临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 已知与依非韦伦药代动力学关系最为明确的多态位点是CYP2B6G516T，该位点可以导致异常的mRNA剪切从而使酶表达量下降50%~75%。研究表明T等位基因患者可以将药物的血浆半衰期延长至48小时、使血浆清除率下降54%、曲线下面积(AUC)增加4.2倍。因此，TI基因型患者停药后由于血浆中持续性低剂量依非韦伦的存在可以导致病毒对药物产生耐药，而GG基因型的患者血浆中的药物浓度则可能低千治疗剂量。类似的，＊6等位基因也可以导致CYP2B6表达的下降从而使药物代谢率降低，增加依非韦伦的血药浓度。此外，其他引起CYP2B6活性下降的突变也可以影响依非韦伦的代谢，＊18(T983C)是一个无效等位基因，它的突变可以导致增加血药浓度。＊16等位基因含有A785G和T983C两个突变，该等位基因可以导致依非韦伦血药浓度增加3倍。这些研究均表明CYP2B6弱代谢者可以显著增加依非韦伦的血药浓度，可以用来指导其个体化治疗。6. CYP286和HLA基因多态性与奈韦拉平疗效和毒副反应奈韦拉平也属于NNRTis，是1996年上市的第一个针对HIV-1的NNRTis。奈韦拉平属千人工合成药物，可以在体内直接、特异的与HIV病毒逆转录酶催化中心结合，使蛋白构象发生变化而失去活性。奈韦拉平进入体内后主要通过CYP3A4和CYP2B6代谢，它分别被两个酶代谢为2轻基－奈韦拉平和3－经基－奈韦拉平，还有少部分的8－经基－奈韦拉平和12－胫基－奈韦拉平。经基化产物被UGT酶葡萄糖酪酸化后通过尿液排出体外，2－、3-、12－胫基－奈韦拉平占所有代谢产物的68%，因此CYP3A4和CYP2B6酶活性对千奈韦拉平的药代动力学有显著影响。目前研究较为充分的是CYP2B6G516T，很多研究表明它可以影响奈韦拉平的药代动力学过程，该突变可以使血药浓度AUC增加l.8倍，使药物的清除率下降30%~37%。该位点的突变频率存在一定的种族差异，在中国入群中的频率约为30%。此外，也有研究报道T983C和A785G可以影响奈韦拉平的药物清除率。但目前关于CYP2B6基因多态对奈韦拉平代谢的影响还存在一定的争议，尚不能用来指导药物的个体化治疗。奈韦拉平药物使用过程中同样也会发生超敏反应，其出现与药物使用剂量无关，主要表现为肝毒性、发热、皮疹等，严重者会致命。研究表明HIADRBl*01:01可以显著增加奈韦拉平超敏反应和肝毒性的风险。此外，HLA I类分子突变也与其皮肤不良反应相关，目前已知的包括HLA-Cw*04:01、HLA-Cw*08、HLA-B*35:05。研究还表明CYP2B6多态与HLA分子突变有协同作用，同时存在HLA-Cw*04和CYP2B6G516T的患者皮肤不良反应的发生率显著上升。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 7. IL28B基因多态性与干扰素／利巴韦林疗效IL28B又称之为IFNL3，编码皿型千扰素IFN入3'该型干扰素正常情况下在体内各组织表达水平很低，但它可以被病毒感染所激活，刺激免疫系统发挥抗病毒活性，研究表明它可以抑制HCV复制。几28B基因多态是目前已知预测l型丙肝初治疗效的最强因子，大量研究证实了它们与PEG-IFN可利巴韦林疗效密切相关。四个相互独立的GWAS研究均表明了ll28B基因多态与PEG-IFNa/利巴韦林对丙肝病毒的清除率显著相关，该结果也被大量的其他研究所证实。其中研究最为充分的是rs l2979860和rs8099917多态，它们相邻并有强连锁。研究表明rsl2979860CC和rs8099917TI基因型1型丙肝患者接受PEG-IFNa／利巴韦林治疗后对病毒的SVR上升2倍。rs12979860的突变频率存在显著种族差异，可以用来解释不同种族丙肝患者的疗效差异。其中疗效较好的CC基因型在中国人群中比例高达85%，其他种族显著低于该频率，比如在非洲裔美国人中只有15%。一项包括1604名1型丙肝患者的研究表明，接受4个星期的PEG-IFN可利巴韦林治疗后，rsl2979860CC、CT、IT基因型患者的血浆病毒清除率分别为28%、5%、5%，长期观察的SVR分别为69%、33%、27%。此外，在增加了蛋白酶抑制剂波西普韦治疗的初治患者中，rsl2979860CC基因型患者疗效也要显著高于其他患者。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157  1.遗传药理学的研究目的及其意义。2.胚系基因变异与药物反应有哪些？ 3. G6PD缺陷引起的药物性溶血的机制是什么及其预防手段有哪些？ 4.相较于INR值，华法林＂湘雅模型”有哪些优缺点？ 5.与肿瘤领域的单位点变异相比，心脑血管、代谢性疾病这些疾病的多基因位点变异对临床合理用药有何提示作用？1.周宏濒，张伟．新编遗传药理学北京：人民军医出版社，20112. Bertram G, Katzung. Basic&clinical pharmacology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2004（张伟）多年以来我们已经知道包括人类在内的各种生命体体内存在一种生物钟，能帮我们预知并适应每一天的周期规律。但是这种生物钟实际上是如何运作的呢？Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young对生物钟进行了探究并成功阐释其内在运作机制。这三位科学家因为发现了调控昼夜节律的分子机制，获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖。


临床药理学 4.相较于INR值，华法林＂湘雅模型”有哪些优缺点？ 时辰药理学(Chronopharmacology)又称时间药理学，是自20世纪50年代开始研究的一门交叉、边缘学科。传统药理学研究过程中通常排除时间对药物作用的影响。但近年以时辰生物学方法来考虑药物作用时发现，药物的疗效、毒性及药动学过程都具有时间节律性。于是通过将时辰生物学与药理学相结合，应用时辰生物学的原理和方法研究药物的时效性，就产生了新的学科一时辰药理学。 第二节时辰药动学 药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节，即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄，均有自身的昼夜节律性改变。时辰药动学是研究人体药动学参数节律性变化的科学。其中节律变化最主要的是昼夜节律，其次为月节律和年节律。时辰药动学研究的主要参数包括峰浓度(C,nax)、达峰时间(tma,)、半衰期(t1/2)、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积(vd汃浓度－时间曲线下面积(AUC)和生物利用度等。


临床药理学 第二节时辰药动学 目前临床常用的药物中，许多药物的药动学过程都具有时间节律性，但由于时辰药动学的机制尚未完全明了、进行时辰药动学研究的药物尚不全面等原因，目前还难以从中归纳出各类药物用药时间节律的整体规律性，时辰药动学还有待进一步深入研究。 —、机体节律性对药物吸收的影晌 药物的吸收机制包括被动扩散、主动转运和胞饮等。口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、pH及胃肠血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH、胃肠蠕动强度、胃排空时间及胃肠血流量等均存在昼夜节律性，因而导致药物吸收的时间差异。比如有些药物口服后，早晨服用的最高血药浓度(cma,)要比晚上服用的高，达峰时间(tma,)与晚上相比有缩短的倾向，这主要是因为多数药物的解离与胃内pH有密切的关系，而人体的胃酸分泌受到进食和昼夜节律的影响，日间胃肠道的排空及蠕动频率较高，同时胃肠道的血流量亦会在白天出现明显的增加，这些因素都促进了药物的吸收。


临床药理学 —、机体节律性对药物吸收的影晌 研究表明，入体对多种脂溶性药物，在清晨吸收较快，傍晚吸收较慢。对比研究三环类抗抑郁药阿米替林(amitriptyline)50mg一次口服时，9:00和21:00给药的药动学参数，结果显示吸收相血药浓度9:00比21:00高，但是不同给药时间的消除相ti/2及AUC没有差异；其引起的镇静作用和唾液分泌量减少等末梢抗胆碱作用，9:00给药时较强，与其血药浓度的差异相对应。由于阿米替林首过效应不明显，可认为吸收相血中浓度主要反映口服给药时消化道的吸收速度。三环类抗抑郁药的t112比较长，可推荐一日一次睡前服药方法。应用此给药方案镇静作用和抗胆碱副作用轻，患者易于接受，比常用的一日三次的给药方案合理。除口服外，肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受机体自身昼夜节律的影响。 二、机体节律性对药物分布的影响 药物分布受多种因素影响，主要由血浆及组织蛋白结合率及药物穿过细胞膜的分配系数决定。药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白结合形成复合物而暂时失去活性，只有当药物与血浆蛋白解离成为游离型药物才能发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白结合的因素有温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白的浓度等。


临床药理学 二、机体节律性对药物分布的影响 血浆蛋白浓度具有昼夜节律性。健康成人的血浆蛋白水平峰值在16:00，谷值在04:00；老年人的血浆蛋白峰值在08:00，谷值仍为04:00。因而对于血浆蛋白结合率高(>85%）且表观分布容积较小的药物，其药动学和药效也有可能产生昼夜节律性。健康人一次口服地西洋（如zepam)，其药动学因早晚给药时间不同而异。9:00给药较21:00给药C,“ux明显高且tmax明显短，但t i/2及AUC。-』则无差别；空腹口服给药时，因给药时间不同造成的药动学差别并不消失。有研究显示，静注5mg地西洋，9:00静注后4小时后血中地西洋总浓度显著高于21:00给药组，同时其血浆蛋白结合率也是9:00给药组较高，表明Cmax的变化与其血浆蛋白结合率变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关（图14-1)。


临床药理学 泾i罔载200!、廿·100廿= 百亲菩:,u吾100、困－-I一分Meant SEM图14-1给药时间对单次口服(a)及静脉注射(b)时血药浓度的影响．．—一．：9时给药0---0:21时给药静脉注射地西洋4小时后，其主要代谢产物去甲基地西洋的血中浓度很低可忽略不计，但此时其血浆蛋白结合率高达约99%，稍有变化都会明显影响其体内分布，影响药效。据此可以认为，地西洋早晨给药中枢神经镇静作用强，不是由于中枢神经对地西洋的药效学有昼夜节律性，解释为其药动学早晚有差异更为合理。 三、机体节律性对药物代谢的影晌 大多数药物主要通过肝脏代谢，药物的肝脏清除率主要与肝血流量和肝药酶活性有关。研究显示肝脏的血流量变化存在明显的昼夜节律，其流量的峰值为早上8:00。肝血流量大可以使得药物口服后代谢较快。


临床药理学 三、机体节律性对药物代谢的影晌 消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝药酶活性。动物研究显示，肝代谢酶的活性亦存在昼夜节律变化。鼠研究实验发现，鼠肝药酶－—－CYP450总量、NADPH－细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶活性在21:00-00:00最高，06:00最低；鼠肝中的环己巴比妥氧化酶活性在22:00最高。酶活性的节律变化多与肾上腺皮质激素的昼夜节律变化相关。在切除肾上腺或给予外源性皮质激素使体内皮质激素水平维待恒定的动物中，上述节律消失。 此外，药物在肝脏的轻化反应也存在昼夜变化。四、机体节律性对药物排泄的影响 许多药物及其代谢物都由肾脏排泄，肾排泄率因受到肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH的节律变化而有明显的昼夜节律性。比如肾脏的排泄功能与机体的活动存在明显相关，其中肾脏的血流量和肾小球滤过率均在人体活动期处千较高水平，因此人在白天的肾排泄率较高；而啃齿类动物由于主要在夜间活动，因此夜间的肾排泄率较高。


临床药理学 此外，药物在肝脏的轻化反应也存在昼夜变化。四、机体节律性对药物排泄的影响 药物的理化性质也影响该药物在肾脏的排泄。其中亲水性药物主要以原形经肾脏排泄，因此亲水性药物的肾排泄率在动物的活动期较高。肾排泄率在一定程度上也依赖于药物的离子化程度，离子化程度高的药物排泄速度较快。药物的离子化程度与尿液的pH有关，因此尿液pH的节律性变化也会对药物的排泄产生影响。按照昼夜节律，早上尿液的pH多低千傍晚。尿液的pH的生理节律对酸性药物的排泄影响较为明显，如水杨酸、阿司匹林等傍晚给药较早晨给药排泄快。 五、机体节律性对重复多次给药时药动学的影响 一次给药时机体昼夜节律性对药动学的影响在重复多次给药、血药浓度已达平台时同样可表现出来。丙戊酸钠(sodium valproate)的药动学存在昼夜节律，测定药动学参数值时加以考虑，重复多次给药时，提高了其血药浓度的预测准确性。研究提示，其他抗癫病药等也存在与丙戊酸钠类似的昼夜节律差异。在设计血药浓度有昼夜变化的药物给药方案时，重视给药时间差异这一因素，所得到的药动学参数值不仅可提高血药浓度的预测准确性，而且对药物治疗的有效率和安全性均起重要作用。


临床药理学 第三节时辰药效学时辰药效学是选择用药时间获取最佳疗效和最少毒性反应的学科。 药物的疗效、不良反应不仅取决千理化性质、剂晕及药动学，也取决千机体功能状态和靶器官对药物的反应性。许多靶组织、靶器官对药物的反应都具有时间节律依赖性，导致多数药物的治疗效果都因用药时间的不同而异。这种差异的产生与机体对药物敏感性的时间节律有关、与药动学的时间节律有关。药物疗效的昼夜节律：传统的量效观点认为，药物强度在一定范围内与剂盘大小成正比关系；但时辰药理学证明，同剂量下药物疗效强度存在昼夜节律性，如：洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约40倍。8例志愿者口服B－受体阻滞剂普萦洛尔(propranolol)80mg，测定其短时间内持续脉搏减少数及血压下降值，14:00用药时作用最明显。血药浓度测定结果表明，14:00用药时C,nax与AUC值最高，2:00时最小。对5例过敏性体质患者不同时间进行青霉素皮试，结果表明皮试反应峰值时在23:32，因此进行皮试时也应考虑反应的节律性。


临床药理学 第十四章时辰药理学与临床合理用药163 降血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂在抑制肝脏合成胆固醇限速酶活性的同时，使血清胆固醇降低，肝脏低密度脂蛋白受体(LDL－受体）活性亢进，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。按双盲法比较分别按早上一次和晚上一次的方式给药，可以观察到，晚间给药降低血清胆固醇作用强，因此晚饭后服药是合理的。支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，由千黎明前（晨4点钟左右）血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低下，而组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此，改良茶碱的传统剂型，使用一天给药一次的缓释剂，并选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。研究证明：给患者一定剂量的茶碱，夜晚8时800mg一次给药的抑制呼吸道抵抗的效果优于370mg一天二次给药。现已证实，几乎各类药物的作用都有不同程度的昼夜节律性差异（表14-1)。


临床药理学 第十四章时辰药理学与临床合理用药163 中枢神经麻醉及镇传出神经化疗药物激素类其他药物系统药物痛药物系统药物药物戊巴比妥利多卡因普萦洛尔环磷酰胺地塞米松--乙醇袒-~--,_喟宁，宣豐＇．．一环己巴比妥吗啡一阿托品5-氮尿啼唗甲泼尼龙'组胺苯巴比妥阿扑吗啡东茛若碱阿糖胞昔ACTH时杻朵美辛药物毒性的昼夜节律：近年研究发现许多常用药物的毒性都有昼夜节律性：相同剂量的尼可刹米(nikethamide)小鼠皮下注射，LD50因用药时间不同而变化：14:00给药组死亡率为67%,2:00给药组死亡率仅为33%，相差两倍之多；以氨茶碱LD50剂量125mg/kg对小鼠注射，12:00用药组死亡率63%,16:00用药组死亡率75%，而24:00及04:00用药组死亡率仅为IO%，相差7倍。不仅药物急性毒性有昼夜节律性差异且药物亚急性及慢性毒性也存在昼夜节律差异。


临床药理学 第四节时辰药理学的临床应用 传统的用药方案，一般是将全天的剂量等量分成几次服用。但时辰药理学的研究，特别是对时辰药效学、时辰毒理学及时辰药动学的深入了解，即可根据药物疗效、毒性及其代谢的时间节律来选择最佳用药时间。理想的给药时间是药物疗效最高、毒性最小的时候，故它较之传统用药方案更合理、更科学，而不拘泥于一日给药次数。近年来在许多疾病的治疗中已取得了良好的效果。在实际药物治疗中应用时辰药理学理论，提高疗效，减少药品不良反应的治疗方法称为时间治疗(chronotherapy)，这一研究领域称时间治疗学(Chronotherapeutics)。


临床药理学 一、激素与时辰药理学 Grant等首次以曲安奈德(triamcinolone)8mg/d对健康志愿者用药，观察血浆及尿中17－经皮质类固醇(17-0HCS)昼夜节律变化。一组在08:00一次性给予全天剂量8mg，另一组分别千8:00、13:00、18:00、24:00各给予2mg/次，连用8天。结果表明，一次性给药组对17-0HCS的浓度无明显影响，多次用药组则明显地干扰了17-0HCS的节律。此后，很多学者对健康志愿者和患者又进行了各种皮质激素使用的研究（地塞米松、甲基强的松、皮质醇、泼尼松、氮化泼尼松龙），都证明了将全天剂量在皮质激素分泌峰值(8:00)左右一次给药，对下丘脑－垂体－肾上腺素轴抑制的副作用低于等量多次用药，故目前临床上对于需要长期使用糖皮质激素的患者多采用早晨顿服的给药方案。后续Angel等对两组接受泼尼松龙治疗的患者进行为期6个月的治疗方案比较。第一组按常规剂量每日一次千午前给＼Im所ii药；第二组于每日8:00和15:00服用。于停药当天测定血浆皮质类固醇结合球蛋白(CBG)的昼夜节律变化。结果是后者给药效果更好，副作用更小。许多学者分别从不同角度试验证明，皮质激素按一日剂噩分两次用药（午前一次占全天量的2/3-3/4)，此方案不仅优于传统的等量多次用药，也优于一日一次用药。


临床药理学 一、激素与时辰药理学 有关胰岛素的时间治疗学，也进行了较多研究。糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有昼夜节律（非糖尿病患者无此节律），它与氢化可的松的节律相似，在早晨有一峰值。胰岛素的降糖作用，无论对正常人或糖尿病患者都有昼夜节律，即上午（峰值时为10:00)的作用较下午强。尽管如此，糖尿病患者早晨需要胰岛素的量还要更多一些，因糖尿病患者的致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，而且其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强者更大。糖尿病患者尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值较正常人约延迟2小时，有视网膜病变的并发症患者还要再延迟2小时。在用胰岛素＂控制住“血糖4~5天后，此昼夜节律方能恢复正常。因此有人主张用胰岛素＂控制住“血糖后，继续用药观察，以“节律正常”(euchronism)作为＂控制住＂的指标。国外近年已研制成可植入体内胰岛素自控给药装置，可按血糖浓度的昼夜节律定量给药。另外对病情复杂的难治性糖尿病患者，其24h内血糖浓度变化很大，常用给药方法已显得无能为力。胰岛素泵则可根据这类患者的血糖变化情况，按预定的程序在不同时间内增加或减少胰岛素自药泵的释放量，可维持血糖水平的相对稳定。


临床药理学 二、心血管系统疾病与时辰药理学 高血压病的时间治疗早已证明，人的血压有昼夜波动，血压曲线呈双峰形，其规律是8:00-9:00主峰，17:00-18:00次峰，2:00-3:00为低谷。对各类降压药的研究重点是观察药物对清晨至午前的急剧增高的血压和心率的影响。很多研究都证实，B－受体阻断药对白昼血压和心率的作用均较夜间要明显得多，但对凌晨血压的升高、心率加快症状作用不佳，故此类药对防止卒中、栓塞的作用并不理想。钙离子通道阻滞剂二氢阰唗类对降压和心率的作用也基本如此。总之，现已证明，各种常用降压药均有昼夜用药时间差异。降压药的时间药效学对临床合理用药具有重大意义。


临床药理学 二、心血管系统疾病与时辰药理学 心绞痛的时间冶疗同样已证明心绞痛的发作也有昼夜节律性，而且各类心绞痛药物的疗效也有昼夜节律性差异。已经证实，硝酸甘油(nitroglycerin)在凌晨06:00时给药可有效地预防患者的运动性心绞痛发作及心电图异常；但15:00给药效果却很差，表现运动性冠脉供血不足与运动时间有关。而且硝酸甘油扩张冠脉的作用在早上强而下午弱，地尔硫革(dilt iazem)也有类似作用。但普荼洛尔作用却相反，它可加重早上的病情。根据近年的研究资料证明，对心血管患者治疗时，传统的力求维持血药浓度不变的观念并不一定正确，因为对千许多心血管药物，其疗效、毒副反应除了与其药动学有关外，更与机体反应性的昼夜节律有重要关系。 三、哮喘的治疗与时辰药理学（一）哮喘发作的昼夜节律 Prevost等人于1980年在一项专门研究中证实，哮喘、支气管炎和肺气肿患者的呼吸困难症状在23:00—05:00最严重，发作也多见于凌晨。其原因多方面：心过敏性患者呼吸道对抗原敏感性千夜间增高；＠呼吸道在夜间对乙酰胆碱和组胺敏感性增高；＠夜间血清糖皮质激素水平降低；＠夜间血中肾上腺素水平下降；＠夜间呼吸道交感神经张力下降等。


临床药理学 （二）哮喘的时间治疗 1.肾上腺素(epi nephrine)在一天的不同时间给予肾上腺素lOµg/(kg·min)，用药15分钟后，作用最强的时间是04:00和09:00，最弱时间为16:00和20:00，两者药效相差近3倍，但吸入用药的效果昼夜差异则不大。2异丙肾上腺素(isoprenaline)健康儿童以本品2mg吸入，证实药物作用大小仍有时间依赖性。16:00给药，对肺阻力的降低作用极差，但07:00给药，疗效最好(P<O.05)。药物对肺顺应性增加，除22:30用药组疗效有显著差异外(P<O.05)，其他时间用药疗效均不显著。3肾上腺糖皮质激素类药物如口服甲泼尼龙(methylprednisolone)，以15:00给药疗效最高，以下依次为19:00、07:00、03:00用药者。但15:00又是该药副作用最强时间。因此临床选择最佳治疗方案时，还应综合考虑药效及副作用两方面，才能获最佳疗效，如清晨到午前用药可使该不良反应减小到最低限度。


临床药理学 （二）哮喘的时间治疗 4.氨茶碱(aminophylline)对25例儿童哮喘患者以氨茶碱缓释剂给药，08:00给药者血药浓度明显高千0:00给药组，在服药4小时后的达峰浓度人数分别为84％和4％，而血药浓度谷值到达时间，上午用药组用药8小时后仅49％患者达谷值，晚上用药组在4小时后即有90％患者达谷浓度值。多次类似观察均得同样效果。可见昼夜用药时间不同，会显著影响氨茶碱缓释剂的疗效。


临床药理学 四、消化系统用药的时辰药理学 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)是目前临床上最常用的抑制胃酸分泌的药物，也是目前作用最强的。其通过不可逆的抑制胃壁细胞上活化的质子泵，抑制胃酸的分泌，由于质子泵的循环再生主要在夜间完成，其激活亦受到进食的影响，因此早餐前服用PPI约有75％的质子泵因处千激活状态而被抑制，从而有效减少全天的胃酸分泌，但目前的临床研究也发现了部分患者存在“夜间酸突破的现象(noc turnal acid breakthrough, NAB)"，即在应用PPI的情况下，夜间22至次日8:00,胃内pH<4的时间持续超过60分钟，其原因可能是在睡眠时人体的迷走神经兴奋，胃酸分泌增多，而质子泵处于更新阶段，同时由于缺少食物的刺激，处于活化状态的质子泵相对减少，导致PPI的作用减弱，由于夜间组胺对胃酸基础分泌的作用较强，因此儿受体拈抗剂对千夜间胃酸分泌高峰的抑制作用更好，睡前加用凡受体拈抗剂能较好的控制NAB的发生。


临床药理学 五、抗肿瘤药物与时辰药理学 健康机体和恶性肿瘤机体的昼夜节律不尽相同。对12种以上的肿瘤模型鼠的研究发现，缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24小时的昼夜节律，但振幅和时相有所改变，而处千快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12小时甚至8小时为周期的超昼夜节律。由于恶性肿瘤机体昼夜节律的特殊性，因此根据肿瘤的昼夜节律特点调整用药可极大提高抗肿瘤药的疗效以及显著降低其毒副作用。目前，对实验动物的研究发现，约30种以上的药物通过时间药理学调整用药后，药物的毒副作用可降低50％以上。


临床药理学 五、抗肿瘤药物与时辰药理学 目前，研究发现的具有时间药理学用药特点的抗代谢类抗肿瘤药有5－氮尿瞪唗(5-fluorouracil)、甲氨蝶呤(methotrexate)、娠脱氧尿昔(fluorodeoxymidine)、阿糖胞昔(arabinosylcytosine)、6－琉嗦呤(6mercaptopurine)等。对上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳。应用5-氮尿啼唗治疗胃癌患者的研究发现，其血药浓度在个体间及个体内的波动均很大，用不恒定速度持续输注并将其流速峰值定在04:00时，可耐受较高剂量而毒性较低。而甲氨蝶呤在06:00时给药毒性最大，24:00时给药毒性最小，但24:00时给药效应也最小这可能与甲氨蝶呤的最大血浆浓度(cm心）、半衰期(t1/2)和AUC的昼夜节律有关，因此选择12:00至20:00时之间给药为宜。此外，给予大鼠静脉注射阿糖胞甘的研究发现，相同剂量的阿糖胞昔，在睡眠时相给药毒性最小，而在活动中期给药毒性最大。


临床药理学 五、抗肿瘤药物与时辰药理学 具有时间药理学用药特点的抗生素类抗肿瘤药有阿霉素(adriamycin汃柔红霉素(rubomycin)、博来霉素(bleomycin)等。阿霉素一般在早晨给药毒性较低而疗效更高，但对艾氏腹水瘤小鼠的研究发现，19:00时给药小鼠存活时间长且毒性小。柔红霉素对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律，且药物剂量不同会引起毒性的昼夜节律位相改变。此外，植物药类抗肿瘤药长春瑞滨(vinorelbine)、依托泊甘(e toposide)、多西他赛(docetaxe l)、三尖杉酷碱(harringtonine)等，及其他类抗肿瘤药顺铅(cisplatin)、卡铅(carboplatin)奥沙利铅(oxaliplatin)均存在时辰药理学特性。通过细胞动力学和药动学实验，可总结各类抗肿瘤药药效和药物毒性的昼夜节律特点。选择合理的昼夜给药时相和剂量时间分配方案，可达到降低用药剂量及其毒性以及提高疗效的目的。目前，对于抗肿瘤药的时辰药理学研究主要是从药物的时效性方面人手，很多相关研究已进行了临床试验，并取得满意的疗效。


临床药理学 五、抗肿瘤药物与时辰药理学 l.药物进入体内后分几个过程？简述这些过程与药物作用开始的速度、作用强度及持续时间有何关系？2.试述机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响，并举例说明。3.根据时辰药理学的观点，糖皮质激素在治疗某些慢性病时，宜选用哪种给药方法？1.魏群利，吴云明时辰药理学与时辰治疗学北京：人民军医出版社，20112. Robert D. Chronopharmacology:New Insights and therapeutic implications. Annu Rev Pharmacol Toxicol,2014,54:339-3613. Shigehiro0. Chronotherapeut ic strategy:Rh ythm monitoring, manipulation and disruption. Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62:859-875（戴海斌）


临床药理学 旱印叩个区以皿皿 药品具有二重性，除了对人体有益的防治疾病作用外，还具有对人体有害的不良反应。随着世界经济的一体化，药品销售的全球化，药品不良反应监测巳成为全球共同关注的热点。国际药品不良反应监测的范围巳从一般的化学药品扩展到传统药物、草药、血液制品、生物制品、医疗器械及疫苗。关注的安全性工作已不拘泥于药品不良反应报告制度所要求的范围，而涉及临床可能发生的任何药源性损害，如假劣药品的使用，用药错误，缺乏疗效的药品，无科学依据地扩大药品适应证，药物的急慢性中毒、药物滥用和误用等所致的潜在安全性问题，即“药物警戒”。


临床药理学 旱印叩个区以皿皿 第一节药品不良反应的基本概念和分类一、药品不良反应的基本概念世界卫生组织(WHO)国际药物监测合作中心对药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)的定义是：正常剂量的药品用于人体作为预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能用途时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（中华人民共和国卫生部令第81号）对药品不良反应的定义是：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应。严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：CD导致死亡；＠危及生命；＠致癌、致畸、致出生缺陷；＠导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；＠导致住院或者住院时间延长；＠导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中巳有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。


临床药理学 （二）药品不良事件 我国GCP（局令第3号）对不良事件(adverse event/adverse experience, AE)的定义是：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。国际协调会议(ICH)GCP中的定义是：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定要与治疗有因果关系。因此，不良事件可以是与使用（研究）药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，而不管其是否与药物有关。药品不良事件(adverse drug event, ADE)和药品不良反应含义不同。一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应，而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应。ICH将药品不良事件定义为患者在药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件不一定与该药有因果关系。药品不良事件包括药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用等。药品不良事件可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。


临床药理学 （二）药品不良事件 药品群体不良事件是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。 （三）药品不良反应信号 药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。它与药品不良事件相同之处为因果关系有待确定，不同之处为有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告的积累与分析。WHO将药品不良反应信号定义为未知的或尚未完全证明的药品与不良事件（医疗产品与不良事件）可能有因果关系的报告信息。药品不良反应信号是基于既往发生过的药品不良事件报告，用来揭示药品使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常形成信号需要1个以上的报告，并要依赖于事件的严重程度和信息的质量。信号形成假说供进一步研究，并使药品不良反应得到早期预警。产生信号是药品不良反应监测工作的一项基本任务。 二、药品不良反应的分类 （一）药品不良反应的传统分类药品不良反应有多种分类方法，常用的是A BC法，这种分类是根据药品不良反应与药理作用的关系将药品不良反应分为三类：A型不良反应和B型不良反应的特点比较见表15-1。


