医学伦理学 第一节医院运行中的伦理问题—、公立医院的公益性与经营性 公益性(public welfare)是指使社会公众受益的性质。社会组织的公益性，即指通过有目的的活动，以非营利方式向社会提供满足公众基本需要的产品或服务的行为属性。医疗卫生服务关系到公众的健康和生命，关系到人的生存和发展等基本权利。1994年2月国务院颁布《医疗机构管理条例》中规定：“医疗机构以救死扶伤，防病治病，为公民的健康服务为宗旨。”这标明了公立医院一定的公益性，即要求医院在提供服务的过程中，能够合理利用有限的卫生资源，为社会提供优质、高效、价廉、低耗、快捷的医疗卫生服务，最大限度地提高群众的健康水平和生命质置。医院的性质决定它的使命和价值取向。卫生部2000年颁发的《关千城镇医疗机构分类管理的实施意见》对医院进行非营利性和营利性医疗机构的划分作了明确规定。该《意见》强调，当发生重大灾害、事故、疫情等特殊情况时，各类医疗机构均有义务执行政府指令性任务。《关千公立医院改革试点的指导意见》中提出：“坚持公立医院的公益性质，把维护人民健康权益放在第一位。”在推进公立医院的改革进程中，需要从根本上明确公益性的政策依据，并在实践中充分意识到坚持公益性时需要处理的各种内外矛盾。 （二）经营性是医院维持生存发展的现实需求 医院作为独立面向社会的法人经济实体，经营性(operating)也是与公益性并存的属性构成。医院开展各项活动均需入力、物力和财力的投入，它所从事的经营活动会受到市场经济规律的制约。因此，医院是社会公益事业与社会主义市场经济体制的统一体，既要遵循各自领域的运行规则，又要兼顾不同的发展规律，在毫不动摇地坚待一切为了人民健康服务的前提下，也要利用市场规则来有效规范和合理引导医院的经营管理活动。现代医院管理应坚持政事分开、管办分开，合理界定政府作为公立医院出资人的举办监督职责和公立医院作为事业单位的自主运营管理权限。公立医院作为非营利性医院，其经营的目标是向社会提供基本医疗卫生服务，满足人民群众的基本医疗需求，提高人民群众的健康水平，而不是以赚钱营利为目的。政府对公立医院的医疗行为、业务范围和服务价格实行一定的约束和干预。20世纪90年代中后期以来，我国对公立医院推行自主化改革，从全额预算拨款单位转变为差额预算拨款单位，公立医院走向自主经营、自负盈亏的发展道路。政府的直接投入仅占公立医院总收入的10％左右，在政府投入不足的情况下，公立医院的运营发展多取决千自身的经济积累，医务人员的收入水平与医院的经营绩效产生关联。政府允许公立医院实行15％的药品加成政策，促成“以药养医＂局面的形成，并成为“看病贵”出现的关键因素，弱化了公立医院应负的社会责任。2009年启动的“新医改“明确要求公立医院取消药品加成，”十九大”报告再次强调“全面取消以药养医，健全药品供应保障制度”，体制的转变杜绝了“以药养医“模式的再次出现。一度出现的公立医院规模的盲目扩张带来诸多管理上的问题，这些问题也需要在医院管理伦理认识和实践上严重缺位寻求原因。1.卫生资源利用效率下降，医疗成本增长过快导致医疗费用增加过快，医院管理难度加大，医教研不能协同发展，公立医院对基层医疗机构的“传帮带”作用弱化等。这种只注重服务数量增长却忽视服务质量改进的粗放型做法，导致群众对医院满意度下降。（三）妥善处理公益性与经营性的关系以促进医院可持续发展兼具公益性和经营性是我国公立医院作为维护社会人口健康主体的鲜明特征。一方面，作为非营利性医疗机构代表国家为公众提供基本医疗服务，体现公益性；另一方面，我国对公立医院实行差额补助政策，补助额度常低千维持医院正常经营所需，唯有通过医疗服务或其他经营活动收取一定费用，才能在市场竞争中实现可持续发展。公立医院的公益性和经营性是其自身的双重属性，不应将医院的公益性与经营性完全对立起来。随着社会的进步和发展，医院的公益性会逐步增强，体现在救死扶伤和对患者健康权的尊重上。医院公益性的实现必须要有一定的经济基础，即需要医院在医疗活动中注重经营性，但这并不等同千营利性，经营性应主要体现在对外部环境的适应性，在医院管理中注重成本，实现工作效率与效益的最优化。 二、医联体伦理（一）医联体之间的多方利益联动 医联体(medical couplet)即区域医疗联合体，是将同一个区域内的医疗资源整合在一起，在三级医院、二级医院与社区卫生服务中心之间加强联合，使医疗资源能够在联合体内共同分享。医联体是合理分配医疗资源，提高服务效能，构建“小病在社区、大病在医院、康复回社区”的分级诊疗模式的有效举措。2017年4月国务院办公厅印发《关千推进医疗联合体建设和发展的指导意见》中提出，2017年基本搭建医联体制度框架，三级公立医院要全部参与并发挥引领作用；到2020年，所有二级公立医院和政府办基层医疗卫生机构全部参与医联体，使医联体成为服务责任、利益管理共同体。＼l了[4ai建设医联体的目的是为了推进建立大医院带动社区的服务模式和医疗、康复、护理有序衔接的服务体系，更好地发挥三级医院资源优势及牵头引领作用，加强社区卫生服务机构的服务能力建设，构建分级诊疗、急慢分治、双向转诊的诊疗模式，促进分工协作，方便群众就医。作为一种跨越层级类别、行政隶属及资产关系的医疗机构联合组织形式，医联体在一定程度上起到促进优质医疗资源纵向流动，充分发挥现有区域医疗卫生服务体系的作用。由千我国医疗资源分布不均，医联体将成为引导患者分级就医、促进医疗资源均衡和优化的有效途径。加强医联体建设，通过医联体内下派专家、技术扶持、人员培训以及设施设备支持等多种方式，使基层医疗机构的软硬件得以改善，引导群众基层首诊、方便其就近就医。医联体内通过资源共享、服务同质，实现规模和倍增效应，提升诊疗水平，降低患者的费用负担。在医联体内需明确各级各类医疗机构诊疗服务功能定位，三级医院主要提供急危重症和疑难复杂疾病的诊疗服务，二级医院主要接收三级医院转诊的急性病恢复期患者、术后恢复期患者及危重症稳定期患者，社区卫生服务机构主要负责慢性病、常见病、多发病的诊治。现阶段医联体在运行中显现出如下优点：一是使医疗卫生服务体系更加有序，可以实现大医院和基层医疗卫生机构在医疗、康复、护理等方面有效衔接，促进分级诊疗、双向转诊的发展；二是有助千合理利用有限的卫生资源，给患者带来便捷，在一定程度上缓解“看病难”的问题；三是可促进基层医疗卫生机构能力建设，提升区域内整体医疗卫生服务水平。医联体在运行中应因时因地而异，不宜搞“一刀切”的模式。无论哪种模式均应首先建立基千公正合理的激励机制的利益分配关系，同时医保费用支付方式、医师多点执业等配套政策也需落实到位。医联体内的“龙头医院“要综合权衡利益分配，充分调动各机构共同参与服务提供和体系建设的积极性。医联体的建立涉及利益的重新分配和格局调整，卫生行政部门、医院集团管理委员会及各级医院之间的利益协调，是医联体建设过程中无法回避的问题。如何平衡医联体内各方利益，最大限度地实现共赢，有待千更多的实践探索。由千不同级别、不同隶属关系的医疗机构的利益关注点不同，仅靠医院自身探索很难实现真正的联合。医联体内机构之间的分工协作关系，在总体上表现为实现医院管理目标，在个体上则表现为利益的共同追求，即每个个体为实现自身利益而与他人结成的利益共同体。 （二）医联体运行中的伦理问题 医联体运行数年来，各地积累了诸多经验，成效初步显现，但新的问题亦不断涌现，在利益分配、管理体制等方面，面临着一些瓶颈问题。如，医联体建设缺乏综合配套政策，面临医保、编制、财政等多部门的制约。在药品方面，社区慢病用药受限，难以有效分流大医院的慢病患者；在医保方面，由千医联体内医疗机构的医保资金分别进行总额控制，影响了基层医疗机构接纳大医院下转患者的动力。基层医疗机构在医保总额接近饱和时，会拒绝接收下转患者，造成新的看病难、看病贵现象。因此，如何合理地分配和使用医保资金，充分发挥医保的杠杆效应，按医联体内不同机构的实际作用进行统筹安排，促进机构间的合理分工，优化患者的就诊秩序，都是需要系统解决的问题。除了不同级别医疗机构间用药目录的差异、医保总额的限制、医保政策的衔接等问题外，医联体在建设与运行方面仍需解决下列问题：一是医联体内各级医疗机构分工不明确，医疗服务行为无差别化；二是医联体内各级医疗机构协作不紧密，利益难以协调；三是医联体内二级医疗机构的枢纽作用发挥不充分；四是医联体缺乏信息共享平台，影响机构间的互联互通。因此，探索医联体内各级医疗机构间分工明确、协作紧密的高效运行机制，完善绩效考核与激励机制，强化基层医疗卫生服务能力，统筹规划信息平台建设等已迫在眉睫。（三）医联体可持续发展的对策医联体应通过完善医保政策、财政补偿与人事制度等，建立起收益分享、风险共担机制，形成利益共同体和责任共同体，在发展过程中可采取如下对策：1.建立科学的合作机制促进所有医联体成员的积极参与是成功之本。医联体是“合作”而并非“合并“，成员之间是平等的合作关系；各机构均有自己的归口单位，要处理好管理主体及客体之间的关系。顺畅、高效的医联体还需要医保部门的配合与支待。因此，也需处理好医院和医保部门的关系。2.建立合理的利益分配机制利益分配是根本问题，这是大医院和基层医疗卫生机构上下联动的直接动力。只有建立合理的利益分配机制，才能充分调动大家的积极性，加强成员间合作，实现区域内医疗卫生机构的良性互动，带动其共同发展。3.建立成员之间的协同推进机制提高机构的准入门槛，加强监督管理，建立严格的质量控制体系，医联体内各医疗机构的医疗质量应该同质化，通过推行临床路径，建立一体化的医联体医疗质量标准以实现“同病同治”。4.形成资源优势互补机制三级医院要发挥资源优势，派专家下基层，二级医院发挥承上启下的枢纽作用，基层医疗机构发挥其便利、价廉的服务优势。只有在政府主导和顶层设计下，通过管理体制、运行机制、人事制度及财政补偿等一系列配套措施的落实，打破利益藩篱，才能在更高层面上形成有机联系的集医疗服务、学科建设、人才培养及机构发展千一体的利益共同体。 三、分级诊疗伦理 (-）分级诊疗制度的设计初衷分级诊疗制度(hierarc扣cal medical system)是指按照疾病的轻、重、缓、急及治疗的难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病的诊疗，实现基层首诊和双向转诊。建立分级诊疗制度，是合理配置医疗卫生资源、切实推进基本医疗卫生服务公平可及的重要举措。当前医疗机构呈现“倒金字塔”形的分布状态，只有通过分级诊疗，按照疾病的轻重缓急和治疗的难易程度，不同级别的医疗机构承担不同类型疾病的治疗，才能做到小病进社区、大病进医院的有序就医格局。2015年国务院办公厅颁发《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》中提出：”到2020年，分级诊疗服务能力全面提升“,“基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动的分级诊疗模式逐步形成，基本建立符合国清的分级诊疗制度”。在政策的引领下，全国各地纷纷推行分级诊疗制度。如北京市分级诊疗制度建设的基本思路是以服务北京市常住人口为目标，以医疗联合体为载体，以加强基层医疗卫生工作为重点，建立完善医疗卫生机构分工协作机制，健全完善分级诊疗政策体系，逐步形成基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动的分级诊疗模式和科学合理的就医秩序。 （二）分级诊疗制度推行中的伦理问题 当前，我国尚未真正建立起规范有效的分级诊疗体系。由于医保政策对千社区首诊尚未能实行强制性规定，患者可以自由选择就诊机构，多数患者的就医观念很难转变，患病时常首选大医院就诊，无序就医状态仍然存在。大量常见病的诊疗占用了大医院紧缺的医疗卫生资源，降低其诊治疑难危重症患者的优质服务能力，同时基层医疗卫生资源却存在着闲置或利用不足的现象。现阶段各级医疗机构信息化发展不平衡，大医院信息建设系统较为完善，基层医疗机构相对滞后，多数基层医疗机构无法与大医院实现信息互联互通，无法实现资源共享，影响分级诊疗制度的真正落实。分级诊疗制度推行过程中凸显两个方面的问题：一是利益最大化问题。公立医院由千政府财政投入不足，靠筹资水平较低的医保基金保障医院运行，很难实现其公益性，导致公立医院在运行中出现一定的趋利行为。目前在基层医疗机构和二、三级医疗机构之间，仍未能妥善解决利益竞争关系，相互争夺患者的现象时有发生，检查检验结果互不相认的问题频繁出现，各自均为实现自身利益最大化而努力，导致患者出现重复检查或过度诊疗问题。另外，大型公立医院规模过度扩张及其产生的＂虹吸＂效应对分级诊疗造成的影响显而易见，基层医疗卫生机构的生存空间受到挤压，诊疗能力和服务水平提升缓慢，导致分级诊疗制度推进受阻，使得医疗卫生服务体系的整体效能弱化。利益最大化问题损害患者的健康和利益，有悖于分级诊疗制度建立的初衷。\OTE二是不公平性问题。不仅体现在不同医疗机构内卫生资源可及上的不公平，而且体现在可及的医疗卫生资源的非所需上。由于我国医疗卫生资源配置失衡，优质资源大多集中在大城市、大医院，基层医疗卫生机构在人才、技术、设施等方面都无法与大医院相提并论，从而影响患者的就医流向。此外，不公平性还体现在公立医疗机构与非公立医疗机构在分级诊疗中的分工与竞争方面，公立医院一方面接受政府定额财政补助和政策扶持；另一方面又通过参与市场竞争营利来谋求生存与发展，从而导致非公立医疗机构在不公平的竞争环境下违规运行，给患者的生命健康带来风险。


医学伦理学 （二）分级诊疗制度推行中的伦理问题  （三）分级诊疗有序推进的举措 为更好地实现我国分级诊疗制度的改革目标，切实做到“以人为本、群众自愿、公平可及“，需将伦理理念贯穿分级诊疗始终。在执行分级诊疗过程中，无论是政府，还是医疗机构，抑或是医生，都应以患者为中心，以服务为导向。建议采取的应对措施如下：1.合理配置医疗卫生资源制定不同级别、不同类别医疗机构服务能力标准，通过行政管理、财政投入、绩效考核、医保支付等措施，引导各级各类医疗机构落实功能。既要考虑公有制医疗机构，也要考虑非公有制医疗机构；既要加大基层首诊机构医疗资源的配置，确保首诊诊治的准确率，还要保障二级、三级医疗机构资源的优质化，着力提高二级、三级医疗机构诊治的成功率，切实保障患者权益。2.强化医疗卫生机构的分工协作以提升基层医疗卫生服务能力为导向，以业务、技术、管理、资产等为纽带，探索建立包括医疗联合体、对口支援在内的多种分工协作模式，实现各级医疗机构之间的顺畅转诊。


医学伦理学 （三）分级诊疗有序推进的举措 3.完善利益分配机制通过改革医保支付方式、加强费用控制等手段，引导二级以上医院向下转诊诊断明确、病情稳定的慢性病患者，主动承担疑难复杂疾病患者的诊疗服务。同时，完善基层医疗卫生机构绩效工资分配机制，通过科学合理的利益分配，充分调动医疗机构及医务人员的积极性，以更为优质、价廉、高效的服务满足群众需求。 第二节医院管理伦理原则 随着生物医学技术的迅猛发展，伦理因素在医院建设中的重要性日益显现。如何将伦理与管理有机结合，深入医疗卫生实践领域，对医务人员的医疗及科研活动、医院的新技术新项目的准入等进行伦理审视，已成为医院管理的重要任务。医院管理者亟须树立伦理管理理念，加强医院伦理制度化与规范化建设，明确不同岗位的伦理规范要求，培养医务入员的伦理意识。


医学伦理学 第二节医院管理伦理原则 在现代医院管理中，需兼顾医患双方的利益和医院的可持续发展，基千人性假设，医患双方既是“经济人”，也是“社会人“，他们既追求自身利益的最大化，也希望自己的需求得到满足并受到合理尊重。对患者而言，在医疗活动中追求自身效益的最大化，即医疗费用的最少化和医疗服务的最优化；对医务人员而言，同样也追求自身效益的最大化，即理想的薪酬、尊重和休息时间等。因此，医院管理应遵循如下伦理原则。 一、以患者为中心 美国在1950年已提出“以患者为中心的医疗服务”理念。世界卫生组织在1996年发布题为《迎接21世纪的挑战》的报告中指出，21世纪的医学将由“以疾病为中心”向“以患者为中心”(patientcentered)发展。


医学伦理学 一、以患者为中心 当前医院诊疗活动中，先进仪器设备的频繁使用，使得医患关系呈现物化倾向，医患之间缺少充分的语言沟通及情感交流，少数医务人员”重病不重人“，一味追求经济收益，这些均有悖于“以患者为中心”的基本原则。”以患者为中心”，是指医院管理者在管理过程中，从维护患者利益出发，将为患者服务、满足患者合理的医疗卫生需求，作为医院各项工作的中心。”以患者为中心”的服务要求医务人员不仅关注疾病本身的生物学特征，更要关心患者的心理及社会特征。患者的健康需要，应成为医学科学发展的方向标。要确保医学科学沿着正确、健康的方向良性发展，就必须坚持“以患者为中心”的服务理念，具体到细节上即要求医院管理者充分开发互联网、手机APP、多功能自助机等先进的信息技术来优化就医流程，改善患者的就医体验，减少医院在人力成本上的投入，切实增加医院的综合效益。同时要求医务人员在医疗活动中真正把“以患者为中心”作为医疗行为准则，彰显人文关怀，充分尊重病入的权利，从疾病、心理、社会的整体视角向患者提供全方位的医疗服务，提高患者对医疗服务的满意度。传统的医院功能即是“治病救人“，而现代医学的发展要求医院不仅关心病变的治疗，也要致力于疾病预防、身心康复和健康促进。医院的服务对象不能仅关注患者，还应该包括有明确医疗服务需求的人和潜在的有医疗服务需求的人及其陪伴者。传统的“以患者为中心”的服务理念，关注的仅是病患市场，而现代医院管理应从单纯的“以患者为中心”逐渐转向“以服务对象为中心”。基千此，医疗服务市场将被进一步细化和拓展，医院服务的视野将涉及患病人群、亚健康和健康人群及其陪护者。因此，在现代医院管理制度下，倡导“以服务对象为中心”的服务理念，更有利千医务人员共同为包括患者在内的家属、陪护者及其他有健康需求的服务对象，创造最佳的医疗服务条件及院内生活服务条件，全方位地满足不同类型服务对象的需求。医院管理者应以最佳的服务、最低的费用让服务对象得到最好的诊疗效果和服务体验。现代医院管理制度要围绕“以服务对象为中心”的原则，实现从方便医院管理到方便服务对象就医的流程转变，让医院管理职能在道德的约束下，使尊重服务对象、关心服务对象、方便服务对象等通过适宜的制度得以规范和确立下来。”以服务对象为中心”的管理理念是医院管理的必然趋势，但其具体的服务内容、服务方式、服务流程等可随着社会的发展适时而变。


医学伦理学 一、以患者为中心  二、以医务人员为本 在政府对医院财政投入有限的清况下，医院经营中突出经济利益，科室创收压力导致医务人员诊疗服务中的逐利行为，由于医疗服务的技术性价值未能得到合理的体现导致医务人员的职业倦怠，以及医务人员无法真正参与医院的民主决策导致的组织归属感下降等，均违背了“以医务人员为本”的基本原则。”以医务人员为本”是指以医务人员为中心，强化医务人员的主体地位，强调人是目的理念，将其作为医院发展的重要对象，强调对医务人员的尊重、关心与理解。”以医务人员为本”是“以人为本”的原则在医院管理中的具体体现，要求医院管理者重视医务入员的价值，维护其尊严和权利，以调动医务人员的积极性，做好医务人员的服务为根本。即以“人”作为医院管理的根本，并通过加强人的伦理管理来保证和促进医院的生存与发展。


医学伦理学 二、以医务人员为本 广大医务人员是医院管理的客体，也是医院工作的主体，是医疗服务的实践者和直接提供者。医院开展工作，没有广大医务人员的积极参与，终将成为空谈。因此，医院管理者要想很好地实现医院的服务职能就必须首先做好为员工服务的前提。当前，公立医院改革的推进，社会保险制度的发展，为公立医院提供了一个相对稳定的外部环境，但其内部管理问题突出，管理者和被管理者之间存在信息沟通障碍，医院内部人际关系淡漠，无法真正做到“以医务人员为本”，影响医务人员的工作积极性。医院管理者要树立“以医务人员为本”的管理理念，全面落实人本管理思想，实现人性化管理，为员工排忧解难，保证广大医务人员的利益不受损害。”以人为本”的原则是为了满足人多层次多样化的生活需求，医院管理者贯彻“以医务入员为本”的原则即要关心医务人员的物质生活和精神需求，为他们生活质量的改善、执业素养的提升、诊疗技能的培养等创造适宜的条件，使他们的潜能得以充分挖掘，从而以良好的状态投入工作，以饱满的热情为患者提供优质的服务。


医学伦理学 二、以医务人员为本 《国务院办公厅关于建立现代医院管理制度的指导意见》提出：＂健全以职工代表大会为基本形式的民主管理制度。工会依法组织职工参与医院的民主决策、民主管理和民主监督。医院研究经营管理和发展的重大问题应当充分听取职工意见，召开讨论涉及职工切身利益的会议，必须有工会代表参加。”医院管理者应实行人性化的柔性管理制度，采用员工自我管理的方式，通过其自我认知与理解，使其在医院的大环境中不断规范与约束自己，锻炼其个人能力和服务意识。医院管理者应树立服务意识，要本着为员工服务、为医疗服务、为科研服务、为实现经济效益和社会效益协同发展服务的理念，将对千员工的尊重、关心、支持落实到各项管理和服务措施中，借此唤起员工情感上的共鸣，充分激发他们的智慧和积极性，让他们感到自己不仅是被动的管理客体，同时还是富有主动性和创造性的主体，使其与管理者共同去实现医院的组织目标。


医学伦理学 三、服务质噩至上 医院管理中若不能有效控制医疗差错和院内感染及其他负性事件的发生，或不能积极改善患者的就医体验，满足其合理的服务需求，均是违背服务质量至上原则。美国质量管理学家朱兰CJ.M. Juran)从顾客角度出发，提出产品质量就是产品的适用性，即产品在使用时能满足顾客需要的程度。国际标准化组织0S0)2005年颁布的ISO9000:2005《质量管理体系基础和术语》中对质量的定义是，一组固有特性满足要求的程度。服务质量(service quality）是指服务能够满足规定和潜在需求的特征和特性的总和，即服务工作能够满足被服务者需求的程度。医疗服务质量不仅影响患者的就医体验，而且事关医院的声誉和效益，决定医院的生存和发展。医疗服务质量的优劣，主要取决千广大医务人员的技术水平和医德水准。医院管理者应树立质量至上的观念，以服务对象为中心，严把医疗质量关。只有坚持质量持续改进的理念，才能不断提高医疗服务水平，保障患者安全，树立医院良好形象，获得社会对医院的认可。


医学伦理学 三、服务质噩至上 随着患者对医疗服务质量期望值的不断提高，医院应实行精细化管理。精细化管理是一种以最大限度降低管理成本、提高资源利用效率为目标的管理模式。具体到医疗行业，就是通过消除对患者无增值性的时间和流程，利用有限的人力物力，以最少的投入为患者提供安全、及时、有效的服务。医院管理者应合理规划医院各功能区域，开展”入性化精细管理”活动，建立“一站式”服务流程，通过对诊疗资源的合理分配实现最大化利用。借助信息化建设完善服务流程，引进多种线上设备和软件，将线下服务转至线上完成，节省患者的无效就诊时间。现代医院要提升核心竞争力，实现可持续发展，就必须改变原有的管理模式，走向精细化管理之路，坚持精、准、细、严地对待诊疗及护理的每一个环节，对待医院管理和经营的每一个步骤，优化服务流程，持续改进质量，降低医疗风险，减少医疗差错，以优质的服务质量赢得患者的信任和忠诚。


医学伦理学 四、将社会效益置于首位 如果医院管理者错误地将经济利益作为其主要运营目标，放大经济效益，缩小社会效益，注重物质满足，轻视精神诉求，无法同时看到社会效益与经济效益的交互影响，此即违背了社会效益置千首位原则。医院工作效益包含社会效益和经济效益。其中经济效益是指以较少的劳动和材料耗费，提供较多的符合社会需要的医疗卫生服务。社会效益是指医院在防病、治病中对保护社会劳动力、提高群众健康水平以及维护社会稳定方面所作出的贡献。医院管理应追求社会效益，但又不能不按经济规律办事，医院管理强调经济效益，但又不能迈向一切向钱看的歧途，以免损害患者、集体和国家的利益。医院管理者要始终把对国家、集体的义务放在首位，在国家、集体利益和员工个人利益相冲突时，以国家、集体利益为重；在医院、医生和患者发生利益冲突时，要以患者利益为重。医院管理者在制定医院政策时，既要突出医院自身生存和发展的需要，又要兼顾医院员工和患者的利益，还又要考虑医院对社会的责任。除了考虑医院本身的利益关系之外还要适当考虑与医院行为有密切利益关系的其他群体的利益及社会整体利益，除了考虑其行为对自身利益是否有利外，还应考虑对他入是否会产生不利影响。


医学伦理学 四、将社会效益置于首位 @·(1C,医院工作必须兼顾社会效益与经济效益，在观念上不可将二者对立起来。医疗经济效益也是发挥医院社会责任和体现其道德价值的基础。医院管理要适应市场经济和新时代中国特色社会主义的发展要求，注重经营质量，但必须坚持以社会效益为最高准则，杜绝因追求经济效益而忽视质量管理和社会效益的错误做法。医院管理如能够处处为患者利益考虑，提高医疗质量，改善服务态度，必定会吸引更多的患者，从而带动经济效益的提升，而后者除了可用千医务人员的激励外，还可用来改善医院环境、就医流程及设备设施，从而保障医院治病救人的使命得以更为有效地落实。医院管理者应杜绝短视行为，要以战略发展眼光来看待二者之间的关系，加快构建把社会效益放在首位、社会效益和经济效益有机统一的管理体制及运行机制。医院管理者应该采用科学的现代化的手段，合理提高床位周转率及设备使用率，利用内部挖潜、减能增效等手段来获取正当利益，推动医院实现经济效益和社会效益的协同增长，达到内增活力、外强引力的双重功效。


医学伦理学 四、将社会效益置于首位 第三节现代医院的社会伦理责任一、医院的社会伦理责任医院的社会伦理责任，是指医院在经营过程中对社会应承担的责任或应尽的义务。公立医院的非营利性及社会公益属性决定其对国家、社会及人民负有相应的社会责任：医疗服务与危重症抢救，突发公共卫生事件的紧急救援，重大活动的医疗健康保障、医学科研教学以及针对基层卫生入才的技术帮扶等。营利性医院也同样需履行一定的社会责任，有义务参与社会公益事业，开展公益活动，协助政府处理突发公共卫生事件。医院管理者应秉持高度的社会责任感，不断拓展社会医疗服务领域，积极参与各种急救和重大疾病防治以及突发公共卫生事件的应急处置，并且要尽力避免医院所开展的经营管理活动对社会造成的不利影响。当前医院功能已从单纯医疗型向综合医疗、预防、保健、康复型发展，医院管理者应明确医院自身的特色和优势，从学科建设和长远发展的角度，不断创新服务方式，改进服务质量和优化服务结构，拓展新的健康产业，创建新的健康服务模式。在做好院内各项服务工作的同时，积极开展社会公众服务，诸如疾病预防、健康教育、信息咨询、院外危急重患者的抢救、社区卫生服务以及参与社区公益活动等。


医学伦理学 四、将社会效益置于首位 目前，部分医院对社会责任的理解还缺乏科学的认知，对社会责任的管理尚无相应的组织保障，医院管理者对医院要履行哪些社会责任尚未形成规范的认识，医院社会责任管理水平普遍偏低，医院承担社会责任工作的参与度和积极性不够，导致医院提供的社会责任总体质量不高。公立医院的公益性决定了它不仅要强调自身的经济利益，更要着眼于它所负有的社会福利性职能和维持社会稳定的救助职能。因此，医院管理者不仅要着眼于自己所代表医院的经济利益，还要充分兼顾社会公众利益。如果医院管理者仅顾及医院自身利益，从团体本位主义或者个人利益角度出发，则会使医院管理陷入生存困境。医院管理者应将社会责任纳入医院管理体系之内，增加对医院社会责任的主动管理。政府应制定公立医院公益性服务项目绩效评价标准，将公立医院投入和补偿标准与公益性服务的绩效评价结果相关联，形成以公益目标为导向的投入和补偿机制，促进医院社会责任的切实履行。


医学伦理学 二、重视疾病预防 随着现代医学模式的转变及新的健康观的形成，医院疾病预防服务的社会功能得到进一步拓展。医院需承担健康教育、突发公共卫生事件报告、传染病诊疗及疫情管理、结核病和艾滋病等重大传染病专病管理、重点传染病哨点监测、死因报告、重点慢性非传染性疾病监测等综合管理、组织协调和技术指导等职能。同时，医院还应充分发挥自身的技术与资源优势，为社会公众提供疾病遗传及健康相关信息咨询服务。为了及时有效地进行疫情控制管理工作，医院要切实做好传染病的疫情报告，并定期进行统计，那分析，开展各种预防接种和预防服药工作，加强卫生防病知识的宣传教育，提高群众的防病知识水平。同时，医院应认真执行院内消毒隔离制度，防止交叉感染，搞好院内污水处理，防止医院在诊断、治疗过程中的生物、物理、化学、放射等有害因素对环境的污染和对人群的危害，并防止各种职业性危害对医务人员造成的健康损害。


医学伦理学 二、重视疾病预防 政府财政补偿对医院疾病预防服务的开展至关重要，各级医院需明确自己承担的疾病预防任务，根据不同等级医院的服务能力及各类疾病预防的特征，三级医院可侧重提供突发紧急及重大传染病类，一级、二级医院侧重提供预防保健类。政府应根据医院提供的不同类别疾病预防服务，对其提供相应的财政补偿，即突发紧急及传染病类全部由政府财政补助，预防保健类由政府承担主要部分，其余由社会及个人共同分担，提高专项资金的使用效率。 三、参加现场急救 由千院前急救的突发性和不可预见性，风险极高，单纯依靠基层医疗机构的技术力量和管理能力，难以保证患者的生命安全。因此，医院管理者应着力加强院前急救常识的社会宣传以及强化对院内和基层医护人员院前急救能力的培训和演练，完善相关急救制度及流程，重点把关危急重症患者的急救、诊断及处置质量，在政府部门的扶持及基层医疗卫生机构的配合下，推动院前急救的有序运行和良性发展。


