临床药理学 （二）血管紧张素II受体括抗药 必曲／缎沙坦）每日2次。LCZ696常见的不良反应,，'4---'.主要有血管性神经水肿、低血压、高钾血症、咳嗽、眩---＿一I+V-夕;立；晕和肾衰竭等。不可与ACEI合用，否则会增加血管，夕I，3---I+V+~,'，夕; O-v--性水肿的风险。量：之一在治疗中起着重要的作用。，左室舒张末压(LVEDP)利尿药可以促进Na、水排泄，减少体液量降+，图224心力衰竭时心功能曲线的改变及低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其引发的-治疗药物的影响肺水肿和外周水肿。如图22-4所示，正常心功能曲(I强心药D利尿药V：血管扩张药）：；：；线l表明，随左室舒张末压(LVEDP)增高左室排血，替换为ARNI类药物沙库必曲／颌沙坦。LCZ696推荐起始剂量为49151mg（沙库必曲／［药理作用与机制］利尿药是心衰传统治疗药量增加，以满足机体组织对供氧的需求。CHF时，心排血量不足，心脏射血分数减少，导致LVEDP增高，心排血量不能达到正常水平如心功能曲线2所示，其与正常人心功能曲线1比较，明显向右下偏移。应用利尿药(D)则可使射血分数和心排血量在一定程度上增加，CHF的临床症状得到有效改善。【临床应用及评价】轻度液体游留、伴有高血压而肾功能正常的CHF患者，应用嗟嗟类利尿药效果良好，中度者可口服拌利尿药或与嗟唉类和留钾类利尿药合用。对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，嗟唉类药物常无效，宜静脉注射吠塞米(furosemi de)。利尿剂一般不作为CHF的单一治疗，应与ACEI和B受体阻断药联合应用。对有液体湘留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制心衰患者液体洈留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。如利尿剂用量不足造成液体猪留，会降低对ACEI的反应，增加使用B受体阻断药的风险；另一方面，不恰当地大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险，增加ACEI出现肾功能不全的风险。因此，恰当使用利尿剂是各种有效治疗心衰措施的基础。 【不良反应与防治］ (I)骨骼肌震颤：好发部位为四肢和颜面部。交感神经功能亢进者尤易发生，可随着用药时间延长而逐渐减轻或消失。口服给药约有30％病例始终有不同程度的肌震颤。其机制是由于兴奋了骨骼肌慢收缩纤维的队受体，使之收缩加快，破坏快慢收缩纤维之间的融合之故。(2)心脏反应：如超过治疗量数倍至数十倍，可见窦性心动过速，但无心律失常或中毒致死的病例报告。(3)代谢紊乱：可引起血乳酸和丙酮酸升高，并出现酮体。糖尿病患者尤应注意。过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，必要时应补充钾盐。 四、P受体阻断药 CHF病理生理过程中，交感神经活性代偿性增强，血中儿茶酚胺水平持续升高，对心血管系统所造成的损害，早巳引起人们的重视。20世纪70年代初，有人对扩张型心肌病并发CHF者，慎重使用B受体阻断药美托洛尔(metoprolol)，发现可使患者心率减慢、肺淤血症状减轻、呼吸困难得到改善，运动耐力得以提高。由此B受体阻断药治疗CHF的观念和实践，在医药界受到广泛重视，并在CHF临床治疗中得到应用。治疗CHF可选用的B受体阻断药有卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)及比索洛尔(bisoprolol)。【药理作用与机制】B受体阻断药可桔抗过高的交感神经活性，并影响CHF病理生理过程的多个环节而发挥治疗作用。1. CHF病理过程中，由千高水平儿茶酚胺对心肌B受体的持续性影响，导致心肌细胞B受体数目减少，此即B受体”下调“现象。p受体阻断药的应用，保护心肌B受体免受儿茶酚胺的持续性兴奋，有利于心肌B受体数目“上调”，进而恢复心脏对神经系统调节的正常反应功能。2.通过B受体阻断效应，减慢心率，降低心肌氧耗，延长心脏舒张期冠脉灌注时间，有利于心肌有效血流量增加，从而改善心脏舒缩功能。 常，从而减少CHF时心脏猝死的发生。 5通过阻断B受体，有利于遏制CHF病理过程中高水平儿茶酚胺对B受体的持续兴奋，进而阻抑心肌细胞凋亡和心肌重构的病理过程。6研究表明，卡维地洛等兼有阻断a受体、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用可降低死亡率，提高生存率。 【临床应用及评价】 1.防治坏血病，也可用于各种急慢性传染病及紫瘢等辅助治疗，克山病患者在发生心源性休克时，可用大剂量本品治疗。2.慢性铁中毒的治疗。维生素C促进去铁胺对铁的赘合，使铁排出加速。［用法与注意事项］用千防治坏血病：0.05-0. l g/次，口服，2～3次／日；或以5%～10％葡萄糖液稀释静脉滴注，每日0.25-0.5g；用千克山病：首剂5g~10g，加入25％葡萄糖溶液中缓慢静脉注射；防治感染性疾病：2～3g/d，最大量可达lOg/d，静脉滴注。【不良反应与防治】l．长期服用每日2~3g突然停药可引起停药后坏血病。4.不宜与维生素K并用，以防两者在体液中发生氧化还原反应而降低疗效；因在碱性溶液（如含氨茶碱、碳酸氢钠等的溶液）、氧化剂、光、热及含核黄素、铜、铁等溶液中易于氧化失效，应避免与之配伍。 二，五、强心昔 强心昔系由特异昔元和糖相结合而成的节类药物，具有选择性加强心肌收缩性和影响心肌电生理特性的作用。长期以来，普遍认为强心昔对心衰的治疗主要基于正性肌力作用，即强心昔通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na十水平升高，促进Na+-Ca2＋交换，提高细胞内Ca2＋水平，从而发挥正性肌力作用。然而，强心昔的有益作用可能部分是与非心肌组织Na+-K+-ATP酶的抑制有关，副交感传入神经的Na+-K+-ATP酶受抑制，提高了主动脉弓和颈动脉窦压力感受器的敏感性，使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外，肾脏的Na+-K+-ATP酶受抑制，可减少肾小管对钠的重吸收，肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说，即强心昔并非只是正性肌力药物，还可通过降低神经内分泌系统的活性，对心衰起到一定的治疗作用。从不同植物中提得的强心昔种类甚多，我国临床常用的有地高辛(di goxin)、洋地黄毒昔(digitoxin)去乙酰毛花昔(deslanoside)和毒毛花甘K(strop hanthin K)。【体内过程】不同强心甘的药动学差异，决定不同强心昔作用发生的快慢及持续时间的长短不一。心慢效强心背：洋地黄毒昔(digitoxin)。口服后4小时显效，6～l2小时达峰效应；＠中效强心甘：地高辛(digoxin)。口服后l~2小时显效，4～6小时达峰效应；＠速效强心昔：去乙酰毛花昔(deslanoside)。静脉注射给药后10~30分钟显效，1～2小时达峰效应；毒毛花昔K(strophan thin K)。静脉给药后5~10分钟显效，0．5~2小时达峰效应。 其中地高辛应用最广，其药动学特征如下： 1.吸收地高辛片剂口服后主要经小肠吸收，吸收程度有明显个体差异，生物利用度为40%~90%。约10％的人群肠内存在可将地高辛分解为无活性代谢产物的特殊菌群，这些个体若按常规量使用地高辛，往往临床疗效不足，需及时调整剂量。2.分布地高辛由血液向组织分布缓慢，口服后6~8小时或静注后4小时，血浆和组织的药物分布趋向平衡，此时心肌地高辛浓度为血浆浓度的10~30倍，而骨骼肌的地高辛浓度仅为心肌浓度的一半。但体内骨骼肌容量大，故地高辛大部分在骨骼肌中，成为地高辛在体内的重要储存库。地高辛血浆蛋白结合率为25%，表观分布容积为2.5-11.51/kg，可见其在体内分布甚广。用于孕妇，则易透过胎盘进入胎体，并在乳汁中也有分布。3.代谢与排泄地高辛主要以原形经肾排泄，每日排泄量约为体内药量的1/3。仅少噩地高辛经肝代谢失活，故肝功能不良患者仍可使用常规剂量。地高辛消除半衰期约36~48小时，其排泄速度受肾功能影响颇大，研究表明地高辛清除率的改变与肌酐清除率变化呈线性相关。当肾功能受损，肌酐清除率下降时，地高辛清除率亦降低，消除半衰期则相应延长。故临床用药剂量应根据肾功能情况适当调整。 常用强心昔的临床药动学特征及应用见表22-7。地高辛片洋地黄毒昔片生物利用度75%>90% 半衰期36~48h--_＿＿尸－----r压8h有效血浆浓度0.5-1.5ng/ml10-25ng/ml中毒』抖炙浓度,、>2ng/ml__>35ng/ml二__＿_m·一．...己＿＿4．··一一｀I:．一．．．一，玉一血浆蛋白结合率20%-40%>90%代谢百分率一－20%．匡耋－---－一~•．-－－工.>.80%_._＿＿＿土飞．．．＿_日剂量（低负荷量或维持量）0.125-0.25mg_0.05-0.2mg快速洋地黄化剂量首剂首剂0.25-0.5mg，继0.5-0.7S-mg, q0.2-0.4ipg,q12h，连续3次8h，连续3次【药理作用与机制】强心昔增强心肌收缩性的直接作用及调节交感神经系统功能、减慢心率的间接作用以及降低衰竭心脏氧耗量的综合效应，是其治疗CHF的药理学基础。而对心电生理的影响则在其治疗心律失常中发挥重要作用。NOTE1.正性肌力作用(positive inotropic effect)强心昔直接增强心肌收缩性的作用，在离体心肌实验中巳得到证实。临床上，强心甘增强CHF患者心肌收缩性的作用，则可通过观察其对心功能曲线的影响，予以确认。用强心药(I)可使心脏在同一LVEDP水平上，射血分数和心排血量增加，此时可见心功能曲线3向左上偏移，表明衰竭心脏的心肌收缩性能得以增强（图22-4)。2．对交感神经功能的影响CHF病理过程中，交感神经系统及RAAS亢进，心率加快，外周血管阻力增高，并有水钠渚留。强心背类药物通过其正性肌力作用，改善机体血流动力学状态，动脉系统压力感受器敏感性增高，交感神经系统反射性张力过强得以减轻，迷走神经张力则相应提高，从而使窦性心率减慢，房室结不应期得以延长。另有实验表明，强心昔类亦可对交感神经中枢产生直接影响，降低交感神经及RAAS系统活性，从而消除CHF的临床症状。5.对神经内分泌的影响CHF的发生、发展与神经内分泌失调关系密切。强心昔能促进心钠肤(ANP)分泌，恢复ANP受体的敏感性，从而对抗RAAS，产生利尿作用。地高辛通过对RAAS的影响，降低血浆肾素活性，进而减少血管紧张素Il及睦固酮的分泌，保护心脏。低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，外周阻力下降，组织灌流增加。［临床应用及评价】疗效较好的CHF：高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等导致心脏长期负荷过重、心肌收缩性能受损、心排血量降低，形成低心排血量型CHF。强心昔通过改善心肌收缩性能，降低心脏前、后负荷，增加心输出量，而呈现较好的治疗效果。疗效较差的CHF：甲状腺功能亢进、严重贫血所继发的高心排血量型CHF，应用强心背治疗疗效较差，临床治疗应以根除病因为主。肺源性心脏病所致CHF，存在肺动脉高压、心肌低氧和能量代谢障碍，尤易引发毒性反应。不宜使用强心昔的CHF：心肌外机械因素如心脏压塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致CHF。这些病理因素均使左心室舒张期血液充盈度严重受损，强心昔虽加强心肌收缩，亦难以改善心脏功芼记能。肥厚型心肌病伴左心室流出道狭窄，亦应避免使用强心昔。急性心肌梗死所致左心衰竭，强心昔单独使用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大，应与降低前负荷的血管扩张药配伍应用。(2)心律失常：心房纤颤的主要危险在于心房的过多冲动经房室传导到心室，使心室率过快、泵血功能受损，甚至诱发心衰，心房纤颤是强心昔临床应用的主要适应证。强心甘延缓房室传导，有效减慢心室率，使心脏泵血功能得到保护。还用于心房扑动，可减慢心室率，并促使心房扑动转为窦性心律。阵发性室上性心动过速，用速效静注制剂如去乙酰毛花昔，通过延长房室结不应期，达到中断折返冲动、终止心动过速的目的。2.治疗CHF的临床评价强心昔用千治疗CHF历史悠久，其中地高辛是唯一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂，也是唯一被FDA确认能有效治疗CHF的正性肌力药，目前应用最为广泛。地高辛治疗CHF的长期临床疗效已被肯定，特别是对重症患者。但是，地高辛对心衰患者总病死率的影响为中性。应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，适用千己应用ACEI（或ARB)、B受体阻断药和利尿剂治疗而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB)、B受体阻断药和利尿剂同时应用。【不良反应与防治】主要见于大剂量时，但改用维待量疗法，不良反应可大大减少。 1主要不良反应 (1)心律失常：强心昔中毒可表现为各种不同类型心律失常。其中包括快速型心律失常如室性期前收缩、二联律，房性、房室结性或室性心动过速，甚至室颤；缓慢型心律失常如不同程度的房室传导阻滞和窦性心动过缓。(2)胃肠道症状：为强心昔不良反应的早发症状，表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等。其恶心、呕吐的发生与强心昔兴奋延髓催吐化学感受区有关。作为强心甘中毒反应的先兆症状，应注意与CHF的消化道症状相鉴别。(3)神经精神症状：常见头痛、头晕、疲倦和嗜睡。还可能出现视觉及色觉障碍（黄视或绿视症），为强心昔中毒反应的先兆症状。2.不良反应的促发因素(I)电解质紊乱：低钾血症时，心肌细胞Na+-K+-ATP酶受抑制，易促发强心昔毒性反应。(2)疾病因素：心肌缺血时，对强心昔引发的心肌迟后除极及触发活动尤为敏感，易致心律失常。(3)老年：老年入身体肌肉渐趋消瘦，地高辛表观分布容积缩小，又可能伴发肾排泄功能减退，致地高辛消除延缓，体内贮留增多，易诱发毒性反应。(4)药物的相互作用：一些药物，如奎尼丁、胺懊酮、维拉帕米、硝苯地平、卡托普利、螺内酷、嗟嗓类和强效利尿药等，或延缓地高辛消除，或增加其生物利用度，或使心肌敏感性增高，都是促发强心背中毒不可忽视的因素，合用时应降低地高辛剂量。(2)预防：根据患者年龄、体重、心功能状态、肾功能状态及临床合并症，制订个体化用药方案是预防强心昔中毒的关键。及早发现并消除中毒促发因素，并根据实测血药浓度合理调整用药剂量，是有效的预防措施。(3)治疗：根据中毒症状的类型和严重程度，及时采取相应措施。如停用强心昔及排钾利尿药；补充钾盐，及时纠正低钾血症；选用抗心律失常药物有效控制严重心律失常，如苯妥英钠对强心昔所致快速型心律失常效果显著。使用地高辛特异抗体片段(Fab)，救治危及生命的强心昔严重中毒病例收到良好效果等。［药物相互作用】一般常用药物与强心昔合用，可通过影响后者的药动学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性。抗心律失常药奎尼丁、维拉帕米、胺碟酮和普罗帕酮与地高辛合用，可使后者肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50％以上。在此情况下，应适时调整地高辛的剂量，实施血药浓度监测，以保证临床用药安全。卡托普利和硫氮酮等钙通道阻滞药与地高辛合用，亦可能降低其消除率，血浆地高辛浓度增高。降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用，可在肠腔内吸附地高辛，使其经肠道吸收减少，血浆地高辛浓度降低30%。抗生素如红霸素、四环素等可抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，以致其生物利用度提高，血浆地高辛浓度可增高40％以上。嗟唉类和拌利尿药使用不当，可致低钾血症，导致心肌对强心甘敏感性增加，而出现强心昔中毒性心律失常。 六、血管扩张药 血管扩张药(vasodilators)通过扩张外周血管，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷；通过扩张小动脉，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，进而消除CHF的临床症状，改善患者生活质量，在CHF临床治疗中发挥重要作用。 （一）硝基血管扩张药 硝基血管扩张药(nitrovasodi lators)是指能释放NO，激活鸟昔酸环化酶，使cGMP合成增加而松弛血管平滑肌，发挥扩张血管作用的药物。CHF治疗中常用硝酸酷类(n i trate)药物。常用药物有硝酸异山梨酷(isosorbidedinitrate)及硝酸甘油(nitroglycerin)等。【药理作用与机制】硝酸酷类通过扩张容量血管和肺血管，降低中心静脉压，使心脏前负荷降低；并通过降低肺动脉及外周血管阻力使心脏后负荷降低，增加心排血量。心脏前后负荷的降低，使心肌耗氧量减少，CHF的临床症状减轻，患者运动耐力提高，有利于心功能的改善与提高，衰竭心脏的心功能曲线向左上偏移（图22-4，心功能曲线3)。【临床应用及评价］由于本类药物临床长期应用导致水钠游留产生耐受性，故不宜单独用于CHF治疗。因此，血管扩张药治疗CHF是一种辅助疗法，主要用于强心昔和利尿药治疗无效的CHF或顽固性CHF，配合强心、利尿措施用于中重度及难治性CHF的治疗。双盲安慰剂对照临床试验证明，硝酸异山梨酷片剂口服(40mg q6h)连续用药12周，其消除CHF症状提高患者运动耐力的临床疗效仍得以维持。降低肺动脉压和肺毛细血管樑压的作用亦可维持，而动脉压及外周血管阻力则可能恢复至用药前水平，表明人体对硝酸异山梨酷扩张阻力血管的作用易产生耐受性，而对其扩张容量血管和肺血管作用的耐受性产生较慢，可见硝酸酷类药物舒张静脉容盘血管的作用较突出。临床试验证明，硝酸异山梨酷与其他血管扩张药如阱屈嗓合用，可增强其临床疗效，并使改善血流动力学的作用得以维持。以地高辛和利尿药为基础治疗的CHF患者，加用硝酸异山梨酷和阱屈唉进行长期维持治疗的患者，总死亡率较加用安慰剂或眽挫唉的患者总死亡率亦有所降低。【用法与注意事项】硝酸异山梨酷片剂口服每次10-40mg,q6h。剂量过大，并不相应提高疗效，反易导致耐受性。硝酸甘油注射剂静脉输注的初始速度为5µg/mi n，在血流动力学监护下，可每5~10分钟提高速度5µg/min，直至临床症状缓解。静脉输注维持速度一般为10-lOOµg/min，收缩压应维持在90mmHg以上。本类药物长时间连续应用易产生耐受性，故可采用间歇给药法。 （二）阱屈嗓 阱屈唉(hydralazine)主要扩张小动脉，降低外周血管阻力，使后负荷降低，心输出量增加，也可以明显增加肾血流量。因长期使用可致肾素和醋固酮分泌增加，水钠湘留，故主要短期用于肾功能不全或不能耐受ACEI的CHF患者。 七、其他治疗心衰的药物（一）非昔类正性肌力作用药 1儿茶酚胺类在CHF全过程中，由千交感神经都处于激活状态，并且是后期病情恶化的主要因素。因此，对慢性心衰患者即使在进行性加重阶段，也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药。只对难治性终末期心衰患者、心脏移植前终末期心衰、心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰，可短期应用(3~5d)对心肌B]受体有相对选择性作用的多巴酚丁胺(dobutamine)，剂量为2.5-lOµg/(kg·min)；或用选择性作用丁D1、队受体的多巴胺(dopa皿ne)，扩张肾、肠系膜及冠状血管，增加肾血流量及肾小球滤过率，促进排钠；稍大剂量激动f3I受体，加强心肌收缩性。剂量为l.5-10µg/(kg·min),均采用静脉滴注。但两药均不宜作CHF治疗的常规用药。2磷酸二酷酶抑制药(phosphodiesterase inh心tors, PDEI)强心双咙唗类(cardiac bipyridine)系化学结构与药理作用机制不同千强心昔类和儿茶酚胺类的正性肌力作用药物。因具有特异性磷酸二酷酶抑制作用，故又称磷酸二酷酶抑制药(PDEI)。目前临床应用的有氨力农(amrinone)及其衍生物米力农(milrinone)的静脉注射制剂。【药理作用与机制】强心双咄唗类药物对心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酷酶有特异性抑制作用，从而增加心肌和血管平滑肌细胞内cAMP浓度，进而使Ca2＋进入心肌细胞，产生正性肌力作用；血管平滑肌细胞内cAMP，可促进肌浆网对Ca2＋的摄取，使平滑肌细胞内Ca2＋浓度降低，产生外周血管扩张效应。氨力农和米力农基本作用相似，但后者对磷酸二酷酶的抑制作用较前者强约l5~20倍。它们的消除半衰期为2~3小时，其用量约40％以原形经尿排出。【临床应用及评价］本类药用于CHF治疗，可降低外周血管阻力，提高心排血量，降低左心室充盈压，改善心脏功能，但是临床应用中仅限于严重CHF患者的短期应用。一般应用氨力农0.5mg/kg静脉注射，进而静脉慢速注入维持量2-20µg/(kg·min)。米力农负荷量为50µg/kg，维持量为0.25-1µg/(kg•min)。鉴于氨力农长期口服应用不良反应发生率高，血小板减少发生率高达20%'故口服制剂的长期临床应用已被停止。前瞻性随机对照临床试验证明，米力农口服制剂的长期应用，可能使心功能W级CHF患者死亡率增高，使用米力农的中度和重度CHF患者较使用安慰剂的患者更易发生严重不良反应如低血压和晕厥，心律失常发生率亦有所增高，表明米力农亦不适合作为口服制剂长期应用，仅供短期静脉输注治疗急性心力衰竭。3钙增敏剂左西孟旦(simendan)是一种钙增敏剂，通过结合于心肌细胞上的肌钙蛋白C促进心肌收缩；也能介导ATP敏感钾通道，发挥血管扩张和轻度抑制磷酸二酷酶的作用。急性心衰患者哪应用该药可增加心排量、降低肺毛细血管樑压等。适用于经利尿剂、ACEI和洋地黄类药物治疗疗效不佳，且需增加心肌收缩力的急性心衰的短期治疗。 （二）钙通道阻滞药 钙通道阻滞药具有扩张全身血管和冠状动脉的作用，理论上应可改善心脏做功和缓解心肌缺血，但对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用。第一代短效的二氢咄唗类如硝苯地平(nifedipine)和具有负性肌力作用的非二氢咄唗类如地尔硫革(d如azem)、维拉帕米(verapamil)等反可使CHF患者病情恶化，可能与其负性肌力作用有关，或与激活神经、体液反应有关，但其确切的机制及临床意义仍不明确。第二代二氢阰唗类如氨氯地平(amlodipine汃非洛地平(felodipine)的血管选择性较高，负性肌力作用较弱，长期治疗心衰具有较好的安全性，对CHF患者总病死率并无影响，可用于伴有心绞痛或高血压的CHF。 八、心力衰竭的药物治疗原则CHF的临床治疗应遵循如下合理用药原则： 1.采取综合措施，减轻心脏负荷减少患者体力活动和精神应激是减轻衰竭心脏负荷的基本措施。严重CHF患者应卧床休息，待心功能改善后，适当下床活动，以逐步增强体质。高血压并发CHF患者，使用抗高血压药物有效控制血压，亦是减轻心脏负荷的有效措施。2限制钠盐摄入适当限制日常饮食中钠盐摄入量，是进一步减轻心脏负荷的有效措施。6.神经内分泌抑制剂的联合应用少ACE I与B受体阻断药的联合应用称为“黄金搭档＂，会产生相加或协同的有益作用，尽早合用可以进一步降低死亡危险性。两药合用后可以交替或逐步增加剂量，分别达到各自的目标剂量。(2)ACE I与醋固酮受体拈抗药的联合应用可以进一步降低CHF患者的病死率，但是要注意监测血钾水平，避免出现高血钾。＠ACEI、B受体阻断药与醒固酮受体拈抗药的联合应用称为“金三角”，是慢性CHF的基础治疗方案。ACEI不能耐受时可用ARB替代。7.强心昔类药物CHF患者，经前述综合措施治疗，仍不能有效控制临床症状时，可加用强心昔类。此类药物尤适用千CHF伴发心房纤颤的患者。地高辛片剂为最常用制剂，其用法可依心衰严重程度而定。轻度患者可用地高辛维待量逐日给药法；重度患者则可按地高辛速给法用药。8.硝酸酷类血管扩张药的应用硝酸酷类的作用以扩张静脉容量血管为主要特征，尤适用于治疗肺循环淤血的左心衰竭患者。随着对CHF病理生理过程认识的不断提高，现代CHF的药物治疗从观念到临床试验，都取得了长足进步，有望通过综合性药物治疗措施，提高患者生活质量，降低近期死亡率，以期达到进一步改善CHF患者临床预后的目的。 （谭焕然）第五节动脉粥样硬化的临床用药 动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬、管腔缩小等各种退行性和增生性病变。动脉粥样硬化(athe ro sclerosis, AS)是动脉硬化的最常见类型，AS和冠心病是常见的心血管疾病，也是危害人类健康的常见病。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚、纤维组织增生和钙质沉着形成斑块，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。AS的发生与血脂异常有直接关系，故调血脂药可防止血脂异常者发展为动脉粥样硬化性疾病，并可对已有动脉粥样硬化性疾病的患者进行治疗。因此，抗动脉粥样硬化药物的研究和应用日益受到重视。 一、概述(—)血脂和脂蛋白 血脂是血浆中脂类的总称，包括胆固醇(choles terol, Ch)、三酰甘油(triglyceride, TG)、磷脂(phospholipid, PL)和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)等。胆固醇又分为胆固醇酣和游离胆固醇，两者合称为总胆固醇(total cholesterol, TC)。血脂均不溶于水，需与不同的载脂蛋白(apolipoprotein, Apo)结合成为亲水性脂蛋白(lipoprotein, Lp)，溶于血浆，进行转运和代谢。脂蛋白为大分子复合物，应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为：乳糜微粒(chylomicron, CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白(hi gh density lipoprotein, HDL)五类。其中LDL、IDL、HDL为富含胆固醇的脂蛋白。已有充分证据表明，LDL、IDL增高有显著的致动脉粥样硬化作用。CM、VLDL为富含三酰甘油的脂蛋白，某些富含三酰甘油的脂蛋白也有致动脉粥样硬化作用。而HDL有抗动脉粥样硬化作用。 （二）脂蛋白代谢失调与动脉粥样硬化 脂蛋白代谢失调引起的高脂蛋白血症分为原发性（遗传性）和继发性两类。原发性高脂蛋白血症病因尚不清楚，属于遗传性脂代谢紊乱疾病；继发性高脂蛋白血症由其他疾病引起，如糖尿病、肾脏疾病、甲状腺功能低下、糖原累积病等。如果原发疾病能够获得有效治疗，继发性高脂蛋白血症一般可得到控制。WHO关于高脂蛋白血症的分类是国际通用的分类系统（表22-8)。 血脂变化分型脂蛋白变化 I型---CM增加..,＿丛－-----r r r r IIa型LDL-C增加r rIIb型`----－贮LDL-C和VLDL-C同时增加一叶... f f r r III型CM残粒和VLDL-C残粒增加r r T T一一.... V型VLDL-C和CM同时增加f f f f 血脂代谢异常，特别是血清总胆固醇和LDL－胆固醇的升高、HDL－胆固醇的降低是冠心病发病的主要危险因素，也是冠心病患者冠状血管意外的促发因素。心血管疾病的发生几率因LDL-胆固醇升商HDL－胆固醇降低和LDUHDL比值升高而增高。高LDL或低HDL最终会因动脉粥样硬化使大动内膜受损后，血流中的单核细胞移行至动脉的内皮下层，形成巨噬细胞，同时，血中的LDL也进入内皮下层并被氧化，氧化后的LDL容易被巨噬细胞吞噬，后者转变为泡沫细胞。大量泡沫细胞积聚形成脂质核心，使内皮凸向动脉腔，并有平滑肌细胞的移行与增生，形成纤维帽，上述过程即形成了动脉粥样硬化斑块。如果LDL的这种作用持续或者反复出现，则可发生明显的细胞增生，并伴有细胞死亡频率增加，血管壁因胶原蛋白等物质增多而逐渐增厚。 二、调血脂药（一）主要降低TC和LDL的药物 1. HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）本类药物的作用是抑制胆固醇的体内生成。经甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂是该酶的结构类似物，1976年从真菌中提取，1987年洛伐他汀在美国上市。该类药物能有效降低TC和LDL胆固醇。目前国内临床应用的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravas tati n)氮伐他汀(fluvastati n)和阿托伐他汀(ator-vastatin)，较新的还有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。【体内过程］普伐他汀和氮伐他汀经体内代谢成无活性或活性很低的代谢产物，而洛伐他汀和辛伐他汀为前体药，必须经代谢生成活性代谢产物才能产生作用。本类药物口服后肠道吸收率在30%~98%，但首关效应明显，生物利用度只有5%~30%。临床常用的他汀类药物药动学参数见表22-9。药动学参数普伐他汀氪伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀肠道吸收率（％）34983060~80峰浓度时间(h)10.5-0.72~4l.3~2.4l~2血浆蛋白结合率（％）5098959598生物利用度（％）18l9~295512肾脏排泄率（％）20510132肠道排泄率（％）7090836090半衰期(t迈，h)I.3-2.7I.233l4【药理作用与机制］HMG-CoA还原酶抑制剂通过多种途径发挥作用。(I)调脂作用：心竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，阻断肝脏内胆固醇合成。这是HMG-C oA还原酶抑制剂的主要作用机制；＠使细胞内胆固醇库耗竭；＠促进LDL受体的转录，使肝脏内LDL受体增多，促进血液内LDL向肝内的转移，导致LDL及其前体IDL从血液的清除增加。LDL受体、HMGCoA还原酶和HMG-CoA合成酶的启动子区均具有类固醇反应元件(sterol-response elements, SRE)，所以这些基因的转录在某种类固醇蓄积时会被抑制，而由HMG-CoA还原酶抑制剂引起的类固醇量的减少可解除这种抑制，故可导致I-IMG-CoA还原酶和LDL受体数量的增加。HMG-CoA还原酶抑制剂引起的HMG-CoA还原酶合成量的增加是长期使用这类药物的不利方面；＠改变VLDL的组成，并使其生成减少，同时VLDL从血液的清除增多；＠由于胆固醇合成被抑制，肝脏内ApoB-100的合成也被抑制，并因此引起VLDL合成减少和随后的LDL产生减少。在血浆LDL胆固醇降低后，由千HMG-CoA还原酶的诱导，胆固醇合成代偿性增多，降低的LDL水平维持在一个稳定状态。(2)其他作用：心改善血管内皮对扩血管物质的反应性，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移；＠减轻动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，降低血浆C反应蛋白，延缓动脉粥样硬化过程；＠抑制单核细胞－巨噬细胞的黏附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纤溶活性。【临床应用及评价】HMG-CoA还原酶抑制剂主要用于II a和II b型高脂蛋白血症的治疗，包括杂合子家族性高胆固醇血症和其他原发性高胆固醇血症（如多基因高胆固醇血症），也可用于遗传性家族性高脂血症引起的混合性高胆固醇血症和高三酰甘油血症。单独使用或与胆汁酸结合树脂或烟酸合用能有效降低血浆LDL。儿童应限制在还有少许受体活性的纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症者。由于胆固醇合成的昼夜特点，本类药物如每日给药一次，则应在睡前服用。他汀类药物降低血总胆固醇与LDL－胆固醇水平的幅度为18%-55%，对血三酰甘油的降低幅度略弱，为7%～30%，还有一定升高HDL－胆固醇水平的作用，约为5%～15%。调脂作用与剂量相关。此外，本类药可用于动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑卒中的防治。【不良反应与防治】HMG-CoA还原酶抑制剂一般较为安全，副作用通常较轻且短暂，主要为头痛、失眠、抑郁及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。大约有0.5%-2.0％的患者发生转氨酶升高，胆汁淤积和活动性肝病被列为本类药物的禁忌证。他汀类可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解，在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌肉不适发生率不同，一般在5％左右。肌炎最常发生于合并多种疾病和（或）使用多种药物治疗的患者，单用标准剂量的他汀治疗很少发生肌炎，但当使用大剂量或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加。妊娠和哺乳妇女应禁用。【药物相互作用】多数他汀类药物由肝脏细胞色素(CYP450)进行代谢，因此同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同时使用可发生不良的药物相互作用。联合使用他汀类和贝特类药物有可能增加发生肌病的危险，必须合用时应采取谨慎、合理的方法。【用法与注意事项】洛伐他汀一般从每日20mg开始，睡前服用，视病情酌情增减。辛伐他汀可从每日5~10mg开始，睡前服用。普伐他汀每日10-40mg。氛伐他汀每日20~40mg，睡前服用。阿托伐他汀每日1次，10mg，该药半衰期较长，可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响，但最好在晚餐后服用。本类药物可能引起肝功能异常，用药前后应定期检查肝功能。如出现全身性肌肉疼痛、僵硬、乏力时应警惕肌病的发生。由于HMG-CoA还原酶对发育中的胎儿有重要作用，本类药物不能用于妊娠妇女。2.胆汁酸结合树脂为阴离子交换树脂。属于本类药物的有考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(col es tipol)。【体内过程］本类药物为大分子碱性阴离子交换树脂聚合物，不溶于水，不被消化酶水解，也不被胃肠道吸收。【药理作用与机制］胆汁酸是胆固醇的代谢产物，正常时95％在空肠和回肠内被重吸收。胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结合，形成不溶性化合物，阻止胆汁酸重吸收，而从粪便排出。应用胆汁酸结合树脂后，胆汁酸的排泄率可提高10倍。胆汁酸的清除率增高可促进胆固醇在肝脏内经7a轻化酶代谢生成胆汁酸，这一代谢途径在正常时由胆汁酸负反馈控制。胆固醇水平降低，导致LDL受体增多和HMG-CoA还原酶活性增高，LDL受体数量的增多使LDL从血浆内清除加快而致LDL浓度降低。纯合子的患者因LDL受体产生具有遗传性缺陷，对这类药物没有反应，但杂合子患者具有受体的一个正常基因，仍可有反应。而HMG-CoA还原酶活性反馈性增高，可使胆固醇合成增加，因此本类药与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。【临床应用及评价］胆汁酸结合树脂主要用于II a型高脂蛋白血症的治疗，主要降低总胆固醇和LDL－胆固醇浓度。本品不从胃肠道吸收。用药后24~48小时血浆胆固醇浓度开始降低，l个月内达最大疗效。对LDL的作用与剂量相关，当胆汁酸结合树脂用到最大剂量时，血液中LDL可降低20%～35%。一般来说，VLDL在用药第一周内，可降低5%～20%，然后作用逐渐减低，大约四周，VLDL和TG可恢复到用药前水平。但VLDL和IDL较低者，开始应用胆汁酸结合树脂时，TG的增加可能明显，而且维持时间可能较长。因此，胆汁酸结合树脂多只是适用于仅有LDL升高的患者，如家族性高胆固醇血症和多基因高胆固醇血症。胆汁酸结合树脂不影响HDL。【不良反应】不良反应较常见，恶心、腹胀、消化不良、便秘为胆汁酸结合树脂的常见副作用。因WTE为胆汁酸结合树脂和胆汁酸结合，故也能同时降低食物内脂肪的吸收，大剂量应用时可引起脂肪痢，亦可影响脂溶性维生素的吸收。【药物相互作用】离子交换树脂与酸性化合物有很高的亲和力，可和酸性药物结合而阻碍其吸收，如华法林和其他抗凝药、氯嗯秦、保泰松、巴比妥类、甲状腺素、强心甘三四环素、万古霉素、铁盐、普伐他汀氛伐他汀、叶酸、保维生素C等，如与这些药物合用，应在用胆汁酸结合树脂前1小时或其后2小时使用。（用法与注意事项】考来烯胺和考来替泊可从每日20g开始，逐步增加到每日30g，本品粉剂与120~180ml水或其他液体混合成为混悬液分3~4次服用。应从小剂量开始，逐步增加，以产生最理想的血脂调节作用而胃肠道不良反应又最少为目的。3酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)是一种催化细胞内胆固醇生成胆固醇酷的酶。在肝脏，可促进VLDL的组成并进入血液循环及随胆汁分泌至肠腔。小肠内膜的ACAT与胆固醇吸收及乳糜微粒的分泌有关。因此，抑制ACAT活性可以同时减少内源性及外源性胆固醇的量，有效降低血胆固醇水平。同时，动脉粥样硬化病灶形成的关键环节—动脉管壁内膜平滑肌细胞和巨噬细胞的泡沫化过程与ACAT直接相关。故ACAT与血胆固醇水平及动脉粥样硬化有密切关系。因此，抑制ACAT活性可以发挥调血脂及防治动脉粥样硬化的效应。 亚泊甲茉胺(melinamide，甲亚泊酰胺） 本品通过阻碍胆固醇在肠道的吸收及肠肝循环，促使胆固醇排出体外，从而降低体内的胆固醇水平。服用甲亚油酰胺后，能显著性抑制因高胆固醇饮食引起的血清总胆固醇升高。本品适用千高胆固醇血症、动脉硬化症。副作用较轻，可有腹泻、软便、食欲缺乏、恶心、头痛、头晕等。 （二）主要降低TG及VLDL的药物苯氧酸类（贝特类）降脂药 本类药物种类较多。1962年报告氯贝丁酷(clofibra te)有血脂调节作用，主要降低三酰甘油及VLDL，但由于其对肝功能有损害作用，安全性欠佳，现已少用。目前应用于临床的贝特类药物有吉非贝齐(gemfi brozil)、苯扎贝特(bezafi brate)、非诺贝特(fenof加ate)、环丙贝特(ciprofibrate)和利贝特(l ifibrate)等。（体内过程】本类药物口服吸收快而完全，如避开空腹与食物同服吸收率可达90％以上。2~4小时血浆药物浓度达到高峰，血浆蛋白结合率达95％以上，主要与白蛋白结合。本类药物在体内经肝微粒体CYP3A氧化，最终大多以葡萄糖醋酸结合代谢产物通过尿液排泄，少量经消化道排泄。肾功能不全时血浆药物浓度可升高而导致不良反应发生。本类药物分布广泛，肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度。本类药物和其他与白蛋白结合率高的药物，或主要经CYP3A4代谢的药物可发生药物相互作用，有重要临床意义的相互作用是和HMG-CoA还原酶抑制剂、华法林和口服降糖药（包括二甲双肌、格列本脉）等合用。可能有意义的药物相互作用是和经CYP3A代谢或影响CYP3A活性的药物合用，如咪嗤类药、红霉素等。吉非贝齐的半衰期为2~7小时，肾功能不全时，消除减少，血浆药物浓度升高，不良反应可能增多，特别是引起肌病。非诺贝特为前药，口服后在体内迅速水解成活性代谢产物非诺贝酸(fenofibric ac i d)，其半衰期为19~26小时，主要经肾排泄。和吉非贝齐一样，肾功能不全时，血浆药物浓度升高，不良反应可能增多。环丙贝特达峰浓度时间为1小时，消除半衰期为80小时，故可每日给药1次。苯扎贝特的半衰期为2小时。【药理作用与机制】苯氧酸类药物特别适用千VLDL和血浆TG升高（通常同时有HDL降低）为特征的脂蛋白异常。其调血脂的作用机制有：心主要通过增强脂蛋白酷酶活性，促进VLDL的分解和VLDL中TG水解，导致血浆VLDL减少。同时由千VLDL降解增多，可引起HDL增多，其作用机制是当VLDL浓度高时，其所含的TG可和HDL的胆固醇酷进行交换，HDL因而富含TG；当VLDL浓度降低时，可供交换的TG减少，故HDL浓度升高；＠本类药物也可通过降低肝脏内Apo C皿的产生而改变VLDL的组成(Apo C皿是脂蛋白酷酶的抑制因子）；＠使过氧化物酶体增生，抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化，减少肝脏内VLDL三酰甘油的合成；＠由于胆固醇转移蛋白活性改变，导致LDL的胆固醇和TG含量改变，与LDL受体的亲和力也随之改变，最终引起LDL降低；＠由于胆固醇合成减少，LDL受体表达增强，使受体对血浆内LDL的胞吞作用增强；＠本类药物中的大多数可降低血小板的反应性和聚集作用。【不良反应］苯氧酸类药物不良反应发生率约为5%～10%，但通常能被患者耐受而无需停药。胃肠道反应为最常见的不良反应，发生率为5%。其他不良反应有皮疹、荨麻疹、脱发、肌痛、疲倦、头痛、阳痰、贫血等。可能发生轻微的肝功能生化方面的变化。氯贝丁酷和苯扎贝特可增强口服抗凝药的作用，部分原因是在血浆白蛋白结合部位发生竞争性置换。本类药物可能促进胆结石的发生，氯贝丁酷可使胆石病发生率提高2~4倍。肝肾功能障碍、妊娠和哺乳妇女应禁用。1吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil)在化学结构上是氯贝丁酷的同类物。本品降低TG血清浓度，在大多数高脂蛋白血症患者中对高胆固醇无明显降低作用。在高TG血症者中降低VLDL，可使HDL升高。吉非贝齐抑制VLDL从肝脏分泌入血浆，同时增加脂蛋白酷酶引起的VLDL降解速率。也可抑制TG在脂肪组织内的脂解作用，阻滞肝脏对脂肪酸的摄取。这些作用导致肝脏对VLDL的合成和分泌减少。对较轻的高TG血症，吉非贝齐可降低TG浓度约50%，甚至更多，HDL浓度可升高约15%，而LDL－胆固醇浓度无改变或升高。吉非贝齐适用于W或V型高脂蛋白血症，及有发生胰腺炎可能的中度到重度高TG血症。在治疗过程中应监测LDL，如LDL升高，则可加用小剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂。口服一次0.3~0.6g,2次／日，早、晚餐前30分钟服用。2.苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)与吉非贝齐作用相似，可显著降低TG、升高HDL和降低LDL，也可降低TC水平。对大多数不同类型的原发性和继发性异常脂蛋白血症有效。在以高TG血症和HDL不足的患者中效果最佳，特别是非胰岛素依赖型糖尿病同时有纤维蛋白原升高者。在血脂调节方面，苯扎贝特和其他本类药相似，但与HMG-CoA还原酶抑制剂比较，降低TG和升高HDL，而对LDL和TC影响较小。不良反应较少见，在严重肾功能不全并给予大剂量时可发生横纹肌溶解。本药可减缓动脉粥样硬化过程和降低心血管病死亡率。苯扎贝特普通片200-400mg/次，3次／日，疗效佳者维持量为200mg/次，2次／日。缓释片400mg/次，1次／日，肾功能障碍时减为一日或隔日200mg。3非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)和环丙贝特、苯扎贝特、利贝特均为第二代苯氧酸类调血脂药。非诺贝特的作用与吉非贝齐相似，但其降低LDL作用稍强。适应证与吉非贝齐相同，用药剂量为口服lOOmg/次，3次／日。4.环丙贝特环丙贝特(ciprofibrate)作用和氯贝丁酣相似，除可降低LDL、VLDL和升高HDL外，还可抑制血小板聚集和溶解纤维蛋白原。本药能有效治疗II a型高脂蛋白血症、II b混合型高脂血症和W型高TG血症。在II型高脂血症用药12周后，LDL－胆固醇可降低20％以上，在II a型降低更多，可达30%。在IIb型患者TG可降低40%。口服lOOmg/次，1次／日。5利贝特利贝特(lifibrate)降低VLDL的程度和吉非贝齐相似，还能降低LDL约15%-20%。本品引起的LDL降低部分是因为改变了LDL中由胆固醇酷活性控制的胆固醇和TG含晕，并因此引起LDL与其受体结合亲和力的异常。在某些患者，由于胆固醇生物合成的抑制，肝脏LDL受体的表达可增高。利贝特可用于II a型高脂蛋白血症。口服25mg/次，3次／日。~【体内过程】口服吸收迅速，广泛分布千机体组织，30~60分钟血浆药物浓度达高峰，半衰期较短，仅20~45分钟。约90％的药物以原形和主要代谢产物烟酰甘氨酸经肾脏排泄。【药理作用与机制】烟酸(n i cotinic acid)即维生素B3，属水溶性维生素类。烟酸为脂肪组织细胞内酷酶系统的强抑制剂，可减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和分泌，进而降低血浆内IDL和LDL水平。还可通过脂蛋白酷酶途径增加VLDL的清除率，引起TG降低。不影响胆汁酸的产生，可使HDL分解代谢减少，血浆内HDL和Apo A I升高。抑制TXA2、增加PGI2合成，二者共同作用可抑制血小板聚集和产生扩张血管的作用。可减少血液内纤维蛋白原，影响动脉硬化和血栓形成过程。还可降低血浆Lp(a)浓度，但机制不明。【临床应用及评价】烟酸可用千Il、III、W、V型高脂蛋白血症，能有效降低升高的LDL和VLDL,从而使血清高TC和高TG降低。大剂量烟酸可以降低VLDL约50%,TG也有相应的降低，LDL降低较慢。可降低Lp(a)。烟酸单独使用可降低LDL约15%，但若与胆汁酸结合树脂合用，LDL的降低可达40%-60%，并可使HDL轻微升高。【不良反应】治疗剂量的烟酸可产生显著的副作用。多数患者可发生血管扩张，导致皮肤潮红和强痒，使许多患者不能耐受。这种作用是由前列腺素引起，可用阿司匹林缓解。烟酸可引起低血压和血管性头痛。抗高血压药引起的直立性低血压可因合用烟酸而加重。还引起血尿酸增高，色素沉着，皮肤干燥屑肠道反应，包括胃溃疡也可发生。有时可见心律失常。大剂量可致肝功能障碍、高血糖、糖耐量异常。与HMG-CoA还原酶抑制剂合用发生肌炎的可能性增高（氮伐他汀较少引起）。【用法与注意事项］口服给药，最好和食物同服，可减轻胃肠道刺激症状。应用时必须根据患者的反应和耐受程度审慎调整剂量。宜从小剂量开始，50~l00mg/次，3次／日，l～3周逐步增加剂量，最大剂量2~3g/日，分2~3次服用。治疗中应定期检查血脂水平，通常在烟酸治疗头2周内，血清TC和TG可以降低，如果血脂没有降低到正常水平，应继续用药。如果用药后1~2个月TC或TG仍不降低，即应停药。有胆嵌疾病或有黄疽、肝脏疾病、糖尿病、痛风、消化性溃疡和对药物过敏等病史者应慎用。烟酸在有动脉出血、重症低血压、肝功能异常和活动性消化性溃疡者禁用。 阿昔莫司(acipimox) 阿昔莫司为烟酸的衍生物，本品口服后吸收迅速完全，一次给药后平均2小时达到血浆药物浓度高峰。消除半衰期约为2小时，故作用时间较烟酸长。食物对它的吸收和生物利用度无显著影响。不与血浆蛋白结合，在体内不被代谢，经肾排出。阿昔莫司可减少游离脂肪酸进入肝脏，因而减少VLDL的生成，降低血中IDL和LDL水平。可增高脂蛋白酷酶活性，促进VLDL的分解代谢。还可升高HDL。对N型高脂血症患者有显著降低TG的作用，在Il型患者能显著降低TC水平。一般治疗一个月内可见疗效。不良反应与烟酸相似，可因皮肤血管扩张出现灼热、播痒和红斑。偶有上腹部不适、头痛等。口服每次250mg,2-3次／日，饭后服用。 （三）降低Lp(a)的药物 Lp(a)是一种特殊的脂蛋白，大量基础和临床研究及流行病学研究表明，Lp(a)水平升高与动脉硬化及心血管疾病的发生密切相关，且独立于低密度脂蛋白、高密度脂蛋白胆固醇水平，是心脑血管疾病的独立危险因素。Lp(a)水平升高还与糖尿病、肾脏疾病、肿瘤等多种疾病密切相关。研究发现，可确切降低Lp(a)的药物有烟酸和烟酸衍生物阿昔莫司，性激素、新霉素、他汀类药物、阿司匹林及部分中药也显示了降低Lp(a)作用，但缺乏大规模临床研究证实。烟酸虽被认为是有效降低Lp(a)的药物，但因副作用及应用剂量大，限制了其临床应用。因此，寻找降低Lp(a)的有效药物，是今后研究的方向和热点。（四）胆固醇吸收抑制药依折麦布是一种选择性小肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合千肠黏膜转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收，减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使肝脏中胆固醇储存减少，增加血液中胆固醇的清除。本品口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物依折麦布－葡萄糖醋酸昔，继而经肝肠循环，反复作用千肠黏膜转运蛋白。依折麦布与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平，优千两种药物的单独应用。本品与贝特类或烟酸类药物合用时，也都能表现出较好的协同降脂效用。依折麦布几乎不通过细胞色素P450代谢酶进行代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。口服本品后，由千存在肝肠循环，血浆中的清除较为缓慢，半衰期可达22小时，然后从粪便和尿液中排出。本品安全性良好，不良反应较少，可能有过敏，氨基转移酶和血清肌酸激酶升高，血小板减少等。 三、抗氧化药 氧自由基(oxygen free radical, OFR)是体内氧化代谢的产物，具有极强的氧化性。当血管内皮和白细胞受刺激或损伤时可产生大量OFR，后者进一步损伤生物膜，导致细胞功能障碍，同时氧化修饰LDL促进AS病变过程。近年发现普罗布考抗氧化作用较强，可阻止LDL的氧化修饰，对动脉粥样硬化有良好的防治效果。 普罗布考(probucol) 【体内过程］本品经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服后18小时达血药浓度峰值，tl/2为52~60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3～4个月达稳态水平。普罗布考为脂溶性药物，主要集中分布在脂肪组织，消除缓慢，口服剂量的84％从粪便排出，1%-2%从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。药代动力学的个体差异较大。 ［药理作用与机制】 1.抗炎作用可抑制多种炎症细胞如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞和肥大细胞等的趋化、游走、聚集和分泌；抑制过敏原经lgE受体激活巨噬细胞，并与嗜酸性粒细胞等一起参与IgE介导的迟发相炎症反应。糖皮质激素还可抑制巨噬细胞释放多种炎症介质和嗜酸性粒细胞脱颗粒，并减少和抑制肥大细胞释放过敏介质，具有强大的抗炎作用，对物理性、化学性、免疫性等原因引起的炎症反应有显著的作用。皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞胞质内的糖皮质激素受体(G-R)相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布千肝、肺、脑、骨屑肠平滑肌骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞、胸腺等处。GCS可通过抑制NF-KB活化，减少细胞因子炎症介质及一氧化氮合成酶等的基因转录而抑制炎症过程。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白－1(activator protein-I,AP-1)等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。炎症介质，如白三烯(LT)、前列腺素(PG)等，前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成，因为脂皮素(37kD)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。糖皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降解缓激肤（可引起血管舒张和致痛），产生抗炎作用。GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。


