病理生理学 （一）胰岛素绝对不足 胰岛素绝对不足主要是指胰岛B细胞损伤，导致胰岛素生成或（和）分泌障碍，使血液中胰岛素含量降低。常见原因主要包括免疫因素、遗传因素及环境因素等。1.免疫因素胰岛素生成或分泌不足的关键环节是胰岛B细胞的进行性损害。 （三）胰岛素桔抗激素失调 胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等均可升高血糖，其中最主要的是胰高血糖素(glucagon)，是维持血糖稳态的关键性调节激素。血糖浓度负反馈调节胰高血糖素的分泌。胰岛素可通过降低血糖而间接促进胰高血糖素分泌，也可通过旁分泌方式，直接作用于胰岛A细胞，抑制其分泌。交感神经兴奋亦可促进胰高血糖素分泌。高胰高血糖素血症所致的肝糖原分解和糖异生过多，是高血糖发病的重要环节。4.胰岛A细胞的胰岛素抵抗胰岛A细胞胰岛素抵抗是由于胰岛素受体后信号转导通路受损所致，其原因可能与血中的游离脂肪酸增加，脂毒性作用导致细胞的氧化应激反应有关。（四）其他因素1.肝源性高血糖肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝脏疾病，可引起糖耐量减退，血糖升高。其主要机制是：O继发性胰岛功能不全；＠胰高血糖素灭活减弱，糖代谢的酶系统破坏、功能结构改变，糖吸收、利用障碍；＠胰岛素抵抗；＠肝病治疗中使用过多的高糖饮食、大量皮质激素和利尿剂的应用等。.2.肾源性高血糖尿毒症、肾小球硬化等肾功能严重障碍时，由于对胰岛素有不同程度的抗拒，肝糖原分解增强，同时肾糖阙的改变，也可引起高血糖。3.应激性高血糖主要与体内儿茶酚胺、皮质激素及胰高血糖素分泌增高有关，可见于外科大手术、严重感染、大面积创伤、烧伤、大出血、休克等。4.内分泌性高血糖体内除直接参与血糖调控的胰高血糖素外，肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等均属胰岛素的桔抗性激素，这些激素水平升高，可明显提高机体的能量代谢水平。可见于肢端肥大症、嗜辂细胞瘤、甲亢、库欣综合征等。5.妊娠性高血糖妊娠时胎盘可产生雌激素、孕酮、催乳素和胎盘生长激素等多种桔抗胰岛素的激素，还能分泌胰岛素酶，加速胰岛素的分解。


病理生理学 （三）胰岛素桔抗激素失调 6.药物性高血糖重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)可明显升高血糖，甚至引起难以控制的高血糖症。使用抗精神病药物治疗的患者，胰岛素抵抗指数上升。免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus, FK506)可抑制钙调磷酸酶的活性，驱动蛋白重链的去磷酸化，进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。7.其他因素引起的高血糖肥胖、高脂血症、某些肌损伤及遗传病、有机磷中毒等，均可引起高血糖。 二、高血糖症对机体的影响 胰岛B细胞胰岛素分泌能力和（或）胰岛素生物作用缺陷，可导致胰岛素绝对或相对不足，引起一系列代谢紊乱（图5-2)。 胰岛素绝对缺乏（一）代谢紊乱 1．渗透性脱水和糖尿心血糖急剧升高引起细胞外液渗透压增高，水从细胞内转移至细胞外，可导致细胞内液减少，引起细胞脱水。脑细胞脱水可引起高渗性非酮症糖尿病患者昏迷。＠血糖浓度高于肾糖阙，肾小球滤过的葡萄糖多千肾小管重吸收的葡萄糖，葡萄糖在肾小管液中的浓度升高，小管液中的渗透压明显增高，阻止了肾小管对水的重吸收，丢失大量的细胞外液，从而出现渗透性利尿和脱水，临床表现为糖尿、多尿、口渴。


病理生理学 胰岛素绝对缺乏（一）代谢紊乱 2.物质代谢紊乱胰岛素分泌绝对不足和（或）胰岛素生物学效应降低，肝脏、骨骼肌、脂肪组织等效应器官，对葡萄糖的摄取、利用减少，肝糖原分解加强，引起高血糖；脂肪组织从血液摄取甘油三酷减少，脂肪合成降低；脂蛋白酷酶活性降低，血游离脂肪酸和甘油三酷浓度升高；蛋白质合成减少，分解加速，出现负氮平衡。3.酮症酸中毒高血糖症时，由于机体不能很好地利用血液中的葡萄糖，各组织细胞处于糖和能量的饥饿状态，可引起脂肪分解加速，血中游离脂肪酸增加，酮体生成增加超过了酮体的利用，大量酮体堆积在体内形成酮症，发展为酮症酸中毒和高钾血症。


病理生理学 （二）多系统器官损害 高血糖时血红蛋白两条B链N端的缅氨酸可与葡萄糖化合生成糖化血红蛋白。长期持续的高血糖患者，由于血红蛋白发生糖基化，且组织蛋白也发生非酶糖化，生成糖化终产物。糖化终产物刺激糖、脂及蛋白质，自由基生成增多，引起生物膜脂质过氧化增强、细胞结构蛋白和酶的琉基氧化形成二硫键；染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂，最终导致血管内皮细胞损伤，细胞间基质增加等，引起长期高血糖患者的眼、心、肾、神经等组织器官发生并发症。长期的高血糖会使半寿期较长的蛋白质发生非酶促糖基化反应，胶原蛋白、晶体蛋白、髓鞘蛋白和弹性硬蛋白等变性，引起血管基底膜增厚、晶体混浊变性和神经病变等病理变化，导致相应的组织结构损伤，是多系统脏器损害的病理基础（图5-3)。吓己学反应，生成过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite, ONOO-），该反应在使一氧化氮失活的同时，还增加了ONOO的浓度。后者是一种强氧化剂，是一氧化氮细胞毒效应的主要中介物质。oNoo-还能衍生多种其他氧化剂，在体内过量产生时可导致氧化损伤，介导多种病理过程。血中升高的硝基酪氨酸则可以诱导心肌细胞、内皮细胞、神经纤维元的凋亡。


病理生理学 （二）多系统器官损害 血糖增高易发生念珠菌和其他一些罕见的感染；长期尿糖阳性的女性易发生阴道炎。4.血液系统病变高血糖可引起血液凝固性增高，导致血栓形成。其发生机制是：心高血糖在增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂－1(plasminogen activator inh加tor1,PAI-1)活性的同时，还可以降低血纤维蛋白及组织纤维蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高与血浆纤维蛋白原的浓度有关。在细胞水平，高血糖可改变细胞正常的氧化还原状态，引起NADH/NAD十比率升高，降低一氧化氮的生物利用率，使低密度脂蛋白生成增加，促凝因子激活。＠血糖增高，糖代谢紊乱。糖是碳水化合物，具有高黏度、不易水解的特性，又带有少量电荷基团，容易吸附于红细胞的表面，使红细胞表面部分电荷遮蔽，从而导致表面电荷减少，红细胞与血浆之间的电位降低，使全血黏度和血浆黏度增高。当血浆黏度增高时，血流量减少，不利于组织灌流，造成组织缺血，易形成血栓性疾病，这是临床上高血糖症合并冠心病及其他慢性血管病变的重要病理基础之一。＠高血糖时，糖化血红蛋白与氧的亲和力升高，导致组织缺氧，血流减慢，血黏度增高，促使血栓的形成。＠高血糖的状态下，血液高渗，血黏度升高，使血液在流动过程中耗能增加；同时糖酵解过程中的关键限速酶活性明显降低，糖酵解异常，红细胞供能减少。能耗增加而供能又减少，则使血流速度更加缓慢，导致微循环功能障碍，血栓形成或引起栓塞。


