药理学 四、血小板膜糖蛋白TI b/Ill a受体阻断药  第三节纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)可使纤维蛋白溶酶原(plasminogen，又称纤溶酶原）转变为纤维蛋白溶酶(plasmin，又称纤溶酶），纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓（图29-3)，故又称血栓溶解药(thromboly ti cs)。


药理学 纤溶酶原葡激酶链激酶 纤溶酶原千复合物－--0-1-一一—仓复合物干纤溶酶原阿尼普酶一/二—0一一—一1-一——O激活物-0一芦笃一1维蛋白原二维蛋白—二维蛋白降解产物链激酶(streptokinase, SK)为第一代天然溶栓药，是由C族B－溶血性链球菌培养液中提取的蛋白质，分子量约47kDa，现以基因工程技术制成重组链激酶(recombinant streptokinase, rSK)。其对纤溶酶原的激活作用是间接的，即先与内源性纤溶酶原结合成SK－纤溶酶原复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶，迅速水解血栓中的纤维蛋白而溶解血栓。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。静脉注射治疗动静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓。冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注，用于心肌梗死的早期治疗。不良反应为引起出血，注射局部可出现血肿。严重出血可注射抗纤溶药对抗。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。因具抗原性，链激酶可致皮疹、药热等过敏反应。


药理学 尿激酶 尿激酶(urokinase)是从人尿中分离或肾细胞培养液中提取的类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白水解酶，由两条多肤链组成，分子量分别为20kDa及34kDa，肤链间以一条双硫键连接。尿激酶可直接激活纤溶酶原，将其分子中的精氨酸560－缎氨酸561间的肤键断裂而转变为纤溶酶，发挥溶解血栓作用。纤溶酶裂解血块表面上的纤维蛋白，也可裂解血液中游离的纤维蛋白原。进入血液中的尿激酶可被循环中的纤溶酶原激活剂的抑制物(plasminogen activator inh邯tor, PAI)所中和，但连续用药后PAI很快耗竭。产生的纤溶酶可被血液中a－抗纤溶酶(a-antiplasmin, a-AP)灭活，故治疗效果不佳，需大量尿激酶使PAI和a-AP耗竭，才能发挥溶栓作用。尿激酶血浆tl/2约16分钟，作用短暂。适应证和禁忌证同链激酶。尿激酶无抗原性，不引起过敏反应，可用千对链激酶过敏者。


药理学 阿尼普酶 阿尼普酶(anistreplase)又称茵香酰化纤溶酶原－链激酶激活剂复合物(anisolated plasminogenstreptokinase activator complex, ASPAC)，为第二代溶栓药，分子量约131kDa，是链激酶以1:1分子比例与人赖氨酸－纤溶酶原形成的复合物，纤溶酶原的活性中心与1个酰基（对位茼香酰）可逆性结合而被封闭。【药理作用】阿尼普酶进入血液后弥散到血栓纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合，缓慢脱掉乙酰基后，促进纤维蛋白表面的纤溶酶原变为纤溶酶，溶解血栓。有一定潜伏期，但不影响与纤维蛋白的结合力。与链激酶比较，阿尼普酶的优点有：O在体内被缓慢活化，可静脉注射。因茼香酰化基团的存在，在血中不受a2－抗纤溶酶的抑制。＠与赖－纤溶酶原形成的复合物较易进入血凝块与纤维蛋白结合，而谷－纤溶酶原要降解为赖－纤溶酶原才能结合到纤维蛋白上，因此有溶栓选择性，很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。


药理学 阿尼普酶 ［临床应用］用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用千其他血栓性疾病。【不良反应】可导致长时间血液低凝状态。出血常发生在注射部位或胃肠道，亦有抗原性，可发生与链激酶类似的变态反应。 葡激酶 葡激酶(staphylokinase, SAK，葡萄球菌激酶）是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异溶解血栓的酶类物质，现已能用DNA重组技术制成重组葡激酶(r-SAK)。葡激酶与血栓中的纤溶酶原有较高的亲和力，在血栓部位与纤溶酶原结合，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病，疗效强千链激酶。不良反应与链激酶相似，出血少，但免疫原性比链激酶强。


药理学 阿替普驹 组织型纤溶酶原激活剂(ti ss u e plasminogen activator, t-PA)为人体内生理性纤溶酶原激活剂，主要由血管内皮细胞合成并释放入血液循环，含有527个氨基酸。t-PA最初由人子宫和黑色瘤细胞培养液中分离提取，现已用基因工程方法生产人重组t-PA(recombinant tissue-type plasminogen activator, rt PA)，即阿替普酶(alteplase)。其溶栓机制是激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶。t-PA在靠近纤维蛋白－纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶。这种作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍，因而不产生应用链激酶时常见的出血并发症。t-PA主要在肝中代谢，t112约5分钟。阿替普酶主要用于治疗急性心肌梗死、肺栓塞和脑栓塞，使阻塞血管再通率比链激酶高，且不良反应小，是较好的第二代溶栓药。同类溶栓药还有西替普酶(silteplase)和那替普酶(nateplase)等。


药理学 湍替普酶 瑞替普酶(reteplase, rPA)为第三代溶栓药，是通过基因重组技术改良天然溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。瑞替普酶有以下优点：心溶栓疗效高，生效快，耐受性好；＠生产成本低，给药方法简便，不需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。 第四节促凝血药维生素K 维生素K(vitamin K)广泛存在千自然界，基本结构为甲蔡酣。植物性食物如首蓿中所含的为维生素K1(phytomenadione)，由腐败鱼粉所得及肠道细菌产生者为维生素K2(menaquinone)，二者均为脂溶性，需胆汁协助吸收。维生素K3(menadione sodium bisulfite)和维生素K4(menadiol)为人工合成品，二者均为水溶性，不需胆汁协助吸收。


药理学 第四节促凝血药维生素K ［药理作用］维生素K是丫－狻化酶的辅酶，参与肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X等的活化过程，促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端第10个谷氨酸残基的丫－狻化作用，使这些因子具有与C汒结合活性，再与带有大蜇负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。缺乏维生素K时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子II、VII、IX、X，导致凝血障碍，凝血酶原时间延长而发生出血。维生素K3微量脑室注射有明显镇痛作用，此作用可被纳洛酮桔抗，且维生素氏和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象。［临床应用］主要用于梗阻性黄疽、胆痰、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者及香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血者，亦可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。【不良反应】维生素K毒性低。静脉注射维生素K)速度过快时，可产生面部潮红、出汗、血压下降甚至发生虚脱。一般以肌内注射为宜。维生素礼和维生素K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等，较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疽，对红细胞缺乏葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)的特异质者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者应慎用。


药理学 凝血因子制剂 凝血因子制剂是由健康人体或动物血液中提取，经分离提纯、冻干后制备的制剂，主要用于凝血因子缺乏时的补充治疗。凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate，人因子IX复合物）是由健康人静脉血分离而得的含有凝血因子1I、训、IX、X的混合制剂。上述4种凝血因子的凝血作用均依赖维生素K的存在。临床主要用于治疗乙型血友病（先天性凝血因子IX缺乏）、严重肝脏疾病、香豆素类抗凝剂过量和维生素K依赖性凝血因子缺乏所致的出血。抗血友病球蛋白(antihemoph山c globulin，抗甲型血友病因子，）含凝血因子VIII及少量纤维蛋白原。临床主要用途为甲型血友病（先天性因子VIII缺乏症）的治疗。还可用千治疗溶血性血友病、抗因子VIIIC抗体所致的严重出血。静脉滴注过速能引起头痛、发热、荨麻疹等症状。纤维蛋白原(fibrinogen)从健康人血浆中提制而得，输注后可迅速提高血中纤维蛋白原浓度，在凝血酶作用下转变为纤维蛋白，达到促进血凝和止血的目的。适用于原发性低纤维蛋白原血症，也可用于由千严重肝损害、产科并发症、外伤、大手术、内脏出血所致的继发性纤维蛋白原缺乏症。


药理学 凝血因子制剂 凝血酶(thrombin)是从猪、牛血提取精制而成的无菌制剂。直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用。此外，还有促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合的作用。用千通常止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血的止血，也用于创面、口腔、泌尿道以及消化道等部位的止血，还可缩短穿刺部位出血的时间。局部止血时，用灭菌生理盐水溶解成50-lOOOU/ml溶液喷雾或敷于创面。


药理学 纤维蛋白溶解抑制药 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid, PAMBA)又称对狻基节胺，结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用（见图29-3)。PAMBA的生物利用度为70%,ti/2为60分钟。主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子。对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果。PAMBA不良反应少，但应用过量可致血栓并可能诱发心肌梗死。氨甲环酸(tranexami c acid, AMCHA，凝血酸）作用及用途与PAMBA相同，但较强。第五节抗贫血药及造血细胞生长因子—、抗贫血药贫血是指循环血液中血红蛋白量或红细胞数低千正常，根据病因及发病机制可分为缺铁性贫血（由铁缺乏所致，可补充铁剂）、巨幼细胞贫血（由叶酸或维生素812缺乏所致，可补充叶酸或维生素812)和再生障碍性贫血（骨髓造血功能低下所致，可使用造血细胞生长因子）。


药理学 铁剂 铁(iron)是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统、电子传递链主要的复合物，过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分。因此，铁缺乏时可导致贫血。正常成年男性体内铁的总量约为46mg/kg，女性约为30mg/kg。正常人对铁的需要量因不同年龄和生理状态而有所差别（表29-3)。每日平均需吸收铁量(mg)每日食物中需提供的最低供铁量(mg)婴儿10儿童0.55有月经的妇女2.020孕妇3.030成年男子和绝经后妇女1.010临床上常用铁剂有硫酸亚铁(ferrous sulfate)、袧掾酸铁按(ferric ammonium c itrate汃富马酸亚铁(ferrous fumarate)和右旋糖酐铁(iron dextran)、山梨醇铁(iron sorbitex)等。［体内过程］铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段。食物中的铁以Fe2十形式吸收，Fe“难吸收，凡能将Fe”还原为F砍的物质（如胃酸、维生素C、果糖、谷胱甘肤）等有利于铁的吸收，但高磷、高钙鞣酸、四环素、抗酸药、比受体阻断药、质子泵抑制剂等，可使铁沉淀或抑制Fe2+的形成而阻碍铁吸收。


药理学 铁剂 吸收进入肠黏膜的铁，根据机体需要或直接进入骨髓供造血使用，或与肠黏膜去铁蛋白结合以铁蛋白(ferritin)形式储存。体内铁的转运需要转铁蛋白(transferrin)，为分子量为76kDa的B!－糖蛋白，有两个铁结合位点。胞质膜上有转铁蛋白受体，铁－转铁蛋白复合物与受体结合，通过受体调节的胞饮作用进入细胞，铁分离后，去铁的转铁蛋白被释放出细胞外继续发挥作用。人类细胞通过调节转铁蛋白受体和细胞内铁蛋白的表达以控制铁的吸收。当体内铁丰富时，转铁蛋白受体的合成减少而铁蛋白的产生增加；相反，铁缺乏时，转铁蛋白受体合成增加，铁蛋白产生减少，以此增加铁的摄取利用，减少贮存。铁主要通过肠黏膜细胞脱落以及胆汁、尿液、汗液而排出体外，每日约1mg。【药理作用】铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原叶啾结合形成血红素。后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白。


药理学 铁剂 【临床应用】治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血，疗效极佳。对慢性失血（如月经过多、痔疮出血和子宫肌瘤等）、营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血，用药后一般症状及食欲迅速改善，网织红细胞数于治疗后l0~14天达高峰，血红蛋白每日可增加0.1%-0.3%,4-8周接近正常。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2~3个月。【不良反应】铁制剂剌激胃肠道，引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe"较Fe2十多见。此外，也可引起便秘、黑便，这可能是因为Fe”与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。小儿误服lg以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺(deferoxamine)注入胃内以结合残存的铁。 叶酸 叶酸(folic acid)由蝶唗核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动物、植物食品中。动物细胞自身不能合成叶酸，需从食物中摄取。


药理学 叶酸 【药理作用］叶酸进入体内后，在二氢叶酸还原酶的作用下转化为四氢叶酸，后者能与一碳单位【临床应用】维生素B12主要用于治疗恶性贫血，需注射使用，辅以叶酸；亦与叶酸合用治疗各种巨幼细胞贫血。也可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病（肝炎、肝硬化）等的辅助治疗。还可用千高同型半胱氨酸血症。【不良反应】可致过敏反应，甚至过敏性休克，不宜滥用。不可静脉给药。 二、造血细胞生长因子 血细胞是由多功能造血干细胞衍生而来，干细胞既能自身分裂，又能在生长因子(growth factors)和细胞因子(cytokine)作用下分化产生各种血细胞生成细胞。由于分子生物学技术的发展，目前某些因子可用基因重组技术合成供临床使用。


药理学 促红素 促红素(erythropoietin,EPO)又称红细胞生成素，是由肾皮质近曲小管管周细胞分泌的由165个氨基酸组成的糖蛋白，分子量为34kDa。现临床应用的EPO为DNA重组技术合成，称重组入促红素(r ecombinant human e1-ythropoietin, r-HuEPO)，静脉或皮下注射应用。EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合，导致细胞内磷酸化及Ca2＋浓度增加，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞从骨髓中释放入血。贫血、缺氧时肾脏合成和分泌EPO迅速增加百倍以上，以促使红细胞生成。但肾脏疾病、骨髓损伤、铁供应不足等均可干扰这一反馈机制。EPO对多种原因引起的贫血有效，最佳适应证为慢性肾衰竭和晚期肾病所致的贫血，对骨髓造血功能低下、肿瘤化疗、艾滋病药物治疗及结缔组织病（类风湿关节炎和系统性红斑狼疮）所致的贫血也有效。EPO不良反应少，主要不良反应为与红细胞快速增加、血黏滞度增高有关的高血压，血凝增强等。应用时应经常进行血细胞比容测定。偶可诱发脑血管意外、癫病发作。其他可出现痛痒、发热、恶心、头痛、关节痛血栓等。


药理学 非格司亭 非格司亭(filgrastim)又称重组人粒细胞集落刺激因子，是粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony纷t, stimulating factor, G-CSF)的基因重组产物。G-CSF是血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。主要与靶细胞膜受体结合，刺激粒细胞集落形成，促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。用于骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细胞缺乏时间，降低感染的发病率，对先天性中性粒细胞缺乏症也有效，对某些骨髓发育不良或骨髓损害患者，可增加中性粒细胞数量。可部分或完全逆转艾滋病想者中性粒细胞缺乏。可出现过敏反应如皮疹、低热，偶可发生过敏性休克，大剂量过久使用，可产生轻、中度骨痛，皮下注射可有局部反应。对本品或其他G-CSF制剂过敏者禁用。


药理学 沙格司亭 沙格司亭(sargramostim)为重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子(granulo cyte-macrophage colonystimulating factor, GM-CSF)。体内GM-CSF由T淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞合成。与白介素－3(interleukin-3)共同作用于多向干细胞和多向祖细胞，产生以下作用：心刺激造血前体细胞增殖、分化；＠刺激中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞生长，诱导生成粒细胞、巨噬细胞集落形成单位及粒细胞－巨噬细胞集落形成单位；＠促进巨噬细胞和单核细胞对肿瘤细胞的裂解作用。对红细胞增生也有间接影响。沙格司亭的用量为每天125~500µg/m2，皮下注射或缓慢静脉注射。皮下给药后血GM-CSF浓度迅速增加，消除tl/2为2~3小时。静脉注射作用维持3~6小时。主要用千骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病等引起的白细胞或粒细胞缺乏症。可引起骨痛、不适、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹等不良反应。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呕吐、呼吸急促等症状。同类产品还有莫拉司亭(molgramostim)等。


药理学 第六节血容置扩充药 大量失血或大面积烧伤可使血容量降低，严重者可导致休克。迅速扩充血容量是治疗低血容量性休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充药。理想的血容量扩充药应能维持血液胶体渗透压，作用持久，无毒性，无抗原性。 右旋糖酐 右旋糖酐(d extran)为高分子葡萄糖聚合物。按聚合的葡萄糖分子数目的不同，分为不同分子量的产品。临床常用的有右旋糖酐70（中分子右旋糖酐，平均分，子量约为70kDa)、右旋糖酐40（低分子右旋糖酐，平均分子量约为40kD a)及右旋糖酐10（小分子右旋糖酐，平均分子量约为lOkDa)。【药理作用］右旋糖酐分子量较大，能提高血浆胶体渗透压，从而扩充血容量，维持血压。作用强度与维持时间随分子量减少而逐渐降低，右旋糖酐70维待12小时，右旋糖酐20和右旋糖酐10作用短，仅维待3小时。低、小分子量右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，降低血液黏滞性，并对凝血因子II有抑制作用，从而改善微循环。右旋糖酐具渗透性利尿作用，以分子量小者更为明显。


药理学 右旋糖酐 ［临床应用】各类右旋糖酐主要用于低血容量性休克，包括急性失血、创伤和烧伤性休克。低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用千中毒性、外伤性及失血性休克，可防止休克后期DIC。也用于防治心肌梗死、心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎和视网膜动静脉血栓等。【不良反应】偶见过敏反应如发热、荨麻疹等。少见血压下降、呼吸困难等严重反应。连续应用浆中纤维酶原低下等。心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用。 ··伈罚第三十章影响自体活性物质的药物 自体活性物质(autacoids)又称局部激素，以旁分泌方式到达邻近部位发挥作用，而不进入血液循环。这些不同种类的自体活性物质，包括前列腺素、组胺、5-经色胺、白三烯、多肤类（如P物质、激肤类和内皮素等）、一氧化氮和腺昔等，具有不同的结构和药理学活性，广泛存在于体内多组织中。本章所介绍的药物包括天然和人工合成的自体活性物质以及抑制某些自体活性物质或干扰其与受体相互作用的自体活性物质拈抗药。


药理学 第一节膜磷脂代谢产物类药物及桔抗药 膜磷脂可衍生两大类自体活性物质：廿碳烯酸类(eicosanoids)和血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)，具有广泛的生物活性。


药理学 一、花生四烯酸的生物合成与转化 花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是人体的一种必需脂肪酸，属于廿碳烯酸类。细胞受到刺激时，细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)的作用下释放出AA和PAF，游离的AA经两条途径转化：心环氧化酶(cyclo oxygenase, COX)途径：AA被催化生成前列腺素类(prostagland ins, PCs)和血栓素类(thro1nboxans, TXs);＠脂氧酶(lipoxygenase,LOX)途径：AA转变为轻基过氧化廿碳四烯酸、白三烯类(leukotrienes,LTs)、胫基廿碳四烯酸(hydroperoxyeicosatetraenoic acid, HPETE)和脂氧素(lipoxins, LXs)。其中，PCs和LTs生物活性广泛，参与了炎症、血栓形成和速发型过敏反应等多种病理生理过程，与心脑血管疾病、哮喘和休克等的发病有密切关系。AA的生物合成和降解途径如图30-1所示。


药理学 细胞膜磷脂 j磷脂酶A2<-－～～一一一一一一一肖体抗炎药渗PAF-血小板聚集、白细胞活化通透性增大、白细胞释放PGl2合成酶（血管内皮丁「TXA2合成酶（血小板） 硉芒V异构，／穴＼、还原酶` 血管扩张诱发炎症收缩血管抗血小板聚集发热致痛收缩支气管收缩子宫1环氧化酶(COX)途径AA经COX途径主要生成PGs。PGs是一类具有20个碳原子的不饱和脂肪酸，其基本骨架是廿碳酸的前列烧酸，由五碳环（环戊烧核心）和两条侧链组成。


药理学 第三十章影响自体活性物质的药物279 环氧化酶存在千细胞内质网，AA在其作用下先形成不稳定的环内过氧化物PG也和PGH2，之后很快被相应的酶催化而产生其他PGs。在异构酶和合成酶作用下，形成较稳定的PGE2、PGF20和PGD2；在血栓素合成酶或前列环素合成酶作用下，分别生成血栓素A2(thromhoxane A2, TXA2)及前列环素(proslacyclin,PGI2)。AA依其所在组织不同而形成的最终代谢产物各异，如血小板因其血栓素合成酶丰富而成为体内合成TXA2的主要部位；血管壁内皮细胞中含有大量的PGl2合成酶，主要合成PGI2；肾脏的环氧化酶代谢途径主要生成PG凡和PGF2。等。2.脂氧酶(LOX)途径5-LOX、12-LOX和15-LOX三种脂氧酶催化生成不同的代谢产物，其中最重要的是5-LOX途径，可产生各种LTs。5-LOX在体内分布较为局限，主要存在于白细胞、肺和气管等组织。LTs是一类具有3个共辄双键的无环碳轻酸，因其化学结构不同而分为LTA、LTB、LTC、LTD和LTE等类。


药理学 二、前列腺素和血栓素 【药理作用】前列腺素和血栓素的作用复杂多样，对血管、呼吸道、消化道和生殖器官平滑肌均有明显作用，对血小板、单核细胞、传出神经和中枢神经系统也有显著影响。1血管平滑肌TXA2和PGF20具有缩血管作用，对静脉血管作用尤为明显；TXA2是平滑肌细胞的有丝分裂原，能促进血管平滑肌细胞的增生。PGl2主要由内皮细胞合成，通过与PG凡共同激活腺昔酸环化酶，使cAMP升高，松弛小动脉。2内脏平滑肌不同类型的前列腺素和TXA2在内脏平滑肌的作用不同。在胃肠平滑肌，PG凡和PGF2。收缩纵肌，PGl2和PGF20收缩环肌，而PGE2松弛环肌。在呼吸道，PGEI、PG凡和PGl2使平滑肌松弛，而TXA2和PG凡则可使其收缩。此外，PG凡和PG凡对子宫平滑肌也有收缩作用。3血小板PGEI和PGl2抑制血小板聚集，而TX丛则有强烈促聚集作用。


药理学 二、前列腺素和血栓素 4中枢和外周神经系统致热原使白细胞介素－1(in terleukin-!, IL-1)释放，IL-1促进PG比的合成和释放。PGEI和PG且经脑室给药，能升高体溫。包括灵长类在内的多种动物，脑室注入PG队可产生自然睡眠。PGE能促进生长激素、催乳素、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticolropic hormone, ACTH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)的释放。【临床应用】PGs类药物具有代谢快、作用广泛、合成难、易发生不良反应等特点，部分合成PGs类药物已用于治疗心血管系统、消化系统和生殖系统的疾病。


药理学 1．作用于心血管系统的PGs类药物前列地尔 前列地尔(alpros tadil, PGE1)具有直接扩张血管和抑制血小板聚集的作用，可增加血流量，改善微循环。静滴后经肺循环迅速被代谢，再经肾脏排泄，血浆tl/2为5~10分钟。PGE]与抗高血压药、血小板聚集抑制剂有协同作用。阴茎注射前列地尔10~20µg可用于诊断和治疗阳痰。不良反应有头痛、食欲减退、腹泻、低血压、心动过速、可逆性骨质增生和注射局部红肿热痛等。禁用于妊娠和哺乳期妇女。 依前列醇与依洛前列素 依前列醇(epoprostenol, PGI2)具有明显的舒张血管和抑制血小板聚集的作用，是最强的抗凝血药。PGI2的tl/2为2~3分钟，经肺循环时不被代谢。静脉滴注给予3-15µg，抗凝作用可持续到停止滴入后数分钟，较高剂量[20µg/(kg·min)］可使聚集的血小板解聚。可替代肝素，用于体外循环和肾透析时防止血栓形成。还可用于缺血性心脏病、多器官衰竭、外周血管病和肺动脉高压。伊洛前列素(i loprost)是PGI2衍生物，其作用和应用同PGI2，但性质更稳定。


药理学 2．作用千消化系统的PGs类药物 米索前列醇米索前列醇(misoprostol)为PGE]衍生物，能抑制基础胃酸分泌以及组胺、五肤胃泌素等刺激引起口Etl的胃酸分泌。还可扩张胃黏膜血管，刺激黏液和重碳酸盐分泌，以加强对黏膜的保护作用。口服吸收迅速。800µg/d分2~4次与食物同服，用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡，常作为防治非肖体抗炎药引起的溃疡、上消化道出血的首选。治愈率与比受体桔抗药近似，对凡受体拈抗药无效者也有效。对促进吸烟者的溃疡愈合有良好疗效。它不升高血清胃泌素水平，在防止溃疡复发效果上较其他抗溃疡药更佳。 恩前列素 恩前列素(enprostil)作用似米索前列醇，特点是作用持续时间较长，一次用药，抑制胃酸作用持续12小时。 3．作用于生殖系统的PGs类药物地诺前列酮 地诺前列酮(dinoprostone, PGE2)作为阴道栓剂催产药，可用千中期妊娠引产、足月妊娠引产和治疗性流产。


药理学 卡前列素 卡前列素(carboprost,15－甲基－PG凡）为地诺前列素(prostaglandin F压，PG凡）的衍生物，兴奋子宫平滑肌的作用较PG凡高20~100倍。其作用时间长，不良反应小，有扩张子宫颈和刺激子宫收缩的双重作用。主要用千终止妊娠和宫缩无力导致的产后顽固性出血。 米索前列醇 米索前列醇除对妊娠子宫有收缩作用以外，同时具有PGEs的药理活性，可软化宫颈、增强子宫张力和宫内压。与米非司酮序贯应用是终止早期妊娠的主要方法之一，能较好地替代钳刮与羊膜腔穿刺术等手术操作，流产成功率约为96.1%，是一种安全、有效的引产方法。 三、白三烯及桔抗药LTs为入体内重要的炎症介质，在多种疾病中发挥作用。 3.炎症与过敏反应LTB4对单核细胞和巨噬细胞具有趋化作用，能促进白细胞向炎症部位游走、聚集，并产生炎症介质和释放溶酶体酶，故在炎症反应中具有重要作用。LTs参与了多种炎症性疾病的病理过程，与风湿性关节炎、肾小球肾炎、哮喘、缺血性心血管疾病、痛风和溃疡性膀胱炎的发病有密切关系。


药理学 三、白三烯及桔抗药LTs为入体内重要的炎症介质，在多种疾病中发挥作用。 白三烯受体组织分布广泛，但种属间差异较大。目前对LTB4、LTC4、LTD4、LT凡受体及其拈抗药的研究较为深入。一般认为，LTD4与LT凡受体的特性极为相似，甚至认为是同一受体。白三烯拈抗药因能选择性抑制白三烯活性，阻断白三烯所致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛等作用，主要用千支气管哮喘患者的预防和治疗（详见第三十一章作用于呼吸系统的药物）。抗白三烯药物是指能阻断白三烯各种生物学作用的药物，有半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)受体桔抗药孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)以及5－脂氧酶抑制剂齐留通(zileuton)等。


药理学 孟鲁司特 孟鲁司特(montelukast)又称顺尔宁。1型半胱氨酰白三烯(CysLTl)受体分布于人体的气道（包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞），与哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程相关。孟鲁司特对CysLTl受体有高度的亲和性和选择性，能有效地抑制CysLTl与其受体结合所产生的效应。因其不良反应较低，故适用于两岁及以上儿童以及成人的过敏性鼻炎和哮喘的预防与长期治疗。


药理学 四、血小板活化因子及桔抗药 血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)是一种强效的生物活性磷脂，由多种细胞（如白细胞、血小板、内皮细胞）和组织（如肺、肝和肾）产生。因首先发现其具有血小板聚集作用而命名。PAF通过与靶细胞膜上受体结合而发挥作用，该受体属G蛋白偶联受体家族，含有342个氨基酸和7个疏水的跨膜片段。其作用机制是通过激活磷脂酰肌醇、钙信使系统及相关蛋白激酶，使某些蛋白质发生磷酸化而产生广泛的生物学效应。可引起低血压、血管通透性增加、肺动脉高压、支气管收缩、呼吸抑制、过敏反应和炎症反应等，参与了多种疾病的病理生理过程。同时，PAF也是强效内源性促溃疡形成介质。PAF在动脉粥样硬化、血栓形成、缺血性心脑血管疾病、支气管哮喘、中毒性休克、肾脏疾病、变态反应和消化道溃疡等疾病的发病过程中具有重要作用。


药理学 四、血小板活化因子及桔抗药 PAF受体拈抗药能阻止PAF与其受体结合，因此对PAF过量生成的疾病（如哮喘）具有治疗作用。根据来源，PAF受体桔抗药可分为天然和合成两大类：心天然植物成分：如菇类、木脂素类和胶黏毒素(gliotoxin)；＠合成PAF受体括抗药：主要包括天然化合物的衍生物、含有季按盐的PAF结构类似物和含氮杂环化合物。现有的PAF桔抗药主要为一些天然的PAF受体桔抗药，如银杏苦内酷B(BN52021)、海风藤酮(kadsurenone)，以及天然化合物的衍生物，如以木脂素类化合物veraguensin为先导物，合成了一系列二芳基四氢吠喃类PAF受体拈抗药。


药理学 第二节5孚圣色胺类药物及括抗药 5－轻色胺(5-hydroxytiyptamine,5-HT)又名血清素(serotonin)，作为自体活性物质，约90％合成并分布于肠嗜铅细胞，通常与ATP等物质一起储存于细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，储存量约占全身总量的8%。中枢神经系统的5-HT占全身总量的1%～2%，以神经递质的形式主要分布在下丘脑、丘脑内侧核、中脑和脑干，皮质、海马和纹状体次之，小脑分布最少。由于5-HT不能透过血脑屏障，中枢与外周的5-HT在代谢和功能上具有相对独立性。5-HT功能广泛，可参与心血管系统、胃肠道平滑肌的活动，也可作为神经递质对神经内分泌进行调节，其含量在正常范围内波动对维持机体的生理活动有重要意义。


