药理学 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 2简单扩散(simple diffusion)是指脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜，又称脂溶性扩散(lipid d iffusion）。绝大多数药物按此种方式通过生物膜。简单扩散的速度主要取决于药物的油水分配系数(lipid/aqueous partition coefficient)和膜两侧药物浓度差。油水分配系数（脂溶性）和浓度差越大，扩散就越快。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利千通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。（二）载体转运(carrier-mediated transport)


药理学 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(trans-membrane protein)，控制体内一些重要的内源性生理物质（如糖、氨基酸、神经递质、金属离子）和药物进出细胞。这些跨膜蛋白称为转运体(transporter)。药物转运体分为两类：一类是主要将药物由细胞外转运至细胞内，如有机阴离子多肤转运体(organic anion transporting polypeptide汃有机阳离子转运体(organi c cation transporter)、寡肤转运体(oligopeptide transporter)等；另一类是主要将药物由细胞内转运至细胞外，如P糖蛋白(P-glycoprotein)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein)、肺耐药蛋白(lung resistance protein)多药耐药蛋白(multidrug resistance protein)等。


药理学 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 载体转运是指转运体在细胞膜的一侧与药物或内源性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出。载体转运的特点：心对转运物质有选择性(specificity);CZ)载体转运能力有限，故具有饱和性(saturation)；＠结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(competition)，并可发生竞争性抑制(competitive inh如tion)；＠具有结构特异性和部位特异性，如维生素B12的主动转运仅在回肠末端进行，而维生素队和胆酸仅在小肠的上端才能被吸收。载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道。载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。


药理学 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 1主动转运(active transport)指药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度侧向高浓度侧的跨膜转运。主动转运是人体重要的物质转运方式，生物体内一些必需物质如单糖、氨基酸、水溶性维生素、K、Na\「以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是以主动转运方式通过细胞膜。有的药物通过神经元细胞、脉络丛、肾小管上皮细胞和肝细胞时是以主动转运方式进行的，可逆电化学差转运。主动转运需要耗能，能量可直接来源千ATP的水解，或是间接来源于其他离子如N旷的电化学差。2.易化扩散(facilitated diffusion)指药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。易化扩散不消耗能噩，不能逆电化学差转运。易化扩散可加快药物的转运速率。在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，单糖类、氨基酸、季按盐类药物的转运属千易化扩散。维生素B12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞内、甲氨蝶呤进入白细胞等均以易化扩散方式转运。


药理学 药物转运以被动转运为主，分为滤过和简单扩散两种形式。 （三）膜动转运(membrane moving transport)膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。1胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞，是指某些液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。如脑垂体后叶粉剂可从鼻黏膜给药以胞饮方式吸收。2胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞，是指胞质内的大分子物质以外泌毅泡的形式排出细胞的过程。如腺体分泌及递质的释放。


药理学 二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度 绝大多数药物属千弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。分子型（非解离型，unionized form)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型(ionized form)药物极性高，不易通过细胞膜脂质层，这种现象称为离子障(ion trapping)。药物解离程度取决于体液pH和药物解离常数(Ka)。解离常数的负对数值为pK.，表示药物的解离度，是指药物解离50％时所在体液的pH。各药都有固定的pKa，依据Handerson-Hasselbalch公式计算而得：弱酸性药物弱碱性药物HA~W+A-BH飞:l,H++B[H勹[A勹[H勹[B][A丁[B]pK.=pH-lg[HA]pK.=pH-lg[BH勹pH-pK.=lg[A丁pK.-pH=lg[BH勹［离子型］［A丁［非离子型］［非离子型］＝［B］


药理学 二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度 [HA]=[HA]=10pH-pka［离子型］[BJ［BH勹=lOPK.-pH上述公式也提示，改变体液的pH可明显影响弱酸或弱碱性药物的解离程度。药物的解离程度在pH变化较大的体液内对药物跨膜转运的影响更为重要。胃液pH变化范围为1.5~7.0，尿液为5.5-8.0。如此大的pH变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义。如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍。抗高血压药美卡拉明为弱碱性，在酸性尿内的清除速率约为碱性尿的80倍。


药理学 二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度 （二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度药物以简单扩散方式通过细胞膜时，除了受药物解离度和体液pH影响外，药物分子跨膜转运的速率（单位时间通过的药物分子数）还与膜两侧药物浓度差C cl-c2汃膜面积、膜通透系数(permeab山ty coefficient)和膜厚度等因素有关。膜表面大的器官，如肺、小肠，药物通过其细胞膜脂质层的速度远比膜表面小的器官（如胃）快。这些因素的综合影响符合Fick定律(Fick law):通透量（单位时间分子数）＝(cl-c2)x厚度血流量的改变可影响细胞膜两侧药物浓度差，药物被血流带走的速度影响膜一侧的药物浓度，血流量丰富、流速快时，不含药物的血液能迅速取代含有较高药物浓度的血液，从而得以维待很大的浓度差，使药物跨膜速率增高。


药理学 （四）细胞膜转运蛋白的呈和功能 营养状况和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运。转运蛋白的功能受基因型控制，如多药耐药基因(multidrug resistance gene)是编码P－糖蛋白的基因，其基因多态性引起的不同基因型具有编码不同P－糖蛋白的功能，从而影响药物的跨膜转运。 第二章药物代谢动力学第二节药物的体内过程—、吸收 吸收(absorption)是指药物自用药部位进入血液循环的过程。血管外给药途径均存在吸收过程。不同给药途径有不同的吸收过程和特点。（一）口服给药口服是最常用的给药途径。大多数药物在胃肠道内是以简单扩散方式被吸收的。胃肠道的吸收面积大、内容物的拌和作用以及小肠内适中的酸碱性(pH5.0-8.0)对药物解离影响小等因素均有利千药物的吸收。其中小肠内pH接近中性，黏膜吸收面广，缓慢蠕动能增加药物与黏膜的接触机会，因此小肠是药物口服时主要的吸收部位。


药理学 第二章药物代谢动力学第二节药物的体内过程—、吸收 影响胃肠道对药物吸收的因素包括：服药时饮水量、是否空腹、胃肠蠕动度、胃肠道pH、药物颗粒大小、药物与胃肠道内容物的理化性相互作用（如钙与四环素形成不可溶的络合物引起吸收障碍）等。此外，胃肠道分泌的酸和酶以及肠道内菌群的生化作用均可影响药物的口服吸收，如一些青霉素类抗生素因被胃酸迅速灭活而口服无效，多肤类激素如胰岛素在肠内被水解而必须采用非胃肠道途径给药。


药理学 第二章药物代谢动力学第二节药物的体内过程—、吸收 首过消除(firs t pass elimination)也是影响药物口服吸收的重要因素。首过消除是指从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象，也称首过代谢(first pass metabolism)或首过效应(first pass effect)。首过消除高时，机体可利用的有效药物量少，要达到治疗浓度，必须加大用药剂量。但因剂量加大，代谢产物也会明显增多，可能出现代谢产物的毒性反应。因此，在应用首过消除高的药物而决定采用大剂量口服时，应先了解其代谢产物的毒性作用和消除过程。为了避免首过效应，通常采用舌下及直肠下部给药，以使药物不经过胃肠道和肝脏吸收，直接进入全身血液循环。


药理学 （二）注射给药 静脉注射(intravenous injection, iv)可使药物迅速而准确地进入全身血液循环，不存在吸收过程。药物肌内注射(intramuscular injection, im)及皮下注射(subcutaneou s injection, sc)时，主要经毛细血管以简单扩散和滤过方式吸收，吸收速率受注射部位血流量和药物剂型影响，一般较口服快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，药物肌内注射一般比皮下注射吸收快。有时为了使治疗药物靶向至特殊组织器官，可采用动脉注射(intra-arterial inject ion, ia)，但动脉给药危险性大，一般较少使用。注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如局部麻醉药。将局部麻醉药注入皮下或手术视野附近组织可产生浸润麻醉作用，注入外周神经干附近可产生区域麻醉作用。


药理学 （三）呼吸道吸入给药 除了吸入性麻醉药（挥发性液体或气体）和其他一些治疗性气体经吸入给药外，容易气化的药物也可采用吸入途径给药，如沙丁胺醇。有的药物难溶于一般溶剂，水溶液又不稳定，如色甘酸钠，可制成直径约5µ,m的极微细粉末以特制的吸入剂气雾吸入。由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，因此只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。气道本身是抗哮喘药的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。 （四）局部用药 局部用药的目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用。穿透性强的局部麻醉药进行表面麻醉时也是一种局部用药。有时也在直肠给药以产生局部抗炎作用，但大部分直肠给药是为了产生吸收作用。直肠给药可在一定程度上避免首过消除。直肠中、下段的毛细血管血液流入下痔静脉和中痔静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。若以栓剂塞入上段直肠，则吸收后经上痔静脉进入门静脉系统，而且上痔静脉和中痔静脉间有广泛的侧支循环，因此，直肠给药的剂量仅约50%可以绕过肝脏。为了使某些药物血浆浓度维持较长时间，也可采用经皮肤途径给药，如硝酸甘油软膏或缓释贴皮剂、硝苯地平贴皮剂、芬太尼贴皮剂等，但这是一种全身给药方式。


药理学 （四）局部用药 （五）舌下给药舌下给药可在很大程度上避免首过消除。如硝酸甘油首过消除可达90％以上，舌下给药时由血流丰富的颊黏膜吸收，直接进入全身循环。 二、分布 分布(distribution)是指药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。通常药物在体内的分布速度很快，可迅速在血液和各组织之间达到动态平衡。药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速。药物在体内各组织分布的程度和速度，主要取决于组织器官血流量和药物与血浆蛋白、组织细胞的结合能力。此外，药物载体转运蛋白的数量和功能状态、体液pH、生理屏障作用以及药物的分子量、化学结构、脂溶性、pK.、极性、微粒制剂的粒径等都能够影响药物的体内分布。


药理学 （一）组织器官血流量 人体各组织器官的血流量是不均一的。通常在血流量丰富的组织和器官，药物的分布速度快而且转运量较多；相反，则分布速度慢和转运量较小。所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。在循环速度快的脏器，如脑、肝、肾、肺等，药物在这些组织分布较快，随后还可以再分布(redistribu tion)。例如，静脉注射硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，从而实现再分布，所以其起效迅速，但维持时间短。 （二）血浆蛋白的结合率 大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物(bound drug)，与游离型药物(free drug)同时存在于血液中。弱酸性药物主要与清蛋白结合，弱碱性药物主要与a!－酸性糖蛋白(a1-acid glycoprot ein)结合，脂溶性强的药物主要与脂蛋白结合。药物和血浆蛋白的结合符合下列公式：D为游离型药物，DP为结合型药物。


药理学 设凡为血浆蛋白总量，则上式可转换成： 上式表明决定血浆蛋白结合率的因素为游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆蛋白的亲和力，即解离常数从值的大小。结合型药物不能跨膜转运，是药物在血液中的一种暂时贮存形式。因此，药物与血浆蛋白的结合影响药物在体内的分布、转运速度以及作用强度和消除速率。药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物之间可发生竞争性置换的相互作用。如抗凝血药华法林血浆蛋白结合率约99%，当与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，使血浆内游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重的出血，甚至危及生命。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，如磺胺异噫陛可将胆红素从血浆蛋白结合部位上置换出来，因此新生儿使用该药可发生致死性核黄疽症(nuclear jaundice)。但是，药物在血浆蛋白结合部位上的相互作用并非都有临床意义。一般认为，只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物在临床上这种相互作用才有意义。


药理学 （三）组织细胞结合 药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，药物分布呈现一定的选择性。药物与某些组织亲和力强是药物作用部位具有选择性的重要原因，如氯哇在肝和红细胞内分布浓度高。多数情况下，药物和组织的结合是药物在体内的一种贮存方式，如硫喷妥钠再分布到脂肪组织。有的药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应，如四环素与钙形成络合物储存于骨骼及牙齿中，导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。 （四）体液的pH和药物的解离度 在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液为7.4。由于弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，因而细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移；弱碱性药物则相反。口服碳酸氢钠碱化血液可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运；同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，这是临床上抢救巴比妥类药物中毒的措施之一。


药理学 （五）体内屏障 1.血脑屏障(blood-brain barrier)药物从血液向中枢神经系统分布，主要在药物进入细胞间隙和脑脊液受到限制。血脑屏障包括血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织3种屏障。脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围，这种结构特点决定了某些大分子、水溶性或解离型药物难以进入脑组织，只有脂溶性高的药物才能以被动扩散的方式通过血脑屏障。但是在某些病理状态下（如脑膜炎）血脑屏障的通透性增大，一般不易进入中枢神经系统的大多数水溶性药物以及在血浆pH为7.4时能解离的抗生素（氨茉西林、青霉素、林可霉素和头抱嗟吩钠等）透入脑脊液的量明显增多，有利于药物发挥治疗作用。2.胎盘屏障(placental barrier)胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。胎盘对药物的转运并无屏障作用，其对药物的通透性与一般的毛细血管无明显差别，几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内。药物进入胎盘后，即在胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡。因此，孕妇用药应特别谨慎，禁用可引起畸胎或对胎儿有毒性的药物。


药理学 （五）体内屏障 3.血眼屏障(blood-eye barrier)血液与视网膜、房水、玻璃体之间的屏障称为血眼屏障。血眼屏障可影响药物在眼内的浓度，脂溶性药物及分子量小千lOODa的水溶性药物易于通过。全身给药时，药物在眼内难以达到有效浓度，可采取局部滴眼或眼周边给药，包括结膜下注射、球后注射及结膜裂给药等。 三、代谢 代谢(metabolism)是指药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化(biotransformation)。生物转化的能力反映了机体对外来性物质(xenobiotics)或者药物的处置(disposition)能力。绝大多数药物在体内被代谢后极性增大，有利于排出体外，因此代谢是药物在体内消除的重要途径。


药理学 （一）药物代谢意义 肝脏是最主要的药物代谢器官。此外，胃肠道、肺、皮肤、肾等也可产生有意义的药物代谢作用。切药物经过代谢后其药理活性或毒性发生改变。大多数药物被灭活(inactivation)，药理作用降低或完全消失，但也有少数药物被活化(activation)而产生药理作用或毒性。需经活化才产生药理效应的药物称为前药(pro-drug)，如可的松须在肝脏转化为氢化可的松而生效。药物的代谢产物与药物毒性作用有密切关系。如对乙酰氨基酚在治疗剂量(1.2g/d)时，95％的药物经葡萄糖醋酸化和硫酸化而生成相应结合物，然后由尿排泄；另5％则在细胞色素p450单加氧酶系催化下与谷胱甘肤(glutathion)发生反应，生成琉基尿酸盐而被排泄，因此对乙酰氨基酚在治疗量时是很安全的。但如长期或大剂量使用，葡萄糖睦酸化和硫酸化途径被饱和，较多药物经细胞色素p450单加氧酶催化反应途径代谢，因为肝脏谷胱甘肤消耗量超过再生量，毒性代谢产物N－乙酰对位苯酰亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine)便可蓄积，与细胞内大分子（蛋白质）上的亲核基团发生反应，引起肝细胞坏死。


药理学 （二）药物代谢时相 药物代谢通常涉及1相(phase I)和11相(phase JI)反应。I相反应通过氧化、还原、水解，在药物分子结构中引入或脱去功能基团（如一OH、-NH2、—SH)而生成极性增高的代谢产物。II相反应是结合(conjugation)反应，是药物分子的极性基因与内源性物质（如葡萄糖醋酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等）经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄。大量药物的代谢是经1、II两相反应先后连续进行，但也有例外，如异烟阱代谢时，是先由其结构中的酰阱部分经lI相反应（乙酰化）生成氮位乙酰基结合物（N－乙酰异烟阱）后再进行I相反应（水解），生成肝脏毒性代谢产物乙酰阱和乙酸。


药理学 （三）药物代谢酶 少数药物在体内的代谢可以在体液的环境下自发进行，如酣类药物可以在体液环境下发生水解反应，但是绝大多数药物的代谢反应需要药物代谢酶(d rug metabolizing enzyme)的参与。肝脏中药物代谢酶种类多而含量丰富，因此是药物代谢的主要器官。药物代谢酶按照在细胞内的存在部位分为微粒体酶系(microsomal enzymes)和非微粒体酶系(non-microsomal enzymes)。微粒体酶系主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠黏膜、肾和肾上腺皮质细胞等）内质网的亲脂性膜上。非微粒体酶系主要是指一些结合酶（葡萄糖醒酸结合酶除外）、水解酶、还原酶、脱氢酶等，这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性，如酷酶催化各类酷及内酷的水解，酰胺水解酶催化酰胺的水解等。


药理学 （三）药物代谢酶 肝脏药物代谢酶主要包括细胞色素p450单加氧酶系(cytochrome P450monooxygenases或CYP4so，简称CYP)、含黄素单加氧酶系(flavin-containing monooxygenases,FMO)、环氧化物水解酶系(epoxide hydrolases, EH)、结合酶系(conjugating enzymes)和脱氢酶系(dehydrogenases)。


药理学 （三）药物代谢酶 1细胞色素P4so单加氧酶系CYP为一类亚铁血红素－硫醇盐蛋白(heme-thiolate proteins)的微粒体酶超家族，参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。CYP根据氨基酸序列的同一性分为家族、亚家族和酶个体。氨基酸序列有40％以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内氨基酸序列相同达55％以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；而同一亚家族的单个同工酶则再以阿拉伯数字表示。如CYP2D6中的CYP是细胞色素P450的缩写，2是家族，D是亚家族，6是单个酶。在人类已发现CYP共18个家族，42个亚家族，64个酶。CYPl,CYP2和CYP3家族中各有8~10个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢，其中CYP3A代谢50％以上的药物。其他家族在类固醇激素、脂肪酸、维生素和其他内源性物质的合成与降解中起重要作用。 CYP参与药物代谢的总反应式可用下式表达： DH为未经代谢的原形药物，DOH为代谢产物。CYP的基本作用是从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物轻化，另一个氧原子与两个W结合成水。


药理学 CYP参与药物代谢的总反应式可用下式表达： CYP催化底物的选择性低，不同亚型的CYP能催化同一底物，而多种底物也可被同一种CYP所代谢；其作用的变异性大易受多种因素影响，如遗传、年龄、性别、营养状况、疾病状态等都可导致CYP活性发生变化。了解每一个CYP所催化的药物，对于保障临床合理用药以及阐明在代谢环节发生的药物相互作用有重要意义。2含黄素单加氧酶系FMO是参与1相药物氧化反应的另一个微粒体酶超家族，与CYP共存于肝脏内质网，主要参与水溶性药物的代谢。该酶系包括6个超家族，其中FM03含量丰富，主要代谢烟碱、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平、伊托必利等，产生的代谢产物基本无活性。FMO不被诱导或抑制，未见基于FMO的药物相互作用。3.环氧化物水解酶系EH分为两类：存在于细胞质中的可溶性环氧化物水解酶(sEH)和存在于细胞内质网膜上的微粒体环氧化物水解酶(mE H)。该酶系的作用是将某些药物经CYP代谢后生成的环氧化物进一步水解变成无毒或毒性很弱的代谢物。


药理学 CYP参与药物代谢的总反应式可用下式表达： 4.结合酶系主要参与II相药物结合反应，如葡萄糖醋酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰转移酶、甲基转移酶、谷胱甘肤－S－转移酶等。除葡萄糖酸酸转移酶存在于内质网外，其余均位于细胞质中。该酶系反应速度通常快千I相反应酶系，可迅速终止代谢物毒性。5.脱氢酶系包括乙醇脱氢酶、乙醒脱氢酶、乳酸脱氢酶、二氢啥唗脱氢酶、唬珀酸脱氢酶、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶、11仕轻基类固醇脱氢酶等。主要存在千细胞质中，对许多药物和体内活性物质进行代谢。（四）影响药物代谢的因素1.遗传因素药物代谢的个体差异主要由药物代谢酶的个体差异引起，而遗传因素对药物代谢酶的个体差异起着重要的作用，多与微粒体酶活性差异有关。不同种族间由千药物代谢酶的遗传特性差异可以导致药物代谢酶活性的差异，同一种族不同个体间由于药物代谢酶遗传基因的多态性也可以导致药物代谢酶活性差异，致使药物代谢差异。遗传因素是药物代谢差异的决定因素。义的药物相互作用。4.其他因素包括环境、昼夜节律、生理因素、病理因素等。


药理学 四、排泄 排泄(excretion)是药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排泄，其次经胆汁从粪便排泄。挥发性药物主要经肺随呼出气体排泄。药物也可经汗液和乳汁排泄。（一）肾脏排泄肾脏对药物的排泄方式为肾小球滤过和肾小管分泌，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。1.肾小球滤过肾小球毛细血管膜孔较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度受药物分子大小、血浆内药物浓度以及肾小球滤过率的影响。


药理学 四、排泄 2.肾小管分泌近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。除了特异性转运机制分泌葡萄糖、氨基酸外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制，分别分泌有机阴离子（酸性药物离子）和有机阳离子（碱性药物离子）。经同一机制分泌的药物可竞争转运体而发生竞争性抑制，通常分泌速度较慢的药物能更有效地抑制分泌速度较快的药物。丙磺舒为弱酸性药，通过酸性药物转运机制经肾小管分泌，因而可竞争性地抑制经同一机制排泄的其他酸性药，如青霉素，两药合用后青霉素血药浓度增高，疗效增强，可用千少数重症感染。嗟唉类利尿药、水杨酸盐、保泰松等与尿酸竞争肾小管分泌机制而引起高尿酸血症，诱发痛风。许多药物与近曲小管主动转运载体的亲和力显著高于与血浆蛋白的亲和力，因此药物经肾小管分泌的速度不受血浆蛋白结合率的影响。


药理学 四、排泄 3.肾小管重吸收非解离型的弱酸性药物和弱碱性药物在肾脏远曲小管可通过简单扩散而被重吸收。重吸收程度受血和尿的pH以及药物p及影响。一般来说，pK.为3.0-8.0的酸性药和p及为6.0-11.0的碱性药的排泄速度易因尿pH改变而受到明显影响。碱化或酸化尿液可分别使弱酸性药物（如苯巴比妥）、弱碱性药物（如苯丙胺）的解离型增加，脂溶性减少，不易被肾小管重吸收。（二）消化道排泄药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以简单扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道。当碱性药物血药浓度很高时，消化道排泄途径十分重要。如大量应用吗啡(pK.7.9)后，血液内部分药物经简单扩散进入胃内酸性环境(pH1.5-2.5)后，几乎完全解离，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物；如果不以洗胃将其清除，则进入相对碱性的肠道后会再被吸收。


药理学 四、排泄 部分药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢产物，被分泌到胆汁内经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄，经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环(enterohepatic circulation)。肠肝循环可延长药物的血浆半衰期和作用维持时间。若中断其肠肝循环，半衰期和作用时间均可缩短。强心昔中毒时，口服考来烯胺可在肠内和强心昔形成络合物，中断强心昔的肠肝循环，加快其粪便排泄，为急救措施之一。 （三）其他途径的排泄 许多药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄。这些途径的排泄主要是依靠脂溶性分子型药物通过腺上皮细胞进行简单扩散，与pH有关。药物也可以主动转运方式分泌入腺体导管内，排入腺体导管内的药物可被重吸收。经唾液进入口腔的药物吞咽后也可被再吸收。乳汁酸度较血浆高，故碱性药物在乳汁内的浓度较血浆内浓度略高，酸性药物则相反。非电解质类（如乙醇、尿素）易进入乳汁达到与血浆相同的浓度。挥发性药物和吸入性麻醉药可通过肺排出体外。


药理学 第二章药物代谢动力学第三节房室模型 为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常需要借助多种模型加以模拟，房室模型(compartment model)是目前最常用的药动学模型。房室模型是将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室(compartments)，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型和二室模型数学处理上较为简单，应用最广泛；多室模型的数学处理相当烦琐，因而应用受到限制。 —、—室模型 药物吸收进入体内以后，迅速向各组织器官分布，并很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为一室模型(one compartment model)。一室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。


药理学 二、二室模型 药物吸收进入体内后，很快进入机体的某些部位，但在另一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速率论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型(two compaitment model)（图2-2)。在二室模型中，一般将血流丰富以及药物分布能瞬时达到与血液平衡的部分划分为一个房室，称为中央室(cenu·al compartment)；而将血液供应较少，药物分布达到与血液平衡时间较长的部分划分为周边室(peripheral comp狙tment)。


药理学 二、二室模型 :K.:K.,,式中C，为t时的血浆药物浓度，a为分布相的速率常数，f3为消除相的速率常数，分别反映体V V内药物分布和消除的速度。B为药－时曲线中B图2-2药物经静脉注射和口服给药的二室模型相段外延至纵坐标（浓度）的截距。将实验中实k.：吸收速率常数；K12,K21：药物按一级动力学由一室向际测得的血浆药物浓度值减去B相段上各相应二室(K12)和由二室向一室(K21)转运的速率常数；Km,K,时间点的数值，再将其差值在同一药－时图上作图分别为代谢和排泄速率常数得一直线，将此直线外延至纵坐标的截距即为A（图2-3)。B和B、A和a均用最小二乘法（即回归方程）计算得到。 三、多室模型 若在上述二室模型的基础上还有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从周边室中划分出第三房室，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布速率有多种水平的药物按多室模型(multi-compartment model)进行处理。


药理学 (志赵泾裨号C,=Ae也＋B e书然飞时间(min) 由上可知，房室模型中的房室划分主要是以速率论的观点，即依据药物在体内各组织或器官的转运速率而确定，只要体内某些部位的转运速率相同，均视为同一房室。对多数药物而言，血管分布丰富、血液流速快、血流量大的组织器官可以称为中央室，如血液、心、肝、脾、肺、肾等；与中央室比较，血管分布相对较少、血液流速慢、血流量小的组织器官可以称为周边室，如骨骼、脂肪、肌肉等。同一房室中各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。房室模型的提出是为了使复杂的生物系统简化，从而能定量地分析药物在体内的动态过程。


药理学 (志赵泾裨号C,=Ae也＋B e书然飞时间(min) 房室模型中的房室划分不是机体实际存在的解剖学、生理学空间，很多因素（如采血时间的设定、药物浓度分析方法等）影响房室的判定，故实际上现多已采用非房室模型法(noncompartmental method)来进行药动学计算和分析，如生理药动学模型(physiological pharmacokin etic model)、药动－药效组合模型(combined pharmacod ynamicpharmacokinetic model汃统计矩(statistical moment)等。生理药动学模型是基于生理特征的模型，每一个器官或组织就是一个“房室＂。药动药效组合模型是将各自独立的药动学模型和药效学模型建立为统一的模型，以研究整体上的量－效关系，此模型比药动学模型更切合临床实际。统计矩模型是将药物通过身体的过程看做是一个随机过程，时－量曲线被看做是一种统计分布曲线，以曲线下面积来分析药物的体内变化过程，并计算药动学参数。