医学伦理学 三、参加现场急救 医院参与院前急救工作，可锻炼医务人员的急诊急救能力，有利千提升医疗机构的院前急救质量和应急管理水平。通过开展院前急救工作，为患者赢得抢救的黄金时间，院前急救的顺利运行及其与院内救治的及时对接，提高了院内的救治成功率，确保患者生命安全，可吸引更多的患者前来就诊，提升医院的经济效益。同时，通过参与社会急救公益事业，体现了医院的责任与担当，可提升医院的社会知名度、公信度和美誉度，也会带动社会应急救治水平的整体提升。 四、参与社区卫生服务 医院坐落于社区，是社区的“集体公民”，积极参与社区公益活动属于医院的道德责任。医院管理者可定期组织医务人员参与社区敬老助残、扶贫救灾、科普宣传、义诊捐助等公益活动。通过参与社区活动，既可以使医院与社区的关系变得更加紧密，也可以树立医院在社区的良好形象，同时还可让医务人员切身体验职业奉献感和成就感。医院管理者应努力调整、配置好社区内的医疗卫生资源，做到合理分工，协调发展，有序竞争，为社区居民创建优质、高效、价廉、便捷的绿色生命通道，不断满足社区居民的健康需求。


医学伦理学 四、参与社区卫生服务 2006年卫生部在《关于印发公立医院支援社区卫生服务工作意见的通知》中提出：“医院与社区卫生服务机构合理分工、密切协作，引导广大居民充分、合理使用城市社区医疗卫生资源，满足群众基本医疗服务需求。”“建立和完善具有可持续性的医院支持社区卫生服务的长效工作机制，逐步提高社区卫生服务机构的医疗服务能力和管理能力。”公立医院与社区卫生机构在协调各方经济利益和社会利益的过程中，应齐心协力，相互依存，相互配合。在市场经济环境下，公立医院和社区卫生服务机构有着不同的任务和使命，社区卫生服务机构主要是向居民提供基本医疗、基本公共卫生服务以及健康管理服务，并实行药品零差率销售。而公立医院虽然强调公益性，对社会利益给予一定关注，但在筹资渠道受限的境况下也趋向千从患者途径获取经济利益，以实现自身利益的最大化。公立医院与社区卫生服务机构之间既有深层次的利益分配与博弈，又涉及患者对医疗卫生机构的不同信任度。因此，公立医院门庭若市，社区卫生服务机构门可罗雀，医疗资源稀缺与浪费并存，医疗市场呈现不合理的倒三角就诊需求分布现象仍然存在。


医学伦理学 四、参与社区卫生服务 各地应根据实际情况，探索建立公立医院与社区卫生服务机构定点协作关系和有效的双向转诊渠道。公立医院应根据社区卫生服务机构的需求，制订支援社区卫生服务的年度工作计划，培训、安排具有相应资历的医务人员到社区卫生服务机构出诊、会诊并进行技术指导，接受、安排社区卫生服务机构的医务入员到本机构进修学习。鼓励离退休卫生技术人员到社区卫生服务机构工作。坚持分级诊疗和社区卫生服务机构首诊原则，建立规范的双向转诊制度，社区卫生服务机构及时将急、重、疑难患者及需要手术者转入二、三级医院，大医院将常见病、多发病及康复患者及时转回社区卫生服务机构。各级机构分工协作，合理利用医疗卫生资源，促使医疗市场形成合理的正三角就诊需求分布，实现资源共建、利益共享。


医学伦理学 五、支持基层医疗工作 2010年2月，卫生部、国家发改委等部门颁发的《关千公立医院改革试点的指导意见》提出：”建立公立医院之间、公立医院与城乡基层医疗卫生机构的分工协作机制。公立医院通过技术支持、人员培训、管理指导等多种方式，带动基层医疗卫生机构发展，使公立医院改革与健全基层医疗卫生体系紧密配合、相互促进。”公立医院应与基层医疗机构建立长期合作关系，推进基层医疗机构的持续健康发展。医院管理者应肩负起对基层医疗卫生机构的技术指导、培养人员、输送技术骨干的责任。各地应采取因地制宜的措施，鼓励优质医疗资源下沉，基层医疗卫生机构还可以通过购买服务方式，聘请大医院医生或返聘退休医生到基层医疗机构开展工作。此外，大医院可充分利用信息化手段，发挥其技术优势，提升远程会诊能力，拓展疾病救治空间，构建辖区分级诊疗会诊平台，建立多平台的临床会诊中心及医技会诊中心，对基层医疗卫生机构提供相关检查及诊断服务，使患者得到及时有效的治疗，减少患者就医的无序流动，提高医疗卫生服务的可及性。


医学伦理学 五、支持基层医疗工作 《国务院办公厅关千建立现代医院管理制度的指导意见》中要求：“城市医生在晋升主治医师或副主任医师职称前到基层或对口帮扶的医疗机构累计服务不少千1年。城市大医院要积极为基层和边远贫困地区培养人才。”国家已将对口支援工作列入公立医院等级评审的重要指标。大医院应定期安排医生深入基层开展对口帮扶工作，参加对口支援的人员必须在基层医疗机构切实提供服务，帮助基层医疗机构培养技术骨干和管理人才；其所在医院应对下基层的医生给予与本院同期同职级医生的同等待遇，同时政府应对其予以适当补助。对口支援的质噩由省级卫生行政部门组织考核、评价，与派出支援人员的职称、职务晋升挂钩。 六、开展医德教育 医德是医务人员必须遵守的职业道德(professional ethics)，是其从事医疗卫生服务工作的必备素养和基本要求，是社会道德在医疗卫生领域的特殊表现。《国务院办公厅关千建立现代医院管理制度的指导意见》提出：“推进医院精神文明建设，开展社会主义核心价值观教育，促进形成良好医德医风。”医德教育旨在通过提高医务人员职业道德修养，达到改善医疗服务效果，重塑医院形象和声誉，增进经济效益和社会效益的目的。


医学伦理学 六、开展医德教育 近年来，医德教育在医疗卫生服务的市场竞争中没有得到应有的重视，如何加强医德医风教育，待续改进服务质量，应成为医院文化建设中不断追求的目标。国家颁发了一系列医德规范和实施办法，如《医疗机构从业人员行为规范》《医德医风考评制度》《医师定期考核办法》《医疗机构从业人员违纪违规问题调查处理办法》《关千加强公立医疗机构廉政风险防控的指导意见》等，但上述文件多数未能执行到位。由千政府对卫生事业投入不足，医疗机构被推向市场，但其本身要承担的社会责任却不断加重，还要在激烈的市场竞争中谋求生存和发展，多数医院不得不重视经济效益，在考核上存在科室收入与经济挂钩现象。医院管理者主抓经济效益，弱化社会效益，重医学研究，轻医德教育。开展医德医风建设方式单一，缺乏感召力。医务人员主动服务意识淡薄，注重物质利益，无视个人修养，个别医务人员社会价值观的扭曲导致医德医风失范，使医患之间产生信任鸿沟，影响医疗卫生行业的整体形象。


医学伦理学 六、开展医德教育 医疗卫生事业的发展，既依赖于先进的医学科学技术和医疗设备，更需要一支道德高尚的医务人员队伍。唯有在良善的医德教育规范引导下，医药卫生事业才能健康发展。为此，医院管理者应采取如下措施：O建立医德医风档案，在绩效考核中加大医德医风指标所占比重，将其考核结果与绩效奖金分配、业务骨干培养、调整工资、晋升晋职、岗位聘用相挂钩，奖优罚劣；＠结合医院运营发展特点，整合各类教育培训资源，建设符合医院自身文化特色的道德教育体系，结合医务人员岗位类别及素质差异，积极开展职业道德、医患沟通、入生观和价值观教育，倡导关爱患者、精益求精的优良作风。改变既往传统教育的说教灌输模式，不断增强医院伦理管理的吸引力和感召力，让医务人员时刻感受到富有医院文化特色的医德氛围，使医德教育制度化、长期化。医院管理者在加强医德理论教育的基础上，要采取切实有效的措施促进医德理论向医德实践转变，不断完善医德行为。医务人员应秉待以德为先的服务理念，将医德规范”内化于心，外化于行“，在德业兼修中实现医患互信、互惠互利的共享局面。


医学伦理学 思考题1.如何处理医院发展的公益性和经营性之间的冲突？ 2.医院管理者应如何妥善处理好”以患者为中心”与“以医务人员为根本”之间的关系？ 3.现代医院应该如何有效地履行其社会责任？（彭迎春）梵记第十七章医学伦理决策 【导入案例17-1】面对患者拒绝输血医生应该怎么做困医疗卫生管理、诊疗、护理等行为既是管理和专业技术行为，同时又是医学伦理行为。医疗卫生管理人员在管理决策、医务人员在诊疗护理决策时，医学伦理和医学道德是不可缺少的考虑因素。因此，医疗卫生管理人员的管理决策和医务人员的诊疗护理技术决策同时又是医学伦理决策。一般情况下，管理人员和医务人员应该合乎伦理地进行管理决策和诊疗护理决策，在遭遇医学伦理难题时，管理人员和医务人员更应学会分析和解决这些难题，合乎伦理地进行伦理难题决策。管理人员和医务人员应该为自己的医学伦理决策创造条件，从容进行医学伦理决策。


医学伦理学 第一节医学伦理决策概述、医学伦理决策的概念（一）医学伦理决策的含义 广义的医学伦理决策(decision-making of medical ethic s)是指卫生行政主管部门、医疗卫生单位或医务人员个人基千医学伦理学的方法和理论、医学伦理原则和有关医学道德规范文件，确定医学伦理行为的目标，拟定医学伦理行为方案的过程。狭义的医学伦理决策专指医师基千医学伦理学的方法和理论、医学伦理原则和有关医学道德规范文件，确定诊疗目标，拟定诊疗方案的过程。本章主要从狭义角度阐释医学伦理决策。医学伦理决策根本上是医学伦理行为的决策，因此首先需要理清“医学伦理行为“这个基本概念。


医学伦理学 第一节医学伦理决策概述、医学伦理决策的概念（一）医学伦理决策的含义 所谓医学伦理行为(medical ethics behavior)，是指医师在道德意识支配下的诊疗等行为，即医师有意识地”为了什么”所进行的诊疗等活动。医师的诊疗行为一般蕴含伦理，即诊疗行为同时也是伦理行为，但医师也可能进行独立的伦理行为，例如保守医密、尊重隐私等并非具体的诊疗行为。这里的“道德意识”是指有利或有害患者的思想意识。伦理行为是客观的，而道德意识是主观的。可见，一方面，医学伦理行为包括主观因素和客观因素：主观因素是驱使医师进行某种伦理行为的思想意识，即所谓的伦理行为动机；客观因素是医师实际进行的某种伦理行为，即所谓的伦理行为效果。另一方面，医学伦理行为包括伦理行为目的和伦理行为手段：目的是医师有意识地为了达到即自觉、主动设定和追求的伦理行为结果；手段则是医师为达到伦理行为结果而在伦理行为过程中所采取的方式和方法。因此，＂伦理行为动机与伦理行为效果”“伦理行为目的与伦理行为手段”以及“伦理行为过程与伦理行为结果”是医学伦理行为的三种不同的结构。


医学伦理学 第一节医学伦理决策概述、医学伦理决策的概念（一）医学伦理决策的含义 首先，＂伦理行为过程与伦理行为结果”是医学伦理行为的客体性结构，是医学伦理行为的自然结构。其次，＂伦理行为目的与伦理行为手段”是基千医学伦理行为主体的行为结构，是医学伦理行为的主体性结构，是基千医师”伦理行为过程与伦理行为结果”的更为复杂的结构：目的是为了达到的伦理行为结果，手段是在伦理行为过程中所采取的方式和方法。最后，”伦理行为动机与伦理行为效果”则是医学伦理行为的主、客观结构，是基千医师”伦理行为目的与伦理行为手段”的最为复杂的结构：伦理行为动机是对伦理行为目的和手段的思想和意识；伦理行为效果则是伦理行为动机所引发的实际呈现的伦理行为目的与手段。 172第十七章医学伦理决策 这样看来，一方面，＂伦理行为效果”与“伦理行为结果”不同：伦理行为效果是伦理行为动机的实际结果，不仅包括实际存在的伦理行为结果，而且包括实际存在的整个行为过程。另一方面，＂伦理行为动机”与“伦理行为目的“不同：伦理行为动机是对伦理行为目的和手段的思想和意识，因而不仅包括预想的伦理行为目的，而且包括预想的在伦理行为过程中将采取的方式和方法。


医学伦理学 （二）临床诊疗决策与医学伦理决策之间的关系 临床诊疗决策(clinical decision-making)是指医师根据临床医学的专业理论、方法和经验，经过研究和科学思维提出疾病诊治的方案。临床诊疗决策的步骤和方法包括如下内容：全面收集资料、分清主次甄别资料、串联组合分类资料、分析综合暴露本质、推理判断形成初诊和实践验证最后诊断等。临床诊疗决策涉及诸多方面的内容，其中医学伦理决策和诊疗技术决策是不可分割的两个方面。医师在做临床医学技术决策，即回答解决是与非、有没有能力做、可行不可行等问题的同时，还必然要进行伦理决策，即回答解决善与恶、应当不应当做、值得不值得做等问题。医学伦理行为是医师在有利或有害患者意识支配下采取的行为，而临床诊疗行为必然是对患者具有有利或有害之效用的行为。因此，临床诊疗决策同时又是医学伦理决策。如果医师进行尊重隐私、保守医密等独立的伦理行为决策，可能与临床诊疗决策没有直接的关系。


医学伦理学 （二）临床诊疗决策与医学伦理决策之间的关系 临床诊疗决策需要根据确定的诊疗目标，拟订不同诊疗方案，然后从中选出达到诊疗效果的最佳方案。因此，医师的诊疗决策需要建立在其道德思考的基础之上，还会涉及患者及其家属的价值观，同时受到不同社会文化、风俗习惯法律规范、宗教信仰等的影响。 （三）医学伦理决策的类型 按照不同的标准，可以对医学伦理决策进行不同分类：按照决策范围和重要程度，可分为宏观决策和微观决策，或分为战略决策和战术决策。按照决策主体，可分为团体决策和个人决策。按照决策过程，可分为突破性决策和追踪性决策。按照决策是否重复，分为程序化决策和非程序化决策。按照决策目标，可分为单目标决策和多目标决策等。


医学伦理学 （三）医学伦理决策的类型 在医师的医学伦理决策中，应特别注意个人决策和团体决策。所谓个人决策，是指由医师自己做出医学伦理决策。在通常情况或紧急情况下，大多需要医师通过个人决策来选择诊疗方案；医师也应该能够为自已形成的诊疗行为决策进行伦理辩护。所谓团体决策，是指医疗机构组成一个团体，例如医学伦理委员会，经过团体讨论之后才做出决定。对千非常复杂的诊疗情况，或涉及团体利益的时候，需要多专业背景的专家以及利益相关者代表集思广益，通过团体的智慧进行决策。


医学伦理学 二、医学伦理决策的程序（一）确定医学伦理行为目标 医学伦理行为是医师有意识地”为了什么”所进行的临床诊疗活动，因此，医师进行医学伦理行为决策，首要的就是确定医学伦理行为目标。任何决策都是为了达到一定目标，或者说是为了解决某一间题。确定目标是进行决策的第一步，而决策所要解决的问题必须十分具体，所要达到的目标必须十分明确。如果问题不具体，目标不明确，决策将是盲目的。确定合乎伦理的诊疗行为目标，需要注意如下几个方面：其一，确定目标要基于患者的病情、医院及其医师的实际情况，这是诊疗决策合乎伦理的前提。不以患者的病情为基础的诊疗决策和脱离医院设备实际情况及其医师技术条件的诊疗行为决策，不可能是准确的诊断和有效的治疗，必然是不符合伦理的。其二，确定的诊疗行为目标应该是适宜的。如果医师确定的诊疗目标过低，实际上是一种医疗失职。如果确定的诊疗目标过高，则是不切合实际的，要么让患者承担不必要的诊疗风险；要么引发过度医疗，增加患者的经济负担，都是不合乎伦理的。


医学伦理学 （二）拟定医学伦理行为备选方案 医师进行医学伦理行为决策需要有两个以上备选方案，拟定不同的诊疗手段。如果仅有一个备选方案，就不存在决策问题。因而，医学伦理决策至少要有两个或两个以上诊疗行为方案，医师才能从中进行比较和选择，最后选中那个令人满意的诊疗行动方案。尤其需要注意的是，拟定诊疗行为备选方案，医师应该列出所有可能的诊疗方案。有的医师往往只列出最简单的两个：“做”或者”不做“，不愿意考虑更多的可能，但解决问题的方法往往不止两个，即使有时乍看起来认为不可行的诊疗方案也应全部列出。因为有时初看起来不行的办法，经过进一步考虑会发现是可取的或不得不采取的。（三）确定医学伦理行为方案医学伦理决策过程实质上是选择诊疗行动方案的过程。因此，医学伦理行为决策的关键环节是确定诊疗行为方案。确定诊疗行为方案尤其需要注意以下两个方面：其一，确定诊疗行为方案需要通过患者的知情同意，尊重其自主性。医师在确定诊疗目标，拟定诊疗方案时已经充分考虑了有利于患者，以及患者的意愿等伦理因素。但在确定最终诊疗方案时，更需要尊重其自主。具体思路是医生要加强与患者的沟通，告知医师提出的最佳方案，即选中的令人满意的诊疗行动方案，获得患者的知情同意。


医学伦理学 （二）拟定医学伦理行为备选方案 其二，经过伦理决策的临床诊疗方案应该是最优的，应该选择使患者受益与代价比例适宜的诊疗方案。这里所谓的“受益＂，是指需要综合考虑患者所患疾病的性质、病人的意愿、医院和医师的设备技术条件、患者的支付能力等因素；这里所谓的“降低患者所付出的代价＂，是指需要综合考虑痛苦、损伤、副作用、费用支出等因素。 （四）实施医学伦理行为方案 选定诊疗方案必须付诸实施，采取医学伦理行为，即通过一定的临床诊疗手段，将诊疗行为动机实现为诊疗行为效果，达到一定的诊疗行为结果。如果选择后的诊疗方案不付诸实施，就等于没有决策。因此，诊疗伦理决策不仅是一个认识过程，也是一个行动过程。 三、医学伦理决策的条件准备(-）熟悉有关医学和医学伦理知识与技能 一方面，正确进行临床诊疗决策需要丰富的医学知识和良好的专业技能。医师的伦理决策与技术决策是不能截然分开的，其临床诊疗行为是建立良好医患关系的专业基础，正是诊疗行为将医生与患者及其家属联系在一起。因此，医师只有掌握丰富的医学知识，具有高超的专业技能，才能及时、准确和有效地进行诊断和治疗，也才能从多个诊疗方案中确定出最佳的方案，进行包括伦理因素在内的诊疗决策。


医学伦理学 三、医学伦理决策的条件准备(-）熟悉有关医学和医学伦理知识与技能 另一方面，掌握有关医学伦理知识，具有一定医学伦理意识，具备基本伦理决策技能，更是进行医学伦理决策的前提和基础。医师应该通过医学伦理教育和继续教育，学习并掌握有关医学伦理知识和基本技能。通过学习与训练，把握医学伦理学的方法、理论和原则，尤其国际、国内公认的医学伦理原则；了解有关医学伦理规范文件提出的基本道德要求；在此基础上，形成自己的职业伦理价值观，并努力使之与专业价值观相符合，提升自己的医学职业精神。同时应该把握医学伦理决策的方法和技巧，提高自己的医学伦理决策能力。


医学伦理学 （二）注意了解患者及其家属的价值观 随着患者权利意识的不断增强，医师在进行医学伦理决策时，应该注意了解患者及其家属的价值观，以及是否对千自己疾病诊治已经做出某些决定。在强调尊重患者自主性和知情同意权的今天，做到这一点是非常重要的。医师应善于与患者及其家属进行沟通和交流，了解他们的想法，并帮助他们尽量摆脱某些不合时宜价值观造成的不利影响。只有如此，最终的临床诊疗决策才是合乎伦理的。\lITE（三）掌握有关法律规定、规章制度与技术规范目前，我国已经颁布实施了大量的医疗卫生法律、法规和部门规章，并制定了有关医疗卫生政策，基本形成了医疗卫生部门法。这些医疗卫生方面的规定成为医师临床诊疗的法定标准，必须严格遵循。现代化医疗机构工作信息量大，随机性强，工作繁杂，分工精细，协作紧密，这就需要建立一整套严格的规章制度，例如原卫生部颁发的《医疗技术临床应用管理办法》《全国医院工作条例》《医院工作制度》《医院工作人员职责》等各项技术操作规程，即技术常规、医德医风和行政管理等方面的制度规定等。这些规章制度与技术规范也是医师诊疗行为的标准。


医学伦理学 （二）注意了解患者及其家属的价值观 因此，医师应当熟悉掌握有关法律、法规、规章和政策以及规章制度与技术规范，在此基础上正确进行医学伦理决策。 （四）参考伦理委员会的建议 医学伦理委员会是建立在医院等基层卫生单位中，由多学科人员组成，为发生在医疗实践和医学科研中的医德问题和伦理难题提供教育、咨询等的机构。医学伦理委员会具有教育培训、建议咨询、审查评价等多种功能，医师可以将比较棘手的医学伦理问题个案，提交到医学伦理委员会，使个人决策变为团体决策。伦理委员会的成员专业背景不同，经过集体讨论，发挥团体尤其医学伦理专业人员的智慧，就能够使伦理决策更为可靠和科学。医师还可以积极创造条件，争取参与医学伦理委员会，作为伦理委员会成员，无疑会大大提高医学伦理决策的能力和水平。


医学伦理学 四、医学伦理决策的模式化 将医学伦理决策纳入一个既定的框架，即确立医学伦理决策模式(decision-making model of medical ethics)，可以使医师按照一定程序进行医学伦理决策，无疑有利千提高决策的效率。20世纪后期以来，诸多学者提出了不同的伦理决策模式，如柯廷(Curtin,1978入阿洛斯卡(Aroskar,1980入海因斯(Hynes,1980入汤普生(Thompson,1981入德沃尔夫CDeWolf,1989)等伦理决策模式。


医学伦理学 四、医学伦理决策的模式化 借鉴上述不同决策模式，结合我国实际，医师可以按照如下模式进行伦理决策：获取与诊疗有关的事实资料，作为伦理决策的依据列出各种可能的诊疗方案，分析各自优缺点以及可能后果充分考虑相关医学伦理原则和规则，作为伦理决策的标准第二节普通医学伦理问题的决策一、普通医学伦理问题决策的概念普通医学伦理问题决策(general problem decision-making of medical ethics)是指医师面对善与恶的行为选择而进行的医学伦理决策。不言而喻，此时医师应该遵循社会医德要求，择善祛恶，养成美德，完善德行。然而，个别医师经不住某些不当利益的诱惑，可能为了一己私利，而置病人利益和社会公益千不顾，选择不符合甚至违背医学道德的行为。这种不道德行为，又称＂败德行为＂。从医学道德终极标准来看，不道德的诊疗行为主要包括如下几种情形：第一，在医患双方利益发生冲突不能两全时，不惜牺牲患者的利益而损人利己；第二，在处理不同患者之间利益关系时，不能公平合理地予以对待，实现最大多数人的最大利益；第三，在人们利益并不冲突而可以两全时，并没有做到无害一人地增加利益总量而损人，甚至是损入不利己。


医学伦理学 四、医学伦理决策的模式化 从医学道德规范体系来看，不道德行为主要包括不符合医德基本原则、医学伦理原则和具体医学道德基本规范等的诊疗行为。 二、影响普通医学伦理决策的因素（一）个体因素 个体因素是指医师个人的道德人格，即医师的医德品质。医师的医德品质如何，往往决定着医师做出的临床诊疗决策是否符合伦理，其诊疗行为是道德还是不道德的。持这种观点的理论被称为“烂苹果”理论。持这种观点的入认为，不道德的诊疗决策大多是由医德素质较低的医师做出的，这些医师的医德水平较低，或道德人格存在一定缺陷，如强烈的金钱、权力、利益欲望，这些人格特征容易使他们做出不道德的诊疗决策。相反，道德的诊疗决策往往是由道德素质较高的医师做出的，他们的医德水平较高，对自身的诊疗行为具有很好的道德调控能力，并且能够抑制不良欲望，能够保证自己的诊疗行为合乎伦理。


医学伦理学 （二）组织和环境因素 医师个人的价值观是在一定的社会组织环境中形成的，并且受到环境因素的影响，处于不断的变化过程之中。待这种观点的理论被称为“烂筐”或“染缸“理论。待这种观点的人认为，医师不道德的诊疗行为决策主要是由社会组织环境因素决定的，不能单纯从医师个体身上找原因。医疗行业和医疗机构等社会组织环境应该对其成员的不道德行为负主要的责任，不是＂烂苹果”带坏了组织，而是组织如同一个大“烂筐”或大＂染缸＂，使其成员习得了不道德的行为。医师能够做出不道德行为决策，是医疗行业和医疗机构等社会组织提供了实施不道德行为的机会和资源，或者某种不道德的诊疗决策得到了同事、管理层乃至整个行业从业人员的默许。


医学伦理学 （三）个体和组织的互动 单纯从医师个体本身，或者单纯从个体所处的社会组织环境，来阐释医师的医学伦理决策是不完整的，应该将两个方面结合起来。医师不道德的临床诊疗决策，会受到个体和情境两个方面因素的相互作用。持这种观点的理论被称为“互动”理论。持这种观点的人认为，一个医德不太高尚的医师，如果处在抵制不道德行为的社会组织环境中，就会较少地做出不道德决策；相反，一个非常有正义感的医师，在默许甚至鼓励不道德行为的组织和环境中，也会受到某些负面影响。同时，医师个体又会影响组织与环境：如果组织中有许多医德较好的个体医师，组织的整体氛围便会逐渐改变，这些个体医师会引导组织建立一种积极向上的氛围，但是如果大多数成员道德水平低下，一般而言，他们也会将组织向坏的方向引导。（四）对医学伦理问题的认知医学伦理决策源千医师对医学伦理问题的认知，医师根据问题的特征来判断伦理问题存在与硕否，而且伦理问题的特征会影响其进行医学伦理判断，形成决策意图和实施决策行为。持这种观点的理论被称为问题权变理论。待这种观点的人认为，不能离开具体的医学伦理问题本身来谈论医师个体的医学伦理决策。医学伦理决策应该关注医学伦理问题本身，医师从道德直觉上，会考虑医学伦理决策的后果会影响到哪些人，这些人跟自己关系的远近，采取的诊疗行为会对这些人产生什么样的后果等。


医学伦理学 （三）个体和组织的互动  三、普通医学伦理决策的顺利进行（一）医师优良个体道德入格的培育 既然医师的医德品质是影响其普通医学伦理决策的重要因素，就应该尽可能消除不道德决策的个体因素源头。因此，一方面，医院应该加强医师筛选，通过人格测试保证医师队伍的医德素质，尽量选择医德修养较高的医务人员，以减少或消除医院中违反医德的行为。另一方面，医院应该加强对医师的医德培育，通过医学伦理教育和继续教育，促使医师善千进行医德修养，形成正确的医学伦理价值观，提升自己的医学职业精神。 （二）良好医学道德生态的营造 这里的“医学道德生态”是指每个医师所处于的社会和医疗机构道德大环境。医师的道德标准都是从医疗卫生组织和社会中习得的，其行为受到医院及其成员的影响和制约，并受到社会的评判。医师个人做出不道德行为，是医院存在实施这些行为的机会和资源，或者某些不道德行为得到了管理者、同事甚至整个行业从业人员的默许。既然医疗卫生组织和社会因素是医师进行普通医学伦理问题决策的重要因素，就应该建立医师的医德规范、培育鼓励道德行为的伦理氛围，尤其是医疗机构管理者应该为医师树立道德楷模和行为榜样。


医学伦理学 （三）个体与组织互动平台和机制的构建 既然医师个体医德与医院和及社会环境两者之间的互动也是影响医师进行普通医学伦理决策的重要因素，就应该努力构建医师优良医德与良好的组织、社会道德环境之间的平台和机制，并通过这些平台和机制促使医师正确进行普通医学伦理决策。这些平台和机制包括行业组织的道德自律机制、医疗机构的行风评比机制、医学伦理委员会的伦理审查机制等。 （四）医师医学伦理决策能力的训练 既然医师对医学伦理问题的认知是影响其进行普通医学伦理决策的重要因素，伦理决策不能离开医学伦理问题本身，这就决定着伦理决策应该关注具体的医学伦理问题，关注在医学伦理问题的具体情境中，医师的道德直觉和经验。这里的道德直觉并不是一种处千感性状态的直觉，而是一种具有理性特征的直觉。这种直觉是在社会和职业伦理观念影响下形成的对于道德问题的较为稳定的价值判断方式和经验，可以直接地断定”对与错＂，可以概括为医师的医学伦理决策能力。因此，应该训练医师的医学伦理决策能力，医师也应注重掌握这种能力，以便顺利进行普通医学伦理决策。


医学伦理学 （四）医师医学伦理决策能力的训练 第三节医学伦理难题的决策—、医学伦理难题决策的概念（－）医学伦理难题决策的含义医师根据不同的医学伦理价值观，可以合乎逻辑地提出两种甚至两种以上不同程度矛盾和冲突的伦理行为方案，医师对这种两难伦理行为问题的决策，称为医学伦理难题决策(dilemma decision-makin g of medica l ethics)。医学伦理难题决策，又被称为医学道德难题决策或医德难题决策。


医学伦理学 （四）医师医学伦理决策能力的训练 医学伦理难题的决策不同千普通医学伦理问题的决策，普通的医学伦理问题决策是医师在“善“妇已与“恶”中进行医学伦理决策，医师应该择善祛恶，而医学伦理难题决策，则是医师在合乎伦理而又相互矛盾和冲突的方案中进行选择，即在“善“与“善”的方案中进行选择，而这些方案又相互矛盾和冲突，这就大大增加了决策的难度。要正确理解“医学伦理难题决策”这个概念，需要注意以下两点：1.医学伦理难题决策不仅仅是“两难”选择，有时可能是“多难”选择一般认为，医学伦理难题决策是两难选择(dilemma)。但在诊疗实践中，它可能不仅仅是两难选择，有时可能是多难选择。因为医学伦理难题决策之困难并不是指在“善“与“恶”的诊疗行为方案中进行选择，而是指在人们认为的“善“与“善”的诊疗行为方案中选择。当然，这些善的行为方案当然不一定仅仅只有两种。


医学伦理学 （四）医师医学伦理决策能力的训练 2.医学伦理难题决策不同于—般难题决策，也不同于—般伦理难题决策一方面，伦理难题决策不同于一般难题决策。这是因为伦理行为是具有利害效用的行为，人们对千伦理行为的选择，就比一般无关利害效用的行为选择就显得更加困难。另一方面，医学伦理难题决策不同千一般伦理难题决策，这是因为，医学伦理难题决策涉及的是对患者的救治行为，医师是为受到伤病折磨的人的生命和健康提供服务，与一般的伦理难题决策相比，医学伦理难题决策就需更加重视和谨慎。 （二）医学伦理难题决策的种类 1.当代高新医学技术研究及其临床运用引发的伦理难题决策这些伦理决策难题主要集中在人类辅助生殖技术、死亡诊断标准和安乐死、人类基因技术、克隆技术、人体器官移植、优生与生育控制等高新医学技术领域。生命医学科技的迅猛发展引发大量前所未有的医学伦理难题，并对人类传统的伦理观念提出挑战，面对这些问题，需要人们重新思考“我们应该不应该做？”以及“我们到底应该怎样做？”等一系列伦理难题。


