临床药理学 二、静脉麻醉药的药理学特性 5.注药速度静脉注射速度快使药物的初始浓度高，进而使麻醉诱导快，但同时也会增加对心血管及呼吸系统的副作用。临床常用静脉麻醉药对人体各系统的作用特点、药代动力学参数分别参见表20-6、表20-7。\.OT E药物了、豆蛋白结合中央室容分布容积-清除率清除半率（％）积(Ukg)(Ukg)(mVkg•min)衰期(h)硫喷妥钠72~860.51.4~3.33.411~42.7氯胺酮120~1.42.5~3.516-181~2依托咪酣650.152.2-4.5l0~202~5丙泊酚980.1-0.43.5~4.530~600.5~1.5（一）硫喷妥钠(thiopental sodium)短效巴比妥类药，对中枢神经系有强烈而短暂的抑制作用，镇痛效能差。［体内过程】静注后约90%迅速(1分钟内）分布千血液灌流量大的脑、心、肝、肾等组织中。随后骨骼肌内的浓度逐渐上升，最后蓄积于脂肪组织中，当脑中浓度降至麻醉水平以下时渐苏醒。在体内的稳态分布容积(Vdss)为1.4-3.31/kg，血浆蛋白结合率达72%-86%，消除半衰期为11.0-42.7小时。主要在肝内代谢，仅1％以原形从尿中排出。


临床药理学 二、静脉麻醉药的药理学特性 ［药理作用与机制】增强GABA作用，阻碍谷氨酸盐效应。干扰神经冲动的膜传递，作用千脑千的网状激活系统，通过对突触后抑制的影响，使冲动向丘脑与皮层的传递减慢或停止。除嚼肌外对其他肌肉无松弛作用。同时能抑制心肌和扩张外周血管，短时内快速注入大量药则易发生血压下降。深麻醉下能抑制子宫收缩，可透过胎盘而影响胎儿。此外，又能降低颅内压和眼压。【临床应用及评价】适用于全麻的诱导及短小手术的基础麻醉，较少用千复合全麻的维持。在颅脑手术中使用有降低颅内压作用，但已有颅压增高者慎用，有脑缺血之虞。用千制止中枢性兴奋、惊厥或癫痛时，属于对症治疗应急，弊多利少。对患有休克、心衰、严重脱水、贫血、高血钾、气道梗阻、支气管哮喘、重症肌无力、肌营养不良症、黏液水肿及其他代谢性疾病、肾上腺皮质、甲状腺和肝功能不全者应滇用。禁用于呼吸道梗阻或难以保持通畅者。常用2.5％新配置的水溶液，分次小量静脉注射，成人一次量为0.5-l. Og，用于控制惊厥的量要比麻醉用量小。服用磺胺异嗯挫者应减量。［不良反应与防治】可引起血压骤降、呼吸抑制、喉痉挛等并发症，对呼吸中枢有明显的抑制作用，特别是当静脉注射速度过快时更为显著。对交感神经有抑制作用，而使副交感神经相对兴奋，因此易发生喉痉挛及支气管痉挛。静脉注射时应密切监测呼吸变化，呼吸抑制时应立即托起下颌，施行入工呼吸，待血内药浓度因重新分布而降低后，通气量可在15分钟左右恢复正常。喉痉挛发生之前常有呼吸抑制、缺氧及舌后坠情况，使喉头敏感，再加喉头受到外物直接刺激或神经反射，均易诱发喉痉挛。麻醉前应给阿托品预防。处理应停止一切刺激，保证呼吸道通畅，面罩吸氧或药物纠正等。在麻醉诱导期使用可出现咳嗽、喉痉挛、气管痉挛等。有过敏性反应、溶血反应及肾衰竭的报道。能透过胎盘屏障，如孕妇使用量大时，可引起胎儿窒息。单纯以此维持浅麻醉时，反而降低了患者的痛闾，手术刺激稍强，可诱发严重的喉痉挛；中等度麻醉时，强烈手术刺激常导致患者乱动挣扎。本药抑制呼吸、循环功能，过量可致循环衰竭。术后呕吐不多见，但嗜睡时间长，表现为意识模糊和遗忘，特别在老年人中如用量偏大，清醒延迟，恢复过程中如不注意，很容易窒息而死。静脉注射时如配制浓度大（5%)常引起血栓性静脉炎，如有泄漏则导致组织坏死，误入动脉会引起动脉痉挛，解救不及时可导致指、趾端坏死。


临床药理学 二、静脉麻醉药的药理学特性 【用法与注意事项】通常经静脉给药作为麻醉诱导，配制成2.5％的溶液，偶尔使用5％的浓度。可按4-6mg/kg剂量给予，l0~15秒内注射完毕，限量为8mg/kg，儿童剂量2-7mg/kg。如单独使用本药维持麻醉，根据患者反应可重复用药或配制成0.2-0.4％的溶液持续输入，速度一般保持在2~8mg/min，最快200mg/min，但不可超过4分钟，每一次全麻的总量规定以1. Og为限(0.5g/h为极量）。治疗惊厥时，首次剂量75-125mg静脉注射，必要时可加大至250mg。老人用量酌减。中等剂量用药时，恢复迅速，但数小时内会有嗜睡及意识模糊。有烟、酒史或服用其他麻醉药物史者酌情增量。凡使用前应特别注意药品是否变质，如硫臭味加重、水溶液黄而褐、混浊或有沉淀，均应弃之。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【体内过程】氯胺酮tl/2。为7~17分钟，稳态分布容积为31/kg，血浆蛋白结合率为45%-50%。静脉注射后首先进入脑组织，脑内浓度可高于血浆浓度的6.5倍。肝、肺和脂肪内的浓度也较高，重分布明显。tl/2B为2~3小时。主要经肝脏生物转化成去甲氯胺酮，再继续代谢成无活性化合物，去甲氯胺酮仍有镇痛作用，效力相当于氯胺酮的1/3左右，约5％以原形从尿液排出。【药理作用与机制］兴奋交感中枢和直接抑制心肌，常以兴奋为主而表现血压上升，心率增快等循环兴奋状态。常用量及注速对呼吸抑制轻。不影响肝肾功。可保存嚼肌张力和咽喉反射。但无肌松作用，能增加唾液腺分泌，升高颅压和眼压，苏醒期常有兴奋和幻觉现象。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 其镇痛作用主要是由于对丘脑内侧核选择性的抑制，虽然脊髓网状结构束的上行传导受阻，但脊髓丘脑束的传导并未完全停止，所以表现为情感淡漠，对躯体的刺激不能定位。且躯体痛觉有所减轻，但内脏痛改善有限。是否增强了中枢抑制物质GABA的作用，并作用于吗啡受体，促使脑系的抑制系统亦进入抑制状态，尚不能肯定。静脉注射氯胺酮患者进入麻醉后，丘脑与新皮层之间通路阻断，但丘脑和边缘系统的活动并未减低，表现为眼似乎睁开，眼球震颤，角膜反射、对光反射依然存在，遇到强刺激时肌张力增高，呈僵直状，似乎还会做有意识的动作，但已无痛觉，这就是通常称为的麻醉分离状态。抑制大脑联络径路和丘脑新皮质系统，兴奋边缘系统。临床表现为痛觉丧失，意识模糊，似醒非醒，睁眼呈木僵状，对环境变化毫无反应，曾被称作分离麻醉。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【临床应用及评价】单用只适合于短小及浅表手术，多作复合麻醉使用于各种手术。由千具有镇痛效果强，作用及恢复快，不抑制循环等特性，适于野战麻醉，适用于无需肌肉松弛的短小手术，尤其是烧伤后的清创、植皮与换药等，更适于小儿、休克和危重患者的手术，也可经静脉给药用千全麻的诱导期或肌内注射作为小儿的基础麻醉，还可与其他药物合用维待麻醉。慎用千急慢性酒精中毒、心功能代偿欠佳、眼球破裂、精神异常及甲状腺功能亢进危象发作者。禁用于严重高血压、颅内压高、眼压过高、心衰及近期心肌梗死患者。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 ［不良反应与防治】静脉注射后85％以上的患者有血压升高及心率增加，但也可出现不寻常的低血压，心动过缓，心律不齐。给药速度过快或用药量较大时可抑制呼吸功能，表现为呼吸减慢、窒息喉痉挛等，产生呼吸抑制时应实施辅助（或人工）呼吸，不宜使用呼吸兴奋药，对咽喉或支气管手术或操作，不应单用本品，必须加用肌肉松弛药。用药后肌肉张力增高，偶见肌肉异常收缩，极少有癫痛样发作。也可出现复视、眼球震颤、恶心、呕吐、流泪、多涎、眼压及脑脊液压增高。注射部位疼痛及皮肤痒疹时有发生。反复多次给药，会出现快速耐药性，需要量逐渐加大。恢复期可有噩梦意识模＼OTEi戊i糊、幻觉或不理智的行为等，青壮年多见，而且表现强烈，必要时可给予短效巴比妥或苯二氮革类药物缓解症状（注意与本品不可使用同一注射器）。其中行为心理的恢复需要一定时间，24小时内避免需要思维和精密操作的工作。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【用法与注意事项】通常经静脉给药作为麻醉诱导，成人1~2mg/kg，缓慢注入(>60秒）。按10-30µg/(kg·mi n)的速度连续静脉滴注或经输液泵输入用千麻醉维持中。轻度肌肉强直或震挛一般可自行消退，重症时可辅加安定(5~l0mg)。作为一般止痛时，成人单次静脉注射剂量为0.2~0.75mg/kg，然后可按0.005-0.02mg/(kg·min)持续静脉点滴；也可肌内注射2~4mg/kg后再静脉持续点滴。基础麻醉时，小儿肌内注射剂量是6-12mg/kg。使用中应注意个体差异对药效的影响。一次最大限用量：静脉注射每分钟4mg/k g，肌内注射量为13mg/kg。氯胺酮麻醉前应使用阿托品或其他合适的抗毒覃碱类药物及苯二氮革类药物。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 （三）经丁酸钠(sod ium hydroxybutyrate)简称'Y-OH，是中枢神经的抑制性介质丫－氨基丁酸中间代谢产物，是神经组织的能源。【体内过程】稳态分布容积为(0.3巨0.13)1/kg,t l/2』为(85. I士28.8)分钟。胫丁酸钠80%~90％在体内进行氨基转换，进入三狻酸循环，降解成水和二氧化碳，后者经肺排出体外，其余在4~5小时内随尿排泄，仅2％以下以原形从尿排出。在体内很少蓄积。注药后可使血压升高，脉搏变慢，唾液分泌增多，快速注射可引起呼吸抑制和肌簇颤等椎体外系症状。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【药理作用与机制】主要抑制大脑皮质、海马回和边缘系统，产生类似自然睡眠的麻醉状态，无镇痛作用。属于GABA的中间代谢产物，氨基被胫基替代。可透过血脑屏障，转成GABA而干扰突触部位的冲动传递。常用量作用于大脑皮层灰质，出现自然睡眠状态，遗忘明显，触觉反应消失时，角膜反应仍活跃，咽反射轻度抑制，瞳孔不大。量大时才抑制海马回、边缘系统及网状结构等活动。可能伴有副交感神经活动的轻微亢进，主要有心动缓慢、血压微升而后降、心排量不变或略有减少、呼吸道分泌物增多、呼吸频率可减少至8~16次／分钟、出现潮式变化，而且潮气量相应增加，此时呼吸中枢对二氧化碳的敏感性并不降低。对肝肾功能无影响，不改变骨骼肌的张力。完全苏醒期较长，其间患者不能自理，部分可有轻度的精神错乱、狂躁、幻觉、兴奋或激动。有时会发生恶心呕吐，个别患者出现大小便失禁。本品能抑制氮的分解代谢，能促进钾离子向细胞内转移而引起低血钾。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【临床应用及评价】主要用千全麻诱导和维持，适用千重危衰弱患者，但恶病质仍需慎用。禁用于重症高血压、酸血症、癫病和严重的心脏传导阻滞等患者。本药对心、肺、肝、肾功能影响均小，尤适于危重、休克及颅内手术患者的复合麻醉。麻醉前宜用阿托品或复合酚嗟嗟类药。首次剂量为50~lOOmg/kg，总量约为2.5~5g。静脉注射速度每分钟lg，给药后10分钟左右即可深睡，下颌松弛，咽喉反射受抑制。一次用药可维持60分钟，再次用药量为首剂的一半。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【不良反应与防治］全麻诱导、维持和苏醒期间可出现锥体束外系症状，颜面、手、趾和四肢的肌肉有不自主的震颤，注射速度快或用量过大时更多见，这是因为网状激活一时性活动过甚，多数可自行消失，需要使用地西洋或硫喷妥钠缓解症状者并不多见，但澹妄、不自主活动严重者需即时使用其他全麻药予以制止。静脉注射后20分钟血钾微降，20~40分钟达最低值，60分钟恢复正常。这种血钾下降有限，与用药量无关，且仍在正常范围，因此，无其他原因勿需补钾。心电图可出现T波平坦或倒置，甚至出现U波，回逆迅速，提示心脏传导系统或心肌收缩可能有轻微短暂的抑制或减弱。心律失常极少见。［用法与注意事项】静注，每次60-80mg/kg，每分钟约lg；全麻维持：静注，每次12-80mg/kg。极量为每次300mg/kg。与吸入全麻药、麻醉性镇痛药和肌松药复合使用，成人50-80mg/kg，小儿80-lOOmg/kg，诱导最一般不超过2.5g。为缩短诱导时间，可先静注硫喷妥钠2-4mg/kg或地西洋0.1-0.2mg/kg，再给轻丁酸钠和其他用药通常无需再次追加用药。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 （四）依托咪酷(etomidate)依托咪酣系咪嗤类衍生物，安全性好，是麻醉诱导常用的药物之一。【体内过程】分布与结合：依托咪酣静脉注射后，很快进入脑和其他血流丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放模型。依托咪酣的初始分布半衰期为2.7分钟，再分布半衰期为29分钟，消除半衰期为2.9-5.3小时。单次静脉注射依托咪酣的起效时间通常为30-60s。依托咪酷的稳态分布容积为2.2-4.5。76.5％的依托咪酣与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢与排泄：依托咪酷在肝脏和血浆内可被酕酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为狻酸，只有2％的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏(85%）和胆汁(13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25叫／（kg·min)，肝脏摄取率为0.5-0.9。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【药理作用与机制］具有镇静、催眠和遗忘作用，但无镇痛与肌松作用，是全身麻醉药物组合中一个重要的镇静药；依托咪酷起效迅速，体内代谢与清除均较快，CSHT研究提示持续输注后体内无明显蓄积；依托咪酷对循环抑制轻微是其突出的优点，在降低脑代谢率的同时可降低颅内压，其乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等不良反应。依托咪酣的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的化、队亚基的关系大于Q'.l亚基，GABAA受体括抗剂可拈抗其作用。依托咪酣麻醉维持所需血药浓度约为300-500ng/ml，镇静时为150-300ng/ml，血浆药物浓度降至约150-250ng/ml时即可苏醒。依托咪酷对呼吸系统影响也较小，包括自主呼吸、通气量和气道反应性。因此，欲保持自主呼吸时应用依托咪酷具有较明显的优越性，即使给气道高反应性的患者应用依托咪酷也未观察到组胺释放现象。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 ［临床应用及评价】属于短效静脉麻醉药，主要用于麻醉诱导及短小手术的麻醉维持。对心血管功能影响轻微：在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管模压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。单次静脉注射0.2-0.3mg/kg依托咪酷在不影响平均动脉压的情况下，脑血流减少34%，脑氧代谢率(CMR02)降低45%，脑氧供需比明显增加。此外，依托咪酣可使颅内压随剂量的增加而显著下降，对保持脑灌注压有益。由于依托咪酷能降低脑氧代谢率和颅内压，因而具有一定的脑保护作用。另外，依托咪酷对呼吸系统影响也较小。因此，依托咪酷适用于合并心血管系统、呼吸系统及颅内高压等疾病的患者。【不良反应与防治】静脉注射部位疼痛的发生率可高达l0%～63%。临床采用多种措施如：选用大静脉、在注射依托咪酷前先注射利多卡因20-40mg、诱导前给适量芬太尼等麻醉性镇痛药。恶心、呕吐发生率高达30%-40%。麻醉诱导时，l0%～65％患者出现肌阵挛，严重者类似抽擂，有时肌张力显著增强，术前给咪达挫仑或芬太尼可减少其发生。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【用法与注意事项】缓慢静脉推注，一次0.15-0.3mg/kg，相当千0.075-0.15mVkg的依托咪酷脂肪乳注射液，30-60s注射完成。重症监护室患者禁用于镇静。容易发生恶心、呕吐的患者尽量不用。长时间给药可呈剂量依赖一过性抑制肾上腺皮质功能，但近期更多的研究提示，这种肾上腺皮质的抑制无临床意义。麻醉诱导单次静注是安全的。（五）丙泊酚(propofol)适用于诱导和维持全身麻醉，也用于加强监护患者接受机械通气时的镇静，以及用千麻醉下实行无痛入工流产手术。［体内过程】丙泊酚一次冲击剂量后或输注终止后，体内过程呈三室开放模型。首相具有迅速分布（半衰期2~4分钟）及迅速消除（半衰期30~60分钟）的特点。丙泊酚分布广泛，并迅速从机体消除（总体消除率l.5~2U mm)。主要通过肝脏代谢，形成双丙泊酚和相应的无活性的酣醇结合物，该结合物从尿中排泄。当用丙泊酚维持麻醉时，血药浓度逐渐接近已知给药速率稳态值。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【药理作用与机制】丙泊酚为静脉全麻药，用于麻醉和镇静的诱导与维持。通常治疗剂量静脉注射后约40s即可产生催眠作用，而兴奋作用很小。本药的作用机制可能是激活氨基丁酸(GABA)受体氯离子复合物，常规剂量时增加氯离子传导，大剂量时使GABA受体脱敏，从而抑制中枢神经系统。【临床应用及评价】丙泊酚注射液用千脊髓和硬膜外麻醉，并与常用的术前用药、神经肌肉阻断药吸入麻醉药和止痛药等配合使用。丙泊酚注射液通常需配合止痛药作为全身麻醉的辅助区域麻醉技术，所需的剂量较低。当使用未稀释的丙泊酚注射液来维持麻醉时，建议使用微量泵或输液泵，以便控制输注速率。丙泊酚注射液也可以稀释后使用，但只能用5％葡萄糖静脉注射液稀释，存千PVC输液袋或输液玻璃瓶中，稀释度不得超过1:5(2mg/ml)，稀释液应该无菌制备，在给药前配制。该稀释液6小时内稳定。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 【不良反应与防治】全身不良反应：l麻醉诱导通常是平稳的，极少出现兴奋。但可出现剂量依赖性呼吸和循环功能抑制，并与注药速度呈正相关，动脉压和外周阻力下降较硫喷妥钠更明显。在麻醉诱导期间，由于剂量、使用的术前用药和其他药物，可能会发生低血压和短暂性呼吸暂停。为纠正低血压有时需要静脉输液和降低维持麻醉期间丙泊酚注射液输注的速率。2.诱导过程中偶见肌阵挛，发生率1％左右。3.偶见惊厥和角弓反张的癫病样运动报道，也有肺水肿的报道。脉的方法来减轻。血栓形成和静脉炎罕见。【用法与注意事项］1.成人麻醉诱导：每10秒给药4ml(40mg)，观察患者反应直至临床体征表明麻醉起效。大多数年龄小于55岁的成年患者需用量约2.0-2.5mg/kg；超过该年龄需要量一般将减少；ASA皿级和N级患者的给药速率应更低，每10秒约2ml(20mg)。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 麻醉维持：通过持续输注或重复单次注射给予丙泊酚都能够较好的达到维待麻醉所需要的浓度。持续输注所需的给药速率在个体之间有明显的不同，通常4-12mg/(kg·h)的速率范围能保持令人满意的麻醉。重复单次注射给药时，应根据临床需要，每次给予2.5ml(25mg)-5. Oml(50mg)的量。ICU镇静当对正在强化监护并接受人工通气患者的镇静药物使用时，建议持续输注丙泊酚。输注速率应根据所需要的镇静深度进行调节，通常0.3-0.4mg/(kg·h)的输注速率范围，能获得令人满意的镇静效果。人工流产手术：术前以2. Omg/kg剂量实行麻醉诱导，术中若因疼痛刺激患者有肢体活动时，以0.5mg/kg剂量追加，应能获得满意的效果。2老年患者年龄超过55岁的患者应在给药时观察患者的反应，通常麻醉诱导所需的剂量可能较低。3.小儿年龄小千3岁的儿童不建议使用丙泊酚注射液。不推荐丙泊酚作为小儿镇静药物使用。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 麻醉诱导当用于小儿麻醉诱导时，建议缓慢给予丙泊酚直至体征表明麻醉起效，剂量应根据年龄和（或）体重调节。年龄超过8岁的多数患者，麻醉诱导需要约2.5mg/kg；低于该年龄所需药量可能更大；ASA皿级和W级的小儿建议用较低的剂量。麻醉维持：通过输注或重复单次注射给予丙泊酚，能够维持麻醉所要求的深度，所需的给药速率在患者之间有明显的差别，通常9-15mg/(kg·h)的给药速率能够获得令入满意的麻醉效果。


临床药理学 （二）氯胺酮(ketamine)速效、短效的静脉麻醉药。 本品应该由受过训练的麻醉医生或加强监护病房医生来给药，用药期间应保持呼吸道畅通，备有入工通气和供氧设备。不应由外科医师或诊断性手术医师给药。患者全麻后必须保证完全苏醒后方能转出。当对癫病患者使用本品时，可能有惊厥的危险。对于心脏、呼吸道、肾或肝脏损害的患者或者循环血容量减少及衰弱的患者，使用本品与其他静脉麻醉药一样应该谨慎。遇有年老、体弱、心功能不全以及心脏传导阻滞患者应减量、慢注。脂肪代谢紊乱的患者和必须小心使用含脂肪制剂的其他情况下，应用本品也应慎重。本品安瓬打开后不宜贮存再用，使用前需摇匀。本药只能与5％的葡萄糖注射液或利多卡因混合，不能与其他注射液或输液混合。＼稀释液应在6小时内使用。本品不作肌内注射用药。 （六）其他类 主要为麻醉辅助性药物，包括镇静催眠药、抗焦虑药、麻醉性镇痛药和肌肉松弛药物等。镇静催眠药物常用的有苯巴比妥和咪达嗤仑，抗焦虑药物包括地西洋和劳拉西洋等，主要用于麻醉前给药，以减轻患者术前紧张情绪；麻醉性镇痛药主要为阿片类药物，用以增强镇痛效果；肌肉松弛药物包括唬珀胆碱、阿曲库按、维库淏按等，合用可满足手术时对肌肉松弛的要求。


临床药理学 （六）其他类 1.常用局麻药有哪些？各自的理化性质及麻醉特点是什么？2局部麻醉药的毒性反应的发生原因有哪些？预防和治疗措施有哪些？3.常用的吸入麻醉药有哪些？其药理特点是什么？4.静脉麻醉药分类如何？各自代表药物的麻醉特点是什么一一一一l郭曲练，姚尚龙．临床麻醉学．4版．北京：人民卫生出版社，20162.喻田，王国林．麻醉药理学4版北京：人民卫生出版社，20163朱依淳，殷明．药理学8版北京：人民卫生出版社，20164.程德云，陈文彬临床药物治疗学．4版北京：人民卫生出版社，20125.张象麟药物临床信息参考重庆：重庆出版社，2008（文爱东）


临床药理学 （六）其他类 精神疾病是一组以行为、心理活动上的紊乱为主要表现的神经系统疾病，分为精神分裂症、情感性精神病（躁狂症、抑郁症）、焦虑性神经官能症等。精神疾病的治疗有药物治疗、心理治疗、调整生活方式，或上述方法的综合运用，其中药物治疗占重要地位。 第二节精神分裂症的临床用药 抗精神分裂症药(antischizophrenics)又称神经松弛药(neuroleptics)，是指能够控制精神运动性兴奋，对某些精神分裂症症状具有治疗作用的一类药物。分为第一代抗精神病药［典型抗精神病药，包括吩嗟喽类(phenothiazines)、丁酰苯类(butyrophenones)、硫杂蔥类(thioxanthenes)等］和第二代抗精神病药［非典型抗精神病药，包括苯异噫嗤类(benzisoxazole)、二苯二氮革类(dibenzodiazepines)、二苯硫氮革类(dibenzothiazepine)、哇诺酮类quinolones)等］两类。 一、吩哩嗓类 本类药物为吩嗟唉的衍生物，根据其10位N上侧链的不同分为二甲胺类、眽噤类和眽唗类。


临床药理学 氯丙滕(chlorpromazine)氯丙嗓为二甲胺衍生物，是第一代抗精神病药的代表药。 【体内过程】口服吸收较好，个体差异大，食物和抗胆碱药均可减少其吸收，口服2~4小时血药浓度达高峰。生物利用度30%。肌内注射血药浓度迅速达到高峰，生物利用度是口服给药的3~4倍。组织分布广，易通过胎盘屏障和血脑屏障，肺药物浓度最高，其次为肝脏和脑。脑组织中药物浓度是血药浓度的10倍。血浆蛋白结合率96%。单次服药t l/2约为17小时。存在首关消除。经肝脏代谢，由CYP450催化氧化及与葡萄糖醒酸结合。代谢产物有160多种，其中7－经基氯丙唉药理活性最强，停药6个月后尿中可检出。大部分代谢产物经肾脏排泄，少部分经粪便排泄，微量经乳汁和汗液排泄，排泄速度较慢。有效血药浓度为100-600ng/ml，高于750ng/ml可产生毒副作用。【药理作用与机制］本品与其他典型抗精神病药的作用基本相同，对多巴胺受体、5-HT受体、M受体、a肾上腺素受体等均有阻断作用。对中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统也有作用。其药理作用广泛而复杂。