药理学 第四节药物消除动力学—、药物的血药浓度－时间关系 绝大多数药物的药理作用强弱与其血药浓度平行，血药浓度随时间的推移而变化。一次给药后在不同时间测定血药浓度，可以描记出血药浓度与时间关系的曲线（药－时曲线）。静脉注射形成的曲线由急速下降的以分布为主的分布相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成，而口服给药形成的曲线则由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成（图2-4)。 二、药物消除动力学类型 药物通过各种给药途径进入体内后，体内药物浓度随时间变化的微分方程：图2-4同一患者分别单次口服和静脉注射某药的药－时曲线式中，C为微分时间段的初始体内药物浓度；t为时间；及为速率常数；n=l时为一级消除动力学；几＝0时为零级消除动力学；负号表示体内药物浓度随时间延长而降低。在药物动力学研究中，通常将药物消除动力学分为如下3种类型。


药理学 二、药物消除动力学类型 1.一级消除动力学一级消除动力学(first-order elimination kinetics)是体内药物按恒定比例消除，在单位时间内的消除量与血浆药物浓度成正比。其药－时曲线在常规坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减（图2-5)，故一级动力学过程也称线性动力学过程(linear kinetICS)。大多数药物在体内按一级动力学消除。 赵泾豁淙器号赵淤摔婌器号时间时间 图2-5—级消除动力学和零级消除动力学的药－时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图反映药物在体内按一级动力学消除时血浆药物浓度衰减规律的方程式为：C为药物浓度；反为消除速率常数(elimination rate constant)，反映体内药物的消除速率，负值表示药物经消除而减少；t为时间。经积分、移项，可得表示在t时的药物浓度C，与初始药物浓度(t=0时）C。的关系：上式以常用对数表示，则为：lgC,＝三t+lgC。


药理学 赵泾豁淙器号赵淤摔婌器号时间时间 将实验所得给药后相应时间的药物浓度在半对数坐标图上作图，可目测到一条消除直线，以最小二乘法算出斜率，根据斜率＝－K/2.303求出长值。根据回归方程求出该直线的截距即为lgC。。2.零级消除动力学零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。在半对数坐标图上其药－时曲线呈曲线（见图2-5)，故称非线性动力学(nonlinear kinetics)。通常是因为药物在体内的消除能力达到饱和所致。


药理学 零级动力学的计算公式为：此处的K。为零级消除速率常数，经积分得：上式为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关。 3.混合消除动力学一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度或低剂量时按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英钠、水杨酸、乙醇等。混合消除动力学过程可用米－曼(Michaelis-Menten)方程式表述：上式中的Vmax为最大消除速率；凡为米－曼常数，是在50％最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度。当Km~C时，即体内药物消除能力远大于药物量时，C可以忽略不计，此时一＝－ ，令 A二竺＝ke，而成为一级动力学消除。当c~凡，即体内药物量超过了机体的代谢能力，则K,n可以忽略不计，此时—dC dt=－vmax，表明体内消除药物的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程。 第五节药物代谢动力学重要参数—、峰浓度和达峰时间


药理学 第五节药物代谢动力学重要参数—、峰浓度和达峰时间 血管外给药时药－时曲线的最高点称血浆峰浓度(peak concentration, C"'釭），达到峰浓度的时间称达峰时间(pea k time, Tm江）（见图2-4)。 二、曲线下面积 药时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积(area under curve, A UC)，其大小反映药物吸收进入血液循环的相对蜇（见图2-4)。AVC。_，是药物从零时间至t时这一段时间的药－时曲线下面积。AVC。-』则是药物从零时间至所有原形药物全部消除为止时的药－时曲线下总面积，可根据下述公式求得：A UC。-OO=－＋一。A UC。-OO也可用梯形面积法(trapezoidal rule)求得（即总面积＝各单位间隔时间内梯形面积之和），先按最小二乘法求出B值，再按下式算出：A UC。-OO=AUC。一n+Cn/µ。


药理学 三、生物利用度 生物利用度(bioavailability, F)是指药物经血管外途径给药后吸收进人全身血液循环的相对量和速度。吸收进人血液循环药物的相对量以AUC表示，而药物进人全身循环的速度以达峰时间表示。一般来说，应用不同剂型的药物后，血药浓度达峰时间的先后可反映生物利用度的速度差异。


药理学 三、生物利用度 A为体内药物总量，D为用药剂量。生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。静脉注射时的生物利用度应为100%,如以血管外给药（如口服）的AVC和静脉注射的AVC进行比较，则可得药物的绝对生物利用度：F=AUC血管外给药x100%AUC静脉给药如对同一血管外给药途径的某一种药物制剂（如不同剂型、不同药厂生产的相同剂型、同一药厂生产的同一品种的不同批号等）的AUC与相同标准制剂的AUC进行比较，则可得相对生物利用度：F=AUC受试制剂xl00%AUC标准制剂相对生物利用度是判定两种药物制剂是否具有生物等效性(bioequivalence)的依据。不同药厂生产的同一种剂型的药物，甚至同一个药厂生产的同一种药品的不同批产品，生物利用度可能有很大的差别，其原因在于晶型、颗粒大小或药物的其他物理特性以及处方和生产质量控制情况，均可影响制剂的崩解和溶解，从而改变药物的吸收速度和程度。临床上应重视不同药物制品的生物不等效性，特别是治疗指数低或量效曲线陡的药物，如苯妥英钠、地高辛等。


药理学 四、表观分布容积 表观分布容积(apparent volume of distribution，凡）是指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。A为体内药物总量，C。为血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓度。由于药物在体内的分布并不是均匀的，因此凡并不是一个生理的容积空间，只是假定当药物在体内按血浆药物浓度均匀分布（即一室模型）时所需容积。根据凡的大小可以推测药物在体内的分布情况。如体重70kg的男子（总体液量约为42L，占体重60%）给予0.5mg地高辛时，血浆浓度为0.78ng/ml，凡为641L，提示其主要分布于血浆以外的组织。实际上，地高辛因为疏水性强，主要分布千肌肉和脂肪组织，血浆内仅消除速率常数(eliminationt,K)是单位时间内消除药物的分数。如及为018/h表示每小时消stanrate con..，除前一小时末体内剩余药量的18%。及反映体内各种途径消除药物的总和。对于正常人来说，及基本恒定其，数值大小反映药物在体内消除的速率，只依赖于药物本身的理化性质和消除器官的功能，与药物剂型无关。药物消除半衰期(halftime,t112)是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。其长短可反映体内药物消除速度。根据半衰期可确定给药间隔时间，通常给药间隔时间约为1个半衰期。半衰期过短的药物，若毒性小时，可加大剂量并使给药间隔时间长于半衰期，这样既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度。如青霉素的12仅为1小时，但通常每6~12小时给予大剂量治疗。t,根据tl/2可以估计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间。按一级动力学消除时药物的l/2计算将t：II．．一·一·····一．一一..-一一..七．．．75十｀匕I--~1..-·I i, l/I(求)赵泾棕圭「2.3032.303i!\!I!,k,t1/2时CC。/2,故I/2lg2xK,t=ci==\l,i!1}kc


药理学 四、表观分布容积 L!-K10071T．一．一··1一一·一·一一千一一一·一．一＿＿＿＿．．一一·前述公式lgC,=~t+lgC。变换成t=lg~x I i i i I!!2.303C, I I I i j, i,蓄积！',!!i'1I一仁～气I-'!!50一··--·-r····．一一...... t..··一一t-·-＿＿七·.－于一－·. 。提示，按一级动力学 j心l.i－．上．．一·1ll25I. 排泄I!I消除的药物，tl/2为一个常数，不受药物初始-会．一一－1·---浓度和给药剂量的影响，仅取决于及值。 按一级动力学消除的药物经过一个t l/2时间（半衰期）后，消除50%，经过2个t1/2后，消除75%，经图2-6药物的体内蓄积和排泄与消除半衰期的关系过5个tl/2，体内药物消除约97%，也就是说约经5个tI/2，药物可从体内基本消除。反之，若按固定剂量、固定间隔时间给药，或恒速静脉滴注，经4~5个tI/2基本达到稳态血药浓度（图2-6)。


药理学 排泄I!I消除的药物，tl/2为一个常数，不受药物初始-会．一一－1·---浓度和给药剂量的影响，仅取决于及值。 按零级动力学消除时药物的tI/2计算：因Ct=-k。t+C。,t112时C,=C。/2，所以局＝O.Sx~。提示，药物按零级动力学消除时，t112和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，tl/2越长。 七、清除率 清除率(clearance, CL)是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含药物被机体清除，是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和。清除率以单位时间的容积(ml/min或Uh)表示，计算公式为：AUG。-~A为体内药物总量。在一级消除动力学时，单位时间内消除恒定比例的药物，因此清除率也是一个恒定值，但当体内药物消除能力达到饱和而按零级动力学方式消除时，每单位时间内清除的药物量恒定不变，因而清除率是可变的。第六节药物剂量的设计和优化—、多次给药的稳态血浆浓度在临床实践中，大多数药物治疗是采用多次给药(multiple-dose)，又以口服多次给药常用。按照concentrat ion, C.,)（图2-7)。


药理学 稳态浓度时间（半衰期的倍数） 或峰浓度(peak concentration, C,~max)与谷浓度(tro u gh concentration, C,~m;n)之差。在剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使体内药物总量减少、峰谷。内消除的药物量和，直至从体一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多(steady进入体内的药物量相等，从而达到平衡，此时的血浆药物浓度称为稳态血浆浓度plasmatte-sa赵谈泰霖除半衰期。一般来说，药物在剂量的消时间仅取决于药物血浆浓度的多次给药后药物达到稳态提高给药频率94％和97%。血浆浓度的别达到稳态个半衰期可分时，经4~5时间不变和给药间隔提高稳态浓度水平）量（即或增加给药剂量均不能使稳态血浆浓度提前达到，而只能改变体内药物总现有重要2个半衰期较为安全，多不会出。一般来说，长期慢性给药时给药间隔时间长千浓度差加大临床意义的毒性反应。


药理学 稳态浓度时间（半衰期的倍数） 口服间歇给药时，根据给药剂讥(D)、生物利用度(F)和给药间隔时间(T)，可计算平均稳态血浆浓度(c..):药物浓度呈指数衰减，平均稳态血浆浓度ESS不是稳态时CS&max和C江n"＂的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间所得：c..==AUCS，等千相同剂量一次给药的AUC，所以上式也可用单次给药的AUC来计算：-它＝AUC（单剂蜇）最高稳态浓度，即稳态时的峰浓度(c... max)可由下述公式计算．; C此，“心=儿．F（1·-D e-K贮丁）。式中D为剂批；V，，为稳态时的分布容积；T为给药间隔时间；凡为消除速率常数，等于一一－，根据所用药物的t1/2可以求得。稳态时的谷浓度(C江m;n)则可由下述公式获得：C此而n=C扛maxXe-K心如果药物的治疗范围很窄，则宜仔细估计剂址范图和给药频率可能产生的谷、峰浓度。


药理学 稳态浓度时间（半衰期的倍数） 达到稳态时，峰浓度与谷浓度之间的距离称为波动度(degree of fluctuation, DF):DF(%)=~C辽+C o累积因子(R)表示多次给药后药物在体内的累积程度，通常以稳态时Css max或c,. m;n与初次给药峰浓度(cl.max)或谷浓度(CI. m;n)的比值表示．•/\R=-ss.max=-s`mm=l kT。当T与tl/2相等时，R为l.44。如T小于t112时，R以大于I.44倍数累积，血药浓度易蓄积升高；反之，如T大于tl/2时，R以小于I.44倍数累积，血药浓度不易蓄积。沁屯靶浓度(target concentration)是指采用合理的给药方案使药物稳态血浆浓度(C,,）达到一个有效而不产生毒性反应的治疗浓度范围（即C.&mm高于最小有效浓度，C，s max低于最小中毒浓度）。根据治疗目标确立要达到的靶浓度（即理想的C,，范围），再根据靶浓度计算给药剂量，制订给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持于靶浓度水平。


药理学 三、维持剂量 在大多数情况下，临床多采用多次间歇给药或是持续静脉滴注，以使稳态血浆药物浓度维持千靶浓度。因此，要计算药物维持剂量(maintenance dose)。为了维持选定的稳态浓度或靶浓度，需调整给药速度以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度。这种关系可用下述公式表示：所谓给药速度，是给药翟和给药间隔时间之比，也即单位间隔时间的给药品。如果先提出理想的药物血浆靶浓度，又已知该药物的清除率(CL)、生物利用度(F)，则可根据上式计算给药速度。 四、负荷剂量 按维持剂量给药时，通常需要4~5个t i/2才能达到稳态血药浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度，因此如果患者急需达到稳态血药浓度以迅速控制病情时，可用负荷剂量(loading dose)给药法（图2-8)。负荷剂量是指首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度（即事先为该患者设定的靶浓度）提前产生。如心肌梗死后的心律失常需利多卡因立即控制，但利多卡因的ti/2是1小时以上，如以静脉滴注，患者需等待4~6小时才能达到治疗浓度，因此必须使用负荷剂量。


药理学 负荷剂量的计算公式为：负荷剂量＝靶浓度(Cr)·V,,I F 如果口服间歇给药采用每隔1个ti/2给药一次，负荷剂量可采用首剂加倍；持续静脉滴注时，负荷剂量可采用1.44倍第1个ti/2的静滴量静推。但使用负荷剂量也有明显的缺点：心如果是特别敏感的患者，可能会突然产生一个毒性浓度；＠如果所用的药物有很长的t l/2，则在药物浓度过高时需较长的时间降低到合适浓度；＠负荷噩通常很大，而且常为血管给药，或是快速给药，容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。


药理学 第二章药物代谢动力学赵泾嵌泾谜淤200 c时间图2-8三种不同给药方案对稳态血药浓度的影响A.缩短给药时间；B.增加给药剂量；C.负荷剂抵给药MEC：最小有效浓度；MTC：最小中毒浓度在制订一个药物的合理治疗方案时，必须知道所用药物的F、CL、儿和ti/2，了解药物的吸收速度和分布特点，并且要根据可能引起这些参数改变的患者情况对剂量进行调整。除了一些病理、生理方面的原因可以改变这些参数外，就是在正常人中许多药物的F、CL、V,，值，其变异也很大。对千治疗范围很窄的药物如强心昔、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等，应测出C卧，，心值，直接估算F、CL、几，使给药方案较为精确。以药物代谢动力学为依据，设计一个合理的治疗方案的步骤是：心选择和确定一个靶浓度疫）根据巳知的入群药动学参数和所治疗患者的病理、生理特点（如体重、肾功能等），估计患者的清除率和分布容积超）计算负荷剂量和维持剂量以求产生靶浓度；＠根据计算所得给药，估计达到稳态浓度后测定血药浓度；＠根据测得的血药浓度值，计算患者的清除率和分布容积；＠如果需要，根据临床反应修正靶浓度；©修正靶浓度后，再从第三步做起。


药理学 （胡长平） 药物效应动力学(pharmacodynami cs)简称药效学，研究药物对机体的作用及作用机制。药理效应包括治疗作用和不良反应，其机制涉及药物与靶分子的相互作用及其后续分子事件，如信号转导通路。药效学可为临床合理用药和新药研发奠定基础。 第一节药物的基本作用—、药物作用与药理效应 药物作用(drug action)是指药物对机体的初始作用，是动因。药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的表现。由于二者意义接近，在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(exci tation)，功能降低称为抑制(inh加tion)。例如，肾上腺素升高血压、吠塞米增加尿量均属兴奋；阿司匹林退热和吗啡镇痛均属抑制。多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性(specificity)。例如，阿托品特异性地阻断毒煦碱(muscarine)型胆碱受体(M胆碱受体），而对其他受体影响不大。药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构。


药理学 第一节药物的基本作用—、药物作用与药理效应 药物的作用还有其选择性(selectivity)，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。例如，阿托品特异性地阻断M胆碱受体，但其药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强和（或）效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。选择性的基础有以下几方面：药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异等。 二、治疗效果 治疗效果，也称疗效(therapeutic effec t)，是指药物作用的结果有利千改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为：1对因治疗(etiological treatment)用药目的在千消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，如用抗生素杀灭体内致病菌。


药理学 二、治疗效果 2.对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在千改善症状，称为对症治疗。对症治疗不能根除病因，但对病因未明、暂时无法根治的疾病却是必不可少的。对某些危重急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。有时严重的症状可以作为二级病因，使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥、剧痛引起休克等。此时的对症治疗（如退热或止痛）对惊厥或休克而言，又可看成是对因治疗。祖国医学提倡＂急则治其标，缓则治其本”“标本兼治”，这些是临床实践应遵循的原则。 第三章药物效应动力学三、不良反应 凡与用药目的无关，并为患者带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adverse react i on)。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drug-induced disease)，例如庆大霉素引起的神经性耳聋、阱屈唉引起的红斑狼疮等。


药理学 第三章药物效应动力学三、不良反应 1副反应(side reaction)由千选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）。例如，阿托品用于解除胃肠痉挛时，可引起口干、心厗便秘等副反应。副反应是在治疗剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数较轻微并可以预料。2毒性反应(tox ic reaction)毒性反应是指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。毒性反应一般是可以预知的，应该避免发生。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能，慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌(carcinogenesis汃致畸胎(teratogenesis)和致突变(mutagenesi s)反应也属于慢性毒性范畴。企图通过增加剂量或延长疗程以达到治疗目的，其有效性是有限度的，同时应考虑到过量用药的危险性。3后遗效应(residual effect)是指停药后血药浓度巳降至最小有效浓度以下时残存的药理效应，例如服用巴比妥类催眠药后，次晨出现的乏力、困倦等现象。


药理学 第三章药物效应动力学三、不良反应 6.特异质反应(idiosyncratic reac tion)少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性桔抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应，故不需预先敏化过程。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应，例如，对骨骼肌松弛药唬珀胆碱发生的特异质反应是由千先天性血浆胆碱醋酶缺乏所致。 第二节药物剂量与效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例，这就是剂量－效应关系(dose-effec t relationship，简称量－效关系）。用效应强度为纵坐标、药物剂量或药物浓度为横坐标作图，则得量－效曲线(dose-effectcurve)。


药理学 第二节药物剂量与效应关系 药理效应按性质可以分为量反应和质反应两种情况。效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应(graded response)，例如血压的升降、平滑肌的舒缩等，其研究对象为单一的生物单位。以药物的剂量（多指整体给药）或浓度（多指离体给药）为横坐标、以效应强度为纵坐标作图，可获得直方双曲线(rec tangular hyperbola)；如将药物浓度改用对数值作图则呈典型的对称S形曲线，这就是通常所称量反应的量－效曲线（图3-1)。横坐标对数值常采用log10，即lg，也可根据需要采用其他对数值。


药理学 第二节药物剂量与效应关系 A.药量用真数剂最表示；B.药蜇用对数剂盐表示；E：效应；C：浓度实际工作中，S形量效曲线横坐标数值也采用真数代替对数表示，这从严格数学角度来讲是错误的，但实－际使用上较直观，是可接受的。例如，图3-2横坐标刻度值是实际剂量数值01、0.3、1、3、10、30、100、300、：mg.1000(mg)，从数学角度来讲这个横坐标的刻度值是错误的，应该为对数剂量数值：l、－05、0、05、1、1.5、2、mg－..2.5、3(lgmg)。但是，前者直接指出实际剂量，易于理解，易于实际应用，是可接受的。为避免误解，在图中注明(浓度，亦称阙剂量或阙浓度(threshold dose or横坐标为对数尺度。从量反应的量－效曲线可以看出下列几个特定位点：IoBB)21005010050最小有效剂量（皿nimal effective dose)或最小有效浓度(mi nimal effective concentration)即刚能引起效应的最小药物剂量或最小药物concentration)。最大效应(maximal effect, E111.,)随着剂量。


药理学 第二节药物剂量与效应关系 0.10.31310301003001000或浓度的增加，效应也增加，当效应增加到一剂蜇(mg)定程度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称横坐标为对数尺度为最大效应，也称效能(efficacy)。半最大效应浓度(concen tration for50%of maximal effect, EC50)是指能引起50％最大效应的药物浓度。效价强度(potency)是指能引起等效反应（一般采用50％效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。药物的最大效应与效价强度含义完全不同，二者并不平行。例如，利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较，氢氯嗟唉的效价强度大于吠塞米，而后者的最大效应大千前者（见图3-2)。药物的最大效应值有较大实际意义，不区分最大效应与效价强度而只讲某药较另一药强若干倍是易被误解的。曲线中段斜率(slope)较陡的提示药效较剧烈，较平坦的则提示药效较温和。


药理学 第二节药物剂量与效应关系 如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应(quanta!response or all-or-none response)。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到与量反应相似的曲线。如果按照药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图得到呈常态分布曲线。如果按照剂量增加的累计阳性反应百分率作图，则可得到典型的S形量－效曲线（图3-3)。


药理学 第二节药物剂量与效应关系 在这一曲线可以看出的特定位点为半数有效量(median effective dose, ED50)，即能引起50％的实验动物出现阳性反应时的药物剂量；如效应为死亡，则称为半数致死量(median lethal dose, LD50)。通常将药物的LD50/ED50的比值称为治疗指数(therapeutic index, TI)，用于表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。但以治疗指数来评价药物的安全性并不完全可靠。如某药的ED和LD两条曲线的首尾有重叠（图3-4)，即有效剂量与其致死剂量之间有重叠。为此，有人用1％致死量(LDI)与99％有效量(ED99)的比值或5％致死量(LD5)与95％有效量(ED9s)之间的距离来衡置药物的安全性。


药理学 (求)恲话赵(求)拚话赵 药物浓度(mg/L)剂量(mg)质反应的量－效曲线固3-4药物效应和毒性的量－效曲线曲线a为区段反应率；曲线b为累计反应率；E：阳横坐标为对数尺度性反应率；C：浓度或剂佩横坐标为对数尺度The effects of most drugs result from their interactions with macromolecular components of the organism. These interactions alter the function of the pertinent component and thereby initiate the biochemical and physiological changes that are characteristics of the response to the drug药物的作用机制(mechan ism of action)是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自药物与机体生物大分子之间的相互作用，这种相互作用引起了机体生理、生化功能的改变。机体的每一个细胞都有其复杂的生命活动过程，而药物的作用又几乎涉及与生命代谢活动过程有关的所有环节，因此药物的作用机制十分复杂。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。此外，有些药物通过其理化作用（如抗酸药）或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。药物作用机制的具体内容将在以后有关章节详细介绍，在此重点介绍药物作用的受体机制。


药理学 —、受体研究的历史 受体的概念是Ehrlich和Lang ley于19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出的。当时，Ehrlich发现一系列合成的有机化合物的抗寄生虫作用和引起的毒性反应有高度的特异性。Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有桔抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。1905年，他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为两药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质(receptive substance)。1908年，Ehrlich首先提出受体(receptor)概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用。同时也提出了受体应具有两个基本特点：其一是特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力，其二是药物－受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系。药物通过受体发挥作用的设想立即受到了学术界的重视，并提出了有关受体与药物相互作用的几种假说，如占领学说(occupation theory)、速率学说(rate theory)、二态模型(two model th eory)等。近几十年来，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构被阐明，其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。


药理学 二、受体的概念和特性 受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质(autacoid)等。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位叫做结合位点或受点(binding site)。受体具有如下特性：心灵敏性(sens仆ivity)：受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应；＠特异性(specificity)：引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，但不同光学异构体的反应可以完全不同，同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似；＠饱和性(saturab山ty)：受体数目是一定的，因此配体与受体结合的剂量－反应曲线具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象；＠可逆性(reversib山ty)：配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后可得到原来的配体而非代谢物；＠多样性(multiple-variation)：同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，受体多样性是受体亚型分类的基础，受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化之中。


药理学 二、受体的概念和特性  三、受体与药物的相互作用（一）经典的受体学说一占领学说 Clark于1926年、Gaddum于1937年分别提出占领学说，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。1954年Ariens修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力(affinity)，而且还需要有内在活性(intrin s i c activity, a)才能激动受体而产生效应。所谓的内在活性是指药物与受体结合后产生效应的能力。只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能产生效应。 （二）受体药物反应动力学 根据质量作用定律，药物与受体的相互作用，可用以下公式表达：(D：药物，R：受体，DR：药物－受体复合物，E：效应）


药理学 k广＿妇＝三(2) (K!)是解离常数）设受体总数为R,．，凡应为游离受体(R)与结合型受体DR之和，即[Rr]=[R]+[DR]，代入公式(2)则根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比，全部受体被占领时出现最大效应。由公式(4)可得：主＿＝卫贮＝[D]Em立[RT]-K0+[D](5)当[D]>从时[DR]=100%，达最大效能，即[DR]nm,=[R』当[RrJ＝50％时，即50％受体与药物结合时，K0=[D]从表示药物与受体的亲和力，单位为摩尔，其意义是引起最大效应的一半时（即50％受体被占领）所需的药物剂盘。从越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。将药物－受体复合物的解离常数从的负对数(-lgK0)称为亲和力指数(pD2)，其值与亲和力成正比。药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性，后者是决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，可用a表示，通常O~a~l。故公式(5)应加入这一参数：当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小（图3-5)。


药理学 衾还pD订pD心 图3-5三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较横坐标为－lgC，从左到右数据越来越小A.亲和力：a=b=c；内在活性：a>b>c;B亲和力：x>y>z；内在活性：x=y=z根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药和桔抗药（阻断药）2类。（一）激动药为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性大小又可分为完全激动药(full agonist)和部分激动药(partial agonist)。前者具有较强亲和力和较强内在活性(a=l)；后者有较强亲和力，但内在活性不强(a<l)，与完全激动药并用还可桔抗完全激动药的部分效应，如吗啡为完全激动药，而喷他佐辛则为部分激动药。 （二）括抗药 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性(a=O)的药物。它们本身不产生作用，但因占据受体而拈抗激动药或内源性配体的效应，如纳洛酮和普蔡洛尔均属于拈抗药。少数拈抗药以桔抗作用为主，同时尚有较弱的内在活性(a<l)，故有部分激动受体作用，如具有内在拟交感活性的B受体拈抗药。


药理学 （二）括抗药 根据拈抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拈抗药(competitive antagonist)和非竞争性拈抗药(noncompetitive antagonist)。竞争性拈抗药能与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。通过增加激动药的剂量与拈抗药竞争结合部位，可使量－效曲线平行右移，但最大效能不变。可用拈抗参数(pA2)表示竞争性拈抗药的作用强度，其含义为：当激动药与拈抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拈抗药时激动药所引起的效应，则所加入拈抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大，拈抗作用越强。pA2还可用于判断激动药的性质，如两种激动药被同一桔抗药拈抗，且二者pA2相近，则说明此两种激动药是作用于同一受体。非竞争性拈抗药与激动药并用时，可使亲和力与活性均降低，即不仅使激动药的量－效曲线右移，而且也降低其最大效能（图3-6)。与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应。