医学伦理学 （二）医学伦理难题决策的种类 2.在医疗卫生实践中形成的伦理难题决策这些伦理决策难题主要集中在医疗工作、预防工作、药学工作、医学科研、卫生管理等不同领域。例如，临床医疗工作中“知情同意”与“对患者保密“难题：一方面，应该尊重患者的知情权，要求医师应该告知病人的病情。另一方面，当发现患者得了某些不治之症时，对千有关信息，医师对患者保密又是一个古老的道德传统。既要求医师如实告知，又要求保密，无疑是一个医学伦理决策难题。3.具体的医学伦理难题决策这些伦理决策难题是指医师在特殊的、个别的诊疗行为中的伦理难题。医师面对具体的医学伦理难题，需要运用医学伦理学知识和技巧加以解决。4.抽象的医学伦理难题决策这些伦理决策难题是指医师在普遍的、一般的医学行为中的伦理难题。这类难题决策脱离了具体的医师和具体的行为情境，从而具有一般意义和普遍意义。面对抽象的医学伦理难题，需要医师探讨解决伦理难题的原则、方法和途径等。


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 医师兼顾各种利益及其偏好，兼顾利益及其偏好非常困难，容易引发伦理难题。~（二）医学伦理难题形成的某些具体原因1.高新医学技术的临床运用现代医学的快速发展，使高新技术层出不穷并很快运用于临床。这些技术大大增强了医师的能力，过去不能做的事情现在能够做了，例如，生命恢复和生命维待技术能够大大延长人的生命，生殖技术能够辅助生育，产前诊断能够鉴别胎儿的缺陷，基因技术能够运用千诊断、治疗甚至“增强”领域等。然而，这些技术同时也带来了诸多伦理难题：延长人的死亡过程是否应该？是否应该把家庭的神圣殿堂变成生殖生物学实验室？有缺陷的胎儿是否应该出生？应该如何控制人的基因信息？面对这些高新医学技术，医师到底应该不应该运用？应该怎样运用？怎样运用才符合伦理？


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 2.不同伦理学理论的指导和多个伦理原则的运用一方面，人们往往运用有关伦理学的理论，如后果论、道义论、自然律理论、女性主义理论、儒家伦理等理论来分析和解决某些医学伦理学问题。然而，在伦理学领域，似乎任何理论都是不完备的，我们不可能单靠一种伦理学理论来解决我们面临的所有伦理难题，人们对千这些理论不可能达成一致，争论永不休止。另一方面，人们在分析和解决医学伦理学问题时，有时会运用比较公认的伦理原则，如有利原则(beneficence入不伤害原则(nonmaleficence入尊重原则(respect入公正原则(justice)，以及团结互助原则(solidarity, mutuality入允许原则(permission)等，可是在运用这些公认的伦理原则时往往会发生冲突，如何平衡原则之间的关系，人们仍然存在争议。


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 例如，当医师诊断出一个患者患有恶性肿瘤时，是否应该对他讲真话，基于不同的伦理学理论和伦理原则会有不同的行为方案：道义论强调行为本身的正当性，认为对人诚实是绝对的义务，是无条件的，说谎本身是不道德的，故应如实相告，不能隐瞒病情，这也是尊重原则的要求；而后果论认为应该具体情况具体分析：如果如实相告，对患者造成沉重打击，使其失去生活下去的信心，导致其轻生等不良后果，则要求对其保密；如果患者因此反而积极配合医师的治疗，能够更加忍受治疗的痛苦与不适，取得好的诊治效果，则应如实相告，这也是有利和不伤害原则的要求。这样，根据不同的医学伦理学理论和伦理原则，甚至根据同一理论和伦理原则，会既能得出“应该讲真话”的行为方案，又能得出“不应该讲真话”予以保密的行为选择，而两种方案显然又是矛盾和冲突的。


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 3.医学伦理的传统和伦理文化的多元化中国儒家医德传统认为，医家应该重义轻利，甚至应该尚义反利。然而，在现代医疗卫生体制下，任何回避、忽视医院及其医务人员利益的想法和做法，都是不现实的，也是不应该的。要使医疗卫生事业健康发展，并不是要回避利益，而是应该如何正确处理和对待各种利益。因此，受到医学伦理传统的影响，人们在医疗卫生实践中很容易形成医学伦理难题。


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 第二次世界大战以来，诞生了许多国际性的医学伦理法规，这些伦理法规得到了诸多国家和地区的医学组织的普遍接受和认可，具有道义上的巨大影响力。尽管如此，但由千不同国家和地区的政治、经济、思想、文化、宗教信仰等方面的差异，医学伦理文化又不同程度地呈现出多元化状况，一个国家、地区和民族认为合乎道德的医学行为，另一国家、地区和民族的人们不一定认为是合乎道德的。例如，大多数文化不会反对医疗输血，但耶和华作证派的信仰者却反对输血，临床医生面对这样的患者应该怎么办？2010年的诺贝尔生理学或医学奖被授予罗伯特·爱德华兹(Robert Edwards),以表彰他在体外受精技术领域作出的开创性贡献，但梵蒂冈（罗马教廷）教宗本笃十六世新任命的圣座生命委员会主席卡拉斯科主教却不认同他，认为爱德华兹的试管婴儿技术要对三种不好的行为负责一是让人类的孕育脱离了夫妻行为；二是人的胚胎被摧毁，而生命是从精子与卵子结合开始，因此摧毁胚胎也就是杀人；三是催生了卵子和精子买卖市场。这种医学伦理文化的多样化，也很容易引发有关医学伦理难题。


医学伦理学 二、医学伦理难题的形成（一）医学伦理难题形成的根源 4.医药卫生体制和卫生法制的不完善迄今为止，全球尚没有完美的医药卫生体制，卫生改革是一个全球性现象。由千医药卫生体制的不够完善，在医疗卫生实践中就容易产生医学伦理难题。比如，面对意外伤害需要紧急救治的患者，医师必须履行救死扶伤的医学人道天职，绝不应见死不救，但个别患者获得救治又不辞而别，医院的大量医药费用无法补偿，又会使入们感到见死难救。所以，在医疗保障制度不够完善的情况下，容易发生“见死不救”和“见死难救＂的伦理难题。一般来说，一个国家的法律体现着其主导伦理价值观：合法的一定是合乎道德的，合乎道德的也一定会得到法律的保护。医学道德尽管具有保守的一面，是对传统的继承，但同时又具有超前的一面，即对千一些新问题，医学伦理首先确立应该怎么做，但尚未被法律认可或法制化。由此在医疗卫生实践中，就容易导致医学伦理矛盾和难题。例如，为了避免有关伦理问题，《入类辅助生殖技术管理规定》严禁医疗机构及医务人员实施任何形式的代孕技术，但是代孕的确又具有一定的合理性，那么，医师是否应该区别对待不同种类的代孕行为？


医学伦理学 三、医学伦理难题决策的顺利进行 （一）伦理推理医师面对医学伦理难题需要决策时，应该运用理性思维方式，深思熟虑、系统思考，从医学伦理的价值前提合乎逻辑地推导出伦理难题的决策方案。1.顺利进行医学伦理难题决策的伦理学理论后果论揭示了社会确立道德规范的目的是为了保障社会的存在和发展，最终是为了增进每个人的利益，从而确立了道德的终极标准，在此基础上，来确立社会的道德规范体系。因此，后果论是顺利进行医学伦理难题决策的根本伦理学理论，它既是判断某一诊疗行为是否符合医学道德的理论，又是确定某一医学道德规范的理论，还是判断某一医学道德规范是优是劣的理论。因此，不论要进行具体的医学伦理难题决策，化解医师具体诊疗活动中的矛盾，还是要解决抽象的医学伦理难题，确定进行普遍医学伦理难题决策的医学道德规范，都须根据后果论。


医学伦理学 三、医学伦理难题决策的顺利进行 道义论（义务论）认为，行为是否道德，其终极的标准只能看它对行为者的品德和道义的效用如何，只有出千义务心、为义务而义务、为道德而道德的行为，才因其能够使行为者实现人之所以为人，从而才是道德的和应该的。道义论所指的这些道义或义务，实际上就是医学道德规范，即医学道德原则和规则，它们是人类医学伦理文明的成果，是人类医学伦理文化的积淀，是制定医学道德规范的文化基础。但需要通过后果论对这些医学道德规范进行论证，当这些医学道德规范与现实道德实践发生矛盾时，需要运用后果论对这些医学道德规范进行完善；当这些医学道德规范之间发生冲突时，需要运用后果论进行协调。通过后果论论证、辩护医学道德规范，解决抽象的医学伦理难题，为正确进行医学伦理难题决策创造条件。


医学伦理学 三、医学伦理难题决策的顺利进行 美德论以美德或德性为中心，关心的是道德判断者的内心。美德论认为，一个好人，即拥有美德的人应该具备某些优良的人格特征；相信一个人只要拥有适宜的美德，自然就会做出正确的道德判断，即做出合乎伦理的行为决策、评价和辩护。因此，医师应该拥有美德，即应该具有良好的医德品质。而要拥有良好的医德品质，就要长期遵循社会的医学道德要求。可见，医师具有良好的医德品质显然有利千遵循医学道德规范，有利千自觉地运用后果论顺利进行医学伦理难题决策。 2.化解医学道德规范冲突的具体原则 (1)比较选择原则：医师基千不同的医学道德规范，会形成相互冲突的医学伦理行为方案，面对这些医学伦理决策难题，医师可以从后果论出发，即基千社会确立道德目的和道德终极标准，对不同方案的道德价值进行比较，总的原则是：两害相权取其轻，两利相权取其重。选择对千道德目的效用更大的行为方案，即最符合道德终极标准的行为方案。


医学伦理学 2.化解医学道德规范冲突的具体原则 (2)“必要害“原则：医师在诊疗过程中为了取得某一好的效果，有时需要付出一定的代价，但这种代价是必要的，我们称之为“必要害”。必要害原则是顺利进行医学伦理难题决策的一个重要原则。例如，为了彻底治愈疾病，需要对患者手术，患者因此要承受手术创伤之“害”；为了治疗癌症，患者需要承受放疗、化疗副作用之“害”。手术创伤、放疗、化疗的副作用等，就是必要的害。(3)分级量化原则：医师可以把医学道德规范分成若干层次等级，在解决由千依据不同道德规范为标准而引发的医学伦理难题时，采取以次从主、以小顺大、顾全大局的方式进行医学伦理难题决策：终极医学道德优千其他医学道德；道德原则优于道德规则；特定道德优千共同道德。(4)优先选择原则：医师面对医学伦理难题决策，必须在相互矛盾和冲突的价值中选择其一，就要选择最值得选择的那一种价值。基本遵循是：内在价值优千外在价值、精神价值高千物质价值；永恒价值优千短暂价值、长期价值高千短期价值；生命价值高千健康价值；积极思考的价值优千被动接受的价值等。


医学伦理学 （二）道德直觉 医师面对医学伦理难题，应该在已有道德实践经验的基础上，通过跳跃式的瞬间内省，进行直接而迅速的诊疗决策。道德直觉具有非逻辑性、直接性和整体性特征。首先，道德直觉是无须进行一系列抽象概括的逻辑过程。当然，决策结果并不见得是反逻辑的或不合逻辑的，它以自己特有的方式能够达到与逻辑思维相同的结果，它包含了逻辑思维的长期沉积，是逻辑思维长期积淀的瞬间爆发。其次，道德直觉以医学伦理难题的整体为出发点，完整地把握医学伦理难题，这种整体思维既不用概念分析，也不用语言表达，而是靠直觉顿悟。最后，道德直觉是在瞬间完成的，对医学伦理难题的决策是瞬间直接的把握，而不是中介过程的压缩和简化。通过道德直觉进行医学伦理难题决策主要适用千如下情形：处千紧急状况下；具有一定道德经验的清况下；经过严密的逻辑推理依然无法解决的难题，也可以通过直觉进行伦理决策。


医学伦理学 （二）道德直觉 道德直觉是在社会职业观念的长期影响下形成的对千医学伦理难题的较为稳定的价值判断方式，可以直接地断定对与错。凭借道德直觉进行医学伦理难题决策并非处于感觉状态的直觉，而是一种具有理性特征的直觉。可见，医师训练道德直觉能力，需要注重积累医学伦理难题决策经验。因此，尽管道德直觉是医师跨越分析与综合、归纳与演绎等中间环节的结果，也是超越道德经验和理性逻辑而进行自由、瞬间的道德思维的结果，但它却依赖千主体长期道德经验的积淀。


医学伦理学 （三）伦理协商 医师应该善于与患方就伦理难题解决方案进行协商，经过充分沟通，达成共识。不可否认，患者会有不同的价值观，医师解决有关伦理难题，伦理沟通和协商是达成决策共识的重要方式。伦理协商一般适用千如下情形：具有重大的伦理疑难，需要保证患者完整自主权的情况；医患之间、患者与其家属之间具有严重的价值观不一致的场合。具体需要医师做到：1.通过知清同意尊重患者的自主权医患双方技术信息的不对称性，决定着医师既要尊重患者的自主权，又不应该无所作为，这就要求医师通过知情同意为患者的自主选择提供充分条件，即：向患者详细解释病情；告诉患者治疗或不治疗会出现的情况；告诉患者各种可能的解决伦理难题方案；提出医务人员认为的最佳解决难题方案，争取患者及其家属的同意；告诉患者要实施的难题解决方案中的注意事项。2.正确对待患者及其家属的拒绝一般情况下，医师通过患者的知情同意尊重其自主权，执行的是医师提出又得到患方同意的最佳方案。但是，如果医师确定的最佳方案遭到患者拒绝时，如何进行医学伦理难题决策呢？这就要求医师善千了解患方的价值观，与患方充分沟通不同方案的可能结果，经过反复讨论努力达成意见一致，最后依据确定的方案采取行动。


医学伦理学 （三）伦理协商 具体的策略是：首先，患者本人和家人的意见都应考虑，这里的家人应是与之关系最为密切的，如配偶、父母、子女等；其次，在病入具有行为能力时，患者和家人意见无法统一时，侧重患者的意见；再次，在患者不具有或丧失决策能力时，把决策权转移给其家人；最后，当医师的最佳方案遭到行为能力正常患者及其家人的拒绝时，则应设法了解拒绝的真实理由，然后有针对性地做解释工作。如果这种努力失败，则应尊重这一选择，同时做好详细和完整的病案记录。 思考题｀．可·一一 1.分析医学伦理行为、临床诊疗决策与医学伦理决策之间的关系。 2.比较普通医学伦理问题决策和医学伦理难题决策。 3.分析影响普通医学伦理决策的因素和引起医学伦理难题的原因。4.如何进行医学伦理决策、普通医学伦理问题决策和难题决策？（曹永福）


医学伦理学 第十八章医学道德教育、评价与修养 【导入案例18-1】全国道德模范敬业奉献奖获得者骆抗先教授事迹也作为医学职业教育的重要组成部分，医学道德教育(moral education)始终是医学界和全社会关注的问题。揭示医德教育规律、发现医德教育路径、确定医德教育体系，是实现医德教育的前提。关注医务人员医德修养的过程与规律、内容与方法，是医德教育的根本目标。依据科学的医德评价标准，使用恰当的医德评价方法，是促进医德修养的有效手段。 第一节医学道德教育 医学教育史上存在着一种耐人寻味的现象，即医学传承过程中，除了医学知识和技能之外，医学道德教育始终是不可或缺的重要内容。如西方的《希波克拉底誓言汃孙思邈的《大医精诚》等，都把医学道德作为医学教育的核心内容。医学道德教育，是指在医学教育和医疗卫生实践中，遵循道德教育的基本规律，对医学生和医务人员系统地开展医学伦理精神传承、医学伦理文化培育、医学道德规范灌输以及如何转化为职业行为的教导和训练过程。目的是围绕业已成熟并不断创新的医学道德的文化、知识和实践体系，确立职业道德境界、有效激发职业情感、严格规范职业行为、培养良好职业习惯。


医学伦理学 一、医学道德教育规律（－）医学道德社会化 道德社会化是指个体接受道德教育和社会影响，将社会道德规范逐步内化(internalization)为个人道德品质的过程。一般的道德社会化发生在一个人成长过程中，在家庭、学校、社会环境等社会化载体的运行中来实现。道德社会化的实质就是新成员接受所处社会各类道德规则并按规则行事的过程，结果表现为成为道德品质合格的社会成员。人类在进化中经历过的任何社会形态的任何发展阶段，都会形成维护共同利益、协调彼此关系的行为标准，虽然这些标准一般具有稳定性、恒久性特征，但道德作为人类社会意识形态的构成，这些标准会伴随社会的进步而不断调整、变化甚至会发生部分内容上的颠覆性变革。个体若遵守相应的道德标准，将受到舆论的赞许并体验到愉悦，否则会受到舆论的谴责并感到内疚。成功的道德社会化，是将社会个体塑造成为道德合格的社会成员的过程。


医学伦理学 一、医学道德教育规律（－）医学道德社会化 医学道德社会化与一般的道德社会化有所不同。一般的道德社会化从婴幼儿始直至成年。医学道德社会化则是自从医选择之后开始的过程，以一般的道德社会化为基础和起点。医学团体对新成员进行道德教化的过程，是道德社会化的有机组成部分，也是每个职业团体都实施的职业教育的核心内容。比如，医学生宣读《希波克拉底誓言》，就是医学道德社会化的具体实施过程。 （二）医学道德教育的规律 目前关于道德教育的一般规律是内外化机制。内外化机制是道德行为发生的最重要的心理机制，反映了道德心理形成和道德行为发生的基本规律。内外化机制具体分为内化机制与外化(externalization)机制两个方面，即“内化千心，外化千行”。内化是指个体吸收外界的各类道德规则，与个体既有的内在因素相融合，进而形成主体内在的道德观念、情感、判断能力等核心道德态度的过程与规律。外化则是已形成的道德观念、情感、判断能力等核心道德态度，在具体的情境中，通过整合并表现出相应道德行为的过程与规律。内外化虽然可以分为两个阶段，但由千心理过程的流动性特征，因而两者不是截然分开的，而是相互衔接与渗透，快速地相互转换与影响。


医学伦理学 （二）医学道德教育的规律 在内外化机制中，从道德教育角度看，内化机制是根本。美国学者开尔曼(H.C. Keirnan,1958)揭示了道德形成的基本阶段是依从、认同和内化。依从是道德态度形成的开端，新成员按照社会规范、社会期待或权威的要求，按照一般行为要求表现自己，也就是其行为表现符合期待，与他人的要求一致。如果表现符合要求，就能够获得奖励与肯定，如果达不到要求，则会受到压力与惩罚。此阶段，其具体情形中的行为表现为受外因控制，新社会成员行为表现符合要求只是表面的，是一种权宜之计。认同是个体自愿接受他人的观点、群体规范，个体的内在观念态度与外显行为与他人一致。在认同阶段，个体受到外界权威对象或社会规范的吸引，认同其道德理念要求，超越了外部奖励与惩罚的控制，主动趋同千所属的团体及其规范。在这一阶段，情感因素起明显作用，认同的程度依赖于对象对个体的吸引力。内化是道德态度形成的最后与关键阶段，此时个体真正相信并接受所属团体的道德规则，并将其整合进个人的态度体系，成为个体态度系统的有机组成部分。内化是个体原有态度与新认同的态度协调与融合的结果，对新的道德态度在情感上有正面体验，在认知上认为正确，在行为上表现自觉。


医学伦理学 （二）医学道德教育的规律 这一规律可以概括为：道德教育产生作用的基本过程是由他律向自律的发展过程。他律是指受个体以外的价值标准所支配，表现为对外在道德准则的服从或抗拒，控制力量是外部的奖惩机制，个体关注的重点是行为后果，缺少主观的动机。自律是指自觉地遵循内心认同的道德规范进行自我指导，并以此进行自我反省、自我提升的过程，表现出对内心道德准则的服从，控制力量是内部的自我肯定或批评，个体关注的重点是行为的动机。 二、医学道德教育的路径 道德教育从来没有单一的路径，总是在生活的方方面面不知不觉地发挥作用。但是，基千医学生的年龄结构特征及道德发展水平，医学道德教育具有相对稳定的路径。 （一）课堂教学 医学道德教育的首选方式是课堂教学形式。通过经设计的教材和课堂教学，让受教育者获得系统理论与行为指导，并以考核的方式验证教学效果。


医学伦理学 （一）课堂教学 由千在学校教育阶段的医学道德教育对象是青年人，因此医学道德学习与社会公德、家庭道德教育学习的方式有较明显的区别，一般不是从道德行为的训练养成着眼，而是从基本的医学伦理理论学习入手。其中突出的问题是，青年已基本形成其人生观与价值观，在接受新的、关千职业准则知识与规范的过程中，存在着认知选择与整合过程。只有那些被真正接受并整合进入生观和价值观的道德规则与理论，才能实际发挥作用。换言之，课堂教授的医学伦理理论知识、行医行为准则，即使是能够通过相关的知识考核，但并不一定能够成功内化千心、外化于行。学习者的人格特征、兴趣爱好、同理心等因素，都会对医学道德的内化产生关键性影响。因此，通过特定形式，挑选出适合千医学职业的青年人进入医疗卫生行业，或者在职业学习、执业过程中有退出机制，是培养优秀综合素质医学人才的关键因素之一。从医学道德课堂教育的过程看，采取理论结合实际、案例讨论与分析、伦理查房、撰写相关论文等方式，有利千强化学习效果。


医学伦理学 （二）模仿学习 模仿学习(imitation learning)又称为社会学习，是指人类学习某种新行为模式，只需要通过观察另一个人的行为及其结果，而且并不需要外界的强化，就能够表现出完全相同的行为。前提是模仿\OTE184第十八章医学道德教育、评价与修养者内心认同该行为及其结果是正确的、合理的和有价值的，对该类行为的情绪体验是正面的，就会通过自我肯定的促进机制再现他人的行为。模仿学习是医学道德教育的无形育人方式，是社会环境育人核心路径。授课的老师、带教的前辈、媒体塑造的榜样典型、其他医务人员的行为表现，都会不知不觉地成为模仿对象。在现实生活中，医务人员的从业环境与社会文化相互作用。从这个角度看，有效的医学道德教育还需要构建规范的医疗卫生行业从业文化。


医学伦理学 （三）角色扮演 角色扮演(role playing)是医学道德教育的虚拟实践学习方式，是一种情景模拟活动。在医学道德教育过程中，要求研习者在模拟的医疗活动情景中，扮演指定的医务人员或患者角色，进行模拟的诊疗活动。在演绎指定角色的过程中，扮演过程能够唤起相对真实的内心活动，体验人与人交往的实际过程，从而唤醒医学生的同情心与同理心，间接检验课堂学习的有效性，强化其良好的职业道德行为模式。同时，实施角色扮演指导的老师，其指导与点评，将引导医学生表现出正确的行为。 （四）志愿服务 医学生的志愿服务是医学道德教育的实践途径。其具体方式是要求医学生到医院为患者提供特定时长的志愿服务。其前置的方式，即要求报考医学专业的高中生，提供其为患者进行特定时长的志愿服务，作为报考医学专业的条件。志愿服务的过程，是通过医学生体验实际的医疗卫生活动，尤其是在与患者的接触与沟通中，感受自己向医的初心，是否与医学现实相吻合、是不是那么坚定不移。志愿服务实际上是让医学生自我发现其对医学职业的真实认同感。那些真心认同医学职业博爱精神的从业者，对医学道德具有较高的认可度与接受度，在职业活动中亲身践行医学道德要求的可能性更高。


医学伦理学 三、医学道德教育的规范体系 医学道德教育的目标，是将医学道德的理念内化到受教育者的价值体系之中，使得其在行医过程中自然而然地表现出规范的职业道德行为。在真实的医疗卫生活动中，医学职业行为受相对完整的行为规范体系约束，即规制医务人员行医行为的规范，不是单个规则、单个方面，而是由技术规范、道德规范、法律规范等多重规则构成的、成系统的规范体系。只有同时遵守医学道德规范、医学技术规范和相应的法律规范，才合乎医学活动的根本要求。医学道德规范体系有以下特征：从规范发生作用的方式看，行医规范体系包括内外两方面。作为社会成员，每个人成长过程中通过学习，会将社会规范内化为道德良心。在医务人员培养过程中，职业教育过程中伴随的职业道德教化，也会强化其职业道德良心的力量。医务人员在行医过程中，其道德良心是制约其行为的内在力量。同时，医务人员的行为，还受同行、患者及其家属、社会公众和舆论的监督，同时还受相关的法制监督与约束。这构成了规范作用的外部力量。（二）技术规范、道德规范和法律规范一体化从现实生活看，约束医务人员行医规范是多重的，且多重规范之间关联密切、相互补充、互为前提、协调联动。


医学伦理学 三、医学道德教育的规范体系 在三种规范中，最基本的规范是技术规范。只有医务人员是按照标准的技术规范处理医学问题时，道德与法律规范的讨论才有意义，否则就属千草营人命，一开始就违背了道德与法律。但对公众和患者而言，技术规范却是最易被忽视的规范，也是最不易认识到的规范，并因此而产生误解。如当出现医疗事故时，因为医疗事故鉴定委员会一般是由医学界的同行组成的，专业鉴定的权威性并不一定能够得到部分患者和家属的理解和接受，理由是担心由医学专家组成的鉴定委员会将不可避免心七地出现自我袒护结果。可是从技术角度看，只有内行才能判定某个具体案例的医疗过程是否符合技术规范。换言之，某个患者的疾病问题在治疗过程是否恰当、没有达到预期甚至出现极端性后果的原因、医务人员在行医过程中是否有责任等问题，内行最有发言权。另一方面，由千医学技术及规范本身，都存在着能力上的有限性甚至诸多缺陷，仍处在不断改善和发展过程中，其中的问题和原因也只有医学专家才能做出专业解释。


医学伦理学 三、医学道德教育的规范体系 在三种规范中，患者和公众最敏感的行医规范是道德规范。如在看病的过程中，患者与家属更多地关注医务人员在行医过程中的态度表现，并以此确立对医务人员喜爱与反感的态度；但如果分析技术规范与道德规范对疾病诊断治疗的影响，医务人员的行医行为是否合乎技术规范更重要。对道德规范行为敏感是人际交往过程中情感先导效应的表现。从内容上看，医学道德规范是要求医务人员在行医过程中表现出人格的高尚与伟大，在面对求医者时表现出关心、耐心、同理心，全心全意为患者着想与服务。从要求的标准看，社会提倡的医学道德标准是理想状态，而医学实践活动的现状总是不完美。


医学伦理学 三、医学道德教育的规范体系 在三种规范中，最严格、不能逾越的行医规范是法律规范。与道德要求的高标准不同，法律规范也被称为是个体行为道德底线，其规范是限制人们在现实生活中不能做什么。从行医规范角度看，法律规范的基本要求有两条：一是医务人员行医必须完整准确地执行技术规范标准；二是医务人员在职业活动只能谋取法律授权的正当的权利。违背上述任何一条，医务人员的医疗行为就有违法的可能。以医疗纠纷为例，当患者认为医务人员行医伤害其利益并导致损失时，可以申请医疗事故鉴定，也可以依据法律诉讼。进入诉讼程序后，就要以事实为依据，以法律为准绳。技术、道德和法律三种规范之间的界限是相对的，在它们内部存在着统一性的根据，内在地一体化是三者关系的重要特征。


医学伦理学 三、医学道德教育的规范体系 以目前的医学发展水平而言，医学技术规范已经形成相当完备与丰富的体系。如医学生在数年学习之后，还必须经过实习阶段，通过国家组织的资格考试之后，才获得相应的资格。医学道德规范也自成体系。前面章节阐述的医德基本理论、基本原则、基本规范，以及临床、研究、新技术应用的医学道德要求，构成指导医务人员进行医疗活动职业道德准则系统。医学法律规范也已经形成体系，除了民法刑法、诉讼法等有关千行医规范的相关法律规定之外，国家还颁布了《中华人民共和国执业医师法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国母婴保健法》《中华人民共和国献血法》《中华人民共和国国境卫生检疫法》《中华人民共和国红十字会法》等专门法律，以及一系列卫生行政法规和部分规章，构成相当完整的卫生法律体系。


医学伦理学 （三）成文规范与不成文规范一体化 关千人类行为规范，随着社会规模的扩大，以及人类理性自觉性的提升，人们不仅意识到社会规范的重要性，而且制定出的成文规范更加多样化和趋于更加细化。尤其是规范的系统化与法制化倾向，成为一种制度建构和对社会发生作用的趋势。但这并不意味着不成文规范已经失去了作用与影响。在医务入员行医过程中，不成文的规范仍然发挥着作用。尤其是成文规范缺失时，习惯、传统、约定俗成等不成文规范，仍是制约医务入员行医行为的无形的道德力量。 第二节医学道德评价 医学道德评价分为抽象医学道德评价和具体医学道德评价，前者是对医学道德规范的意识，通过前者确定医学道德规范；后者是医学道德规范是否被人们遵守的意识，通过后者使人们遵守医学道德规范。通常所说的医学道德评价是指具体医学道德评价。


医学伦理学 —、医学道德评价概述 （一）医学道德评价的含义医学道德评价(moral evaluation)，是指医务人员自己或他人依据一定的医德标准，对某个医务人~OTE186第十八章医学道德教育、评价与修养员或者是全部医务人员的医学道德行为表现，进行价值判断与评价的过程。医学道德评价是人们日常生活中对自己、他人或特定团体进行道德评价的一个方面，是道德现象的有机组成部分。道德发挥作用，道德评价是核心环节和主要路径。人们总是借助于道德评价，影响甚至干预个人或者群体的行为，以激发更多的道德行为，遏制外显的不道德行为，从而和谐人际关系，提升社会正能量。


医学伦理学 —、医学道德评价概述 医学道德评价包括两个对立统一的主体，一个是评价者，一个是被评价者。进行医学道德评价的主体是评价者，是除了被评价者之外的他者，可以是被评价者的同行、患者或者患者家属、管理者、其他社会成员或组织。评价者评价的依据可以是一般的社会公认的医学道德行为标准，也可能包括更专业的医学技术或法律标准，其差别在于是否有相应的知识和技术背景。医学道德评价的对象就是被评价者，不仅是一线的医务工作者，还包括更广泛意义上的医学从业人员，所有医学从业行为都有可能成为评价对象。医学道德评价的具体对象是医学道德行为，但是，评价者一般会依据具体的外在行为表现，得出关千被评价对象内在道德品质的结论。所以，医学道德评价的结果是对被评价对象的职业或者专业行为的“善“与“恶”作出评判。


医学伦理学 （二）医学道德评价的意义 1.促进医学道德修养道德在社会中发挥作用的途径就是舆论，形成针对特定人或群体不道德行为的压力态势。在医学道德评价过程中，社会明确地表达了医学道德标准，传递了对特定医务人员的好恶，达到规劝有不良行为医务人员的目的。作为社会性动物，其他人员与团体的道德评价，同时意味着被评价者在社会上继续被接纳的可能性，而失去社会的容纳，就意味着失去生存的机会，所以医学道德评价总是会触动被评价者的内在良心，启动其反省机制，促使其自觉地表现出职业行为，扬善抑恶，从善拒恶。2.形成医学道德控制体系道德行为的控制包括内外两个方面，即内在的良心和外部的舆论。医学道德教育是将原则和规范输入医务人员内心的过程，医学道德修养是医务人员接受相应的教育之后，自我评价、控制、改进的过程，属于道德行为的内在控制力量。通过广泛深入的医学道德评价，肯定和赞扬符合医学道德原则的规范行为，否定和批评不道德行为，既使得医德良好的医务人员内心愉悦及产生良好的自我评价，医德不良的医务人员内心感受到压力和自我否定的形成，又使得良好的行为广泛传播，并得到更多医务人员的效仿。