药理学 一、5－轻色胺及受体激动药5－轻色胺 5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型发挥其不同的药理作用。`1心血管系统该作用复杂。静注数微克5-HT可引起血压的三相反应：O短暂降低，这与5-HT激动5H兀受体，引起心脏负性频率作用有关；＠持续数分钟血压升高，这是5-HT激动5-H飞受体，引起肾、肺等组织血管收缩所致；＠长时间低血压，系骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。此外，5-HT激动血小板5H飞受体，可引起血小板聚集。2.平滑肌5-HT激动胃肠道平滑肌5-H飞受体或肠壁内神经节细胞5-H兀受体，可引起胃肠道平滑肌收缩，使胃肠道张力增加、肠蠕动加快；5-HT还可兴奋支气管平滑肌，哮喘患者对其特别敏感，但对正常人影响甚小。3.神经系统动物侧脑室注射5-HT后，可引起镇静、嗜睡和一系列行为反应，并影响体温调节和运动功能。虫咬和某些植物可刺激5-HT释放，作用于感觉神经末梢，引起痒痛。5-HT本身尚无临床应用价值。


药理学 常用5-HT受体激动药 舒马普坦(sumatriptan)通过激动5-HTII)受体，可引起颅内血管收缩，用于偏头痛和丛集性头痛，~,-r,:ta是目前治疗急性偏头痛疗效最好的药物。每次服用lOOmg,30分钟后头痛开始缓解，每天不超过300mg。最常见的不良反应是感觉异常，可引起心肌缺血。禁用于缺血性心脏病患者。丁螺环酮(buspirone)、吉眽隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)可选择性激动5-HTIA受体，是一种有效的非苯二氮革类抗焦虑药。西沙必利(cisapride)和伦扎必利(renzapride)可选择性激动肠壁神经节神经细胞上的5-H兀受体，促进神经末梢释放乙酰胆碱，具有胃肠动力作用。临床上用千治疗胃食管反流症。右芬氮拉明(dexfenfluramine)通过激动5-HT受体，产生强大的食欲抑制作用，被广泛用千控制体重和肥胖症的减肥治疗。对肥胖患者的食欲抑制作用较非肥胖者更明显。


药理学 二、5轻色胺受体括抗药 1赛庚唗(cyproheptadine)和苯哩唗(p izotyline,新度美安）能选择性阻断5-H兀受体，还可阻断且受体并具有较弱的抗胆碱作用。可用于预防偏头痛发作和治疗荨麻疹等皮肤黏膜过敏性疾病。赛庚唗口服每次2mg，早晚各一次；苯嗟唗口服每次0.5~lmg,1~3次／天。不良反应有口干、嗜睡等。青光眼、前列腺肥大及尿闭症患者禁用。2.昂丹司琼(ondansetron)能选择性阻断5-H兀受体，具有强大的镇吐作用。主要用于癌症患者手术和化疗伴发的严重恶心、呕吐。3.麦角生物碱麦角生物碱按化学结构分为胺生物碱和肤生物碱两类，除了阻断5-HT受体外，还可作用于a肾上腺素受体和DA受体。(1)胺生物碱：美西麦角(methysergide，二甲基麦角新碱）阻断5-HT2A和5-HT2c，用于预防偏头痛。其作用机制可能与抑制血小板聚集，减少花生四烯酸释放，减轻炎症反应有关。美西麦角还可松弛偏头痛初期强烈收缩的血管，缓解偏头痛。麦角新碱(e rgometrine)口服易吸收。对子宫的兴奋作用强，作用迅速而短暂。广泛用于产后止血（详见第三十三章子宫平滑肌兴奋药和抑制药）。


药理学 二、5轻色胺受体括抗药 (2)肤生物碱：麦角胺(ergotamine)口服吸收差，能明显收缩血管，作用缓慢而持久。其可减少动脉搏动，显著缓解偏头痛，用千偏头痛的诊断和治疗。4.酮色林(ketanserin)是典型的5-HT2A受体拈抗药，可降低高血压患者的血压，作用强度类似B受体桔抗药或利尿药。5.氯氮平是一个5-HT2A/2C受体桔抗药，代表新一类非经典的抗精神病药，其锥体外系不良反应轻，对多巴胺受体亚型有高亲和力。同类药还有利培酮。第三节组胺和抗组胺药一、组胺及组胺受体激动药组胺(h i s tamine)由组氨酸经特异性的组氨酸脱狻酶脱狻产生，是广泛分布千体内的、具有多种生理活性的一类自体活性物质。外周组胺主要存在千肥大细胞内，而中枢神经系统组胺则由特定的神经细胞合成。天然组胺以无活性形式（结合型）存在，在组织损伤、炎症、神经刺激、某些药物或一些抗原抗体反应条件下，以活性形式（游离型）释放。组胺本身无治疗用途，但其桔抗药广泛用于临床。


药理学 二、5轻色胺受体括抗药 ［药理作用及机制］目前已发现的组胺受体有H!、H2、比和比四种亚型。1966年Schild等将能被传统抗组胺药所阻断的豚鼠平滑肌上的组胺受体称为凡受体，而不被其阻断的大鼠子宫和胃壁细胞上的组胺受体称为比受体；1983年，Arrang等将存在于突触前膜的组胺受体命名为凡受体；到2000年Oda等对基因库内G蛋白偶联受体进行筛选时，首次克隆出了一条表达于白细胞且...`＇,1丸与组胺H受体有较高同源性的基因，证实其为组胺H4受体。组胺激活凡受体，通过IP3、DAG等信使分子介导，产生支气管与胃肠道平滑肌兴奋、毛细血管通透性增加和部分血管扩张效应；2甲基组胺(2-me th yl histamine)是特异的凡受体激动药。组胺激活儿受体，由cAMP介导产生胃酸分泌、部分血管扩张等作用，英普咪定(impromidine)是特异的H2受体激动药。组胺作用于H3受体，由G蛋白直接偶联，抑制N型和P型钙离子通道，引起突触前钙离子内流减少，从而抑制谷氨酸释放，并导致自身释放减少。(R)-a－甲基组胺[(R)-a-m ethylh i stamine]是特异的H3受体激动药。


药理学 二、5轻色胺受体括抗药 1心血管系统组胺对心血管系统的作用有剂量依赖性，而且种属差异较大。(1)心肌：在人体和某些种属动物中，组胺通过比受体直接作用于腺昔酸环化酶，增加心肌cAMP水平而产生正性肌力作用；但在豚鼠则表现为且受体介导的负性肌力作用。研究还发现，豚鼠心脏交感神经末梢上存在凡受体，可能参与反馈调节心交感神经末梢去甲肾上腺素的释放。2.腺体组胺作用于胃壁细胞的儿受体，激活腺昔酸环化酶，使细胞内cAMP水平增加，经过一系列生化反应，最终激活H+－K+－ATP酶，使胃壁细胞分泌胃液显著增加。组胺是强力的胃酸分泌刺激剂，在尚不能引起心血管反应的小剂量下，刺激胃腺分泌大量胃酸。同时，凡受体的兴奋还可引起唾液、泪液、肠液和支气管腺体等分泌增加，但作用较弱。3平滑肌组胺激动平滑肌细胞且受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸困难，支气管哮喘者对此尤为敏感，健康人的支气管敏感性较低。组胺对多种动物胃肠道平滑肌都有兴奋作用，豚鼠回肠最为敏感，可作为组胺生物活性检测的标本。子宫平滑肌依动物的种属不同而敏感性各异，如人子宫不敏感，豚鼠子宫收缩，而大鼠子宫则松弛。


药理学 二、5轻色胺受体括抗药 ［临床应用］主要用于鉴别胃癌和恶性贫血患者是否发生真性胃酸缺乏症。晨起空腹皮下注射磷酸组胺0.25-0.5mg，若无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症。目前临床多用五肤促胃酸激素代替，组胺已少用。【不良反应与禁忌证］常见不良反应有头痛、直立性低血压和颜面潮红等。支气管哮喘患者禁用。 倍他司汀 倍他司汀(betahistine，抗眩定）是组胺且受体激动药，具有扩张血管作用，可促进脑干和迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减轻膜迷路积水。还有抗血小板聚集及抗血栓形成作用。临床上用于心内耳眩晕病，能减除眩晕、耳鸣、恶心及头痛等症状，近期治愈率较高；＠多种原因引起的头痛；＠慢性缺血性脑血管病。不良反应较少，偶有恶心、头晕等症状。溃疡病患者慎用，支气管哮喘患者禁用。 英普眯定 英普咪定(impromidine)对凡受体具有高度选择性，为选择性比受体激动药，能刺激胃酸分泌，用于胃功能检查。还可增强心室收缩功能，试用于心力衰竭的治疗。


药理学 二、组胺受体阻断药 1937年发现组胺受体并由Bovet首先发现经典的抗组胺药即且受体阻断药，迄今，已有50余种＼，六负}凡受体阻断药供临床应用。自从第一个儿受体阻断药西咪替丁面市以来，相继开发了一批疗效高、副作用小的凡受体阻断药，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和嗤替丁等，用于治疗消化道溃疡具有明显疗效（详见第三十二章作用于消化系统的药物）。


药理学 (—)凡受体阻断药 组胺为乙基伯胺结构，而且受体阻断药则具有与组胺分子类似的乙基叔胺结构，这是与组胺竞争结合受体的必需结构。已有第一、第二两代药物供临床使用。常用的第一代药物如苯海拉明(diphenhydramine)异丙唉(promethazine)、曲咄那敏（pyribenzamine)氯苯那敏(chlorpheniramine)和多塞平(doxepin)等，因其中枢活性强、受体特异性差，故引起明显的镇静和抗胆碱作用，表现出＂（困）倦、耐（药）、（作用时间）短、（口鼻眼）干＂的缺点。第二代药物如西替利嗓(ce tirizine)、美嗤他喽(mequitazine)、阿司咪嗤(astemizole)、阿伐斯汀(acrivastine)、苯苗胺(phenindamine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪挫斯汀(mizolastine)、非索非那定(fexofenadine)及氯雷他定(loratadine)等，具有：CD大多长效；＠无嗜睡作用；＠对喷嗖、清涕和鼻痒效果好，而对鼻塞效果较差的特点。第一代、第二代HI受体阻断药的药理作用和临床应用基本相似。


药理学 2.消化道反应有口干、厌食、便秘或腹泻等。3.其他反应偶见粒细胞减少及溶血性贫血。 4.凡受体阻断药阿司咪嗤和特非那定在体内经CYP4so代谢成为活性代谢物。当这两种药物代谢受抑，如肝病或药物抑制CYPJA时，可引起致命性心律失常一尖端扭转型心律失常。 （二）比受体阻断药 且受体阻断药如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁等，可选择性地阻断H2受体，不影响且受体。凡受体阻断药的药理作用及其临床应用详见第三十二章。 （三）H3、凡受体阻断药 且受体是一种新型组胺受体，广泛分布于中枢和外周神经末梢。它是一种突触前受体，在突触后也有分布。既能调节组胺的合成与释放，又能调节其他神经递质的释放，进而调节中枢和外周器官的活动。凡受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关，凡受体阻断药则能改善大鼠的学习与记忆能力。另外，凡受体阻断药可能还具有减肥作用，使得嗟普酰胺(thioperamide)、GT2277等凡受体阻断药具有良好的应用前景，目前正在进行临床试验。


药理学 （三）H3、凡受体阻断药 凡受体是新发现的组胺受体，主要在炎症反应相关的组织和造血细胞中表达。它被认为可能是一种重要的炎症性受体，参与粒细胞的分化、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的趋化等，提示凡受体阻断药可能作为炎症和过敏的治疗药物。 第四节多肤类 氨基酸之间以酰胺键（也称肤键）相互连接的化合物称作肤。一般含氨基酸多的称为蛋白质，少的称作多肤。两者并没有严格的区分，是生命的物质基础。本节主要介绍的是一些作为自体活性物质的多肤及其激动药、桔抗药。


药理学 —、P物质 P物质(subs tance P, SP)是一种由I I个氨基酸组成的多肤，在中枢神经作为神经递质，在胃肠道等外周组织作为局部激素。SP是一种强大的血管舒张剂，对小动脉更敏感，从而产生显著的降压作用。与其他血管舒张剂不同，SP还可收缩静脉血管。SP具有强烈的内脏平滑肌兴奋作用，可引起胃肠道及子宫平滑肌的节律性收缩和支气管平滑肌的强烈收缩。在炎症反应中，SP可引起肥大细胞脱颗粒，并刺激巨噬细胞合成和释放溶解酶以及LTC4、PGD2、TXB2等花生四烯酸代谢物。SP还参与炎症反应中的组织修复过程，使成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增殖。此外，SP具有刺激唾液分泌和排钠利尿的作用。


药理学 二、激肤类 1激肤(k吓n)分为缓激肤(bradykinin)和胰激肤(ka llidin)。激肤的前体是激肤原（单链糖蛋白）。缓激肤由血浆中高分子釐激肤原经血浆激肤释放酶催化裂解而成，主要存在于血浆中；胰激肤由组织中低分子量的激肤原经组织激肤释放酶催化裂解而成，主要存在于组织和腺体内。激肤生成后很快被组织或血浆中的激肤酶降解失活。激肤酶分为激肤酶I和激肤酶II两型，其中激肤酶I存于血浆中，激肤酶II（血管紧张素转化酶）存在于血和组织中。因此，激肤酶既可使激肤（血管扩张剂）失活，也可激活血管紧张素（血管收缩剂）。缓激肤和胰激肤具有类似的生物学作用。激肤能扩张血管、收缩平滑肌和提高毛细血管通透性。其扩张心、肾、肠骨骼肌和肝内血管的作用比组胺强10倍。激肤可引起呼吸道平滑肌、子宫平滑肌和大多数胃肠平滑肌收缩，因此激肤是引起哮喘的因素之一。激肤作用于皮肤和内脏感觉神经末梢时，可引起剧烈疼痛。PGE则能增强和延长其致痛作用。激肤还可促进白细胞的游走和聚集，为重要炎症介质之一。激肤通过与靶细胞膜表面的激肤受体凡和队结合产生作用，其机制可能与激活PLA2、释出AA、产生PCs及对靶组织直接作用有关。


药理学 2.影响激肤释放酶－激肤系统的药物三、内皮素 内皮素(endothelins,ETs)是由内皮细胞释放的21个氨基酸多肤。有3种异型体，分别为ET1、ET2、ET3oE兀主要在内皮细胞表达，E飞主要在肾脏表达，E飞则多在神经系统和肾小管上皮细胞表达。ETs是至今发现的最强的缩血管物质，在体内、外均可产生强而持久的血管收缩作用。ETs受体分为3种亚型：ET-A受体、ET-B受体及ET-C受体。心肌和血管平滑肌（动、静脉）以ET-A受体为主；肝、肾、子宫和脑以ET-B受体为主；肺和胎盘两种受体亚型表达都很高；ET-C受体仅分布于中枢神经系统，特别是脑垂体催乳素细胞。ETs通过与其受体结合产生广泛的生物学效应。


药理学 2.影响激肤释放酶－激肤系统的药物三、内皮素 1. ETs生物学作用O收缩血管作用：静注E飞先出现短暂降压，然后是持久的升压。ET,对冠状血管有极强的收缩力，给动物注入E兀常导致心律失常或死亡。在重度原发性高血压、妊娠高血压、肺动脉高压和各种高血压动物模型上，均发现血浆ETs浓度的升高，因此ETs可能与高血压的产生和维持有关。ETs的收缩血管作用可能还与其他心血管（心肌缺血、心肌梗死）、脑血管（脑缺血、脑卒中）及肾衰竭等疾病有关。＠促进平滑肌细胞分裂：ETs可促进血管平滑肌细胞DNA的合成，促进有丝分裂，增加血管平滑肌的增殖，从而促进动脉粥样硬化。研究发现，血浆ETs浓度的高低与动脉粥样硬化灶的数目、动脉硬化患者的症状呈正相关。＠收缩内脏平滑肌：ETs对多种平滑肌（支气管、消化道、泌尿生殖道）有强大收缩作用。ETs与支气管哮喘有密切关系。＠正性肌力作用：增强心脏（心房肌、心室肌）收缩力作用强大持久，使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。


药理学 2.影响激肤释放酶－激肤系统的药物三、内皮素 2内皮素受体括抗药可根据受体的选择性分为ET-A、ET-B选择性拈抗药以及非选择性拈抗药。ET-A选择性桔抗药主要有西他生坦、安贝生坦和达卢生坦。其中，西他生坦是一种治疗肺动脉高血压的药物，但由千其可能引起肝损伤而被紧急撤出市场；安贝生坦的S－活性构型在临床上口服用于治疗肺动脉高血压，具有治疗效果好、安全性高、药物相互作用少、给药方式简便等优点。ET-B选择性拈抗药为BQ-788，是一种有效的、竞争性的ET特异性和ETB选择性内皮素受体桔抗药。非选择性的桔抗药主要有波生坦、替嗤生坦及恩拉生坦等。波生坦是一种双重内皮素受体桔抗药，具有对ETA和ETB受体的亲和作用，可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出械，临床用于治疗III期和IV期原发性肺动脉高压患者的肺动脉高压，或硬皮病引起的肺动脉高压。同样具有双重内皮素受体桔抗作用的还有替嗤生坦，临床用千治疗充血性心力衰竭。


药理学 四、利尿钠肤 利尿钠肤分为心房钠尿肤(atrial natriuretic peptide, ANP)、脑钠肤(brain nalf•iuretic peptid e, BNP）和C型钠尿肤(C-type natriuretic peptid e, CNP)，具有排钠利尿、舒张血管等作用。其中，ANP可使肾小球滤过率增加、近曲小管Na十重吸收减少，具有很强的排钠利尿、舒张血管、降低血压的作用，并能抑制肾素、加压素和醒固酮的分泌。其机制与ANP与其受体结合，兴奋鸟背酸环化酶，使cGMP生成增加有关。 五、血管紧张素 肾素－血管紧张素系统(RAS)与循环功能的调节密切相关，在心脏、血管壁和肾上腺等局部均已发现了RAS的存在。血管紧张素(angiotensin, Ang)转化酶抑制剂及血管紧张素受体拈抗药，已在抗高血压等方面得到广泛应用（详见第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物、第二十五章抗高血压药和第二十六章治疗心力衰竭的药物）。


药理学 六、其他 降钙素基因相关肤(calcitonin gene-related peptide, CGRP)广泛存在于中枢和外周神经系统，作用于中枢产生抑制食欲和血压升高效应，作用于外周产生强大的血管舒张作用。神经肤Y(ne uropeptide Y, NPY)分布在中枢和外周神经系统，经常与去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)一起存在于去甲肾上腺素神经元。作用于突触前可减少NA的释放，而作用于突触后则引起血管收缩。 第五节一氧化氮及其供体与抑制剂 一氧化氮(nitri c oxide, NO)是一种新的细胞信使，由血管内皮细胞产生并释放。其结构简单、半衰期短、化学性质活泼，广泛存在于生物体内各组织器官，参与体内多种生理及病理过程。1998年，3位美国药理学家因在NO方面的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。


药理学 —、NO的合成与生物学作用 L精氨酸(L-Arg)是合成NO的前体，一氧化氮合酶(nitricoxide synthase, NOS)是合成NO的关键酶。NOS至少有两种亚型。第一亚型为诱导型NOS(iNOS)，是一种NADPH依赖型酶，不依赖Ca2+／钙调蛋白，主要分布在巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、肝细胞、胰腺细胞、胃肠黏膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞。iNOS正常情况下不表达当细胞受刺激时开始表达，催化L精氨酸，引起NO大批、长时间释放，不仅能杀灭病原微生物和肿瘤细胞，还具有细胞毒作用，可造成组织细胞损伤。第二亚型为结构型NOS(cNOS)，也是一种NADPH依赖型酶，但它依赖于Ca2+／钙调蛋白，主要分布在血管内皮和平滑肌等细胞中。


药理学 —、NO的合成与生物学作用 NO与受体结合后，激活鸟昔酸环化酶，催化GTP生成cGMP，后者作为第二信使进一步刺激cGMP激酶，导致细胞内钙离子浓度下降，从而发挥以下生理作用：1.舒张血管平滑肌血管内皮细胞释放的NO通过弥散作用千平滑肌细胞的鸟昔酸环化酶，使细胞内cGMP含盐增加而产生血管平滑肌舒张作用。NO具有内皮细胞保护作用，可对抗缺血再灌注所致的血管内皮损伤。妊娠高血压或先兆子痛患者的内皮细胞功能失调，血管内NO的含扯降低e通过补充营养和提高L－精氨酸的水平来增加NO，有一定疗效。2.抑制血小板聚集NO可抑制血小板黏附和聚集，减少TXA2和生长因子的释放；抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附和血管平滑肌细胞增生。另外，NO还可作为抗氧化剂，抑制低密度脂蛋白的氧化，从而防止泡沫细胞的产生与动脉硬化的形成。3呼吸系统由千NO降低肺动脉压和扩张支气管平滑肌，吸入NO可对新生儿的肺动脉高压和呼吸窘迫综合征进行治疗，对成年呼吸窘迫综合征也有疗效。


药理学 —、NO的合成与生物学作用 4神经系统在中枢神经系统，NO作为神经递质或神经调质发挥作用，但NO的作用部位和性质尚不清楚。突触后释放的NO使突触前兴奋性谷氨酸释放，可能对脑发育和学习记忆发挥短时程或长时程的增强效应。高浓度的NO也可引起神经元退化。在外周组织，神经元释放的NO可使阴茎海绵体血管平滑肌舒张，引起阴茎勃起，NOS抑制剂可抑制勃起反应。某些NO供体在治疗阳痰时有一定价值。 二、一氧化氮供体 内源性NO是一种含不成对电子的气体，具有高度脂溶性，易扩散通过细胞膜。其性质活泼、极不稳定，在有氧和水的环境中仅能存在数秒。NO与亚铁血红素有很强的亲和力，在血液中，NO与血红蛋白结合形成亚硝酸盐血红蛋白失活。某些药物可作为NO供体释放出NO，如硝普钠、硝酸甘油、有机硝酸盐和亚硝酸盐等（详见第二十五章抗高血压药和第二十八章抗心绞痛药）。


药理学 西地那非 西地那非(sildenafil)是高度选择性磷酸二酷酶－5抑制剂，磷酸二酷酶－5在阴茎海绵体中高表达，而在其他组织中（如血小板血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。西地那非通过选择性抑制磷酸二醋酶-5，增强NO cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非给药剂揽和血浆浓度的增加而增强。由于正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在磷酸二酷酶－5，因而西地那非无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。 三、一氧化氮抑制剂 iNOS广泛参与炎症的病理生理发生、发展过程。由于传统的抗炎药物COX-2抑制剂有较多的不良反应，应用受限，新型抑制炎症的药物如iNOS抑制剂被寄予厚望。iNOS抑制剂包括选择性抑制剂和非选择性抑制剂。选择性NOS抑制剂能一定量地抑制iNOS的量。N-[3（氨甲基）苯甲基］乙脉抑制iNOS的量为cNOS的200~5CXXl倍，为现今选择性和抑制性最强的抑制剂。非选择性的有L－精氨酸竞争性抑制剂，包括氮G单甲基左旋精氨酸（L-NMMA)氨G硝基－左旋精氨酸甲基乙酷(L-NAME)等。


药理学 第六节腺 在短暂缺血之后，组织细胞和血管内皮细胞释放出腺昔，通过激动腺昔受体调节细胞代谢，对随后的缺血损伤产生保护作用，即发挥缺血预适应作用。缺血预适应是指经短暂缺血之后对随后较长时间缺血的耐受性明显增强现象。药理性预适应是在缺血预适应的基础上发展起来的，通过药物激发或模拟机体自身内源性保护物质而呈现的组织保护作用。它经过了＂缺血预适应－缺血预适应机制分析药理性预适应”的发展过程。其中，腺昔／腺甘受体机制研究最为深入，也被认为最重要。腺昔通过腺昔受体发挥作用，腺昔受体可分为A1、A2A、A2B和AJ四种亚型，其中A1、A2受体与“预适应“关系最为密切。1. A1受体腺昔主要是通过激动A1受体对心脏发挥作用的。A1受体参与激活ATP敏感性钾通道(ATP-sens山ve potassium chann el, KArr)，使K十外流增加，膜电位超极化，抑制L型Ca“通道的开放，降低自律性，从而发挥抗心律失常和对缺血再灌注损伤的保护作用。其作用机制可能与下列因素有关：心激活百日咳毒素敏感的G]蛋白，使与G汁禺联的KATP开放；＠激活蛋白激酶C(prote in kina se C, PKC)。


药理学 第六节腺 2. A2受体腺背经A2受体发挥对多数血管如冠脉血管的扩张作用，增加冠脉流量；其机制为激活腺昔酸环化酶，调节NO信号及血管平滑肌细胞KATI'。此外，A2受体尚参与调节以下效应：心抑制内皮素释放和血小板聚集；＠抑制中性粒细胞激活；＠减少超氧阴离子的生成。有关腺昔＂预适应”的心肌保护机制，目前认为主要是：心因K,ITP桔抗药格列本脉可取消腺昔诱导的＂预适应”效应，故腺昔／KATP被认为是重要机制之一；＠因腺昔受体激动药（甲氧明）可使5'－核昔酸酶活性增加，发挥＂预适应”效应；而5'－核昔酸酶抑制剂可取消甲氧明的心肌保护作用，因此认为腺昔的释放和5'－核甘酸酶的活性是＂预适应”的机制之一；＠用利血平耗竭递质后，腺昔的＂预适应”效应消失，因此认为去甲肾上腺素的释放及其对心肌细胞也受体的激动，是腺昔发挥＂预适应”作用的重要途径。其他研究显示，乙酰胆碱也介导了＂预适应”效应。


药理学 第六节腺 双啥达莫因能形成“冠脉窃流”，过去认为无抗心绞痛作用。后来证实它能抗血小板聚集，防止血栓形成，对预防心肌梗死有益。双瞪达莫是一种腺昔转运蛋白抑制剂，可通过抑制腺甘的转运，增加心脏内源性腺昔的浓度，从而缩小心肌梗死面积，维持心肌收缩和舒张功能，发挥缺血预适应样心脏保护作用。Autacoids, also known as local hormones, including histamine, prostaglandins, leukotrienes,5hydrox ytr-yptamine, peptid es, nitri c oxide and adenosine. Autacoids are widely distribut ed and powerful, and their analogs and antagonists have broad application prospects. These different kinds ofsubstances have different structural and pharmacolo gica l activities, resultin g in different biologicaleffec ts. Some self-active subst ances can be used direc tly as a medicin e to treat diseases such asprostaglandins. Some self-a ctive substa nces can be used to regulat e the role of drugs, such as histamine. Therefore, self-active substances are vital lo maintain the normal state of the body.