药理学 衾这令今50这 占领学说强调受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与药物所占领的受体数量成正比，全部受体被占领时方可产生最大效应。但一些活性高的药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效能，在产生最大效能时，常有95%-99％受体未被占领，剩余的未结合的受体称为储备受体(spare receptor)，桔抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其桔抗效应。


药理学 衾这令今50这 为什么化学结构类似的药物对于同一受体有的是激动药，有的是拈抗药，还有的是部分激动药？这可用二态模型学说解释。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：活动状态(active, R.)与静息状态(inactive, R,）。静息时（没有激动药存在时）平衡趋向R]。平衡趋向的改变，主要取决于药物对民及R，亲和力的大小。如激动药对凡的亲和力大于对R，的亲和力，可使平衡趋向凡，并同时激动受体产生效应。一个完全激动药对Ra有充分的选择性，在有足够的药量时，可以使受体构型完全转为R.。部分激动药对凡的亲和力仅比对R的亲和力大50％左右，即便是有足够的药量，也只能产生较小的效应。拈抗药对凡及R，亲和力相等，并不改变两种受体状态的平衡。另有些药物（如苯二氮婌类）对R，亲和力大于R.，药物与受体结合后引起与激动药相反的效应，称为反向激动药(inverse agonist)（图3-7)。


药理学 2001完全激动药A R;~AR.R,~t`勹-;／二二部分激动药, JOO拈抗药反向激动药A凡-二凡第三章药物效应动力学 药物作用于受体还存在其他情况e单个受体可对应多条信号通路，某些药物与受体结合后，可阻断该受体的某条信号通路发挥拈抗药的作用，却可选择性激活该受体的其他条信号通路发挥激动药的作用，这种药物被称为偏向性激动药(biased agonist)，也称为混合性激动药－桔抗药(mixed agoni s t-antagonist)。已证明，某些B受体阻断药和A兀受体阻断药具有偏向激动活性，在阻断有害作用的同时可保留有利作用，发挥更好的治疗作用。例如，B受体阻断药卡维地洛(carvedilol)是!3-an、estin偏向性激动药。


药理学 五、受体类型 根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列5类：(-)G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体(G protein-coupl ed receptors)是一类由GTP结合调节蛋白（简称为G蛋白，G-protein)组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。这一类受体是目前发现的种类最多的受体，包括生物胺、激素多肤激素及神经递质等的受体。G蛋白的洞节效应器包括酶类，如腺甘酸环化酶(adenylate cyclase, AC)、磷脂酶C(phospho lipa se C, PLC)等及某些离子通道如Ca2\K十离子通道。


药理学 五、受体类型 G蛋白偶联受体结构非常相似，均为单一肤链形成7个Q螺旋（又称跨膜区段结构）往返穿透细胞膜，形成3个细胞外环和3个细胞内环。N端在细胞外，C端在细胞内，这两段肤链氨基酸组成在各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。胞内部分有G蛋白结合区（图3-8)。G蛋白是由a、p、丫三种亚单位组成的三聚体，静息状态时与GDP结合。当受体激活时GDP-a.陌复合物在M忙参与下，结合的GDP与胞质中GTP交换，GTP飞与陌分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离。Q亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，再与防亚单位形成G蛋白三聚体，恢复原来的静息状态。


药理学 酪氨酸激酶受体G蛋白偶联受体 G蛋白有许多类型，常见的有：兴奋型G蛋白(stimu lat01'j G protein, G,），激活AC使cAMP增加；抑制型G蛋白(in hibitory G protein, G;)抑制AC使cAMP减少；磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein, GP)激活磷脂酰肌醇特异的PLC；转导素(transducin, G,）及G。。据报道G0在脑内含扯最多，参与Ca2＋及K＋离子通道的调节。一个细胞可表达20种之多的G蛋白偶联受体，每一种受体对一种或几种G蛋白具有不同的特异性。一个受体可激活多个G蛋白，一个G蛋白可以转导多个信号给效应器(effector)，调节许多细胞的功能。除了7次跨膜结构的G蛋白偶联受体，目前也发现少数G蛋白偶联受体并非7次跨膜结构，例如，C型利钠肤(C-type natriuretic peptide)受体的G蛋白偶联受体是2次跨膜结构。


药理学 （二）配体门控离子通道受体 离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道(ligand-gated ion channel)及电压门控离子通道(voltage-gated ion channel)。配体门控离子通道受体(ligand-gated ion chann el receptors)由配体结合部位及离子通道两部分构成，当配体与其结合后，受体变构使通道开放或关闭，改变细胞膜离子流动状态，从而传递信息。这一类受体包括N型乙酰胆碱受体、丫－氨基丁酸(GABA)受体等。由单一肤链往返4次穿透细胞膜形成l个亚单位，并由4~5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应（见图3-8)。


药理学 （三）酪氨酸激酶受体 胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，称为酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosine-proteinkinase receptor)。这一类受体由3部分组成（见图3-8)，细胞外侧与配体结合部位，由此接受外部的信息；与之相连的是一段跨膜结构；细胞内侧为酪氨酸激酶活性区域，能促进自身酪氨酸残基的磷酸化而增强此酶活性，又可使细胞内底物的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。（四）细胞内受体肖体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。肖体激素受体存在于细胞质内，与相应的肖体激素结合形成复合物后，以二聚体的形式进入细胞核中发挥作用。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能与肖体激素大致相同。细胞核激素受体(cell nuclear hormone receptors)本质上属于转录因子(transcription factors)，激素则是这种转录因子的调控物。


药理学 （五）其他酶类受体 鸟昔酸环化酶(guanylate cyclase, GC)也是一类具有酶活性的受体，存在两类GC，一类为膜结合酶，另一类存在于胞质中。心钠肤(atrial natriuretic peptides)可兴奋鸟昔酸环化酶，使GTP转化为cGMP而产生生物效应。 六、细胞内信号转导 第一信使是指多肤类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。大多数第一信使不能进入细胞内，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变，如膜对某些离子的通透性及膜上某些酶活性的改变，从而调节细胞功能。第二信使(second messenger)为第一信使作用于靶细胞后在胞质内产生的信息分子。第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥其特定的生理功能或药理效应。最早发现的第二信使是环磷腺昔(cAMP)，现在知道还有许多其他物质参与细胞内信号转导。


药理学 六、细胞内信号转导 1环磷腺苦(cAMP)cAMP是ATP经AC作用的产物。B受体、且受体、比受体等激动药通过G，作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。a受体、D2受体、M2受体、阿片受体等激动药通过G，作用抑制AC,细胞内cAMP减少。cAMP经磷酸二酷酶(ph os pho-diesteras e, PDE)水解为5'-AMP后灭活。cAMP能激活蛋白激酶A(pro tein kinase A, PKA), PKA能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和（或）苏氨酸残基磷酸化，从而产生生物效应。2.环磷鸟昔(cGMP)cGMP是GTP经GC作用的产物，也受PDE灭活。cGMP作用多数与cAMP相反，使心脏抑制血管舒张、肠腺分泌等。cGMP可激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)而引起各种效应。


药理学 六、细胞内信号转导 3肌醇磷脂(phosphatidylinosito|）细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信号转导系统。m、H I、5-HT2、M,、队等受体激动药与其受体结合后，通过G蛋白介导激活PLC, PLC使4,5－二磷酸肌醇(PIP2)水解为二酰甘油(DAG)及1,4,5－三磷酸肌醇(IP3)。DAG在细胞膜上激活PKC，使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应。IP3能促进细胞内钙池释放Ca2+，也有重要的生理意义。


药理学 六、细胞内信号转导 4钙离子细胞内的Ca"浓度在lµmol以下，不到血浆C店的0.1%，对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内的Ca2＋可以从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可以从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。前者受膜电位、受体、蛋白、G蛋白、PKA等调控，后者受叭作用而释放。细胞内的Ca2+激活PKC，与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。很多药物通过影响细胞内的Ca2+而发挥其药理效应，故细胞内Ca2＋的调控及其作用机制近年来受到极大重视。第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。它们传导蛋白以及某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。从分子生物学角度看，细胞信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行。它们最终通过改变细胞内有关酶的活性、开启或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录，达到调节细胞代谢和控制细胞生长繁殖和分化的作用。


药理学 第三章药物效应动力学七、受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。受体的调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，其调节方式有脱敏和增敏两种类型。受体脱敏(receptor desensitization)是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变，则称之为激动药特异性脱敏(agonist-specific desensitization)；若组织或细胞对一种类型激动药脱敏，对其他类型受体激动药也不敏感，则称为激动药非特异性脱敏(agonist-nonspe c ific desensitization)，前者可能与受体磷酸化或受体内移有关；后者则可能是由千所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。


药理学 第三章药物效应动力学七、受体的调节 受体增敏(receptor hypersens山zation)是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拈抗药而造成。如长期应用B受体拈抗药普蔡洛尔时，突然停药可致“反跳“现象，这是由于B受体的敏感性增高所致。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调(down-regulation)和上调(up-regulation)。（缪朝王）


药理学 第三章药物效应动力学七、受体的调节 药物在机体内产生的药理作用和效应是药物和机体相互作用的结果，二者的相互作用受药物和机体的多种因素影响。药物因素主要有药物剂型、剂量、给药途径以及合并用药时药物的相互作用。机体因素主要有年龄、性别、种族、遗传性、心理、生理及病理等因素。这些因素往往会引起不同个体对药物的吸收、分布和消除产生差异，导致药物在作用部位的浓度不同，表现为药物代谢动力学差异(pharma cokinetic variation)；或是药物代谢动力学参数相同，但个体对药物的反应性不同，从而表现为药物效应动力学差异(pharmacodynamic variation)。这两方面的不同，均能引起药物反应的个体差异(int erindi vidual variation)。药物反应的个体差异，在绝大多数情况下只是“量”的不同，即药物产生的作用大小或是作用时间长短不同，但药物作用性质没有改变，仍是同一种反应。有时药物作用可出现“质”的变化，产生了不同性质的反应。在临床用药时，应熟悉各种因素对药物作用的影响，根据个体的情况，选择合适的药物和剂量，做到用药个体化，既能体现药物的疗效又能避免不良反应的发生。


药理学 第一节药物因素、药物制剂和给药途径 药物可制成多种剂型并采用不同的途径给药，如供口服给药的有片剂、胶裳、口服液；供注射用的有水剂、乳剂、油剂；还有控制释放速度的控释剂。同一药物由于剂型不同、采用的给药途径不同，所引起的药物效应也会不同。通常注射药物比口服吸收快，到达作用部位的时间快，因而起效快、作用显著。注射剂中的水溶性制剂比油溶液和混悬剂吸收快、起效时间短。口服制剂中的溶液剂比片剂和胶痰容易吸收。控释制剂是一种可以控制药物缓慢释放的制剂，其作用更为持久和温和。药物的制备工艺和原辅料的不同，也可能显著影响药物的吸收和生物利用度，如不同药厂生产的相同剂量的地高辛(digoxin)片，口服后的血浆药物浓度可相差7倍。同理，20mg的微晶型螺内酷(spironolac tone)胶痰可相当千100mg普通晶型螺内酷的疗效。药物采用不同给药途径可能会产生不同的作用和用途，如硫酸镁(magnesium sulfate)口服可以导泻和利胆，注射则有止痉、镇静和降压作用。利多卡因(lidocaine)注射给药可以治疗心律失常，而皮下或黏膜涂抹可以进行局部麻醉。


药理学 二、药物相互作用 两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性，从而使药物的效应或毒性发生变化。药物相互作用(drug interaction)主要表现在两方面。一是不改变药物在体液中的浓度但影响药理作用，表现为药物效应动力学的改变。其结果有两种，使原有效应增强的协同作用(synergism)和使原有效应减弱的拈抗作用(antagonism）。如氛烧(halothane)使B肾上腺素受体敏感性增强，故手术时用氪烧静脉麻醉容易引起心律失常。单胺氧化酶抑制药则通过抑制去甲肾上腺素失活，提高肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素的贮存量，从而增强通过促进去甲肾上腺素释放而发挥作用的药物的效应，如麻黄碱或酪胺(tyrn血ne)。二是通过影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，改变药物在作用部位的浓度从而影响药物的作用，表现为药物代谢动力学的改变。如抑制胃排空的药物阿托品或阿片类麻醉药可延缓合并应用的药物吸收。血浆蛋白结合率高的药物可被同时应用的另一血浆蛋白结合率高的药物置换，导致被置换药物的分布加快，作用部位药物浓度增高，从而使临床效应或毒性反应增强（如香豆素类抗凝药进入体内与血浆蛋白结合，若同时服用阿司匹林产生竞争导致抗疑作用增强，会引起机体的出血）。经肾小管分泌的药物如丙磺舒(probenecid)可竞争性抑制青霉素的分泌而延长其半衰期，也抑制其他药物如抗病毒药齐多夫定等的分泌。


药理学 二、药物相互作用 对于药效曲线斜率大或治疗指数低的药物如抗凝药、抗心律失常药、抗癫病药、碳酸锤、抗肿瘤药和免疫抑制药，使用时更应注意药物的相互作用，否则极易诱发或加重不良反应。 第二节机体因素—、年龄 年龄对药物作用的影响主要表现在：心新生儿和老年人体内药物代谢与肾脏排泄功能较低，大部分药物可能会产生较强和更持久的作用疫）药物效应靶点的敏感性发生改变；＠老年入的特殊生理因素（如心血管反射减弱）和病理因素（如体温过低）；＠机体组成发生变化，如老年人脂肪在机体中所占比例增大，导致药物分布容积发生相应的改变；＠老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的概率相应增加。新生儿体内药物的结合、代谢能力相对缺乏会导致严重的后果，例如胆红素与白蛋白结合的位点被药物置换后引起核黄疽；由千氯霉素在肝脏的代谢能力低下，导致其在组织中蓄积而引起“灰婴＂综合征。


药理学 第二节机体因素—、年龄 经体表面积标准化以后，新生儿肾小球滤过率和肾小管最大分泌率均仅为成人的20%，故主要经肾清除的药物在新生儿中的t1/2比成人长。足月产新生儿的肾功能在一周内达到成年人水平，早产儿的肾功能较差。因而，庆大霉素在早产新生儿体内t112长达18小时或更久，足月产新生儿约为6小时，成人仅为l~4小时。肾功能从大约20岁开始缓慢减弱，到50岁和75岁时分别降低约25％和50%，肾小球滤过能力的衰退可引起药物经肾脏清除速率相应降低。肝微粒体酶活性随着年龄的增长而缓慢降低，同时由于脂肪在机体内的构成比例随着年龄增长而增加，脂溶性药物的分布容积会增加，导致一些药物的半衰期随着年龄的增长而延长，如抗焦虑药地西洋。老年人药物作用靶点的敏感性升高或降低导致药物反应性发生相应改变，如苯二氮革类药物在老年人中更易引起精神错乱；降压药物在老年人中因心血管反射减弱，常引起直立性低血压。


药理学 二、性别 女性体重一般轻于男性，在使用治疗指数低的药物时，为维持相同效应，女性可能需要较小剂噩。女性脂肪比例比男性高，而水的比例男性比女性低，可影响药物的分布和作用。妊娠妇女除了维持妊娠的药物外，其他药物的应用均应慎重，因为进入母体内的药物也可能通过胎盘屏障进入胎儿体内，凡能对母体产生轻微不良反应的药物都可能影响胚胎或胎儿的发育，由于新生儿对药物的代谢和排泄功能不全，在分挽过程中对母体使用的药物也可对新生儿产生持久的作用。 三、遗传因素 遗传是药物代谢和效应的决定因素。遗传在药物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的，异卵双生子中安替比林(antipyrine)和香豆素半衰期的变异程度比同卵双生子高6~22倍。基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，基因的突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列及功能异常，成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因。(—)遗传多态性(genetic polymorphism)


药理学 三、遗传因素 遗传多态性是一种孟德尔单基因性状，由同一正常入群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起，并由此导致多种表型。表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状，是个体间药物代谢和反应差异的表现。药物代谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小，可通过测定其底物的代谢率确定。基因型是生物机体形成表型性状的遗传结构，是反应差异的根本原因。具有遗传多态性的常见药物代谢酶见表4-1。


药理学 慢代谢者发生频率(%)已知药物底物酶探针药 白种人中国人参与代谢物质代表药NAT2异烟阱6020>20异烟阱、普鲁卡因胺、磺胺类、阱屈唉CYP2C9华法林>100甲苯磺丁脉、地西洋、布洛芬、华法林CYP2Cl9美芬妥因423>60美芬妥因、奥美拉哩、氯肌、西猷普兰CYP2D6异哩肌6>50可待因、去甲替林、右美沙芬N－乙酰基转移酶(N-acetyltransferase, NAT)是参与II相乙酰化反应的代谢酶。人体内NAT具有NATl和NAT2两种亚型。NAT2在体内参与了20多种阱类化合物和具有致癌性的芳香胺或杂环胺类化合物的生物激活或灭活，与一些药物的疗效和毒副作用密切相关，同时也与某些癌症的遗传易感性相关。NAT活性在人群中呈多态分布，人群被分为慢型乙酰化代谢者、快型乙酰化代谢者和中间型乙酰化代谢者。亚洲人中慢型乙酰化代谢者的发生率为10%～30%，而白种人达40%-70%。NAT基因定位于人染色体8p21.1-23.1。NAT2*4为NAT2的野生型等位基因，其纯合子或杂合子构成了快型乙酰化代谢者，各种突变等位基因的组合则构成慢型乙酰化代谢者。异烟阱、阱屈嗟、柳氮磺咄唗、氨苯砚和普鲁卡因胺等多种药物在体内经乙酰化代谢，NAT遗传多态性可通过影响这些药物的血药浓度而影响其疗效和不良反应。


药理学 慢代谢者发生频率(%)已知药物底物酶探针药 CYP2D6早期称异嗤狐氧化代谢酶，是CYP超家族中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导50多种药物的氧化代谢，包括常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。CYP2D6基因的核昔酸变异有的产生多拷贝CYP2D6，导致酶活性增高，成为“超快代谢者(ultra-rapid metabolizer,UM)”；有的导致CYP2D6酶活性降低或缺失，成为＂慢代谢者(poor metabolizer, PM)”；而不含核昔酸变异的酶则活性正常，为“强代谢者(extensive metabolizer,EM)”。酶活性的改变影响底物的体内代谢和药物效应。不同种族中PM的发生率不同，白种人中的PM发生率在5%～10%，而其他种族多在1%～2%。但是，导致CYP2D6酶活性降低的CYP2D6*JO突变等位基因频率在中国人群中高达50%（白种入中的频率<1%），这种突变的广泛分布可降低中国人群CYP2D6酶的平均活性。CYP2C l9也称S－美芬妥因氧化酶，是一重要的具有遗传多态性的药物代谢酶。美芬妥因(mepheny toin, MP)为抗癫病药，是S－和R－两种对映体组成的混旋体。S-MP经CYP2Cl9氧化生成4'－轻美芬妥因(4'-0H-MP)。


药理学 慢代谢者发生频率(%)已知药物底物酶探针药 CYP2C19酶活性在人群中呈二态分布（图4-1)，存在EM和PM两种表型。白种人中PM的发生率为3%~5%,黑种入介于白种人与黄种人之间，而东方人中PM的发生率高达13%-23%。CYP2C19遗传多态性是由多个单核昔酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)所引起，以CY腔C19*2和CYP2.C19*3两种突变等位基因发生频率最高，编码几乎100％的东方人和85％白种人人群中的PM。许多抗抑郁药、抗癫病药、抗焦虑药和抗消化性溃疡药经CYP2C19代谢，它们在体内的代谢与CYP2Cl9基因型相关，如地西洋、奥美拉嗤等在野生型纯合子中的代谢清除率比野生型杂合子高，而后者又比突变等位基因纯合子高。这种影响可能导致临床治疗效应的差异。如奥美拉嗤在CYP2C19突变等位基因纯合子患者中的溃疡愈合率和幽门螺杅菌根除率最高，在野生型等位基因纯合子中最低，而在野生型杂合子中则居中。


药理学 4轻美芬妥因尿排泄撒（对数值） 图4-1S美芬妥因氧化酶(CYP2C19)在中国人（上）和日本人（下）中的表型分布图中实心框表示弱代谢者(PM)，空心框表示强代谢者(EM)编码药物受体的很多基因也存在遗传多态性，由此导致药物疗效发生改变。如B肾上腺素受体的多态性改变B受体对激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中的治疗作用。血管紧张素II的1型(AT1)受体基因多态性引起血管对缩血管药去氧肾上腺素的反应性改变，也影响血管紧张素转化酶抑制药如培啋普利和钙通道阻滞药如尼群地平的作用。未来医学的发展将通过基因测序和蛋白甚至代谢产物检测等技术实现疾病诊断和治疗的个体化，即“精准医学”，将逐步减少和消除由于个体不同造成的药物和其他治疗的疗效差异性，提高疾病的诊治与预防的效益。（二）种族差异(racial differences in drug response)


药理学 4轻美芬妥因尿排泄撒（对数值） 种族因素包含遗传和环境两方面。不同种族具有不同的遗传背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率）。此外，长期生活在不同的地理环境中，具有不同的文化背景、食物来源和饮食习惯，都会对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性产生影响，导致一些药物的代谢和反应存在种族差异(rac叫／ethnic difference)。如在乙醇代谢方面，服用等量的乙醇后中国入体内生成的乙醋血浆浓度比白种入高，更容易出现面红和心悸。服用普萦洛尔后的心血管反应中国人比白种人敏感，而黑种人的敏感性最差。同一种药物，白种人的治疗量在黄种人中可能引起更多的不良反应，如不良反应多且重的抗癌药在剂量的选择上需要考虑种族的差异。药物代谢和药物作用种族差异的临床意义取决于归01补药物治疗窗(therapeutic window)。因此，药物反应的种族差异已经成为临床用药、药品管理、新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素。美国FDA在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药，即专门用千治疗黑种人心力衰竭的拜迪尔(B i趴l)。


药理学 （三）个体差异 人群中即使各方面条件都相同，还有少数人对药物的反应性不同，称为个体差异。与种族之间的药物代谢反应差异比较，同一种族内的个体差异更为显著和重要。如在口服同一剂量的普萦洛尔后，在白种人和黄种人中产生的血浆浓度平均值差异不到1倍，但个体间差异可达10倍。 （四）特异质反应 是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。反应是否发生常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数患者中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1/50000。


药理学 （四）特异质反应 特异质反应通常与遗传变异有关，例如伯氨哇、氨苯砚、多柔比星和一些磺胺类药物，甚至新鲜蚕豆在极少数患者中引起的溶血并导致严重贫血，是因为这些个体的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏。G-6-PD缺乏症是一种性连锁隐性遗传病。该酶可维待红细胞内谷胱甘肤(GSH)的含量，而GSH是防止溶血所必需的。伯氨哇等能减少正常红细胞中的GSH，但只有在G-6-PD缺乏的红细胞中才能导致溶血。又如恶性高热(malignant hypertherm心是对一些药物包括唬珀胆碱和各种吸入性麻醉药、镇静药等的横纹肌的异常代谢反应，其成因是横纹肌内（包括心肌）肌浆网上的钙离子释放通道，即肉桂碱受体(ryanodine receptor)发生了遗传变异所致。服用这些药物的患者会突然出现骨骼肌强直性收缩、高热、心悸，如不及时治疗死亡率极高。


药理学 四、疾病状态 疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。肝肾功能损伤易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用，甚至发生毒性反应。回肠或胰腺疾病，心力衰竭或肾病综合征均可导致回肠黏膜水肿，故吸收障碍而使药物吸收不完全。此外，肾病综合征还导致蛋白尿、水肿和血浆白蛋白降低，不仅会因肠道黏膜水肿而影响药物吸收，也会因为药物与血浆白蛋白结合率降低而影响药物的分布。甲状腺功能减退时对眽替唗的敏感性增高。体温过低（特别是老年人更易发生）可显著降低许多药物的消除。 五、心理因素－安慰剂效应 安慰剂(placebo)一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。但从广义上讲，安慰剂还包括那些本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应(placebo effect)。


药理学 五、心理因素－安慰剂效应 药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起，一个患者服药后的效应实际是由多种因素引起的，包括药理学效应、非特异性药物效应、非特异性医疗效应和疾病的自然恢复4个因素（图4二亡，2)。非特异性药物效应和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应，因此安慰剂效应是导致药物治疗此，临床试验设计方案应排除这些主观因素对药效评价的影响。


药理学 六、长期用药引起的机体反应性变化 长期反复用药可引起生物机体（包括病原体）对药物反应发生变化，主要表现为耐受性、耐药性和依赖性。还可因长期用药突然停药后发生停药综合征。（一）耐受性(to l erance)和耐药性(drug resistance)耐受性为机体在连续多次用药后对药物的反应性降低。增加剂量可恢复反应，停药后耐受性可消失。易引起耐受性的药物有巴比妥类、亚硝酸类、麻黄碱、阱屈嗓等。有的药物仅在应用很少几个剂量后就可迅速产生耐受性，这种现象称急性耐受性(acute tolerance, tachyphylaxis)。交叉耐受性(cross tolerance)是对一种药物产生耐受性后，在应用同一类药物（即使是第一次使用）时也会产生耐受性。耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。因为长期反复应用抗菌药，特别是药物剂量不足时，病原体产生了抗齿药物失活酶，或改变了膜通透性而阻止抗菌药物的进入，或改变了靶结构和代谢过程等而产生耐药性，滥用抗菌药物是病原体产生耐药性的重要原因。（二）依赖性(depend e n ce)和停药症状(withdrawal symptoms)或停药综合征(with依赖性指长期应用某种药物后，机体对这种药物产生生理性或精神性的依赖和需求。生理依赖性(physiological d ependence)也称躯体依赖性(physical dependence)，即停药后患者产生身体戒断症状(abstinent syndrome)。精神依赖性(psychological dependence)是指停药后患者表现出主观不适，无客观症状和体征。如对吗啡药物产生依赖性的患者在停药后可发生精神和躯体一系列特有的症状，因此，药物滥用尤其是兴奋药或麻醉药的滥用是引起药物依赖性并具有社会影响的重要问题。


药理学 六、长期用药引起的机体反应性变化 患者在长期反复用药后突然停药可发生停药症状，如高血压患者长期应用B肾上腺素受体阻断药后，如果突然停药，血压及心率可反跳性升高，患者症状加重。因此，长期用药的患者停药时必须逐渐减屈至停药，可避免停药综合征的发生。 （罗大力） 神经系统通常可分为中枢神经系统和外周神经系统，前者包括脑和脊髓，后者包括脑和脊髓以外的神经和神经节。按功能，外周神经系统分为传入神经系统(afferent nel'Vous system)和传出神经系统(eff erent ne1Yous system)。用千传出神经系统的药物通过影响其递质的合成、贮存、释放、失活以及与受体的结合而发挥作用。