医学伦理学 （二）医学道德评价的意义 医学道德评价的他律，与医务人员内在良心的自律产生共鸣，内外力量合二为一，形成自律他律相互支待与印证效应，共同创造出良好的医学道德氛围和社会风气。3.推动技术与入文的和谐现代医学被诉病的问题之一就是技术高速进步的过程中，见病不见人，渐渐失去了对人的关怀，入文温度不断下降。全社会的医学道德评价，促使医务人员从特别关注疾病诊治技术，回归到关注人、人性、人心，提升医学的人文温度，实现医学技术与医学人文的和谐。这种和谐，将促进全社会对医学的接纳程度，有利千医学的全方位进步。 二、医学道德评价的标准（一）医学道德评价的终极标准和具体标准 医学道德评价的终极标准应该是医学的目的。入类建立与发展医学科学，是为了解除所有成员的疾病痛苦、维护和促进人类的健康。医学的目的是判断医学道德行为善恶、医务人员品德优劣的终极价值尺度。凡是符合这个目标的行为属千善行，凡是偏离这一目标的行为或者是恶行，或者没有实际的医学价值和意义。


医学伦理学 二、医学道德评价的标准（一）医学道德评价的终极标准和具体标准 实现医学的目的，还需要诸多条件，如特定历史阶段的医学科学技术发展水平、社会投入到医学行业的资源大小、社会特殊的文化背景与价值观、自然环境条件等，都是确定医学目的的控制因素。从内容方面看，医学的目的包括促进患者症状的缓解和康复促进健康者的健康水平、生活质量延长寿命；促进人类生存环境的保护和改善；促进人类的优生优育；促进医学科学技术的不断进妇L步等。医学道德评价的具体标准是根据一系列条件确定相应社会的医学道德规范体系，这些具体标准是客观的、历史的和现实的。当然，随着环境和条件的变化，标准也会发生改变，所以也需要根据时代变迁，调整与完善医学道德评价标准。（二）医学道德评价的复杂性医学道德行为评价的根本标准是医学的目的，但在具体的医疗行为过程中，还存在着十分复杂的情形。


医学伦理学 二、医学道德评价的标准（一）医学道德评价的终极标准和具体标准 医学科学技术具有不确定性特点，即医务人员并不能确保其在明确理论指导下对个体身心实施的技术干预，一定出现正面、积极的效果，相反，有时还出现灾难性后果。如外科手术中的麻醉技术，麻醉医生完全按照已有的技术标准实施麻醉，但总是有一定比例的麻醉意外事件发生。这个现象反复出现有三个原因：第一，知识的有限性。虽然医学知识已经取得了巨大的进步，但并未实现对人类生命现象的全部认识，这是全人类共同的痛点。一方面已有的医学知识，并不为每一个医务人员所完全掌握，存在着知识梯度分布现象；另一方面，因个体生物性和心理差异带来的知识覆盖的有限性和复杂性。知识与对象间的这种矛盾，会以特定道德形态呈现千诊疗过程和表现为医务人员的行为过程，误诊误治会因这种矛盾而产生，但往往被归结为伦理问题。第二，技术的有限性。促进健康，医务人员需要有效的技术手段。技术手段的取得依赖千经验或者是科学进步。现实状况是目前医学界并没有能控制所有疾病、实现完美健康状态的针对性技术，很多疾病缺乏有效的治疗方法。就是已有技术也存在着技术梯度分布。技术能力的有限会导致医务人员有时望病兴叹、爱莫能助。


医学伦理学 二、医学道德评价的标准（一）医学道德评价的终极标准和具体标准 第三，医务人员心理能力的有限性。医学知识和技术的实施主体是医务人员。实施的过程需要医务人员在高度专心的状态下进行。但与所有人一样，医务人员在职业活动的全过程中，难以总是保持在注意力集中、观察仔细、思维敏捷、反应迅速的状态。在多种因素，如疲劳、非职业因素干扰、分心、过千紧张或激动等情况下，医务人员的诊断治疗过程出现错误在所难免。又如新的医学技术走向临床，是因为新技术具有综合效率更好的优势，其出发点是好的，可是由千对新技术使用不熟悉、不习惯的问题，一开始的效果可能并不好。另一层面，任何医疗技术的运用，都是为了促进健康，这是医学的根本目的。可是新技术的使用，一定会有一个先在部分患者身上试用的过程，一些患者虽然也可能从试用过程中受益，也可能会因为试用过程操作的不熟练或技术本身尚不够成熟而带来负面效应。（三）医学道德评价的依据在对医务人员的品行进行评价时，究竟是看行为的动机还是看行为的效果，是看行为的目的还是看行为的手段，这就是医学道德评价的依据问题。


医学伦理学 二、医学道德评价的标准（一）医学道德评价的终极标准和具体标准 1.动机与效果相统一动机是指从事某种行为之前，启动该行为的内在推动力量。医务人员在实施诊疗疾病、维护和促进健康的行为之前，一般是基于帮助他人战胜疾病、提升健康水平的内心愿望，这是动机。动机论重视和强调动机的重要性，认为动机良好与否是医学道德评价的核心标准，对行医行为正当性的评价应考察其动机，以动机为依据。效果是指某种行为实施之后，直接导致的结局。医务人员实施行医行为，一般会对行为接受者产生或好或坏的影响，就是效果。效果论尤其看重行为的结果，认为有好的结局，认为效果良好与否是医学道德评价的核心依据，对行医行为正当性的评价应考察其后果，以后果为依据，后果直接影响个体或社会受益。


医学伦理学 在实际的评价过程中，应该坚待动机与效果的辩证统一。 首先，动机评价与效果评价存在着区别。动机是内在的主观因素，是行为的支配力量；效果是外在的客观因素，是行为的实际影响。由于受复杂因素的影响，人类的动机与行为在很多情况下并不一定完全一致，即良好的动机未必有良好的结果，坏的动机有时候也能导致好的结果。实际上，同哪188第十八章医学道德教音、评价与修养一行为后果，动机未必相同；同一动机驱动，结局可以相异。如实施治疗之前，取得患者的知情同意是基本伦理要求，也就是说不能欺骗患者。可是，安慰剂治疗要取得效果，就一定需要对患者隐瞒事实。所以，单独评价动机或效果，有可能导致评价结论的偏差。其次，动机评价与效果评价存在着关联性。动机与效果具有密切的关联性，动机决定行为，行为决定效果。动机与效果共同构成医学道德行为的完整链条，并且在一定条件下相互影响与转化。一般而言，良好的主观意愿，能够促发良好的行为，并反过来促进主观意愿的稳定与深化。


医学伦理学 在实际的评价过程中，应该坚待动机与效果的辩证统一。 值得注意的问题是，动机的良好，不能仅依据当事人的主观报告，而是需要考察其实施促进健康行为时的具体行为与过程，如努力学习新的知识和技术、严格遵守医学技术规范、认真执行医学道德要求等，反映其主观动机正确。如果在这些方面都表现良好，但还是出现因不可控制因素导致的不良结果，就应该以动机为准。反过来看，执业态度不认真、业务不熟练，就是误打误撞有好的结果，所进行的评价也不能全部都是肯定和赞扬。2.目的与手段相统一目的是指人们行为的目标，如给角膜受损的患者移植角膜使其复明，让失明患者复明就是目的。目的论认为评价行为善恶，只需依据行为目的，即只需评价行为的目的是否合乎道德，至千达到这个目的而采取何种手段并不重要，手段不具有道德评价意义。手段是指人们实现目标所借助的工具、方法、途径等，如给角膜受损患者移植的角膜，取自一位刚去世、没有表达器官捐献意愿的患者，取得角膜就是手段。手段论认为只需依据行为手段合乎道德与否，行为目的并不重要，目的不具有道德评价意义。


医学伦理学 在实际的评价过程中，应该坚持目的与手段的辩证统一。 首先，目的评价与手段评价存在着区别。目的评价与手段评价的着眼点不同。在具体的执业行为中，行为目的与手段都相对明确，手段是实施过程及其采取的方式方法，目的是为了达到的行为结果，不可混淆。其次，目的评价与手段评价存在着联系。目的和手段存在相互联系、相互依存的关系。医务人员要实现促进健康的目的，都需要依赖具体的手段；采取任何手段，也都是为了实现具体的目的。 三、医学道德评价方式(—)社会舆论 社会舆论指对某一引起公众共鸣的问题、相当数量的公众表达出相类似的倾向性态度，往往具有较强烈的道德色彩，以拥护或反对、赞扬或谴责的方式，对某一公共问题背后的社会主体作公开评价。由于社会舆论是通过交流沟通而形成的具有较强一致性共识的意见，反映了社会共同体多数人态度，对评价对象能够形成较大的社会压力和制约效果。随着互联网技术的进步，当下的热点医学问题引发的社会舆论，具有公众参与度高、传播迅速、影响广泛、无孔不入等特点。


医学伦理学 三、医学道德评价方式(—)社会舆论 社会舆论是医学道德评价的常见方式。在调节医学的职业道德行为方面，社会舆论总是发挥着重要的影响。无论是医学界，还是医务人员个体，经常受到社会舆论的评价，其职业道德行为肯定受社会褒贬的影响。社会舆论对医务人员和医学行业的表扬、肯定或谴责、否定，都是一种强烈的精神力童，对职业行为起着调整、引导作用；另一方面，医务人员应该主动关心关千医学道德的相关舆论，有则改之，无则加勉，使得自己的职业行为不断地趋向社会的期待。社会舆论评价医学道德的主导价值观有两方面：一是社会主流的价值观。如尊重生命、恪尽职守、公平正义等社会和医学道德的应有之义。如果某些医务人员的职业行为，违背这些道德准则，往往引起较大的社会反响。二是传统习俗。传统习俗作为历史进程中逐渐形成的、具有独特民族文化色彩的行为习惯，也是社会评价医学道德的无形标准。（二）同行评价同行评价也叫同行评议，即医学界同行对某个具体的医务人员或团体的医学道德行为进行公开纽J或私下评价的过程及结果。


医学伦理学 三、医学道德评价方式(—)社会舆论 同行评价与社会舆论的差别有两个方面：一是同行具有充分的医学知识水准，不存在公众与医务人员之间的信息不对称情形，评价更多地关注医学道德行为的科学性和有效性方面，评价标准侧重于执业行为与相关技术规范的吻合度，因而是推动内部执业水准提升的有效动力。相对千社会舆论而言，在关千行医行为规范方面，其结论的准确性和客观性更高一些。二是存在同行相互维护的可能性。由于是同行，可能存在着利益共同体成员之间相互维护的现象，也存在着维护共同利益的冲动。因此，公众对同行评价的信任度不高。可以通过加强相关制度与机制建设，实现通过同行评价促进医学道德建设的目标。 （三）组织与政府评价 作为社会组织，医疗卫生行业存在着多层级的管理部门。在管理过程中，许多管理部门都对本行业、本单位的医务人员进行经常性的职业道德行为评价与管理。组织评价一般依据政府主管部门、卫生行业组织、本单位等制定的各类医务人员从业规范，通过表扬先进的方式提倡高尚的职业道德行为，通过暂停、取消执业医师资格等方式维护医学行业的纯洁性。


医学伦理学 （三）组织与政府评价 在我国的医疗卫生系统，除各级医疗卫生组织之外，政府的卫生管理部门还组织对医学道德优良的医务人员开展表彰活动，这类活动包括纳入医疗机构日常管理的表彰活动，还包括在社会特定公共卫生事件发生以后对医疗卫生行业作出特殊贡献的表彰活动。这类表彰活动是社会对高尚医学道德行为的肯定、褒扬、鼓励和宣扬。 （四）良心 1.良心的含义良心是医务人员自身内部的道德评价，是自己对自己的医学伦理行为道德价值的意识，简言之就是自我道德评价。如果是对自己的医学伦理行为所具有的正道德价值的肯定性评价，叫作良心满足；如果是对自己的医学伦理行为所具有的负道德价值的否定性评价，便叫作良心谴责。良心尽管是知、情、意三种心理因素的统一体，应该认识到，其基本因素是情感。2.良心发挥作用的机制一个有良心的医务人员，如果看到自己的行为符合医学道德要求，便会因自己做一个好人的道德需要得到满足和实现而感到快乐，沉浸在良心满足的喜悦之中；相反，如果看到自己的行为不符合医学道德要求，便会因做一个好人的道德需要就没有得到满足和实现而感到内疚，便会遭受良心谴责的痛苦折磨。良心能够促使医务人员遵守医学道德规范。


医学伦理学 （四）良心 (1)在医学行为前，良心具有选择检查作用：良心选择检查医务人员自己的医学伦理行为动机，驱使医务人员形成合乎道德的动机，检查已经形成的动机是否合乎医学道德要求，并驱使医务人员将这种动机付诸实践。(2)在医学行为中，良心具有监督和调整作用：良心监督医务人员自己的行为是否符合医学道德要求，而当自己的医学行为背离医学道德要求的时候，而促使医务人员调整自己的行为，使之合乎道德。医学工作治病救人、救死扶伤的特殊性，以及病人难以对医务人员的医疗行为进行监督，决定着医务人员的良心具有特殊的意义。(3)在医学行为后，良心具有总结和反省作用：在医学行为后，良心会按照医学道德要求对自己的医学行为进行总结和反省，如果自己的行为合乎医学道德规范，就会因感到快乐、欣慰，促使医务人员继续遵守道德；如果自己的行为违背医学道德规范，就会感到痛苦和内疚，促使医务人员改过迁善、归依道德。


医学伦理学 第三节医学道德修养 医学道德教育是灌输医学伦理理论、训练医学伦理技能与实践医学道德规范的过程。教育的基本规律是，知识和能力的保持需要不断地复习与重复，才能待久地呈现。在医学实践过程中，医务人员总会面对不同的伦理原则和规范、平衡与患者及同行的利益关系，遇到教科书没有论及和覆盖的新的伦理困境，此时，根据已知的原则和方法，独立进行伦理判断与决策，需要医务人员的自我成长，哪190第十八章医学道德教育、评价与修养具备高水平的自省与自律能力。这需要医务入员医学道德修养(moral cultivation)作为强有力的道德能力支撑。 —、医学道德修养概述（一）修养与医学道德修养 “修”字，其意是兴建、剪切、改正、整治、直且高，从无到有、从不完美到完美的意思。”养”字，其意是供奉、培育、抚育，使某物壮大成熟的意思。修养一词，语出唐代吕岩《忆江南》词：“学道客，修养莫迟迟，光景斯须如梦里。”词中的修养一词是指特定的人对内心思想和外在行为的改造，以表现出与所奉信仰一致的认识与行为表现。可见，修养既有内在的要求，又有外在的表现，既指修行的过程，又指修行达到的程度。


医学伦理学 —、医学道德修养概述（一）修养与医学道德修养 在中国传统文化的语境中，修养多指按照儒家思想要求培养完善的人格，使言行合乎规矩，达成理想的君子人格。现代汉语中，修养多指个体在道德层面，能在外界的指导影响下，自我培养出高尚的道德品质，有合乎社会主流价值观念的待人处世态度，恰当地处理个体与他人、与社会的关系，并不断求取学识品德之完美状态。医学道德修养，以医学道德教育为基础，在教育之后医务人员医学道德水平的自我保持与提升。其含义有两个层面：一是医务人员自觉学习与训练医学道德规范的知识、标准及行为方式，将医学道德规范内化为自己内在道德素养的有机组成部分，并在实践过程中自觉地表现为符合规范要求的行为。二是医务人员在医学实践活动过程中，能够自觉地反思和发现职业活动中道德修为的不足，通过自我反省、自我教育和自我训练，始终坚持提升医学道德理论和实践水准的过程。可见，医学道德修养在不断追求高标准的意义上，是一个有始无终的过程。


医学伦理学 （二）医学道德修养的重要性 医学道德教育是向医学生传授医学道德规范，其起点是通过外界力量促使医学生接受和遵循相应行为规范，以达到塑造良好医德品质的目标。如果医学生在学习阶段，包括其走向工作岗位之后，能够自觉地通过主观努力，修正不足、培养德行，表明教育达到目的，并且表明道德主体有了根据医学实践的具体情况，以相应的规则为指导，进行伦理判断和伦理决策的实际能力，表现出了较高医学道德修养的能力和水平。从另一个层面看，医学道德教育不是一跋而就的，医学道德修养贯穿医务人员的一生。不论是医学生，还是医务人员，在执业过程中会不断地遭遇不同类型的医德难题，也会遇到各种名利的诱惑。对此，大学阶段的医学道德教育肯定不能确保总是表现出高水平的医学道德境界。医学生及医务人员的医学道德修养及其能力，能够随时促进医德认识更新、医德情感升华、医德意志坚定、医德行为高尚。医学道德修养的过程实际上是医务人员表现出内在道德控制与自我监督力量，化解医患双方医学知识和技术信息不对称性的内部路径。高水准的医学道德修养，有利千医疗服务质量的提高、医患关系的改善。


医学伦理学 二、医学道德修养的目标 医学道德修养的目标是医务人员形成医学道德品质，提升医学职业精神。医学道德品质是医务人员长期遵循医学道德而形成和表现为一种稳定的、恒久的、整体的心理状态，包括医学道德认知、道德情感、道德意志等方面。通过修养过程医务人员能够使得行医行为始终吻合医学职业精神的要求。 (—)医学道德品质的结构 1.医学道德认知医学道德认知是指医务人员对客观存在的医学道德理论、原则、规范的认识与理解。认知是行为的先导。医务入员优良医德行为的前提，是必须准确掌握并根据实际情形提升知己对医德理论、原则、规范的认识与把握。只有准确理解相关伦理理论、原则和规范，才能以此为依据，对现实的医学道德问题与困境做出恰当的判断，在善恶正邪选择中，从善如流，扬正抑邪，自觉履行医德义务，展现优良医德医风。


医学伦理学 (—)医学道德品质的结构 2.医学道德清感医学道德情感是指医务入员对医学道德的情感体验，分正负两性和无动千衷三类。正性的医学道德情感是对正确的医学道德要求觉得愉悦、舒适的感觉，促使体验者自觉向往、敬仰和仿效高尚的医德行为的情感。同时，对违背医德要求的行为有厌恶、憎恨的情感体验。负性的医学道德情感则是反感医学道德的规范与要求，否定医学的人性光辉，仅仅把医学活动看成功利的手段，总是表现出商品交换的理念与行为。无动于衷则是因为性格的原因对医学不感兴趣，多属千被迫进入医学行业，没有相应的情感体验。一般而言，只有具备正性医学道德情感的从业者，才有可能不断实践并提升医学道德情感修养。其表现为对通过行医帮助患者能够收获快乐感、成就感和幸福感，真正认同医学职业和医学道德的理念，自觉践履医学道德行为规范。具备了正性医学道德情感的医务人员，总是自觉实践行医道德原则，对病人一视同仁，给予患者以同情关注、爱心，最大限度地给予患者治疗、帮助、安慰。


医学伦理学 (—)医学道德品质的结构 3.医学道德意志道德行为是指个体表现出符合道德的行为。医学道德行为，是医务人员面临患者疾病治疗时，从多种可行的处置模式中，经过意志的判断与选择，自觉克服困难、排除障碍，做出有利千患者决策的心理过程及其结果。可见，医学道德行为修养即包括内在的意志活动，又包括意志活动推动的行为表现。医学道德行为修养的水平体现在医务人员实施医疗行为时的内在动机及其支配的行为。其核心是把患者的利益放在决策控制因素的第一位，其修养境界水平的衡量标准是决策是否总对患者最有利。医务人员坚毅果敢的医学道德意志，是医学道德行为修养的终极追求。 （二）医学职业精神 职业精神是与人们职业活动相联系，反映一定职业的特殊利益和要求，在特定的职业实践基础上形成的，展现职业特征的精神与操守的总和。从事特定职业的从业者应该具有该职业的职业精神、能力和自觉性。医学道德修养的终极目标是从业者形成稳定的医学职业精神。医学职业精神是在职业实践中形成并能够对职业行为起到精神统摄作用的核心价值体系。具体包括职业人格、职业理想、职业态度、职业目的、职业责任、职业能力、职业纪律、职业良心、职业信誉、职业作风等方面。


医学伦理学 （二）医学职业精神 医学职业人格是指科学素质与人文素质兼备整合，坚持理性，弘扬德性。医学职业理想是指全面优化医学理性和德性价值追求至完美境界。职业态度是指从业者爱岗敬业、恪尽职守。医学职业目的是指按照世界公认的医学人道主义准则，救死扶伤、促进健康。医学职业责任是指从业者对个人和所在的职业团体负责任。医学职业技能是指具有良好的知识和技术能力，及时跟上知识和技术进步的节奏，勇千推动知识和技术的进步，能够为职业活动对象提供最佳的服务。医学职业纪律是医学从业者有高度自觉的从业纪律，自觉遵守医学界和社会制定的具有强制性的技术、法律规范和相应制度规定。医学职业良心是从业者对职业责任的自觉意识与自我反省，对行为动机进行自我检查，对行为活动进行自我监督，对行为结果和影响做出自我评价。职业良心促使医务人员对千履行了职业责任的行为，产生内心的欣慰和满足感，对不负责任的行为，则激发出内心的谴责，有内疚和悔恨，有改进的冲动和行为。医学职业良心活动贯穿千职业行为的全过程。医学职业信誉是指职业活动中承诺有据，严守信誉。医学职业作风指从业者在其职业实践中所表现的稳定一贯的态度，有合乎职业要求的行为习惯。


医学伦理学 三、医学道德修养的根本途径和方法(-）坚持实践是医学道德修养的根本途径 医务人员进行医学道德修养必须坚持实践。一方面要在医学发展和临床实践中进行医学道德修养，另一方面在有关医学道德实践中进行医学道德修养。例如发现、分析、探讨和解决医学伦理问题\OIT.192第十八章医学道德教育、评价与修养甚至难题，开展医学道德评价，践行医学道德，接受医学道德教育等。坚待实践是医学道德修养的根本途径。这是因为：一是医学发展和临床实践是产生高尚医学道德的源泉。医务人员只有在医学发展和临床实践中，在处理医学伦理关系时，才能认识到哪些行为是符合医学道德的，哪些行为是违反医学道德的；才能运用医学道德规范调整和指导自己的行为，使自己的行为符合医学道德要求，从而使自己的医学道德境界不断提高。脱离医学发展和临床实践的“闭门思过““修身养性”等，难以实现医学道德修养的目标。二是医学发展和临床实践是医学道德修养的目的。医务人员通过医学道德修养提高医学道德水平，更好地进行医学发展和临床实践，以达到维护和促进人类的健康。三是医学发展和临床实践是推动医学道德修养的动力。医学发展和临床实践会引发和带来大量医学伦理问题，需要进行研究和应对，丰富的医学发展和临床实践也需要医学伦理的指导和规范。因此，医学发展和临床实践就不断地推动医学道德的发展和变化，从而也要求医务人员及时地了解、掌握，并指导自己的医学道德修养，调整自己的医学道德观念和行为，以适应医学道德发展和变化提出的医学道德要求。四是医学发展和临床实践是检验医学道德修养效果的标准。医务人员通过医学发展和临床实践，并对照医学道德要求，肯定医学道德修养的成效，并找出不足或差距，从而不断地加强医学道德修养。


医学伦理学 三、医学道德修养的根本途径和方法(-）坚持实践是医学道德修养的根本途径  （二）医学道德修养方法 道德修养意味着自我监督、自我批评、自我限制、自我改正、自我提升，一个人能够真正做到“慎独”不是一件容易的事情，医学道德修养也不例外。医务人员医学道德修养的精进，必须有适应的内外条件与环境，才能获得良好的效果。在医学发展的历史上，有医学道德修养成功的诸多案例，积累了可资借鉴的方法。1.内省法(introspective method)关千道德修养的内省法，我国传统文化积累了丰富的论述。如曾子提出“吾日三省吾身＂、王阳明提出“省察克治”，都属千提高道德修养的内省法。所谓内省法，就是通过反省自己的所思所行，是不是符合相关的道德要求和行为准则，通过自我检查以发现和找出自己思想和行为中的不良倾向、念头、行为、习惯，并加以克服和整改，从而提升道德水平的方法。


医学伦理学 （二）医学道德修养方法 内省的方法之所以能行得通，是因为人的自我意识都有主我与客我之分。自我分为作为意愿与行为主体的“主我”和作为他人社会评价和社会期待的“客我”。通俗讲，”主我”就是反省评价自己的那个自己，”客我”是指自己评价中或者别人评价中的那个自己。”主我”是感受者，”客我”是可以和整个宇宙一起指称的对象。现实生活中，”主我”可以而且经常对自己的实际表现进行观察、评价与控制。医学道德修养的内省方法，是指医务人员根据医德理论、原则和规范，对自己医学伦理学习和执业行为过程，主动或被动地进行自我评价、判断、批评、改造，并以此为起点，自我促进医学道德水平进步的方法。


医学伦理学 （二）医学道德修养方法 具体而言，内省包括两个方面：一是理论学习过程中的内省；二是实践过程中的内省。理论学习过程中的内省，是在学习相关医学伦理理论时，省察自己对相关知识的真实认识、情感，觉察自己认识的正确性，及时修正自己错误的观点及其情感体验。只有通过这样的内省过程，才能将医学伦理的基本准则有效整合成为人生价值观的有机内容，才能够内化为职业态度，才能够真正发挥作用。实践过程中的内省，是指在进行医学实践活动过程时，省察自己的行为及其背后的观点、态度，是不是与规范相一致，及时发现自己的错误行为及其支配观念，并加以辩驳、纠正，以及在下一次的实践过程中表现出恰当的行为。2.学习法《论语·里仁》有“见贤思齐焉，见不贤而内自省也”的论述，就是指道德修养的学习法。关于道德修养的学习法，是指在医学职业活动中主动见贤思齐，见到比自己表现好的就要学习追赶，见到那些不合乎道德要求的行为，要及时省察自己是不是也有类似的不当行为。


医学免疫学 综述第一节医学免疫学简介 医学免疫学(medical immunology)是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，该学科重点阐明免疫系统识别抗原和危险信号后发生免疫应答及其清除抗原的规律，探讨免疫功能异常所致疾病及其发生机制，为这些疾病的诊断、预防和治疗提供理论基础和技术方法。医学免疫学是免疫学的重要分支学科。免疫学在生命科学和医学中具有重要的作用和地位。由于免疫学的快速发展以及与细胞生物学、分子生物学和遗传学等学科的交叉和渗透，免疫学已成为当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。 一、免疫系统的组成和基本功能 2000多年前，人类就发现曾在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染具有抵抗力，称为免疫(immunity)。immunity这个词来自罗马时代的拉丁文”immunitas"，原意为豁免摇役或兵役，后引申为对疾病尤其是传染性疾病的免疫力。免疫力（即免疫功能）是由机体的免疫系统来执行的，免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子（表1-1)。本书的第二章至第十一章（除第三章抗原外）以及第十四章分别介绍了免疫组织和器官重要的免疫分子和免疫细胞。


医学免疫学 表1-1免疫系统的组成 中枢免疫器官外周免疫细胞膜型分子免疫分子分泌型分子胸腺脾脏T淋巴细胞TCR免疫球蛋白骨髓淋巴结B淋巴细胞BCR补体黏膜相关淋巴组织吞噬细胞（单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）CD分子细胞因子皮肤相关淋巴组织树突状细胞黏附分子其他（嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等）


医学免疫学 表1-1免疫系统的组成 免疫功能是机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞并维持机体内环境稳定的功能的总称。可以概括为：CD免疫防御(immune defense)：防止外界病原体的入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等）及其他有害物质。免疫防御功能过低或缺如，可发生免疫缺陷病；但若应答过强或待续时间过长，则在清除病原体的同时，也可导致机体的组织损伤或功能异常，如发生超敏反应等。＠免疫监视(immune surveillance)：随时发现和清除体内出现的“非己”成分，如由基因突变而产生的肿瘤细胞以及衰老、死亡细胞等。免疫监视功能低下，可能导致肿瘤的发生。＠免疫自稳(immune homeostasis)：通过自身免疫耐受和免疫调节两种主要的机制来达到机体内环境的稳定。一般情况下，免疫系统对自身组织细胞不产生免疫应答，称为免疫耐受，赋予了免疫系统有区别＇自己”和“非己＂的能力。一旦免疫耐受被打破，免疫调节功能紊乱，会导致自身免疫病和过敏性疾病的发生。此外，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起组成了神经－内分泌－免疫网络，在调节整个机体内环境的稳定中发挥重要作用。


医学免疫学 二、免疫应答的种类及其特点 免疫系统将入侵的病原微生物以及机体内突变的细胞和衰老、死亡细胞认为是“非己＂的物质。免疫应答(immune response)是指免疫系统识别和清除“非己“物质的整个过程，可分为固有免疫(innate immunity)和适应性免疫(adaptive i mmuni ty)两大类（表1-2)。固有免疫又称先天性免疫(natural immunity or native i mmun i ty)或非特异性免疫(non-spec i fic i mmunity)，适应性免疫又称获得性免疫(acquired immun i ty)或特异性免疫(specific immu nity)。


医学免疫学 二、免疫应答的种类及其特点 固有免疫是生物在长期进化中逐渐形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线。参与固有免疫的细胞如单核／巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell, DC)、粒细胞、NK细胞(natural killer cell)和NKT细胞等，其识别抗原虽然不像T细胞和B细胞那样具有高度的特异性，但可通过一类模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)去识别病原生物表达的称为病原体相关模式分子(pathogen associated molecular pattern, PAMP)的结构。例如，许多革兰氏阴性菌细胞壁成分脂多糖(LPS)可被单核／巨噬细胞和树突状细胞等细胞表面的Toll样受体4(TLR-4)识别，从而产生固有免疫应答。


医学免疫学 二、免疫应答的种类及其特点 适应性免疫应答是指体内T、B淋巴细胞接受“非己＂的物质（主要指抗原，见第三章）刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应（包括清除抗原等）的全过程。与固有免疫相比，适应性免疫有三个主要特点，即特异性、耐受性、记忆性。适应性免疫包括体液免疫(humoral immunity)和细胞介导的免疫(cell-mediated immunity)两类。体液免疫由B细胞产生的抗体介导，主要针对胞外病原体和毒素；细胞介导的免疫又称为细胞免疫(cell ular imm u nity)，由T细胞介导，主要针对胞内病原体（如胞内寄生菌和病毒等）。固有免疫和适应性免疫关系密切。固有免疫是适应性免疫的先决条件和启动因素，比如，固有免疫能够提供适应性免疫应答所需的活化信号；适应性免疫的效应分子也可大幅度促进固有免疫应答。固有免疫和适应性免疫是有序发生的。外源病原体入侵时，先是非特异性的固有免疫发挥作用，当固有免疫无法清除时，随后更具有针对性的、功能更加强大的适应性免疫发挥作用，以彻底清除入侵的病原体，并产生免疫记忆。