药理学 第六节腺  恩前列素(enprostil)口服，每次35~70µg。（汪晖）第三十一章作用千呼吸系统的药物 支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病是呼吸系统常见疾病，常伴有咳嗽、咳痰、喘息的症状。本章主要介绍平喘药包括抗炎性平喘药、支气管扩张药和抗过敏平喘药、镇咳和祛痰药，以及慢性阻塞性肺疾病治疗药。这些药物不仅能发挥其对病因和症状的治疗，而且能有效地预防并发症的发生。 第一节平喘药 支气管哮喘(asthma)常发生千幼儿和青少年，是一种慢性变态反应性炎症疾病。临床表现为反复发作的呼吸短促、胸部紧缩感、喘息并常伴有咳嗽的症状，病理特征为广泛并可逆的支气管狭窄和气道高反应性，支气管黏膜的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞的浸润和气道重塑(remodeling)。因此，抗炎性平喘药(anti-inflammato1-y drugs)治疗是支气管哮喘的病因治疗，能有效地缓解疾病的进程；而支气管扩张药(bronchodilators)治疗则是症状治疗，也是支气管哮喘急性发作缓解气道痉挛的首选治疗。


药理学 一、抗炎平喘药 糖皮质激素(gl u cocorticoids, GCs)类抗炎平喘药通过抑制气道炎症反应，可以达到长期防止哮喘发作的效果，已成为平喘药中的一线药物。糖皮质激素药物用于治疗哮喘已有50年历史，全身应用由于作用广泛、不良反应多，只有在吸入剂型糖皮质激素无效时使用。吸入糖皮质激素由千其在气道内可获得较高的药物浓度，而充分发挥局部抗炎作用，并可避免或减少全身性的不良反应，因此，目前常用吸入剂型糖皮质激素。【药理作用及机制】GCs进入靶细胞内与糖皮质激素受体结合成复合物，再进入细胞核内调控炎症相关靶基因的转录，通过抑制哮喘时炎症反应的以下多个环节发挥平喘作用（见第三十五章）。1.抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞和免疫细胞功能抑制循环中嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞功能；减少支气管树突状细胞数目，抑制肺嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞浸润与释放炎症介质和lgE产生，并加速肺炎症细胞的凋亡。


药理学 一、抗炎平喘药 2.抑制细胞因子和炎症介质的产生GCs抑制哮喘中细胞因子包括肿瘤坏死因子心(TNF-a)、白介素-1(IL-1)、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13等产生；GCs诱导脂皮素1(lipocortin1)的生成而抑制磷脂酶A2活性，从而影响花生四烯酸炎症代谢物生成；抑制诱导型一氧化氮(NO)合成酶和环氧化酶－2(COX-2)，阻断炎症介质产生，发挥抗炎作用；抑制黏附分子表达而减少炎症细胞与血管内皮的相互作用，降低微血管通透性；抑制免疫功能和抗过敏作用而减少组胺、5－胫色胺、缓激肤等过敏介质释放。3.抑制气道高反应性抑制炎症和免疫反应而降低哮喘患者吸入抗原、胆碱受体激动剂、冷空气以及运动后的支气管收缩反应。4.增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性有利千缓解支气管痉挛和黏膜肿胀。［临床应用］用千支气管扩张药不能有效控制的慢性哮喘患者，长期应用可以减少或终止发作，减轻病情严重程度，但不能缓解急性症状。近年来主要以气雾吸入方式在呼吸道局部应用该类药物。气雾吸入糖皮质激素，可减少口服激素制剂用量或逐步替代口服激素。对于哮喘持续状态，因不能吸入足够的气雾量，往往不能发挥其作用，故不宜应用。


药理学 一、抗炎平喘药 【不良反应】吸入常用剂量的GCs时一般不产生不良反应。但GCs在吸入后，有80%-90%药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道，沉积的GCs与咽部或全身不良反应有关。长期用药时，药物在咽部和呼吸道存留的不良反应可引起声音嘶哑、声带萎缩变形、诱发口咽部念珠菌感染等，故吸入后需立即漱口。布地奈德(b ud esoni de, BUD)在肝内代谢灭活要比丙酸倍氯米松(beclome thasone diprop ionate, BDP)快，故前者全身不良反应少，对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用小。局部大剂量应用（如丙酸倍氯米松一日总量超过2000µg时）可抑制下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的功能，但远比口服制剂轻微。目前常用的吸入糖皮质激素有丙酸倍氯米松、布地奈德、丁地去米松、布地缩松、丙酸氮替卡松(fluticasone propionate, FP)，还有长效队受体激动药昔萦酸沙美特罗与丙酸佩替卡松复方制剂。吸入糖皮质激素的脂溶性与气道内浓度密切相关，高脂溶性吸入糖皮质激素在气道内浓度高，容易转运进入细胞内与局部糖皮质激素受体结合，产生较强的抗炎活性。


药理学 二、支气管扩张药 支气管扩张药是常用的平喘药，包括B肾上腺素受体激动药、茶碱类和抗胆碱药。本类药物是哮喘急性发作（气道痉挛）的首选药物，也用于慢性阻塞性肺疾病(chroni c obstructive pulmonary diseases, COPD)和慢性支气管炎伴喘息的平喘治疗。（一）肾上腺素受体激动药(adrenoceptor agonists)【药理作用及机制】入气道中B肾上腺素受体主要是队受体。队受体广泛分布于气道的不同效应细胞上，当队受体激动药兴奋气道队受体时，气道平滑肌松弛、抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质、增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等，这些效应均有利千缓解或消除支气管痉挛和气道狭窄。队受体激动药的主要作用是松弛支气管平滑肌，其机制为：队受体激动药与平滑肌细胞膜上的队受体结合后，引起受体构型改变，激活兴奋性G蛋白(Gs)，从而活化腺昔酸环化酶，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，转而激活cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)，再通过降低细胞内游离钙浓度、使肌球蛋白轻链激酶失活和开放钾通道3个途径，引起平滑肌松弛。


药理学 二、支气管扩张药 非选择性B受体激动药包括异丙肾上腺素(isoprenaline汃肾上腺素(adrenalin e)等，平喘作用强大，但可引起严重的心脏不良反应。选择性队受体激动药对队受体有强大的兴奋性，对队受体的亲和力低，常规剂量口服或吸入给药时很少产生心血管反应。［临床应用］这类药物主要用千支气管哮喘、喘息型支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。队受体激动药有各种剂型，吸入给药最为常用，以减少全身的不良反应；而在哮喘急性发作时，由千气道痉挛，吸入给药效果不佳，静脉给药仍是首选的方式。［不良反应及注意事项］肾上腺素受体激动药主要不良反应有：心心脏反应：队受体激动药对心脏的作用较轻，但在大剂量或注射给药时，仍可引起心脏反应，特别是原有心律失常的患者。©肌肉震颤：本类药物可激动骨骼肌慢收缩纤维的队受体，引起肌肉震颤，好发部位在四肢与面颈部，轻者感到不舒服，重者影响生活与工作。气雾吸入时发生率较全身给药为低。部分患者可随着用药时间延长，肌肉震颤逐渐减轻或消失。＠代谢紊乱：队受体激动药增加肌糖原分解，引起血乳酸、丙酮酸升高，并产生酮体。糖尿病患者应用时应注意引起酮中毒或乳酸性酸中毒。由千队受体激动药兴奋骨骼肌细胞膜上的Na•-K•-ATP酶，使K十进入细胞内而引起血钾降低，过量应用时或与糖皮质激素合用时，可能引起低钾血症。表31-1为常用的B受体激动药。＇｀中ti!类别药物药理作用与应用药动学不良反应非激动队受体，松弛支气管平吸入2~5min起效，维持口干心悸不安、心I选滑肌，抑制组胺释放，扩张0.5-2h。舌下给药15~动过速、簇颤、多汗外周血管，减轻心负荷。激30min起效，作用维持1~和乏力等择异丙肾上腺素动队受体兴奋心脏。用于2h。静脉注射维持不到性激(isopre nali ne)哮喘、心源性或感染性休lh。t1/2为1至数分钟动克、房室传导阻滞、心搏骤药停。由于低选择性，已较少用于哮喘治疗选择性激动队受体，松弛支吸入5~15min起效，作霞颤、恶心、心动沙丁胺醇(sa l-气管平滑肌，用于哮喘、其用维持3-6h, t，几为过速短butamol)他原因的支气管痉挛，喘息3.8h。口服30min起效，效型支气管炎及C OPD伴喘作用持续6h,t,/22.7~Sh息的治疗激动选择性激动队受体，松弛支吸入5min起效，持续4~震颤、强直性痉挛、药特布他林(ler-气管平滑肌，作用弱于沙丁6h;口服60-120mm起心悸等butalin e)胺醇。用于哮喘、其他原因效，持续4~8h，静注起效的支气管狭窄的肺部疾病15mm以内，持续l.5~4h治疗选择选择性激动队受体，平喘作口服易吸收，15m m起效，少数患者口干、心用强并增加纤毛运动和溶作用可持续6~8h。气雾悸、手颤性克仑特罗(clen-吸入5mm起效，持续4h。


药理学 二、支气管扩张药 B2buterol)解黏痰的作用。用于哮喘受等支气管狭窄的肺部疾病直肠给药，作用维持24h体治疗激选择性激动队受体，兼具扩吸入2~5mm起效，作用肌肉震颤、头痛、心动长张支气管平滑肌和抗炎作持续12h。口服作用维悸、心动过速等药效福莫特罗(for-用。用千哮喘持续状态、夜持24h激moterol)间发作性和运动诱发哮喘，动以及其他原因急性支气管药痉挛的治疗选择性激动队受体，松弛支是特布他林的前药。口肌肉震颤、头痛、心气管平滑肌，并抑制内源性服吸收后缓慢代谢成特悸、心动过速等班布特罗(bam-致痉挛物释放、减轻水肿及布他林，2～6h内达峰值，buterol)增加纤毛清除。用于哮喘、作用持续24h COPD和喘息型支气管炎（二）茶碱类(theophylline)［药理作用及机制］茶碱是一类甲基黄嗦呤类衍生物，具有平喘、强心、利尿、扩张血管和中枢兴奋等作用，平喘的作用机制主要有如下几方面：1.抑制磷酸二酷酶茶碱为非选择性磷酸二酷酶(PDE)抑制药，使细胞内cAMP水平升高而舒张支气管平滑肌。然而，茶碱在体内有效浓度低，对酶活性的抑制作用不明显，因此，茶碱的扩张支气管效应可能有其他的作用机制。2.阻断腺首受体茶碱在治疗浓度时阻断腺昔受体，减轻内源性腺昔所致的气道收缩作用。3.增加内源性儿茶酚胺的释放治疗浓度的茶碱可使肾上腺髓质释放儿茶酚胺，间接舒张支气管作用。


药理学 二、支气管扩张药  而加速纤毛清除痰液，有助于COPD和哮喘治疗。［临床应用】 1支气管哮喘茶碱扩张支气管作用不及队受体激动药强，起效慢，一般情况下不宜采用。用于队受体激动药不能控制的急性哮喘，可用静脉注射氨茶碱；慢性哮喘患者口服氨茶碱以防止急性发作。2慢性阻塞性肺疾病对于COPD伴有喘息、COPD伴有右心功能不全的心源性哮喘的患者有明显的疗效，这是由于茶碱除具有上述的作用外，还具有扩张肺动脉及降低肺动脉压、强心和利尿作用。3.中枢型睡眠呼吸暂停综合征茶碱具有中枢兴奋作用，对于脑部疾病或原发性呼吸中枢病变导致通气不足患者，使通气功能明显增强，改善症状。【不良反应】茶碱的治疗窗较窄，不良反应的发生率与其血药浓度密切相关，血药浓度超过20mg/L时，易发生不良反应。主要不良反应有：1.胃肠道不良反应上腹部疼痛、恶心、呕吐、胃食管反流、食欲减退等。 2.中枢兴奋主要有失眠、震颤、激动等症状，可用镇静药治疗。 3急性中毒常见于静脉注射过快或剂量较大，出现心动过速、心律失常、血压骤降、澹妄、惊厥和昏迷等，严重可导致呼吸、心搏骤停。静脉注射时要充分稀释并缓慢注射。另外，偶见横纹肌溶解所致的急性肾衰竭，亦能致死。


药理学 氨茶碱 氨茶碱(a minophyll in e, euphylline, theophyllamine)为茶碱与二乙胺形成的复盐，水中溶解度大，可制成注射剂。该药碱性较强，局部刺激性大，口服容易引起胃肠道刺激症状。在急性重度哮喘或哮喘持续状态时可采用氨茶碱静脉注射或静脉滴注，以迅速缓解喘息与呼吸困难等症状。 胆茶碱 胆茶碱(cholinophylline)为茶碱与胆碱的复盐，水溶性更大。口服易吸收，对胃肠道刺激性小，胃肠道反应较氨茶碱少，患者易耐受。对心脏和中枢神经系统的作用不明显。茶碱的缓释或控释制剂如葆乐辉(protheo，优喘平）、舒弗美片。本类制剂具有下列特点：O血药浓度稳定，峰值与谷值之间差异不大；＠作用持续时间长，对慢性反复发作性哮喘与夜间哮喘有较好的疗效；＠胃肠道刺激反应明显减少，患者易耐受。


药理学 （三）抗胆碱药(M胆碱受体阻断药） 呼吸道M胆碱受体有M1、M2和队受体亚型。M胆碱受体阻断药可抑制副交感神经节的神经传递，从而引起气道松弛，但作用较弱；M2胆碱受体激动时，可抑制胆碱能节后纤维释放乙酰胆碱，哮喘患者的M2胆碱受体功能失调，抑制性反馈调节作用明显减弱，胆碱能节后纤维末梢释放乙酰胆碱增加，从而促使气道收缩加剧；队胆碱受体存在于大、小气道平滑肌，气道黏膜下腺体与血管内皮细胞。该受体激动时，可使气道平滑肌收缩，气道口径缩小，促进黏液分泌与血管扩张等。选择性阻断M1、队胆碱受体后可产生支气管扩张作用。本类药物主要有异丙托漠按、氧托澳较(oxitropium，氧托品） 和嗟托澳按。异丙托淏桉 异丙托溃按(ipratropium bromide，异丙托品）是阿托品的异丙基衍生物，为季按盐，口服不吸收，采＼，飞i}用气雾剂，对M尸队、队胆碱受体无选择性，但对气道平滑肌有较高的选择性，对心血管系统作用不明显，也不影响痰液黏稠度和分泌。本品起效慢，对队受体激动药耐受的患者亦有效，对老年性哮喘，尤其是对高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用，对于其他类型的哮喘作用不及队受体激动药。


药理学 睡托淏桉 嗟托澳按(t i otropium bromid e)为季按衍生物，是一种长效抗胆碱药，对Ml～凡型5种M受体具有相同的亲和力，通过与支气管平滑肌上的毒簟碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。在人体气道内，本品与受体的亲和力较高，且与M和队受体解离缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，可持久地扩张支气管。对老年性哮喘，特别是对高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用，同时，也能降低COPD加重的频率，改善通气功能，遏止病情恶化，提高生活质量。本品提高了对M和队受体的选择性并延长了作用时间，从而避免了因队受体阻断而导致的唾液分泌减少和瞳孔散大等副作用。 三、抗过敏平喘药 抗过敏平喘药的主要作用是抗过敏作用和轻度的抗炎作用。其平喘作用起效较慢，不宜用于哮喘急性发作期的治疗，临床上主要用于预防哮喘的发作。本类药物包括炎症细胞膜稳定药，凡受体阻断药和半胱氨酰白三烯(cystei nyl leukotri enes, CysLTs)受体－1阻断药。


药理学 （一）炎症细胞膜稳定药色甘酸钠 ［体内过程】色甘酸钠为非脂溶性药物，口服吸收极少（仅l%），临床必须采用粉剂定量雾化器(MDI)方式吸入。［药理作用及机制】色甘酸钠(d i sodium cromoglycate)无扩张气道的作用，但能抑制抗原以及非特异性刺激引起的气道痉挛，作用机制为：1稳定肥大细胞膜抑制钙内流而抑制肥大细胞脱颗粒，减少肺肥大细胞由抗原诱发的过敏介质释放。2.抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症抑制二氧化硫、缓激肤、冷空气、甲苯二异氮酸盐、运动等引起的支气管痉挛。3．阻断炎症细胞介导的反应抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的炎症反应，长期应用可减轻气道高反应性。［临床应用］色甘酸钠为预防哮喘发作药物，需在抗原和刺激物接触前7~10天给药，对过敏性、运动性、非特异的外源性刺激引起的哮喘效果较好。【不良反应］不良反应少见，偶有咽喉与气管刺痛感或支气管痉挛，必要时可同时吸入队受体激动药预防。


药理学 奈多罗米钠 奈多罗米钠(nedocromil sodium)作用与色甘酸钠相似，有肥大细胞膜稳定作用，作用强于色甘酸钠。还有明显的抗炎作用，但较糖皮质激素为弱。能抑制气道C神经纤维的传递，降低非特异性气道反应性。可作为长期预防性平喘药，吸入给药，用于哮喘早期的维持治疗。


药理学 （二）凡受体阻断药酮替芬 酮替芬(ketotifen，嗟眽酮）除了有类似色甘酸钠的作用外，还有强大的凡受体阻断作用；并能预防和逆转队受体的“向下调节”，加强队受体激动药的平喘作用。本品在临床上可单独应用或与茶碱类、队受体激动药合用来防治轻至中度哮喘，不良反应有短暂的嗜睡、疲倦、头晕、口干等。（三）半胱氨酰白三烯受体－1阻断药白三烯(leukotrienes, LTs)是花生四烯酸经5-脂氧合酶代谢产物，其中LTB4与炎症细胞趋化有关，而LTC4、LTD4、LT凡统称为半胱氨酰白三烯(CysLTs)，与炎症密切相关，是哮喘发病中重要的炎症介质。肺组织受抗原攻击时，多种炎症细胞（嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞等）均能释放CysLTs。CysLTs可引起支气管黏液分泌，降低支气管纤毛运动，增加微血管通透性，引起气道水肿和嗜酸性粒细胞浸润，刺激C神经纤维末梢释放缓激肤，引起气道炎症反应。半胱氨酰白三烯受体－I(CysLT-1)拈抗药通过阻断CysLTs的上述作用而用千治疗哮喘。与糖皮质激素合用可获得协同抗炎作用，并减少糖皮质激素的用量，且对吸入糖皮质激素不能控制的哮喘患者也有效；也可用千抗原、运动、冷空气和非特异性刺激引起的支气管痉挛。目前，常用的CysLTl拈抗药主要有：扎鲁司特(zafirlukast)用于成人和6岁以上儿童支气管哮喘的长期治疗和预防；孟鲁司特(montelukast)用于成人和12岁以上儿童支气管哮喘的长期治疗和预防；普仑司特(pranlukast)与扎鲁司特药理和临床应用相似。本类药物常见的不良反应为轻度头痛、咽炎、鼻炎、胃肠道反应及转氨酶升高，停药后可以恢复。The drugs most commonly used for the trea tment of obstructive lung diseases ru·e bronchodilalors,anti-inflammatory drugs and anti-all ergic dmgs.•Bronchodilator s in current clinical use includ e[3-adrenergic agonists, theophyllines and anticholinergics. Of the three main classes of bronchodilat ors,[3-adrenergic agonists are the most effective for acute reversal of airway narrowing in asthma. 第二节镇咳与祛痰药一、镇咳药 咳嗽是呼吸系统疾病的一个主要症状。咳嗽是一种保护性反射，具有促进呼吸道的痰液和异物排出，保持呼吸道清洁与通畅的作用。在应用镇咳药前，应该寻找引起咳嗽的原因，并针对病因进行治疗。例如在细菌性感染时，只抑制咳嗽是不合适的，应使用抗菌药物控制感染。对千无痰的剧咳，例如上呼吸道病毒感染所致的慢性咳嗽或者经对因治疗后咳嗽未见减轻者，为了减轻患者的痛苦，防止原发疾病的发展，避免剧烈咳嗽引起的并发症，应采用镇咳药物进行治疗。若咳嗽伴有咳痰困难，则应使用祛痰药，慎用镇咳药，否则积痰难排易继发感染，并且阻塞呼吸道引起窒息。目前常用的镇咳药(antituss ives)根据其作用机制分为两类：O中枢性镇咳药：直接抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用；©外周性镇咳药：通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任何环节而发挥镇咳作用。有些药物兼有中枢和外周两种作用。 （一）中枢性镇咳药 可分为成瘾性和非成瘾性两类镇咳药。成瘾性中枢性镇咳药主要指阿片类生物碱。其中作用最强的是吗啡，它对咳嗽中枢有强大的作用，临床主要用于支气管癌或主动脉瘤引起的剧烈咳嗽，急性肺梗死或急性左心衰竭伴有的剧烈咳嗽。目前临床上仅用可待因等几种成瘾性较小的药物作为镇咳药。非成瘾性中枢性镇咳药目前发展很快、品种较多，其临床应用也十分广泛。主要包括氢漠酸右美沙芬和袧橡酸喷托维林。 磷酸可待因磷酸可待因(code ine phosphate) 【体内过程］口服或注射均可吸收，其生物利用度为40%-70%。口服后约20分钟起效，0.75-1小时达峰值血药浓度；肌注后0.25-l小时达血药浓度峰值。约10％在体内脱甲基而成吗啡这可能就是可待因发挥其作用的形式。［药理作用】磷酸可待因对延髓咳嗽中枢有选择性抑制作用，镇咳作用强而迅速，其镇咳强度约为吗啡的1/10，亦具镇痛作用，镇痛强度为吗啡的1/10-1/7；呼吸抑制作用、便秘、耐受性、成瘾性等均弱于吗啡。目前在筛选镇咳新药时，常以可待因作为标准镇咳药进行对比评价。［临床应用］临床用于各种原因引起的剧烈干咳，对胸膜炎干咳伴胸痛者尤其适用。［不良反应］本品在大剂矗(60mg)时明显抑制呼吸中枢，小儿用量过大可致惊厥，长期用药可产生耐药性及成瘾性。能抑制支气管腺体分泌和纤毛运动，而使痰液黏稠度增高，对黏痰且量多的病例易造成气道阻塞及继发感染，不宜应用。在呼吸不畅及支气管哮喘性咳嗽的病例中，由千其对支气管平滑肌有轻度收缩作用，故应慎用。 氢淏酸右美沙芬 氢澳酸右美沙芬(dextromethmphan h ydrobromide)为非成瘾性中枢性镇咳药，镇咳作用与可待因相似或较强，起效快。无镇痛作用亦无成瘾性。用于各种原因引起的干咳。本品安全范围大，偶有头晕、轻度嗜睡、口干、便秘、恶心和食欲缺乏。拔多患者慎用，妊娠3个月内妇女禁用。 柯禄酸喷托维林 袧橡酸喷托维林(pentoxyv erin e citrate)的镇咳作用约为可待因的1/3。对咳嗽中枢具有直接抑制作用，并有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用。可轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢，使痉挛的支气管平滑肌松弛，减轻气道阻力，因此兼具末梢性镇咳作用。用于各种原因引起的干咳。偶有轻度头痛、头晕、口干、恶心和腹泻等不良反应。青光眼、前列腺肥大和心功能不全者慎用，痰多者宜与祛疚药并用。 （二）外周性镇咳药盐酸那可汀 盐酸那可汀(noscapine hydrochloride)系外周性镇咳药，可抑制肺牵张反射引起的咳嗽，兼具兴奋呼吸中枢作用。镇咳作用持续4小时，无成瘾性。有时引起轻度嗜睡和头痛，不宜用于痰多患者。 二、祛疲药 祛痰药(expec torants)包括痰液稀释药和黏庆溶解药，前者口服后增加痰液中水分含量，稀释痰液，包括恶心性祛痰药和刺激性祛痰药；后者使痰液黏稠度降低或调节黏液成分，使痰液容易排出，包括黏痰溶解药和黏液调节药。 (—)痰液稀释药 1恶心性祛痰药本类药物口服后刺激胃黏膜，通过迷走神经反射促进支气管腺体分泌增加，使拔液稀释，易于咳出；同时，药物分泌至呼吸道，提高管腔渗透压，保留水分而稀释痰液。适用千干咳及痰液不易咳出者。氯化按(ammonium chloride)为本类药物代表，服用后可有恶心、呕吐，过量或长期服用可造成酸中毒和低血钾，是祛痰合剂的主要成分之一。溃疡病和肝、肾功能不全者慎用。另外，殡化钾(potassium io小de)和愈创甘油酰也具有恶心祛痰作用，2.刺激性祛痰药本类药物可刺激支气管分泌，促进痰液稀释而易千咳出。愈创甘油酰(gu扣fenesin)为本类药物代表，除了具有祛痰作用外，兼具微弱的抗菌作用，减少痰液的恶臭，是祛痰合剂的主要成分之一。 （二）黏痰溶解药 1黏痰溶解药本类药物适用于痰液黏稠引起的呼吸困难、咳痰困难。痰液的黏性来自气管、支气管腺体及杯状细胞分泌的黏蛋白（白色痰液的主要成分）和呼吸道感染后大量破损炎症细胞残留的D NA。因此，破坏黏蛋白中的二硫键可以裂解黏蛋白，而降解痰液中的DNA能溶解脓性痰液。裂解黏蛋白二硫键的药物主要有乙酰半胱氨酸、狻甲司坦(carbocisteine汃厄多司坦(erdosteine)、美司钠(mesna)和半胱甲酣(mecysteine)。降解DNA的药物主要有脱氧核糖核酸酶。 乙酰半胱氨酸 乙酰半胱氨酸(acetylcys tei ne)为琉基化合物，能使黏痰中的二硫键裂解，从而降低痰液的黏稠度，对黏稠的脓性以及非脓性痰液均有良好的疗效；对脓性痰液中的DNA也具有一定的降解作用。可雾化给药，也可口服。本品有特殊的臭味，对呼吸道有刺激性，哮喘及肺功能不全的老年入慎用。 脱氧核糖核酸酶 脱氧核糖核酸酶(deoxyribonuclease, D NAase)是从哺乳动物中提取的核酸内切酶，使脓痰中的DNA迅速水解成核昔酸片段，使原与DNA结合的蛋白失去保护，进而产生继发性蛋白溶解，降低黏稠度，使痰液易千咳出。本品雾化吸入，用于治疗大量脓痰的呼吸道感染，用药后有咽部疼痛感，需立即漱口。长期应用可有变态反应（皮疹、发热等）。有急性化脓性蜂窝织炎、支气管胸腔疫的活动性结核病患者禁用。2.黏痰调节药本类药物作用于气管、支气管的黏液产生细胞，促使其分泌黏性低的分泌物，使呼吸道分泌液的流变恢复正常，痰液变稀而容易咳出。 淏己新 澳己新(bromhexine)能抑制气管和支气管腺体、杯状细胞合成酸性黏多糖，同时，使腺体和杯状细胞分泌小分子的黏蛋白，从而使黏稠度降低，痰液易于咳出。另外，本品能促进呼吸道黏膜纤毛运动，促进痰液排出以及恶心祛痰的作用。可口服、雾化、静脉给药，口服后1小时起效，3～5小时达到高峰，维持6~8小时，用于支气管炎、肺气肿、硅沉着病、慢性肺部炎症、支气管扩张症等有白色黏痰而不易咳出的患者。不良反应发生少，偶有转氨酶升高，溃疡患者慎用。本类药物还有澳己新的代谢物氨溃索(ambroxol)和澳凡克新(brovanexine)。氨澳索作用强于浪己新，毒性小。澳凡克新还能使痰液中的酸性黏多糖纤维断裂，使黏痰液化而易咳出。 第三节慢性阻塞性肺疾病治疗药 慢性阻塞性肺疾病多发生于中、老年人，是由于感染或非感染因素（吸烟和理化刺激等）引起支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。其病理特点是气道炎症、气道重塑以及明显的通气功能受阻。临床出现有连续两年以上，每年持续3个月以上的咳嗽、咳痰或气喘等症状，疾病进展又可并发阻塞性肺气肿、肺源性心脏病。虽然抗炎治疗是COPD的首选治疗，但糖皮质激素对于本类疾病的疗效不佳。因此，COPD的治疗常用磷酸二酷酶－4(p hosphodiesteras-4, PDE-4)特异性抑制药进行抗炎治疗，并合并支气管扩张药缓解症状。 —、磷酸二酷酶－4抑制药 罗氮司特(roflumj last)是第一个被欧盟(2010年）和美国(2011年）批准用千COPD治疗的药物，fi}也是第一个用于临床的选择性PDE-4抑制药。［体内过程】罗抓司特口服生物利用度为80%，达峰时间为1小时，血浆蛋白结合率接近99%,单剂0.5mg口服的表观分布容积约为2.9I/kg。罗颌司特主要在肝脏代谢，通过I相(CYP1A2和CYP3A4)和II相（结合）反应被代谢成氮氧化物，氮氧代物是在人类血浆中唯一观察到的主要代谢物。t1/2为17小时，肝功能受损者作用时间明显延长，70％以上经肾脏排泄。【药理作用及机制】PDE-4主要表达于炎症细胞（肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）、气道上皮细胞和平滑肌细胞内，PDE-4是细胞内特异性的cAMP水解酶，其抑制药增加细胞内cAMP水平而发挥抗炎、扩张支气管等药理作用。1.抑制炎症细胞聚集和活化罗氮司特抑制PDE-4活性而抑制气道内上皮细胞、中性粒细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等炎症细胞的活化，减少炎症细胞因子包括TNF-a、IL-1等释放，PDE-4抑制药具有强大的抗炎作用而缓解气道炎症。2.扩张气道平滑肌罗氪司特具有轻度的扩张气道平滑肌的作用，从而缓解气道高反应性。3.缓解气道重塑罗氯司特除了能降低气道高反应外，还能减少上皮细胞基底的胶原沉着、气道平滑肌细胞增厚、杯状细胞增生和黏蛋白的分泌；促进气道上皮纤毛运动而促进排痰。【临床应用】由于糖皮质激素治疗COPD不能明显改善肺功能，也无法降低COPD的死亡率，罗氛司特被批准用于治疗反复发作并加重的成人重症COPD，常与长效支气管扩张药联合应用。对于慢性喘息型支气管炎和COPD伴有喘息患者亦有较好的疗效。虽然哮喘不是罗娠司特的适应证，但临床试验表明其治疗轻至中度哮喘安全而有效，但不能作为缓解急性支气管痉挛的用药。［不良反应及注意事项］罗娠司特不宜用于18岁以下的患者。其最常见的不良反应是腹泻、体重减轻、恶心、头痛背痛、头晕和食欲减退，这些不良反应主要发生在治疗开始后的第1周，且大部分随着持续治疗而消失。少数患者出现精神事件包括失眠、焦虑、抑郁、情绪变化及自杀倾向，需加以监测。对于有中、重度肝功能损害的患者禁用罗娠司特，由千罗氮司特经肝CYP450代谢，因此，CYP450诱导剂（如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）降低罗抓司特的疗效，而CYP3A4和CYP1A2抑制剂（如红霉素、酮康嗤、依诺沙星、西咪替丁）以及口服避孕药则减少罗氮司特的代谢而增强其作用。 二、抗胆碱药 嗟托淏按(tiotropium bromide)不仅是长效支气管扩张药（详见本章第二节），而且是目前COPD稳定期维持治疗的核心药物。嗟托澳按可显著改善COPD患者的肺功能，缓解呼吸困难，提高运动耐量并改善生活质量，预防急性加重并减少COPD的病死率。嗟托漠按常用其吸入制剂。 （吴希美）第三十二章作用千消化系统的药物 消化系统主要由胃肠道、肝脏、胰腺和胆埏组成；其主要功能包括摄入、容纳和消化食物、吸收营养、排出废物；其分泌、吸收和运动的调节主要通过神经和激素体液系统的双重整合调控来实现；其常见疾病及症状有消化性溃疡、消化不良、恶心呕吐、腹泻、便秘等。本章主要介绍治疗消化性溃疡、消化系统功能障碍和胆痰疾病的药物。Digestive system diseases have a high morb心ty rate. Medicines for treating the gastrointestinal disorders comprise about8%of all prescriptions. This chapter describes drugs used to treat the digestive system diseases such as peptic ulcers, dyspepsia, emesis, di印·hea, constipation and the peristaltic disorders. The functions of digestive system are controlled by both nervous system and endocrinal-humoral system. Many drugs described in other chapters may be also prescribed for the treatment of gastrointestinal disorders. For example, the morphine derivative diphenoxylate may be used in the treatment of severe d沺Thea, and chlorpromazine may be used as antiemetic.