临床药理学 ［药理作用与机制】 2.免疫抑制作用治疗量的糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬，处理与递呈作用，抑制激活的巨噬细胞产生IL-1，抑制IFN对巨噬细胞的作用，抑制T细胞产生IL-2，还可抑制补体蛋白的合成与分泌。小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少，降低血清IgG与lgA的水平，抑制体液免疫。对于自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。3抑制花生四烯酸代谢通过抑制环氧酶和脂氧酶，减少白三烯与前列腺素的合成，从而具有抗炎、抗过敏作用。此外，糖皮质激素能增强血管张力，减轻充血和降低毛细血管通透性，增强气道平滑肌B肾上腺素受体的反应性等。4.抗休克作用能够抑制某些炎性因子的形成，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤；稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，减少心肌抑制因子的形成；扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力，并能降低对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态。


临床药理学 ［药理作用与机制】 常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。【临床应用及评价】糖皮质激素广泛用于治疗各种变态反应性疾病，如过敏性皮炎、血清病、顽固性荨麻疹、过敏性休克、严重输血反应血小板减少性紫瘢、全身性红斑狼疮接触性皮炎、血管神经性水肿、重症支气管哮喘等。【不良反应与防治】由于用量小副作用轻微。少数患者千长期吸药后可出现口腔或咽喉部念珠菌感染。用药后口腔清水含漱，可防止此类不良反应发生。还可产生停药反应，引起肾上腺皮质功能不全或危象及反跳现象，停药时或待症状缓解后应缓慢减量、停药。［用法与注意事项］目前认为，糖皮质激素仍是严重哮喘急性发作病例的重要抢救药物，需尽早应用足量的激素（如口服泼尼松，成人40-80mg/d，儿童1-2mg/kg)，一般于用药后3小时开始出现药效，6～12小时可达最大药效，连续治疗5~10d。对危重病例，应尽早静注糖皮质激素（甲泼尼龙60-120mg，每6小时一次），治疗24~48小时后，改服泼尼松(40-60mg/d)，为防止再发作，一般需治疗l0~14d；其后改隔日疗法。


临床药理学 ［药理作用与机制】 气雾吸入是近年来发展起来的一种糖皮质激素的新用药途径，其中以倍氯米松(beclomethasone)及倍他米松(b etame th asone)的气雾吸入对支气管哮喘有较理想的作用。倍氯米松，抗炎作用强，气雾剂可在肺组织吸收，而不表现全身吸收作用，因此对哮喘治疗有独到之处。成人吸入量400-800µg/d。倍他米松，吸入剂量200-800µg/d，对急性喉水肿、小儿急性喉炎亦有效。 四、多烯脂肪酸类 多烯脂肪酸类(polyenoi c fatty ac ids)又称多不饱和脂肪酸类(polyunsaturated fatty acids, PUFAs),根据不饱和键在脂肪链中开始出现的位置，分为n-3（或w-3)型及n-6（或w-6)型。


临床药理学 (-)n-3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)【体内过程］经过环氧化酶和脂氧化酶的代谢作用可生成一系列类二十烧酸，是很多生化过程的重要调节剂。【药理作用与机制】EPA和DHA主要来自海洋生物的油脂，能直接或间接产生抗AS作用，其机制如下：1.调血脂作用降低TG及VLDL，升高HDL。EPA和DHA的调血脂作用可能与促进胆固醇排泄增多，及抑制肝内脂质与脂蛋白合成有关。2.非调血脂作用心参与花生四烯酸代谢，取代原有代谢产物前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2)，生成PGI3及TXA3。PGI2可舒张血管及抗血小板聚集、防止血栓形成；TXA2则可使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成。PGI3的作用与PGI2相同；但TXA3却不具有TXA2的作用。因此EPA和DHA具有舒张血管、抗血小板聚集和抗血栓作用；＠抑制血小板生长因子释放，从而抑制平滑肌细胞增殖和迁移，防止AS的发生；＠增加红细胞的可塑性，改善微循环；＠对动脉粥样硬化早期白细胞－内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。


临床药理学 (-)n-3型多烯脂肪酸 【临床应用及评价】用千高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病c【不良反应］不良反应少。大剂量时可有消化道不适等。有出血性疾病患者禁用。【用法与注意事项］以多烯康胶丸为例：每丸300mg（含EPA和DHA甲酷或乙酕210mg)；或450mg（含EPA和DHA甲酷或乙酷315mg)。口服，0．9~l.8g/次，3次／日。（二）n-6型多烯脂肪酸主要来源千植物油，包括月见草油、亚油酸等。共同特点是具有降低TC、LDL和升高HDL等调血脂作用，临床用于防止AS及其相关疾病。 五、保护动脉内皮药 在AS的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义。受损血管内皮通透性改变，引起白细胞和血小板黏附，并释放各种活性因子加剧内皮损伤，最终促使AS斑块形成。所以保护血管内皮免受各种因子损伤是抗AS的重要措施之一。


临床药理学 五、保护动脉内皮药 目前应用的保护动脉内皮药主要为黏多糖。它是由氨基已糖或其衍生物与糖睦酸构成的二糖单位多次重复组成的长链，典型代表为肝素。肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL的作用，具有中和多种血管活性物质，保护动脉内皮的功能，并可阻止平滑肌细胞的增殖迁移，抗血栓形成，从多方面发挥抗AS效应。因抗凝血作用强，口服无效等，无法广泛应用。为此，人们研究出低分子量肝素和类肝素，使其既有类似肝素的抗动脉粥样硬化作用，又没有不利于AS的副作用。 六、高脂蛋白血症治疗时的合并用药 高脂蛋白血症治疗中需要合并用药的指征有：少使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程中，VLDL显著升高；(2)LDL和VLDL同时升高；＠用一种药物治疗不能使LDL和VLDL降至正常；＠Lp(a)升高和其他高脂血症同时存在时。 药物的合用方式有以下几种： 1.吉非贝齐与胆汁酸结合树脂合用此种联合用药对烟酸无效的家族性混合性高脂血症有效，但可能促进胆石症发生。


临床药理学 药物的合用方式有以下几种： 烟酸和考来替泊合用治疗杂合子高胆固醇血症特别有效，其原因为：心由于树脂的作用，使LDL分解代谢增强；＠烟酸引起其前体VLDL的合成；＠烟酸抑制胆固醇在肝脏内的合成。此外，烟酸也可提高HDL水平和降低Lp(a)的水平。这两种药的合用作用持续，而且，除了单独使用的不良反应外，不会发生新的不良反应。因为树脂具有中和酸作用，可缓解烟酸引起的胃部刺激。树脂不和烟酸结合，故可同时使用。4烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用在治疗家族性高胆固醇血症方面，合用药比其中任何一种药单独应用时更为有效。临床对照研究证明，这种联合用药治疗家族性混合性高脂血症最有效，而且是实用的治疗方案。5.树脂、烟酸和HMG-CoA还原酶抑制剂三者合用对于有LDL升高的严重高脂血症患者，这种合并用药能使升高的血清胆固醇降至正常范围。作用持续，很少有毒性作用，合用时各药的剂量均可低于任何一种药单独使用时的剂量，例如烟酸l~2g就可增强与之合用的另外两种药的治疗作用。l简述HMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的调节作用，该类药物主要用于何种类型血脂异常的治疗？2.简述舌罗布考的临床应用及注意事项。


临床药理学 药物的合用方式有以下几种： I. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, et al. Benefit of Adding Ezetimibe to Stalin Therapy on Cardiovascula r Outcomes and Safety in Patients With vs. Without Diabetes:Results from IMPROVE-IT. Circulation,2017, PMID:2926-31502. Griva E, Kyrkou K, Stamatelopoulos K,et al. The effect of Lp(a)on cardiovasculm·function in greek pediatric population6-16ye扛s old. Prelimina1J findings in c hi!山en with or without familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis,2017,263:e207-e208（高卫真）


临床药理学 药物的合用方式有以下几种： 血液系统疾病是指原发或主要累及血液和造血组织及器官的疾病。常见的血液系统疾病有红细胞疾病（贫血）、白细胞疾病（白细胞减少症、粒细胞缺乏症、白血病）、出血凝血疾病（紫瘢、血小板异常血友病）、淋巴瘤等。本章主要介绍临床常用的血液系统疾病治疗药物，包括：贫血的临床用药、促进白细胞增生药、促凝血药及抗凝血药。 第一节贫血的临床用药—、概述 贫血是指单位容积血液中血红蛋白浓度、血细胞比容及红细胞数量等指标低于正常值下限的一种病理状态，是继发于多种疾病的一种临床表现。铁摄入不足或丢失过多，影响血红素合成，导致缺铁性贫血。缺乏叶酸或（和）维生素B12可能导致巨幼红细胞贫血。造血干细胞缺陷可能导致骨髓功能衰竭，即再生障碍性贫血。红细胞内在缺陷或外部因素异常导致破坏加速、骨髓造血失代偿导致的贫血称溶血性贫血。根据不同的病因治疗贫血，采取不同的治疗方法。


临床药理学 二、缺铁性贫血的临床用药 缺铁性贫血(iron-defic iency anemia, IDA)是最常见的贫血。除儿童和妊娠妇女发病率较高，铁吸收障碍和铁丢失增多也可导致缺铁性贫血。治疗缺铁性贫血，应对高危人群进行健康教育，同时查找基础疾病、去除病因，如纠正不良饮食习惯、治疗慢性失血等。药物治疗首选口服亚铁制剂，按元素铁计算补铁剂量。若口服铁剂不能耐受或吸收障碍，可以选用注射铁剂。有药物过敏史的患者，只能在具备抢救条件的情况下给予注射铁剂。铁负荷过多时可用去铁胺治疗。 铁剂 铁剂分为二价和三价铁制剂，有口服和注射两种剂型。口服制剂包括硫酸亚铁(ferrous sulfate)、富马酸亚铁(ferrous fumru·ate)、袧橡酸铁按(ferric ammonium ci trate)、葡萄糖酸亚铁(fenous gluconate)、唬珀酸亚铁(ferrous succinate)、多糖铁复合物等；注射剂包括庶糖铁(iron sucrose)、右旋糖酐铁(iron dextran)和山梨醇铁(iron sorbitex)。


临床药理学 铁剂 ［体内过程】铁剂主要经小肠黏膜吸收，在二价状态下吸收较好。铁剂吸收空腹时较进食后提高约1/3。进入血液循环后Fe2＋被氧化为Fe3+，与转铁蛋白结合，转运到贮铁组织，再与去铁铁蛋白结合成铁蛋白贮存。红细胞破坏后，血红蛋白分解所释放的铁大多被再利用。成人所需的铁95％来自这一途径，仅约5％来自食物。儿童需铁量的30％来自食物。口服铁剂半衰期约6小时。铁的排泄以肠道、皮肤等含铁细胞的脱落为主要途径，少量经尿液、胆汁、乳汁排泄。［药理作用与机制］铁是人体必需的元素，参与血红蛋白的合成、线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成等。铁缺乏会影响血红蛋白合成，引起血液携氧能力降低，造成全身组织缺氧性损伤。［临床应用及评价］临床上用千治疗缺铁性贫血，使患者的贮铁量、血红蛋白恢复正常。预防性口服铁剂可用千缺铁性贫血的高危人群，如妊娠、哺乳妇女、早产儿、发育迅速而饮食低铁的儿童以及轻微失血的成年入。铁剂治疗应持续至血红蛋臼恢复正常后2~3个月。持续出血或溶血伴血红蛋白尿等重度贫血患者应持续补充铁。


临床药理学 铁剂 【不良反应与防治］恶心、上腹部不适等胃肠道症状，多与剂量相关。铁与肠道内硫化氢结合生成硫化铁，粪便呈黑褐色并可致便秘。儿童偶见可逆性牙齿色素沉着。长期大量服用过多铁剂，可能引起慢性中毒。注射铁剂可能出现继发性铁质沉着，引起荨麻疹、发热等过敏反应，甚至死亡。［药物相互作用］稀盐酸促进Fe3+转变为Fe2+，有助千铁剂吸收，对胃酸缺乏患者尤为适用。维生素C可防止Fe2＋氧化而有利吸收。铁剂与四环素类、考来烯胺、考来替泊、胰酶、胰脂肪酶、鞣酸蛋白、抗酸药三硅酸镁、钙剂、碳酸氢钠、浓茶等合用形成铁盐沉淀，铁吸收减少。西咪替丁、奥美拉嗤降低亚铁盐的溶解度，干扰铁剂吸收。氯霉素抑制骨髓造血功能，干扰红细胞成熟，不宜与铁剂合用。可与维生素C同服，避免与其他药物同时服用。 铁剂治疗期间，大便发黑，应注意鉴别上消化道出血。胃酸缺乏者可同时服用维生素C，或稀盐酸合剂。