临床药理学 氯丙滕(chlorpromazine)氯丙嗓为二甲胺衍生物，是第一代抗精神病药的代表药。 1抗精神病作用作用于中脑－边缘系统和中脑－皮层通路的DA2样受体。可消除精神分裂症的幻觉、妄想，减轻思维、情感和行为障碍，有较强的镇静作用，对躁狂症也有效。对抑郁、情感淡漠、行为退缩等症状疗效较差。2.镇吐作用镇吐作用强，小剂量抑制延髓催吐化学感受区DA2样受体，大剂量抑制呕吐中枢。对妊娠、中毒、疾病、化学物质引起的呕吐有效。对刺激前庭引起的呕吐无效。3.对体温的影响抑制下丘脑体温调节中枢，致体温调节失灵，使体温随环境温度的升降而升降。本品可用千“人工冬眠＂，降低体温和基础代谢，减少器官功能活动和耗氧量，减轻机体对刺激的过度反应，使患者顺利度过危险期。4.对内分泌系统的影响阻断下丘脑结节－祸斗处DA通路的DA2受体。抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，抑制促性腺激素、促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素的分泌，轻度抑制生长激素分泌。 ［临床应用及评价】 【用法与注意事项】成人常规剂量：10-lOOmg，每日1~3次，口服或肌内注射。


临床药理学 ［临床应用及评价】 【不良反应与防治】1.长期应用本药易引起血小板聚集。2.长期大剂量服用本药（每日量400-800mg)，可引起视物模糊，乳腺肿大、腹泻、头晕、流感样综合征、头痛、恶心及胃痉挛，乏力软弱。3.有报道每日服用800mg以上者，长期服用时，可引起高血压、荨麻疹、糖尿病和加重心绞痛，甚至可乳癌和免疫功能下降。4.本药外用可引起接触性皮炎。5.国外有报道本药可导致下列临床疾病：肺栓塞、阴道出血、肠绞痛、肌无力及肌病（伴有血清肌酐激酶浓度升高及肌酸尿）、创伤痊愈速度减慢（动物实验）。【药物相互作用】维生素E可促进维生素A的吸收、利用和肝脏贮存；食物中维生素A、硒或含硫氨基酸不足、或多价不饱和脂肪酸含量增加时维生素E需要量大大增加。新霉素、考来烯胺等因影响脂肪吸收，可减低维生素E的吸收率。口服避孕药可加速维生素E的代谢；雌激素与维生素E并用时，如用量大、疗程长，可诱发血栓性静脉炎。维生素E可增强洋地黄的强心作用和华法林等抗凝剂的抗凝作用；还可桔抗维生素k，降低血液凝固性。


临床药理学 ［临床应用及评价】 I.常用的水溶性维生素和脂溶性维生素有哪些？各自的生理药理作用是什么？2.各种维生素缺乏症的特点是什么？如何防治维生素缺乏症？3.各种维生素有何临床应用？过量使用维生素有哪些不良反应？1. Brnnton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman&Gilman's the pharmacological basis of therapeut ics.11th ed. New York:McGraw-Hill,2006也记2陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学17版北京：人民卫生出版社，20113国家药典委员会中华人民共和国药典－临床用药须知－化学药和生物制品卷2010年版．北京：中国医药科技出版社，20114.中华医学会场外肠内营养学分会，北京医学会场外肠内营养学分会．维生素制剂临床应用专家共识中华外科杂志，2015,53(7):481-4875. Virginia A. Moyer, MD, MPH, on behalf of the U. S. Preventive Services Task Force. Vitamin, mineral, and multivitamin supplements for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer:U.S. preventive services t as k伽ce recommendation statement. Annals of Internal Medicine. Ann Intern Med,2014,160(8):558-564（戴海斌）


临床药理学 ［临床应用及评价】 本章主要介绍临床上常用的利尿药。利尿药在临床上主要用千治疗各种原因引起的水肿性疾病，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、慢性心功能不全等。目前临床常用的利尿药，主要直接作用于肾小管通过减少对水、电解质的重吸收而发挥利尿作用。按照它们在肾脏的作用机制分为Na+K+-2Cl-共转运子抑制药（如吠塞米）；Na+-CI一共转运子抑制药（如氢氯嗟唉）；抑制肾远曲小管和集合管对Na十的再吸收及N旷通道抑制药（如螺内酷）、碳酸酐酶抑制药（如乙酰嗤胺）等。渗透性利尿药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。静脉注射给药后，渗透性利尿药可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水量增加，产生渗透性利尿作用。


临床药理学 1.用法 治疗精神病：口服给药，小剂量开始。初用25~50mg/日，2～3次／日。无效时可渐增到400~500mg/日最高600-800mg/日。有效量为300-600mg/日。有效者有效剂量维持治疗l个月，如病情稳定，可酌情缓慢减噩，半年可减至有效剂量的2/3，以后再渐减至1/3。视病情维待治疗l~2年或2~3年。在几周内逐渐减量停药，不可骤停。患者如有躁动、不合作等急性症状时可注射给药。肌内注射25~50mg/次，根据需要数小时重复给药1次。静脉滴注不超过50mg/次，缓慢滴注。治疗除晕动病外的呕吐：小剂量，口服12.5-25mg/次，2～3次／日。如不能口服，可肌内注射25mg/次。麻醉前给药：术前1小时肌内注射12.5-25mg，减少麻醉药的用量，缩短诱导期。人工冬眠：冬眠合剂(1号）的组成为氯丙嗟50mg、异丙唉50mg、眽替唗100mg，用5％葡萄糖注射液250ml溶解后静滴，总量依病情而定。采用人工冬眠的方法控制患者的严重兴奋。


临床药理学 1.用法 2.注意事项老年人对本品耐受能力减低，应减少剂量，增量时需缓慢；逐渐减量停药，不可骤停；儿童、孕妇、患有心血管疾病的老年人、严重肝肾功能损害者、青光眼、帕金森综合征等患者慎用；有癫病史和昏迷的患者禁用；本品刺激性大，静脉注射时可引起血栓性静脉炎。肌内注射局部疼痛较重，可加1％普鲁卡因作深部肌内注射；干扰诊断结果，免疫妊娠试验、尿胆红素试验出现假阳性；用药期间应检查血象、肝功能、心电图、长期用药应进行眼科检查等。吩嗟唉类药物还有奋乃静(perphenazine)、氛奋乃静(fluphenazine)、三氮拉嗟(trifluoperazine)、硫利达嗓(thioridazine)等。 二、丁酰苯类 本类药物化学结构与吩嗟嗟类不同，药理作用相似，是强效抗精神病、抗焦虑药。


临床药理学 氪眽锭醇(haloperido|，氮眽丁苯，氮眽醇）本品是丁酰苯类抗精神病药的代表药，属强效低剂量抗精神病药。 【体内过程】口服吸收快，2～6小时血药浓度达高峰，生物利用度为65%。肌内注射l0~20分钟血药浓度达峰。组织分布广，肝脏药物浓度最高。血浆蛋白结合率92%。口服和静脉注射t112分别为17.5小时和15小时。经肝脏代谢，通过N－去烧基作用生成2种无活性产物，2种代谢产物与葡萄糖醒酸形成复合物，15％经胆汁排泄，其余经肾脏排泄。长效癸酸颌眽唗醇t l/2为3周，注射2~3次达稳态血药浓度。有效血药浓度范围5~2Ong/ml。【药理作用与机制】药理作用及机制与氯丙唉相似。剂量相同时，抗精神病与镇吐作用是氯丙嗦20~40倍，锥体外系反应强。镇静、阻断a和M受体及降低体温作用较氯丙唉弱。【临床应用及评价】用于急慢性精神分裂症、躁狂症、难治性焦虑症、舞蹈症、Tourette综合征、药物或酒精依赖的戒断症状及其他精神障碍所伴发的行为异常。控制兴奋、躁动、敌对情绪和攻击行为效果好。也可用于顽固性呃逆、呕吐及氯丙唉治疗无效的患者。心血管系统不良反应较少。


临床药理学 氪眽锭醇(haloperido|，氮眽丁苯，氮眽醇）本品是丁酰苯类抗精神病药的代表药，属强效低剂量抗精神病药。 【不良反应与防治】1.一般性不良反应口干、乏力、视力模糊、便秘、出汗、体位性低血压、乳溢等。2锥体外系反应较重且常见，发生率80%，临床症状同氯丙唉。长期大量使用可出现迟发性运动障碍。可用苯二氮革类或抗胆碱药拈抗，也可与东茛若碱混合注射预防。3心血管系统反应对心血管系统影响较小。长期大剂量应用可引起心律失常、心肌损伤，应定期检查心电图。 4.神经松弛剂恶性综合征参见氯丙唉。 5.其他血浆中泌乳素浓度增加，少数患者可出现抑郁。偶见过敏性皮疹、粒细胞减少及恶性综合征。［药物相互作用】I.与酒精或其他中枢抑制药合用，致中枢抑制增强；与氪西汀合用，锥体外系反应加重。2.与苯丙胺合用，可降低后者作用；与抗高血压药合用，可致严重低血压；与肾上腺素合用，可致3.与抗胆碱药、抗惊厥药、卡马西平合用，可降低本品的血药浓度；与抗胆碱药合用可致眼压增高。4.与锥盐合用，应注意观察神经毒性和脑损伤；与甲基多巴合用，可致意识障碍、思维迟缓等，避免合用。5.咖啡和茶可减少本品的吸收，疗效降低。【用法与注意事项】


临床药理学 4.神经松弛剂恶性综合征参见氯丙唉。 1.用法治疗精神分裂症，口服给药，起始量2~4mg/次，2~3次／日。逐渐增至常用量10~40mg/日，重症适当加量。症状缓解后以2~4mg/日小剂量维持治疗；治疗抽动秽语综合征，1~2mg/次，2~3次／日；治疗焦虑性神经症，苯二氮革类药物无效时用本品，0.5~1.5mg/日。注射给药，治疗急性重症精神分裂症，肌注5~lOmg/次，视病情2~3次／日，疗程为I~2周，可安全有效地控制急性兴奋症状。必要时可用25％葡萄糖稀释后缓慢静注。须长期维持治疗时可肌注氛眽唗醇癸酸酷，l次／4周，剂量视病情而定；治疗顽固性呃逆及呕吐，肌注1~5mg/次，2次／日。


临床药理学 4.神经松弛剂恶性综合征参见氯丙唉。 2.注意事项心脏病、药源性急性中枢神经抑制、癫病、肝功能损害、青光眼、甲状腺功能亢进或毒性甲状腺肿肺功或肾功能不全、尿猪留等患者慎用；本品可由乳汁中分泌，哺乳期妇女使用需停止哺乳；应在数周内逐渐减量停药，不可骤然停药；用药期间不宜驾驶车辆、操作机械和高空作业，需定期检查白细胞计数和肝功能。丁酰苯类药物还有五氮利多(penfluridol)、氯眽利多(droperidol)、澳眽利多(bromperidol)、苯眽利多(benperidol)、匹莫齐特(pimozide)等。


临床药理学 三、硫杂蔥类本类药物的化学结构和药理作用与吩嗟嗓类相似。氯普哩訰(chlorprothixene氯丙硫蔥泰尔登） ［体内过程】口服吸收快，l～3小时血药浓度达高峰，t1/2为30小时。肌内注射后有效血药浓度可维持12小时以上。主要在肝脏代谢，代谢物大部分经肾脏排泄，少部分从粪便排泄。【药理作用与机制］药理作用及机制与氯丙唉相似。抗精神病、抗幻觉和抗妄想、抗肾上腺素和抗胆碱作用弱千氯丙唉。镇静、抗焦虑、抗抑郁和镇吐作用强于氯丙唉。【临床应用及评价】用于伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。也可用千带状疤疹神经痛。［不良反应与防治】与氯丙喽相似且较轻，锥体外系反应和迟发性运动障碍较少。偶见皮疹、接触性皮炎等。罕见粒细胞减少症、黄疽、乳腺肿大等。需重视的不良反应有视觉模糊不清、鼻黏膜充血、出汗减少便秘、口干、头晕萎靡心动过速、月经失调、性欲减退、光敏反应排尿困难、乳腺肿胀等。【药物相互作用】l.与中枢抑制药合用，中枢抑制作用增强，后者药量应减少至常用量的1/4~l/2。2.与苯丙胺合用，后者作用降低；与肾上腺素合用，可致血压降低；与左旋多巴合用，后者抗帕金森病作用减弱。


临床药理学 三、硫杂蔥类本类药物的化学结构和药理作用与吩嗟嗓类相似。氯普哩訰(chlorprothixene氯丙硫蔥泰尔登） 3.与抗胆碱药合用，抗胆碱作用增强。与三环类或单胺氧化酶抑制药合用，本品镇静和抗胆碱作用增强。4与抗胃酸药或泻药合用，本品的吸收减少。7与锥剂合用，可导致虚弱运动障碍、锥体外系反应加重、脑病及脑损伤等。【用法与注意事项】1用法治疗精神病，开始25~50mg/次，2～4次／日，视病情和耐受情况逐渐增量，可增至400-600mg/日。使用有效剂量巩固数周后逐渐减量维持治疗。老年、体弱者应用较低剂量。兴奋躁动不合作者，可肌内注射25-lOOmg/次，2～4次／日，病情稳定后改为口服。2.注意事项6岁以下儿童、癫痛患者禁用。孕妇、心血管、肝功能损伤、青光眼、帕金森病、前列腺肥大等患者慎用。哺乳期妇女使用应停止哺乳。老年入起始剂量应减半，缓慢加量。干扰某些诊断结果，如免疫、妊娠和尿胆红素试验等可出现假阳性。避免与皮肤接触，防止发生接触性皮炎。用药期间应检查肝功能、尿胆红素，大量或长期使用应检查白细胞、眼角膜和晶状体。


临床药理学 三、硫杂蔥类本类药物的化学结构和药理作用与吩嗟嗓类相似。氯普哩訰(chlorprothixene氯丙硫蔥泰尔登） 硫杂蔥类药物还有氮眽嗟吨(flupentixol)、眽普嗟(pipoth iazine)、氯眽嗟吨(clopent hixol汃替沃嗟吨(thiothixene)等。 四、非典型抗精神病药 非典型抗精神病药又称第二代抗精神病药，除了阻断多巴胺受体外，对5-HT2受体也有较强的阻断作用，因此也称5－轻色胺和多巴胺受体拈抗剂。与典型抗精神病药比，疗效好，锥体外系反应、迟发性运动障碍等发生率低，对血清中催乳素的水平影响小，逐渐成为一线的抗精神分裂症药物。


临床药理学 氯氮平(clozapine)本品属二苯二氮革类抗精神病药，是非典型抗精神病药的代表药。 ［体内过程】口服吸收快而完全，l～4小时血药浓度达高峰，血药浓度个体差异大，女性血药浓度高千男性，食物不影响其吸收，生物利用度50%～60%。吸收后迅速分布到机体各组织，蛋白结合率95%，可通过血脑屏障进入脑组织，也可从乳汁中分泌，表观分布容积4.0-13.81/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，存在首关消除，主要由CYP1A2、CYP3A4催化生成N－去甲基氯氮平、氯氮平的N－氧化物等代谢产物。约80％以代谢物形式从尿和粪便排泄。平均消除半衰期9小时。吸烟可加速本品的代谢，老年人肾清除率及代谢率明显减低。【药理作用与机制】抗精神病作用与氯丙唉相似，对多巴胺(DAl、DA2、DA4)受体、5-HT受体、M受体、a肾上腺素受体、H受体等有阻断作用。对DAl受体、5-HT2A受体的阻断作用较强，对DA2受体的阻断作用较弱。可直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。不与结节漏斗多巴胺系统结合，对血清中催乳素的水平影响较小。


临床药理学 氯氮平(clozapine)本品属二苯二氮革类抗精神病药，是非典型抗精神病药的代表药。 【临床应用及评价］用于急慢性精神分裂症的各个亚型，对精神病阳性症状疗效好，对阴性症状也有一定疗效，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可减轻抑郁、负罪感、焦虑等与精神分裂症有关的情感症状。致粒细胞减少，一般不宜作为首选药。主要用于其他抗精神病药不能耐受或无效的难治性精神病。【不良反应与防治】1.常见不良反应头痛、头晕、精神萎靡、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心或呕吐、口干、便秘、体重增加、脂肪增加等。心电图。【药物相互作用】1与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢抑制作用增强。2.与碳酸锥合用，可出现惊厥恶性综合征、精神错乱及肌张力障碍。


临床药理学 3.与抗高血压药合用，可出现体位性低血压或低血压。4.与地高辛、肝素、华法林、苯妥英合用，可出现骨髓抑制。 2注意事项孕妇、12岁以下儿童、中枢神经明显抑制、有骨髓抑制或血细胞异常病史、心肌炎或心肌病、对本品过敏等患者禁用；老年人、心血管疾病、前列腺增生、闭角型青光眼等患者慎用；哺乳期妇女使用应停止哺乳；如出现不明原因发热、过敏性皮炎、恶性综合征等，应立即停药，需进行相应处理；用药期间应定期检测血糖。避免驾驶车辆、操纵机械及高空作业。非典型精神病药物种类较多，奥氮平(olanzapine)等属二苯二氮革类；利培酮(risperi done)等属苯异噫嗤类；齐拉西酮(ziprasidone)等属苯异硫嗤类；嗤硫平(quetiapine)等属二苯硫氮革类；阿立眽挫(aripiprazole)属嗤诺酮类。


临床药理学 第三节抑郁症的临床用药 抑郁症又称抑郁障碍，是一种情感障碍性精神疾患，以心境低落、思维迟缓和意志活动减退（三低症状）为主要症状，有强烈自杀倾向。抑郁症病因尚不明确，生物、心理与社会环境等因素参与了发病过程。按病因分为反应性抑郁症（外因引起）和内源性抑郁症（无明显外因）；按发作类型分为单相型抑郁症和双相型躁狂－抑郁症；按发病年龄分为更年期抑郁症和老年性抑郁症。治疗抑郁症有药物治疗、电休克疗法、光疗法、运动疗法和心理疗法等，其中药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。抗抑郁药是指临床上主要用于治疗抑郁症或者其他精神障碍中的抑郁症状并防止其复发的一类药物。目前临床上使用的药物均是通过单胺假说动物模型筛选出来的，药理作用和不良反应相似。按作用机制可分为非选择性单胺再摄取抑制药、选择性NE再摄取抑制药、选择性5-HT再摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药及去甲肾上腺素受体拈抗药。抑郁症的治疗目标主要有：心提高治愈率，减少病残率和自杀率，消除临床症状；＠提高生存质量，恢复社会功能；＠预防复发。


临床药理学 一、非选择性单胺再摄取抑制药 本类药物亦称三环类抗抑郁症药(tricyclic antidepressan ts, TCAs)，对NE和5-HT再摄取抑制作用无选择性。 丙米噪(i mipramine，米帕明） 丙米唉属非选择性单胺再摄取抑制药的代表药，也称三环类抗抑郁症药，是最早用于治疗抑郁症的药物。【体内过程】口服吸收快，2～8h血药浓度达高峰，血药浓度个体差异大，生物利用度29%~77%。组织分布广，脑、肝、肾及心脏组织浓度较高，可透过胎盘进入胎儿体内，也可从乳汁分泌，蛋白结合率90%。经肝脏代谢，代谢产物地昔帕明（去甲丙米嗓）有活性，个体差异大。tl/2为6~2Oh。代谢产物和少量的原形药物经肾排泄，少量经胆汁排泄。2-经代谢物与葡萄糖醋酸结合，经尿液排出。［药理作用与机制】本品通过抑制突触前膜的NE和5-HT的再摄取，使突触间隙中的NE和5HT浓度升高，突触后膜相应受体的功能增强，发挥抗抑郁作用。还有抗胆碱作用，对m肾上腺素受体、H1纠组胺受体也有阻断作用，对DA受体影响小。本品能明显提高抑郁症患者情绪，消除自卑、自责、自罪感、自杀冲动，减轻运动抑制。


临床药理学 丙米噪(i mipramine，米帕明） 【临床应用及评价］用于各种原因引起的抑郁，对伴有焦虑的抑郁症患者疗效显著，对内源性抑第二十—章精神疾病的临床用药郁症和更年期抑郁症疗效好，对反应性抑郁症疗效次之，对精神分裂症伴发的抑郁状态疗效不佳。服药2~3周后发挥抗抑郁作用。对恐怖症有效。也可用于小儿遗尿症。【不良反应与防治】1.外周抗胆碱反应治疗初期可出现失眠与抗胆碱能反应，表现为多汗、口干、便秘、视力模糊、排尿困难、便秘等，在用药过程中可逐渐消失。严重者可出现急性青光眼、肠麻痹、尿猪留等，需立即停药，必要时注射新斯的明。2.心血管反应大剂量可出现心脏传导阻滞、心率加快、心律失常、直立性低血压等。3.精神异常反应老年人或用药过量可出现澹妄、恐怖症发作。双相型抑郁症患者偶见躁狂发作，故本品只用于单相型抑郁症的治疗。【药物相互作用】1.本品或其他三环类抗抑郁症药与单胺氧化酶抑制剂(MAOis)合用，可出现高血压、高热、惊厥、昏迷等类似急性阿托品中毒样反应。停用MAOis至少14天后，才可使用本品。2.与肾上腺素受体激动药合用，后者升压作用增强或引起高热。


临床药理学 丙米噪(i mipramine，米帕明） 治疗5岁以上小儿遗尿症，口服25~50mg/次，1次／日，睡前1小时服用，当晚奏效。维持治疗后逐渐减量停药。疗程不超过3个月。2.注意事项严重心脏病、前列腺肥大、青光眼、支气管哮喘、孕妇、5岁以下儿童、甲状腺功能亢进、i詹妄、粒细胞减少、肝功能损害、三环类药过敏者等禁用；心脏病、哺乳期妇女慎用；可引起内分泌紊乱，如乳房增大、溢乳等；偶见血液系统及肝脏的不良反应，宜定期监测血象及肝功能；突然停药可出现头痛，恶心等反应，应在1~2个月减量停药；个体差异较大，应监测血药浓度，无监测条件时可用心电图作为间接参考指标。非选择性单胺再摄取抑制药还有氯米帕明(clomi prami n e)、曲米帕明(trimipramin e)、阿米替林(amitriptyline)她昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)多虑平(doxepin)等，其中地昔帕明和去甲替林对NE再摄取的抑制作用有相对的选择性。


临床药理学 二、选择性NE再摄取抑制药 本类药物可选择性抑制NE再摄取，对5-HT再摄取无影响，为第二代抗抑郁药。适用千脑内以NE缺乏为主的抑郁症。特点是起效快，镇静、抗胆碱、降压等作用弱。 马普替林(maprot i line，麦普替林，路滴美） 本品属选择性NE再摄取抑制药的代表药，也称四环类抗抑郁药，药理作用与三环类抗抑郁症药相似。【体内过程］口服吸收缓慢而完全，9～16小时血药浓度达高峰，有效血药浓度范围200-300ng/ml。吸收后分布至全身各组织中，肺、肾上腺及甲状腺组织药物浓度较高，脑脊髓及神经组织药物浓度较低。蛋白结合率90%。分布容积15-281/kg。经肝脏代谢，去甲基生成主要活性代谢产物去甲马普替林，马普替林t l/2为27~58小时，去甲马普替林l112为60~90小时。代谢产物经肾排泄，少量经胆汁排泄。也可经乳汁分泌。【药理作用与机制】通过抑制外周和中枢神经对NE的再摄取发挥抗抑郁作用，对5-HT再摄取无影响。还有较强的抗焦虑作用。对提高患者情绪，改善迟钝、淡漠等也有较好疗效。镇静、抗胆碱．作用较弱。


临床药理学 马普替林(maprot i line，麦普替林，路滴美） （临床应用及评价］用千各型抑郁症。较三环类抗抑郁药起效快，多数患者使用5~7天起效，少数患者2~3周起效。不引起兴奋、攻击行为。也可用于精神或疾病因素引起的焦虑或抑郁。还可用千伴有抑郁的儿童。【不良反应与防治】口干、便秘、视物模糊等，嗜睡、眩晕等较三环类抗抑郁药轻，对心脏毒性小。皮肤过敏发生率较高。易诱发或加重癫病发作。【药物相互作用】 【用法与注意事项】 1用法氨甲苯酸，口服，0.25~O.5驴次，3次／日；静注，一次0.1~O.3g，一日最大用量0.6g。氨甲环酸，口服，0.25驴次，3～4次／日；静注或静滴，0.25gl次，1~2次／日。氨基已酸，口服，成人每次2g，儿童0. l gl kg,3~4次／日；静滴，初始用乱4~6g，维持量l gl h，维持时间依病情而定，一日量不宜超过20g。\OTE2.注意事项心脏及肾病患者、口服维A酸患者慎用氨基已酸。长期应用氨基已酸，应监测肌酸磷酸肌酶水平，定期检查眼部及肝功。因形成血栓风险，氨甲环酸不宜用千活动性血管内凝血的患者。肾损伤患者应用氨甲环酸应降低剂量。