病理生理学 （二）多系统器官损害 5.晶状体病变长期高血糖，可导致晶状体肿胀，出现空泡，某些透明蛋白变性、聚合、沉淀，导致白内障。其发生机制是：心过高的葡萄糖进入晶状体后，形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶状体，致使晶状体内晶体渗透压升高，水进入晶状体的纤维中，引起纤维积水、液化而断裂；山梨醇在视网膜毛细血管周围细胞中堆积，引起视网膜缺血性损伤。＠代谢紊乱，致使晶状体中的ATP和还原型谷胱甘肤等化合物含量降低、晶状体蛋白糖基化；高血糖干扰了肌醇磷脂的代谢，导致细胞内多种代谢紊乱，毛细血管收缩功能障碍，自身调节失常引起血液循环紊乱。＠糖化血红蛋白增高，血液呈高凝状态，血液黏稠度增加，致使血流减慢、微血栓形成，导致视网膜淤血性损伤。6.肾脏病变长期高血糖，通过改变肾脏血流动力学以及代谢异常引起肾脏功能病变，主要表现为蛋白尿、水肿、电解质平衡紊乱、高血压和氮质血症。其发生机制为：心肾组织局部糖代谢紊乱，通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物；＠多元醇通路的激活；＠二酰基甘油－蛋白激酶C途径的激活；＠己糖胺通路代谢异常。这些因素共同作用，引起肾小球基底膜增厚、细胞外基质增加、肾小球毛细血管通透性升高。


病理生理学 （二）多系统器官损害 7.肢端坏疽主要表现为进行性肢端缺血、手足麻木及溃烂坏死。主要原因是肢端缺血、缺氧、水肿、营养物质匮乏、代谢产物堆积，细菌容易感染而发生干性坏疽。病理生理基础是血管病变、周围神经病变合并感染。其发生机制是：心高血糖引起代谢紊乱，导致周围神经损伤及动脉粥样硬化、毛细血管内皮细胞损伤并增生，基底膜增厚，致使血管腔狭窄或阻塞，血流减少或血供停止；＠高血糖引起血液黏稠度增高，加重微循环障碍。


病理生理学 （二）多系统器官损害 8.高血糖对其他器官、系统的影响高血糖时，由于组织蛋白糖基化作用(glycosylation)增加以及血管病变，皮肤出现萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤。长期血糖增高所引起的代谢紊乱、血管病变，可导致骨和关节的病变，如关节活动障碍、骨质疏松等。58三、高血糖症防治的病理生理基础(—)饮食治疗合理的饮食有利千控制高血糖，减轻体重，改善代谢紊乱；同时可以减轻胰岛B细胞的负担，使胰岛组织结构和功能得到适当恢复；并可减少降糖药物剂量。＼。叶i}长期、合理地运动可降低机体儿茶酚胺的分泌，血浆胰岛素水平降低，上调胰岛素受体数，提高骨骼肌等组织对胰岛素的敏感性和葡萄糖的利用能力。同时，可以上调外周组织的脂蛋白酶活性，提高肌肉利用脂肪酸能力，改善脂质代谢紊乱，降低血脂水平，控制体重。 （三）药物治疗 在使用降糖药物尤其是胰岛素时，应密切监测患者血糖水平，防止因剂量过大而导致低血糖反应。由胰岛素用量过大引起的低血糖，严重时可因中枢神经系统的代谢被抑制引起昏迷和休克，即胰岛素休克(i nsulin shock)。3.其他治疗可进行胰腺移植、胰岛细胞移植、干细胞治疗等，以替代损伤的胰岛B细胞分泌胰岛素。


病理生理学 第二节低血糖症 低血糖症(hypoglycemia)指空腹时血糖水平低于2.8mmoVL(50mg/dl)。低血糖症可由多种病因引起，是以血糖浓度过低、交感神经兴奋和脑细胞缺氧为主要表现的临床综合征，主要表现为：心血糖低于极限；©出现以神经、精神症状为主的症候群；＠给予葡萄糖后，症状立即缓解。


病理生理学 一、病因及发病机制 低血糖症发病的中心环节为血糖的来源小于去路，包括机体的葡萄糖摄入减少、肝糖原分解和糖异生减少和（或）机体组织消耗利用葡萄糖增多两个方面。（一）血糖来源减少4.升高血糖激素缺乏很多原因可以导致机体升高血糖的激素减少，常见因素有：(1)胰高血糖素缺乏：胰高血糖素对低血糖的反应性下降，负反馈调节机制受损，引起低血糖症。主要发生机制是：心肝细胞膜受体激活依赖cAMP的蛋白激酶活性下降。胰高血糖素与受体结合障碍，使糖原合成酶活性增高而抑制磷酸化酶，肝糖原分解减少，血糖降低；＠增加2,6－二磷酸果糖的合成，糖酵解被激活，糖异生减少；＠抑制磷酸烯醇式丙酮酸狻激酶的合成，激活肝L型丙酮酸激酶，抑制肝脏摄取血中的氨基酸，从而抑制糖异生；＠通过抑制脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，减少脂肪动员。例如，特发性反应性低血糖，可能与胰高血糖素受体的降解和受体敏感性下降及分泌障碍有关。


病理生理学 一、病因及发病机制 (2)糖皮质激素缺乏：肾上腺皮质功能减退，糖皮质激素分泌减少，可导致：心抑制肌蛋白分解，氨基酸产生减少，肝脏糖异生原料减少，糖异生途径的关键酶－磷酸烯醇式丙酮酸狻激酶的合成减少；＠促进肝外组织摄取和利用葡萄糖；＠抑制脂肪组织动员，血中游离脂肪酸减少，也可间接促进周围组织摄取葡萄糖，引起低血糖症。(3)肾上腺素缺乏：肾上腺素主要在应激状态下发挥其血糖调节作用，可以加速糖原分解，升高血糖水平。肾上腺素减少可以引起应激性低血糖症。


病理生理学 （二）血糖去路增加 1.血液中胰岛素增高加速葡萄糖分解代谢的常见因素有：(1)胰岛素自身抗体和抗胰岛素受体自身抗体形成：心抗胰岛素抗体可与胰岛素结合，形成无生物活性的复合物，使胰岛素的降解减少，当胰岛素与抗体突然解离释放出大量游离胰岛素即可造成低血糖症，如胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmunity syndrome, IAS)，可能是继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤（分泌异常的胰岛素样生长因子－II）之后，引起自发性低血糖的第三大原因；＠抗胰岛素受体抗体具有很强的胰岛素活性，其活性比胰岛素强10倍，抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合产生类胰岛素作用也可引起低血糖。(2)植物神经功能紊乱：如特发性功能性低血糖症，主要见千情绪不稳定和神经质的中年女性，精神刺激、焦虑常可诱发。其发病可能是由于植物神经功能紊乱时，迷走神经紧张性增高使胃排空加速及胰岛素分泌过多引起。


病理生理学 （二）血糖去路增加 (3)与饮食相关的反应性低血糖：可能与进食后神经体液对胰岛素分泌或糖代谢调节欠稳定有关。心胃切除术后，食物从胃排至小肠速度加快，葡萄糖吸收过快；肝硬化患者营养物质的快速消化吸收，刺激胰岛素大量分泌，其分泌高峰晚于血糖高峰，多于进食后2小时左右出现；＠早期II型糖尿病患者胰岛素快速分泌相出现障碍，胰岛素从胰腺B细胞释放延迟，表现为葡萄糖耐釐试验(oral glucose tolerance test, OGTI)的早期为高血糖，继之发生迟发性低血糖。2.胰岛素－葡萄糖耦联机制缺陷B细胞磺脉类药物受体或谷氨酸脱氢酶缺乏，可引起B细胞内的胰岛素－葡萄糖耦联机制缺陷。B细胞的K十通道由磺脉类药物受体(sulfonylurea receptor1, SURI)和内向整流钾通道(KIR6•2)两种亚单位组成。SURl和KIR6•2基因突变后，SUR1对Mg2+-ADP兴奋性反应下降，ADP桔抗ATP对K十通道的抑制作用减弱，导致k十通道关闭，细胞处于除极状态，Ca“通道自动开放，B细胞内Ca2＋增加，诱发胰岛素待续分泌，导致低血糖发生。