药理学 第一节概述 根据NSAIDs化学结构的不同，解热镇痛抗炎药通常可分为水杨酸类、苯胺类、时1啋类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、I比挫酮类、烧酮类、异丁芬酸类等。尽管这些药物结构各异，但均具有相似的药理作用、作用机制和不良反应。根据其对COX作用的选择性，NSAIDs可被分为非选择性COX抑制药和选择性的COX-2抑制药。目前市场上共有50多种NSAIDs类药物，但是没有一种是非常理想的药物。实际上现有可用的NSAIDs，特别是经典的NSAIDs，都有比较明显的副作用，对于老年群体更为明显。而新型NSAIDs的副作用较轻。


药理学 第五章传出神经系统药理概论睫状神经节突眼巳一、、、屯神经节 畴畸r•一图5-1自主神经系统分布示意图蓝色：胆碱能神经；灰色：去甲肾上腺素能神经；实线：节前纤维；虚线：节后纤维40第五章传出神经系统药理概论N型受体M型受体副交感神经支配：心肌和平滑肌、腺细胞、神经末梢交感神经支配：心肌和平滑肌、腺细胞、神经末梢交感神经支配：肾血管平滑肌第二节传出神经系统的递质和受体作用于传出神经系统的药物，主要作用靶位是传出神经系统的递质(transmitter)和受体(receptor)，可通过影响递质的合成、贮存、释放、代谢等环节或通过直接与受体结合而产生生物效应。为了便于阐明传出神经系统药理学内容，首先介绍递质和受体相关的基本概念。


药理学 —、传出神经系统的递质(—)化学传递学说的发展 早在一百多年前，科学家们就已经关注神经与神经间或神经与肌肉间的冲动传递过程，其争议的焦点是上述冲动传递是电传递还是化学物质传递。1898年，Lewandowsky首先观察到肾上腺的提取物产生的生物效应与刺激迷走神经时相似。Langley于1901年证实此提取物可能通过刺激交感神经末梢而发挥作用。交感神经递质的发现过程是漫长的，直到测定微量儿茶酚胺的特异性化学和生物学方法建立后，Von Euler才于1946年从牛脾神经获得高纯度的去甲肾上腺素(noradrenalin e, NA)，显示NA即为哺乳类交感神经节后纤维的递质。对副交感神经而言，1921年德国科学家Loe`"在著名的离体双蛙心灌流实验中发现，当迷走神经兴奋时可以释放一种物质，这种物质能抑制另一个离体蛙心的收缩。后于1926年证明这种抑制性物质就是乙酰胆碱，乙酰胆碱的发现获得了1936年的诺贝尔奖。至此，传出神经系统的化学传递学说才日臻完善。这一学说已经被形态学、生理学、生物化学和药理学等学科的各种研究所证实。


药理学 —、传出神经系统的递质(—)化学传递学说的发展 化学传递的物质基础是神经递质(neurolransmitters)，包括经典神经递质、神经肤、神经调质、神经激素和神经蛋白五大类，它们广泛分布千神经系统，担负着神经元与神经元之间、神经元与靶细胞之间的信息传递。神经递质主要在神经元中合成，而后储存千突触前痰泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放到突触间隙，作用于效应细胞的受体，引起功能效应，完成神经元之间或神经元与效应器之间的信息传递。神经调质(neuromodulalor)与神经递质类似，由突触前神经元合成，对主递质起调节作用，本身不直接负责跨突触的信号传递，或不直接引起效应细胞的功能改变。神经调质通过旁突触途径发挥作用，即神经元释放化学物质不经过突触结构，直接到达邻近或远隔的靶细胞。


药理学 第五章传出神经系统药理概论（二）传出神经突触的超微结构 突触(synapse)的概念最早是由英国神经学家Sherrington于1897年从生理学角度提出的，是指神经元与神经元之间，或神经元与某些非神经元细胞之间的一种特殊的细胞连接，这些连接在结构上并没有原生质相连，仅互相接触。电镜下观察化学性突触包括突触前部、突触后部和突触间隙。其中释放递质的一侧被称为突触前部，有受体的一侧称为突触后部，两者之间有15-1000nm的间隙，即突触间隙(synapti c cleft)。参与形成突触前、后部的细胞膜，在局部特化增厚，分别称为突触前膜(presynaptic membrane)和突触后膜(postsynaptic membrane)。在运动神经末梢近突触前膜处，聚集着很多直径为20-50nm的毅泡(vesicle)。据估计，单个运动神经末梢含有30万个以上的敬泡，而每个教泡中含有1000-50000个乙酰胆碱分子，在其突触后膜的皱褶内含有可迅速水解乙酰胆碱的胆碱酷酶。


药理学 第五章传出神经系统药理概论（二）传出神经突触的超微结构 交感神经末梢有许多细微的神经分支，它们分布于平滑肌细胞之间。每个分支都有连续的膨胀部分呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体，每一膨体则含有1000个左右的襄泡。痰泡内含有高浓度的去甲肾上腺素（胆碱能神经末梢毅泡内含大量乙酰胆碱），毅泡为递质合成、转运和贮存的重要场所。


药理学 （三）传出神经递质的生物合成和贮存 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)主要在胆碱能神经末梢合成，少量在胞体内合成，以胆碱和乙酰辅酶A(acetyl coenzyme A, AcCoA)为原料。与其合成有关的酶为胆碱乙酰化酶(choline acety lase, ChAT)或称为胆碱乙酰转移图5-3胆碱能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图(ACh：乙酰胆碱，A：钠依赖性载体，B：乙酰胆碱载体，ATP：三磷酸腺昔，P：多肤）（改自Katzung BG. Basic&Clinical Phamacology.9th ed,2004)酶，可在细胞体形成，并随轴浆转运至末梢。AcCoA在神经末梢线粒体内形成，但其自身不能穿透线粒体膜，需在线粒体内先与草酰乙酸缩合成拘橡酸盐，后者才能穿过线粒体膜进入胞质液，在袧橡酸裂解酶催化下重新形成AcCoA。胆碱和AcCoA在ChAT催化下，合成ACh。因为ChAT位于胞质内，所以ACh可能是在胞质内合成，随后依靠袭泡乙酰胆碱转运体（图5-3，转运体B)转运进入嵌泡内与ATP和痪泡蛋白共存，转运体B可被Vesamicol阻滞。在上述合成过程中，转运胆碱的钠依赖性高亲和力载体（图5-3，转运体A)是摄取胆碱的重要分子机制，因此，它是ACh合成的限速因子，可以被密胆碱(hemicholine)所阻滞（图5-3)。


药理学 （三）传出神经递质的生物合成和贮存 去甲肾上腺素(nora由enaline, NA或norepinephrin, NE)生物合成的主要部位在神经末梢。血液中的酪氨酸(tyrosine)经钠依赖性转运体（图5-4，转运体A)进入去甲肾上腺素能神经末梢，经酪氨酸胫化酶(tyrosine hydroxylase,TH)催化生成多巴(dopa)，再经多巴脱狻酶(dopa decarboxylase, DOC)催化生成多巴胺(dopamine, DA)，后者通过痰泡壁上对儿茶酚胺类物质具有高亲和力的转运体（图5-4，转运体B)进入埏泡，并由多巴胺p－轻化酶(dopamine-[3-hydroxylase, Df3H)催化，生成NA并与ATP和嗜铭颗粒蛋白结合，贮存于艇泡中。NA在苯乙醇胺氮位甲基转移酶(phenylethanolamine-N-methyl transferase, PNMT)的作用下进一步甲基化生成肾上腺素。在上述参与递质合成的酶中，其中TH的活性较低，反应速度慢且对底物的要求专一，当胞质中多巴胺或游离NA浓度增高时，对该酶有反馈性抑制作用。反之，则对该酶抑制作用减弱，催化作用加强。因此，TH是整个合成过程的限速酶（图5-4)。 轴突Na+酪氨酸酪氨酸轻化酶、多巴贰酪氨酸经梢神末多巴脱狻酶＼\C——多巴胺-甲基酪氨酸钙通道浪节按、狐乙唗源体异受调体自受可卡因、突触小体三环类相关蛋白抗抑郁药扩散突触后细胞勹肾上丿记｀摄取2`｀体 图5-4去甲肾上腺素能神经末梢递质合成、贮存、释放和代谢示意图(NE：去甲肾上腺素，ATP：三磷酸腺节，P多肤）（改自Katzung BG. Basic&Clinical Pharmacology.9thed,2004)第五童传出神经系统药理概论1.胞裂外排(exocytos is)当神经冲动到达神经末梢时，钙离子进入神经末梢，促进艇泡膜与突触前膜融合，此时襄泡相关膜蛋白(vesicle-associated membrane proteins, VA MPs)和突触小体相关蛋白(synaptosome-associated proteins, SNAPs)融合（见图5-3图5-4)，形成裂孔，通过裂孔将毅泡内容物（如递质NA或ACh)一并排出至突触间隙并立即与突触后膜（或前膜）的相应受体结合而产生效应，此即为胞裂外排。胆碱能神经突触的猴泡融合过程可被肉毒杅菌毒素抑制，而去甲肾上腺素能神经突触的这一过程则可被漠茉按或肌乙唗抑制。2量子化释放(quantal release)哺乳类动物的骨骼肌和平滑肌均可记录到终板电位和接头电位。量子化释放学说认为艇泡为运动神经末梢释放ACh的单元，静息时即有连续的少数埏泡释放ACh（自发性释放），此时可出现终板电位。每个敬泡中释放的ACh量(5000个左右的ACh分子）即为一个“量子＂，静息状态下出现的终板电位幅度极小(0.3-3.0mV)，故不引起动作电位。当神经冲动达到末梢时，100个以上毅泡（即量子）可同时释放递质，由于释放ACh董子剧增，可引发动作电位并产生效应。3.其他释放机制交感神经末梢在静止时，亦可见有微量NA不断从毅泡中溢出，但由于溢流盘少，故难以产生效应。此外，某些药物可经交感神经末梢摄取并进入袋泡内贮存，而同时将贮存于痰泡中的NA置换出来，此时由于NA释出量远大千溢流量，故可产生效应。上述释放过程主要指NA和ACh，但实际上除氨基酸、嗦呤、多肤等递质外，许多其他递质如多巴胺、5－胫色胺等释放的过程及特性均有相似之处。此外实际上许多神经均贮存有两种或三种递质可供释放，如许多去甲肾上腺素能神经末梢亦可同时释放ATP、多巴胺和神经多肤Y，此现象称为共同传递(cotI·ansm i ssion)。 （五）传出神经递质作用的消失 ACh主要是被突触间隙中乙酰胆碱酷酶(acetylcholinesterase, AChE)水解。AChE在神经细胞体内合成，沿轴突转运至神经末梢，集中分布在运动终板的突触前膜、后膜、突触间隙及皱褶中。AChE水解效率极高，每一分子的AChE在1分钟内能完全水解105分子的ACh。因此，AChE抑制剂能够产生拟ACh的作用，具有治疗意义。NA通过摄取和降解两种方式失活。NA被摄取入神经末梢是其失活的主要方式，分为摄取－1(uptake1)和摄取－2(uptake2)。摄取－l也称神经摄取(nemonal uptake)，为一种主动转运机制。去甲肾上腺素能神经末梢有很强的摄取NA的能力，释放后的NA有75%-90％被摄取返回神经末梢内。摄取进入神经末梢的NA可进一步转运进入搅泡中贮存，部分未进入袭泡中的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-amine oxidase, MAO)破坏。摄取－l是由位千神经末梢突触前膜的去甲肾上腺素转运体(noradrenaline transporter)完成的。现已克隆出多种特异性较高的突触前膜单胺转运蛋白，如NA、多巴胺、5－轻色胺等转运蛋白，均属于GABA类转运蛋白，具有12个跨膜区，N端和C端都在细胞内。对痰泡转运蛋白而言，尚有几种翍泡转运体cDNAs被克隆出来，其结构亦具有12个跨膜区，但其氨基酸排列顺序与GABA类不同。此外，许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA，称为摄取－2，也称非神经摄取(non-neuronal uptake)。这种NA的摄取方式虽容量较大，但其亲和力远低于摄取－l。且被摄取－2摄入组织的NA并不贮存，而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-omethyltransferase, COMT)和MAO所破坏，因此可以认为，摄取－l为贮存型摄取，而摄取－2则为代谢型摄取。此外，尚有小部分NA从突触间隙扩散到血液，最后被肝、肾等组织中的COMT和MAO破坏失活。


药理学 （五）传出神经递质作用的消失 值得注意的是，乙酰胆碱和去甲肾上腺素不是唯一的传出神经系统递质。研究发现，血管活性肠肤、一氧化氮和ATP等在血管舒缩、平滑肌收缩中发挥着重要作用，详见第三十章影响自体活性物质的药物。自主神经递质自动转运和药物效应见表5-1。


药理学 过程代表药物作用位点效应 动作电位传递局麻药，河豚毒素神经轴浆阻滞钠通道，阻断传导递质合成密胆碱胆碱能神经末梢：膜阻断胆碱摄取并减慢其合成a－甲基酪氨酸肾上腺素能神经末梢和肾上阻断合成腺髓质：细胞质递质储存Vesarnicol胆碱能神经末梢：翍泡阻止储存，耗竭递质利血平肾上腺素能神经末梢：魏泡阻止储存，耗竭递质递质释放肉毒毒素胆碱能神经摄泡阻止释放酪胺，苯丙胺肾上腺素能神经末梢增加递质释放｀凡．（一）传出神经系统受体命名传出神经系统受体命名常按照传出神经末梢递质的选择性不同而定，能与ACh结合的受体称为乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors)。早期研究发现副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒簟碱为代表的拟胆碱药较敏感，故把这部分受体称为毒簟碱(muscarine)型胆碱受体，即M胆碱受体。位于神经节和神经肌肉接头的胆碱受体对烟碱较敏感，故将其称之为烟碱(nicotine)型胆碱受体，即N胆碱受体。能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体(adrenoceptors)。根据肾上腺素受体对拟肾上腺素类药物和阻断剂敏感性的不同，又可分为肾上腺素a受体伍受体）和肾上腺素B受体(B受体）。 （二）传出神经系统受体亚型 3肾上腺素受体亚型肾上腺素受体可分为a和B受体亚型，a受体亚型主要为m和Q2两种，目前已被克隆出6种亚型基因，即0'.1A、QmO'.ID和O'.2A、Q2B、Cl.zc，而B受体可进一步分为队、队和队三种亚型。肾上腺素受体是研究最为详细的受体之一，其亚型和特点见表5-3。 第五章传出神经系统药理概论受体激动药括抗药组织效应分子机制毒覃碱型 Ml乙酰胆碱阿托品自主神经节去极化（延迟EPSP)增加细胞内Ca2+眽仑西平腺体胃分泌CNS M2同Ml阿托品窦房结减慢自发性除极；超极化激活k十通道；抑制异丙托浪按心房缩短动作电位时程；降腺甘酸环化酶；抑制低收缩强度电压门控L型钙离房室结减慢传导速度子通道活性心室轻度降低收缩力M3同M l阿托品平滑肌收缩与M类似达非那新血管内皮血管舒张产生NO腺体增加分泌M4同MI阿托品CNS运动增强与队类似异丙托浪按骨骼肌烟碱筒箭毒碱神经肌肉接头终板去极化，骨骼肌开启内源性阳离子(N人1)收缩通道外周神经烟碱曲美芬自主神经节节后神经元去极化；髓开启内源性阳离子(N N)肾上腺髓质质细胞去极化，儿茶酚通道胺释放中枢神经烟碱某些伴有部分脑与脊髓接头前控制神经递质受体组成为凸西和(CNS)地棘蛙素亚型选择性药释放肘队的不同组合物al Epi;;:e:NE~Iso眽陛嗓血管平滑肌收缩去氧肾上腺素尿道平滑肌收缩肝糖原分解；糖原异生肠平滑肌超极化和松弛a2Epi;:. NE>Iso育亨宾胰岛B细胞减少胰岛素分泌可乐定血小板聚集神经末梢减少去甲肾上腺素分泌血管平滑肌收缩131lso>Epi=NE美托洛尔心增强收缩力、收缩频率和房多巴酚丁胺CGP20712A室结传导肾小球旁细胞增加肾素分泌132lso>Epi>NE ICI118551平滑肌（血管，支气管，胃肠松弛特布他林道，尿道）骨骼肌糖原分解；钾摄取肝糖原分解；糖原异生队Iso==NE>Epi ICI118551脂肪组织脂肪分解BRL37344CGP20712A注：Ep i：肾上腺素；NE：去甲肾上腺素；Iso：异丙肾上腺素第五章传出神经系统药理概论（三）传出神经系统受体功能及其分子机制1. M胆碱受体M受体有5种亚型，各亚型氨基酸序列一级结构已经清楚，共460-590个氨基酸残基。M受体中M尸队、队受体的结构相似，与G9111蛋白偶联。偶联后的受体激活磷脂酶C(phospholipase C)，促进第二信使，即1,4,5－三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate, IP3)和二酣酰甘油(d坻cylglycerol, DAG)的生成而产生一系列效应。队和队受体与G il.蛋白偶联，使腺甘酸环化酶活性抑制，并可激活K十通道或抑制Ca2•通道。各受体亚型的分布效应及分子机制并不完全相同，具体描述见表5-2。


药理学 第五章传出神经系统药理概论受体激动药括抗药组织效应分子机制毒覃碱型 2. N胆碱受体N受体属千配体门控离子通道型受体，均为五聚体结构。不同部位N受体的分子结构十分相似，目前已克隆出了17个家族成员，即叭10型）、B（4型）、丫、8和e（后三者各1型）。每个N受体由2个Q亚基和B、'Y、8亚基组成，以形成中间带孔的跨细胞膜通道，即为N受体离子通道。两个Cl'.亚基上有激动药ACh作用位点，当ACh与Cl'.亚基结合后，可使离子通道开放，从而调节N亡K\Ca2＋流动（图5-5)。当动作电位到达运动神经末梢时，突触前膜去极化而引起胞裂外排，释放ACh可与神经肌肉接头的N受体结合，促使配体门控离子通道开放，膜外Na•, ca2＋进入胞内，可产生局部去极化电位，即终板电位。当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阙值时，即可打开膜上电压门控离子通道，此时大量Na\Ca2＋进入细胞，产生动作电位，导致肌肉收缩。值得注意的是，伲）5是全部由Cl'.7组成的五聚体，主要存在于神经元和非兴奋性细胞上，对Ca2＋有高度通透性，目前研究表明它主要参与介导增殖、细胞存活和＂胆碱能抗炎通路”。N胆碱受体的功能及其分子机制见表5-2。


药理学 第五章传出神经系统药理概论受体激动药括抗药组织效应分子机制毒覃碱型 图5-5沁烟碗受体5个亚基各含约450个氨基酸，此5个肤链形成一个跨膜环，在细胞内固定于细胞骨架上，每个肤链跨膜4次，N端和C端都位于胞外部（如8亚单位剖面所示）。


药理学 第五章传出神经系统药理概论受体激动药括抗药组织效应分子机制毒覃碱型 肤链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个a单位各有1个ACh结合位点，两者都结合1分子ACh后，钠通道即开放，细胞除极兴奋3.肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，克隆研究显示该受体与M胆碱受体结构相似，也属千G蛋白偶联受体，其特点为均有7次跨膜区段结构，而效应产生都与G蛋白有关。这些受体是由400多个氨基酸残基组成，其每个跨膜区段具有由20余个氨基酸残基组成的亲脂性螺旋结构。7个跨膜区段间形成3个细胞外区间环和3个细胞内区间环，其中第5和第6跨膜区间的细胞内环链比较长（图5-6)。当激动药与受体结合后，可与G蛋白偶联，其中a1受体激动可激活磷脂酶(C、D、A2)，增加第二信使IP3和DAG形成而产生效应；C\'.2受体激动则可抑制腺昔酸环化酶，使cAMP减少。所有B受体亚型激动后均能兴奋腺昔酸环化酶，使cAMP增加，产生不同效应。肾上腺素受体亚型激动后主要效应，见表5-4。


药理学 第五章传出神经系统药理概论细胞外'；：权和细胞内队队队HOOC O泌义i可了响n 图5-6肛肾上腺素受体立体结构(A)和拓扑结构图(B)(N：氨基端，C：狻基端，iLoop l-3：细胞内环1-3)（改自Morri s AJand Malbon CC. Ph ysi olo阳cal regulation of G protein-linked signaling. Physiological review,1999,79(4):1373-1430)受体偶联G蛋白基本效应Gs腺昔酸环化酶激活，L型Ca2＋通道激活Gs腺昔酸环化酶激活Gs腺昔酸环化酶激活al Gq磷脂酶C激活Gq磷脂酶D激活Gq,Gi/Go磷脂酶A2激活Gq Ca2•通道激活Ci2Gi腺昔酸环化酶活性降低Gi（陌亚单位）K+:i通道开放Go抑制Ca“通道(L型；N型） 芯鹭／启7第三节传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物的药理作用共性为拟似或者拈抗传出神经系统的功能，因此熟悉传出神经即去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的生理功能是进一步掌握各药药理作用的基础。


药理学 芯鹭／启7第三节传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拈抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能神经兴奋时，可引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，但以后者效应占优势。如当两类神经同时兴奋时，则常表现为心率减慢。传出神经系统作用部位及其功能见表5-5。效应器官交感作用副交感作用效应受体效应.受体眼虹膜辐射肌收缩0'.1环状肌收缩MJ睫状肌舒张B收缩M3心脏窦房结加速131,132减慢M2异位起搏点加速队，132收缩增强131,化减弱M2血管皮肤、内脏血管收缩o:骨骼肌血管舒张B2收缩Q:舒张M内皮释放EDRF M3支气管平滑肌舒张B2收缩M3胃肠道平滑肌胃肠壁舒张Cl2, P2收缩Ml括约肌收缩Cl1舒张Ml分泌分泌增加Ml肠肌丛激活Ml泌尿生殖道平滑肌膀胱壁舒张'32收缩M3括约肌收缩a,舒张M3子宫（妊娠）舒张B2体温调节增加M.1大汗腺分泌增加a第五章传出神经系统药理概论续表第四节传出神经系统药物基本作用及其分类、传出神经系统药物基本作用传出神经系统药物的基本作用靶点在于受体和递质两方面。（一）直接作用千受体许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合而发挥作用。由于这两类受体在体内分布较广，且它们的亚型又各有不同的功能，因此作用于它们的药物具有多种应用。与受体结合后所产生效应与神经末梢释放的递质效应相似，称为激动药(agonist)；如结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并可妨碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用，就称为阻断药(blocker)，对激动药而言，则称为桔抗药(antagonist)。许多肾上腺素受体和胆碱受体的激动药和阻断药在心血管疾病、呼吸道疾病、消化系统疾病、神经肌肉疾病以及外科手术及治疗过程中得到了广泛的应用。


药理学 芯鹭／启7第三节传出神经系统的生理功能  （二）影响递质 1.影响递质生物合成包括前体药物和递质合成酶抑制剂，如密胆碱可以抑制乙酰胆碱的生物合成，a－甲基酪氨酸能抑制去甲肾上腺素生物合成，但两者目前无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药。抑制剂可干扰体内ACh代谢，造成体内ACh堆积，从而产生效应。传出神经系统药物基本作用见图5-3和图5-4。The autonomic nervous system(ANS)has two major parts:the sympathetic and the parasympathetic systems. Drugs that produce their prima1-ytherape utic effect by mimicking or altering the functions of the ANS(either on the sympathetic or on the parasympathetic systems)are called autonomic drugs. Drugs that act on the biochemical processes involved in transmitter synthesis and storage are more selective, since the biochemistry of adrenergic transmission is very different from that of cholinergic transmission. Activation or blockade of effector cell recept01-s offers maximum flexibility and selectivity of effect:adrenoceptors are easily distinguished from cholinoceptors. Furthermore, individual subgroups can often be selectively activated or blocked within each major type.


药理学 （二）影响递质  第五章传出神经系统药理概论 二、传出神经系统药物分类传出神经系统药物可按其作用性质（激动受体或阻断受体）及对不同受体的选择性进行分类，见表5-6。 拟似药（一）胆碱受体激动药 l. a受体激动药(1)Ct1、a2受体激动药（去甲肾上腺素）(2)Ct1受体激动药（去氧肾上腺素）(3)Ct2受体激动药（可乐定） 常用传出神经系统药物的分类括抗药（一）胆碱受体阻断药 2. N受体阻断药(1)凡受体阻断药（六甲双铁）(2)沁受体阻断药（唬珀胆碱）（二）胆碱酷酶复活药（碳解磷定）（三）肾上腺素受体阻断药1. a受体阻断药(I)c:t1、Cl.2受体阻断药l)短效类（酚妥拉明）2)长效类（酚节明）(2)Cl.1受体阻断药（眽嗤唉）(3)Cl.2受体阻断药（育亨宾）2. J3受体阻断药(1)队、J32受体阻断药（普蔡洛尔）(2)队受体阻断药（阿替洛尔）(3)队受体阻断药（布他沙明）3. Cl.1心2、J31、队阻断药（拉贝洛尔）


药理学 （臧伟进） 胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)，也称直接作用的拟胆碱药（如ect-acting cholinomimetic drugs)，可直接激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。乙酰胆碱是中枢和外周神经系统的内源性神经递质，其主要作用为激动毒覃碱型胆碱受体(M胆碱受体）和烟碱型胆碱受体(N胆碱受体）。前者主要分布千副交感神经节后纤维支配的效应器细胞；后者主要分布千神经肌肉接头（沁受体）和自主神经节（凡受体）。按作用选择性不同，胆碱受体激动药可分为M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药。 第一节M胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药可分为两类，即胆碱酷类和天然形成的拟胆碱生物碱。前者多数药物对M、N胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主，后者则主要兴奋M胆碱受体。 —、胆碱酷类 胆碱酷类(choline esters)包括乙酰胆碱和合成的胆碱酷类如醋甲胆碱、卡巴胆碱和贝胆碱。


药理学 乙酰胆碱 乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内乙酰胆碱酣酶(acetylcholinesterase, AChE)水解，且作用广泛，选择性差，故无临床实用价值，可在科学研究中作为工具药使用。ACh作为内源性神经递质，分布较广，具有非常重要的生理功能。 ［药理作用】1.心血管系统 (1)舒张血管：静脉注射小剂量ACh可舒张全身血管，如肺血管和冠状血管。舒张血管作用主要由于激动血管内皮细胞队胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子(en dothelium-derived relaxing factor, EDRF)即一氧化氮释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛；也可能通过压力感受器或化学感受器反射引起。如果血管内皮受损，则ACh的上述作用将不复存在，相反可引起血管收缩（图6-1)。此外，ACh也可激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M受体，抑制NA的释放而产生舒血管作用。


药理学 A：血管内皮完整止血管内皮受损 图6-1乙酰胆碱对抗去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖千血管内皮的完整性(A)；如果内皮细胞受损，则ACh的舒张血管作用消失(8)3.泌尿道ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，使膀胱最大自主排空压力（m叩ma!voluntary voiding pressure)增加，降低膀胱容积，同时膀胱三角区和外括约肌舒张，导致膀胱排空。4.其他(3)神经节和骨骼肌：ACh作用千自主神经节凡胆碱受体和骨骼肌神经肌肉接头的凡胆碱受体，引起交感和副交感神经节兴奋及骨骼肌收缩。此外，因肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配，故凡胆碱受体激动能引起肾上腺素释放。生中枢作用。ACh及直接作用千胆碱受体药物的主要效应见表6-1。 器官效应 眼瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小睫状肌收缩，适千看近物心脏窦房结减慢心率（负性频率）心房降低收缩力（负性肌力），缩短不应期房室结减慢传导速度（负性传导），延长不应期血管动脉舒张（通过EDRF)，收缩（大剂址直接作用）静脉舒张（通过EDRF)，收缩（大剂撮直接作用）


药理学 肺支气管平滑肌支气管收缩支气管腺体促分泌第六章胆碱受体激动药续表 Acetylcholine has four primary effects on the cardiovascular system, including vasodilation, reduction in the heart rate, slowdown in the rate of conduction in the specialized tissues of the sinoatrial(SA)and atrioventricular(AV)nodes, and a decline in the force of cardiac contraction.A small dose of acetylcholine can produce a transitory fall in blood pressure due to vasodilation, accompanied with a tachycardia by reflexes. A considerably larger dose is required to elicit bradycardia or block AV nodal conduction from a direct action of acetylcholine on the heart. A large dose of acetylcholine following the administration of atropine leads to an increase in blood pressure. This change in the blood pressure is resulted from stimulation of acetylcholine on the adrenal medulla and sympathetic ganglia to release catecholamine into the circulation.