临床药理学 三、选择性5-HT再摄取抑制药 本类药选择性的抑制5-HT再摄取，为第二代抗抑郁药。还有抗焦虑作用。对自主神经系统、心血管系统的影响小，不良反应少。逐渐成为治疗抑郁的首选药。 氪西汀(fluoxetine，氮苯氧丙胺，百忧解，优克） 本品为苯丙胺衍生物，属5-HT再摄取抑制药的代表药，药效与三环类抗忧郁药相当，不良反应较少。【体内过程】本品呈非线性的药代动力学特征。口服吸收好，生物利用度为100%，食物不影响生物利用度，6～8小时血药浓度达高峰。组织分布广，蛋白结合率80%～95%。在肝脏经CYP2D6代谢成多种代谢产物，其中去甲氝西汀有抗抑郁活性。氮西汀tl/2为2~3天，去甲氝西汀tl/2为7~9天。代谢产物80％经肾排泄，15％经粪便排泄，也可从乳汁分泌。【药理作用与机制］强效5-HT再摄取抑制药，通过抑制神经突触细胞对5-HT的再吸收，增加与突触后受体结合的5-HT水平，发挥抗抑郁作用。对肾上腺素、组胺、5-HT、乙酰胆碱、GABA等受体无影响。


临床药理学 氪西汀(fluoxetine，氮苯氧丙胺，百忧解，优克） 【临床应用及评价】用千伴有焦虑的各种抑郁症，包括轻性或重性抑郁症，双相情感性精神障碍抑郁症，心因性抑郁，抑郁性神经症等，也可用于强迫症和神经性贪食症，尤其适用于老年抑郁症。与三环类抗抑郁药比较，疗效相当，安全性好、耐受性好、不良反应少，为一线抗抑郁药。【不良反应与防治】用药初期可出现失眠、恶心、头痛、震颤、运动性焦虑、精神紧张、皮疹等。长期用药可出现食欲减退、性功能下降。大剂量用药可出现精神症状。 【药物相互作用】 1肝素与阿司匹林、肾上腺皮质激素、＂5|啋美辛、布洛芬、依他尼酸等药物合用，加重出血。2.丙磺舒、狻茉西林、链霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头抱菌素、万古霉素、甲琉咪嗤、丙硫氧，密唗能加强肝素的作用。口服避孕药、四环素、洋地黄类、抗组胺药与肝素有拈抗作用。【用法与注意事项】1.用法静脉注射，成人小剂量，每日10000-15OOOIU，分次注射或持续滴注，用于预防血栓形成。中剂量，每日20000-35OOOIU，主要用于急性静脉血栓形成、DIC及心肌梗死。大剂量持续静滴，每日35000-70OOOIU，主要用于大块肺栓塞和急性DIC。


临床药理学 【药物相互作用】 2.注意事项肝素钠预防应用不超过5~7天。用药期间应测定凝血时间或活化部分凝血激酶时间(AP'IT)。使用肝素最大剂量患者的AP'IT应维持在正常值的1.5-2.5倍。皮下注射肝素预防时不需要定期监控AP'IT。待续应用肝素钠，停药后AT ill尚未恢复正常时，患者有血栓形成的危险，故停用肝素钠后宜继续应用口服抗凝剂。肝素过敏者、有出血倾向或出血性疾病者不宜应用肝素。分挽时使用肝素可能增加母体出血的危险，慎用。肝素可抑制肾上腺分泌醒固酮而升高血钾，用药超过7天应监测血钾。低分子肝素(low molecular weight heparin)低分子肝素是肝素经化学或酶的降解而来，生产方法不同，分子量不同，硫酸化程度不同。临床常见达肝素、依诺肝素、那屈肝素、贝米肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素等。低分子肝素抗凝血酶ill作用强，对血小板聚集作用弱于肝素。用于预防和治疗血栓栓塞，皮下注射可用于不稳定性心绞痛治疗。本类药物对Xa因子及血栓抑制作用不同，治疗剂量也不同。


临床药理学 四、单胺氧化酶抑制药 单胺氧化酶(monoa皿ne oxidase, MAO)是人体内存在的酶，催化单胺类物质氧化脱氨反应。MAO有MAO-A和MAO-B两种，MAO-A参与NE、5-HT及酪胺的代谢；MAO-B参与DA的代谢。抑制MAOA，可提高脑内NE和5-HT水平，发挥抗抑郁作用。非珗择性的单胺氧化酶抑制药(MAOis)是最早发现的非环类抗抑郁药，不良反应严重，已不常用，仅在其他药物无效或禁忌时应用。可逆及选择性MAO-A抑制药不良反应较小，耐受性好，老年人和儿童均可使用，巳成为MAO抑制药研究的重点。 吗氯贝胺(moclobemide, manerix) 本品为可逆及选择性MAO-A抑制剂，是新一代MAO抑制药的代表药。【体内过程】口服吸收快而完全，l～2小时血药浓度达高峰，单次口服50-300mg，血浆浓度峰值0.3-2.7µg/ml。组织分布广，血浆蛋白结合率50%，表观分布容积75~95Ukg。t I/2为1~3小时。经肝脏代谢，代谢物及少量原形药物经肾脏排泄，部分经乳汁分泌。


临床药理学 吗氯贝胺(moclobemide, manerix) 【药理作用与机制】本品为可逆性选择性MAO-A抑制药，通过抑制MAO-A而减少单胺递质降解，提高脑内5-HT和NE水平，发挥抗抑郁作用。停药后MAO-A活性恢复快。【临床应用及评价］用千抑郁症，对双相和单相精神疾病、内因性、官能性、反应性等抑郁症有效，尤其适用千老年抑郁症患者，也可用千轻度慢性抑郁症的长期治疗。与非选择性MAOis相比，不良反应少而且轻。【不良反应与防治］常见头痛、头晕、口干、多汗、恶心、失眠、心悸、体位性低血压等，一般情况下反应较轻。偶见震颤、可逆性意识模糊、过敏性皮疹、肝功能损害等。极少数患者可出现无症状性转氨酶升高。大剂量可能诱发癫病。 五、去甲肾上腺素受体括抗药 本类药可桔抗去甲肾上腺素a1和0.2受体，拈抗a1受体产生镇静和抗焦虑作用，拈抗0.2受体产生抗抑郁作用。 米氮平(mirtazapine) 本品的两种旋光对映体均有抗抑郁作用，可作用于中枢突触前0.2受体，增强肾上腺素能的神经传导。耐受性好，无抗胆碱作用，治疗剂量对心血管系统无影响。


临床药理学 米氮平(mirtazapine) ［体内过程】口服吸收快，约2小时血药浓度达高峰，生物利用度50%，连续服药3~4天血药浓度达稳态，体内无蓄积。蛋白结合率85%。主要的代谢方式为脱甲基及氧化反应，脱甲基代谢产物有药理活性。平均tl/2为20~40小时，个体差异大3药物原形经尿液和粪便排出体外，排泄速度较慢。肝肾功能不全者清除率降低。【药理作用与机制】本品为中枢突触前0.2受体拈抗药，通过与中枢5－轻色胺受体相互作用起调节5-HT的功能。左旋和右旋米氮平均有抗抑郁活性，左旋体拈抗a2受体和5-HT2受体，右旋体拈抗5-HT3受体。本品还有镇静作用，耐受性好，无抗胆碱活性，对心血管系统无影响。【临床应用及评价】用千治疗各种抑郁症。对快感缺乏、精神运动性抑郁、睡眠欠佳及体重减轻等有效，对事物丧失兴趣、自杀观念及情绪波动等也有效。用药l~2周后起效。［不良反应与防治】常见食欲和体重增加、镇静、嗜睡等，常发生在服药后前几周，不需减少剂量。少见的有体位性低血压、躁狂症、惊厥发作、肌痉挛、急性骨髓抑制、血清转氨酶水平增高、药疹等。药物过量可致镇静过度，不引起明显的心脏毒性。


临床药理学 【药物相互作用】l.可增加酒精的中枢抑制作用，使用本品期间禁止饮酒。2.正在或2周内使用单胺氧化化酶抑制剂的患者不宜使用本品。3.与苯二氮革类合用，后者镇静作用增强。［用法与注意事项］ 1用法口服，15mg/次，1次／日，逐渐增加至最佳剂量。有效剂量为15-45mg/日。可睡前服用，也可早晚各服1次。疗效不佳者，可增至45mg/日，如治疗2~4周后仍无效，应停止使用。2.注意事项妊娠期妇女、儿童、精神疾病的患者服用后症状恶化、躁狂抑郁症患者使用后转变为躁狂相等禁用。低血压、糖尿病、心脏传导阻滞、心绞痛、近期发作的心肌梗死、前列腺肥大、急性窄角性青光眼、眼内压增高等患者慎用。哺乳期妇女服用应停止哺乳。肝肾功能不全使用需减少剂量，出现黄疽应停药。使用本品期间出现发烧、喉痛或感染症状时，应停药，并进行血象检查。逐渐减量停药，避免突然停药。 第四节睡眠障碍的临床用药 睡眠是重要的生理过程，可使机体得到修整和恢复。抗睡眠障碍药有镇静催眠药（苯二氮革类、巴比妥类及其他类）和非镇静催眠药（抗精神病药、抗抑郁药）两类。巴比妥类已很少用千睡眠障碍，抗精神病药和抗抑郁药已在本章第二节和第三节介绍，本节不再介绍。


临床药理学 一、苯二氮革类 苯二氮革类(benzodiazepines, BDZs)是一类具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗震颤等作用的药物，药理作用与作用机制相似。临床常用的有几十种，根据消除半衰期的长短，可分为长效类（地西洋）、中效类（硝西洋）、短效类（三嗤仑）和超短效（咪达嗤仑）。本类药物不良反应少，较安全，已取代其他类药物成为镇静、催眠及抗焦虑的首选药物。 地西洋(diazepam，安定） 本品是苯二氮革类的代表药，也是临床常用的镇静、催眠及抗焦虑药。


临床药理学 地西洋(diazepam，安定） 【体内过程】口服吸收快而完全，生物利用度76%，成人、老人和儿童口服后血药浓度达峰时间分别为1小时、1.5小时和0.5小时，连续服用4~10天血药浓度达稳态。肌内注射吸收缓慢而不规则，不宜肌内注射，需快速发挥疗效时可静脉注射。本品及其活性代谢产物脂溶性高，易通过胎盘屏障和血脑屏障，可分泌入乳汁，血浆蛋白结合率97%~99%，可与胆红素竞争性结合血浆蛋白。经肝脏逐级代谢成具有药理活性的去甲西洋、奥沙西洋和替马西洋，主要代谢酶为CYP2C19。地西洋tl/2为20~70小时，去甲西洋tl/2为30~100小时，奥沙西洋tl/2为5~10小时，替马西洋t112为8~15小时，肝肾功能不全者本品及代谢产物t l/2延长。存在肠肝循环，长期服用易蓄积。停药后代本品及代谢产物可在体内滞留数天甚至数周。代谢产物与葡萄糖醋酸结合后经尿液排出，部分经胆汁和乳汁排泄。


临床药理学 地西洋(diazepam，安定） 【药理作用与机制】作用部位与机制尚未完全阐明，可促进GABA与GAB凡受体的结合，也可提高Cl通道开放频率增强GABA对GABAA受体的作用。1镇静催眠、抗焦虑作用刺激上行性网状激活系统GABA受体，提高GABA对中枢神经系统的抑制，使脑干网状结构皮层和边缘性觉醒反应受到抑制和阻断。2抗惊厥作用抑制皮质－丘脑和边缘系统的致病灶引起的癫病活动扩散，不能消除病灶的异常活动。3骨骼肌松弛作用通过抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递，而抑制多突触和单突触反射，也可直接抑制运动神经和肌肉功能。4遗忘作用治疗剂量可通过干扰记忆通路的建立，而影响近期记忆。 【临床应用及评价】1.睡眠障碍对焦虑性失眠疗效好，J2焦虑症缓解患者的紧张、不安、烦躁、恐惧等症状。 3.癫病与其他抗癫痛药合用，治疗癫病大发作或小发作，静脉注射可控制癫病持续状态。 4.惊厥治疗子病、破伤风、小儿高烧等原因引起的惊厥。 5.其他手术前准备，可消除患者对手术的紧张和恐惧；用于大脑或脊髓损伤性肌肉强直和腰肌劳损引起的肌肉痉挛，以减轻痉挛性疼痛。


临床药理学 4.惊厥治疗子病、破伤风、小儿高烧等原因引起的惊厥。 【不良反应与防治】常见头昏、嗜睡、乏力、易激怒、头痛等。偶见低血压、视力模糊、语言不清、尿失禁、胃肠不适等。罕见皮疹、白细胞减少等过敏反应。大剂量可出现震颤、共济失调、兴奋不安等。静脉注射应缓慢给药，否则可引起心脏停搏或呼吸抑制。长期服用产生耐受性、依赖性和成瘾性，不宜长期服用。突然停药可出现戒断症状。本品不良反应与给药剂量有关，宜从小剂量开始给药。【药物相互作用】l与乙醇、全麻药、可乐定、镇痛药、吩嗟唉类、三环类抗抑郁药、MAO-A抑制药、筒箭毒、三碟季胺酚等合用，作用相互增强，可出现昏睡、呼吸抑制等，严重者可致死。2.与抗高血压药合用，后者降压药作用增强。3咖啡因可减弱本品的镇静作用；茶碱对抗本品的麻醉效应，可用千本品中毒的治疗。4.与地高辛合用，后者血药浓度增加，应适当减少给药剂量。5.与利福平、卡马西平等肝药酶诱导剂合用，本品的消除加快，疗效减弱；与异烟阱、西咪替丁等肝药酶抑制剂合用，本品的消除减慢，疗效增强，不良反应增加。6.凡受体阻断药、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制药可延迟但不减少本品的吸收。7与左旋多巴合用，后者疗效降低。【用法与注意事项】


临床药理学 4.惊厥治疗子病、破伤风、小儿高烧等原因引起的惊厥。 1.用法镇静，成人口服，2.5.~Smg/次，3次／日。催眠，睡前5~10mg。急性酒精戒断，第1日lOmg/次，3~4次／日，以后按需减至5mg/次，3~4次／日。老年人和体弱者酌情减量。成人静脉注射，初始10mg，按需每3~4小时加5~10mg。抗焦虑：成人口服，2.5~lOmg/次，2~3次／日。6个月以上儿童口服，1~2. Smg/次或按体重40~200µg/kg或按体表面积I.17~6mg/m2,3~4次／日，可根据病情增减。基础麻醉或静脉全麻：静脉注射10~30mg,24小时内总量40~50mg。严重癫痐复发或癫痛持续状态：开始静脉注射10mg，隔10~15分钟酌情增加，可至最大剂量。出生30天至5岁儿童，每2~5分钟静脉注射1mg，最大剂量5mg。5岁以上儿童每2~5分钟静脉注射1mg，最大剂量10mg。必要时2~4小时内重复上述剂量。破伤风解痉：需较大剂量，老人和体弱者减半。出生30天至5岁儿童静脉注射1~2mg，必要时3~4小时内重复上述剂量，宜缓慢静注。5岁以上儿童静脉注射5~lOmg/次。新生儿慎用。


临床药理学 4.惊厥治疗子病、破伤风、小儿高烧等原因引起的惊厥。 2.注意事项本品可干扰化验结果，如中性粒细胞下降，血清胆红素升高，血清尿素氮轻度升高等。分挽前15分钟内应用本品30mg以上，可致新生儿窒息、厌食、肌张力下降等。长期用药产生依赖性，应短期或间歇用药使用控制症状的低剂量。应减量停药，避免突然停药。氮马西尼可用于本品中毒的鉴别和抢救。青光眼、重症肌无力、粒细胞减少、肝肾功能不全者及老年人、体弱者、驾驶员、高空作业者慎用。苯二氮革类药物还有咪达嗤仑(midazolam)、三嗤仑(triazolam)、艾司挫仑(estazolam)、氮西洋(flurazepam)等。 二、其他类镇静催眠药膛阰坦(zolpidem，思诺思） 本品为咪嗤咄唗类速效、短效催眠药。选择性作用于GABA-Cl一超分子复合体Q1受体，而对Q2和W3受体无明显影响。抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用弱。适用千各种失眠症，对暂时和偶发失眠疗效好，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量，醒后感觉好。催眠作用与颌硝西洋、三嗤仑相当。长期服用无耐受性、依赖性和戒断症状。不良反应少。孕妇、哺乳期妇女、15岁以下儿童等禁用。


临床药理学 佐匹克隆(zopiclone，忆梦返，挫阰酮） 本品为环咙咯酮类催眠药，是GABA受体激动剂，与BDZs结合于相同受体和部位，但作用区域不同，比BDZs作用强。具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛作用。用千治疗各种原因引起的失眠，尤其适用千不能耐受后遗作用的失眠患者。起效快、半衰期短、成瘾性小、毒性低。不良反应少而轻。孕妇、哺乳期妇女、15岁以下儿童、严重肝功能不全者等禁用。


临床药理学 第五节焦虑症的临床用药 焦虑症是以突如其来和反复出现而又不可言状的恐慌、畏惧、紧张、不安等为特点，并伴有心悸、多汗、呼吸窘迫、手脚发冷等自主神经功能紊乱。焦虑症的病因尚不明确，可能与遗传、个性、认知、不良事件、躯体疾病等有关。分为慢性焦虑（广泛性焦虑）和急性焦虑发作（惊恐障碍）两种。焦虑症治疗包括心理治疗和药物治疗。急性焦虑发作或病情严重的患者应给予药物治疗。抗焦虑药是指在不明显影响其他功能的情况下选择性地消除焦虑及相应躯体症状的药物。苯二氮革类（地西洋、硝西坢、奥沙西洋等）是抗焦虑的常用药，三环类抗抑郁药（多虑平）、B受体阻断药（普荼洛尔）、二苯甲烧类（苯海拉明）及某些抗精神病药均有一定的抗焦虑作用，在特定情况下应用。上述药物已于其他章节介绍。除上述外，抗焦虑药还有氨基甲酸酷类（卡立普多等）、氮杂螺环癸二酮类（丁螺环酮等）。氨基甲酸酷类抗焦虑作用不如苯二氮革类，临床很少应用。本节重点介绍氮杂螺环癸二酮类抗焦虑药。 丁螺环酮(buspi rone，布斯眽隆） 丁螺环酮为氮杂螺环癸烧二酮化合物，是5-HTIA受体部分激动剂，化学结构与其他抗焦虑药不同，抗焦虑作用与地西洋相当，是新型抗焦虑药。


临床药理学 丁螺环酮(buspi rone，布斯眽隆） 【体内过程】口服吸收快而完全，0．5~1小时血药浓度达高峰。首关消除明显。平均生物利用度为4%，食物可使生物利用度增加。吸收后迅速分布于心脏、肝脏、脑、血液等组织中，蛋白结合率95%。经肝脏代谢，代谢产物5-经基丁螺环酮和1-(2－啼唗基）－眽唉有生物活性。t I/2为2.5小时。肾脏排泄60%，粪便排泄40%，尿原形排泄率小千0.1%。【药理作用与机制】抗焦虑作用强度与地西洋相似。小剂量可通过激活突触前膜的5-HTIA受体抑制5-HT的合成和释放，降低突触后膜5-HTlA和5-HT2A受体的功能，发挥抗焦虑作用；大剂量可直接激动突触后膜5-HTIA受体，发挥抗抑郁作用。此外，抗焦虑作可能与中枢DA和气受体的抑制作用有关。无镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用，也不产生戒断症状和记忆障碍，可能诱发焦虑。【临床应用及评价】用千广泛性焦虑症(general i zed anxie ty)，对焦虑伴有轻度抑郁症状者有效，焦虑伴有严重失眠者应加用催眠药，也可用于强迫症的辅助治疗。对严重焦虑伴有惊恐者疗效不佳。


临床药理学 丁螺环酮(buspi rone，布斯眽隆） 【不良反应与防治］常用剂晕下不良反应少，安全范围大。常见的有头痛、眩晕、恶心、呕吐、食欲减退便秘、口干、乏力、失眠、烦躁不安等不良反应。偶有心电图T波轻度改变。与地西洋比较，嗜睡视力模糊、性欲减退等发生率低，心动过速、恶心、腹泻、感觉异常等发生率高。 ［药物相互作用】I.与酒精或其他中枢抑制药合用，中枢抑制作用增强。2.与单胺氧化酶抑制药合用，可使血压升高，应避免合用。3.与娠眽唗醇合用，后者的血药浓度增加，引起锥体外系反应。 4与熊伏沙明、瓶西丁和大剂量的曲陛酮合用，可引起5-HT综合征。 5.与地高辛、环抱素合用，后者血药浓度增高。 6.与CYP3A4抑制剂（红霉素、咪咄类抗真菌药等）合用，本品AUC增大，tl/2延长。 ［用法与注意事项】 1用法维生素k多采用肠外给药方式。小剂量：口服每日1~5mg或肌注1~3mg，可预防新生儿维生素K缺乏症。中剂量：一日口服20~50mg或肌注10~20mg，用于治疗梗阻性黄疽或双香豆素治疗中的出血倾向。维生素K3，肌注4mgl次，2~3次／日。维生素K4，口服2~4m驴次，3次／日。


临床药理学 ［用法与注意事项】 2注意事项本品不宜与水杨酸类、磺胺药、奎尼丁类同时应用。与维生素C、维生素B12、右旋糖酐有配伍禁忌。


临床药理学 第二十二章．心血管系统疾病的临床用药 心血管系统疾病是临床常见病、多发病，本章介绍常见的心血管系统疾病（包括高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭及高脂血症等）的治疗药物。高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心、脑、血管和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，药物治疗在降低血压同时，更重要的是防止靶器官并发症的发生和发展，常用的治疗药物有肾素－血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、利尿药、交感神经阻断药和血管舒张药，近年来研发了多种新型抗高血压药，如钾通道开放药、内皮素受体阻断药高血压疫苗等。稳定型心绞痛是冠状动脉性心脏病的常见类型，药物治疗的目的是恢复心肌氧的供需平衡，常用的治疗药物有硝酸酷类、钙通道阻滞药、B受体阻断药和代谢类药物、窦房结抑制药。心律失常是心跳频率和节律的异常，药物治疗以控制心律失常，维持机体正常的血流动力学状态为目的，常用的治疗药物有钠通道阻滞药、B受体阻断药、延长动作电位时程药和钙拈抗药。心力衰竭为心脏病的严重阶段，常用的治疗药物有利尿剂、强心昔类、非强心昔类正性肌力药物及血管扩张药。药物治疗的目的是改善血流动力学、延缓心室重构、改善临床症状及控制发展。动脉硬化的发生与高脂血症密切相关，常用的治疗药物有调节血脂药、抗血小板药物以及扩张血管药物。常用的调节血脂药物包括HMG-CoA还原酶抑制药、氯贝丁酣类、烟酸类、胆酸赘合树脂类、胆固醇吸收抑制药等。


临床药理学 第二十二章．心血管系统疾病的临床用药  第一节抗高血压药的临床应用 抗高血压药(antihypertensive agents)又称降压药，临床上主要用千治疗高血压和防止心脑血管系统并发症的发生和发展。各类药物均有其不同的药理作用特点，唯有掌握各种药物的特点才能正确选药和根据病情合并用药，以达到增强疗效、减轻不良反应的目的。个体化给药方案是高血压药物治疗的新进展，对于抗高血压的药物选择应该既做到以循证医学和指南为基础，同时又强个体化治疗，包括基千药物基因组学及定量药理等个体治疗方案。


临床药理学 一、概述 原发性高血压(essential hypertension)是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征，通常简称为高血压。继发性高血压(secondary hyperten sion)即症状性高血压指的是某些确定的疾病和原因引起的血压升高，约占所有高血压的5%。我国自20世纪50年代以来进行了4次(1959年、1979年、1991年和2002年）较大规模的高血压流行病学调查，我国18岁以上成人高血压的患病率分别为5.1%、7.3%、13.5％和18.8％呈现不断上升趋势。近期公布《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，2012年我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%，按入口增长情况推算，目前我国约有2亿高血压患者，每10个成年人中有4人患高血压；高血压患者约占全球高血压总人数的1/5。高血压病主要并发症是心、脑、肾的损害。流行病学调查表明，血压水平与心、脑、肾并发症发生率正相关。循证医学证实，合理应用抗高血压药，使血压持续地维持千正常血压状态，可降低脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾衰竭的发生率及病死率。


临床药理学 一、概述 入群中的血压呈连续性正态分布，根据《中国高血压防治指南2010》，目前我国18岁以上成年人高血压诊断标准为：在未服用抗高血压药物情况下收缩压;;;::140mmHg和（或）舒张压;;;::90mmHg。患者既往有高血压史，目前正服用抗高血压药物，即使血压已低于140/90mmHg，仍应诊断为高血压。根据血压增高的水平，可进一步分为高血压l、2、3级，见表22-1。