病理生理学 （二）血糖去路增加 3.药物性低血糖口服降血糖药、注射胰岛素也是引起低血糖的常见原因，多见千老年人和肝肾功能不全者，由千药物不能及时降解、代谢而出现低血糖。B肾上腺素能受体括抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、奎尼丁、水杨酸类、复方磺胺甲噫挫、环丙沙星等也有引起低血糖的可能性。4.葡萄糖消耗过多常见千哺乳期妇女、剧烈运动或长时间重体力劳动后，尤其是植物神经不稳定或糖原储备不足者。临床还见千重度腹泻、高热和重症甲状腺功能亢进者。 二、低血糖症对机体的影响 低血糖症对机体的影响以神经系统为主，尤其是交感神经和中枢神经系统。 第五章糖代谢紊乱（－）对交感神经的影响 低血糖刺激交感神经受体后，儿茶酚胺分泌增多，进一步引起胰高血糖素的分泌，导致血糖水平增高；儿茶酚胺又可作用于B肾上腺素受体而影响心血管系统。临床表现为患者烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、心动过速和血压升高等交感神经兴奋的症状，伴冠心病者常因低血糖发作而诱发心绞痛甚至心肌梗死。


病理生理学 （二）对中枢神经系统的影响 中枢神经系统对低血糖最为敏感。最初仅表现为心智、精神活动轻度受损，继之出现大脑皮质受抑制症状，随后皮质下中枢和脑干相继受累，最终将累及延髓而致呼吸系统、循环系统功能障碍。其主要原因是：心神经细胞本身无能量贮备，其所需能量几乎完全依赖于血糖提供；＠脑细胞对葡萄糖的利用无需外周胰岛素参与。低血糖症时脑细胞能量来源减少，很快出现神经症状，称为神经低血糖症(neuroglycopenia)。（三）低血糖发作的警觉症状不敏感反复发作的低血糖可减少低血糖发作的警觉症状，促发无察觉性低血糖产生。低血糖昏迷时，分泌物或异物误吸入气管可引发窒息或肺部感染，甚至诱发急性呼吸窘迫综合征。


病理生理学 三、低血糖症防治的病理生理基础 临床上低血糖症常由药物引起，故应加强合理用药。反复严重低血糖发作且持续时间较长者，易引起不可恢复的脑损害，故应及早识别和防治。（－）病因学防治适当减少降血糖药物的用量。（二）低血糖发作时的处理原则维护重要脏器功能是决定低血糖预后的关键。低血糖发作时，要迅速补充葡萄糖，恢复正常血糖水平。因此，在低血糖发作的当时，应立即摄入含糖较高的食物，如糖果、饼干、果汁等。严重时应及时适量静脉推注50％葡萄糖，可迅速升高血糖。 1.胰高血糖素失调如何引起高血糖症？2.严重肝脏疾患为什么可以引起高血糖症？3.糖代谢紊乱为什么会引起渗透性脱水？4.高血糖对心血管系统有哪些影呴？5.高血糖导致脑缺血损伤的机制是什么？ 6.高血糖对眼晶状体有哪些影响？为什么？7.高血糖引起肾脏损伤的机制是什么？8.低血糖发作时的处理原则是什么？


病理生理学 （王学江）第五章糖代谢紊乱第六章脂代谢紊乱 脂质(lip记）是脂肪酸和醇作用生成的酷及其衍生物的总称。脂代谢与糖代谢、蛋白质代谢是人体非常重要的三大营养物质代谢。正常脂代谢由三部分组成：内源性代谢途径、外源性代谢途径和胆固醇逆转运。脂代谢紊乱是指各种遗传性或获得性因素引起血液及其他组织器官中脂类及其代谢产物异常的病理过程。


病理生理学 （王学江）第五章糖代谢紊乱第六章脂代谢紊乱 血脂是血浆中脂质成分的总称，包括甘油三酷(triglycerides, TG)、磷脂、胆固醇、胆固醇酷和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)等。肠道吸收的外源性脂质、肝肠合成的内源性脂质及脂肪组织贮存的脂肪动员都必须先经血液再到其他组织，因此脂代谢的核心是血脂代谢。脂质不溶于水，必须与血液中的载脂蛋白(apolipoprotei n, apo)结合在一起形成脂蛋白(lipoprotein)才能在血液中运输至组织细胞代谢。脂蛋白是脂质成分在血液中存在、转运及代谢的形式。血脂代谢紊乱常通过血浆脂蛋白代谢紊乱反映出来。血浆脂蛋白代谢紊乱是指各种因素造成血浆中脂质含量增高或降低，或载脂蛋白结构与功能改变，导致脂蛋白含量和（或）性质发生改变，主要表现为高脂蛋白血症和低脂蛋白血症。脂代谢紊乱可引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化性心脑血管疾病、肥胖症、非酒精性脂肪肝等。


病理生理学 第一节概述—、脂蛋白的组成、分类和功能 成熟的脂蛋白是球形颗粒，由含胆固醇酷和甘油三酷的疏水性核和含磷脂、游离胆固醇(free cholesterol, FC汃载脂蛋白的亲水性外壳组成。各类脂蛋白含有的蛋白质、胆固醇、甘油三酷、磷脂等成分比例和含量不同，使得脂蛋白的密度、颗粒大小、分子量、带电荷强度各不相同。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为5类：乳糜微粒(chylomic~on, CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)、低密度脂蛋白(low density lipopro tein, LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒直径则依次变小。此外，还有一种脂蛋白称为脂蛋白(a)[lipoprotein(a), Lp(a)]，是载脂蛋白（a)通过二硫键与LDL形成的复合物鬟、。6种脂蛋白分类、组成、来源与功能见表6-1。


病理生理学 第六章脂代谢紊乱二、脂蛋白的正常代谢（一）脂蛋白代谢相关的蛋白 脂蛋白颗粒中的蛋白质起到运载脂质的作用而被命名为载脂蛋白，目前已报道有20余种，主要在肝脏和小肠黏膜细胞中合成，其中临床意义较为重要且认识比较清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD、apoE和apo(a)等。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分为若干亚型，如apoA包括apoA I、apoA II、apoAN和apoAV等。载脂蛋白在脂蛋白功能和代谢等方面具有非常重要的作用，主要体现在：心与血浆脂质结合形成水溶性物质，成为转运脂类的载体；＠作为配基与脂蛋白受体结合，使脂蛋白被细胞摄取和代谢；＠是多种脂蛋白代谢酶的调节因子。血浆中还存在着能将甘油三酷和胆固醇酕在脂蛋白间转移的蛋白质，包括：胆固醇酣转运蛋白(choles terol ester transfer protein, CETP)、磷脂转运蛋白(phospholipid transfer protein, PLTP)、微粒体甘油三酷转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTP)等。


病理生理学 （二）脂蛋白代谢相关的受体和酶 脂蛋白受体有多种，如LDL受体(LDL receptor, LDLR)、LDL受体相关蛋白(LDL receptor related protein, LRP)、apoE受体、VLDL受体和清道夫受体(scavenger receptor, SR)等。调节脂代谢的酶包括：卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase, LCAT)、脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)、肝脂酶(hepatic lipase, HL)、3笋各3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoAR)和酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A:cholesterol acyltrans ferase, ACAT)等。这些受体和酶的缺乏或活性降低都可能影响脂蛋白代谢，导致脂代谢紊乱。