临床药理学 肝功能家族性种族性动物实验常正无无难？无无易正常显著有难 C型不良反应C型(chronic)不良反应是指A型和B型反应之外的异常反应。一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，难以预测。发病机制有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机制不清，尚在探讨之中。（二）根据药品不良反应的性质分类1.副作用(side effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微多为一过性可逆的功能变化，伴随治疗作用同时出现。副作用是药物固有的药理学作用所产生的，器官选择作用低，即作用广泛的药物副作用可能会多。当治疗利用其中的一个药理作用时，其他作用就成了副作用。随着治疗目的不同，副作用也可以转化为治疗作用。如阿托品具有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌作用，其松弛平滑肌、加快心率引起的腹胀、尿渚留、心悸等为副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸为副作用。


临床药理学 肝功能家族性种族性动物实验常正无无难？无无易正常显著有难 8.依赖性(dependence)药物依赖性是由药物与机体相互作用形成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性使用或定期使用该药的行为和其他反应，目的是要体验它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受性。用药者可以对一种以上药物产生依赖性。世界卫生组织将药物依赖性分为精神依赖性和生理依赖性。精神依赖性又称心理依赖性。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某些药物。生理依赖性也称身体依赖性。用药者反复地应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。能引起依赖性的药物常兼有精神依赖性和生理依赖性，阿片类和催眠镇痛药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生生理依赖性。可卡因、苯丙胺类中枢兴奋药主要引起精神依赖性，但大剂量使用也会产生生理依赖性。少数药物如致幻剂只产生精神依赖性而无生理依赖性。


临床药理学 肝功能家族性种族性动物实验常正无无难？无无易正常显著有难 9.停药综合征(withdrawa l syndrome)一些药物在长期应用后，机体对药物产生适应性，若突然停药或减量过快易使机体调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状的一系列反跳、回升和疾病加重等，也称为撤药反应。例如停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。10特殊毒性(special toxicity)包括致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)和致突变作用(mutagen esi s)为药物引起的三种特殊毒性，均为药物和遗传物质或遗传物质在细胞的表达发生相互作用的结果。由于这些特殊毒性发生延迟，在早期不易发现，而且由于其表现可能与非药源性疾病相似，很难将它与引起的药物联系起来，因此应特别引起注意。


临床药理学 肝功能家族性种族性动物实验常正无无难？无无易正常显著有难 致癌作用：指化学物质诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80%～85％为化学物质所致。有些药物长期服用后，可导致机体某些器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤，这就是药物的致癌作用。致癌作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。但因总的发生率较低，要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎的发生取决于遗传因素和胚胎组织接触致畸原的数量和时间等多方面因素，以及遗传基因和致畸原等危险因素相互作用的结果。药物是重要的致畸原之一，药源性先天性畸形约占整个先天性畸形的1%。妊娠的第3~8周（器官形成期）是药物致畸作用的敏感期，胚胎对药物等大多数致畸原都很敏感，此时致畸原对胚胎的影响主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产。因此此期应避免使用药物。畸胎有一定自然发生率，因果判断困难，一般通过估计危险度指导临床用药。


临床药理学 肝功能家族性种族性动物实验常正无无难？无无易正常显著有难 致突变作用：指药物可能引起细胞的遗传物质(DNA、染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性改变（突变），为实验室结论，可能是致畸、致癌作用的原因，一般仅有参考价值。如果突变发生在精子或卵子等生殖细胞，即可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能仅仅成为隐性性状，只有当两个具有由药物引起的突变的个体结婚后，其子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。如果突变发生在体细胞（即非生殖细胞），则可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。例如骨骼细胞的突变可导致白血病。药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。 （三）基千机制的药品不良反应分类 鉴于传统分类方法的种种局限性，有些专家提出了对药品不良反应新的分类方法。该分类法以机制为基础，包括了原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应，并根据不同反应的英文名称第一个字母进行排序，共有A~H和U九类。


临床药理学 （三）基千机制的药品不良反应分类 4. D类反应(de livery reaction,给药反应）许多不良反应是因药物特定的给药方式而引起芼记的。这些反应不依赖千制剂成分的化学或药理性质，而是剂型的物理性质和（或）给药方式所致。其共同的特点是，如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施，但任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及机制的认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息进行修正或淘汰。


临床药理学 三、药品不良反应发生的原因 药品不良反应是在药物与机体相互作用下出现的，其发生受许多因素影响。(—)药物方面的因素4药物的剂量、剂型和给药途径A型不良反应的发生与用药剂量有关，对于一些个体而言，尽管其用药剂釐是在合格范围内，但剂量稍大一些，也会发生不良反应，甚至中毒反应。同一药物不同剂型，由于生产工艺和给药途径的不同会影响药物的吸收速率，引起不同的不良反应。如氯霉素口服时引起造血系统损害，但外用时引起过敏反应较多。5.药物相互作用两种或两种以上药物联合应用时，由于药物相互作用可产生不良反应。药物相互作用导致不良反应亦称药物不良相互作用，是影响药品不良反应发生的一个重要因素。这种不良反应是单独应用一种药物时所没有的，或者不能再用单独应用一种药物来解释，而且其发生率可随合并用药种类增多而增加，严重时可危及生命。


临床药理学 （二）机体方面的因素 3年龄婴幼儿脏器发育不全，所以较成入而言其对药物作用的敏感性更高。婴幼儿或新生儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物易通过血脑屏障，更易导致不良反应的发生，而且其临床表现常与成年人不同。儿童往往对中枢抑制药、影响水盐代谢和酸碱平衡的药物更易出现不良反应。老年人由于存在不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血浆蛋白含量降低等情况，故药品不良反应的发生率一般也较高。4.个体差异不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的生物学差异现象。药物代谢的个体差异是不同个体对药物反应不同的重要原因。同样剂械的药物，有的患者达不到治疗效果，而另外一些患者则出现毒性反应。发生在部分人群中的某些特异质反应受遗传控制。药物代谢遗传差异使部分患者对某些药物的代谢能力低下，从而导致药物或其毒性代谢物蓄积。这是某些患者在常用剂量情况下出现非预期毒性的原因。


临床药理学 （二）机体方面的因素 5.患者的病理状态患者的病理状态能影响药品不良反应的临床表现和发生率。例如脑膜炎或脑血管疾病患者，用药后容易诱发神经系统的不良反应；有中耳炎或有中耳炎病史患者，小剂量的氨基糖音类抗生素也能引起听觉神经的损害；有潜在消化道溃疡的患者，低剂量的布洛芬也能引起消化道出血。患者的病理状态也能影响药物的体内过程，使药物吸收、分布、代谢、排泄发生改变，进而影响药物的效应和不良反应的发生。例如便秘的患者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应；肝功能障碍时，多种药酶活性及肝的首过效应均下降，应用镇静催眠药、镇痛药、利尿药、降糖药等易发生不良反应。肾功能不良可降低一些药物的排泄，延长药物的半衰期，引起或加重药品不良反应。 （三）其他因素 在生产、生活环境中有许多物理、化学因素不但能间接或直接影响和危害人体生理功能，而且可以影响药物在人体内的吸收、代谢和排泄，进而影响药物疗效和不良反应。如环境中污染的铅、采、有笔记机磷农药、苯、臭氧，空气中的粉尘以及空间的射线、电磁波等物理、化学因素，都对人体产生一定的影响。


临床药理学 （三）其他因素 饮食也可明显影响药物疗效，加重或诱发药品不良反应发生。如富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血药浓度。长时间低蛋白饮食或营养不良，可使肝微粒体酶活性下降，药物代谢减慢，容易引起不良反应。富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高。同时，现在许多食品中存在的添加剂，家畜、家禽饲料中加入的已烯雌酚、抗菌药等及肉类中的残留物也能引起不良反应。乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂，可加速一些药物在人体内的代谢，诱发不良反应。长期大量饮酒者易发生肝硬化，导致肝药酶活性降低，产生酶抑作用，使许多药物的不良反应增加。吸烟能使外周血管收缩，导致血压暂时升高，心率加快，从而影响药物的吸收。茶含有大量鞣酸，能与多种药物如硫酸亚铁、葡萄糖酸钙、袧橡酸柲中的金属离子结合而产生不良反应。综上所述，药品不良反应的影响因素很多。我们要以科学、严谨的态度认识药品不良反应，积极监测和报告药品不良反应，采取必要的预防措施，尽量减少药品不良反应的发生，保障患者用药安全。


临床药理学 第二节药品不良反应报告和监测 药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。20世纪60年代初爆发了震惊世界的“反应停事件”，为此WHO于1968年制订了一项国际药物监测合作试验计划并建立了国际药物监测合作中心，简称乌普萨拉监测中心(UMC)。其作用是收集和交流药品不良反应报告，制定药品不良反应报表、药品不良反应术语、药品目录，发展计算机报告管理系统。目前已有104个国家加入了WHO国际药物监测合作计划。


临床药理学 第二节药品不良反应报告和监测 我国的药品不良反应监测工作始于20世纪80年代，近年来取得了很大成绩，药品不良反应报告和监测体系正在逐步完善。我国于1998年3月正式加入UMC，成为正式会员国。1999年11月，国家药品监督管理局和原卫生部正式颁布实施了《药品不良反应监测管理办法（试行）》，2001年2月新修订的《药品管理法》对药品不良反应报告制度做出明确规定，这些都标志着我国药品不良反应报告和监测工作步入法制化的轨道。近年来，随着药品不良反应监测工作的不断推进，该办法已于2004年、2011年经历两次修订和完善。新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》（原卫生部令第81号）千2011年7月1日正式实施，将更加有力地推动我国药品不良反应监测工作向纵深发展。


临床药理学 一、药品不良反应报告和监测体系（一）国家药品不良反应监测机构 在国家药品监督管理部门的领导下，负责全国药品不良反应报告和监测的技术工作。承担国家药品不良反应报告和监测资料的收集、评价、反馈和上报，以及全国药品不良反应监测信息网络的建设和维护；组织开展严重药品不良反应的调查和评价，协助药品监督管理部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查；制定药品不良反应报告和监测的技术标准和规范，对地方各级药品不良反应监测机构进行技术指导；负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督、检查，并对监测报告进行技术评价；发布药品不良反应警示信息；承担药品不良反应报告和监测的宣传、培训、研究和国际交流工作。


临床药理学 （二）省（区、市）药品不良反应监测机构 在省（区、市）药品监督管理部门领导和国家药品不良反应监测机构的业务指导下，负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作。承担本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集评价、反馈和上报，以及药品不良反应监测信息网络的维护和管理；组织开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价，协助药品监管部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查；对设区的市级以及县级药品不良反应监测机构进行技术指导；负责对药品生产企业开展的重点监测进行监叩工作。（三）设区的市级以及县级药品不良反应监测机构在同级药品监督管理部门领导和上级药品不良反应监测机构的业务指导下，负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报；开展本行政区域内严重药品不良反应的调查和评价；协助药品监管部门和卫生行政部门开展药品群体不良事件的调查；对药品生产、经营、使用单位开展药品的不良反应报告与监测工作进行技术指导；组织并开展本行政区域内药品不良反应监测工作的宣传普及和教育培训工作。


临床药理学 二、药品不良反应报告程序 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应。药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应，应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告；不具备在线报告条件的，应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构，由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告。报告内容应当真实、完整、准确。 （一）个例药品不良反应 药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应／事件报告表》并报告。药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。个人发现新的或者严重的药品不良反应，可以向经治医师报告，也可以向药品生产、经营企业或者当地的药品不良反应监测机构报告，必要时提供相关的病历资料。


临床药理学 （一）个例药品不良反应 设区的市级、县级药品不良反应监测机构应当对收到的药品不良反应报告的真实性、完整性和准确性进行审极严重药品不良反应报告的审核和评价应当自收到报告之日起3个工作日内完成，其他报告的审核和评价应当在15个工作日内完成。并应当对死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告，报同级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及上一级药品不良反应监测机构。省级药品不良反应监测机构应当在收到下一级药品不良反应监测机构提交的严重药品不良反应评价意见之日起7个工作日内完成评价工作。对死亡病例，事件发生地和药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构均应当及时根据调查报告进行分析、评价，必要时进行现场调查，并将评价结果报省级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及国家药品不良反应监测中心。


临床药理学 （一）个例药品不良反应 国家药品不良反应监测中心应当及时对死亡病例进行分析、评价，并将评价结果报国家食品药品监督管理局和卫健委。（二）药品群体不良事件药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写《药品群体不良事件基本信息表》，对每一病例还应当及时填写《药品不良反应／事件报告表》，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。设区的市级、县级药品监督管理部门获知药品群体不良事件后，应当立即与同级卫生行政部门联合组织开展现场调查，并及时将调查结果逐级报至省级药品监督管理部门和卫生行政部门。省级药品监督管理部门与同级卫生行政部门联合对设区的市级、县级的调查进行督促、指导，对药品群体不良事件进行分析、评价，对本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件，还应当组织现场调查，评价和调查结果应当及时报国家食品药品监督管理局和卫健委。对全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件，国家食品药品监督管理局应当与卫健委联合开展相关调查工作。


临床药理学 （三）境外发生的严重药品不良反应 进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应（包括自发报告系统收集的、上市后临床研究发现的、文献报道的），药品生产企业应当填写《境外发生的药品不良反应／事件报告表》，自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心。国家药品不良反应监测中心要求提供原始报表及相关信息的，药品生产企业应当在5日内提交。国家药品不良反应监测中心应当对收到的药品不良反应报告进行分析、评价，每半年向国家食品药品监督管理局和卫健委报告，发现提示药品可能存在安全隐患的信息应当及时报告。进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应监测中心。 三、药品不良反应报告范围 我国药品不良反应报告范围包括：新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。


临床药理学 三、药品不良反应报告范围 药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。


临床药理学 四、药品不良反应监测方法 科学地开展药品不良反应监测工作，必须首先掌握药品不良反应监测方法。常见的药品不良反应监测方法有：（一）自愿报告制度(spontaneous reporting system, SRS)20世纪60年代的“反应停事件”后，不少国家的管理部门，建立了药品不良反应自愿报告制度，收集药品不良反应。这个制度是以医生报告行医中观察到的可疑药品不良反应为基础。有些国家，除医生外，卫生保健人员、患者也能报告药品不良反应。自愿报告制度能识别常见的不良反应，也能确定上市前临床试验中不能确定的及罕见的不良反应，与队列研究等上市后研究相比，它是收集药品不良反应最经济的方法。因此，药品不良反应自愿报告制度是药品安全监测的基石。自愿报告制度是目前被各国广泛采用的上市后监测手段。其优点是不分新药老药、不管上市时间长短、无论常见或罕见的药品不良反应都能被监测。其最大优点是费用低廉，覆盖面广，容易被管理部门接受。但也有其缺点，如报告率低，漏报率高，随意性大，新药不良反应报告多、老药报告少，难千确定因果关系，无法计算不良反应的发生率等。


临床药理学 四、药品不良反应监测方法 自愿报告制度的影响因素有：心不良反应报告率与药品销售额有关。如凡受体拈抗剂西咪替丁及雷尼替丁由于广泛使用而有大量不良反应报告。＠报告率与药品上市时间长短有关。上市后的前儿年是不良反应报告的高潮，因为是新的反应，此后虽然继续出现，但由于医生认为己报告过，不愿意再报，因此报告率下降。＠报告率与同类老药的不良反应有关。假如这类药中某个老品种的某种不良反应引起医生、药师、护士注意，则新品种上市后医生、药师、护士就注意了这种不良反应，所以报告率自然高。\OTE医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的药品不良反应及药品利用情况进行详细记录，来探讨药品不良反应的发生规律。这种监测既可以是患者源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。医院集中监测的优点是资料详尽，数据准确可靠，能够计算出药品不良反应的相对发生率，并探讨其危险因素。缺点是由于监测局限千一定时间、一定范围，因此得出的数据代表性较差，缺乏连续性，且费用较高，其应用受到一定的限制。


临床药理学 （三）记录联结(recorded linkage) 人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存在许多地方，如出生、死亡、婚姻、住院情况、处方等。通过一种独特方式连接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联结。典型的例子是处方事件监测(prescri ption event monitoring, PEM)。处方事件监测最初是在“反应停事件”后，由英国统计学家David Finney千1965年首先提出，并于1982年正式开始在英国实施。其目的是对新上市药品进行主动监测，以弥补自愿报告制度的不足。其方法是收集新上市药品的若干个处方，然后要求处方医生填写问卷，回答有关患者的一系列问题，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、任何可疑的药物反应或任何需要记入病历的主诉等。


临床药理学 （三）记录联结(recorded linkage) 处方事件监测有许多优点，如可迅速从开出处方医生处获得信息；由于该监测方法属非干预性研究，对医生处方习惯处方药物无任何影响；对所发生的药品不良反应高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可监测潜伏期较长的不良反应；相对前瞻性队列研究费用较少。同时处方事件监测也有局限性，如治疗分配无系统性随机，故随机临床研究中资料处理的统计方法不适用于该项研究；该研究的可信性取决于医生间卷的回收率。 （四）记录应用(recorded use) 记录应用是指在一定范围内通过记录使用研究药物的每个患者的所有有关资料，以提供没有偏性的抽样人群，从而可以了解药物不良反应在不同人群（老年、孕妇、儿童等）发生的情况，计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反应的易发因素。 （五）计算机监测 计算机监测通常指用计算机收集、贮存、处理与可疑药品不良反应有关的患者的临床信息、实验室检查、用药情况，或提出一些警告性的信号，再由专业入员对计算机筛选的药品不良事件进行分析、评价，最后确定是否为药品不良反应。计算机自动监测可以提高药品不良反应／药品不良事件报告率。


临床药理学 （五）计算机监测 计算机监测中可以借助相关记录数据库记录联结(recorded linkage)技术，把患者分散的实验室检查、诊断、用药、剂量、不良反应、收费记录及其他信息如年龄、性别、民族等，通过患者唯一的确认号码联结起来，进而通过分析，以发现与药品有关的不良事件。这种方法充分利用计算机技术和现有的医疗信息资源，高效率地获取药品不良反应监测所需的数据，而且不干扰正常的医疗活动，能进行大样本、长时间、各种设计类型的研究，代表了高效率进行药物流行病研究的方向，但因记录数据库设计目的的不同可能出现结果偏倚；并受医疗计算机化程度等诸多因素限制，前期工作量大，需多部门协作，组织实施复杂。


临床药理学 （五）计算机监测 第三节药品不良反应因果关系评定依据及评定方法—、药品不良反应因果关系评定依据药品不良反应因果关系评价是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。报告药品不良反应，应对不良反应发生的因果关系进行分析研究，以确定其发生是否由所用药品引起，或由疾病变化、药物使用不当等其他因素引起。因果分析主要依据以下五个方面：1.时间相关性指用药与不良反应的出现有无合理的时间关系。详细询问患者发生不良反应前后的用药情况确定不良反应是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在，并判断不良反应出现的时间和不同药物反应潜伏期的长短是否合理。2.文献合理性指与现有资料（药品说明书、文献报道）是否一致，即从已知的观点看因果关系的合理性。


临床药理学 （五）计算机监测 在查核是否有类似报道时，要注意文献的来源，只有来源于专业学术刊物或出版物的资料才有一定的采信度，特别要注意在当今信息社会中，报纸、电视和网络等平面甚至立体媒体会有大量的相关报道，要去伪存真，不可直接用于学术研究和临床工作。单纯依赖说明书或者大型教科书会遗漏许多近年来新发表的资料。如果只参照刊物最新发表的病例报告，因其缺乏时间检验，可能不够确实。另外，对于文献资料较少的新药，可参考同类药物的报道。以往若是有所用药品不良反应的报道和综述，则有因果关系存在的可能性；如果没有报道过，那么要进行更详细的研究，确定是否属新发生或新发现的不良反应，并寻找发生的可能原因及药理学基础，以便解释和确定其相关性。上述诸因素逐一确定后，可综合各种联系最后确定因果关系，完成报告。 二、药品不良反应因果关系评定方法 药品不良反应因果关系评价是药品不良反应监测中最关键、也是最困难的问题，至今仍无统一的国际性的评价标准。大体上可分微观评价和宏观评价。


临床药理学 二、药品不良反应因果关系评定方法 所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。为了避免单纯依靠专家进行鉴别诊断，对可疑药品不良反应进行因果评价可能导致的偏差，不少研究人员包括流行病学专家的介入，创造或引用了一些可以佩化、能够更好地控制评价质量的科学的药品不良反应因果关系判断方法。 （一）微观评价方法 目前，Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，该法将因果关系的关联度程度分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能5级标准。1.肯定用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知药品不良反应相符合。2.很可能时间顺序合理；该反应与已知的药品不良反应相符合；停药后反应停止；无法用患者疾病进行合理解释。3.可能时间顺序合理；与已知药品不良反应符合；患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果。4.可疑时间顺序合理；与已知药品不良反应仅有一定的相符性；不能合理的用患者疾病进行解释。


临床药理学 （一）微观评价方法 5.不可能不符合上述各项指标。1989年，原卫生部药品不良反应监察中心成立，其推荐的评分法依据对以下5个问题的回答：l开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系；2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型；3停药或减量后，反应是否减轻或消失；4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应；5所怀疑的不良反应是否可用合并用药的作用，病入的临床状态或其他疗法的影响来解释。1999年，原卫生部药品不良反应监察中心并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为“国家药品不良反应监测中心＂。目前，我国国家药品不良反应监测中心所采用的因果关系评定方法即在上述方法基础上发展而来，其评价等级分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价6个等级。1肯定用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些药品不良反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。2.很可能无重复用药史，余同“肯定”；或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。


临床药理学 （一）微观评价方法 3.可能用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。4.可能无关用药与反应发生时间相关性不密切；反应表现与已知该药不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。5待评价报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。6无法评价报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。一般参照表15-2来进行综合判断。 等级肯定很可能 可能土？可能无关·土？待评价需要补充材料才能评价无法评价评价的必须资料无法获得注：＋表示肯定；－表示否定；士表示难以肯定或否定；？表示悄况不明't ii..目前也使用计分推算法(Naranjo法）来评定药品不良反应因果关系，按表15-3的间题回答记分。


临床药理学 否不知道I该反应以前是否已有报告+1 2.不良反应是否在使用所疑药物后出现3当所疑药物停用后，使用特异对抗剂后不良反应是否改善4.再次使用所疑药物，不良反应是否再次出现5是否有其他药物之外的原因引起反应6.给安慰剂后这种反应是否再次出现7血中及其他体液中药物浓度是否为已知的中毒浓度8.增大药物齐j量反应是否加重，减少剂盘反应是否憾轻9.患者曾用过相同或类似的药物是否也有相同或相似的反应10.该不良反应是否有客观检查预以确认+1注：总分;;,.9分：肯定有关；总分5~8分：很可能有关；总分I~4分：可能有关；总分.;;O分：可疑。此外，尚有贝叶斯(Bayes)不良反应法和非规则方法评价因果关系。前者用千评定发生不良事件中可疑药物引起的概率相对其他因素引起概率的大小，但由于在应用中难度较大，常规工作中难以被采纳或接受；后者是一种临床药理学家凭经验和临床判断对可疑不良反应作出因果评定的方法，这种方法应用广泛，但效果不理想，主要是不同专家评定结果差异较大，与评判标准的可操作性和客观性不强有关。


临床药理学 （二）宏观评价方法 宏观评价又称数据集中后评价，即收到一批同类报表后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等。一般分为三期：1信号出现期从不良反应潜伏到发现疑间。2.信号加强期数据积累加速，对药品不良反应监测有重要意义。微弱的信号发展成强烈的疑问（或信号）。在该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药的药政管理措施（说明书的修正，用药指征的限制等）的出台或是医学刊物有关文章的发表。3.信号评价期即大矗信号产生需对该产品采取相应措施的时期，即不良反应可被确认、解释与定量，也可以说是信号检验期或随访期，一般需通过深入研究，如进行药物流行病学调查，专题研究，做出结论并发布公告等。不良反应因果关系宏观评价涉及的流行病学专业知识和数据统计分析知识较多，在相关的学科中有更加详细深入的介绍，在此不再细述。


临床药理学 （二）宏观评价方法 第四节药物流行病学在药品不良反应监测中的应用药物流行病学(pharmacoepidem iology)是临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的研究领域。从1984年首次把药物流行病学作为一门学科提出至今，两个定义比较有代表性：一是“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”(Porta和Hartzema,1987)；二是“药物流行病学是研究入群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”(Last,1988)。这两个定义虽然出发点和侧重点有所不同，但目的是一致的，都是通过在大量的人群中研究药物的应用及效果，为安全、有效、经济地进行药物治疗提供依据。1995年我国专家建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究入群中药物的利用及其效应的应用科学。


临床药理学 （二）宏观评价方法 药物流行病学的研究对象是入群，研究范畴主要有药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。药物流行病学的研究目的是描述、解释验证和控制一定时间、空间与人群中，某种药物的使用清况和效应分布及其决定因素，并据此制定相应对策，以达到合理用药的目的。 二、药物流行病学的主要研究方法 药物流行病学研究方法基本上借助于流行病学的原理和方法，主要有描述性研究、分析性研究和实验性研究。（一）描述性研究描述性研究是药物流行病学研究的起点。它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征和变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究奠定基础。


临床药理学 二、药物流行病学的主要研究方法 描述性研究包括病例报告、生态学研究和横断面调查等研究方法。病例报告即可疑的药品不良反应的自发报告，是识别药品不良反应的第一个线索，也是监测罕见药品不良事件的唯一手段，但也具有一定的局限性，如没有设对照组，不能进行因果关系的确定，且易发生偏倚。生态学研究又称相关性研究，在药品不良反应洞查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，如服用某种药物者在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。横断面调查是在特定时间对某一特定人群中药物相关事件和其他变量之间关系的研究。通过横断面研究，可以了解与药物有关事件的分布特征，为进一步的病因研究提供线索，为制定合理的药物使用策略和进行效果考核提供依据。


临床药理学 二、药物流行病学的主要研究方法 （二）分析性研究分析性研究包括病例对照研究(case-control studies)和队列研究(cohort studies)。病例对照研究是将研究对象按疾病的有无分为病例组和对照组，测量并比较两组对某种药物的暴露情况，进而推断该暴露与疾病的联系。病例对照研究所需样本量小、时间短、效率高。如对孕妇曾经使用已烯雌酚预防先兆流产导致子代少女阴道腺癌的病例对照研究，由千设计完善，仅用了8例孕妇及32例对照即得出正确结论，发现使用已烯雌酚预防先兆流产与子代少女发生阴道腺癌的联系。但是病例对照研究也易产生回忆偏倚和选择偏倚。队列研究又称定群研究，是将研究对象按是否暴露千某一药物分为暴露组和非暴露组，随访其发病结局，比较两组发病率的差异，从而判断暴露与疾病是否存在因果关联及关联程度大小的研究方法。队列研究可明确暴露与疾病的时间先后关系，对暴露因素进行全面系统的评价。与病例对照研究相比，队列研究具有资料更可靠、能够直接计算关联程度指标、检验病因假说能力强等优点；但队列研究所需样本量比病例对照研究大得多，失访率高。


临床药理学 （三）实验性研究 实验性研究是按照随机分配的原则将研究对象分为实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种巳知效应的药物，或安慰剂或空白对照，对比分析两组之间药物疗效或不良反应的差别。由于可比性强，再经过数理统计，其研究结果最可信。实验性研究，尤其是随机对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但该研究方法不能用千所有药品不良反应和药源性疾病的确证。除了上述研究方法外，针对短暂药物暴露引起急性不良事件的分析问题，可采用病例交叉研究(ca se-crossover study)；针对疾病严重程度带来的裸杂偏倚和服药可能随时间而改变的特点，可采用病例－时间－对照研究(case-time-control study)等。


临床药理学 第五节药品不良反应与药源性疾病 药源性疾病(drug-induced diseases, DID)又称药物诱发性疾病，是医源性疾病(iatrogenic disease)的主要组成部分。药源性疾病是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物本身的固有作用药物之间的相互作用以及药物的不合理使用，而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，并具有一系列临床症状和体征的疾病。它不仅包括药物在正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病，一般不包括药物逾量导致的急性中毒。 —、药源性疾病的分类 药源性疾病目前尚无统一的分类标准，一般常按病因学分为与剂量相关的药源性疾病和与剂量不相关的药源性疾病。1与剂量相关的药源性疾病这类疾病为药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，发生率高，病死率低。例如抗凝血药引起的出血，氨基昔类抗生素引致的耳聋。


临床药理学 —、药源性疾病的分类 2.与剂量不相关的药源性疾病这类疾病与药物剂量和正常药理作用不相关，难预测，发生率低，病死率高。例如致敏患者应用青霉素等药物会出现变态反应，临床表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克等；G6PD缺乏者服用伯氨嗤、磺胺、吹喃妥因等可引起溶血性贫血。 药源性疾病按病理学分为功能性药源性疾病和器质性药源性疾病。 1功能性药源性疾病指药物引起器官或组织功能改变，这种变化多数是暂时性的，停药后能迅速恢复正常，无病理组织变化。如抗胆碱药物和神经节阻滞药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。2.器质性药源性疾病与非药源性疾病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断不能根据病理学，而主要依靠药源性疾病诊断要点。药源性疾病也可按受损害器官分类，如消化系统药源性疾病、循环系统药源性疾病、血液系统药源性疾病等。此种分类较常用。 二、诱发药源性疾病的因素（一）患者因素 1.年龄婴幼儿肝、肾功能较差，药物代谢酶活性不足，肾的滤过及分泌功能较低，影响药物的代谢消除，加以婴幼儿的血浆蛋白结合药物的能力低，其血浆游离药物浓度较高，容易发生药源性疾病。


临床药理学 二、诱发药源性疾病的因素（一）患者因素 老年人肝、肾功能减退，导致药物代谢清除率降低，使药物血浆半衰期延长。此外，老年人用药品种多，用药时间长，所以容易发生药源性疾病。2性别女性的生理因素与男性不同，在月经期或妊娠期，对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产或早产的危险。常规剂量的避孕药和地西洋，在月经期服用则药理效应更强。另外，妇女服用的口服避孕药，对其他药物代谢有时有显著影响，如可使抗精神病药阿米替林的清除率下降血浆半衰期延长。3.遗传药源性疾病在个体间的显著差异，可能与遗传因素有关。例如日本人和因纽特入多为快乙酰化者，使用异烟阱易产生肝损害，而英国人和犹太人慢乙酰化者居多，使用异烟阱易产生周刚神经炎。4基础疾病疾病既可以改变药物的药效学也能影响药物的药动学。慢性肝病、肾病患者，由千药物的代谢和清除率降低，血浆半衰期延长，血药浓度增高，容易出现药源性疾病。