临床药理学 一、概述 类别收缩压(mmHg)日，3舒张压(mmHg)正常血压<120和<80正常高值l20~139和（或）80~90高血压：>140和（或）;;,,:901级高血压（轻度）140-159和（或）90~992级高血压（中度）160~179和（或100-109一岫i_....－恤暹--－＿＿3级高血压（重度）;;;e:180和（或）'＾，、>llO匡_-—一，巳夕“'3.:i--~单纯收缩期高血压;;:::140和<90注：当收缩压和舒张压分属于不同的级别时，以较高的分级作为标准动脉血压高低取决于心排血量和外周血管阻力3前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。交感神经－肾上腺素系统、肾素－血管紧张素系统对上述两种因素有调节作用。此外，血管缓舒肤－激肤－前列腺素系统、血管内皮松弛因子－收缩因子系统等也参与了血压的调节。抗高血压药是通过作用于这些系统中一个或多个环节而发挥降低血压的作用。抗高血压药物根据其作用部位及作用机制分类如下：（一）肾素血管紧张素系统抑制药1血管紧张素转化酶抑制药卡托普利、依那普利、雷米普利、培啋普利片、福辛普利、贝那普利等。


临床药理学 一、概述 2.血管紧张素Il受体阻断药氯沙坦、绷沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦等。3.肾素抑制药物瑞米吉仑，依那吉仑，阿利吉仑等。4.高血压疫苗目前针对肾素－血管紧张素－酸固酮系统研发的治疗性疫苗，如肾素疫苗、血管紧张素I疫苗等。（二）钙通道阻滞药硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平等。（三）交感神经阻断药嗤糜多沙嗤唉等；＠a和B受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛。（四）利尿药氢氯嗟唉、时1达帕胺、I]夫塞米、螺内酷等。（五）血管舒张药1直接舒张血管药阱屈唉、硝普钠。2.钾通道开放药二氮唉、P比那地尔、米诺地尔。（六）前列环素合成促进药西氯他宁。


临床药理学 （七）内皮素受体咀断剂波生坦、塔生坦和恩拉生坦。三、常用抗高血压药物 目前临床上应用的抗高血压药物主要有：肾素－血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、B受体阻断药、a受体阻断药、利尿药和血管扩张药等。其他类药物在某些特定情况下亦可考虑使用。（一）血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inh伽tor, ACEI)通过抑制无活性血管紧张素I转化为有活性的血管紧张素II(an郡otension II, Ang II血管紧张素II(angiot ension II, Ang II)，从而阻断肾素－血管紧张素系统的作用。ACEI也抑制包括缓激肤在内的血管扩张剂激肤类的代谢降解，导致这些物质在组织中浓度增高而扩张血管。与大多数血管扩张药不同，ACEI降低血压而不引起心率增加，还能逆转血管和心脏的重塑，恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用，能改善胰岛素抵抗，预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者，特别是有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后。ACEI单用降压作用明确，限盐或加用利尿剂可增加ACEI的降压效应。尤其适用于伴慢性心力衰竭、心肌梗死后伴心功能不全、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、代谢综合征、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、有血管神经性水肿病史、过敏、妊娠、高血钾患者。


临床药理学 （七）内皮素受体咀断剂波生坦、塔生坦和恩拉生坦。三、常用抗高血压药物  卡托普利(captopril) 【体内过程】口服易吸收，空腹生物利用度为70%，餐后生物利用度为30%~40%。服用15分钟即可进入血液循环。Tm..为1小时，血浆蛋白结合率为30%'t,12约为2小时。本品部分在肝脏代谢，主要从尿排出，约40%~50％为原形药，其余为代谢产物。肾病患者会发生药物蓄积，但能被透析，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。【药理作用与机制］卡托普利可竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素I生成血管紧张素1I减少；因为ACE与激肤酶II为同一酶，故它也能减少缓激肤失活；它可能使前列腺素E或凡的代谢产物PGE-M增加，主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用。由千血管紧张素II减少，循环中的醒固酮也相应降低，因而有一定排钠猪钾的作用。


临床药理学 卡托普利(captopril) 【临床应用及评价】对绝大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。其降压作用具以下特点：心降压作用快而强；＠可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；＠降压谱较广，除低肾素型高血压及原发性醒固酮增多症外，对其他类型或病因的高血压都有效；＠能逆转心室肥厚；＠副作用小；＠能改善心脏功能及肾血流量，能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。【不良反应与防治】每日总量小于37.5mg，很少发生严重不良反应。本类药最突出的不良反应是使缓激肤降解受阻而造成缓激肤含量升高并作用千呼吸道引起咳嗽。常见皮疹，呈斑丘疹样，发生率为13%~14%。亦见味觉异常或丧失、眩晕、头痛、血压过低和胃肠道功能紊乱，停药后即可恢复。蛋白尿及肾功能损害等较少见。偶见低血压（在治疗充血性心衰时常见）、严重血管性水肿及高血钾。罕见肝脏损害。本品亦可能加重老年充血性心衰患者的肾衰竭。钾升高，应定期监测血钾和血肌酐水平。


临床药理学 卡托普利(captopril) ［用法与注意事项】起始量12.5~25mg，每日2~3次，饭前1小时服用。如降压不理想，1~2周后可逐渐增加至50mg，每日2~3次。如不能满意地控制血压，可加服其他降压药。与其他降压药合用时应减量，一般为每次6.25mg，每日3次或更少。注意事项：心ACEI有致畸性，因此妊娠高血压症病或患有慢性高血压的孕妇禁用、哺乳期妇女慎用；＠肾功能损害者血肌酐升高和少尿者发生高钾血症时，需注意调整剂量。双侧肾动脉狭窄的患者禁用；＠少数高肾素型高血压者（特别是已使用利尿药者），严格限制钠盐或行血液透析者，可能致血压骤降；＠老年人对其降压作用敏感，应加强观察。\(4}【体内过程］口服后吸收迅速，生物利用度约60%，且不受进食的影响。O.5~2小时血药浓度达峰值，4～5小时产生最大降压效应。本品于肝内去酷化形成有活性的依那普利拉，5小时血药浓度达峰值，持续24小时。依那普利拉直接口服吸收很差。95％依那普利或依那普利拉经肾脏排泄。高血压患者的依那普利拉消除t i/2为4~5小时，心衰患者为7~8小时。多次用药后，依那普利拉的有效半衰期延长为11小时。


临床药理学 卡托普利(captopril) 【药理作用与机制］本品为不含琉基的强效血管紧张素转化酶抑制药。依那普利为前药，其活性代谢产物依那普利拉(enalaprila t)发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，且更持久。本品血流动力学作用与卡托普利相似，能降低总外周血管阻力和肾血管阻力，增加肾血流量。［临床应用及评价】适用于各期原发性高血压、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。［不良反应与防治】因不含琉基，副作用小于卡托普利。不良反应中，咳嗽、头晕、头痛较常见。其他尚有低血压、直立性低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管性水肿等。偶可引起血红蛋白减少、白细胞减少和转氨酶升高。【用法与注意事项】口服，初剂量为5-lOmg/次，每日1次。根据血压严重程度，可调整剂量，最大剂量为每日40mg。肾功能不全患者应减量。注意事项：心禁用千本品过敏者；＠慎用千有严重肾功能障碍、两侧肾动脉狭窄的患者；＠偶见血压急剧下降，首次剂量宜从2.5mg小剂量开始，逐渐增加，在增加剂輩时应密切观察患者的血压变化；＠与保钾利尿药并用时应注意血清钾的升高。


临床药理学 （二）血管紧张素Il受体阻断药 血管紧张素Il受体阻断药(angiotens in receptor blockers, ARB)通过干扰血管紧张素Il与其在心血管系统中受体的耦联而降低血压。血管紧张素Il受体有AT I和A飞等亚型。目前临床应用的AT I受体拈抗剂为非肤类，亦称沙坦类，根据其结构可分为两类：心联苯四氮挫类，包括氯沙坦(losaitan)、缅沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及坎地沙坦(ca ndesartan)；＠非联苯四氮嗤类，包括依普罗沙坦(eprosartan)及替米沙坦(telmisartan)。此类药物具有明显的肾脏保护效应，尤其是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。此外还具有逆转左室肥厚和血管重塑的效应，能改善心脏舒张功能，是治疗心血管疾病中一类重要的药物。


临床药理学 氯沙坦(losartan) ［药理作用与机制】该品为A兀受体拈抗药。Ang Il与细胞膜上的Ang Il受体结合后，增加胞质内Ca2＋可用度，引起血管收缩。与ACEI相比，此类药直接作用于A兀受体，拈抗Ang Il的升压作用。Ang Il受体阻断药可松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾脏盐和水的排泄、减少血浆容量。Ang IT受体阻断药具备ACEI的阻滞Ang I转换成Ang IT及抑制ACE所介导的降解缓激肤和P物质的作用，没有ACEI产生的血管性神经性水肿及咳嗽等副作用。Ang IT受体A飞亚型主要位于血管和心肌组织。［临床应用及评价】适用于1、2级高血压，尤对高血压合并左室肥厚、糖尿病肾病者有益。进食不影响其生物利用度。与利尿药合用、肝功能不良的患者初始剂量为25mg/d。老年、肾功衰竭或血液透析患者均应询整给药剂量。


临床药理学 氯沙坦(losartan) 【不良反应与防治】可产生ACEI抑制Ang Il所致的副作用，如低血压、高血钾及单或双侧肾动脉狭窄所致的肾功能降低。但其副作用和Ang IT作用的降低呈非相关依赖性，原因不明。妊娠期及哺乳期妇女应停用该药。与ACEI不同之处在千，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。长期用药的安全性有待继续观察，妊娠、高血钾者禁用。［用法与注意事项】口服，起始剂量与维持剂量为50mg/次，每天一次。治疗3至6周可达到最大降压效果。在部分患者中，剂量增加到每天一次100mg可产生进一步的降压作用。血容量减少和肝功能损害患者，应减少用量。


临床药理学 替米沙坦(telmisartan) 替米沙坦属于非联苯四氮嗤类，以狻酸取代了氯沙坦上四氮挫，以苯并咪挫代替咪嗤，并以另外一个苯并咪嗤取代了2位上的正丁基。尽管存在吸收差异，但替米沙坦吸收迅速，绝对生物利用度平均值约为50%。口服给药后0.5~1小时达到峰浓度。替米沙坦呈双指数衰减的动力学，终末清除t1/2约为24小时。口服替米沙坦后儿乎完全以原形药物经粪便排泄。老年人药物代谢动力学与小于65岁人群无差异。轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量。轻或中度肝功能受损患者每日剂量不超过40mg。常用初始剂量40mg/次，每日一次。在20-80mg剂量范围内，降压疗效与剂量相关。与嗟唉类利尿药合用有协同降压作用。


临床药理学 阿利沙坦酶(allisartan) 阿利沙坦酣是由我国自主研发的原化学药品1.1类口服抗高血压药物，作为我国第一个自主研发的血管紧张素受体拈抗剂，填补了我国抗高血压药物研究和开发领域的空白。阿利沙坦酷经大量存在于胃肠谁的酷酶代谢产生活性代谢产物EXP3174。EXP3174与A兀受体选择性结合，阻断血管紧张素Il产生的生理作用。阿利沙坦酷口服吸收较好，活性代谢产物EXP3174的达峰时间为l.5~2.5小时，半衰期约为10小时。推荐起始和维持剂量为240mg/次，每日1次。治疗4周可达到最大降压效果。食物会降低本品的吸收，建议不与食物同时服用。目前已有的临床研究表明阿利沙坦酣可有效地降低轻中度高血压患者的血压，服药2周明显起效，2周血压降幅达13.8/8.7mmHg，收缩压下降幅度显著高于氯沙坦50mg(P<O.05),4周降压作用达最大，达标率高达55.5%。


临床药理学 （三）肾素抑制药 血管紧张素原在肾素（蛋白水解酶）的作用下转变为血管紧张素I是合成血管紧张素II(Ang II)的限速步骤，是新的抗高血压药物的靶点。肾素抑制药(renin inh心tor)可减少血管紧张素I的转化，减少Ang II的生成；具有抗交感作用，可避免血管扩张后反射性的心动过速；对肾脏的保护作用强于ACEI和ARB。此外，肾素抑制药还可以改善心衰患者的血流动力学，预期不良反应小。第一代肾素抑制药有依那吉仑(enalkiren)和瑞米吉仑(rem如ren)，但由于存在首关消除，易被蛋白酶水解，生物利用度低，临床应用价值低。第二代肾素抑制药为非肤类药物，如A-72517等，克服了第一代药物的缺点，有望成为新的抗高血压药物。


临床药理学 （四）钙通道阻滞药 钙通道阻滞药(calci um channel blockers, CCB)可选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。按化学结构不同钙通道阻滞药分为二氢咄唗类和非二氢咄唗类两大类。抗高血压药常选用前者。二氢咄唗类化合物或其衍生物的代表药有硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、非洛地平和氨氯地平等。主要作用于血管平滑肌，其作用机制、临床应用及不良反应相似，药代动力学过程各具特点。大量循证研究证实长效二氢咄唗类钙桔抗剂无明确的禁忌证，降压作用强，对糖脂代谢无不良影响，适用于大多类型高血压，对老年患者有较好降压疗效，是老年患者降压首选药物。可单药或与其他多类抗高血压药物联合使用。对于伴有心力衰竭或心动过速者慎用，注意部分患者的踝部水肿现象。 悄苯地平(nifedipine) 【体内过程】本品口服和舌下含服有90％以上被吸收，生物利用度达65％以上，蛋白结合率为98%。I/2为4~5小时。口服20分钟产生降压作用；而舌下给药后5~10分钟内开始降压。口服后l~2 小时 t


临床药理学 小时 血药浓度达高峰，作用持续6~8小时。主要经肾排泄，约70%-80％从尿中排出，l0%~\OT15％由粪便排出。［药理作用与机制】作用于血管平滑肌细胞膜L型钙通道，使周围血管扩张、血压下降。由于周围血管扩张，可引起交感神经反射增强，使心率加快、传导加速。扩张冠状动脉，增加冠脉流量，并可解除冠状动脉痉挛。［临床应用及评价］本品用于原发性或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病亦有效。尚可用千治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛更佳。常用于口服或舌下含服，每次l0~20mg，每日3次。目前研制出的缓释或控释制剂，可每日1~2次，作用可持续24小时。本品与B受体阻断药合用，可加强疗效，并能减轻面红、心悸、头痛等不良反应。与利尿药合用，能加强降压作用，且能消除本品引起的踝部水肿。硝苯地平控释片口服后约6小时达平台，波动小，作用可持续24小时。【不良反应与防治】颜面潮红、心悸、口干、头痛、眩晕，也可能出现低血压、踝部水肿、水钠洈留。【用法与注意事项】口服lOmg/次。每日3~4次，紧急降压时可口含10mg。严重主动脉瓣狭窄、低血压、肝肾功能不全者禁用。孕妇头3个月慎用或禁用。


临床药理学 氨氯地平(amlodipine) 口服，起始剂量每次5mg，每日1次，以后根据需要可逐渐增至每日10mg。口服吸收缓怜，服药后6~12小时达血药浓度峰值，生物利用度为63%。在肝脏代谢为无活性代谢产物后经肾排出。ti/2为35~48小时，长期用药后轻度延长。与硝苯地平相比本品起效慢，作用持续时间长。老年人及肾功能减退者或合并应用其他降压药或抗心绞痛药时不必调整剂量。但初始剂量应在2.5mg，每日1次。肝功能不全者禁用。 非洛地平(felodipine) 口服吸收良好，但肝首关效应强，生物利用度仅为13%-16%。口服后Tmax为45~120分钟。蛋白结合率为99%，凡为0.58-l.451/k g, t112为7~21小时。主要经肝代谢为无药理活性产物，经肾排出体外。肝脏疾病、老年人清除减慢。口服lOmg/次，每日l~2次。


临床药理学 （五）B受体阻断药 p受体阻断药(13recep tor blockers)的种类很多，降压机制、临床应用及不良反应均相似。根据受体结合特性，该类药物可分为三类。第一类受体选择性差，以普蔡洛尔(propranolol)为代表。第二类具选择性B受体阻断作用，以阿替洛尔(a teno lol)、美托洛尔(metoprolol)为代表。第三类兼有也受体阻断、队受体兴奋和钙拈抗作用，如拉贝洛尔(labetalol)、地来洛尔（小levalol)、塞利洛尔(celiprolol)、卡维地洛(C釭vedilol)。临床治疗高血压通常使用队受体阻断药美托洛尔、比索洛尔或兼有a－受体阻断作用的B－受体阻断药卡维地洛。这些药物降压作用起效快而强，主要用千交感神经活性增强、静息心率较快的中青年高血压患者或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压，而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。另外，还有新药阿罗洛尔(arottnolol)，选择性更高，可阻断a及p受体，但阻断a受体的作用较弱，阻断a受体与p受体的比为1:8。


临床药理学 （五）B受体阻断药 某些药物还可能出现激动剂样作用，称为内在拟交感活性。具有内在拟交感活性的药物可引起心率加快等不良反应，心率较快的患者应该避免选用该类药物，如：布新洛尔、时1啋洛尔、醋丁洛尔和氧烯洛尔等。B－受体阻断剂在高血压治疗中的强适应证为高血压合并心绞痛、心肌梗死、冠脉高危险患者、心力衰竭伴有窦性心动过速或心房颤动等快速性室上性心律失常患者，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者。【药理作用与机制】兄记1.抗高血压作用其降压作用强千嗟唉类利尿药。普荼洛尔、纳多洛尔等为非选择性p受体阻断药，作用千队、队受体。美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔等是选择性i3I受体阻断剂，因为对队受体无明显阻断作用，故对收缩支气管和外周血管的作用较弱，适千长期使用。拉贝洛尔和卡维地洛对a、.B受体均有阻断作用，为有扩张血管特性的B受体阻断药。B受体阻断药在用药初期，使心率减慢、心输出量降低，外周血管阻力增加，血压不变或略降；在长期用药时外周血管阻力减低，心输出量仍降低而未恢复到给药前水平，因此收缩压及舒张压均下降。


临床药理学 （五）B受体阻断药 2.降压作用机制心中枢作用，即通过改变中枢性血压调节机制产生降压作用；＠阻断突触前膜B受体，通过阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜队受体，抑制正反馈作用，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少；＠抑制肾素释放，通过抑制肾小球入球动脉上B受体，减少肾素释放，降低肾素血管紧张素－酰固酮系统对血压的影响，发挥降压作用；＠降低心输出量，通过抑制心肌收缩性，减慢心率，使心输出量减少而降低血压。［临床应用及评价】为常用降压药物之一，由千其降压强度有限，故常与其他降压药合用。对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。对心肌梗死患者、高血压伴有心绞痛或心率偏快的l、2级高血压患者疗效尤佳。与其他降压药相比，其优点为不引起直立性低血压。不同高血压患者选用何种B受体阻断药为宜，取决于不同B受体阻断药的药效及药代动力学特性及不同高血压患者的具体情况。


临床药理学 （五）B受体阻断药 【不良反应与防治】常见副作用眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱（恶心、腹泻）等，还可引起严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘（无选择性的B受体阻断药尤为明显）、四肢厥冷及雷诺现象等。长期、大量使用可对脂代谢产生影响，使血清高密度脂蛋白降低，总胆固醇、甘油三酣水平升高。过量应用产生不良反应时可用异丙肾上腺素或阿托品括抗。【注意事项】哮喘、过敏性鼻炎、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压患者，已洋地黄化而心脏高度扩大的患者忌用。常用药物有普蔡洛尔、美托洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔及比索洛尔等。 普萦洛尔(propranolol) ［体内过程】口服吸收完全，但首关效应明显，生物利用度仅30%-40%。其血药浓度达峰时间约2小时。由千首关效应个体差异大，其血药浓度有较大个体差异。有效血药浓度为0.05-0. Iµg/ml。血浆蛋白结合率达90％以上，主要在肝脏代谢，主要代谢物4－胫普萦洛尔，具有药理活性，消除半衰期3~4小时，肝功能受损时明显延长，故临床需适当减量。90％以上经肾排泄。


临床药理学 普萦洛尔(propranolol) 【药理作用与机制］交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导及心率加快，不应期缩短，易引起快速型心律失常。普萦洛尔能抑制这些反应而发挥抗心律失常作用。它能抑制窦房结、心房、浦肯野纤维的自律性，此作用在运动及情绪激动时尤为明显，也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极而防止触发活动。在其阻断B受体的浓度时，并不影响传导速度；但当血药浓度超过lOOng/ml时，则有膜稳定作用，可降低0相上升速率，明显减慢房室结及浦肯野纤维的传导。对房室结ERP有明显的延长作用。【临床应用及评价】主要用千室上性心律失常，包括窦性心动过速、心房纤颤、心房扑动及阵发性室上性心动过速。对与交感神经兴奋性过高有关的窦性心动过速、甲状腺功能亢进和嗜铭细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。对折返型室上性心动过速，部分患者亦有效。对心房纤颤、心房扑动者仅用该药多数患者心室率不能转复，可单用或与强心昔合用以控制心室率。心肌梗死患者应用本品，可减少心律失常的发生，缩小心肌梗死范围，从而降低患者死亡率。还可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。


临床药理学 普萦洛尔(propranolol) 【不良反应】可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可诱发心力衰竭和哮喘。本品长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故血脂异常及糖尿病患者应慎用。 美托洛尔(metoprolol) 美托洛尔对B受体阻断作用几乎与普蔡洛尔相同、对队－受体的选择性稍逊千阿替洛尔。无内在活性，对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普荼洛尔弱。口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，故生物利用度仅为40%～75%。血浆浓度达峰时间一般为1.5小时。其在体内的代谢受遗传因素的影响，快代谢型的t112为3~4小时，慢代谢型的tl/2可达7.5小时。主要经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅3%-10％以原形经肾脏排出。【用法与注意事项】常用剂量lOOmg/d，早晨顿服或分早、晚两次服，如效果不满意可增加剂量或合用其他抗高血压药。中断治疗时一般应在7~10日内逐渐撤药，骤然停药可使缺血性心脏病者病情恶化。低血压、显著心动过缓（心率<45次／分钟）、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。


临床药理学 拉贝洛尔(labetalol) 拉贝洛尔为4种异构体的消旋混合物。兼有a受体及B受体阻断作用。其阻断B受体作用为阻断师4tia受体作用的4~8倍，阻断队受体作用为普萦洛尔的114，阻断队受体作用为普荼洛尔的l/l7~l/ll。在等效剂量下，心率减慢作用弱于普萦洛尔，降压作用出现较快。其阻断a受体而致血管舒张亦参与降压作用机制。本品可致肾血流量增加。其血药浓度大于lOOng/ml，即可抑制运动性心动过速，而大于500ng/ml时，则产生降压效应。口服后生物利用度约70%，吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间1~2小时。在血浆中与血浆蛋白的结合率为50%。约有95％在肝中被代谢。t1/2为3.5~1.5小时。【用法与注意事项】口服：开始l次100mg，每El2~3次。如疗效不佳，可增至1次200mg，每日3~4次。加用利尿药时可适当减量。静注：1次100-200mg。在高血压危象时可进行20-80mg重复性静脉内快速给药。儿童、孕妇及哮喘、脑出血患者忌用静注。注射液不能加入葡萄糖盐水中作静注或静滴。本品使支气管平滑肌收缩的作用虽不强，但对哮喘患者仍可致支气管痉挛。


临床药理学 卡维地洛(caNedilol) 卡维地洛与拉贝洛尔相似，也为一种消旋混合物。本品是选择性阻断m和非选择性阻断B受体及无内在拟交感活性的药物。对m受体的阻断作用明显低于队和队受体，其阻断0.1和队受体的强度比为1:10-I:100，阻断0.1受体的作用约为拉贝洛尔的1/2，阻断B受体的作用较拉贝洛尔强3~5倍。口服卡维地洛后，血压下降主要是外周血管阻力降低所致，对心输出量及心率影响较小。卡维地洛口服后易于吸收，绝对生物利用度(F)约为25%-35%，有明显的首过效应，消除相半衰期(t l/2)约为7~10小时。用于治疗轻、中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。【用法与注意事项】常用量为每日10~20mg，分l～2次口服。剂量必须个体化，需在医师的密切监测下调整剂量。（六）01受体阻断药用于抗高血压的a受体阻断剂主要为具有0.1受体阻断作用而不影响a2受体的0.1受体阻断药(a1receptor blockers)。


临床药理学 眽膛嗓(prazosin) 【体内过程】口服吸收良好，生物利用度为50%-70%,30分钟起效C Tmax为1~3小时。凡为l.5L/kg，蛋白结合率为92%，主要与a－酸性糖蛋白结合，不能穿过血－脑脊液屏障。t l/2为3~6小时，作用可持续6~10小时，主要经肝脏代谢，约10％经尿排泄。［药理作用与机制】本品选择性作用于突触后a受体，使容量血管和阻力血管扩张，从而降低心脏的前、后负荷，使血压下降。对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响。［临床应用及评价］常用于高血压伴前列腺增生、嗜辂细胞瘤引起的高血压患者，以及难治性高血压的联合用药。长期口服不损害肾血流掀及肾小球滤过率，因此，在肾功能不全时亦可使用。【不良反应与防治】可发生严重直立性低血压，尤其在治疗开始（首剂效应）或加大剂量时。另外单独长期服用易导致水钠猪留而降低疗效，因此在临床上较少单独使用。长期应用可产生快速耐药性，有必要增加剂量。