病理生理学 （三）脂蛋白代谢相关的途径 脂蛋白的代谢途径可分为外源性代谢途径、内源性代谢途径和胆固醇逆转运（图6-1)。外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酷在小肠中合成CM及其代谢过程；内源性代谢途径是指由肝合成的VLDL转变成IDL和LDL，以及LDL被肝或其他器官代谢的过程；胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport, RCT)是指外周组织细胞中脂质以HDL为载体转运到肝脏进行分解代谢的过程。 外源性途径内源性途径正常脂蛋白代谢过程示意图 1.外源性代谢途径是指饮食摄入的胆固醇和甘油三酷在小肠中合成CM及其代谢过程。食物中的脂质在小肠中形成新生的CM，新生CM经淋巴管进入体循环，通过脂蛋白交换成为成熟的CM,成熟CM在LPL的作用下甘油三酷被水解，释放出的FFA被外周组织摄取利用，形成CM残粒并被肝第六章脂代谢紊乱细胞摄取代谢。


病理生理学 外源性途径内源性途径正常脂蛋白代谢过程示意图 2.内源性代谢途径是指由肝脏合成VLDL后，VLDL转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其他器官代谢的过程。肝脏合成VLDL并分泌入血，VLDL在LPL水解的作用下转变成VLDL残粒又称为IDL，部分IDL被肝细胞摄取代谢，其余的IDL被LPL和HL进一步水解，转变为LDL,LDL与全身各组织的细胞膜表面的LDLR结合并被细胞摄取和降解。


病理生理学 外源性途径内源性途径正常脂蛋白代谢过程示意图 3.胆固醇逆转运与LDL转运胆固醇的方向相反，HDL是将肝外组织细胞中的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，即胆固醇逆转运。胆固醇逆转运主要由HDL承担，分为三个步骤：O细胞内游离胆固醇从肝外组织细胞中移出，三磷酸腺昔结合盒转运子Al(A TP-binding cassette transporter Al, ABCAl)介导游离胆固醇转运到细胞膜上，HDL中apoA I作为细胞膜胆固醇移出的接受体；＠HDL接收的游离胆固醇在LCAT的作用下生成胆固醇酷进入HDL的核心，形成成熟的HDL，在CETP作用下，胆固醇酷由HDL转移到CM、VLDL和LDL颗粒中；＠HDL及这些接受了胆固醇酷的脂蛋白在代谢过程中被肝脏摄取时，其中的胆固醇酷也就同时被运回肝脏，在肝脏转化为胆汁酸后被清除。胆固醇的这种双向转运既保证了全身组织对胆固醇的需要，又避免了过量的胆固醇在外周组织的蓄积，具有重要的生理意义。


病理生理学 三、脂代谢紊乱的分类 血脂代谢紊乱是脂代谢紊乱的主要形式，血脂水平高千正常上限即为高脂血症(hyperlipidemia),我国一般以成人空腹血总胆固醇(total cholesterol, TC);;:::6.2mmoVL(240mg/dl)和（或）甘油三酷>2.3mmoVL(200mg/dl)为高脂血症的标准。由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和运输，因此，高脂血症也表现为高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)；而低脂血症(hypolipidemia)表现为低脂蛋白血症(hypolipoproteinemia)，目前对低脂血症时血脂水平没有统一的标准，一般认为血浆总胆固醇低千3. lOmmoVL(120mg/dl)为有临床意义的判断标准。（一）高脂蛋白血症高脂蛋白血症的分类较为复杂，主要有以下几种：1.病因分类按是否继发于全身系统性疾病进行分类，可分为原发性和继发性高脂蛋白血症。


病理生理学 三、脂代谢紊乱的分类 (1)原发性高脂蛋白血症：一部分是由千先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷引起家族性高胆固醇血症(fam山al hypercholesterolemia, FH)。大部分原发性高脂蛋白血症是脂蛋白代谢相关基因突变与环境因素相互作用引起。(2)继发性高脂蛋白血症：是全身系统性疾病所致，包括糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征、肾衰竭、肝胆系统疾病、系统性红斑狼疮、糖原贮积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、多媒卵巢综合征等。此外，长期较大剂量使用某些药物（如利尿药、降压药、性激素、口服避孕药、糖皮质激素、免疫抑制剂等）也可能引起继发性高脂蛋白血症。2.表型分类按各种血浆脂蛋白升高的程度不同而进行分类，目前多采用1970年世界卫生组织修订的分类系统，将高脂蛋白血症分为I、II a、II b、IlI、W、V共六类，各类特点见表6-2。


病理生理学 ＠兑记第六章脂代谢紊乱表型分类有助于高脂血症的诊断和治疗，但过千繁杂。 3.临床分类临床分类将高脂血症分为：少高胆固醇血症：血清总胆固醇浓度升高，相当于WHO分类的II a型；＠高甘油三酷血症：血清甘油三酷浓度升高，相当于WHO分类的I、W型；＠混合型高脂血症：血清总胆固醇、甘油三酣浓度均升高，相当千WHO分类的II b、m、V型。因HDL减少引起的后果与高脂血症相似，故也将低HDL-C血症与高脂血症并列。 （二）低脂蛋白血症 低脂蛋白血症分原发性和继发性两类。原发性低脂蛋白血症主要由基因突变所引起，按基因突变所导致脂蛋白减少的类型可分为两种：一种主要影响含有apoB的血浆脂蛋白如LDL，包括家族性低B脂蛋白血症、无B－脂蛋白血症和乳糜微粒滞留性疾病等；另一种主要影响含有apoA的血浆脂蛋白即HDL，如家族性低a－脂蛋白血症（也称Tan郓er病，特征为HDL的严重减少）、LCAT缺乏症等。继发性低脂蛋白血症常由营养不良、疾病和某些药物等因素引起。


病理生理学 第二节高脂蛋白血症—、病因及影响因素 高脂蛋白血症主要由三方面的因素引起：遗传（基因突变及基因多态性）、营养、代谢性疾病和其他疾病。此外，年龄，不健康的生活方式如缺乏运动和酗酒等因素也可引起高脂蛋白血症。 （一）遗传性因素 遗传是导致脂代谢紊乱的最重要的内在影响因素，其中包括单基因突变导致的严重血脂异常和由遗传异质性引起的血脂异常。某些脂蛋白受体（如LDLR)、脂蛋白代谢酶（如LPL)和载脂蛋白（如apoBIOO、apoC II、apoA I、apoAV、apoC皿和apoE)等的遗传性缺陷都能干扰脂蛋白的代谢，导致高脂蛋白血症。此外，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9, PCSK9)~`、三磷酸腺昔结合盒转运子G5(ATP-binding cassette transporter G5, ABCG5)和G8(ATP-binding cassette trans-NOHporter G8, ABCG8)、LCAT、衔接子蛋白、胆固醇7a－胫化酶l、脂酶成熟因子1等的基因突变均可导致血脂代谢紊乱。


病理生理学 （二）营养性因素 在影响血脂水平的诸多因素中，营养是最重要的环境因素。饮食中的胆固醇和饱和脂肪酸含量高均可导致血浆胆固醇水平升高。血浆甘油三酷水平也与饮食结构相关，例如，进食糖的比例过高，引起血糖升高，刺激胰岛素分泌增加，胰岛素可促进肝脏合成甘油三酣和VLDL增加，因而引起血浆甘油三酕浓度升高。高糖饮食还可诱发apoC皿基因的表达，使血浆apoC皿浓度升高，而apoC皿是LPL的抑制因子，可造成LPL的活性降低，从而影响CM和VLDL中甘油三酷的水解，引起高甘油三酷血症。 （三）疾病性因素 1.糖尿病糖尿病患者尤其是血糖水平控制不良者常有N型高脂蛋白血症。1型糖尿病由于胰岛素缺乏，LPL活性受到抑制，使CM在血浆中聚积，可伴有高甘油三酷血症。2型糖尿病常有胰岛素抵抗，内源性胰岛素过多分泌，引起高胰岛素血症，继而减弱胰岛素对LPL的激活作用，引起甘油三酷水平升高。2.肾疾病肾病综合征时发生高脂蛋白血症是由于脂蛋白合成增加和降解障碍双重机制引起，主要表现为血浆VLDL和LDL升高，呈II b或W型高脂蛋白血症；而肾衰竭、肾移植术后的患者常出现血浆甘油三酣升高、HDL降低。