临床药理学 铁剂治疗期间，大便发黑，应注意鉴别上消化道出血。胃酸缺乏者可同时服用维生素C，或稀盐酸合剂。 口服铁剂过量，可用1%～2％碳酸氢钠溶液洗胃，灌入去铁胺(deferoxamine)约5g；急性中毒采用肌内注射去铁胺，一次0.5g，一日2次。每100mg去铁胺可对抗8.5mg铁。亦可用二乙撑三胺戊乙酸钠钙解救。去铁胺也用于治疗多次输血导致的慢性铁负荷过重。 三、巨幼细胞贫血的临床用药 巨幼细胞贫血是血细胞DNA合成障碍导致的大细胞贫血，多由摄入不足或吸收、利用障碍导致的叶酸或（和）维生素B12缺乏所致。巨幼红细胞贫血主要采用叶酸治疗，辅以维生素B12o叶酸为水溶性B族维生素，在体内被还原成四氢叶酸，是DNA合成的重要辅酶。叶酸缺乏使DNA合成减少，细胞分裂速度下降，细胞体积大，细胞核内染色质疏松，即巨幼红细胞。【体内过程】口服后主要在空肠近端吸收，1小时后血中药物浓度达到峰值，叶酸半衰期为0.7小时。贫血患者比正常人吸收快。体内叶酸大部分贮存于肝脏。叶酸在体内分解为蝶呤和对氨基苯甲酰谷氨酸，自尿中排泄，部分叶酸经肝肠循环从粪便中排出。


临床药理学 三、巨幼细胞贫血的临床用药 【药理作用与机制】叶酸吸收后被还原，作为一碳集团的接受体，参与多种辅酶的合成，参与蛋氨酸、甘氨酸、组氨酸代谢，胸腺啼唗脱氧核糖核昔酸以及嗦呤的合成。【临床应用及评价】用于治疗叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，也用于再生障碍性贫血和白细胞减少症的辅助治疗。叶酸摄入不足、妊娠或服用干扰叶酸吸收的药物（如苯妥英钠、口服避孕药、异烟阱等）可致叶酸缺乏。甲氨蝶呤、乙胺啥唗等药物能抑制二氢叶酸还原酶，造成四氢叶酸合成障碍，因此对上述药物所~致巨幼红细胞性贫血，叶酸无效，可采用口服亚叶酸钙治疗。不能口服者，可用亚叶酸钙肌内注射。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸可纠正异常血象，但不能改善神经损害症状，如果单独大剂量使用叶酸，血清中维生素B12的含量进一步降低，神经损害会更严重。【不良反应与防治】不良反应较少，罕见过敏反应。静脉注射易发生不良反应，慎用。长期服用叶酸者可能出现恶区厌食、腹胀等胃肠道反应。大剂量时可能出现黄色尿。肌注亚叶酸钙可避免上述症状。【药物相互作用］1.大剂量叶酸能对抗苯妥英钠、苯巴比妥和扑米酮的抗癫痛作用。


临床药理学 三、巨幼细胞贫血的临床用药 2.长期应用避孕药、镇痛药、类固醇、柳氮磺咄唗的患者，应增加叶酸用量。3.甲氨蝶呤、乙胺啼唗、甲氧苯唗等能对抗叶酸的治疗作用。 4.与维生素C合用，可抑制叶酸的吸收。【用浩与注意事项】 1.叶酸口服，成人一次5-lOmg,3次／日，共14天。儿童酌清给予一日5~15mg。2.亚叶酸钙肌注，开始一次10mg,1次／日，l0~l5天后，改为一日5mg，直至血象正常。


临床药理学 维生素B12(vitamin B12，氮钻胺） 维生素B12属水溶性B族维生素，为含钻的复合物，是核昔酸合成的重要辅酶，参与叶酸代谢。［体内过程】维生素B12口服后，经肠道吸收入血，8～l2小时后血中药物浓度达峰值。约60%~70％的维生素B12以腺昔钻胺形式在肝内贮存。维生素B12以原形通过肾脏排泄。［药理作用与机制】维生素B12参与核酸和蛋白质合成，如缺乏会导致红细胞DNA合成障碍；维生素脰参与三狻酸循环，如缺乏可产生神经损害；维生素B12参与四氢叶酸类辅酶的循环利用。［临床应用及评价］主要用于治疗恶性贫血，与叶酸合用治疗抗叶酸药、脂肪泻等引起的巨幼红细胞贫血，还可用于神经炎、肝炎、肝硬化、日光性皮炎、再生障碍性贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症等。【不良反应和防治】肌注偶见皮疹、腹泻、高尿酸血症，少见过敏性休克。【药物相互作用］1氯霉素对抗维生素见的药理作用，维生素C可使血清维生素B12浓度降低。上述药物不宜与维生素B12合用。2.氨基昔类抗生素、秋水仙碱、对氨基水杨酸类、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮等抗惊厥药可减少维生素B12吸收。【用法与注意事项】1用法恶性贫血患者终生应用维生素B12。开始时，肌内注射100µ,g,1次／日，2周后改为每周2次，l00µg/次，连用4周，至血红蛋白恢复正常后，每月注射1次。巨幼红细胞贫血患者，肌注25~100µ,g/次，1次／日，或隔日50~200µg。长效制剂为轻钻胺。


临床药理学 维生素B12(vitamin B12，氮钻胺） 2.注意事项缺乏维生素见同时缺乏叶酸的患者，单独应用维生素B12可能掩盖叶酸缺乏症状，应同时补充叶酸。痛风患者慎用维生素B12。心脏病患者应避免肌注维生素B12。巨幼红细胞贫血患者，应在给予维生素见后48小时查血钾浓度，避免并纠正低钾血症。 四、其他抗贫血药 重组人促红素(recombinant human erythropoiet in)糖蛋白激素，能刺激红系祖细胞增殖和分化，促使网织红细胞由骨髓释放入血，稳定红细胞膜，改善血小板功能。临床用千治疗慢性肾功能不全所致的贫血，也用千外科围手术期。主要不良反应是血压升高。偶见头痛、低热、乏力、肌痛、关节痛、强痒、血栓、癫痛发作等。用药期间应严格监测血细心L胞比容、血压及血清铁含量。 氯化钻(cobalt chloride) 氯化钻具有刺激骨髓红细胞增殖的作用。用千治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等。口服吸收给药量的25%，主要经肾由尿中排出。不良反应有厌食、恶心、呕吐、皮疹、肾损害、心悸等。


临床药理学 雄激素类 美雄酮、甲氧氢龙、轻甲烯龙等雄激素类药物，具有刺激红细胞生成的作用，对成熟红细胞干细胞作用明显。主要用于治疗再生障碍性贫血、肾性贫血等。重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin)血小板生成素是巨核细胞和血小板生成的最主要调节因子。重组人血小板生成素临床用于治疗血小板减少症。不良反应偶见发热、肌肉酸痛、头晕、头痛、血压升高，一般不需处理。本品使用过程中应定期检查血常规，避免血小板过度升高。血液高凝状态者，近期发生血栓病患者禁用；合并严重感染者，宜控制感染后再用。 艾曲波帕(eltrombopag) 非肤类促血小板生成素受体激动剂。通过诱导刺激骨髓干细胞增殖和分化，提升血液中血小板水平。临床用千治疗血小板减少。常见不良反应有恶心、腹泻、咳嗽、头痛、疲倦等。严重不良反应为出血，停药后仍需监测全血细胞计数，至少持续四周。使用本品应定期眼部检查。用药过程中需监测患者的肝功能，出现肝损伤应及时停药。存在血栓栓塞性风险的患者，慎用本品。


临床药理学 罗米司亭(romiplostim) Fe-肤融合蛋白，促血小板生长因子。通过与促血小板生成素受体结合，刺激血小板的生成。临床用千治疗血小板减少症。用药过程及停药2周内，需监测全血细胞计数。 第二节促进白细胞增生的药物—、概述 疾病与药物都可能引起白细胞数量减少。成人外周血白细胞数少于4xl09/L，称为白细胞减少症。外周血中性粒细胞绝对值少于1.5x l09/L，称为中性粒细胞减少症。外周血中性粒细胞绝对值少于0.5xl09/L时，称为粒细胞缺乏症。中性粒细胞减少程度与感染风险密切相关。治疗应去除病因，停用可疑药物，脱离有害因素，积极治疗原发疾病；以有效的抗生素控制感染；以造血生长因子、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子促进白细胞增殖。免疫因素所致的粒细胞缺乏症，可短期使用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白支持治疗。


临床药理学 二、促进白细胞增生的临床用药 治疗白细胞减少的药物种类较多，目前临床常用的有重组人粒细胞集落刺激因子(rh G-CSF)、重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)、肌昔(inosine)、鲨肝醇(batiol)、氨肤素(amino-polypeptide)、利血生(leucogen)、腺嗦呤(adenine)等。重组人粒细胞集落刺激因子的长效剂型聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)、短效剂型及生物类似物已应用千临床治疗。 重组人粒细胞集落刺激因子 本品是由DNA重组技术制备的入粒细胞集落刺激因子，是促进中性粒细胞增殖、分化、激活的细w咋i}胞因子。


临床药理学 重组人粒细胞集落刺激因子 【体内过程］静脉滴注30分钟后血中药物浓度达峰，tl/2约为1~5小时。【药理作用与机制】本品为II类造血刺激因子，刺激粒细胞集落形成单位，调节中性粒细胞分化成熟，促使成熟中性粒细胞释放入血，同时增强其趋化性和吞噬功能。［临床应用及评价】用于多种血液系统疾病，如骨髓移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、肿瘤化疗后的中性粒细胞减少症。【不良反应与防治】偶见骨骼肌肉疼痛、皮疹、低热、乏力、转氨酶升高、消化道不适，一般较轻，停药后消失。用药需监测脾大小。长期应用本品，可能增加髓性肿瘤风险。【用法与注意事项】1用法一日2~5µg/kg或50-200µg/m2，皮下注射或静脉滴注。2.注意事项过敏体质患者慎用，外周血有幼稚细胞的白血病患者禁用。使用中每周至少测血象2次。 腺膘皊(adenine，维生素84) 本品参与RNA、DNA合成，能促进白细胞增生。临床用于各种原因（放射治疗、抗肿瘤药、苯中毒抗甲状腺药物）引起的白细胞减少症，也用于急性粒细胞减少症。使用时以磷酸二氢钠缓冲液稀释，勿与其他药物混合注射。肿瘤患者应考虑促肿瘤细胞生长的可能性。


临床药理学 重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子 (recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor, rhGM-CSF)对不同阶段的血细胞增殖分化均有刺激作用，主要增加中性粒细胞，巨噬细胞、单核嗜酸性粒细胞也增多。用于治疗或预防放疗、化疗后的白细胞减少，也用千艾滋病、再生障碍性贫血、骨髓移植后。不良反应常见发热、头痛、关节痛、厌食、血栓、心包炎等，与剂量有关。本品慎用于肺病患者，易诱发呼吸困难；可能加重体液洈留，慎用于心衰患者。 第三节促凝血药—、概述 促凝血药也称止血药，是使止血功能恢复正常及使出血停止的药物。临床上常用千治疗遗传或获得性缺陷引起的出血性疾病，如血友病、维生素K缺乏症、严重的肝病导致的止血功能异常等。治疗时应先正确判断出血原因，根据病因选用药物。按照作用机制，止血药分为：1.促进凝血功能的药物如维生素K类。主要用于各种原因的维生素K缺乏所致的出血，也用千口服抗凝药引起的急性出血以及妊娠最后几周或新生儿出血性疾病。2.抗纤维蛋白溶解药如酚磺乙胺、氨甲苯酸、氨基已酸等。主要用于因纤溶酶原激活增高引起纤溶系统亢进所致的出血。


临床药理学 第三节促凝血药—、概述 3.凝血因子制剂如凝血因子VIII浓缩剂、凝血酶原复合物、凝血酶冻千粉等。主要用千凝血因子缺乏的补充或替代疗法。 二、促凝血药维生素K(vitamin K) 包括k!、长、凡和K4四种。其中k!、K2是天然的脂溶性维生素，K!来自绿叶植物或谷物，凡由肠道细菌合成。K小凡是人工合成品，水溶性维生素。【体内过程】口服后6~12小时或肠外给药1~2小时内发生作用，8~24小时可改善凝血酶原时间。维生素K吸收后在肝内代谢，经肾及胆汁排泄。【药理作用与机制】维生素K参与肝脏合成凝血因子1I、VII、IX、X，产生有生物活性的凝血因子。维生素K缺乏可导致上述凝血因子合成受阻，凝血功能障碍。【临床应用及评价】临床上主要用于治疗维生素K缺乏症、低凝血酶原血症所致的出血，纠正过量香豆素类抗凝剂和水杨酸引起的出血，也可用于术前预防出血。此外，本品有解痉镇痛作用，可用千治疗胆绞痛、胆石或蛔虫引起的疼痛、慢性肝炎、肌营养不良等。


临床药理学 二、促凝血药维生素K(vitamin K) 维生素K缺乏的原因有：阻塞性黄疽、胆痰、吸收不良综合征、慢性腹泻、胃肠手术后维生素K吸收或利用障碍；新生儿肠道缺乏合成维生素K的细菌，引起新生儿出血；长期服用广谱抗菌药或肠道灭菌药，可引起维生素K缺乏。【药物相互作用】双香豆素类与维生素K药理作用相互拈抗。庆大霉素及克林霉素可使维生素k的治疗无效。水杨酸类、磺胺类、奎宁、奎尼丁等也影响维生素K的药效。【不良反应与防治】维生素K静注过快时可能出现面部潮红、出汗、血压下降、虚脱，因此宜采用肌内注射。K3、长可见恶心、呕吐等消化道反应。较大剂量维生素K可致新生儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疽。对特异性缺乏红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶者，维生素K3可诱发急性溶血性贫血。 三、抗纤维蛋白溶解药 抗纤维蛋白溶解药氨基已酸(aminocaproi c acid, EACA)、氨甲苯酸（止血芳酸，对狻基节胺，PAMBA)氨甲环酸(tranexami c acid, trans-AMCHHA，凝血酸，止血环酸）等，化学结构相近，临床用千治疗和预防纤维蛋白溶解过度引起的出血。


临床药理学 三、抗纤维蛋白溶解药 【体内过程】氨基已酸口服生物利用度约80%，服药后2小时达血药浓度高峰，t1/2约2小时，12小时内大部分药物以原形经尿液排出。氨甲苯酸口服，2~3小时血中浓度达峰值，tl/2约1小时，大部分药物以原形经尿排泄。氨甲环酸口服，2~5小时血药浓度达峰值，tl/2约1小时，能通过血－脑脊液屏障，可用于颅内纤溶性出血。【药理作用与机制】竞争性地阻止纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，抑制纤溶酶原激活，抑制纤溶作用，促血液凝固。本类药物氨甲环酸作用最强，氨基已酸作用最弱。［临床应用及评价】适用于不同原因引起的纤溶酶活性过高所致的出血。对慢性渗血效果较好，还可用千链激酶和尿激酶过量引起的出血，也可作为术前用药以减少术中出血，但对癌症出血以及创伤出血无明显作用。氨甲环酸还可用千预防遗传性血管性水肿。【不良反应与防治】氨基已酸口服可致剂量相关的胃肠道反应，恶心、呕吐、腹部不适、头晕、耳鸣、心律失常，静注可致直立性低血压、心律失常，大剂量可产生全身乏力、肌痛、肌红蛋白尿、肾衰竭，停药后逐渐消失。氨甲环酸偶致头痛、头晕、嗜睡等。氨甲苯酸副作用低于氨基已酸。


临床药理学 酚磺乙胺(etamsylate) 本品能降低毛细血管通透性，收缩血管，缩短出血时间；增强血小板黏附、聚集，缩短凝血时间。临床用于预防和控制小血管出血。主要以原形药物形式经尿排泄。不良反应为恶心、头痛、皮疹。餐后应用可减轻胃肠道反应。静注后偶见一过性低血压、过敏性休克。本品可与维生素K注射液混合使用，不可与氨基已酸注射液、氨基酸混合使用，不可与碳酸氢钠注射液配伍使用。有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者慎用酚磺乙胺。 四、凝血因子制剂 常用的凝血因子制剂有疑血因子训、凝血因子V1ll、凝血因子VIII抑制物副组分、凝血因子1X、凝血酶原复合物、凝血酶等。本类药物由人血浆或哺乳动物细胞经DNA重组技术获得，含有不同的凝血因子，可用于替代治疗，补充因凝血因子不足所致的出血。本类药物可能引发超敏反应，大剂量给药需考虑增加血栓栓塞风险。作为血浆制品，本类药物具有病毒传播感染风险。长期应用本类药物患者，需关注抗体的产生导致耐药清况。


临床药理学 第四节抗凝血药一、概述 当血管受损，以血小板为主的血液各成分在破损内皮区域黏附聚集，形成血凝块，即最初的血栓。当血管内血栓形成时，纤维蛋白溶解系统会被激活，恢复血液流动。正常生理过程中，抗凝与促凝系统平衡，防止血栓与溶血发生。当此系统的平衡被改变，血栓由形成部位脱落，随血流移动过程中，部分或全部堵塞某血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的过程，即病理性血栓形成。本节药物通过作用在凝血不同环节，促进体内抗凝血系统恢复平衡。 本类药物包括抗凝血药、纤维蛋白溶解药及抗血小板药。 1.抗凝血药抗凝血药影响纤维蛋白的生成，降低机体的凝血功能，防止血栓的形成，阻止已形成的血栓进一步发展。临床用千治疗和预防凝血功能障碍。抗凝血药可分为直接抗凝血药和间接抗凝血药。直接抗凝血药的代表药物有：肝素、低分子肝素、肝素类似物（达那肝素、硫酸皮肤素、戊聚硫钠、硫类肝素钠、舒洛地希）、直接凝血酶抑制剂（水蛭素、阿加曲班、比伐卢定、达比加群酷）。间接抗凝血药的代表药物有：香豆素类（华法林、醋硝香豆素、双香豆素）和苟满二酮类（苯讳二酮）。间接抗凝血药对已存在的血栓无效，起效较慢。


临床药理学 本类药物包括抗凝血药、纤维蛋白溶解药及抗血小板药。 2.纤维蛋臼溶解药激活体内纤溶系统，生成纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白原，使之成为可溶的降解产物。本类药物可溶解血管内的血栓，临床用于治疗血栓性疾病。代表药物有：尿激酶、瑞替普酶、阿替普酶、纤溶酶等。3抗血小板药当血管壁损伤时，血小板与损伤的血管内皮接触，可导致黏附、聚集和释放反应，触发血栓形成。因此，抗血小板药对防治血栓疾病有重要意义。抗血小板药不引起出血反应。抗血小板药作用机制广泛，可分为：环氧化酶抑制药，如阿司匹林；腺昔二磷酸受体拈抗药，如氯咄格雷、嗟氯匹定；磷酸二酷酶抑制药，如双啥达莫、西洛他嗤、奥扎格雷；血小板糖蛋白川a/Il b受体桔抗药，如阿昔单抗、依替巴肤、替罗非班、利伐沙班等。此外，凝血酶抑制剂具有抗血小板和抗疑活性。前列腺素类也具有抗血小板聚集作用。 第二十三章血液系统疾病的临床用药二、抗凝血药肝素(heparin) 肝素是黏多糖的硫酸醋，由乙酰葡萄糖胺、葡萄糖醋酸、艾杜糖醋酸交替连接而成，是由不同分子童组分组成的混合物。临床常用的有肝素钠注射液及低分子量肝素（分子量低于6000-10000)。


临床药理学 第二十三章血液系统疾病的临床用药二、抗凝血药肝素(heparin) 【体内过程】肝素在胃肠道内不被吸收，宜静脉注射或皮下注射给药。肝素不能通过胎盘，也不能分布到乳汁。血浆蛋白结合率约为80%。经血管内皮细胞、单核巨噬细胞、肝脏代谢，50％以原形从肾脏排出。t112为1~6小时，与剂量、给药途径有关。肾功能不全者，半衰期延长。肝素的抗凝活性个体差异较大。［药理作用与机制］肝素在体内外均有强大而迅速的抗凝血作用。主要通过激活血浆中抗凝血酶ill(AT ill)发挥作用，并加强AT ill抑制凝血因子n a、IX a、Xa、XIa、Xlla等的作用，影响凝血过程的很多环节。肝素能延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。大分子量肝素能抑制血小板聚集和释放。小分子量肝素与血管内皮有较强的亲和性，促进血管内皮细胞释放纤溶酶原活化因子，增强血管内皮表面的抗血栓特性。肝素在体内有降脂作用。


临床药理学 第二十三章血液系统疾病的临床用药二、抗凝血药肝素(heparin) ［临床应用及评价】预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物。用于防治静脉血栓栓塞病、心导管检查、心脏手术体外循环、血液透析、各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC)，可作为孕期抗凝药，可治疗儿童静脉血栓。本品能缓解心肌缺血，防止心肌梗死扩大和再梗死。【不良反应与防治】药物过量可致自发性出血。偶见过敏反应及血小板减少症、骨质疏松。罕见骨质疏松、皮肤坏死。应严格控制剂量，并严密监测凝血功能。轻度过量需减慢滴速或延长注射间歇时间并减少下一次注射药量。严重出血应停止用药，立即按最后一次用扯，以1mg鱼精蛋白对肝素IOOIU的比例，缓慢静注鱼精蛋白。停药后可能出现高血脂反弹。 香豆素类抗凝剂 香豆素类药物包括双香豆素(dicoumarol, bishydroxycoumarin)、双香豆乙酷(eth yl biscoumacetate,新双香豆素）、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝）、华法林(warfarin，苯丙酮香豆素钠）等。


临床药理学 香豆素类抗凝剂 【体内过程】双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后与血浆蛋白结合率为9Qo/o~99o/o, tl/2为24~60小时。华法林在小肠中吸收迅速而完全，生物利用度近于100%，血浆蛋白结合率为99.4%, t112为40~50小时，起效较快，口服后12~24小时起效，1~3d达高峰，持续时间2~5d。醋硝香豆素介千双香豆素和华法林之间，tl/2为1.5~2d。双香豆乙酷作用最快，维持时间及半衰期最短。经肝脏代谢，大部分从尿中排出。本类药物吸收、代谢个体差异较大。【药理作用与机制］香豆素类抗凝药竞争性拈抗维生素K，于扰依赖维生素K的凝血因子lI、Vil、IX、X在肝中合成，从而发挥抗凝作用。本品对已合成的凝血因子无效。【临床应用及评价】主要用于防治静脉血栓栓塞性疾病，多采用先用肝素再用香豆素类的序贯疗法。也可用千预防急性心肌梗死，防止血栓复发。【不良反应与防治】易致自发性出血。香豆素类有致畸作用，少见皮肤坏死。口服本品及剂量调整时，必须监测凝血酶原时间。出现出血症状，立即停药，可静注维生素K对抗，必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。【药物相互作用］l血浆蛋白结合率高的药物，如阿司匹林、布洛芬、水合氯醋、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脤等，与香豆素类竞争血浆蛋白，合用能增强香豆素类作用。2.肝药酶诱导剂苯巴比妥、利福平能加速香豆素类的代谢，减弱其抗凝血作用。肝药酶抑制药西咪替丁、丙米喽等抑制香豆素类的代谢，增强其抗凝血作用。3.阿司匹林、氯贝丁酷、奥美拉挫、别嗦呤醇、塞来昔布、氮他胺与香豆素类合用时，能增强其抗凝血作用。4.与阿司匹林、奎尼丁等抑制凝血因子合成的药物合用，能增强香豆素类的抗凝作用。5肝素、头抱菌素与华法林有协同作用。［用法与注意事项】1用法华法林：口服，成人，第1日5~20mg，次日起维持量2.5~7.5mg/日。双香豆素：口服，首日lOOmg/次，2~3次／日，次日起lOOmg/次，1~2次／日，维持量为50~lOOmg/日。双香豆乙酷：口服，首日200~300mg/次，3次／日，次日起100~200mg/次，2~3次／日。醋硝香豆素：口服，首日12~28mg，次日起2~12mg/日。


临床药理学 香豆素类抗凝剂 2注意事项用药者必须监测凝血酶原时间。按照国际标准化比率(INR)调控用药剂量。大多数适应证靶INR为2.0~3.0。严格按医嘱服药，避免食用富含维生素K的食物（卷心菜、窝笸、疲菜、豆鼓）。停药后抗凝作用将持续数日。 三、纤维蛋白溶解药尿激酶(urokinase, UK) 【体内过程】口服无效，静脉注射。tl/2为15~20分钟。主要经肝脏代谢，小部分经肾脏排出。［药理作用与机制】直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，溶解血栓。［临床应用及评价】用于治疗急性动脉和静脉的血栓形成和栓塞性病变。【不良反应与防治］主要不良反应出血。偶见轻度过敏反应。【药物相互作用】本品与阿司匹林合用，可增加溶栓效果，不显著增加严重出血发生率。与肝素合用，可轻度增加再梗死发生率，轻度增加出血发生率。【用法与注意事项】


临床药理学 三、纤维蛋白溶解药尿激酶(urokinase, UK) 1.用法急性心肌梗死：1500OOOIU溶千0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液100ml中，30妇已分钟内静滴。肺栓塞：国内20OOOU/kg,2小时内静脉注射。国外负荷量4400U/kg,10分钟内滴完，以每小时4400U的速度，静滴12小时。缺血性脑卒中（发病3小时内）:1000ooou-1500ooou溶于l00~200ml氯化钠注射液或5％葡萄糖溶液中，30分钟内静脉注入，超过6小时颅内出血危险性增加。2.注意事项本品必须新鲜配制，随配随用。有出血倾向者、使用治疗剂量抗凝剂的患者禁用本品。阿司匹林必须在溶栓治疗24小时后使用。


临床药理学 湍替普酶(reteplase) 重组单链非糖基化纤溶酶原激活剂。【体内过程】对心肌梗死患者初始t1/2为14分钟，消除tl/2为1.6小时。【药理作用与机制］水解肤链，使无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，纤溶酶使不溶的网状纤维蛋白转变为可溶的纤维蛋白降解产物，从而发挥溶栓作用。［临床应用及评价】溶栓药。用千急性心肌梗死。［不良反应与防治】出血。过敏反应发生率低于链激酶。【用法与注意事项】1用法lO U静脉注射，间隔30分钟可重复给药1次。具体用法请参照药品说明书。2注意事项血栓栓塞发生后尽早给药。必须单独给药，静脉注射前需冲洗彻底后注射。本品不可冷冻。出血倾向、严重未控制高血压、手术及外伤患者禁用本品。 四、抗血小板药 阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid)【体内过程】胃及小肠上部吸收，迅速水解为水杨酸。血浆蛋白结合率为80%-90%，约2小时达峰。大部分在肝脏代谢，代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醒酸结合后从尿中排出。水杨酸盐为非线性消除。酸化尿液可延缓阿司匹林排出。


临床药理学 四、抗血小板药 【药理作用与机制］小剂量阿司匹林能使PG合成酶失活，抑制环氧酶活性，减少TXA2合成，抑制血小板的聚集和释放反应，抗血栓形成。【临床应用及评价】用于预防心血管疾病发作、手术后血栓形成。阿司匹林可单用或合用。阿司匹林与双啥达莫合用，效果较好。【不良反应与防治】有胃肠道反应、出血倾向、过敏反应、水杨酸反应等。【药物相互作用】1.阿司匹林能增强双香豆素类、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤作用。降低布洛芬等非肖体抗炎药的药效。2合用碳酸氢钠能降低本品疗效。【用法与注意事项】1.用法抗血小板作用：口服，一日0.5-1.5g，分3～4次服用。防治缺血性脑血管疾病及脑血栓形成：口服，一日40-lOOmg或隔日80mg。2注意事项消化道溃疡患者慎用。肝功能损伤、维生素K缺乏者慎用。双瞪达莫(dipyridamole，潘生丁，persantin)


临床药理学 四、抗血小板药 【体内过程】口服吸收迅速，约2小时达峰，t l/2为2~3小时，血浆蛋白结合率超过90%，口服生物利用度为27%-59%，血浆药物峰浓度个体间相差可达十多倍。肝肠循环，主要经胆汁从粪便排出，少量自尿液排出。【药理作用与机制】腺昔重吸收抑制剂，也是磷酸二醋酶抑制剂。抑制血小板中磷酸二酷酶的＼哪活性，抑制血小板的黏附和聚集，高浓度时抑制血小板的释放反应，降低血液黏度，防止血栓的形成，对出血时间无影响。扩张冠状动脉作用较强。当人体内PGI2缺乏或应用过量阿司匹林时，使用本品无效。［临床应用及评价］防治血栓栓塞性疾病及缺血性心脏病，如心脏障碍、心脏人工瓣膜置换者、脑血管障碍周围血管障碍血小板增多症。【不良反应与防治】不良反应与剂量有关，可见眩晕、恶心、腹泻等胃肠道紊乱和超敏反应，也可导致胸痛或心绞痛症状加重。过量或快速静脉注射可致血压下降。低血压及心肌梗死患者禁用。【药物相互作用】1.多与其他抗血栓药合用。


临床药理学 四、抗血小板药 4.本品可抑制颌达拉滨重吸收而降低其效能。【用法与注意事项】1用法单用，口服，50~100mg/次，3～4次／日。与阿司匹林合用时，可减少至l00~200mg/日。2注意事项临床多与阿司匹林合用。氨茶碱可用于逆转双瞪达莫不良反应。


临床药理学 氯0比格雷(clopidogrel, PLAVIX) 嗟吩并咄唗类抗血小板药，腺昔二磷酸受体拈抗药，前体药物，嗟氯匹定类似物。可作为阿司匹林替代治疗，用于对阿司匹林过敏或不耐受患者。【体内过程】口服吸收迅速，血浆蛋白结合率98%，肝脏代谢，经P450同工酶CYP l Al、CYP2B6、CYP1A2、CYP2C J9代谢，约50％经尿液排泄，46％经粪便排泄。u【药理作用与机制】抑制血小板聚集。选择性抑制ADP与血小板受体结合，抑制ADP介导的糖蛋白GP II b／皿a复合物的活化，从而抑制血小板聚集。也抑制非ADP引起的血小板聚集。【临床应用及评价】用于预防、治疗血小板高聚引起的心肌梗死、缺血性脑卒中、急性冠状动脉综合征以及外周动脉疾病。可作为阿司匹林代用品，也可与阿司匹林合用。【不良反应与防治】常见出血。偶见胃肠道反应、皮疹，罕见白细胞、粒细胞减少。【药物相互作用】1.本药与非肖体抗炎药、抗凝血药、其他抗血小板药、溶栓药合用，出血危险增加。2.质子泵抑制剂可降低本品抗血小板作用，不宜合用。酮康嗤可降低本药的血药浓度，降低血小板抑制活性。3.本药可抑制细胞色素P450同工酶CYP2C9活性，应避免与经此通道代谢药物合用。本药也可抑制CYP2B6的活性。4.本品应避免与环抱素或他汀类药物合用。［用法与注意事项】1用法非ST段抬高性急性冠状动脉综合征：口服，单次负荷剂量300mg，以后一日75mg,1次／日，推荐联合阿司匹林，不超过lOOmg/日。ST段抬高性急性心肌梗死：75岁以上不使用负荷剂量，至少用药四周。冠状动脉药物支架术：一日75mg,1次／日，至少一年，建议与阿司匹林联用。2注意事项严重肝损伤、活动性出血患者禁用本品。肾功能不全、妊娠者慎用本品。用药期间需监测出血情况、白细胞及血小板计数。基因多态性筛查、血小板聚集检测有益于判断个体耐药情况和个体化用药指导。