临床药理学 二、诱发药源性疾病的因素（一）患者因素 5.过敏反应药品的过敏反应与药理作用无关，是人体对某种抗原物质产生的异常免疫反应，导致组织损伤或功能障碍。过敏反应可以是单一系统反应，也可以是多系统损害，表现为过敏反应症候群。其严重程度不一，可以很轻，也可以致死。抗菌药、解热镇痛药、抗癫病药等都可引起过敏反应。6.不良生活方式如饮酒、吸烟等不良习惯，可能对药源性疾病产生影响。例如饮酒可加速某\(ITJ:C所§些药物代谢转化，使其疗效降低，并诱发药源性疾病。口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致心肌梗死，在吸烟妇女中发生的危险性增加。（二）药物因素1与药理作用有关的因素包括药品的本身作用、副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌作用、致畸作用和致突变作用。2药物相互作用因素包括药物配伍变化、药动学相互作用和药效学相互作用。详见第十三章药物相互作用。3.药物制剂因素包括制剂中的溶剂、稳定剂、赋形剂或染色剂等因素，以及药物分解产物、污染物异物所致的药源性疾病。


临床药理学 二、诱发药源性疾病的因素（一）患者因素 4.药物的使用除上述诸多因素外，药物性损害尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，因此《中国药典》规定该药用于肌内注射或静滴，不得静注，如果直接静注则易引起呼吸抑制。又如顺铅具有肾毒性，应用时患者需进行水化利尿，否则可引起急性肾衰竭。 三、药源性疾病的诊断和治疗（一）药源性疾病的诊断 4.排除药物以外的因素只有注意排除原发病、并发症、继发症、患者的营养状况以及环境因素的影响后，才能确诊药源性疾病。7流行病学调查有些药源性疾病只能通过流行病学调查方能确诊。如霍乱患者使用庆大霉素后出现急性肾衰，由于霍乱本身容易导致肾衰，所以难于确定肾衰是否和庆大霉素有关。流行病学调查显示，使用过庆大霉素的患者肾衰的发病率是未用患者的5倍，从而确定了霍乱患者使用庆大霉素可导致急性肾衰。


临床药理学 （二）药源性疾病的治疗 1停用致病药物致病药物是药源性疾病的起因，因此治疗首先要考虑停用致病药物。药源性疾病停药后多能自愈或缓解。但是，有些药源性疾病所致的器质性损伤，停药后不一定能立即恢复，甚至是不可逆的，对器质性损伤的治疗可按相应疾病的常规方法处理。2.排除致病药物停药终止了致病药物继续进入体内，排除了病因，但体内残留的致病药物仍在起作用，为了排出这部分药物可以采用输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、吸附、血液透析等办法，加速残屯记留药物的排出，清除病因。3.括抗致病药物有些药物的作用可被另外一些药物抵消。例如鱼精蛋白可使肝素失去抗凝活性，如果致病药物有拈抗剂存在，及时使用桔抗剂可治疗或缓解症状。4.调整治疗方案根据患者具体情况，必须继续用药时，宜权衡利弊，调整治疗方案，如延长给药间隔时间、减少给药剂量等，必要时进行TDM。5对症治疗症状严重时，应注意对症治疗。例如皮肤过敏可用抗过敏药治疗；发热则用解热镇痛药治疗；过敏性休克则应按过敏性休克抢救治疗等。


临床药理学 第六节药物警戒一、概述 1974年，法国人首先创造了“药物警戒(pharmacovigilance, PY)＂的概念。尽管法国开展药物安全监测比最早建立药物监测体系的欧美国家晚了l0余年，但法国人却通过这个概念赋予药物安全以新的内涵。药物警戒可以理解为监视、守卫，时刻准备应对可能来自药物的危害。中国作为国际药物监测合作计划的成员国正致力于引进这一先进理念和方式，加强国际交流。第一届中国药物警戒研讨会于2007年11月在北京召开，2009年和2011年又分别召开了第二届和第三届中国药物警戒研讨会，对于提高各界对药物警戒与药物风险管理的认识，增进交流与合作，确保公众用药安全、有效具有重要意义，将我国的药物警戒工作水平推上新的台阶。


临床药理学 （一）药物警戒的概念 药物警戒是指发现、评价、认识及预防药品不良反应或其他可能与药物相关问题的科学研究与活动。药物警戒所涉及的不仅是药品不良反应，还涉及与药品相关的其他问题。包括低于法定标准的药品(substand叫medicines)、用药失误(medication en-or)、缺乏疗效的报告(lack of efficacy reports)、药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证、急性与慢性中毒病例报告、药物相关死亡率的评价、药物滥用与误用、药物与化合物、其他药物及食物的相互作用。根据WHO的指南性文件，药物瞥戒涉及的范围已经扩展到草药、传统药物和辅助用药、血液制品、生物制品、医疗器械以及疫苗等。


临床药理学 （二）药物警戒的主要工作内容 药物警戒从用药者安全出发，发现、评估、预防药品不良反应。要求可疑即报，无论药品的质量、用法、用量正常与否，更多的重视以综合分析方法探讨因果关系，容易被广大报告者接受。药物警戒的主要工作内容包括：O早期发现未知药品的不良反应及其相互作用；＠发现已知药品不良反应的增长趋势；＠分析药品不良反应的风险因素和可能的机制；＠对风险／效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。 （三）药物警戒的目的 药物警戒的目的包括：O评估药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全、合理及有效地应用；＠防范与用药相关的安全问题，提高患者在用药、治疗及辅助医疗方面的安全性；＠教育、告知患者药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。药物警戒的最终目标为合理、安全地使用药品；对已上市药品进行风险／效益评价和交流；对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。


临床药理学 （四）药物警戒的意义 从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善具有重要的意义，这是仅仅进行药品不良反应监测工作所不能达到的。开展药品不良反应监测工作对安全、经济、有效的使用药品是必需的但药品不良反应监测工作的更加深入和更有成效离不开药物警戒的引导。药物警戒工作既可以节约资源，又能挽救生命这对处于社会主义初级阶段的我国来说具有重要的意义。 二、药物警戒与药品不良反应监测 药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处。最主要的在于，它们的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。但事实上，药物警戒与药品不良反应监测工作是有着相当大的区别的。1.监测对象不尽相同药品不良反应监测的对象是质量合格的药品，不包括因药品疗效缺乏、质量不合格或使用问题等导致的人体反应，在实施监测过程中，监测人员并不能区分患者出现的反应是什么原因造成的，因此，本着“可疑即报”的原则，因药品质量、使用等问题导致的不良事件也都报告至国家药品不良反应监测中心。而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品，如低于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相互作用等。


临床药理学 二、药物警戒与药品不良反应监测 2.监测时间范围上不同药物警戒包含了上市前研发阶段的临床风险监测和评估，欧盟制度层面的药物警戒从审批环节就已经开始，而我国的不良反应监测工作仅局限于药品上市以后，上市前和审批环节均未纳入不良反应监测体系。但对千一个药品而言，上市前的安全性问题很可能带到上市后，上市前的安全性研究证据可以为上市后风险评估提供支持。3.工作内容不尽相同药物警戒扩展了药品不良反应监测工作的内涵，除了药品不良反应监测工作，还有风险发现、识别、评估到控制的全过程。包括了以及其他工作，例如用药错误、风险信号的检测、药品定期安全性报告、药品上市后安全性研究、药品风险管理、药品风险沟通等一系列内容。4.监测方法不同我国现阶段药品不良反应监测方法还比较单一，仍是以药品不良反应的自发报告（即被动监测）为主，一种相对被动的手段。在2011年修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》中，药品重点监测被引入了法规，这是我国探索主动监测的一项重要尝试，已经逐步由生产企业开展起来。是而药物警戒则是积极主动的开展药物安全性相关的各项评价工作。


临床药理学 二、药物警戒与药品不良反应监测 药物警戒是对药品不良反应监测的进一步完善，也是药学监护更前沿的工作。药物警戒提出之前，药品不良反应监测起着药物警戒作用。药物警戒是人们开展药品不良反应监测之后，对药物安全性日益重视，进而提出的比药品不良反应监测更系统、更全面、更科学的概念。三、WHO推荐的药物警戒方法：监测药品不良反应信号WHO的乌普萨拉监测中心(The uppsaia Monitoring Centre, UMC)）又叫国际药品不良反应监测中心，是由WHO建立的一个独立的国际服务和科学研究机构，其主要的职责就是研究分析来自其成员国的个例安全报告，确保消费者安全有效的使用药品。WHO的个例安全报告包括那些报告给一国监管部门的报告，如英国药品和健康产品管理局的黄卡报告系统，还包括医药类杂志出版的各种无对照试验报告。通常各种来源的不良反应报告聚集到一定程度之后才会构成一个安全警告，但对那种具有很强的说服力并且信息又非常完整的个例报告，也可根据实际情况采取相应的措施。不良反应报告是发现潜在安全信息及获得一线证据的重要途径，是进行药品安全监管的基础。


临床药理学 （二）对个例报告进行临床审查 并不是所有的不良反应报告都会通过药物警戒体系提交，一些报告可能会在其他相关的医药学杂志上发表，一些重要的信息可能只存在那些没有特殊要求的报告中，而在正规的报告数据库中却没有，因此，对不良反应报告进行详细的临床审查是一项必不可少的发现有价值信息的重要途径。（三）队列事件监测为了补足个例安全报告，一些国家构建了队列事件监测体系(coho1t-event monitorin g, CEM)，队列必须要从使用选定的被监测药品的患者中选取，不断的收集被监测药品的不良事件信息，该体系的主要目的就是发现新的安全信号，更好地促进患者安全的使用药品。CEM最大的局限就是选取的患者数量过少，并且缺乏未暴露患者的相关数据。


临床药理学 （四）患者电子病程记录 收集患者的电子病程记录对分析药品的安全使用是非常有意义的，但目前却应用的非常少。电子病程记录覆盖的患者数量很广，不仅有患者医学史方面的信息，还包括暴露和未暴露患者的相关信息，并且包含的患者信息也非常详细这些可以获得患者信息包括处方信息、实验室测试信息、转诊和住院信息、症状和诊断信息等，但该方法最重要的一点就是要确保患者和医务入员私人信息的保密性。在英国，患者病程记录是很重要的信息来源，是构成综合性医学研究数据库及IMS疾病分析和卫生保健数据库的基础，相比个例安全报告，患者病程记录包含的信息更为完整，如医学史信息、过敏性信息服用其他药物的信息等。


临床药理学 （四）患者电子病程记录 （五）大数据(b ig data)药品不良反应信号挖掘(signa l mining)我国传统的不良反应信号获取方式是自发呈报(spontaneous reporting system, SAS)，逐渐发展为药品不良事件的主动监测(active surveillance)，解放军总医院率先以医院HIS系统为依托，设计开发了住院患者药物不良事件的主动监测系统。近年来，为了弥补传统报告形式的不足，随着医疗大数据时代的到来，越来越多的学者开始转向研究基于医疗大数据的ADR信号挖掘，Federer等从Sid e r、Offsider、MetaAdedb等数据库中提取不良数据，并从ClinicalTrail. gov数据库中提取数据，挖掘警戒信号。张婿霞等采用比例报告比值比法(PRR)、报告比值比法(ROR)、综合标准法(MHRA)、贝叶斯可信传播神经网络法(BCPAA)及多项伽玛泊松分布缩减法(BCPNN)5种信号检测方法研究，均可系统、自动地检测到ADR报告中的风险信号，但5种方法各有利弊。


临床药理学 （四）患者电子病程记录 1.基于机制的药品不良反应分类方法与传统分类方法相比扩充了哪些内容？2.常见的药品不良反应监剧方法有哪些？有何优缺点？3.什么是药物流行病学？药物流行病学主要有哪些研究方法？4.什么是药物警戒？简述药物警戒与药品不良反应监测的异同。I.李俊．临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20132.李俊临床药物治疗学北京：人民卫生出版社，20073药品不良反应报告和监测管理办法．中华人民共和国卫生部令81号，20114王丹，彭丽丽，刘翠丽，等药物警戒解析及与药品不良反应监测的区别中国药物警戒，2017,14(3):150-1525赵霞，陈瑶，廖俊，等基于医药大数据的药品不良反应信号挖掘探讨中华医院管理杂志，2017,33(5):373-3766张婿媛，白羽霞，韩晟，等．数据挖掘方法检测药品不良反应信号的应用研究．药物不良反应杂志，2016,18（闰素英）联合用药可提高疗效，减少副作用。无目的联合用药可产生不良药物相互作用，其发生率随用药种数增加而增加，严重的可危及生命。掌握药物相互作用方式和机制，对于避免联合用药中不良药物相互作用，获得预期的治疗效果极为重要。


临床药理学 （四）患者电子病程记录 1.联合用药是指同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。联合用药的意义在于：CD提高药物的疗效；＠减少药物不良反应；＠延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可缩短疗程，提高药物疗效。临床上经常采用联合用药，达到提高药物疗效，减少不良反应的目的。例如以双氢氯嗟嗓作为基础降压药和各类降压药配伍治疗各期高血压病，既可加强疗效，减少各药剂量，又能对抗不少降压药所引起的水钠猪留等不良反应。但无目的联合用药不仅不能提高疗效，由千药物相互作用的结果，反能增加药物不良反应的发生率，这种不良反应是单独应用一种药物时所没有的，而且其发生率可随用药种数的增加而增加。因此，避免联合用药中不良反应的产生，对于联合用药获得预期的治疗效果十分关键。2.药物相互作用广义上是指联合用药时所发生的疗效变化。疗效变化虽然有多种多样表现，但其结果只有两种可能性：作用加强或作用减弱。从临床角度考虑，作用加强可表现为疗效提高，也可表现为毒性加大；作用减弱可表现为疗效降低，也可表现为毒性减轻。因此在联合用药时，应达到临床期望得到提高疗效和（或）减轻毒性的目的。力求避免其中某药的毒性加大和（或）疗效降低等不良药物相互作用。


临床药理学 （四）患者电子病程记录 狭义上的药物相互作用是指不良药物相互作用。本章着重阐述狭义上的药物相互作用。药物相互作用一般主要发生在体内；少数情况下，可发生在体外，影响药物进入体内。因此，药物相互作用可能有三种方式：心体外药物相互作用；＠药代动力学方面药物相互作用；＠药效学方面药物相互作用。 第一节体外药物相互作用 体外药物相互作用是指在患者用药之前（即药物尚未进入机体以前），药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌，故又称为物理化学性相互作用。


临床药理学 第一节体外药物相互作用 本类相互作用多发生于液体制剂。向静脉输液中加入多种药物是临床常用的治疗措施。必须认识到不是任何药物都可以随意加入静脉输液中。这些药物之间或药物与滴注液之间有可能发生相互作用，其作用结果可造成一种或几种药物沉淀，例如酸性药物盐酸氯丙唉注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，能引起沉淀反应。20％磺胺啼唗钠注射液(pH为9.5-11)与10％葡萄糖注射液(pH为3.5-5.5)混合后，由千溶液pH值的明显改变(pH小千9.0)，可使磺胺l密唗结晶析出，这种结晶从静脉进入微血管可能造成栓塞。有些药物的溶解度很小，制成注射剂时需要加入特殊的增溶剂，这些药物的注射剂加到某些静脉输液中时，可因增溶剂浓度被稀释而析出药物结晶。如氢化可的松注射剂是50%乙醇溶液，当与其他水溶性注射剂混合时，由于乙醇浓度被稀释，药物溶解度下降而发生沉淀。因此，在静脉输液中加入药物时，必须重视可能由千药物相互作用而产生的沉淀反应，特别是形成的沉淀不明显时，易被忽视，注入血管内可能引起意外，这可看作为药物中毒的特殊例子，应力求避免发生。


临床药理学 第一节体外药物相互作用 此外，可发生其中一种药物使另一种药物失效现象，从而达不到预期的治疗效果。例如各种氨基酸营养液中都不得加入任何药物，因为一些对酸性不稳定的药物在这种营养液中容易降解；这种液体还可能与青霉素形成变态反应性结合体，或者结合药物形成复合体。肝素是带大量负电荷的大分子化合物，呈强酸性，鱼精蛋白由千具强碱性，可与肝素形成稳定复合物而使肝素活性消失。在葡萄糖溶液中不能加入下列药物：氨茶碱、氢化可的松、卡那霉素，新生霉素，可溶的磺胺药，华法林；有的药物只是在滴注不超过规定时间情况下方可加入，例如，氨节西林滴注在4小时以内，甲氨西林滴注不超过8小时。生理盐水中不能加入两性霉素B。任氏注射液中不能加入促皮质素、两性霉素B、间胫胺、去甲肾上腺素和四环素类抗生素等。 第二节药代动力学方面药物相互作用 药代动力学方面药物相互作用是指一种药物使另一种合用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。


临床药理学 第二节药代动力学方面药物相互作用 机体对药物的处理是药物与机体相互作用的重要组成部分，药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢（亦称生物转化）和排泄等四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。其后果均能影响药物在其作用靶位的浓度，从而改变其作用强度（加强或减弱）。 —、影响药物的吸收 药物通过不同的给药途径被吸收进入血循环，因此，药物在给药部位的相互作用将影响其吸收，多数情况下表现为妨碍吸收，但也有促进吸收的少数例子。口服是最常用的给药途径。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有：药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式，药物的脂溶性是决定这一被动扩散过程的重要因素。药物的不韶离部分脂溶性较高，易扩散入血；解离部分脂溶性低，扩散能力则差。pH对药物的解离程度有重要影响：酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境的解离程度低，药物的不解离部分占多数，较易扩散通过膜被吸收，反之酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境的解离程度高，扩散通过膜的能力差，吸收减少。例如水杨酸类药物在酸性环境下吸收较好，若同时服用碳酸氢钠，则减少水杨酸类药物的吸收。


临床药理学 （二）离子的作用 含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、令必、铝）的化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物，使抗生素在胃肠道的吸收受阻，在体内达不到有效抗菌浓度。例如，口服四环素、土霉素、美他环素、多西环素（强力霉素）时，如同服硫酸亚铁，会降低上述四种抗生素的血药浓度。因此，服用四环素类抗生素时，不宜与铁制剂或含钙、镁、铝离子的抗酸药如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝凝胶等同服。降血脂药考来烯胺是一种阴离子交换树脂，它对酸性分子有很强亲和力，很容易和阿司匹林、保泰松洋地黄毒甘她高辛、华法林、甲状腺素等结合成为难溶解的复合物，妨碍了这些药物的吸收。


临床药理学 （三）胃肠运动的影响 由千大多数药物在小肠上部吸收，所以改变胃排空、肠蠕动速率的因素能明显影响药物到达小肠吸收部位和药物在小肠的滞留时间。胃肠的蠕动加快，药物很快通过胃到小肠，药物起效快，但在小肠滞留时间短，因此可能吸收不完全。相反，胃肠的蠕动减慢，药物经胃到达小肠的时间延长，药起效慢，但药物在肠道的停留时间长，可能吸收完全。例如抗胆碱药丙胺太林（普鲁苯辛）延缓胃排空，减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸收。甲氧氯普胺（灭吐灵）则通过加速胃的排空，使对乙酰氨基酚的吸收加快。同样原因，阿托品可延缓利多卡因的吸收。泻药明显加快肠蠕动，则可减少药物的吸收。 （四）肠吸收功能的影响 一些药物如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等能损害肠黏膜的吸收机能，引起吸收不良。新霉素与地高辛合用时，后者吸收减少，血浆浓度降低；对氨基水杨酸可使与之合用的利福平血药浓度降低一半；环磷酰胺使合用的B－乙酰地高辛吸收减少，血药浓度降低。


临床药理学 （四）肠吸收功能的影响 P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是影响肠道药物吸收的一个重要因素。P-gp是ATP依赖型外向转运蛋白，属ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)超家族成员。P-gp广泛分布于肠壁、胆管、肾小管、血脑屏障和肿瘤组织中，其功能主要是利用ATP分解产生的能量实现多种药物的跨膜转运，排除细胞内的药物。P-gp的底物广泛，在多种药物的吸收过程中发挥了重要作用，其功能变化是导致口服药物吸收和生物利用度变化的一个主要原因。P-gp的底物如地高辛、环抱素、他克莫司等的吸收很容易受到P-gp的抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）或诱导剂（如利福平）的影响，导致生物利用度的增加或减少。对于一些治疗指数窄的药物，应特别注意合用P-gp的抑制剂或诱导剂对其生物利用度的影响，以免导致中毒反应或治疗无效。（五）间接作用抗生素可抑制肠道细菌，而减少维生素K的合成，从而增加口服抗凝药的抗凝血活性。


临床药理学 二、影响药物的分布 影响药物分布的方式可表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例；或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响它的消除。（一）竞争血浆蛋白结合部位药物被吸收入血后，有一部分与血浆白蛋白发生可逆性结合，称结合型。结合型药物有以下特性：CD不表现药理活性；©不能通过血脑屏障；＠不被肝脏代谢灭活；＠不被肾排泄。未与血浆白蛋白结合的药物为游离型，只有游离型药物才能起药理学作用。当同时应用一种或多种药物时，它们有可能在血浆蛋白结合部位发生竞争，结果将使某一药物从蛋白结合部位被置换出来变成游离型，这样在剂量不变的情况下，加大了该药的毒性。这种现象在药物与血浆蛋白结合率高的药物更应予注意。阿司匹林、时1啋美辛氯贝丁酣（安妥明），保泰松，水合氯酸及磺胺药等都有蛋白置换作用。例如：阿司匹林增加甲氨蝶呤的肝脏毒性；保泰松对华法林的蛋白置换作用使后者延长凝血酶原时间的作用明显加强；水合氯酪使华法林的抗凝血作用加强；磺胺药使甲苯磺丁豚的作用加强，引起低血糖。表16-1列举了一些药物在这方面的相互作用及后果。


临床药理学 二、影响药物的分布 另外，血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量减少，在应用常用剂量药物时，其游离型数量增多，有可能发生不良反应。例如：血浆蛋白水平低于2.5g的患者应用泼尼松（强的松）的不良反应发生率比正常者高一倍。（二）改变组织分布量一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量。例如，去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少了利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而减少该药的代谢，结果使血中利多卡因浓度增高，反之异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝脏中的分布及代谢，使其血浓度降低。


临床药理学 三、影响生物转化过程 大部分药物主要通过肝脏肝微粒体酶（又称药酶）催化而代谢，使脂溶性药物转化为极性较高的水溶性代谢物，再经肾脏排出体外；在其他组织中的酶如血浆或肾脏中的酶对药物也有转化作用，但是次要途径。因此，肝微粒体酶的活性高低直接影响到许多药物的代谢。药物在体内代谢包括两相反应：I相反应是氧化还原反应，主要涉及CYP酶家族；II相反应是结合反应，涉及谷胱甘肤、葡萄糖酸酸、硫酸盐和甘氨酸等。通常情况下，一种药物要经过多种亚型的CYP酶代谢，仅少数药物经单一的药酶代谢。已经明确的参与药物代谢的CYP酶主要是CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6等5种，占CYP酶的95%。目前资料认为约有55％药物经CYP3A4代谢，20％经CYP2D6代谢，15％经CYP2C9和CYP2C19代谢。因此一种药物如能影响CYP酶的活性，必将影响另一种经该酶代谢药物的代谢速度，其作用形式有如下两种情况。


临床药理学 （一）酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶的活性，即酶诱导作用，它们通过这种方式加速另一种药物的代谢而干扰该药的作用。不少药物具有酶诱导作用，如表16-2所示。由千大多数药物在体内经过生物转化后，它们的代谢物失去药理活性，因此酶诱导结果将使受影响药物的作用减弱或缩短。例如：患者在口服抗凝血药双香豆素期间加服苯巴比妥，后者使血中双香豆素的浓度下降，抗凝作用减弱，表现为凝血酶原时间缩短。因此，如果这两类药物同时合用，必须增加双香豆素剂量才能维持其治疗效应。


临床药理学 （一）酶诱导 酶促作用的药物酶抑作用的药物苯巴比妥、水合氯醒、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酷氯霉素、西咪替丁（甲钢咪肌）、双硫仑、异烟阱、三环（眠而通）、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹抗抑郁药、吩嗟嗓类药物、保泰松、胺殡酮、丙戊酷、红米、乙氯维诺、灰黄酶、利福平、螺内酷霉素、甲硝嗤、咪康嗤、眽嗤甲酷（利他林）、磺咄酮癫病患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现侚倓病，因为这两种药物均有酶诱导作用，可促进维生素D的代谢，影响钙的吸收，因此应注意补充维生素D。服用泼尼松使得哮喘发作得以控制的患者在加服苯巴比妥之后，可增加泼尼松的代谢，降低其血药浓度，导致哮喘发作次数增加；器官移植患者应用免疫抑制剂环抱霉素和泼尼松，利福平的酶诱导作用可促进上述药物的代谢灭活，使机体出现排斥反应；合用利福平可使服用口服避孕药的人避孕失败。在个别情况下，药物代谢后可转化为毒性代谢物，如异烟阱产生肝毒性代谢物，若与卡马西平合用，后者酶诱导作用将加重异烟阱的肝毒性。


临床药理学 （二）酶抑制 某些药物可抑制肝微粒体酶的活性，称酶抑制作用。该酶被抑制后将使另一药物的代谢减少，因而可加强或延长其作用，具有酶抑制作用的常用药物如表16-2所示。例如口服甲苯磺丁脉的患者在同服氯霉素后发生低血糖休克。氯霉素与双香豆素合用，则明显加强双香豆素的抗凝血作用。另外，西咪替丁抑制肝微粒体酶，可提高华法林的血药浓度，增强其抗凝血作用。有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢，若这些灭活酶被抑制，将加强相应药物的作用。食物中的酪胺在吸收过程中被肠壁和肝脏的单胺氧化酶所灭活，因而对机体无影响。在服用单胺氧化酶抑制剂期间若食用酪胺含量高的食物如奶酪、红葡萄酒等，被吸收的酪胺不经破坏大量到达肾上腺素能神经末梢，引起末梢中的去甲肾上腺素大量释放，可使动脉血压急剧上升，产生高血压危象，危及患者生命。在静脉滴注普鲁卡因进行全身庥醉期间，加用骨骼肌松弛药唬珀胆碱时要特别慎重，因二MITE者均被胆碱酷酶代谢灭活，普鲁卡因将竞争灭活酶，影响唬珀胆碱水解，加重后者对呼吸肌的抑制作用。


临床药理学 四、影响药物的排泄 肾脏是大多数药物主要的排泄途径。肾脏排泄过程中的药物相互作用对于那些在体内代谢很少，以原形排出的药物影响较大。药物从肾脏排泄可通过三种途径：(—)肾小球滤过当血流通过肾小球时，与血浆蛋白结合的药物不能通过肾小球滤过膜，仍滞留于血流中；而游离型药物，只要分子大小适当，可经肾小球滤过膜进人原尿。从理论上讲，能影响药物与血浆蛋白结合的药物，可使肾小球滤过发生改变，即能影响药物自肾脏排出，但实用意义不大。（二）肾小管分泌肾小管分泌是一主动转运过程，要通过肾小管的特殊转运载体。目前认为，参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制，使其中一种药物由肾小管分泌明显减少，有可能增强其疗效或毒性。例如：丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，青霉索主要以原形从肾脏排出，其中有90％通过肾小球滤过到肾小管腔，若同时应用丙磺舒，后者竞争性占据酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的分泌，因而延缓青霉素的排泄使其发挥较持久的效果。高效能利尿药吹塞米（速尿）和依他尼酸（利尿酸）均能妨碍尿酸的排泄，造成尿酸在体内的积聚，引起痛风。阿司匹林可妨碍甲氨蝶呤的排泄，加大后者毒性；双香豆素与保泰松都能抑制氯磺丙脉的排泄，加强后者的降糖效应。


临床药理学 四、影响药物的排泄  （三）肾小管重吸收 肾小管重吸收可分为被动重吸收和主动重吸收，但主要是被动重吸收。药物的脂溶性是决定药物被动扩散过程的主要因素。大多数药物为有机弱电解质，在肾小管滤液中解离型与非解离型同时存在，非解离型的脂溶性较大，故易被肾小管重吸收，解离型的脂溶性小，不易透过肾小管上皮而难以重吸收。这两型的比例取决于药物的酸碱性以及肾小管滤液的pH值。当滤液为酸性时，酸性药物大部分不解离而呈脂溶性状态，易被肾小管重吸收；碱性药物则与上述情况相反。例如碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类的排泄，在水杨酸药物中毒时有实际应用价值。 第三节药效学方面药物相互作用 ［药效学方面药物相互作用］是指一种药物增强或减弱另一种药物的药理学效应，而对血药浓度无明显影响。在药效学方面，药物可通过对靶位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径，或改变药物输送机制，或改变电解质平衡等多种方式产生作用。各种方式的作用结果可表现为药物效应的协同作用或拈抗作用。


临床药理学 一、药物效应协同作用 药理效应相同或相似的药物，如同时合用可能发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物的主要药理学作用及副作用均可相加。如：治疗帕金森氏病的抗胆碱药物阿托品等（药理作用），与具有抗胆碱作用（副作用）的其他药物（如氯丙唉、抗组胺药，三环类抗抑郁药、丁酰苯类）合用时，都可产生药效相加的相互作用，引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状，表现为中毒性精神病，回肠无力症，高温环境易中暑等。有的相互作用只是毒性的相加，如耳寄性肾毒性或骨髓抑制等（表16-3)。A药B药相互作用结果抗胆碱药抗胆碱药（抗帕金森氏病药、丁酰苯类、吩嗟中毒性精神病、湿热环境易中暑、麻痹性嗟类、三环抗抑郁药等）肠梗阻降血压药引吩起嗟低嗦类血压）的药（抗心绞痛药、血管扩张药、增加降压作用、直立性低血压中枢神经抑制药中枢神经抑制药（乙醇、镇吐药、抗组胺药、损害神经运动技能，降低灵敏性、困倦、催眠镇静药、镇定药等）__木僵、呼吸抑制、昏迷和死亡甲氨蝶呤复方新诺明骨髓巨幼红细胞症肾毒性药肾毒性药（庆大霹素，妥布霉素和头抱嗟吩）增加神经毒性神经肌肉阻断药有神经肌肉阻断作用的药物（如氨基昔类）增加神经肌肉阻滞、延长窒息时间补钾剂留钾利尿药（氨苯蝶唗）高血钾症最常见的协同作用类型是对同一系统、器官、细胞或酶的作用。乙醇具有非特异性中枢神经系统的抑制作用，若在应用一般治疗剂量的巴比妥类药物，苯二氮革类药物、抗精神病药、镇吐药、镇静药、阿片类镇痛药、抗抑郁症药、抗组胺以及其他具有中枢神经系统抑制作用的药物时，饮少量酒则可引起昏睡。眽替唗的镇静作用可消除患者手术前紧张情绪，减少麻醉药用量，若此药与氯丙嗓和异丙嗓组成冬眠合剂，尤其是当静脉注射速度稍快时，可以发生严重的呼吸与循环抑制。非肖体抗炎药抑制血小板功能，降低血浆凝血酶原浓度，从而加强华法林的抗凝血功能，诱发胃出血。


临床药理学 一、药物效应协同作用 某些药物可通过改变电解质平衡增加其他药物的毒性反应，如唳塞米（速尿）、皮质类固醇、两性霉素等可引起血浆k十浓度降低，这些药物可增加强心甘类药物的心肌毒性，增加某些抗心律失常药如奎尼丁、索他洛尔、普鲁卡因胺、胺碟酮产生心室节律紊乱的危险性。髓拌利尿药亦可增加庆大霉素等耳毒性。补钾则会加重留钾利尿药螺内酷（安体舒通）以及血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利、依那普利）引起的高血钾症。 二、药物效应的括抗作用 两种或两种以上药物作用相反，同时合用产生竞争性或生理性括抗作用，表现为联合用药的效果小于单用效果之和（表16-4)。 受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降 言`__勹a1..