临床药理学 眽膛嗓(prazosin) 【用法与注意事项】口服，起始剂量为每次0.5-lmg，每日2~3次（首剂为0.5mg，睡前服），根据血压变化调整剂量。一般治疗剂量为每日2-20mg（分2～3次服用），大多数患者超过20mg，并不相应增加疗效。对重度高血压者，该药常与利尿药、B受体阻断药合用，以增强疗效。注意事项：心初始可有恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、直立性低血压（即称为首剂现象），可千睡前服用或自小剂量(5mg)开始服用以避免之。＠心绞痛患者慎用。严重心脏病、精神病患者慎用。有活动性肝脏疾病、过敏患者禁用。孕妇及12岁以下儿童慎用。新一代a1受体阻断剂曲马嗤唉(trimazosin)、特拉挫唉(terazosin)、多沙挫唉(doxazosin)、乌拉地尔(urap心1)和时1啋拉明(indoramine)等克服了眽挫唉“首剂现象”这一缺点。多沙嗤唉在降压的同时，还能使血管平滑肌细胞的一氧化氮(NO)生成增加，使降压效果更加明显，其确切机制尚待进一步研究。


临床药理学 第二十二章心血管系统疾病的临床用药特拉挫噪(terazosin) 【体内过程】口服吸收较眽嗤唉更完全，生物利用度约90%。血药浓度达峰时间为1~2小时，食物对吸收无明显影响。药物在肝内广泛代谢，胆道是主要排泄途径。ti/2约为12小时，是眽陛唉的2~3倍。［药理作用与机制】本品为a肾上腺素受体阻断药，降压机制与眽嗤唉相同。【临床应用及评价］适应证与禁忌证均与眽嗤唉相同。作用持续时间较长，可每日服用1次。［不良反应】常见反应如头昏、头痛、软弱无力、鼻塞等c［用法与注意事项】口服，初始剂量0.5mg，睡前服用，以后可根据情况逐渐增量，最大剂量为每日20mg。 注意事项与眽嗤唉相同，但“首剂现象”较少。（七）利尿药 利尿药(Diuretics)是治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与其他降压药合用以治疗中重度高血压。嗟唉类作为基础降压药应用最广。嗟唉类利尿药的疗效及副作用相似，但药物效价及体内半衰期各不相同。利尿作用强不表明其降压作用强，如吠塞米的利尿作用强千嗟嗓类，但降压作用强度并无显著增加，因其降压作用并非单纯利尿的结果。


临床药理学 1.哩嗓类利尿药氢氯睡嗓(hydrochloroth旧zide) 【体内过程】口服生物利用度为60o/0~90o/0,Tmux1~3小时。口服l小时产生效应。血浆蛋白结合率99%。可透过胎盘。tl/2为13小时。大多数嗟唉类作用持续时间为12小时，以原形自尿排泄。【药理作用与机制】嗟唉类早期降压的作用机制是通过利尿排钠而导致血浆容量及心排血量减少。但长期服药后，因排钠降低动脉壁细胞内Na+的含量，经Na+-Ca2＋交换，细胞内Ca2＋减少；降低血管平滑肌对收缩血管物质反应；诱导动脉壁产生扩血管物质。［临床应用及评价】降压作用明确，小剂量氢氯嗟唉(6.25-12.5mg/d)适用于1~2级高血压，尤对老年高血压、心力衰竭者有益，临床上根据降压效应调整剂量，注意每天最大剂量通常不超过100mg，以免引起严重的不良反应（小于25mg/d时，对糖耐量与血脂代谢影响较小）。长期单独应用，应与保钾剂合用。如降压不够理想，常与其他抗高血压药物联合使用。


临床药理学 1.哩嗓类利尿药氢氯睡嗓(hydrochloroth旧zide) 【不良反应】心电解质紊乱：如低血氯性碱中毒、低血钾、低血镁、低血钠。＠湘留现象：高尿酸血症、高钙血症。＠代谢性变化：高血糖、高脂血症。＠高敏反应：皮疹、光敏性、发热等。＠其他：可增高血尿素氮，加重肾功能不良。偶可致弛缓性麻痹性痴呆或低血钾性肾病。【用法与注意事项】心服用期间，应定期检查血液电解质含量，如发现紊乱的早期症状如口干、衰弱、嗜睡、肌痛、胞反射消失，应即停药或减量。＠长期服用可致低钠血症、低氯血症和低钾血症性碱血症。故宜隔日服药或服药3~4d停药3~4d的间歇疗法，同时不应过分限制食盐的摄入量。多食用含钾食物或钾盐，以防血钾过低。肝病和正在接受洋地黄治疗的患者慎用。用药期间最好补钾40mmol/d。＠糖尿病痛风、肾功能低下患者禁用。严重肾衰竭（肾小球滤过率<30ml/min)时，嗟唉类无效。


临床药理学 0引达帕胺(indapamide) 时1达帕胺是一种非嗟噤类利尿剂，但与嗟噤类一样具有磺酰胺基结构。其作用机制为增加尿钠排出，减少血容量和心排血量，降低血管阻力和血管反应性而降低血压，此外，尚有钙离子拈抗作用。该药口服吸收迅速，30分钟后血药浓度达峰值，生物利用度为93%，血浆蛋白结合率约为78%, t1/2为14~l8小时。适用于轻、中度高血压，单独服用降压效果显著。时1达帕胺是目前应用比较广泛的降压药之一，其不良反应发生率虽然不高，但应提高警惕。老年人同时伴有痛风、高脂血症及糖尿病的高血压患者应在专科医生指导下使用。为减少电解质平衡失调出现的可能，宜用较小的有效剂量，并应定期监测血钾、血钠及尿酸等，注意维持水与电解质平衡，注意及时补钾。严重肾功能不全、肝性脑病或严重肝功能不全、低钾血症以及对本药及磺胺类药过敏者禁用。


临床药理学 0引达帕胺(indapamide) 2.拌利尿药代表药是吠塞米(furosemide)。为高效利尿药，但其抗高血压作用并不比嗟嗦类利尿药强，可能由于其作用时间较短，一次给药不足以使体内钠负平衡保持24小时，但即使一日2次给药，抗高血压作用仍较弱，且产生强效利尿作用而致不良反应增加。因此拌利尿药主要用千高血压危象时，通过注射吠塞米以发挥快速降压效应，亦可用于具氮质血症的肾功能不全高血压患者。3.猪钾利尿药常用的湘钾利尿药为螺内酷(spironolactone)、氨苯蝶唗(triamterene)，其降压作用强度与嗟唉类相似。优点是降压时不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，亦不影响血脂水平。但有可能致高钾血症，故肾功能受损者不宜应用，常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。


临床药理学 （八）前列环素合成促进药 代表药物西氯他宁(Cicletanine)能增强血管平滑肌合成前列环素，通过降低细胞内钙，释放一氧化氮途径，引起血管平滑肌松弛，血压下降。此外，西氯他宁还兼有凡受体阻断作用、轻度的利尿作用及抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。本药起效迅速，可持续6~10小时。用千高血压，中、轻度者日服50mg即可生效，对重度者需日服200mg。 （九）内皮素受体阻断药 内皮素(endoth elins)主要由内皮细胞合成，是调节心血管功能的重要因子。研究表明，内皮素与高血压、动脉硬化、肺动脉高压、脑卒中、肾衰竭、心力衰竭等疾病的病理生理过程密切相关。已用于临床的药物主要包括波生坦(bosentan)、阿曲生坦(atrasentan)等，与安慰剂相比，可显著降低血压水平。但目前主要用千治疗肺动脉高压，而非高血压病。


临床药理学 四、抗高血压药的合理应用 首先应明确不同高血压患者其血压降压的目标不同，并且应根据患者的耐受性，逐步降压达标。一般高血压患者降压治疗的血压目标为<140/90mmHg；老年人的血压目标为<150/90mmHg；慢性肾脏病的血压目标为<130/80mmHg，终末期肾病为<140/90mmHg；稳定性冠心病血压的目标为<130/80mmHg，但冠状动脉严重狭窄者适当放宽；糖尿病的血压目标为<130/80mmHg。有关高血压治疗的血压低限值尚未确定，但严重冠脉病变或高龄患者舒张压低于60mmHg者应当谨慎降压。


临床药理学 四、抗高血压药的合理应用 抗高血压药物治疗应遵循4个基本原则，即小剂量开始，优先选择长效制剂，联合应用及个体化。（一）小剂量用药，避免或减少不良反应高血压治疗往往需要长时间用药。如何避免或减少药物长期使用中带来的不良反应，保证疗效，是高血压治疗选药首先要考虑的问题。药物的安全性和患者的耐受性的重要性不亚千或甚至更胜过药物的疗效。初始治疗易采用较小的有效剂量，以便于观察治疗效果和减少药物的不良反应，如疗效不满意，可逐步增加剂量或采取联合用药。多数降压药物在达到降压药物治疗剂最时，随着其剂量翻倍其降压幅度仅增加约20%，而药物的不良反应可能出现成倍的增加，因此不建议降压疗效控制欠佳时单纯依靠增加剂蜇来提高降压效应。


临床药理学 四、抗高血压药的合理应用 （二）平稳降压人体血压在24小时内存在血压波动性(blood pressure variab山ty,BPV)。血压波动性可以由于自身的调节和病理生理改变，以及环境等因素引起，同时还可能由千短效降压药物不合理应用所致。已有研究证明血压的波动性可导致器官损伤，在血压水平相同的高血压患者中，血压波动性高者，靶器官损伤严重。多数高血压患者的血压波动曲线与正常血压者的昼夜波动曲线相似，但整体水平较高，波动幅度增大。为了有效地防止靶器官损害，要求每天24小时内血压稳定千目标范围内，防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致心血管事件的发作(50％以上的缺血性心血管和脑血管意外发生在这段时间）。故最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的长效降压药物，其降压谷／峰比值应＞50%。其优点是：提高患者治疗的依从性、更平稳地控制血压、保护靶器官、减少心血管事件的危险性。如使用中短效制剂，每天需用2~3次，以达到平稳控制血压。


临床药理学 （三）联合用药 联合用药的目的其一是增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或两种以上降压药物联合治疗；其二是由于联合应用减少用药剂量增加适应人群，同时可以用于患者的初始治疗。降压药物联合应用巳成为高血压降压治疗的最基本方案。联合用药的适应证：2级高血压和（或）伴有危险因素、靶器官损害或临床并发症的特殊人群。《中国高血压防治指南(2010年修订版）》推荐以下7种有效的联合降压治疗方案：嗟嗓类利尿剂加ACEI/ARB；二氢咄唗类钙通道阻滞药加ACEI或ARB；钙通道阻滞药加嗟唉类利尿剂；二氢咙唗类钙通道阻滞药加B受体阻断药；利尿剂加B受体阻滞；a受体阻断药加B受体阻断药及嗟唉类利尿剂／保钾利尿剂。经以上两种药物降压治疗后，如果仍然没有达到目标血压，则应该酌情联合应用3种降压药物，但是原则上应该包括利尿剂。


临床药理学 （四）个体化给药 高血压病的个体化治疗是指根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力，选择适合该患者的降压药。高血压个体化用药的应该考虑以下主要方面：心评估危险因素及合并存在的靶器官受损状况，在指导强化改善生活方式的基础上，充分考虑各类药物适应证及禁忌证，选择指南推荐的降压药物；＠通过基因筛查排除疗效差和不良反应方面多的药物，强调“基因导向“，提出患者所适合用药种类；＠对千需要合并用药时，注重药物相互作用及加强药物不良反应的监测；＠检测激素水平和血流动力学参数辅助评估推荐药物，进一步优化降压方案；＠在全面搜集个体遗传和相关获得性因素的基础上，多因素综合预测药物疗效，以便方案的及时调整，兼顾合理用药和经济学效应。 五、特殊类型高血压的治疗策略（一）高血压合并心力衰竭 高血压是引起心力衰竭最常见的病因。积极控制高血压是预防心力衰竭发生和防止心力衰竭进展的重要措施。优先考虑应用ACEI或ARB、B受体阻断药和利尿剂。这些药物也正是心力衰竭的治疗药物，对于心力衰竭患者如有液体渚留，应首先应用利尿剂，待达到干重状态，需尽早合用ACEI（或ARB)和B受体阻断药。


临床药理学 （二）高血压合并冠心病 高血压是冠心病的主要危险因素。高血压促进了动脉粥样硬化的发生和发展，并可导致一系列心脑血管病并发症。优先考虑应用B受体阻滞、CCB，亦可选择ACEI或ARB。（三）高血压合并糖尿病高血压患者约20%~40％合并糖尿病，而糖尿病患者的高血压患病率约比非糖尿病者高2~3倍。优先考虑应用阻断RAAS的药物如ARB或ACEI，也可应用利尿剂或CCB。不过，利尿剂不宜单独应用，也不宜应用大剂量。CCB也不宜单独应用，但可以与RAAS阻断剂联合应用。 （四）高血压合并肾脏损害 高血压的肾脏损害很常见，约18％的原发性高血压患者最终会发生肾功能障碍，并为影响高血压患者预后的主要相关疾病之一。优先考虑应用的药物为ACEI、ARB和CCB，在同等降压条件下这些药物降低蛋白尿作用更为显著，临床证据更多。也可以用醋固酮拈抗剂如螺内酣，并可考虑两种药物的联合应用。


临床药理学 （五）高血压合并代谢综合征 代谢综合征是指包括中心性肥胖、血脂代谢异常、血糖升高和（或）胰岛素抵抗及高血压。其中，高血压的发生原因复杂，代谢综合征中的其他组分可引起高血压并影响其基本发展。生活方式干预等非药物治疗方法是代谢综合征治疗的基本手段。药物治疗方面，ACEI及ARB,钙离子阻滞药可增加胰岛素敏感性，对血脂代谢无不良影响，对靶器官存在一定的保护作用，可用于高血压合并代谢综合征患者。 （六）老年高血压 临床试验已证实，降压治疗可降低老年高血压患者的致残率和病死率，对于高龄老年患者（匀5~80岁）仍可降低脑卒中和各种心血管事件的发生率与病死率，且绝对获益甚至还超过中年高血压患者。优先选择的药物有CCB、ACEI或ARB以及利尿剂。强调缓和降压，避免血压大幅度起伏波动。脉压大或单纯收缩压期高血压患者，主要应使收缩压达标。


临床药理学 （七）儿童青少年高血压 目前国际上统一采用不同年龄性别血压的90、95和99百分位数作为诊断“正常高值血压"、“高血压”和“严重高血压＂的标准。绝大多数儿童青少年高血压可通过生活方式干预达到血压控制目标，但如果生活方式治疗无效，出现高血压临床症状、靶器官损害、合并糖尿病、继发性高血压等情况应考虑药物治疗。ACEI/ARB以及CCB通常作为儿科抗高血压的首选药物，利尿药可作为二线药物单独或联合用药。 （八）妊娠期高血压 妊娠期高血压是指妊娠妇女出现的血压异常增高，包括孕前高血压患者以及妊娠期出现的高血压子病前期以及子病等。妊娠期高血压的药物治疗既要适度控制血压，预防或延缓靶器官损害，还需要保证孕产妇以及胎儿的安全。B受体阻断药如美托洛尔、拉贝洛尔对胎儿影响较小，可考虑使用。钙离子拈抗药中硝苯地平可用于妊娠早、中期的高血压患者，在临产前可能影响子宫收缩，应慎用。肾素血管紧张素系统抑制药在妊娠期全程禁用。


临床药理学 （袁洪）第二节心绞痛的临床用药 心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急性暂时缺血、缺氧引起的临床综合征，其主要临床表现为胸骨后或左心前区的阵发性绞痛或闷痛，常放射至左上肢、颈部或下颌部，休息或含硝酸甘油后可以缓解。Braunwald根据发作状况和机制将心绞痛分为稳定型心绞痛、变异型心绞痛和不稳定型心绞痛。另外当血栓完全堵塞了冠状动脉后，将发生心肌梗死。发生心肌梗死后，如不能及时治疗可能导致患者死亡，死亡原因通常是心力衰竭和心律失常。缺氧可造成心肌细胞凋亡和心肌细胞的坏死，预防冠脉血栓形成导致的不可逆的心肌损伤也是治疗心肌梗死的主要目的。


临床药理学 —、心绞痛的病理生理学 机械性刺激心脏并不能引起疼痛，但是当心肌的供氧量和需氧量出现矛盾时，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，导致心肌急剧的缺血缺氧，产生过多的代谢产物如乳酸、丙酮酸等，引起心绞痛的临床症状。（一）影响心肌耗氧量的因素心肌耗氧量主要由三个因素来决定：心肌张力、心率和心肌收缩力。因此临床上常用“二项乘租',即“心率x收缩压”来间接估价心肌耗氧輩。二项乘积的结果与张力－时间指数紧密相关，张力－时间指数为心肌做功和耗氧的损伤性测定方法。当心率加快、心肌收缩力增强（收缩压增高、心室压力曲线的最大压力随时间变化率增加）和心肌张力增加（心腔容积增高、心室舒张末期压力增高）时，心肌耗氧量增高，心肌对血液的需求增加。这些血流动力学改变通常发生在运动和交感兴奋时，由千正常人冠脉有很大的储备能力，可随身体的生理情况而发生显著变化，在剧烈运动时，冠脉可通过扩张提供休息时6~7倍的血流量，满足心肌耗氧。但是如果发生在冠状动脉狭窄的患者，其扩张能力减弱，血流量不能满足需要，则可能诱发心绞痛。


临床药理学 （二）影响心肌供氧的因素 在血液携氧能力保持一致的情况下，心肌供氧量主要取决千冠脉血流量，而心脏舒张时间及冠状动脉血管阻力是影响冠脉血流量的主要因素。在心脏的收缩期，冠脉口径小，阻力大，血流量少，而在心脏的舒张期，则口径大，阻力小，血流量多。冠脉血管阻力主要受血管狭窄程度、神经体液因子、血管外压迫等因素影响。当血管狭窄、血管痉挛（吸烟、神经体液调节障碍，如肾上腺素能神经兴奋、TXA2或内皮素增多）、冠脉内血小板聚集、一过性血栓形成或突然发生循环血流量减少（如休克），冠脉血流灌注量骤减，心肌供需平衡被打破，引起心绞痛。此外，冠脉阻力还受血管外心肌收缩的压迫作用，这是由于冠脉循环具有其独特的解剖学特点。心外膜冠状动脉逐渐分支为小动脉、微动脉，并呈直角垂直穿入心肌层，在心内膜下吻合成网，供应心肌和心内膜下的血液。冠脉血管的这种分支方式易受心肌收缩的挤压，使心内膜下区域易千发生缺血、缺氧。当心室内压增加，特别是左室舒张末压(LVEDP)增加时，其缺氧加重。


临床药理学 （二）影响心肌供氧的因素 另外，在严重贫血的患者中，虽然心肌供血量未减少，但由千血液携氧量不足可引起心绞痛。代谢类药物可通过抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖代谢而增加缺氧状态下高能磷酸键的合成，增加心肌供氧。 （三）药物作用和常用药物分类 心绞痛的治疗原则是改善冠状动脉血供和减轻心肌的耗氧，同时积极治疗动脉粥样硬化。药物可能通过下列途径松弛冠状动脉平滑肌，增加心肌的血液供应（图22-1)。 三通道ATp硝酸酣类了（细胞内）」三＄c氐钙二勹白蛋：合物eAIP活性鸟昔酸『化酶五泾链激酶-—肌球蛋白－磷酸化肌球蛋白｀酸化肌球蛋白轻链'丑肌球蛋白轻链 (1)增加一氧化氮(NO)水平，升高cGMP:NO为水溶性物质，能激活鸟昔酸环化酶，升高cGMP, cGMP促进肌球蛋白轻链的去磷酸化反应，阻止肌球蛋白和肌动蛋白的反应，引起血管平滑肌松弛。硝酸酷类是通过提供NO而对心绞痛产生治疗作用的药物。(2)降低细胞内Ca气细胞内Ca2＋是肌球蛋白轻链激酶活化的重要调节物，钙通道阻滞药因减少细胞内C汒而引起血管扩张。B受体阻断药和某些钙通道阻滞药通过对心肌的直接作用，以及降低心肌的钙内流，减少心率和收缩力，从而降低心肌耗氧量。


临床药理学 三通道ATp硝酸酣类了（细胞内）」三＄c氐钙二勹白蛋：合物eAIP活性鸟昔酸『化酶五泾链激酶-—肌球蛋白－磷酸化肌球蛋白｀酸化肌球蛋白轻链'丑肌球蛋白轻链 (3)稳定血管平滑肌细胞膜并防止其除极化：增加细胞内钾通透性使可兴奋细胞的膜电位稳定在一个接近静息膜电位的水平，降低血管平滑肌细胞收缩兴奋性。钾通道开放药可提高K十通道（可能是ATP依赖性K通道）的通透性。某些新型抗心绞痛药物，如尼可地尔(ni corand il)，可能是通过这一机制发挥作用的。(4)升高血管平滑肌细胞cAMP:cAMP的增加可促进肌球蛋白轻链激酶的失活速度，在平滑肌细胞中，肌球蛋白轻链激酶激发肌动蛋白和肌球蛋白发生反应。这是队受体激动剂引起血管扩张的机制。但队受体激动剂目前不用于心绞痛的治疗。现有的抗心绞痛药可以通过不同途径来调整氧的供需失衡，它们或者通过减轻心脏的工作负荷，降低心肌的耗氧量；或者通过扩张冠状动脉，促进侧支循环的形成，增加心肌的供氧量来治疗心绞痛。


临床药理学 三通道ATp硝酸酣类了（细胞内）」三＄c氐钙二勹白蛋：合物eAIP活性鸟昔酸『化酶五泾链激酶-—肌球蛋白－磷酸化肌球蛋白｀酸化肌球蛋白轻链'丑肌球蛋白轻链 目前临床上用千治疗心绞痛的药物主要有五类：硝酸酷类、B肾上腺素能受体阻断药、钙括抗药、窦房结抑制剂以及代谢类药物。这五类药物均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酣类及钙拈抗药还能解除冠脉痉挛而增加心肌供氧，代谢类药物则通过增加缺氧状态下高能磷酸键合成治疗心肌缺血。 二、硝酸酷类 硝酸酣类减轻心绞痛的作用是由著名的英国医生Lauder Brunton于1867年发现的。他发现吸入亚硝酸异戊醋，能部分缓解心绞痛。目前硝酸甘油(nitroglycerin)巳经取代了亚硝酸异戊酷。为了延长硝酸甘油的作用时间，后来又合成了许多硝酸酷类化合物。


临床药理学 二、硝酸酷类 临床用于心绞痛治疗的硝酸酷类药物有硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酷（消心痛，isosorbide dinitrate)、单硝酸异山梨酷（异乐定，isosorbide mononitrate)、戊四硝酷（硝酸戊四醇酷，pentaerythrityl tetranitrate)。本类药物作用相似，只是显效快慢和维持时间有所不同。［药理作用与作用机制】硝酸酷类药物的基本作用是松弛平滑肌，特别是松弛血管平滑肌，包括静脉、动脉和冠脉血管，从而降低心肌耗氧并增加心肌供氧。扩张这三种类型的血管，是其防治心绞痛的药理学基础。硝酸酣类药物作用的分子机制涉及NO形成，硝酸酷类也被称为NO的供体。NO在血管平滑肌细胞内与鸟背酸环化酶发生反应而活化，从而促进细胞内cGMP的合成。cGMP依赖性蛋白激酶被激活后导致平滑肌内一系列蛋白磷酸化反应，最终引起肌球蛋白轻链脱磷酸化，平滑肌松弛。


临床药理学 二、硝酸酷类 现已阐明NO的化学本质以及功能与血管内皮细胞释放的血管内皮舒张因子(endoth eliumderiv ed relaxin g factor, EDRF)相同，但硝酸酷类无需通过血管内皮细胞即可产生扩血管作用，因此对病变血管，如血管内皮细胞损伤或不完整仍可产生扩张作用。硝酸酣类扩张三种类型血管而产生的抗心绞痛作用分述如下：1扩张静脉和动脉血管，降低心脏做功的前后负荷。本类药物能松弛大多数的静脉和动脉血管平滑肌。低浓度的硝酸甘油扩张静脉的作用大千对动脉血管的扩张作用，它是唯一以松弛静脉血管为主的血管扩张药物。硝酸酷类使左、右心室腔的容积和舒张末压降低，全身动脉压可能有轻微降低，心率无改变或有少许反射性增加。肺血管张力和心输出量均有轻微降低。较大剂量的硝酸酷类引起更明显的静脉扩张，同时降低小动脉血管阻力，降低收缩压和舒张压以及心输出量，可能引起代偿性交感兴奋。由此产生的心动过速和外周小动脉收缩可恢复全身血管阻力。


临床药理学 二、硝酸酷类 2.扩张较大的冠状血管，增加缺血区血液供应。在动脉粥样硬化性冠脉阻塞时，阻塞远端部位的血管因缺血而扩张，在阻塞较严重时，这种扩张能力达到最大，但只能用于维持代偿部位静息状态时的供血。如果发生耗氧量增加的情况，如运动或情绪激动时，则血管无法进一步扩张。硝酸酷类能使较大的心外膜冠状血管和侧支血管扩张，使到达缺血区特别是严重缺血的心内膜下区的血流量增加。硝酸酣类对正常非缺血区的小血管没有扩张作用，从而保证血液能更多地分流到缺血区。对冠脉痉挛引起的心绞痛，硝酸酷类扩张心外膜冠状动脉，尤其是痉挛部分的冠状动脉，是解除这类心绞痛的主要机制。3.对心肌耗氧量的影响硝酸酷类药物对心肌的收缩力和频率没有直接作用，它们通过扩张静脉血管容晕和扩张小动脉阻力血管而减低心脏做功的前、后负荷。心肌耗氧量的主要决定因素是心室壁张力、心率和心肌收缩力。硝酸酷类扩张静脉血管，增加静脉容积，从而减少静脉血液的回流，减少心室舒张末期容量和前负荷，降低心室壁张力，降低了心肌耗氧。降低心室壁张力的另一个好处是有利千心内膜下冠脉的灌注。此外，硝酸酷类还可降低外周小动脉阻力，减少后负荷，射血时间也可缩短，从而降低心脏做功和心肌耗氧。