病理生理学 （三）疾病性因素 3甲状腺功能减退症周围末梢血中的甲状腺激素水平直接影响脂质代谢的各个环节，甲状腺功能减退时，脂质代谢紊乱或相关因素异常主要表现为高胆固醇血症、高甘油三酷血症、高VLDL、高LDL、低LDL受体活性、低LPL活性等。血脂异常还可见于异型蛋白血症（如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤）、肝胆系统疾病（如各种原因引起的胆道阻塞、胆汁性肝硬化）、胰腺炎、糖原贮积症(I型）等。（四）其他因素1.酗酒酗酒是导致血脂异常的危险因素。酒精可增加体内脂质的合成率，降低LPL的活性，使甘油三酷分解代谢减慢，导致高甘油三酷血症。酗酒还会引起LDL和apoB显著升高，而HDL和apoA I显著降低，导致胆固醇代谢紊乱。此外，酗酒还会引起脂蛋白过氧化情况的发生，导致循环中氧化低密度脂蛋白(ox心zed low density lipoprotein, oxLDL)浓度升高。2.缺乏运动习惯于久坐不动的人血浆甘油三酷水平比坚持体育锻炼者要高。体育锻炼可增加LPL的活性，升高HDL水平特别是HDL2的水平，并降低肝脂酶活性。长期坚持体育锻炼，还可以使外源性甘油三酷从血浆中清除增加。


病理生理学 （三）疾病性因素 3.年龄年龄也是影响血脂水平的一个重要因素，随着年龄的增加，LPL活性减退、肝细胞表面的LDL受体的活性和数量均降低，使LDL分解代谢率降低。老化的肝细胞还降低饮食诱导的apoB合成，导致血浆甘油三酷水平升高。此外，长期的精神紧张、吸烟、超重以及药物等多种因素均可引起血脂异常。 二、发生机制 脂代谢是一个包括脂质的外源性摄取、内源性合成以及机体内脂蛋白、受体和酶相互作用的复杂过程。正常情况下，血脂的分解利用和吸收合成保持动态平衡，血脂含量的变动可稳定在一定的范围内。当脂质来源、脂蛋白合成与代谢及转运等过程发生障碍时，均可能导致血脂代谢紊乱。高脂蛋白血症除小部分是由全身性疾病所致外（继发性高脂蛋白血症），大部分是脂蛋白代谢相关基因突变（表6-3)，或与环境因素相互作用引起（原发性高脂蛋白血症）。本文按脂代谢的各个环节异常阐述高脂蛋白血症的发病机制（图6-2)。


病理生理学 第六童脂代谢紊乱饮食脂质含量高1饮食饱和脂肪酸含蜇高1外源性脂质或其他相关物质摄取增加］ 肠道脂质摄取增加]1内源因旨质合归加I~I高脂蛋白血症I|CM和VLD氓运与姐祥但射异常1[LO琦辉与分解闷寸异常1脂质转运或分解代谢异常1（一）外源性脂质或其他相关物质摄取增加1.饮食脂质含最高饮食中脂质主要包括甘油三酷、胆固醇和磷脂，食物源性胆固醇占机体胆固醇来源的三分之一。不同个体对食物源性脂质的摄取差别很大，从25%~75％不等。健康年轻男、女性每日外源性胆固醇摄入量增加100mg，血液胆固醇水平分别增加0.038mmol/L(1.47mg/dl)和0.073mmol/L(2.8lmg/dl)。机体可通过调节内源性胆固醇合成减少来平衡外源性胆固醇摄取的增加。长期的高脂饮食可从三方面导致血脂增高：少促使肝脏胆固醇含量增加，LDL受体合成减少，脂质代谢减少；＠饮食中大量甘油三酷的摄取，使得小肠经外源性途径合成CM大量增加；＠促使肝脏经内源性途径合成VLDL增加。2.饮食饱和脂肪酸含量高一般认为饱和脂肪酸摄入量占摄入能量的百分比每增加一个单位，血液总胆固醇含量将增加0.052mmol/L(2.01mg/dl)，其中主要为LDL。在饱和脂肪酸中，月桂酸(12:0)升高胆固醇效果最明显，其次是肉豆嫂(14:0)和棕桐酸(16:0)，长链硬脂酸(18:0)几乎没有效果。饱和脂肪酸摄入增加引起胆固醇增高的机制主要在于：心降低细胞表面LDL受体活性；＠增加含apoB脂蛋白的产生。饮食中胆固醇含量高和apoE4基因型有助千饱和脂肪酸的升胆固醇效果。


病理生理学 第六童脂代谢紊乱饮食脂质含量高1饮食饱和脂肪酸含蜇高1外源性脂质或其他相关物质摄取增加］ 3.肠道脂质摄取增加肠道脂质摄取主要与肠黏膜上皮细胞表达的三种蛋白有关：尼曼－匹克Cl型类似蛋白1(Niemann-Pick type Cl Like1, NPCl L1)、ABCG5和ABCG8。正常情况下，ABCG5和ABCG8能把吸收的几乎全部植物固醇重新排放回肠腔，使得谷固醇等植物固醇经肠道吸收很少(<5%），并促使肝脏优先分泌植物固醇到胆汁。当ABCG5或ABCG8发生基因突变时，植物固醇在肠腔的吸收成倍增加，胆固醇吸收中度增加，导致谷固醇血症发生，主要表现就是血液谷固醇含量显著增加，伴有LDL的增加。NPC lLl的作用是参与肠道脂质吸收，抑制肠道NPCl Ll基因表达能显著降低胆固醇的吸收和血液胆固醇水平，但巳报道的NPClLl基因突变似乎对肠道胆固醇吸收影响不大，而主要是导致总胆固醇、磷脂、糖脂、神经鞘磷脂等脂类沉积于溶酶体。