药理学 肺支气管平滑肌支气管收缩支气管腺体促分泌第六章胆碱受体激动药续表  醋甲胆碱 醋甲胆碱(methacholine)，又称乙酰甲胆碱。其甲基增强了其对胆碱酣酶水解作用的抵抗力，故其水解速度较ACh慢，作用时间较ACh长。本品对M胆碱受体具有相对选择性，尤其对心血管系统作用明显。临床用于治疗口腔黏膜干燥症。禁忌证为支气管哮喘、冠状动脉缺血和溃疡病患者。 卡巴胆碱 卡巴胆碱(carbachol)，又称氨甲酰胆碱。化学性质稳定，不易被胆碱酷酶水解，作用时间长，对M、N胆碱受体的选择性与ACh相似，均有激动作用。本品对膀胱和肠道作用明显，可用千术后腹气胀和尿滞留。仅用于皮下注射，禁用静脉注射给药。该药副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，主要用于局部滴眼治疗青光眼。禁忌证同醋甲胆碱。 贝胆碱 贝胆碱(bethanechol)，化学性质稳定，不易被胆碱酷酶水解。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用弱。临床可用于术后腹气胀屑张力缺乏症及胃滞留等治疗。由千其对M胆碱受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。口服和注射均有效。禁忌证同醋甲胆碱。


药理学 二、生物碗类 生物碱类(alkaloid s)主要包括3种天然生物碱，如毛果芸香碱(pilocarpine)、嫔椰碱(arecoline)和毒萝碱(muscarine)。另外，还有合成类似物震颤素(oxotremorine)。震颤素可激动基底神经节的M胆碱受体，产生肌震颤、共济失调和肌强直等帕金森病样症状，常作为工具药使用。 毛果芸香碱 毛果芸香碱又称匹鲁卡品，是从毛果芸香属(Pilocarpus)植物中提取的生物碱。【体内过程l毛果芸香碱具有水溶和脂溶双相溶解性，故其滴眼液的通透性良好。1％滴眼液滴眼后l0~30分钟出现缩瞳作用，持续时间达4~8小时或以上。降眼压作用的达峰时间约为75分钟，持续4~14小时。用于缓解口干的症状时，20分钟起效，单次使用，作用持续3~5小时；多次使用可持续10小时以上。母体化合物的清除半衰期为0.76-1.35小时。毛果芸香碱及其代谢物随尿排出。【药理作用］能直接作用千副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，对眼和腺体作用较明显。1.眼滴眼后可引起缩瞳、降低眼压和调节痉挛等作用（图6-2，图6-3)。


药理学 晶状体虹膜晶状体变凸扁平角膜悬韧带松弛A．调节千视近物清楚B．调节于视远物清楚 A. M胆碱受体激动药的作用；B. M胆碱受体阻断药的作用(1)缩瞳：虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受动眼神经的胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小；另一种为瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，使瞳孔扩大。本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。局部用药，作用可持续数小时至1天。(2)降低眼压：房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。毛果芸香碱通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼压下降。


药理学 晶状体虹膜晶状体变凸扁平角膜悬韧带松弛A．调节千视近物清楚B．调节于视远物清楚 (3)调节痉挛：眼在视近物时，通过调节晶状体的屈度（凹凸度），使物体成像于视网膜上，从而看清物体，此为眼调节作用。晶状体燧富有弹性，促使晶状体有略呈球形的倾向。但由于受到悬韧带的外向牵拉，晶状体维待在较为扁平的状态。悬韧带又受睫状肌控制，睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后，环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加。此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛，此作用可持续2小时。睫状肌也受去甲肾上腺素能神经支配，但在眼的调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响眼的调节。2.腺体较大剂量的毛果芸香碱(10-15mg，皮下注射）可明显增加汗腺和唾液腺的分泌，并使泪腺屑腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。［临床应用］


药理学 晶状体虹膜晶状体变凸扁平角膜悬韧带松弛A．调节千视近物清楚B．调节于视远物清楚 1.青光眼青光眼为常见的眼科疾病，患者以特征性视神经萎缩和视野缺损为主要特征，并伴有眼压增高症状，严重者可致失明。低浓度的毛果芸香碱(2％以下）滴眼，可治疗闭角型青光眼(angle-closure glaucoma，充血性青光眼）。用药后可使患者瞳孔缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼压下降。但高浓度药物可使患者症状加重，不宜使用。本品对开角型青光眼(open-angle glaucoma，单纯性青光眼）的早期也有一定疗效，但机制未明。毛果芸香碱易透过角膜进入眼房，用药后数分钟即可使眼压下降，作用持续4~8小时。［不良反应及注意事项］过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理。滴眼时应压迫内眺，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。 毒翌碱 毒簟碱由捕蝇覃(amanita muscaria)分离提取。本品虽不作为治疗性药物，但它具有重要的药理活性，故作简要介绍。


药理学 毒翌碱 毒覃碱是经典的M胆碱受体激动药，其效应与节后胆碱能神经兴奋效应相似。民间常有食用野生覃而中毒的病例。毒覃碱最初从捕蝇筑中提取，但含量很低（约为0.003%），人食用捕蝇簟后不至千引起中毒。丝盖伞菌属和杯伞菌属中含有较高的毒簟碱成分，食用这些菌属后，30~60分钟内即可出现毒簟碱中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。可用阿托品治疗，每隔30分钟，肌内注射l~2mg。


药理学 M胆碱受体激动药的药理活性比较见表6-2。 M胆碱受对胆碱酣M胆碱受体激动剂作用部位阿托品烟碱样体激动剂酶敏感性心血管胄肠道泌尿眼括抗作用作用平滑肌（局部）乙酰胆碱十+++++醋甲胆碱卡巴胆碱贝胆碱毒炽碱毛果芸香碱N胆碱受体有凡和凡两种亚型。凡受体分布于骨骼肌，凡受体分布于交感神经节、副交感神经节和肾上腺髓质。N胆碱受体激动药有烟碱、洛贝林(lobeline，山梗菜碱）、合成化合物四甲按(tetramethylammonium, TMA)和二甲基苯眽唉(1,1-dimethyl-4-phenylpiperazinium, DMPP)等。


药理学 M胆碱受体激动药的药理活性比较见表6-2。 烟碱(nicotine，尼古丁）是由烟草(tobacco)中提取的一种液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。其对神经节凡胆碱受体的作用呈双相性，即开始使用时可短暂兴奋凡受体，随后可持续抑制NN受体。烟碱对神经肌肉接头凡受体的作用与此类似，其阻断作用可迅速掩盖其激动作用而产生肌肉麻痹。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。烟草中含有烟碱成分，长期吸烟与许多疾病如癌症、冠心病、溃疡病、中枢神经系统疾患和呼吸系统疾病的发生关系密切。此外，吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质，易被他人被动吸入，损害健康。 制剂及用法 环抱素(cyclosporin, cyclosporin A)口服，一天10~15mg/kg，于器官移植前3小时开始应用并持续1~2.周，然后逐渐减至维持量5~10mglkg。静脉滴注可将50mg以注射用生理盐水或5％葡萄糖注射液200ml稀释，｀／，节纷}后，于2~6小时缓慢静脉滴注，剂量为口服剂量的1/3。


药理学 制剂及用法 他克莫司(tacrolimus)口服，成人每天150-250µg/kg，儿童每天200-300µg/kg，分3次服。静脉注射，成人每天25-50µg/kg，儿童每天50-lOOµg/kg。卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin Vaccine)皮肤注射或皮肤划痕接种。盐酸左旋咪嗤(levamisole hydrochloride)治疗肿瘤，每两周用药3天或每周用药2天，3次／天，每次50mg。


药理学 第一节胆碱酷酶ch蛋个点解Ste ras e-OlA ChoA酣碱（和内的白谷，真分胆伲成列合复化几称酶珀hE-，机如酷挫通位，极酣酶位性碱酕部氨化性活胆碱酰活子组合阴胆离个结的成乙的酶水提荷与用与结合，氨离化丝游酰碱性血因日一乙亦存酶酣能由子止心含合中酰化，酶个中者结子乙酰，性后键分与，乙低活，氢碳裂＠基断oh酰们ne丁水特分氨中的出酶）钟酣酶分碱醋一用水有作含性步胆可者碱人性子碱前的3时物h同合ohC其的阴h．的酣胆胆碱ACh与AChE复合物 图7-1胆碱酷酶水解乙酰胆碱过程示意图Glu：谷氨酸，Ser：丝氨酸，比s：组氨酸抗胆碱酷酶药(anticholinesterase agents)又称间接作用的拟胆碱药(indirect-acting cholinomimetics),与ACh一样，本类药物也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。按药理学性质，抗AChE药可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。后者主要为有机磷酸酷类，具毒理学意义。


药理学 —、易逆性抗胆碗酷酶药（一）作用机制 多数易逆性抗AChE药分子结构中含有带正电荷的季按基团和酷结构（图7-2)，如新斯的明以季按阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时其分子中的碳基碳与AChE酷解部位的丝氨酸的经基形成共价键，形成新斯的明与AChE的复合物；随后新斯的明中的二甲胺基甲酰基转移到丝氨酸胫基，生成二甲胺基甲酰化AChE。该酶中二甲胺基甲酰化丝氨酸缓慢水解，最后形成二甲胺基甲酸和复活的AChE。由于二甲胺基甲酰化AChE较乙酰化AChE水解速度慢，故酶的活性暂时消失，但比难逆性抗AChE药有机磷酸酷类短，因此属千易逆性抗AChE药（图7-3)。


药理学 HH33cc>－三一0-0-卞乏愿邸－NH-矿C—0-co新斯的明西维因H3He>－/＿。勹HO勹N萎如3如毒扁豆碱滕喜隆 可逆性抗胆碱酷酶药酷解部位阴离子部位难逆性抗胆碱酣酶药第七章抗胆碱酷酶药和胆碱酷酶复活药［体内过程］毒扁豆碱易由胃肠道、皮下及黏膜吸收，并能透过血脑屏障。该药滴眼时如不压迫内眺，可经鼻腔黏膜吸收而引起全身反应。注射给药时，其大多数在体内经血浆酣酶水解灭活，尿中排泄极少。新斯的明及其他季按类药物（如咄斯的明）口服吸收差，且不易进入中枢神经系统。新斯的明和咄斯的明可被血浆酷酶水解，水解产物季醇(quaternary alcohols)及母体化合物经尿排泄，注射给药t口为l~2小时。 ［药理作用】 1兴奋子宫作用麦角新碱和甲基麦角新碱均可以选择性地兴奋子宫平滑肌，且起效快，作用强。与缩宫素比较，麦角生物碱类用药剂量稍大时即可引起包括子宫体和子宫颈在内的子宫平滑肌发生强直性收缩，妊娠后期子宫对麦角生物碱类的敏感性会增强，因此，此类药物只可用于产后止血和子宫复原，不宜用千催产和引产。


药理学 ［药理作用】 2.收缩血管麦角胺可直接作用千动、静脉血管使其收缩；大剂量使用麦角生物碱类药物还会损伤血管内皮细胞，长期使用可以导致肢端干性坏疽和血栓。也能使脑血管收缩，减少脑动脉搏动幅度，减轻偏头痛。3.阻断a肾上腺素受体氨基酸麦角碱类可阻断a肾上腺素受体，翻转肾上腺素的升压作用，使升压作用变为降压，同时抑制中枢，使血压下降。【临床应用】1子宫出血麦角新碱和甲基麦角新碱主要用于预防和治疗产后由于子宫收缩乏力造成的子宫出血，通过强直收缩子宫平滑肌而机械压迫血管止血。2.子宫复原可应用于产后子宫复原缓慢，通过收缩子宫而加速子宫复原。3偏头痛麦角胺能使脑血管收缩，可用千偏头痛的诊断及其发作时的治疗。咖啡因与麦角胺联合应用可以在收缩脑血管方面产生协同作用。麦角胺可引起手、趾、脸部麻木和刺痛感，下肢水肿，偶见焦虑或精神错乱、幻觉、胸痛、胃痛，应用时应当给予充分注意。4.人工冬眠二氢麦角碱对中枢神经系统有抑制作用，可以与异丙唉、眽替唗组成冬眠合剂，用千人工冬眠。


药理学 ［药理作用】 ［不良反应及注意事项］注射麦角新碱可引起恶心、呕吐及血压升高等症状，伴有妊娠毒血症的产妇应谨慎使用此药。用药过程中偶见过敏反应，严重者可出现呼吸困难、血压下降。麦角流浸订中含有麦角毒和毒角胺，长期应用可损害血管内皮细胞。麦角制剂禁用千催产和引产。血管硬化及冠\'」§i心病患者忌用麦角生物碱类药品。 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 有机磷酸酣类(organophosphate)主要作为农业和环境卫生杀虫剂，如敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、马拉硫磷(malathion汃敌敌畏(DDVP)、内吸磷(systox El059)和对硫磷(parathion,605)等。有些则用作战争毒气，如沙林(sarin汃梭曼(soman)和塔崩(tabun)等。仅少数作为缩瞳药治疗青光眼，如乙硫磷(echothiophate io小de)和异氛磷(isoflurophate)。本类药物对人、畜均有毒性，临床用药价值不大，但有毒理学意义。世界卫生组织认为杀虫剂中毒已成为全球性的问题，尤其在发展中国家。职业性中毒最常见途径为经皮肤或呼吸道吸入，非职业性中毒则大多由口摄入。


药理学 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 ［中毒机制】有机磷酸酷类进入入体后，其亲电子性的磷原子与AChE酣解部位丝氨酸轻基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内“老化”。“老化”过程可能是磷酸化AChE的磷酰化基团上的一个烧氧基断裂，生成更为稳定的单烧氧基磷酰化AChE（见图7-3)。此时，即使应用AChE复活药也难以使酶活性恢复，必须等待新生的AChE形成，才可水解ACh。此过程可能需要几周时间。【中毒表现】由于ACh的作用极其广泛，故中毒症状表现多样化，主要为毒盟碱样(M样）和烟碱样(N样）症状，即急性胆碱能危象(acute cholin ergic crisis)。1急性中毒主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响。


药理学 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 (1)胆碱能神经突触：当有机磷酸酷类被呼吸道吸入后，全身中毒症状可在数分钟内出现。如经胃肠道或皮肤吸收，可不同程度延缓中毒症状的出现，取决于所接触毒物的化学性质、脂溶性、稳定性、是否需经体内活化以及磷酰化AChE的老化等因素。当人体吸入或经眼接触毒物蒸气或雾剂后，眼和呼吸道症状可首先出现，表现为瞳孔明显缩小、眼球疼痛、结膜充血、睫状肌痉挛、视物模糊和眼眉疼痛。随着药物的吸收，由于血压下降所致交感神经节的兴奋，缩瞳作用可能并不明显。也可见泪腺、鼻腔腺体、唾液腺、支气管和胃肠道腺体分泌增加。呼吸系统症状还包括胸腔紧缩感，由于支气管平滑肌收缩、呼吸道腺体分泌增加所致的呼吸困难。当毒物由胃肠道摄入时，则胃肠道症状可首先出现，表现为厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。当毒物经皮肤吸收时，首先可见与吸收部位最邻近区域的出汗及肌束颤动。严重中毒时，可见自主神经节呈先兴奋、后抑制状态，产生复杂的自主神经综合效应，常可表现为口吐白沫、呼吸困难、流泪、阴茎勃起、大汗淋漓、大小便失禁、心率减慢和血压下降。


药理学 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 (2)胆碱能神经肌肉接头：表现为肌无力、不自主肌束抽描、震颤，并可导致明显的肌麻痹，严重时可引起呼吸肌麻痹。(3)中枢神经系统：除了脂溶性极低的毒物外，其他毒物均可透过血脑屏障而产生中枢作用，表现为先兴奋、不安，继而出现惊厥，后转为抑制，出现意识模糊、共济失调、澹言、反射消失、昏迷等症状。严重中毒晚期，出现呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至呼吸停止；血管运动中枢抑制造成的血压下降甚至循环衰竭，危及生命。急性有机磷酸酷类中毒死亡可发生在5分钟至24小时内，取决于摄入体内的毒物种类、量、途径等因素，死亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。2.慢性中毒多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床，，一飞＄}体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。［中毒诊断及防治】1.诊断严重急性中毒的诊断主要依据毒物接触史和临床体征，对怀疑有轻度的急性中毒或慢性中毒者，应测定其红细胞和血浆中的AChE活性。尽管AChE的活性在正常人群中差异极大，但中毒者在症状未出现前AChE的活性已明显降低至正常人群的平均水平以下。


药理学 二、难逆性抗胆碱酷酶药一有机磷酸酷类 2预防按照预防为主的方针，严格执行农药生产、管理制度，并加强生产人员及使用农药人员的劳动保护措施及安全知识教育，预防中毒发生。 3.急性中毒的治疗 (1)消除毒物：一旦发现中毒，应立即把患者移出现场，去除污染的衣物。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的2％碳酸氢钠溶液或1％盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，随后给予硫酸镁导泻。美曲賸酕（敌百虫）口服中毒时，不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用2％碳酸氢钠溶液或0.9％氯化钠溶液冲洗数分钟。


药理学 (2)解毒药物 l)阿托品：为对症处理急性有机磷酸酷类中毒的特异性、高效能药物。阿托品能迅速对抗体内AC h的M样作用，表现为松弛多种平滑肌、抑制多种腺体分泌、加快心率和扩大瞳孔等，减轻或消除有机磷酸酣类中毒引起的恶心、呕吐、腹痛、大小便失禁、流涎、支气管分泌增多、呼吸困难、出汗、瞳孔缩小、心率减慢和血压下降等。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酷类中毒引起的中枢症状，如惊厥、躁动不安等对抗作用较差。开始时可用阿托品2~4mg静脉注射，亦可肌内注射。如无效，可每隔5~10分钟肌内注射2mg，直至M胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状，即阿托品化。阿托品第1天用量常超过200mg，达到阿托品化，并维待48小时。因阿托品不能使AChE复活，所以对中度或重度中毒患者必须采用阿托品与AChE复活药早期合并应用的治疗措施。


药理学 (2)解毒药物 2)AChE复活药：可使被有机磷酸酷类抑制的AChE恢复活性。目前常用的药物有氯解磷定、殃解磷定和双复磷等，详见本章第三节。(3)解毒药物的应用原则活性分别恢复到50%-60％或30％以上。4)重复用药：中、重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时，应重复给药，以巩固疗效。(4)对症治疗4.慢性中毒的解救对于有机磷酸酣类慢性中毒，目前尚缺乏有效治疗方法，使用阿托品和AChE复活药疗效均不佳。如生产工人或长期接触者，发现AChE活性下降至50％以下时，不待症状出现，即应彻底脱离现场，以免中毒加深。 第七章抗胆碱酷酶药和胆碱酷酶复活药第三节胆碱酷酶复活药 胆碱酷酶复活药是一类能使被有机磷酸酷类抑制的AChE恢复活性的药物。它们不仅能使单用阿托品所不能控制的严重中毒病例得到解救，而且显著缩短中毒的病程。目前常用的药物有氯解磷定、碳解磷定和双复磷等。 氯解磷定 氯解磷定(pralidoxime chloride, PAM-CL)水溶液较稳定，使用方便，可肌内注射或静脉给药，作用极快，不良反应较少，临床较为常用。【药理作用】


药理学 氯解磷定 1.恢复AChE的活性与磷酰化胆碱酷酶结合成复合物，复合物再裂解形成磷酰化氯解磷定，使胆碱酷酶游离而复活（见图7-3)。2直接解毒作用直接与体内游离的有机磷酸酣类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出，从而阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。【临床应用】治疗有机磷中毒。可明显减轻N样症状，对骨骼肌痉挛的抑制作用最为明显，能迅速抑制肌束颤动；对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用；但对M样症状影响较小。故应与阿托品合用，以控制症状。【不良反应】治疗剂量的氯解磷定毒性较小，肌内注射局部有轻微疼痛。静脉注射过快(>500mg/min)可出现头痛、眩晕、乏力、视物模糊、恶心及心动过速。剂量过大(>8g/24h)时，其本身也可以抑制AChE，使神经肌肉传导阻滞，严重者呈癫病样发作、抽描、呼吸抑制。 懊解磷定


药理学 懊解磷定 碳解磷定(pralidoxime io小de，派姆，PAM)为最早应用的AChE复活药，药理作用和应用与氯解磷定相似。本品水溶性较低，水溶液不稳定，久置释放出澳。本品对不同有机磷酸酣类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好，对美曲賸酷（敌百虫）、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。The enzyme acetylcholinesterase conve11s acetylchol ine into the inactive metabolites choline and acetate. This enzyme is abundant in the synaptic cleft, and its role in rapidly clearing free acetylcholine from the synapse. The indirect-acting cholinomimetics inhibit the hydrolysis by acting at the active site of this enzyme. Beyond this primary effect, some cholinomimetics also have direct actions at nicotinic receptors. Some has been used as nerve agents(Sarin)or pesticides. In clinical use, they are administered in low doses to reverse the action of muscle relaxants, to treat myasthenia gravis and symptoms of Alzheimer disease.