医学免疫学 二、免疫应答的种类及其特点 免疫应答是医学免疫学的核心内容，本书的第十二章至第十四章将对固有免疫和适应性免疫进行重点介绍。第十六章和第十七章分别对免疫应答中的免疫耐受和免疫调节的机制和应用做了进一步的阐述。 三、免疫性疾病 免疫系统的组成和功能发生异常导致的疾病称为免疫性疾病。如免疫系统分化发育异常导致的免疫缺陷病；免疫应答及免疫调节异常导致的肿瘤、感染性疾病、超敏反应、自身免疫病等。本书的第十八章至第二十三章介绍的是免疫性疾病或者免疫相关疾病的内容。第十八章“超敏反应＂阐述疾病发生的免疫机制和分型，并列举各型超敏反应在临床上常见的疾病及其防治原则。第十九章“自身免疫病＂阐述临床上较为常见的自身免疫病的发病机制。第二十章“免疫缺陷病＂阐述临床上常见的各种免疫缺陷病及其免疫学机制，包括严重威胁人类健康的获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。第二十一章至第二十三章阐述感染免疫、肿瘤免疫和移植免疫的内容，分别介绍感染与免疫的相互作用关系、肿瘤发生发展过程中的免疫学机制及其免疫治疗的方法与原理、器官移植排斥的免疫学机制及其免疫防治措施。


医学免疫学 四、免疫学的应用 医学免疫学的显著特征是理论探索性强、实际应用价值大。免疫学理论和技术与医学实践相结合，为疾病的诊断与防治提供理论指导和技术方法。本书的最后两章专门阐述了免疫学诊断、预防和治疗。免疫诊断(immunodiagnosis)是应用免疫学的理论、技术和方法诊断各种疾病和测定机体的免疫状态。它是确定疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正常的重要方法。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一。免疫学诊断的方法向着微量、自动、快速方向发展，新的诊断方法也层出不穷。通过疫苗接种预防乃至消灭传染病是免疫学的一项重要任务。通过接种牛疮疫苗，最终消灭了天花这一烈性传染病，这是免疫学对人类具有里程碑意义的贡献。通过接种减毒活疫苗，全球消灭脊髓灰质炎已指日可待。重组疫苗的应用使乙型肝炎的发病得到有效控制。通过计划免疫，我国在控制多种传染病尤其是儿童多发传染病方面已取得显著的成绩。


医学免疫学 四、免疫学的应用 免疫治疗已成为临床治疗疾病的重要手段之一。单克隆抗体在治疗肿瘤、移植排斥反应以及某些自身免疫病方面已取得突破性进展。多种细胞因子对治疗贫血、白细胞和血小板减少症、病毒性肝炎等取得了良好的疗效。造血于细胞移植已成为治疗白血病等造血系统疾病不可替代的治疗手段。免疫抑制剂的成功应用极大地提高了器官移植的临床成功率。肿瘤免疫治疗已成为肿瘤最有前景的治疗方法，已取得许多重要的成果。免疫学技术除了广泛应用千生命科学基础研究和临床应用外，还应用于法医学的痕迹鉴定、食品科学研究和食品安全质量管理、生物化学的血清成分鉴定、物种进化关系的研究、重金属污染检测等。 第二节免疫学发展简史 免疫学的发展经历了长期的过程，从早期对免疫学的朦胧认识到目前对免疫学比较系统的认识，该发展过程是连续和渐进的。我们人为地将此过程划分为三个时期，即经验免疫学时期、实验免疫学时期和科学免疫学时期。


医学免疫学 一、经验免疫学时期 人类对免疫的认识首先是从与传染病作斗争中开始的。人类观察到传染病患者在痊愈之后可以抵抗该种传染病再次侵袭，我国古代医学家将此现象称为“以毒攻毒”，由此开始尝试通过人工轻度感染某种传染病以获得对该种传染病的抵抗力。例如，葛洪所著的《肘后备急方》（约公元303年）和孙思邈所著的《备急于金要方》（约公元648年）对于防治狂犬病就有＂取狂犬脑敷之，后不复发”的文字记载，可以说，是我国古代医学家在国际上第一次进行了“预防接种＂的实践。天花曾是一种烈性传染病，因其通过呼吸道传播，人是唯一的易感宿主，死亡率极高，严重威胁人类的生存。例如，18世纪发生在欧洲的天花大流行，就造成6000万人死亡。据考证，公元16世纪我国明朝隆庆年间已有关于种瘛的医书记载，将天花患者康复后的皮肤痐皮磨碎成粉，吹入未患病的儿童的鼻腔可预防天花。


医学免疫学 一、经验免疫学时期 这种种瘦的方法不仅在当时国内广泛应用，还传到俄国、朝鲜、日本、土耳其和英国等国家。早在1772研｀t}年英国王室就开始允许在英国小孩中采用此法。据记载，天花流行时，种过痐的人群死亡率只有不接种人群的1/10到1/5。种人痉预防天花具有一定的危险性，但为日后牛疮苗的发现提供了宝贵的经验（图1-1)。A.中国古代种人症苗；B. EdwardJenner种牛瘦苗公元18世纪后叶，英国医生Edward Jenner观察到挤牛奶女工接触患有牛癒的牛后，可被传染却不会再得天花。他意识到人工接种“牛痉”可能会预防天花，于是，用两年时间在24名志愿者身上进行了接种“牛疮＂预防天花的试验，取得了成功。1798年J e nn er出版了相关专著，提出了“vaccination"的概念(vacca在拉丁语中是牛的意思，意为接种牛瘦），开创了人工主动免疫的先河。人类经过将近180年的努力，于1980年世界卫生组织(WHO)庄严宣布，全球已经消灭了天花，这是一个具有划时代意义的人类医学历史的伟大事件，彰显了免疫学对于人类健康的巨大贡献。


医学免疫学 二、实验免疫学时期（一）实验免疫学的兴起 免疫学发展的初期主要是抗感染免疫。病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展。19世纪70年代许多致病菌陆续被分离成功，德国细菌学家Robert Koch提出了病原菌致病的概念，颠覆了先前入类对瘟疫＂的认识。在此基础上，进一步认识到将减毒的病原体给动物接种，可预防有毒的病原体感染所引起的疾病。法国微生物学家和化学家Louis Pasteur发现炭疽杆菌经40~43'C较高温度下培养后，可明显降低毒力，将其制成人工减毒的活菌苗接种牲畜可预防炭疽病的发生，其后Pasteur又将狂犬病病原体经过兔脑连续传代获得减毒株，制备成减毒狂犬疫苗。在随后的20多年时间里，随着越来越多的致病菌被确定，多种多样的疫苗(vaccine)也相继间世。


医学免疫学 （二）细胞免疫和体液免疫学派的形成 19世纪后叶，俄国学者Elie Metchnikoff发现吞噬细胞可吞噬异物，千1883年提出了细胞免疫的假说，即吞噬细胞理论。他高瞻远瞩地推测，吞噬细胞是天然免疫中的重要部分，其对获得性免疫也至关重要，并提出，炎症并不是单纯的一种损伤作用，也是机体的一种保护机制。这一理论对生物学和医学的发展产生了深远而广泛的影响。Metchnikoff的伟大发现开创了固有免疫，并为细胞免疫奠定了基础。经过近百年的努力，人们对参与固有免疫的细胞和分子，固有免疫细胞识别外来病原生物的机制，固有免疫应答的特点，以及固有免疫与适应性免疫的关系都有了深入的了解。1890年，Emil von Behring和他的同事Kitasato Shibasaburo将白喉外毒素给动物免疫，发现在免疫，了，动物血清中产生了一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。次年，他们用白喉抗毒素血清成功地救治了一名患白喉的儿童。白喉抗毒素的问世，挽救了成于上万患儿，开创免疫血清疗法即人工被动免疫的先河，也兴起了体液免疫的研究。1901年von B e hring成为第一届诺贝尔生理学或医学奖得主。抗毒素发现后不久，又相继在动物免疫血清中发现有溶菌素、凝集素、沉淀素等特异性组分，并能与相应的细胞、微生物及其产物发生特异性结合。其后将血清中多种不同的特异性反应物质称为抗体(anti body)，而将能诱导抗体产生的物质统称为抗原(antigen)，建立了抗原抗体的概念，并陆续建立了体外检测抗原或抗体的多种血清学技术。1899年比利时医生Jul es Bordet发现在可以溶解细菌的新鲜免疫血清中，还存在一种热不稳定的物质，在抗体存在的条件下，具有溶菌或溶细胞的作用，这种非特异性的物质称为补体(complemen t)。


医学免疫学 （二）细胞免疫和体液免疫学派的形成 免疫化学的研究使人们在分子水平上对抗原决定簇和抗原抗体结合的特异性开始有了认识。20世纪初，Karl Landsteiner把称为半抗原的芳香族有机分子偶联到蛋白质分子（载体）上，以此为抗原免疫动物，发现抗原特异性是由抗原分子表面特定的化学基团所决定，开启了抗体与半抗原关系的研究领域。此后，Landsteiner进一步发现人红细胞表面糖蛋白所连接糖链末端寡糖结构的差异决定了ABO血型，并将此成果应用于临床，避免了不同血型输血引起的输血反应，极大地推动了临床医学的发展。Landsteiner是血型血清学的奠基者，先后发现了ABO、MNP和Rh等血型系统。1937年Ame Tiselius和Elvin Kabat利用蛋白电泳的方法，发现免疫血清中丫球蛋白水平显著升高，并具有明显的抗体活性。据此，他们认为抗体就是丫球蛋白。事实上，丫球蛋白组分中富含抗体，但a和B球蛋白中也有部分抗体。


医学免疫学 （二）细胞免疫和体液免疫学派的形成 1959年，英国生物化学家Rodney Porter和美国生物化学家Gerald Edelman各自对免疫球蛋白化学结构进行了研究，阐明了免疫球蛋白的单体是由一对轻链和一对重链借二硫键连接在一起，免疫球蛋白分子的氨基端组成了能与抗原特异性结合的Fab片段，不能结合抗原但易发生结晶的狻基端称为Fe段。通过对免疫球蛋白分子重链和轻链氨基酸组成特点的研究，发现了可变区和恒定区，为以后抗体多样性形成机制的研究奠定了理论基础。 （三）免疫学重大学说和理论 鉴千抗体的广泛作用，科学家们对于抗体产生的机制进行了深入研究，提出了不同学说，如1897年Pa ul Erhlich提出的抗体产生的侧链学说(side ch扣n theory), Linus Pauling等提出的模板学说等，这些学说从不同的侧面解读了抗体产生的机制，为后续研究提供了借鉴。1957年澳大利亚免疫学家Macfarlan e Burnet提出的克隆选择学说(clonal selection theory)是免疫学发展史中最为重要的理论。该理论的提出，主要源千对天然免疫耐受和人工免疫耐受实验结果的分析和思考。1945年Ray Owen发现因为牛胎盘独特的组织结构，异卵双生、胎盘融合的小牛个体内，两种血型的红细胞共存而不引起免疫反应，在体内形成了血型嵌合体。英国免疫学家Pe ter Medawar等人在1953年应用小鼠皮片移植的实验模型，成功地进行了人工免疫耐受的实验，即新生鼠或胚胎期如接受了另一品系的组织抗原刺激（注射脾细胞），成年后该品系小鼠移植的皮片能长期存活，而对其他无关品系移植的皮肤仍然发生强烈的排斥反应。Medawar认为，动物胚胎期或新生期接触抗原，可使其发生免疫耐受，使动物到成年期对该抗原发生特异性的不应答。Burnet的克隆选择学说认为，全身的免疫细胞是由众多识别不同抗原的细胞克隆所组成，同一种克隆细胞表达相同的特异性受体，淋巴细胞识别抗原的多样性是机体接触抗原以前就预先形成的，是生物在长期进化中获得的。抗原侵入后，机体只是从免疫细胞库中选择出能识别这种抗原的相应的淋巴细胞克隆，并使其活化、增殖，扩增出许多具有相同特异性的子代细胞，产生大量特异性抗体，清除入侵的抗原。机体自身的组织抗原成分在胚胎期就被相应的细胞克隆所识别，这些细胞克隆产生特异性免疫耐受，赋予机体免疫系统区分“自己”和“非己＂的能力。实际上，在胚胎期任何进入机体的抗原都将被视为自身成分而产生免疫耐受（图1-2)。


医学免疫学 （三）免疫学重大学说和理论 Burnet克隆选择学说中提出的一个细胞克隆产生一种特异性抗体的预见，在1975年被Georgest}Kohler和Cesar Milstein所创立的B淋巴细胞杂交瘤技术和产生的单克隆抗体所证实。他们设计了一淋巴细胞的克隆选择过程大致包括四个阶段：（1）淋巴干细胞分化为多种多样的淋巴细胞克隆；（2）未成熟淋巴细胞结合自身抗原后被克隆清除，诱导自身免疫耐受；（3）成熟淋巴细胞识别外来抗原发生活化和增殖；（4）受抗原刺激的淋巴细胞分化为效应细胞并清除抗原种选择性培养基，只能使一种酶缺陷的骨髓瘤细胞与抗原活化B淋巴细胞融合后形成的杂交瘤细胞得以生长，通过克隆化方法，使一个杂交瘤细胞扩增成一个克隆（一个无性繁殖的细胞群）。正如预期的那样，同一个克隆的杂交瘤细胞产生抗体的特异性都是相同的。由千单克隆抗体高度的均一性，并能获得针对人们所需要的一种分子甚至一个抗原决定簇的抗体，加之杂交瘤具有在体内、体外无限生长的能力，使单克隆抗体技术在生命科学和医学领域中引发了一场革命。Niels Jern e在1974年提出了抗体分子上的独特型和抗独特型相互识别而形成免疫网络。免疫网络学说认为，抗原刺激机体产生抗体，抗体分子上的独特型决定簇在体内又能引起抗独特型抗体的产生，抗独特型抗体又可引起针对此抗独特型抗体的抗体，如此下去，在抗体和淋巴细胞中产生一个复杂的级联网络，在免疫应答调节中起着重要作用。免疫网络学说丰富了免疫学理论体系。（四）免疫学的细胞学基础的奠定20世纪下半叶开始，细胞免疫学开始兴起，从而对免疫系统有了全面的认识。1957年，Bmce Gl i ck发现切除鸡的富含淋巴细胞的腔上痰，导致抗体产生缺陷，遂将此类淋巴细胞称为腔上褒依赖的淋巴细胞，简称为B淋巴细胞或B细胞(B为腔上襄Bursa的首字母）。1961年，Jacques Mi ll er采用新生期小鼠切除胸腺的模型，Robert Good在临床上观察一新生儿先天性胸腺缺陷，都发现了外周血和淋巴器官中淋巴细胞数量减少，免疫功能明显缺陷，并将依赖于胸腺发育的淋巴细胞称为T淋巴细胞或T细胞（T为胸腺th ymus的首字母）。其后不久，其他的科学家进一步证实：T细胞负责细胞免疫（如移植排斥），B细胞负责体液免疫；T细胞和B细胞之间有协同作用，T细胞可辅助B细胞针对某些抗原产生IgG，胸腺依赖抗原（即T细胞依赖抗原）的概念也随之产生；T细胞是一个不均一的细胞群，有辅助T细胞(Th)和细胞毒T淋巴细胞(CTL)，并发现具有抑制作用T细胞亚群（如调节性T细胞）的存在。


医学免疫学 （三）免疫学重大学说和理论 20世纪70年代，在肿瘤免疫研究中发现了一群预先不需抗原刺激、在无抗体存在条件下即可杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞，称为自然杀伤细胞(NK细胞）。1973年美国学者Ralph Steinman发现了树突状细胞，随后的研究证实树突状细胞是功能最强的抗原提呈细胞，能够有效刺激初始T细胞。单核细胞穿过内皮细胞进入组织脏器成为巨噬细胞，是同一个细胞谱系发育的不同阶段，提出了单核吞噬细胞系统(mono-phagocytic system, MPS)，改变了以往的网状内皮细胞系统的概念。进一步研究发现，T细胞中的"{8T细胞和NKT细胞以及B细胞中的B-1亚群主要参与固有免疫应答。 第一察免疫学概论三、科学免疫学时期 1953年James Dewey Watson和Fra n cis Cri ck揭示了遗传信息携带者DNA的双螺旋结构，开创了生命科学的新纪元。分子生物学的迅速兴起，极大地推动了免疫学的发展，不仅大量的免疫分子的基因被克隆，新的免疫分子被表达，而且使得人们对免疫应答的研究深入到基因水平和分子水平，分子免疫学也应运而生，而且成为免疫学诸多分支中的核心。


医学免疫学 (—)抗体多样性和特异性的遗传学基础 1978年日本分子生物学家Susumu Tonegawa应用基因重排技术，揭示出免疫球蛋白C区和V区基因在胚系的DNA中是分隔的，而V区包括了被分隔的数目众多的V基因、D基因和J基因片段。V、D、J基因片段的重排是产生抗体多样性的最重要的机制。而C基因片段则决定了免疫球蛋白的类、亚类和型，相同的VDJ按一定顺序分别与不同的C基因片段的重组是免疫球蛋白类别转换的遗传学基础。膜型免疫球蛋白分子是B细胞抗原识别受体。Tonegawa对有关免疫球蛋白基因结构和重排的理论，对日后T细胞受体基因结构和重排的发现产生了重要影响。 （二）T细胞抗原受体的基因克隆 在Ig基因结构和重排发现后不久，1984年Mark Davis和C h ien Sai t o等成功克隆了T细胞受体(TCR)的基因。TCR(3链基因与免疫球蛋白重链基因，TCR a链基因与免疫球蛋白轻链基因的结构和重排有着惊入的相似，而且TCR的多样性数目可能比BCR还要多。TCR的发现为后续T细胞杂交瘤和T细胞克隆技术的产生奠定了基础。


医学免疫学 （三）MHC限制性的发现 George Snell在20世纪30年代起建立了一套同类系小鼠品系，以此为模型，发现了在同种移植排斥反应中起重要作用的基因区域，称为H-2，继而证实了H-2是由许多密切连锁基因组成的复合体，每个基因座上有多个等位基因存在，这些基因称为主要组织相容性复合体(MHC)。MHC是哺乳动物基因中基因组数量最多、结构最复杂的基因群。MHC的基因型和表型在群体中具有高度的多态性，正是这种多态性造成了不同个体之间识别抗原肤能力的差别，由此也决定了在群体中不同个体对同一种抗原（如病原微生物）免疫应答能力的差别。


医学免疫学 （三）MHC限制性的发现 到了50年代法国科学家Jean Dausse t在入体上发现了与H-2复合体相似的人类白细胞抗原(HLA)系统。以后陆续鉴定出多种人类HLA抗原。Baruj Benacer叫应用不同品系的动物研究发现，对某一特定抗原的免疫应答能力受到免疫应答基因(Ir基因）所控制，并证明了Ir基因位于小鼠H-2中1区。1974年，Peter Doherty和Rolf Zinkernagel揭示了细胞毒性T细胞在识别病毒感染细胞的病毒抗原时存在MHC限制性。这些工作为临床肾脏移植和骨髓移植的成功奠定了重要的理论基础。MHC从发现到其基因结构、编码蛋白分子的结构和功能的阐明经历了半个多世纪，分子生物学技术的应用，尤其是人类基因组计划的完成，使MHC的遗传密码得以全面被破译。


医学免疫学 （四）细胞因子及其受体 20世纪80年代先后克隆出许多有重要生物学功能的细胞因子，它们在造血、细胞活化、生长和分化、免疫调节、炎症等许多重要生理和病理过程中发挥重要作用。到了90年代，由于人类基因组计划的突飞猛进以及生物信息学的应用，入们对新的细胞因子及其受体结构和功能的研究，达到了前所未有的高度，而且迅速被应用到临床医学中，成为免疫生物治疗的一项重要内容。


医学免疫学 （五）固有免疫识别理论 1989年Charl es Janeway提出了固有免疫的模式识别理论，1994年Polly Ma t zinger以模式识别理论为基础进一步提出了“危险模式”理论。认为固有免疫细胞通过其表达的模式识别受体(patte rnrecognition receptor, PRR)，选择性地识别病原体及其产物所共有的高度保守的分子结构（非已成分），即病原体相关模式分子(pathogen associated molecular pattern, PAMP)后，吞噬病原体、加工与提呈抗原，并在危险信号的参与下启动适应性免疫应答。该理论从新的角度解释了免疫系统为什么针对病原体入侵和组织损伤产生应答，而不对正常自身组织产生应答（即保持免疫耐受）。（六）免疫细胞受体信号转导的研究免疫细胞通过其膜表面的免疫受体（如TCR、BCR、NK受体、固有免疫模式识别受体、细胞因子受体、黏附分子以及死亡受体等），感应来自细胞外或细胞内的各种刺激。这些刺激参与或调节免疫应答必须与上述相应受体结合后，通过受体介导的信号途径，调节特定基因的表达。免疫细胞的信号转导途径十分复杂，不同免疫膜分子介导的信号途径各不相同，反映免疫应答和免疫调节的复杂性。而且不同信号途径之间存在着交互作用(cross-talking)，在信号转导水平上形成了网络。免疫细胞信号转导途径的下游是通过活化特定的转录因子，使其进入胞核，调控基因的表达。值得注意的是，不同的信号途径可以激活相同的转录因子，可谓是＂殊途同归＂。进入21世纪之后，固有免疫受体介导的免疫细胞活化及其信号转导机制的研究是生物医学领域的一个前沿热点，2011年度诺贝尔生理学或医学奖颁发给了这个领域的免疫学家。


医学免疫学 （五）固有免疫识别理论  第三节免疫学发展的趋势 目前，免疫学正以前所未有的蓬勃态势向前发展，体现在：心基础免疫学研究更加深入和广泛，免疫学理论体系更加完善，诞生了很多新的研究方向和热点；＠临床免疫学在临床的价值更为明显，免疫学几乎已经渗透到临床的每一个角落，其技术和方法巳广泛应用于疾病的预防、诊断和治疗；＠基础免疫学与临床免疫学结合更加紧密，基础研究与应用研究并重且紧密结合，相辅相成；＠免疫学与其他很多生命学科和医学交叉融合，极大地促进了免疫学和其他学科的共同发展。免疫学在推动生物高科技产业化中的技术支撑作用以及效益日益突出。


医学免疫学 （一）基础免疫学 免疫应答的机制将得到更深刻的阐明。对免疫系统认识的深入必将推动对免疫应答本质的了解，并将理论研究的成果应用于医学实践。随着分子生物学和生物信息学在免疫学研究中的应用，越来越多的免疫新分子被克隆和发现，例如新的CD分子、黏附分子、细胞因子及其受体、模式识别受体及其胞内信号分子的结构和功能得到阐明。小鼠转基因和基因敲除技术的应用，促进了入们对免疫分子功能的认识。应用计算机技术模拟分子、X晶体衍射技术等结构生物学技术，使得人们在分子水平上认识免疫分子的相互作用。造血／胚胎干细胞的培养和定向分化技术揭示了免疫细胞群和亚群谱系发育过程中转录因子、生长因子对其的调控。细胞分析和分选技术的发展使精确认识免疫细胞亚群的表面标志和功能成为可能。实时动态成像技术在免疫学研究中应用越来越广泛，为深入认识免疫系统和免疫应答过程中参与的细胞与分子提供了新的手段。系统生物学的研究理念和方法纳入免疫学研究中，加速和拓展了免疫学的深入研究。


医学免疫学 （二）临床免疫学 免疫学与临床医学学科相互交叉和渗透已形成诸多的分支学科，例如免疫病理学、免疫药理学、感染免疫学、肿瘤免疫学、移植免疫学、血液免疫学、神经免疫学、生殖免疫学等。应用免疫学理论和方法诊断、预防和治疗免疫相关疾病，成为现代医学的重要手段。1免疫诊断免疫学诊断方法是临床疾病诊断的重要辅助手段。免疫学诊断技术向着微量、快速、自动化方向发展，新的免疫学诊断方法不断涌现。2免疫预防疫苗仍是预防和控制传染病的最重要手段并取得了重大进展，但是还面临着诸多挑战，许多危害人类健康和生存的传染病如艾滋病、丙型肝炎等仍无有效的疫苗来进行预防。随着新发传染病的出现，有必要研制有效的相关疫苗。入们正在通过现代技术，研制新型的疫苗如DNA疫苗、重组疫苗、亚单位疫苗等，并不断研制新型高效疫苗佐剂。近年来，非传染性疫苗的研究得到重视和发展，尤其是防治肿瘤的疫苗，如2006年预防宫颈癌的人乳头瘤病毒疫苗在美国获批临床应用，2016年我国也批准了此疫苗的临床应用。


医学免疫学 第一章免疫学概论 3.免疫治疗免疫治疗的发展十分迅速，主要包括：心单克隆抗体制剂治疗肿瘤、移植排斥反应和自身免疫病等已取得突破性进展；＠基因工程细胞因子在临床某些疾病治疗中显示出独特的疗效，已广泛应用千感染性疾病、肿瘤和血液系统疾病的治疗；＠造血干细胞移植有效地挽救白血病等血液系统患者的生命；＠肿瘤免疫治疗发展迅速，如阻断肿瘤负向免疫调控机制的抗CTLA-4抗体和抗PD-I或PD-Ll抗体、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞）、肿瘤树突状细胞治疗疫苗等为肿瘤的治疗带来了新的希望。


医学免疫学 第一章免疫学概论 免疫学是当今生命科学的前沿学科和现代医学的支撑学科之一。人体有一个完善的免疫系统来执行免疫功能。免疫系统包括免疫器官、免疫细胞和免疫分子。机体的免疫功能主要有免疫防御、免疫监视和免疫自稳。免疫应答可分为固有免疫和适应性免疫。适应性免疫应答具有特异性、耐受性和记忆性三个特点，可进一步分为细胞介导的免疫和体液免疫。免疫应答是把双刃剑，异常免疫应答可导致多种免疫相关疾病。免疫诊断已成为临床各学科中诊断疾病的最重要手段之一；通过接种疫苗，预防乃至消灭传染病是免疫学一项重要任务；免疫治疗已成为临床治疗多种疾病的希望所在。免疫学的发展经历了经验免疫学时期、实验免疫学时期以及科学免疫学时期三个阶段。免疫学在医学领域具有独特的地位，免疫学研究出现了很多具有重大学术影响的科研成果，多次荻得诺贝尔生理学或医学奖。免疫学在21世纪的生命科学和医学发展中，必将扮演更加重要的角色，也将为人类疾病的诊断、预防和治疗做出更大的贡献。 1.简述免疫应答的种类及其特点。 2.试述Jenner发明牛疫苗预防天花的重大意义。3.试述实验免疫学时期免疫学所取得的主要成就。4展望免疫学在21世纪生命科学和医学中的作用和地位。


医学免疫学 （曹雪涛） 免疫系统(immune system)是由免疫器官和组织、免疫细胞（如淋巴细胞、树突状细胞、NK细胞、单核巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等）及免疫分子（如免疫球蛋白、补体、各种膜分子及细胞因子等）组成，其主要作用是执行免疫功能。本章重点介绍免疫器官和组织的结构与功能，免疫细胞和免疫分子将在后续相关章节分别介绍。免疫组织(imnmne tissue)又称为淋巴组织(I ymphoid tissu e)，在人体广泛分布，其中胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜下含有大量弥散淋巴组织和淋巴小结(lymphoid nodule)，在黏膜抗感染免疫中发挥主巨要作用。骨髓、胸腺、脾脏、淋巴结等属于免疫器官(immune organ)，又称为淋巴器官(lymphoid organ)。免疫器官按其功能不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官（图2-1)，二者通过血液循环及淋巴循环互相联系并构成免疫系统的完整网络。（动画2-1”人体的免疫器官和组织”)扁桃体下颌下淋巴结颈淋巴结右淋巴管肠淋巴结小肠派尔集合淋巴结大肠骼淋巴结阑尾腹股沟淋巴结图？－1人体的免疫器官和组织骨髓和胸腺为人体中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。淋巴结、脾及消化道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜相关淋巴组织等组成外周免疫器官，是成熟T细胞和B细胞定居的场所及产生免疫应答的部位中枢免疫器官(central immune organ)或称初级淋巴器官(primar"Y lymphoid organ)，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。入和其他哺乳类动物的中枢免疫器官包括骨髓和胸腺。


医学免疫学 （曹雪涛）  —、骨髓 骨髓(bone marrow)是各类血细胞（包括免疫细胞）的发源地，也是人类和其他哺乳动物B细胞发育成熟的场所。 (—)骨髓的结构和细胞组成 骨髓位于骨髓腔内，分为红骨髓和黄骨髓。红骨髓具有活跃的造血功能，由造血组织和血窦构成。造血组织主要由造血细胞和基质细胞组成。基质细胞包括网状细胞、成纤维细胞、血窦内皮细胞、巨噬细胞等。由基质细胞及其所分泌的多种造血生长因子（如IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、SCF、GM-CSF等）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以生存、生长发育和成熟的环境，称为造血诱导微环境(hematopoietic inductive microenvironment, HIM)。


医学免疫学 (—)骨髓的结构和细胞组成 骨髓中的造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是具有高度自我更新能力和多能分化潜能的造血前体细胞，体内血细胞均由其分化而来。血细胞在骨髓中生长、分裂及分化的过程称为造血(hematopo比S I S)。人体内的造血功能首现于2~3周胚龄的卵黄裂，在胚胎早期（第2~3个月）HSC从卵黄襄迁移至胎肝，继而入脾，肝和脾成为胚胎第3~7个月的主要造血器官。随后，HSC又迁至骨髓，使骨髓成为胚胎末期直到出生后的造血器官。HSC在造血组织中所占比例极低，形态学上难以与其他单个核细胞相区别，人HSC的主要表面标志为CD34和CD117，不表达各种成熟血细胞谱系相关的表面标志。


医学免疫学 （二）骨髓的功能 1.各类血细胞和免疫细胞发生的场所在骨髓造血诱导微环境中，HSC最初分化为定向干细胞，包括髓样干细胞(myel oid stem cell)和淋巴样千细胞(l ymphoid stem cell)。髓样干细胞最终分化为粒细胞、单核细胞、红细胞和血小板等。淋巴样干细胞分化为祖B细胞(pro-B cell)和祖T细胞(pro-T cell)。祖B细胞在骨髓中继续分化为成熟B细胞；祖T细胞则经血液循环迁移至胸腺，在胸腺微环境诱导下进一步分化为成熟T细胞。成熟的B细胞、T细胞离开骨髓或胸腺，经血循环迁移并定居于外周免疫器官。尚未接触过抗原的成熟T、B细胞被称为初始淋巴细胞(naive lymphocyt e)。树突状细胞来自髓样干细胞和淋巴样干细胞（图2-2)。2. B细胞和NK细胞分化成熟的场所在骨髓造血微环境中，祖B细胞(pro-B)经历前B细胞(pre-B cell)、未成熟B细胞，最终发育为成熟B细胞。NK细胞也在骨髓中发育成熟。有关T、B细胞分化与发育详见第九章和第十章。