病理生理学 （二）内源性脂质合成增加 肝脏是内源性脂质合成的主要部位，占机体三分之二的胆固醇、甘油三酷、大部分载脂蛋白如apoBlOO、apoC和apoE等均在肝脏合成。肝脏脂蛋白合成增加的机制主要包括：心摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝脏胆固醇合成限速酶HMGCoAR活性增加，胆固醇合成增加；＠血液中胰岛素及甲状腺素增多时，能诱导肝HMGCoAR表达增加，胆固醇合成增加；＠血液中胰高血糖素及皮质醇减少时，其对HMGCoAR的活性抑制作用减弱，胆固醇合成增加；＠肥胖或胰岛素抵抗等因素导致脂肪动员时，大量FFA释放进入血液循环，肝脏以其为底物合成VLDL增加。近来发现肠道也是内源性脂质尤其是HDL合成的重要部位，但其在高脂蛋白血症发生中的病理生理学意义尚不清楚。 （三）脂质转运或分解代谢异常 血脂代谢的实质就是血液脂蛋白代谢，参与这一代谢过程的主要因素是载脂蛋白、脂蛋白受体和脂酶等。遗传或环境因素对这些蛋白表达或活性的影响最终都将导致脂质转运或分解代谢障碍。脂质转运和分解代谢过程中，CM和VLDL及其受体主要转运和代谢甘油三酷，LDL及其受体主要转运和代谢胆固醇，HDL则在胆固醇逆转运中起着关键作用。1. CM和VLDL转运与分解代谢异常虽然CM和VLDL分别在肠道和肝脏合成，并有不同的转运与代谢途径，但由于两者都富含甘油三酷，所以在转运与分解代谢异常方面有些共同的机制。心LPL表达与活性异常。LPL是分解脂蛋白中所含甘油三酷的限速酶，是富含甘油三酷的CM和VLDL代谢的决定性因素。LPL基因突变可引起LPL活性降低或不能表达正常LPL，引起CM代谢障碍，导致高甘油三酣血症出现；同时CM和VLDL代谢障碍造成磷脂和载脂蛋白向HDL转移减少，HDL生成减少，含量降低。胰岛素是LPL活性的重要调节因素，可激活脂肪组织LPL的活性，而对骨骼肌LPL的活性有抑制作用。胰岛素抵抗或胰岛素缺陷型糖尿病以及甲状腺功能减低时，LPL活性降低，CM和VLDL降解减少，血浆甘油三酷水平升高。＠apoC IT表达与活性异常。apoC IT是LPL发挥活性所必需的辅因子，apoC皿则对LPL活性有一定抑制作用，apoC·I[/apoC皿比值对LPL活性有着显著影响。基因突变造成apoC IT表达减少或功能异常，LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酷分解受阻，使得CM和VLDL水平上升。肾病综合征时，LCAT活性降低，使HDL3向HD匕转变减少，HDL2作为apoC IT最有效的运输载体，其水平的降低将直接导致apoC IT含量下降。＠apoE基因多态性。apoE有三个常见的等位基因E2、E3和E4,apoE结合的受体包括apoE受体和LDL受体，其中apoE2与两个受体的结合力都差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代谢障碍。


病理生理学 （三）脂质转运或分解代谢异常 2. LDL转运与分解代谢异常心LDL受体基因突变。LDLR基因突变通过不同的机制引起LDL代谢障碍（表6-4)。@apoB基因突变。apoB基因外显子26中单碱基置换G.-A引起错义突变CGG(Arg3500).-CAG(Glu)，此种突变使apoBlOO受体结合域二级结构发生变化，与LDL受体的结合能力显著下降，LDL经LDL受体途径降解减少。＠LDL受体表达减少或活性降低。常由高胆固醇和高饱和脂肪酸饮食、肥胖、老年人以及女性绝经后雌激素水平减少等因素引起。＠VLDL向LDL转化增加。肾病综合征时CETP活性上调催化了富含胆固醇酷的HDL2和富含甘油三酷的VLDL残粒的脂质交换，加速了VLDL向LDL的转换。此外，LDL受体活性下降，VLDL经LDL受体途径分解代谢减少，使过多的VLDL转化为LDL。


病理生理学 第六章脂代谢索乱 突变类型特点I型突变细胞膜上无LDL受体存在II型突变LDLR合成后不能转运到高尔基体修饰细胞膜上LDLR明显减少皿型突变LDLR不能与LDL结合W型突变LDLR与LDL结合后不能内移V型突变LDLR不能与LDL分离而循环使用3. HDL介导胆固醇逆转运异常参与胆固醇逆转运的蛋白主要有：AB CA l、LCAT、CETP和B族I型清道夫受体(scavenger receptor class B type I,SR-BI)等。编码这些蛋白的基因突变常导致胆固醇逆转运障碍。比如家族性CETP缺陷症，由千基因突变导致CETP缺乏，HDL中胆固醇酷转运到其他脂蛋白发生障碍，造成HDL中胆固醇酷积聚，表现为HDL浓度明显升高而LDL浓度偏低，总胆固醇浓度增加。LCAT是参与脂质代谢的重要酶之一，主要作用是将卵磷脂B位脂肪酸与胆固醇3-0H作用，生成胆固醇酷。LCAT缺乏症时因该酶基因突变导致上述功能异常，游离胆固醇不能转变为胆固醇酷，HDL的成熟过程受阻，胆固醇逆转运出现障碍。Tangier病是由于ABCAl基因突变，外周组织胆固醇流出障碍，胆固醇逆转运受阻。


病理生理学 三、对机体的影响（－）动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atheroscleros i s, As)是指在多种危险因素作用下，血管内膜结构或功能受损，导致通透性发生改变，血脂异常沉积到血管壁为主要特征的渐进性病理过程，伴随有炎性细胞浸润（单核巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等），中膜平滑肌细胞迁移增殖，泡沫细胞形成和细胞外基质合成增加，最终形成As斑块，病变中的脂质主要是胆固醇和胆固醇酣。As危险因素众多，按其是否可以实施干预分为可控危险因素和不可控危险因素（表6-5)，其中脂代谢紊乱导致的高脂蛋白血症是As发As发生的基本过程如下：首先是各种危险因素导致血管内皮细胞结构和（或）功能障碍，血管壁通透性增加，血液中脂质向内膜下转运增加，同时血液中的单核细胞向内膜下浸润增加并分化为巨噬细胞。进入内膜下的脂质发生氧化修饰，氧化修饰的脂质具有多方面的致动脉粥样硬化的作用：O浸润的巨噬细胞吞噬氧化修饰的低密度脂蛋白衍变成泡沫细胞，促进脂质在血管壁的蓄积，同时本身具有抗动脉粥样硬化作用的HDL氧化修饰后，其作用类似千氧化修饰的LDL成为致动脉粥样硬化因素；＠氧化修饰脂质成为抗原，通过模式识别受体一Toll样受体激活机体免疫炎症反应，表现为动脉粥样硬化病变中单核－巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润持续增加，肿瘤坏死因子－a(tumor necrosis factor-a, TNF飞）、白细胞介素(interleukins, ILs)、C－反应蛋白(C-reac ti ve protein, CRP)等炎症因子大量分泌，使得免疫炎症反应成为动脉粥样硬化发生发展以及动脉粥样硬化斑块破裂导致急性临床事件发生的重要机制；＠氧化修饰脂质诱导血管壁中膜的平滑肌细胞穿过内弹力板向内膜下迁移增殖，并分泌大量的细胞外基质成为斑块纤维帽的主要组成成分；＠氧化修饰脂质诱导动脉粥样硬化病变中细胞的凋亡，内皮细胞凋亡导致血管壁通透性进一步增加，巨噬细胞凋亡导致血管壁脂质沉积由细胞内转向细胞外，平滑肌细胞凋亡导致细胞外基质合成减少斑块纤维帽变薄而容易发生破裂。随着沉积脂质作用的持续存在，动脉粥样硬化病变最终发展为可引发临床事件的成熟斑块。


病理生理学 三、对机体的影响（－）动脉粥样硬化 按斑块内脂质含量和其他特点，成熟斑块分为两类：易损斑块(vulnerable plaque)和稳定斑块(stable plaque)。易损斑块的特点是：CD具有偏心性、相对体积大且质软的脂质核，脂质核占整个斑块体积的40％以上；＠纤维帽薄且不均匀，细胞外基质含量和平滑肌细胞数量减少；＠斑块内有大量炎症细胞浸润；＠斑块内有大蜇的新生血管。稳定斑块的特点是：CD斑块内脂质核体积小；＠平滑肌细胞和细胞外基质含量多，浸润的炎症细胞少；＠纤维帽厚而均匀。As斑块从三个方面导致急性冠脉综合征和脑卒中等急性临床事件的发生：心斑块表面出现溃疡、裂隙或斑块破裂，导致斑块部位或其下游血栓形成，即动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis)，部分或完全堵塞血管腔；＠斑块体积过大，导致血管腔堵塞，一般认为只有管腔截面积被堵塞达50％以上才出现临床症状；＠斑块部位血管痉挛，使得本来因斑块存在而狭窄的血管更加堵塞。