药理学 懊解磷定  第一节阿托品及其类似生物碗 本类药物包括阿托品、东茛若碱和山茛若碱等。多从茄科植物颠茄(Atropa belladonna汃曼陀罗(Datura stramonium)和洋金花(Datura metel)以及茛若(Hyoscyamus niger)和唐古特茛若(Scopolia tan gutica)等天然植物中提取。天然存在的生物碱为不稳定的左旋茛若碱，在提取过程中可得到稳定的消旋茛若碱(dl-h yoscyamine)，即为阿托品。东茛若碱为左旋体，其抗ACh作用较右旋体强许多倍。


药理学 第一节阿托品及其类似生物碗 【体内过程］天然生物碱和大多数叔胺类M胆碱受体阻断药极易从肠道吸收，还可透过眼结膜。某些药物如东茛若碱与合适的赋形剂配合使用时，可透皮吸收。阿托品为叔胺类生物碱，口服后由胃肠道迅速吸收，经1小时血药浓度达峰值，吸收率为50%。阿托品皮肤吸收差。相反，季按类M胆碱受体阻断药由于极性高、脂溶性低，肠道吸收差，口服吸收率仅为10%～30%。阿托品及其他叔胺类M胆碱受体阻断药吸收后可广泛分布千全身组织，口服30~60分钟后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东茛若碱，可迅速、大量地进入中枢神经系统，故其中枢作用强于其他药物。而季按类药物较难通过血脑屏障，中枢作用较弱。50%-60％的阿托品以原形经尿排泄，其余可被水解，并与葡萄糖醋酸结合后从尿排出，t1/2为2~4小时。阿托品用药后，其对副交感神经功能的拈抗作用可维持3~4小时，但对眼（虹膜和睫状肌）的作用可持续72小时或更久。


药理学 阿托品 【药理作用及机制］阿托品(atropine)为竞争性M胆碱受体阻断药，与M胆碱受体有较高亲和力，但内在活性小，一般不产生激动作用，却能阻断ACh或胆碱受体激动药与受体结合，拈抗其对M受体的激动效应。阿托品对M受体有较高选择性，但对M受体各亚型的选择性较低。大剂蜇阿托品对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对外源性胆碱酣类的桔抗作用远强于其对节后胆碱能神经所释放的内源性ACh的桔抗作用这可能与胆碱能神经末梢释放的内源性ACh离受体较近有关，在神经效应器接头内高浓度的ACh可桔抗阿托品的作用。阿托品的作用广泛，各器官对药物的敏感性亦不同。随着剂量增加，可依次出现腺体分泌减少、瞳孔扩大、心率加快、调节麻痹、胃肠道及膀胱平滑肌抑制，大剂量可出现中枢症状（表8-1)。


药理学 剂量(mg)作用0.5轻度口干，汗腺分泌减少，轻度心率减慢 5.0上述所有症状加重，皮肤干燥，说话和吞咽困难，不安、疲劳，头痛，发热，排尿困难，肠蠕动减少10.0上述所有症状加重，瞳孔极度扩大，极度视物模糊，皮肤红、热、干，运动失调，不安、激动、幻觉、澹妄和昏迷1.腺体阿托品能阻断腺体细胞膜上M胆碱受体，使腺体分泌减少。对不同腺体的抑制作用强度不同，对唾液腺（队受体亚型）和汗腺的作用最为明显。在用0.5mg阿托品时，即可见唾液腺和汗腺分泌减少，表现为口干和皮肤干燥；剂量增大，抑制作用更为明显，同时泪腺及呼吸道腺体分泌也明显减少，对汗腺分泌的抑制作用可使体温升高；较大剂量也减少胃液分泌，因为胃酸的分泌尚受组胺、促胃液素等的影响，阿托品可同时抑制胃HC03一的分泌，故对胃酸浓度影响较小。(2)眼压升高：由于瞳孔扩大，虹膜退向四周边缘，使前房角间隙变窄，阻碍房水回流进入巩膜静脉窦，造成眼压升高。故青光眼患者禁用。


药理学 4.心血管系统 (1)心脏：治疗量阿托品(0.5mg)可使部分患者心率短暂性轻度减慢，一般每分钟减少4~8次，但这并不伴随血压与心输出量的变化。阿托品减慢心率作用是由千其阻断副交感神经节后纤维突触前膜M受体，减弱ACh释放的负反馈抑制作用所致。较大剂量的阿托品(l~2mg)可阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，使心率加快。心率加快的程度取决于迷走神经张力，在迷走神经张力较高的青壮年，心率加快明显，如肌内注射2mg阿托品，心率可增加35~40次／分；阿托品对运动状态、婴幼儿和老年人的心率影响较小。阿托品可括抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞，也可缩短房室结的有效不应期，增加心房纤颤或心房扑动患者的心室率。(2)血管治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，可能与多数血管床缺乏胆碱能神经支配有关，但阿托品可完全拈抗由胆碱酣类药物所引起的外周血管扩张和血压下降。大剂量阿托品可引起第八章胆碱受体阻断药(I)-M胆碱受体阻断药皮肤血管扩张，出现皮肤潮红和温热等症状。当机体组织器官的微循环小血管痉挛时，大剂量的阿托品也有明显解痉作用。扩血管作用机制不明，可能是机体对阿托品引起的体温升高（由千出汗减少）后的代偿性散热反应，也可能是阿托品的直接扩血管作用。


药理学 4.心血管系统 5.中枢神经系统治疗量阿托品对中枢神经系统影响不明显。较大剂量(1-2mg)可兴奋延髓和大脑，产生轻度的迷走神经兴奋作用，5mg时中枢兴奋明显增强，患者表现为焦躁不安、精神亢奋甚至澹妄、呼吸兴奋等。中毒剂量(10mg以上）可见明显中枢中毒症状（见表8-1)，如烦躁、幻觉、定向障碍、共济失调、抽擂或惊厥等。继续增加剂量，则可由兴奋转为抑制，发生昏迷与呼吸麻痹，最后死于循环与呼吸衰竭。 ［临床应用】 1.甲亢的术前准备一般在术前2周给予复方殡溶液，因为大剂址碳能抑制TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小变韧、血管减少、利千手术进行及减少出血。2.甲状腺危象的治疗可将碳化物加到10％葡萄糖溶液中静脉滴注，也可服用复方碳溶液。其抗甲状腺作用发生迅速，并在2周内逐渐停服，需同时配合服用硫脉类药物。


药理学 6解救有机磷酸酷类中毒（见第七章）。 ［不良反应］阿托品对组织器官的选择性不高，具有多种药理作用，临床上应用其中一种作用时，其他的作用则成为副作用（表8-1)。常见不良反应有口干、视物模糊、心率加快、瞳孔扩大及皮肤潮红等。随着剂量增大，不良反应逐渐加重，甚至出现明显的中枢中毒症状（表8-1)。此外，误服过量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或茛砦根茎等也可出现中毒症状。阿托品的最低致死量成人为80~130mg，儿童约为10mg。阿托品引起的一般不良反应于停药后可逐渐消失，无须特殊处理。阿托品中毒的解救主要为对症治疗。如属口服中毒，应立即洗胃、导泻，以促进毒物排出，并可用毒扁豆碱（成人1~4mg，儿童、't§裔0.5mg)缓慢静脉注射，可迅速对抗阿托品中毒症状（包括澹妄与昏迷）。但由于毒扁豆碱体内代谢迅速患者可在1~2小时内再度昏迷，故需反复给药。如患者有明显中枢兴奋时，可用地西洋对抗，但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同作用。不可使用吩嗟嗓类药物，因这类药物具有M受体阻断作用而加重阿托品中毒症状。此外，应对患者进行人工呼吸、敷以冰袋及乙醇擦浴以降低患者的体温，这对儿童中毒者更为重要。


药理学 6解救有机磷酸酷类中毒（见第七章）。 【禁忌证］青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，可能加重后者排尿困难。Atropine and related muscarinic cholinoceptor blockers compete with acetylcholine or othermuscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor. The effectiveness of musca1inic cholinoceptor blockers varies with the different tissues. Atropine is highly selective for muscarinic receptors. Its potency at nicotinic receptors ismuch lower than that at muscarinic receptors. Atropine does not distinguish among the different subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscai·inic cholinoceptor blockers do have moderate selectivity for certain subgroups.


药理学 6解救有机磷酸酷类中毒（见第七章）。  东茛蓉碱 东茛若碱(scopolamine)是一种颠茄类生物碱，其外周作用与阿托品相似，仅在作用强度上略有差异，其中抑制腺体分泌作用较阿托品强，扩瞳及调节麻痹作用较阿托品稍弱，对心血管系统作用较弱。对中枢神经系统的作用较强，持续时间更久。在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制，表现为困倦遗忘疲乏、少梦、快速动眼睡眠时相(REMS)缩短等。此外，尚有欣快作用，因此易造成药物滥用。东茛若碱主要用千麻醉前给药，不仅能抑制腺体分泌，还有中枢抑制作用，因此优于阿托品。如患者同时伴有严重疼痛时，偶可发生与阿托品相似的兴奋不安、幻觉及澹妄等中枢症状。东茛若碱亦可用于治疗晕动病，其机制可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮质功能有关，与苯海拉明合用可增强疗效。以预防给药效果较好，如已出现晕动病的症状如恶心、呕吐等再用药则疗效差。也可用于妊娠呕吐及放射病呕吐。此外，东茛若碱对帕金森病也有一定疗效，可改善患者的流涎、震颤和肌肉强直等症状，可能与其中枢抗胆碱作用有关。


药理学 不良反应和禁忌证与阿托品相似。山茛菩碱 山茛若碱(ani sodamine)是从茄科植物唐古特茛若中天然分离出的生物碱，为左旋品，简称654；常用人工合成的为消旋体，称654-2，具有明显的外周抗胆碱作用。药理作用与阿托品类似，解除血管平滑肌痉挛和微循环障碍的作用较强，解除平滑肌痉挛作用与阿托品相似。抑制唾液腺分泌和扩瞳作用较弱，仅为阿托品的1/20~l/l0。因不易通过血脑屏障，故中枢作用很弱。临床主要用于治疗中毒性休克、内脏平滑肌绞痛、眩晕症和血管神经性头痛等。不良反应和禁忌证与阿托品相似，但其毒性较低。 第二节阿托品的合成代用品 阿托品作用选择性差、不良反应较多，眼科用药时作用时间过久等。针对这些缺点，通过改造其化学结构合成了不少代用品，其中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。第八章胆碱受体阻断药(I)-M胆碱受体阻断药目前临床主要用于扩瞳的药物有后马托品(homatropine汃托咄卡胺(tropicamide汃环喷托酷(cyclopentolate)和尤卡托品(eucatropine)等，这些药物与阿托品比较，其扩瞳作用维持时间明显缩短，故适用于一般的眼科检查。各药滴眼后作用比较见表8-2。


药理学 扩瞳作用调节麻痹作用药物浓度（％）高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d) 硫酸阿托品1.030~407~10l~37~l2氢漠酸后马托品1.0-2.040~601~20.5~l1~2托咄卡胺0.5~l.020~400.250.5<0.25环喷托酷0.530~50110.25-1尤卡托品2.0~5.0300.08~0.25无作用无作用异丙托漠按(ipratropium bromide)为M胆碱受体阻断药，注射给药时可产生与阿托品类似的支气管扩张、心率加快和抑制呼吸道腺体分泌等作用，但少有中枢作用。气雾吸入给药具有相对的选择性作用，对支气管平滑肌M胆碱受体选择性较高，松弛支气管平滑肌作用较强，对心率、血压、膀胱功能、眼压及瞳孔几乎无影响。本品对吸入二氧化硫、臭氧和香烟等引起的支气管收缩具有保护作用，但对过敏介质如组胺、缓激肤、5－轻色胺和白三烯引起的支气管收缩保护作用较差。主要气雾剂吸入给药，30~90分钟后作用达高峰，作用可维持4~6小时。临床主要用于缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状。对支气管哮喘或支气管高反应性患者疗效不满意。常见副作用为口干等。


药理学 扩瞳作用调节麻痹作用药物浓度（％）高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d) 澳丙胺太林(propantheline bromide，普鲁本辛）是一种临床常用的合成解痉药，口服吸收不完全，食物可妨碍其吸收，故宜在饭前0.5~1小时服用，作用时间约为6小时。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。用千胃、十二指肠溃疡，胃肠痉挛和泌尿道痉挛，也可用于遗尿症及妊娠呕吐。不良反应类似于阿托品，中毒量可因神经肌肉接头传递阻断而引起呼吸麻痹。淏甲东茛若碱(scopolamine methylbromide)无东茛若碱的中枢作用，药效稍弱千阿托品，口服吸收少，作用时间较阿托品长，常用口服量(2.5mg)时，作用可维持6~8小时，主要用千胃肠道疾病的治疗。澳甲后马托品(homatropine methylbromide)是后马托品的季按类衍生物，抗毒笠碱作用比阿托品弱，但神经节阻滞作用比较强。主要与二氢可待因酮(hydrocodone)组成复方制剂作为镇咳药，也可缓解胃肠绞痛及辅助治疗消化性溃疡。


药理学 扩瞳作用调节麻痹作用药物浓度（％）高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d) 澳化甲眽佐酷(mepenzolate bromide)外周作用与阿托品相似，可解除胃肠道痉挛和辅助治疗消化性溃疡。


药理学 扩瞳作用调节麻痹作用药物浓度（％）高峰(min)消退(d)高峰(h)消退(d) 此外，季按类解痉药尚有奥芬漠按(oxyphenonium bromide汃格隆澳按(glycopyrronium bromide)、戊沙漠按(valethamate bromide)、地泊漠铁(diponium bromide)、喷噢漠按(penthienate bromide)、异丙殃骸(isopropamide iodide)、澳眽喷酷(pipenzolate bro皿de)、甲硫酸二苯马尼(diphenatil metilsulfate)、胫咄澳按(oxypyrroni um bromide)和依美漠按(emepronium bromide)等药，均可用千缓解内脏平滑肌痉挛，作为消化性溃疡的辅助用药。广ot~本类药物有双环维林(dicyclomine)、黄酮眽醋(flavoxate)和奥昔布宁(oxybutynin)。这些药物均有较强的非特异性直接松弛平滑肌作用，在治疗剂量下能减轻胃肠道、胆道、输尿管和子宫平滑肌痉挛。双环维林主要用于平滑肌痉挛、肠蠕动亢进、消化性溃疡等；黄酮眽酷和奥昔布宁对膀胱平滑肌有较好的选择性解痉作用，主要用于治疗膀胱过度活动症。托特罗定(tolterodine)为一种强的M胆碱受体阻断药，对膀胱具有选择性作用。临床主要用于治疗膀胱过度活动症。贝那替秦(benactyzine屑复康）能缓解平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，且有中枢镇静作用。适用千兼有焦虑症的溃疡患者，亦可用于肠蠕动亢进及膀胱刺激症者。不良反应有口干、头晕及嗜睡等。此外，叔胺类解痉药尚有轻茉利明(oxyphencyclimine汃阿地芬宁(adiphenine汃地美戊胺(aminopentamide)、甲卡拉芬(metcaraphen)、地芬明(diphemin)、丙眽维林(propiverine)和曲地碟按(tridihexethyl io小de)等，这些药物均有非特异性内脏平滑肌解痉作用，临床主要用于消化性溃疡和胃肠道痉挛等。 选择性M受体阻断药 阿托品及其合成代用品，绝大多数对M胆碱受体亚型缺乏选择性，副作用较多。选择性M受体阻断药对受体的特异性较高，副作用明显减少。眽仑西平(pirenzepine)结构与丙米唉相似，属三环类药物，为选择性M受体阻断药，但对队受体也有较强的亲和力。替仑西平(telenzepine)为眽仑西平同类物，对M受体的选择性阻断作用更强。二药均可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，临床用千治疗消化性溃疡。在治疗剂量时较少出现口干和视物模糊等反应，也无阿托品样中枢兴奋作用。索利那新(solifenacin)为选择性队胆碱受体阻断药，对膀胱平滑肌选择性较高，可抑制膀胱节律性收缩。临床主要用千治疗膀胱过度活动症，可明显改善尿频、尿急和尿失禁症状。耐受性良好，最常见的不良反应是口干和便秘，但程度较轻。 第一节神经节阻断药 神经节阻断药(ganglionic blocking drugs)又称为凡胆碱受体阻断药，能与神经节的凡胆碱受体结合，竞争性地阻断ACh与其受体结合，使ACh不能引起神经节细胞除极化，从而阻断神经冲动在神经节中的传递。［药理作用】这类药物对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用，因此其综合效应常视两类神经对该器官支配以何者占优势而定。如交感神经对血管支配占优势，则用药后对血管主要为扩张作用，尤其对小动脉，使血管床血流量增加，加之静脉也扩张，回心血量减少及心输出量降低，结果使血压明显下降。又如在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体则以副交感神经占优势，因此，用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿湘留及胃肠道分泌减少等。上述综合效应详见表9-1。［临床应用］神经节阻断药可用于麻醉时控制血压，以减少手术区出血。也可用于主动脉瘤手术，尤其是当禁忌使用B肾上腺素受体阻断剂时，此时应用神经节阻断药不仅能降压，而且能有效地防止因手术剥离而撕拉组织所造成交感神经反射，使患者血压不致明显升高。曾用于抗高血压，但现在已被其他降压药取代。美卡拉明(mecamylamine)目前还较广泛运用于对抗吸烟成瘾时的戒断治疗；而樟磺咪芬(trimethaphan camsylate)可以诱发组胺释放，使其心血管反应即降压作用更为明显，由此限制了其临床应用。该类药物中的其他品种已基本不用。第九章胆碱受体阻断药(II)-N胆碱受体阻断药Ganglion-blocking drugs block the action of acetylc holine and similar agonists on the nicotinic rece ptors of both parasympathetic and sympathetic autonomic ganglia. Although the ganglionblocking drugs are still important and useful as ph armacol o伊cal and physiological rese釭c h tools, they have been abandoned for clinical use due to their lack of selectivity. Generalized ganglionic blockade may result also in atony of the bladde r and gastrointestinal tract, cyclopleg团，xerostomia, diminjshed perspiration, and postural hypotens ion by abolishing circulatory reflex pathways. These changes represent the generally undesirable features of ganglioruc blockade, which severely limit the therapeutic efficacy of ganglionjc blocking agents.


药理学 第一节神经节阻断药  第二节骨骼肌松弛药 骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxant s)又称为凡胆碱受体阻断药或神经肌肉阻滞药(neu romuscular blocking agents)，能作用于神经肌肉接头后膜的凡胆碱受体，产生神经肌肉阻滞的作用。按其作用机制不同，可将其分为除极化型肌松药和非除极化型肌松药。


药理学 —、除极化型肌松药 除极化型肌松药(depolarizing muscular relaxants)又称为非竞争型肌松药(noncompetitive muscular relaxants)，其分子结构与ACh相似，与神经肌肉接头后膜的胆碱受体有较强亲和力，且在神经肌肉接头处不易被胆碱酷酶分解，因而产生与AC h相似但较持久的除极化作用，使神经肌肉接头后膜的NM胆碱受体不能对ACh起反应，此时神经肌肉的阻滞方式已由除极化转变为非除极化，前者为I相阻断，后者为II相阻断，从而使骨骼肌松弛。该类骨骼肌松弛药起效快，持续时间短，主要用千如插管等小手术麻醉的辅助药。其作用特点为：O最初可出现短时肌束颤动，该作用与药物对不同部位的骨骼肌除极化出现的时间先后不同有关；©连续用药可产生快速耐受性；＠抗胆碱酣酶药不仅不能桔抗其骨骼肌松弛作用，反能加强之，因此过量时不能用新斯的明解救；＠治疗剂量并无神经节阻断作用；＠目前临床应用的除极化型肌松药只有唬珀胆碱。 唬珀胆碱 唬珀胆碱(suxamethonium, succinylcholine)又称司可林(scoline),由骁珀酸和两个分子的胆碱组成，在碱性溶液中易被分解。


药理学 唬珀胆碱 【体内过程］唬珀胆碱进入体内后即可被血液和肝脏中的假性胆碱酷酶（丁酰胆碱酷酶）迅速水解为唬珀酰单胆碱和胆碱，肌松作用被明显减弱，唬珀酰单胆碱可进一步水解为唬珀酸和胆碱，肌松作用消失。约2％的药物以原形经肾排泄，其余以代谢产物的形式从尿液中排出。【药理作用】唬珀胆碱的肌松作用快而短暂，静脉注射10-30mg唬珀胆碱后，即可见短暂的肌束颤动，尤以胸腹部肌肉明显。起效时间为1~15分钟，2分钟时肌松作用达高峰，持续时间为5~8分钟。肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩脾、腹部和四肢。肌松部位以颈部和四肢肌肉最明显，面舌、咽喉和咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显，但对喉头及气管肌作用强。肌松作用的强度可通过滴注速度加以调节。［临床应用］1.气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作由于本品对喉肌松弛作用较强，静脉注射作用快而短暂，对喉肌麻痹力强，故适用于气管内插管及气管镜检查等短时操作。


药理学 唬珀胆碱 2.辅助麻醉静脉滴注可维持较长时间的肌松作用，便于在浅麻醉下进行外科手术，以减少麻醉药用量，保证手术安全。本药可引起强烈的窒息感，故对清醒患者禁用，可先用硫喷妥钠行静脉麻醉后，再给予唬珀胆碱。成人短时外科手术，常用静脉注射剂量为0.2~1. Omg/kg，为延长肌松时间，可用5％葡萄糖配制为0.1％溶液静脉滴注，速度为每分钟20~40µ,g/kg，可维持肌松作用。由于该药个体差异较大，故需按反应调节滴速，以获满意效果。 【不良反应】 3其他可发生各种皮疹、发热、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。异烟阱不良反应的产生与用药剂量及疗程有关，用药期间应密切注意及时调整剂量，以避免严重不良反应的发生。 7.其他尚有增加腺体分泌，促进组胺释放等作用。 ［药物相互作用］本品在碱性溶液中可分解，故不宜与硫喷妥钠混合使用。凡可降低假性胆碱酷酶活性的药物都可使其作用增加，如胆碱酷酶抑制剂、环磷酰胺、氮芬等抗肿瘤药，普鲁卡因、可卡因等局麻药。有的氨基昔类抗生素如卡那霉素及多肤类抗生素如多黏菌素B也有肌肉松弛作用，与唬珀胆碱合用时易致呼吸麻痹，应注意。


药理学 二、非除极化型肌松药 非除极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants)又称竞争型肌松药(competitive muscular rel ax.ants)。这类药物能与ACh竞争神经肌肉接头的凡胆碱受体，但不激动受体，能竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。抗胆碱酷酶药可桔抗其肌松作用，故过量可用适量的新斯的明解救。本类药物多为天然生物碱及其类似物，化学上属节基异嗤啾类(benzylisoquinolines)，主要有筒箭毒碱、阿曲库按(atracurium)、多库按(doxacurium)和米库按(mivacurium)等药。 筒箭毒碱 筒箭毒碱(d-tubocurarine)是由箭毒中提出的生物碱，其右旋体具有活性。而箭毒(curare)是南美印第安人用数种植物制成的植物浸膏，动物中毒后会四肢松弛，便于人捕捉。［药理作用】


药理学 筒箭毒碱 1.肌松作用静脉注射筒箭毒碱后，快速运动肌如眼部肌肉首先松弛，随后四肢、颈部和躯干肌肉出现松弛，继而肋间肌松弛，出现腹式呼吸，剂量加大，最终可导致脯肌麻痹，患者呼吸停止。肌松弛恢复时，其次序与肌松弛相反，即脆肌麻痹首先恢复。大剂量引起呼吸肌麻痹时，可进行人工呼吸，并用新斯的明对抗。2.组胺释放作用该药可促进体内组胺的释放，表现为组胺样皮疹、支气管痉挛、低血压和唾液分泌等症状。第九章胆碱受体阻断药(II)-N胆缄受体阻断药753.神经节阻滞作用常用量有自主神经节阻滞作用，并可以部分抑制肾上腺髓质的分泌，造成血压降低。［临床应用］筒箭毒碱是临床应用最早的典型非去极化型肌松药。该药口服难以吸收，静脉注射后4~6分钟起效，临床上可作为麻醉辅助药，用千胸腹手术和气管插管等。禁忌证为重症肌无力、支气管哮喘和严重休克。 其他药物 氯法齐明(clofazirnine，氯苯吩唉）对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯砚或利福平合用治疗各型麻风病，治疗瘤型麻风为首选用药。对MDR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。主要不良反应是使皮肤及代谢物成红棕色。


药理学 其他药物 琉苯咪哩(mercaptoph eny limidazole，麻风宁）是新型抗麻风药，疗效较砚类好。其优点是疗程短，毒性小，不易蓄积悲者易千接受。亦可产生耐药性，不良反应为局限性皮肤痛痒和诱发＂砚综合征＂。琉苯咪哩适用千治疗各型麻风病，可用于砚类药物过敏者。利福平杀灭麻风杆菌作用较氨苯砚快，毒性小，一般作为与氨苯砚联合应用的药物使用。大环内酷类药物如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风杆菌作用，且不良反应轻，患者容易接受。respond well, and vitamin B6deficiency increases risk of neurotoxicity. lsoniazid has no cross-resistancewith other agents.


药理学 其他药物 •Isoniazid mycobacteria in vivo andivo in vitro. It has low toxicity.'S low acetylators'ampicin mycobacterial DNA-dependent RNA-polymerase. Given orally, it penetrates CSF andinduces hepatic drug-metabolizing enzymes. Resistance can be developed rapidly, but no cross-resistancewith other agents.•Ethambutol inhibits growth of mycobacteria by unknown mechanisms. Unwanted effects ai·e optic neuritis. Resistance can emerge rapidly.


药理学 其他药物 New antituberculosis drugs include rifapentine, rifandin, and sparfloxacin. They all have relatively low toxicity. Anti-leprosy drugs异烟阱(isoniazid)300~400mg/d，分l～3次服用。粟粒性结核、结核性脑膜炎等重症结核应增加剂量至600mg/d，分3次服用。儿童用量为10-20mg/(k g·d)。可做肌内注射或用5％葡萄糖或生理盐水稀释至0.1%静脉注射（如用于治疗结核性脑膜炎等），注射剂量视病情而定。利福平(r让ampicin)450~600mg/d，清晨空腹顿服。儿童用量为20mg/(kg·d)。眼部疾病可采用局部给药。利福定(rifandin)150-200mg/d，清晨空腹口服。儿童用量为3~4mg/(kg·d)。利福喷丁(rifapetine)每次600mg,l-2次／周。疗程6~9个月。


药理学 其他药物 乙胺丁醇(ethambutol)初治病例15mg/(kg·d),1次或分2~3次口服。复治病例25mg/(kg·d)，两个月后减为15mg/(kg·d)。链霉素(streptomycin)重症结核：0.75~1. Og/d，分两次肌内注射；轻症结核：1. Og/d，每周2~3次。儿童20-40mg/kg，最多不超过1. Og/d。现已少用。咄嗓酰胺(pyraziflamide,PZA)0.75-1.5g/d，分3次服用。


药理学 其他药物 对氨基水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)8~12g/d，分4次服用。重症或口服不能耐受者，可静脉滴注。注射液应新鲜配制，避光条件下2小时内滴宪。乙硫异烟胺(ethionamide)开始0.6g/d，分3次饭后或睡前顿服，逐渐增量至0.8-l g/d。卷曲霉素(capreomycin)成人深部肌内注射0.75~lg/d，分2次注射，连续应用2~4个月后改为2~3次／周。氨苯枫(dapsone, DDS)12.5-lOOmg/d, l次服用，从小剂量开始，每周服药6天，连服3个月，停药2周。氯法齐明(clofazi皿ne，氯苯吩噤）开始300mg/d，分3次服用。随后根据反应逐渐减量至lOOmg/d。琉苯咪嗤(mercaptophenylimidazole，麻风宁）25mg/d,4-6周内增至lOOmg/d，每周服药6天，连服3个月，停药1周。（乔国芬）


药理学 除极化型肌松药与非除极化型肌松药的主要区别，见表9-3。 玻珀胆碱筒箭毒碱前期给予氯化筒箭毒碱桔抗效果增强效果前期给予骁珀胆碱有时产生快速耐受，可能出现增无效或拈抗效果强效果胆碱酷酶抑制剂的作用无拈抗效果逆转效果对运动终板的作用部分、持久除极化提高乙酰胆碱的作用阙值，无除极化作用对横纹肌的初始兴奋效果短暂的肌束震颤无氯化唬珀胆碱(suxamethonium chloride)注射剂，50mg/ml、100mg/2ml，用法见文内。氯化筒箭毒碱(tubocurarine chloride)注射剂，lOmg/ml，维待肌松常用量静注0.2~0.3mg/kg，药效持续60~100分钟后，每隔60~90分钟追加5~10mg。苯磺顺阿曲库按(cisatracurium besilate)注射剂，5mg、10mg、20mg。


药理学 除极化型肌松药与非除极化型肌松药的主要区别，见表9-3。 洋库漠按(pancuronium bromide)注射剂，4mg/2ml、10mg/5ml、10mg/10ml，静脉注射，成人常用量40~lOOµg/kg。眽库澳按(pipecuronium bromide)注射剂，4mg（附有溶剂），静脉注射一般剂量为60~80µg/kg，肾功能不全者用量不超过40µg/kg。罗库澳铁(rocuroniurn bromide)注射剂，50mg/5ml、100mg/10ml，静脉注射初始剂量为600µg/kg，维持量150µg/kg；静脉滴注，每小时300~600µg/kg速度给药。维库漠按(vecuronium bromide)注射剂，2mg、4mg、10mg（附有溶剂），静脉注射常用最为70~lOOµg/kg。（臧伟进）肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists)是一类化学结构及药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合并激动受体，产生肾上腺素样作用，又称拟肾上腺素药。它们都是胺类，作用亦与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类。


药理学 第一节构效关系及分类—、构效关系 肾上腺素受体激动药的基本化学结构是6－苯乙胺(~-phenylethylamine)。当苯环a位或B位碳原子的氢及末端氨基被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药。这些基团既影响药物对a、B受体的亲和力及激动受体的能力，也影响药物的体内过程（表l O-l)。