临床药理学 二、硝酸酷类 4.硝酸甘油释放的NO也可激活血小板的腺昔酸环化酶，cAMP增加可抑制血小板的凝聚，这种作用较轻微。硝酸醋类药物对心绞痛的治疗作用和产生的不良作用见图22-2。 降低心室容积降低动脉压降低心肌耗氧缩短射血时间 心外膜冠脉扩张l cI缓解冠状动脉痉挛I增加侧支循环血流蜇巨寸改善缺血心肌灌注1降低左室舒张压Ic:::::>改善心内膜血液灌注不I I反射性心肌收缩力增强|气增加心肌耗氧ti心动逞致舒张期逵时间缩短巨［【体内过程】硝酸酷类在体内经有机硝酸酷还原酶代谢。此代谢酶在人体肝脏内活性很高，因此口服的硝酸甘油和硝酸异山梨酷的生物利用度低于10%～20%，舌下给药可避免首关效应，能较快产生有效血浆药物浓度，硝酸甘油和硝酸异山梨酷舌下给药时吸收很好，且能在数分钟内达到有效浓度。但为了避免产生过高的血浆药物浓度，不能使用较大的剂量，因此作用维持时间短，为15~30分钟。口服制剂因给药剂量较大，足以使硝酸甘油及其有效代谢产物在血浆内形成持久的有效浓度，因此作用维持时间较长。硝酸甘油其他给药途径有经皮吸收和经颊吸收的缓释制剂。


临床药理学 降低心室容积降低动脉压降低心肌耗氧缩短射血时间 吸收后未经代谢的硝酸酷化合物半衰期仅2~8分钟，部分经脱硝酸的代谢产物具有较长的半衰期，可达3小时。硝酸甘油的代谢产物（两个二硝基甘油和两个一硝基产物）中的二硝基代谢产物有显著的扩血管作用，可能在口服硝酸甘油时起主要的治疗作用。硝酸异山梨酷的5'－硝酸酣代谢物单硝酸异山梨酷具有药理学活性，已作为抗心绞痛药在临床使用，单硝酸异山梨酷的生物利用度达100%。主要以去硝酸代谢产物的葡萄糖醋酸结合物的形式经肾脏排泄。【临床应用及评价】硝酸酷类主要用于缓解急性心绞痛症状和预防心绞痛发生，与B受体阻断\OTE药和钙通道阻滞药比较，硝酸酣类无加重心力衰竭和诱发哮喘的危险。1.稳定型心绞痛硝酸酷类的血流动力学作用主要是降低静脉回心血量，从而减少心室容积和心室内压，使室壁张力减少，心肌耗氧量降低。此外也可使动脉压降低，心脏射血阻力降低，心肌耗氧量降低。在极少情况时，由于过度降压，可能造成反射性心率加快和收缩力增强，心肌耗氧量增加。3.不稳定型心绞痛硝酸酷类通过扩张心外膜冠脉和同时减少心肌耗氧而发挥治疗作用。此外，硝酸甘油的抗血小板聚集作用对不稳定型心绞痛也有一定的治疗价值。临床上，硝酸酷类主要用于缓解急性心绞痛症状和预防心绞痛发生。每2~3小时（或必要时）舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg或硝酸异山梨酣5~10mg可有效缓解心绞痛症状，也作为可能发生心绞痛前的预防用药。个体对硝酸酷类的敏感性变异较大。开始应用硝酸酷类的患者应在无心绞痛发作时试服l~2片，以确定对药物的敏感性和可能引起的血压降低与头痛。需要不断舌下含服硝酸酷类的患者可考虑口服制剂。硝酸异山梨酷的剂量为3~4次／日，5～10mg/次，或单硝酸异山梨酷缓释片，每日1次，每次60mg，若必需，可增加至每日2次。也可使用硝酸甘油的透皮制剂（油旮或贴膜）3常用的硝酸酷类药见表22-2。因舌下含硝酸甘油l~3分钟即可发生作用，故常作为立即控制心绞痛的治疗药，但因其作用时间很短，不超过30分钟，故不能用千维持治疗。静脉注射的硝酸甘油虽然作用很快，数分钟即可有效，但其血流动力学作用在停药后即终止，故静脉给药只适用于严重的、反复发生的静息性心绞痛的治疗。缓慢吸收的硝酸甘油制剂有颊面型和若干透皮制剂，它们能使血浆浓度维持较长时间，但易发生耐受性。舌下或咀嚼型硝酸异山梨酷和其他硝酸酷类的血流动力学效应和硝酸甘油相似。虽然透皮应用可提供24小时或更长的血药浓度，但完全的血流动力学效应仅维持6~8小时。在维持治疗中缓释硝酸甘油的临床效应受到耐受性的限制，因此在给药间隙有一个8小时的无硝酸甘油期，可减少或防止耐受性发生。


临床药理学 降低心室容积降低动脉压降低心肌耗氧缩短射血时间  【不良反应和防治】 1.急性不良反应硝酸酷类的急性不良反应主要有直立性低血压、心动过速、头痛，这些均是其治疗性扩血管作用延伸而引起的，通常在用药的前几天较明显。硝酸甘油可用于眼内压升高者，但禁用于颅内高压的患者。2耐受性如果只是在心绞痛发作，或是在运动或应激前使用硝酸酷，间歇性用药多不会减弱硝酸酷的心血管作用。但如果频繁重复应用或不间断使用大剂量硝酸酣则可引起耐受。随着硝酸酷类大剂量口服、透皮、静脉以及缓释制剂的普遍应用，耐受现象更为常见。耐受性的大小与用药剂量和频率直接相关。耐受性产生的机制与血容积扩张、神经体液性代偿和细胞内琉基耗竭等多种因素有关。每天应中断8~12小时给药，可使治疗作用恢复。对千稳定型心绞痛，夜间停药是最方便的方法（调整口服或舌下用药间隔时间，或是除去皮肤制剂）。但在因左室充盈压升高（如端坐呼吸或阵发性夜间呼吸困难）时而诱发的心绞痛需夜间继续用药，这时可在一天的静息期停药。单硝酸异山梨酷也可产生耐受性，但临床重要性较小，且可采用一日早(7时或8时）晚（下午2时或3时）两次给药方案可仍然有效。


临床药理学 【不良反应和防治】 【药物剂蚕和用法】用于发作时的治疗：硝酸甘油，0.3-0.6mg片剂，舌下含服，l～2分钟起效，约30分钟作用消失，也可使用喷雾剂。二硝酸异山梨醇，5-10mg，舌下含化，2～5分钟起效，作用可维持2~3小时，也可用喷雾剂，每次l.25mg，一分钟即可起效。用于缓解期的治疗：硝酸异山梨醇，口服二硝酸异山梨醇，每次5-lOmg,3次／日，服后30分钟起效，维持3~5小时；单硝酸异山梨醇，20mg,2次／日。四硝酸戊四醇酷，每次10~30mg,3~4次／日，l~l.5小时起效，维持4~5小时。戊四硝酷制剂，有口服的长效片剂，每次2.5mg，每8小时一次，半小时起效，维持8~l2小时；也可用2％软裔或膜片制剂（含硝酸甘油5-lOmg)，涂或贴在胸前或上臂皮肤，作用可维持12~24小时。【注意事项】可从小剂量开始应用此类药物，以避免和减轻不良反应。硝酸酷类可引起眼内和颅内血管扩张，导致眼内压和颅内压升高，故青光眼和颅内高压患者禁用。长期用药突然停止可能诱发心绞痛、心肌梗死，应逐步停药。


临床药理学 【不良反应和防治】 药物相互作用：硝酸酣类和所用的抗高血压药物合用可以使降血压作用显著增强。阿司匹林可降低硝酸甘油在肝脏内的清除率，合用时引起硝酸甘油血药浓度升高。静脉使用硝酸甘油可减弱肝素的抗凝作用。因硝酸酷类耐受性的产生与琉基消耗有关，而乙酰半胱氨酸为琉基供体，故可减少硝酸酷类的耐受性而提高其疗效。 三、钙通道阻滞药 常用于心绞痛治疗的钙通道阻滞药有二氢咙唗类（硝苯地平类），包括硝苯地平（硝苯咙唗，心痛定，nifedipine)、非洛地平（二氯苯咄唗，felodipine)、尼卡地平（硝苯节胺唗，nicardipine)、尼索地平（硝苯异苯唗，nisoldipine)、氨氯地平（阿莫洛地平，amlodipine)、尼群地平（硝苯甲乙咄唗，nitrendi pine)和非二氢咄唗类，包括维拉帕米类，如维拉帕米（异搏定，verapamil)，地尔硫革类如地尔硫革（硫氮酮，d如azem)、茉普地尔（双苯咄乙胺，beprid i l)等。


临床药理学 三、钙通道阻滞药 胞质Ca2＋浓度升高引起心脏和血管平滑肌收缩增强。细胞内C汒储存部位可释放Ca2＋参与血管平滑肌的收缩，而细胞外Ca2+的内流是引起心肌收缩更为重要的因素，而且，血管外Ca2十进入细胞可促发细胞内Ca2＋的释放。可使胞质Ca2＋浓度增加的因素很多，如一些激素和神经递质可通过受体调控的Ca2＋通道(receptor-operated channels)增加Ca“内流；细胞外高k十浓度和去极化电刺激则通过电压调控的(voltage-sensit i ve channels或potential-operated)通道使Ca2+内流增加。钙通道阻滞药可与这两类Ca2＋通道的特异性受体或位点结合，阻滞C汒的内流，减弱血管和心脏平滑肌的收缩力。 【药理作用与作用机制】 1.降低心肌耗氧量钙通道阻滞药作用于心肌细胞，阻滞Ca2＋内流，使心肌收缩力减弱，自律性降低，心率减慢，从而降低心肌的耗氧量。钙通道阻滞药对心脏的抑制作用以维拉帕米最强，地尔硫革次之，硝苯地平较弱。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 此外，钙通道阻滞药也阻滞血管平滑肌细胞C汒内流，使外周血管扩张，减轻心脏后负荷，从而降低心肌耗氧量。其中硝苯地平扩张血管作用较强，应用后可能会出现反射性心率加快，可能使心肌耗氧量增加，维拉帕米、地尔硫革等扩血管作用相对较弱。2.扩张冠状血管钙通道阻滞药是目前作用最强的冠脉扩张药，对较大的冠状血管包括输送血管和侧支循环血管及小阻力血管均有扩张作用，能改善缺血区血液供应。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 3.保护缺血心肌细胞心肌缺血或再灌注时细胞内钙超载可造成心肌细胞尤其是线粒体功能严重受损，钙通道阻滞药可通过阻滞Ca2+内流而减轻钙超载。＼｛尔[ii【体内过程］钙通道阻滞药口服吸收完全，但因首关效应高，生物利用度低。除吸收缓慢和较长效的制剂氨氯地平、非洛地平外，钙通道阻滞药口服后一般30~60分钟即有明显效应。维拉帕米静脉注射后15分钟即可产生最大效应。钙通道阻滞药的血浆蛋白结合率在70%-98％之间。消除半衰期在l.3~64小时之间。多次口服给药时，半衰期可因肝脏代谢被饱和而延长。地尔硫革的主要代谢产物为去乙酰基地尔硫革，在扩张血管作用方面，其作用为地尔硫革的一半。维拉帕米的去甲基代谢的产物去甲维拉帕米虽有生物学活性，但作用明显不如维拉帕米，去甲维拉帕米的半衰期约为10小时。二氢阰唗类钙通道阻滞药（硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、氨氯地平、尼群地平）的代谢产物无药理活性或很低药理活性。肝硬化患者，钙通道阻滞药的半衰期延长，生物利用度增高，剂量应相应降低。老年患者钙通道阻滞药的半衰期也可能延长。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 【临床应用及评价】钙通道阻滞药对冠状动脉痉挛所致的变异性心绞痛者最为有效，也可用于稳定型心绞痛以及心肌梗死。各种钙通道阻滞药具有不同的特点及不良反应，因此临床选药时应予注意。硝苯地平：扩张冠脉和外周血管作用强，可解除冠脉痉挛，对变异性心绞痛的效果好，对伴有高血压的患者尤为适用；对稳定型心绞痛也有效；对急性心梗能促进侧支循环的开放，缩小梗死区。由千不阻断房室传导，该药能安全的用于房室传导障碍的患者。但因其降压作用强，可反射性地加快心率，增加心肌耗氧量，若与B受体阻断药合用则会提高疗效，减少不良反应。维拉帕米：扩张冠脉血管的作用弱于硝苯地平，对变异性心绞痛多不单用本药；对稳定性心绞痛疗效似普蔡洛尔。该药抗心律失常作用明显，因此特别适用千伴有心律失常的心绞痛患者。维拉帕米扩张外周血管作用弱于硝苯地平，较少引起低血压。地尔硫革：其作用强度介于硝苯地平和维拉帕米之间，变异性、稳定性和不稳定性心绞痛均可使用。该药选择性扩张冠脉，对外周血管扩张作用较弱，应用时较少引起低血压；具有减慢心率和抑制传导作用和非特异性抗交感作用。对不稳定型心绞痛疗效好，并且可降低心肌梗死后心绞痛的发作频率。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 【不良反应和防治】钙通道阻滞药的主要不良反应来源千它们治疗作用的延伸。过多抑制心肌细胞钙内流可引起严重的心脏抑制，导致心脏停搏、心动过缓、房室阻滞和充血性心力衰竭。近有报道，速释硝苯地平可增加心肌梗死的发生率，可能因这种制剂使血压过快降低而引起的交感神经兴奋所致，虽然仍须临床进一步证实，但在使用速释硝苯地平时应瞥惕这一严重不良反应的发生。钙通道阻滞药在接受p受体阻断药的患者中更易引起心脏抑制。轻微的不良反应有脸红、水肿、头晕、恶心、便秘，但无需停药。茉普地尔持续延长动作电位，在敏感患者可引起扭转型室上性阵发性心动过速，在有严重心律失常和QT延长综合征病史者禁用。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 【药物剂量和用法】维拉帕米，80-120mg,3次／日，缓释剂240-480mg,1次／日。硝苯地平，10-20mg,3次／日，也可舌下含服；缓释剂30-80mg,1次／日。地尔硫革，30-90mg,3次／日，缓释剂90-360mg, l次／日。尼卡地平，10-20mg,3次／日。尼索地平，20mg,2次／日。氨氯地平，5-lOmg,l次／日。非洛地平，5-20mg,1次／日。茉普地尔，200-400mg, I次／日。尼群地平，20mg,l-2次／日。【注意事项］因钙通道阻滞药扩张外周血管，故在起始用药时和长期应用中应监测血压，特别是在已经使用降压药物治疗的患者。与B受体阻断药合用时，因两者对心肌收缩力和传导系统都有抑制作用，故应特别注意观察心脏反应。维拉帕米在伴有心力衰竭、窦房结功能低下、房室传导阻滞的心绞痛患者中禁用。


临床药理学 【药理作用与作用机制】 经临床证实的相互作用有维拉帕米、地尔硫革、尼卡地平可抑制肝微粒体药物代谢酶（硝苯地平无此作用）。维拉帕米和其他钙通道阻滞药的代谢可被诱导。地尔硫罩和维拉帕米降低卡马西平的代谢，卡马西平可能促进钙通道阻滞药的代谢；西咪替丁减慢钙通道阻滞药的代谢；尼卡地平、地尔硫革和维拉帕米可降低环抱素的代谢；利福平促进钙通道阻滞药的代谢。 四、B受体阻断药 芼ii-用于心绞痛治疗的B受体阻断药有：普萦洛尔(propranolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、阿普洛尔(alprenolol)、时1啋洛尔(pindoloi)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、纳多洛尔(nadolol)、比索洛尔(bisoprolol)。


临床药理学 四、B受体阻断药 【药理作用与机制l B受体阻断药的作用广泛（表22-3)。少它们对心绞痛的治疗作用主要来源于对血流动力学作用，如减慢心率、降低血压和收缩力，从而降低静息和运动时的心肌耗氧。此外，在心率减慢的同时，舒张期灌注时间延长，使心肌灌流增多。B受体阻断剂对缺血和非缺血心肌冠脉段的作用不同，故可使到达缺血心肌的冠脉流量重新分布。但是，心率减慢和血压降低所引起的心肌耗氧量减少是B受体阻断药缓解心绞痛和提高运动耐受量的最重要的机制。


临床药理学 四、B受体阻断药 阻断P1受体阻断凸受体心血管效应某些小动脉收缩，如支配骨骼肌的小动脉降低心率增强呼吸道阻力，诱发支气管哮喘延长房室结传导速度降低糖原分解和糖原异生降低所有起搏细胞舒张性除极速度抑制胰岛素分泌降低心肌收缩力，引起：拈抗儿茶酚胺引起的簇颤心脏每搏输出量减少心脏收缩末血容量增加心输出量减少降低收缩速率降低心肌耗氧量降低血压抑制肾脏分泌肾素，引起血管紧张素减低因钠游留引起水肿（心输出最减少所致）其他作用抑制脂肪水解【体内过程］普萦洛尔脂溶性高，胃肠道吸收快而完全，存在明显的首过效应，生物利用度低千30%。普萦洛尔在肝脏内的代谢呈饱和动力学特征，因此加大剂量可能导致血药浓度不成比例地升高。普荼洛尔在肝脏内氧化后生成活性代谢产物4－胫普荼洛尔，其半衰期较母药普禁洛尔短。普萦洛尔血浆蛋白结合率高。血浆半衰期为4小时，但因活性代谢产物的作用，普萦洛尔的作用维持时间比血浆消除半衰期长。关于普蔡洛尔等几种较常用的p受体阻断药的药代动力学特征见表22-4。


临床药理学 四、B受体阻断药 阿替洛尔美托洛尔时1跺洛尔普莱洛尔嗟吗洛尔脂溶性低中中高低吸收率（％）~50>95>90l'->-90>90生物利用度（％）~40~50~90~3075血药浓度个体差异倍数4104,207B受体阻断的血药浓度200-50050~10050~lOO50~1005~10血浆蛋白结合率（％）<512=57r`,93~10消除半衰期(h)6~93~43~43~53~4消除主要途径肾排泄（主要肾排一肝肾排泄(~20％为原「肝代谢吓泄(~40％为一代谢为原药）原药占）和肝一代谢-药）和肝代谢活性代谢产物无无无有无［临床应用及评价】 1心绞痛本类药物对不同类型的心绞痛具有不同的作用。 (3)不稳定型心绞痛：该类药可减少不稳定型心绞痛的发作频率，降低急性心肌梗死发生的危险。但最近的临床研究表明，尚未能证实该药可以降低死亡率。另外，患者若有冠状动脉痉挛，则不应单独使用B－受体阻断药。2.心肌梗死无内在拟交感活性的B受体阻断药普蔡洛尔、美托洛尔、唾吗洛尔、比索洛尔等可降低心肌梗死的死亡率，延长这类患者的存活时间，故心肌梗死的患者应及早使用B受体阻断药，且需继续使用2~3年。


临床药理学 1心绞痛本类药物对不同类型的心绞痛具有不同的作用。 【不良反应和防治】B受体阻断药的不良反应大多是因为B受体被阻断所引起的，与B受体阻断无关的严重不良反应很少。因为B受体分布广泛，故不良反应较多，较严重的有心动过缓、充血性心力衰竭、房室传导阻滞、支气管痉挛、低血糖（特别是应用胰岛素的患者）、外周血管病恶化（因内源性去甲肾上腺素兴奋a受体引起血管收缩的作用增强）。突然停用B受体阻断药可引起严重的心律失常或心绞痛发作。在应用B受体阻断药治疗心绞痛时，伴随心率减慢和射血时间延长而发生的舒张末容积增加、心肌耗氧增加和左室舒张容积扩大部分抵消了它的治疗效应，B受体阻断药的这种不良作用可以因与硝酸酣合用而被取消。


临床药理学 1心绞痛本类药物对不同类型的心绞痛具有不同的作用。 【药物剂量和用法］普荼洛尔，每次lOmg,3-4次／日，逐步增加剂量，用到100-200mg/d；氧烯洛尔，3次／日，每次20-40mg；阿普洛尔，3次／日，每次25-50mg；时1啋洛尔，3次／日，每次5mg，逐步增至60mg/d；索他洛尔，3次／日，每次20mg，逐步增至240mg/d；美托洛尔，50-lOOmg,2次／日；阿替洛尔，25-75mg,2次／日；醋丁洛尔，200-400mg/d；纳多洛尔，40-80mg, I次／日；比索洛尔，2．5~Smg,1次／日，根据个体情况进行调整，应特别注意脉搏和治疗效果。【注意事项】哮喘和心力衰竭的患者不宜使用B受体阻断药，前者可用钙通道阻滞药如维拉帕米取代，后者一般应用硝酸酷类。由冠脉痉挛引起的心绞痛也不能使用B受体阻断药，而应采用钙通道阻滞药和硝酸酷类治疗。长期应用B受体阻断药如果突然停药，可引起反跳性心绞痛，甚至心肌梗死，故须停药时，应逐步减量。


临床药理学 1心绞痛本类药物对不同类型的心绞痛具有不同的作用。 较重要的药物不良反应有：西咪替丁抑制普萦洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔首过代谢的肝脏药物代谢酶，故可提高这些B受体阻断药的生物利用度。维拉帕米对普荼洛尔和其他B受体阻断药对房室结的抑制有协同作用，并使它们的负性肌力作用增强。地高辛也有类似的作用。时1啋美辛和水杨酸盐因抑制有扩张血管作用的前列腺素的合成而降低B受体阻断药的降压作用。非选择性B受体阻断药增强和延长胰岛素的降低血糖作用。 五、窦房结抑制药 伊伐布雷定(ivabradine)作为阻断窦房结起搏电流If通道的药物，可以通过降低心率，增加舒张期充盈，发挥抗心绞痛的作用。与其他降低心率的药物相比较，其优势在千单纯降低心率，对房室传导功能无显著影响。伊伐布雷定的药代动力学呈线性，一般推荐的口服剂量为Smgl次，2次／日，口服，2周后可根据心率情况调整剂量。该药物主要通过CYP3A4代谢，是该细胞色素酶的弱抑制剂，建议不与抗真菌药物、大环内醋类抗生素等药物联用。目前该药主要用于对B受体阻断药和CCB不能耐受、无效或禁忌又需要控制心率的患者。


临床药理学 六、代谢类药物 曲美他唉可通过抑制脂肪酸氧化、增加葡萄糖代谢而增加缺氧状态下高能磷酸键的合成，促进心肌代谢及心肌能量的产生，治疗心肌缺血。曲美他唉吸收迅速，2小时内达血药浓度高峰。重复给药后，24~36小时达到稳态血药浓度。口服剂量为20mg/次，3次／日。 七、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 (—)心绞痛的治疗原则l.消除引起冠状动脉硬化的诱发因素，如吸烟、高脂血症、高血压等。2药物应用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脉血流量，以恢复供氧和耗氧的平衡。（二）各种类型心绞痛的治疗1.稳定型心绞痛的治疗硝酸酷类、钙通道阻滞药、B受体阻断药可推迟心绞痛发作，运动时的ST段低平获得改善，二项乘积维待低值。虽然对运动的耐受能力提高，但心绞痛的阙值（引起症状的二项乘积值）不变。


临床药理学 七、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 慢性稳定型心绞痛的维持治疗可选长效硝酸酣、钙通道阻滞药和B受体阻断药，最佳选药须根据患者对药物的反应性而定。对高血压患者，选用一种缓释或长效钙通道阻滞药或B受体阻断药可能足以发挥作用，在血压正常的患者，长效硝酸酷可能合适。µ受体阻断药和钙通道阻滞药合并（如普蔡洛尔和硝苯地平）或者两种不同的钙通道阻滞药合用（如硝苯地平和维拉帕米）比单用其中的任何一种药物更加有效。如果对一种药物的反应不佳，应加用不同类别的药物，以最大限度地降低心脏做功，使不良反应减少到最小（表22-5)。有的患者可能需要硝酸酷、B受体阻断药和钙通道阻滞药三种药物合并。对有持续高血压、窦性心动过缓、房室结功能障碍者，可选缓释硝苯地平或长效二氢咄唗。对千B受体阻断药和CCB不能耐受、无效或禁忌又需要控制心率的患者可选择伊伐布雷定控制心率。曲美他唉可作为传统治疗不能耐受或控制不佳时的补充或替代治疗，可与其他药物联用，不影响血流动力学。现有证据伊伐布雷定、曲美他喷可以应用千慢性心绞痛患者治疗，以及心绞痛合并慢性心衰患者的治疗。