病理生理学 （二）非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指明确排除酒精和其他肝损伤因素外发生的以肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的临床病理综合征，主要包括三种：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化。肝脏中沉积的脂质主要是甘油三酷。脂代谢紊乱是NAFLD的主要危险因素之一，反之，NAFLD也将促进脂代谢紊乱的发生。目前解释NAFLD发生机制的主要是“二次打击“学说。该学说认为各种致病因素导致肝脏脂代谢紊乱，引起肝细胞甘油三酣堆积是对肝脏的“第一次打击“。“第一次打击”之后，由千甘油三酷沉积导致了肝细胞脂肪变性，使得肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴线粒体解耦联蛋白－2和Fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。


病理生理学 （三）肥胖 肥胖是指由于食物能量摄入过多或机体代谢异常而导致体内脂质沉积过多，造成以体重过度增长为主要特征并可能引起人体一系列病理、生理改变的一种状态。肥胖分为单纯性肥胖和继发性肥胖。单纯性肥胖主要与遗传因素和饮食营养过剩有关，除有脂质沉积之外，还有脂肪细胞的增生与肥大。继发性肥胖主要为神经内分泌疾病所致，通常认为只有脂肪细胞的肥大而没有增生，但也有不同的观点；重度肥胖时，脂肪细胞不再进一步肥大而出现明显的增生。高脂蛋白血症时，脂质摄取或合成持续增加，使得脂肪组织中脂质贮存也相应增加，同时脂肪组织中脂质的动员分解降低，导致了脂质在脂肪组织中的大量沉积，诱发了肥胖的发生。 （四）对大脑的影响 大脑因为血脑屏障的存在而具有一个独立的脂质代谢系统，但大量的流行病学资料发现，高脂蛋白血症是神经退行性疾病如阿尔茨海默病的一个重要危险因素，降脂治疗可以降低神经退行性疾病发生的危险性。高脂蛋白血症可能通过两种机制影响脑组织脂质代谢：CD血脑屏障受损，通透性增加，使本来不能通过血脑屏障的血脂进入脑组织异常沉积；＠血液中能通过血脑屏障且脂质合成必需的成分（如不饱和脂肪酸）进入脑组织增加，使得脑组织中脂质合成增加。


病理生理学 （五）对肾脏的影响 高脂蛋白血症对肾脏的损伤表现在两个方面：肾动脉粥样硬化病变和肾小球损伤。高脂蛋白血症导致肾动脉粥样硬化斑块形成，肾血流量减少，导致肾性高血压的发生；若斑块造成肾动脉狭窄进一步加重，肾脏将发生缺血、萎缩、间质纤维增生，甚至肾梗死。高脂蛋白血症导致肾小球损伤的机制较为复杂：心脂质可以脂滴的形式存在千肾小球细胞内，或沉积千系膜基质中，并发生氧化修饰，脂质尤其是氧化脂质可导致肾小球上皮细胞的损害和基底膜通透性增加，肾小球通透性增加，蛋白尿发生；＠脂质还可导致系膜细胞弥漫性增生，系膜基质合成增加使系膜增宽，趋化成纤维细胞、巨噬细胞等炎症细胞，发生一系列炎症反应，最终造成小管间质纤维化和肾小球硬化。高脂蛋白血症对机体的影响还包括脂质在真皮内沉积形成黄色瘤和在角膜周缘沉积形成角膜弓等。 四、防治的病理生理基础 高脂血症可导致多个器官出现病变，其中很多病变的发生发展过程非常漫长。依据动脉粥样硬化性心血管疾病危险分层采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略。积极早期干预高脂血症的可控危险因素，可延缓或消除相应疾病的发生；针对性应用药物或其他方法展开治疗，可控制脂代谢紊乱性疾病的临床症状和保护靶器官。


病理生理学 (—)消除病因学因素 1.防治原发病众多的疾病可以影响胃肠道脂质的消化吸收、肝脏脂质合成与分解以及脂质在各个器官的分布。通过消除此类原发病病因，合理应用药物控制原发病临床表现，可极大降低脂代谢紊乱性疾病的发病风险。2.控制其他影响因素心合理饮食是高脂蛋白血症防治的基础，应适当减少脂质的摄入，并控制其他能量物质如糖和蛋白质的摄入，促进体内的脂肪动员，避免超重或肥胖的发生；＠适度参加体力劳动和体育活动，避免长时间久坐不动；＠戒除吸烟、酗酒等不良生活习惯。 （二）纠正血脂异常 1.药物降脂降脂药物治疗是临床上防治脂代谢紊乱性疾病的主要策略之一。针对体内脂质代谢的不同环节，可单独或联合使用药物。需要指出的是，降脂极大地降低了脂代谢紊乱性疾病比如心血管疾病的危险，但过度降脂所引起的低脂蛋白血症可能带来的负面影响也必须引起足够重视。2．基因治疗单基因突变是导致遗传性脂代谢紊乱的重要因素，尤其在高脂蛋白血症的发生中具有重要意义。矫正这些基因的异常表达，从而恢复正常的脂质代谢是脂代谢紊乱基因治疗的病理生理学基础。


病理生理学 （二）纠正血脂异常 （三）防止靶器官损伤1.促进靶器官胆固醇逆转运促进胆固醇逆转运，减少脂质在靶器官的蓄积造成靶器官损伤是脂代谢紊乱性疾病防治的一个重要策略。2.保护靶器官脂质在靶器官中的蓄积将通过各种机制导致靶器官的损伤。针对不同的损伤机制进行干预，从而减少靶器官损伤是临床防治的一个重要方面。比如针对As病变堵塞血管导致所支配的下游组织缺血缺氧，可采用血管内支架放置来恢复血流供应，保护组织免于损伤。脂质氧化修饰后对组织具有更强的损伤作用，可采用抗氧化剂保护组织免于或减轻损伤。 第三节低脂蛋白血症 原发性低脂蛋白血症主要是基因突变等遗传因素引起，常为常染色体隐性遗传，纯合子可出现明显的临床表现，而杂合子则一般很少发病。继发性低脂蛋白血症影响因素众多，营养不良和消化不良贫血、恶性肿瘤、感染和慢性炎症、甲亢、慢性严重肝胆和肠道疾病等均可引起低脂蛋白血症。需要指出的是，长时间大剂量降脂药物治疗也已成为低脂蛋白血症发生的一个重要影响因素。


病理生理学 第三节低脂蛋白血症 低脂蛋白血症主要发生机制如下：1.脂质摄入不足常见于食物短缺、疾病引起的长期营养不良和长期素食，以及各种原因引起的脂质消化与吸收不良，如“吸收不良综合征＂。其主要机制是：心小肠黏膜原发性缺陷或异常，影响脂质经黏膜上皮细胞吸收、转运，造成乳糜泻；＠胰酶或胆盐缺乏造成的脂质消化不良，如胰腺疾病、＼0户tii胆道梗阻等；＠小肠吸收面积不足，如短肠综合征、胃结肠痰等；＠小肠黏膜继发性病变，如小肠炎症、寄生虫病、克隆病等；＠小肠运动障碍，动力过速如甲状腺功能亢进影响小肠吸收时间，动力过缓如假性小肠梗阻、系统性硬皮病，导致小肠细菌过度生长；＠淋巴回流障碍，如淋巴管梗阻、淋巴发育不良等，使得乳糜微粒经淋巴进入血液循环受阻。