医学免疫学 （二）骨髓的功能 3体液免疫应答发生的场所骨髓是发生再次体液免疫应答后产生抗体的主要部位。记忆B细胞在外周免疫器官受抗原再次剌激而被活化，随后经淋巴液和血液迁移至骨髓，在此分化为成熟浆细胞，持久地产生大量抗体（主要是IgG，其次为IgA等）并释放至血液循环，成为血清抗体的主要来源。而在外周免疫器官发生的再次免疫应答，其抗体产生速度快，但持续时间相对较短。骨髓功能缺陷时，不仅会严重损害机体的造血功能，而且导致严重的细胞免疫和体液免疫功能缺陷。如大剂量放射线照射可使机体的造血功能和免疫功能同时受到抑制或丧失，这时只有植入正常骨髓才能重建造血和免疫功能。将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴干细胞移植给免疫缺陷个体，使后者的造血功能和免疫功能全部或部分得到恢复，可治疗免疫缺陷病和白血病等。


医学免疫学 芒一心－［红母细胞红细胞／成红祖细胞臼少—一蒜血小板巨核细胞＂谥鸣八髓样干细胞||~中性粒细胞嗜酸性粒细胞粒－单核祖细胞嗜碱性粒细胞:,,肥大细胞多能干细胞单核细胞巨噬细胞树突状细胞胸腺T细胞B细胞淋巴样干细胞NK前体细胞NK细胞树突状细胞 图2-2造血干细胞的分化骨髓多能造血干细胞具有自我更新和分化的能力，在骨髓造血微环境影响下，经过定向祖细胞、前体细胞等分化阶段，最终分化、成熟为各种血细胞胸腺(thym u s)是T细胞分化、发育、成熟的场所。老年期胸腺明显缩小，皮质和髓质被脂肪组织取代，胸腺微环境改变，T细胞发育成熟减少，导致老年人的免疫功能减退。(—)胸腺的结构和细胞组成胸腺由胸腺细胞和胸腺基质细胞(thym u s stromal cell, TSC)组成。胸腺细胞是处于不同分化阶段的T细胞。TSC包括胸腺上皮细胞(thymus epithelial cell, TEC)、巨噬细胞(macrophage, M中）、树突状细胞(dendritic cell, DC)和成纤维细胞等。胸腺上皮细胞呈星形，其突起相互连接成网状，间隙中充满胸腺细胞和少量M<!>等（图2-3)。


医学免疫学 芒一心－［红母细胞红细胞／成红祖细胞臼少—一蒜血小板巨核细胞＂谥鸣八髓样干细胞||~中性粒细胞嗜酸性粒细胞粒－单核祖细胞嗜碱性粒细胞:,,肥大细胞多能干细胞单核细胞巨噬细胞树突状细胞胸腺T细胞B细胞淋巴样干细胞NK前体细胞NK细胞树突状细胞 t1.皮质胸腺皮质分为浅皮质区(outer cortex)和深皮质区(i n ter cortex)。皮质内85%-90％的... ，于夕．令丘皮质悯皮交质髓处界树突状细胞巨噬细胞圈2-3胸腺的结构 A胸腺切面示小叶结构：结缔组织构成小梁，包绕胸腺细胞，形成小叶；B胸腺扫描电镜图：上皮细胞构成网络，包绕胸腺细胞心胸腺的组织结构示意图：胸腺皮质内含有大量未成熟胸腺细胞，少蜇胸腺上皮细胞、Mqi和DC；髓质内含有大篮胸腺上皮细胞和一些疏散分布的较成熟的胸腺细胞和M小；髓质内可见哈索尔小体细胞为胸腺细胞（主要是未成熟T细胞），并含有TEC、Mcp和DC等。胸腺浅皮质区内的胸腺上皮细胞可包绕胸腺细胞，称为胸腺抚育细胞(thymic nursing ce ll)，可产生某些促进胸腺细胞分化发育的激素和细胞因子。深皮质区内主要为体积较小的皮质胸腺细胞。


医学免疫学 ，于夕．令丘皮质悯皮交质髓处界树突状细胞巨噬细胞圈2-3胸腺的结构 2髓质髓质内含有大量胸腺髓质上皮细胞和疏散分布的较成熟的胸腺细胞、M小和DC。髓质内常见胸腺小体(thymic corp u scle)，又称哈索尔小体(H assa ll corpuscle)，由聚集的上皮细胞呈同心圆状包绕排列而成，是胸腺结构的重要特征。胸腺小体在胸腺发生炎症或肿瘤时消失。（二）胸腺微环境胸腺微环境(thymic microenvironment)主要由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性因子组成，是、决定T细胞分化、增殖和选择性发育的重要条件。胸腺上皮细胞是胸腺微环境最重要的组分，其以两种方式影响胸腺细胞的分化、发育。


医学免疫学 ，于夕．令丘皮质悯皮交质髓处界树突状细胞巨噬细胞圈2-3胸腺的结构 1．分泌细胞因子和胸腺肤类分子胸腺上皮细胞可产生S CF、IL-I、IL-2、IL-6、IL-7、TNF-cx、GM CSF和趋化因子等多种细胞囚子，这些细胞因子通过与胸腺细胞表面相应的一些因子受体结合，调节胸腺细胞的发育和细胞间相互作用。胸腺上皮细胞分泌的胸腺肤类分子包括胸腺素(thymosin)、胸腺肤(thymulin)、胸腺生成素(thymopo i e tin)等，具有促进胸腺细胞增殖、分化和发育等功能。


医学免疫学 ，于夕．令丘皮质悯皮交质髓处界树突状细胞巨噬细胞圈2-3胸腺的结构 2.细胞细胞间相互接触胸腺上皮细胞与胸腺细胞间可通过细胞表面分子的相互作用，诱导和促进胸腺细胞的分化、发育和成熟。细胞外基质(extracellular matrix)也是胸腺微环境的重要组成部分，包括多种胶原、网状纤维蛋白、葡萄糖胺聚糖等。它们可促进上皮细胞与胸腺细胞接触，并帮助胸腺细胞由皮质向髓质移行及成熟。（三）胸腺的功能1T细胞分化、成熟的场所胸腺是T细胞发育的主要场所。从骨髓迁入到胸腺的T细胞前体（胸腺细胞）循被膜下一皮质一髓质移行，在胸腺微环境中，经过阳性选择和阴性选择过程，约90%以上的胸腺细胞发生凋亡，少部分胸腺细胞获得MHC限制性和自身免疫耐受，发育成熟为初始T细胞(naive T cell)，离开胸腺经血循环至外周免疫器官。若胸腺发育不全或缺失，则导致T细胞缺乏和细胞免疫功能缺陷。如迪格奥尔格综合征(Di George's syndrome)患儿因先天性胸腺发育不全，缺乏T细胞，极易反复发生病毒性和真菌性感染，甚至死亡。


医学免疫学 ，于夕．令丘皮质悯皮交质髓处界树突状细胞巨噬细胞圈2-3胸腺的结构 2.免疫调节作用胸腺基质细胞所产生的多种细胞因子和胸腺肤类分子，不仅能调控胸腺细胞的分化、发育，而且对外周免疫器官和免疫细胞也有调节作用。3自身免疫耐受的建立与维持T细胞在胸腺发育过程中，自身反应性T细胞通过其抗原受体(TCR)与胸腺基质细胞表面表达的自身抗原肤－MHC复合物发生高亲和力结合，引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，导致自身反应性T细胞克隆消除或被抑制，形成对自身抗原的中枢免疫耐受。若胸腺基质细胞缺陷，阴性选择机制发生障碍，不能消除或抑制自身反应性T细胞克隆，出生后易患自身免疫病（见第二十章）。 第二节外周免疫器官和组织 外周免疫器官(peripheral immune organ)或称次级淋巴器官(second狙y lymphoid organ)，是成熟淋巴细胞(T细胞、B细胞）定居的场所，也是淋巴细胞对外来抗原产生免疫应答的主要部位。外周免疫器官包括淋巴结、脾和位千胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的黏膜相关淋巴组织等。


医学免疫学 一、淋巴结 淋巴结(lymph nod e)是结构最完备的外周免疫器官，广泛分布于全身非黏膜部位的淋巴通道汇集处。身体浅表部位的淋巴结常位于凹陷隐蔽处（如颈部、腋窝、腹股沟等）；内脏的淋巴结多成群分布于器官门附近，沿血管干排列，如肺门淋巴结。组织或器官的淋巴液均引流至局部淋巴结，局部淋巴结肿大或疼痛通常提示引流区域内的器官或组织发生炎症或其他病变。 （一）淋巴结的结构 淋巴结(lymph nod e)实质分为皮质区和髓质区两个部分（图2-4)。1.皮质皮质分为浅皮质区和深皮质区。靠近被膜下为浅皮质区，是B细胞定居的场所，称为非胸腺依赖区(thymus-independent area)。在该区内，大量B细胞聚集成初级淋巴滤泡(prima1y次级淋巴滤泡（生发中心）


医学免疫学 区淋脉脉索质廿动静韶髓输A.淋巴结切面：淋巴结可分为三个区域，C：浅皮质区(B细胞区）；P：副皮质区(T 细胞区）；M：髓质区，由髓索和髓窦组成；B淋巴结结构模式图：淋巴结表面覆盖有结缔组织被膜，浅皮质区可见主要由B细胞组成的初级淋巴滤泡，受抗原刺激后可形成生发中心（次级淋巴滤泡）；副皮质区可见高内皮微静脉，淋巴细胞由此从血循环进入淋巴结，也是T细胞主要定居的部位。lymphoid follicl e)，或称淋巴小结(lymphoid nodul e)。初级淋巴滤泡主要含未受抗原刺激的初始B细胞，无生发中心。受抗原刺激后，淋巴滤泡内出现生发中心(germinal center, GC)，称为次级淋巴滤泡(secondar"y lymphoid follicle)，内含大量增殖分化的B淋巴母细胞，后者可向内转移至淋巴结中心部髓质的髓索，分化为浆细胞并产生抗体。B细胞缺陷时，皮质缺乏初级淋巴滤泡和生发中心。


医学免疫学 区淋脉脉索质廿动静韶髓输A.淋巴结切面：淋巴结可分为三个区域，C：浅皮质区(B细胞区）；P：副皮质区(T 浅皮质区与髓质之间的深皮质区又称副皮质区(paracortex)，是T细胞定居的场所，称为胸腺依赖区(thymus-dependent area)。副皮质区含有自组织迁移而来的DC，高表达MHC II类分子，是专职的抗原提呈细胞。副皮质区有由内皮细胞组成的、呈非连续状的毛细血管后微静脉(post-capillar"y venule,PCV)，也称高内皮微静脉(high endothelial venule, HEV)，是沟通血液循环和淋巴循环的重要通道，血液中的淋巴细胞由此部位可进入淋巴结实质。2髓质髓质由髓索和髓窦组成。髓索由致密聚集的淋巴细胞组成，主要为B细胞和浆细胞，也含部分T细胞及Mcp。髓窦内富含M小，有较强的捕捉、清除病原体的作用。（二）淋巴结的功能1. T细胞和B细胞定居的场所淋巴结是成熟T细胞和B细胞的主要定居部位。其中，T细胞约占淋巴结内淋巴细胞总数的75%,B细胞约占25%。


医学免疫学 区淋脉脉索质廿动静韶髓输A.淋巴结切面：淋巴结可分为三个区域，C：浅皮质区(B细胞区）；P：副皮质区(T 2.免疫应答场所淋巴结是淋巴细胞接受抗原刺激、发生适应性免疫应答的主要部位之一。存在千组织中的游离抗原经淋巴液进入局部引流淋巴结，可被副皮质区内APC摄取，或抗原在组织中被APC摄取，随后APC迁移至副皮质区，将加工后的抗原肤提呈给T细胞，使其活化、增殖，分化为效应性Th细胞；通过T-B细胞的相互作用，B细胞在浅皮质区大量增殖形成生发中心，并分化为浆细胞。浆细胞一部分迁移至髓质区并分泌抗体，其寿命较短，而大部分浆细胞则经输出淋巴管一胸导管一血循环，迁移至骨髓，长期、持续性产生高亲和力抗体，成为抗体的主要来源。效应T细胞除在淋巴结内发挥免疫效应外，也是经输出淋巴管一胸导管，进入血循环并分布千全身，发挥免疫效应。3.过滤作用淋巴结是淋巴液的有效过滤器。侵入机体的病原微生物、毒素或其他有害异物，通常随淋巴液进入局部引流淋巴结。淋巴液在淋巴窦中缓慢移动，有利千窦内Mcp吞噬、杀伤病原微生物，清除抗原性异物，从而起到净化淋巴液、防止病原体扩散的作用。


医学免疫学 区淋脉脉索质廿动静韶髓输A.淋巴结切面：淋巴结可分为三个区域，C：浅皮质区(B细胞区）；P：副皮质区(T 4.参与淋巴细胞再循环淋巴结副皮质区的HEV在淋巴细胞再循环中起重要作用。随血流而来的T细胞和B细胞穿过HEV，分别进入副皮质区和浅皮质区，再迁移至髓窦，经输出淋巴管汇入胸导管，最终经左锁骨下静脉返回血液循环。 二、脾 脾(spleen)是胚胎时期的造血器官，自骨髓开始造血后，脾演变成人体最大的外周免疫器官。脾在结构上不与淋巴管道相连，也无淋巴窦，但含有大量血窦。 (—)脾的结构 脾外层为结缔组织被膜，被膜向脾内伸展形成若干小梁，后者在脾内反复分支，形成纤维网状结构，对脾内的淋巴组织（白髓）和充满血液的红髓起支持作用。脾实质可分为白髓和红髓（图2-5)。


医学免疫学 (—)脾的结构 1白髓白髓(wh i te pulp)为密集的淋巴组织，由围绕中央动脉而分布的动脉周围淋巴鞘(peri arteriolar lymphoid sheaths, PALS)、脾小结(splenic nodule)和边缘区(marginal zone)组成，相当千淋巴结的皮质。脾动脉入脾后，分支成为小梁动脉，小梁动脉继续分支进入脾实质，称为中央动脉。包裹中央动脉的PALS是厚层弥散淋巴组织，由密集的T细胞、少量DC及M巾构成，为T细胞区。PALS的旁侧有脾小结，内含大量B细胞及少量Mcp和FDC，为B细胞区。未受抗原刺激时脾小结为初级淋巴滤泡，受抗原刺激后中央部出现生发中心，为次级淋巴滤泡。


医学免疫学 (—)脾的结构 白髓与红髓交界的狭窄区域为边缘区，内含T细胞、B细胞和较多M中。中央动脉的侧支末端在此处膨大形成边缘窦(marginal sin u s)。边缘窦内皮细胞之间存在间隙，是淋巴细胞由血液进入淋巴组织的重要通道。T细胞经边缘窦迁入PALS，而B细胞则迁入脾小结和脾索。白髓内的淋巴细胞也边缘区腺依赖发中心腺依赖中央动边缘窦红髓图2-5脾内淋巴组织结构示意图白髓由动脉周围淋巴鞘(PALS)、淋巴小结和边缘区构成。PALS沿中央动脉排列，由T细胞组成；PALS的一侧有淋巴小结，内含大量B细胞、少盘M中和滤泡树突状细胞(FDC)，受抗原刺激后中央部出现生发中心，称为次级淋巴小结。边缘区内含T细胞、B细胞和较多M中，是血液内淋巴细胞进入白髓的通道可进入边缘窦，参与淋巴细胞再循环。2.红髓白髓和边缘区外侧的广大区域为红髓，由脾索和脾血窦(splenic sinus)组成。脾索为索条状组织，主要含B细胞、浆细胞、M小和DC。脾索之间为脾血窦，其内充满血液。脾血窦汇入小梁静脉，再千脾门汇合为脾静脉出脾。脾索和脾血窦中的M<f>能吞噬和清除衰老的血细胞、抗原抗体复合物或其他异物，并具有抗原提呈作用。


医学免疫学 （二）脾的功能 1. T细胞和B细胞定居的场所脾是成熟淋巴细胞定居的场所。其中，B细胞约占脾淋巴细胞总数的60%,T细胞约占40%。


医学免疫学 三、黏膜相关淋巴组织 黏膜相关淋巴组织(MALT)是黏膜免疫系统的主要组成部分，包括位千肠道的肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)（图15-1)，位千鼻腔及呼吸道的鼻咽相关淋巴组织(NALT)和支气管相关淋巴组织(BALT)。GALT包括位于小肠壁的派尔集合淋巴结(Peyer patches, PP)、散在于整个肠道的独立淋巴滤泡、阑尾和韦氏环(Waldeyer's ring)，后者是指位于口腔后部消化道及呼吸道入口处的由腾扁桃体、腺样体和舌扁桃体共同组成的结构。PP是启动肠道免疫应答的极为重要的部位，是由淋巴细胞聚集形成的、向肠腔突起的圆顶状结构（图15-1）。在人的小肠中约有100~200个PP。PP的上皮层下的区域富含DC、T细胞及B细胞滤泡（图15-1)。此外，在大肠、小肠内还遍布数以千计的独立淋巴滤泡(isolated lymphoid follicles)，这些独立淋巴滤泡主要包含B淋巴细胞。PP和独立淋巴滤泡经淋巴管与引流的肠系膜淋巴结相连（图15-1)。肠系膜淋巴结是体内最大的淋巴结群，在启动针对肠道抗原的免疫应答中起着至关重要的作用。PP、独立淋巴滤泡及肠系膜淋巴结是肠黏膜免疫细胞识别抗原和活化的主要部位，被称为黏膜免疫应答的＂诱导部位”(ind u c ti ve site)。


医学免疫学 三、黏膜相关淋巴组织  M细胞上皮细胞 图2-6肠黏膜M细胞的功能示意图肠黏膜M细胞可通过吸附、胞饮或内吞摄入抗原，以囊泡形式转运并传递给M巾或DC，再由这些APC将抗原提呈给淋巴细胞(2)上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte, IEL):IEL位于肠黏膜上皮细胞之间，主要为T细胞。其中，约40％的IEL为C\'pT细胞，可能是PP中的T细胞受抗原刺激后增殖，然后通过淋巴循环和血液循环迁移至肠上皮。因此，其数最多少与抗原的刺激有关。另外，约60％的IEL为-yoT细胞，这类T细胞为胸腺非依赖性，以造血前体的形式不经胸腺而直接由骨髓迁移至肠上皮，并在肠上皮提供的微环境中分化成熟。-yoT细胞属固有免疫细胞，具有较强的细胞毒作用，并能分泌多种细胞因子。IEL在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用。2鼻相关淋巴组织鼻相关淋巴组织(nasal-associated lymphoid tissue, NALT)包括咽扁桃体、腮扁桃体、舌扁桃体及鼻后部淋巴组织，其主要作用是抵御经空气传播的病原微生物的感染。NALT由淋巴小结及弥散的淋巴组织组成。NALT表面覆盖有上皮细胞，但无结缔组织被膜，也无输入淋巴管。抗原和异物陷入淋巴上皮隐窝中，然后被送至淋巴小结。淋巴小结主要由B细胞组成，受抗原刺激后第三节淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢(lymphocyte homing)指血液中淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程。淋巴细胞表面不同的黏附分子（又称归巢受体，h oming receptor)与特定组织HEV表面的黏附分子（又称地址素，addressin)的相互作用决定该细胞的去向（黏膜、皮肤或炎症,J“`??部位等）。例如，产生SlgA的B细胞可定向分布于MALT。淋巴细胞再循环(l ymphocyte rec i rcu l ation)指定居在外周免疫器官的淋巴细胞，由输出淋巴管经淋巴干、胸导管或右淋巴导管进入血液循环，经血液循环到达外周免疫器官后，穿越HEV，重新分布于全身淋巴器官和组织的反复循环过程（图2-7)（动画2-2"淋巴细胞再循环”)。参与再循环的淋巴。


医学免疫学 M细胞上皮细胞 图2-7淋巴细胞再循环模式图淋巴细胞再循环主要包括以下几条途径：心淋巴细胞经HEV离开血液循环进入淋巴结相应区域内定居，并通过输出淋巴管、胸导管返回血循环；＠经脾动脉进入脾脏的淋巴细胞，穿过血管壁进入白髓区，然后移向脾索、脾血窦，最后经脾静脉返回血循环；＠组织中的淋巴细胞经引流淋巴管进入相应的淋巴结，然后通过胸导管返回血循环；当通过组织局部的HEV时回到局部组织中细胞主要是T细胞，约占80％以上，其次为B细胞。淋巴细胞再循环的生物学意义在千：O使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织的分布更趋合理，有助于增强整个机体的免疫功能；＠增加淋巴细胞与抗原及抗原提呈细胞(APC)接触的机会，有利于适应性免疫应答的产生；＠使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机的整体，并将免疫信息传递给全身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞，有利于动员各种免疫细胞和效应细胞迁移至病原体、肿瘤或其他抗原性异物所在部位，从而发挥免疫效应。因此，淋巴细胞再循环是维持机体正常免疫应答并发挥免疫功能的必要条件。


医学免疫学 M细胞上皮细胞 免疫系统是机体执行免疫功能的物质基础，由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子组成。免疫器官可分为中枢免疫器官和外周免疫器官。中枢免疫器官由骨髓和胸腺组成，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。骨髓既是各种血细胞和免疫细胞的未源，也是B细胞发育、分化、成熟的场所。胸腺是T细胞分化、发育、成熟的场所。胸腺微环境对T细胞的分化、增殖和选择性发育起着决定性作用。外周免疫器官包括淋巴结、脾和黏膜免疫系统等，是成熟T细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所，也是发生免疫应答的部位。成熟淋巴细胞可通过淋巴细胞再循环运行于全身，以增强机体的免疫应答和免疫效应。 思考题I.简述中枢免疫器官和外周免疫器官的组成及功能。 2.试述淋巴结、脾和肠黏膜相关淋巴组织的结构特点以及与其功能的关系。


医学免疫学 3.什么是淋巴细胞再循环？有何生物学意义？（司传平）第三章原 “免疫”是机体通过区别“自己”和“非己＂，对非已物质进行识别、应答和予以清除的生物学效应的总和。这些非已物质就是抗原。抗原(antigen, Ag)是指所有能激活和诱导免疫应答的物质，通常指能被T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体(TCR或BCR)识别及结合，激活T、B细胞增殖、分化、产生免疫应答效应产物（特异性淋巴细胞或抗体），并与效应产物结合，进而发挥适应性免疫应答效应的物质。理论上抗原可为自然界所有的外源和自身物质，但机体免疫细胞通常识别的抗原是蛋白质，也包括多糖、脂类和核酸等。 第一节抗原的性质与分子结构基础 并非所有的外源或自身物质都是抗原，具备免疫原性和免疫反应性两个重要特性的物质才是抗原。抗原诱导机体产生的适应性免疫应答仅对该抗原专一，而与其他抗原无关，这一性质称为免疫应答的抗原特异性。适应性免疫应答之所以具有抗原特异性，是由千免疫应答是由TCR/BCR识别抗原所包含的最小的基本结构单位－抗原表位所诱导的。


医学免疫学 一、抗原的基本特性：免疫原性与免疫反应性 抗原具备两个重要特性：免疫原性(immunogenicity)和免疫反应性(immunoreactivity)。免疫原性指抗原被T、B细胞表面特异性抗原受体(TCR或BCR)识别及结合，诱导机体产生适应性免疫应答的能力；免疫反应性是指抗原与其所诱导产生的免疫应答效应物质（活化的T/B细胞或抗体）特异性结合的能力。同时具有免疫原性和免疫反应性的物质称为完全抗原(co mple te antigen)。然而，某些小分子物质单独不能诱导免疫应答，即不具备免疫原性，但当其与大分子蛋白质或非抗原性的多聚赖氨酸等载体交联或结合后可获得免疫原性，能诱导免疫应答，此类小分子物质称为半抗原(hapten)，又称不完全抗原(incomplete anti ge n)。半抗原可与免疫应答效应物质结合，具备免疫反应性。结构复杂的蛋白质大分子通常为完全抗原，许多小分子化合物及药物属半抗原，如青霉素降解产物青霉烯酸，本身并无免疫原性，一旦与血清蛋白结合可成为完全抗原，诱导机体产生IgE抗体并介导I型超敏反应（青霉素过敏）。


医学免疫学 二、适应性免疫应答的抗原特异性 抗原诱导的免疫应答具有抗原特异性(antige ni c spec ificity)，即抗原刺激机体产生适应性免疫应答及其与应答效应产物发生结合均显示专一性，某一特定抗原只能刺激机体产生针对该抗原的活化T/B细胞或抗体，且仅能与该淋巴细胞或抗体发生特异性结合。特定抗原与特异性T细胞或特异性抗体专一结合的特性，是目前免疫学检测、诊断及治疗技术的分子基础。如乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)，能诱导机体产生HBsAg特异性抗体，该抗体仅与HBsAg特异性结合，不会与乙型肝炎病毒的其他抗原（如核心抗原）或其他病毒抗原发生结合。利用这一特性研制的人血清HBsAg检测试剂盒，可判断是否感染了乙型肝炎病毒。


医学免疫学 三、决定抗原特异性的分子结构基础：抗原表位 1抗原表位的概念T、B细胞通过其表面的特异性抗原受体(TCR/BCR)对抗原的识别呈现高度特异性；被抗原活化的T细胞和活化B细胞效应产物抗体与抗原的结合也呈高度特异性。上述两种特异性的分子基础取决于抗原分子所含的抗原表位(epitope)，又称抗原决定基(antigenic determinant)。表位是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊化学基团，是抗原与T/B细胞抗原受体(TCR/BCR)或抗体特异性结合的最小结构与功能单位。表位通常由5~15个氨基酸残基组成，也可由多糖残基或核昔酸组成。1个抗原分子中能与抗体结合的抗原表位总数称为抗原结合价(antigenic valence)。天然蛋白大分子通常为多价抗原，含多种多个抗原表位，可诱导机体产生含有多种特异性抗体的多克隆抗体。一个半抗原相当于一个抗原表位，仅能与TCR/BCR或抗体分子的一个结合部位结合。2.抗原表位的类别根据抗原表位中氨基酸的空间结构特点，可将其分为顺序表位(sequential epitope)和构象表位(conformational epitope)（图3l)。顺序表位由连续线性排列的氨基酸构成，又称线性表位(linear epitope)；而构象表位由不连续排图3-1抗原分子中的线性表位与构象表位表位是抗原分子中决定免疫应答特异性的特殊列、但在空间上彼此接近形成特定构象的若干氨基化学基团，是抗原与抗原受体(TCR/BCR)或抗酸组成。体特异性结合的最小结构与功能单位。蛋白抗根据T、B细胞所识别的抗原表位的不同，表位可原常含有多种不同表位。由连续线性排列的氨分为T细胞表位和B细胞表位。T细胞仅识别由APC基酸残基短肤所构成的表位为顺序（线性）表位加工后与MHC分子结合为复合物并提呈于APC表面（如El和E3)；有些氨基酸在序列上不连续排的线性表位，此类表位称T细胞表位。T细胞表位又列，但在空间上彼此接近形成特定构象，称构象可分两种：心CD8+T细胞识别的表位，含8~10个氨基表位（如E2)酸，其中第2、9位氨基酸为铀定氨基酸(anchor residue);(2)CD4+T细胞识别的表位，较长，含13-17个氨基酸。BCR或抗体识别的B细胞表位，无需APC加工和提呈，含5~15个氨基酸，多为构象表位，少数为线性表位，位于抗原分子表面（动画3-1“天然蛋白分子中的T/B细胞表位”)。表3-1是T细胞表位和B细胞表位特性的比较。


医学免疫学 三、决定抗原特异性的分子结构基础：抗原表位  T细胞表位B细胞表位识别表位受体TCR BCRMHC分子参与必需无需 表位性质蛋白多肤蛋白多肤、多糖、脂多糖、核酸等表位大小8~10个氨基酸(CD8+T细胞表位）5~15个氨基酸13-17个氨基酸(CD4+T细胞表位）