临床药理学 七、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 单用硝酸酣与P受体阻断药或钙硝酸醋;,p受体阻断药、通道阻滞药合用钙通道阻滞药三者合用心率T（反射性）*L L动脉压L j L舒张末容积L T*不变或L收缩力f（反射性）*L不变射血时间L T*不变注：硝苯地平可能引起心率和收缩力反射性加快和增强不同B受体阻断药的治疗效应和耐受性相同。只要无禁忌证，B受体阻断药应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物。推荐使用无内在拟交感活性的选择性B受体阻断药。B受体阻断药的剂量应个体化，从较小剂量开始。如美托洛尔、阿替洛尔及比索洛尔。同时具有Q和B受体阻滞的药物，在慢性稳定型心绞痛的治疗中也有效。2变异型心绞痛的治疗硝酸酷和钙通道阻滞药比B受体阻断药能更有效缓解和消除变异型心绞痛者的心肌缺血性发作。硝酸酷合并钙通道阻滞药可使约70％的患者完全消除心绞痛的发作；另20％的患者发作频率可被减少。防止冠脉痉挛（无论有无动脉粥样硬化性冠脉病变）是这些药物治疗的药理学基础。目前临床应用的钙通道阻滞药疗效相同，选药的依据是患者个体的反应性。


临床药理学 七、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 3.不稳定型心绞痛的治疗不稳定型心绞痛患者，常因动脉粥样硬化斑块的破裂和血小板凝聚而发生冠脉复发性血栓栓塞。阿司匹林可减少这类患者的心脏意外。大多数患者可静脉注射肝素。除了阿司匹林和肝素治疗外，也可用硝酸甘油和B受体阻断药作抗缺血治疗，对于没有禁忌证的不稳定型心绞痛患者，B受体阻断药可减少心肌缺血发作和心肌梗死的发展，应首选具有心脏选择性的药物如美托洛尔和比索洛尔。CCB类药物可有效缓解心绞痛症状，但不能有效预防急性心肌梗死的发生发展，因此目前仅推荐用千使用硝酸酷类和B受体阻断药仍由心肌缺血症状的患者。 （三）抗心绞痛药物的联合应用 1硝酸酷类和P受体阻断药两类药物潜在的作用相加外，B受体阻断药可降低硝酸酣引起的反射性心动过速和心肌收缩力增强。硝酸酣通过扩大静脉容积而减弱B受体阻断药引起的左心室舒张末期容积增加。硝酸酷类还可减弱因阻断B受体引起的冠状血管阻力增高。但应注意的是硝酸酷类和B受体阻断药合用时，剂量应减小，尤其是开始剂量，以防体位性低血压。B受体阻断药停药时应逐步减量，突然停药可能诱发心肌梗死。


临床药理学 （三）抗心绞痛药物的联合应用 2.钙通道阻滞药和P受体阻断药若心绞痛不能用硝酸酷和一种B受体阻断药控制，加钙通道阻滞药有时可能有效，特别是存在冠脉痉挛时。特别是单独使用二氢咄唗类钙拈抗药，尤其是短效药物，可能出现显著的反射性心动过速，如果加用B受体阻断药则可减慢心率，降低血压，因此联合应用是有益的。但是如果患者已经在用最大剂量的非二氢咄唗类钙拈抗药，如维拉帕米或地尔硫革，联合应用B受体阻断药则不产生疗效相加作用，而且很可能导致过度的心动过缓、心脏传导阻滞、心力衰竭。3.钙通道阻滞药和硝酸醋对严重的稳定型或变异型心绞痛，一种硝酸酷和一种钙通道阻滞药合用比单用其中任何一种有更好的治疗效应。因硝酸酣主要降低前负荷，而钙通道阻滞药主要降低后负荷，合用可协同降低心肌耗氧量。但联合用药可能会导致血管的过度扩张和血压降低。对合并心衰的稳定型心绞痛、病窦综合征和房室传导阻滞的劳累型心绞痛患者，可以谨慎地选用二者联合用药，而且最好选择作用缓和或新型长效的钙拈抗剂。


临床药理学 （三）抗心绞痛药物的联合应用 4.钙通道阻滞药、B受体阻断药和硝酸酷二氢咄唗类和硝酸酷类可扩张心外膜冠状血管，二氢咙唗类降低后负荷，硝酸酣类降低前负荷，B受体阻断药减慢心率和减弱心肌收缩力，因此三药合用无论是理论上，还是临床实践上都被证实是有益的。对于联合使用两种不同类别的抗心绞痛药物而仍不能控制的稳定型心绞痛，可联合使用这三类抗心绞痛药物。三类抗心绞痛药物合用引起的不良反应会显著增加。在这种联合应用中，只有二氢P比唗类适合与B受体阻断药合用，而非二氢咄唗类维拉帕米和地尔硫革不适合。 复习思考题l试述高血压药物选用原则。 2.简述血管紧张素转化酶抑制剂的降压机制及其临床应用。3.简述高血压的特殊人群的降压治疗。4.试述硝酸酣类与普蔡洛尔联合应用冶疗心绞痛的药理学基础。5.简述急性心肌梗死的主要治疗策略。


临床药理学 复习思考题l试述高血压药物选用原则。 l李俊临床药理学．第5版北京：人民卫生出版社，20132.中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南．第3版北京：人民卫生出版社，20103.王辰内科学第3版．北京：人民卫生出版社，2015笔记4. Li Y, Li XH, Huang ZJ, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled, multi center phase II trial of AllisartanIsoproxil in essential hypertensive population at low-medium risk. PLoS One,2015,10(2):eOl175605.中华医学会心血管病学分会慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中华心血管病杂志，2007(35):195-206（袁洪）


临床药理学 第三节心律失常的临床用药 心律失常(cardiac arrhythmia)是指心动频率和节律的异常，是心血管系统常见的临床病征。其临床症状表现不一，轻者可无自觉症状，严重者可引起心脏泵血功能障碍，甚至危及生命。心律失常的治疗有药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种方式。药物治疗在抗心律失常方面发挥了重要作用，但应注意抗心律失常药存在着致心律失常(proarrhythmia)的毒副作用。为合理应用抗心律失常药，需要掌握心脏电生理特性、心律失常发生机制及药物的抗心律失常作用。一般按心律失常时心动频率的快慢将其分为缓慢型心律失常和快速型心律失常两类。缓慢型心律失常包括窦性心动过缓、房室传导阻滞等，常用阿托品及异丙肾上腺素治疗，以加快心率、改善房室传导。快速型心律失常包括窦性心动过速、房性期前收缩、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、室上性阵发性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动等，可用多种类型药物治疗，以期控制心律失常，维持机体正常的血流动力学状态。本节所述抗心律失常药临床主要用于快速型心律失常的治疗。


临床药理学 一、心律失常的电生理学基础 心脏疾患、全身血液和电解质紊乱以及自主神经系统功能失调，都可能改变心肌的电生理状态，成为诱发心律失常的直接或间接原因。心律失常的发生机制可概况为以下两方面：在多种病理生理因素影响下，当窦房结自律性发生异常改变，可引发窦性心动过速或窦性心动过缓，亦属冲动形成异常所致的心律失常。（二）冲动传导障碍1.单纯性传导障碍包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞，后者的发生可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起的传导递减有关。2.折返激动指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。折返激动的发生取决于环形通路的存在、冲动传导速度下降及邻近心肌纤维有效不应期的不均一性。在病理条件下环行通路发生单向传导阻滞，或因病变导致传导减慢都可诱发折返激动。单次折返引起一次期前收缩连续折返则引起阵发性心动过速、扑动或颤动。有的心律失常在冲动形成和传导障碍双重因素下发生，致使心脏受两个并存起搏点不同程度的支配，形成并行心律。


临床药理学 二、抗心律失常药物的分类 抗心律失常药物是防治快速型心律失常的主要手段，现在广泛使用的是改良的Vaughan Williams分类，根据药物的电生理作用分为四类：I类：钠通道阻滞药，根据阻滞钠通道特性和程度的不同，及对钾通道和APD影响的差异又将其分为Ia、Ib、I C三个亚类。I a类：代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺、丙咄胺等。I b类：代表药有利多卡因苯妥英钠、美西律、妥卡尼等。I C类：代表药有普罗帕酮氯卡尼莫雷西唉等。II类：B－肾上腺素受体阻断药，代表药有普禁洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。川类：延长动作电位时程(APD)的药物，代表药有胺殡酮索他洛尔等。W类：钙通道阻滞药，代表药有维拉帕米她尔硫革等。其他未列入Vaughan Williams分类的抗心律失常药尚有：腺昔，用于室上性心动过速；洋地黄类，用于治疗心房纤颤和阵发性室上性心动过速等。目前临床常用的以及正在研究中的抗心律失常药物及其作用的通道和受体与主要的电生理作用见表22-6。


临床药理学 二、抗心律失常药物的分类 类别作用通道和受体APD或QT间期`常用代表药物I a阻滞INa++延长＋奎尼丁、丙咙胺、普鲁卡因胺I b阻滞INa缩短＋短＋利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼IC阻滞INa+++一书》一－-----不变氛卡尼、普罗帕酮、莫雷西唉JI阻滞凡不变阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔阻滞肘队不变纳多洛尔、普萦洛尔、索他洛尔m阻滞IKr延长＋＋＋多非利特、索他洛尔、（司美利特、阿莫兰特）


临床药理学 二、抗心律失常药物的分类 阻滞IKr延长＋＋＋替地沙米、（氨巴利特）阻滞I灼，激活INa阻滞IKr,IKs延长＋＋＋伊布利特阻滞IK，交感末梢延长＋＋＋胺姨酮、azi milid e延长＋＋＋澳茉胺排空去甲肾上腺素1V阻滞ICa L不变维拉帕米、地尔硫掖开放IK缩短＋＋腺昔其他阻滞M2缩短＋＋阿托品阻滞Na/K泵缩短＋＋地高辛注：离子流简称lNa：快钠内流；INaS：慢钠内流；IK：延迟整流性外向钾流；lKr、lks分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流；Ito：瞬间外向钾流；ICaL:L型钙电流；B、M2分别代表肾上度腺索能B受体和毒煦碱受体。表中（）为正在研制的新药。有人将莫雷西啖列入I b类。表内＋表示作用强(-)I a类笔记本类药阻滞心肌细胞膜快钠通道，对钠通道的阻滞作用强度介千I b和I C类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道，抑制4相Na十内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除极和减慢传导，降低vmax;另外，还能明显延长复极过程(APD、ERP)，且不同程度地抑制心肌细胞膜对K十和Ca2＋的通透性，因而有膜稳定作用。它们在心肌的作用部位广泛，用千治疗室上性及室性心律失常。


临床药理学 奎尼丁(quinidine) 1918年Frey率先使用奎尼丁治疗各类心律失常，之后50年间奎尼丁曾经是临床广泛应用的最重要抗心律失常药物。但因其不良反应明显，有报道本药在维持窦律时使死亡率增加，且近年来一些新型药物的开发和应用，目前奎尼丁巳少用。【体内过程】口服经胃肠吸收迅速而完全，30分钟起效，血药浓度达峰时间为1~2小时，作用持续约6小时。生物利用度个体差异较大，约为44%-98%。本品与血浆蛋白和组织亲和力高，血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高10~20倍，心肌浓度尤高，表观分布容积为2~31/kg。有效血药浓度为3~6µg/ml，中毒血药浓度8µg/ml。主要经肝脏氧化代谢，其经化代谢物仍有药理活性。其代谢物及原形均经肾排泄，其中原形仅占排泄量的l0%～20%。本品血浆消除半衰期为6~8小时。老年患者、心力衰竭或肝、肾功能明显受损的患者，本品消除半衰期延长，故临床用量应酌情减少。


临床药理学 奎尼丁(quinidine) 【药理作用与机制］奎尼丁可与心肌细胞膜激活型钠通道蛋白结合，低浓度(<lµmol)即可抑制胞膜Na+通道，阻滞钠电流，并阻滞快速激活延迟整流钾电流(Ikr)。高浓度尚可阻滞缓慢激活延迟整流钾电流(Iks)、内向整流钾电流及L型钙电流。由于对Na十通道的阻滞，奎尼丁可降低心肌兴奋性、自律性和传导速度。通过对K十通道的阻滞，延长心肌APD，对心房不应期的延长较心室明显。心电图显示QRS综合波增宽及Q-T间期延长，在心率较慢时此作用尤为明显。奎尼丁还可阻滞外周血管肾上腺素能a受体，静脉注射应用时，可引起外周血管扩张，血压下降和心率加速。此外，奎尼丁尚有一定的抗迷走神经作用，故可在一定程度上对抗药物本身对房室传导的抑制作用。【临床应用及评价］主要用于心房颤动与心房扑动的复律、复律后维持窦性心律和危及生命的室性心律失常，临床常用硫酸奎尼丁片剂。


临床药理学 奎尼丁(quinidine) 对房颤或房扑复律时，首先给0. l g试服剂量，观察2h如无不良反应，可采用以下两种方式进行：心．2g、1次／8小时，连服3d左右；或＠首日0.2g、1次／2h、共5次，次日0.3g、1次／2h、共5次，第三日0.4g、1次／2h、共5次。一般一日不宜超过2.4g。每次给药前测血压和ECG观察Q-T间期，一旦复律成功，以有效单剂量作为维持量，每6~8h给药一次。在奎尼丁复律前，先用地高辛或B受体阻断剂减缓房室结传导，给予奎尼丁后应停用地高辛。对新近发生的房颤，奎尼丁复律的成功率为70%~80％左右。上述方法无效时改用电复律。复律前应纠正心力衰竭、低血钾和低血镁，且不得存在Q-T间期延长。奎尼丁晕厥或诱发扭转型室速多发生在服药的最初3天内，因此复律宜在医院内进行。 【不良反应】本品治疗指数低，约1/3患者发生不良反应。 用药初期常见恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应。用药时间长，可引发“金鸡纳反应”，出现头痛、头晕眩晕、耳鸣、恶心视物模糊等症状。


临床药理学 【不良反应】本品治疗指数低，约1/3患者发生不良反应。 本品所致心脏毒性反应较为严重，治疗浓度可见室内传导阻滞，Q-T间期延长，高浓度致房室传导阻滞。也可发生室性早搏、室性心动过速及室颤。奎尼丁晕厥(quinidine syncope)是偶见的严重不良反应。其发生与用药量大小无关。发作时患者意识突然丧失，伴有惊厥，出现阵发性心动过速甚至室速，发作前都有心电图Q-T间期过度延长，发作时ECG示尖端扭转型(torsades de pointes)室性心动过速，其后果严重，应迅速救治。［药物相互作用】本品与地高辛合用，使后者肾清除率降低，血药浓度升高，故应监测血药浓度及调整剂蜇；本品与口服抗凝药华法林合用，通过对血浆蛋白结合的竞争，使后者抗凝血作用延长；与M)TE普祡洛尔合用，存在协同作用，故应相应减少用量。


临床药理学 普鲁卡因胺(procainamide) 【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度为80%。约1~1.5小时血药浓度达峰值，消除半衰期为2~3小时。血浆蛋白结合率约20%。本品主要经肝脏代谢，约一半在N－乙酰转移酶作用下，代谢为仍具活性的乙酰普鲁卡因胺(N-acetylprocainamide, NAPA)，其代谢呈遗传多态性，可分快代谢型和慢代谢型两类。在同等条件下，慢代谢型者血浆普鲁卡因胺浓度较高，消除半衰期较长；快代谢型者血浆普鲁卡因胺浓度相对较低，消除半衰期较短，而活性代谢物浓度则相对较高，且其清除半衰期较原形药半衰期长。本品原形及活性代谢物均经肾排泄，其中原形占30%-60%。【药理作用与机制］其抗心律失常作用和临床应用与奎尼丁相似，但抗胆碱能神经作用较弱，且无明显肾上腺素能Q受体阻断作用。［临床应用及评价］为广谱抗心律失常药，有口服片剂和注射剂。静脉注射或静脉滴注用于室上性和室性心律失常急性发作的治疗，也用千预激综合征房颤合并快速心率，或鉴别不清室性或室上性来源的宽QRS心动过速。口服曾用于治疗室性或房性期前收缩，或预防室上速或室速复发，用药为0.25-0.5g、1次／6h。.


临床药理学 普鲁卡因胺(procainamide) 静脉注射剂型用于抢救危急病例，以低千0.3mg/(kg·min)速度静脉输注，直至心律失常得以控制。有效后以2-5mg/rnin静脉输注，以维持疗效。每次用药总量不应超过1~1.5g。治疗室速时应有心电图监测。负荷量时可产生QRS增宽，如超过用药前50％则提示已达最大耐受量，不可继续使用。【不良反应与防治］长期口服应用可出现胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。大量长期应用可致白细胞减少。亦有类似奎尼丁的致心律失常作用。少数患者可能出现红斑性狼疮样综合征，其中以慢代谢型患者尤易发生。鉴于本品口服剂型长期应用不良反应多，故目前临床已少用。本品静脉注射，血药浓度过高时，可因其神经阻滞作用，致外周血管扩张，引起低血压，故应控制静脉输注速度，静注普鲁卡因胺应取平卧位，并需连续监测血压及心电图。 丙阰胺(disopyramide) 【体内过程】本品口服吸收良好，生物利用度约50%。其血浆蛋白结合率高。随着剂量增加，其血浆蛋白结合部位可达饱和，从而使游离血药浓度明显增高，药理作用显著增强。本品主要经肾排泄，血浆半衰期为4~10小时。


临床药理学 丙阰胺(disopyramide) 【药理作用与机制】对心脏的电生理作用与奎尼丁相似，但其心肌负性肌力作用较奎尼丁强，且有显著的抗胆碱能神经作用。［临床应用及评价】主要用于室性心律失常的治疗，特别是用千其他药物无效的危及生命的室性心律失常。治疗近期心房扑动、心房纤颤有效，但疗效不如奎尼丁，慢性者疗效稍差。此药尚能防止心肌梗死引起的猝死。口服应用每次0.1-0.15g，每6小时一次，一日总量不超过0.8g；缓释片每次0.2g，每日2次。【不良反应】本品具有抗胆碱作用，可引起口干，便秘、视力模糊、尿洈留等不良反应。其较强的负性肌力作用，可能诱发或加重患者心脏功能不全。青光眼、前列腺肥大及11、皿度房室传导阻滞患者禁用此药。 （二）I b类药 本类药在0相去极化时结合于开放状态的钠通道。在钠通道阻滞剂中，I b类与钠通道的亲和力最小易解离，轻度阻滞心肌细胞膜钠通道。能降低自律性，对传导的影响比较复杂。此外，该类药促进k十外流，能缩短复极过程，且以缩短APD更显著，相对延长ERP。主要作用于心室肌和希－浦肯野纤维系统，对室性心律失常疗效较好，主要用千室性心律失常的治疗。


临床药理学 利多卡因(l i docaine) 【体内过程】本品首关效应明显，不宜口服，故须静脉注射给药。临床经静脉注射给药，作用迅速，但其分布半衰期仅约8分钟，故一次静脉给药作用仅维持10~20分钟。血浆蛋白结合率约70%,体内分布广泛，表观分布容积为11/kg，心肌药物浓度为血药浓度3倍。消除半衰期为1~2小时，主要在肝内经脱乙基代谢，代谢物具有药理活性。仅10％以原形经肾排泄。【药理作用与机制］迅速阻滞激活型和失活型钠通道。治疗量血药浓度(i.5~5µg/ml）即可降低浦氏纤维和心室肌4相自动除极速率，降低异位节律点自律性并提高闾电位。其对正常生理状况下希－浦系统传导速率无影响。在心肌缺血胞外K浓度偏高时，有明显减慢传导的作用。缩短浦氏纤维及心室肌APD和ERP，对APD缩短更为明显，故ERP相对延长。［临床应用及评价】主要用千室性心律失常的治疗，静脉注射对急性心肌梗死患者发生的室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动为首选药。用千转复急性心肌梗死或强心昔中毒所致室性心动过速或室颤。也用于器质性心脏病引起的室性心律失常，如洋地黄中毒、外科手术，特别是危急病例者。


临床药理学 利多卡因(l i docaine) 给药方法：负荷量1. Omg/kg体重，3~5分钟内静注，继以1~2mg/min静滴维持。如无效，5~10分钟后可重复负荷量，但lh内最大用量不超过200~300mg(4.5mg/kg)，最大维持量为4mg/min。连续应用24~48h后半衰期延长，应减少维持量。应用过程中随时观察疗效和毒性反应。急性心肌梗死患者，血浆m酸性糖蛋白浓度增高，与利多卡因结合增多，使其游离药物浓度降低，作用减弱，故宜提高本品静脉滴注速率，以相应提高血浆利多卡因浓度。充血性心力衰竭患者的利多卡因分布容积及清除率降低，故临床应适当降低本品的负荷量及维持量。肝功能不良患者本品清除率降低，分布容积增大，清除半衰期明显延长，故其维持量应适当降低。可降低肝脏血流量的药物如维拉帕米、西咪替丁均可能降低利多卡因清除率，故联合应用时，应适当降低本品维持量的静脉输注速度。［不良反应】不良反应较轻，包括心神经系统反应，如头晕、嗜睡或激动不安，大剂量时致惊厥等；＠心血管反应，大剂量致心率减慢，房室传导阻滞和血压下降等。


临床药理学 苯妥英钠(phenytoin sodium) ［临床应用及评价】本品药理作用、临床应用及不良反应均类似利多卡因，但不抑制传导。能与强心昔竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心昔中毒所致的迟后除极及触发活动。主要用于强心昔中毒所致的室性心律失常和伴有房室传导阻滞的室上性心动过速，对其他原因引起的心律失常疗效较差，已少用。 美西律(mexi letine) 【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度约为80%~90%，口服后30分钟出现抗心律失常作用，2~3小时血药浓度达峰值，持续约8小时。血浆蛋白结合率约70%。约85％在肝代谢成无活性的代谢物。t lm为10~12小时，在酸性尿中排泄加快。【药理作用及应用】其化学结构及对心脏电生理特性的影响均与利多卡因相似，用利多卡因有效者口服美西律亦有效。主要用于慢性室性心律失常的治疗，如期前收缩、心动过速，尤其是强心昔中毒、心肌梗死或心脏手术引起者。


临床药理学 美西律(mexi letine) 起始剂量100~150mg、1次／8h，如需要，2~3d后可增减50mg。宜与食物同服，以减少消化道反应。在心肌梗死时（此时常应用吗啡类镇痛药而使胃排空延缓），或应用吗啡类镇痛药及影响胃排空哪{ti的药物时，可使本药吸收缓慢且不完全，肝功能不良时，t I/2亦延长。【不良反应】多见于静脉注射或口服剂量较大时，可有神经系统症状，如眩晕、震颤、运动失调、言语不清、视力模糊等。口服者亦常见胃肠道反应。静脉注射时还可出现低血压、心动过缓、传导阻滞等。长期应用可出现抗核抗体阳性。本品禁用于严重心功能不全、心源性休克、缓慢型心律失常及室内传导阻滞者。有效血浓度与毒性血浓度接近，因此剂量不宜过大。 （三）IC类药 I C类药物与钠通道的亲和力强于I a和I b类抗心律失常药，结合和解离均比较慢。能重度阻滞心肌细胞膜钠通道，抑制4相N旷内流，降低自律性。显著降低动作电位0相上升速率和幅度，对传导的抑制作用最为明显，心电图可见QRS波加宽，但对复极过程影响小。适用于治疗室上性及室性心律失常。本类药安全范围窄，近年报道这类药有较明显的致心律失常作用，可增高病死率，应予注意。


临床药理学 普罗帕酮(propafenone) 【体内过程】口服吸收良好，服药初期因肝脏首关效应较强，生物利用度颇低，但连续给药后肝脏代谢呈饱和状态，生物利用度可达20%。口服后0.5~1小时起效，2～3小时作用达峰值，作用可维持6~8小时。有效血药浓度为0.5-1.8µg/mg。消除半衰期6~7h，主要经肝脏氧化代谢，氧化代谢物亦具有药理活性。其代谢具遗传多态性，弱代谢型者约占7%。代谢物和原形药经肾排泄，其中原形药不足1%。【药理作用与机制】阻滞心肌细胞膜Na十内流，抑制心肌及浦氏纤维动作电位0相上升速率，降低窦房结、心房、心室、房室结及希－浦系统的传导速度和自律性。其缩短心肌APD的作用大千缩短ERP的作用，故相对延长ERP。另有轻度肾上腺素能B受体阻断作用和C汒拈抗作用，有一定抑制心肌收缩力的作用。


临床药理学 普罗帕酮(propafenone) 【1即床应用］适用于室上性和室性心律失常的治疗，如室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速、预激综合征伴心动过速和心房颤动者。口服初始剂量150mg、1次／8h，如需要3~4d后加量到200mg、1次／8h。最大200mg、1次／6h。如原有QRS波增宽者，剂量不得超过150mg、1次／8h。静注可用1-2mg/kg，以lO mg/min静注，单次通常70mg，最大剂量不超过140mg。［不良反应】常见不良反应为消化道反应如味觉异常和便秘等。剂量过大可致房室传导阻滞，或使患者心功能不全症状恶化。