临床药理学 受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降 甘珀酸（生胃酮）螺内酷（安体舒通）妨碍溃疡愈合降糖药糖皮质类激素影响降糖作用一一一飞配千于催眠药立亡一咖啡因阻砚催眠左旋多巴抗精神病药（有雳颤麻痹副作用）抗策颤麻痹作用下降药物可在靶点上通过直接竞争特殊受体产生拈抗作用，如阿托品桔抗乙酰胆碱激动M型胆碱受体；酚妥拉明拈抗肾上腺素激动a受体。药物桔抗作用还可发生在生命活动过程中生理或生化反应的关键节点。例如青霉素对生长繁殖旺盛的细菌有强大杀菌作用，而对静止期细菌作用弱，因前者需要不断合成新的细胞壁，此时青霉素的杀菌作用特别明显，而后者已经合成的细胞壁不受青霉素影响。速效抑菌药如四环素、氯霉素与红霉素等，如与青霉素同时合用则会破坏青霉素的杀菌条件。


临床药理学 受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降 肾上腺素能神经末梢释放的去甲肾上腺素的降解主要有两种途径，一是由位于突触后膜上的酶降解，另一途径是回摄进入神经末梢，由末梢中单胺氧化酶灭活。单胺氧化酶抑制剂与拟肾上腺素药M)TE（麻黄碱、间胫胺、眽甲醋）和促去甲肾上腺素合成的前体物（酪胺、左旋多巴）合用时，由于神经末梢递质释放量增多，又不易被灭活，可引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。三环类抗抑郁药可通过阻断去甲肾上腺素的回摄，突触间隙递质浓度增多，亦能引起高血压危象。一种药物如果改变另一种药物的输送机制，使其不能到达作用部位，亦可产生药物拈抗作用。狐乙唗及其同类抗高血压药物均能被肾上腺素能神经末梢上胺泵摄取，从而阻止递质的释放，使血压下降。氯丙嗓、熊眽唗醇、一些间接作用的拟交感胺和三环抗抑郁药能抑制末梢膜上的胺泵，阻止抓乙唗及其同类药物的摄取，使之不能发挥降压作用，血压可迅速升高。三环抗抑郁药也会阻止肾上腺素能神经末梢对去甲肾上腺素重摄取，延长了去甲肾上腺素的作用时间而增加升压作用。三环抗抑郁药还可通过阻滞可乐定的摄取，减弱可乐定的降压作用。


临床药理学 第四节疾病对药物相互作用的影响 疾病可不同程度地改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，进而引起药动学改变，另一方面可通过改变药物靶点活性影响药效学。因此临床用药应高度重视疾病对药物相互作用的影响，以免由此造成治疗失败或产生毒副作用。有关细节已在不同章节作介绍。 第五节药物相互作用的预测 联合用药是临床药物治疗的常用手段，其目的是为了提高疗效或（和）减轻毒性。但无目的联合用药不仅不能提高疗效，反能增加药物不良反应的发生率，而且药物不良反应的发生率可随用药种数的增加而增加。在联合用药时，应力求避免疗效降低或（和）毒性加大等不良药物相互作用。为了达到有效预测不良药物相互作用，首先要求药物研究人员在新药研发阶段即对可能的药物相互作用进行筛查，以期尽早发现，降低临床用药风险。另一方面，要求临床医药工作者应该在充分掌握药物性质的基础上，根据疾病情况制定合理的治疗方案，有效规避有害的药物相互作用。


临床药理学 第五节药物相互作用的预测 药物相互作用的预测方法有：（一）体外筛查方法通过体外评估方法预测药物在体内的药物相互作用情况，已成为决定候选药开发前途的一种有效方法。以往临床前研究多采用哺乳动物整体实验筛查药物相互作用，但由于动物与人类在药物代谢途径、药酶表达和调节等方面存在差异，其结果与临床实际有时有较大差距。体外研究药物代谢最成熟的工具与细胞色素P450超家族中的系列酶(CYP)相关。这些酶负责体内大多数药物的代谢。因此，肝微粒体、肝细胞、肝组织薄片和重组人CYP均已用千评估候选药物能否影响合用的另一些药物的代谢。


临床药理学 第五节药物相互作用的预测 （二）根据体外代谢数据预测临床代谢性相互作用应用体外代谢数据构建数学模型是定量预测新药可能引起体内药物相互作用的有效方法之一。应用[I]／凡预测体内药物相互作用是其中一种简化预测方法。其中[I]为给予最大剂量后的血浆药物浓度，K!为体外实验中抑制剂的解离常数。如果[I]/Ki值小于0.1，提示药物相互作用的风险低，可免做体内实验；如果[I]／灼值大千0.1，同时小于1，提示药物相互作用的风险较低，推荐做体内实验；如果[I]/Ki值大千1，提示药物相互作用的风险高，应进行临床药物相互作用实验。目前该方法主要用于严重药物相互作用的保守预测，可以排除假阴性结果，最大限度地预测新药开发阶段的药物相互作用。（三）患者个体的药物相互作用预测1.根据药物的特性预测熟悉药物的基本特性包括药物药动学和药效学特性对预测临床药物相互作用十分重要。临床上发生药物相互作用最明显的几乎都是药效强、量效曲线陡的药物，如细胞毒药物、地高辛、华法林、降血糖药等，这些药物的安全范围小，药物相互作用的影响易使其血药浓度处于治疗窗之外，导致疗效下降或出现毒性。


临床药理学 第五节药物相互作用的预测 临床工作者应熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂和诱导剂。药物的相互作用有些短时间内即可发生，有些则需治疗数日或数周才出现。例如，氯霉素半衰期长，对酶(CYP2C9)抑制的相互作用需要数周才明显，且在患者停药后数月内，如接受主要经CYP2C9代谢的药物治疗，仍可能由千明显的酶抑相互作用而导致临床不良后果。2.根据患者个体间差异预测临床上，不同个体对同一种药物治疗方案的反应存在差异，其原因与遗传、年龄、营养和疾病状态等有关。如老年人受酶的诱导影响较小，肝硬化或肝炎患者也不易发生酶诱导作用。长期吸烟、嗜酒分别对肝CYP1A2、CYP2El有诱导作用。肝肾等重要脏器的功能状况对药物的体内代谢、排泄有影响。在这些因素中，遗传基因的差异是构成药物反应差异的主要因素。基因的多态性使药物代谢酶、转运体、药物作用靶点呈现多态性，影响了药物反应。因此在了解患者的基因型的基础上，根据每一名患者对特定药物的代谢、排泄、反应的遗传能力来选择药物和决定其应用剂量将会有效降低不良药物相互作用的发生率。


临床药理学 1.什么是药物相互作用？药物相互作用有哪几种方式？ 2.什么是药物效应的协同作用和桔抗作用并举例说明？3如何有效预测药物相互作用？1.李俊临床药理学5版．北京：人民卫生出版社，2012（周家国）药物滥用指非医疗目的过度地使用具有依赖性特征或依赖性潜能的精神活性药物或精神活性物质的行为，其结果必然引发药物与机体相互作用进而形成一种特殊精神状态和身体状态，导致用药人群的药物依赖性。精神活性药物或物质的滥用和药物依赖性造成对用药个人精神和身体的损害，带来严重的公共卫生问题，并成为社会公害。控制药物滥用的发生和蔓延，消除药物依赖性对民众健康和社会发展的危害，一直是人类社会关注的重大医学和社会问题。本章着重讨论有关药物滥用和药物依赖性的临床药理学问题。


临床药理学 —、药物滥用 药物滥用(drug abuse)是国际上通用的术语，我国习惯称“吸毒＂。是指非医疗目的地使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为。这种用药的目的，是为体验使用该类物质产生的特殊精神效应，具有无节制反复过量使用的特征，其结果必然导致药物依赖性，出现异常的觅药与用药行为，即毒品滥用行为，由此造成对用药个人精神和身体的损害，进而严重危害社会。药物滥用与医疗上的不合理用药不同，后者是指临床治疗过程中因用药适应证选择不当或无明确适应证、剂量过大或疗程过长、或配伍不合理等药物误用(drug misuse)行为，导致所用药物治疗不仅未获预期效果，反而可能出现药物有害反应。因此不合理用药与本章所述药物滥用在用药目的、意义及其产生的后果诸方面完全不同，应予区别。 二、药物依赖性 药物依赖性(drug dependence)是精神活性药物的一种特殊毒性，指在这类药物滥用的条件下，药物与机体相互作用所形成的一种特殊精神状态和身体状态。药物依赖主要表现为欲求定期地或持续地强追性用药，以期体验用药后的精神效应，或避免停用药物所引起的严重身体不适和痛苦。这种状态有时伴有对该种滥用药物的耐受性。


临床药理学 二、药物依赖性 药物成瘾(drug addi ction)或瘾癖与上述药物依赖性的概念相同。世界卫生组织(WHO)千20世纪60年代建议使用“药物依赖性”这一术语，用以取代此前的“药物成瘾性”概念，使其内涵更加确切。在实际生活中，成瘾性或瘾癖作为通俗用语，为人们熟知和使用。无论何种药物成瘾均具有以下特征：对所滥用药物的心理渴求及周期性强迫定时用药行为；一旦染上毒瘾即很难摆脱成瘾药物，以至于多次戒毒，多次再染毒品，这种现象称为复吸。其后果不仅对滥用者身心健康造成损害，还导致严重的公共卫生和社会问题。由此可知，药物依赖性的临床表现十分复杂，可依其呈现的特殊精神状态或身体状态，分为精神依赖性和生理依赖性两类。 （一）精神依赖性 精神依赖性(psychic dependence)又称心理依赖性(psychological dependence)。巳证实中脑－边缘多巴胺通路是产生药物奖赏效应的主要调控部位，称为”奖赏系统”(rew扣:d system)。精神依赖性是由于滥用致依赖性药物对脑内奖赏系统产生反复的非生理性刺激所致的一种特殊精神状态。


临床药理学 （一）精神依赖性 精神依赖性是一种以反复发作为特征的慢性脑病。滥用药物使滥用者产生特殊精神感受如愉悦、幻觉和满足感。为体验或追求这种虚幻的欣快情绪和精神感受，避免停用药物所致严重的精神不适，滥用者通常表现出强烈的心理渴求和周期性、强迫性觅药和用药行为。与生理依赖性不同，精神依赖性一旦产生即很难去除。 （二）生理依赖性 生理依赖性(physiological dependence)，是指药物滥用造成机体对所滥用药物的适应状态。在这种特殊身体状态下，一旦突然停止使用或减少用药剂量，导致机体巳经形成的适应状态发生改变，用药者会相继出现一系列以中枢神经系统反应为主的严重症状和体征，呈现极为痛苦的感受及明显的生理功能紊乱，甚至可能危及生命，此即药物戒断综合征(abstinence syndrome)。药物戒断综合征的临床表现，随用药者滥用药品的类别不同而有差异。在出现戒断综合征的同时，都伴有渴求再次用药的心理体验和觅药行为。


临床药理学 （二）生理依赖性 生理依赖性是一种药理学反应。可以产生生理依赖性的药物有阿片类（如阿片、吗啡、海洛因等）、镇静催眠药（巴比妥类、苯二氮革类）和酒精等。任何情况下，反复使用上述药物都会产生生理依赖性。采用药物替代治疗等方法，可以基本消除各种生理依赖性症状。有些药物的滥用仅引起精神依赖性，停药后并不出现药物戒断症状。有些药物滥用既可产生精神依赖性，又可引发生理依赖性。而且一旦产生生理依赖性之后，将会进一步加重精神依赖性。一般精神依赖性先千生理依赖性发生。药物所致精神依赖性和生理依赖性是导致药物滥用的生物学基础。药物依赖性的发生，导致药物滥用者的意志衰退和人格缺陷，被视为精神活性药物所具有的特殊精神神经毒性。 （三）交叉依赖性 人体对一种药物产生生理依赖性时，停用该药所引发的戒断综合征可能为另一性质相似的药物所抑制，并维持原已形成的依赖性状态，这种状态称作上述两药间的交叉依赖性(cross-dependence)。药物的交叉依赖性，可能表现为两药间所有药理作用均可相互替代，亦可能仅表现于两药的部分药理作用间的交叉依赖。


临床药理学 三、药物耐受性 药物耐受性(drug tolerance)指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态。在此状态下，该药原用剂量的效应明显减弱，必须增加剂量方可获得原用剂量的相同效应。药物滥用形成的药物依赖性常同时伴有对该药物的耐受性。入体产生药物耐受性，对药物不同作用的耐受程度并非完全相同。人体对致依赖性药物的某些作用可能迅速产生耐受性，而对另外一些作用的耐受性产生迟缓。如人体对吗啡的镇静、镇痛、呼吸抑制、欣快和催吐作用可能迅速产生耐受性，而对其缩瞳和致便秘作用则无明显耐受性。人体的药物耐受性具有可逆性，即在停止使用该药后，入体对该药的耐受性可逐渐消失，对药物的反应性可恢复到用药初期的程度。故药物滥用者经相对长时间停用药物后，若再度滥用，并施用停药前相同大剂量，可由此产生滥用药物的急性中毒。人体的药物耐受性亦可能呈现交叉耐受性(cross-tolerance)特征，即入体对某药产生耐受性后，亦可能表现出对其他化学结构类似或作用机制类似的同类药物的敏感性降低。


临床药理学 第二节致依赖性药物的分类和特征—、致依赖性药物的分类 具有依赖性作用的药物，有的原属千医用药物，有的属于社会消遣物质，有的则是实验室合成的活性化合物。为加强对致依赖性药物的国际管制，20世纪60年代初，联合国制定并通过《1961年麻醉品单一公约》(The Single Convention Narcotic Drugs,1961)，规定致依赖性作用很强的阿片类、可卡因类和大麻类药品按麻醉品公约管制。此公约所指麻醉药品与药理学上具有全身麻醉作用的乙酰、娠烧、硫喷妥钠和具有局部麻醉作用的普鲁卡因、利多卡因不同，特指上述在人群中易造成滥用的药品即毒品。于1971年，联合国进一步制定并颁布《1971年精神药品公约》(1971Convention on Psychotropic Substances)，规定苯丙胺类中枢兴奋药、镇静催眠药及致幻药纳入精神药品管制范畴。上述两个国际公约明确将致依赖性药物分为麻醉药品和精神药品两大类，这对加强致依赖性药物的国际管制，起着积极作用。WHO根据上述两国际公约的规定，并将尚未列入国际管制的精神活性物质如烟草、酒精及挥发性溶剂纳入依赖性药物范畴。


临床药理学 据此，将致依赖性药物作如下分类：(—)麻醉药品(narcoti c drugs) 指连续使用后易产生生理依赖性，能成瘾癖的药品，可分以下三类。1阿片类包括阿片粗制品及其主要生物碱吗啡(morphine)、可待因(codeine)、二乙酰吗啡即海洛因(h eroin)以及人工合成麻醉性镇痛药眽替唗(pethidine)、美沙酮(methadone)和芬太尼(fentanyl)等。2.可卡因类包括古柯(coca)树叶中的生物碱可卡因(cocaine)及其粗制品古柯叶和古柯糊。3.大麻类包括印度大麻、其粗制品大麻浸膏和主要成分四氢大麻酚。（二）精神药品(psychotropic substances)指作用千中枢神经系统，能使之兴奋或抑制，反复使用能产生精神依赖性的药品，按药理作用性质可分成以下几类。1.镇静催眠药和抗焦虑药如巴比妥类和苯二氮革类。


临床药理学 据此，将致依赖性药物作如下分类：(—)麻醉药品(narcoti c drugs) 2.中枢兴奋药如苯丙胺(amphetamine)、右苯丙胺(dextroamphetamine)、甲基苯丙胺(methamphetamine)即冰毒和亚甲二氧基甲基苯丙胺(methylendioxymethamphetamine)，俗称摇头丸(DMA)或迷魂药(ecstasy)。3.致幻药(psychotomimetic drug)如麦角二乙胺(lysergic acid diethylamide, LSD)、苯环利定(phencyclidine, PCP)和氯胺酮(ketamine,"K“粉）等。 （三）其他包括烟草、酒精及挥发性有机溶剂等精神活性物质。二、致依赖性药物的依赖性特征 不同类别的致依赖性药物所产生的药物依赖性各具不同特征。对目前滥用最广的致依赖性药物的依赖性特征，作如下归纳。


临床药理学 (—)阿片类(opioids) 阿片类药物的镇痛作用及致欣快作用，对消除患者的剧烈疼痛作用显著。初次应用阿片类药物，可能出现轻度恶心、呕吐等不适感，但重复应用时，其欣快作用使人情绪松弛、忘乎所以。由此，渴求再次用药，逐至滥用，产生药物依赖性。其中海洛因是当前全球范围内社会人群中滥用最为严重的毒品之一。海洛因具高度致依赖性特征，其制剂可通过鼻吸或注射使用。海洛因滥用可产生呼吸抑制、精神障碍恶心呕吐及自发性流产等。过量海洛因引起肌肉痉挛、瞳孔缩小呈针尖样、嘴唇和指甲发组、舌头褪色等毒性反应。海洛因滥用静脉注射还可造成病毒感染性疾病如乙肝、艾滋病的传播等严重后果。


临床药理学 (—)阿片类(opioids) 阿片类药物依赖性者一旦停药，即产生明显戒断综合征。一般在停药8~16小时后即出现不安、哈欠、流涕、流泪、出汗、恶心、食欲缺乏、难以入眠，呈现自主神经系统功能亢奋等症状。停药后24小时左右症状加重，瞳孔散大、自感发冷发热，并出现呕吐、腹泻，四肢、躯体与腹部疼痛，肌肉抽擂、峔缩成团，呈极度痛苦状态。停药后36小时左右症状达高峰，此后经一周以上时间症状才可能逐渐缓解。继而出现体温和血压略降、心率减慢、瞳孔略大、失眠、焦虑、关节肌肉疼痛等稽延性戒断症状。此类症状可持续至停药后半年以上，常是导致戒毒后复吸毒品的重要原因。


临床药理学 （二）中枢神经抑制药类 中枢神经抑制药包括巴比妥类、苯二氮革类及水合氯醒等。巴比妥类和苯二氮革类药物是临床常用镇静催眠药，其中苯二氮革类药物的应用尤为广泛，易有滥用倾向。这类药物的滥用多从医疗用药开始，在对其潜在依赖性失去警觉的情况下，长期应用并逐步增量和增加用药次数，即可进入依赖状态。如苯二氮革类药物经连续应用4个月以上，即可呈现显著的药物依赖性。苯二氮革类药物依赖性表现为滥用者用药后感受欣快并有对用药的渴求。于停药后36小时左右出现戒断综合征，表现为焦虑、烦躁、头痛、心悸、失眠或疆梦、低血压、肌肉震颤，甚至惊厥，严重者可能导致死亡。巴比妥类的戒断综合征与此类似，一般于停药后12~24小时出现，且症状更为严重。镇静催眠药依赖性者对本类药物的耐受性高，且同类药间交叉耐药性显著。该类药物的严重依赖性者，实质上已呈药物慢性中毒状态，患者思维和记忆力衰退、情绪不稳、语言含糊，躯体活动出现共济失调。


临床药理学 （三）大麻类(cannabis, marijuana) 被广为滥用的大麻品种是印度大麻(cannab i s indica)，其粗制品为大麻浸膏。印度大麻的活性成分为大麻酚(ca~nabinol)，其主要成分是四氢大麻酚(lelrahydrocannabinol, THC)。印度大麻叶、花瓣或将其加入烟叶制成的烟卷也是在入群中造成滥用的重要毒品。大麻制品主要以吸入烟雾方式抽吸。一般剂量（相当于四氢大麻酚20mg)即可显著影响人的精神活动。产生欣快感，短程记忆受损，视、听、触或味觉增敏，出现自感时间流逝迟缓的异常时间感，且无端发笑，情绪反常。加大剂盘可引发幻觉与妄想、思维紊乱、焦虑不安，并可促使精神分裂症复发。滥用者长期大量应用，进而表现清绪淡漠、表情呆滞、记忆障碍、精神不能集中、思维联想障碍，甚至形成偏执意念。同时伴有心率加快、血压增高等心血管功能的改变。抽吸还会影响呼吸系统功能，但迄今尚无因吸食过量大麻而致死的记载。大麻滥用者对大庥制剂产生耐受性，出现较快，消失亦快。其戒断症状轻微且持续时间短，一般于停药后10小时出现。可表现为情绪烦躁、食欲缺乏、失眠多梦，甚至畏寒震颤，经4~5日可逐渐消除。


临床药理学 （三）大麻类(cannabis, marijuana) （四）苯丙胺类兴奋药(amphetamine-type stimulants)苯丙胺类兴奋药曾用千消除疲劳和作为食欲抑制药用于治疗肥胖症。人吸食苯丙胺类药物后情绪高昂精力充沛、食欲减退，并有明显欣快感。苯丙胺类药物滥用的主要方式为口服、鼻吸和注射。苯丙胺类药物的滥用可引起中毒性精神病，表现幻觉、妄想、焦虑、行为呆板等症状，类似精神分裂症。滥用者精神依赖性严重，且有一定生理依赖性，停药后可表现全身乏力、精神萎靡、抑郁、过量饮食以及持久性睡眠等症状。甲基苯丙胺和亚甲二氧基甲基苯丙胺滥用最广，通常经口服摄入，具有很强的中枢神经兴奋作用，欣快效应甚强。服用后表现极度的精神亢奋、情感冲动、易激惹、性欲亢进、偏执、妄想、自我约束力下降以及出现幻觉和暴力倾向。长期使用，可引起睡眠障碍、抑郁、焦虑、易冲动、记忆力受损，该现象至少会延续至戒药后6个月甚至更长时间。常在青少年涉足的娱乐场所群体使用，以寻求轻松愉悦和刺激感，成为目前国际上广泛滥用的新型毒品。


临床药理学 （三）大麻类(cannabis, marijuana) （五）可卡因可卡因(coca ine)系古柯树叶中的活性成分，曾作为局部麻醉药用于临床。本品对中枢神经系统有明显兴奋作用，具有较强的滥用潜力。可卡因滥用者在吸食可卡因后，产生明显欣快感，并觉体力超人。进而出现幻觉、妄想等精神障碍，甚至失去自我控制能力。本品的精神依赖性潜力强，滥用者渴求用药。长期大量滥用者亦有生理依赖性，停药后出现轻度戒断综合征，如疲乏、嗜睡、精神抑郁、心动过缓及过度摄食等症状。吸毒者通常采用经鼻吸入可卡因粉末的方式吸食，亦有经静脉注射用药，以期获取更大效应。频繁经鼻吸入易致鼻腔黏膜炎症甚至鼻中隔坏死。


临床药理学 （六）致幻剂 致幻剂(hallucinogens)是使人对现实真实性产生各种奇异虚幻感知的精神活性物质。其中被广为滥用的氯胺酮(ketamine,KAN)系N－甲基D－天门冬氨酸(NMDA)受体拈抗剂，具有分离麻醉作用。临床常用于小儿外科手术的基础麻醉，如小儿灼伤或口腔麻醉。氯胺酮的滥用吸食方式为鼻吸、抽食或溶于饮料内饮用，亦可肌内注射或静脉注射。常在青年人聚会时滥用。滥用后会出现幻觉、梦境、眩晕运动功能障碍、恶心、呕吐、与环境分离感、濒死感等中毒反应，具有一定的精神依赖性潜力。有滥用者将氯胺酮与海洛因、大麻等毒品一起使用，导致毒品间相互作用并由此产生较各自单独使用更为严重的中毒反应，甚至致死。麦角二乙胺(d-lysergi c acid diethylamide, LSD)兽作为镇痛药用于临终患者或心理疗法的辅助用药等，但效应尚不确定。滥用后会产生特殊的心理效应，包括幻觉（呈异常视觉效应）、焦虑、偏执、抑郁，甚至促发精神异常，导致突发事故与自杀的危险。 第三节药物滥用的危害 精神活性药物的滥用及由此造成的药物依赖性对个人和社会危害深重，已成为世界各国民众共同关注的严重社会问题。


临床药理学 —、对个人的危害(—)药物滥用者身心健康遭受摧残 药物滥用者必然出现所用药物的各类毒性作用。如阿片滥用者常有便秘、恶心、呕吐、甚至呼吸困难等不良反应；而苯丙胺的长期滥用，常导致慢性中毒性精神病的发生。一旦药物滥用产生生理依赖性，停药即出现严重戒断综合征，置药物滥用者于极度痛苦与恐怖之中。药物滥用者智力减退、判断能力下降、工作效率降低、责任感丧失，身心健康受到严重摧残。 （二）降低身体免疫力，引发各种感染 药物滥用者免疫功能减弱，抵抗力下降，极易并发各种病毒或细菌感染性疾病，如急性或慢性肝炎局部脓肿、败血症及心内膜炎等，尤易并发结核病和艾滋病。吸毒者通过共用污染的注射器，经静脉注射方式滥用药物，成为艾滋病及乙型肝炎等病毒感染性疾病传播的重要途径之一。


临床药理学 （三）滥用药物过量，常致中毒死亡 药物滥用者急性中毒死亡率甚高。造成急性中毒的原因有三：一是吸毒者从非法途径所得毒品质量差异甚大，实际用量无法掌握，易致过量吸食，造成急性中毒；二是滥用者经过一段时间停药，若再度使用原剂量，因耐受性(toleran ce)降低，而产生急性中毒；三是药物滥用者常因精神过度抑郁，蓄意过量用药自杀。药物滥用妇女不仅危害自身健康，在孕期还会累及胎儿。如孕妇吸食阿片类毒品，致胎儿产生依赖性。一旦胎儿挽出，可因严重戒断症状致死。


临床药理学 二、对社会的危害 药物滥用不仅危害药物依赖性患者个入，而且危害家庭，扰乱治安，严重危及社会的稳定与发展。(—)药物滥用破坏家庭正常生活药物滥用者丧失对家庭的责任感，对家人和子女漠不关心。为购买毒品大肆挥霍钱财，严重破坏家庭的正常生活，导致家庭暴力时有发生，甚至酿成家破人亡、妻离子散的人间悲剧。（二）药物滥用危害社会安全与稳定药物滥用往往带来严重的社会问题。滥用者为获取毒品常常不择手段，进行诈骗、抢劫、卖淫等犯罪活动。不法分子为制造、贩卖和走私毒品，往往结成犯罪团伙，进行种种非法活动，严重危害社会安全与稳定。可见，药物滥用与犯罪行为是紧密相连的社会丑行。（三）药物滥用阻碍国家经济及社会发展药物滥用一旦成为群体现象，将直接消耗巨额毒资，破坏社会生产力，严重干扰国家经济的可持续性发展。同时社会为打击制造、贩卖毒品的犯罪行为，开展禁毒戒毒工作，必然耗费大量人力、物力和财力。吸毒造成社会风尚败坏、伦理道德沦丧，势必阻碍人类社会的进步与发展。


临床药理学 第四节药物滥用的管制与防治 近年来随着全球性药物滥用的癹延及毒品流行趋势的变化，我国药物滥用种类及滥用特征亦发生较大变化。滥用药物种类日趋增多，多药滥用现象严重。传统毒品除海洛因外，还有阿片类和非阿片类、苯二氮革类药物等。新型毒品如甲基苯丙胺、亚甲二氧基甲基苯丙胺和氯胺酮等滥用呈上升趋势，涉毒场所和区域有扩大倾向，娱乐场所成为新型毒品蔓延的温床，对青少年身心健康造成极大伤害。凡此种种药物滥用问题，对我国精神活性药物的管制和管理提出了新的要求。鉴于麻醉药品和精神药品的滥用已成为危及入类社会的一大公害，采取有效措施积极应对药物滥用问题，成为一项关系民众健康、社会稳定和人类进步的大事。我国政府历来重视对麻醉药品和精神药品的管制和对药物滥用的防治工作，并积极参加药物滥用管制的国际协调行动，为遏制全球药物滥用的荽延做出重要贡献。