药理学 56。a名称41 1. a1、a2受体激动药去甲肾上腺素H OH OH H OH H H间经胺H H OH H OH CH飞H2.0'.1受体激动药去氧肾上腺素H H OH H OH H CH33. a、B受体激动药肾上腺素H OH OH H OH H CH3多巴胺H OH OH H H H H麻黄碱H H H H OH CH3CH34.队、化受体激动药异丙肾上腺素H OH OH H OH H CH-CH3CH35.[3，受体激动药多巴酚丁胺（消旋）H OH OH H H H。6.队受体激动药沙丁胺醇H OH CH2H OH H CH3说明(j)—CH一(CH2)2-0-OH础1.苯环上化学基团的不同肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环第3、4位碳上都有轻基，形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类(catecholamines)。它们在外周产生明显的a、B受体激动作用，易被COMT灭活，作用时间短，对中枢作用弱。如果去掉一个轻基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，口服生物利用度增加。去掉两个胫基，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。


药理学 56。a名称41 2.院胺侧链a碳原子上氢被取代被甲基取代（间轻胺和麻黄碱），则不易被MAO代谢，作用时间延长；易被摄取－1所摄入，在神经元内存在时间长，促进递质释放。3.氨基氢原子被取代药物对a、B受体选择性将发生变化。去甲肾上腺素氨基末端的氢被甲基取代，则为肾上腺素，可增加对队受体的活性；被异丙基取代，则为异丙肾上腺素，可进一步增加对肛队受体的作用，而对a受体的作用逐渐减弱。去氧肾上腺素虽然氨基上的氢被甲基取代，但由于苯环上缺少4位碳胫基，仅保留其对a受体的作用，而对B受体无明显作用。取代基团从甲基到叔丁基，对a受体的作用逐渐减弱，对B受体的作用却逐渐加强。4.光学异构体碳链上的a碳和B碳如被其他基团取代，可形成光学异构体。在a碳上形成的左旋体，外周作用较强，如左旋去甲肾上腺素比右旋体作用强10倍以上。在a碳形成的右旋体，中枢兴奋作用较强，如右旋苯丙胺的中枢作用强于左旋苯丙胺。


药理学 一／＼来＿＿、力大 按其对不同肾上腺素受体类型的选择性而分为三大类：心a肾上腺素受体激动药(a-adrenoceptoragonists,a受体激动药）；＠a、B肾上腺素受体激动药(a,[3-adrenocep tor agonists, a、B受体激动药）;©B肾上腺素受体激动药([3-adrenoceptor agonists,13受体激动药）（表10-2)。


药理学 对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式 分类药物a受体队受体队受体直接作用释放递质于受体a受体激动药去甲肾上腺素间轻胺++++++去氧肾上腺素甲氧明+++Q、B受体激动药肾上腺素多巴胺麻黄碱B受体激动药异丙肾上腺素多巴酚丁胺第二节a:肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline, NA; norepinephrine, NE)是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，肾上腺髓质亦少量分泌。药用的NA是人工合成品，化学性质不稳定，见光、遇热易分解，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变色而失效，在酸性溶液中较稳定，常用其重酒石酸盐。


药理学 对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式 ［体内过程】口服因局部作用使胃黏膜血管收缩而影响其吸收，在肠内易被碱性肠液破坏；皮下注射时，因血管剧烈收缩吸收很少，且易发生局部组织坏死，故一般采用静脉滴注给药。外源性去甲肾上腺素不易透过血脑屏障，很少到达脑组织。内源性和外源性去甲肾上腺素大部分被神经末梢摄取后，进入袋泡贮存（摄取－l）；被非神经细胞摄取者，大多被COMT和MAO代谢而失活（摄取－2)。代谢产物为活性很低的间甲去甲肾上腺素，其中一部分再经MAO的作用，脱胺形成3－甲氧－4－胫扁桃酸(vanillyl mandelic acid, VMA)，后者可与硫酸或葡萄糖醋酸结合，经肾脏排泄。由千去甲肾上腺素进人机体迅速被摄取和代谢，故作用短暂。【药理作用］激动a受体作用强大，对a l和a2受体无选择性。对心脏队受体作用较弱，对队受体几乎无作用（表10-2)。


药理学 对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式 1.血管激动血管m受体，使血管收缩，主要使小动脉和小静脉收缩。皮肤黏膜血管收缩最明显，其次是肾脏血管。此外，脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌血管也呈收缩反应。动脉收缩使血流量减少，静脉的显著收缩使总外周阻力增加。冠状血管舒张，主要是由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（腺昔等）增加所致，同时因血压升高，提高冠状血管的灌注压，故冠状动脉流量增加。激动血管壁的去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，抑制去甲肾上腺素释放。2.心脏较弱激动心脏的队受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排出量增加。在整体情况下，心率由千血压升高而反射性减慢；另外，由于药物的强烈血管收缩作用，总外周阻力增高，增加了心脏的射血阻力，使心排出量不变或下降。剂量过大时，心脏自动节律性增加，可能引起心律失常，但较肾上腺素少见。3血压小剂量静脉滴注血管收缩作用尚不十分剧烈时，由于心脏兴奋使收缩压升高，而舒张压升高不明显，故脉压加大（图10-1)。较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压减小。


药理学 对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式 图10-1去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较（静脉滴注，除多巴胺500µ,g/mjn外，其余均10µ,g/min)4其他对机体代谢的影响较弱，仅在大剂量时才出现血糖升高。对中枢神经系统的作用较弱。对千孕妇，可增加子宫收缩的频率。［临床应用】去甲肾上腺素仅限千早期神经源性休克以及嗜铭细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释后口服，可使食管和胃黏膜血管收缩，产生局部止血作用。［不良反应及禁忌证】1.局部组织缺血坏死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液涌出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应停止注射或更换注射部位，进行热敷，并用a受体阻断药酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。2急性肾衰竭滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量应保待在每小时25ml以上。伴有高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、少尿、无尿、严重微循环障碍的患者及孕妇禁用。


药理学 间轻胺 间经胺(metaraminol，阿拉明，aramine)，化学性质较去甲肾上腺素稳定，主要作用是直接激动a受体，对~I受体作用较弱。间胫胺也可被肾上腺素能神经末梢摄取进入溪泡，通过置换作用促使溪泡中的去甲肾上腺素释放，间接地发挥作用。短时间内连续应用，可因襄泡内去甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速耐受性。在产生耐受性时，适当加用小剂量去甲肾上腺素可恢复或增强其升压作用。间轻胺收缩血管，升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久，略增加心肌收缩性，使休克患者的心排出量增加。对心率的影响不明显，有时因血压升高反射性减慢心率，但很少引起心律失常；对肾脏血管的收缩作用较去甲肾上腺素弱，但仍能显著减少肾脏血流量。间轻胺可静滴也可肌内注射，故临床作为去甲肾上腺素的代用品，用千各种休克早期及手术后或脊髓麻醉后的休克。也可用于阵发性房性心动过速，特别是伴有低血压的患者，反射性减慢心率，并对窦房结可能具有直接抑制作用，使心率恢复正常。


药理学 去氧肾上腺素和甲氧明 去氧肾上腺素(phenylephrine，苯肾上腺素，neosynephrine)和甲氧明(methoxamine，甲氧胺，methoxamedrine)都是人工合成品。作用机制与间胫胺相似，不易被MAO代谢，可直接和间接地激动m受体，又称Cl'.1受体激动药。作用与去甲肾上腺素相似但较弱，一般剂量时对B受体的作用不明显，高浓度的甲氧明具有阻断B受体的作用。在升高血压的同时，肾血流的减少比去甲肾上腺素更为明显。作用维持时间较久，除静脉滴注外也可肌内注射。用于抗休克及防治脊髓麻醉或全身麻醉的低血压。甲氧明与去氧肾上腺素均能通过收缩血管、升高血压，使迷走神经反射性兴奋而减慢心率，临床可用千阵发性室上性心动过速。去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，使瞳孔扩大，作用较阿托品弱，持续时间较短，一般不引起眼压升高（老年人虹膜角膜角狭窄者可能引起眼压升高）和调节麻痹，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。


药理学 轻甲膛附和阿可乐定 胫甲嗤啾(oxymetazoline，氧甲嗤啾）可直接激动血管平滑肌Cl'.1受体引起血管收缩，滴鼻用于治疗鼻黏膜充血和鼻炎，常用浓度为0.05%，作用在几分钟内发生，可待续数小时。偶见局部刺激症状，小儿用后可致中枢神经系统症状，2岁以下儿童禁用。可乐定的衍生物阿可乐定(apraclonidine)是外周突触后膜Cl'.2受体激动药，通过负反馈机制，抑制交感神经，并减少房水生成，增加房水流出，产生降眼压效果，用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压回升。对瞳孔大小、视力及眼调节功能均无影响。


药理学 右美托眯定 右美托咪定(dexmedetomidine)是美托咪定(medetomidine)的右旋异构体，对中枢Cl'.2肾上腺素受体激动的选择性强，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，其药理作用主要与激动Cl'.2受体亚型相关，本品通过激动突触前膜Cl'.2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，可终止疼痛信号的传导；通过激动突触后膜C\'.2受体，抑制交感神经活性可引起血压和心率的下降；与脊髓内的Cl'.2受体结合后产生镇痛、镇静及缓解焦虑。临床上适用千重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静；术前用药还可降低麻醉剂如氯胺酮、地氮烧、异氛烧的用药剂量，减轻拟交感胺类药引起的血流动力学紊乱。常见不良反应是低血压与心动过缓。中枢CX2受体激动药包括可乐定(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)，见第二十五章抗高血压药早下。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 肾上腺素(adrenaline, epinephrine)是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铭细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N－甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyl transferase, PNMT)的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取或人工合成，理化性质与去甲肾上腺素相似。肾上腺素化学性质不稳定，见光易失效；在中性尤其是碱性溶液中，易氧化变色失去活性。【体内过程】口服后在碱性肠液、肠黏膜及肝内易被破坏氧化失效，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢，作用维持时间长，为1小时左右。肌内注射的吸收速度远较皮下注射快，作用维持l0~30分钟。肾上腺素在体内的摄取及代谢途径与去甲肾上腺素相似。静脉注射或滴注肾上腺素96小时后主要以代谢产物和少量原形经肾排泄。【药理作用】肾上腺素主要激动a和B受体。作用与机体的生理病理状态、靶器官中肾上腺素受体亚型的分布、整体的反射作用和神经末梢突触间隙的反馈调节等因素有关。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 1.心脏作用千心肌、传导系统和窦房结的队及队受体，加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。对离体心肌的B型作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，pos巾ve klinotropic effect）。由于心肌收缩力增强，心率加快，故心排出量增加。肾上腺素舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速。肾上腺素兴奋心脏，提高心肌代谢，使心肌耗氧量增加，剂量过大或静脉注射过快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤；当患者处于心肌缺血、缺氧及心力衰竭时，肾上腺素有可能使病情加重或引起快速型心律失常，如期前收缩、心动过速，甚至心室纤颤。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 2.血管激动血管平滑肌上的a受体，血管收缩；激动队受体，血管舒张。体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对血管的作用取决于各器官血管平滑肌上a及队受体的分布密度以及给药剂量的大小。小动脉及毛细血管前括约肌血管壁的肾上腺素受体密度高，血管收缩较明显；皮肤、黏膜、肾和胃肠道等器官的血管平滑肌a受体在数量上占优势，故以皮肤、黏膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故收缩作用较弱。而在骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上队受体占优势，故小剂量的肾上腺素往往使这些血管舒张。肾上腺素也能舒张冠状血管，此作用可在不增加主动脉血压时发生，其机制有三：心兴奋冠脉血管队受体，血管舒张；＠心脏的收缩期缩短，相对延长舒张期；＠肾上腺素引起心肌收缩力增强和心肌耗氧最增加，从而促使心肌细胞释放扩血管的代谢产物腺昔(adenosine)。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 3血压在皮下注射治疗量肾上腺素或低浓度静脉滴注时，由于心脏兴奋，皮肤黏膜血管收缩，使收缩压和舒张压升高（见图10-1)；由千骨骼肌血管的舒张作用，抵消或超过了皮肤黏膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时脉压加大，身体各部位血液重新分配，有利于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高。肾上腺素的典型血压改变多为双相反应，即给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压反应，后者持续作用时间较长。如预先给予a受体阻断药，肾上腺素的升压作用可被翻转，呈现明显的降压反应，表现出肾上腺素对血管队受体的激动作用。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 4平滑肌肾上腺素对平滑肌的作用主要取决于器官组织上的肾上腺素受体类型。激动支气管平滑肌的队受体，发挥强大的舒张支气管作用，并能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质。激动门{i}支气管黏膜血管的a受体，使其收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。使队受体占优势的胃肠平滑肌张力降低、自发性收缩频率和幅度减少；对子宫平滑肌的作用与性周期、充盈状态和给药剂量有关，妊娠末期能抑制子宫张力和收缩。肾上腺素的B受体激动作用可使膀胱逼尿肌舒张，a受体激动作用使三角肌和括约肌收缩，由此引起排尿困难和尿湘留。5.代谢肾上腺素能提高机体代谢。治疗剂量下，可使耗氧量升高20%-30%；在人体，由于a受体和队受体的激动都可能致肝糖原分解，而肾上腺素兼具a、B作用，故其升高血糖作用较去甲肾上腺素显著。此外，肾上腺素降低外周组织对葡萄糖的摄取，部分原因与抑制胰岛素的释放有关。肾上腺素激活甘油三酷酶加速脂肪分解，使血液中游离脂肪酸升高，可能与激动队、队受体有关。


药理学 第三节ex、B肾上腺素受体激动药肾上腺素 6.中枢神经系统肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。［临床应用】4.治疗青光眼通过促进房水流出以及使B受体介导的眼内反应脱敏感化，降低眼压。【不良反应及禁忌证］主要不良反应为心厗、烦躁、头痛和血压升高等。剂量过大时，a受体过度兴奋使血压骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用。当B受体兴奋过强时，可使心肌耗氧量增加，引起心肌缺血和心律失常甚至心室纤颤，故应严格掌握剂量。禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。 多巴胺 多巴胺(dopamine)小剂量时激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜及冠状血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，促进排钠。稍大剂量激动B受体，并促使NE释放，抑制其摄取，故能增加外周血管阻力、加强心肌收缩性、增加心输出量。大剂量时激动a受体，致血管收缩，心脏后负荷增高。故多巴胺多用于急性心力衰竭，常作静脉滴注。


药理学 麻黄碱 麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提取的生物碱。两于年前的《神衣本草经》即有麻黄能“止咳逆上气＇的记载，麻黄碱现已人工合成，药用其左旋体或消旋体。【体内过程】口服易吸收，可通过血脑屏障。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢，大部分以原形经肾排泄，消除缓慢，故作用较肾上腺素持久。tl/2为3~6小时。【药理作用】麻黄碱可直接和间接激动肾上腺素受体，它的直接作用在不同组织可表现为激动m、a2、B和队受体，另外可促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。与肾上腺素比较，麻黄碱具有下列特点：心化学性质稳定，口服有效；＠拟肾上腺素作用弱而持久；＠中枢兴奋作用较显著；＠易产生快速耐受性。1.心血管兴奋心脏，使心肌收缩力加强、心排出量增加。在整体情况下由于血压升高，反射性减慢心率，此作用可抵消其直接加快心率的作用，故心率变化不大。麻黄碱的升压作用出现缓慢，但维待时间较长。2支气管平滑肌松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效慢，作用持久。3中枢神经系统具有较显著的中枢兴奋作用，较大剂量可兴奋大脑和皮质下中枢，引起精神兴奋、不安和失眠等。


药理学 麻黄碱 4快速耐受性麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性(tachyphylaxis)，也称脱敏(desensitization)。停药后可以恢复。每日用药小于3次则快速耐受性一般不明显。麻黄碱的快速耐受性产生的机制，一般认为有受体逐渐饱和与递质逐渐耗损两种因素。通过放射性配体结合实验证明，离体豚鼠肺组织在连续给予麻黄碱后，其与B受体的亲和力显著下降。 4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状。 【不良反应］有时出现中枢兴奋所致的不安、失眠等，晚间服用宜加镇静催眠药防止失眠。连续滴鼻治疗过久，可产生反跳性鼻黏膜充血或萎缩。禁忌证同肾上腺素。 美芬丁胺 美芬丁胺(mephenterrnine)为a、B受体激动药，药理作用与麻黄碱相似，通过直接作用于肾上腺素受体和间接促进递质释放两种机制发挥作用。本药能加强心肌收缩力，增加心排出量，略增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压升高。其兴奋心脏的作用比异丙肾上腺素弱而持久。加快心率的作用不明显，较少引起心律失常。与麻黄碱相似，也具有中枢兴奋作用。进入体内的美芬丁胺经甲基化和胫基化后，最后以原形和代谢产物经肾排出，在酸性尿中排泄较快。


药理学 美芬丁胺 主要用于腰麻时预防血压下降，也可用于心源性休克或其他低血压，此外尚可用0.5％溶液滴鼻治疗鼻炎。本药可产生中枢兴奋症状，特别是过量时，可出现焦虑、精神兴奋；也可致血压过高和心律失常等。甲状腺功能亢进患者禁用，失血性休克慎用。 第四节B肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素 异丙肾上腺素(isoprenaline, isoproterenol)是人工合成品，药用其盐酸盐，化学结构是去甲肾上腺素氨基上的氢原子被异丙基所取代，是经典的队、队受体激动药。［体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效；气雾剂吸入给药，吸收较快；舌下含服因能舒张局部血管，少量可从黏膜下的舌下静脉丛迅速吸收。吸收后主要在肝及其他组织中被COMT所代谢。异丙肾上腺素较少被MAO代谢，也较少被去甲肾上腺素能神经所摄取，因此其作用维持时间较肾上腺素略长。【药理作用】主要激动B受体，对队和队受体选择性很低。对a受体几乎无作用。3.支气管平滑肌可激动队受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强，并具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管黏膜的血管无收缩作用，故消除黏膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性。


药理学 第四节B肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素 4.其他能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量。其升高血中游离脂肪酸作用与肾上腺素相似，而升高血糖作用较弱。［临床应用］【不良反应】常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘患者，已处于缺氧状态，加之气雾剂剂量不易掌握，如剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用千冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等。 多巴酚丁胺 多巴酚丁胺(dobutamine)主要激动心脏队受体，对队受体及a1受体作用较弱，能明显增强心肌收缩性，降低血管阻力，提高衰竭心脏的心脏指数，增加心排血量。主要用千对强心昔反应不佳的严重左心室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压明显下降者不宜使用。 【药理作用】主要激动队受体。 多巴酚丁胺是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋体。前者阻断m受体，后者激动o受体，对a受体的作用因此而抵消。两者都激动B受体，但前者激动B受体作用为后者的10倍。消旋多巴酚丁胺的作用是两者的综合结果，主要表现激动13I受体。


药理学 【药理作用】主要激动队受体。 与异丙肾上腺素比较，本品的正性肌力作用比正性频率作用显著。很少增加心肌耗氧量，也较少引起心动过速；静滴速度过快或浓度过高时，则引起心率加快。这可能由于外周阻力变化不大和心脏B受体激动时正性肌力作用的参与。而外周阻力的稳定又可能是因为0'.1受体介导的血管收缩作用与队受体介导的血管舒张作用相抵消所致。［临床应用】主要用于治疗心肌梗死并发心力衰竭，多巴酚丁胺可增加心肌收缩力，增加心排出量和降低肺毛细血管樱压，并使左室充盈压明显降低，使心功能改善，继发地促进排钠、排水、增加尿量，有利千消除水肿。【不良反应】用药期间可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。偶致室性心律失常。梗阻性肥厚型心肌病患者禁用，因其可促进房室传导。心房纤颤、心肌梗死和高血压患者慎用。其他队受体激动药有普瑞特罗(prenalterol)、扎莫特罗(xamolerol)等，主要用于慢性充血性心力衰竭的治疗。


药理学 【药理作用】主要激动队受体。 B受体激动药还包括选择性激动队受体的药物，常用的药物有：沙丁胺醇(salbutamol，轻甲叔丁肾上腺素）、特布他林(terbutaline，间胫叔丁肾上腺素）、克仑特罗(clenbuterol，双氯醇胺）、奥西那林(orciprenaline，间轻异丙肾上腺素）、沙美特罗(salmeterol)等，临床主要用千支气管哮喘的治疗。 米拉贝隆 米拉贝隆(mirabegron)是一种选择性队肾上腺素受体激动药，目前上市药品为缓释片剂，用于治疗膀胱过度活动症，伴有急迫性尿失禁，尿急和尿频者。高血压患者慎用。近年来，选择性激动队受体的药物开发主要集中在抗肥胖、抗糖尿病、解除胃肠道平滑肌痉挛及抗炎等方面。


药理学 米拉贝隆 Epinephrine increases the blood pressure by stimulating the rate force of the heart beat(131receptor). Stimulation of vascu l釭a-receptors causes vasoconstriction, bu t化－stimulation causesvasodilatation and the total perip heral resistance may actually decrease. Epinephrine by injectionhas an important use in the treatment of anaphylactic shock.


药理学 米拉贝隆 Noradrenaline has little or no effect on the vascular!32-recep tors, and so the a-mediate dvasoconstriction is unopposed. Noradrenaline is used by intravenlricular injection for rescue ofcard iac arrest.lsoprenaline stimulates all!3-receptors, increasing the rate and force of the heartbeat扣1dcausing vasodilatation. It is sometimes used to control acute attack of bronchial asthma.


药理学 米拉贝隆 Dobutamine, a队－adre n oceptor agonist, is sometimes used to stimul ate the force of hea1tcontrac tion in severe low-output heru·t failure.Salbutamol, a132-adrenoceplor agonist, produces bronchodilatation at doses that cause minimal effects on the h e釭t and is used in the treatment of asthma.


药理学 第一节o肾上腺素受体阻断药 a受体阻断药能选择性地与a肾上腺素受体结合，其本身不激动或较弱激动肾上腺素受体，却能阻碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与a受体结合，从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称为＂肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。这可解释为a受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的a受体，与血管舒张有关的B受体未被阻断，所以肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管a受体的去甲肾上腺素，它们只取消或减弱其升压效应而无＂翻转作用”。对于主要作用于B受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响（图11-1)。


药理学 儿茶酚胺对照给a受体阻断药后给B受体阻断药后肾上腺素~100去甲肾上腺素异丙肾上腺素 Q受体阻断药具有较广泛的药理作用，根据这类药物对m、0'.2受体的选择性不同，可将其分为＝类·1非选择性a受体阻断药(1)短效类：酚妥拉明、妥拉挫林(2)长效类：酚茉明2.选择性01受体阻断药眽嗤唉(prazosin)3.选择性02受体阻断药育亨宾(yohimbine)酚妥拉明(phen tolamine)和妥拉嗤林(tolazoline)［体内过程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持3~6小时；肌内注射作用维持30~45分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。妥拉嗤林口服吸收缓慢，排泄较快，以注射给药为主。［药理作用］酚妥拉明和妥拉嗤林与Q受体以氢键、离子键结合，较为疏松，易于解离，故能竞争性地阻断a受体，对纠心2受体具有相似的亲和力，可拈抗肾上腺素的Q型作用，使激动药的量－效曲线平行右移，但增加激动药的剂量仍可达到最大效应。妥拉嗤林作用稍弱。


药理学 儿茶酚胺对照给a受体阻断药后给B受体阻断药后肾上腺素~100去甲肾上腺素异丙肾上腺素 1.血管酚妥拉明具有阻断血管平滑肌Ci1受体和直接扩张血管作用。静脉注射能使血管舒张，血压下降，静脉和小静脉扩张明显，舒张小动脉使肺动脉压下降，外周血管阻力降低。2.心脏酚妥拉明可兴奋心脏，使心肌收缩力增强，心率加快，心排出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张、血压下降，反射性兴奋交感神经引起；部分是阻断神经末梢突触前膜Ci2受体，从而促进去甲肾上腺素释放，激动心脏队受体的结果。偶致心律失常。此外，酚妥拉明尚具有阻滞钾通道的作用。3.其他本药也能阻断5-HT受体，激动M胆碱受体和H I、儿受体，促进肥大细胞释放组胺。其兴奋胃肠道平滑肌的作用可被阿托品拈抗。酚妥拉明可引起皮肤潮红等。妥拉嗤林可增加唾液腺、汗腺等分泌。［临床应用］1治疗外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛的雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎及冻伤后遗症。2去甲肾上腺素滴注外漏长期过量静脉滴注去甲肾上腺素或静脉滴注去甲肾上腺素外涌时，可致皮肤缺血、苍白和剧烈疼痛，甚至坏死，此时可用酚妥拉明10mg或妥拉嗤林25mg溶于10~20ml生理盐水中做皮下浸润注射。


药理学 儿茶酚胺对照给a受体阻断药后给B受体阻断药后肾上腺素~100去甲肾上腺素异丙肾上腺素 3.治疗顽固性充血性心力衰竭和急性心肌梗死心力衰竭时，由于心排出量不足，导致交感张力增加、外周阻力增高、肺充血以及肺动脉压力升高，易产生肺水肿。应用酚妥拉明可扩张血管、降低外周阻力，使心脏后负荷明显降低、左室舒张末压与肺动脉压下降、心排出量增加，心力衰竭得以减轻。用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗死及充血性心脏病所致的心力衰竭。4.抗休克酚妥拉明舒张血管，降低外周阻力，使心排出量增加，并能降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，从而改善休克状态时的内脏血液灌注，解除微循环障碍。尤其对休克症状改善不佳而左心室充盈压增高者疗效好。适用于感染性、心源性和神经源性休克。但给药前必须补足血容温。有人主张合用去甲肾上腺素，目的是对抗去甲肾上腺素强大的m受体激动作用，使血管收缩作用不致过分剧烈，并保留对心脏队受体的激动作用，使心收缩力增加，提高其抗休克的疗效，减少毒性反应。


药理学 儿茶酚胺对照给a受体阻断药后给B受体阻断药后肾上腺素~100去甲肾上腺素异丙肾上腺素 5肾上腺嗜铭细胞瘤酚妥拉明降低嗜铭细胞瘤所致的高血压，用千肾上腺嗜铭细胞瘤的鉴别诊断骤发高血压危象以及手术前的准备。作鉴别诊断试验时，可引起严重低血压，曾有致死的报道，故应特别慎重。6药物引起的高血压用于肾上腺素等拟交感胺药物过撤所致的高血压。亦可用于突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象。彸y,,7其他妥拉1座林可用千治疗新生儿的持续性肺动脉高压症，酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体第十—章肾上腺素受体阻断药89内注射用于诊断或治疗阳痰。（不良反应］常见的反应有低血压，胃肠平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病。静脉给药可能引起严重的心律失常和心绞痛，因此需缓慢注射或滴注。胃炎、胃十二指肠溃疡病、冠心病患者慎用。 酚茉明 酚茉明(ph enoxybenzamine，苯苯胺，dibenzyline)。


药理学 酚茉明 【体内过程］口服吸收达20%-30%。因局部刺激性强，不作肌内或皮下注射。静脉注射酚茉明后，其分子中的氯乙胺基需环化形成乙撑亚胺基，才能与a受体牢固结合，阻断a受体，故起效慢，l小时后达到最大效应，但作用强大；本品的脂溶性高，大剂量用药可蓄积千脂肪组织中，然后缓慢释放，故作用持久。主要经肝代谢，经肾及胆汁排泄。一次用药，12小时排泄50%,24小时排泄80%,作用可维持3~4天。［药理作用】酚苯明可与a受体形成牢固的共价键。在离体实验时，即使应用大剂量去甲肾上腺素也难以完全对抗其作用，需待药物从体内清除后，a受体阻断作用才能消失，属千长效非竞争性a受体阻断药。酚苯明具有起效慢、作用强而持久的特点。酚茉明能舒张血管，降低外周阻力，降低血压，其作用强度与交感神经兴奋性有关。对于静卧的正常人，酚茉明的降压作用不明显。但当伴有代偿性交感性血管收缩，如血容量减少或直立时，就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用，以及阻断突触前膜a2受体作用和对摄取－L摄取－2的抑制作用，可使心率加快。酚苯明除阻断a受体外，在高浓度应用时，还具有抗5-HT及抗组胺作用。


药理学 ［临床应用］1．用千外周血管痉挛性疾病。2.抗休克适用于治疗感染性休克。 3.治疗嗜铭细胞瘤对不宜手术或恶性嗜辂细胞瘤的患者，可持续应用。也用于嗜铭细胞瘤术前准备。4.治疗良性前列腺增生用千前列腺增生引起的阻塞性排尿困难，可明显改善症状，可能与阻断前列腺和膀胱底部的a受体有关。【不良反应］常见直立性低血压、反射性心动过速、心律失常及鼻塞；口服可致恶心、呕吐、嗜睡及疲乏等。静脉注射或用千休克时必须缓慢给药并且密切监护。Local vasoconstrictor excess:phentolamine is useful to reverse the intense local vasoconstriction caused by inadvertent infiltration of NA into subcutaneous tissue during intravenous administration.