药理学 （吴希美）第三十二章作用千消化系统的药物  第一节治疗消化性溃疡的药物 消化性溃疡(pep ti c ulcer)主要指发生千胃和十二指肠的慢性溃疡，俗称溃疡病，其发病机制复杂，尚未完全阐明。在胃壁和十二指肠壁内外和周围同时存在着致溃疡因素和防御因素。致溃疡因素包括胃酸、胃蛋白酶；防御因素包括胃黏膜、胃黏液、HC03一、保护性前列腺素等。消化性溃疡就是由于致溃疡因素强于防御保护因素所致。此外，感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori汃外源性胃损伤化学物质如非肖体类抗炎药物(NSAID s)和酒精等在溃疡病的发病与发展中占有重要地位；精神紧张、焦虑、吸烟和饮食不当有促进溃疡病发生的作用。因此，目前临床上治疗消化性溃疡的药物主要有4大类：心抗酸药；＠抑制胃酸分泌药；＠胃黏膜保护药；＠抗幽门螺杆菌感染药。


药理学 —、抗酸药 ［药理作用］抗酸药(antacids)为弱碱性物质，作用主要有两方面：心口服后在胃内直接中和胃酸，升高胃内容物pH;＠降低胃蛋白酶活性屑蛋白酶原在酸性环境(pH1.5-5.0)中变为胃蛋白酶，可消化各种蛋白质，包括胃组织自身的蛋白质。胃蛋白酶作用的最适pH为l.0~20，在pH4~5时几乎无活性。因此，抗酸药可解除胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜和十二指肠黏膜的消化侵蚀和刺激作用，缓解溃疡病的疼痛。此外，有些抗酸药如氢氧化铝、三硅酸镁等还能形成胶状保护膜，覆盖千溃疡面和胃黏膜起保护作用。抗酸药主要用千消化性溃疡和反流性食管炎，常用的抗酸药及其作用特点如下：碳酸钙(calcium carbonate)中和胃酸作用较强、作用快而持久。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气腹胀；加之进入小肠的C汒可促进胃泌素的分泌，因此，可引起反跳性的胃酸分泌增加。氢氧化镁(magnesium hydroxide)中和胃酸作用较强、起效较快。M忙有导泻作用。少量吸收后经肾排出，肾功能不良可引起血中M矿浓度升高。


药理学 —、抗酸药 三硅酸镁(magnesium tri silicate)抗酸作用较弱、作用慢而持久，在胃内生成胶状二氧化硅对溃疡面有保护作用。氢氧化铝(aluminum hydroxide)中和胃酸作用较强、起效缓慢、作用持久。作用后产生的氧化铝具有收敛、止血和致便秘作用。长期服用可影响肠道对磷酸盐的吸收。碳酸氢钠(sodium bicarbonate)俗称小苏打，作用强、起效快、作用持续时间短暂。中和胃酸时产生CO2，可引起嗳气、腹胀，继发性胃酸分泌增加。口服后可被肠道吸收，导致血液和尿液碱化。由于抗酸药物仅仅是直接中和已经分泌的胃酸，而不能调节胃酸的分泌，有些甚至可能造成反跳性的胃酸分泌增加，所以抗酸药物并不是治疗消化性溃疡的首选药物。抗酸药大多制成复方制剂，以增强治疗效果，减少不良反应，如胃舒平（氢氧化铝、三硅酸镁、颠茄流浸裔）、三硅酸镁复方制剂（氢氧化铝、三硅酸镁、海藻酸）。 二、抑制胃酸分泌药 抑制胃酸分泌药包括：儿受体阻断药、W-K宁－ATP酶抑制药、M胆碱受体阻断药及胃泌素阻断药。


药理学 二、抑制胃酸分泌药 胃酸由胃壁中的壁细胞分泌，受神经和激素体液系统的复杂整合调控。其中迷走神经释放的乙酰胆碱(ACh)、旁分泌细胞（肠嗜铭样细胞enterochromaffin-like cell, ECL cell)释放的组胺、胃窦部的G细胞（内分泌细胞）释放的胃泌素对胃酸分泌起重要调控作用。中枢神经系统受到食物相关的刺激（如食物的形象和味道等）后，能通过迷走神经释放ACh激活壁细胞M受体；同时，ACh也能激活ECL细胞膜上的M受体，促使细胞释放组胺。ECL细胞与壁细胞紧密相邻，其释放的组胺通过旁分泌的方式激活壁细胞上的儿受体。胃窦部的G细胞能分泌一种多肤激素胃泌素，其分泌受多种因素的调控，其中包括中枢神经兴奋、胃内张力变化以及胃内容物成分变化等。胃泌素从G细胞分泌后，通过血液循环作用于ECL细胞膜上的CCK2受体，促使其释放组胺，进而激活壁细胞膜的H2受体。


药理学 二、抑制胃酸分泌药 ACh-M受体胃泌素－CCK2受体和组胺－H2受体存在于壁细胞的基底膜侧。此3种受体兴奋分别通过不同的途径，最终使壁细胞黏膜侧（胃腔侧）的W-K+-ATP酶活性增加。M受体和CC凡受体被激活后壁细胞内的游离Ca2＋浓度升高，从而激活W-K+-ATP酶。凡受体被激活后，通过升高细胞内的cAMP浓度，激活一系列蛋白磷酸化过程，最终导致W-K+-ATP酶的激活。W-K+-ATP酶作为一种质子泵，向胃黏膜腔排出H飞质子），作为交换，同时将K十泵入壁细胞。质子泵使胃液pH维待在09~l.8，而壁细胞内的pH为7.3。大量的研究证明，虽然AC h和胃泌素直接作用也能促进壁细胞的胃酸分泌，但ECL细胞释放的组胺是促进胃酸分泌最重要的调节途径。因此，W-K+-ATP酶为比受体阻断药和W-K+-ATP阻断药抑制胃酸分泌的主要作用靶点。凡受体阻断药和W-K+-ATP酶抑制药是临床上最常用的抑制胃酸分泌药。


药理学 （一）比受体阻断药 西咪替丁(cimetidine，甲凯咪肌）、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)和尼扎替丁(nizatidine)为临床常用的比受体阻断药，各药的特点见表32-1。 西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁生物利用度（％）805040>90相对作用强度l5~10325~10 血浆半衰期（小时）l.5~2.3l.6~2.42.5~4l. l~1.6疗效持续时间（小时）66128抑制肝药酶相对强度0. I。。【体内过程】口服吸收迅速，l～3小时后达到血药浓度峰值。与血浆蛋白结合率较低。仅小部分(l0%～35%）被肝脏代谢。以代谢产物或原形药物从肾脏滤过排出，部分经肾小管分泌排出，故肌酐清除率降低的患者应减少药量。血液透析只能排出少量药物，故晚期肝病合并肾功能不良的患者慎用。


药理学 西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁生物利用度（％）805040>90相对作用强度l5~10325~10 【药理作用及机制】比受体阻断药竞争性地阻断壁细胞基底膜的比受体。对基础胃酸分泌的抑制作用最强，对进食、胃泌素、迷走兴奋以及低血糖等诱导的胃酸分泌也有抑制作用。因此本类药物对千基础胃酸分泌及夜间胃酸分泌都具有良好的抑制作用。此类药物可减少人夜间胃酸分泌，对十二指肠溃疡具有促进愈合作用，为治疗胃及十二指肠溃疡疾病的首选药物。【临床应用】主要应用于胃和十二指肠溃疡，能减轻溃疡引起的疼痛，促进胃和十二指肠溃疡的愈合。此外，亦可应用于无并发症的胃食管反流综合征和预防应激性溃疡的发生。【不良反应］不良反应发生率较低(<3%）。以轻微的腹泻、便秘、眩晕、乏力、肌肉痛、皮疹、皮肤干燥、脱发为主。中枢神经系统反应较为少见，可出现嗜睡、焦虑、幻觉、澹妄、语速加快、定向障碍等。长期大剂量使用西咪替丁，偶见男性出现精子数目减少、性功能减退、男性乳腺发育、女性溢乳等内分泌系统症状，原因为西咪替丁与雄性激素受体结合并括抗其作用。偶见心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等。


药理学 西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁生物利用度（％）805040>90相对作用强度l5~10325~10 ［药物相互作用］西咪替丁是肝药酶抑制剂，可抑制苯二氮革类、华法林、苯妥英、普蔡洛尔、茶碱、奎尼丁等药物在体内转化，使上述药物血药浓度升高。（二）H+-K+-ATP酶抑制药（质子泵抑制药）本类药物疗效显著、确切，不良反应少，是目前世界上应用最广的抑制胃酸分泌的药物。目前临床常用的有奥美拉嗤(omeprazole)、兰索拉嗤(lansoprazole)、洋托拉嗤(pantoprazole，喷妥拉嗤）和雷贝拉嗤(rabeprazole)等。【药理作用与作用机制］W-K+-ATP酶抑制药都属于弱酸性的苯并咪嗤类化合物，p及约为4。此类药物为前体药物（前药，prodrug)，其激活需要酸性环境。在酸性的壁细胞分泌小管内，转化为次磺酸(sulfenic acid)和亚磺酰胺(sulfonamide)。后者与W-K+-ATP酶a亚单位的琉基共价结合使酶失活，减少胃酸分泌。由千：心W-K+-ATP酶是胃酸分泌的最后环节，M胆碱受体、CCK2受体、儿受体和胃泌素受体兴奋最终都是通过激活W-K+-ATP酶而增加胃酸分泌，质子泵抑制药对各种因素引起的胃酸分泌均有抑制作用；＠质子泵抑制药体内活性代谢产物与质子泵的结合牢固不可逆。因此，质子泵抑制药抑制胃酸分泌的作用强大（可使胃酸分泌减少80%-95%）而持久(24~48小时），尽管它们的血浆半衰期仅为0.5~2小时。抑制W-K+-ATP酶是最直接最有效的抑制胃酸分泌的手段。本类药物使胃内pH升高，可反馈性地使胃黏膜中的G细胞分泌胃泌素，从而使血中胃泌素水平升高。由千本药对组胺、五肤胃泌素等刺激引起的胃酸分泌亦有明显抑制作用，所以继发性胃泌素水平升高并不显著影响其抑制胃酸分泌效果。此外，本类药物还使胃蛋白酶的产生减少，对胃黏膜有显著的保护作用；体内、外实验证明此类药物对幽门螺杆菌有抑制作用。


药理学 西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁生物利用度（％）805040>90相对作用强度l5~10325~10 【临床应用］消化性溃疡、反流性食管炎、幽门螺杆菌感染、上消化道出血、卓－艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)和非肖体类抗炎药所致的胃溃疡。［不良反应】不良反应很少，偶见恶心、呕吐、腹胀、便秘、腹泻、头痛、皮疹等。［注意事项】心本类药物对肝药酶有一定抑制作用，与华法林、地西洋、苯妥英等药合用，可使上述药物体内代谢速率减慢；＠慢性肝病或肝功能减退者，用量宜酌减；＠长期服用者，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。 奥美拉膛 奥美拉挫(omeprazole)为第一代质子泵抑制剂。【体内过程】口服易吸收，单次用药的生物利用度为35%, Tpeak1-3小时，一次服用30mg或第三十二童作用于消化系统的药物30360mg的血药峰浓度分别为0.56mg/L或1.67mg/L。反复用药的生物利用度增加，可达60%。胃内食物充盈时，可减少吸收，故应餐前空腹口服。


药理学 奥美拉膛 【药理作用］奥美拉嗤具有强大而持久的抑制胃酸分泌作用。一次口服40mg,3天后胃酸分泌仍部分受抑制。连续服用的效果优千单次服用，每天口服40mg，连服8天，24小时胃液pH平均升高至5.3。动物实验证明，奥美拉嗤对阿司匹林、乙醇、应激所致的胃黏膜损伤有预防保护作用。体外试验证明，奥美拉嗤有抗幽门螺杆菌作用。 兰索拉挫 兰索拉嗤(lansoprazole)为第二代质子泵抑制药。抑制胃酸分泌作用与奥美拉嗤相同，同时也有保护胃黏膜、抗幽门螺杆菌及增加胃泌素分泌作用。其抑制胃酸分泌作用及抗幽门螺杆菌作用强于奥美拉挫。口服易吸收，生物利用度约85%。 洋多拉挫 洋托拉嗤(pantoprazole)与雷贝拉嗤(rabeprazole)属千第三代质子泵抑制药。口服后吸收迅速，半衰期较短。两药的抗溃疡病作用与奥美拉嗤相似，但洋托拉挫在pH3.5-7的条件下较稳定。研究显示，雷贝拉哩在抗胃酸分泌能力和缓解症状、治愈黏膜损害的临床效果方面远优于其他抗酸药物。两药对肝脏CYP450酶的亲和力弱于奥美拉嗤和兰索拉嗤，对其他药物代谢的影响大大降低，使药物治疗变得更加安全。不良反应轻微，发生率约2.5%。


药理学 （三）M胆碱受体阻断药和胃泌素受体阻断药 M胆碱受体阻断药抑制胃酸分泌的机制有三：心阻断壁细胞上的M受体，抑制胃酸分泌；＠阻断胃黏膜中嗜辂细胞上的M受体，减少组胺的释放；＠阻断胃窦G细胞上的M受体抑制胃泌素的分泌，而间接减少胃酸的分泌。此外，M受体阻断药还有解痉作用。在比受体阻断药和H+-K+－ATP酶抑制药出现之前，广泛用于治疗消化性溃疡。由千其抑制胃酸分泌的作用较弱，不良反应较多，目前已较少用千溃疡病的治疗。阿托品和澳化丙胺太林可减少胃酸分泌，解除胃肠痉挛，但不良反应较多。眽仑西平(pirenzepine)主要阻断M受体，同时也有M2受体阻断作用。能显著抑制胃酸分泌，对唾液腺、平滑肌和心房M受体亲和力低。能明显缓解溃疡病患者的症状，用于治疗胃、十二指肠溃疡。不良反应以消化道症状为主，表现为口干，此外有可能出现视物模糊、头痛、眩晕、嗜睡等。


药理学 （三）M胆碱受体阻断药和胃泌素受体阻断药 替仑西平(telenzepine)与眽仑西平相似，作用较强，作用持续时间较长，tl/2约14小时，主要用千治疗溃疡病。不良反应相对较少而轻。胃泌素受体阻断药丙谷胺(proglumi de)抗溃疡病作用有二：心与胃泌素竞争胃泌素受体，抑制胃酸分泌；＠促进胃黏膜黏液合成，增强胃黏膜的黏液－HC03一保护屏障。


药理学 三、胃黏膜保护药 胃黏膜保护药指增强胃黏膜屏障功能的药物。胃黏膜屏障包括细胞屏障和黏液-HC03一屏障。细胞屏障由胃黏膜细胞顶部的细胞膜和细胞间的紧密连接组成，有抵抗胃酸和胃蛋白酶的作用。黏液HC03屏障是双层黏稠的胶冻状黏液，内含HC03一和不同分子量的糖蛋白，疏水层位千黏液下层，主要由磷脂组成。存在千胃液中的称为可溶性黏液，位千黏膜细胞表面的称可见性黏液。可见性黏液厚度0.2-0.6mm，覆盖于黏膜细胞表面而起保护作用。HC03一与可见性黏液相混合，在胃黏膜表面形成黏液不动层，构成黏液－HC03一屏障，黏液不动层形成pH梯度，接近胃腔面的pH为1~2，而近黏膜细胞面的pH为7，故能防止胃酸和胃蛋白酶损伤胃黏膜细胞。黏液和HC03一均由胃黏膜层的表浅上皮细胞分泌。在这些细胞的基底侧有前列腺素E2(PGE2)和PGI2受体，激动时能促进黏液和HC03的分泌，并且能增加胃黏膜的血流量，促进胃黏膜损伤创面的愈合。当胃黏膜屏障功能受损时，可导\卫所商致溃疡病发作。因此，增强胃黏膜屏障的药物通过增强胃黏膜的细胞屏障或（和）黏液－HC03一屏障而发挥抗溃疡病作用。


药理学 米索前列酵 米索前列醇(misoprostol)为人工合成的PGEI衍生物。进入血液后与壁细胞和胃黏膜浅表细胞基底侧的前列腺素受体结合。其胃黏膜保护作用体现在：心抑制壁细胞的胃酸分泌；＠促进浅表细胞分泌黏液和HCO卢＠抑制胃蛋白酶分泌；＠增加胃黏膜血流，促进胃黏膜上皮细胞增殖重建。其中抑制胃酸分泌作用最为切实可靠。对基础胃酸分泌，组胺、胃泌素等刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用，一次应用200µg，对胃酸分泌的抑制率可达75%-95%，抑酸作用可持续3~5.5小时，因此每日需要给药4次。临床上用于治疗胃和十二指肠溃疡，并有预防复发作用。对长期应用非肖体抗炎药引起的消化性溃疡、胃出血，作为胃黏膜细胞保护药有特效。因能引起子宫收缩，尚可用于产后止血。不良反应发生率较高，可达30%，主要表现为腹泻、腹痛、恶心、腹部不适；也有头痛、头晕等。孕妇及前列腺素类过敏者禁用。


药理学 硫糖铝 硫糖铝(su cralfa te)为八硫酸荒糖－Al(OH)3，口服后在胃酸中解离为Al(OH)3和硫酸庶糖复合离子。Al(OH)3中和胃酸。硫酸荒糖复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体黏稠多聚体，能黏附于胃、十二指肠黏膜表面，增加黏膜表面不动层的厚度、黏性和疏水性；与病灶表面带正电荷蛋白质的亲和力高，与溃疡面的亲和力为正常黏膜的6倍，牢固地黏附于上皮细胞和溃疡基底部，在溃疡面形成保护屏障，阻止胃酸和消化酶的侵蚀。此外，硫糖铝还具有以下作用：心促进胃、十二指肠黏膜合成PGE2，从而增强胃、十二指肠黏膜的细胞屏障和黏液－HC03一屏障；＠增强表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子的作用，使之聚集于溃疡区，促进溃疡愈合；＠抑制幽门螺杆菌，阻止其蛋白酶、脂酶对黏膜的破坏。临床用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、慢性糜烂性胃炎及幽门螺杆菌感染。最常见的不良反应为便秘，其发生率约为2%。【注意事项】心硫糖铝在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故应在餐前1小时空腹服用，且不宜与抗酸药及抑制胃酸分泌药合用；＠因增厚胃黏液层，硫糖铝可降低苯妥英钠、地高辛、酮康嗤氯唯诺酮及甲状腺素的生物利用度；＠少量Al“可被吸收，肾衰竭患者禁用。其他具有胃、十二指肠黏膜保护作用的药物有：(3)麦滋林(marzulene)：由99％的谷氨酰胺(glutamine)和0.3％的水溶性萸(azulene)组成，前者增加胃黏膜PGE2合成，促进黏膜细胞增殖，增加黏液合成，增强黏膜屏障；后者有抗炎、抑制胃蛋白酶活性作用。可减轻溃疡病症状，促进溃疡愈合。不良反应发生率在0.55％以下，偶见恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛，极少数患者有面部潮红。


药理学 硫糖铝  四、抗幽门螺杆菌药 消化性溃疡病的复发是一个非常棘手的问题，抑制胃酸药物虽然能促进溃疡愈合，但消化性溃疡病的复发率高达80%。1983年，Wan-en和Marshall从人的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(H. pylori)。幽门螺杆菌为革兰阴性厌氧菌，生长在胃、十二指肠的黏液层与黏膜细胞之间，可产生多种可致黏膜损伤的酶及细胞毒素。已证明幽门螺杆菌是慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌和胃黏膜相关性淋巴样组织样(MALT)恶性淋巴瘤4种胃肠道疾病的重要致病因子。80%-90％的消化性溃疡与幽门螺杆菌感染有关。因此，杀灭幽门螺杆菌对防治消化性溃疡病复发很重要。这一科学发现结束了胃溃疡病为一反复发作、难以根治的慢性病的历史。因此，二人共同分享2005年诺贝尔生理学或医学奖。


药理学 四、抗幽门螺杆菌药 在体外实验中，幽门螺杆菌对多种抗生素都非常敏感，但实际上使用单一的抗生素很难在体内根除幽门螺杆菌感染，且易产生抗药性。杀灭幽门螺杆菌效果较好的抗菌药有克林霉素、阿莫西林、四环素和甲硝嗤。其中克林霉素、阿莫西林、四环素不能被其各自同类的其他抗生素所替代。如不能用多西环素代替四环素，不能用其他半合成青霉素代替阿莫西林，也不能用红霉素、阿奇霉素代替克拉霉素。根治幽门螺杆菌阳性的溃疡病临床常采用的联合用药有：抑制胃酸分泌药＋2个抗菌药、抑制胃酸分泌药＋2个抗菌药＋柲制剂。临床常用的具体药物搭配方案有：质子泵抑制剂＋克拉霉素＋阿莫西林（或甲硝嗤）、木旬橡酸柲钾＋四环素（或阿莫西林）＋甲硝嗤。疗程一般为14日。合理的联合用药对幽门螺杆菌阳性的溃疡病的根治率可达80%-90%。抗胃酸分泌药可增加抗菌药的稳定性或活性。 第二节消化系统功能调节药 本节介绍助消化药、止吐药、胃肠动力药、止泻药与吸附药、泻药、利胆药。


药理学 一、助消化药 助消化药多为消化液中成分或促进消化液分泌的药物，能促进食物消化，用于消化不良、消化道功能减弱等。胃蛋白酶(pepsin)来自动物胃黏膜。胃蛋白酶常与稀盐酸同服，辅助治疗胃酸及消化酶分泌不足引起的消化不良和其他胃肠疾病。本药不能与碱性药物配伍。胰酶(pancreatin)含蛋白酶、淀粉酶、胰脂酶。口服用于消化不良。乳酶生(biofermin)为干燥的活的乳酸杆菌制剂，能分解糖类产生乳酸，提高肠内容物的酸性，抑制肠内腐败菌繁殖，减少发酵和产气。用于消化不良、腹泻及小儿消化不良性腹泻。不宜与抗菌药或吸附药同时服用，以免降低疗效。 二、止吐药 呕吐是一种复杂的反射活动，可由多种因素引起，属于保护性反应。呕吐中枢和延髓催吐化学感受区(CTZ)参与呕吐反射。一些化学药物、放射病以及尿毒症时体内蓄积的有毒物质，直接刺激CTZ，产生恶心、呕吐。此外，一些外周刺激也能通过反射导致恶心、呕吐，例如胃及十二指肠等内脏的感受神经受刺激；咽部迷走神经的感觉神经末梢受刺激以及内耳前庭的位置感觉改变等。因此，治疗恶心、呕吐时应该针对原因选药。


药理学 二、止吐药 1.凡受体阻断药苯海拉明、异丙唉、美可洛嗟有中枢镇静作用和止吐作用，可用千预防和治疗晕动病、内耳性眩晕病等（详见第三十章影响自体活性物质的药物）。2. M胆碱受体阻断药东茛若碱、阿托品苯海索通过阻断呕吐中枢的和外周反射途径中的M，叩, fi}受体，降低迷路感受器的敏感性，抑制前庭小脑通路的传导。可用于抗晕动病和防治胃肠刺激所致的恶心、呕吐。其中以东茛若碱的疗效较好。3多巴胺队受体阻断药氯丙唉、甲氧氯普胺(metoclopramide)和多潘立酮(domperidone)。氯丙唉具有阻断CTZ的多巴胺几受体作用，降低呕吐中枢的神经活动。能有效地减轻化学治疗引起的轻度恶心、呕吐，但不能有效地控制化疗药物（如顺铅、多柔比星、氮芬等）引起的严重恶心、呕吐。


药理学 二、止吐药 甲氧氯普胺具有中枢及外周双重作用。它阻断中枢CTZ多巴胺队受体发挥止吐作用，较大剂量时也作用千5-H兀受体，产生止吐作用。其外周作用表现为阻断胃肠多巴胺受体，增加胃肠运动，可引起从食管到近端小肠平滑肌运动，增加贲门括约肌张力，松弛幽门，加速胃的正向排空。临床用千治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍，如恶心、呕吐等症状。治疗剂量时，20％患者出现嗜睡、疲倦等轻微反应。大剂量时可引起明显的锥体外系症状、男性乳房发育等。多潘立酮不易通过血脑屏障，为外周性多巴胺受体拈抗药。阻断胃肠队受体，具有促进胃肠蠕动加速胃肠排空、协调胃肠运动、防止食物反流和止吐的作用。该药对结肠影响很小。多潘立酮口服后吸收迅速，但生物利用度低，约15%,t,/2为7~8小时，主要经肝脏代谢，经肠道排出。临床应用：心胃肠运动障碍性疾病，尤其用于治疗慢性食后消化不良和胃游留的患者；＠放射治疗及肿瘤化疗药偏头痛、颅外伤、手术、胃镜检查等引起的恶心、呕吐；＠抗帕金森病药左旋多巴、澳隐亭、苯海索等引起的恶心、呕吐。不良反应包括头痛、溢乳、男性乳房发育。


药理学 二、止吐药 4.5轻色胺受体阻断药昂丹司琼(ondansetron汃阿洛司琼(alosetron)和格拉司琼(granisetron)。它们均为高度选择性的5-H兀受体拈抗药。抗肿瘤化疗药物或放射治疗可诱发小肠嗜铭细胞释放5-HT，并通过5-H飞受体引起迷走传入神经兴奋从而导致呕吐反射，出现恶心、呕吐。此类药物选择性地抑制外周神经系统突触前和呕吐中枢的5-H兀受体，阻断呕吐反射，对肿瘤放疗和化疗导致的呕吐有良效，止吐作用迅速、强大、持久。但对晕动病及多巴胺受体激动药如阿扑吗啡引起的呕吐无效。本药不良反应少而轻，可出现便秘、腹泻、头晕、头痛。本类药物选择性高，无锥体外系反应、过度镇静等副作用。 三、胃肠动力药 很多药物可以增强胃肠动力，如表32-2所示。M胆碱受体激动药和胆碱酷酶抑制药增强胃肠动力，但不能产生胃与十二指肠的协调活动以增加有效胃排空，且同时还会增加涎液、胃液、胰液的分泌。多巴胺队受体桔抗药增加食管下部括约肌的张力，增加胃收缩力，改善胃十二指肠蠕动的协调性，促进胃排空。5-H兀受体激动药增加食管下部括约肌的张力，增强胃收缩力并且增加胃、十二指肠的协调性。


药理学 三、胃肠动力药 西沙必利(cisapride)属苯甲酰类药物，为5-H兀受体激动药。对胃和小肠作用类似甲氧氯普胺，但它也增加结肠运动，能引起腹泻。口服生物利用度30%-40%。用千胃运动减弱和各种胃轻瘫、胃肠反流性疾病、反流性食管炎、慢性自发性便秘和结肠运动减弱。不良反应少，但偶可引起心律失常，有心脏疾患者禁用。替加色罗(tegaserod)同属此类药物。促胃动素(motilin)是一种胃肠激素，与胃和小肠快速运动相关。第二代大环内醋类抗生素能与胃肠道神经和平滑肌上的促胃动素受体结合，增强胃肠道收缩，促进胃排空。其促胃动力作用与大环内酷类的抗菌作用无关。 四、止泻药与吸附药 腹泻是常见的一种症状，由胃肠道感染造成的腹泻应对因使用抗感染药物治疗，但对腹泻剧烈而持久的患者，可适当给予止泻药对症处理以缓解腹泻症状。阿片制剂用千较严重的非细菌感染性腹泻，其作用和机制详见第十九章镇痛药。临床使用的制剂有：阿片酐(opium tincture)和阿片酐的复方制剂复方樟脑盯(tincture camphor compound)。


药理学 四、止泻药与吸附药 地芬诺酷(diphenoxylate，苯乙眽唗）是入工合成的眽替唗衍生物，对肠道运动的影响类似于阿片类通过激动µ阿片受体，减少胃肠推进性蠕动发挥其止泻作用。临床应用于急、慢性功能性腹泻，可减少排便的频率。不良反应轻而少见，可能有嗜睡、恶心、呕吐、腹胀和腹部不适。大剂量(40~60mg)和长期应用时可引起依赖性。过量时可导致严重中枢抑制甚至出现昏迷。洛眽丁胺(loperamide)是氛眽唗醇衍生物，有类似眽唗的结构。主要作用于胃肠道的µ阿片受体，很少进入中枢，止泻作用比吗啡强40~50倍。洛眽丁胺还可与钙调蛋白结合，降低许多钙依赖酶的活性，还可阻止ACh和前列腺素释放，拈抗平滑肌收缩而抑制肠蠕动和分泌，止泻作用快、强、持久。不良反应较少，大剂量时对中枢有抑制作用，儿童更敏感。过蜇时可用纳洛酮对抗治疗。


药理学 四、止泻药与吸附药 鞣酸蛋白(tannalbin)属收敛剂(astringents)，含鞣酸50％左右，口服后在肠内分解释放鞣酸，与肠黏膜表面蛋白质形成沉淀，在肠黏膜表面形成保护膜，抑制炎性渗出，发挥收敛、止泻作用。临床上用于急性肠炎及非细菌性腹泻的治疗。次水杨酸柲(bismuth subsalicylate)、碱式碳酸柲(bismu th subcarbonate)有收敛作用，用于治疗非特异性腹泻。药用炭(medicinal charcoal)、白陶土(kaolin)、砂炭银(agysical)均为吸附药(adsorbents)，能吸附肠道内液体、毒物等而发挥止泻和阻止毒物吸收的作用。 五、泻药 泻药是刺激肠蠕动、软化粪便、润滑肠道促进排便的药物。临床主要用千治疗功能性便秘。按作用机制分为渗透性泻药、刺激性泻药和润滑性泻药。1渗透性泻药也称容积性泻药，口服后肠道吸收很少，增加肠容积而促进肠道推进性蠕动，产生泻下作用。


药理学 五、泻药 (1)硫酸镁(magnesium sulfate)和硫酸钠(sodium sulfate)：也称盐类泻药。大量口服硫酸镁后其SO42一和M忙在肠道难以被吸收，使肠内容物渗透压增高，高渗又可进一步抑制肠内水分的吸收，增加肠腔容积，扩张肠道，刺激肠道蠕动。此外，硫酸镁还有利胆作用。主要用于外科术前或结肠镜检查前排空肠内容物、辅助排出一些肠道寄生虫或肠内毒物。通常用10~15g加250ml温水服用，药后l~4小时即可发生剧烈的腹泻。大约20%Mg“可能被肠道吸收，肾功能障碍患者或中枢抑制的患者可能发生毒性反应。妊娠妇女、月经期妇女、体弱和老年人慎用。


药理学 五、泻药 2剌激性泻药也称接触性泻药，主要作用是刺激结肠推进性蠕动，产生泻下作用。y（,兀qil(1)酚猷(phenolphthalein)：又称果导，口服后与碱性肠液反应，形成可溶性钠盐，具有刺激肠壁的作用，同时也抑制水分的吸收。导泻作用溫和，用药后6~8小时排出软便。口服后约15％被吸收，主要由肾排出，尿液为碱性时呈红色。酚驮有肠肝循环，一次给药药效可维持3~4天，适用千习惯性便秘，临床治疗效果个体差异较大。不良反应包括偶致过敏反应，引起肠绞痛和心、肺、肾损害及出血倾向等。长期使用可致水、电解质丢失和结肠功能障碍。3润滑性泻药通过局部润滑并软化粪便发挥作用。液体石蜡(liquid paraffin)为矿物油，胃肠道用药不被肠道消化吸收，同时妨碍水分的吸收，起到润滑肠壁和软化大便作用。适用千老人、幼儿便秘。长期应用干扰脂溶性维生素及钙、磷的吸收，故不宜久用。此外，甘油、纤维素类等也有类似作用。