临床药理学 —、国际药物滥用管制战略 国际社会在联合国主持下分别制定《1961年麻醉品单一公约》、《1971年精神药物公约》以及1972年签署的《经“修正1961年麻醉品单一公约议定书“修正的1961年麻醉品单一公约》。这些国际麻醉品和精神药物管制公约在指导国际药物滥用管制方面发挥了重要作用。联合国大会千1981年通过关千“国际药物滥用管制战略”的决议，提出以下战略措施：CD改进药品管制系统；＠在合理用药的目标下，使麻醉药品与精神药品的供需达到平衡；＠断绝非法来源的药物供应；＠减少药物的非法贩运；＠减少对非法药品的需求，防止不恰当地或非法使用合法药品；＠使药物滥用者得到治疗和康复，并重返社会。决议鼓励各国政府制定相应战略，贯彻国际战略措施，以期有效控制药物滥用，达到维护民众健康提高民众生活质量的目的。此后，以上述决议为基础作了归纳和补充，将“减少毒品\on:c所§非法供应；降低毒品非法需求；减少滥用毒品的危害“确定为三大国际禁毒战略，对全球范围内药物滥用的管制起着重要的指导作用和协调作用。


临床药理学 二、我国药物滥用管制办法 我国于20世纪80年代先后制定了《麻醉药品管理办法》和《精神药品管理办法》，2005年11月国务院又颁布了《麻醉药品和精神药品管理条例》。这些法规的实施，使我国对麻醉药品和精神药品的管理以及对加强药物滥用的管制，走向法制化，据此有效保证麻醉药品和精神药品的合法医疗需求，防止这些药物流入非法渠道。


临床药理学 二、我国药物滥用管制办法 20世纪90年代初，我国成立国家禁毒委员会，负责组织、协调、指导禁毒事务。2008年6月《中华人民共和国禁毒法》颁布实施，进一步加强对制毒、贩毒、吸毒的控制，使毒品蔓延得以遏制。我国政府十分重视防控药物滥用的社会性宣传教育，提高公众对毒品危害的认识，自觉抵制毒品，是有效制止药物滥用的基础。我国有计划地在药物滥用严重的地区设置戒毒医疗机构，对吸毒者进行戒毒治疗，帮助吸毒者摆脱毒品困扰，逐步康复，成为对社会有用的人。同时我国重视开展药物滥用流行病学调查监测工作，通过药物滥用调查监测，可在了解药物滥用流行特征、流行趋势、流行情况的动态变化、滥用药物种类、滥用药物非法流失及其他突发事件的发现和预警等方面发挥重要作用。因此，该项工作的开展既是实现麻醉药品和精神药品科学化管理的需要，同时也是实施国际禁毒战略的一项重要举措。


临床药理学 三、药物依赖性的治疗 对药物依赖性患者进行治疗，应首先根据患者滥用药物的种类及所呈现的特殊临床问题，实施个体化治疗方案，使患者从精神活性物质的毒性作用中逐步解脱，并尽量减少戒断症状。此过程称为脱毒(de toxification)。药物脱毒治疗应停止使用毒品，让患者完全脱离原来的生活环境，进而采用依赖性较低、作用时间较长的同类型药物进行替代递减治疗。如海洛因依赖性者使用美沙酮进行替代，巴比妥类依赖性者使用苯巴比妥进行替代。据此逐步缓解或消除患者的药物戒断症状。在此基础上，进行有效的康复治疗，培养其适应社会生活的能力。阿片类药物依赖是当前药物滥用中最为突出的问题，本节重点讨论其有关戒毒药物的应用。 （一）美沙酮(methadone)替代治疗 美沙酮系合成麻醉性镇痛药，具吗啡样药理作用，但口服吸收好，作用时间长，是目前用作阿片类药物如海洛因依赖性患者替代递减治疗的主要药物。


临床药理学 （一）美沙酮(methadone)替代治疗 美沙酮首次用量依不同患者而异，以确定戒断症状被有效控制的程度。若所用剂量效果欠佳，可适当增加剂量。一般轻、中度海洛因依赖者的美沙酮替代量为每日10-20mg，而重度依赖者为每日30-40mg。此后逐次递减美沙酮剂量，以不出现明显戒断症状为宜，一般应先快后慢，在3周至1个月内减完替代药品，继而实施康复治疗。总之，美沙酮维持治疗的剂量及维持期的调整应根据患者具体情况做到给药个体化，既要防止阿片戒断症状的出现，又要降低渴求心理，同时也使药物不良反应减至最低。应当说明的是，美沙酮替代治疗只能相对地减轻戒断症状，脱毒过程中必然会有一些戒断症状出现，应依靠心理治疗和对症处理，并按计划递减替代药物，不应临时加用美沙酮或其他麻醉药品。


临床药理学 （二）可乐定治疗 可乐定(clonidine)系a2肾上腺素能受体激动药，可有效抑制中枢神经系统蓝斑神经元肾上腺素能神经冲动的传导，并抑制节前交感神经活动。阿片类药物依赖性者，其中枢蓝斑亦受阿片类药物的抑制，一旦停药，蓝斑神经元高度兴奋，自主神经系统功能紊乱，出现恶心、呕吐、肌肉痉挛、流汗、心动过速、血压增高等临床症状。可乐定抑制戒断期间蓝斑电活动，从而有效抑制临床戒断症状。可乐定用千脱毒治疗的剂量一般高千临床抗高血压剂量。成入可由0.1mg，每日3次开始，逐增至日量1.5mg以下，以期有效控制戒断症状，而无严重副作用发生。治疗剂量维持一周后，可于一周内递减完毕。可乐定脱毒治疗，可有效控制呕吐、腹泻、血压升高、呼吸加速等戒断症状，而控制打哈欠、流泪、肌肉酸痛等症状较缓慢，对焦虑、渴求和失眠等主观症状的治疗作用稍差。脱毒过程中应注意观察患者血压和心率，长期使用过程中突然停药，可能出现反跳性高血压、头痛、恶心等不良反应。


临床药理学 （二）可乐定治疗 药物依赖的治疗应遵循综合治疗的原则。药物依赖治疗的最终目的是成功地恢复药物依赖患者的职业功能、家庭功能和社会功能。而药物脱毒治疗仅仅是药物依赖治疗重要的第一步。脱毒治疗只能基本消除患者的生理依赖性症状，但未能消除患者渴求再次吸毒的欲念和强迫性觅药行为，未能治愈药物依赖导致的心理问题。因此，在脱毒治疗后，患者将继续接受康复治疗，以防止复发。康复治疗是药物依赖治疗的关键环节，应采取必要的多种治疗和服务措施，包括进行心理治疗、行为干预和药物治疗，提供医疗咨询、职业培训和其他支持性服务等。脱毒治疗后可配合药物治疗，如阿片类药物依赖者使用阿片受体拈抗药纳曲酮，用以防治完成脱毒治疗后的复发。总之，只有在药物脱毒治疗的基础上，同时进行心理、生理、家庭、社会和法律等多方面的干预治疗，才能收到较好的效果，帮助患者逐渐恢复正常人格和回归社会的信心与能力。1.何谓药物依赖性？2.说明不同类型药物依赖性的临床特征。3.试述不同类别致依赖性药物的临床表现及危害。4.如何防范药物滥用？5.试述对药物依赖的综合治疗措施。


临床药理学 （陈汇）汕TE岔 药物经济学是运用经济学原理和方法研究和评估药物治疗方案的成本与结果及其关系的一门应用性学科，其在医药产业和卫生政策的制定、药品评价、合理用药、医疗保险以及新药研究开发诸方面都有着重要的应用价值。本章着重介绍药物经济学概念、相关基础知识、主要研究方法及其在临床药理学实践中的应用。 第一节概述一、药物经济学的概念 药物经济学(pharmacoeconomics)是应用经济学的基本原理和方法，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，全面地鉴别、测量、比较和分析不同药物治疗方案，药物治疗方案与非药物治疗方案（如手术治疗和物理治疗等），以及不同医疗或社会服务项目（如社会养老和家庭病床等）成本与结果（效益、效果及效用）的关系，并评估其经济学价值的一门学科。药物经济学从经济学角度，旨在研究和评价药物和治疗方案的经济背景，为基本药物及医疗保险目录遴选、药品价格制定、合理用药选择、药品研究开发和生产提供决策依据。因此，药物经济学是一门为医药及其相关决策提供经济学参考依据的应用性学科。


临床药理学 第一节概述一、药物经济学的概念 药物经济学的研究目的，是从全社会人群对医药卫生需求的整体利益出发，研究药物资源利用的有关经济问题和经济规律，研究药物资源的合理配置和有效利用的方法和途径。药物经济学研究有助于人们在有限的医药卫生资源中，对药物治疗方案及其他医疗服务措施作出合理选择和充分利用，实现以最低的医疗成本，获取最佳的治疗效果，最大限度地改善和提高入类健康水平的基本目标。药物经济学研究，主要是对医疗实践过程中使用的药品或医疗服务的成本和结果进行衡量对比，以确定何种方案单位成本所产生的结果最佳。其中成本和结果是药物经济学评价的两大要素，成本(cost)系指特定药物或治疗方案所消耗的资源的价值，结果(o utcome)系指特定药物或治疗方案所产生的效果。药物经济学的核心就在于评价结果的同时必须考虑成本因素。即应在药物治疗中依据经济学观点，从若干备选方案中选择最优的药物及治疗方案，以满足用药的有效性、安全性及经济性要求。


临床药理学 第一节概述一、药物经济学的概念 药物经济学研究作为评价药物治疗方案和其他医疗措施的有效工具，亦成为促进医药资源合理配置和有效利用的重要手段。因此，药物经济学为医疗卫生体系的所有参与者所应用，包括政府管理部门、制药企业、药品流通企业、保险机构、学术研究单位、医药工作者及患者等。药物经济学研究的成果能为国家管理部门提供合理配置医药卫生资源的决策依据；协助社会医疗保险部门制定合理的医药费用报销政策；帮助医疗机构及医护人员优化治疗方案，促进合理用药；为消费者（患者）提供全面的药物治疗信息；亦可为制药企业的新药研究开发以及市场营销提供决策参考。


临床药理学 二、药物经济学的产生和发展 20世纪60年代之后，美国社会医药卫生费用急剧上升，尽管政府的经费投入大幅增长，但国民卫生保健状况却未得到明显改善。这种情况引起经济学家、卫生决策者及临床医药工作者的高度关注。在此背景下，《疾病成本估计》一文首次将药物经济学的概念引入医药领域。继而研究者开始尝试在医药卫生保健中应用经济学的两种基本分析方法，即成本－效益分析(cost-benefit analysis, CBA)方法和成本－效果分析(cost-effec tiveness analysis, CEA)方法。提出为了合理分配和利用有限的医药卫生资源，必须采用成本和效益的比较，并阐述了应用成本－效益分析和成本－效果分析进行卫生决策的方法学问题。1989年美国Pharmacoeconomics杂志创刊，1991年第一本药物经济学专著Principles of Pha rmacoeconomics问世，使药物经济学逐渐形成一门独立的新兴学科。


临床药理学 二、药物经济学的产生和发展 药物经济学研究在美国、加拿大、澳大利亚等国发展较快。1990年，美国推行的医疗制度改革中，开始将成本－效益（效果）分析运用于国家卫生决策，其中包括运用成本－效益（效果）分析结果确定医疗保险报销范围，据此保证政府合理运用有限的财政预算，让大众获取最佳的医药卫生保健效益。1993年，澳大利亚开始实行新的药品报销管理制度。该管理制度要求所有申请列入全民医疗保险药物报销名单的新药，必须向国家药品指导委员会提交该药的药物经济学研究结果。各国的药物经济学评价准则的制定和修改，提高了药物经济学的评价质量以及研究成果的科学性和可信度。药物经济学研究成果的推广和应用，在促进医药卫生事业发展和保障广大民众健康福扯方面，发挥着重要作用。


临床药理学 二、药物经济学的产生和发展 20世纪90年代以来，我国开始重视药物经济学研究和应用。临床药理学工作者运用药物经济学分析方法评价药物治疗方案的优劣，为临床合理用药提供依据。近年来随着新医药卫生体制改革的不断深化，政府管理部门已明确提出新药和专利药逐步实行定价前的药物经济学评价制度，指出将应用药物经济学指导药品定价及其他相关政策的制定，包括基本药物遴选、招标采购、生产流通、临床使用定价和报销等方面的相关政策，都可以通过药物经济学评价获得部分科学决策依据。可见，药物经济学评价结果已成为我国医药卫生体制改革科学决策参考不可或缺的部分，由此推动我国药物经济学的研究和应用取得进步和发展。 第二节药物经济学评价方法一、药物经济学评价方法 药物经济学的研究方法，建立在成本（费用）分析的基础之上。用于评价药物治疗方案临床结果及其经济成本的主要方法有最小成本分析、成本－效果分析、成本－效益分析和成本－效用分析等。


临床药理学 （一）最小成本分析 1成本的概念成本是药物经济学评价的基本要素。成本又称费用，是指社会在实施特定药物治疗方案过程中所投入的全部财力、物质和人力资源。这里”成本”不仅指药品费用，还包括实施药物治疗、实验检测、仪器损耗和劳动消耗等一切费用。简言之，成本就是一种资源消耗，包括直接成本、间接成本和隐性成本。直接成本又可分为直接医疗成本和直接非医疗成本。直接医疗成本指与特定药物治疗方案有关的直接医疗费用，如住院费、检验费、药品费、护理费和诊疗费等；直接非医疗成本指与药物治疗方案有关的其他非医疗费用，如交通费、营养费、食宿费以及家属陪护费等。直接成本通常以货币或货币交换的形式表现。间接成本是指因疾病所致缺勤、劳动力下降或丧失、死亡等造成的经济损失，主要表现为工资或收入的损失。隐性成本则指实施药物治疗方案中一些无法用货币确切计算的损失，包括因病所致痛苦、悲伤、抑郁及精神创伤等。在药物经济学研究中，隐性成本因较难计量常被忽略不计，仅在治疗方案的选择时加以考虑。总之，药物经济学研究中成本的计算是一项复杂而细致的工作，但却是决定其研究结果科学性和实用价值的基础。


临床药理学 （一）最小成本分析 2成本分析成本分析(cost analysis, CA)又称费用分析，这种分析仅评估投入的费用或成本，并不评价其产出或结果，如药物成本分析、疾病费用分析等。这是药物经济学分析的基础，虽无治疗学意义，但可为药物治疗学的经费控制和资源优化配置提供参考依据。3.最小成本分析最小成本分析(cost-m inimiza tion analysis, CMA)或称最低费用分析，用于药物经济学的初步研究，适用于治疗效果基本相同的几种药物治疗方案的比较。针对某种疾病治疗而言，如果通过此法研究，证明实施某一治疗方案的总成本最低，则可认定该方案为最佳方案。最小成本分析以货币单位（元）来计量，以各治疗方案结果相同为前提，因此具有治疗学上的意义。但实际应用中，由千难以找到治疗方案所获结果完全相同的实例，故其应用受到一定限制。(1)效益(benefit)：效益是指实施某项药物治疗方案所产生的有用结果，以货币单位表示。(2)效益的测定：效益包括直接效益、间接效益和无形效益。直接效益是指实施某项药物治疗方案或防治方案后，患者健康状况的改善、寿命的延长，或人群发病率的降低，进而减少了临床诊断、检益，是指实施某项药物治疗方案而减轻或消除患者身体和精神痛苦及由康复带来的愉悦等感受。对千可用货币单位表示的效益可作直接计算；对不可能用货币单位直接计算的效益，则可用人力评价药物治疗方案的可行性从经济学角度评价药物治疗方案或治疗监测技术等单项干预措施：的可行性。如评估医院开展治疗药物监测项目所需成本及可能得到的效益（经济效益与社会效益）。如果其效益大于成本，则可认为实施该项目具有可行性。优选最佳防治方案：采用成本效益分析，比较可获类似结果的多种不同方案，据此优选最佳方－案。如对某种病毒感染性疾病实施多种防治方案，包括接种疫苗、服用中药或注射干扰素等预防措施，或不采取预防措施，仅在发病后才予以治疗等。通过分别测定不同方案的实施成本以及不同方案实施后疾病发生率、疫苗不良反应发生率等，据此分析比较各种方案所获效益或所能减少的损失，以案的效益(B)现值总和与成本(C)现值总和之差的方法。当净现值法所得净现值为正数时，表明效益大千成本表示费用有节省实施该方案获益反之则；，，(2)效益－成本比值法(benefit-costratio)此法是以药物治疗方案的效益现值总额(B)与方案的：BI勹、丿）


临床药理学 （一）最小成本分析 验等费用所节省的卫生资源；间接效益是指实施某项药物治疗方案或防治方案后减少的其他方面的经济损失，如患者因获得早日康复而节省的费用和因恢复工作所创造的财富等；无形效益又称隐形效资本法(human capital meth od)或意愿支付法(willingness to pay)衡量。前者以每年人均生产力或人均创造的国民生产总值作为健康效益的测量指标；后者则指人们对改善健康，包括延长寿命、治愈疾病所愿支付的费用。鉴于意愿支付涉及的主观因素多，不同测定者和不同测定对象可能测得不同的结果甚至会有显著差异，因此应用上受到一定限制。(3)应用：成本效益分析(cost-benefit analysis, CBA)又称费用－收益分析，用以比较不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他干预措施所耗成本及由此产生的效益（结果）的一种方法，是经济学的基本分析方法之一。通常用于以下几种情况：达到评价何种防治措施为最佳防治方案的目的。2.常用方法成本－效益分析的常用方法有3种。


临床药理学 （一）最小成本分析 (1)净现值法：净现值(net present value, NPV)法又称为净效益法，它是计算一定时间段内实施方NPV=B-C=芦［（B,-C,)/(1+r)']其中，B为时间段t内效益的现值总和，Cl为时间段t内成本的现值总和，r为贴现率，n为时间段的数目。 无益。净现值法是较常用的一种成本－效益分析法。 成本现值总额(C)之比进行计算，即Tll'以上式计算的效益－成本比值可能出现以下3种情况：BI C>l，说明效益超过成本。 BI C=1，说明效益与成本相等。B/C<l，说明此方案在经济学上没有获益。 就一个方案而言，当效益－成本比值＞1时，表明单位成本所获效益大，该方案才可被接受；反之，则不可接受。多方案比较时，按照各方案效益月成本比值大小排序，比值大的方案可视为优选方案。(3)投资回收率法：投资回收率即净现值（净效益）除以成本的百分率。


临床药理学 以上式计算所得的投资回收率越大，则方案的实施越有益。 3.成本效益分析的优缺点成本－效益分析中，成本和结果均以货币形式表现，可直观地比较不同药物治疗方案对同一疾病的治疗效益，亦可进行不同疾病治疗措施间的比较（如将乙型肝炎疫苗接种计划和血液透析法进行比较），甚至对疾病治疗措施与其他公共卫生投资项目进行比较，为在两种或多种方案中选择最佳方案提供科学依据，故得以广泛应用。然而，许多疾病的临床效果，如患病率、死亡率残疾状态等难以用货币单位衡量，而且医务工作者和公众难以接受用货币单位衡量生命、健康的价值，故此法的应用亦受到一定限制。 （三）成本效果分析 与成本效益分析不同，成本－效果分析选用了非货币的效果指标，即直接采用方案实施后的相关医学指标进行比较，更有利千正确评价不同药物治疗方案的经济效果。对于那些不能或不易采用成本效益分析方法的医疗干预，常采用成本效果分析。因此，成本－效果分析是药物经济学中常用方法。


临床药理学 2.常用方法 (1)成本－效果比值法：成本－效果比(cost-effectiveness ratio, CER)或效果－成本比(effec tiveness-cost ratio,ECR)是成本－效果分析法的常用指标。CER衡量单位效果所花费的成本(C/E)，如每延长患者生命1年所需的货币数额，每治愈1例胃溃疡病患者所需的费用，每确诊1种疾病所需的费用等；ECR则衡量每一货币单位所产生的效果(EiC)，如每花费l元人民币所获得的血压下降值等。根据CER或ECR值，可对药物治疗方案实施价值做出评价。一般CE R越小，即获得一份治疗效果所需费用愈低，该方案的实施愈有益；或ECR越大，即每一货币单位获得的效果愈大，亦表明实施该方案愈有益。


临床药理学 2.常用方法 (2)增量成本－效果比值法：增量成本－效果分析(incremental CEA)又称额外成本与额外效果分析，增量成本效果分析是对一系列成本增加与一系列效果增加的比值进行比较，以便从中选择一个最佳的治疗方案。该法是在两种药物治疗方案的成本－效果比值相等或相近的情况下，结合额外成本(AC)与额外效果(AE)的比值(ACIAE)，对方案进行评估的方法。一般(ACIAE)越小，则表明产生一份增量效果所需追加成本较低，该方案的实际意义就越大。如一种新药与老药或传统治疗方法比较，若系同一类治疗药物，新药的价格通常高于老药，效果亦可优于老药。我们需要了解的是，所增加的效果是否值得花费更多的费用而采用新的治疗药物或治疗方案，这就需要采用增量成本－效果分\I)TE析，增量成本效果比比成本－效果比的意义更大。（四）成本效用分析1.定义成本－效用分析是一种特殊形式的成本－效果分析，但与后者不同的是，成本－效用分析在评价结果时，不仅分析有关的治疗成本，同时分析患者因功能影响或满意度变化所增加的成本。显然，成本－效用分析可较为全面、真实地反映成本与结果之间的关系。


临床药理学 2.常用方法 2.效用的度量药物的效用可用健康效用来衡量。健康效用是健康状况处千某一水平或有所改善的值，可通过效用度量来确定。常用的效用度量单位有两个：生命质量效用值：反映个体健康状况的综合指数，取值范围为0~l,1表示理想的健康状况，0表示死亡，0～1之间不同数值则表示因疾病所致非健康状态而不同程度降低或丧失生活和工作能力的效用值。生命质量调整年(quality adjusted life years, QALYs)：结合患者的生命质量和数量，构成效用的度量单位，即用健康满意的生活年数来衡量患者实际的生活年数。如患者因病残造成生活痛苦，其生活1年可能仅相当健康人生活0.5年，其中体现以自身价值观给生命标值的理念。QALYs计算公式如下：QALYs＝健康改善的生命质量效用值x健康改善的维持时间x健康改善的人数3.效用的测量(2)分析对疾病死亡率不会产生显著影响，但可显著改善患者生命质量的药物治疗方案。如比较不同药物治疗方案对慢性风湿性关节炎、青光眼等患者生命质量的影响，包括对患者的生理、心理及社会功能的影响。


临床药理学 2.常用方法 成本－效用分析将难以货币化的患者感受（如疼痛、不适等症状的减轻等）及难以用临床效果指标表示的生命质量的改善等，通过效用指标予以反映，有利于对备选方案的成本和收益作出综合评价。但成本－效用分析中效用的度量具有一定难度，且目前对效用值测量可靠性的评价，尚无完善标准，故成本－效用分析的实际应用受到一定限制。 二、药物经济学评价步骤 药物经济学研究中，不同分析方法，应用范围不同，实施程序亦不尽相同，但概括起来，可归纳为以下10个基本步骤。 （－）确定拟评价的药物经济学问题 根据现实需要，明确药物经济学研究的目的，即明确拟解决的实际问题，是启动药物经济学研究的第一步。如确定对某种疾病不同药物治疗方案进行分析比较，以确定对该疾病的最佳药物治疗方案；或确定不同卫生干预计划所产生的相对社会经济效果；或对某种药物的性价比作出科学评价。


临床药理学 （二）确立分析问题的角度 药物经济学研究的服务对象主要包括卫生决策部门、医疗机构、社保机构或保险公司和患者四个主要方面。对拟研究的具体间题，从不同角度进行研究，会产生不同的结果。例如，计算某项药物治疗方案的成本和效益时，从住院患者的角度出发，缩短住院时间就是效益；而就医疗机构而言，缩短住院时间可能导致效益降低或成本增加。但无论从医疗机构、社保机构或保险公司和患者的角度进行研究，其目的都在千寻求以尽可能小的成本，获取最大收益的药物治疗方案。大多数药物经济学研究，首先考虑药物治疗方案是否对患者健康有利，其次从全社会的角度进行评价，目的是使备选方案更合理、更适合广大人群使用，旨在实现社会医药资源的最佳配置和有效利用。 （三）区分和确定用千评价的备选方案 在明确研究目标之后，应选择和分析所有待评价的备选方案。包括设立对照方案（如现有最佳治疗药物和低成本治疗措施等），排除与治疗方案或疾病无关的方案及超出拟评价的药物经济学问题范围的内容。并要求所列备选方案应具可行性及可比性。


临床药理学 （四）选择药物经济学分析方法 根据研究目的和内容，选用药物经济学的研究方法。例如，进行卫生经费投入计划的决策分析时，可选择成本－效益分析法；进行同一疾病的不同药物治疗方案比较时，须选择成本－效果分析法；进行对患者生命质量有影响的疾病治疗方案比较时，则采用成本－效用分析法。 （五）鉴别、计量成本 药物经济学研究选用不同分析方法时，对成本的鉴别和计量方法亦会有所不同。如成本－效益分析中，成本包括直接成本、间接成本和隐性成本等，即包含所有被消耗的资源。这些成本均以相同货币单位进行计量。成本－效果分析中，药物治疗方案的成本仅指净成本(ne t cost)，即治疗成本加上初期用于检查、诊断消耗的资源成本，减去在检查、诊断和治疗等资源消耗过程中被节约的资源成本。实质上，净成本计算过程中被节省的资源成本即经济效益。净成本计算中未包含间接成本和隐性成本。所以是反映某种治疗方案获得效果时，在资源利用方面的指标。成本－效用分析方法中的成本，除净成本外，往往还要计量隐性成本。


临床药理学 （六）鉴别结果 药物经济学研究不同分析方法的主要区别在千研究结果计量方式的不同。成本－效益分析的结果是效益指标，可直接以货币单位表示。成本－效果分析的结果是反映治疗效果的临床指标，一般选用对治疗最为敏感的临床指标进行评价。这些指标包括发病率、治愈率、转阴率、寿命年以及临床生化指标等。对某一治疗方案的临床结果采用多种临床指标进行衡量时，则可应用复合健康指标进行综合评价。成本－效用分析的结果，可通过生命质量调整年等指标进行衡量。


临床药理学 （七）确定贴现率，计算贴现值 药物经济学研究获取某一项药物治疗方案的结果，往往需要经过若干年的实施才能确定。故对成本和效益的计量，应反映货币的时间价值及物价等因素的变动。通过一定贴现率，将远期的成本和效益进行贴现计算，以货币单位转换为现在的相对数值。贴现率是反映货币时间价值的重要参数，一\IiTE般参考银行利率和物价指数的变动率进行估算。（八）区分不确定因素，进行敏感度分析药物经济学分析必须考虑结果的真实性和有效性，但在药物经济学研究中，有很多参数存在不确定因素。因此，要提高药物经济学研究结果的可信性，必须进行贴现、敏感度分析(sensitivity analys is, SA)或增量分析，以消除这些不确定因素的影响。如进行成本－效益分析时，进行敏感度分析，以判断当改变某一变量而其他变量保持不变时，是否会影响分析结果或结论的稳定性。敏感度分析是检验药物经济学评价结论是否可靠的必要步骤。


临床药理学 （九）对结果进行统计学分析，确定最佳方案 运用所确定的药物经济学分析方法，如净现值法、成本－效果比值法等，对各治疗方案的成本和结果进行分析，并决定是否需进一步进行增量成本－效果的分析。采用适当的统计分析方法，比较不同药物治疗方案间的成本和结果差异是否具有统计学意义，进而通过决策分析确定最佳方案。（十）结果陈述与总结完成一项药物经济学研究后，即应对研究结果进行客观陈述。详细说明研究的目的、采用的具体方法及实施过程。并说明数据的来源、方法的可信性与局限性以及结果的适用范围和价值。第三节药物经济学的应用一、指导新药研发的立项决策药物研究与开发具有高投入、高风险、长周期的特点，因此新药研发立项的决策正确与否至关重要。正确的决策立项，是新药新剂型研发成功的基础。立项决策的失误，可能导致产品研发不成功。如果在临床研究阶段甚至临床研究前期能够获得新药研发的药物经济学信息，正确评估新药与已上市药品的价值，对千指导企业制定研发决策、降低研发风险具有重大意义。


临床药理学 （九）对结果进行统计学分析，确定最佳方案 制药企业在新药研发决策过程中运用药物经济学已取得成效。药物经济学理念的引入，赋予药品研发新的涵义。制药企业不仅应寻找具有新的治疗作用，更强治疗效果，或较低不良反应的创新药品，还可从发掘现有药物资源出发，在提高药物治疗的效果－成本比值等方面开拓新药研发途径。对仿制药品的研发，亦应重视药物经济学原则。立项前，应先调研被仿制药品的疗效、价格及同类型药品的相关数据，进行药物经济学分析，选择仿制具有药物经济学优势品种，以满足广大民众的医药需求。 二、为合理用药提供科学依据 药物经济学研究旨在寻求最佳药物治疗方案，以期充分提高药物治疗价值，其研究结论为实行临床“安全、有效、经济”的合理用药原则提供科学依据。对千临床药物治疗方案的评价必须兼顾成本和效果两个因素。只考虑效果不顾及成本，在现实生活中并不可取。仅考虑成本，不顾及效果亦失去治疗学意义。药物经济学评价认定的最佳药物治疗方案，体现了药物治疗效果与成本的平衡，因此是促进合理用药不可或缺的工具。


临床药理学 二、为合理用药提供科学依据 目前我国不少地区为控制医疗费用过速增长，开始运用药物经济学研究成果，对临床用药进行分析评价，将效果－成本比高的药品纳入医院用药目录，使药品费用增长幅度控制在合理范围内。医院用药目录的制订和应用亦有利千规范医生用药行为，从而有效提高合理用药水平。 三、制定药品定价原则 药品与其他商品一样，其市场价格主要受生产成本、市场需求以及同类产品的价格诸因素的影响。对制药企业而言，药品生产成本一般可通过生产工艺、原材料价格等条件计算得出，市场需求、同类产品价格可通过市场调查得出。有了这些资料就可以运用药物经济学理论进行分析，作出合理定价。在满足社会需求的前提下保证上市药品与同类药品有一定的药物经济学优势，以有利于制药企业的可持续发展。通过药物经济学评价能够提供临床上的优选药品及优选药品的意愿支付能力，可促进资源的有效、合理利用。