医学免疫学 表位类型线性表位构象表位或线性表位 表位位置抗原分子任意部位通常位于抗原分子表面天然蛋白抗原同时存在T和B细胞表位，可分别激活T细胞和B细胞，其中B细胞激活有赖于T\`细胞辅助。某些人工合成的简单有机化学分子属半抗原，免疫原性很低，须与蛋白质载体偶联才可诱导抗半抗原的抗体产生。其机制为：B细胞特异性识别半抗原；蛋白载体含CD4+T细胞表位，被B细胞或其他APC提呈并活化CD4+T细胞。由此，T-B细胞通过载体而相联系，Th细胞借此相互作用辅助激活B细胞。（动画3-2“半抗原－载体交联物诱导的抗体应答”)五、共同抗原表位与交叉反应某些抗原分子中含多个抗原表位，而不同抗原间可能含相同或相似的抗原表位，称为共同抗原表位(co mmon epitope)。因此，某些抗原诱生的特异性抗体或活化淋巴细胞，不仅可与自身抗原表位特异性结合，还可与其他抗原中相同或相似的表位反应，此为交叉反应(cross-react i on)。含共同抗原表位的不同抗原称为交叉抗原(cross ant i gen)（动画3-3“共同抗原与交叉反应”)。机体感染链球菌导致风湿性心脏病的主要原因是链球菌中含有与心肌抗原的交叉抗原，其诱导的抗体与T细胞可交叉攻击心肌。 第二节影响抗原免疫原性的因素 抗原诱导机体产生的特异性免疫应答的类型及强度受多种因素影响，但主要取决千抗原物质本身的异物性、理化特性、结构与构象性质以及进入机体的方式与频率，也受机体遗传因素的影响。 —、抗原分子的理化与结构性质 4分子结构分子量大小并非决定免疫原性的绝对因索，分子结构的复杂性同样重要。明胶分子量为lOOkD，但因其由直链氨基酸组成，缺乏含苯环的氨基酸，稳定性差，免疫原性很弱。明胶分子偶联2％的酪氨酸后免疫原性显著增强。胰岛素分子量仅5.7kD，但其结构中含复杂的芳香族氨基酸，则免疫原性仍较强。5分子构象(conformation)抗原表位的空间构象很大程度上影响了抗原的免疫原性。某些抗原分子在天然状态下可诱生特异性抗体，但一经变性，由于所含构象表位的改变，可失去诱生抗体的能力。抗原大分子中所含抗原表位的性质、数目、位置和空间构象均可影响抗原的免疫原性或免疫反应性。例如，氨苯磺酸氨苯碑酸和氨苯甲酸在结构上相似，仅一个有机酸基团有差异，均可诱生特异性抗体；但抗氨苯磺酸抗体仅与氨苯磺酸高度结合，对相似的氨苯珅酸和氨苯甲酸只起中等和弱。 第三章抗原 反应（表3-2)，表明化学基团性质可影响抗原表位的免疫反应性（动画3-4“化学基团的性质对抗原免疫反应性的影响＂）。即使均为氨苯磺酸，但抗间位氨苯磺酸抗体只对间位氨苯磺酸产生强反应，对邻位氨苯磺酸和对位氨苯磺酸仅呈弱或无反应，提示化学基团的位置也影响抗原表位的免疫原性与免疫反应性（表3-3)。抗右旋、抗左旋和抗消旋酒石酸的抗体仅对相应旋光性的酒石酸起反应，即空间构象也显著影响抗原表位的免疫原性与免疫反应性。 半抗原与针对氨苯磺酸的血清抗体的反应强度氨苯磺酸氨苯珅酸氨苯甲酸对位氨苯磺酸+/邻位氨苯磺酸 指抗原表位在空间上被BCR所接近的程度。基酸残基所处侧链位置的不同可影响抗原与BCR的空间结合，从而影响抗原的免疫原性与免疫反应如图3-2所示，氨基酸残基在侧链的位置不同(A与B相比），其免疫原性也不同；而氨基酸残基因侧链间距不同(B与C相比），使BCR可接近性不同，故免疫原性也不同。一般聚合状态的蛋白质较单体有更强的免疫原性；颗粒性抗原的免疫原性较强，性。 7.物理性状 可溶性抗原免疫原性较弱。将免疫原性弱的物质吸附在颗粒物质表面或组装为颗粒性物质，可显著增强其免疫原性。二、宿主的特性1遗传因素机体对抗原的应答能力受多种遗传基因特别是主要组织相容性复合体(MHC)基抗原表位的易接近性影响抗原的免疫原性抗原氨基酸残基的位置和间距决定了该抗原的免疫原性。 门口}}} 酸为骨架、以多聚丙氨酸加酪氨酸和谷氨酸为侧链，组成抗原分子。酪氨酸和谷氨酸残基位于侧链的最外侧时，最容易被BCR所接近，因此该抗原结构具有很强的免疫原性(A)；而当酪氨酸和谷氨酸位千侧链内侧时，其免疫原性丧失或很弱(B)；而当侧链的间距增大，位于内侧的酪氨酸和谷氨酸残基的可接近性增大，其免疫原性又变强(C)多因的控制。MHC分子通过结合抗原表位提呈给TCR，辅助T细胞对抗原表位的识别而发挥重要免疫调控功能。不同遗传背景的小鼠以及人群中的不同个体，由千MHC基因呈现高度多态性，导致对抗原分子中抗原表位的结合各异，进而导致T/B细胞免疫应答的差异，显示对同一抗原的应答能力不同。对某一抗原呈高反应的小鼠品系或人对其他抗原可能呈低反应性。MHC基因多态性及其他免疫凋控基因差异，从遗传上决定个体对同一抗原的免疫应答与否及应答程度不同。2.年龄、性别与健康状态青壮年个体通常比幼年和老年个体对抗原的免疫应答强；新生动物或婴儿对多糖类抗原不应答，故易引起细菌感染。雌性比雄性动物诱导抗体的能力强，但怀孕个体的应答能力受到显著抑制，同时发生由自身抗体介导的自身免疫病的概率也增高。感染或免疫抑制剂都能干扰和抑制机体对抗原的应答。 三、抗原进入机体的方式 抗原进入机体的量、途径、次数、频率及免疫佐剂的应用和佐剂类型等均可显著影响机体对抗原的免疫应答强度和类型。适中的抗原剂量可诱导免疫应答，而过低和过高抗原量可诱导免疫耐受。皮内注射和皮下免疫途径容易诱导免疫应答，肌内注射次之，而静脉注射效果较差，口服免疫则易诱导耐受。适当间隔（如1~2周）免疫可诱导较好免疫应答，频繁注射抗原则可能诱导耐受。不同类型的免疫佐剂可显著改变免疫应答的强度和类型，弗氏佐剂主要诱导IgG类抗体产生，明矶佐剂则易诱导IgE类抗体产生。 第三节抗原的种类抗原的种类繁多，根据不同分类原则可将抗原分为不同种类。—、根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类 1•1胸腺依赖性抗原(thymus dependent antigen, TD-Ag)绝大多数蛋白质抗原如病原微生物、大分子化合物、血清蛋白等刺激B细胞产生抗体时，必须依赖T细胞的辅助，称TD-Ag，又称T细胞依赖性抗原。先天性胸腺缺陷和后天性T细胞功能缺陷的个体，TD-Ag诱导机体产生抗体的能力明显低下。2.非胸腺依赖性抗原(thymus independent antigen, Tl-Ag)某些抗原刺激机体产生抗体时无需T细胞的辅助，为TI-Ag，又称非T细胞依赖性抗原。TI-Ag可分为TI-1Ag和TI-2Ag。TI-1Ag如细菌脂多糖(LPS)等，既含抗原表位，又具丝裂原性质，可特异性或非特异性激活多克隆B细胞；TI2Ag含多个重复B细胞表位，如肺炎球菌荚膜多糖、聚合鞭毛素等，通过交联BCR刺激成熟B细胞应答。婴儿和新生动物B细胞发育不成熟，故对TI-2Ag不应答或低应答。 TD-Ag与TI-Ag的区别如表3-4。 结构特点复杂，含多种表位含单一表位表位组成B细胞和T细胞表位重复B细胞表位T细胞辅助必需无需MHC限制性有无激活的B细胞B2Bl免疫应答类型体液免疫和细胞免疫体液免疫抗体类型IgM、IgG、IgA等lgM免疫记忆有无二、根据抗原与机体的亲缘关系分类1.异嗜性抗原(heterophilic antigen)指存在于人、动物及微生物等不同种属之间的共同抗原。最初由Forssman发现，又名Forssman抗原。例如，溶血性链球菌的表面成分与人肾小球基底膜及心肌组织存在共同抗原，故链球菌感染机体产生的抗体可与具有共同抗原的心、肾组织发生交叉反应，导致肾小球肾炎或心肌炎；014血清型大肠杆菌的某一热稳定抗原与人结肠黏膜有共同抗原，导致异常增高的IgG抗体，并参与溃疡性结肠炎的发生。2异种抗原(xenogenic antigen)指来自千另一物种的抗原，如病原微生物及其产物、植物蛋白、治疗用动物抗血清（抗体）及异种器官移植物等，对人而言均为异种抗原。临床治疗用的马血清抗毒素，既含有特异性抗体可中和毒素，又同时为异种抗原，可刺激人体产生抗马血清抗体，反复使用可导致超敏反应。3同种异型抗原(allogenic antigen)指同一种属不同个体间所存在的不同抗原，亦称同种抗原或同种异体抗原。常见的人类同种异型抗原有血型抗原和人主要组织相容性抗原即人白细胞抗原(HLA)。已发现有40余种血型抗原系统，如ABO系统和R h系统。HLA是入群中多态性最高的同种异型抗原，成为个体区别于他人的独特遗传标志，是介导人体间移植排斥反应的主要移植抗原。4自身抗原(autoantigen)正常情况下，机体对自身组织细胞成分不会产生免疫应答，即自身耐受。但是在感染、理化因素、某些药物等影响下，自身组织细胞成分发生改变和修饰，或者外伤导致免疫隔离的自身物质释放，均可使自身来源物质成为自身抗原，诱导特异性自身免疫应答。5.独特型抗原(idiotypic antigen)某种抗原刺激机体B细胞产生的抗体，也可能刺激机体内其他B细胞产生抗体，即具备免疫原性，这是由于抗体(lg)或TCR/BCR(mlgM)的可变区内含有具备独特空间构型的氨基酸顺序，称为互补决定区(CDR)，每种特异性抗体、TCR、BCR的CDR各不相同，因此也可作为抗原诱生特异性抗体。抗体(Ab l)中此类独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型（心o type,Id)抗原，Id抗原所诱生的抗体（即抗抗体，或称Ab2)称抗独特型抗体(Ald)。 三、根据抗原提呈细胞内抗原的来源分类 1.内源性抗原(endogenous antigen)指在抗原提呈细胞(APC)内新合成的抗原（如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原等）。在胞质内被加工处理为抗原肤，与MHC I类分子结合成复合物，提呈于APC表面，被CD8+T细胞的TCR所识别。2.外源性抗原(exogenous antigen)指细菌蛋白等外来抗原，其通过胞吞、胞饮和受体介导内吞等作用进入APC，在内体溶酶体中被降解为抗原肤并与MHC II类分子结合为复合物，提呈千APC表面，被CD4+T细胞的TCR所识别。 四、其他分类 此外，根据抗原产生方式的不同，可将抗原分为天然抗原和人工抗原；根据物理性状不同，可分为颗粒性抗原和可溶性抗原；根据抗原化学性质，可分为蛋白质抗原、多糖抗原及核酸抗原等；根据抗原来源及其与疾病的相关性，可分为移植抗原、肿瘤抗原、自身抗原等，能诱导变态反应（过敏反应）的抗原又称为变应原(allergen)或过敏原；可诱导机体产生免疫耐受的抗原又称为耐受原(tolerogen)。 第四节非特异性免疫刺激剂 除了通过TCR/BCR特异性激活T/B细胞应答的抗原，某些物质可非特异性激活T/B细胞应答，称为免疫刺激剂。免疫刺激剂可分为超抗原、佐剂和丝裂原等。 一、超抗原 普通蛋白质抗原含有若干抗原表位，一般能特异性激活机体总T细胞库中百万分之一至万分之一的T细胞克隆。然而，某些抗原物质，只需极低浓度(l~l O n g/ml)即可非特异性激活人体总T细胞库中2%～20％的T细胞克隆，产生极强的免疫应答，称为超抗原(s uperantigen, SAg)，其实质为多克隆激活剂。其主要特性如表3-5所示。超抗原为什么能够非特异性激活如此多量的T细胞克隆？这与其激活TCR的独特方式相关。普通蛋白质抗原首先必须被APC降解为抗原肤，抗原肤被结合于APC的MHC分子沟槽内，供T细胞的特异性TCR识别。而SAg则不同，其一端直接与TCR的VB链结合，另一端则与APC表面的MHC II类分子a螺旋外侧结合，以完整蛋白的形式激活T细胞，该激活不涉及抗原表位与MHC及TCR的识别，无MHC限制性（图3-3)。金黄色葡萄球菌蛋白A(s taphylococcus protein A, SP A)不仅激活T细胞，还非特异性激活B细胞。外源性SAg如金黄色葡萄球菌肠毒素A~E(s taphylococcus enterotoxin A~E, SEA~SEE)；小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白为内源性SAg，可作为次要淋巴细胞刺激抗原(minor lymphocyte stimulating antigen, MLS)，刺激T细胞增殖。抗原提呈细胞SAg诱导的免疫效应并非针对超抗原本身，而是通过非特异性激活免疫细胞，分泌大蜇炎症性细胞因子，导致中毒性休克、器官衰竭等严重的病理变化。如金黄色葡萄球菌在特应性皮炎、湿疹患者的皮损局部定植显著增加，其分泌的SPA、SEA、SEB等通过激活患者T细胞和巨噬细胞分泌大量炎症细胞因子显著加剧过敏性炎症。而使用内置卫生棉条的生理期妇女，易发生噬菌体I群29/52型金葡菌诱导的中毒性休克，患者突发高热、畏寒、肌痛、疲乏、吐泻、出现弥漫性皮疹伴多器官衰竭。其机制为金葡菌产生中毒性休克综合征毒素－1(toxic shock syndrome toxin-I, TSST-1)和图3-3超抗原激活T细胞机制示意固SEA，这两种SAg激活大量T细胞产生IL-2、TNF、IFN普通抗原多肤被结合于抗原提呈细胞表面MHC1等细胞因子，使细菌内毒素的致死效应增强10环音。Il类分子抗原结合槽内，Th细胞膜表面的TCR的抗原结合槽的两端(CDRl和CDR2)结合二、佐剂MHC分子的多态区域和抗原肤的两端；TCR的抗原结合槽中心(CDR3)结合抗原肤中的T细胞佐剂(adjuvant)指预先或与抗原同时注入体内，可表位，从而激活特异性T细胞克隆；TCR对抗原增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非表位肤的识别具有高度特异性和MHC限制性。特异性免疫增强性物质。佐剂可分为：也生物性佐剂，而超抗原(SAg)与TCR和MHC的结合与之显著如卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(CP)、脂多糖(LPS)和不同：SlgA的一端直接与TCR的V链CDR3外侧区域结合，另一端交联MHC II类分子抗原结细胞因子（如GM-CSF)等；＠无机化合物，如氢氧化铝合槽外侧，多克隆活化T细胞[Al(OH)3]；＠人工合成物，如模拟双链RNA的双链多聚肌昔酸－胞昔酸(poly I:C)和模拟细菌来源的低甲基化CpG寡核背酸等；＠有机物，如矿物油等；＠脂质体，如免疫刺激复合物(ISCOMs)等。不同佐剂的作用效果和机制各异，例如：弗氏完全佐剂(Freund complete adjuvant, FCA)和弗氏不完全佐剂(Freund incomplete adjuvant, FIA)是目前动物试验中最常用的佐剂；FCA含有灭活结核分枝杆菌和矿物油，可刺激机体产生体液免疫应答和细胞免疫应答；FIA仅含矿物油，仅可协助抗原刺激机体产生抗体应答。CpG寡核昔酸模拟细菌来源的低甲基化CpG，可刺激模式识别受体TLR9而增强巨噬细胞等分泌炎症细胞因子，是有效的Thl型佐剂；ISCOM等脂质体可与抗原形成油－水复合物，促使抗原缓释而增强免疫应答。佐剂的作用机制为：心改变抗原物理性状，延缓抗原降解，延长抗原在体内猎留时间；＠剌激抗原提呈细胞，增强其对抗原的加工和提呈；＠刺激淋巴细胞的增殖分化，增强和扩大免疫应答。佐剂作为非特异性免疫增强剂，已被广泛应用于预防接种疫苗的成分配制；还可用于抗肿瘤与抗感染的辅助免疫治疗添加剂。目前已被批准应用于人类疫苗的佐剂包括6种：铝盐(Alum)、MF59TM（水包油型乳剂）、MPL@（糖脂）、病毒样颗粒(viral like particle, VLP)、免疫增强的再造流感病毒小体(immunopotentiating reconstituted influenza virosome, IRIV)和霍乱肠毒素(cholera toxin, CT)。在研的新型疫苗佐剂包括皂昔及其衍生物QS-21、固有免疫激动剂（如TLR天然及合成配体）和细菌／真菌来源的B－葡聚糖等、新型细胞因子佐剂、新型Thl/Th2佐剂和黏膜佐剂等。


医学免疫学 一、超抗原  三、丝裂原 丝裂原(mitoge n)亦称有丝分裂原，属于非特异性淋巴细胞多克隆激活剂。丝裂原通过与淋巴细胞表面丝裂原受体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，从而激活某一类淋巴细胞的全部克隆。T、B淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体（表3-6)，可对相应丝裂原剌激产生强烈增殖反应，被广泛应用于体外机体免疫细胞活性的确证。


医学免疫学 人小鼠 T细胞B细胞T细胞B细胞ConA（刀豆蛋白APHA（植物血凝素）PWM（商陆丝裂原）+LPS（脂多糖）+抗原(Ag)是指能与T、B淋巴细胞表面特异性抗原受体(TCR或BCR)结合，激活T/B细胞增殖、分化、产生效应淋巴细胞或抗体，并与之特异性结合，从而发挥免疫效应的物质。抗原的两个基本特性是免疫原性和免疫反应性，抗原因此可分为完全抗原和半抗原，半抗原无免疫原性而只有免疫反应性。抗原的最小结构与功能单位是抗原表位(ep itope)，有顺序表位和构象表位及T细胞表位和B细胞表位之分。抗原还可分为胸腺依赖性抗原(TD-Ag)和非胸腺依赖性抗原(TI-Ag)。非特异性免疫刺激剂（如超抗原、丝裂原和佐剂）则以非特异性、MHC非限制性的方式激活大量淋巴细胞克隆。 1.试述抗原的基本特性。2.试述抗原表位的分类与特性。 3.试比较TD-Ag和TI-Ag的特点。4.简述影响抗原免疫原性的主要因素。5.简述超抗原与佐剂的作用机制及应用。


医学免疫学 （熊思东） 抗体(antibody, Ab)是介导体液免疫的重要效应分子，是免疫系统在抗原刺激下，由B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白(immunoglobulin, lg)，主要分布在血清中，也分布于组织液、外分泌液及某些细胞膜表面。免疫球蛋白是血清中一类主要的蛋白，由al、a2、B和1球蛋白等组成。1968年和1972年世界卫生组织和国际免疫学会联合会的专业委员会先后决定，将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白。 第一节抗体的结构—、抗体的基本结构 尽管抗体与抗原的特异性结合导致聚集、沉淀或中和反应等现象为人们熟知，但是直到20世纪50年代末才由Gerald M Edelman与Rodney R Porter共同阐明抗体的结构特征。抗体的基本结构是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的呈Y形的单体。每条肤链分别由2~5个约含110个氨基酸，序列相似但功能不同的结构域（又称功能区）组成。结构域的二级结构是由几股多肤链折叠形成的两个反向平行的B片层经一个链内二硫键连接稳定的飞桶状”结构（图4-1)。


医学免疫学 轻链C区轻链V区 图4-1抗体分子的二级结构Ab二级结构是由几股多肤链折叠而成的两个反向平行的B片层，图中轻链的cl两个B片层分别为4股和3股，VL为5股和4股。两个B片层通过链内二硫键垂直连接形成“三明治”状的飞桶状”结构1.重链重链(heavy chain, H)分子量约为50-75kD，由450-550个氨基酸残基组成。根据H链恒定区抗原性的差异可将其分为5类(class):µ链、汁连、a链、8链和e链，不同的重链与轻链组成完整的抗体分子，分别被称为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。不同类的抗体分子具有不同的特征，如链内二硫键的数目和位置、连接寡糖的数量、结构域的数目以及饺链区的长度等均不完全相同。即使是同一类抗体，较链区氨基酸组成和重链二硫键的数目、位置也不同，据此可将其分为不同的亚类(s ubclass)。如人IgG可分为lgG1-lgG4;lgA可分为lgAl和lgA2。lgM、lgD和lgE尚未发现有亚类。


医学免疫学 轻链C区轻链V区 2.轻链轻链(li ght chain, L)分子量约为25kD，由约214个氨基酸残基构成。轻链分为k链和入链，据此可将Ab分为两型(type)，即k型和入型。一个天然Ab分子上两条轻链的型别总是相同的，但同一个体内可存在分别带有K或入链的抗体分子。五类Ah中每类Ab的轻链都可以有k链或入链，两型轻链的功能无差异。不同种属生物体内两型轻链的比例不同，正常人血清免疫球蛋白k众约为2:1，而在小鼠则为20:1。K入比例的异常可能反映免疫系统的异常，例如人类免疫球蛋白入链过多，提示可能有产生入链的B细胞肿瘤。根据入链恒定区个别氨基酸的差异，又可分为入l、入2、入3和入4四个亚型(subtype)。


医学免疫学 轻链C区轻链V区 （二）可变区和恒定区通过分析不同抗体分子重链和轻链的氨基酸序列，发现重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大，其他部分氨基酸序列则相对恒定。抗体分子中轻链和重链靠近N端的氨基酸序列抗体分子重链和轻链折叠形成的环形结构域，CDR为互补照Kabat编码模式，V,，的3个高变区分别位于决定区，FR为骨架区29~31、49~58和95~102位氨基酸，VL的3个高变区分别位于28~35、49~56和9l~98位氨基酸。VH和VL共6个CDR共同组成Ab的抗原结合部位(antigen-binding site)，决定着抗体的特异性，负责识别及结合抗原，从而发挥免疫效应（动画4l“抗体CDR区识别抗原模式”)。CDR区氨基酸的多样性是抗体与数量庞大的不同抗原特异性结合的分子基础。V区中CDR之外区域的氨基酸组成和排列顺序相对变化不大，称为骨架区(framework region,FR)。VH或VL各有4个骨架区，分别用FR1、FR2、FR3和FR4表示（图4-2)。FR区的主要作用是稳定CDR区的空间构型，以利于抗体CDR与抗原决定簇间的精细、特异性结合。


医学免疫学 轻链C区轻链V区 2.恒定区重链和轻链的C区分别称为乌和CL。不同型(K或入）Ab其CL的长度基本一致，但不同类Ab乌的长度不一，IgG、IgA和IgD重链C区有C Hl,CH2和C点三个结构域，IgM和IgE重链C区有CH l、C H2、C点和Cll4四个结构域。同一种属的个体，所产生针对不同抗原的同一类别Ab，尽管其V区各异，但其C区氨基酸组成和排列顺序比较恒定，其免疫原性相同。例如：针对不同抗原的人IgG抗体，它们的V区不同，所以只能与相应的抗原发生特异性结合，但C区是相同的，均含丫链，因此抗人I gG抗体均能与之结合。（三）较链区饺链区(hinge region)位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，能改变Y形两个臂之间的距离，有利于两臂同时结合两个相同的抗原表位。饺链区易被木瓜蛋白酶屑蛋白酶等水解，产生不同的水解片段（见水解片段部分）。不同类或亚类的Ab较链区不尽相同，例如IgGI、IgG2、IgG4和IgA的较链区较短，而IgG3和IgD的较链区较长。IgM和IgE无较链区。 二、抗体的辅助成分 除上述基本结构外，某些类别的Ab还含有其他辅助成分，如J链和分泌片。


医学免疫学 二、抗体的辅助成分 J链(joining chain)是由124个氨基酸组成，富含半胱氨酸的酸性糖蛋白（图4-3)，分子量约15kD，由浆细胞合成，主要功能是将单体Ab分子连接为二聚体或多聚体。2个IgA单体由J链连接形成二聚体，5个IgM单体由二硫键相互连接，并通过二硫键与J链连接形成五聚体。IgG、IgD和IgE常为单体，无J链。


医学免疫学 lgM分泌型IgA 图4-3抗体分子的J链和分泌片分泌型l gA(SlgA)二聚体和lgM五聚体均由J链将其单体Ab分子连接为二聚体或五聚体。分泌片(SP，图中橙色球组成的肤链）为一含糖肤链，是多聚免疫球蛋白受体(plgR)的胞外段，其作用是辅助SlgA由黏膜固有层，经黏膜上皮细胞转运，分泌到黏膜表面并保护SlgA饺链区免遭蛋白水解酶降解分泌片(secret01-y piece, SP)又称分泌成分(secretory component, SC)（图4-3)，是分泌型lgA分子上的辅助成分，分子量约为75kD，为含糖的肤链，由黏膜上皮细胞合成和分泌，并结合千IgA二聚体上，使其成为分泌型IgA(SigA)。分泌片具有保护SigA的饺链区免受蛋白水解酶降解的作用，并介导SigA二聚体从黏膜下通过黏膜上皮细胞转运到黏膜表面。 三、抗体分子的水解片段 在一定条件下，抗体分子肤链的某些部分易被蛋白酶水解为各种片段（图4-4)。木瓜蛋白酶(papain)和胃蛋白酶(pepsin)是最常用的两种蛋白水解酶，借此可研究Ab的结构和功能，分离和纯化特定的Ab多肤片段。


医学免疫学 (—)木瓜蛋白酶水解片段 木瓜蛋白酶从较链区的近N端，将Ab水解为2个完全相同的抗原结合片段(fragment of antigen binding, Fab)和1个可结晶片段(fragment crys tallizabl e, Fc)（图4-4)。Fab由VL心和v11、乌l结构域组成，只与单个抗原表位结合（单价）。Fc由一对CH2和C总结构域组成，无抗原结合活性，是Ab与效应分子或细胞表面Fc受体相互作用的部位。


医学免疫学 （二）胃蛋白酶水解片段 胃蛋白酶在较链区的近C端将Ab水解为1个F(ab')2片段和一些小片段pFc'（图4-4)。“1]图4-4抗体分子的水解片段示意图木瓜蛋白酶作用于饺链区二硫键所连接的两条重链近N端，将Ab裂解为2个完全相同的Fab段和1个Fe段。胃蛋白酶作用于较链区二硫键所连接的两条重链近C端，将Ab水解为1个大片段F(ab＼和多个小片段pFc'F(ab'八由2个Fab及较链区组成，因此为双价，可同时结合两个抗原表位。由于F(ab'八片段保留了结合相应抗原的生物学活性，又避免了Fe段抗原性可能引起的副作用和超敏反应，因而被广泛用作生物制品，如白喉抗毒素、破伤风抗毒素经胃蛋白酶水解后精制提纯的制品。pFc'最终被降解，不发挥生物学作用。 四、免疫球蛋白超家族 在抗体分子中，除了CDR区的氨基酸高度变化外，其余结构域的氨基酸序列相对保守，这些序列折叠成特定的球形结构，被称为免疫球蛋白折叠(immunoglobulin fold)。免疫球蛋白折叠提示具有这种折叠模式的分子可能是由共同的祖先基因进化而来，被称之为免疫球蛋白超家族(immunoglobulin supe1farnily, IgSF)。


医学免疫学 四、免疫球蛋白超家族 免疫球蛋白超家族分子至少包含一个70~ll0个氨基酸组成的lg结构域，折叠成反平行的B片层结构，片层间呈现疏水性，通过二硫键相连，形成免疫球蛋白折叠。lgSF分子分布广泛，大部分与免疫系统相关，如T细胞的抗原受体、T细胞的辅助受体CD4和CD8、B细胞的辅助受体CD19、大部分免疫球蛋白Fe受体、协同刺激分子以及部分细胞因子及其受体等。 第二节抗体的多样性和免疫原性 尽管所有的抗体均由V区和C区组成，但不同抗原刺激B细胞所产生的抗体在特异性以及类型等方面均不尽相同，呈现出明显的多样性。自然界中抗原种类繁多，每种抗原分子结构复杂，常含有多种不同的抗原表位。这些抗原刺激机体产生的抗体总数是巨大的，包括针对各抗原表位的特异性的抗体，以及针对同一抗原表位的不同类型的抗体。抗体的多样性是由免疫球蛋白基因重排决定并经抗原选择表现出来的，反映了机体对抗原精细结构的识别和应答。抗体既可与相应的抗原发生特异性结合，其本身又因具有免疫原性可激发机体产生特异性免疫应答。其结构和功能的基础在千抗体分子中包含抗原表位。这些抗原表位呈现三种不同的血清型：同种型、同种异型和独特型（图4-5)。


医学免疫学 第四章抗体同种型同种异型独特型 图4-5抗体分子的抗原性示意图抗体分子存在3种不同的血清型：同种型，指同一种属所有个体Ab分子共有的抗原特异性标志，其表位存在于A b的C区；同种异型，指同一种属不同个体间Ab分子所具有的不同抗原特异性标志，其表位广泛存在于Ab的C区；独特型，指每个Ab分子所特有的、存在于V区的抗原特异性标志。图中红色区域代表抗体分子中三种血清型抗原表位所在部位不同种属来源的抗体分子对异种动物来说具有免疫原性，可刺激异种动物（或人）产生针对该抗体的免疫应答。这种存在千同种抗体分子中的抗原表位即为同种型，是同一种属所有个体Ab分子共有的抗原特异性标志，为种属型标志，存在于Ab的C区。 （二）同种异型(allotype) 同一种属不同个体来源的抗体分子也具有免疫原性，也可刺激不同个体产生特异性免疫应答。这种存在于同种属不同个体Ab中的抗原表位，称为同种异型，是同一种属不同个体间Ab分子所具有的不同抗原特异性标志，为个体型标志，存在千Ab的C区。


医学免疫学 （三）独特型（咄otype, Id) 即使是同一种属、同一个体来源的抗体分子，其免疫原性亦不尽相同，称为独特型。独特型是每个抗体分子所特有的抗原特异性标志，其表位被称为独特位（曲o tope)。抗体分子每一Fab段约有5~6个独特位，它们存在于V区（图4-6)。独特型在异种、同种异体甚至同一个体内均可刺激产生相应抗体，即抗独特型抗体(anti一idiotype antibod y, Ald或Ab2)。


医学免疫学 .独i勹，/气b2a.独特位:、、、、 图4-6抗体分子的独特型示意图抗体I(Abl)的V区存在5~6个个体特异性的氨基酸结构，称为独特位（心otope)，它们也可以作为抗原表位诱导抗体2(Ab2)的产生。如图所示：独特位心是A bl上与抗原表位结合的部位，它诱导产生的Ab2又称A b2f3，为抗原“内影像”，可模拟抗原并竞争性抑制Ab!与抗原的结合；独特位＠存在于A b!的骨架区，它诱导产生的A b2又称A b2cx第三节抗体的功能抗体的功能与其结构密切相关。抗体分子的V区和C区的氨基酸组成及顺序的不同，决定了它\”{t}们功能上的差异；许多不同的抗体分子在V区和C区结构变化的规律性，又使得抗体的V区和C区在功能上有各自的共性。V区和C区的作用，构成了抗体的生物学功能（图4-7)。


医学免疫学 阻止病原体入侵溶解细胞或细菌联合调理作用中和作用活化补体通过胎盘被动免疫结合Fe受体ADCC调理作用介导I型超敏反应 图4-7抗体的主要生物学功能抗体可变区(V区）和恒定区(C区）的功能各异：V区主要功能是特异性结合抗原，从而阻断病原入侵，发挥中和作用；C区则在V区与特异性抗原结合后，通过激活补体及与靶细胞表面Fe受体结合后，发挥洞理作用、产生ADCC效应、介导超敏反应和穿越胎盘等识别并特异性结合抗原是抗体分子的主要功能，执行该功能的结构是抗体V区，其中CDR在识别和结合特异性抗原中起决定性作用。抗体分子有单体、二聚体和五聚体，因此结合抗原表位的数目也不相同。Ab结合抗原表位的个数称为抗原结合价。单体Ab可结合2个抗原表位，为双价；分泌型lgA为4价；五聚体lgM理论上为10价，但由于立体构型的空间位阻，一般只能结合5个抗原表位，故为5价。


医学免疫学 阻止病原体入侵溶解细胞或细菌联合调理作用中和作用活化补体通过胎盘被动免疫结合Fe受体ADCC调理作用介导I型超敏反应 抗体的V区在体内可结合病原微生物及其产物，具有中和毒素、阻断病原入侵等免疫防御功能，但抗体本身并不能清除病原微生物。B细胞膜表面的IgM和IgD等lg构成B细胞的抗原识别受体(B cell receptor, BCR)，能特异性识别抗原分子。在体外可发生各种抗原抗体结合反应，有利于抗原或抗体的检测和功能的判断。（动画4-2“免疫球蛋白的功能—~特异性结合抗原”)抗体与相应抗原结合后，可因构型改变而使其C112和C总结构域内的补体结合位点暴露，从而通过经典途径激活补体系统，产生多种补体的效应功能。其中IgM、IgGl和IgG3激活补体的能力较强，IgG2较弱。IgA、lgE和IgG4本身难以激活补体，但形成聚合物后可通过旁路途径激活补体系统。（二）结合Fe受体IgG、IgA和IgE抗体可通过其Fc段与表面具有相应Fc受体(FcR)的细胞结合，产生不同的生物学作用。IgG、lgA和lgE的Fc受体分别称为Fc祁R, Fca.R和FcsR。


医学免疫学 阻止病原体入侵溶解细胞或细菌联合调理作用中和作用活化补体通过胎盘被动免疫结合Fe受体ADCC调理作用介导I型超敏反应 1.调理作用(opsonization)细菌特异性的lgG（特别是lgGl和IgG3)以其Fab段与相应细菌的抗原表位结合，以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面的Fc-yR结合，通过IgG的＂桥联”作用，促进吞噬细胞对细菌的吞噬（图4-7)。2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞表面的抗原表位，其Fe段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞（图4-7)。NK细胞是介导ADCC的主要细胞（见第十四章）。抗体与靶细胞上的抗原结合是特异性的，而表达FcR细胞的杀伤作用是非特异性的。