药理学 六、利胆药 利胆药是具有促进胆汁分泌或胆痪排空的药物。胆汁的基本成分是胆汁酸，胆汁酸的主要成分是胆酸、鹅去氧胆酸和去氧胆酸，占95%。次要成分为石胆酸和熊去氧胆酸。胆汁酸具有多项生理功能：反馈性抑制胆汁酸合成；引起胆汁流动；调节胆固醇合成与消除；促进脂质和脂溶性维生素吸收等。去氢胆酸(dehydrocholic acid)系半合成的胆酸氧化的衍生物，能增加胆汁中的水分含量，使胆汁稀释，数量增加，流动性提高，发挥胆道内冲洗作用。可用于胆石症、急慢性胆道感染、胆襄术。禁用于胆道空气梗阻和严重肝肾功能减退者。鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid)为天然的二胫胆汁酸。可降低胆固醇分泌；抑制HMG-CoA还原酶，降低胆固醇合成，因而降低胆汁中胆固醇含量，促进胆固醇结石溶解。在有些患者中本品可增加其胆汁酸分泌。治疗剂量时常引起腹泻，可用半量。用药6个月期间，一些患者转氨酶活性可出现可逆性升高。该药禁用于胆管或肠炎症性疾病、梗阻性肝胆疾病。可能有致畸作用，故妊娠和哺乳期妇女禁用。


药理学 六、利胆药 熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)为鹅去氧胆酸的异构体。作用与机制：心降低胆汁的胆固醇饱和指数：本药作用类似鹅去氧胆酸，降低胆汁中胆固醇含量，降低胆固醇在胆汁的相对浓度，促进胆固醇从结石表面溶解。本药溶胆石机制与鹅去氧胆酸不同，它不能有效地溶解微粒溶液中胆固醇或增加胆汁酸分泌，而是通过在结石表面形成卵磷脂－胆固醇液态层，促使结石溶解；＠抑制肠道吸收胆固醇：本药降低胆固醇分泌，进入胆汁中的胆固醇量减少，减弱胆固醇降低时正常补偿的合成。临床用千胆猴及胆管功能失调，胆汁淤滞的胆结石患者。不良反应较鹅去氧胆酸发生少且不严重，剂量相关的和过敏有关的血清转氨酶和碱性磷酸酶升高现象少见，少于5％的患者可发生明显的腹泻。牛胆酸钠(sodium tauroglycocholate)自牛胆汁或猪胆汁提取制成，主要含牛磺胆酸钠和甘氨胆酸钠。口服能刺激肝细胞分泌胆汁（主要是分泌固体成分），能促进脂肪乳化和吸收，帮助脂溶性维生素的吸收。临床用千长期胆痰胆汁丧失的患者，可补充胆盐之不足，也可用千脂肪消化不良和慢性胆粪炎等。


药理学 六、利胆药 硫酸镁(magnesium sulfate)口服或将硫酸镁溶液灌入十二指肠，药物刺激十二指肠黏膜，分泌缩胆襄素(cholecystokinin，有刺激分泌和运动作用），反射性引起胆总管括约肌松弛、胆痰收缩，促进胆道小结石排出。临床用于治疗胆痰炎、胆石症、十二指肠引流检查。 第三十二章作用于消化系统的药物309 桂美酸(cinametic acid)为苯丙酸型利胆剂，有显著而持久的利胆作用，能促进胆汁排泄，并能松弛胆总管括约肌，有解痉止痛作用。因能促进血中胆固醇分解成胆酸排出，故有降胆固醇作用。用于胆石症、慢性胆痰炎或作胆道感染的辅助用药。茼三硫(anethol trithione)能增加胆酸、胆色素及胆固醇等固体成分的分泌，特别是增加胆色素分泌，还能兴奋肝细胞，改善肝脏解毒功能。此外，能促进尿素的生成和排泄，有明显的利尿作用。用于胆襄炎、胆石症、急慢性肝炎、肝硬化等。不良反应：有时可引起腹胀、腹泻、腹痛、恶心等胃肠反应及荨麻疹、发热等过敏反应，可引起尿变色，大剂量长期应用可引起甲亢。胆道阻塞者禁用。


药理学 第三十三章子宫平滑肌兴奋药和抑制药 子宫平滑肌兴奋药是指可选择性地兴奋子宫平滑肌的药物，该类药物包括缩宫素、垂体后叶素、麦角生物碱和前列腺素类。它们的药理作用可因子宫的生理状态和用药剂量的不同而有差异，一方面可使子宫产生节律性收缩，另一方面也可使子宫产生强直性收缩。而子宫平滑肌抑制药则可抑制子宫平滑肌收缩，这类药物包括队肾上腺素受体激动药、钙通道阻滞药、硫酸镁、环氧化酶抑制药和催产素桔抗药等，临床上主要用于痛经和防治早产。•Four classes of drugs are effective for stimulatin g uterine contractions:oxytocin, pituitrin, ergot and prostaglandins. 第一节子宫平滑肌兴奋药 子宫平滑肌兴奋药(oxytocics)在临床上可用千催产、引产、产后止血及产后子宫复原。例如，当用于催产或引产时，可以利用其能够引起近似分挽的节律性的收缩作用；当用于产后止血或子宫复原时，则可以利用其强直性收缩的药理作用。此类药物如果使用不当可造成子宫破裂、胎儿窒息等严重后果，故临床应用必须严格掌握其适应证。


药理学 一、缩宫素 缩宫素(oxyto cin；催产素，pito c in)是由下丘脑室旁核、视上核神经元产生的激素原裂解生成的神经垂体激素，并沿下丘脑垂体束转运至神经垂体后，与同时合成的神经垂体转运蛋白结合形成复合物，贮存千神经末梢。在适宜的刺激下，神经激素与转运蛋白被同时释放入血，随血液循环到达靶器官而发挥药理作用。目前临床应用的缩宫素多为人工合成品或者从牛、猪的神经垂体提取分离的药物制剂。从动物神经垂体提取的药物制剂中含有缩宫素和少量的加压素(vasopressin，又称抗利尿激索），但人工合成品内不含加压素。【体内过程］缩宫素口服后在消化道易被消化酶破坏而失效，所以口服无效，通常采取其他途径给药。例如，缩宫素易经鼻腔和口腔黏膜吸收；肌内注射吸收良好，3～5分钟生效，作用可维持20~30分钟；静脉注射起效更快，但维待时间更短，故通常都以静脉滴注维持疗效。缩宫素可透过胎盘，大部分经肝脏及肾脏破坏，少部分以结合形式经肾脏排泄。在妊娠期间血浆中会出现缩宫素酶，可使缩宫素失活，这时缩宫素的tl/2为5~l2分钟。


药理学 【药理作用及机制］ 1.降血糖该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的患者有效，但对1型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。其机制是：O刺激胰岛B细胞释放胰岛素。当该类药物与胰岛B细胞膜上的磺酰脉受体结合后，可阻滞与受体相偶联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胰岛素的释放。＠降低血清糖原水平。＠增加胰岛素与靶组织的结合能力。长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其降血糖作用仍然存在，这可能与其增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关。2.对水排泄的影响格列本脉、氯磺丙腮有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。3.对凝血功能的影响第三代磺酰脉类能使血小板黏附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。［临床应用】


药理学 【药理作用及机制］ 1用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。2.尿崩症只用氯磺丙脉，0．l25~0.5g/d，可使患者尿量明显减少。［不良反应】常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡及神经痛，也可致黄疽和肝损害，尤以氯磺丙腮多见。少数患者有白细胞、血小板减少及溶血性贫血，因此需定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致。老人及肝、肾功能不良者发生率高，故老年及吁肾功能不良的糖尿病患者忌用。新型磺酰脉类降糖药较少引起低血糖。【药物相互作用］由于磺酰脉类血浆蛋白结合率高，表观分布容积小，因此会与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、＂弛朵美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争性结合血浆蛋白，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。消耗性患者血浆蛋白含量低，黄疽患者血浆胆红素水平高，也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，故患者饮酒会导致低血糖。氯丙嗦、糖皮质激素、嗟唉类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脉类的降血糖作用，须注意。


药理学 ［不良反应及注意事项］ 1.缩宫素过量可引起子宫高频率甚至持续性强直收缩，从而可能导致胎儿宫内窒息或子宫破裂等严重后果，因此在缩宫素被用作催产或引产时，必须注意以下两点：CD需严格掌握剂蜇，避免子宫强直性收缩的发生；＠严格掌握用药禁忌证，凡产道异常、胎位不正、头盆不称、前置胎盘以及3次妊娠以上的经产妇或有剖宫产史者禁用，以防止引起子宫破裂或胎儿宫内窒息。2缩宫素的人工合成品不良反应较少，应用缩宫素的生物制剂偶见过敏反应。在大剂量使用缩宫素时，可导致抗利尿作用的发生。如果患者输液过多或过快，可出现水渚留和低钠血症。 二、垂体后叶素 垂体后叶素(pituitrin)是从牛、猪的垂体后叶中提取的粗制品，内含缩宫素和加压素两种成分，两者的化学结构基本相似。加压素具有抗利尿、收缩血管、升高血压和兴奋子宫的作用。临床上可以用于治疗尿崩症及肺出血。垂体后叶素中因加压素含量较多，现在产科多已不用。不良反应主要有面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛及过敏反应等。垂体后叶素与缩宫素的药理作用比较，见表33-1。


药理学 未孕++妊娠初期士土土妊娠末期++++排乳作用++++ 抗利尿作用+++血压（人）,-.++冠状血管收缩作用+肠环状肌收缩作用+++注：＋：增加；土：基本无作用；一：减少。 三、麦角生物碱土土 麦角(ergot)是寄生在黑麦及其他禾本科植物上的一种麦角菌干燥菌核。麦角中含有多种生物碱，均为麦角酸的衍生物，按化学结构可分两类：O胺生物碱类，代表药有麦角新碱(ergome trine)和甲基麦角新碱(methylergome trine)，均易溶于水，对子宫的兴奋作用强而快，但药效维持时间较短；©肤生物碱类，代表药有麦角胺(ergotamine)和麦角毒(ergotoxine)，均难溶于水，对血管作用显著，起效缓慢，但药效维持时间较久。麦角生物碱除了可激动或阻断5-HT受体外，还可作用千a肾上腺素受体和DA受体。


药理学 四、前列腺素类 前列腺素(prostaglandins, PG5)是一类广泛存在千体内的不饱和脂肪酸，对心血管、呼吸及消化等系统有广泛的生理作用和药理作用。作为子宫兴奋药应用的P化类药物有：地诺前列素(dinoprost, PGF拉，前列腺素F己、硫前列酮(sulprostone)和地诺前列酮(dinoprostone,PGE2，前列腺素E2)等。PG5有收缩子宫的作用，其中以PG凡和PGF2a的活性最强，尤其在分挽中具有重要意义。PG5对妊娠各期子宫都有兴奋作用，对分挽前的子宫更为敏感。PG5引起子宫收缩的特性与生理性的阵痛相似，在增强子宫平滑肌节律性收缩作用的同时，尚能使子宫颈松弛。可以用于终止早期或中期妊娠，还可以用千足月或过期妊娠引产，发生良性葡萄胎时可用于排除宫腔内的异物。不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛等消化道平滑肌兴奋的现象。不宜用于支气管哮喘患者和青光眼患者。引产时的禁忌证和注意事项与缩宫素相同。


药理学 第二节子宫平滑肌抑制药 子宫平滑肌抑制药又称为抗分挽药(tocolytic drugs)，可以抑制子宫平滑肌的收缩，使子宫平滑肌的收缩力减弱，收缩节律减慢，临床上主要用于防治早产和痛经。常用的子宫平滑肌抑制药物主要有队肾上腺素受体激动药、硫酸镁、钙通道阻滞药、环氧化酶抑制药时1啋美辛等。子宫平滑肌细胞膜上分布有较多的肾上腺素队受体，肾上腺素队受体激动药首先通过激动这些受体，增加细胞内的cAMP水平，继而降低细胞内钙的水平，最终引起子宫平滑肌松弛，进而抑制子宫收缩。这类药物在孕妇和胎儿使用后，均能引起心率加快，心肌耗氧量增加、血压上升、血糖升高、水钠渚留、血容量增加等作用，对千合并心脏病、重度高血压、未经控制的糖尿病、支气管哮喘、肺动脉高压等疾病的患者，此类药物均属于禁忌。


药理学 第二节子宫平滑肌抑制药 利托君(1itodrine)、特布他林(terbutaline)、、沙丁胺醇(salbutamol)、海索那林(hexoprenaline)等激动子宫平滑肌的队受体激动药，具有松弛子宫平滑肌作用，在人的子宫平滑肌上，队受体占优势，这类药物对非妊娠和妊娠子宫均可产生抑制作用，可用于治疗先兆早产。本类药物可引起心血管系统的不良反应，主要表现为心率增加、心悸、血压升高以及过敏反应。有报道极个别病例出现肺水肿而发生死亡。本类药物禁忌证较多，使用时严格掌握适应证，在具有抢救条件的医院并在医生的密切观察下使用。硫酸镁(magnesium sulfate)可显著抑制子宫平滑肌的收缩，可用于防治早产。硫酸镁还可以抑制中枢神经系统，抑制运动神经－肌肉接头乙酰胆碱的释放，降低血管平滑肌的收缩作用，缓解外周血管痉挛发作，因而对妊娠期高血压、子病前期和子病均具有预防和治疗作用。硫酸镁静脉注射后常可以引起潮热、出汗、口干，注射速度如果过快可以引起头晕、恶心、呕吐、眼球震颤等；极少数病例还会发生血钙降低，肺水肿。用药剂量过大甚至可能引起肾功能不全、心脏抑制和呼吸抑制等严重不良反应。


药理学 第二节子宫平滑肌抑制药 钙通道阻滞药主要作用于子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段，能选择性抑制钙离子内流，从而抑制子宫收缩，松弛子宫平滑肌。如硝苯地平(nifedipine)可拈抗缩宫素所引起的子宫兴奋作用，故可以用于早产的治疗。环氧化酶抑制药，如时1啋美辛(indometacin)对子宫收缩呈现非特异性抑制作用，可用千早产的治疗。但因其能引起胎儿动脉导管提前关闭，导致肺动脉高压继而损害肾脏，减少羊水等作用，故本药在临床使用时应十分慎重，仅在队肾上腺素受体激动药、硫酸镁等药物使用无效或使用受限时应用，且限用于妊娠34周之内的妇女。 第三十四章性激素类药及避孕药 性激素(sex hormones)是指由性腺所分泌的激素，主要包括雌激素、孕激素和雄激素，属于肖体化合物。临床应用的性激素多为人工合成品及其衍生物，多数也属于肖体化合物。性激素除可用于治疗某些疾病外，目前主要应用于避孕，常用避孕药多为雌激素与孕激素的复合制剂。


药理学 第三十四章性激素类药及避孕药 【性激素的作用机制】性激素受体位于细胞核内，是一类可溶性的DNA结合蛋白，能够调节特定的基因进行转录，是转录因子超家族当中的成员。性激素通过与其受体结合形成复合物并作用于DNA，最终影响转录和蛋白质合成来产生生理及药理作用。【性激素的分泌及调节】性激素的产生和分泌受下丘脑－腺垂体的调节。下丘脑分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)，促进腺垂体分泌促卵泡素(follicle stimulating hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)。对于女性，FSH可刺激卵巢滤泡的发育与成。 月经周期（天）百百玉促性腺激素尸反雌二醇飞::：罗一－－］馈百忑 熟，使其分泌雌激素，同时使LH受体数目增加，LH则可促进卵巢黄体生成，并促使卵巢黄体分泌孕激素；对于男性，FSH可促进睾丸曲细精管的成熟和睾丸中精子的生成，对生精过程有启动作用，LH可促进睾丸间质细胞分泌雄激素，加速睾酮的合成，维持生精过程。


药理学 月经周期（天）百百玉促性腺激素尸反雌二醇飞::：罗一－－］馈百忑 性激素对下丘脑及腺垂体的分泌有正、负反馈询节作用（图34-1)，从而维持人体性激素水平的动态平衡和正常的生殖功能。这种反馈调节主要通过3种途径完成，以女性为例：心长反馈：是性激素对下丘脑及腺垂体的反馈作用。例如，在排卵前期，雌激素水平较高，可直接或间接通过下丘脑促进垂体前叶分泌LH，引发排卵，这一反馈过程是正反馈调节；而在黄体期（月经周期的分泌期），雌、孕激素水平都较高，可使下丘脑GnRH的分泌减少，从而抑制排卵，这一反馈过程是负反馈调节，绝大多数常用肖体避孕药就是根据这一负反馈而设计的。＠短反馈：是指腺垂体分泌的FSH、LH通过负反馈作用使下丘脑的GnRH释放减少3＠超短反馈：是腺体内的自行正反馈调节，例如，下丘脑分泌的GnRH作用于自身，促进GnRH分泌，从而实现自行调节；雌激素可局部刺激成熟的卵泡，增加卵泡对促性腺激素的敏感性，从而促进雌激素的合成。


药理学 第一节雌激素类药及抗雌激素类药一、雌激素类药 雌激素(es trogen)具有广泛的生物学活性，在心血管、中枢神经、骨骼系统、生殖系统等的生长、发育与功能调节方面均具有重要意义。人体内主要存在3种内源性雌激素：雌二醇(estrad i ol, E2)、雌酮(estro ne, E1)和雌三醇(estriol，凡），其中，雌二醇是由卵巢和睾丸分泌的主要天然雌激素，效应最强，而雌酮、雌三醇等其他雌激素多为雌二醇的肝脏代谢产物。


药理学 第一节雌激素类药及抗雌激素类药一、雌激素类药 天然雌激素活性较低，常用的雌激素类药物多是以雌二醇作为母体，人工合成高效和长效肖体衍生物，主要有口服强效雌激素药一块雌醇(ethinylestra小ol)、口服长效雌激素药——炊雌酿(qu ines trol),一次肌内注射后的药物疗效可持续数周的戊酸雌二醇(estradi ol valerate)等。人工合成的类固醇类雌激索还有美雌醇、马烯雌酮等。替勃龙(ti bolone)是人工合成的组织特异性肖体激素，用千绝经后妇女的激素替代治疗，其代谢产物兼有雌、孕、雄激素3种激素的活性。妊马雌酮(conjugated estrogens，雌酮硫酸盐和马烯雌酮硫酸盐的混合物）因应用方便、长效、不良反应较少等特点被广泛应用。此外，一些结构较简单的非邕体类药物也具有雌激素样作用，如已烯雌酚（如ethylstilbes廿ol，又称为乙底酚，stilbestrol)等。


药理学 第一节雌激素类药及抗雌激素类药一、雌激素类药 【体内过程］雌二醇口服后经胃肠道吸收，在肝脏内被迅速代谢，故生物利用度低，需注射给药。其代谢产物绝大部分会形成葡萄糖醋酸或硫酸酷，随尿排出，小部分可通过胆汁排出，从而形成肠肝循环。血浆中的雌激素与性激素结合球蛋白或白蛋白相结合，结合率可达到50％以上。雌二醇透皮贴片可通过皮肤缓慢而稳定地吸收，避免了肝脏的首过消除作用，其血药浓度比口服给药稳定。人工合成的已烯雌酚、块雌醇等药物在肝脏内代谢速度缓慢，其中块雌醇被吸收后，大批贮存千脂肪组织中，逐渐缓慢释放，不易被肝脏代谢，故口服疗效较好，维待时间长。酷类衍生物制剂在注射局部吸收缓慢，作用时间长。大多数雌激素可通过皮肤及黏膜吸收，因此可通过改变其剂型而进行局vn:t_l部给药。 【生理及药理作用】1．生殖系统 (1)子宫：雌激素可促进子宫肌层和内膜增殖变厚，其引起的子宫内膜异常增殖可引起子宫出血；雌激素与孕激素共同调节月经周期的形成；可显著增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性；可促使子宫颈管腺体分泌黏液，有利于精子的穿透和存活。(2)输卵管：雌激素可促进输卯管肌层发育及收缩，使输卵管管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长。


药理学 【生理及药理作用】1．生殖系统 (3)阴道：雌激素可刺激阴道上皮细胞的增生，使阴道黏膜增厚及成熟、浅表层细胞角化。在乳酸杆菌的作用下使阴道环境pH呈酸性，维持阴道的自净功能。


药理学 【生理及药理作用】1．生殖系统 【作用机制］雌激素受体(ER)有两种亚型，分别为ER。与ER~，为不同基因表达的产物。ERa在女性生殖器官表达最多，另外ERa也存在于乳腺、下丘脑、内皮细胞和血管平滑肌；ER~表达最多的组织是前列腺和卵巢。雌激素信号转导有经典的核启动的类固醇信号转导，以及膜启动的类固醇信号转导和G蛋白偶联的GPER（也称GRP30)信号转导。核启动的类固醇信号转导由经典的雌激素受体介导，雌激素与ER结合后再与特殊序列的核昔酸一一雌激素反应因子相结合形成ER-DNA复合物。ER-DNA复合物会征集类固醇受体辅激活因子-1和其他蛋白，随后引起组蛋白乙酰化，进而引起靶基因启动子区域重新排列，启动转录过程，合成mRNA以及相应的蛋白质，发挥其药理作用。膜启动的信号转导由膜蛋白介导，主要通过离子信号通路、一氧化氮信号通路、丝裂原活化的蛋白激酶／细胞外信号调节激酶信号通路、磷脂酸肌醇3位蛋白激酶／蛋白激酶B信号通路以及G蛋白偶联的信号通路等途径发挥快速的细胞功能调节及药理作用。


药理学 ［临床应用1 1.围绝经期综合征又称更年期综合征，是指由于卵巢功能降低，雌激素分泌不足，垂体促性腺激素分泌增多，导致内分泌平衡失调而引起的一系列症状，如面颈红热、失眠、情绪不安等。应用雌激素进行替代治疗，可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而减轻更年期综合征症状。雌激素还可降低绝经期妇女冠心病的发生风险率，对于绝经期的妇女，可应用小剂量的雌激素预防冠心病和心肌梗死等心血管疾病的发生。2.抗骨质疏松的作用雌激素对骨的作用表现出剂量依赖关系，较高剂量雌激素增加骨密度的效果更明显。雌激素能阻止绝经早期的骨丢失，在绝经前5~l0年内开始应用激素疗法对预防骨质疏松症效果最佳。虽然激素疗法预防骨质疏松的作用有目共睹，但是长期应用外源雌激素仍存在很大的隐患接受激素疗法的妇女心脏病、脑卒中、浸润性乳腺癌的发病风险都有所增加，这也是目前限制激素疗法仅作短期治疗的主要原因。为了减轻激素疗法的副作用，临床通常采用比标准剂量更小的剂噩来预防和治疗骨质疏松症。


药理学 ［临床应用1 3.乳房胀痛及退乳有些妇女在停止授乳后，由千乳汁继续分泌而会引起乳房胀痛，大剂量的雌激素则能干扰催乳素对乳腺的刺激作用，使乳汁分泌减少而退乳消痛。4.卵巢功能不全和闭经用雌激素可以对原发性或继发性的卵巢功能低下患者进行替代治疗，可以促进子宫、外生殖骈及第二性征的发育。将雌激素与孕激素合用，可产生人工月经。7前列腺癌大剂量的雌激素可以明显抑制垂体促性腺激素的分泌，使睾丸萎缩和雄激素分泌减少，同时又能桔抗雄激素的作用，故可用千治疗前列腺癌。8.座疮多见于青年男女，青春期座疮是由于雄激素分泌过多，刺激皮脂腺分泌，引起腺管阻塞及继发感染所致。雌激素可抑制雄激素的分泌，并可桔抗雄激素的作用。9.避孕雌激素与孕激素合用可避孕。10.神经保护作用小剂量雌激素可促进神经元突触的形成，对阿尔茨海默病有一定的治疗作用。【不良反应及注意事项］1常见厌食、恶心及头晕等反应，减少剂量或从小剂量开始逐渐增加到达治疗剂量可减轻不良反应的症状。4雌激素对前列腺癌及绝经后乳腺癌患者有治疗作用，但禁用于其他肿瘤患者。绝经后雌激素替代疗法可明显增加子宫内膜癌的发病风险，若同时辅用孕激素可减少其危险性。


药理学 5.中枢神经系统雌激素可加重偏头痛和诱发抑郁症。 6妊娠期间不应使用雌激素，以免引起胎儿的发育异常；本药主要在肝脏代谢，肝功能不良者还可引起胆汁淤积性黄疽，故肝功能不良者需慎用。 二、抗雌激素类药 本类药物根据作用机制的不同，主要包括雌激素受体桔抗药、选择性雌激素受体调节药和芳香化酶抑制药。1.雌激素受体括抗药该类药物竞争性桔抗雌激素受体，从而抑制雌激素的作用。常用的雌激素受体桔抗药有氯米芬(clomiphene)。氯米芬与已烯雌酚的化学结构相似，有较弱的雌激素活性和中等程度的抗雌激素作用。此类药物可阻断下丘脑的雌激素受体，消除雌二醇的负反馈抑制，促使垂体前叶分泌促性腺激素，诱发排卵。在临床上可以用千治疗功能性不孕症、功能性子宫出血、绝经后晚期乳腺癌及长期应用避孕药后发生的闭经等。主要不良反应有多胎及视觉异常等。长期大剂量应用可引起卵巢肥大，卵巢襄肿患者禁用。


药理学 二、抗雌激素类药 2.选择性雌激素受体调节药本类药物与不同组织的雌激素受体亲和力不同，可作为部分激动药或部分桔抗药而发挥作用，也被称为组织特异性雌激素受体调节药。如，雷洛昔芬(raloxifene)对乳腺和子宫内膜上的雌激素受体没有作用，但能特异性桔抗骨组织的雌激素受体而发挥作用，临床多用于骨质疏松症的治疗。3.芳香化酶抑制药芳香化酶是细胞色素p450含血红蛋白酶复合物超家族的一个微粒体成员，是催化形成雌激素的限速酶，存在于卯巢、脑、脂肪、肌肉、骨骼等组织中，抑制芳香化酶可减少雌激素的生成。常用药物为来曲嗤(letrozole)，临床多用千雌激素依赖性肿瘤的治疗。


药理学 第二节孕激素类药及抗孕激素类药一、孕激素类药 天然孕激素(progestogens)主要指由黄体分泌的黄体酮(progesterone，又称孕酮），睾丸和肾上腺皮质也能少量分泌。天然的孕激素含量很低，且口服无效。临床应用的孕激素均系人工合成品或其衍生物。按照化学结构，孕激素类药物可分为两类：【体内过程】黄体酮口服后可以在胃肠道和肝脏内被迅速代谢，故口服无效，需注射给药。血浆蛋白结合率较高，主要在肝脏代谢，代谢产物多与葡萄糖醋酸结合，从肾脏排出。人工合成的高效抉诺酮、甲地孕酮等，在肝脏代谢较慢，可口服给药。甲胫孕酮和甲地孕酮的未结晶混悬液与已酸孕酮的油溶液可肌内注射给药，因在局部吸收缓慢而发挥长效作用。［生理、药理作用与机制］黄体酮的受体主要有两种，分别为：P凡和PRil，黄体酮与其受体结合后，可使受体磷酸化，征集辅助激活因子，或者直接与通用转录因子相互作用，从而引起蛋白构象发生改变，而发挥治疗效应。P凡介导黄体酮的刺激反应，而P凡则能抑制其效应。


药理学 1.生殖系统 (1)子宫：在月经后期，黄体酮在雌激素作用的基础上，促进子宫内膜继续增厚、充血、腺体增生并且产生分支，由增殖期转为分泌期，有利千受精卯的着床和胚胎的发育；在妊娠期降低子宫对缩宫素的敏感性，抑制子宫平滑肌的收缩，有保胎作用；抑制子宫颈管腺体分泌黏液，从而减少精子进入子宫。(2)输卵管：抑制输卵管的节律性收缩和纤毛的生长。(3)阴道：加快阴道上皮细胞的脱落。2.乳房黄体酮可与雌激素共同促进乳腺腺泡的发育，为哺乳作准备。 3.排卵大剂量黄体酮可抑制腺垂体LH的分泌，从而抑制排卵。 4.代谢黄体酮与酪固酮结构相似，通过竞争性对抗酪固酮的作用，增加N旷和Cl一的排泄，从而产生利尿作用；可促进蛋白质的分解，增加尿素氮的排泄；可增加血中低密度脂蛋白，对高密度脂蛋白无或仅有轻微的影响；此外，黄体酮还是肝药酶的诱导剂，可以促进药物的代谢。5神经系统黄体酮可通过下丘脑体温调节中枢影响散热过程，轻度升高体温，使月经周期黄体相的基础体温升高；有中枢抑制和催眠的作用，还能增加呼吸中枢对CO2的通气反应，从而降低CO2分压。


药理学 3.排卵大剂量黄体酮可抑制腺垂体LH的分泌，从而抑制排卵。 ［临床应用】1功能性子宫出血黄体功能不足可引起子宫内膜不规则的成熟与脱落，导致子宫发生持续性的出血。应用孕激素类药物则可以使子宫内膜同步转变为分泌期，在行经期有助于子宫内膜的全部脱落。4子宫内膜腺癌大剂量孕激素类药物可影响肿瘤细胞的DNA转录，抑制肿瘤细胞的生长并促使其向成熟转化。目前疗效并不十分确切。5前列腺肥大和前列腺癌大剂瘟孕激素类药物可以反馈地抑制垂体前叶分泌间质细胞刺激激素(ICSH)，减少睾酮的分泌，从而促进前列腺细胞的萎缩退化，产生治疗作用。［不良反应】常见的不良反应为子宫出血、经量的改变，甚至停经。用药过程中偶见恶心、呕吐、头痛、乳房胀痛及腹痛。有些不良反应与雄激素活性有关，如性欲改变、多毛或脱发、座疮。另外大剂量使用19去甲睾酮类还可以引发肝功能障碍等。 二、抗孕激素类药 抗孕激素类药物干扰孕酮的合成和代谢，主要包括：心孕酮受体阻断药，如米非司酮(m ifepristone);®3[3轻肖脱氢酶抑制剂，如曲洛司坦(trilos tan e)。