临床药理学 四、科学遴选国家基本药物 建立和完善国家基本药物制度，是我国医药卫生体制改革的一项重要举措。遴选《国家基本药物目录》，是实行国家基本药物制度的基础。根据循证医学证据、药物经济学评价和药品不良反应监测等信息，遴选国家基本药物，有利于充分把握已上市药品安全、有效、经济的可信证据，并据此制定基本药物遴选标准和药品纳入医疗保险的支付范围。1.什么是药物经济学？2.药物经济学的主要研究方法有哪些？它们的特点是什么？3.试述药物经济学的应用领域。 （陈汇） 针对目前发病率逐年上升的神经系统疾病，本章以缺血性脑血管病、出血性脑血管病、癫病、帕金森病、老年痴呆等几个主要临床常见病为提纲，重点介绍常用药物的选药原则、注意事项及相关疗法。


临床药理学 第二节缺血性脑血管疾病的药物治疗—、短暂性脑缺血发作的药物治疗 短暂性脑缺血发作(TIA)是指短暂的、反复发作性脑局部组织的血液供应不足，使该动脉所支配的脑组织发生缺血，临床表现为相应部位短暂的神经功能障碍。TIA占急性脑血管病的10%，男性患病率高于女性，约有50％的脑梗死患者在发病前曾有过TIA的病史，因此，TIA被公认为是脑梗死的最重要的危险因素，为脑梗死的最严重先兆，及时给予有效的药物治疗TIA非常重要。 (—)发病机制 TIA是一种多病因的综合征。其主要病因是主动脉－颅脑动脉系统的粥样硬化。下列因素可造成TIA:1微栓子学说动脉粥样硬化斑块脱落形成微栓子，进入脑血管，引起小血管闭塞而发病。微栓子易千溶解消失，使症状缓解。2盗血现象常见于椎－基动脉系统短暂脑缺血发作。当无名动脉或锁骨下动脉在其分出椎动脉之前，管腔狭窄或闭塞，该侧上肢动脉内压力降低，使脑内血液经该侧椎动脉倒琉入同侧锁骨下动脉，即锁骨下动脉盗血。该侧上肢活动时，分流增加，从而发生椎－基动脉缺血。3.其他疾病如颈动脉外伤、颈椎病、脑内动脉炎、血压过低、动脉痉挛、血黏度增加、高凝血状态等也可能与短暂脑缺血发作的发生有关。


临床药理学 （二）临床表现 骨痛、骨畸形和脆性骨折是骨质疏松症典型的临床表现。骨质疏松早期可无明显症状，随病程发展，活动时出现腰背痛，此后逐渐发展到持续性疼痛；骨畸形主要表现为脊柱变形、身材变矮、驼背；骨折则常因轻微活动诱发或自发引起，多为胸腰椎、鹘部和前臂等部位。


临床药理学 二、动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的药物治疗 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死是指在动脉粥样硬化的基础上形成血栓，造成脑动脉管腔狭窄、闭塞，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死。（一）发病机制血栓主要好发千动脉的分叉处，如颈总动脉、颈内动脉起始部，颈内动脉虹吸部、椎基底动脉起始部、入颅部及分叉部等。根据受累动脉的不同，可分为颈动脉系统及椎基底动脉血栓形成。其中90％以上发生在颈内动脉及其分支动脉。血栓的形成主要与下列3个因素有关：1动脉管壁病变最常见的是动脉粥样硬化，常伴有高血压，高血压与动脉硬化相互促进。高脂血症、糖尿病可加速脑动脉硬化等血管病理性损伤的发展。2血液成分改变血液成分中脂蛋白、胆固醇、纤维蛋白原等含量的增加，可使血液黏度增加，红细胞表面负电荷降低，血流速度减慢。3血流动力学异常血压改变是影响脑局部血流量的重要因素，当平均动脉压低于70mmHg或高于180mmHg时，加上血管管腔的狭窄，自动调节能力减弱，局部脑组织血供可发生障碍。（二）临床表现本病多发生于中老年人，多有高血压、动脉粥样硬化史。起病突然，但症状体征进展较缓慢，常需数小时甚至1~2天达高峰。不少患者在睡眠中发病，清晨醒来时发现偏瘫或单瘫以及失语等。部分患者发病前有TIA发作病史。多数患者意识清醒，如果起病时即意识不清，要考虑椎－基底动脉系统脑梗死的可能。大脑半球较大区域梗死，缺血、水肿影响间脑和脑干功能，可于起病后不久出现意识障碍。


临床药理学 二、动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的药物治疗  （三）选药原则 其治疗基本原则：脱水降颅压，减轻脑水肿；调整血压；防止继续出血；减轻血肿造成的继发性损害，促进神经功能恢复；防治并发症。1.甘露醇在少量脑出血时不需要使用；当脑出血量较大时，或脑水肿比较明显时可以根据情况使用。液增多，加重脑水肿。6仕七叶皂背钠只能静脉注射。7.纳洛酮可以皮下、肌内及静脉注射。 三、脑栓塞的药物治疗 脑栓塞(cerebral embolism)是指固体、气体或液体栓子通过血液循环进入脑动脉，阻塞管腔，形成血流中断，导致脑组织缺血、坏死。根据栓子的来源可分为心源性脑栓塞、非心源性脑栓塞及不明原因脑栓塞。其中心源性脑栓塞是最常见的原因。脑栓塞急性期的治疗与动脉粥样硬化性血栓性脑梗M呾[ii死基本相同。但除了要治疗脑部病变，还需控制原发病，预防复发。1.降颅内压、脱水及利尿药常用的有20％甘露醇、10％甘油盐水或甘油果糖。因脑栓塞者大都伴有心脏疾病和心功能异常，因此多主张采用小剂量多次静脉滴注，并注意控制滴注速度。并可适当加用利尿剂及糖皮质激素。


临床药理学 三、脑栓塞的药物治疗 2.溶栓药目前对脑栓塞患者进行溶栓治疗有争议。3.抗凝药为预防和治疗脑栓塞的首选。常用的有低分子肝素、肝素及华法林。 第三节出血性脑血管病的药物治疗—、蛛网膜下腔出血的药物治疗 蛛网膜下腔出血(SAH)是指脑底部或脑表面或脊髓表面血管破裂，血液流入蛛网膜下腔引起相应临床症状的一类脑卒中，又称为原发性蛛网膜下腔出血。SAH约占急性脑卒中的10%，占出血性脑卒中的20%。


临床药理学 （一）发病机制 病因很多：心颅内动脉瘤最常见，占26%-85%；＠脑血管畸形，主要是动静脉畸形，青少年多见，约占2%；＠颅底异常血管网病(moyamoya病），约占1%；＠其他原因包括夹层动脉瘤、血管炎、颅内静脉血栓形成、结缔组织病、血液病、颅内肿瘤、凝血障碍性疾病等。病变血管可自发破裂，或因血压突然升高或其他不明诱因而导致血管破裂，血液进入蛛网膜下腔，通过围绕在脑和脊髓周围的脑脊液扩散，刺激脑膜引起脑膜刺激征。颅内容量增加引起颅内压增高、甚至脑沺。在脑室和脑底的凝固的血液可阻塞脑脊液循环通路引起梗阻性脑积水，或引起蛛网膜粘连。后交通动脉瘤的扩张或破裂出血可压迫邻近的动眼神经，产生不同程度的动眼神经麻痹。血细胞释放的血管活性物质可引起血管痉挛，严重者发生脑梗死。血液刺激下丘脑还可引起血糖升高、发热等内分泌和自主神经功能紊乱。 【选药原则】1.6－氨基已酸(EACA)出血急性期使用，使用1~2周。 2.氨甲苯酸(PAMBA)出血急性期使用，可与EACA联用，使用1~2周。3.维生素Kl注射液可用于新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏以及凝血因子合成障碍或异常引起的脑出血及蛛网膜下腔出血。


临床药理学 【选药原则】1.6－氨基已酸(EACA)出血急性期使用，使用1~2周。 4.酚磺乙胺可用于血小板减少性紫瘢或过敏性紫瘢以及其他原因引起的出血，可与其他止血药如氨甲苯酸，维生素K并用。 二、脑出血的药物治疗 脑出血是最常见的脑血管病之一，是指原发20%～30％脑实质内出血，即自发性脑出血，占急性脑血管病的20%～30%。年发病率为(60-80)/10万，常见于中老年人群。 （－）发病机制 主要原因为高血压、动静脉畸形、动脉瘤、血液病、淀粉样血管病、梗死后出血、溶栓治疗后出血、抗凝后出血、脑肿瘤出血，其他少见的原因还有脑动脉炎和moyamoya病等。 第四节抗癫病药 癫病是一种中枢神经系统疾病，特点为突然、短暂、反复发作，表现出意识、运动、精神及脑电图异常。按病因可分为原发性癫病以及继发千外伤、肿瘤、感染、发育异常或脑血管病等的继发性或症状性癫病。目前癫病的治疗方法仍以药物为主，可控制临床发作，减轻因发作造成的意外死亡、伤害及社会心理功能损害。


临床药理学 一、抗癫病药的作用机制 抗癫病药通过两种作用方式减弱或控制发作，一是通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电；二是作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩布。大多数药物是通过第二种作用方式改变脑对引起发作的各种刺激的反应性。这些药物都有不同的电生理学作用，特别是作用千抑制性系统（包括GABA能神经）。并不是所有抑制中枢神经系统的药物都具有抗癫病作用，如麻醉药乙筵戊巴比妥等仅麻醉浓度或用药开始能控制癫病发作；有镇静作用的抗精神病药可诱发癫痛，抗癫病药苯妥英钠有中枢兴奋作用，所以有效的抗癫病药是有特异性作用的。MIT」i}1.发作类型与选药不同发作类型的患者应选不同的抗癫病药。发作类型诊断不准，选药不当，是导致治疗失败的重要原因。现将临床主要分类及可选用的抗癫痛药列表如下（表19-1):单纯性和复杂性部分发作卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，丙戊酸钠，苯二氮革类强直阵挛性发作（大发作)-—--卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，丙戊酸钠，苯二氮革类失神发作（小发作）苯二氮罩类，乙坡胺，丙戊酸钠肌阵挛发作、失张力发作`丙戊酸钠，苯二氮革婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，糖皮质激素类，苯二氮革类，丙戊酸钠癫痛待续状态地西洋，异戊巴比妥钠，苯妥英钠，苯巴比妥，硫喷妥钠，水合氯醒，乙酪2.用药方案的制订和执行常用抗癫病药都有一定不良反应甚至毒性。为了减轻不良反应，一般尽量采用单一药物治疗；剂量按体重计算，从小剂量开始，逐渐增量；最好能监测所用药物的血药浓度，联系疗效及副作用表现，分析并调整用药方案。当药物已用到通常的最大剂量，或血药浓度已达高值，但疗效仍不佳者，应考虑换药。换药时应先加用新换药，而原用药物则应逐步减量撤出，不可突然停用。只有在多种药物单用均无良效时，或者在为了括抗原用药物的重要不良反应时，才考虑联合用药。要避免选用作用机制相同或者不良反应相似的两种药物。合用两种或更多药物时务必注意药物的相互作用。如果疗效满意，则继续治疗数年，然后根据症状及脑电图检查结果，慎重考虑是否停药。如决定停药，则须逐渐减量。病程愈长，用药剂量愈大，用药时间愈长，则减量应愈慢。最少者不应少于3个月。青少年患者最好在青春期以后再考虑停药。


临床药理学 一、抗癫病药的作用机制 3.密切注意不良反应抗癫病药大都有不良反应，有的还比较严重，在剂量不当或因药物相互作用而致血药浓度过高时尤易发生。因此，在整个治疗期内宜高度警惕。在治疗之前须先做血、尿常规和肝肾功能检查，以备对照之用。治疗中宜每月复查血象，每季作生化检查。将此结果结合血药浓度监测结果来随时调整剂量。4孕妇用药问题患癫病孕妇的处理应特别慎重。抗癫病药可导致死胎、畸胎或新生儿死亡率增高。临床认为：已有2年未发作者怀孕时可慎重地停药；对仍有发作的孕妇不能停药，只能酌情减量；尽量采用单一用药；选用不良反应较小的药物，加强血药浓度的监测；对于发作难于控制，或多药合用者，不宜继续妊娠。 三、第用抗癫病药（一）乙内酰腮类苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁） 苯妥英钠是二苯乙内酰脉的钠盐，碱性强，刺激性大，除对小发作无效外，对其他各种类型癫病均有效，是治疗大发作的首选药。


临床药理学 三、第用抗癫病药（一）乙内酰腮类苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁） ［体内过程】强碱性，pKa8.3，其水溶性受限制，肌内注射吸收慢且不规则，故不宜采用。口服吸收缓慢而不规则，餐时服用可改善吸收。血药浓度经3~l2小时达到峰值，连续服用治疗剂量，需6~10d始能达到稳态血药浓度。吸收后很快分布于全身各组织，血浆蛋白结合率约有90%，主要与白蛋白结合。新生儿、低白蛋白血症及尿毒症患者游离药物浓度明显增高，组织结合浓度同血浆浓度。Vd值0.61/kg，脑脊液药浓度与血浆游离药浓度相同。主要经肝药酶代谢为无活性的对轻苯衍生物，再与葡萄糖酵酸结合排出，另有约5％以原形自尿排泄。血药浓度低于lOµg/ml时属一级动力学消除，t112为6~24小时；当血药浓度增高时转为零级动力学消除，随剂量增加，t112可延长至20~60小时，可能是由于胫化反应接近饱和或受代谢产物的抑制，并测出有基因决定而限制苯妥英钠的代谢。静脉注射后能很快通过血脑屏障，可用于治疗癫病持续状态。


临床药理学 三、第用抗癫病药（一）乙内酰腮类苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁） 【药理作用与机制】本品能抑制突触传递的强直后增强(post-tetanic potentiation, PTP)现象，阻止癫病病灶异常放电向周围扩散，还有膜稳定作用，减少动作电位期间的Na+,Ca2+内流，大剂量时还能延迟k十外流。这些作用都有使用依赖性(use dependence)，高频异常放电的神经元受到明显抑制，而正常的低频放电的神经元受影响则甚小。此外，本品还能增强脑内GABA的作用。这些都与抗鹿痛作用有关。苯妥英钠能明显对抗最大电休克惊厥模型，能完全阻断其强直相，但阵挛性发作可能加剧或延长。苯妥英钠及其他抗癫病药能防止电休克所致的惊厥及动物实验用印防己毒素及戊四氮引起的最大惊厥这种作用性质使药物能有效控制全身性强直－阵挛性发作。苯妥英钠能减少病灶周围正常细胞的后放电时间，抑制冲动的传播，因此，影响刺激阙更为明显。点燃效应模型试验，苯妥英钠呈剂量依赖性提高局限性发作（杏仁核）的惊厥阙，且耐受性不明显。苯妥英钠对颅外伤后癫痛的预防作用也有效应。


临床药理学 ［临床应用及评价l痛疗效较好，使疼痛明显减轻，发作次数减少。 3.抗心律失常用千室性心律失常及强心昔中毒所致室性心律失常。 【不良反应与防治】 1.甲状腺功能低下甲减是131I治疗甲亢较为常见的并发症，故应权衡甲亢与甲减后果的利弊关系、严格掌握剂量和密切观察有无不良反应，儿童多种组织处于生长发育期，对辐射效应更为敏感，一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗。2.染色体异常卵巢对放射性殡有浓集能力，13lI可能对遗传产生不良影响。20岁以下患者、妊娠或哺乳期妇女及肾功能不佳者不宜使用。应用131I后甲状腺癌变和白血病的发生率与自然发生率比较无明显升高，但仍宜慎重对待。3_131I用量过高可采取以下紧急措施：心立即口服过氯酸钾，以阻止甲状腺从血液中摄取131I，并使甲状腺内的131I释放入血。剂量为200-300mg，每天3次。＠给予利尿剂，多饮水，以加速131I自尿内的排泄等。对门诊患者应详细交代尿的处理及距离防护方法，注重避免精神刺激及预防感染，因二者均易于诱发危象。


临床药理学 3.氯霉素等通过抑制肝药酶而提高苯妥英钠的血药浓度。 4.苯巴比妥通过诱导肝药酶而加速苯妥英钠的代谢而降低其血药浓度和药效。【用法及注意事项】l苯妥英钠有胶袭、片剂、溶液剂。前两者供口服每次50-lOOmg,2-3次／天，后者供静脉注射，用于癫痛持续状态。 率，故禁用。（二）巴比妥类苯巴比妥(phenobarbi ta|，鲁米那） 苯巴比妥是最先应用的有效抗癫病药，毒性较低，现仍是治疗大发作的首选药。


临床药理学 率，故禁用。（二）巴比妥类苯巴比妥(phenobarbi ta|，鲁米那） 【体内过程】口服吸收慢，但较完全。药物在体内40%-60％与血浆蛋白结合，部分与组织，包括脑组织结合。其pKa为7.3。一次口服约1~6小时后血中浓度可达高峰，血浆有效浓度约为lOµg/ml。但是为了预防发作，尤其是一些顽固发作病例，血浆浓度需维持在10~35µg/ml，长期应用血浆浓度应低于30µg/ml，无常见的不良反应。但在治疗开始或是增加剂量时，低于上述血浓度也可能发生不良反应。血浆浓度高于60µg/ml时，对于未产生耐受者可引起明显的毒性反应。其血浆t l/2平均为90~100小时。脑脊液中的苯巴比妥浓度与血中游离的药物浓度近似。唾液内也有少量。约有30％由肾脏以原形排出，这取决于尿的pH值，尿呈碱性时其重吸收减少，排出量增加。其余部分被肝微粒体酶代谢为对胫苯衍生物，如对胫苯巴比妥，这些非活性代谢产物与硫酸根结合后随尿排出。


临床药理学 率，故禁用。（二）巴比妥类苯巴比妥(phenobarbi ta|，鲁米那） 【药理作用与机制］大多数巴比妥类药有抗惊厥作用，但苯巴比妥最大抗癫痛剂量小，一般镇静剂量即可对大多数的实验癫病模型有效，但相对无选择性，能阻止癫病病灶异常放电的扩布及提高惊厥阙。本品不仅能提高癫病病灶周围细胞的兴奋阑，阻止异常放电的扩散，也能降低病灶细胞的兴奋性，抑制其异常放电，是一广谱抗癫病药。对大发作及癫病持续状态的效应最好，既可防止惊厥症状的发生又可消除癫病的先兆症状，对局限性发作及精神运动性发作也有一定效应，对小发作效果差。对癫病持续状态虽有效，但因透过血脑屏障缓慢，静注也须十几分钟才能起效。苯巴比妥有GABA样作用，增加细胞膜对Cl一的通透性及减少C店依赖的神经递质释放，治疗浓度能抑制谷氨酸的兴奋性及增强GABA的抑制性作用，这可能是其重要的抗癫病作用基础。【临床应用及评价】对癫病大发作和单纯局限性发作有良好疗效，对失神小发作效果差，也可用于癫痛持续状态。


临床药理学 率，故禁用。（二）巴比妥类苯巴比妥(phenobarbi ta|，鲁米那） 【不良反应与防治】副作用较少。常见一过性嗜睡、困倦，可逐渐耐受。小儿则可能出现兴奋不安活动过多等反常症状，此种现象似与血药浓度无明显关系。小脑功能障碍很少见。儿童应用是否会影响智力发育的问题有争论。【药物相互作用】是肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物经肝代谢，如双香豆素、性激素、皮质激素类、口服避孕药、强心昔及四环素等，苯巴比妥与上述药物合用可加速这些药物的代谢速度，缩短作用时间，减弱作用强度，需加大剂量才能奏效。而当停用此药时，又必须适当减少这些药物的剂量，以防发生中毒反应。


临床药理学 【用法与注意事项］ 1用法硫酸亚铁，成人口服，一次300-600mg,3次／日。儿童，1岁以下，口服一次60mg,3次／日；1～5岁，一次120mg,3次／日；6～12岁，一次300mg,2次／日，餐后服用。富马酸亚铁，成人口服一次200mg,3次／日。袧掾酸铁按，成人口服10％溶液，一次10-20ml,3次／日。儿童一日1-2ml/kg。葡萄糖酸亚铁，成人口服，一次300-600mg,3次／日。儿童一日30mg/kg，分三次服。唬珀酸亚铁，成人口服，一次100-200mg,3次／日。儿童一日6-18mg/kg，分三次服。右旋糖酐铁，深部肌注，一日50mg，如无不良反应可增至一日100-150mg。山梨醇铁，深部肌注，成入一日25-50mg，隔l～3日注射1次。儿童体重＞6kg，一次25mg,1次／日；儿童体重<6kg，一次12.Smg,1次／日。2注意事项原发或继发性铁负荷过重疾病患者、肝肾衰竭者禁用铁剂。酗酒、消化性溃疡、胰腺炎患者慎用铁剂。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 本品早在50年前已开始用千治疗三叉神经疼痛，20年前在欧美等国广泛用于治疗癫痛，经过多年临床应用证明，CBZ是一种很有效的抗癫痛药，除对失神性发作无效外，对于其他类型癫痛均有不同疗效。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【体内过程】胃肠道吸收较慢而不规则，个体间差异很大。吸收后很快分布在各组织中，但分布不均匀，以肝、肾和脑浓度较高。约70%-80％与血浆蛋白结合，唾液中药物浓度与血浆游离药物浓度相等，故唾液可作为本品血浓度监测的标本。一次口服4~8小时后，血浆药浓度可达高峰，个别人迟至24小时。每日给药一次，不能使血中药物浓度达稳定水平。每日用药二次，需5~10d后血浆药物浓度才能达稳态水平。血浆有效浓度为6~8µg/ml，超过9µg/m]时可出现中枢方面的不良反应。一次用药的t1/2为20~50小时，慢性用药成人为l0~30小时，儿童为8~20小时。本品主要在肝被MAO代谢成10,11－环氧化物。这种代谢物具有抗惊厥活性，也与其不良反应有关。其血浆和脑内浓度可达CBZ的50%, tt/2为5~8小时。它们进一步代谢成无活性的10,11－双轻衍化物，与葡萄糖酸酸结合由肾排出。此外，部分也可被轻化和结合灭活，约3％以原形或环氧化物由尿排出。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【药理作用与机制】本品与苯妥英钠有相似的膜稳定作用，降低细胞膜对Na+、K的通透性，降低其兴奋性及抑制异位放电的扩布。治疗浓度(4-12µg/ml)能降低神经细胞膜对N旷及Ca2＋的通透性，提高其兴奋阙，也能抑制PTP，故可抑制癫病灶异常放电，并阻抑其扩散。它能提高脑内GABA浓度，增强其抑制作用。临床应用以对复杂部分发作（精神运动型发作）疗效最好，为目前的首选药物。对强直－阵挛性发作，单纯部分发作及混合型发作疗效与苯妥英钠相当，对癫病并发的精神症状也有效。但对失神发作与肌阵挛性发作疗效不佳。此外，它对神经痛的镇痛作用较好。它还能剌激抗利尿激素的合成与分泌，治疗尿崩症有效。但对癫病患者这却成为不良反应。本品的作用机制目前尚未完全阐明，其抗惊厥作用的主要机制可能是延长Na十通道恢复期。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【临床应用及评价】本品是一种高效的广谱抗癫痛药，对各类癫病均有效，尤其对精神运动性发作、大发作和单纯部分性发作疗效较好，对小发作和肌阵挛性发作效果差或无效。治疗三叉神经痛和舌咽神经痛效果优于苯妥英钠。治疗躁狂症疗效好于悝盐且副作用少。＼t昭所订【不良反应与防治】用药早期可出现多种不良反应，如胃肠道刺激症状、头昏、嗜睡、眼球震颤、复视、共济失调等，也可有皮疹。这些反应多不严重，可渐消退。但本品的治疗有效浓度与中毒浓度接近，大千12µg/ml的浓度常可致中毒反应，包括骨髓抑制、过敏性肝损害、心律失常、幻觉、系统性红斑狼疮样综合征；小千20µg/ml浓度时可出现抽搞，须与惊厥发作鉴别。须在用药4~6d后测稳态血药浓度，并在用药过程中随时监测，据以调整用量。【药物相互作用】本品为肝药酶诱导剂，可加速自身代谢，故用药数周后稳态浓度会比开始时降低。如与它药合用也会降低苯妥英钠、丙戊酸钠，苯二氮革类及华法林（抗凝血药）的血药浓度。本品蛋白结合率约75%，其他高蛋白结合率的药物如水杨酸类等可使本品游离部分增多，应警惕中毒。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【用法与注意事项】(1)治疗血药浓度4-12µg/ml。但有个体差异性，中枢神经系统的不良反应，常发生在9µg/ml。(2)本品一般成人用量200-400mg/次，3次／日。儿童可按每日10-30mg/kg计算，分3次服。应从小剂量开始，先给上述量的1/3，每1～2周增加上量的1/3,4周左右增到足量。治疗三叉神经痛开始剂量每日200mg，逐渐增加剂橘，如病情需要且患者又能耐受，可增加至每日1200mg。（四）唬珀酰亚胺类乙骁胺(ethosuxi mide，札兰丁）乙唬胺是在此类药物中拈抗戊四嗤惊厥最强的药物，选择性治疗小发作。【体内过程】乙唬胺口服吸收完全，血药浓度约3h达高峰，血浆蛋白结合率低。长期治疗脑脊液药浓度近似血药浓度，凡值平均0.71/kg。约有25%原形自尿排泄，其余经肝药酶代谢，主要代谢产物为经乙基衍生物。约有40％失活后自尿或与葡萄糖醒酸结合排泄，t,12为40~50小时，儿童为30小时。【药理作用与机制］乙唬胺的应用近似三甲双酮，最突出的特点是两药都能防止戊四嗤惊厥。乙唬胺也能提高电休克的惊厥阙，但若要阻断超强电休克惊厥则需很大剂量。其作用机制未明，与苯妥英及卡马西平不同，乙唬胺没有阻滞电压依赖Na十通道的作用。与苯巴比妥及氯硝安定比较，乙唬胺没有增强突触后GABA的作用。本品对失神发作有较好疗效，曾一度成为失神发作的首选药。对千失神发作伴有大发作者，须将本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用。作用机制可能与选择性阻断丘脑神经元T-Ca2＋电流有关。【临床应用及评价】本品是防治小发作的首选药，对其他类型癫病无效。【不良反应与防治］除肠胃道反应、头痛、头晕等一般反应外，严重不良反应较少，偶见粒细胞缺乏和再生障碍性贫血，要定期查血象。对有精神病史者慎用，可引起精神异常。本品用药10d左右达稳态浓度。治疗有效浓度为40~l00µg/ml，中毒浓度大千150µg/ml，但个体差异较大。【用法与注意事项】(1)长期治疗每日lmg/kg，血药浓度约2µg/ml，儿童稳态浓度需4~6d；成年则需较长时间，大多数患者40-100µg/ml始能较满意的控制小发作C血药浓度与不良反应的关系未能确定，高浓度16µg/ml也可能耐受而未见过量中毒。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） (2)本品成入用量：，剂量从250mg/次（规格：250mg/胶囊），2次／日开始，一周后增加250mg/d,直到有效控制发作。最大剂量为1500mg/d。6岁以下儿童按每日量20mg/kg计算，每日不超过1000mg。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） (3)肝肾功能不良及贫血时不良反应增多，宜慎用和加强监测。有精神障碍病史者可引起好斗、焦虑、坐立不安等行为异常，宜慎用或不用。孕妇及哺乳期妇女应慎用。（五）广谱抗癫病药［体内过程】口服可完全由胃肠道吸收。一次服用1~4小时后血浆浓度达高峰。连续用药，2次／日，需3~4d血中药物浓度达稳态水平。主要分布在肝、肾、胃肠和脑等组织。易通过胎盘进入胎儿体内，并蓄积在发育的骨中。80%～90％与血浆蛋白结合，脑脊液内的浓度约为血浆浓度的l0%~20%。血浆ti/2平均为9小时，肝病患者半衰期延长。控制发作的稳态血浆浓度为30-lOOµg/ml，超过120µg/ml可出现明显不良反应。几乎不以原形由尿和大便排出，主要被肝微粒体酶胫化代谢后与葡萄糖醋酸结合由尿排出。在这些代谢物中2－烯－丙戊酸和2－丙基－4－戊酸具有近似其母体的抗惊厥活性，但只有前者可在血浆和脑内蓄积到有效浓度。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【药理作用与机制】对各种全身性发作（强直－阵挛性发作、失神发作、肌阵挛发作）疗效最好。对单纯性和复杂性部分发作也有一定疗效，但起效较慢。有效浓度约50~100µg/ml，其作用机制与其增加脑内抑制性递质GABA的功能有关。另外还具有阻断电压依赖性Na十通道和丘脑T-Ca2＋通道作用。【临床应用及评价］本品为广谱抗癫病药，对各型癫病均有效。对大发作的疗效不及苯妥英钠和苯巴比妥；对小发作的疗效优于乙唬胺，因有肝毒性，一般不做首选；对非典型失神性发作疗效不及氯硝西洋；对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。【不良反应与防治】本品有肝毒性，常见于用药6个月，肝酶活性暂时升高的比例达40%，导致肝功能衰竭的发生率约占1/10000。此毒性可能为过敏反应。应定期查肝功能，一有变化应立即换药。有神经系统不良反应，如嗜睡、头痛、失眠、眩晕、共济失调、震颤等，均与血药浓度相关（大千120µg/ml)。可引起凝血障碍和出血倾向。胃肠刺激发生率可达20%，宜饭后服用。【用法与注意事项】(I)成入每日600-1200mg，分2～4次于饭后或睡前服。或按每日15-20mg/kg计算，从小量开始，逐渐增量，每日最大用量不超过1800mg。(2)用药前须检查肝功能，血常规及血小板等血液指标，有异常者不能用。用药后应该定期复查。(3)本品剂量和血药浓度的关系个体差异大，血药浓度又有昼夜波动，故须作浓度监测，结合症状改善与不良反应调整剂量。夜间发作的患者尤宜监测夜晚的血药浓度。(4)孕妇应用本品可致畸胎，应禁用。（六）苯二氮革类(benzodiazepines, BDZs)本类药属抗焦虑药，亦普遍用于镇静催眠和抗惊厥。用的较多的是地西洋(diazepam，安定）、硝西洋(nitrazepam)与氯硝西洋(clonazepam)。【体内过程］氯硝西洋口服易完全吸收，l～4小时后血中浓度可达高峰，有效血浆浓度和ti/2分别为13~72mg/ml,24~48小时。【药理作用与机制】地西洋是治疗癫痛持续状态的首选药，静注可迅速控制发作，但作用时间较短，须同时用苯妥英钠或苯巴比妥。口服只能与其他抗癫痛药合用。硝西洋除静注控制癫病持续状态外，主要用千肌阵挛性发作。氯硝西洋作用较上述二药强，对各型癫病都有疗效，而以失神发作、婴儿痉挛和肌阵挛发作疗效好。静注控制癫痛待续状态作用既迅速而又持久。但因其对心血管及呼吸的抑制较地西洋强，且用量小，调整剂量较难，故医生仍把地西洋作为首选。本类其他药物也可用于抗癫痛的辅助用药，治疗难治性癫病。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 【不良反应与防治】常见嗜睡、头晕、乏力、胃肠功能紊乱、共济失调，儿童偶见行为和精神异常。