临床药理学 氯0比格雷(clopidogrel, PLAVIX)  替罗非班(tirofiban, AGGRASTAT) 血小板糖蛋白皿，／叭受体拈抗药，可逆抑制血小板聚集，抑制作用与剂量相关。用千治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死、急性冠状动脉综合征。禁用千出血、脑瘤、主动脉夹层患者。主要不良反应为出血，过敏反应、发热、头痛等，一般较轻微，停药后消失。1.列出临床常用铁剂及不宜与铁剂合用的药物。2.简述叶酸、维生素Bl2在治疗巨幼红细胞贫血中的应用。3.简述促凝血药、抗凝血药分类。1国家药典委员会中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）．北京：中国医药科技出版社，20172.陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学17版北京：人民卫生出版社，20113.中国国家处方集编委会中国国家处方集（化学药品与生物制品卷）．北京：人民军医出版社，20104斯威曼马丁代尔药物大典．37版北京：化学工业出版社．2014（杜智敏）


临床药理学 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药； 内分泌系统通过内分泌腺及分泌细胞所分泌的激素实现对机体的调节作用；新陈代谢通过合成代谢与分解代谢及其平衡为机体的生存、活动及生长发育、生殖等提供物质与能量。当内分泌系统或代谢的某些环节功能亢进或减弱时则可引起内分泌及代谢性疾病。本章重点介绍临床常见的糖尿病、骨质疏松症和甲状腺功能亢进症治疗药物的作用、作用机制、选药原则及应用注意事项等。


临床药理学 第一节糖尿病的临床用药—、概述 糖尿病是一组由千胰岛素分泌绝对或相对不足及（或）其作用障碍导致的以高血糖为特征的临床综合征，一般为遗传因素和环境因素共同作用的结果。糖尿病临床早期表现为糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢紊乱，可引起多饮、多尿、多食及体重减轻；继之可出现酮症酸中毒、高渗性非酮症性糖尿病昏迷和各种感染等急性并发症，以及肾病、视网膜病变、动脉粥样硬化和神经病变等慢性并发症。1999年美国糖尿病协会的国际专家委员会公布了糖尿病新的诊断标准和分型建议，将糖尿病分为以下四种类型：心1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM);(2)2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)；＠特殊类型糖尿病；＠妊娠糖尿病。


临床药理学 第一节糖尿病的临床用药—、概述 1型糖尿病多为胰岛素分泌绝对不足而引起的代谢紊乱，可能是自身免疫等因素导致胰岛B细胞的破坏，约占糖尿病患者的IO%。1型糖尿病多发生于儿童和青少年，起病急，症状较明显，病情较重易发生酮症酸中毒。临床检测可见空腹胰岛素及糖刺激后峰值均低千正常值。治疗需给予外源胰岛素控制血糖水平。2型糖尿病是由于胰岛素抵抗及胰岛素相对不足引起的代谢紊乱，约占糖尿病患者的90%。2型糖尿病多发生于中老年人，起病缓慢，病情较轻且不典型，可因出现糖尿病的并发症而就诊，较少发生酮症酸中毒，但在感染、手术、创伤等应激情况下仍可出现。临床检查空腹及葡萄糖刺激后血浆胰岛素水平正常、轻度降低或偏高，葡萄糖剌激后胰岛素高峰延迟出现。通常采用饮食控制和口服降糖药治疗。糖尿病诊断后治疗的最终目标是控制血糖，通过糖尿病教育、医学营养治疗、运动疗法、血糖监测及药物治疗等，可消除高血糖症状，纠正代谢紊乱，预防或延缓并发症的发生，提高生活质量。


临床药理学 二、胰岛素 胰岛素是胰岛B细胞合成分泌的一种多肤类激素，由51个氨基酸排列为A(21个氨基酸）和B(30个氨基酸）两条肤链，并通过两个二硫键连接而成。胰岛素在1921年首次被分离提纯，并千1922年成功用千治疗第一例糖尿病患者，开创了糖尿病治疗的先河。药用胰岛素可由猪、牛胰腺提取纯化，或用基因工程等技术进行制备。目前，大多数胰岛素是通过基因工程及DNA重组技术经酵母菌或大肠埃希菌生产。 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 依据起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短（表24-1)，胰岛素制剂分为以下5类：(1)超短效胰岛素类似物：如门冬胰岛素和赖脯胰岛素。该类胰岛素类似物起效快，持续时间短，一般皮下注射门冬胰岛素l0~15分钟起效，高峰时间l~2小时，药效维持时间4~6小时。赖脯胰岛素l0~l5分钟起效，1～1.5小时达高峰，持续4~5小时。临床使用时需注意，药物注射后lOmin内需进餐，以免出现低血糖。


临床药理学 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 胰岛素制剂类型起效时间高峰时间(h)作用持续时间(h)速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~IS min1~24~6速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~l5min1~1.54~5-－－，嗣，．，一．fl-．彝一一·l_l.“短效胰岛素(RI)15-60min2~45~8生效胰岛素(NPH)~--＇，丛2.5-3.0h'`5~713~16。咖？，l l l-＿～_—斗长效胰岛素(PZI)3~4h8~10长达20长效胰岛素类似物（甘精胰岛素）2~3h无锋长达30预混胰岛素(SOR)30min2~3l0~24【体内过程】胰岛素口服无效，多采用皮下注射方式给药，短效和超短效制剂可静脉注射给药。吸收快、代谢快，V，1/F为0.61/kg,tl/2为9分钟，作用可维持数小时。血浆蛋白结合率为1%～10%。主要在肝脏代谢，少部分经肾脏降解，组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肤胰岛素脱氨酶灭活。


临床药理学 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 ［药理作用与机制】胰岛素具有广泛的生物学效应，可调节糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢，影响细胞生长、分化及增殖等。1.对代谢的影响(1)糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，通过增加糖酵解中关键酶的活性加速葡萄糖的氧化和酵解；激活磷酸二酷酶，降低细胞内cAMP水平，从而活化糖原合成酶，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生。(2)脂肪代谢：胰岛素能促进脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，并增加脂肪酸的转运，使其利用增加。(3)蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，同时减少尿素形成，抑制氨基酸转变为葡萄糖。2促细胞生长作用胰岛素的结构与胰岛素样生长因子(insulin like growth factor, IGF)相似。＼。叶i}胰岛素可与IGF-1受体结合，发挥促细胞生长作用。


临床药理学 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 作用机制胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，由2个a亚单位和2个B亚单位组成，当胰岛素与其受体a亚单位结合后，迅速引起B亚单位的自身磷酸化和胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，启动磷酸化连锁反应，如激活磷脂酰肌醇－3激酶(phosphatidyli一nositol-3kinase, PI-3K)、PI-3K下游效应子如蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)，最终产生降低血糖等生物学效应。［临床应用及评价】1型糖尿病患者需终身应用胰岛素替代治疗。患者应在医学营养治疗和运动疗法的基础上，给予胰岛素治疗。理想的胰岛素治疗应最大限度模拟内源性胰岛素分泌模式，临床常采用基础加餐后胰岛素治疗方案，从而有效地控制血糖。模拟餐后胰岛素分泌多选用起效快、使用方便的超短效胰岛素类似物。甘精胰岛素作用维持30小时，在组织中持续少量释放，较好地模拟基础胰岛素分泌。


临床药理学 第二十四章内分泌及代谢性疾病的临床用药327 2型糖尿病出现以下情况时，应及时给予胰岛素治疗：心妊娠期和哺乳期患者，以及肝肾功能不全者；＠多种口服降糖药规范治疗血糖控制仍未达标者；＠2型糖尿病出现高渗性高血糖、酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等急性并发症；＠2型糖尿病患者在应激时如手术、严重感染、创伤、急性心肌梗死等情况；＠多数2型糖尿病患者晚期尤其患有慢性并发症的患者，需要胰岛素和药物联合治疗延缓胰岛B细胞功能衰竭；＠新诊断2型糖尿病伴严重高血糖患者。由于糖尿病早期巳出现B细胞损伤，目前倾向于早期短期应用胰岛素来保护胰岛功能，延长甚至逆转B细胞的损伤，从而改善预后。 三、口服降血糖药 1954年第一个口服降糖药磺酰脉类被发现，随着对糖尿病发病机制研究的不断深入，治疗糖尿病的药物相继问世。对于多数2型糖尿病患者，人工合成口服降血糖药是主要的治疗手段，目前临床常用的药物包括促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、延缓葡萄糖吸收的药物、胰高血糖素样肤－1受体激动剂、二肤基肤酶－4抑制剂、钠－葡萄糖联合转运体抑制剂、胰淀粉样多肤类似物及醒糖还原酶抑制剂等。


临床药理学 （一）磺酰腮类 磺酰脉类(s ulfonylurea, SU)是20世纪50年代中期第一个间世的口服降糖药，是目前一些糖尿病诊治指南中推荐的控制2型糖尿病患者的主要用药。第一代磺酰脉类包括甲苯磺丁脉(tolbutamide)与氯磺丙脉(chlorpropamide)，因其具有肝脏毒性和容易发生低血糖，现已极少应用；第二代磺酰脉类如格列本脉(glibenclamide)、格列咄唉(glipizide)和格列美脉(glimepiride)等，因作用强、剂量小，毒性低而广泛用于临床。【体内过程】磺酰脉类降糖药口服吸收良好，在胃肠道吸收迅速而完全，多数药物在肝内氧化成胫基化合物，药物入血后均与血浆蛋白紧密结合，代谢产物经肾和胆道排泄，格列嗤酮在肝脏代谢后，95％代谢产物经胆道随粪便排出，少于5％代谢产物经肾脏排出。


临床药理学 （一）磺酰腮类 【药理作用与机制】磺脉类药物属于胰岛素促分泌剂，磺酰脉类药物与磺酰脉受体亚单位结合后，阻断ATP敏感的K十通道而减少k十外流，使细胞膜去极化，增强L型电压依赖性钙通道开放，胞外Ca2+内流，胞内游离Ca2＋浓度增加后，促使细胞内含胰岛素的襄泡向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素，使循环血液中胰岛素增多。另外，格列美脉能明显提高胰岛素的敏感性，促进葡萄糖转运子4(glucose transporter4, GLUT4)从细胞内移位到细胞膜上，并增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增加糖原合成酶活性，减少肝糖输出。本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用，但对1型或严重2型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。临床试验显示，磺脉类药物可使糖化血红蛋白(HbAlc)降低l.0%～l.5%，降糖效应依次为格列本脉＞格列咄唉＞格列嗤酮＞格列齐特。格列本脉、格列美脉降低空腹血糖效果为佳，格列咄嗓、格列嗤酮降低餐后血糖效果较好。


临床药理学 2.过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。 【药物相互作用】磺酰脉类药物与血浆蛋白结合率高，因此与保泰松、水杨酸类、时1啋美辛、磺胺类、青霉素、双香豆素、磺咄酮类抗痛风药、乙醇、单胺氧化酶、氯霉素、咪康嗤、甲氨蝶呤等发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，糖皮质激素、嗟唉类利尿药、苯妥英钠、肾上腺素、甲状腺素、口服避孕药和氯丙唉可通过抑制胰岛素分泌和胰岛素作用而括抗磺酰脉类药物的降血糖作用。［用法与注意事项】格列本豚一般每日剂量2.5-5mg，开始宜小剂量，用药7~14天，根据病情调整剂量，最大剂量不超过15mg，早餐前30min, I次服用可获较佳降糖效果。格列咄喷每日剂量为2.5-20mg，每日1次或分次，于餐前30min服用，单次给药的最大剂量为15mg，每日最大剂量为40mg，老年或肝肾功能不全者减半。格列齐特起始剂每日量为40-80mg，早晚餐前服用，连续服用2周3周后，根据血糖调整剂量，每日最大剂量不宜超过240mg。格列美脉起始剂量为1~2mg，每日一次，早餐前或餐时服用，最大剂量每日不超过6mg，因本药对儿童患者的安全性和疗效研究较少，故不推荐儿童患者应用。（二）非磺酰腮类非磺脉类促胰岛素分泌药是一种新型餐时血糖调节剂，包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)。前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药物，后者是D苯丙氨酸衍生物，其降糖效果与瑞格列奈基本相同。【体内过程】本类药吸收快，起效快，作用时间短，t1/2为lh，达峰时间与餐后血糖高峰时间一致，经肝脏代谢为非活性物质，90％以上经胆汁排泄，仅6％经肾脏排泄，适用千肾功能不良者。


临床药理学 2.过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。 【药理作用与机制】其作用机制与磺酰脉类相似，通过抑制胰岛B细胞膜上ATP通道敏感的钾离子通道，使B细胞膜去极化，抑制k十的外流，钙通道开放，使细胞外Ca2＋大量内流，导致胰岛素分泌。与磺酰脉类药物相比，本类药物对胰岛素分泌的促进作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹葡萄糖浓度低时服用该类药物，血中胰岛素和葡萄糖水平变化较小，一般不会引起低血糖风险。非磺酰脤类模仿胰岛素的生理性分泌，用药后可恢复糖尿病患者餐后早期的胰岛素分泌高峰时相，有效地降低餐后高血糖。【临床应用及评价】本类药物主要降低餐后血糖，可将HbA l c降低0.5%-1.5%。主要适用于2型糖尿病患者，尤其是餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。与双肌类药物合用有协同作用。因其结构中不含硫，故对磺脉类药物过敏者仍可应用。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脉类除外）。


临床药理学 2.过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。 【不良反应与防治】药物安全性较好，与磺酰脉等其他类型降糖药相比，不良反应发生率较低。常见有副作用可见低血糖和体重增加，低血糖的风险和程度较磺脉类药物轻。少数患者出现胃肠道和神经系统反应，偶见过敏反应如皮疹、痛痒、荨麻疹。【药物相互作用】瑞格列奈与单胺氧化酶抑制剂、非选择性p肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂、非肖体类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肤、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖发生率增加；口服避孕药、1塞嗟类利尿药，甲状腺素等可减弱该药的降糖作用。【用浣与注意事项】瑞格列奈通常在餐前30mi n内服用。剂量因人而异，推荐起始剂量为0.5mg，以后如需要可每周或每两周作调整，最大的推荐单次剂量为4mg，最大日剂量不应超过16mg。芯1/，明显肝肾功能损害者禁用本药，孕妇、L2岁以下儿童禁用本药，当本药与胰岛素增敏剂合用仍未能控制血糖时，应改用胰岛素治疗。


临床药理学 （三）双狐类 双肌类是继磺酰脉类之后常用口服降糖药，其化学结构由一双抓核加侧链构成。临床应用的有二甲双肌(metformin)、苯乙双肌(phenformin)，因苯乙双胀易引起乳酸性酸中毒而逐渐被淘汰，而二甲双肌的不良反应为苯乙双狐的1/50，我国临床广泛使用二甲双肌。【体内过程】口服后主要在小肠吸收，一般在6h左右吸收完全，主要分布于食管、胃、十二指肠、唾液腺、肾脏和肝脏。主要在肝内代谢，以原形经肾随尿液排泄，t1/2为1.5h。肾功能损害者排泄和老年人排泄半衰期延长，与肾功能减退成正比。［药理作用与机制】双肌类可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响。其降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，抑制胃肠道吸收葡萄糖，增加胰岛素与受体的结合能力，降低血浆胰高血糖素水平。此外，双抓类可降低血浆游离脂肪酸和三酰甘油水平，降低体重，抑制血小板聚集，恢复血小板功能。


临床药理学 （三）双狐类 【临床应用及评价】主要用千单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者，亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗。磺酰脉类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者，加服二甲双胀可取得满意疗效。二甲双胀与磺酰脉类联合治疗初发的2型糖尿病效果优于单独用药，二者联合亦可治疗磺酰脉类失效的继发糖尿病患者。与胰岛素联合治疗1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，可减少胰岛素的用量。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双肌作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。对临床试验的系统评价显示，二甲双肌可以使HbA l c下降1.0%～1.5%，并可减轻体重。【不良反应与防治】一般副作用包括厌食、恶心、呕吐、口有金属味、腹痛和腹泻。双肌类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒，出现酮尿或乳酸血症，加重酮症酸中毒。二甲双狐一般不引起乳酸血症。双肌类药物禁用千肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。长时间应用可能干扰维生素B12的吸收。


临床药理学 （三）双狐类 【药物相互作用】a－糖昔酶抑制剂阿卡波糖可显著降低二甲双狐的生物利用度；乙醇可抑制肝糖原异生，增强二甲双抓的作用；口服抗凝剂如苯丙香豆素与二甲双肌类合用时，增加后者排泄，其剂量需增加。比受体抑制剂西咪替丁竞争性抑制二甲双肌的肾小管分泌，减少其肾排泄率，使血药浓度增高50%，增加生物利用度，并使血乳酸／丙酮酸的比值升高。【用法与注意事项］口服双肌类开始宜小剂量，一次250mg，每日2~3次，餐前或餐后口服，可根据病情调整用翟最大剂量不超过2mg。 （四）唾挫院二酮类 嗟嗤烧二酮类化合物(Lhiazolidinediones, TZD)为新研制的一类胰岛素增敏剂，包括罗格列酮(rosiglitazone)、I比格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、赛格列酮(cigli tazone)、恩格列酮(englitazone)。其中曲格列酮因具有严重的肝脏毒性已被淘汰。［体内过程】TZD口服后迅速吸收，生物利用度甚高，均经肝脏代谢。中、重度肝损害者，血药峰值及血药曲线下面积较健康人增加2~3倍，消除半衰期亦明显延长，故此类药物禁用于肝病及血清转氨酶明显升高者。【药理作用与机制】TZD主要通过降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性，而对肝胰岛素敏感性的提高较弱。TZD改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物活化受体-y(peroxisome proliferator-a cti vated receptor-y, PPAR-y)，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质合成有关。TZD可降低空腹血糖及餐后血糖，同时降低口服及餐后胰岛素水平，其降糖作用弱于二甲双呱和磺酰脉类。TZD亦具有改善脂肪代谢紊乱的作用，能显著降低2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸、三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白水平，降低极低密度脂蛋白（和低密度脂蛋白的含麓，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。＼吭4ti【临床应用及评价】TZD主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病，尤其胰岛素抵抗患者。可单独应用，亦可与磺酰脉类或胰岛素联合应用。包括：心磺酰脉类药物降糖效果不佳者，加服TZD后可提高降糖疗效；＠二甲双肌单用治疗效果不佳时，加用TZD可使血糖下降；＠胰岛素治疗下，血糖控制差的糖尿病患者，加用TZD可控制血糖，并减少胰岛素用量和注射次数；＠由于TZD具有改善脂质代谢紊乱作用，适宜治疗伴血脂异常的2型糖尿病患者。目前在我国上市的TZD主要有罗格列酮和Pit格列酮。临床试验显示，TZD可使HbAlc下降l.0%～1.5%。


临床药理学 （四）唾挫院二酮类 【不良反应与防治】TZD与胰岛素或胰岛素促分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。TZD的常见副作用为体重增加和水肿，这些副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。还可见嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）等副作用。由于曲格列酮具有明显的肝毒性，使少部分患者出现肝功能衰竭甚至死亡，因此曲格列酮已被弃用，而罗格列酮和咄格列酮目前尚未发现具有肝毒性。虽然罗格列酮、I比格列酮对肝毒性小，但仍建议患者定期检查肝功能。【药物相互作用】P比格列酮与口服避孕药合用时，可降低避孕药的疗效，与降糖药或胰岛素合用时，可增强其降糖作用。与酮康嗤、伊曲康嗤合用时，可抑制咄格列酮的代谢。


临床药理学 （四）唾挫院二酮类 【用法与注意事项】罗格列酮的起始用量为每日4mg,1次服用或分2次口服。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至每日8mg,1次服用或分2次口服。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。咄格列酮起始剂量，每天15-30mg，每日一次，根据患者的血糖情况，可调整剂量，每天最大推荐剂量为45mg。浮肿患者应慎用咄格列酮，心功能为皿级和W级的患者，不宜使用咄格列酮。对千肥胖及不肥胖的2型糖尿病患者，TZD皆有效，对老年患者亦适用。


临床药理学 （四）唾挫院二酮类 （五）a葡萄糖昔酶抑制剂a－葡萄糖昔酶抑制剂(alpha glucosidase inh加tors)是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而控制血糖的药物，现在上市的有阿卡波糖(acar·bose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)，目前广泛应用的是阿卡波糖。【体内过程】口服吸收较少，主要在肠道内起作用，ti/2为2.8小时，经肾脏排泄。【药理作用与机制】阿卡波糖化学结构与碳水化合物类似，在小肠中竞争性抑制a－葡萄糖昔酶，阻止1,4－糖昔键水解，使淀粉、麦芽糖、庶糖等水解产生葡萄糖减少，延缓吸收，降低餐后高血糖。长期应用后，可降低空腹血糖和减轻尿糖，亦可以降低三酰甘油和减轻体重。因不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。


临床药理学 （四）唾挫院二酮类 ［临床应用及评价】a－葡萄糖昔酶抑制剂可降低2型糖尿病患者HbA l c和体重。临床上可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病，尤适用于肥胖型，以餐后血糖升高为主的早期2型糖尿病患者，并可延缓糖耐量减低向糖尿病发展进程。可单独用于2型糖尿病的治疗，亦可与胰岛素、磺酰脉类及双肌类降糖药合用治疗给予上述降糖药降糖效果不佳者，目的是增强降糖效果，并减少药物的用量，降低不良反应。【不良反应】肠道功能紊乱是a－葡萄糖昔酶抑制剂的主要不良反应。由千小肠中未被吸收的碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，临床上表现胃胀、腹胀、排气增多、腹泻、胃肠道痉挛性疼痛。全身不良反应较少见，大剂量可引起血清转氨酶升高，但不伴其他肝功能改变，停药后可自行恢复。此外由千其减少肠道铁的吸收，少数患者发生贫血。［药物相互作用】制酸剂、考来烯胺、肠吸附剂等，可减低其作用，应避免同时服用。【用法与注意事项】阿卡波糖口服一日3次，每次50~100mg。此药需在饭前或进食时服用。肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者，部分型肠梗阻或有肠梗阻倾向者、结肠溃疡以及可因肠道充气而加重病情者，如症等皆禁用本药。肾功能损害者不宜使用本药。


临床药理学 （四）唾挫院二酮类 （六）胰高血糖素样肤－1受体激动剂胰高血糖素样肤－1(glucagon-lik e peptide-I, GLP-1)受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。内源性GLP-1在体内可迅速被二肤基肤酶－4(d ipeptidyl peptidase-4, DPP-4)降解而失活。目前临床应用的GLP-1受体激动剂艾塞那肤(exenatide)和利拉鲁肤(liraglutide)为GLP-1的类似物，均需皮下注射给药。【体内过程］皮下注射艾塞那肤后2.1小时达峰浓度，主要经肾小球滤过清除。利拉鲁肤的吸收较缓慢，给药后8~12小时达最大浓度。【药理作用与机制】GLP-1受体激动剂可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的药理作用（图24l)，包括葡萄糖依赖性的作用千胰岛B细胞，促进胰岛素的合成和分泌；抑制葡萄糖依赖的胰高血糖素分泌异常增高；增加胰岛素的敏感性；延缓胃内容物排空；抑制食欲，减少食物摄入；促进B细胞增殖和再生。 t神经保护}食欲胰岛素敏感性胃葡萄糖摄取胃排空肝脏葡萄糖生成｛t胰岛素分泌i胰高血糖素分泌


临床药理学 t神经保护}食欲胰岛素敏感性胃葡萄糖摄取胃排空肝脏葡萄糖生成｛t胰岛素分泌i胰高血糖素分泌 胃肠道【临床应用及评价】GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。利拉鲁肤和艾塞那肤可降低2型糖尿病患者的HbA l c和体重。多项临床研究结果显示，GLP-1受体激动剂在一种口服降糖药（二甲双肌、磺脉类）治疗失效后加用时疗效较好。［不良反应】常见胃肠道不良反应，如恶心、呕吐，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。偶有神经系统症状如，头晕头痛，神经质等。此外，有报道称其可能导致胰腺炎。【药物相互作用】由于其引起胃排空减慢，降低对乙酰氨基酚或洛伐他汀的生物利用度。与对乙酰氨基酚合用时应在使用前1小时给予对乙酰氨基酚。与洛伐他汀合用时，需增加洛伐他汀剂量以弥补其生物利用度的降低，并监测血脂。此类药物与其他降糖药物联用，尤其是与磺胺类口服降糖药联用时，低血糖发生率增加。


临床药理学 t神经保护}食欲胰岛素敏感性胃葡萄糖摄取胃排空肝脏葡萄糖生成｛t胰岛素分泌i胰高血糖素分泌 【用法与注意事项】艾塞那肤皮下注射剂量为每日0.01~0.02mg，利拉鲁肤皮下注射剂量为每日0.6~l.8mg。（七）二肤基肤酶-4抑制剂二肤基肤酶－4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平，抑制胰高血糖素分泌。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列兀维格列汀、利格列汀和阿格列汀。［体内过程】口服吸收迅速，经肾脏排泄，约79％西格列汀是以原形从尿中排出。【药理作用与机制】西格列汀能够抑制DPP-4水解GLP-1，降低空腹血糖和餐后血糖水平。【临床应用及评价】临床上可单用，降低2型糖尿病HbA l c水平，配合饮食控制和运动疗法，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。【不良反应］单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。偶见过敏反应、血管性水肿、皮哪疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括Stevens-}ohnson综合征，过敏患者禁用。


临床药理学 t神经保护}食欲胰岛素敏感性胃葡萄糖摄取胃排空肝脏葡萄糖生成｛t胰岛素分泌i胰高血糖素分泌 【药物相互作用】西格列汀对二甲双抓、罗格列酮、格列本脉、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药的药代动力学不存在具有临床意义的影响。西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、CYP2C8或CYP2C9产生抑制作用。DPP-4抑制剂与ACEI联合应用增加血管性水肿的风险。【用法与注意事项】西格列汀治疗的推荐剂量为100mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。在有肾功能不全的患者中，使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应调整剂量。 （八）钠葡萄糖联合转运体抑制剂 临床应用药物有卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和依帕列净(empagliflozin)。【药理作用与机制］葡萄糖在肾小球可自由滤过，在近端小管由钠－葡萄糖转运体(sodium-glucose transporter2, SGLT2)被重吸收，应用SGLT2抑制剂可增加尿中葡萄糖排泄，降低2型糖尿病患者的血糖水平，还可降低体重。


临床药理学 （八）钠葡萄糖联合转运体抑制剂 【临床应用及评价】单独使用卡格列净或与其他口服药物或胰岛素联合使用时，可减少0.6%~1％的HbAlc，达格列净会减少0.5%-0.8％的HbAlc，依帕列净降低HbAlc0.5%-0.7%。【不良反应】卡格列净、依帕列净在GFR45ml/(min·I.73m2)的患者中禁用。不建议在GFR少于60ml/(min·I.73m2)的患者中使用达格列净。主要的副作用是增加了生殖器感染和尿路感染的发生率。渗透利尿也能引起血容量降低和低血压。卡格列净、依帕列净导致低密度脂蛋白胆固醇水平(4%～8%）的增加。在临床试验中服用达格列净的患者有增加乳腺癌发病率的可能。【用法与注意事项】卡格列净的剂量是每日100mg，达格列净是每日10mg，每日一次，肝衰竭患者中建议减量应用；依帕列净常用剂量为每日10mg。


临床药理学 （九）胰淀粉样多脓类似物 醋酸普兰林肤(pramlintide)是一个胰淀粉样多肤类似物，与胰岛淀粉样多肤在25、28和29位氨基酸的差异使得普兰林肤具有可溶性和不易凝集的特点。临床可应用千治疗l型和2型糖尿病。在皮下注射后吸收迅速，20min达峰值，经肾脏代谢与排泄。不良反应主要有低血糖症和胃肠道症状，应注意血糖监测，并降低餐时胰岛素用量。注射给药应注意不能与胰岛素等其他药物混合注射。 （十）酵糖还原酶抑制剂 醒糖还原酶(aldose reductase, AR)是葡萄糖代谢多元醇通路中的关键限速酶，催化葡萄糖向山梨醇的转化，参与糖尿病多种并发症的发生与发展过程。临床常用药物有依帕司他(epalrestat)等，用于预防和延缓糖尿病并发症。依帕司他改善糖尿病者餐后高血糖，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的麻木感、疼痛等末梢神经障碍症状。与其他治疗糖尿病药物合并用时可引起低血糖症。


临床药理学 第二节骨质疏松症的临床用药一、概述 骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少和骨组织微结构破坏，导致骨强度降低、骨脆性增加及易发生骨折为特征的代谢性骨病综合征。根据发病机制，骨质疏松症可分为原发性和继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。绝经后骨质疏松症多见于50~70岁的女性，其特征是高骨转换和多海绵状骨骼骨折，特别是脊椎骨；老年性骨质疏松症主要见千70岁以上人群，属低骨转换型，多见股骨颈骨折和挠骨骨折；特发性骨质疏松症指孕妇、哺乳期、青壮年骨质疏松症，其机制尚不清楚。继发性骨质疏松症多继发千影响骨代谢的全身性疾病或药物，如内分泌性疾病、骨骼增生性疾病、营养缺乏性疾病、药物性骨量减少等。骨质疏松症的治疗以药物治疗为主。治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率，进而改善生活质量。


临床药理学 （一）发病原因和机制 骨质疏松的发病机制尚未阐明。多种因素均可引起骨质疏松，营养因素包括钙、维生素D等摄入不足，各种疾病引起的营养不良，高磷饮食、高钠饮食、咖啡因、酒精等摄入过多等；内分泌因素包括雌激素缺乏（女性绝经、双侧卵巢切除等），以及甲状旁腺激素和皮质类固醇激素增多等；药物性因素包括糖皮质激素、促肾上腺皮质激素、甲状腺激素、抗惊厥药、肝素、细胞毒药物、促性腺激素释放激素促进剂和拈抗剂等的影响；疾病因素包括甲状旁腺功能亢进、1型糖尿病、严重肝病、骨发育不良、血友病多发性骨髓瘤和肾上腺萎缩，以及脑血管疾病引起的偏瘫、肢体功能障碍和长期卧床等，均可通过引起峰值骨量不足、骨吸收增加和骨形成减少而导致骨质疏松。 （三）治疗措施 骨质疏松症治疗目的是获得理想的骨峰值和降低骨丢失速率。治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率，进而改善生活质蜇。可通过均衡膳食、充足日照、规律运动、戒烟限酒，以及避免过量饮用咖啡、碳酸饮料和影响骨代谢的药物等调整生活方式；摄入充足的钙、补充维生素D等降低骨折风险。抗骨质疏松症药物治疗可根据不同病因合理选用抑制骨吸收或（和）促进骨形成的药物。


临床药理学 二、治疗骨质疏松症的药物 治疗骨质疏松症的药物分为三类：心骨吸收抑制剂：抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的药物，如双賸酸盐、雌激素、依普黄酮、降钙素等；＠骨形成促进剂：促进成骨细胞活性从而刺激骨形成的药物，如氛化物、合成类固醇激素、甲状旁腺激素等；＠骨矿化物：如钙制剂和维生素D类等。 (—)骨吸收抑制剂双賸酸盐类 双賸酸盐类(diphosphonate)包括依替腊酸二钠(eti小onate disodium)、氯腊酸(clodronate)、替鲁賸酸(tiludronate)、帕米滕酸(pamidronate汃阿仑腊酸(alendronate)及利塞賸酸(risedronale)等。双賸酸盐分为3代，第l代为依替滕酸钠和氯賸酸钠，效价最低；第2代有替鲁賸酸和帕米脱酸，效价较第1代高10~100倍；第3代有阿仑腊酸钠和利塞賸酸钠等，效价为第一代的1000倍。【体内过程】双腊酸盐类药物口服吸收差，仅占给药量的1%～l0%，但吸收量的20%-60％进入血液后浓集千骨内，在骨内半衰期长，停药后作用仍维持较长时间。主要经肾排泄。