药理学 二、抗孕激素类药 米非司酮是块诺酮的衍生物，由千块诺酮17a位上的乙块基被丙炊基所取代，所以显著提高了米非司酮与孕激素受体的亲和力；另外，块诺酮l l B位连接的二甲胺苯基也增加了米非司酮与受体结合的稳定性，米非司酮几乎无孕激素样内在活性。米非司酮不仅同时具有抗孕激素和抗皮质激素的活性，而且还具有较弱的雄性激素样活性。米非司酮口服有效，生物利用度较高，血浆蛋白结合率较高，血浆半衰期长，可有效延长下一个月经周期，故不宜持续给药。由于米非司酮可以对抗黄体酮对于子宫内膜的作用，具有明显的抗着床作用，故可单独用作房事后避孕的有效措施；米非司酮具有抗早孕作用，可终止早期妊娠，有可能出现一些严重的不良反应例如阴道出血等，但一般无需特殊处理。贫血、正在接受抗凝治疗和糖皮质激素治疗者不宜使用米非司酮。


药理学 第三节雄激素类药和抗雄激素类药一、雄激素类药 天然雄激素(androgens)主要是睾酮(testosterone)，由睾丸间质细胞分泌。肾上腺皮质、卵巢和胎盘等也能够分泌少械的睾酮。在临床上，多使用人工合成的睾酮衍生物，例如丙酸睾酮(testosterone propionate，丙酸睾丸素）、美睾酮(mesterolone)和娠甲睾酮(fluoxymesterone)等。【体内过程】睾酮口服后极易被肝脏破坏，故生物利用度低，一般使用睾酮的油溶液进行肌内注射或植入皮下给药。睾酮的酷类化合物吸收缓慢，故作用时间长。睾酮的代谢产物与葡萄糖酸酸结合后随尿液排出。甲睾酮不易被肝脏破坏，既可口服，也可舌下给药。 【生理及药理作用】 1.生殖系统睾酮可促进男性生殖器官的发育和成熟，形成并维待男性第二性征，促进精子的生成与成熟。大剂量睾酮可负反馈抑制垂体前叶分泌促性腺激素，对千女性可减少卯巢雌激素的分泌，并有直接抗雌激素的作用。


药理学 【生理及药理作用】 2同化作用睾酮能明显促进蛋白质的合成（同化作用），减少蛋白质的分解（异化作用），从而形成正氮平衡，促进肌肉的增长，体重的增加，减少尿氮的排泄，同时可引起水、钠、钙、磷的滞留。｀可i}3.提高骨髓造血功能骨髓造血功能低下时，大剂量睾酮可促进肾脏分泌促红细胞生成素，也可直接刺激骨髓细胞的造血功能，使红细胞的生成增加。4.免疫增强作用睾酮可促进免疫球蛋白的合成，增强机体免疫功能和巨噬细胞的吞噬功能，具有一定的抗感染能力，并且具有糖皮质激素样抗炎作用。5.其他作用睾酮可通过激活雄激素受体和偶联k十通道，对心血管系统进行良好的调节，主要表现为影响脂质代谢，降低胆固醇；调节凝血和纤溶的过程；使血管平滑肌细胞舒张，血管张力降低等。另外还可抑制高胰岛素血症、高糖和代谢综合征的发生。［临床应用】1.替代疗法对无睾症（先天或后天两侧睾丸缺损）或类无睾症（睾丸功能不足）的患者、男性性功能低下的患者，可用睾酮做替代疗法。


药理学 【生理及药理作用】 2.围绝经期综合征与功能性子宫出血通过对抗雌激素的作用，使子宫平滑肌收缩、子宫血管收缩，并逐渐使子宫内膜萎缩而止血。更年期患者更为适用。对于严重出血的患者，可注射已烯雌酚、黄体酮和丙酸睾酮三药的混合物，可以达到止血的目的，停药时应逐渐减少药量，停药后易发生撤退性的出血。3.晚期乳腺癌雄激素能够缓解部分患者的病情。这可能主要与雄激素对抗雌激素的活性以及抑制垂体前叶分泌促性腺激素的作用有关。另外，雄激素还可对抗催乳素对癌组织的刺激作用。其治疗效果与癌细胞中雌激素受体的含量呈现正相关趋势。4贫血丙酸睾酮或甲睾酮可以改善骨髓的造血功能，故可被用千再生障碍性贫血以及其他贫血性疾病。


药理学 【生理及药理作用】 5.虚弱由于雄激素的同化作用，各种消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等身体虚弱状况可用小剂量的雄激素进行治疗，可使患者食欲增加，加快患者体质恢复。6预防良性前列腺增生雄激素可降低前列腺内双氢睾酮的水平，预防良性前列腺增生，但治疗效果不显著。【不良反应］1.女性长期应用雄激素后，可出现男性化的改变如座疮多毛声音变粗、闭经、乳腺退化等。男性患者则可能发生性欲亢进，也有部分患者可出现女性化，这主要是由于雄激素在性腺外组织转化为雌激素所引起，长期用药后的负反馈作用使睾丸萎缩，精子生成减少。2.17a位由烧基取代的睾酮类药物可干扰肝内毛细胆管的排泄功能，如发现引起黄疽应立即停止用药。【禁忌证及应用注意】孕妇及前列腺癌患者禁用。肾炎、肾病综合征、肝功能不良、高血压及心力衰竭患者也应慎用。 二、抗雄激素类药 抗雄激素类药物指能够对抗雄激素生理效应的药物，包括雄激素合成抑制剂和雄激素受体阻断剂等。


药理学 二、抗雄激素类药 环丙孕酮(cyproterone)是17a－轻孕酮类化合物，具有较强的孕激素样作用，可反馈抑制下丘脑－垂体系统，降低血浆中的LH、FSH水平，从而降低睾酮的分泌水平。另外，环丙孕酮还可阻断雄激素受体，从而抑制内源性雄激素的药理作用，抑制男性严重性功能亢进。对于前列腺癌患者，当其他药物使用无效或患者无法忍受时，可服用环丙孕酮。环丙孕酮与雌激素合用可治疗女性严重座疮和特发性多毛症。服用由环丙孕酮2mg与块雌醇35µg组成的复方避孕片，不仅避孕效果良好，并且同时可使服药妇女的HDL胆固醇的水平增加。围绝经期女性的雌激素和性激素结合球蛋白减少，使游离的雌激素增多，环丙孕酮抑制雄激素，可显著降低心血管不良事件的发生率。因本药抑制性功能和性发育，故禁用于未成年人。因其可影响肝功能、糖代谢、血象和肾上腺皮质的功能，故用药期间需严密观察。


药理学 第四节避孕药 生殖过程主要包括精子和卵子的形成、成熟、排放、受精、着床及胚胎发育等多个环节，如果阻断了其中任何一个环节均可以达到避孕或终止妊娠的目的。避孕药是指阻碍受孕或终止妊娠的一类药物。使用避孕药是一种安全、有效、使用方便的避孕方法。现有的避孕药多为女用避孕药，男用避孕药较少。 —、主要抑制排卵的避孕药 本类药物中多数药物为不同类型的雌激素和孕激素配伍组成的复方制剂。目前常用的肖体避孕药多属于此类药物。此类药物具有高度有效、使用方便、停药后恢复生育能力快、调节月经周期、降低某些癌症发病率等优点。（药理作用］肖体避孕药主要通过两方面发挥作用：一是通过对中枢的抑制作用，干扰下丘脑－垂体－卵巢轴，从而抑制排卵；二是通过对生殖器官的直接作用，抗着床、抗受精。1.抑制排卵肖体避孕药对排卵有显著的抑制作用，用药期间避孕成功率可高达90％以上。外源性的雌激素通过负反馈机制抑制下丘脑GnRH的释放，减少FSH的分泌，使卵泡的生长成熟过程受到抑制，同时孕激素又可抑制LH的释放，两者发生协同作用而进一步抑制排卵的发生。2抗着床肖体避孕药可抑制子宫内膜的正常增殖，促使其逐渐萎缩，最终使受精卵着床困难。


药理学 —、主要抑制排卵的避孕药 3.增加宫颈黏液的黏稠度使精子不易于进入宫腔。4.其他作用肖体避孕药还可以影响子宫及输卵管平滑肌的正常生理活动，使受精卵难以在适当的时间到达子宫；另外，还可抑制黄体内肖体激素的生物合成等。本类药物在排卵前、排卵期及排卵后服用，均可影响孕卵着床。（分类及用法］现有的几种国内常用的肖体避孕药可分为口服制剂、长效注射制剂、缓释制剂以及多相片剂4类，其成分见表34-1。1.口服制剂(1)短效口服避孕药：如复方块诺酮片（口服避孕药I号）、复方甲地孕酮片（口服避孕药1I号）及复方块诺孕酮片（口服避孕药）等。药物服法是：从月经周期第5天开始，每晚服药l片，连服22天，期间不能间断。一般千停药后2~4天就可能发生撤退性的出血，并且形成人工月经周期。下次服药仍然需要从月经来潮的第5天开始。如停药7天后仍然没有月经来潮，则应立即开始服用下一周期的药物。一旦发生漏服时，应于24小时内补服l片。短效避孕药避孕效果良好，避孕成功率可高达99.5%。


药理学 —、主要抑制排卵的避孕药 (2)长效口服避孕药：是以长效雌激素类药物块雌酮与孕激素类口服避孕药物（如氯地孕酮等）配伍制成的复方片剂。常用药物有复方甲基氯地孕酮片、复方块诺孕酮片等。该类药物服法是：从月经来潮当天算起，第5天服用第1片，最初两次间隔时间为20天，以后每个月服用1次，每次服用1片避孕成功率可高达98%。(3)探亲口服避孕药：是由大剂量孕激素组成，如三烯高诺酮、醋块诺酰、dl－块诺孕酮等，优点是服药方法较灵活，可以在探亲期间临时服用，避孕效果良好，成功率可高达99.5％以上，但其一般不作为常规避孕药物使用。 2长效注射避孕药 (1)单纯孕激素长效注射制剂：将甲轻孕酮(150mg)做成微晶水混悬液，首次千月经周期第5日注射，之后每3个月注射1次。将庚块诺酮(200mg)做成油剂注射应用，首次在月经周期第5日注射，之后每两个月注射1次，避孕有效率可高达99.7%。(2)复方笛体长效注射剂：复方甲地孕酮注射液为微晶水混悬液，复方已酸孕酮注射液为油剂。首次在月经周期第5日注射，在第7日注射第2次，以后每个月在月经周期第l0~l2日注射l次，按照月经周期给药并且不能间断。


药理学 2长效注射避孕药 3.缓释剂将孕激素（甲地孕酮、炊诺孕酮和三烯高诺酮等）放在以聚二甲基硅氧烧等硅橡胶为材料制成的阴道环、宫内避孕器内，分别置入阴道、宫腔内，使肖体激素缓慢释出，从而达到长期的避孕作用。4多相片剂为了使服用者的性激素水平近似正常的月经周期水平，并减少月经期间出血的发生率，可将避孕药物制成多相片剂，如炊诺酮双相片、三相片和块诺孕酮三相片等。心双相片是开始10天每天服一片含块诺酮0.5mg和快雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第一相片），在之后11天每日服一片含块诺酮1mg和块雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第二相片），这种服药方法很少引起突破性的出血；＠三相片则分为开始7天每日服一片含块诺酮0.5mg和块雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第一相片），在中期7天，每日服用一片含块诺酮0.75mg和炊雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第二相片），在最后7天每日服用一片含块诺酮1mg和炊雌醇0.035mg的片剂（此片剂为第三相片），其效果较双相片更好；＠炊诺孕酮三相片为开始6天每日服用一片含炊诺孕酮0.05mg和块雌醇0.03mg的片剂（此片剂为第一相片），在中期5天每日服用一片含块诺孕酮0.075mg和块雌醇0.04mg的片剂（此片剂为第二相片），在最后10天每日服用一片含块诺孕酮0.125mg和块雌醇0.03mg的片剂（此片剂为第三相片），这种服药方法更符合人体内源性激素的变化规律，临床效果更好。


药理学 2长效注射避孕药 【不良反应］1类早孕反应多在用药初期，由雌激素引起，可出现头晕、恶心、择食、乳房胀痛等轻微的类早孕反应。一般在坚持用药2~3个月后该症状可减轻或消失。2.闭经少数妇女服药后可发生闭经，如果服药后连续两个月发生闭经，则应立即停止用药。3乳汁减少少数哺乳期妇女用药后则可引起乳汁减少。4.子宫不规则出血常发生于用药后最初的几个周期，可加服块雌醇。5凝血功能亢进肖体避孕药可引起血栓性静脉炎和血栓栓塞，如肺栓塞和脑血管栓塞等。6轻度损害肝功能可能引起肝脏良性腺瘤及肝脏局灶性结节的增生，用药妇女应定期检查肝脏。7.其他用药后可能出现座疮、皮肤色素沉着、血压升高等反应。［禁忌证及应用注意】充血性心力衰竭或有其他水肿倾向患者需慎用。急慢性肝病、糖尿病患者和需用胰岛素治疗者不宜使用本类药品。【药物相互作用】肝药酶诱导剂，例如苯巴比妥、苯妥英钠等，可加速本类避孕药在肝脏内的代谢速率，影响避孕效果，甚至导致突破性出血。


药理学 二、其他避孕药 1.抗早孕药米非司酮(mifepristone)口服能拈抗孕激素活性，一般在妊娠早期使用，可破坏子宫蜕膜，使子宫平滑肌的收缩作用增强，宫颈发生软化、扩张，从而诱发流产。在临床上用于抗早孕、房事后紧急避孕，也可以用于诱导分挽。少数用药者可能发生严重出血，应当在医师指导下用本类药物。此外，本类药物还有前列腺素衍生物（如卡前列素、吉美前列素、硫前列酮等）。2男性避孕药棉酚(gossypol)是棉花根、茎和种子中所含的一种黄色酚类物质。临床应用的制剂有乙酸棉酚、普通棉酚、甲酸棉酚等。棉酚可破坏睾丸细精管的生精上皮，从而使精子数量减少，直至完全无精子生成。停药后可以逐渐恢复。如每天服用20mg棉酚，连服用两个月即可达到节育标准，避孕有效率可高达99％以上。不良反应有胃肠道刺激症状、肝功能改变等，但因为棉酚可引起不可逆性精子生成障碍，从而限制了棉酚作为常规避孕药的使用。环丙氯地孕酮是一种强效孕激素，为抗雄激素药物，可在雄激素的靶器官竞争性对抗雄激素。大剂址的环丙氯地孕酮可抑制促性腺激素的分泌，减少睾丸内雄激素结合蛋白的产生，抑制精子的生成，干扰精子的成熟过程。


药理学 二、其他避孕药 孕激素和雄激素在较大剂量时可反馈性地抑制腺垂体促性腺激素的分泌，从而抑制精子的发生。将两者合用，制成孕激素－雄激素的复合制剂，两者有协同作用，可减少各药的剂噩，从而减少其副作用。雄激素可以补充体内睾酮的不足，用于维持正常的性功能。3外用避孕药常用的外用避孕药多是一些具有较强杀精功能的药物，可以被制成胶浆或栓剂等剂型。将此类药物放入阴道后，药物可自行发生溶解并同时分散在子宫颈表面和阴道壁，发挥杀精作用，从而达到避孕的目的。这种避孕方法的副作用很小，极少产生全身性反应。例如0.2％的孟苯醇酪(me nfegol)溶液就可以迅速杀死精子。将该药放入阴道深部就能够快速溶解从而发挥杀精作用，并且同时可以形成黏液，阻碍精子的运动。杀精剂使用简便，不会影响人体生理状态的内分泌功能，但杀精剂的避孕失败率明显高千其他的屏障避孕法。


药理学 （魏敏杰）第三十五章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素(adr e n ocort i cal horm o n es)是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，主要包括盐皮质激素(mineralocorticoids)、糖皮质激素(glucocorticoids)和性激素类(sex hormon es)。肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带及网状带3层。球状带约占皮质的15%,主要合成醋固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone)等盐皮质激素；束状带约占78%，主要合成氢化可的松(hydrocortisone)等糖皮质激素；网状带约占7%，主要合成性激素类。肾上腺皮质激素的分泌和生成受促肾上腺皮质激素(adreno-corticotropic hormon e, ACTH,又名促皮质素，cor ticotrophin)的调节，表现出昼夜节律性（图35-1)。肾上腺皮质激素药物则指天然与合成的肾上腺皮质激素及其拈抗剂，临床常用的皮质激素主要是糖皮质激素类。


药理学 （魏敏杰）第三十五章肾上腺皮质激素类药物 ［化学结构与构效关系】肾上腺皮质激素的基本结构为肖核，其共同的结构特点为肖核A环的C4.s之间为一双键，C3上有酮基，C20上有一个碳基，这是保持其生理功能所必需的结构。天然存在的肾上腺皮质激素及个别人工合成的制剂如氛氢可的松(fludrocortisone)第1、2位碳原子之间以单键结合，而皮质醇人工合成的制剂，绝大部分都为不饱和的双键，在机体内的加网状带氢还原灭活反应减弱，故作用更强。糖皮质激素的结构特征是肾上腺髓质在固醇核D环的C17上有a经基，而在C环的C11有氧（如可的图35-1肾上腺皮质激素分泌的调节松）或经基（如氢化可的松）这类皮质激素具有较强的影响糖注：＂＋”表示促进；”－”表示反馈性代谢及抗炎等作用，而对水、盐代谢的作用较弱，故称糖皮质激抑制素。盐皮质激素的结构在肖核D环的C17无a－轻基及C环的ell无氧（如去氧皮质酮），或虽有氧但与18位碳结合（如醒固酮），对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱，故称为盐皮质激素。为了提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行改造，合成了一系列的皮质激素类药物（图35-2)。


药理学 肾上腺皮质激素的基本结构20匕。0--HL仁。20仁。 去氧皮质酮(desoxycortone)醒固酮(aldosterone)可的松(cortisone)氢化可的松(hydrocortisone)泼尼松(prednisone)泼尼松龙(prednisolone) o／义机 地塞米松(dexamethasone)曲安西龙(triamcinolone)颓轻松(fluocinolone) 第一节糖皮质激素 糖皮质激素(glucocorticoids)的作用广泛而复杂，且随剂蜇不同而变化。生理情况下主要影响正常物质代谢过程；缺乏时可引起代谢失调甚至死亡；应激状态时，机体分泌大量的糖皮质激素，通过允许作用等，使机体能适应内外环境变化所产生的强烈刺激；超生理剂量（药理剂量）时，除影响物质代谢糖皮质激素还具有抗感染、抗过敏和抑制免疫反应等多种药理作用。不适当使用或长期大剂量使用糖皮质激素可导致多种不良反应和并发症，甚至危及生命。


药理学 第一节糖皮质激素 ［体内过程］注射、口服均可吸收。可的松或氢化可的松口服后l~2小时血药浓度达峰值。氢化可的松进入血液后，90％以上与血浆蛋白呈可逆性结合，其中约80％与皮质激素运载蛋白(corticosteroid bind ing globulin, CBG)结合，10％与白蛋白结合，结合后不易进入细胞，因此无生物活性；具有活性的游离型约占10%。CBG在肝中合成，雌激素对其合成具促进作用。妊娠过程或用雌激素治疗的患者雌激素水平增加，血中CBG浓度增高，游离型氢化可的松减少，可反馈性地引起ACTH释放增加，可使游离型激素达到正常水平。肝、肾病患者CBG水平减少，游离型激素增多。


药理学 第一节糖皮质激素 糖皮质激素在肝脏中代谢转化，首先是第4位碳(C4)与第5位碳(C5)的双键被加氢还原；随之第3位碳原子(C3)上的酮基由经基取代，进而轻基与葡萄糖醋酸或硫酸结合由尿中排出。故肝、肾功能不全时，糖皮质激素药物tl/2延长。可的松与泼尼松(prednisone)等第11位碳原子(C l l)上的氧在肝中转化为经基，生成氢化可的松(hydrocortisone)和泼尼松龙(p rednisolone)方有活性，因此严重肝功能不全患者只宜用氢化可的松或泼尼松龙。苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等肝药酶诱导剂与糖皮质激素药物合用时，则加快其分解，故须增加后者的用量。氢化可的松的血浆t1/2为80-144分钟，但在2~8小时后仍具有生物活性，一次给药作用持续8~l2小时。显然，其生物学半衰期比血浆半衰期长。大剂噩或肝、肾功能不全者tI/2延长；甲状腺功能亢进时，肝灭活皮质激素加速，tl/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，tl/2可达200分钟。常用糖皮质激素的比较见表35-1。


药理学 药理活性等效剂量半衰期作用持续 药物水盐代谢糖代谢抗炎作用(mg)(min)时间{h)（比值）（比值）（比值）`氢化可的松1.01.01.020.00908~12可的松0.80.80.825.00308~12泼尼松0.84.03.55.006012-36泼尼松龙0.84.04.05.0020012~36甲泼尼龙0.55.05.04.0018012~36曲安西龙。5.05.04.00>20012~36地塞米松。20~30300.75100~30036~54倍他米松。20~3025~350.60100-30036~54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计；等效剂扯以氢化可的松为标准计【药理作用及机制］糖皮质激素在生理剂量下主要是对机体的物质代谢产生影响，在超生理剂量（药理剂量）时还发挥除了代谢作用外的其他药理作用。


药理学 1对代谢的影响 (1)糖代谢：糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一，能增加肝糖原和肌糖原含量并升高血糖。机制是：心促进糖原异生(gluconeogenesis)，特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间代谢产物作为原料合成糖原；＠减少机体组织对葡萄糖的利用；＠减慢葡萄糖氧化分解过程，有利千丙酮酸和乳酸等中间代谢产物在肝脏和肾脏再合成葡萄糖，增加血糖的来源。(2)蛋白质代谢：加速胸腺、肌肉、骨等组织蛋白质分解代谢，增加尿中氮的排泄，造成负氮平衡；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。故长期用药可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄和伤口愈合延缓等。因此，在严重损失蛋白质的肾病患者及多种影响蛋白质代谢的疾病中，采用此类激素治疗（尤其长期治疗）时，须合用蛋白质同化类激素。(3)脂肪代谢：短期使用对脂肪代谢无明显影响；大剂批长期使用可增高血浆胆固醇、激活四肢皮下脂酶，促使皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背＂，呈现面圆、背厚、躯千部发胖而四肢消瘦的特殊体形。


药理学 1对代谢的影响 (4)水和电解质代谢：糖皮质激素通过作用于盐皮质激素受体产生较弱的盐皮质激素样猪钠排钾作用。此外，它能增加肾小球滤过率和拈抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，故有利尿作用。此外，长期用药将造成骨质脱钙，可能与其减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收、促进尿钙排泄有关。2抗炎作用糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能抑制物理性、化学性、免疫性及病原生物性等多种原因所引起的炎症反应。在急性炎症早期，通过增高血管的紧张性、减轻充血、降低毛细血管的通透性，同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，减轻渗出、水肿，改善红、肿、热、痛等症状。在炎症后期，糖皮质激素通过抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。但须注意的是，炎症反应是机体的一种防御性机制，炎症反应的后期更是组织修复的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症及减轻症状的同时也可导致感染扩散、创面愈合延迟。糖皮质激素抗炎作用的主要机制为基因组效应和非基因组效应：(1)基因组效应：糖皮质激素是一种高脂溶性分子，易通过细胞膜与胞质内的糖皮质激素受体(gl ucocortico id receptor, GR)结合。GR约由800个氨基酸构成，由狻基端激素结合域不同分为GRa和GR~两种亚型，GRa活化后产生经典的激素效应，而GR~不具备与激素结合的能力，作为GRa拈抗体而起作用。未活化的GRa在胞质内与热休克蛋白90(heat shock protein90, HSP90)等结合成大的复合体，阻碍GRa对DNA产生作用。当该复合体与激素结合后，构型发生变化，GRa与复合体分离，随之类固醇－受体复合体易位进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点即靶基因的启动子序列的糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element, GRE)或负性糖皮质激素反应元件(negative glucocorticoid response element, nGRE)相结合，影响基因转录，进而发挥抗炎作用。具体表现为：心对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮素－1(l ipocortin1)的生成，继之抑制磷脂酶A2，影响花生四烯酸代谢的连锁反应，使炎症介质PGE2、PGI2和白三烯类(LTA4、LTB4、LT立和LTD4)等减少；抑制诱导型一氧化氮合成酶和环氧化酶－2等的表达，从而阻断相关介质的产生，发挥抗炎作用。＠对细胞因子及黏附分子的影响：糖皮质激素不仅能抑制多种炎症细胞因子如TNF心、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等的产生，且可在转录水平上直接抑制黏附分子如E－选择素及细胞间黏附分子－1(intercellular adhesion molecule-I, ICAM-1)的表达。此外，还影响细胞因子及黏附分子生物效应的发挥。＠对炎症细胞凋亡的影响：GR介导基因转录变化，最终激活caspase和特异性核酸内切酶而导致细胞凋亡。这种作用可被GR桔抗剂RU486所阻断，说明凋亡具有GR依赖性。


药理学 1对代谢的影响 (2)非基因组效应：主要特点为起效迅速；对转录和蛋白质合成抑制剂不敏感；在不能通过细胞膜、缺少细胞核或不能进行RNA和蛋白质合成的细胞内（如红细胞、精子、培养的胚胎海马神经元）以及与不具有激活转录活性的突变受体结合的情况下，糖皮质激素均能发挥效应。糖皮质激素发挥非基因组效应通过：心细胞膜类固醇受体：除了类固醇核受体外，尚存在细胞膜类固醇受体，而类固醇的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体相关。目前这一受体的主要结构已清楚，并已被克隆。＠非基因的生化效应：近来证实了激素对细胞能量代谢的直接影响。如甲泼尼龙溶解于细胞膜，并影响细胞膜的生化特性，其对线粒体内膜的直接影响将致离子通透性增加，并继而导致氧化磷酸化偶联的解离。此外，激素还可以不通过减少细胞内ATP的产生而直接抑制阳离子循环。＠细胞质受体的受体外成分介导的信号通路：有研究发现糖皮质激素与GR结合后，GRa与HSP90等成分分离，随之类固醇受体复合体易位进入细胞核（产生基因效应），而HSP90等受体外成分则进一步激活某些信号通路（如Src)产生快速效应。虽然糖皮质激素基因组效应和非基因组效应间存在着许多不同点，但是他们之间存在交互调节。


药理学 3免疫抑制与抗过敏作用 (1)对免疫系统的抑制作用：糖皮质激素对免疫过程的多个环节均有抑制作用。小剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫，大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程，减少抗体生成干扰体液免疫。但这一抑制作用随动物种属不同而有很大差异。小鼠、大鼠、家兔等较敏感，能使胸腺缩小，脾脏淋巴结减少，血中淋巴细胞溶解；而豚鼠、猴和人的敏感性则较差。如糖皮质激素不能使正常人淋巴细胞溶解，也不能使免疫球蛋白合成或补体代谢明显下降，更不能抑制特异性抗体的合成。但糖皮质激素能干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等，从而抑制组织器官的移植排斥反应和皮肤迟发性过敏反应。此外，对千自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。


药理学 3免疫抑制与抗过敏作用 目前认为糖皮质激素抑制免疫的机制是：心诱导淋巴细胞DNA降解：这种由肖体激素诱导的核DNA降解现象只发生于淋巴组织中，并具有糖皮质激素特异性。＠影响淋巴细胞的物质代谢：减少葡萄糖、氨基酸以及核昔的跨膜转运过程，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的生物合成，减少淋巴细胞中RNA聚合酶的活力和ATP的生成量。＠诱导淋巴细胞凋亡：体内和体外试验均出现胸腺细胞皱缩、膜起泡、染色体凝缩及核碎裂，形成凋亡小体，受影响的主要是CD4/CD8双阳性的未成熟淋巴细胞。此外，还能诱导B淋巴细胞凋亡。＠抑制核转录因子NF-KB活性：NF-KB是一种重要的转录调节因子，它在胞质内与NF-KB抑制蛋白IKB结合呈非活性状态，一旦被刺激剂激活便与IKB解离而转入核内与特异的启动子结合，从而调控基因的表达。NF-KB过度激活可导致多种炎症细胞因子的生成，这与移植物排斥反应、炎症等疾病发病有关。糖皮质激素一方面通过其受体直接与RelA(NFKB异源二聚体的p65亚基）相互作用，抑制NF-KB与DNA结合，阻断其调控作用。另一方面是增加NF-KB抑制蛋白I KBa基因的转录，抑制NF-KB活性，从而发挥免疫抑制作用。


药理学 3免疫抑制与抗过敏作用 (2)抗过敏作用：在免疫过程中，由于抗原－抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5－胫色胺、过敏性慢反应物质和缓激肤等，从而引起一系列过敏性反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，从而减轻过敏性症状。4.抗休克作用常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。大剂量糖皮质激素抗休克作用的可能机制：心抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；＠稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(myocardi al depressant factor, MDF)的形成；＠扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力；＠提高机体对细菌内毒素的耐受力。但对外毒素则无防御作用。(2)退热作用：用于严重的中毒性感染，常具有迅速而良好的退热作用。可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。


药理学 3免疫抑制与抗过敏作用 (3)血液与造血系统：糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量可使血小板增多、提高纤维蛋白原浓度，并缩短凝血酶原时间；刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血而使中性粒细胞计数增多，但却降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而减弱对炎症区域的浸润与吞噬活动。糖皮质激素可使血液中淋巴细胞减少，但存在明显的动物种属差异。临床发现肾上腺皮质功能减退者淋巴组织增生、淋巴细胞增多；而肾上腺皮质功能亢进者淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩。(4)中枢神经系统：提高中枢的兴奋性。大量长期应用糖皮质激素，可引起部分患者欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；能降低大脑的电兴奋闾，促使癫病发作，故精神病患者和癫病患者宜慎用。大剂量应用可致儿童惊厥。(5)骨骼：长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松，特别是脊椎骨，故可引起腰背痛甚至发生＼沪4@压缩性骨折、鱼骨样及樑形畸形。其机制可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力、减少骨中胶原的合成、促进胶原和骨基质的分解、使骨质形成发生障碍。