临床药理学 莫雷西噪(mo r ici z ine) 【体内过程】口服生物利用度约38%,0.5-2h血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约95%，约60％经肝脏生物转化，至少两种代谢产物具有药理活性。［药理作用与机制】本品可抑制快N旷内流，具有膜稳定作用。［临床应用】主要用于室性心律失常的治疗，尤其是危及生命的室性心动过速。［不良反应】可见头晕、头痛、嗜睡、乏力、恶心、腹痛、感觉异常及复视等。禁用于II、旧度房室传导阻滞及心源性休克患者。（四）II类药：B肾上腺素受体阻断药p受体阻断药((3-blocker)主要通过阻断心脏的B受体，对抗儿茶酚胺类对心脏的作用，降低窦房结、房室结和传导组织的自律性，减慢传导，延长APD和ERP。对与交感神经功能增强和与折返激动形成有关的心律失常效果较明显。近年的研究发现，交感神经过度兴奋，儿茶酚胺与心肌细胞膜的B受体相结合后，通过一系列的酶促作用，可使与磷酸化相关的Ca2+,Na+,K十离子通道构型发生改变，使立其通透性发生变化，导致Ca2+,Na十内流增强，k+外流增强。B受体阻断药竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经兴奋对离子通道的不利作用，减少C芷内流、阻滞N旷内流和K十外流。本类药对病态窦房结综合征或房室传导障碍者作用尤为明显。长期口服对病态心肌细胞的复极时间可能有所缩短，能降低缺血心肌的复极离散度，并能提高致颤阙值，由此降低冠心病的猝死率。但本类药对心室异位节律点的抑制作用较钠通道阻滞药弱。适用于室上性及室性心律失常的治疗。


临床药理学 莫雷西噪(mo r ici z ine) 代表药有13I、队受体非选择性阻断药：普萦洛尔、纳多洛尔；选择性队受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔。 其他B受体阻断药具有内在拟交感活性的B受体阻断药，很少用千心律失常的治疗。 美托洛尔(metoprolol)为选择性队受体阻断药，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性。其抗心律失常作用及应用与普萦洛尔相似，但较弱。艾司洛尔(esmolol)为超短时作用的选择性B受体阻断药，内在拟交感活性较弱。能被红细胞脂酶迅速代谢，因此消除半衰期仅9分钟，静脉给药可以迅速减慢心房纤颤和心房扑动者的心室率。不良反应主要为低血压。


临床药理学 （五）皿类药：延长动作电位时程药 本类药物的共同特点是明显延长心房肌、心室肌及传导组织的APD和ERP，对自律性无明显影响。作用机制目前仍未完全阐明，基本为钾通道阻滞剂，延长心肌细胞动作电位时程，延长复极时间，延长有效不应期，终止折返，因此能有效地防颤、抗颤。此类药物以阻滞IK为主，偶可增加INa-S，也可使动作电位时间延长。IKr是心动过缓时的主要复极电流，故此类药物在心率减慢时作用最大，易诱发尖端扭转型室速（扭转型室速）。本类药对心房的作用比对心室更明显，如伊布利特(ibutilide)对心房的作用是心室的10倍，提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效。新皿类抗心律失常药物对窦房结、心肌收缩力无影响，对血流动力学无明显影响。皿类药物多兼具有其他类抗心【体内过程］口服吸收缓慢且不规则，一次应用，血药浓度达峰时间为6~8小时。生物利用度约50%，有效血药浓度05~25µg/ml。血浆蛋白结合率高达95%。主要分布于脂肪组织和含脂肪丰富的器官。主要在肝脏代谢，生成去乙基胺殡酮，具有与原药相似的药理效应，代谢物随胆汁向肠道排泄，随尿排出量甚少，故肾功能不全者无需减量。长期口服应用，其消除半衰期长达19-40d，停药1个月后体内血药浓度仅降低16%-34%。


临床药理学 （五）皿类药：延长动作电位时程药 【药理作用与机制］通过对心肌细胞膜k十通道的阻滞作用，抑制复极过程，延长心肌细胞APD和ERP。本品尚有阻滞Na十通道及Ca2＋通道作用，降低窦房结和浦氏纤维自律性，延缓房室结及浦氏纤维传导。此外，尚有轻度桔抗肾上腺素能a和B受体的作用。【临床应用及评价】用于各种室上性及室性心律失常，可用千器质性心脏病、心功能不全者。能使阵发性心房扑动、心房纤颤及室上性心动过速转复为窦性心律。小量胺殃酮治疗心房纤颤，能有效地维持窦律，且不良反应较低，患者易耐受。对室性心律失常，如期前收缩、室性心动过速疗效可达80％左右，对预激综合征合并心房纤颤或室性心动过速者，其疗效可达90％以上。本品口服应用，每次200mg，每日3次。两周后减至维持量，每日100-400mg。对需迅速控制的心房颤动和室性心动过速，可静脉缓慢输注本品3~5mg/kg，随后用lOmg/kg以葡萄糖溶液稀释维持滴注24小时。


临床药理学 （五）皿类药：延长动作电位时程药 【不良反应与防治】不良反应与剂量大小及用药时间长短有关。常见窦性心动过缓，一般治疗剂量时，心率可减少10%，且用阿托品不能提高心率。静脉注射时可致心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长及低血压，甚至心功能不全。有时需静脉滴注多巴胺以维持血压。促心律失常反应少，偶见尖端扭转型室性心动过速。若静脉注射剂量大、速度快，可致血压下降，甚至心力衰竭e有房室传导阻滞和Q-T延长综合征的患者应忌用本品。长期口服后，主要引起心脏外的不良反应，如恶心、呕吐、厌食、便秘、肝功能异常、眼角膜微粒沉着，一般不影响视力，停药后可自行恢复。还可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着（用低剂量则可避免色素沉着）。最为严重并罕见的是肺间质纤维化改变，一旦发现应立即停药，并用肾上腺皮质激素治疗。长期服用者应定期进行胸部X片检查。此外，由于其含有高浓度的碟，长期服用后，少数入可发生甲状腺功能亢进或减退。对甲状腺疾病患者、殡过敏者禁用。


临床药理学 索他洛尔(sotalo l) 【体内过程】口服后2~3小时几乎完全吸收，因无肝脏首关效应，生物利用度接近100%。血浆蛋白结合率甚低，不经肝脏代谢，几乎全部以原形经肾脏排出。肾功能正常者，血浆消除半衰期12~15小时。老年人、肾功能受损者，半衰期明显延长，应适当减少用药量。药物可通过胎盘，亦可浓缩于乳汁中。【药理作用与机制】抑制3相k十外流，使动作电位3相延长，同时具有非选择性B受体阻断作用。明显延长浦氏纤维和心室肌APD和EPR，降低窦房结和希－浦系统自律性，减慢房室传导，并提高心室致颤阔值。治疗剂量时，即可见心电图P-R及Q-T间期延长。［临床应用及评价】用千室上性和室性心律失常的治疗。如治疗快速室性心律失常，也可用千转复和预防室上性心动过速、预激综合征伴发室上性心动过速、心房扑动或颤动以及各种室性心动过速。对急性心肌梗死并发严重心律失常有良好的防治作用。对千致命性室速患者，本品初用量每次80mg，每日2次。以后可按需逐步递增剂量至每日320mg。紧急复律时需用静脉注射制剂，每次0.5-1.5mglkg，注射速度宜缓，时间以超过10分钟为宜。


临床药理学 索他洛尔(sotalo l) 【不良反应与防治】发生率较低，一般与其B受体阻断作用有关，如心动过缓，低血压、支气管痉挛等。本品所致心电图Q-T间期延长与血药浓度相关。若所用剂量大，血药浓度高，可能诱发尖端扭转型室性心动过速。故应重视用药期间心电图监护，并避免与排钾利尿药合用。 伊布利特(ibutilide) 本品为第2代III类抗心律失常药，是甲磺酸酷衍生物，结构与索他洛尔(sotalol)相似。其在10一9mol/L浓度水平时，能激活慢钠内向电流，这一作用是其他III类抗心律失常药物所没有的，因此具有更强的快速转复房扑、房颤的作用。机体对本品的清除率较高，且与肝脏血流相匹配，静脉给药后，其浓度呈指数形式下降，半衰期为2~12小时，平均6小时，主要以母药形式代谢。因有明显的首过效应，因此不宜长期口服。 （六）W类药：钙括抗药 本类药主要阻滞钙通道，作用于慢反应细胞，如窦房结和房室结。减慢心率，降低房室结传导速率，延长ERP。钙拈抗药中，非二氢咄唗类的维拉帕米、地尔硫革在治疗浓度时可以阻滞心肌细胞的钙通道用于心律失常的治疗。与B受体阻断药不同，目前尚未证实钙拈抗药能够降低心肌梗死恢复期患者的死亡率。


临床药理学 维拉帕米(verapamil) 【体内过程】口服吸收迅速而完全，有明显的首关效应，生物利用度较低，仅10%～20%。口服后2小时起作用，3小时血药浓度达峰值，维持6小时左右。静脉注射量为口服扯的1/10，注射后0.5~1分钟起效。约90％的药物与血浆蛋白结合，血浆tl/2为6~8小时，约75％经肾排泄。【药理作用与机制】阻滞心肌细胞膜上的钙通道，选择性地抑制Ca2＋内流，使慢反应细胞如窦房结及房室结4相舒张期去极化速率延缓而降低自律性，并抑制动作电位0相上升最大速率和振幅，减慢房室结的传导速度，还能延长慢反应动作电位的不应期。［临床应用及评价］口服维拉帕米的主要适应证是预防阵发性室上性心动过速的发作以及减慢房颤或房扑患者的心室率。静脉注射用千终止阵发性室上性心动过速（现在已逐渐被更为安全的腺昔取代）。【不良反应］静脉给药的主要不良反应是低血压，特别是室性心动过速患者误用该类药物，更易发生低血压。如果注射速度过快还可引起心动过缓、房室传导阻滞及诱发心力衰竭，多见于与B受体阻断药合用或近期内用过此药的患者。


临床药理学 （七）其他腺苔(adenosine) ［体内过程】在体内代谢迅速，起效快而作用短暂，其tl/2只有10~2O s，故该药的静脉注射速度要迅速，否则在其到达心脏之前可能已被消除。【药理作用与机制】本品为一种天然核昔酸，是机体代谢的中间产物，也是体内重要的活性成分之一（正常水平为0.03-0.3mol/L)，其作用系通过激活腺昔受体(A受体）而实现的，该受体有A l、A2a、A2b、A3多个亚型。在心房、窦房结及房室结，腺昔通过与A受体结合而激活与G蛋白耦联的钾通道，使钾外流增加，细胞膜超级化而降低自律性。它还能明显增加cGMP水平，延长房室结的不应期和减慢传导，抑制交感神经兴奋或异丙肾上腺素所致的早后、迟后除极而发挥其抗心律失常作用。［临床应用及评价】用千控制阵发性室上性心动过速，预激综合征伴发室上性心动过速。初次用量3~6mg千2s内快速静脉注射，2分钟内不终止，可再以6-12mg,2s内推注。【不良反应】少数患者千快速静脉注射后可能出现呼吸困难、颜面潮红和头痛等症状，偶见胸痛或心动过缓。因其消除迅速，不良反应持续时间短暂。


临床药理学 洋地黄类 用千终止室上性心动过速或控制房颤患者过快的心室率。毛花昔C0.4-0.8mg稀释后静注，＼叩[ii可以再追加0.2-0.4mg,24h内不超过l.2mg；或地高辛口服0.125-0.25mg,1次／d，用于控制房颤的心室率。洋地黄类适用于心功能不全患者，不足之处为起效慢，对体力活动等交感神经兴奋时的心室率控制不满意。必要时与B受体阻断剂或钙拈抗剂同用，但要注意调整地高辛剂量，避免过量中毒。


临床药理学 四、抗心律失常药临床应用原则 抗心律失常药物既能对抗心律失常，也可能引起的新的心律失常发生或使原有的心律失常加重，称为＂致心律失常作用＂。如室性早搏的发作频度明显增加，室性心动过速的速率加快，由非持续性室速变为持续性等。致心律失常作用可发生于用药后早期(I个月内）任何时间，亦可见于长期服药的过程中。所有抗心律失常药物均有致心律失常作用，其发生率大约为6%～36%。不同类型的抗心律失常药其临床适应证各不相同，又易引发不同类型的不良反应。因此，抗心律失常药是一类安全范围较窄的药物，应十分重视临床合理应用间题。选药需根据心律失常的类别及患者不同的病理生理状态等因素。最满意的治疗效果是恢复并维持窦性节律，其次是取消异位节律，争取恢复窦律，再者是控制心室频率，维持一定的循环功能。心律失常的治疗策略包括药物治疗和非药物治疗两方面。近年来，随着心脏起搏与心肌电生理的迅速发展，已经有很多效果显著的非药物治疗方法（例如射频导管消融可以根治房室结折返型心动过速房室折返型心动过速、心房扑动和心脏结构正常的室性心动过速；埋藏式自动心脏复律除颤器(implantab le cardioverter defibrillators, ICD)可显著改善恶性室性心律失常的预后，但由千其适应证、并发症或不同地方的医疗条件及昂贵的医疗费用等原因只能使部分患者受益，大多数心律失常患者仍需要药物治疗。近年来一系列关于抗心律失常药物的循证医学研究对心律失常的药物治疗也产生了重要影响。在心律失常的治疗观念上取得了长足的进步，重视纠正病因的治疗，如对冠心病患者合理应用冠状动脉血运重建的经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)或冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass grafting, CABG)，调血脂、抗炎症、降血压等；去除诱发因素；逆转心血管重构，选用ACEI、ARB、醋固酮受体拈抗剂；用B受体阻滞剂对抗交感神经活性；采用射频消融治疗快速型心律失常等。


临床药理学 四、抗心律失常药临床应用原则  抗心律失常药的合理应用，应注意以下原则： 4.实施个体化治疗方案抗心律失常药物多数不良反应与药物用量过大或血药浓度偏高有关。临床上患者受不同病理因素的影响，可能使药物的体内过程发生改变，以致在常规剂量下，亦可能导致血药浓度偏高的现象，故必须强调个体化的用药方案。患者的年龄、体质状况、心脏功能、肝肾功能及电解质平衡状况，都会影响机体对药物的反应。在确定用药方案时，均应予以重视。适时进行血药浓度监测，有利千及时调整临床用药方案。


临床药理学 抗心律失常药的合理应用，应注意以下原则： 5注意用药禁忌，减少危险因素不同抗心律失常药的药理作用差异，决定它们有着各不相同的临床用药禁忌，为防止发生严重不良反应，需十分重视临床用药禁忌。如丙咄胺负性肌力作用较强，心功能不全患者勿用；强心昔类、钙拈抗药、B受体阻断药延缓房室传导的作用显著，有房室传导阻滞的患者勿用；奎尼丁、索他洛尔延长APD作用明显，Q-T延长综合征患者禁用。此外，一些非心血管疾病亦可能影响抗心律失常药物的选择。如前列腺增生患者勿用丙咄胺，以免加重尿湘留；慢性类风湿关节炎患者勿用普鲁卡因胺，以减少发生红斑性狼疮样综合征的可能性；有慢性肺部疾病的患者勿用胺碟酮，以避免药物所致肺纤维改变而加重病情等。1.简述抗心律失常药的分类及各类代表药。2. f3肾上腺素受体阻断药抗心律失常的药理学依据是什么？3.心律失常药物治疗的一般原则有哪些？


临床药理学 ，参考支献 I. Fernandez-R uiz I. Arrhythmjas:Noninvasjve radioablation for VT. Nature reviews Cardiology,2018, PMID:293687002. Vinson DR, Lugovskaya N, Warton EM, et al. Ibutilide effectiveness and safety in the cardioversion of atrial fibrillat10n and flutter in the community emergency department. Annals of emergency medicine,2018,71(1):96-1083魏敏杰，杜智敏．临床药理学2版北京：人民卫生出版社，20144.姜远英，文爱东临床药物治疗学．北京：人民卫生出版社，2016（高卫真）


临床药理学 第四节心力衰竭的临床用药 心力衰竭(heart failure)是由千心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂的临床症状群，为各种心脏疾病的严重和终末阶段，有着复杂的病理生理过程。临床针对其病理生理过程的不同环节使用不同类型药物，以期消除心力衰竭的临床症状，并控制其发展。血管紧张素I转化酶抑制药及相关受体拈抗药可逆转心肌肥厚，防止心室重构，降低心衰死亡率；利尿药促进Na＼水排泄，减轻心衰症状；B受体阻断药拈抗亢奋的交感神经活性，改善心肌功能，发挥治疗作用；强心药改善心肌收缩性能；血管扩张药减轻心脏负荷。根据具体病情，实施个体化综合治疗方案，对心力衰竭的临床用药至关重要。


临床药理学 —、概述 心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、心脏负荷过重、炎症等）引起心肌结构和功能的变化，使心脏舒缩功能损伤，最后导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、无力和液体渚留。心衰是一种进行性的病变，一旦起始，病情不断发展。心衰的发生有着复杂的病理生理过程。早期因外周器官血流灌注不足，导致反射性交感神经张力增高，外周血管收缩，心脏后负荷增加。肾素－血管紧张素－醋固酮系统(RAAS)激活，机体水、钠游留，血容量增加，心脏充盈压增加，前负荷升高，以维持足够心排血量。在心房负荷增加的条件下，心房组织心钠素释放增加，参与维持机体正常血流动力学状态和水钠平衡，这一阶段心脏功能尚处代偿期。随着病情发展，交感神经张力及RAAS进一步激活，以致机体水钠湘留过盛，心脏前、后负荷进一步加重，心室扩大、心肌肥厚，呈现病理性重构(remodeling)，心脏舒缩功能进一步受损，心排血量更趋减少，导致静脉系统血液淤滞，组织间液游留，出现水肿体征，心脏功能进入失代偿阶段，形成慢性充血性心力衰竭(c hronic or conges tive heart failure, CHF)（图22-3)。


临床药理学 巨…亘］厂－t|心肌舒缩功能受损正性肌力药－－t...心排血赁降低正性肌力药－－－f---➔交感神经功能激活p受体阻断药－－－于血管扩张药－－1＿--'外周血管收缩暧体1阻断药::!利尿药－－＋千-+---1-－螺内酷心肌重构（心脏扩大、心肌肥厚） 根据近年来的循证医学证据，美国心脏病学会(ACC)／美国心脏学会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)2012年《急慢性心力衰竭诊治指南》修订版均对2001、2007年的《慢性心力衰竭诊治指南》做了修订，对药物的分类亦进行了调整，在此基础上2016年《欧洲急慢性心力衰竭诊治指南》进一步做了补充。 治疗心衰的药物主要分为以下几类： 1肾素－血管紧张素－酵固酮系统(RAAS)抑制药(1)血管紧张素转化酶抑制药。(2)血管紧张素1I受体阻断药。(3)醒固酮受体桔抗药。(4)血管紧张素受体脑啡肤酶双重抑制剂。


临床药理学 2.利尿药 3.~－肾上腺素受体阻断药4.强心昔5.血管扩张药6.其他治疗心衰的药物在初始的心肌损伤以后，交感神经系统和肾素－血管紧张素－醒固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)兴奋性增高多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，其长期、慢性激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子等，形成恶性循环。因此，治疗心衰的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。临床上，分别使用降低心脏负荷的血管扩张药及抑制RAAS系统的血管紧张素转化酶抑制药，消除水钠游留的利尿药，降低心肌耗氧量、改善心脏功能的B受体阻断药，增强心肌收缩功能的强心药治疗心衰，均能收到控制CHF病理生理过程、消除临床症状、改善生活质量的效果（图22-3)。有些药物经长期临床应用还被证明可有效降低CHF患者的病死率。鉴于CHF病理生理过程复杂，影响药物治疗效果的因素甚多，故强调遵循临床药理学原则，实施个体化综合治疗方案，这是提高CHF治疗效果，改善患者预后的重要措施。


临床药理学 2.利尿药 本节拟对肾素－血管紧张素－醒固酮系统(RAAS)抑制药、利尿药、B肾上腺素受体阻断药、强心药及血管扩张药的临床药理学特点及临床合理用药原则分别予以讨论。—、肾素－血管紧张素－酵固酮系统(RMS)抑制药血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素II受体拈抗药用于治疗CHF是抗心衰药物治疗最重要的进展之一。血管紧张素转化酶除具有扩血管作用，缓解心衰症状，降低死亡率外，还能逆转心肌肥厚，防止心室重构(ventricul釭remodel i ng心室重构(ventriculru·remodeling)。这类药物现已广泛用千临床。 （一）血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素转化酶抑制药(angio tensin converting enzyme inhibitors, ACEI)如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(l isi nopril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、培啋普利(perindopril)等，在CHF治疗中，均呈现良好效果，并受到重视。


临床药理学 4.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用。 ［临床应用及评价】ACEI可用于治疗临床症状严重程度不等的各类CHF患者，包括无症状左室功能不全及重度CHF患者。ACEI可以改善严重CHF患者的预后，已被随机双盲对照临床试验所证实。临床上所有左室射血分数下降的慢性心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。处于前心衰阶段的高发危险入群可以考虑用ACEI预防心衰。应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不会影响长期应用。ACEI被证实为降低心衰患者死亡率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，一直被公认是治疗心衰的基石。ACEI与B受体阻断药合用有协同作用。【不良反应与防治】常见的不良反应有两类，一类是与Ang II抑制有关，其中低血压反应较常见，多见千用药初期。治疗时以小剂量开始，逐渐增量，可减少初期低血压反应的发生。在用药初期，应减少强效利尿药的剂量。CHF合并肾功能不全者，易引发高钾血症，故需监测血钾水平，并应避免同时使用钾盐和留钾利尿药。


临床药理学 4.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用。 另一类是与缓激肤集聚有关，包括干咳和血管性水肿，其中最为常见的是干咳。【用法与注意事项】ACEI应用的基本原则是从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一旦调整到合适剂量，应终身维持使用，以减少死亡或住院的危险性。如卡托普利开始口服6.25mg,3次／日，目标剂晕为50mg,2-3次／日；依那普利口服初始量2.5mg,2次／日，目标剂量10-20mg,2次／日；培啋普利口服初始量2mg, l次／日，目标剂量4-8mg,1次／日。突然撤药有可能导致临床状况恶化，应予避免。应用过程中注意监测血压、血钾和肾功能。有水钠猪留的患者需与利尿剂合用。 （二）血管紧张素II受体括抗药 【药理作用与机制】RAAS的激活剂是Ang II，它与组织细胞膜上的特异受体结合，产生多种生＼「UTE~理效应。Ang II受体桔抗药(AT II receptor antagonist)可直接阻断Ang II与1型受体(ATlR)结合，对于ACE途径和非ACE途径产生的Ang II都有拈抗作用；同时也具有预防及逆转心血管重构的作用。


临床药理学 （二）血管紧张素II受体括抗药 (irbesartan)等。由于本类药物不影响缓激肤的降解，木易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应，对ACEI不能耐受者，可替代ACEI作为CHF的一线治疗药，以降低死亡率和合并症发生率。近年来随着Ang II受体桔抗药临床观察资料的积累，提高了其在心衰治疗中的地位。【不良反应与防治】与ACEI相似，可能引起低血压、肾功能不全和高血钾等。于咳和血管性水肿的发生率较ACEI明显减少。【用法与注意事项】从小剂量开始，逐步增至推荐剂量或可耐受的最大剂量。氯沙坦口服起始血压、肾功能和血钾。（三）醒固酮受体括抗药（四）血管紧张素受体脑啡肤酶双重抑制剂［临床应用及评价】此类药物常用的有氯沙坦(lo)、细沙坦(valsartan)及厄贝沙坦tasarn lOOmg,剂量25-50mgl次／日，目标剂蜇501次／日。在开始应用及改变剂量的1~2周内，应监测-,醒固酮(aldosterone,ALD)是RAAS的组成部分，传统认为ALD仅作用于肾盐皮质激素受体发挥保钠排钾、排镁作用。研究证明，ALD对心肌重构有不良作用，可引起心肌纤维化，诱发心律失常和猝死。长期应用ACEI或ARB时，会出现“酘固酮逃逸现象”因此，在ACEI基础上加用醋固酮受体拈，抗剂，进一步抑制醒固酮的有害作用，对CHF患者有更大的益处。此类药物常用的有螺内酣(spironolactone)起始剂量lOmg/d，最大剂量为20mg/d，也可隔日给予。选择性醋固酮受体拈抗剂依普利酮(eplerenone)推荐起始剂量为12.5mg/d逐渐加量至25-50mg/d。，适用于轻、中、重度心衰患者急性心肌梗死后合并心衰的患者亦可应用。本类药应用的主要危险是，高钾血症和肾功能异常，用药期间要监测血钾和肾功能。血管紧张素受体脑啡肤酶双重抑制剂(ARNI)一方面通过阻断AngII受体降低RAAS系统的激活，另一方面通过抑制脑啡肤酶阻断钠尿肤降解增加钠尿肤水平，从而产生血管舒张、尿钠排泄增，加利尿、抗细胞增殖等作用。二者协同保护心脏，对CHF发挥更好的疗效。第一种ARNI类药物沙库必曲(subitril)／绷沙坦，即LCZ696（脑啡肤酶抑制剂、RAAS阻滞剂的ac联合药物），是一种由脑啡肤酶抑制剂前体药物AHU377即沙库必曲和ARB的细沙坦组成的单分子药物。经口服给药途径，LCZ696在体内按11比例分解为沙库必曲和颌沙坦。射血分数下降的CHF:患者接受联合ACEI（或ARB)、B受体阻滞剂和醋固酮受体拈抗剂治疗后仍持续有症状，推荐将ACEI心衰症状正常细沙坦）每日2次。目标维持剂量971103m（沙库