临床药理学 (—)骨吸收抑制剂双賸酸盐类 【药理作用与机制】双腊酸盐类药物是抗过度骨溶解的新型药物。该类药物在骨再建表面，抑制破骨细胞对骨的吸收，且对胳酸钙具有高亲和性，吸附在骨胫磷灰石结晶表面，阻止钙盐＂逸出“。该类药物对成骨细胞亦有抑制作用，可抑制骨形成和骨矿化。其作用特点为：心具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；＠与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；＠对水解反应稳定，能长期滞留千骨内；＠间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。【临床应用及评价】是目前抗骨质疏松症药物的主要药物，对各种类型的骨丢失均有效。双胳酸盐能延缓老年人的骨质丢失，降低骨折的发生率。特别适用于合并有高骨代谢骨质疏松症；是皮质激素所致的骨质疏松患者以及雌激素治疗禁忌患者的首选药物。【不良反应与防治】可能发生胃肠道不良反应，少数发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后1个月内。因此餐前2小时、服药前后多饮水可减少食管炎的发生并增加药物吸收。口服给药后至少30分钟内不宜卧床，以免刺激食管导致溃疡性食管炎。有食管炎、食管狭窄、食管失弛缓症等患者禁用。首次口服或静脉注射可出现一过性”流感样＂症状，多在用药3天内明显缓解，症状明显者可用解热镇痛药物对症治疗。


临床药理学 (—)骨吸收抑制剂双賸酸盐类 【用法与注意事项】不同双腾酸盐的抗骨吸收活性差别甚大，因而不同制剂临床用药剂量有明显差别。依替腊酸二钠每日口服400mg，两餐间服用。该药物可影响骨矿化，故建议间歇周期加钙方案，即服药两周，停药11周，然后再开始第2周期服药，停药期间可补充钙剂及维生素D；服药2小时内，避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）、含矿物质的维生素、抗酸药。阿仑阱酸钠的预防剂量为每日5mg或每周35mg。治疗剂撮每日为10mg或每周70mg。晨起空腹用200~300ml温开水送服，30分钟内不能平躺及进食。因生物利用度低，忌用咖啡、茶、牛奶和果汁等送服以免影响其吸收。 雌激素 目前国内已上市的雌激素治疗制剂有20余种，其活性成分大多为结合雌激素、戊酸雌二醇或雌三醇等。【药理作用与机制】雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的主要原因，缺乏雌激素可引起骨吸收大于骨形成，引起破骨细胞活性增加，并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收，导致骨量丢失。


临床药理学 雌激素 雌激素对骨组织的作用主要通过以下几个途径：心雌激素能抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收，对骨的各个部位，包括易发生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨颈等均有保护作用；＠雌激素可直接作用于成骨细胞和骨细胞上的雌激素受体，刺激成骨细胞制造骨基质，促进骨形成；＠雌激素可促进肠钙吸收和肾小管重吸收钙；＠雌激素可抑制骨细胞对甲状旁腺激素的反应性，雌激素缺乏时，骨对PTH的敏感性增加，导致骨吸收增加；＠雌激素能有效促进降钙素的分泌。［临床应用及评价】补充雌激素是防治绝经后骨质疏松症最有效的途径。雌激素能有效地预防绝经后的快速骨丢失，保持骨量，降低骨折发生率，缓解骨质疏松症造成的疼痛，改善更年期症状，降低骨质疏松性椎体、非椎体及骸部骨折的风险。临床上单用雌激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如已切除子宫者；合用雌、孕激素适用于有完整子宫的妇女，分周期用药（可有月经样出血）和连续用药（可避免周期性出血）两种；合用雌、雄激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如人工绝经者；合用雌、孕、雄激素也适用于有完整子宫的妇女。


临床药理学 雌激素 ［不良反应与防治】雌激素的不良反应有气胀、乳房触痛、阴道出血和子宫出血。长期替代治疗的潜在危险是患子宫内膜癌、乳腺癌危险性增加。对仍有子宫的妇女，加用孕激素以减少发生子宫内膜癌的危险性。绝经激素治疗不用千心血管疾病的预防。血栓是激素治疗的禁忌证。绝经激素治疗轻度增加血栓风险。非口服雌激素因没有肝脏首过效应，其血栓风险更低。【用法与注意事项】激素类治疗药物有口服、经皮和阴道用药多种制剂。激素治疗的方案、剂量制剂选择及治疗期限等，应根据患者个体情况而定。尼尔雌醇是雌三醇衍生物，口服1次5mg，每月1次。症状改善后维持量为每次1~2mg，每月2次，3个月为一个疗程。7－甲基异块诺酮为人工合成仿性激素药物，口服每日一次2.5mg，应用水或其他饮料冲服。最好每天在同一时间服用。复合型雌激素是由孕马尿液中提取的天然雌激素，每日0.625mg，根据患者的个体情况可采用持续或周期给药方案。 依普黄酮 依普黄酮(ipriflavone)为一种合成的异黄酮类衍生物，其化学成分为7－异丙氧基异黄酮。


临床药理学 依普黄酮 ［药理作用与机制］依普黄酮能抑制骨吸收，其能明显影响骨代谢，抑制骨细胞的分化，降低骨转换，减少骨量丢失；依普黄酮可协同雌激素促进降钙素的分泌，进而加强雌激素作用，减慢骨重建，抑制骨丢失；依普黄酮还具有一定的镇痛作用。【临床应用与评价］依普黄酮为非激素制剂，能有效治疗绝经后骨质疏松症和其他代谢性骨病。主要用于绝经后妇女和老年骨质疏松症患者，对骨质疏松症所引起的腰背痛有效。对青年人长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松亦有一定效果。【不良反应】不良反应少，耐受性好。主要不良反应为消化系统症状，如胃部胀满、恶心、呕吐、腹痛等，但动物试验表明依普黄酮可出现在母乳中，并增强雌激素的作用，因此对哺乳期妇女，孕妇及小儿需慎用。


临床药理学 【用法与注憩事项】口服200mg，每日3次，餐后口服。降钙素 降钙素(calcitonin, CT)是由哺乳动物甲状腺滤泡旁细胞和非哺乳脊椎动物后鲤腺体中分泌的一种多肤激素，含有32个氨基酸残基。临床常用的CT有鲤鱼降钙素和绶鱼降钙素。【体内过程】需静脉给药。静脉注射后马上发挥作用，tl/2为lOmin，作用待续时间为0.5-12小时。肌内注射或皮下注射后15min显效，最大作用时间4小时，作用持续时间8~24小时。【药理作用与机制】降钙素是调节钙代谢、抑制甲状腺旁腺素分泌的激素，降钙素的分泌与流经甲状腺血液中的钙浓度有关，血钙升高刺激降钙素分泌，血钙降低抑制降钙素分泌。降钙素抑制骨吸收：一方面通过G蛋白耦联的受体，可激活cAMP和Ca“依赖的途径，抑制破骨细胞活性；另一方面能阻止多功能造血干细胞转变为破骨细胞，促使破骨细胞向成骨细胞转化，从而降低破骨细胞活性。降钙素还可刺激成骨细胞的形成和活性，同时抑制溶骨作用。


临床药理学 ［临床应用及评价］ 1.治疗RA有良好的疗效，可改善RA患者临床症状和实验室指标，提高患者关节功能，降低血沉及C－反应蛋白，可能是早期轻型RA首选药物。2器官移植预防和治疗多种动物的实验性肾移植、小肠移植、心脏移植等，与低剂量环抱素A合用优千单独使用。【不良反应与注意事项］l皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等。2.肾脏损害的患者要慎重使用。5.对千伴有明显肝脏损害、乙肝或丙肝血清标志阳性、严重免疫缺陷、骨髓发育不良或严重感染者不主张使用LFM，患者服用LFM期间不得接种疫苗。 （二）骨形成促进剂氮化物 常用的娠化物(fluoride)有NaF、Na3P03F、肠衣片氛化钠、缓释氮化钠等。


临床药理学 （二）骨形成促进剂氮化物 ［药理作用与机制］适量的颌对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氛化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率。其机制为：心氛不仅可特异性作用千骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用千骨质细胞和未分化的成骨细胞，以合成大量的生长因子，如\OTE胰岛素样生长因子和转录生长因子书等促进骨细胞增殖；＠颌可刺激成骨细胞的活性，加强骨合成，刺激骨生长；＠氛可与经磷灰石结晶结合在一起，稳定骨盐的晶体结构，抑制骨吸收。［临床应用及评价］适用于各种类型骨质疏松的治疗，尤其适用于骨矿密度低于骨折阙值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。娠化物对骨的作用与剂量有关，小剂量可降低骨松质骨折率，但大剂量使骨形成异常，反而可增加骨脆性，尤其是会增加骨皮质骨折。研究发现娠化物治疗时虽可增加骨量，却降低了骨的质量，可能是由于娠化物渗入骨结构晶体中，使正常的弹性结晶体结构难以形成。在应用氯化物治疗时由千大量快速的新骨形成，会出现明显的钙缺乏，必须补充足量的钙(1500m!Vd)和适量的活性维生素D3，以免发生低血钙、应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。


临床药理学 （二）骨形成促进剂氮化物 【不良反应与防治】应用氛化物治疗时血液中颌水平与不良反应的发生率密切相关。要有胃肠道反应、外周疼痛综合征和应激性骨折。超剂量治疗还可发生踝关节肿胀和发红，X线可提示在跟骨或胫骨出现应激性损伤，闪烁扫描可发现蓄积增高影。如发生上述不良反应可停用氮剂4周，然后半量给予。娠化钠治疗范围窄，剂量稍大则有可能增加股骨颈骨折的危险性，对椎骨压缩性骨折亦无保护作用。另外，肾脏是颌排泄的主要途径，肾功能不全者慎用，并根据血氪浓度调整剂量。长期使用应注意慢性颌中毒。【用法与注意事项】服用高剂量氪化物时，其血药浓度易接近中毒浓度，故临床上给予低剂量，并延长疗程。新型低剂量娠化钠缓释制剂，每日2~3次，每次25mg，连续使用12个月，停药l~2个月后再重复疗程。 甲状旁腺激素 甲状旁腺激素(PTH)是由甲状旁腺分泌的84个氨基酸多肤，国内巳上市的特立帕肤是重组入甲状旁腺素氨基端l~34活性片段。


临床药理学 甲状旁腺激素 【药理作用与机制］PTH可增加中轴骨、小梁骨骨量，促进骨松质形成，但不增加皮质骨骨量。其机制为PTH可增加肾小管重吸收钙，刺激肾脏产生1,25-(OH)2队，促进肠对钙的吸收。此外，PTH能增加成骨细胞数目和活性，阻止成骨细胞凋亡。［临床应用与评价］PTH类药物是目前最有前途的骨形成促进剂，被认为是有效的、并能大量减少花费的治疗骨质疏松的药物。临床研究发现，每日给男性骨质疏松症患者和绝经后妇女皮下注射一次50~100归／kg PTH，共6～24个月，可显著增加椎体骨小梁的体积，骨密度从32％升至98%。PTH还可用于治疗皮质激素诱导的骨质疏松。长期使用不会影响甲状旁腺功能及血钙浓度。［不良反应与防治］临床常见的不良反应为恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。大剂量PTH可引起骨吸收，导致骨质疏松性骨折率增高。少数患者注射PTH后血钙浓度有一过性轻度升高，并在6~24小时内回到基线水平。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生；治疗时间不超过2年。


临床药理学 甲状旁腺激素 ［用法与注意事项］特立帕肤注射制剂，20µ驴次，皮下注射，每日1次。用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生；治疗时间不超过2年，停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维待或增加骨密度，持续降低骨折风险。 类固醇激索 临床常用药物包括苯丙酸诺龙、司坦嗤醇、甲睾酮、丙酸睾酮等。【药理作用］类固醇激素为雄激素衍生物，通过蛋白同化作用促进骨形成，增加骨松质骨量，促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生，减少钙、磷排泄，增加骨小梁体积、促进骨矿化等。


临床药理学 类固醇激索 【临床应用与评价】适用千由于衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症。睾酮对治疗男性性功能减退的骨质疏松症有效。苯丙酸诺龙、甲睾酮、19－去氢甲基睾酮等蛋白同化激素，能增加蛋白质和骨基质的合成，有利于钙化，并有助于提高性欲，改善更年期情绪、头痛、乏力等症状。应炉已用雄激素或同化激素治疗骨质疏松症时，应注意以下间题：心加用钙剂和维生素D可明显提高治疗效果，也可与降钙素、双腊酸盐联合用药。＠雄激素缺乏性骨质疏松时，用雄激素治疗效果较佳，而原发性骨质疏松症，以用同化激素治疗更佳，减少了男性化副反应，增强了蛋白质同化作用。＠长期应用雄激素或同化激素，可产生垂体抑制，睾丸激素分泌抑制，增加前列腺癌的危险性，高血压及使糖尿病恶化等副作用，故建议短期用药或间歇性用药。短期用药的疗程为2.5~4个月，长期用药可达9~l5个月。【不良反应】包括肝脏损害、男性化、钠湘留、水肿等。苯丙酸诺龙、甲睾酮、19－去氢甲基睾酮久用有男性化倾向和声音改变。该类药物的不良反应限制了在已明确的骨质疏松妇女中的应用。


临床药理学 （三）骨矿化物钙剂 钙制剂的品种繁多，主要分为矿物钙，如碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等；有机钙，如乳酸钙、才旬橡酸钙、氨基酸鳌合钙等；天然生物钙等。【药理作用与临床应用］钙是人体终生所需的元素，人体总钙量的99％存在千骨骼和牙齿中，是骨骼正常生长和达到峰值骨量的物质基础。充足的钙摄入对获得理想骨峰值、减缓骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。对千骨质疏松的患者，给予钙剂是基础的治疗措施，以提供骨矿物质，增加骨强度。


临床药理学 （三）骨矿化物钙剂 中国人膳食中钙含量偏低，成人每日钙推荐摄入量为800-lOOOmg,50岁及以上人群每日钙推荐摄入量为1000-1200mg。补钙应以饮食摄入为主，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。在各类钙剂中，袧掾酸钙最易吸收，不受老年入普遍存在的低胃酸影响。碳酸钙含钙量高，吸收率高，易溶于胃酸。碳酸钙开发了加维生素队制剂，增加了钙的吸收。氨基酸鳌合物辅以维生素队和维生素C的复合制剂，具有钙含量高、溶解度高和吸收率高的特点。维生素D是优化钙吸收所必需的，但只有当明确有钙及维生素D缺乏时方可联用，并且钙剂量应限制在每日800mg以下。补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。在骨质疏松症的防治中，钙剂应与其他药物联合使用。［不良反应与防治】常见胃肠道不良反应，少见皮疹、失眠、头痛等。注意单独使用钙剂时不会产生钙吸收过剩，但合用维生素D或维生素D过量易导致高钙血症、高尿钙症和肾结石等，可通过调整剂量，定期复查血钙、尿钙来避免。有高钙血症、肾结石、甲状旁腺功能减退及严重肾功能障碍者禁用钙剂。 维生素D 目前已人工合成了260多种同类药物，常用药物有活性维生素D3、骨化三醇等。


临床药理学 维生素D 【体内过程】维生素D为类固醇衍生物，在体内转化为多种活性代谢产物。维生素D口服后由肠道迅速进入血液，经肝脏和肾脏25－胫基化酶作用，在肝脏转化为骨化二醇(25-0HD3)，在肾进一步转化为活性更大的骨化三醇[1,25-(OH)2队］。口服吸收快，3～6小时达到高峰，经7小时后尿钙浓度增加，单次口服剂量药效持续3~5天。【药理作用与机制】维生素D在维持正常骨钙化、钙平衡及肠道钙吸收等方面起着十分重要的作用。活性维生素D制剂有l,25-(0H)2队和la-OH－趴两种，后者可在肝脏转化为1,25-(0H)2队。活性维生素D对骨有溶骨和成骨的双重作用，一方面在体内与PTH协同，促进破骨细胞增生，并增强其骨吸收作用；另一方面增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙和血磷，促进骨钙化。正常情况下，成人可合成足够的维生素D，但老年人、素食者或日照较少的地区居民可能会出现维生素D的缺乏。维生素D不足会影响其他抗骨质疏松药物的疗效，同时维生素D和补充钙剂可降低骨质疏松性骨折风险。


临床药理学 维生素D 【临床应用及评价］维生素D常与钙制剂合用，作为一线基础药物用于预防和治疗骨质疏松。对于有肠钙吸收不良、骨化三醇合成障碍的骨质疏松患者尤为适用。有研究发现对于确有维生素D缺乏的老年妇女补充维生素D及钙剂之后鹘部骨折发生率降低25%，脊柱和腕部骨折发生率降低15%，然而对于维生素D并不缺乏的人而言，补充维生素D后效果并不明显。亦有研究表明补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力，因此降低了跌倒的危险，进而降低骨折风险。【不良反应与防治】钙剂与维生素D合用或维生素D过量可引起高钙血症、高磷血症和肾结石等，常见胃肠道不良反应；也见有头痛，失眠，乏力，耳鸣；罕见口渴、困倦、胸背痛、心悸。维生素D在体内由蓄积现象，中毒时应及时停用维生素队和钙剂，低钙饮食，适当补充钾、钠和镁，使用利尿剂，大量饮水，并给予泼尼松治疗。【用法与注意事项】骨化三醇口服每次0.25µg，每日1次或2次或0.5µg/次，每日1次。最适剂量应根据患者的血钙浓度而定。治疗期间注意监测血钙和尿钙，特别是同时补充钙剂者；肾结石患者慎用。


临床药理学 （四）选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selecti ve estrogen receptor modulators, SERMs)是一些类似雌激素的化合物，在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性，而在乳腺和子宫具有抗雌激素性质。包括他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxi fene)、屈洛昔芬(droloxifene)等。【药理作用与机制］选择性雌激素受体调节剂可与雌激素受体结合，选择性地作用于不同组织的雌激素受体，在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用，对骨的作用与雌激素相似，是抗骨吸收剂。【临床应用及评价】由千激素替代疗法可并发子宫内膜增生、乳腺增生，增加乳腺癌、子宫内膜癌、深静脉血栓等，雌激素受体调节剂的研究备受关注，此类药物具有双向性，其保留了雌激素对骨、心血管的保护作用，但不引起子宫内膜和乳腺细胞增生（抗雌激素活性），从而降低致癌危险。


临床药理学 （四）选择性雌激素受体调节剂 他莫昔芬对乳腺组织有抗雌激素作用，在临床上用千乳腺癌的治疗，它对骨组织有雌激素样作用，可增加骨矿物质密度，但对子宫有刺激作用，增加了子宫内膜癌的危险性。雷洛昔芬是第一个被FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂，可降低骨转换至女性绝经前水平，阻止骨丢失，增加骨密度，降低发生椎体骨折的风险。雷洛昔芬与雌激素受体的亲和力较高，在骨代谢和脂蛋白代谢方面发挥拟雌激素作用，而在乳腺及子宫方面发挥拈抗雌激素的作用。与雌激素不同的是，它不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下肢麻痹感。【不良反应与防治】可见潮热和下肢痉挛症状，潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用。本品还可增加静脉血栓栓塞的危险性，有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。雷洛昔芬不适用于男性骨质疏松症患者。


临床药理学 （五）雷尼酸锯 雷尼酸锯(strontium ranelate)是合成锯盐，CFDA已批准作为一线治疗绝经后骨质疏松症药物。可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有双重的抗骨质疏松作用，一方面通过促进前成骨细胞的复制和成骨细胞中胶原蛋白及非胶原蛋白的合成促进骨形成，另一方面能抑制破骨细胞的骨吸收活性，在一定剂量范围内不影响骨骼矿化。雷尼酸锯最常见的不良反应有恶心、腹泻，但一般为暂时性，较轻微；有增加发生静脉血栓的危险性。不宜与钙和食物同时服用，以免影响药物吸收。存在某些心脏或循环系统问题，例如卒中和心脏病发作史的患者不得使用。治疗骨质疏松症不仅需要使用骨吸收抑制剂防止骨量继续降低，而且需同时使用促进骨形成的药物以增加骨量，可采用联合用药。骨吸收抑制剂只能维持骨量和暂时使骨形成增加，骨形成促进剂才能有效地提高骨量，这是目前国际上治疗骨质疏松症新药研究的主要方向。


临床药理学 第三节甲状腺功能亢进症的临床用药一、概述 甲状腺是入体重要的内分泌腺体。甲状腺通过分泌的甲状腺激素(thyroid hormones)，参与调节糖蛋白质和脂肪等物质正常代谢，促进机体生长发育，维持机体内环境稳定。甲状腺激素包括甲状腺素（四碟甲状腺原氨酸，thyroxine,T4)和三殡甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)，正常人每日释放T3和兀量分别为25-30µg和70-90µg。甲状腺激素的生物合成、分泌和释放过程（图24-2)包括： 殡酪氨酸耦联I MITT3T4"'MIT1磺的摄取饮食摄入的碳经小肠吸收后，绝大部分积聚在甲状腺，甲状腺腺泡细胞的镇泵主动从血中摄取并富集殡。殡转运受到促甲状腺素(thyrotropin, TSH)调节，正常情况下甲状腺中碟化物的浓度约为血浆浓度的25倍，甲亢时可达到血浆浓度的250倍。


临床药理学 殡酪氨酸耦联I 甲状腺激素分泌过少引起甲状腺功能减退症(hypothyro汕sm)，需补充甲状腺激素；分泌过多则引起甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)，是多种原因所致的以血液循环中甲状腺激素过多引发代谢紊乱为特征的一种综合征。典型病变为高代谢、弥漫性甲状腺肿、突眼以及神经、心血管、胃肠等系统受累，其中以毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病）最为常见。可进行手术切除或使用抗甲状腺药物治疗。抗甲状腺素药是指可暂时或长期消除甲状腺功能亢进的药物，目前临床常用药物主要有抑制甲状腺激素合成的硫脉类、高浓度殡及姨化物和放射性殃，以及辅助控制甲状腺毒症的B肾上腺素受体阻断药等。


临床药理学 二、硫脤类 硫脉类(thioureas)是最常用的抗甲状腺药，包括：心硫氧啥唗类，有丙硫氧啥唗(propylthiouracil, PTU)、甲硫氧啥唗(methylthiouracil)；＠咪挫类，有甲琉咪嗤（如amazole)，卡比马嗤(carbimazole)。wT E岔（体内过程】硫氧啥唗类药物口服吸收迅速，2h血药浓度达峰值，生物利用度约80%，血浆蛋白结合率约75%, l112约为2h，体内广泛分布，甲状腺浓度较高，主要在肝内代谢。咪嗤类药物口服吸收慢，8h血药浓度达峰值，甲琉咪哩血浆t112为5~7h，作用可维持16~24h，卡比马陛在体内转化成甲琉咪挫方发挥作用，故起效时间较慢，作用维持时间更久。硫脉类药物易进入乳汁和通过胎盘，孕妇和哺乳妇女慎用。


临床药理学 二、硫脤类 【药理作用与机制］硫脉类药物主要通过抑制甲状腺细胞内的过氧化物酶，阻止殃离子氧化、酪氨酸的碟化及耦联，即MIT和DIT缩合，从而阻碍了甲状腺激素飞和兀的生物合成。由于其并不直接对抗甲状腺激素的作用，只有已经合成的激素耗竭后方能生效，故本类药物应用3~4周临床症状开始减轻，1～3个月基础代谢率恢复正常，由于它反馈性增加TSH分泌，所以易引起腺体代偿性增生，腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。本类药物有免疫抑制作用，可抑制甲状腺自身抗体的产生，减少血清中TSH受体的抗体，轻度抑制免疫球蛋白的生成，故对因自身免疫机制引发的甲状腺功能亢进亦有一定对因治疗作用。【临床应用及评价】1内科药物治疗适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢患者，不适宜手术和放射性治疗的甲亢患者，术后复发又不适宜131I治疗的患者，经l~3个月治疗后，症状明显缓解，但停药后复发率较高。开始治疗时剂量较大当甲状腺大小和基础代谢率接近正常时，药量可递减，直至维持最。


临床药理学 二、硫脤类 2术前准备在需要进行甲状腺次全切除的患者，为减少麻醉和手术后的并发症，防止术后发生甲状腺危象。在术前服用硫脉类药物，使甲状腺大小和甲状腺功能恢复接近正常。并在术前两周，同时加服殡剂，使腺体缩小变硬，减少出血，便于手术的进行。3.甲状腺危象的辅助治疗甲状腺危象是由千某些诱因如感染、手术、外伤、精神因素等使甲状腺激素突然大量释放入血，患者出现高热、焦虑、烦躁不安、虚脱、心力衰竭、肺水肿和电解质紊乱的急性症候群，有时可危及生命。对甲状腺危象的治疗，除了对症治疗之外，主要服用大剂量的殡剂，阻止甲状腺激素的释放和对症治疗，大剂量的硫脤类可作为辅助用药，以抑制新的甲状腺激素的合成，剂蜇为每日800-lOOO mg，不超过一周。【不良反应与防治】l一般反应多见消化道反应，表现为厌食、呕吐、腹痛和腹泻，亦有头痛、关节痛和眩晕。甲琉咪嗤的副作用是剂量依赖性的，而丙硫氧瞪唗的副作用则是非剂量依赖性的。2过敏反应皮炎和痛痒的发生率为10%，用抗组胺药物多可纠正；如皮疹严重应停药，以免发生剥脱性皮炎。


临床药理学 二、硫脤类 3.粒细胞缺乏症为严重的反应，老年患者并发本症的危险性增加，多发生在药物最初治疗后2~3个月或再次用药的1~2个月内。应定期检查血象，当粒细胞低千3x109，出现咽痛或发热时应立即停药或改用其他抗甲状腺药。4.甲状腺肿和甲状腺功能减退为过量所致，长期应用后，可使血清甲状腺激素水平显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生，腺体增大、充血，严重者可产生压迫症状，及时停药后可自愈。（药物相互作用】使用本类药物前不宜使用碳剂，因碟化物对甲状腺激素的合成有抑制作用，尤其在甲亢时，殃剂亦能抑制甲状腺素的释放，使甲状腺内激素的贮存量增多，如合用本类药物，会延缓硫脉类起效时间，明显延长疗程。磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、维生素B口、磺酰脉类，对氨基苯甲酸、酚妥拉明、妥拉嗤林等均有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，与本类药物合用时须注意。甲状腺癌、结节性甲状腺肿、孕妇和哺乳妇女禁用。【用法与注意事项】丙硫氧啼唗起始剂量为每日300mg，根据病情调整给药剂量，每日最大两位600mg。病情控制后逐渐减量，维持每日50-150mg。


临床药理学 二、硫脤类 甲琉咪嗤开始剂量为每日30mg，可根据病情调节为15-40mg，每日最大量为60mg，分次口服。病情控制后，每日维持量为5~l5mg，量程一般l8~24个月。 三、磺和磺化物 目前常用的有碟化钾(po tassium io小de)和复方殃溶液(Lugol's solution)，每1000ml含姨50g，殡化钾100g。［体内过程】食物碟和碳制剂胃肠吸收良好，在血中以无机碟离子形式存在，除为甲状腺摄取外，其余随尿排出或出现在胆汁、唾液、汗液及乳汁中。【药理作用与机制】不同剂量的殃剂对甲状腺功能产生不同的作用，主要作用是抑制甲状腺激素从甲状腺释放。小剂量的殡作为合成甲状腺激素的原料，补充摄入的不足，用于治疗单纯性甲状腺肿。


临床药理学 三、磺和磺化物 大剂量的燠抑制甲状腺激素释放所需的谷胱甘肤还原酶，因TG水解时需要足够的还原型谷胱甘肤使TG中的二硫键还原，当谷胱甘肤还原酶活性降低，则还原型谷胱甘肤不足，从而使TG对蛋白水解酶不敏感，进而使T"兀不能和甲状腺球蛋白解离，抑制甲状腺素的释放。大剂量的碳能通过抑制氧化酶阻断酪氨酸殡化，抑制甲状腺激素合成，其作用快而强，若长期用药，碟的摄取受到抑制，失去抑制激素合成的效应，甲亢复发，因此姨化物不能单独用于甲亢的内科治疗。 四、放射性磺 放射性碟包括131I、1251和1231等几种放射性核素，临床广泛应用的放射性殡(radioactive iodine)是131I。 w吓岔 ［体内过程】131I的tl/2为8天，在56天内其放射能可以消除99％以上。若在4h内，甲状腺摄取殡少千20％则不能应用131I治疗。［药理作用与机制］甲状腺有高度摄碟的能力，口服131I之后被甲状腺大量摄取，参与甲状腺素的合成，并可产生B射线（占99%）。因其在组织内射程仅为2mm，其辐射作用只限千甲状腺内，破坏大部分甲状腺组织，特别是对敏感的增生细胞，很少影响周围组织。


临床药理学 【临床应用与评价】 1.甲状腺功能亢进的治疗放射性物质对人体有广泛影响，因此多数学者主张严格限制其适应证。131I适用千以下情况甲亢患者：甲亢不宜手术或手术后复发；成人Graves甲亢伴随甲状腺肿大1I度以上；抗甲状腺药物治疗失败或过敏者；甲亢性心脏病或甲亢伴随其他病因的心脏病；甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；老年甲亢。2.甲状腺摄碟功能试验试验前两周停用一切可能影响碟摄取和利用的食物和药物，试验当日空腹服用小剂量31I，服药后1、3、24h（或2、4、24h)分别测定甲状腺的放射性，计算摄碟率。甲状腺功能亢进时，3小时摄碳率超过30%-50%,24h超过45%-50%，摄殡高峰前移。反之，摄姨率低，摄碳最高不超过15%，高峰在24h以后。3.甲状腺癌可用碳(131I)化钠胶痰和口服溶液制剂等新的放射性治疗产品进行治疗。


临床药理学 五、理制剂 碳酸锥(lithium carbonate)可抑制甲状腺激素分泌。与碟剂不同的是其不干扰甲状腺对放射镇的摄取。主要用于对千抗甲状腺药物和碟剂都过敏的患者，临时控制症状。这种抑制作用随时间延长而逐渐消失。剂量是300-500mg，每8小时一次。因锥制剂的毒副作用较大，仅适用于短期治疗。 六、地塞米松 地塞米松(dexamethasone)可以抑制甲状腺激素分泌和外周组织兀转换为T3。丙硫氧啼唗、饱和碳化钾和地塞米松三者同时给予严重的甲状腺毒症患者，可以使其血清兀的水平在24-48h内恢复正常。主要用千甲状腺危象的抢救。 七、B受体阻断药 本类药物是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物，适用于不宜手术、不宜应用抗甲状腺药（硫脉类、殡和碳化物）及13lI治疗的甲亢患者。本类药物通过阻断儿茶酚胺的作用，在抗甲状腺药物作用完全发挥前控制甲状腺毒症的症状；可抑制外周组织兀转换为飞的作用；还可通过独立的机制阻断甲状腺激素对心肌的直接作用。