药理学 3免疫抑制与抗过敏作用 (6)心血管系统：糖皮质激素增强血管对其他活性物质的反应性，可以增加血管壁肾上腺素受体的表达。在糖皮质激素分泌过多的Cushing综合征和一小部分应用合成的糖皮质激素的患者中，可出现高血压。


药理学 ［临床应用］1.严重感染或炎症 (1)严重急性感染：主要用于中毒性感染或同时伴有休克者，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、暴发型流行性脑膜炎及败血症等，在应用有效抗菌药物治疗感染的同时，可用糖皮质激素作辅助治疗。因其能增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利于争取时间，进行抢救。对无特效治疗药的病毒性感染，原则上不用本类药物；但在一些重症的感染，如严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndromes, SARS)，又称传染性非典型肺炎，是一种由冠状病毒引起的严重的肺部感染。部分重症患者出现肺间质可见单个核细胞浸润、肺泡腔内细胞性纤维黏液样渗出物及肺水肿等，之后肺部病变进行性加重，表现为胸闷、气促、呼吸困难，少数患者(10%-15%）出现呼吸窘迫综合征而危及生命。糖皮质激素的恰当应用可减轻肺组织的渗出及损伤，减轻后期肺纤维化的程度。但由于大剂量的应用，后期也有少部分患者出现股骨头坏死。另外对于多种结核病的急性期，特别是以渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎症渗出，使积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。但剂量宜小，一般为常规剂量的1/2~2/3。目前认为，在有效抗结核药物的作用下，糖皮质激素的治疗并不引起结核病灶的恶化。带状疤疹、水痉患者禁用。


药理学 ［临床应用］1.严重感染或炎症 (2)抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症：人体重要器官的炎症，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎，或由于炎症损害或恢复时产生粘连和瘢痕，将引起严重功能障碍，如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎以及烧伤后瘢痕挛缩等。早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连、防止后遗症的发生。对眼科疾病如虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用糖皮质激素可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和瘢痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。 2.免疫相关疾病 (I)自身免疫性疾病：对多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征等，应用糖皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。(2)过敏性疾病：如荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等。此类疾病一般发作快，消失也快，治疗主要应用肾上腺素受体激动药和抗组胺药物。对严重病例或其他药物无效时，可应用本类激素作辅助治疗，目的是抑制抗原－抗体反应所引起的组织损害和炎症过程。吸入型糖皮质激素防治哮喘效果较好且安全可靠，极少有副作用。


药理学 2.免疫相关疾病 (3)器官移植排斥反应：对异体器官移植手术后所产生的免疫性排斥反应，可使用糖皮质激素预防，通常器官移植术前1~2天开始口服泼尼松。若巳发生排斥反应，治疗时可采用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐步减少剂量至最小维持批，并改为口服。若与环抱素等免疫抑制剂合用则疗效更好，并可减少两药的剂量。3.抗休克治疗对感染中毒性休克，在足量有效的抗菌药物治疗的同时，可及早、短时间突击使用大剂量糖皮质激素；待微循环改善、脱离休克状态即可停用，糖皮质激素尽可能在抗菌药物之后使用，停药则在撤去抗菌药物之前；对过敏性休克，可与首选药肾上腺素合用，对病情较重或发展较快者，同时静脉滴注氢化可的松200-400mg，以后视病情决定用量，好转后逐渐减少用噩；对低血容量性休克，在补液、补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素；对心源性休克须结合病;,.因治疗。4血液病多用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病，目前采取与抗肿瘤药物联合的多药并用方案；但对急性非淋巴细胞白血病的疗效较差。此外，还可用于再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫搬等的治疗。停药后易复发。


药理学 2.免疫相关疾病 5.局部应用对湿疹、肛门骚痒、接触性皮炎、银屑病等都有疗效，多采用氢化可的松、泼尼松龙或氛轻松等软膏、霜剂或洗剂局部用药；肌肉韧带或关节劳损时，可将醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1％普鲁卡因注射液肌内注射，也可注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛；应用滴眼剂及呼吸道吸入制剂，可主要作用于眼部或呼吸道。6替代疗法用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后，皮质激素分泌不足的患者。【不良反应及注意事项】 1.长期大剂量应用引起的不良反应 (1)医源性肾上腺皮质功能亢进：又称类肾上腺皮质功能亢进综合征，是指长期过量激素引起脂质代谢和水盐代谢的紊乱。表现为满月脸、水牛背、皮肤变蒲、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等，停药后症状可自行消失。必要时可加用抗高血压药，抗糖尿病药治疗，并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾等措施。


药理学 1.长期大剂量应用引起的不良反应 (2)诱发或加重感染：长期应用可诱发感染或使体内潜在的感染病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征等患者更易发生。故肺结核、淋巴结核、脑膜结核及腹膜结核等患者应合用抗结核药。无有效药物可控制的感染（如病毒感染），应慎用或禁用。(3)消化系统并发症：可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。(4)心血管系统并发症：长期应用，由千钠、水渚留和血脂升高可引起高血压和动脉粥样硬化。(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：糖皮质激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经妇女和老人。严重者可发生自发性骨折。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。孕妇应用，偶引起胎儿畸形。由于长期应用激素可引起高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易黏附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。


药理学 1.长期大剂量应用引起的不良反应 (6)糖尿病：糖皮质激素促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，抑制肾小管对葡萄糖的重吸收作用，因而长期应用超生理剂撮糖皮质激素者，将引起糖代谢的紊乱，约半数患者出现糖耐量受损或糖尿病（类固醇性糖尿病）。这类糖尿病对降糖药物敏感性较差，所以应在控制原发病的基础上，尽量减少糖皮质激素的用量，最好停药。如不能停药，应酌情给予口服降糖药或注射胰岛素治疗。(7)糖皮质激素性青光眼：易感患者外周血淋巴细胞与小梁网细胞GR比正常人有更高的亲和力，小梁细胞功能活动的异常将导致房水流畅性的改变，引起眼压升高。多发生于对激素中、高度反应者，其临床表现与原发性开角型青光眼相似，应注意区别。因此，在使用糖皮质激素类药物时要定期检查眼压、眼底、视野，以减少糖皮质激素青光眼的发生。(8)对妊娠的影响：糖皮质激素可通过胎盘，使用药理剂蜇的糖皮质激素可增加胎盘功能不全、新生儿体重减少或死胎的发生率。妊娠期间曾接受一定剂扯的糖皮质激素者应注意观察婴儿是否有肾上腺皮质功能减退的表现。


药理学 (9)其他：有癫病或精神病史者禁用或慎用。2.停药反应 (1)医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用尤其是每天给药的患者，减量过快或突然停药，特别是当遇到感染、创伤、手术等严重应激情况时，可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。这是由千长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。肾上腺皮质功能的恢复时间与剂僵用药时间长短和个体差异等有关。停用激IJ吁3}素后垂体分泌ACTH的功能一般需经3~5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复需6~9个月，甚至长达1~2年。因此，不可骤然停药，须缓慢减量，停用糖皮质激素后连续应用ACTH7天左右；在停药1年内如遇应激情况（如感染或手术等），应及时给予足量的糖皮质激素。(2)反跳现象：突然停药或减量过决而致原有症状的复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再缓慢减量、停药。(3)糖皮质激素抵抗：大剂量糖皮质激素治疗疗效很差或无效称为糖皮质激素抵抗。此时对患者盲目加大剂量和延长疗程不但无效，而且会引起严重的后果。目前临床还未见解决糖皮质激素抵抗的有效措施。


药理学 (9)其他：有癫病或精神病史者禁用或慎用。2.停药反应 【禁忌证］活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痐、麻疹、真菌感染等禁用；严重的精神病（过去或现在）、癫痛病史者禁用或慎用。 ［用法与疗程］ 1．大剂量冲击疗法适用于急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如休克、急性移植排斥反应等，常用氢化可的松静脉给药，首剂200-300mg，一日量可超过lg，以后逐渐减量，疗程不超过3~5天。大剂量应用时宜合用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血。


药理学 ［用法与疗程］ 2.一般剂量长期疗法多用千结缔组织病和肾病综合征等。常用泼尼松口服，开始每日10~30mg，一日3次，获得临床疗效后逐渐减量，每3~5天减量1次，每次按20％左右递减，直到最小有效维持量。需要长期用药维持疗效的患者，可采取两种方式：(1)每日清晨一次给药法：一般采用短效类的可的松或氢化可的松，在每日清晨7~8时一次服用。这种给药法使外源性糖皮质激素血浆浓度与内源性糖皮质激素分泌昼夜节律重合，可减少药物对内源性皮质激素分泌功能的抑制。生理条件下，皮质激素在清晨为分泌高峰，午夜(O时）前后为低谷，在分泌低谷时反馈性促进下丘脑－垂体激素（如ACTH)分泌，继而引起皮质激素新的分泌高峰。如清晨一次给药，可使内外糖皮质激素浓度高峰重合，作用增强；而午夜时分浓度降低，不致显著抑制下丘脑－垂体激素分泌，因而可减少皮质分泌功能抑制的不良反应。(2)隔日清晨给药法：即每隔一日，早晨7~8时给药1次。一般采用中效类的泼尼松或泼尼松龙，可减轻对内源性皮质激素分泌的抑制作用。


药理学 ［用法与疗程］ 3.小剂量替代疗法适用千治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症（包括肾上腺危象、艾迪生病）、脑垂体前叶（腺垂体）功能减退及肾上腺次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.5-25mg，或氢化可的松每日10~20mg。在长时间使用糖皮质激素治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用糖皮质激素：O维持量巳减至正常基础需要量：如泼尼松每日5.0-7.5mg，经过长期观察，病情已稳定不再活动者；＠因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药者；＠因严重副作用或并发症，难以继续用药者C盐皮质激素(mineralocorticoids)主要有睦固酮(aldosterone)和去氧皮质酮(desoxycorticosterone),对维持机体正常的水、电解质代谢起着重要作用。（药理作用及机制］醒固酮主要作用于肾脏的远曲小管，促进Na+,Cl一的重吸收和K+,H+的排出，其中湘Na+的作用是原发的。它与下丘脑分泌的抗利尿激素相互协调，共同维持体内水、电解质的平衡。此外，对唾液腺、汗腺、肌肉和胃肠道黏膜细胞也同样有渚Na＼排k十的作用。醒固酮滞钠排钾机制可能与类固醇的基因效应有关，通过与肾远曲小管上皮细胞内特殊受体相结合，转位进入细胞核，作用千染色质DNA，引起某种特异mRNA的合成，生成一类酪固酮诱导蛋白质(aldosterone induced protein, AIP),使上皮钠通道活性增大，表现为上皮钠通道开放频率及开放数目增加，从而促进肾小管细胞膜对N旷的重吸收。去氧皮质酮湘钠作用只有醋固酮的1%～3%，但远较氢化可的松大。在天然皮质激素中，醒固酮是作用最强的一种盐皮质激素，其作用是等量糖皮质激素的500倍。但由千在正常生理状态下，糖皮质激素的分泌量很大，故在人体总的水盐代谢中糖皮质激素也承担了重要的作用。平时每日酪固酮的分泌量很少，如因某种情况引起醋固酮分泌过多，其显著的钠水湘留及排钾效应则可引起低血钾、组织水肿及高血压。若盐皮质激素分泌水平过低，会导致水钠流失和血压降低的症状。


药理学 ［用法与疗程］ 【临床应用】临床上盐皮质激素常与氢化可的松等合用作为替代疗法，用于慢性肾上腺皮质功能减退症，以纠正患者失钠、失水和钾渚留等，恢复水和电解质的平衡。替代疗法的同时，每日须补充食盐6~10g。第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin, ACTH)由垂体前叶嗜碱细胞合成分泌，是一种由39个氨基酸组成的多肤，ACTH的生理活性主要依赖于前24个氨基酸残基，氨基酸残基25~39则主要与ACTH的免疫原性有关。ACTH的合成和分泌受到下丘脑促皮质素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的调节，对维持机体肾上腺正常形态和功能具有重要作用。在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于动态平衡（见前述图35-1),ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退。人工合成的ACTH仅有24个氨基酸残基，免疫原性明显降低，故过敏反应显著减少。


药理学 ［用法与疗程］ ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。血浆t112约为10分钟。一般在ACTH给药后2小时，肾上腺皮质才开始分泌氢化可的松。临床上主要用于ACTH兴奋试验以判断肾上腺皮质贮备功能，诊断脑垂体前叶－肾上腺皮质功能状态及检测长期使用糖皮质激素的停药前后的皮质功能水平，以防止因停药而发生皮质功能不全。 二、皮质激素抑制药 抗睦固酮类药物如螺内酣（安体舒通）等详见第二十四章。皮质激素抑制剂可代替外科的肾上腺皮质切除术，临床常用的有米托坦和美替拉酮等（图35-3)。 米托坦CH3\/cl 米托坦(mitotane，又称双氯苯二氯乙烧）为杀虫剂滴滴涕(DDT)一类化合物。它能 勹－ J0I_1-0Cl:］｀j相对选择性地作用千肾上腺皮质细胞，对肾CH3上腺皮质的正常细胞或瘤细胞都有损伤作美替拉酮米托坦用，尤其是选择性地作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死。用药后c2H5NH2血、尿中氢化可的松及其代谢物迅速减少。但不影响球状带，故醒固酮分泌不受影响。。1口服可以吸收，分布于全身各部，但脂肪氨鲁米特是其主要贮藏器官，其水溶性代谢产物约占给药量的25%，由尿中排出。停止给药后


药理学 勹－ -('f一一-<'\~Cl6~9周，在血浆中仍能测到微量的米托坦。『r:—[口服量的60％以原形药由粪中排出。主要酮康陛用千无法切除的皮质癌、切除复发癌以及皮圈35-3皮质激素抑制药的化学结构质癌术后辅助治疗。可有消化道不适、中枢抑制及运动失调等反应，减小剂量后这些症状可以消失。若由千严重肾上腺功能不全而出现休克或严重的创伤时，可给予肾上腺皮质类固醇类药物。 美替拉酮 美替拉酮(metyrapone，又称甲咄酮）能抑制1113-轻化反应，干扰11－去氧皮质酮转化为皮质酮，抑制11－去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平；又能反馈性地促进ACTH分泌，导致11去氧皮质酮和11去氧氢化可的松代偿性增加，故尿中17轻类固醇排泄也相应增加。临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用千垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少，可有眩晕、消化道反应等。


药理学 氨鲁米特 氨鲁米特(aminoglutethimide, AG，氨基导眠能，氨格鲁米特，氨苯眽酮）为镇静催眠药格鲁米特的衍生物，能特异性抑制使雄激素转化为雌激素的芳香化酶活性。绝经期妇女的雌激素主要来源是雄激素，氨鲁米特可以完全抑制雌激素的生成。本品还能诱导肝脏混合功能氧化酶系活性，促进雌激素的体内代谢。用于绝经后晚期乳腺癌。 酮康挫 酮康嗤(ketoconazole)是一种抗真菌药，其机制是阻断真菌类固醇的合成。但由于哺乳类动物组织对其敏感性远较真菌为低，因此它对人体类固醇合成的抑制作用仅在高剂量时才会出现。目前，酮康嗤主要用千治疗库欣综合征和前列腺癌。 （李晓辉）第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药 甲状腺激素是维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素。甲状腺素分泌过少引起甲状腺功能减退，需补充甲状腺激素进行治疗；而分泌过多则引起甲状腺功能亢进症，需要手术疗法或者抗甲状腺药物进行治疗。


药理学 （李晓辉）第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药 第一节甲状腺激素、甲状腺激素合成、分泌及调节甲状腺激素包括甲状腺素（四殡甲状腺原氨酸，3,5,3',5'-tetraiodoth yronine, T4)和三殡甲状腺原3.偶联在过氧化物酶作用下，两分子的I－士令「一F-－>|MIT,DIT,T”DIT偶联生成T4，一分子DIT和一分子MIT偶联t-－-酝蛋白水解成T30兀和飞的比例决定于殃的供应，正常时T4较多，缺殡时则飞所占比例增大，这样可以更有甲状腺效地利用姨，使甲状腺激素活性维持平衡。合成i:的兀和飞结合在TG分子上，贮存在腺泡腔内胶血液8言质中。4.释放在蛋白水解酶作用下，TG释放出丙硫氧嗜唗1_____某些B受体阻断药T4、飞进入血液。其中兀约占分泌总量的90％以上，在外周组织脱殡酶作用下，约36%兀转为T3'外周组织飞的生物活性比兀强5倍左右。


药理学 一一夕酝生物效应5.调节垂体分泌的促甲状腺激素(thyro吐三－气 stimulating hormone, TSH)，促进甲状腺激素合成图36-1甲状腺激素的合成、分泌、调节及抗甲和分泌，而TSH的分泌又受下丘脑分泌的促甲状状腺药作用环节示意圈腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)的调节。应激状态或某些疾病可通过TRH影响甲状腺功能，而血中的兀和兀浓度对TSH和TRH的释放都有负反馈调节作用（图36-1)。 二、甲状腺激素 【构效关系］兀和兀均含无机碳，其结构有两个垂直相连的苯环，环I有带狻基的侧链，环II有酚轻基（图36-2)，是维持活性的基本结构。环I3位和5位的殡参与和受体结合；环II5'位上的碟则妨碍和受体结合，使活性降低。在外周组织，兀的5'位经脱殡反应，使兀转换成活性更强的T3；而环I的5位脱碳后变成无活性的反向T3(reverse T3,r兀）。阐明构效关系，有利于研究竞争性抑制药。 I/(II环）I/(I环）COOH甲状腺素(T4)5'－脱殡／~5-脱殡 H。 三 I :CH2《。二HO勹一0勹 I


药理学 :CH2《。二HO勹一0勹 －CH一飞N。二三殃甲状腺原氨酸汀3)反式三殡甲状腺原氨酸（九）［体内过程］．飞、兀口服易吸收，生物利用度分别为50%-70％和90%-95%，兀的吸收率因肠内容物等的影响而不恒定。严重黏液性水肿时口服吸收不良，须肠外给药。两者血浆蛋白结合率均在99％以上。但飞的蛋白亲和力低于T4，其游离量可为兀的10倍。飞作用快而强，维持时间短，tl/2为2天；兀则作用弱而慢，维待时间较长，tl/2为5天。因两者t1/2均超过1天，故每天只需用药1次。甲状腺激素主要在肝、肾线粒体内脱碳，并与葡萄糖醒酸或硫酸结合而经肾排泄。甲状腺激素可进入胎盘和乳汁，故在妊娠期和哺乳期慎用。目前临床上常用的甲状腺素片是左甲状腺素钠(sodium levothyroxine)。


药理学 :CH2《。二HO勹一0勹 ［药理作用】甲状腺激素的药理作用主要包括以下几方面：1.维持正常生长发育能促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育。在发育期，甲状腺功能不足可使神经元轴突和树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，骨朊不能形成，而产生智力低下、身材矮小的呆小病（克汀病，cretinism)。兀和飞还加速胎儿肺发育，新生儿呼吸窘迫综合征常与T"兀不足有关。成人甲状腺功能不全时，则引起黏液性水肿，表现为中枢兴奋性降低、记忆力减退等。2.促进代谢和产热能促进物质氧化代谢，增加耗氧，提高基础代谢率，使产热增多。甲亢时有怕热、多汗等症状。3.提高机体交感－肾上腺系统的反应性在甲亢时由千对儿茶酚胺的反应性提高，出现神经过敏烦躁、震颤、心率加快、心排出量增加及血压增高等现象。这与肾上腺素B受体数目增多有关。


药理学 :CH2《。二HO勹一0勹 【作用机制］甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, TR)为核内受体，由TRa和TRf3基因编码，介导甲状腺激素的作用。TR表达在垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠等组织，两个受体蛋白构成的同源或异源二聚体能与DNA结合，当血中游离的兀和飞进入细胞内与受体蛋白形成激素－受体复合第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药339物而启动靶基因转录，加速相关蛋白和酶的生成，从而产生效应。飞与TR的亲和力比兀大10倍，85%～90％的TR与兀结合，故TR又称为兀受体。饥饿、营养不良与肥胖、糖尿病时TR数目减少。此外，甲状腺激素还有“非基因作用”，通过核糖体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后的过程、能噩代谢以及膜的转运功能。［临床应用】主要用千甲状腺功能减退的替代疗法。


药理学 :CH2《。二HO勹一0勹 3.其他心甲亢患者服用抗甲状腺药时，加服兀有利于减轻突眼、甲状腺肿大以及防止甲状腺功能减退。虽然兀不易通过胎盘屏障，但也不能防止抗甲状腺药剂量过大对胎儿甲状腺功能的影响，故甲亢孕妇一般不加服T40＠甲状腺癌术后应用T4，可抑制残余甲状腺癌变组织，减少复发，用量需较大。＠兀抑制试验中对摄碳率高者作鉴别诊断用。服用飞后，摄碟率比用药前对照值下降50％以上者，为单纯性甲状腺肿；摄碟率下降小于50％者为甲亢。［不良反应】甲状腺激素过量可引起心悸、手簇颤、多汗、体重减轻、失眠等甲亢症状，重者可有腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛。一旦出现上述现象应立即停药，用B受体阻断药对抗，停药1周后再从小剂量开始应用。


药理学 :CH2《。二HO勹一0勹 【附：促甲状腺激素(TSH)与促甲状腺释放激素(TRH)的临床应用】TSH和TRH主要用千临床诊断。(DTSH试验用于鉴别甲状腺功能减退患者的病变部位。肌内注射TSH IOU，每天2次，连用3天后，如甲状腺摄碟率或血浆蛋白结合碳增高，说明病变在腺垂体；如不增高说明病变在甲状腺。TSH还可提高甲状腺及其癌转移灶的摄碳率。＠TRH兴奋试验用于测定甲状腺功能和鉴别甲状腺疾病的病变部位。先测对照TSH值后，静注TRH200-500µg，分别观察给药15分钟、30分钟、60分钟后TSH的变化。甲亢患者血中T3'兀水平增高，反馈性抑制TRH。TRH反应减弱，可鉴别隐匿型甲亢。在甲状腺功能减退患者，如TRH呈高反应，说明病变在甲状腺本身；呈弱反应或无反应，病变在腺垂体；呈延迟性反应，病变在下丘脑。 第二节抗甲状腺药 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，简称甲亢）可用手术疗法，也可用抗甲状腺药暂时或长期消除甲亢症状。抗甲状腺药(anti thyroid drugs)是治疗各种原因引起的甲亢及其症状的有效手段，目前常用的有硫脉类、碟及碟化物、B肾上腺素受体阻断药和放射性碟4类。


药理学 一、硫脤类 硫脉类(thioureas)是最常用的抗甲状腺药。可分为2类：O硫氧啼唗类：包括甲硫氧啼唗(methylthiouracil, MTU)和丙硫氧啥唗(propylthiouracil, PTU)；＠咪嗤类：包括甲琉咪挫(thiamazole，又称他巴嗤，tapazole)和卡比马挫(ca山mazole，又称甲亢平）。【构效关系］硫代酰胺基是硫脉类药物具有的共同结构，也是抗甲状腺活性的必需基团。甲琉＼I,叶i}咪嗤的抗甲状腺活性是丙硫氧啥唗的10倍，而卡比马挫在体内需要代谢成甲琉咪嗤而发挥作用。［体内过程］硫氧啼唗口服吸收迅速，达峰时间为1小时，生物利用度50%-80%；血浆蛋白结合率约75%，分布千全身各组织，以甲状腺浓集较多；约60％在肝脏被代谢，部分结合葡萄糖醒酸后排出，l112为1.5小时。甲琉咪哩的血浆tl/2为6小时，在甲状腺组织中药物浓度可维持16~24小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关，而后者的浓度与每日给药量呈正相关。每日给药1次(30mg)与每日给药3次（每次10mg)一样，均可发挥较好疗效。维持量为5~10mg/d。


药理学 二、碟及碟化物 在硫脉类药物产生前，殡及殡化物是用千抗甲状腺治疗的主要药物。目前，殡及碳化物不作为单独用药用于抗甲状腺治疗。常用复方碟溶液(li gu or iodine Co)又称卢戈液(Lugol solution)含碟5%'碟化钾10%。也可单用殡化钾或碟化钠。《神农本草经》记载用海带治＂瘦瘤＂，是最早用含燠食物治疗甲状腺疾病的文献。 ［药理作用】不同剂量的碳化物对甲状腺功能可产生不同的作用。 小剂量的殡是合成甲状腺激素的原料，可预防单纯性甲状腺肿。缺碟地区在食盐中按1:100000~1:10000的比例加入碳化钾或碳化钠，对早期患者疗效显著；如腺体太大已有压迫症状者，应考虑手术治疗。大剂掀殡(>6mg/d)有抗甲状腺作用。可能是通过抑制TG的水解而抑制甲状腺激素的释放，因为TG水解时，需足够的还原型谷胱甘肤(GSH)使TG中的二硫键还原，大剂量碟剂能抑制谷胱甘肤还原酶，减少GSH，从而使TG对蛋白水解酶不敏感。大剂量殡还能桔抗TSH促进激素释放作用；此外，大剂量殡还能抑制甲状腺过氧化物酶活性，影响酪氨酸碳化和碳化酪氨酸偶联，减少甲状腺激素的合成。


药理学 ［药理作用】不同剂量的碳化物对甲状腺功能可产生不同的作用。 大剂量碟的抗甲状腺作用快而强，用药2~7天起效，10~15天达最大效应。但是，腺泡细胞内碟离子浓度增高到一定程度，细胞摄碟即自动降低，使胞内碳离子浓度下降，从而失去抑制激素合成的效应，这就是姨化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。 【不良反应］碳的不良反应相对较少，大多数在停药后均可恢复。 1一般反应咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎和眼结膜炎症状及唾液分泌增多、唾液腺肿大等，停药后可消退。2过敏反应于用药后立即或几小时内发生，表现为发热、皮疹、皮炎，也可有血管神经性水肿，严重者有喉头水肿、可致窒息。一般停药可消退、加服食盐和增加饮水朵可促进殡排泄。必要时采取抗过敏措施。3诱发甲状腺功能紊乱长期或过批服用殡剂可能诱发甲亢；已用硫脉类控制症状的甲亢患者，也可因服用少量碟而复发。另一方面，碟剂也可诱发甲状腺功能减退和甲状腺肿，原有甲状腺炎者不易发生。殡能进入乳汁和通过胎盘，可能引起新生儿和婴儿甲状腺功能异常或甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，孕妇和哺乳期妇女应慎用。


药理学 四、放射性磺 放射性碟(radioiodine)是131I，有效tl/2为5天，甲状腺有很强的摄取131I的能力。131I的B射线（占99%）在组织内射程仅约2mm，辐射损伤只限于甲状腺内，又因增生细胞对辐射作用较敏感，很少损伤周围其他组织，可起到类似手术切除部分甲状腺的作用。少量的丫射线（占1%）可在体外测得，用于测定甲状腺摄碳功能。131I适用于不宜手术或手术后复发及硫脉类无效或过敏的甲亢者，作用缓慢，一般用药l个月见效，3～4个月后甲状腺功能可恢复正常。剂量过大易致甲状腺功能减退，故应严格掌握剂量，通常按甲状腺重量和最高摄殡率估计值计算。用药后，一旦发现功能低下症状，可补充甲状腺激素对抗。由千儿童甲状腺组织处于生长期，对辐射效应较敏感；卵巢也可浓集放射性殡，可能影响遗传。因此，·20岁以下患者、妊娠或哺乳期妇女及肾功能不佳者不宜使用。此外，甲状腺危象、重症浸润性突眼症及甲状腺不能摄碟者禁用。131I是否有致癌和诱发白血病的作用尚待确定。


药理学 四、放射性磺 Compounds capable of interfering, directly or indirectly, with the synthesis, release or action of thyroid hormones are of great clinical value for the temporai-y or extended control of hyperthyroid state. These compounds can be classified into four categories:•Thioureas, which inhibit the thyroperoxidase-catalyzed oxidation reactions;甲状腺(thyroid)片剂含碟量为0.17%~O.23%，治疗黏液性水肿，开始不超过15~30mg/d，渐增至90~180mg/d，分3次服。基础代谢恢复到正常（成人在－5％左右，儿童应在＋5％左右）后，改用维待量（成人一般为60~120mg/d)。单纯性甲状腺肿，开始每天60mg，渐增至120~180mg/d，疗程一般为3~6个月。殡塞罗宁(liothyronine，三殡甲状腺原氨酸钠，sodium triiodothyronine)成人开始10~20µ,g/d，以后逐渐增至80~100µ,g/d，分2~3次，儿窥体重在7kg以下者开始2.5µ,g/d,7kg以上者5µ,g/d，以后每隔一周增加5µ,g/d，维持量15~20µ,g/d，分2~3次服。左甲状腺素钠(sodium levothyroxine)甲状腺肿（甲状腺功能正常者）：成入75~200µ,g, I次／天；青少年50~150µ,g,1次／天；预防甲状腺切除术后甲状腺肿复发：成人75~200µ,g,1次／天；成人甲状腺功能减退：初始剂量25~50µ,g,1次／天，间隔2~4周增加25~50µ,g，维待剂撒125~250µ,g,1次／天；儿童甲状腺功能减退：初始剂量12.5~50µ,g/m订本表面积，1次／天，维持剂噩100~150µ,g/m2体表面积，1次／天；抗甲状腺功能亢进的辅助治序50~100µ,g,1次／天；甲状腺全切术后：150~300µ,g，每日1次；甲状腺抑制试验：200µ,g,1次／天。甲状腺素钠(sodium thyroxine)本品0.1m g相当于甲状腺片60mg,口服0.1~0.2mg/d，静脉注射0.3~0.5mg/d。丙硫氧啼唗(propylthiouracil)开始剂蜇300~600mg/d，分3~4次；维持量25~IOOmg/d，分1~2次服。甲硫氧啥唗(methylthiouracil)剂扯基本同上。甲琉咪嗤(thiamazole，他巴嗤tapazole)开始剂矗20~60mg/d，分3次服，维持量5~IOmg/d，服药最短不能少千1年。卡比马嗤(carbimazole)15~30m驴d，分3次服。服用4~6周后如症状改善，改用维持址，2.5~5mg/d，分次服。殃化钾(potassium io小de)治疗单纯性甲状腺肿开始剂量宜小，IOmg/d,20天为一疗程，连用2疗程，疗程间隔30~40天，I~2个月后，剂扯可渐增大至20~25mg/d，总疗程3~6个月。复方殡溶液（卢戈液，Lu go!solution)每1000ml含碟50g、碳化钾IOO g，治疗单纯性甲状腺肿：每次0.1~0.5ml, l次／天，2周为一疗程，疗程间隔30~40天。用千甲亢术前准备：3~10滴／次，3次／天，用水稀释后服用，约服2周。用于甲状腺危象：首次服2~4ml，以后每4小时1~2ml。或静脉滴注，3~5ml加于JO％葡萄糖注射液500ml中。 （吴希美）第三十七章胰岛素及其他降血糖药 糖尿病(d iabetes mellitus)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常分为两型：多种因素引起的自身免疫机制紊乱所导致的胰岛B细胞破坏，胰岛素(insulin)分泌量绝对缺乏，即为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM,1型）；胰岛B细胞功能低下导致的糖尿病称为非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM,2型），包括胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗(insu lin resistance, INR)，占糖尿病患者总数的90％以上。IDDM的常规治疗是定期注射胰岛素，但是不良反应多见；NIDDM口服用药包括磺酰脉类(sulfonylureas)、双肌类(biguanides)、a－葡萄糖昔酶抑制剂(a-glucos idase inh曲tors)、胰岛素增敏剂(insulin action enhancers)及餐时血糖调节剂瑞格列奈(repaglinide)等。近年来相继有胰高血糖素样肤－1(gl ucagon-like peptide-I, GLP-1)类似物、二肤基肤酶－N(dipep tidyl peptidas e N, DPP-N)抑制剂和醋酸普兰林肤(pramlintide acetate)等新型药物上市。来自健康人的胰岛细胞移植到1型糖尿病患者肝内的成功尝试，也为重建患者的胰岛素分泌能力、治疗糖尿病开辟了新的途径。