临床药理学 （三）亚酰苠类卡马西平(carbamazepine, CBZ，酰胺眯嗓） 也可能有血小板和白细胞减少。静注过快可致心脏、呼吸抑制，氯硝西洋尤应注意。［用法与注意事项］地西洋控制癫痛持续发作常静脉注射，成人每次l0~20mg，注射宜慢，不超过2mg/min。小儿按0.3-0.5mg/kg计，5岁以下最大不超过5mgl次。5岁以上不超过lOmg/次。由于作用时间短，须叽同时用苯妥英钠等以维待疗效。硝西洋成人10-30mg/d，儿童可按每日0.4-1. Omg/kg计算。重症肌无力患者及孕妇禁用。氯硝西洋片剂口服，成人4-8mg/d，最大可达12mg/d，儿童每日0.01-0.03mg/kg开始，渐增到0. l-0.2mg/kg。静脉注射：成入1.0-4. Omg/次，儿童为0.05-0.1mg/kg，注射宜慢。（七）作用与GABA相关的新型抗癫病药普洛格柏(progabide)GABA受体激动剂，对局限性发作、大发作、肌阵挛性发作和帕金森病有效。不良反应主要是肝脏毒性(9%），目前仅用于其他药物难以控制的患者。口服治疗癫病：每日10-30mg/kg；痉挛病：每日24mg/kg；帕金森病：每日900-2100mg，或遵医嘱。氨已烯酸(vigabatrin)GABA氨基转移酶抑制剂，提高脑内GABA浓度。主要用于顽固性部分性癫病发作，特别是儿童患者。成人和9岁以上儿童，2～4g/d，分2次服用；3～9岁儿童建议每日剂量lg，分次服用。不良反应主要是中枢抑制性，如嗜睡、头晕、共济失调和记忆力减退等。加巴喷丁(gabapentin)尽管结构与GABA类似，但不具有GABA受体激动作用，可能是通过影响氨基酸转运增强GABA功能。对部分性发作和大发作有效。每次200-600mg,3次／日，最大每天可用到2400mg。毒性小，不良反应少。托咄能(topiramate)作用类似千苯妥英钠，机制包括阻断电压依赖性Na•通道；增强GABA功能，但作用部位不同于苯二氮革和苯巴比妥类；也抑制谷氨酸受体的兴奋作用。广谱抗癫病药，对大发作部分性发作和失神发作均有效。每次200-600mg/d，最大每天可用到1000mg。不良反应主要是中枢抑制性，如嗜睡、头晕、乏力和记忆力减退等。孕妇慎用。嗟加宾(tiagabine)作用机制是抑制GABA在突触间隙的重吸收。口服该药吸收较快，达峰时间小于l小时，血浆蛋白结合率高达96%；可被丙戊酸、水杨酸、萦普生等药置换；t l/2平均7小时。治疗部分性发作效果好。24-60mg/d，分3～4次服用。主要不良反应与剂量有关，如头晕、震颤、注意力不集中、共济失调等。肝功能不全、孕妇以及哺乳期妇女禁用或慎用。 （八）其他抗癫病药 拉莫三唉(lamotrigine)拉莫三嗓的主要作用机制为阻断电压依赖的钠通道，并抑制兴奋性氨基酸的释放。为广谱抗癫病药，对部分性发作、强直－阵挛性发作、失神性发作和儿童肌阵挛性发作具有一定效果。开始剂量25mg/次，1～2次／日。逐渐增加到lOOmg/次，l～2次／日。儿童剂量开始0.5mg/(kg·d)，维持剂量1-5mg/(kg·d)。奥卡西平(oxcarbazepine)该药与卡马西平一样也能阻断电压依赖的钠通道，在体内迅速代谢成活性代谢物而起效。治疗部分性发作和强直－阵挛性发作有效。开始剂量每天300mg，逐渐增量至每日剂量2400mg，分2次口服。陛尼沙胺(zonisamide)该药作用类似于苯妥英钠和卡马西平，且持续时间长。能阻断电压依赖的钠通道和T-C汒通道，也是较弱的碳酸酐酶抑制剂。适用千癫病大发作、小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫病持续状态。从小剂量开始，最后成人剂量每天100-400mg，小儿每日4-8mg/kg,分为1~3次服用。左乙拉西坦(levetiracetam)该药具有较强的抗癫病作用，对部分发作和强直－阵挛性发作均有效。但其结构与现有的抗癫病药物不同，作用机制还不完全明了。其治疗指数大，有效量和中毒量相差甚远，长期用药也无耐药性或停药综合征出现。常见不良反应有：乏力、嗜睡、头痛头晕、厌食、健忘焦虑等。肝肾功能不良和孕妇、哺乳期妇女禁用。口服500mg/次，2次／日，需要时用到每日3000mg。 第五节抗帕金森病药一、概述 帕金森病(Parkinson's disease, PD)又称震颤麻痹，是锥体外系运动障碍综合征，是一种慢性、进行第十九章神经系统疾病的临床用药221性神经元变性疾病。帕金森病的病因复杂，但是发生运动障碍的决定因素是黑质－纹状体多巴胺(DA)缺乏，胆碱能神经相对占优势，从而导致锥体外系功能亢进。药物治疗可明显改善骨骼肌功能，降低死亡率。常用的抗帕金森病药分为拟多巴胺类和胆碱受体阻断药两类。 二、常用抗帕金森病药（一）多巴胺类药增加DA前体物质左旋多巴(levodopa, L-dopa) 左旋多巴是多巴胺的前体。多巴胺不能通过血脑屏障，对帕金森病没有治疗效应。左旋多巴通过中性氨基酸载体转运至脑，进入纹状体组织，经脱狻酶转化为多巴胺，是目前最常用的重要抗帕金森病药。［体内过程】左旋多巴通过左旋芳香氨基酸主动转运系统经小肠迅速吸收，0．5~2小时血药浓度达峰值，t l/2为1~3小时。左旋多巴的吸收率主要取决于胃排空时间、胃液pH值及药物与胃、肠黏膜脱狻酶的接触时间，如胃排空延缓（内源性因素、食物、抗胆碱药），胃酸过多及在小肠吸收部位氨基酸竞争转运，都可干扰左旋多巴的生物利用度。空腹或低蛋白饮食有利于药物吸收。95％以上左旋多巴，可被广泛分布的左旋芳香氨基酸脱狻酶在外周脱狻转化为多巴胺，尤以胃黏膜脱狻酶的活性最高。仅剩下不到1％转运入脑内可供利用。如同时应用外周脱狻酶抑制剂，则显著增加可利用的左旋多巴。少量左旋多巴部分甲基化为3-0－甲基多巴蓄积于中枢神经系统及外周，其tl/2较长，大部分转化为多巴胺，更少量代谢为去甲肾上腺素及肾上腺素。多巴胺的生物转化进行快，主要排泄的代谢产物是3,4－二轻苯乙酸(DOPAC)及3－甲氧－4－轻苯乙酸（同型芳草酸，HVA)，多巴胺至少有30种代谢产物。长期应用左旋多巴可诱导肝药酶，促进药物代谢。多巴胺的代谢产物自尿中排泄快，约有80％标记的剂量在24小时内于尿中出现。DOPAC及HVA约为应用剂量的50%，这些代谢产物、少量左旋多巴及多巴胺也出现于脑脊液中，粪便中有微量，长期应用左旋多巴可增加DOPAC/HVA，此也反映机体内甲基供体的消耗。甲基供体为儿荼酚胺氧位甲基转移酶(COMT)代谢所需要。据食物中测定，约有3/4蛋氨酸被利用，代谢进入体内的左旋多巴。【药理作用与机制】本品为DA的前体，吸收后约有用药剂量的1％可以通过血脑屏障，在脑内经多巴脱狻酶脱狻基转化为DA，起替代作用。其余大部分在外周脱狻转化为DA，成为不良反应的主要原因。与外周多巴脱狻酶抑制剂合用，不仅可减轻不良反应，而且可增加通过血脑屏障的药量。L-dopa能使80％左右患者症状有改善，其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好，而对肌肉震颤疗效较差。对原发性帕金森病疗效较好，而对老年患者及脑炎后继发患者疗效较差。对千应用阻断DA受体的药物如氯丙唉类抗精神病药引发者，L-dopa则几乎无效。一般用L-dopa后2~3周开始见效。治疗只起改善症状作用，并不能纠正或阻止病变的进展，变性的神经组织摄取本药和使之转化为DA的能力随病变加重而日益减低，因此，应用2~3年后疗效渐减，最终会丧失疗效。近年提出的氧化应激致病的假说认为，长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-B催化下代谢的过程产生自由基，加重神经元变性，为本品久用后疗效渐减的原因之一。所以，近年有人主张在患者病情允许的条件下宜尽量推迟左旋多巴开始应用的时间，在应用中注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，严防超量。左旋多巴的另一用途是改善肝性脑病症状。肝性脑病发病机制的假递质学说认为，肝功能衰竭,,m~时酪胺不能得到正常处理，被中枢肾上腺素能神经元摄取而转变为胺，成为假递质，导致中枢神经信息传导失常而发生昏迷。应用本品可以增加脑内DA及去甲肾上腺素，治疗肝性脑病。本品虽然并不能改善肝功能，但仍有一定临床意义。［临床应用及评价】(1)抗帕金森病：对肌僵直和运动困难疗效好，对肌震颤疗效差；对轻症及年轻患者疗效好，对重症及老年患者疗效差；对吩嗟唉类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。(2)治疗肝性脑病：使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝功能。［不良反应与防治］本品吸收良好，因只有1％左右能透过血脑屏障而发挥作用，故用药剂量很大。不能进入脑内的大量药物在外周多巴脱狻酶催化下转化成DA，影响胃肠道、心血管系统功能，产生不良反应。脑内DA增多也会影响中脑－边缘系统DA通路、下丘脑－垂体DA通路等处的功能。DA还可能转化为NE，通过中枢NE能系统产生影响，而成为不良反应。常见的不良反应有：(1)胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻相当常见，长期用药后可发生溃疡病，甚至引起出血、穿孔。饭后服药、缓慢增量均可减轻此类反应。伍用外周多巴脱狻酶抑制剂可以减少左旋多巴用量，也能减轻此类反应。(2)心血管反应：初用时约有30％患者会发生直立性低血压，其机制包括外周DA的扩张血管作用，也可能有脑内NE受体兴奋而致的中枢降压作用。患者可有眩晕，甚至发生晕厥。外周大量DA还可能导致心动过速或其他心律失常。合用外周多巴脱狻酶抑制剂可以减轻心血管反应。(3)不自主的异常动作：如咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等，发生率约40%-80%，多在长期用药后出现，也有只用药3~12个月即出现。此类现象说明纹状体内DA过多或对DA反应敏化，必须减量。(4)开关现象(on-off phenomenon伈患者突然由多动不安（开）转为全身强直不动（关），二者交替出现，有时一日之内可出现数个周期的开关现象。此种不良反应多发生在长期用药后，用药2年以上者有约40％可见此种现象。(5)精神活动障碍：长期服用有10%-15%出现精神错乱，表现为激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想等症状。其机制可能系DA兴奋中脑－边缘系统DA通路所致。据此有人主张应用能选择性阻断中脑边缘系统DA受体的氯氮平(clozapine)对左旋多巴引起的精神障碍有效。(6)其他：长期应用可有性活动增强，可能是DA兴奋下丘脑－垂体DA通路的结果。偶见惊厥，癫病患者尤应注意。可引起扩瞳及眼压增高，青光眼患者慎用或禁用。【药物相互作用］【用法与注意事项】应从小剂量开始，缓慢增量。开始用0.25-0.5g/d，分2～3次服。以后每隔2~4d增加0.25-0.5g/d，直至疗效显著而副作用不明显为止，一般用量2-4.5g/d，最大不超过5. Og/d。每日剂量在3g以上时宜分4~6次服用。必须牢记，左旋多巴如与外周多巴脱狻酶抑制剂同用，则左旋多巴用量可大大缩减，只需约0.6g/d，最多不超过2g/d。（二）中枢抗胆碱药抗胆碱药能阻断纹状体的胆碱能神经通路，从另一角度帮助PD患者恢复DA和ACh这一对神经递质间的平衡，对PD起到对症治疗作用。因为阿托品类抗胆碱药的外周副作用比较大，乃人工合成一系列选择性作用千中枢，对外周作用较小的中枢抗胆碱药。常用的有：盐酸苯海索(benzhexolhydrochloride，安坦，Artane)、盐酸丙环定(procyclidine hydrochloride，卡玛特灵或开马君，Kemadrin)、甲磺酸苯扎托品(benzatropine mesylate，某托品，benztropine)、盐酸比眽立登(biperiden hydrochloride，安克痉，Akineton)普罗吩胺(profenamine，爱普把嗓，ethopropazine)、二乙嗦（如thazine，地乃唉，二乙氨苯嗓）等。


临床药理学 二、常用抗帕金森病药（一）多巴胺类药增加DA前体物质左旋多巴(levodopa, L-dopa) 【体内过程】本类药物大都为叔胺盐，都易通过生物膜进入脑，胃肠吸收好。无作用的右旋茛若碱以原形由尿排出，有作用的左旋茛若碱经过去烧化、氧化和水解后，由尿排出。【药理作用与机制】本类药物阻断中枢胆碱受体，减弱帕金森病患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用，恢复黑质－纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡，从而发挥抗帕金森病作用。【临床应用及评价］能阻断DA受体的药物（如抗精神病药）所引起的锥体外症状（帕金森综合征），本类药的疗效比左旋多巴为好。可与左旋多巴类合用于左旋多巴疗效不佳，或不良反应不能耐受之患者，以减少左旋多巴用量，减轻其不良反应。单独应用于轻度PD，剂量恰当时神经精神方面的不良反应较左旋多巴类为少。［不良反应与防治］本类药物仍有一定外周抗胆碱作用，也有一定抗组胺作用，因此，有嗜睡、精神不能集中等不良反应，驾驶机动车、操作机床及高空作业者忌用；有口干、无汗，瞳孔散大，眼压增高，心动过速，心律不齐等，一般较轻，但也有不能耐受者，青光眼患者忌用；老年人可有幻觉，澹妄等精神障碍，夏天易中毒，应慎用。


临床药理学 二、常用抗帕金森病药（一）多巴胺类药增加DA前体物质左旋多巴(levodopa, L-dopa) 【用法与注意事项】盐酸苯海索（安坦）第一天l~2mg，每3～5d增加2mg/d，以疗效好而不出现严重副作用为度，一般不超过lOmg/d，分3～4次服。老年人酌减。盐酸丙环定（卡玛特灵，开马君）开始2.5mg/次，3次／日，餐后服。以后可渐增量，可达15~30mg/d，分3～4次服。须迅速控制病情者可用本品肌内或静脉注射，5～10mg/次，总量不宜超过20mg/d。


临床药理学 二、常用抗帕金森病药（一）多巴胺类药增加DA前体物质左旋多巴(levodopa, L-dopa) 甲磺酸苯扎托品（韦托品）开始口服0.5-1. Omg/d，以后可逐渐增量，一般不超过6mg/d，分3次服。急性肌张力异常等急症可用注射剂，静脉或肌内注射1~2mg/次。盐酸比眽立登（安克痉）开始口服lmg/次，1～2次／日，逐渐增量。最大剂量不超过8mg/d。普罗吩胺（爱普把唉）片剂：10mg、50mg，用于震颤麻痹和脑炎后、动脉硬化性震颤麻痹综合征，对僵直效果好，对震颤和流涎亦有效。口服轻症50-lOOmg/d，中度患者200-400mg/d，重症患者500~600mg/d，分次服用。二乙嗦（地乃嗦，二乙氨苯嗓）片剂：20mg、25mg，用于震颤麻痹，可改善肌肉僵直、震颤和活动困难。口服0. l~0.5g/d，分4～5次服用。


临床药理学 第六节抗老年性痴呆药—、概述 老年性痴呆症(Alzheimer's disease，阿尔茨海默病）是一组常见的慢性进行性精神衰退性疾病，在老年入的疾病谱和死亡谱中占有重要的位置。对老年性痴呆症的治疗，目前被国内外学者应用的方法主要有：心脑循环改善剂；＠脑功能改善剂或亲智能药物；＠与神经递质有关的药物，包括提高胆碱能活性的药物，与5－轻色胺有关的药物及神经多肤类药物；＠神经生长因子；＠非肖体类抗炎药；＠雌激素治疗；＠氧自由基清除剂；＠微量元素治疗；＠针对精神障碍的药物治疗等。治疗本病一般是一个长期的联合药物治疗过程，因此，也应注意治疗用药的相互作本类药物能直接作用千小血管平滑肌或通过肾上腺素能受体、钙离子通道而舒张脑血管，增加脑血流量，增加脑细胞对氧的有效利用，改善脑细胞的代谢。主要用于血管性痴呆，老年性痴呆亦可应用。本类药物在扩张脑血管时，一般不影响正常血压。


临床药理学 尼莫地平(nimodipine) 【体内过程】口服吸收迅速，口服后0.5~l.5小时血液浓度可达到高峰，t1/2为1.5~2小时，肝内代谢，主要由胆汁排泄。【药理作用与机制】本品为对脑血管平滑肌有高度选择性的双氢咄唗类钙通道拈抗剂，主要阻断中枢神经系统内细胞膜的钙通道。可增加脑血流量，抑制脑血管痉挛和各种血管活性物质引起的脑组织缺氧，对新皮层和听觉皮层区血流量增加明显，并能降低红细胞脆性及血液黏滞度，抑制血小板聚集，抗血栓形成。一般剂量对血压影响较小，加大剂量后，对外周血管及血压有一定影响。［临床应用及评价】临床主要用于各种缺血性脑血管疾病，蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛，血管性痴呆及老年性痴呆，突发性耳聋。【不良反应与防治】不良反应主要有头痛、头晕、面部潮红、胃肠不适、血压下降、心率加快。应避免与其他钙括抗剂或B受体阻断药合用。【用法与注意事项】口服：每次20-60mg,3次／日；静滴：0. Smg/h,2小时后可酌情增加至1~2mg/h，静滴5~14d后可改为口服。会引起血压下降、心率加快，与其他降压药合用会增强降压作用。静脉用药注意监测血压。颅内高压及脑水肿者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。


临床药理学 氮桂利嗓(flunariz ine，西比灵） 【体内过程】由肠道吸收，口服后2~4小时血药浓度达到峰值，tl/2为2~4小时，经肝脏代谢，原形和代谢产物经胆汁排泄。【药理作用与机制】本品为眽唉类钙括抗剂，为长效双氢眽啖类衍生物。可阻滞多种病因所致过量Ca2＋进入细胞而造成细胞损伤或死亡；抑制血管平滑肌收缩而改善循环，维持红细胞摄氧能力；具有抑制血小板释放前列腺素F2a、血栓烧素A2等钙依赖性血管收缩物质的作用；能增加红细胞变形能力、降低血液黏滞度、保护内皮细胞、防止血小板聚集，防止动脉粥样硬化的病理进展和血栓形成；能改善脑循环，增加脑血流量，增加脑组织对缺氧的耐受性，改善脑代谢功能。【临床应用及评价】临床可用于脑动脉硬化、缺血性脑血管疾病、脑出血后遗症及血管性痴呆所致的注意力减弱、记忆力障碍、易激动。也可用于耳源性眩晕。一次5~10mg，睡前服用。老年入起始剂量为每晚5mg，无明显不良反应可增至每晚10mg。【不良反应与防治】常见不良反应为嗜睡、困倦乏力、偶见皮肤过敏反应与胃肠道反应。长期用药者偶见下列严重不良反应：抑郁症、锥体外系症状。脑出血急性期、脑梗死急性期、孕妇及哺乳期妇女禁用。肝功能不全者慎用。


临床药理学 氮桂利嗓(flunariz ine，西比灵） 罄粟碱(papaverine)本品为阿片提取物中异哇啾类生物碱之一，含量约为1%。口服罄粟碱t1/2为1~2小时。主要在肝脏代谢，由尿中排出。具有抑制磷酸二酣酶的作用，对血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌有松弛作用，能减轻冠状动脉、周围血管、脑血管阻力，增加血流量。临床可用于各种缺血性脑血管疾病、肺栓塞、肢端动脉痉挛、血管性痴呆、心绞痛等。不良反应有胃肠道不适，面部潮红。静脉用药滴注速度过快时可出现头痛。亦可出现皮疹、出汗、嗜睡、直立性低血压、头晕。有时可能由于过敏，造成肝功能改变，出现黄疽。本品有血管扩张作用，出血性脑血管疾病禁用。静脉注射过量或过速可致房室传导阻滞、心室颤动，甚至死亡，应充分稀释后缓慢滴入。本品用法：口服：常用量为30-60mg/次，3次／日；极量：200mg/次，600mg/d。肌内注射或静滴：30mg/次，90-120mg/d,1日量不宜超过300mg。


临床药理学 （二）亲智能药 老年性痴呆症患者存在氧代谢、糖代谢、核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍，脑血流量亦明显降低。亲智能药能促进大脑皮层细胞的氧、糖、核酸、蛋白质代谢，提高腺昔酸激酶活性及大脑ATP/ADP的比值，并能扩张脑血管，改善脑血流量，增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用，恢复大脑细胞功能。对老年性痴呆症的认知障碍及部分精神症状有不同程度的改善作用。 二氢麦角碱(dihydroergotoxine，喜得镇） 【体内过程】口服后1.5小时达到血药峰浓度，tl/2约为4小时。


临床药理学 二氢麦角碱(dihydroergotoxine，喜得镇） 【药理作用与机制】本品为3个麦角碱的双氢衍生物一—氢化麦角考宁、氢化麦角峭亭、氢化麦角隐亭的混合物，属a受体阻断剂，为脑细胞代谢改善剂。直接作用千中枢神经系统多巴胺和5-胫色胺受体，增强突触神经末梢释放递质与突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能。并能阻断a受体，缓解血管痉挛，降低脑血管阻力，改善脑血流量和脑对氧的利用。还能抑制ATP酶和腺昔酸环化酶的活性，减少ATP分解，改善脑细胞的能量平衡。【临床应用及评价】临床主要用千脑动脉硬化、脑卒中后遗症、脑震荡后遗症、老年性痴呆和血管性痴呆。【不良反应与防治】一般不良反应有恶心、呕吐、面部潮红、视力模糊、皮疹、鼻塞等。低血压、严重动脉硬化、心脏器质性损害及肾功能障碍者禁用。避免与吩嗟唉类和降压药合用。【用法与注意事项］口服：0.5-lmg/次，3次／日，3个月1疗程。


临床药理学 二氢麦角碱(dihydroergotoxine，喜得镇） 阰拉西坦(piracetam，脑复康）口服后30~40分钟达到血药峰浓度，t l/2为4~6小时，直接经肾清除，94%-98％以原形从尿中排出。为丫－氨基丁酸的衍生物，可直接作用千大脑皮质，具有保护、激活和修复神经细胞的作用。能提高学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的产生，提高大脑对葡萄糖的利用率，并可提高大脑中ATP/ADP比值，促进氨基酸、磷脂的吸收，蛋白质的合成，改善大脑功能。本品对中枢作用选择性强，仅限千脑功能（记忆、意识等）的改善，精神兴奋作用弱。临床报道对改善轻、中度痴呆有效，对重度痴呆者无效。临床主要用于老年性痴呆、血管性痴呆、衰老、脑外伤所致的记忆和思维障碍。个别患者可出现口干、食欲减退、荨麻疹等反应。孕妇，肝、肾功能不全者禁用。口服：800mg/次，3次／日，重症者1600mg/次，3次／日，一般3~6周为1疗程。


临床药理学 二氢麦角碱(dihydroergotoxine，喜得镇） 胞磷胆碱(c iti coline，胞二磷胆碱）为核昔衍生物，能促进卵磷脂的生物合成，增加脑血流量与氧耗量，改善脑循环与脑组织代谢，促进大脑功能恢复与苏醒。临床主要用于外伤、脑手术、卒中后遗症所致的意识障碍，亦可用于血管性、老年性痴呆。可见一过性血压下降、恶心、惊厥等。脑出血者，不宜大剂量应用。严重脑水肿者，应同时降颅内压。本品用法，肌注：200mg/d。静滴：400mg，稀释于5%～10％葡萄糖液中滴注。 （三）与神经递质有关的药物 近年来，已经证实多种神经递质在老年性痴呆中存在异常，其中突触内胆碱能递质异常不足是主要变化之一。其他如肾上腺素能受体、5-HT受体、GABA能受体均存在异常，但不如胆碱能受体改变恒定。


临床药理学 石杉碱甲(huperzine A) 【体内过程】本品用量极小，目前尚无用千人体药代动力学研究的药物检测方法。动物实验表明，本品口服吸收迅速而完全，分布亦快，分布相半衰期为8~9分钟，排泄缓慢，t1/2为247.5分钟。［药理作用与机制］本品为我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，是一种高效的可逆性胆碱酷酶抑制剂，具有很强的拟胆碱活性。本品对真性胆碱酣酶具有选择性抑制作用，抑制强度是假性胆碱酷酶的数千倍。在酶抑制动力学上，表现为竞争性与非竞争性的混合抑制，与单纯性竞争性抑制显著不同。本品易通过血脑屏障进入中枢，兼具中枢及外周治疗作用。肠道吸收良好，安全性指数大，稳定性好，对心、肺、肾、造血系统无明显不良反应。［临床应用及评价］临床可用于良性记忆障碍，能提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对老年性痴呆、血管性痴呆及其他器质性脑病变引起的记忆障碍亦有改善作用，对情绪行为障碍也有改善作用。


临床药理学 石杉碱甲(huperzine A) 【不良反应与防治】一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、出汗、腹痛、视力模糊等反应，可自行消失。心动过缓、低血压、心绞痛、哮喘、肠梗阻者不宜使用。本品用量有个体差异，一般从小剂量开始，不良反应明显时可自行减量。［用法与注意事项】口服：100~200µg/次，2次／日，日总量最多不超过450µ,g。肌内注射：30µ,g/次，2次／日。重酒石酸卡巴拉汀(exelon)为胆碱酣酶抑制剂，是目前在欧美应用较好的治疗老年痴呆症的新型高效胆碱酣酶抑制剂，临床适应证为早发性阿尔茨海默(Alzheimer)病和晚发性Alzheimer病，以及可疑的Alzheimer病患者，对血管性痴呆的记忆障碍也有不同程度的改善作用。此外，治疗老年性痴呆病的常见药物还包括神经营养因子、非类固醇抗炎药、雌激素治疗、自由基清除剂、微量元素制剂等，本章不再详述。I.试述出血性脑血管疾病与缺血性脑血管疾病在治疗原则上有何区别？2.帕全森病治疗的方向是什么？哪些药物能增强黑质－纹状体DA能神经功能？原理分别是什么？3.有哪些药物能影响左旋多巴的疗效？


临床药理学 石杉碱甲(huperzine A) 1. Previch LE, Ma L, Wright JC, et al. Progress in AQP Research and New Developments in Therapeutic Approaches to Ischemic and Hemon·hagic Stroke. Int J Mol Sci,2016,17(7):pii:E11462肖波神经内科常见病用药北京：人民卫生出版社，20093. Mula M. Epilepsy and psychiatric comorb心ti es:Drug selection. Curr Treat Options Neurol,2017,19(12):44（何明）针对麻醉药的药物特点，本章节以麻醉药的常见分类为提纲，重点介绍常用麻醉药物的作用机制、使用原则、注意事项及相关临床应用。


临床药理学 第二节局部麻醉药—、局麻药构效关系 局麻药的分子结构决定其理化性质，而理化性质又决定其药理特性（表20-1)。典型局麻药化学结构由芳香环、中间链、，院胺基三部分组成。芳香环决定局麻药的脂溶性，是局麻药亲脂疏水的主要结构；中间链决定局麻药的代谢途径并影响作用强度，在一定范围内，链增长则麻醉强度也将增加；烧胺基多为叔胺或仲胺基，决定局麻药的亲水疏脂性，主要影响药物分子的pKa。一般而言，局麻药脂溶性与血浆蛋白结合率的大小分别与其麻醉强度和作用时间相关。药物脂溶性越强，麻醉效能越大，蛋白结合率越高，药物作用时间越长。例如，丁卡因的脂溶性比普鲁卡因增加100多倍，蛋白结合率增加10多倍，其麻醉强度和作用时间也明显增加。但是，局麻药作用大小和持续时间也受组织对药物摄取程度和药物本身的血管扩张作用的影响：若脂肪组织对药物摄取多，到达神经部位的药物浓度就会明显降低，作用强度减弱；药物扩张血管作用强，药物被血液循环迅速吸收，神经阻滞的有效浓度下降，作用持续时间也会缩短。另外，pKa是局麻药起效快慢的决定因素，在pH为7.4的生理状态下，局麻药显效快慢与pKa成反比关系，但受所给药物的浓度和剂械影响。 局麻药 p 七


临床药理学 七 Ka脂溶性蛋白结合率（％）相对强度时效普鲁卡因8.90.66短效丁卡因8.5807610长效利多卡因7.92.9702中效布比卡因8. l28958长效罗眽卡因8.029948长效依替卡因7.9141946长效通常根据中间链的不同将局麻药分为酷类和酰胺类（图20-1)。常用的酷类局麻药包括普鲁卡因、丁卡因，常用酰胺类局麻药有利多卡因、布比卡因、罗眽卡因、依替卡因等。也可根据局麻药的作用时效进行分类，短效的局麻药如普鲁卡因，中效的如利多卡因，长效的有丁卡因、布比卡因等。 二、局麻药的药理学特性【体内过程】 1.吸收局麻药从注射部位吸收入血的速率受注射部位、给药剂量、局部组织血流量以及是否加用缩血管药物等因素的影响。在不同部位注射局麻药，血药浓度的大小顺序为：肋间＞祗管＞硬膜外＞臂丛＞蛛网膜下隙＞皮下浸润。同一部位给药，应用大容量的稀释局麻药液，其血内浓度将大于等剂量小容量药液，加入肾上腺素等缩血管药物可降低局麻药的吸收速率。