临床药理学 八、甲状腺制剂 预防药物性甲减，防止甲状腺肿大和突眼，一般在抗甲状腺药物减量阶段应用，治疗过程中如症状缓解，但甲状腺肿或突眼加重时，抗甲状腺药物可酌情减量，并加用甲状腺片或左旋甲状腺素。 l.简答口服降血糖药物的临床应用及用药依据。2.简述胰岛素的分类及临床应用。3.简答雌激素治疗骨质疏松的药理作用机制及不良反应。 4.临床治疗骨质疏松药物分为哪几类？简答各类药物的临床应用特点。 5.简答治疗甲状腺功能亢进的临床用药及药物作用基础。 1.李玲，梁建梅．药理学西安：第四军医大学出版社，2015（陈霞） 第二十五章呼吸系统疾病的临床用药 呼吸系统疾病是临床常见病、多发病，临床症状主要为咳、痰、喘和呼吸困难，不仅给患者带来痛苦，严重的甚至危及生命。在治疗病因的同时，采取安全有效的药物控制症状，是治疗这类疾病的重要措施。治疗呼吸系统疾病的常用药物有平喘药、镇咳药、祛痰药和呼吸兴奋药，主要用于控制症状，对千防止肺气肿、肺源性心脏病和呼吸衰竭等继发病变也具有重要意义。


临床药理学 第一节平喘药 平喘药(antiasthmatic drugs)是用于缓解或消除喘息症状的药物。喘息是支气管哮喘(bronchial asthma)和喘息性支气管炎的主要症状，表现为气道狭窄、发作性或持续性的呼吸困难，其发生机制主要为：心支气管平滑肌痉挛；©支气管黏膜炎症、水肿和气道分泌物增加；＠气道高反应性，即对各种收缩因素（如致敏原、冷空气、神经体液因素等）的敏感性增高。能扩张气道、减轻支气管痉挛、抑制或减轻气道局部炎症的药物可缓解喘息症状；能抑制气道局部变态反应和减轻气道敏感性的药物可预防和减轻喘息的发作。常用药物主要为气道扩张药和抗炎平喘药，钙通道阻滞剂和一些影响免疫过程的药物也可用于平喘。部分平喘药物还可用于COPD的治疗。 —、气道扩张药本类药物包括B肾上腺素受体激动药、茶碱类及抗胆碱药等。 支气管痉挛致气道狭窄是哮喘的主要发病机制之一。支气管平滑肌的收缩与舒张是影响气道张力的主要因素，受到交感神经和迷走神经双重调节，激动B肾上腺素受体或M乙酰胆碱受体分别引起支气管平滑肌的舒张或收缩效应。气道平滑肌细胞内cAM P含量下降、细胞内钙浓度增加可引起细胞收缩，反之则细胞舒张。


临床药理学 (—)B受体激动药 B受体激动药为哮喘的首选对症治疗药，分为选择性队受体激动药和非选择性p受体激动药。人类气道内B受体有P1和队两种亚型，以队受体为主，广泛分布于气道的各种效应细胞的细胞膜上。p受体激动药可松弛气道平滑肌而缓解哮喘发作时气道的收缩状态，从而减轻喘息症状。其分子机制为：B受体激动药与气道靶细胞膜上的队受体结合，激活兴奋性G蛋白，活化腺昔酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cA MP、细胞内的cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶(PKA)，通过细胞内游离钙浓度的下降、肌球蛋白轻链激酶(MCLK)失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌。此外，p受体激动还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质、增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等，这些效应均有利于缓解或消除哮喘。本类药物没有抑制气道内炎症的作用。对于一些慢性顽固性病例，需要配合其他有效的治疗。目前临床多以队受体激动剂与吸入性肖体类抗炎药物配伍作为一线药物应用。


临床药理学 1.选择性队受体激动药沙丁胺醇(salbutamo|，轻甲叔丁肾上腺素） ［体内过程］本药以水杨醇环(saligenin ring)取代了儿茶酚环，不易被儿茶酚－氧位－甲基转移酶(COMT)和硫酸激酶灭活，作用持久，且可以口服。口服后65%-84％被吸收，Tmux为1~3小时，此时出现最大效应。消除时间为2.7~5小时。气雾吸入的生物利用度为10%，吸入后l~5分钟起效，1小时时作用达峰值，效应维待4~6小时。经肝脏生物转化生成无活性的代谢物，原形药与代谢物之比是1:4，最后随尿排出。【药理作用与机制］因选择性激动呼吸道队受体，在扩张支气管、改善呼吸功能时，不易引起Pa02下降。体外选择性指数（呼吸道平滑肌／心肌作用的等效浓度之比＝250)高，优于特布他林(138)和异丙肾上腺素(1.4)。其支气管舒张作用与异丙肾上腺素相近，但作用时间更长。［临床应用及评价】以气雾吸入给药，可迅速缓解哮喘急性症状。口服给药起效较慢，有一定的心脏反应，一般用千频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作。静注或静滴的平喘作用持续时间短，骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应较多见，仅用于病情紧急需要即刻缓解气道痉挛者。


临床药理学 (4)长期用药可产生耐受性，使疗效降低。 【用法与注意事项】气雾剂含0.2％沙丁胺醇，吸入0. l-0.2mg/次，3～4次／天。口服：2~4mg/次，3～4次／天。静脉滴注：0.4mg，用5％葡萄糖注射液100ml稀释后滴注。 特布他林(terbutal i ne) ［体内过程］皮下注射与气雾吸入给药的生物利用度为95%，T,nax为15~30分钟，作用维持15~4小时。口服生物利用度约10%'Tmax为l~4小时，tl/2为3~4小时。凡约为0.51/kg，血浆蛋白结合率约20%。65％以原形由肾排泄。［临床应用及评价】作用及应用同沙丁胺醇。能迅速控制症状，心脏不良反应较少见。【用法与注意事项】气雾吸入0.25-0.5mg/次，3～4次／天；口服5mg/次，3次／天；缓释片5~7.5mg/次，早晚各一次。在哮喘急性发作的病例，皮下注射0.25mg/次，儿童每次5µg/kg。大剂量或注射给药因舒张血管反射性兴奋心脏，可引起心悸等不良反应。


临床药理学 克仑特罗(clenbuterol) ［药理作用与机制】为强效选择性队受体激动药，气道扩张作用约为沙丁胺醇的100倍。气雾吸入约5分钟起效，作用维持2~4小时。口服后10~20分钟起效，作用维持6小时以上。直肠给药后10~30分钟起效，作用维持时间可达24小时。【临床应用及评价】哮喘患者口服30µ,g、3次／天，与特布他林5mg、3次／天的疗效相仿，效价较后者强约170倍。本药还有明显增强纤毛运动促进痰液排出的作用。不良反应少见，偶见短暂头昏、轻度肌震颤、心厗等，但比沙丁胺醇轻。【用法与注意事项】口服或舌下含服20~40µg/次，3次／天；气雾吸入10~20µg/次，3～4次／天；栓剂60µg/粒，直肠内给药，l粒／次，一般临睡前用药，l～2次／天。 丙卡特罗(procaterol) 【药理作用与机制】气道平滑肌松弛作用强度与作用持续时间明显优于沙丁胺醇。尚有较强抗过敏作用，可抑制速发型和迟发型气道反应性增高。不良反应发生率也较低。


临床药理学 丙卡特罗(procaterol) 【临床应用及评价】口服后半小时起效，2小时达最大效应；一次用药平喘作用持续8小时以上。适用于轻中度支气管哮喘的治疗。气雾吸入5分钟后显效。成人口服5~l0µg/次，3～4次／天；儿童5µg/次，2次／天。 福莫特罗(formoterol) 【药理作用与机制】作用强而持久。有效剂量为6~24µg/次（吸入）或40-80µg/次（口服）。体外选择性指数为500。除强大的支气管舒张作用之外，本品尚有明显的抗炎作用和抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质的作用。【临床应用及评价】用于慢性哮喘、慢性阻塞性肺病的维持治疗和预防发作，以及儿童咳嗽、气喘多痰等的治疗，有效率为70%-100%。吸入后约2分钟起效，2小时达高峰，作用持续12小时左右。长期应用未发现有耐受性产生。对夜间哮喘患者的疗效更佳，临睡前吸入本品，作用维持时间与缓释茶碱相似，更易被患者接受。还能有效地预防运动性哮喘的发作。


临床药理学 福莫特罗(formoterol) 【不良反应与防治】随剂量增大可致心率加快和血压降低，但在治疗量时很轻微。用量过大及口服者易出现震颤、心悸、心动过速。【用法与注意事项】气雾吸入12-24µg/次，2次／天，6小时内不宜超过24µg,24小时内不宜超过72µg。成人口服80µg/次，2～3次／天；儿童口服1.5µg/(kg·次），2～3次／天。 沙美特罗(salmeterol) 【体内过程】正常人单次吸入本品50µg或400µg后5~15分钟，血浆浓度分别可达0. l~0.2µg/L或l~2µg/L。血浆蛋白结合率为94%-98%，稳态时凡为7.26L。体内代谢的主要方式是胫化。口服1mg后168h累积排出量的23％由尿排出，57％由粪便排出，大部分药量在72小时内排出。正常人口服500µg后，AUC、消除t i/2和总血浆清除率分别为4.4mg/(L·h),15d和18.6ml/h；在肾功能不全者则分别为11.4mg/(L·h),30d和10.8ml/h。


临床药理学 沙美特罗(salmeterol) 【药理作用与机制】为长效选择性队受体激动药，体外选择指数高达50000。除了舒张支气管作用外，还能抑制组胺诱导的血浆外渗、炎症细胞浸润以及抗原引起的人肺组织组胺和白三烯释放。每日2次吸入本品50µg，其疗效与吸入4次沙丁胺醇200µg或特布他林500µg相当。吸入后13-17分钟起效，3～4小时达高峰，作用可维持12小时以上。本品长效的机制，是因为其较长的侧链能与受体的活性外部位(exo-s ite)结合，使之不易解离。［临床应用及评价】适用于需长期用药的慢性哮喘患者，平喘疗效优于沙丁胺醇、特布他林及茶碱类药物。对夜间哮喘的疗效更好。【用法与注意事项】对轻、中度慢性哮喘患者，吸入量为50µg/次，2次／天；重症患者可吸入lOOµg/次，2次／天。用量过大也可致心悸。一般不用千急性哮喘发作患者。


临床药理学 妥洛特罗(tulobuterol，妥布特罗） 具有明显的支气管平滑肌松弛作用，并有一定的止咳、祛痰作用。心脏兴奋作用轻微。主要用于防治支气管哮喘和喘息型支气管炎等。口服5~10分钟起效，作用维持4~6小时。贴剂：儿童05~3岁0.5mg/次，3～9岁lmg/次，9岁以上及成人2mg/次，粘贴千胸、背及上臂部，1次／天。2.非选择性B受体激动药本类药物对队和队受体的选择性低，有些药还有a受体激动作用。由千作用选择性低，不良反应多见，临床上一般巳不作首选，只在必要时用千控制哮喘急性发作。老人和心脏病、高血压患者禁用。异丙肾上腺素(isoprenaline, isoproterenol)【体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效。舌下含服生物利用度约为80%-100%；气雾吸入后Trnax为10分钟；静脉注射后50%-66％以原形从尿排出，尿中主要代谢产物为3－氧－甲基异丙肾上腺素。凡约为0.51/kg，消除t1/2约为2.5小时。有效血药浓度为05~2.5mg/ml。


临床药理学 妥洛特罗(tulobuterol，妥布特罗） ［药理作用与机制］对队和队受体均有明显激动作用，气雾吸入或注射给药都可增高FEVl和中期呼气流速，降低功能残气量和气道阻力，但同时亦有明显的心脏兴奋作用。【临床应用及评价］主要用于控制哮喘急性发作。常用气雾吸入给药。一次吸入20µg,30~60s后即能奏效，疗效维持1~2小时。舌下含服后2~5分钟起效。哮喘患者气雾吸入20µ,g/次即可产生最大疗效，使最大呼气流速增加26%。与吸入160µ,g/次使之增加28％相比，两者无显著差异。因此，盲目增加吸入量并不能明显增加疗效，反而引起心脏不良反应。【不良反应与防治】吸入量过大或频繁吸入可诱发心悸和心动过速，甚至诱发心律失常和心绞痛，心力衰竭患者可致心脏骤停。由于心脏不良反应多见，本品已逐渐被对心脏作用轻的选择性化受体激动剂取代。此外，在动脉血氧分压已低于正常者，用药后有可能加重低氧血症，应及时吸氧纠正。长期反复使用可产生耐受性和对B受体激动药的交叉耐受性，停药l~2周后可恢复。［用法与注意事项】成人气雾吸入1:200溶液0.2-0.5ml/次，2～3次／天；片剂：嚼碎舌下含服lOmg/次，3次／天。


临床药理学 肾上腺素(adrenaline, epinephrine) 【药理作用与机制］对a与B肾上腺素受体都有强大的激动作用，通过激动呼吸道平滑肌与肥大细胞上队受体，使支气管扩张，通气功能改善，并能抑制过敏性介质的释放，从而产生明显的平喘效应。以往认为由于其激动支气管黏膜血管的a受体，使黏膜血管收缩，可减少支气管黏膜充血和水肿，有利于改善气道通气。但近年有研究指出，肾上腺素的a受体激动作用反能减弱其平喘效应。由千对B受体激动作用无选择性，肾上腺素通过激动心肌的队受体，使心脏兴奋性增高，心率加快，心肌耗氧量增多，可致心律失常。［临床应用及评价】只用于控制哮喘急性发作，皮下注射0.25-0.5mg后3~5分钟显效，迅速缓解症状，但作用短暂，仅维持1小时，必要时0.5~1小时后可重复注射一次。不良反应多见，除兴奋心脏外，尚有不安、头痛、面色苍白、手指震颤等反应。


临床药理学 （二）茶碱类 茶碱(theophylline)为甲基黄嗦呤类的衍生物，临床应用的茶碱制剂有三种：心茶碱与不同盐或碱基（如乙二胺、胆碱、甘氨酸钠）形成的复盐，有氨茶碱、胆荼碱、茶碱甘氨酸钠等。这些制剂的水溶性明显增强，但并不增加生物利用度和药理作用。©以不同基团取代所得的衍生物，有二胫丙茶碱、轻丙荼碱、巴米茶碱等。这些制剂对胃肠道刺激较小，但药理作用弱千茶碱。＠缓释剂，口服血药浓度波动小，每日给药二次既能维持有效血药浓度，又可有效避免荼碱的中毒反应。适用千慢性哮喘病例尤其是夜间发作的哮喘病例。 ［体内过程】 口服吸收迅速、完全，生物利用度为96%，用药后Tmox为1~3小时，但有效血药浓度持续时间短。血浆蛋白结合率约60%，凡为0.51/kg。由千几乎不分布于脂肪组织，肥胖患者不必按实际体重而可\I)TE按理想体重来设计给药。体内茶碱约90％在肝脏代谢，清除率个体差异很大，并易受多种因素如肝药酶诱导剂或抑制剂的影响。此外，哮喘发作时，因动脉血氧分压低下也可使茶碱清除率下降。茶碱以原形从尿中排泄大约只占10%，但新生儿给药量的约50％以原形从尿中排泄，应予注意。


临床药理学 ［体内过程】 茶碱的血药浓度与临床疗效、副作用及毒性密切相关，且血药浓度的个体差异大。因此必须进行血药浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)。【药理作用与机制】还有较弱的利尿作用，适用于心源性哮喘。但因增加心肌耗氧量而不适于心绞痛患者。【临床应用及评价】1慢性喘息的治疗及预防发作茶碱对改善气道张力具有综合效应，因此对慢性哮喘和慢性阻塞性肺病具有良好的疗效。常采用持续性口服给药，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。给药剂量按下式计算：一日给药量(mg)＝目标血药浓度(µg/ml)xCL(Uh)x24小时／F式中F为生物利用度（茶碱的F值可定为1),CL为清除率。


临床药理学 ［体内过程】 2.急性哮喘辅助治疗茶碱类不适用千哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作，一般以队受体激动药为首选，当单用队受体激动药疗效不佳时，配合使用氨茶碱静滴可增强疗效。为立即达到有效治疗浓度所必需的负荷剂量可按下式计算：负荷剂量D(mg)＝目标血中浓度(µg/ml)x分布容积(L)目标浓度设定为治疗范闱内(l0~20µg/ml）的适量浓度。为维持治疗浓度需持续静滴，其滴注速度按下式计算：维持给药速度(mg/h)＝目标血中浓度(µg/ml)xCL(Uh)实际滴注速度(ml/min)以维持给药速度除以滴注液中茶碱的浓度而求得。由千个体差异大，在维持给药期间，可以下式求得患者的CL值，以修正给药速度，即：患者的CL=当前的给药速度／稳态时血药浓度。3.治疗急性心功能不全和心源性哮喘，但急性心肌梗死伴血压显著降低者忌用。


临床药理学 ［体内过程】 【不良反应与防治】茶碱有效血药浓度范围为10-20µg/ml，毒性常出现在血药浓度为15~20µg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐易激动、失眠等。当血药浓度＞20µg/ml，可出现心动过速、心律失常。血药浓度＞35µg/ml，可有发热、脱水、澹妄、精神失常、惊厥、昏迷等症状，甚至因呼吸、心跳停止而致死。一旦发现毒性症状，应立即停药，并进行对症治疗。静脉注射速度过快第二十五童呼吸系统疾病的临床用药可引起心悸、心律失常、血压骤降、惊厥等严重反应，甚至猝死。应以葡萄糖溶液20~40ml稀释，在5~10分钟内缓慢注射。对儿童更应谨慎用药。严格掌握茶碱剂量，定时监测血浆药物浓度，及时调整茶碱的用量是避免茶碱中毒反应的主要措施。


临床药理学 氨茶碱(aminophylline) 氯茶碱为茶碱与乙二胺的复盐，水溶性较茶碱大20倍，可做成注射剂。本品碱性较强，局部刺激性大，口服后易引起胃肠道刺激症状；肌内注射可致局部红肿疼痛，故很少使用。静脉注射用于哮喘急性发作或哮喘持续状态。常用量口服，200mg/次，3～4次／天。静脉滴注，滴注速度：成人0.4mg/(kg·h)，儿童0.7mg/(kg·h)。静脉注射，一般用负荷量5mg/kg，血清浓度可在7-17µg/ml。 多索茶碱(doxofylline) 多索荼碱对磷酸二酷酶有强大抑制作用，对痉挛支气管的松弛作用是氨茶碱的10~15倍，有一定的镇咳作用。中枢和心血管不良反应轻微。用千哮喘和其他伴支气管痉挛的呼吸道疾患。 胆茶碱(cholinophylline) 胆茶碱为茶碱与胆碱的复盐，水溶性为氨茶碱的5倍。对胃黏膜刺激性较小，患者易耐受。胃肠道反应较氨茶碱轻。口服常用量，200-400mg/次，3～4次／天。


临床药理学 二轻丙茶碱(diprophylline) 生物利用度较低、半衰期短，临床疗效不如氨茶碱。因pH接近中性，口服对胃肠道刺激性较小而耐受性较好。也可肌内注射。用千支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。也用千心源性哮喘。心脏兴奋作用仅为氨茶碱的l/20~l/l0。主要用千不能耐受氨茶碱尤其是伴有心动过速的哮喘患者。 （三）抗胆碱药 抗胆碱药松弛支气管平滑肌作用比B受体激动药弱，持续时间与B受体激动剂相同或略长，对慢性哮喘患者两药有协同效果。由于慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者往往副交感神经亢进，而B受体数量减少，因此，对抗胆碱药更为敏感。对千合并COPD的慢性哮喘，特别是合并COPD的高龄哮喘患者，伍用抗胆碱药是有益的。抗胆碱药虽可降低气道阻力，但因减少呼吸道分泌，抑制纤毛运动，反而加重气道阻塞。因此应选用无分泌抑制作用的M胆碱受体阻断药。异丙托淏桉(ipratropium bromide，异丙阿托品、淏化异丙托品）


临床药理学 （三）抗胆碱药 【体内过程】本品为阿托品的异丙基衍化物，为季按盐，口服难吸收，主要采用气雾吸入法。以大剂量(>500µg)气雾吸入3小时后，血浆浓度只有0.06ng/ml。tl/2为3.2-3.8小时。【药理作用与机制】对支气管平滑肌M受体有较高选择性。对气道平滑肌有较强的直接松弛作用，对腺体分泌和心血管系统的作用不明显。【临床应用及评价］用于防治哮喘、慢性支气管炎和肺气肿，尤其适用千因骨骼肌震颤或心动过速而不能耐受B受体激动药的患者。气雾吸入40-80µg/次，3～6次／天。本品起效较慢，气雾吸入5分钟起效，约30~60分钟作用达峰值，维持4~6小时。对COPD患者的疗效优于队受体激动药及茶碱类，与后两类药物合用可获相加作用。对非过敏性哮喘、老年哮喘或精神性哮喘的疗效较为满意；对运动性哮喘的疗效不及B受体激动药。【不良反应与防治】不良反应少见，少数患者有口干、口苦感。对痰量、痰黏稠度及支气管的清除能力均无明显影响。青光眼、前列腺增生患者慎用。


临床药理学 氧托淏桉(oxitropium bromide氧托品） 本品为东茛若碱的衍生物，作用及用途与异丙托淏按相似。气雾吸入后对气道平滑肌具有较强的松弛作用，lOOµg的作用强度与异丙托漠按40µg相近，作用时间较长，可达8小时以上。 二、抗炎平喘药 气道炎症和气道高反应性是哮喘发病的重要机制，抗炎平喘药抑制由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞参与的慢性气道炎症，抑制气道对冷空气、烟尘、气道感染、过度运动、精神负荷等刺激的反应性亢进，具有显著而稳定的平喘疗效。抗炎平喘药主要包括糖皮质激素类、抗白三烯类和抗过敏类，其中，糖皮质激素类因抗炎作用强大、兼有抗过敏作用而疗效显著。


临床药理学 （一）糖皮质激素类 【药理作用与机制】糖皮质激素类(glucocorticoids, GCs)是目前治疗支气管哮喘最有效的抗炎药物，也是哮喘持续状态或危重发作的重要抢救药。其作用机制：心减少参与炎性反应的各种细胞的数量；抑制炎症初期的白细胞游走和巨噬细胞、淋巴细胞的浸润，减轻炎症反应。＠降低血管通透性，减轻气道黏膜水肿；抑制炎症所致的黏液分泌和黏稠化。＠干扰花生四烯酸代谢，抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)和血小板活化因子(PAF)等血管通透性因子、血管扩张因子、平滑肌收缩因子的产生，继而抑制多种细胞因子如肿瘤坏死因子TNF-a,白介素1(IL-1)的产生。＠增加细胞内cAMP的含量，增强机体对儿茶酚胺的反应性。


临床药理学 （一）糖皮质激素类 ［临床应用及评价】GSs的给药方式为全身用药和局部吸入两种。吸入型GCs是哮喘治疗的一线药物。因局部吸入将药物直接送入气道，支气管局部药物浓度高，可充分发挥其气道抗炎作用，并可避免全身用药的不良反应。高脂溶性吸入型药物局部抗炎作用大、抗炎作用维持时间长，因为脂溶性高的药物结晶不易在支气管液中溶解，肺组织中药物的沉淀增加；同时脂溶性高者与GCs受体(GCR)的亲和力强，增加活性GC-GCR复合物的稳定性，使药物半衰期延长。全身给药仅限于用其他药物无效的严重哮喘和哮喘持续状态，一般在症状改善后应减量直至停用。对GCs抵抗型哮喘应早期停用本品，可选用环抱素、竹桃酶素、氨甲蝶唗或金制剂。因抗炎作用有潜伏期，一般需预防性用药或与其他速效平喘药联合应用。【不良反应与防治】吸入GCs约10%~20％沉积到肺内气道，产生治疗作用；其余沉积于咽部或经胃肠吸收，长期反复用药仍可引起不良反应。主要局部反应是声音嘶哑、口咽部念珠菌感染等。减少每日吸入次数、加用储雾器、采用不含载体粉的干粉吸入器、用药后漱口等均可减少局部不良反应。在肝内灭活较快的GCs，全身不良反应、特别是对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用比较小。


临床药理学 俋氯米松(beclomethasone) 倍氯米松为地塞米松的衍生物，脂溶性较强，局部抗炎作用较地塞米松强数百倍，全身不良反应轻微。局部吸入能控制大多数反复发作的哮喘病例，但因起效较慢，不能用千急性发作的抢救，也不宜用于哮喘持续状态。对依赖GSs的慢性哮喘患者，可部分或完全代替GCs的全身给药，既可改善症状，又可减少长期全身应用GCs对肾上腺皮质功能的损害。气雾吸入lOOµg/次，3~4次／天。 布地奈德(budesonide) 布地奈德为不含卤素的吸入型GC，在肝内代谢灭活较倍氯米松快，全身不良反应比倍氯米松小。用千控制和预防哮喘发作。对糖皮质激素依赖型哮喘患者，本品是较理想的替代口服激素的药物。气雾吸入，起始剂量200~400µg/次，维持量100~200µg/次，2~4次／天。 氪替卡松(fluticasone) 娠替卡松作用与倍氯米松相似，脂溶性高于倍氯米松，故在气道内浓度高、存留时间长、起效快、局部抗炎活性高。雾化吸入用于慢性持续性哮喘的治疗。成人中度发作的患者0.5-lmgld,2次／天。


临床药理学 （二）抗白三烯类药物(anti-leukotrienes) 哮喘的病理涉及多种炎症介质，其中，由花生四烯酸经5－脂氧酶代谢途径生成的半胱氨酰白三烯(cys-LTs)对气道的作用最受关注。cys-LTs包括白三烯C4(LTC4汃白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)等，都是支气管平滑肌的强烈收缩剂，通过激动气道半胱氨酰白三烯l型受体引起各种效应，其支气管收缩作用比组胺强约1000倍。还可增强黏膜血管通透性和黏膜水肿、促进气道分泌等。抗白三烯类药物有白三烯受体拈抗剂与白三烯合成抑制剂两类，前者竞争性抑制LTs与受体的结合，进而阻断气道对LTs的反应；后者则抑制花生四烯酸经5－脂氧酶途径合成cys-LTs。使用抗白三烯类药物巳逐渐成为减轻气道炎症和高反应性，预防和治疗哮喘、减少激素用量的重要治疗手段。最近一项平行、多中心、实效性的临床试验表明，在用药两个月后，单独应用白三烯受体拈抗剂与单独应用糖皮质激素类有相同的疗效，白三烯受体拈抗剂与糖皮质激素类配合治疗的疗效和长效队受体激动剂与糖皮质激素类配合治疗的疗效也相同。


临床药理学 （二）抗白三烯类药物(anti-leukotrienes) 除了疗效肯定，抗白三烯类药物还有以下优点：O由于可口服，较之需吸入给药的糖皮质激素类，患者用药依从性较高；＠由千是靶向治疗，不良反应较少；＠对阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎等与白三烯有关疾病的哮喘患者有综合治疗作用。但由于靶点单一，尚不能完全替代激素的抗炎作用，也不能单独用于治疗中、重度哮喘患者。 扎鲁司特(zafirlukast) 为长效口服白三烯受体桔抗剂，对LTC4、LTD4、LT凡具有高选择性。用于慢性轻至中度哮喘的预防和治疗，可减轻哮喘症状、改善肺功能。也用千激素抵抗型哮喘。严重哮喘加用本品可减少激素的用量。 孟鲁司特(montelukast) 白三烯受体桔抗剂。对LTC4、LT且具有高选择性。用于减轻LTs介导的支气管炎症和痉挛，可有效预防哮喘尤其是阿司匹林哮喘的发作。但对哮喘急性发作无效。


临床药理学 齐留通(zileuton) 高选择性5－脂氧酶抑制剂，可抑制所有5－脂氧酶产物的形成。除了抑制LTC4、LTD4、LT凡的形成，还可抑制具有强大趋化因子作用的白三烯B4(LTB4)和白三烯A4(LTA4)的合成，因此有明显的抗炎、抗过敏作用。用于成入及12周岁以上儿童哮喘的预防和慢性哮喘的治疗，也用于阿司匹林哮喘的辅助治疗。不良反应轻微，可致头痛、腹痛、食欲下降及恶心、疲劳感和无力等；偶有肝脏损害，停药可恢复。（三）抗过敏平喘药(antiallergic agents)本类药物能抑制与哮喘有关的活性物质的释放、桔抗炎症介质的作用。由于起效较慢，主要用千预防哮喘的发作。 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【体内过程】口服吸收约1%，一般采用粉末吸入剂或溶液气雾剂吸入疗法。干粉喷雾给药，50%-80％沉着口腔和咽部，仅8％经肺以及胃肠道进入血液中。肺中吸收迅速，吸入l5~20分钟后可达血药峰浓度，t112为1~l.5小时。由千在胃肠道吸收极少，口服或灌肠可在胃肠道内维持较高浓度发挥良好的局部抗过敏作用。


临床药理学 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【药理作用与机制】本品为双色酮类，能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺、5－轻色胺慢反应物质以及白三烯等炎症介质的释放，进而阻抑这些炎症介质对组织的不良作用。其作用具有组织专一性，只对肺组织中的肥大细胞有阻释作用，对皮肤的肥大细胞无作用。色甘酸钠抗变态反应作用机制可能与下列作用有关：心抑制细胞内环磷腺昔磷酸二酷酶，致使细胞内环磷腺背(cAMP)的浓度增加，阻止钙离子转运进入肥大细胞内，从而稳定肥大细胞膜，阻止过敏介质的释放心直接抑制引起支气管痉挛的某些反射；＠抑制嗜酸性粒细胞等炎症细胞的激活，降低支气管的"』高反应性，从而保护由不同刺激诱发的气道痉挛性收缩。


临床药理学 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【临床应用及评价】色甘酸钠的粉雾吸入主要用于预防过敏性支气管哮喘的发作，疗效显著，可明显改善主观症状。常用量：20mg/次，4次／日。症状减轻后40-60mg/d，维持量20mg/d。对依赖激素的患者，服用本品后可使之减量或完全停用。对变态反应作用不明显的慢性哮喘也有效。用千过敏性鼻炎等过敏症状，能迅速控制症状。口服和灌肠用千溃疡性结肠炎，对溃疡性直肠炎也有一定疗效。本品起效慢，须连续用药数天后才能见效。软膏外用于慢性过敏性湿疹及某些皮肤播痒症疗效显著。2％滴眼液适用于结膜炎、春季角膜结膜炎等。【不良反应与防治］色甘酸钠是较安全的药物，副作用少而轻，主要是咽喉部不适或水肿，胸部紧迫感及恶心。


临床药理学 色甘酸钠(sodium cromoglicate) 【用法与注意事项】治疗过敏性鼻炎，常用鼻吸入，lOmg/次，4次／日。胃肠道变态反应性疾病，可口服100-600mg/次，3次／日，连服1~6个月。灌肠：每次200mg。外用：5%-10％软膏，涂患处，l日2次。滴眼：2％滴眼液，1日数次。少数患者吸入后因粉末的刺激引起呛咳，气急，甚至诱发哮喘，与少量异丙肾上腺素合用可以预防。本品如需停药，应逐渐减量后再停，不可突然停药以防病情反复，孕妇慎用。 奈多罗米(nedocromil) 奈多罗米能抑制支气管黏膜炎症细胞释放多种炎症介质，作用强于色甘酸钠。吸入给药能降低哮喘患者气道反应性，改善症状和肺功能。可预防性治疗哮喘。偶有头疼。适用于12岁以上的哮喘患者，儿童、妊娠期妇女慎用。 酮替芬(ketotifen) 【体内过程】本品口服后经胃肠道可迅速完全吸收，3～4小时达血药浓度峰值，消除半衰期为1小时。