药理学 （吴希美）第三十七章胰岛素及其他降血糖药  第一节胰岛素 胰岛素(ins ulin)是由两条多肤链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过两个二硫键以共价相连。人胰岛素分子量为5808Da，但药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取。胰岛素结构有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可引起过敏反应。目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素。【体内过程】胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易为消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药。皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。tl/2约10分钟，但作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肤转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肤或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，10％以原形自尿液排出。因此，严重肝、肾功能不良影响其灭活。


药理学 第一节胰岛素 【药理作用】胰岛素主要促进肝脏、脂肪、肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存。1.促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用率增加。2促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生而降低血糖。3.增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。4加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流，在伴发相应疾病时应予充分注意。5.促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。【作用机制］胰岛素属多肤类激素，分子较大，不易进入靶细胞而只作用千膜受体，通过第二信使而产生生物效应。胰岛素受体(insulin receptor, IR)是由两个a亚单位及两个B亚单位组成的大分子蛋白复合物。a亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，B亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)。胰岛素与胰岛素受体的a亚基结合后迅速引起B亚基的自身磷酸化，进而激活B亚基上的酪氨酸蛋白激酶，由此导致对其他细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应，进而产生降血糖等生物效应（图37-1)。


药理学 胰岛素结合位点生物效应 圈37-1胰岛素受体结构及信号转导示意图IRS-1＝胰岛素受体底物－I;Tyr＝酪氨酸蛋白激酶；a、B＝亚单位；P＝磷酸残基［临床应用】注射用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列清况：心1型糖尿病。＠新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和（或）血糖及糖化血红蛋白水平明显升高，一开始即采用胰岛素治疗，加或不加其他药物。＠2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。＠发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。酮症酸中毒治疗原则是立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常和去除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷的治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿。＠合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。＠细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用可促使钾内流。


药理学 胰岛素结合位点生物效应 依据起效快慢、活性达峰时间(Lime of peak activity)及作用持续长短，可将胰岛素制剂分为：循环的速度，延长作用时间。(4)单组分胰岛素(monoco mpon en l ins ulin, Mel)：为高纯度胰岛素（纯度＞99%）。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性，单组分猪胰岛素抗原性很弱。用过普通胰岛素的患者改用Mel后体内胰岛素抗体逐渐减少，胰岛素的需要量也同时降低。【不良反应］1.低血糖症是最重要，也是最常见的不良反应，由胰岛素过量所致。早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢通常不会出现上述症状，而以头痛和精神、运动障碍为主要表现。为防止低血糖症的严重后果，应教会患者熟知反应。轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50％葡萄糖。必须在糖尿病患者中鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷。


药理学 胰岛素结合位点生物效应 2过敏反应较多见，一般反应轻微，偶可引起过敏性休克。由于动物来源的胰岛素与人的胰岛素结构差异或是制剂纯度较低、杂质所致。可用高纯度制剂或入胰岛素。过敏症状可用凡受体阻断药，重症时可用糖皮质激素。 3.胰岛素抵抗 (1)急性型多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致。血中出现拈抗胰岛素作用的物质增多、pH降低时，可减少胰岛素与受体结合，或血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减，需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。正确处理诱因，调整酸碱、水电解质平衡，加大胰岛素剂量，常可取得良好疗效。


药理学 3.胰岛素抵抗 (2)慢性型：指临床每日需用胰岛素200U以上，且无并发症者。慢性抵抗形成原因复杂：心受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。＠受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛素之亲和力减低。尤其注意，医生要准确掌握胰岛素用量，避免人为地造成高胰岛素血症。＠受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常或由于某些微量元素含量异常导致胰岛素抵抗性。微扯元素在糖尿病治疗中的辅助作用正逐渐受到重视。4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性。应用高纯度胰岛素后已较少见。 第二节口服降血糖药 目前常用口服降血糖药包括：磺酰脉类、双脤类、胰岛素增敏剂、a－葡萄糖甘酶抑制剂及餐时血糖调节剂等。


药理学 —、磺酰豚类 甲苯磺丁脉(tolbutamide)是在磺胺类基础上发展而来，与氯磺丙脉(chlorpropamide)同属第一代磺酰脉类降糖药；若在苯环上接一带芳香环的碳酰胺即成为第二代磺酰脉类，如格列本脉(glyburide，优降糖，glibenclamide)、格列咄唉(glipizide, P比磺环己脉），作用可增加数十至上百倍；若在磺酰脉的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益，代表药有格列美脉(gli m ep iride)、格列齐特(gliclazide)。化学结构见表37-1。 CH,-0-SO2NH[0—NH一（CH山一CH3氯磺丙脉chlorpropamideQ-0-SO2NHg_ONH—(CH山一CH3格列苯脉glyburid e勹 Cl [NH一(CH2)2-0-so2NH/_NH-0格列咄嗦glipizide格列齐特gli cl azide格列美脉glimepiride H3C!!!! H5`N一C-NH一（CH2)2-0-so2NHC-NH-0CH3


药理学 [NH一(CH2)2-0-so2NH/_NH-0格列咄嗦glipizide格列齐特gli cl azide格列美脉glimepiride H3C!!!! 【体内过程】磺酰脉类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成经基化合物，并迅速从尿中排出。甲苯磺丁脉口服后3~5小时达峰值，ti/2约8小时，作用维持6~l2小时，每日给药3次，代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性。氯磺丙脉ti/2长约36小时，部分以原形由肾小管分泌排出，排泄缓慢，每天只需给药一次。格列本脉口服后2~6小时血药浓度达高峰，作用维持15小时，每天用药l~2次。格列咄唉服后1~2小时达峰浓度，ti/22~4小时，作用维待6~10小时，灭活及排泄快，较少发生低血糖。格列齐特吸收速度因人而异，tl/2约为10小时，95％在肝内代谢，5％原形自尿排泄。


药理学 二、双肌类 国内常用的有二甲双肌(metformin，甲福明）、苯乙双狐(phenformin，苯乙福明）。二甲双肌tI/2约1.5小时，在体内不与蛋白结合，大部分原形从尿中排出。苯乙双肌t l/2约3小时，约1/3以原形从尿排出，作用维待4~6小时。该类药物可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响。其作用机制可能是促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association, ADA)《糖尿病诊疗指南》的建议，如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双呱是2型糖尿病起始治疗的首选药物。主要用千轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。本类药除有食欲下降、恶心、腹部不适及腹泻等不良反应外，尚有乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反应，其他不良反应尚有食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等。


药理学 三、胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损是目前临床糖尿病治疗所面临的两大难题，改善患者的胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种，1型糖尿病患者仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；2型患者的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。目前对2型糖尿病的治疗从单纯增加胰岛素的数量转移到提高组织对胰岛素的敏感性上来。嗟嗤烧酮类化合物(thiazolidinediones, TZDs)具有2,4－二酮嗟嗤烧结构，包括11比格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)恩格列酮(englitazone)等，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。［药理作用及机制］1改善胰岛素抵抗、降低高血糖可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗。与磺脉类或二甲双肌联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，改善胰岛B细胞功能的疗效更为明显。


药理学 三、胰岛素增敏剂 罗格列酮能明显降低患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。在巳有磺脉类药物基础上加用罗格列酮可使糖化血红蛋白进一步降低。对使用最大剂量二甲双肌后血糖仍控制较差的患者，加用罗格列酮或咙格列酮能显著改善血糖水平。在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中，加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定地维持千理想水平，同时低血糖发生率也明显降低。2.改善脂肪代谢紊乱能显著降低2型糖尿病患者甘油三酣，增加总胆固醇和HDL-C的水平。咄格列酮可增加极低密度脂蛋白－甘沺三酣的清除，降低其水平。曲格列酮可明显降低致密的小颗粒LDL含釐，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。3防治2型糖尿病血管并发症曲格列酮可抑制血小板内磷酸肌醇信号通路而明显降低腺甘二磷酸(adenosine di phosphat e, ADP)、胶原蛋白和血栓诱导的血小板聚集反应，抗动脉粥样硬化，减少心血管病死率。曲格列酮和咄格列酮能明显抑制内皮生长因子诱导的内皮细胞有丝分裂，抑制内皮细胞的增生。


药理学 三、胰岛素增敏剂 4改善胰岛P细胞功能可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退。罗格列酮可降低血浆胰岛素水平，减轻胰岛B细胞的负担，降低游离脂肪酸水平，减少其对胰腺的毒性作用，保护B细胞功能。


药理学 三、胰岛素增敏剂 嗟嗤烧酮类化合物改善胰岛素抵抗及降糖的机制与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体－'Y(peroxisomal proliferator activated receptor'Y, PPAR寸，调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR勺激活后：心与核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；＠增强胰岛素信号传递，研究发现，该类药物可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化；＠降低脂肪细胞瘦素(l eptin)和肿瘤坏死因子飞(tumor necrosis factor a, TNF-a)的表达，TNF-a通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，可引起对体内、外胰岛素的抵抗；＠改善胰岛B细胞功能；＠增加外周组织葡萄糖转运体－l及葡萄糖转运体-4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，激活糖酵解关键酶、抑制1,6-二磷酸果糖激酶，使肝糖原生成减少，分解增强；＠罗格列酮尚可增加胰岛素受体数量。


药理学 【临床应用］主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】嗟嗤烧酮类化合物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮由千特异性肝毒性，现已不在临床上使用。罗格列酮由千潜在的导致心血管事件的作用被限制使用，2010年和2011年先后在欧盟和美国下架。仍在使用的国家严格限制了其使用范围，如我国要求对千未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂；对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险（包括有心力衰竭病史、有缺血性心脏病病史以及骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者禁用，65岁以上老年患者慎用），权衡用药利弊后方可继续用药。使用1年以上咄格列酮可能增加罹患膀胱癌的风险。


药理学 四、0:葡萄糖昔酶抑制剂与餐时血糖调节剂阿卡波糖和伏格列波糖 阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)是a－葡萄糖甘酶抑制剂(a-glucosidase inh如lors)。此类药物在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖昔水解酶(glycoside hydro lase)，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药合用，可降低患者的餐后血糖。也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白。主要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。


药理学 湍格列奈 瑞格列奈(repaglinide)于1998年作为“第一个餐时血糖调节剂”上市。它是一种促胰岛素分泌剂，最大的优点是促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌曲线的恢复。其作用机制可能是通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性k十通道关闭，抑制K十从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2＋通道，使细胞外Ca2＋进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脉类药物少见。口服给药后迅速经胃肠道吸收入血，15分钟起效，l小时内达峰值浓度，tl/2约1小时，通过肝药酶p450系统代谢，其中92％随胆汁进入消化道经粪便排出，其余8%经尿排泄。


药理学 湍格列奈 该药主要适用千2型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用千糖尿病肾病者。因其结构中不含硫，故对磺脉类药物过敏者仍可使用。\0吓份}第三节其他降血糖药一、胰高血糖素样肤－1胰高血糖素样肤－1(glucagons like peptide-I, GLP-1)是一种肠促胰素，由肠道L细胞(e nteroendocrine L cells of the intes t ine)分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表达，此基因在胰岛a细胞的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜L细胞表达的为GLP-1。具有以下生理作用：也以葡萄糖依赖的方式作用千胰岛B细胞，促进胰岛素基因的转录，使胰岛素的合成和分泌增加；＠刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛B细胞数量；＠强烈抑制胰岛a细胞的胰高血糖素分泌；＠促进胰岛8细胞生长抑素分泌，而生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌；＠抑制食欲与摄食；＠延缓胃内容物排空等。


药理学 湍格列奈 然而，GLP-1在体内可迅速被二肤基肤酶－N(d ipeptidyl peptidase N, DPP-N)降解而失去生物活性，ti/2不到2分钟，这大大限制了其临床应用。因此，最近上市的长效GLP-1受体激动剂依克那肤及口服DPP-N抑制剂磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)，为NIDDM的治疗提供了更新的用药选择。 依克那肤 依克那肤(exenatide)是新近研制成功并获准上市的一种长效GLP-1受体激动剂。它最初由赫拉毒蜊的唾液中发现，与人的GLP-1同源性为53%，半衰期约10小时，主要生物学作用与GLP-1相同。本药千2006年由欧盟和FDA分别批准上市。它通过长效激动GLP-1受体，以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病。目前应用依克那肤的适应证是采用二甲双肌、硫酰脉类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。


药理学 依克那肤 依克那肤目前是注射用药，每天给药2次（通常在早餐和晚餐之前）。该药最常见的副作用是胃肠反应如恶心、呕吐、腹泻等，一般为轻到中度，通常随继续用药而减轻。其禁忌证包括严重的胃肠道疾病和明显的肾功能不全（肌酐廓清率<30叫／min)。 二、胰淀粉样多肤类似物醋酸普兰林肤 醋酸普兰林肤(pramlintide acetate)是胰淀粉样多肤（胰淀素，淀粉不溶素）的一种合成类似物，与内源性胰淀粉样多肤有着相同的生物学功能，也是至今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。普兰林肤与胰淀粉样多肤的氨基酸序列差异表现在前者第25、28和29位上由脯氨酸所替代，较好地克服了天然胰淀粉样多肤不稳定、易水解、黏稠性大、易凝集的缺陷。研究证实，普兰林肤可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。普兰林肤绝对生物利用度为30%~40%，达峰时间约为20分钟，t1/2约为50分钟。普兰林肤主要经肾脏代谢和排泄，其代谢产物为脱赖氨酸普兰林肤。主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但不能替代胰岛素。


药理学 二、胰淀粉样多肤类似物醋酸普兰林肤 普兰林肤不可用于胰岛素治疗依从性差、自我监测血糖依从性差的患者。当开始应用普兰林肤后，为防止发生低血糖的危险，应增加监测血糖的次数，降低餐时胰岛素给药剂盘。为减少胰岛素对其药动学的影响，两者最好不要放置在同一注射器或在同一注射部位给药。其他不良反应有关节痛、咳嗽、头晕、疲劳、头痛及咽炎等。


药理学 （李晓辉）第三十八章抗骨质疏松药 骨质疏松症(os teoporosis)是一种以骨量降低、骨组织细微结构破坏、骨的力学功能减弱、骨脆性增加为特征，易于发生骨折的全身代谢性疾病。骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素。骨质疏松症可发生于不同性别或年龄，但以绝经后妇女和老年男性多见。随着年龄的增长，骨质疏松的发生率也在增加，营养缺陷、恶性肿瘤等也可引起骨质疏松，目前骨质疏松已经成为一个世界性的健康问题。人的骨骼在一生中经历了不断的重塑过程，一些骨被重新吸收，新骨不断地形成，这使人体每10年会更换一次完整的骨架。骨重建过程中涉及复杂的细胞和生化过程，药物通过调节这些过程用于防治骨质疏松。包括能够抑制骨吸收、促进骨形成以及促进骨矿化过程的药物，同时也包括随着人们在对骨骼生物学了解得越来越多而研发的一些新型药物。 第一节骨质疏松症的病理生理机制 骨质疏松的病理机制是在骨代谢过程中骨吸收与骨形成的动态平衡紊乱，骨吸收大于骨形成，导致骨量丢失，引起骨质疏松症。


药理学 第一节骨质疏松症的病理生理机制 骨的功能是为肌肉收缩提供附着处及保护内脏等重要的生命器官。而骨细胞在不停地进行着细胞代谢和骨重建。骨重建过程进行着骨的更新，维持骨的强壮。成年人骨重建率为每年5%~15%。参与骨更新的细胞主要是两种细胞，破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞负责骨吸收，成骨细胞负责骨形成，两者分布在骨膜、骨小梁及骨皮质处。两种细胞在骨表面同一部位相继进行活动，与骨细胞一起构成重建的基本多细胞单位。在一个基本多细胞单位中，骨重建过程包括3个阶段：(I)骨吸收：骨重建周期始于破骨细胞前体细胞的激活，接着细胞因子诱导其分化成熟为多核破骨细胞。破骨细胞(os leoclasls, OC)吸附在骨表面，吸收少扭骨，形成一个能分泌氢离子和蛋白水解酶的凹陷，主要分泌组织蛋白酶k。这个过程中逐渐释放细胞因子如胰岛素生长因子－I(insulin-like gro\呻fac tor1, IGF-1)和转化生长因子书(transforming growth factor-13, TGF-13)，使成骨细胞前体细胞陆续激活，生成成骨细胞。参与骨重建的细胞因子除了lCF-1和TGF-13，也包括TGF-13家族的其他成员，如骨形成蛋白(bo n e morphogenic proteins, BMPs)、白细胞介素(interleukin, IL)和肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor, TNF)等。其中，核因子咄受体活化因子配体(receptor for activation of nuclear factor-KB ligand, RANKL)尤为重要。RANKL是核因子战受体活化因子(recep tor for activation of nuclear factor kappa B, RANK)的配体。RANK可以活化核因子咄(nuclear factor-KB, NF-KB), NF-KB是参与破骨细胞的分化和激活，使之成熟的主要转录因子。RANKL是一种[[型跨膜蛋白，并且是肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员之一。当成骨细胞受到刺激后会表达并释放RANKL，与破骨前体细胞膜上的RA N K结合，在肿瘤坏死因子受体相关因子(TNF receptor associated factor, TRAFs)参与下，NF'-KB活化并转运到核内，增加c-Fos的表达，c-F'os进一步与活化的T细胞核因子(nuclea r factor of activated T cell s,NFATc)结合并相互作用，启动破骨细胞生成基因的转录，最终诱导成熟的破骨细胞形成。


药理学 第一节骨质疏松症的病理生理机制 RANKL同时也称为护骨素(osteoprotegerin, OPG)配体。OPG也是肿瘤坏死因子受体家族之一，OPG与RANK结构非常相似，以二聚体形式诱使RANK L三聚体与之结合，使其无法与破骨细胞的前体细胞上的RANK结合，从而抑制破骨细胞的生成。它阻断RANKL与RANK结合后，也抑制破骨细胞前体的分化，抑制成熟破骨细胞的活化及骨吸收活性，导致破骨细胞凋亡。RANKL与OPG的比例是很重要的，而RANKL、OPG系统是骨重建的基础。(2)类骨质分泌：成骨细胞(osteoblasts, OB)进入凹陷部位，在这些凹陷中的成骨细胞分泌类骨质（骨基质），类骨质主要包含胶原蛋白，也包含骨钙素、骨粘连蛋白、磷蛋白质。此时一些细胞因子如IGF-1和TGF-f3等也在逐渐分泌中。(3)骨矿化：磷酸钙结晶（经基磷灰石）沉积于骨基质的孔腔中使骨基质矿化形成新骨。类骨质分泌和矿化过程即骨形成。新形成的骨量正常情况下应该相当于吸收的骨量。甲状旁腺激素(p釭athyroid hormone，阿H）、维生素D家族、性激索、糖皮质激素和各种细胞因子等都参与了骨代谢和矿化过程的调控。每天骨重建矿化过程中涉及约700mg钙的更新c血浆中Ca2＋的浓度受到阿H和各种形式的维生素D相互作用进行调控，降钙素也起到了很重要的作用。体内Ca2＋的含量主要取决于吸收过程，肠道中钙的吸收需要钙结合蛋白转运，维生素D的活性形式钙三醇[l,25-dihydroxyvitamin D，骨化三醇，calcitriol,1,25-(OH)2队］可促进钙结合蛋白的合成。一般尿中排出的Ca2＋变化不大。然而血液中Ca"浓度过高会促使其尿排泄增加，血钙较低时在PI'H和钙三醇的作用下会增加肾小管的重吸收，减少排泄。同时，磷酸盐的吸收也受到钙三醇的调节。血中ITH与钙三醇共同促进磷酸盐与Ca2＋形成胫磷灰石沉积在骨中。钙三醇是25-(OH)D3（骨化二醇）在肾脏经1ex－胫化酶作用下胫化而成，PI'H激活la－轻化酶促进钙三醇合成，成纤维生长因子23(fibroblast growth factor23, FGF23)的作用与ITH相反。钙三醇作为固醇类激素也能反馈性抑制PI'H并且激活FGF23。FG凡过表达也会引起骨软化，其通过间接抑制钙三醇合成和降低磷水平起作用。钙三醇和PI'H一起调节着骨形成和骨吸收，洞节血钙、血磷的水平。


药理学 第一节骨质疏松症的病理生理机制 门'H和钙三醇也可以促进成骨细胞内RANKL的表达，RANKL与MCSF(macrophage colony-stimulating factor)继而促进细胞分化，激活破骨细胞。I. Antiresorp tive drugs that decrease bone loss, e. g. bisphosphonates, calcitoni n, selective estrogen receptor modulators(SERMs), denos umab, calcium.2. Anabol ic agents that increase bone fmmation, e. g. PTH, teripara tide. Strontium has bothac tions. Vitamin D preparations take to treat with Rickets and osteomalac ia.


药理学 第二节抗骨质疏松症的药物 抗骨质疏松症药物根据疾病发生的情况，主要有骨吸收抑制药、骨形成促进药和骨矿化促进药。临床上，抑制破骨细胞的骨吸收是主要的治疗措施，药物主要有双阱酸盐、雌激素及其受体调节剂、降钙素等；骨形成促进药主要包括甲状旁腺激素、前列腺素E2，他汀类降脂药以及氛化物等；骨矿化促进药是基础治疗药物，主要包括钙剂和维生素D。


药理学 —、骨吸收抑制药(—)双賸酸盐类(d iphosphonates) 双脱酸盐类，如阿仑腊酸钠、利塞賸酸钠、嗤来賸酸钠，是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。双胳酸盐是一种内源性焦磷酸盐类似物，可以与骨表面的轻磷灰石强有力地结合，而且由于与内源性焦磷酸盐的侧链不同而不易被水解，可靶向地沉积在骨骼中，被破骨细胞摄取。不含氮双脱酸盐被破骨细胞内吞后在细胞内代谢为ATP的类似物，对细胞有直接毒性作用，进而诱导细胞凋亡。含氮双賸酸盐被摄取后可抑制细胞内胆固醇代谢的甲胫戊酸途径中关键酶法尼基焦磷酸合酶的活性。法尼基焦磷酸合酶被抑制后，小分子GTP酶如Ras、Rho、Rac的异戊烯化受阻，它们是破骨细胞执行关键功能如维持细胞骨架及褶皱缘形成所必需的信号转导分子，从而抑制破骨细胞活性并促进其凋亡，继而抑制骨吸收。也有研究表明，双賸酸盐可通过影响成骨细胞对骨溶解的过程发挥作用。 第三十八章抗骨质疏松药 第一代双腊酸盐依替賸酸二钠（如drona te disodium)，也叫轻乙腊酸钠，于1977年上市，药物活性和结合力相对较弱，用药后有抑制骨钙化、干扰骨形成、导致骨软化或诱发骨折的可能，且胃肠道不良反应大。


药理学 第三十八章抗骨质疏松药 第二代双腊酸盐药物由于结构中的侧链引入了氨基而称为氨基双胳酸盐，代表药物为帕米腊酸二钠(pamidronate disodium)和阿仑賸酸钠(alendronate sodium)，其药物活性和结合力比依替滕酸二钠增加10~100倍，对骨的钙化作用干扰小，选择性强。第三代双阱酸盐为具有杂环结构的含氮双賸酸盐，如利塞腊酸钠、嗤来腊酸等，也包括不含环状结构但含氮的伊班賸酸。第三代具有作用强、用量小、使用方便等特点，被认为是具有更强临床疗效且适应证更加广泛的抗骨吸收药物。双阱酸盐广泛用千原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症（如糖皮质激素引起的骨质疏松）以及骨质疏松性骨折的预防和治疗。 阿仑賸酸钠 阿仑賸酸钠(alendronate sodium)为双胳酸盐类骨吸收抑制药。能显著增加骨密度，降低骨折发生率，作用持久，具有良好的治疗效果和较高的安全性，是目前国际临床评价较高的骨质疏松防治药物，也是首先通过FDA认证的双賸酸盐。


药理学 阿仑賸酸钠 【体内过程】口服吸收后主要在小肠内吸收，但吸收差，生物利用度约为0.7%，且食物和矿物质等可显著减少其吸收。血浆结合率约80%，血清半衰期短，吸收后的药物20%-60％被骨组织迅速摄取，骨浓度达峰时间约为用药后2小时，其余部分能迅速以原形经肾排出。服药后24小时内99%以上的体内存留药物集中于骨，在骨内的半衰期为10年以上。［药理作用】阿仑賸酸钠为氨基双腊酸盐，进入骨基质胫磷灰石晶体中后，当破骨细胞溶解晶体时药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过对成骨细胞的作用间接起抑制骨吸收作用。抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用。能够增加骨质疏松症患者的腰椎和鹘部骨密度，降低发生椎体及骸部等部位骨折的风险。【临床应用］适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防鹘部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。也适用千治疗男性骨质疏松症以增加骨量。


药理学 阿仑賸酸钠 【不良反应及注意事项】耐受性良好，少数患者可见胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、便秘、消化不良，可致食管溃疡，偶有头痛、骨骼肌疼痛、血钙降低、短暂白细胞计数升高、尿红细胞，罕见皮疹或红斑。有颗骨坏死、大腿骨的非典型骨折、诱发食管癌和慢性肾功能不全的风险。静脉注射过快或剂量过大可引起发热。胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者、轻至中度肾功能减退（肌酐清除率35-60ml/min)者慎用，禁用于过敏者、低钙血症者、孕妇、哺乳期妇女、有食管动力障碍者。抗酸药和导泻剂因常含钙或其他金属离子如镁、铁等而会影响本药吸收。与氨基昔类合用会诱发低钙血症。 利塞賸酸钠、伊班賸酸和性来胳酸 第三代双賸酸盐药物利塞賸酸钠(risedronate sodium)与阿仑賸酸钠疗效相当，但利塞賸酸钠胃肠道不良反应小于阿仑賸酸钠，可用于不能耐受阿仑賸酸钠治疗的患者。


药理学 利塞賸酸钠、伊班賸酸和性来胳酸 伊班腊酸(ibandronic acid)口服片剂每个月应用1次，用于预防或治疗绝经后妇女骨质疏松症。注射剂用于治疗绝经后骨质疏松症；也用千治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛和伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。口服主要不良反应是上消化道反应，可引起食管炎、胃、十二指肠溃疡、骨骼肌肉疼痛、低血钙等。静脉输注常见发热，偶见流感样综合征包括发热、寒战、骨和（或）肌肉疼痛等。”户仅挫来腊酸(zoledronic acid)是长效双腾酸盐药物，一年注射1次即可降低绝经后骨质疏松症的骸部、脊椎和非脊椎在内的关键部位骨折的风险。用于治疗绝经后妇女的骨质疏松或变形性骨炎。（二）降钙素类降钙素(calciton in)是由甲状腺C细胞分泌的一种肤类激素。目前应用千临床的降钙素类制剂为人工合成降钙素的衍生物，主要有鲤降钙素(salmon calcitonin)和依降钙素(elcaton in，绶鱼降钙素）。


药理学 利塞賸酸钠、伊班賸酸和性来胳酸 【体内过程】蛙降钙素为人工合成品，其活性比猪或人降钙素强20~40倍，且作用持久。口服无效，临床多用注射剂和鼻腔喷雾剂，可皮下、肌内和鼻腔给药。维降钙素肌内或皮下注射后，绝对生物利用度大约为70%,1小时达到最大的血浆浓度，l112为70~90分钟。蛙降钙素和其代谢产物的95%通过肾脏排泄，2％以药物的原形排泄。依降钙素给药20分钟后出现血清中浓度高峰，血清半衰期44分钟。［药理作用】降钙素的主要靶器官在骨，它通过结合到破骨细胞抑制性受体上抑制骨吸收。在肾脏，它减少近端小管Ca2十和磷酸盐的重吸收，降低血浆Ca"浓度。流经甲状腺的血液中Ca2十增加可引起降钙素分泌增加和抑制骨吸收，使高血钙患者钙浓度下降。降钙素与PTH一起调节体内钙平衡。降钙素类药物能明显缓解骨痛，对肿瘤骨转移、骨质疏松所致骨痛有明显治疗效果。【临床应用】1.用于其他药物治疗无效的早期和晚期绝经后骨质疏松症以及老年性骨质疏松症。通常不用于骨质疏松的预防，也不减少骨折风险，对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是治疗中度以上骨痛的首选药物。