医学免疫学 阻止病原体入侵溶解细胞或细菌联合调理作用中和作用活化补体通过胎盘被动免疫结合Fe受体ADCC调理作用介导I型超敏反应 3.介导I型超敏反应lgE为亲细胞抗体，可通过其Fe段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力lgE Fe受体(FceR I)结合，并使其致敏。若相同变应原再次进入机体与致敏靶细胞表面特异性lgE结合，即可促使这些细胞合成和释放生物活性物质，引起I型超敏反应（见第十八章）。（三）穿过胎盘和黏膜在人类，lgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。胎盘母体一侧的滋养层细胞表达一种IgG输送蛋白，称为新生Fe段受体(neonatal FcR, FcRn)。lgG可选择性与FcRn结合，从而转移到滋养层细胞内，并主动进入胎儿血液循环中。lgG穿过胎盘的作用是一种重要的自然被动免疫机制，对千新生儿抗感染具有重要意义。另外，分泌型lgA可被转运到呼吸道和消化道黏膜表面（图4-8)，在黏膜局部免疫中发挥重要作用。


医学免疫学 lgA二聚体~lgA结合千plgR黏膜上皮细胞黏膜腔 图4-8分泌型lgA(SlgA)经肠道上皮细胞分泌至黏膜表面抗原激活黏膜相关淋巴细胞，产生抗原特异性B细胞，分化为产生lgA二聚体的浆细胞。在经由黏膜上皮细胞分泌的过程中，IgA二聚体先结合上皮表达的多聚免疫球蛋白受体(polylg receptor, plgR), lgA-plgR复合物被内吞进入肠上皮细胞，再通过酶和胞吐作用将SlgA转运到肠腔。plgR胞外段的4个结构域即为分泌型IgA中的分泌片(SP)此外，抗体分子还对免疫应答有调节作用（见第十七章）。


医学免疫学 第四节各类抗体的特性与功能一、lgG lgG于出生后3个月开始合成，3～5岁接近成人水平，是血清和胞外液中含量最高的lg，约占血清总lg的75%-80%（表4-1)。人lgG有4个亚类，分别为lgGl、lgG2、lgG3、lgG4。lgG半寿期约20~23天，是再次免疫应答产生的主要抗体，其亲和力高，在体内分布广泛，是机体抗感染的“主力军”。lgGl、lgG3、IgG4可穿过胎盘屏障，在新生儿抗感染免疫中起重要作用。IgGl、IgG2和IgG3的C十12能通过经典途径活化补体，并可与巨噬细胞、NK细胞表面Fe受体结合，发挥调理作用、ADCC作用等。人IgGl、IgG2和lgG4可通过其Fe段与葡萄球菌蛋白A(SPA)结合，借此可纯化抗体，并用千免疫诊断。某些自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体，以及引起II、皿型超敏反应的抗体也属千IgG。性质lgM lgD lgG lgA lgE分子量(kD)950184150160190重链µ8丫OL e亚类数无无42无C区结构域数43334辅助成分J无无J,SP无糖基化修饰率10%9%3%7%13%主要存在形式五聚体单体单体单体／二聚体单体开始合成时间胚胎后期随时生后3生后4~6较晚个月个月合成率[mg/(kg·d)]70.433650.016占总血清lg的比例5%~10%0.3%75%-85%10%-15%0.02%血清含量(mg/ml)0.7~I.70.039.5-12.5I.5-2.60.0003半寿期（天）1032362.5抗原结合价5222,42溶细菌作用+?++?胎盘转运+结合吞噬细胞++结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞+结合SPA+介导ADCC+土经典途径补体激活+十旁路途径补体激活?lgG4+IgAl+其他作用初次应答B细胞标志再次应答黏膜免疫I型超敏反应IgM占血清免疫球蛋白总量的5%～l0%，血清浓度约lmg/ml。单体IgM以膜结合型(mlgM)表达千B细胞表面，构成B细胞抗原受体(BCR)，只表达mlgM是未成熟B细胞的标志。分泌型IgM为五聚体，是分子量最大的Ig，沉降系数为19S，称为巨球蛋白(macroglobulin)，一般不能通过血管壁，主要存在于血液中。五聚体lgM含10个Fab段，具有很强的抗原结合能力；含5个Fe段，比IgG更易激活补体。lgM是个体发育过程中最早合成和分泌的抗体，在胚胎发育晚期的胎儿即能产生IgM，故肪带血某些病毒特异性IgM水平升高提示胎儿有宫内感染（如风疹病毒或巨细胞病毒等感染）。IgM也是初次体液免疫应答中最早出现的抗体，是机体特异性抗感染的“先头部队”；血清中检出病原体特异性IgM，提示新近发生感染，可用于感染的早期诊断。


医学免疫学 第四节各类抗体的特性与功能一、lgG ”{.1,J IgA有血清型和分泌型两型。血清型为单体，主要存在于血清中，占血清免疫球蛋白总量的10%-15%。分泌型IgA(secretory IgA, SlgA)为二聚体，由J链连接，含SP，经黏膜上皮细胞分泌至外分泌液中。SlgA合成和分泌的部位在肠道、呼吸道、乳腺、唾液腺和泪腺，因此主要存在于胃肠道和支气管分泌液、初乳、唾液和泪液中。SlgA是外分泌液中的主要抗体类别，参与黏膜局部免疫，通过与相应病原微生物（细菌、病毒等）结合，阻止病原体黏附到细胞表面，从而在局部抗感染中发挥重要作用，是机体抗感染的＂边防军”。SlgA在黏膜表面也有中和毒素的作用。新生儿易患呼吸道、胃肠道感染可能与lgA合成不足有关。婴儿可从母亲初乳中获得SlgA，是重要的自然被动免疫。


医学免疫学 第四节各类抗体的特性与功能一、lgG 正常人血清lgD浓度很低（约30µg/ml)，仅占血清免疫球蛋白总量的0.3%。lgD可在个体发育的任何时间产生。五类Jg中，lgD的饺链区较长，易被蛋白酶水解，故其半寿期很短（仅3天）。lgD分为两型：血清型lgD的生物学功能尚不清楚；膜结合型IgD(mlgD)是B细胞分化发育成熟的标志，未成熟B细胞仅表达mlgM，成熟B细胞可同时表达mlgM和mlgD，称为初始B细胞(nai:ve B cell); B细胞活化后其表面的mlgD逐渐消失。lgE分子量为160kD，是正常人血清中含量最少的lg，血清浓度极低，约为3x10-4mg/ml。主要由黏膜下淋巴组织中的浆细胞分泌。lgE的重要特征在于它是一类亲细胞抗体，其CH2和CH3结构域可与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的高亲和力FceR I结合，当结合再次进入机体的抗原后可引起I型超敏反应。此外，IgE可能与机体抗寄生虫免疫有关。


医学免疫学 第五节人工制备抗体 抗体在疾病的诊断、免疫防治及其基础研究中被广泛应用，人们对抗体的需求也随之增大。人工制备抗体是大量获得抗体的有效途径。以特异性抗原免疫动物，制备相应的抗血清，是早年人工制备多克隆抗体的主要方法。1975年，Kohler G和Milstein C建立的单克隆抗体（单抗）技术，使得规模化制备高特异性、均一性抗体成为可能。但鼠源性单抗在人体反复使用后出现的人抗鼠抗体反应，很大程度上限制了单抗的临床应用。随着分子生物学的发展，人们已可通过抗体工程技术制备基因工程抗体，包括人－鼠嵌合抗体、入源化抗体或人抗体等。 —、多克隆抗体


医学免疫学 —、多克隆抗体 天然抗原分子中常含多种特异性的抗原表位。以该抗原物质刺激机体免疫系统，体内多个B细胞克隆被激活，产生的抗体中实际上是针对多种不同抗原表位的抗体的总和，称为多克隆抗体(polyclonal antibody, pAb)。获得多克隆抗体的途径主要有动物免疫血清、恢复期患者血清或免疫接种人群。多克隆抗体的优点是：作用全面，具有中和抗原、免疫调理、介导补体依赖的细胞毒作用(CDC)、ADCC等重要作用，来源广泛、制备容易；其缺点是：特异性不高、易发生交叉反应，不易大量制备，从而应用受限。


医学免疫学 二、单克隆抗体 1975年，K汕ler和Mil s t e in将可产生特异性抗体的B细胞与无抗原特异性但永生化的骨髓瘤细胞融合，建立了可产生单克隆抗体的B淋巴细胞杂交瘤细胞和单克隆抗体技术（图4-9)。通过该技术融合形成的杂交细胞系即杂交瘤(hybridoma)，既有骨髓瘤细胞大量扩增和永生的特性，又具有免疫B细胞合成和分泌特异性抗体的能力。每个杂交瘤细胞由一个B细胞与一个骨髓瘤细胞融合而骨简瘤细胞被HAT杀死B细胞逐渐死亡，融合细胞存活图4-9单克隆抗体制备示意图通过抗原免疫小鼠，刺激机体产生抗原特异性B细胞。取该免疫小鼠脾细胞（含有B细胞）与HGPRT（次黄嗦呤－鸟嗦呤磷酸核糖转移酶）缺陷型小鼠骨箭瘤细胞在聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)作用下进行细胞融合。由于哺乳动物细胞的DNA合成分为从头(de novo)合成和补救(salvage)合成两条途径，加入HAT选择培养基后，未融合的骨简瘤细胞死亡，未融合的B细胞因不能在体外长期培养也发生死亡，只有融合后形成的杂交瘤细胞可在HAT（次黄嗦呤、氨基蝶呤、胸腺I密唗脱氧核甘）选择培养基中存活和增殖，其既有骨髓瘤细胞大址扩增和永生的特性，又具有免疫B细胞合成和分泌特异性抗体的能力。由千每个杂交瘤细胞由一个B细胞与一个骨简瘤细胞融合而成，而每个B细胞克隆仅识别一种抗原表位，故经筛选和克隆后的杂交瘤细胞仅能合成及分泌一种均一的抗体，即单克隆抗体39第四章抗体握隆抗体的制备过程”)通过基因工程技术制备的抗体或抗体片段称为基因工程抗体(geneticantibody)，既保engineering持mAb均一性、特异性强的优点，又能克服其为鼠源性的弊端，是拓展mAb在人体内使用的重要思路。如人－鼠嵌合抗体(chimericantibody)、人源化抗体(humanizedantibody)、双特异性抗体(bispecific抗体是由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的、具有多种生物学功能的、介导体液免疫的重要效应分子。抗体由两条重链和两条轻链经链间二硫键连接而成，分为可变区、恒定区和较链区。抗体的功能与其结构密切相关。识别并特异性结合抗原是V区的主要功能，而C区则通过激活补体、结合Fe受体（调理作用、ADCC和参与I型超敏反应等）和穿过胎盘发挥作用。多克隆抗体、单克隆抗体和基因工程抗体等人工制备的抗体已得到广泛的应用。


医学免疫学 二、单克隆抗体 成，而每个B细胞克隆仅识别一种抗原表位，故经筛选和克隆化的杂交瘤细胞仅能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体。这种由单一杂交瘤细胞产生，针对单一抗原表位的特异性抗体，称为单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)。其优点是结构均一、纯度高、特异性强、易于制备。（动画4-3“单克antibody)、小分子抗体及人抗体等。 思考题 --－.．一千千一一一一一一一一一一一1.同种异基因移植排斥反应的机制。2.同种异型抗原直接识别与间接识别有何区别？3.同种异基因移植排斥的防治原则。（张利宁）


医学免疫学 4.简述人工制备抗体的方法。（沈倍奋） 补体(complement, C)系统包括30余种组分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。一般情况下，血浆中多数补体成分仅在被激活后才具有生物学功能。多种微生物成分、抗原－抗体复合物以及其他外源性或内源性物质可循三条既独立又交叉的途径，通过启动一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应而激活补体，所形成的活化产物具有调理吞噬、溶解细胞、介导炎症、调节免疫应答和清除免疫复合物等生物学功能。补体不仅是机体固有免疫防御体系的重要组分，也是抗体发挥免疫效应的重要机制之一，并在不同环节参与适应性免疫应答及其调节。补体缺陷、功能障碍或过度活化与多种疾病的发生和发展过程密切相关。（动画5-1"补体系统的发现“)第一节补体的组成与生物学特性构成补体系统的30余种组分按其生物学功能可以分为三类。


医学免疫学 4.简述人工制备抗体的方法。（沈倍奋） 1.补体固有成分是指存在千血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质，包括：心经典途径的C lq、Cl r、C l s、C2、C4;＠旁路途径的B因子、D因子和备解素(properdin,P因子）；＠凝集素途径(MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP)；＠补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9。2.补体调节蛋白(complement regulatory protein)是指存在于血浆中和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子。3.补体受体(complement receptor, CR)是指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活后所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。


医学免疫学 4.简述人工制备抗体的方法。（沈倍奋） 补体系统的命名原则为：参与补体激活经典途径的固有成分按其被发现的先后分别命名为Cl(q、r、s)、C2、…···C9；补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；补体调节蛋白多以其功能命名，如C l抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等；补体活化后的裂解片段以该成分的符号后面附加小写英文字母表示，如C3a、C3b等；灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示，如iC3b。 （二）补体的理化性质 补体系统各成分均为糖蛋白，但有不同的肤链结构。各成分分子量变动范围很大。血清补体蛋白约占血清总蛋白的5%～6%，含量相对稳定，但在某些疾病情况下可有波动。补体固有成分对热不稳定：经56°C温育30分钟即灭活；在室温下很快失活；在0~lO°C中活性仅能保持3~4天，故补体应保存在－20°C以下。紫外线照射、机械振荡等可使补体失活。


医学免疫学 （三）补体的代谢第五章补体系统 不同细胞各自调节其补体的生物合成，例如家族性C3缺乏症患者肝细胞产生的C3明显减少，不足正常的1%，但巨噬细胞产生的C3可超过正常水平；＠补体生物合成可受多种因素调节，其中既包括局部组织特异的因子，也包括多种全身激素。例如：某些补体组分属于“急性期反应物”(acute phase re-ac tant)，机体应激反应中所产生的细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-a,IFN－丫等）可调节其生物合成。3.补体的分解代谢补体代谢率极快，血浆补体每天约有一半被更新。在疾病状态下，补体代谢会发生更为复杂的变化。 第二节补体激活途径 补体固有成分以非活化形式存在千体液中，通过级联酶促反应被激活，产生具有生物学活性的产物。已发现三条补体激活途径，它们有共同的终末反应过程（图5-1)。


医学免疫学 经典途径MBL途径旁路途径三1病原体表面i甘露糖残基门石朊石玉而多糖前端反应末端通路｛ 图5-1补体三条活化途径示意图前端反应指活化反应开始至生成C5转化酶的过程，三条激活途径各异；末端通路指C5激活至攻膜复合物(MCA)形成的过程，为三条途径所共有经典途径(classical pathway)指激活物与Clq结合，顺序活化Clr、Cls、C4、C2、C3，形成C3转化酶(C4b2a)与C5转化酶(C4b2a3b)的级联酶促反应过程（图5-2)。Cl通常以Clq(Clr)2(Cls)2复合大分子形式存在于血浆中。C2血浆浓度很低，是补体活化级联酶促反应的限速成分。C3是血浆中浓度最高的补体成分，是三条补体激活途径的共同组分。


医学免疫学 经典途径MBL途径旁路途径三1病原体表面i甘露糖残基门石朊石玉而多糖前端反应末端通路｛ 1.激活物经典途径的激活物主要是与抗原结合的lgG、IgM分子。此外，血清中C反应蛋白(CRP汃淀粉样蛋白p成分(SAP)和五聚素3（PI'X3)等蛋白能识别并结合微生物表面成分，如磷脂胆碱磷脂酰乙醇胺等，进而激活Clq；某些细菌细胞壁上的蛋白成分以及G十菌的胞壁酸(LTA)还能直接激活Clq。入类不同类型抗体活化Clq的能力各异(IgM>lgG3>lgG1>lgG2), IgG4无激活经典途径的能力。2.活化过程Clq与2个以上抗体Fe段结合可发生构型改变，使与Clq结合的Clr活化，活化的Clr激活Cls的丝氨酸蛋白酶活性。活化的Cls的第一个底物是C4。在M忙存在下，Cls使C4裂解为C4a和C4b，其中部分C4b结合至紧邻抗原抗体结合处的细胞或颗粒表面。Cls的第二个底物是C2分子。在Mg2+存在下，C2与C4b形成复合物，被Cls裂解而形成C2a和C2b;C2a可与C4b结合成C4b2a复合物即C3转化酶(C3convertase)，后者使C3裂解为C3a和C3b,此乃补体活化级联反应中的枢纽性步骤。新生的C3b可与C4b2a中C4b结合，形成C4b2a3b即C5转v，才戊｝图5-2补体激活经典途径的前端反应Clq与IC结合后被活化，依次激活Clr和Cls;Cls依次裂解C4和C2，形成C3转化酶(C4b2a);C4b2a裂解C3，形成C5转化酶(C4b2a3b)化酶(CS convertase)，进入补体激活的末端通路（图5-2)。C3a游离于液相，是重要的炎症介质。另外，C3b还可进一步被裂解为C3c、C3dg、C3d等小片段，其中C3d可参与适应性免疫应答（见第十三章）。（动画5-2“补体激活经典途径的前端效应”)C5转化酶(C4b2a3b)将C5裂解为C5a、C5b;C5a游离于液相，是重要的炎症介质，C5b可与C6稳定结合为C5b6; C5b6自发与C7结合成C5b67，暴露膜结合位点，与附近的细胞膜非特异性结合；结合千膜上的C5b67可与C8结合，所形成的C5b678可促进与多个C9分子聚合，形成C5b6789n复合物，此即攻膜复合物(membrane attack complex, MAC)（图5-3)。插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成＂渗漏斑＂，或形成穿膜的亲水性孔道，可容许水、离子及可溶性小分子等经此孔道自由流动。由千胞内胶体渗透压较胞外高，故大量水分内流，导致胞内渗透压降低、细胞逐渐肿胀并最终破裂（＂溶破”)。（动画5-3“补体激活的共同末端通路”)旁路途径(alternative pathway)又称替代激活途径，其不依赖千抗体，而由微生物或外源异物直接激活C3,在B因子、D因子和备解素P因子参与下，形成C3转化酶和C5转化酶，启动级联酶促反应过程。在生物进化的种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。


医学免疫学 经典途径MBL途径旁路途径三1病原体表面i甘露糖残基门石朊石玉而多糖前端反应末端通路｛ 1.激活物某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖均可成为旁路途径“激活物”，它们实际上是为补体激活提供保护性环境和接触的表面。 2.活化过程此途径从C3开始。生理条件下，血 细胞内清C3受蛋白酶等作用可发生缓慢而持久的水解，产生图5-3补体激活的共同末端通路及攻膜复合低水平C3b。自发产生的C3b绝大多数在液相中快速物结构示意图失活，少数可与附近的膜表面结构共价结合，膜表面结C5转化酶裂解C5，所产生的C5b依次与C6、构不同，产生不同的结果：心结合千自身组织细胞表面C7、C8、C9结合为大分子复合体（即MAC)，形的C3b，可被多种调节蛋白降解、灭活；＠结合于“激活成以C9为内壁、直径约10nm的穿膜通道物”表面的C3b，可与B因子结合，在M忙存在下，结合的B因子被D因子裂解为Ba和Bb,Bb仍与C3b结合，形成C3bBb，即旁路途径C3转化酶。


医学免疫学 2.活化过程此途径从C3开始。生理条件下，血 旁路途径中，备解素(P)可结合细菌表面，稳定C3b与B b结合形成C3转化酶，防止其被降解。结合于激活物表面的C3bBb可裂解更多C3分子，新生的C3b又可与Bb结合为新的C3bBb，形成旁路激活的正反馈放大效应（图5-4)。（动画5-4“补体激活的旁路途径及C3b的放大效应”)图5-4旁路途径及C3b的放大效应颗粒表面的C3b与B因子结合形成C3bB，在D因子作用下生成C3bBb,P因子与之结合成C3bBbP，裂解C3后生成C3bBb3b，然后裂解C5进入末端通路。C3bBb裂解C3，新生的C3b结合至“激活物”表面，B因子与之结合并被D因子裂解，产生新的C3bBb，从而形成正反馈放大环路C3b可与C3bBb复合物结合为C3bBb3b，此即旁路途径C5转化酶。其后的末端通路与经典途径完全相同。


医学免疫学 （三）凝集素途径 凝集素途径(l ec tin pathway)又称MBL途径(MBL pathway)，指血浆中甘露糖结合凝集素(man nose-b\nding lectin, MBL)、纤维胶原素(ficolin, FCN)等直接识别病原体表面糖结构，依次活化MBL相关丝氨酸蛋白酶(MEL-associated serine protease, MASP)、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。活化的MASP2发挥其丝氨酸蛋白酶活性，裂解C4，所产生的C4b片段共价结合于病原体表面，随后与C2结合，后者也被MASP2裂解，生成与经典途径相同的C3转化酶C4b2a，继之裂解C3产生C5转化酶C4b2a3b，最后进入补体激活的末端通路（图5-5)。


医学免疫学 （三）凝集素途径 另外，活化的MASPl可直接裂解C3产生C3b，在D因子和P因子参与下，激活补体旁路途径（图5-5)。因此，凝集素途径对经典途径和旁路途径的活化具有交叉促进作用。（动画5-5“补体激活的凝集素途径”)（四）三条补体激活途径的特点在生物种系进化中，三条补体激活途径出现的先后顺序是旁路途径--+MBL途径一经典途径。三条途径起点各异，但存在相互交叉，并具有共同的末端通路（图5-6)。


医学免疫学 （三）凝集素途径 1．经典途径主要特点为：O激活物主要是由IgG或IgM结合膜型抗原或游离抗原所形成的免疫复合物(IC),Clq识别抗原－抗体复合物是该途径的起始步骤；＠C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2a3b;＠其启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期（或恢复期）才能发挥作用，并参与抵御相同病原体再次感染机体。现在发现有些微生物可直接或通过C反应蛋白等结合后间接激活图5-5补体激活的凝集素途径MBL-MASP或FCN-MASP结合千病原体表面糖结构，MBL或FCN构象改变，分别激活MASPl和MASP2；活化MASP2依次裂解C4和C2，产生C3转化酶C4b2a，继之裂解C3形成C5转化酶C4b2a3b；活化的MASP I直接裂解C3产生C3b，在D、P因子参与下，产生C3转化酶C3bBb或C3bBbP，继之裂解C3形成C5转化酶C3bBb3b；最后进入末端通路（攻膜复合物）


医学免疫学 病原体甘＋露糖残厂C3厂C3\-+c,言B因子D因子C l q，启动经典激活途径。 2.旁路途径主要特点为：心激活物是细菌、真菌或病毒感染细胞等，为自发产生的C3b提供反应表面；＠C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb和C3bBb3b;＠存在正反馈放大环路；＠无需抗体存在即可激活补体，故在抗体产生之前的感染早期或初次感染即可发挥作用。3.凝集素途径主要特点为：心激活物质非常广泛，主要是多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，由MBL和FCN等识别；＠除识别机制有别千经典途径外，后续过程基本相同；＠对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用；＠无需抗体参与即可激活补体，可在感染早期或初次感染中发挥作用。


医学免疫学 第三节补体激活的调节 机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：心控制补体活化的启动；＠补体活性片段发生自发性衰变；＠血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用（图5-7)。各类补体调节蛋白针对补体激活途径关键环节的调节机制如表5-1。（动画5-6“补体调节蛋白作用的关键环节”)（一）针对经典途径前端反应的调节机制·1C4b2a是经典途径和凝集素途径的C3转化酶。针对C4b2a的调节因子均发挥负调控作用，主要是阻断C4b2a形成，或分解巳形成的C4b2a，使之灭活。另外，C5转化酶C4b2a3b也受此机制调控。在该环节起作用的补体调节蛋白有Cl抑制物(Cl inhibitor, ClINH)、CRl、C4结合蛋白(C4binding protein, C4hp)、膜辅蛋白(membrane co-factor protein, MCP)、1因子、衰变加速因子(decay-accelerating factor, OAF)等。


医学免疫学 二＼三忙 图5-7补体调节蛋白作用的关键环节补体调节蛋白主要通过控制补体激活途径中某些关键环节(C3转化酶C4b2a、C3bBb以及MAC形成和活性）而发挥作用可溶性调节蛋白Cl抑制物(CllNH)抑制Clr、Cls、MASP活性，阻断C4b2a形成C4结合蛋白(C4bp)抑制C4b2a、C4b2a3b形成与活性I因子(If)抑制C4b2a、C4b2a3b、C3bBb、C3bBb3b形成与活性H因子(Hf)抑制C3bBb、C3bBb3b形成与活性P因子(Pf)稳定C3bBb S蛋白(SP)抑制MAC形成群集素抑制MAC形成膜型调节蛋白补体受体1(CRl)抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性衰变加速因子(DAF,CD55)抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性膜辅蛋白(MCP,CD46)抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性MIRUCD59抑制MAC形成（二）针对旁路途径前端反应的调节机制多种调节蛋白可调控旁路途径C3转化酶(C3bBb)形成，或抑制已形成C3转化酶的活性。旁路途径C5转化酶C3bBb3b也受此机制调控。此外，P因子起正调节作用。（三）针对MAC的调节机制补体活化的共同末端通路中，多种补体调节蛋白可抑制MAC形成和活性，从而保护自身正常细胞免遭补体攻击。这些因子包括膜反应性溶破抑制物(membrane inh加tor of reactive lysis, MIRL)、同源限制因子(homologous restriction factor, HRF)亦称C8结合蛋白(CS-binding protein, C8bp)、S蛋白(S protein, SP)、群集素(clusterin)等。


医学免疫学 二＼三忙 此外，病原体能产生一些物质抑制补体活化，逃避补体系统的攻击。如脑膜炎奈瑟氏菌产生的H因子结合蛋白(fHbp)及其外膜蛋白PorA可分别将H因子和C4bp募集到细菌表面，灭活黏附其表面的C3b；金黄色葡萄球菌分泌的补体抑制因子SCIN(staphylococcal complement inh加tor)能结合C4b2a、C3bBb，抑制C3转化酶活化等。\1”<}（一）补体的生物功能补体活化的共同终末效应是在细胞膜上组装MAC，介导细胞溶解效应。同时，补体活化过程中生成多种裂解片段，通过与细胞膜相应受体如I型补体受体(CR l、C3b/C4b受体）、I[型补体受体(CR2、C3b受体、CD21)、III型补体受体(CR3)、W型补体受体(CR4)、C5aR、C3aR、ClqR等结合而介导多种生物学功能。1.细胞毒作用补体系统激活后，最终在靶细胞表面形成MAC，从而使细胞内外渗透压失衡，导致细胞溶破。该效应的意义为：参与宿主抗细菌（主要是G一细菌）、抗病毒及抗寄生虫等防御机制；参与机体抗肿瘤免疫效应机制；某些病理情况下引起机体自身细胞破坏，导致组织损伤与疾病（如血型不符输血后的溶血反应以及自身免疫病）。


医学免疫学 二＼三忙 2.调理作用(opsonization)补体激活产生的C3b、C4b、iC3b等片段直接结合千细菌或其他颗粒物质表面，通过与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬（图5-8)。这种调理吞噬的作用是机体抵御全身性细菌感染和真菌感染的重要机制之一。（动画5-7"C3b-CR1的调理图5-8C3b/CR1的调理作用病原体被IgG或补体C3b包被，可分别通过与吞噬细胞表面FcR或CRI结合而被吞噬3.炎症介质作用补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的片段，如C5a、C3a和C4a等。三者均可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他生物活性物质，引起血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等，从而介导局部炎症反应。C5a对中性粒细胞有很强的趋化活性，并可刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等。4.清除免疫复合物补体成分可参与清除循环免疫复合物(IC)，其机制为：C3b与IC结合，同时黏附于CRl十红细胞、血小板，从而将IC运送至肝脏和脾脏被巨噬细胞吞噬、清除，此作用被称为免疫黏附(immune adherence)（图5-9)。


医学免疫学 （二）补体的病理生理学意义 1.机体抗感染防御的主要机制在抗感染防御机制中，补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁。病原微生物侵入机体后，补体旁路途径或MBL途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级图5-9C3b/CR1介导的免疫黏附作用可溶性IC体积小，难以被吞噬细胞捕获，但其可激活补体经典途径产生C3b,IC-C3b黏附于CRl十红细胞和血小板，形成较大的复合物并随血液流经肝脏和脾脏，可由该处巨噬细胞捕捉、吞噬而被清除联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。综上所述，补体的生物学意义远超出单纯非特异性防御的范畴，而涉及包括适应性免疫应答在内的广泛生理功能：补体系统既是固有免疫防御的一部分，又是特异性体液免疫应答的重要效应机制；补体可调节适应性免疫应答，并与体内其他蛋白系统相互联系。


医学免疫学 第五节补体与疾病的关系 补体遗传缺陷、功能障碍或过度活化，均可参与某些疾病的病理过程。（一）遗传性补体缺损相关的疾病几乎所有补体成分均可能发生遗传性缺损，其多为常染色体隐性遗传。遗传性补体缺陷所致疾病约占原发性免疫缺陷病的2%，以参与经典途径补体组分的缺陷较常见（见第二十章）。由于补体成分缺损，致使补体系统不能被激活，导致患者对病原体易感，同时由千体内免疫复合物清除障碍而易患相关的自身免疫病。此外，还有些特殊的补体缺陷病，如ClINH缺陷可引起遗传性血管神经性水肿(HAE),DAF缺陷可引起夜间阵发性血红蛋白尿症(PNH)。 第五章补体系统（二）补体与感染性疾病 补体在机体抵御致病微生物感染中起重要作用。某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，其机制为：CD某些微生物与C3b、iC3b、C4b等补体片段结合，通过CRl、CR2而进入细胞，使感染播散。＠某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞，如EB病毒以CR2为受体；麻疹病毒以MCP为受体；柯萨奇病毒和大肠埃希菌以DAF为受体。＠某些微生物感染机体后，能产生一些与补体调节蛋白功能相似的蛋白抑制补体活化，从而逃避机体补体系统的攻击。


医学免疫学 （三）补体与炎症性疾病 补体激活是炎症反应中重要的早期事件。创伤、烧伤、感染、缺血－再灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物（如C3a、C5a和非溶破效应的C5b-7、C5b-8、C5b-9等），可激活单核细胞、内皮细胞和血小板，使之释放炎症介质和细胞因子而参与炎症反应。另一方面，补体系统通过与凝血系统、激肤系统和纤溶系统间的相互作用，并与TNF-a,PAF、IL-1、IL6、IL-8等细胞因子彼此协同或制约，在体内形成极为复杂的炎性介质网络，扩大并加剧炎症反应，从而参与多种感染和非感染性炎症疾病的病理过程。因此，适时恰当地抑制补体功能可能成为治疗某些疾病的有效策略。


医学免疫学 （三）补体与炎症性疾病 补体系统包括30余种可溶性蛋白和膜蛋白，是体内重要的免疫效应放大系统，广泛参与固有免疫和适应性免疫的效应机制。在某些激活物作用下，补体固有成分循不同途径被激活。迄今已发现补体激活的经典途径、凝集素途径和旁路途径。三者具有共同的末端通路，最终形成攻膜复合物，通过溶细胞效应而发挥重要生理和病理作用。另外，补体活化过程中还产生多种具有重要生物学效应的活性片段，参与机体免疫调节和炎症反应。针对补体激活，体内存在极为复杂和严密的调节机制，以维持内环境稳定。补体固有成分或其调节蛋白缺陷，可引起补体功能紊乱，从而导致某些免疫病理过程的发生和发展。 思考题1补体激活有哪三条途径？各自的生物学意义如何？ 2.补体激活是如何调节的？3.补体有哪些生物学功能？4.补体系统相关的疾病有哪些？简述其机制。