临床药理学 酮替芬(ketotifen) ［药理作用与机制】新的抗变态反应药物。其特点是兼具有很强的组胺H，受体阻断作用和抑制过敏反应介质释放的作用。抗组胺作用较氯苯那敏强约10倍，且具有长效的特点。本品不仅可作用千呼吸道的肥大细胞，对千皮肤肥大细胞也有作用。另一方面，不仅抑制支气管周围黏膜下肥大细胞释放组胺、慢反应物质，而且也抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺、慢反应物质等产生很强的抗过敏作用，较色甘酸钠强。【临床应用及评价】酮替芬可抑制抗原、组胺、阿司匹林和运动诱发的气管通道痉挛，防治支气管哮喘。因此，适用于多种类型的支气管哮喘，尤其对过敏性哮喘疗效显著。【不良反应与防治］不良反应有嗜睡、头晕、口干等，往往在数日后自行减轻或消失。个别患者服药后出现皮疹、局部皮肤水肿等过敏症状。【药物相互作用】与抗组胺药物有一定的协同作用；与激素合用可减少激素的用量；可增加阿托品等药物的不良反应；与其他中枢神经系统抑制药合用，可增强中枢抑制作用。【用法与注意事项】心口服酮替芬，lmg/次，2次／日；＠滴鼻，l～2滴／次，l～3次／日。


临床药理学 奥马佐单抗(omalizumab) 奥马佐单抗是一种重组人源化单克隆抗Ig-E抗体，是第一个被作为治疗哮喘的“生物制剂”。lgE与奥马佐单抗结合后，失去了与肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面的Ig-E受体相结合的能力，因此把变态反应阻断在极早期阶段。【体内过程】皮下注射生物利用度大约是60%，T,｀'ux为7-8d, l l/2为26d,CL大约是2.5ml/(kg·d)。奥马佐单抗与Ig-E的复合物经肝脏的网状内皮系统清除，部分以原形经胆汁排泄。几乎没有其他组织特异性地摄取奥马佐单抗。（临床应用及评价】用千成年人或大于12岁的青少年变态反应和中重度持续性哮喘患者，能有效降低对GCs类药物的依赖性，降低哮喘恶化的次数。多项临床研究结果显示，本药可使哮喘发作率减少38％急诊率和住院治疗率分别减少61％和52%。近年世界范围的大量临床研究结果显示，以奥马佐单抗开创的抗Ig-E治疗对抗各年龄段严重过敏性哮喘－包括低龄儿童哮喘－功效显著，是前景光明的哮喘治疗新手段。


临床药理学 【用法与注意事项】皮下注射给药，每2~4周1次。第二节祛痰药 祛痰药(expec torants)是指能使痰液黏稠度降低，易千咳出，或能加速呼吸道黏膜纤毛运动，改善痰液转运的药物。本类药物间接起到镇咳、平喘作用，也有利于防止继发感染。按其作用机制可分为黏痰溶解药、恶心性祛痰药和刺激性祛痰药三类。 淏己新(bromhexi ne) 黏痰溶解药。可直接作用于支气管腺体，促使黏液分泌细胞释放溶酶体酶，使黏液中黏多糖解聚，并抑制黏液腺及杯状细胞合成酸性黏多糖，降低痰的黏稠度；还能激动呼吸道胆碱受体，使呼吸道腺体分泌增加。用药后能迅速改善因黏痰广泛阻塞支气管所引起的气急症状。常用量：口服，8~16mg/次，3次／天；亦可雾化吸入。少数患者可引起上腹部不适，恶心等，偶见血清转氨酶升高。胃溃疡患者应慎用。


临床药理学 氨淏索(ambroxol) 本品为澳己新的活性代谢物。可显著增加痰量、降低痰黏稠度，并有一定的镇咳和改善通气功能作用，长期服用能显著减少慢性支气管炎的急性发作。静脉注射(lOmg/kg,2次／天）可降低新生儿自发性呼吸窘迫症的病死率。不良反应少见。口服后1小时内起效，持续3~6小时。成人口服l~30mg/次，3次／天；儿童口服糖浆9mg/次，3～4次／天。 乙酰半胱氨酸(acetylcysteine) 黏痰溶解药。其分子中的琉基(-SH)能使痰液中黏多糖蛋白中的二硫键裂解，从而使蛋白链断裂，使黏性痰液化；还可分解核糖核酸酶，使脓性痰中的DNA断裂。其作用最适pH为7~9，一般以本品20％溶液5ml与5%NaHC03溶液混合雾化吸入，对黏性痰阻塞病例疗效较好；对气管插管引起痰栓塞特别有效。但无吸痰器时不可向气管内滴药，以免大量黏稠度下降的痰液流进气道末梢，引起小气道阻塞。本品有特殊臭味，可引起恶心、呕吐。在溶液中加入异丙肾上腺素，可对抗本品因刺激呼吸道而引起的支气管痉挛。


临床药理学 去氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease) 本品能使DNA解聚，从而取消DNA对蛋白水解酶的抑制，使酶对黏蛋白发挥水解作用而降低痰黏稠度。适用千脓性痰引流不畅患者；对肺心病急性加重期、支气管扩张、肺脓肿、襄性纤维化等疗效较好。常用量：5万～10万IU溶于生理盐水2ml，雾化吸入，4次／天。高渗碳酸氢钠溶液(hyperton i c sodium bicarbonate solution)本品吸入后，可使呼吸道腔呈碱性(pH约为8)，从而降低黏性痰的吸附力，并可加强内源性蛋白酶的活性与纤毛运动。通过高渗作用，吸收水分进入呼吸道腔内，可使黏痰液化；此外，可取代黏蛋白的钙离子，促进黏蛋白解聚。主要用千黏痰阻塞病例。常用量：2～5mV次，3～4次／天。2％溶液几无刺激性，5%～7.5％溶液对呼吸道有一定刺激性。急性患者也可气管内插管滴注，5～10ml/次。氯化按(ammon i um chloride)和愈创甘泊眯(glyceryl guaiacolate)均为恶心型祛痰药，口服后局部刺激胃黏膜，反射性地增加呼吸道分泌而祛痰，用于慢性支气管炎、支气管扩张等。


临床药理学 第三节镇 镇咳药(antitussi ve)是能够抑制咳嗽反射的药物。剧烈而频繁的咳嗽不仅给患者带来痛苦，还可由千咳嗽时胸膜腔内压明显升高，引起多种并发症。引起咳嗽的原因很多，应根据病因合理使用镇咳药。对剧烈的干咳应用镇咳药可减轻症状，避免并发症；对由痰液刺激的咳嗽不宜简单的应用镇咳药，应先使用祛痰药，必要时伍用镇咳药，以免积痰引起继发感染和堵塞呼吸道。根据作用部位，镇咳药分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药。\OTE本类药物通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用，镇咳作用强，疗效可靠。但因容易成瘾，应用受到限制。近年合成了不少不易成瘾的中枢性镇咳药，临床应用较多。


临床药理学 可待因(codeine，甲基吗啡） 口服生物利用度为40%-70%，服药后约20分钟起效，Tmax为0.75-I小时，l I/23~4小时，V，13~4U kg。镇咳作用强大迅速，兼有镇静、镇痛作用。适用于各种原因引起的剧烈干咳，对胸膜炎千咳伴胸痛者尤为适用。本品能抑制支气管腺体的分泌，可使痰液黏稠度增高，难以咳出，故对多痰黏稠的病例易造成气管阻塞，不宜应用。对支气管平滑肌有轻度收缩作用，呼吸不畅的患者慎用。反复应用可产生成瘾性。大剂量(>60mg)也能明显抑制呼吸中枢，并可发生烦躁不安等中枢兴奋症状。小儿过量可引起惊厥。本品引起呼吸停止的血浆浓度为Sµglml。口服或皮下注射常用量：15-30mg/(ml·次），3～4次／天。 右美沙芬(dextromethorphan) 镇咳作用与可待因相等或稍强，无镇痛作用。口服后15~30分钟起效，作用持续3~6小时。其优点是无成瘾性，治疗量不抑制呼吸，不良反应少见。适应证与可待因相同。


临床药理学 喷托维林(pentoxyverine) 对咳嗽中枢具有直接抑制作用，兼有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用。吸收后可轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢，并可松弛痉挛的支气管平滑肌，减低气道阻力。镇咳作用强度只有可待因的1/3。无成瘾性，不良反应少见。禁用千多痰患者，青光眼患者慎用。 福米诺苯(fominoben) 本品镇咳作用与可待因相仿。有呼吸中枢兴奋作用，可增加通气量，并且不减弱自发性咳嗽反应，无痰液讶者留作用。用于儿童百日咳以及其他原因引起的刺激性咳嗽，还用于慢性支气管炎、肺气肿及肺心病患者的咳嗽。注射剂用千伴有呼吸抑制的刺激性咳嗽，以及手术后肺部并发症。偶有胃烧灼感及轻度疼痛。大剂量可引起血压下降。孕妇慎用。口服80-160mg/次，3次／天，饭后服用。若较长时间服用，剂量减半。静脉注射40-80mg/次，以25％葡萄糖溶液稀释后缓慢推注，2~3次／天。 二、外周性镇咳药 此类药物通过抑制咳嗽反射弧中感受器、传入神经或传出神经任一环节而发挥镇咳作用，有些药物兼有中枢和外周两种抑制作用。


临床药理学 苯丙眽林(benproperine) 本品为非麻醉性镇咳药。既可抑制咳嗽中枢，又可阻断由肺－胸膜的牵张感受器刺激而产生的肺迷走神经反射，还有平滑肌解痉作用。镇咳作用较可待因强2~4倍，且毒性小，无呼吸抑制作用，不引起便秘。用千多种原因引起的咳嗽，对刺激性干咳效佳。口服后l5~20分钟起效，维持4~7小时。口服20mg/次，3次／天。 苯佐那酶(benzonatate) 化学结构与丁卡因相似，具有较强的局部麻醉作用，可抑制肺牵张反射而产生镇咳作用。尚有一定的中枢抑制作用。适用于急慢性支气管炎、肺炎、哮喘、肺癌等引起的刺激性干咳，镇咳疗效较可待因略差。不良反应少见，有轻度嗜睡、胸部紧迫感和麻木感等。常用量：口服，50-IOOmg/次，3次／天。亦可皮下或静脉注射，5mg/次。 那可丁(narcotine) 为阿片所含的异嗤琳类生物碱。镇咳作用与可待因相同，但无呼吸抑制、成瘾性等缺点。主要通过抑制肺牵张反射、解除支气管平滑肌痉挛而产生镇咳作用。适用于阵发性咳嗽。副作用有嗜睡、头痛恶心等。常用量：口服，15-30mg/次，3次／天。皮下或肌内注射，IOmg/次。


临床药理学 普诺地噪(prenoxd旧zine) 镇咳作用与其局麻、平滑肌解痉及消炎作用有关。镇咳作用强度与可待因相似，不抑制呼吸，无成瘾性。适用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管肺炎、哮喘及肺气肿所致的咳嗽。不良反应较轻。常用量：口服，IOOmg/次，3次／天。 第四节呼吸兴奋药 呼吸兴奋药(respirato1-y sti mulants)对延脑呼吸中枢有直接或间接兴奋作用，可增强呼吸、提高动脉血Pa02、降低血PaC02、改善肺泡通气质量。主要用千治疗睡眠呼吸暂停综合征、特发性肺泡低通气综合征、中枢抑制药中毒以及预防氧疗时由于解除缺氧刺激而发生的呼吸抑制或某些传染病引起的中枢性呼吸衰竭。呼吸兴奋药选择性一般都不高，安全范围小。剂量过大、滴注过快会引起一系列中枢神经系统兴奋症状，甚至可能引起惊厥（表25-1)。


临床药理学 第四节呼吸兴奋药 对急性呼吸衰竭，呼吸兴奋药的使用颇有争议，临床主要采用通气、吸氧、输液等综合措施。对慢性呼吸衰竭以及缺氧、CO2游留引起的肺性脑病，合理使用呼吸兴奋药有一定价值。对深度中枢抑制的患者，大多数呼吸兴奋药在不产生惊厥的剂量时往往无效；而且由于药物作用时间都很短，需要反复用药才能长时间维持患者呼吸，因而很难避免惊厥的发生。所以除严格掌握剂量外，这类药物的应用宜限千短时就能纠正的呼吸衰竭患者，且切忌剂量过大、给药速度过快。


临床药理学 常用药物药理作用特点临床应用 尼可刹米(niketha mide)选择性兴奋延髓呼吸中枢，还可通过刺主要用于解救中枢性呼吸循环衰竭、麻激颈动脉体化学感受器反射性地兴奋醉药和其他中枢抑制药中毒。剂蜇过大呼吸中枢，并能提高呼吸中枢对二氧化可兴奋脊髓引起惊厥碳的敏感性多沙普仑(doxaprarn)小剂噩通过颈动脉体化学感受器反射用于解救麻醉药和中枢抑制药中毒，疗兴奋呼吸中枢，大剂量则直接兴奋呼吸效优于其他呼吸兴奋药。避免合用拟肾中枢上腺素药二甲弗林(d imeflme)对呼吸中枢兴奋作用比尼克刹米强用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制和100倍呼吸衰竭。安全范围较窄洛贝林(lobe血e)通过刺激颈动脉体与主动脉体的化学用于一氧化碳引起的窒息以及中枢抑制感受器，反射性地兴奋呼吸中枢。呼吸药中毒，也用千白喉、肺炎等传染病引起兴奋作用较弱且短暂的呼吸衰竭阿米三喷(almitrine)选择性外周化学感受器激动药。可提用于治疗COPD伴低氧血症、慢性呼吸高外周化学感受器对Pa02变化的敏感衰竭等；也用于急性呼吸窘迫综合征、亚性提高肺泡毛细血管交换效率，增加急性及慢性脑血管功能不全、脑缺血后动脉血氧分压和动脉血氧饱和度遗症、缺血性耳蜗前庭功能障碍、缺血性视网膜脉络膜功能障碍等的辅助治疗l常用的平喘药有哪些？各自的临床应用特点是什么？


临床药理学 常用药物药理作用特点临床应用  2.如何合理选用镇咳药和祛痰药？3.呼吸兴奋药的临床适应证是什么？如何合理应用呼吸兴奋药？（李庆平）第二十六章消化系统疾病 消化系统疾病是一类常见性疾病，发病率高，尽管目前的治疗方法很多，但药物治疗仍然是基本手段，应用最为广泛，且贯穿疾病治疗的全过程。因胃肠道是药物的主要给药途径，而肝脏又是药物代谢的重要器官，故消化道本身的疾病使得药物在体内吸收、分布、代谢等一系列药动学的变化更趋复杂，因此更需注重药物的选择以及与其他药物的相互作用等。本章主要介绍了消化性溃疡、胃食管反流病、炎症性肠病、胆道疾病和肝脏疾病的临床用药，重点介绍了抑酸药、胃黏膜保护药、促胃动力药氨基水杨酸类以及利胆排石药、保肝药物等的临床应用与评价及药物之间的相互作用等。近年来，消化系统疾病的新药层出不穷，尤其是生物制药、基因工程药物的发展，使得消化系统的药物治疗也发生重大的变化。


临床药理学 第一节消化性溃疡的临床用药 消化性溃疡(peptic ulcer)主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，即胃溃疡(gas tric ulcer)和十二指肠溃疡(duodenal ulcer)，溃疡的形成主要与黏膜的损伤因素和黏膜自身防御－修复因素之间失平衡有关。其中，幽门螺杆菌(heli cobac ter pylori, Hp)感染、非肖体抗炎药(nonsteroidal antiinflamma to1y drug, NSAID)的广泛应用是引起消化性溃疡最常见的损伤因素，胃酸和（或）胃蛋白酶引起黏膜自身消化亦是导致溃疡形成的损伤因素。消化性溃疡是一种常见病，发病率约10%～l2%，临床上以十二指肠溃疡较多见，以20~50岁居多，男性多于女性。胃溃疡发病年龄较迟，平均晚十年。临床治疗目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡、防止复发和避免并发症。自1910年Schwrutz提出“无酸，便无溃疡“观点以来，抗酸成为消化性溃疡的主要治疗措施。20世纪80年代初期，比受体拈抗药(H2receptor antagonist)问世，以及随后质子泵抑制药(proton pump inh加tor)的临床应用，可称为消化性溃疡治疗史上的第一次革命。而近年来倡导的根除Hp则是消化性溃疡治疗史上的第二次革命，但NSAID相关性溃疡伴Hp感染患者是否使用Hp根除治疗目前仍有争议。


临床药理学 第一节消化性溃疡的临床用药  —、抗酸分泌的药物治疗 降低胃内酸度的药物包括抗酸药和抑酸药，其中抗酸药为无机弱碱类，能直接中和胃酸；抑酸药则是抑制胃酸的分泌，主要包括凡受体拈抗药和质子泵抑制药，是目前治疗消化性溃疡的一线药物。 （一）抗酸药 抗酸药为碱性物质，口服后直接中和胃酸而达到降低胃酸的目的，有些胶体制剂如氢氧化铝凝胶，能在溃疡面上形成一层保护性薄膜，覆盖于溃疡面和胃肠黏膜，减少胃酸和胃蛋白酶对受损组织的腐蚀与消化作用。此类药物的疗效以水剂最好，粉剂次之，片剂最差，片剂应嚼碎服用。因空腹服用的药物很快自胃排出，故抗酸药应在饭后1.5小时服用。为对抗夜间胃酸增高，睡前应服一次。抗酸药的特点是作用时间短，服药次数多，容易发生便秘或腹泻等副作用。从临床疗效观察，抗酸药对消化性溃疡的止痛效果较好，但对胃酸的抑制作用可因增加促胃液素(gastrin，胃泌素）的分泌而减弱，不利于溃疡的愈合。现已很少单独应用，常制成复方制剂，以增强疗效，降低不良反应，作为溃疡止痛的辅助治疗。临床常用复方制剂所含的重要抗酸物质见表26-1。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 氢氧化铝(aluminium经典的抗酸药，具有抗(1)片剂：0.3g/片。l(1)铝可抑制胃肠平滑肌收缩，hydroxide)酸、吸着、局部止血和保次0.6-0.9g, I长期服用可引起便秘；护溃疡的作用。抗酸作日3次，餐前l h(2)铝离子的磷酸盐在肠中形成用缓慢持久，效力较弱嚼碎服用；不溶性磷酸铝，影响磷的吸(2)凝胶(10%）：每次收，长期应用可引起磷缺乏5-8ml,1日3次，症，表现为食欲缺乏、衰弱和病情严重时剂量肌无力；可加倍；(3)老年人长期服用，可致低磷(3)复方（胃舒平）：每血症和高尿钙症，引起肾结片含氢氧化铝石、骨质疏松或软骨病；0.245g，三硅酸镁(4)溃疡大出血时，片剂氢氧化0.105g及颠茄浸铝与血液可结合成块，可致膏0.0026g。每次肠梗阻，此时宜用凝胶；2~4片，1日3(5)氢氧化铝在肠道与四环素、次，嚼碎口服。疗铁剂、H2－受体桔抗剂、泼尼效较好，不良反松等结合，妨碍药物吸收，不应少宜同时使用三硅酸镁(magn-在胃内与盐酸作用产生片剂：0. Sg, l g/次，一(I)有5%~10％的镁吸收入esium Trisilicate)氧化镁与二氧化硅，前者日3~4次，饭前服血，如果肾功能不全，可导再中和胃酸，后者为胶状致高镁血症或镁中毒，严重物，覆盖保护胃溃疡面者可有低血压或呼吸停止；(2)二氧化硅部分被吸收从尿排出，长期大剂量服用可形成肾结石碳酸钙(calc ium car-在胃内与盐酸形成氯化片剂：0.5g,0.5-lg/(I)因释放二氧化碳，可引起嗳bonate)钙和二氧化碳，抗酸起效次，一日3~4次气、腹胀；较快，作用强而持久(2)同时服用大量牛乳，可引起乳碱血症铝碳酸镁(hydrotal-(1)中和胃酸；片剂：一次2片，一日4(1)由于铝可抑制胃肠平滑肌收cite)(2)可通过吸附和结合胃次，嚼服缩，长期服用可引起便秘；酸蛋白酶而直接抑制(2)铝在肠道与四环素、铁制剂、其活性，有利于溃疡地高辛、脱氧胆酸、法莫替面的修复；还能结合丁、雷尼替丁、西咪替丁、异胆汁酸和吸附溶血磷烟阱等结合，妨碍药物吸收，酸酰胆碱，从而防止不宜同时使用这些物质对胃黏膜的损伤和破坏；(3)可以刺激胃黏膜使前列腺素E~合成增加，从而增强”胃黏膜屏障”作用（二）抑酸药胃酸(H+)是消化性溃疡的始动因子，而胃酸主要由胃黏膜壁细胞分泌，壁细胞膜上有三种受体，即组胺－2(H2)受体、乙酰胆碱受体和促胃泌素受体，阻断任一受体都可以抑制胃酸分泌。其中，抑制胃酸分泌效果最佳的药物为H2受体拈抗药、抗胆碱药物眽仑西平(pirenzepine)和胃泌素受体拈抗药丙谷胺(proglumide)等对溃疡的疗效不理想，现已少用。胃黏膜壁细胞膜上三种受体的泌酸作用，最后均需通过唯一通路—质子泵来实现，故质子泵抑制药的抑酸作用最强，已成为目前治疗溃疡病的首选药物。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 1.比受体括抗药有西咪替丁(cimetidine，甲氮咪肌）、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)及尼扎替丁(nizatidine)等。［体内过程】此类药物口服后，能被胃肠全部吸收，平均生物利用度在30%-100％之间，达峰时间在1~3.5小时，半衰期1.5~4小时不等，故抑酸作用较快，停药后不良反应亦迅速消失。【药理作用与机制］胃壁细胞上的比受体在接受刺激后，会促使细胞内cAMP水平增高，先激活蛋白激酶，继而激活碳酸酐酶，从而使胞内H2C03分解成甘和HC03-。儿受体拈抗药的化学结构与组胺相似，因而能竞争性阻断组胺与壁细胞表面儿受体结合，抑制胃酸分泌。【临床应用及评价］消化性溃疡合并上消化道出血时，多采用静脉滴注凡受体桔抗药方法，待上消化道出血停止后，再改用口服制剂继续治疗。各种儿受体桔抗药的相对抑酸强度及其药动学参数虽有不同，但临床应用标准剂翟时，其疗效基本相同。治疗十二指肠溃疡愈合率为70%-80%，愈合时间大多在4周左右；胃溃疡治疗疗程较十二指肠溃疡更长，一般约需6~8周。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 【不良反应与防治】不良反应较轻，发生率也较低。其中以西咪替丁较多见。(1)常见的有腹胀、腹泻、口干、一过性转氨酶增高，偶见严重肝炎、肝坏死。(2)有轻度的抗雄激素作用，长期应用或用量较大(1日1.6g以上）可出现男性乳房增大、阳痰、精子计数减少以及女性溢乳等。(3)可通过血－脑脊液屏障，具有一定的神经毒性，症状类似抗乙酰胆碱药中毒，毒扁豆碱治疗有效。(4)罕见的有间质性肾炎，粒细胞减少或血小板减少，停药后可恢复。【药物相互作用】色素P450无明显抑制作用。【用法与注意事项］见表26-2。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 药物相对抑酸活力制剂用法西咪替丁(cime-1.0片剂：0.2g,O.4g,O.8g口服：心治疗十二指肠溃疡或病理性高分泌tidine)胶翋：0.2g状态：一次0.2-0.4g，一日2~4次，餐后及注射液：2ml:0.2g睡前服，或0.8g睡前顿服，疗程4~6周；＠预防溃疡发作：一次0.4g，睡前顿服；肌内注射：一次0.2g，每6h一次；静脉注射（滴注）：一次0.2g, I日剂批不宜超过2g雷尼替丁(ranit5.0片剂：0.15g,0.3g口服：心标准剂量为一次0.15g，一日2次，早idine)胶袭剂：0.02g晚饭时服，或0.3g，睡前顿服，疗程4~6周；散剂：10%(lOOmg/g)©预防溃疡发作：一次0.15g，睡前顿服注射液：2叫：0.02g w9TE胞色素P450酶系代谢，代谢产物经尿排出体外。药物相对抑酸活力制剂用法40.0法莫替丁(famo片剂O.Olg,0.02g口服：心活动性胃十二指肠溃疡：一次：-tidine)02g胶裳剂：00.02g，早晚各一次，或睡前顿服0.04，疗程g.(lOOmg/g)4~6周；＠维持治疗或预防溃疡复发：一日散剂10%：:0.02g0.02，睡前顿服；静脉注射（滴注）一次注射液：2ml：g PPI)2质子泵抑制药(protoninh咄包括奥美拉嗤(omeprazole)、兰索拉嗤(lanpump or-, le)、洋托拉嗤(pantoprazole)雷贝拉嗤(rabeprazole)和艾司奥美拉嗤(esomeprazole)等。soprazo【体内过程】为苯并咪嗤环类化合物，呈弱碱性，在酸性环境中不稳定，胃液中易降解宜将其制，成肠溶剂，小肠中才被溶解吸收。奥美拉嗤口服单次给药的生物利用度约为35%，反复给药可达60%。注射1分钟后可分布全身，血浆蛋白结合率约为95%，半衰期为0.~2小时。兰索拉嗤、洋托5拉挫的生物利用度分别为85%、77%。质子泵抑制药口服后T,n均在13小时内，由肝细胞中的细ux~【药理作用与机制】质子泵(protonpump)也称酸泵(acid)，是一种氢离子ATP酶(HK亡+pump－ATP酶），可将壁细胞内的W泵出至胃腔，同时将细胞外的K十泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸的共同的最终环节（图261)。质子泵抑制药到达壁细胞内的酸性环境（分泌小管-腔、小管泡腔），代谢成次磺酰胺类化合物后，抑制H'K-ATP酶，具有强大的抑制胃酸分泌的作用。+-壁细胞ACh K+迷走霆维正芦+cAmp－依赖在+Il o--质子泵抑制药通路』


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 PEG2:PGI2:,幽门螺杆菌／［二表层上皮细胞\I阿莫西林M受体质子泵抑制药还具有保护胃黏膜和直接的抗幽门螺杆菌作用。另外，许多抗生素在体外具有很强的抗Hp能力，但其化学性质不耐酸，在pH极低的胃液中易被降解，不能充分发挥活性。质子泵抑也记制药升高胃内pH，从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌能力，与抗生素有协同作用。例如，当阿莫西林或克拉霉素和质子泵抑制药合用时，前两者在血浆和胃组织中的浓度均显著升高。【临床应用及评价】质子泵抑制药对胃酸分泌的抑制作用强于凡受体拈抗药。奥美拉陛每日20-40mg（兰索拉嗤30mg或洋托拉嗤40mg)一次口服，服药1周，可抑制24小时胃酸分泌的90%，且持续时间长。奥美拉哩、兰索拉嗤、洋托拉挫对质子泵的抑制是不可逆的，停药后需要较长时间才能恢复；雷贝拉嗤的抑酸作用是可逆的，且起效更快，作用更强，但持续时间较短。艾司奥美拉挫是奥美拉嗤的S异构体，其肝脏首过效应小于奥美拉挫，血浆清除率亦低，药物浓度－时间曲线下面积比奥美拉嗤大5倍，具有更强、更持久的抑酸作用。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五 各种质子泵抑制药对胃、十二指肠溃疡均有很好的疗效，常规剂量下，用药4~8周可以达到理想的疗效，溃疡愈合率、症状缓解速度明显优于凡受体拈抗药及其他溃疡治疗药。【不良反应与防治】此类药物安全性好，不良反应少。常见的有头痛、腹痛、腹泻、恶心、眩晕，停药后消失。长期应用应注意低胃酸所致的维生素B12等营养物质吸收障碍。由千胃酸分泌减少可引起血清促胃液素水平增高，长期服用，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。【药物相互作用】质子泵抑制药经肝脏细胞色素P450酶系代谢，与经P450酶系代谢且治疗指数低的药物（如苯妥英、双香豆素、地西洋等）合用，可使后者的半衰期延长，代谢减慢。【用法与注意事项】见表26-3。药物制剂用法奥美拉嗤(orneprazole)肠溶片：10mg,20mg消化性溃疡：口服，一次20mg，清晨顿服，疗程4~缓释胶艇：20mg8周；注射用粉针剂：40mg难治性消化性溃疡：一次20mg，一日两次或一次40mg，一日一次；消化性溃疡出血：静脉注射，1次40mg，每12h1次，连用3d，首次剂量可加倍；出血量大时，可用首剂80mg静脉滴注，之后改为8mg/h维持，至出血停止_兰索拉哩(lansoprazole)肠溶片：15mg,30mg消化性溃疡：口服，一次30mg，清晨顿服，疗程4~肠溶胶埏：15mg,30mg6周；注射用粉针剂：30mg十二指肠溃疡伴出血：静脉滴注，一次30mg，一日2次，推荐静滴时间30分钟，疗程不超过7天洋托拉挫(pantoprazole)肠溶片：40mg消化性溃疡：口服，每次40mg，清晨顿服，最好千早肠溶胶痪：40mg餐前服用。疗程4~6周；注射用粉针剂：40mg消化性溃疡出血：用法同奥美拉嗤矿『芹ll,',＂鼠雾耋篷、雷贝拉陛(rabeprazole)肠溶片：10mg/20mg消化性溃疡：口服，一次IO~20mg，清晨顿服。疗程肠溶胶冀20mg4~6周；注射用粉针剂：20mg胃、·十二指肠溃疡伴出血：静脉滴注，每次20mg，每日1~2次，疗程不超过5天。一旦患者可以口服给药，应度为口服剂型给药艾司奥美拉嗤(esome-肠溶片：20mg消化性溃疡：口服，每次20-40mg，疗程4~6周；prazole)不能口服用药的Forres t分级II c-III的急性胃或十二指肠溃疡出血：静脉滴注40mg，每12小时一次，用药5天正常情况下，胃、十二指肠黏膜具有的一系列防御和修复机制，包括黏液－碳酸氢盐屏障、胃黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素、表皮生长因子(EGF)等，在胃酸、胃蛋白酶、Hp、胆汁、乙醇、药物和其他NOTE有害物质侵袭时，黏膜保护机制失衡而发生消化性溃疡。胃黏膜保护药主要通过增强黏膜的防御和（或）修复功能，促进溃疡的愈合，因而广泛用于溃疡病的治疗。


临床药理学 声名句药理作用电制剂与用法旷注意事项+，`七·心~?:，今气_五  硫糖铝(sucralfate) 【体内过程】口服后仅有约5％经胃肠道吸收，大部分以原形从粪便排出，仅少量代谢产物经肾脏排出。硫糖铝可与食物及抗酸药结合，因而不宜与食物、抗酸药或其他药物同服。【药理作用与机制］硫糖铝在酸性环境下可形成不溶性胶体，且能与溃疡处炎症渗出蛋白质结合，在溃疡面形成一层薄膜，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合。同时，硫糖铝能吸附胃蛋白酶促进内源性前列腺素E合成、刺激表面上皮分泌碳酸氢盐，并能吸附表皮生长因子浓集于溃疡处，起到胃黏膜保护作用。近年研究表明，硫糖铝还具有抗Hp作用。【临床应用及评价］适用千胃及十二指肠溃疡，疗效与儿受体拈抗药相似，治疗4周，十二指肠溃疡和胃溃疡的愈合率分别为59%～85％和36%-61%,8周的愈合率分别为79%-91％和75%~94%。【不良反应与防治】硫糖铝不被吸收，故不良反应少。主要副作用为便秘，发生率3%～4%，偶见口干恶心、皮疹等，长期服用可导致低磷血症。治疗剂量的硫糖铝一般不引起铝蓄积中毒，但肾功能不全时慎用。