药理学 ［临床应用］1．用千外周血管痉挛性疾病。2.抗休克适用于治疗感染性休克。 Pheochromocytoma:phenoxybenzamine is used in conjunction with~-receptor antagonists inprepara tion for surgery.


药理学 二、选择性m受体阻断药 选择性a受体阻断药对动脉和静脉的0'.1受体有较高的选择性阻断作用，对去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体无明显作用，因此在拈抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用同时，无促进神经末梢释放去甲肾上腺素及明显加快心率的作用。亿0?}第十一章肾上腺素受体阻断药坦洛新(tamsulosin）对a凶受体的阻断作用明显强于对a18受体阻断作用，生物利用度高，tl/2为9~15小时，对良性前列腺肥大疗效好，由此认为(X I A受体亚型可能是控制前列腺平滑肌最重要的a受体亚型。研究表明(XIA受体主要存在千前列腺，而Qll受体主要存在于血管，所以尽管非选择性a受体阻断药酚苯明、选择性<X1受体阻断药如眽嗤唉和(XI A受体阻断药均可用千治疗良性前列腺肥大，改善排尿困难，但对于心血管的影响明显不同，酚茉明可降低血压和引起心悸，眽嗤唉降低血压，而坦洛新则对心率和血压无明显影响。


药理学 三、选择性ex2受体阻断药宾亨音 育亨宾(yohimbine)为选择性CX2受体阻断药。CX2受体在介导交感神经系统反应中起重要作用，包括中枢与外周。育亨宾易进入中枢神经系统，阻断CX2受体，可促进去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，增加交感神经张力，导致血压升高，心率加快。育亨宾也是5-HT的拈抗药。育亨宾主要用做实验研究中的工具药，并可用于治疗男性性功能障碍及糖尿病患者的神经病变。选择性高的CX2受体阻断药如咪嗤克生(idazoxan)，可用于抑郁症的治疗。 第二节p肾上腺素受体阻断药 B肾上腺素受体阻断药(!3-adrenoceptor blockers,!3-adrenoceptor antagonists)能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争B受体，从而拈抗其B型拟肾上腺素作用。他们与激动药呈典型的竞争性桔抗（图11-2)。B肾上腺素受体阻断药可分为非选择性的（队、队受体阻断药）和选择性的（队受体阻断药）两类。在B受体阻断药物中，部分具有内在拟交感活性，因此本类药物又可分为有内在拟交感活性及无内在拟交感活性两类。


药理学 第二节p肾上腺素受体阻断药 【体内过程］B受体阻断药的体内过程特［普蔡洛尔］：010-6点与各类药的脂溶性有关。B受体阻断药口服后自小肠吸收，但由千受脂溶性及首过消除的影响，其生物利用度个体差异较大。如普荼洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，而生物利用度低；时1啋洛尔、阿替洛尔生物利用度相对较高。进入血液循环的B受体阻断药一般能分布到全身各组织，高脂溶性和低血浆蛋白结合率的B受体阻断药，分布容积较大。脂溶性高10。的药物主要在肝脏代谢，少量以原形随尿排泄。本类药物的半衰期多数在3~6小时，纳多洛尔的半衰期可达10~20小时，属长效B受体阻断药。脂溶性小的药物，如阿替洛尔、纳多洛尔主要以原形经肾脏排泄。由千本类药物主要由肝代谢、肾排泄，对肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用，见表11-1。［药理作用】1.13受体阻断作用(1)心血管系统：在整体实验中，B受体阻断药的作用取决于机体去甲肾上腺素能神经张力以及药物对B受体亚型的选择性，例如，它对正常入休息时心脏的作用较弱，当心脏交感神经张力增高时第十一章肾上腺素受体阻断药91（运动或病理状态），对心脏的抑制作用明显，主要表现为心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少，心肌耗氧量下降，血压略降。B受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，延长心电图的P-R间期（房室传导时间）。应用B受体阻断药普萦洛尔引起肝、肾和骨骼肌等血流量减少，一方面来自其对血管队受体的阻断作用，另一方面与其抑制心脏功能，反射性兴奋交感神经，使血管收缩、外周阻力增加有关。B受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用。本类药物用千治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多种系统B受体阻断的结果。


药理学 第二节p肾上腺素受体阻断药 生物血浆内在拟交膜稳定脂溶性首过消除主要药物名称利用度半衰期感活性作用(lgKp*)(%)(h)(%)消除器官非选择性P受体阻断药普萦洛尔(prop ranolol)++3.65303~560~70肝纳多洛尔(nadolol)0.7130~40l4~24。肾嗟吗洛尔(timolol)753~525~30肝时1啋洛尔(pindolol)+++1.75903~4l0~20肝、肾选择性P受体阻断药美托洛尔(me toprolol)+/-2.15503~425-60肝阿替洛尔(atenolol)0.23405~80~10肾醋丁洛尔(acebu tolol)++1.9402~430肝o、B受体阻断药拉贝洛尔(labetalol20~404~660肝阿罗洛尔(arottnolol)70~8510~l2。肝肾卡维地洛(carved ilol)十25~357~1065~75肝、肾2.内在拟交感活性有些B肾上腺素受体阻断药除了能阻断B受体外，对B受体亦具有部分激动作用(partial agonistic action)，也称内在拟交感活性(intrins ic sympathomim etic activity, ISA)。由于这种作用较弱，通常被其B受体阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内儿茶酚胺，使药物的B受体阻断作用无从发挥，这时再用具有ISA的B受体阻断药，其激动B受体的作用即可表现出来，引起心率加速，心排出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管作用较不具ISA的药物弱。


药理学 第二节p肾上腺素受体阻断药 3.膜稳定作用实验证明，有些B受体阻断药具有局部麻醉作用(local anesthetic action)和奎尼丁样作用，这两种作用都由于其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称为膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血药浓度几十倍时发生。此外，无膜稳定作用的B受体阻断药对心律失常仍然有效。因此认为这一作用在常用量时与其治疗作用无明显相关。4眼降低眼压，治疗青光眼，其作用机制可能是通过阻断睫状体的B受体，减少cAMP生成，进而减少房水产生。【临床应用】1心律失常对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其对运动或情绪紧张、激动所致心律失常或因心肌缺血、强心背中毒引起的心律失常疗效好。2.心绞痛和心肌梗死对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗死，早期应用普蔡洛尔、美托洛尔和嗟吗洛尔等均可降低心肌梗死患者的复发和猝死率。


药理学 3.高血压B受体阻断药是治疗高血压的基础药物。 6其他嗟吗洛尔局部应用减少房水形成，降低眼压，用千治疗原发性开角型青光眼。新开发的治疗青光眼的B受体阻断药有左布诺洛尔(levobunolol汃美替洛尔(metipranolol)等。另外，B受体阻断药还可用千偏头痛、减轻肌肉震颤以及酒精中毒等。（不良反应及禁忌证］一般不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等。严重的不良反应常与应用不当有关，可导致严重后果，主要包括：1.心血管反应由千对心脏队受体的阻断作用，出现心脏功能抑制，特别是心功能不全、窦性心动过缓和房室传导阻滞的患者，由于其心脏活动中交感神经占优势，故对本类药物敏感性提高，加重病情甚至引起重度心功能不全、肺水肿、房室传导完全阻滞以致心脏骤停等严重后果。具有ISA的”,.'占J B受体阻断药较少出现心动过缓、负性肌力等心功能抑制现象。同时服用维拉帕米或用千抗心律失第十一章肾上腺素受体阻断药常时应特别注意缓慢型心律失常。对血管平滑肌队受体阻断作用，可使外周血管收缩甚至痉挛，导致四肢发冷、皮肤苍白或发组，出现雷诺症状或间歇跋行，甚至可引起脚趾溃烂和坏死。


药理学 3.高血压B受体阻断药是治疗高血压的基础药物。 2.诱发或加重支气管哮喘由千对支气管平滑肌队受体的阻断作用，非选择性B受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性p I受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘想者仍应慎重。禁忌证：禁用千严重左室心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘的患者。心肌梗死患者及肝功能不良者应慎用。 一、非选择性B受体阻断药普奈洛尔 普萦洛尔(propranolol，心得安）是等量的左旋和右旋异构体的消旋品，仅左旋体有阻断B受体的活性。


药理学 一、非选择性B受体阻断药普奈洛尔 【体内过程］口服吸收率大千90%，主要在肝脏代谢，其代谢产物为4－胫普禁洛尔，仍具有p受体阻断药的活性。首过消除率60%-70%，生物利用度仅为30%。口服后血浆药物达峰时间为l~3小时，t l/2为2~5小时。老年人肝功能减退，t I/2可延长。当长期或大剂蜇给药时，肝的消除能力饱和，其生物利用度可提高。血浆蛋白结合率大于90%。易千通过血脑屏障和胎盘屏障，也可分泌于乳汁中。其代谢产物90％以上经肾排泄。不同个体口服相同剂量的普萦洛尔，血浆药物浓度相差可达25倍，这可能是由千肝消除功能不同所致。因此临床用药需从小剂噩开始，逐渐增加到适当剂量。［药理作用与临床应用】普萦洛尔具有较强的B受体阻断作用，对队和队受体的选择性很低，无内在拟交感活性。用药后心率减慢，心肌收缩力和心排出量降低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压患者可使其血压下降，支气管阻力也有一定程度的增高。用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。


药理学 纳多洛尔 纳多洛尔(nadolol，轻萦心安）对队和队受体的亲和力大致相同，阻断作用待续时间长，t l/2为l0~l2小时，缺乏膜稳定性和内在拟交感活性。其他作用与普荼洛尔相似，但强度约为普萦洛尔的6倍。且可增加肾血流量，所以在肾功能不全且需用B受体阻断药者可首选此药。纳多洛尔在体内代谢不完全，主要以原形经肾脏排泄，由于半衰期长，可每天给药一次。在肾功能不全时可在体内蓄积，应注意调整剂量。


药理学 睡吗洛尔和卡替洛尔 嗟吗洛尔(timolol，嗟吗心安）和卡替洛尔(ca1teolol)为眼科常用的非选择性p肾上腺素受体阻断药，对队和队受体均有阻断作用。嗟吗洛尔无内在拟交感活性和膜稳定作用，卡替洛尔具有内在拟交感活性。二者降眼压机制主要是减少房水生成。嗟吗洛尔0.1%-0.5％溶液的疗效与毛果芸香碱1%～4％溶液相近或较优，每天滴眼两次即可，无缩瞳和调节痉挛等不良反应。局部应用对心率及血压无明显影响。治疗青光眼时可被吸收，其副作用发生于敏感的患者，如哮喘或心功能不全者。卡替第十一章肾上腺素受体阻断药洛尔对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用卡替洛尔滴眼可进一步增强降眼压效果。 肘1跺洛尔 时1啋洛尔(pindolol，心得静）作用类似普祡洛尔，其强度为普蔡洛尔的6~15倍，且有较强的内在拟交感活性，主要表现在激动队受体方面。激动血管平滑肌队受体所致的舒张血管作用有利千高血压的治疗。对于心肌所含少量队受体（人心室肌队与队受体比率为74:26，心房为86:14)的激动，又可减少其心肌抑制作用。


药理学 肘1跺洛尔 其他此类药物还有索他洛尔(sotalol，甲磺胺心安）、布拉洛尔(bupranolol，氯甲苯心安）、二氯异丙肾上腺素（如hloroisoprenaline)、氧烯洛尔(oxprenolol，心得平）、阿普洛尔(alprenolol，心得舒）、莫普洛尔(moprolol，甲氧苯心安）、托利洛尔(toliprolol，甲苯心安）、卡波洛尔(carbonolol，嗤诺酮心安）、硝苯洛尔(nifenalol，硝苯心定）、丙萦洛尔(pronethalol，萦心定）等。


药理学 二、选择性肛受体阻断药美托洛尔 美托洛尔(metoprolol)对13I受体有选择性阻断作用，缺乏内在拟交感活性，对队受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，但对哮喘患者仍需慎用。常用其酒石酸或唬珀酸盐，口服用于治疗各型高血压、心绞痛、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等，近年来也用于伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭患者等。口服吸收迅速而完全，口服后1.5~2小时血药浓度达峰，生物利用度约50%，有效血药浓度0.05-0.1µg/ml，药物与血浆蛋白结合率约12%，半衰期3~4小时，具有亲脂性，主要经肝脏代谢，代谢物从肾脏排泄。静脉注射用于室上性快速型心律失常、预防和治疗心肌缺血急性心肌梗死伴快速型心律失常和胸痛的患者。 艾司洛尔 艾司洛尔(esmolol)是短效队肾上腺素受体阻断药，具有心脏选择性，抑制窦房结及房室结的自律性、传导性。主要治疗室上性心律失常，降低心房扑动、心房颤动时的心室率。本药静脉注射后数秒钟起效，tl/2为9分钟。不良反应有低血压、心肌收缩力减弱等。


药理学 第三节a、B肾上腺素受体阻断药 本类药物对a、B受体的阻断作用选择性不强，临床主要用于高血压的治疗，以拉贝洛尔为代表，其他药物还有布新洛尔(bucindolol)、阿罗洛尔(arottnolol)和氨磺洛尔(amosulalol)、卡维地洛(carvedilol)等。 拉贝洛尔 拉贝洛尔(labetalol)在阻断p受体的同时也阻断a受体。其中阻断队和队受体的作用强度相似，对m受体作用较弱，对a2受体则无作用。本品适用于各种程度的高血压及高血压急症、妊娠期高血压、嗜铭细胞瘤、麻醉或手术时高血压。大剂量可致直立性低血压。, oij卡维地洛(carvedilol)为a、B受体阻断药，阻断B受体的同时具有舒张血管作用。口服首过消除显著，生物利用度22%，药效维持可达24小时。不良反应与普蔡洛尔相似，但不影响血脂代谢。用千治疗轻度及中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。 阿罗洛尔 阿罗洛尔(arottnolol)为非选择性a、B受体阻断药。【体内过程］口服后2小时血药浓度达高峰，tl/2约为10小时，连续给药无蓄积性。在体内代谢后仍保持一定的药理活性，其代谢产物部分经肾排泄，部分经粪便排泄。


药理学 阿罗洛尔 【药理作用与临床应用］本品与拉贝洛尔相比，a受体阻断作用强千B受体阻断作用，其作用比大致为1:8。临床观察表明可降低心肌收缩力，减慢心率，减少心肌耗氧量，减少心排出量。适宜的a受体阻断作用，在不使末梢血管阻力升高的情况下，呈现B受体阻断作用而降压。可用于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治疗，对高血压合并冠心病者疗效佳，可提高生存率。本品亦可用千原发性震颤的治疗，一般从每天10mg开始，最多不超过30mg。长期应用要定期监测心、肝、肾功能。如有心动过缓或低血压应减量或停药。【不良反应及应用注意】本品少见的不良反应有乏力、胸痛、头晕、稀便及肝脏转氨酶升高等。罕见的不良反应可见心悸、心动过缓、心衰加重、周围循环障碍、消化不良、皮疹及荨麻疹等。孕妇及哺乳期妇女禁用。 卡维地洛 卡维地洛(carvedilol)是去甲肾上腺素能神经受体阻断药。因其既能阻断队、化和a受体，又具有一定的抗氧化作用，故可用千心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。


药理学 （陈立）第十二章中枢神经系统药理学概论，暑 人体生命活动过程中的生理功能主要依赖神经和内分泌（体液）两大系统进行调节，而中枢神经系统(central nervous system, CNS)则起主导和协调作用，以维持内环境的稳定和对环境变化作出即时反应。CNS的结构和功能远较外周神经系统复杂，含有大量神经元，神经元间有多种形式的突触联系，由多种神经递质传递信息，通过激活相应的受体与离子通道和逐级放大的细胞内信号转导途径偶联，从而介导繁杂的功能调节。目前临床使用的药物大多能影响CNS的功能，产生相应的中枢作用，其中有些被用于临床治疗用途，有些则成为导致不良反应的基础，甚至产生生理和（或）精神依赖性而成为严重的社会问题。作用于CNS的药物主要通过影响中枢突触传递的不同环节（如递质、受体、受体后的信号转导等），从而改变人体的生理功能。


药理学 第一节中枢神经系统的细胞学基础—、神经元 神经元(neuron)是CNS的基本结构和功能单位，人脑内的神经元总数为1010-1012个。神经元最主要的功能是传递信息，包括生物电和化学信息。突触是神经元间或神经元与效应器间实现信息传递的部位。典型的神经元由树突、胞体和轴索3部分组成。胞体内含有特别大的细胞核和各种合成细胞生命活动物质所需要的细胞器如粗面内质网、高尔基体、线粒体、溶酶体等，这些细胞器的功能与其他组织细胞的细胞器相同。神经元胞质中尚含有内涵物，包括一些致密小体和色素颗粒如脂褐素等，内涵物出现千成年期，随年龄增长而增加。神经元的细胞骨架与其他细胞一样，由丝状结构组成，包括微管、微丝和神经细丝，由这些成分组成的框架，支持延长的神经元突起包括树突和轴突调节神经元的形状，也参与神经元内物质的运输如轴浆快相运输等。在病理状态如慢性铝中毒脑病、阿尔茨海默病时，受累神经元微管出现异常磷酸化，与神经纤维缠结的形成有关。


药理学 二、神经胶质细胞 神经胶质细胞(neuroglia)是脑内主要的细胞类型，在入脑其数量占90％左右，是神经元数量的10倍之多，按形态可分为星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞，星形胶质细胞是神经胶质细胞的主要组分。脑内神经元间的空隙儿乎全由胶质细胞所填充，包圉在脑毛细血管周围的细胞以及室管膜细胞都是胶质细胞。髓鞘由Schwann细胞包围裹叠而成，也是一种少突胶质细胞。因此，CNS几乎不存在细胞间隙。


药理学 二、神经胶质细胞 传统认为胶质细胞的主要功能是支持、营养和绝缘作用，维持神经组织内环境的稳定，在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。突触周围的胶质细胞通过摄取递质而参与递质的灭活过程（如星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取），防止递质弥散。目前对胶质细胞的认识巳远远超越支持和营养作用的被动角色，证实胶质细胞的功能状态对千神经元的存活至关重要，决定着几乎所有脑疾病的发生、发展和转归，脑病理学在很大程度上就是胶质细胞病理学。近年来已确定星形胶质细胞能够释放谷氨酸、ATP和D－丝氨酸等胶质递质(gliotransmitters)，通过胶质传递对脑环境和功能稳态的维持、突触信息的传递与整合、突触可塑性等发挥调控作用。无疑，神经胶质细胞研究的成果势必改写一个多世纪以来以神经元为中心的神经药理学基础，神经胶质细胞巳经成为重大脑疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中、精神分裂症、药物成瘾等）临床治疗学突破和研发理想治疗药物的重要靶标。


药理学 三、神经环路 神经元参与神经调节往往是通过不同神经元组成的各种神经环路(n euronal circuit)进行的，通过这些神经环路对大量繁杂信息进行处理和整合。神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触。一个神经元的树突或胞体能够接受许多轴突末梢的突触联系，这些轴突可以来自一个神经元，也可以来自多个神经元，这种多信息影响同一个神经元的调节方式称为聚合。一个神经元也可以同时与多个神经元建立突触联系，使信息放大，这种方式称为辐散。CNS中各种不同的神经环路均包含多次的辐散与聚合形式，使信息处理出现扩散或聚合、时空模式的叠加，构成复杂的神经网络，使信息加工、整合更为精细，调节活动更加准确、协调、和谐。神经元的树突、轴突与其他神经元各部分均可建立突触联系，构成具有各种特殊功能的微环路。


药理学 三、神经环路 CNS存有大量具有短轴突、胞体较小的中间神经元，人脑中间神经元数目占神经元总数的99%,这些中间神经元参与脑内各核团间或核团内局部神经环路的组成。中间神经元在CNS的作用显得越来越重要，CNS活动的复杂性主要是由神经环路的多样性决定的。同样的传入信息可经不同途径传递到脑内各级中枢，也可通过不同的途径传至效应器。许多中间神经元又与各种长投射系统的神经元建立联系，组成复杂、多形式的局部神经环路，对信息进行深加工并不断对传递的信息进行调制。不同水平的神经环路的基本处理形式也许很相似，但在对某一具体行为进行调节时，不同等级或水平上信息处理的相对重要性及各环路之间的相互作用则有相应的变化，使神经调节更加复杂。


药理学 四、突触与信息传递 神经元的主要功能是传递信息，神经元之间或神经元与效应细胞之间的信息传递主要通过突触进行。突触由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构构成。根据突触传递(synaptic transmission)的方式及结构特点，突触分为电突触、化学性突触和混合性突触。在哺乳动物脑内，除少部分脑区存在一些电突触外，几乎所有的突触都是化学性突触，是CNS中最重要的信息传递结构。CNS中神经元间的联系大多是依靠化学突触完成的。神经元之间也存在电偶联，这种偶联在神经元同步去极化中发挥一定作用，但是这种电偶联并不是药物作用的重要位点。


药理学 四、突触与信息传递 神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元。突触前神经元兴奋时，峰电位沿细胞膜传播到突触前膜，引起膜去极化，开启电压依赖性钙通道，胞外钙内流，胞内游离钙升高。钙与钙调素结合，激活了钙调素依赖性蛋白激酶，使蛋白激酶B(PKB)磷酸化，导致一些底物蛋白磷酸化。突触前膜内含有神经递质的襄泡，静息时通过突触素I(s ynapsin I)固定在神经元末梢的骨架一微管或长丝上囊泡膜上的突触蛋白I被PKB磷酸化后，森泡从固定点脱落。通过一些突触蛋白的作用，突触嫘泡到达突触前膜活动区。神经冲动传递到突触前膜通常只能使铀定在突触前膜的裂泡与突触前膜融合并释放到突触间隙，经胞裂外排，以量子形式释放。神经递质经弥散而作用于突触后膜上的受体，触发突触后一系列生化或膜电位变化，产生突触后效应，完成突触间的信息传递。释放的神经递质需要迅速消除而终止其作用，以保证突触的传递效率；另一方面又需回收突触艇泡蛋白，通过神经末梢膜的内吞合成新的褒泡，形成褒泡的再循环，以利千新一轮递质的合成、贮存和释放。突触间隙递质的消除主要是通过突触前膜及神经胶质细胞的摄取或酶解作用完成，突触前膜摄取是最常见的递质回收机制。


药理学 四、突触与信息传递 突触传递的过程主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内流触发递质的释放、递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、释放后的递质消除及艇泡的再循环。神经递质的释放受到突触前膜受体的反馈调控，改变进入末梢的钙离子量及其对钙离子的敏感性等均能调节递质的释放。以往认为突触传递是单向的，信息只从突触前传递到突触后。目前已证实脑内存在交互突触，信第十二章中枢神经系统药理学概论息既可从突触前传递到突触后，也可从突触后传递到突触前。此外，腺昔、三磷酸腺昔(ATP)、一氧化氮(NO)、花生四烯酸、血小板活化因子等均可作为逆行信使分子，应答突触前传递的信息而逆行弥散至突触前神经元，调节突触前神经元活动和递质的合成与释放。


药理学 第二节中枢神经递质及其受体 近年不断发现有神经活性物质随突触前膜去极化从末梢释放，其中既包括经典的小分子神经递质如ACh、NA、DA等，也包括日益增多的神经肤类物质如P物质、阿片肤类等，这些活性物质被分为神经递质(neurotransmitter)、神经调质(neuromodulator)和神经激素(neurohormone)。神经递质是指神经末梢释放，作用于突触后膜受体，导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快、作用强、选择性高。神经调质也是由神经元释放，但其本身不具递质活性，大多与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，并不直接引起突触后生物学效应，却能调制神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用开始慢而持久，但范围较广。目前备受重视的NO、花生四烯酸等也是重要的神经调质，可由神经组织或非神经组织生成。神经激素也是神经末梢释放的化学物质，主要是神经肤类。神经激素释放后进入血液循环到达远隔的靶器官发挥作用，例如下丘脑释放一系列调节激素，这些激素进入垂体门脉系统，在垂体前叶发挥其调节分泌的作用。氨基酸类是递质，乙酰胆碱和单胺类既是递质又是调质，主要视作用千何处的受体而定。而肤类少数是递质，多数是调质或神经激素。多种神经递质及调质的存在及两者共存于同一神经末梢，使神经传递和调节的形式更加精细和多样化。另外，一些由非神经元细胞释放的神经营养因子主要通过作用于与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体而调节基因表达，控制神经元的生长和表型特征；一些细胞因子、化学因子、生长因子、类固醇激素等主要通过影响基因转录而调控脑内一些长时程的变化，如突触可塑性和重构等。