临床药理学 二、局麻药的药理学特性【体内过程】 2分布局麻药吸收后随血液循环分布至各器官系统，后经生物转化，清除和排出体外。分布速率取决于各药理化性质、各组织器官血流量等，快速分布相('Y)和慢速分布相(Ct)分别是表征高灌流器官（如心、脑、肝）和低灌流器官（如肌肉、脂肪、皮肤）对局麻药的摄取过程，其快慢分别以快速分布相半衰期(t\/2~）和慢速分布相半衰期(l l/2a)表示。局麻药的生物转化和排泄称为6相，时间长短以t1/2』表示，消除速度以清除率(CL)表示。一般短时效局麻药（如普鲁卡因）在体内为二室分布模型，时效较长、脂溶性较高的局麻药（如丁卡因）属千三室模型。部分酰胺类局麻药的药代动力学参数参见表20-2。 中间链烧胺基芳香基基本结构普旮卡因丁卡因利多卡因布比卡因罗眽卡因依替卡因图20-1典型局麻药的化学结构 3.代谢与排泄酷类局麻药主要经血浆假性胆碱酷酶水解，酰胺类局麻药主要通过肝微粒体酶、酰胺酶分解，代谢物主要经肾排泄，少量药物以原形随尿排出，也有部分药物通过肺或胆汁清除。 【药理作用与机制】 此外，维生素A还参与经基类固醇的脱氢、胆固醇的合成、膜通透性的调节以及药物在肝微粒体中去甲基和胫基化过程。


临床药理学 【药理作用与机制】 【临床应用及评价］用千防治夜盲症、干眼病等维生素A缺乏症，在幼儿、妊娠、哺乳妇女等需要量增大时可提高预防量。对维生素A吸收贮藏不良性疾病如脂肪便、胆管闭塞、肝硬化、胃全切等需要长期应用维生素A。［用法与注意事项】1补充需要口服，男性每日5000U(1500RE)，女性包括孕妇每日4000U(1200RE)，乳母每日6000U(1800RE)。婴儿每日600U-1500U，儿童每日2000-3000U。2.治疗用量成人维生素A缺乏，每日口服l万U~2.5万U(3000RE-7500RE)，服用1周～2周；干眼病，每日口服2.5万U~5万U(7500RE-15OOORE)，服用1周～2周。胃肠道外给药。患者如有呕吐、恶心或手术前后、吸收不良综合征、眼损害较严重时，可予维生素A肌内注射，成人每日6万U~10万U(I.8万RE~3万RE)，连用3天，继用每日5万U(1.5万RE)，共2周。


临床药理学 【药理作用与机制】 【不良反应与防治］摄入过械维生素A，可致严重中毒，甚至死亡。以6个月至3岁的婴儿发生率最高。表现为食欲缺乏、皮肤痛痒、毛发于枯、脱发、口唇翍裂、易激动、骨痛、骨折、颅内压增高（头痛呕吐、前冈宽而隆起）。一般停药l~2周后可消失。成人一次剂量超过100万U，小儿一次超过7.5万U，即可致急性中毒。不论成入或小儿，如连续每日服10万U超过6个月，可致慢性中毒，须注意。血中维生素A浓度超过lOOµg/dl时，可考虑为中毒，应立即停药。 浓 ：度和剂量依据阻滞部位的不同而不同，一般以300mg为限。硬膜外麻醉亦用I.0%-2.0％溶液，盐酸利多卡因注射剂胸腰段手术常用量为250-300mg，碳酸利多卡因注射液常用量为173-259.5mg。蛛网膜下腔麻醉常用浓度为2.0%-3.0%，一般用批100mg，最高剂量120mg，常用5％或10％葡萄糖液配成重比重液后给药。静脉局部麻醉常用浓度为0.5%，上肢常用量为250mg，下肢为375-500mg。


临床药理学 浓 (4)布比卡因：局部浸润麻醉常用o.25%-0.5％溶液，总用量以175-200mg为限，24小时内分次给药。传导麻醉也用0.25%-0.5％溶液，最大量为175mg。蛛网膜下腔麻醉常用量为5-15m g,一般以0.75％本品溶液加10％葡萄糖注射液配成高渗溶液或用脑脊液稀释成近似的等渗液后给药。硬膜外麻醉所用溶液浓度范围为0.5%-0.75%；一般下腹部手术用0.5％溶液，一次常用量为50~100mg；中上腹部手术用0.75％溶液，常用量为75-150mg，手术时间长，可酌情每隔3小时重复给药一次，给药量一般为初始剂量的一半；低浓度本药硬膜外给药常用千镇痛，如0.125％溶液即适用于分挽时镇痛或术后镇痛。(5)罗眽卡因：本品主要通过硬膜外给药用于外科手术麻醉和急性疼痛控制，一般在术前放置硬膜外导管，术中给予0.75％或1.0％溶液，单次剂量不超过200mg，用于硬膜外麻醉，术后用0.2％溶液维持镇痛，单次给药剂量为20-40mg，持续滴注按12-28mg/h的速度给药。用于传导麻醉时，常用浓度为0.25%-0.5%，单次用量不超过175mg。


临床药理学 浓 2丁卡因(tetracaine)又称地卡因（如aine)，为长效酷类局麻药。本品脂溶性高，穿透力强，与神经组织结合快而牢固，表面麻醉效果好，麻醉强度为普鲁卡因的8~10倍，毒性也为普鲁卡因的10倍以上。临床主要用于眼科和耳鼻喉科的黏膜麻醉，给药后1~3分钟起效，持续60~90分钟；也广泛用于手术时长较长的蛛网膜下腔麻醉，约3~5分钟显效，药效持续2~3小时，合用肾上腺素时，持续时间可达4~6小时；用于传导麻醉和硬膜外麻醉时，常与利多卡因合用，以延长作用时间，减少不良反应；因其毒性大，一般不用于浸润麻醉。本品经血浆胆碱酷酶水解为对氨基苯甲酸和二甲氨基乙醇，随后再降解或结合随尿排出。因其消除速度慢，且吸收迅速，易发生毒性反应，应严格掌握使用剂量。3利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因(xylocaine)，属中效酰胺类局麻药，是临床应用最多的局麻药。与普鲁卡因相比，本品起效快，穿透力强，弥散广，作用强而持久，对组织无刺激性，扩张血管效应不明显，安全范围较大，可用于多种麻醉方法。本品最常用于传导麻醉和硬膜外麻醉，也适用于表面麻醉；用千浸润麻醉时，由千其弥散范围广、吸收面积大，需加用肾上腺素；因神经毒性较大且脊神经阻滞范围不易控制，蛛网膜下腔麻醉不作首选。本品局部麻醉时效与其浓度有关，一般可维持2~3小时，加肾上腺素，可延长作用时间。此外，本品还是临床常用的抗心律失常药，适用于室性心律失常的治疗。本品过敏反应极为罕见，对普鲁卡因过敏者可改用本药。本品先经肝微粒体酶去乙基，生成具有药理活性的中间代谢产物，再经酰胺酶作用而降解，经尿排出，约有给药量的10％以原形随尿排出，少最由胆汁排泄。4布比卡因(bupivacaine)又称麻卡因(marcaine)，为长效酰胺类局麻药。本品脂溶性高，麻醉作用强于利多卡因，渗透和弥散性能比利多卡因差，起效较慢，约2~10分钟，持续时间长，可达叩Qi}5~l0小时，常用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉，也是产科和术后镇痛的常用药物；本品心脏毒性大千利多卡因，大剂量布比卡因误入血管后可造成严重的室性心律失常和心肌抑制，且发生心脏骤停后，较难复苏。本品亦经肝脏代谢后由肾脏排泄，仅约5％以原形随尿排出。


临床药理学 浓 近年来上市的本品对映异构体左旋布比卡因的麻醉效能与本药相似，两者阻滞感觉神经与运动神经的起效时间没有明显差异，但左旋布比卡因对感觉神经阻滞的平均时间长于本药，而对运动神经的阻滞时间又短千本药，有利千术后患者在无痛状态下的早期活动及机能恢复。7．其他临床应用的酣类局麻药还有氯普鲁卡因、苯佐卡因；酰胺类局麻药尚有阿替卡因、甲眽卡因、丙胺卡因等。 第三节吸入麻醉药 吸入麻醉药(inhalational anest hetics)是一类挥发性液体或气体，通过呼吸道吸收进入体内，经过摄取及分布，作用千中枢神经系统而发挥麻醉作用。可用千全身麻醉的诱导和维持以满足手术需要，亚麻醉浓度还可用于镇静和镇痛。 —、吸入麻醉药的作用机制 吸入麻醉药经肺泡动脉入血而到达脑组织，阻断其突触传递功能，引起全身麻醉。其作用机制的学说很多，目前尚未趋于统一。早期脂质学说认为，吸入麻醉药的麻醉强度与其脂溶性成正相关，这可能是因为油／气或油／水分配系数高的药物易与富含脂质成分的CNS神经细胞膜结合，引起胞膜理化性质改变，使膜蛋白功能障碍，影响受体和离子通道功能，抑制神经冲动的传递，导致全身麻醉。脂质学说阐释了吸入麻醉药的作用部位在CNS。


临床药理学 —、吸入麻醉药的作用机制 近年来蛋白质学说认为，吸入麻醉药的分子作用靶位可能是膜蛋白而不是膜脂质，主要作用于细胞膜上的配体门控性离子通道，通过增强CNS的抑制性神经递质受体功能或抑制兴奋性神经递质受体功能而发挥麻醉作用。Y－氨基丁酸(GABA)和甘氨酸是CNS主要的抑制性神经递质，大多数吸入麻醉药可通过激活GABA受体或间接调节该受体对GABA神经递质的敏感性，促进Cl一通道开放，增加C「内流，引起神经细胞膜超极化，抑制中枢而发挥麻醉作用。吸入麻醉药还可增强甘氨酸受体功能，促进Cl一通道开放而产生全身麻醉作用。谷氨酸和乙酰胆碱为主要的兴奋性神经递质，部分吸入麻醉药可通过抑制谷氨酸受体NMDA而发挥麻醉作用。有的吸入麻醉药还可通过激动神经细胞膜笔记臣通道，使K十外流增加，引起膜超极化而产生麻醉作用。 二、吸入麻醉药的药理特点 吸入性麻醉药的吸收及其作用的深浅快慢，首先决定于其在肺泡气体中的浓度。最小肺泡浓度(minimum alveolar concentration, MAC)是指在一个大气压下，能使50％患者痛觉消失的最低肺泡气体浓度。MAC反映药物的麻醉效价强度，数值越低，药物的麻醉作用越强。IFIHIF


临床药理学 二、吸入麻醉药的药理特点 Cl—c—c—0一C-H F-C—C一0—C-H肺泡中药物进入血液的速度还与肺通气I I I I I I I I I量吸入气中药物浓度、肺血流量及分配系数等H F F F Cl F有关。分配系数反映了吸入麻醉药在不同组织恩氪烧异策烧中的溶解度，指麻醉药分压在两相中达到平衡F F时的麻醉药浓度比，包括血／气、油／气、组织／血\C I H H分配系数等，是决定吸入麻醉药摄取、分布、排/\/|除的重要因素。血／气分配系数大的药物在血F—c一C—0一C-H F—\c H|中溶解度大，达到血／气分压平衡状态较慢，麻F I F I F I F/\F醉诱导期较长。油／气分配系数则多与麻醉药地氛烧七氪烧的强度成正比。10l.09l药物由血分布入脑还受脑／血分配系数的N圭N=O影响，即脑中药物浓度与血中药物浓度达平衡氧化亚氮时的比值。此系数大的药物，易进入脑组织，其图20-2常用吸入麻醉药的化学结构麻醉作用较强。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【体内过程】此二种药物自肺泡吸收迅速。麻醉起效时间快，苏醒快3在肝脏的代谢率很低。有微最氯离子游离，代谢产物主要为无机和有机氮化物。大部分药物以原形经呼吸道排出，极少最转化成非挥发性氛化物经肾排泄。【药理作用与机制】药物吸入后，产生与剂量相关的中枢神经抑制作用，导致意识消失，故可用于缓和或消除对各种伤害性刺激的应激反应。随着抑制作用和麻醉的加深，产生骨骼肌松弛作用。本药的内源性血管扩张作用可引起脑血流增加，易致颅内压显著升高。【临床应用及评价】心全身麻醉的诱导与维持；＠静脉／吸入复合全麻。特点是起效快、苏醒快，麻醉深度易千调整，肌肉松弛作用较好，不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，对呼吸道无明显刺激。有血管扩张作用，可明显降低外周阻力和动脉压。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【药物相互作用】心与抗生素（尤其是氨基糖昔类的链霉素、庆大霉素、卡那霉素及林可霉素等）相互影响，可致呼吸抑制增强或神经肌肉阻滞时间延长；＠可增强双香豆素、非满二酮类、袧橡酸钠等抗凝药的抗凝作用；＠可增强抗高血压药（如美加明、肌乙唗类药、阱屈嗓类药等）以及血管扩张药（如硝普钠）的降压作用；＠本药与中枢神经系统抑制药（如阿芬太尼）可彼此协同或效应叠加；＠与氯胺酮同用，后者消除半衰期延长，苏醒也推迟；＠可通过叠加或协同作用增加非去极化肌松药的神经肌肉阻滞效应，导致呼吸抑制或呼吸暂停。故与非去极化肌松药同用时，后者剂量须减小l/3~1/2;＠与黄嗦呤类药合用，易导致心律失常；＠与乙酰嗤胺合用，偶可出现心律失常甚至心跳、呼吸停止；＠与维拉帕米、地尔硫革合用可因叠加效应使心肌收缩力受到过度抑制。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【不良反应与防治】心中枢神经系统：轻度有头晕、头痛、目眩或嗜睡，严重有中枢性血压下降或心律失常、中枢性呼吸抑制、幻觉、意识模糊、焦虑、中枢反射性痉挛、僵直、惊厥等，正常通气还可致颅内压升高。＠心血管系统：脉搏增快、减慢或逸搏，多见千吸入全庥诱导期，一般很快恢复。少数病例出现心律失常。出现持久顽固性低血压时，提示循环功能不全，应警惕麻醉是否过深。异氛烧吸入高浓度时扩张冠状血管有可能产生冠脉窃血综合征(Steal syndrome)。＠呼吸系统：可出现呼吸减慢或呼吸困难。＠消化系统：轻度的恶心、呕吐常自行消失。＠其他：可能出现恶性高热，通气不足或供氧不足可致发组。本药麻醉作用较强，麻醉过深出现呼吸抑制、心搏缓慢、心律失常等情况时应立即给予吸氧和人工呼吸，并迅速减浅麻醉。出现恶性高热时的治疗包括停用本药；静脉使用单曲林钠；支持治疗，如恢复体温、维持呼吸和循环、保持酸碱平衡等。另外，吸入全麻期间忌作过度通气，以免在苏醒过程中出现中枢性兴奋或惊厥。颅内压升高者可通过增加通气或人为诱导低碳酸血症而纠正。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 ［用法与注患事项】心全麻诱导：通过吸入本药和纯氧，或本药与氧气／氧化亚氮混合物进行诱导。为使患者意识丧失也可合用催眠剂量的短效巴比妥类。建议使用本药诱导的初始浓度为0.5%，在呼吸抑制后逐渐增加直至达到手术所需的麻醉深度。＠全麻维持：浓度0.5%-2％的恩抓烧可维持一定的麻醉深度，3％为极限。手术快结束时可将浓度降低至0.5%，也可在开始缝合切口时停药。异娠烧外科手术可用1.0%-2.5％的浓度和氧／氧化亚氮气体混合吸入；若单独与氧气混合吸入，浓度应增加0.5%-1.0%。剖宫产时与氧／氧化亚氮气体混合吸入时，浓度0.5%-0.75％最为合适。停药后可用纯氧“清洗＂患者的呼吸通路数次，直至患者完全清醒。对本药及其他含氛吸入麻醉药过敏者、恶性高热或有恶性高热史者、癫病患者、颅内高压患者禁用。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 （二）地氮院(desflu rane)结构类似异娠烧，为异氮烧的氯化氯代谢物。［体内过程］本药经肺泡摄取迅速，血／气分配系数很低，MAC随年龄的增高而降低。停用后药物几乎完全从肺迅速排出，是目前在体内生物转化最少的吸入麻醉药，约0.2%o经肝脏代谢为氮化物随尿排泄。【药理作用与机制］本药经呼吸道吸入，产生与剂量相关的中枢神经抑制作用，麻醉诱导及苏醒均快，易千调节麻醉深度。麻醉效力较低，对心血管系统的影响较小，不损害肝肾功能。［临床应用及评价】CD全身麻醉的诱导与维持。＠静脉／吸入复合全麻。本药麻醉作用较弱，为异抓烧的1/5。本药在麻醉诱导时（尤其12岁以下儿童）可出现分泌物增多、咳嗽等呼吸道刺激反应，故不宜用于儿童的吸入麻醉诱导。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【药物相互作用】心与中枢神经抑制药合用，可相互协同；＠抗生素（尤其是氨基糖昔类）可增强本药的肌松作用；＠可通过叠加或协同作用增加非去极化肌松药的神经肌肉阻滞效应；＠可使抗凝药、抗高血压药及血管扩张药的作用增强；＠与氯胺酮合用，后者的清除半衰期延长，患者苏醒延迟；＠与维拉帕米合用，可因叠加效应而使心脏过度抑制；＠与黄嗦呤类药合用易致心律失常。【不良反应与防治】CD可致剂量依赖性血压下降和呼吸抑制，麻醉诱导时可出现咳嗽、屏气、分泌物增多、呼吸暂停、喉痉挛、肝功能可有暂时性、可逆性异常（如血清氨基转移酶升高、磺澳酚钠猪留）。＠可诱发骨骼肌代谢亢进、氧耗增加而导致恶性高热症状（如肌肉僵硬、发组、心动过速、心律失常血压波动及高碳酸血症等）。＠术后可有恶心和呕吐。使用本药加氧气行麻醉诱导时应注意呼吸道刺激作用，多数是轻度和暂时一过性的；若患者突然出现恶性高热应立即停药，并给予丹曲洛林及支持对症治疗；用药过量时应立即停止给药、保持呼吸道通畅、纯氧辅助或控制呼吸、支持循环和维持血流动力学稳定。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【用法与注患事项】心全麻诱导：引起下颌松弛、完成气管插管时本药浓度为12%-15%。也可配合应用静脉麻醉药或氧化亚氮等；外科麻醉如术前用过阿片类药，则本药常用起始浓度为3%，每隔2~3次呼吸增加0.5%-1％的浓度，当吸入浓度达到4%-11％后，2～4分钟可达到麻醉效果；当静脉麻醉药诱导后，无论是否与氧化亚氮／氧气联用，本药的起始浓度均为0.5-lMAC。＠全麻维持：同氧化亚氮混合吸入，2%～6％浓度可维持在外科麻醉；同氧气或空气／氧气混合吸入，则需2.5%-8.5％浓度；单药吸入，需5.2%-10％浓度。尽管短时间应用本药的浓度可达18%，但如果同氧化亚氮混合高浓度吸入，应确保吸入氧浓度不低千25%。＠平衡麻醉吸入浓度可维持3％左右。＠控制性降压吸入浓度为15%-17%。＠门诊小手术吸入浓度为8%-14%。禁用于对含颌吸入麻醉药过敏者，恶性高热或有恶性高热史者，有服用氮类麻醉药后发生肝功能损害、不明原因发热和白细胞增多者，不推荐用于产科手术及神经外科手术。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 （三）七氪炕(sevoflurane)七娠烧为无刺激性挥发性液体，具有芳香味，难溶于水。【体内过程】以2%～4％的浓度进行诱导麻醉或以3％的浓度维持时，持续吸入10~l5分钟，血药浓度达稳态约360µ,mol/L；停药后血药浓度值迅速下降。本药大部分经肺以原形排泄，部分代谢产物随胆汁和尿排泄。低于5％的本药吸收后在肝内经CYP2E l脱氛生成六娠异丙醇(hexafl uoroisopropanol, HFIP), HFIP又迅速与葡萄糖醋酸结合而排出体外。【药理作用与机制］经呼吸道吸入产生与剂量相关的中枢神经抑制作用，使意识消失，可缓和及消除对多种伤害性刺激的应激反应。［临床应用及评价】心全身麻醉的诱导与维持。＠静脉／吸入复合全麻。麻醉诱导期短、苏醒快，深度易千控制，对心脏功能影响小。对呼吸道无刺激，适合儿童全麻诱导与维持。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 ［药物相互作用】心与抗生素（尤其是氨基糖背类）同用，本药的肌松作用可被增强；＠CYP2El诱导剂（如异烟阱）会增加本药的代谢；＠与黄嗦呤类药合用易致心律失常；＠通过协同作用可增强肌松药的神经肌肉阻滞作用；＠可使抗凝药、抗高血压药及血管扩张药的作用增强。［不良反应与防治】心常见术后恶心及呕吐；＠可见剂盘依赖性血压降低、心律失常、肝功能暂时异常；＠可诱发骨骼肌代谢亢进，氧需求增加而诱发恶性高热临床症状（表现为肌肉僵硬、呼吸急促发组、心动过速、心律不齐血压波动等），可能与本药损伤体温调节中枢有关；＠罕见癫病发作。使用本药如发生重症恶性高热必须立即停药，给予肌松药（如丹曲林钠），并采取全身降温及增加吸入氧浓度等常规支持疗法；颅内压升高者若使用本药须联合应用降低颅压的方法，如过度换气；本药过量时应立即停药，并保持呼吸道畅通，吸入纯氧以帮助或控制呼吸、并维持心血管功能。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 ［用法与注意事项］心全麻诱导：单用本药诱导时吸入浓度达5%，通常2min内可达外科麻醉效果；静脉／吸入复合全麻使用睡眠量的静脉麻醉时，本药浓度通常为0.5%-5%。＠全麻维持：伴或不伴氧化亚氮维持外科水平麻醉的浓度为0.5%-3%。禁用千对本药及其他含须药物过敏者、对卤化物麻醉药过敏者及恶性高热或有恶性高热史者。（四）氧化亚氮(nitrous oxide)氧化亚氮(N20)又称笑气，为无色无刺激性甜味气体，室温下性质稳定，是临床复合麻醉常用药。【体内过程】一般给药l5~30秒后即出现镇痛，l0~15分钟血药浓度达峰值，肺泡气内和动脉血内的浓度达平衡。性质稳定，吸入后绝大部分以原形迅速由肺呼出，小量经皮肤排出，微量经肾由尿排出或随肠道气体排出。少量N20可经肠道细菌的生物转化作用，生成亚硝酸盐和氮等。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【药理作用与机制】本药吸入30%-50％有镇痛作用，吸入80％以上才出现麻醉作用，是吸入麻醉药中麻醉性能最弱的，故在安全用量下不产生深度麻醉，只起麻醉辅助作用。能选择性作用于脊髓后角I~V层细胞，抑制脊髓的传导，中枢神经抑制作用不完全。吸入N20后味觉、嗅觉很快消失，有利千刺激性吸入麻醉药的诱导。能抑制咳嗽反射，使患者易耐受气管插管。【临床应用及评价］O与静脉麻醉药、麻醉性镇痛药、骨骼肌松弛药、镇静药等合用，组成全身复合麻醉；＠也可用千无痛分挽与镇痛。本品脂溶性小，血气分配系数低，麻醉诱导期短而苏醒快；吸入体内约30~40秒即产生较强镇痛作用；MAC大、麻醉效能低，主要用于麻醉诱导或与其他全麻药配伍应用，以减少其他麻醉剂用量及不良反应。对心肌有轻度抑制作用，对呼吸道无刺激性。【药物相互作用】心本药与阿芬太尼、洋库澳按、维库漠按、筒箭毒碱可能有协同作用，增加中毒危险；＠可能会增加唬珀酰胆碱的神经肌肉阻滞作用；＠可能与七颌烧有协同的心肺抑制作用；＠与维拉帕米、利多卡因可能有协同作用。


临床药理学 恩颌皖1.40...17381.7036.00627 【不良反应与防治】N20麻醉诱导期浓度可高达80%，如不注意监测氧浓度，有发生缺氧的危险。由千N20吸入浓度高，体内贮量大，停止吸入N20后的最初几分钟内，体内大量N20从血液迅速进入肺泡，使肺泡内氧分压下降，可造成＂弥散性缺氧＂。预防＂弥散性缺氧”可在麻醉诱导前常规给氧去氮，先吸纯氧3~5mm，停止吸入N20后再继续吸入纯氧5-lOmin。【用法与注意事项］O全麻诱导：吸入浓度可达80%，麻醉诱导先采用高流量，当吸入浓度与肺泡浓度达平衡后，再降低流量，给予低流量吸氧期间，严密监测吸入氧的浓度；＠全麻维持：吸入浓度为50%-70%，严防供氧不足。禁用于体内存在气毅肿，肠梗阻、肠胀气，气胸，气脑，高头位开颅手术者。


临床药理学 第四节静脉麻醉药 静脉麻醉药(intravenous anesthetics)是指经静脉注射进入体内，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉作用的药物。与吸入麻醉药相比，其为非挥发性全身麻醉药，优点为诱导快，对呼吸道无刺激，无环境污染。但其麻醉深度不易掌握，排出较慢，一般仅适用千短时间、镇痛要求不高的小手术。单独使用的范围不广，临床上常用千吸入性麻醉的诱导以及复合全身麻醉。根据静脉麻醉药化学结构的不同，分为：心巴比妥类：如硫喷妥钠；＠非巴比妥类：如氯胺酮、r-胫丁酸钠、依托咪酣、丙泊酚等；＠其他类：主要为麻醉辅助性药物，包括镇静催眠药、抗焦虑药、麻醉性镇痛药和肌肉松弛药等，如咪达嗤仑、地西洋、唬珀胆碱等。根据临床可选用不同给药方法：1.单次给药法一次注入单一麻醉药物，在较短时间内达到一定的麻醉深度，以满足手术需求。该法仅适用千麻醉诱导或短小手术。


临床药理学 第四节静脉麻醉药 2.分次注入法先静脉注入一定剂量的静脉麻醉药，使患者进入麻醉状态，再根据药物的作用特性，结合患者的反应和手术的需求分次追加，以使患者在手术期间始终维持一定的麻醉深度。该法对医护人员要求高，否则易产生血药浓度波动大，麻醉过程不平稳，或反复静注后部分药物可在体内蓄积而引起并发症或不良反应。3.连续给药法采用连续静脉滴注或泵注一定浓度的麻醉药物，使患者达到或维持麻醉状态。临床常采用先快速滴注一定剂量，使患者达到外科麻醉深度，再根据药物的消除规律调整给药速率，补充药物的消除部分，维持有效、稳态的血药浓度，以使麻醉过程更加平稳可控。


临床药理学 第四节静脉麻醉药 靶控输入系统(target controll ed infusion, TCI)：是基于药代动力学和药效动力学原理，通过调节血浆和效应室的药物浓度来控制或维持适当的麻醉深度的一种静脉给药方法。TCI系统可分为开环(open-loop)和闭环(closed-loop)两种工作方式。在开环方式下，药物固定不变的按照预先设定的程序给予；而在闭环方式下，将实时监测到的血浆浓度或脑电图、心电图、血压及心率变异性等指标反馈回程序模块，并自动做出调整，改变给药速率，以满足手术过程中对麻醉深度的实时需求。麻醉方法采用静脉麻醉药和静脉麻醉辅助药的麻醉方式，称为全凭静脉麻醉(total intravenous anesthesia, TIVA)。静脉麻醉还可通过与其他麻醉技术或方法组合，形成灵活多变的各种麻醉方法。


临床药理学 一、静脉麻醉药作用机制 目前尚无确切的理论学说，本类药物主要是通过调节中枢神经系统传导通路中某一个或某几个传导环节而发挥药理效应，具体作用位点包括离子通道、神经递质及其受体，也可以是神经细胞内的第二信使系统等。中枢神经系统内存在着兴奋性神经递质系统和抑制性神经递质系统，药物可通过抑制前者或兴奋后者而产生麻醉作用。现已明确与静脉麻醉药物作用相关的神经递质系统有丫－氨基丁酸(GABA)受体、N－甲基－D-天门冬氨酸(NMDA)受体、阿片受体以及气肾上腺素能受体等。 二、静脉麻醉药的药理学特性 静脉麻醉药物首先分布至血管丰富且灌注较好的组织或器官如脑、心、肝、肾等；然后分布至肌肉等含水组织，由于其脂质含量低而分布缓慢，但血循环相对较好，故缓慢持续增加；脂肪组织血循环差，药物含量在给药初始阶段上升较慢。静脉麻醉药物主要经肝脏代谢，分布容积较大，清除时间较长，自尿液中可排泄很少一部分原形物。


临床药理学 二、静脉麻醉药的药理学特性 外周血液循环中的物质要进入脑组织，可通过被动转运或主动转运两种途径穿过血脑屏障，静脉麻醉药物自动脉弥散通过血脑屏障进入脑内产生麻醉作用，而药物通过血脑屏障转入脑内主要取决千以下几个因素：1.蛋白结合率只有未与蛋白结合的药物才能游离跨过血脑屏障。蛋白结合率可因血浆蛋白浓度降低而减少，此时药物的游离浓度增加，麻醉作用增强。此外，蛋白结合率还受血液pH变化的影响，过度通气使得蛋白结合减少，从而使麻醉作用增加c2.脑血流量心输出量减少时脑血流量降低。静脉注射后初次血药浓度比正常值高，因心输出量低时，有效循环量减少，同样剂量的静脉给药，血药浓度比正常值高。3.药物的pKa及细胞外液pH只有药物的非离子化部分能穿透脂质血脑屏障，因此药物的强度取决于其在细胞外液的pH下的离子化程度及药物的pKa。4.药物在脂质及水中的相对溶解度高脂溶性会增强药物转移至脑内的能力。