临床药理学 硫糖铝(sucralfate) 【药物相互作用】硫糖铝可降低西咪替丁、雷尼替丁、地高辛、苯妥英钠、华法林、四环素类、瓶哇诺酮类（如环丙沙星，诺娠沙星）和脂溶性维生素A、D、E, K等的吸收，与这些药物同时服用时，间隔时间宜在2小时以上。多酶片的药理作用与本药桔抗，合用时二者疗效均降低，不宜合用。本药在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故不宜与碱性药物合用。临床为缓解溃疡疼痛将硫糖铝与抑酸药合用时，后者须在服用本药前半小时或后1小时给予。【用法与注意事项】硫糖铝为片剂，0.25g/片，宜餐前或睡前嚼碎服。治疗消化性溃疡的剂量为7g/次，4次／日(3次餐前，1次睡前）。因该药在酸性环境中作用强，且易与蛋白质相结合，故主张餐前服用。另有硫糖铝的混悬剂，口服10~20ml/次，3次／日，口感较片剂佳，适用千不能口服片剂时由胃管内注入。注意事项：慢性肾功能不全者慎用，低磷血症患者不宜长期用药。拘梯酸秘钾(b ismuth potassium citrate)


临床药理学 硫糖铝(sucralfate) 【体内过程】主要在胃内局部发挥作用，仅约0.2％的药物吸收入血。被吸收的微量柲剂主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布最多，并主要经尿排出，未吸收部分从粪便排出。【药理作用与机制】对胃黏膜有较强的保护作用，作用机制与硫糖铝相似；并能杀灭幽门螺杆菌，其机制可能与抑制细菌细胞壁合成、细胞膜功能、蛋白质合成以及ATP产生等有关。【临床应用及评价】袧橡酸柲钾对溃疡的4周和8周愈合率，在十二指肠溃疡分别为75%~84%和88%-97%，胃溃疡分别为70%-75％和77%-87%，疗效与凡受体拈抗药相似。对凡受体拈抗药治疗无效的消化性溃疡，柲剂治疗4周的愈合率达80%-85%。经柲剂治疗的溃疡复发率也显著下降，可能与其具有杀灭Hp的作用有关。因而柲剂对难治性及复发性溃疡的治疗具有独特的优势。


临床药理学 硫糖铝(sucralfate) 【不良反应与防治】在常规剂量下和服用周期内比较安全，不良反应少而轻，可有口内带有氨味便秘恶心、ALT升高及舌苔发黑等。主要是重金属柲吸收导致的中毒，具有神经毒性，尤其在长期服用时应注意。用药期间会使大便颜色变成灰黑色，需与上消化道出血引起的黑便相区别，不必停药。［药物相互作用】不宜与抗酸药同时服用，如需合用，应至少间隔半小时；与四环素同服会影响后者吸收。'lil【用法与注意事项】袧掾酸柲钾的制剂主要有颗粒剂1.2g和胶嵌剂0.3g两种，含柲均为0. l l g,治疗消化性溃疡时的常用剂量为颗粒剂1包／次（或胶痰l粒／次），一日4次，前3次千三餐饭前半小时、第4次于晚餐后2小时服用；或一日2次，早晚各服颗粒剂2包／次（或胶襄2粒）。连续服用28日为一个疗程。如再继续服用，应遵医嘱。注意事项：服药时，不得同时食用高蛋白饮食（如牛奶等），如需合用，应至少间隔半小时以上。服用本品期间不得服用其他柲制剂，且不宜长期大量服用，以避免体内柲的蓄积，如服用过量或发生严重不良反应时，应立即就医。


临床药理学 米索前列醇(misoprostol) 【体内过程】口服后吸收迅速，半小时即达血浆峰浓度，1.5小时即可完全吸收，半衰期为20~40分钟，4～8小时完全从血浆消失。米索前列醇的代谢通过脂肪酸氧化系统，不影响细胞色素P450。因其代谢不在肝脏中进行，肝病时不影响其代谢。75％的药物以代谢产物由尿排出，15%自粪便排出。【药理作用与机制］前列腺素(prostaglandin, PG)的细胞保护作用机制可能为加强胃黏膜屏障，减少氢离子逆弥散，增加胃十二指肠黏液分泌，刺激碳酸氢盐分泌，保持胃黏膜供血，刺激基底细胞向黏膜表面移行等。目前使用的均属人工合成的前列腺素E(PGE)，克服了天然PG遇酸即灭活的缺点，且作用时间长、效力高和副作用少。PGE可抑制基础胃酸分泌和各种刺激所致的胃酸分泌，作用时间长达5小时，还具有“适应性细胞保护”功能，主要表现在保护胃黏膜免受酸、NSAID、乙醇、胆汁酸、碱液和热水等的损害，防止深层黏膜坏死，加速黏膜修复。


临床药理学 米索前列醇(misoprostol) 【临床应用及评价］米索前列醇连用4周的愈合率在十二指肠溃疡为50%-80%，在胃溃疡为38%-54%(8周治愈率为60%-90%），与西咪替丁疗效近似。米索前列醇是目前预防和治疗NSAID类药物所致胃和十二指肠黏膜损伤最有效的药物，保护作用可达67%-90%，且在25~200µg范围内有剂量依赖性。【不良反应与防治】主要是腹部痉挛性疼痛和腹泻，与食物同时服用可使其吸收延迟，表现为达峰时间延长，血药浓度降低，从而减少腹泻等不良反应的发生。【药物相互作用】抗酸药（尤其含镁抗酸药）与本药合用会加重本药所致的腹泻、腹痛等不良反应；联合使用保泰松和米索前列醇有发生神经系统不良反应的报道。【用法与注意事项］米索前列醇为片剂，200µ,g/片，口服200µ,g/次，4次／日，4～8周为1疗程。注意事项：对前列腺素类药物过敏者禁用；青光眼、哮喘等属前列腺素类药物的禁忌证；本药对妊娠子宫有收缩作用，除用千终止早孕外，孕妇禁用；有心、肝、肾或肾上腺皮质功能不全者禁用；脑血管或冠状动脉病变患者、低血压、癫病患者慎用。


临床药理学 三、根除幽门螺杆菌的药物治疗 在明确Hp与消化性溃疡发病关系后，抗Hp治疗已成为溃疡治疗的重要环节。根除Hp使绝大多数消化性溃疡不再是一种慢性、复发性疾病，而是可彻底治愈。由于大多数抗生素在胃低pH环境中活性降低且不能穿透黏液层到达细菌，因此Hp感染不易清除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，而随着Hp耐药率上升，标准三联疗法(PPI＋克拉霉素＋阿莫西林或PPI＋克拉霉素＋甲硝嗤）根除率已低于或远低于80%，推荐柲剂＋PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法。四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10天或14天。四联疗法疗法中抗菌药物组成的方案有5种，剂撮及用法如表26-4。青霉素过敏者推荐的方案为：O克拉霉素＋左氧氛沙星(levofloxacin, L)；＠克拉霉素＋唳喃嗤酮；＠四环素(tetracycline,T)＋甲硝嗤或吹喃嗤酮(furazolidone,F)；＠克拉霉素＋甲硝嗤。需注意的是，青霉素过敏者初次治疗失败后，抗菌药物选择余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。


临床药理学 三、根除幽门螺杆菌的药物治疗 ［不良反应与防治】短疗程根除Hp治疗的不良反应主要由抗生素所引起。\IiTE方案抗菌药物(1)抗菌药物(2)阿莫西林lOOOmg/次，2次／天克拉霉素500mgl次，2次／天匹阿莫西林lOOOmg/次，2次／天一_.覃酮..___-克拉霉素500mg/次，1~2次／天阿莫西林IOOOmg/次，2次／天吹喃嗤酮lOOmg/次，2次／天4a四环素750mg/次，2d次／天甲硝嗤400mg/次，2~3次／天4b四环素750mg/次，2d次／天唳喃嗤酮lOOmg/次，2次／天a：推荐四联方案：标准剂揽PPI＋标准剂批柲剂（均为2次／天，餐前0.5h服）＋2种抗菌药物（餐后即服）；标准剂址PP!：艾司奥美拉嗤20mg、雷贝拉嗤l Omg(Maaslrich l共识推荐20mg)、奥美拉嗤20mg、兰索拉陛30mg、？半托拉嗤40mg,2次／天；标准剂址柲剂：袧掾酸柲钾220mg,2次／天。


临床药理学 三、根除幽门螺杆菌的药物治疗 (1)阿莫西林(amoxycillin)：可引起腹泻、恶心及呕吐等胃肠道反应及皮疹。(2)甲硝嗤：口腔异味或金属味、恶心、头痛或偶有暂时性白细胞降低等。(3)吠喃嗤酮：较多，包括头晕、乏力、恶心、呕吐或皮疹等。剂量大时可引起末梢神经炎，在葡萄糖6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者可引起急性溶血反应。由于吹喃嗤酮不良反应的发生率与剂量大小有关，故目前推荐的四联疗法中，使用吠喃嗤酮总量仅200mg/d。 第二节胃食管反流病的临床用药 胃食管反流病(gas tro-esophageal refl ux disease, GERO)是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害。约半数胃食管反流病患者内镜下见食管黏膜糜烂、溃疡等炎症病变，称反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)；但相当部分胃食管反流病患者内镜下可无炎性食管炎表现，这类胃食管反流病称为非糜烂性的胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)。


临床药理学 第二节胃食管反流病的临床用药 GERO治疗原则为缓解症状、治愈食管炎、预防和治疗重要的并发症、防止复发。治疗方法有保守治疗（即改变生活方式，如减肥、抬高床头、戒烟，避免睡前进食等）、积极的药物治疗和介入或手术治疗等。药物治疗通过增强抗反流屏障的作用，提高食管的清除能力，改善胃排空和幽门括约肌的功能，防止十二指肠反流，抑制酸分泌、减少反流物中酸或胆汁等含量，降低反流物的损害性，保护食管黏膜，促进修复，从而达到解除症状，治疗反流性食管炎，预防并发症和防止复发等目的。


临床药理学 第二节胃食管反流病的临床用药 PPI是GERD治疗的首选药物，在食管炎愈合率、愈合速度和反流症状缓解率方面，PPI均优千H2受体拈抗剂。单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，在使用双倍剂量PPI时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用。一种PPI无效可尝试换用另一种PPI-PPI，疗程至少8周。对于PPI治疗有效但需长期服药的患者，可以考虑外科治疗3第三节炎症性肠病的临床用药炎症性肠病(inilammat01-y bowe l disease, IBD)系由发生在结肠或小肠的慢性非特异性炎症引起，主要包括两种不同的疾病：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn disease, CD)。 —、溃疡性结肠炎的药物治疗 溃疡性结肠炎病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，以溃疡为主，多累及直肠和远端结肠，但可向近段扩展至全结肠，呈弥漫性分布，病清轻重不等，呈反复发作的慢性病程，多见千青壮年。病因和发病机制尚未明确，目前认为主要与免疫异常有关。常用治疗药物为氨基水杨酸类、糖皮质激素和免笔记疫抑制药。


临床药理学 （一）氨基水杨酸类 是治疗轻度UC的首选药物，没有证据显示不同类型5-ASA制剂疗效上有差别。氨基水杨酸制剂用药方案见表26-5。


临床药理学 （一）氨基水杨酸类 药名释放特点制剂推荐剂量柳氮磺Il比唗(salicylazos-结肠释放片剂：250mg3~4g/d,3~4次／天ulfapyridine)巴柳氮(balsalazide)结肠释放片剂：0.5g I.5gl次，4次／天颗粒剂：0.75g2.25g/次，3次／天奥沙拉秦(o l salaz in e)结肠释放胶痰：250mg2-4g/d,3~4次／天美沙拉秦a(mesalazine)pH依赖药物释片剂：250mg急性发作：l g/次，4次／天；部位：肠末端和颗粒剂：250mg,500mg维持剂噩：0．5g/次，3次／天美沙拉秦b(mesalazine)维素膜控释时依赖栓剂美沙拉秦栓剂：05~l g/次，药物释放部：空肠、灌肠剂l~2次／天；回肠、结肠泡沫剂美沙拉秦泄肠剂：l～2纠次，【体内过程】口服后小部分在胃肠道吸收，可形成肝肠循环。大部分未被吸收的SASP在回肠末端和结肠被细菌分解为5－氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺咄唗，残留部分自粪便排出。5-ASA几乎不被吸收，而磺胺11比唗大部分被吸收入血液循环，并代谢为乙酰化产物从尿中排出，且可出现在母乳中，故认为SASP的不良反应主要由磺胺咄唗引起。【药理作用与机制】SASP对炎症性肠病的治疗作用主要在千5-ASA，而磺胺咄唗主要起载体作用，阻止5-ASA在胃和十二指肠吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道细菌使重氮键破裂而释出有效成分5-ASA。5-ASA滞留在结肠内，与肠上皮接触而发挥抗炎和免疫抑制作用，其机制可能与抑制肠黏膜局部和全身抗炎免疫反应及清除氧自由基等有关。［临床应用及评价】SASP作为治疗轻至中度UC的主药沿用至今，也是维持缓解最有效的药物，在重度UC中亦作为辅助治疗。SASP片剂除口服外，将药片研磨后加入生理盐水及激素等对左半结肠病变的患者进行灌肠治疗可收到较好疗效。SASP栓剂也是有效剂型，药物可深抵直肠乙状结肠区域发挥作用。【不良反应与防治】不良反应较多，常见于用药的前2~3个月，可分为两类。一类是剂量相关性的，由于磺胺咄唗在血液中过度积聚所致，有恶心、呕吐、食欲减退、头痛、脱发、叶酸吸收不良等，多发生在口服剂址每日超过4g时，当剂量减少到每日2~3g时可改善；另一类为特异性变态反应，与剂量无关，主要有皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎、肺嗜酸性粒细胞增多症等，需要定期复查血常规和肝功能，一旦出现须改用其他药物。【药物相互作用】与尿碱化药合用可增强磺胺药在尿液中的溶解度，使其排泄增多，不良反应减少；与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、巴比妥类、甲氨蝶呤等合用，可竞争这些药物的蛋白结合部位，使其作用延长，毒性增加，需注意调整剂量；与洋地黄类或叶酸合用使其吸收减少，血药浓度降低，须随时观察洋地黄类的作用与疗效；与丙磺舒合用，会降低肾小管磺胺排泌量，致血中的磺胺浓度上升，作用延长，容易中毒。【用法与注意事项】SASP服用剂量应根据患者对治疗的反应情况以及对药物的耐受性来决定，初始剂量为0.5gl次，2次／日，无明显不良反应者每1~2d加0.5g，至3～4g/d，维持2~3周，无效再叩增至4~5g/d，疗程8周，然后减量至2g/d，维持6~l2个月。注意事项：SASP片剂应与饭同时服用，应用肠溶片能降低胃肠道不良反应的发生率。禁用千磺胺及水杨酸过敏者，对吹塞米、磺酰基类、嗟噤类利尿剂、碳酸酐酶抑制药过敏者，对本品也会过敏；应慎用千血小板或粒细胞减少、肠道或尿路阻塞、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、肝肾功能不全者。治疗过程中还应注意：心治疗前作全血检查，以后每月复查一次；＠尿液检查，观察有无磺胺结晶，长期服用可出现尿路结石。2.5－氨基水杨酸(5-ASA)5-ASA为SASP的有效成分，但口服5-ASA后迅速从小肠吸收，无足量药物到达结肠，难以产生疗效，故5-ASA微粒多采用高分子材料包裹，增加其到达病变局部而发挥治疗作用。5-ASA不良反应明显减少，但价格昂贵，主要应用于磺胺过敏者和SASP有严重不良反应者。新型5-ASA类药物有：(1)以无不良反应的载体取代磺胺咄唗：如以一分子4-氨基苯丙氨酸与5-ASA结合而构成巴柳氮(balsalazide)。(2)双分子5-ASA缩合物：奥沙拉秦(olsalazine)口服后在结肠可分解成2个5-ASA分子。(3)缓释或控释剂型：采用高分子材料膜包裹5-ASA微粒制成的缓释片或控释片，可在限定时间内或pH环境中千远端回肠和结肠释放出5-ASA。此类制剂统称为美沙拉唉(mesalazine)，因包裹材料不同而有艾迪莎(Eudragi t)、安萨科(ascol)、颇得斯安(pentasa)、rowasa等。(4)5-ASA灌肠剂和肛栓剂：适用千病变在远端结肠者，常与口服制剂并用，药效较各类制剂单用更好。（二）糖皮质激素糖皮质激素可抑制磷脂酶A2，减少白细胞介素－1(IL-1)、白三烯(LT)及血小板活化因子(PAF)等介质生成，从多个步骤减轻炎症性肠病的炎症反应，同时缓解毒性症状，近期疗效较好，主要用于SASP、5-ASA疗效不佳者（一般2~4周）及重症急性发作期或暴发型患者。长期应用易产生副作用，如情绪改变向心性肥胖、满月脸、高血压等，且不能防止复发，故症状好转后，即应逐渐减量直至停药。


临床药理学 （一）氨基水杨酸类 新型糖皮质激素类药物分子量大、局部浓度高，吸收后经肝脏迅速清除的药物，可达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的。代表药物为布地奈德(budesonide)和间苯磺酸泼尼松龙(pred nisolone metasulphobenzoate)。布地奈德与类固醇受体结合能力较泼尼松强15倍，抗炎作用强，口服后其前体形式可达回肠各段，吸收后迅速被肝脏完全代谢，仅10％进入循环；结肠给药后直接经门静脉至肝脏被清除，从而避免了全身不良反应，而局部活性较全身为高，有利于左半结肠病变的局部应用。口服该药控释剂可选择性在末段回肠和回盲部发挥抗炎作用，不良反应发生率低千30%。一般口服用量为每日9mg，疗程可较泼尼松等一般糖皮质激素类制剂长，甚至主张用于维持治疗。


临床药理学 （三）免疫抑制药 这类药物可通过干扰嗦呤的生物合成，或作用千免疫反应的某一点而治疗炎症性肠病。常用药物有硫嗤嗦呤(azathioprine)、6－琉基噤呤(mercaptopurine,6-MP)、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和环抱素(cyclosporin)，用千水杨酸制剂和糖皮质激素无效的顽固性溃疡性结肠炎的治疗，可减少糖皮质激素的用量，但一般用药3~6个月才显效，限制了其临床应用。免疫抑制药的不良反应较多，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制引起的白细胞减少，皮疹、变态反应性发热和肝功能异常，少数人用药后发生胰腺炎。长期用药有引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤的报道。不良反应与剂凰和变态反应有关，一般来说，当减少剂量或停药后，不良反应可消失。用药过程中应严密观察患者的血常规、肝功能变化。用法：6-MP从50mg/d开始，逐渐增加至2mg/(kg·d)维持；硫嗤嗦呤从50mg/d开始，逐渐增加至2.5mg/(kg·d)维持；甲氨蝶呤从每周25mg开始，肌内注射，2个月后改为每周l0~15mg，口服；环＂』抱素5-7.5mg/(kg·d)，口服，疗程1年。


临床药理学 （三）免疫抑制药 （四）英夫利西单抗(infliximab, IFX)是一种抗肿瘤坏死因子单克隆抗体，价格昂贵。当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖不能耐受时，可考虑IFX治疗。目前，临床主要用于治疗克罗恩病，溃疡性结肠炎方面的应用较少。用法：首次给予5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至lOmg/kg。 二、克罗恩病的药物治疗 克罗恩病(CD)以非干酪性肉芽肿性炎症为特征，病变部位多在末段回肠，其次为结肠，亦可累及消化道其他部位，呈局限性或节段性分布，病程多迁延，呈发作、缓解交替出现，重症者迁延不愈，常伴有各种并发症，预后不良。尽管克罗恩病与溃疡性结肠炎(UC)的临床表现有所不同，但在病因和发病机制上有许多相似之处，因而治疗多采用同类药物。 药物治疗方案的选择与应用 1.不同部位CD的分级治疗方案结肠型CD首选氨基水杨酸类药物，无效者换用或加用糖皮质激素；小肠型或回肠型CD首选糖皮质激素，可同时用氨基水杨酸类制剂，无效者可试用硫挫嗦呤和甲硝嗤，若仍无效，可手术治疗。


临床药理学 药物治疗方案的选择与应用 2.不同严重程度CD治疗方案的选择轻度病例可用氨基水杨酸类药物和甲硝嗤；中度病例口服糖皮质激素7~28d；无效者换用硫嗤嗦呤或6-琉基嗦呤，若仍无疗效，可改为甲氨蝶呤等药物；重度病例则应静脉使用糖皮质激素和（或）环抱素，给以胃肠外营养，必要时考虑手术治疗。3生物制剂(IFX)当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖不能耐受时，可考虑IFX治疗；重度活动性CD患者，可在激素治疗无效时使用，也可一开始就使用。 第四节胆道疾病的临床用药 胆道疾病多数需外科手术治疗，但对胆系结石、慢性胆襄炎等疾病可试以药物溶石或利胆消炎治疗。这类药物主要是通过促进胆汁分泌、降低胆汁中胆固醇饱和度，或是增强胆粪收缩、舒张Od小括约肌等而发挥作用。 —、急性胆蠹炎的药物治疗 急性胆艇炎是指由于胆囊管阻塞、细菌感染或反流入胆袭的胰液的化学刺激引起的胆襄急性炎症性疾病，临床上以发热、右上腹痛、压痛、呕吐伴有白细胞增多为常见表现，是外科急腹症之一，也是胆襄结石常见的并发症。初次发作或无明显急症手术指征者，以药物治疗为主。经内科保守治疗后约有80%-90％可消除炎症，病情好转或痊愈，l0%～20％患者需手术治疗。


临床药理学 —、急性胆蠹炎的药物治疗 1.解痉、镇痛可给予33％硫酸镁l0~30ml口服，或单用解痉药物阿托品0.5mg，或山茛若碱10mg肌内注射，以解除Oddi括约肌痉挛。如疼痛剧烈可给予眽替唗、可待因等镇痛药，但必须排除胆襄穿孔等外科情况，以免掩盖病情。不宜单独使用吗啡，因其能使胆总管括约肌痉挛，增加胆道内压力，进一步加重病情。2.抗菌治疗有白细胞增高、发热，或出现并发症时应及时控制感染。抗生素的选择必须考虑下列因素：心胆道感染的细菌种类；＠细菌对抗生素的敏感性；＠胆汁中抗生素药动学参数；＠抗生素的毒副作用；＠药物经济学。


临床药理学 —、急性胆蠹炎的药物治疗 由于胆道感染菌群的变迁和抗药性的增加，给用药方案的选择增加了困难。基础研究和临床应用结果表明：在我国引起胆道系统感染的致病菌中，革兰氏阴性细菌约占2/3，前3位依次为大肠埃希菌铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌。轻度急性胆襄炎，如需抗菌药物治疗，应使用单一抗菌药物，首选第一代或二代头抱菌素（如头抱替安等）或氪嗤诺酮类药物；中度急性胆襄炎，首选含B－内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第二代头抱菌素或者氧头抱烯类药物；重度急性胆壺炎常为多重耐药菌感染，首选含B－内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第三代及四代头抱菌素、单环类药物，如果首选药物无效，可改用碳青霉烯类药物。 二、慢性胆囊炎的药物治疗 慢性胆襄炎是由急性胆痪炎演变而来，或是胆固醇代谢紊乱等所引起，90%-95％患者伴有胆裘结石，上腹部不适和消化不良等症状。慢性胆襄炎若有多次发作，尤其伴有结石者，应行胆褒切除术。非手术治疗主张低脂、低热量饮食，消炎利胆，必要时进行溶石治疗。药名.』．·、J俨m、.用法注意'...


临床药理学 二、慢性胆囊炎的药物治疗 亮菌甲素(armillarisin A)促进胆汁分泌，对Oddi括约肌注1~2mg/次，2～严重胆道梗阻者禁用肌有解痉作用，促进免疫功能4次／日，疗程为10及增强吞噬细胞吞噬作用。日左右；用于治疗急性胆埏炎、慢性胆口服10~40mg/次，3襄炎急性发作、胆道感染次／日，2～3个月为轻甲香豆素(hymecromone)利胆作用明显，舒张Oddi括口服：每次400mg,3个别患者有头晕、腹胀、约肌，增加胆汁分泌、加强胆次／日，或每次800~胸闷、皮疹、腹泻等，停襄收缩和抑菌等，有利于结石1200mg，千饭前服用药后j肖失，重新用药时排出，对胆总管结石有一定排由低剂量开始逐渐加至石效果。用于胆石症、胆襄r,?,所需剂噩。肝功能不全炎、胆道感染、胆襄术后综合及胆道梗阻者慎用--征等---..


临床药理学 -－｀澜归r1 轻甲烟胺(hydroxymethylnic具有保护肝细胞，刺激胆汁分口服l g/次，3次／肝功能严重缺陷、胆道otinamide)泌作用。对胆道、肠道细菌均日，连服2~4日后，梗死、胆艇积脓、肝性脑有抑制作用。用于胆握炎和改为每日服2g，分病者禁用胆管炎、肝炎后胆汁分泌或排2~3次服；泄障碍、胆石症、胃十二指肠静注给药时应稀释炎等后缓慢推注茼三硫（玑ethol tr.ithione)血促进胆汁、胆酸12.5M心汃25mg/-长期甲状腺功民--~--和胆固醇分口服：--'-·服用可胆致道出阻婆肝升脏高解还毒原令功型能谷；3胱甘肤，增次，3次／日`-能亢进。塞忌患者强用于治疗忌用。如出 现 .


临床药理学 现 荨麻疹样...囊·-红斑，应即停--·胆巴.炎、胆结石、急慢性肝-炎-—-药，可消失阿唉米特(azintamide)一般为含阿唉米特和胰酶的口服：l～2片／次，3胆管阻塞患者及肝功能复方阿嗦米特肠溶片。阿唉次／日，餐后服用障碍患者禁用米特可促进胆汁分泌，胰酶可用于改善碳水化合物、脂肪、蛋白质的消化与吸收，恢复机体的正常消化机能3驱虫治疗有蛔虫感染者可行驱虫治疗。如左旋咪嗤，成人100-150mg，儿童3mg/kg睡前胆石症(cholelithiasis)是指胆道系统（包括胆簇和胆管）任何部位发生结石而引起的疾病，以女性多见，男女之比约为1:2。口服药物消除或溶解胆结石的方法，已成为临床治疗的重要手段。目前常用的溶胆石药物有鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸等，统称为胆酸疗法。胆酸疗法可将过饱和的胆汁转变为不饱和的胆汁，增加胆固醇的转运能力，并溶解结石表面的胆固醇，使胆石趋于溶解。主要用于单纯或以胆固醇为主的结石，对胆石直径小于1cm、胆袋收缩功能良好的老年患者尤为适用。熊去氧胆酸(ursodeoxychol ic acid, UDCA)


临床药理学 现 【体内过程】UDCA系弱酸，口服后通过被动扩散而迅速吸收，经肝脏时被摄取50%-60%，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1小时和3小时出现两个血药浓度峰值，t112为3.5~5.8d。UDCA的作用并不取决于血药浓度，而与胆汁中的药物浓度有关，当给药剂量超过10~l2mg/(kg·cl)时，UDCA在胆汁中达稳态浓度。UDCA在肝内与甘氨酸(glycine)或牛磺酸(taurine)迅速结合，从胆汁中排入小肠，一部分水解为游离型参加肠肝循环，另一部分转化为石胆酸被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。【药理作用与机制】UDCA可促进胆汁分泌，胆汁酸分泌均值可由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可使胆汁中UDCA含量增加，并提高磷脂含量，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇结石的形成。此外，UDCA还具有拈抗疏水性胆酸的细胞毒作用以及免疫调节作用等。


临床药理学 现 【临床应用及评价】UDCA适用于不宜手术治疗的胆固醇性胆结石，而且结石位于胆痰内，直径在1cm以下，未发生钙化呈浮动性，且胆痰收缩功能良好者。本品在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆酸，溶石率一般为lmm/月，不但起效快，治疗时间短，而且耐受性好。结石大小与溶石成功率密切相关直径小于5mm者为70%,5-lOmm之间者为50%。本品不能溶解胆色素结石、混合结石及不透过X线的结石。溶石后每年复发率为10％左右，故溶石后可继续用UDCA300mg/cl预防结石复发。本品耐受性和安全性较好，是溶解胆结石以及治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的首选药物，并在慢性肝病的治疗中有广阔的应用前景。［不良反应与防治】发生率较低，一般不引起腹泻，其他偶见便秘、过敏、痛痒、头痛、头晕、胃痛、胰腺炎及心动过缓等。【药物相互作用】考来烯胺、硫糖铝和抗酸药可以在肠中与UDCA结合，从而阻碍吸收，影响疗效，故不宜同时服用；UDCA可增加环抱素在小肠的吸收，同时服用时，需调整环抱素的用量。


临床药理学 现 【用法与注慈事项］口服每日8-16mg/kg或250-500mg/d，千晚餐时顿服或分两次服用，疗程至少2~3个月，一般需l~2年。若治疗中反复胆绞痛发作，症状无改善甚至加重，或出现明显结石钙化现象时应终止治疗，并进行外科手术。UDCA必须在医生监督下使用，并定期检查肝功能。禁用于急性胆痰炎、胆管炎、胆道完全梗阻和严重肝功能减退患者。孕妇及哺乳期妇女不宜服用。鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, COCA)为UDCA的异构体，溶石机制及功效与UDCA基本相同。由千其服药量大，耐受性差，腹泻发生率高，并且对肝脏有一定毒性，目前已较少使用。 第五节肝脏疾病的临床用药一、非病毒性肝炎的药物治疗 非病毒性肝炎是指非病毒引起的肝炎，常见的有酒精性、药物性、自身免疫性、胆汁淤积型、脂肪肝、中毒性、寄生虫性肝炎等，这类肝炎不需要抗病毒治疗，但原因、病情不同，治疗方法有所不同，效NOTE(1)黄疽：应用糖皮质激素，有效率为60％左右；应用苯巴比妥，有效率可达70％左右，尤其对药物性肝内胆汁淤积和肝炎后残留黄疽疗效更好。应用胰高血糖素－胰岛素疗法，可使胆汁流量增加，治疗期间及时检查血糖、尿糖及电解质。


临床药理学 第五节肝脏疾病的临床用药一、非病毒性肝炎的药物治疗 (2)痛痒：重者用肥皂水及2％硫酸镁液洗涤，口服消胆胺6~10g/d，还可给予地西洋、东茛若碱苯巴比妥等镇静药。4.药物治疗主要有保护肝细胞，调节免疫，抗脂肪肝，以及使用大环内酷类抗生素等。另外，根据中医的辨证，可选用清热解毒、通腑利胆、凉血活血及温阳利湿等中药治疗。（二）保肝药物1.联苯双酷(bifendate, biphenyldicarboxylate)对升高的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)具有明显降低作用，降酶速度快、幅度大，但停药后易于反弹，且对肝脏的病理改变无显著改善作用。适用于慢性迁延性肝炎患者，肝炎后肝硬化而有血清ALT持续升高的患者以及由化学毒物或药物引起的ALT升高者。6多烯磷脂酰胆碱(polyene phosphatidylcholine)可修复受损的肝细胞膜／细胞器膜及恢复膜功能的物质，可提供人体的内源性磷脂，补充人体所需的营养，改善和恢复线粒体、内质网和高尔基体等细胞器功能。适用千肝炎、脂肪肝、肝硬化各种类型的肝病。


临床药理学 第五节肝脏疾病的临床用药一、非病毒性肝炎的药物治疗 7.三磷酸腺苦二钠(adenosine disolium triphosphate)属辅酶类药物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核昔酸的代谢。用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，包括急、慢性肝炎、肝硬化等。