病理生理学 第三节低脂蛋白血症 2.脂质代谢增强脂质代谢增强主要包括脂质的利用增加和分解增强。O脂质利用增加，常见于贫血引起的低脂蛋白血症。贫血引起红细胞的生成增加，使得作为细胞膜主要组成成分的胆固醇利用增加，导致血脂降低，而血脂降低又使得红细胞膜脆性增加，红细胞容易破裂，贫血进一步加重，形成恶性循环。＠脂质分解增强，常见千甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等引起的低脂蛋白血症。甲状腺激素具有刺激脂肪合成和促进脂肪分解的双重功能，总的作用是减少脂肪的贮存，降低血脂浓度。甲状腺功能亢进时高甲状腺素从三个方面导致血脂浓度降低：O刺激LDL受体表达增加和活性增强，经LDL受体途径清除LDL增加；＠促使胆固醇转化为胆汁酸排泄增加；＠脂蛋白脂酶和肝酣酶活性增加，使得血清中甘油三酷清除率增加和HDL2浓度下降。恶性肿瘤引起低脂蛋白血症的机制在于：心肿瘤细胞表面LDL受体活性增加；＠厌食而导致的营养不良。


病理生理学 第三节低脂蛋白血症 3.脂质合成减少常见千严重的肝脏疾病，以及各种原因引起的脂质合成所需原料减少。不管何种原因引起的晚期慢性肝病，都会导致apoA和apoB的合成障碍，血浆中浓度降低。严重创伤或烧伤时，有可能导致胆固醇合成前体羊毛固醇和7－胆肖烯醇丢失，两者的缺乏将直接导致胆固醇合成不足。4.脂蛋白相关基因缺陷脂蛋白相关基因缺陷是低脂蛋白血症发生的重要遗传学机制。遗传性低脂蛋白血症分为低a－脂蛋白血症和低B－脂蛋白血症。心低a－脂蛋白血症，主要包括家族性a－脂蛋白缺乏症(Tangier病）和LCAT缺乏症。Tangie1病由ABCAl基因突变所致，是一种常染色体隐性遗传病。LCAT缺乏症虽然a－脂蛋白降低，但其游离胆固醇和总胆固醇水平是增加的，其发病机制如前所述。＠低B－脂蛋白血症，主要包括家族性低B－脂蛋白血症和无B－脂蛋白血症，前者由apoB基因，和PCSK9突变所致，后者由MTP基因突变所致。apoB基因突变引起家族性低B－脂蛋白血症的机制主要有两方面：(DapoB基因突变导致不完整的apoB蛋白分子产生，后者与LDL受体的结合力较apoBlOO更强，促进了经LDL受体清除血浆LDL;@apoB分泌速度降低，导致VLDL和LDL合成降低。PCSK9功能丧失型突变降低LDL-R的降解，使肝细胞表面存在更多的LDLR，从而降低LDL-C水平并引起低B－脂蛋白血症。无B－脂蛋白血症是MTP基因突变引起，导致apoB合成分泌缺陷，含apoB的脂蛋白如CM、VLDL和LDL合成代谢障碍，血浆胆固醇和TG水平显著降低。


病理生理学 第三节低脂蛋白血症  低脂蛋白血症对机体的影响主要表现为： 1．对血液系统的影响血液系统中出现棘形红细胞，正常的磷脂酰胆碱与鞘磷脂比例发生翻转是其主要原因。细胞膜脂质的降低导致红细胞的渗透脆性显著增加，红细胞出现自溶血现象，血小板活力下降，可伴有贫血和凝血机制异常，易引起脑出血。2．对消化系统的影响个体出生后出现脂肪泻导致脂肪吸收不良，小肠肠壁细胞中充满脂滴，少数有肝肿大和转氨酶升高。3．对神经系统的影响个体出生早期即出现精神运动发育迟缓，如出现伸张反射和胞反射减弱，以及定位感觉丧失、步态不稳和语言障碍等。随着中枢和周围神经系统发生慢性退行性脱髓鞘，多数个体出现智力障碍、小脑性震颤、共济失调、肌肉软弱无力、视力减退、视野缩小、夜盲甚至全盲。此外，低脂蛋白血症与结肠癌、子宫内膜癌和肝癌等肿瘤发生呈现明显相关性，这也解释了他汀类药物因降脂而具有潜在致癌性的原因，但现有证据不能表明低脂蛋白血症与肿瘤发生具有因果关系。低脂蛋白血症还可导致各种病因造成的患者死亡率明显增加。低脂蛋白血症在临床上比较少见，其主要防治措施是消除病因学因素和补充脂溶性维生素保护靶器官。（姜志胜）


病理生理学 第六章脂代谢索乱' 1.高脂蛋白血症是怎样发生的？它对机体可产生哪些危害？2.高脂蛋白血症可分为哪些类型？各有什么特点？1.姜志胜动脉粥样硬化学北京：科学出版社，2017.2.杨永宗．动脉粥样硬化性心血管病基础与临床．2版．北京：科学出版社，2009.3.赵水平临床血脂学．北京：人民卫生出版社，20062016,31(10):937-995. 第七章 氧是人体所必需的。组织氧供减少或不能充分利用氧，导致组织代谢、功能和形态结构异常变化的病理过程称为缺氧(hypoxia)。正常成人静息时的耗氧量约为250ml/min，剧烈运动时可增加8~9倍，而人体内储氧量仅为1500ml，一旦呼吸、心跳停止，数分钟内就可能死于缺氧。缺氧是慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)、心肌梗死、缺血性脑卒中、休克、氝化物中毒、co中毒等多种疾病共有的病理过程，也是高原、高空、坑道等特殊环境中存在的现象，是许多疾病引起死亡的最重要原因。


病理生理学 第一节常用的血氧指标 氧在体内主要经血液携带运输，临床上可通过血气分析测定血氧指标，反映组织的供氧和用氧情况。 组织的供氧量＝动脉血氧含量X组织血流量。组织耗氧量＝（动脉血氧含量－静脉血氧含量）X组织血流量。 常用的血氧指标有血氧分压、血氧容量、血氧含量和血氧饱和度等。 一、血氧分压 血氧分压(partial pressure of oxygen, P02)为物理溶解于血液中的氧所产生的张力，又称血氧张力(oxygen tension)。动脉血氧分压(Pa02)正常约为lOOmmHg，其高低主要取决于吸入气的氧分压和肺的通气与弥散功能。静脉血氧分压(Pv02)正常约为40mmHg，其变化反映组织、细胞对氧的摄取和利用状态。 二、血氧容量 血氧容量(oxygen binding capacity, CO2max)是指在氧分压为150mmHg，二氧化碳分压为40mmHg,温度为38'{:时，在体外100ml血液中的血红蛋白(Hb)所能结合的氧量，即Hb充分氧合后的最大携氧量，取决于血液中Hb的含量及其与02结合的能力。lg Hb充分氧合时可结合1.34ml氧，正常成人Hb为15g/dl，血氧容量为20mVdl。


病理生理学 二、血氧容量 三、血氧含量血氧含量(oxygen content, CO2)为100ml血液中实际含有的氧量，包括物理溶解的和化学结合的氧量，因正常时物理溶解的氧量仅为0.3ml/dl，可忽略不计。血氧含量取决于血氧分压和血氧容量。正常动脉血氧含量(Ca02)约为19ml/dl，静脉血氧含量(Cv02)约为14mVdl。动－静脉氧含量差(Ca02-Cv02)反映组织的摄氧能力，正常时约为5ml/dl。


病理生理学 第七章缺氧四、血红蛋白氧饱和度 血红蛋白氧饱和度(oxygen saturation of hemoglobin, S02)，简称血氧饱和度，是指血液中氧合Hb占总Hb的百分数，约等于血氧含量与血氧容量的比值。正常动脉血氧饱和度(Sa02)为100,2,3-DPGI,,,W i CO2i己95%-98%，静脉血氧饱和度(Sv02)为8OI-温度i70%-75%。S02主要取决于P02，两者之间I///的关系曲线呈“S”形，称为氧合Hb解离曲线，饱氧60, I I I I/简称氧离曲线（图7-1)。此外，S02还与血液和(P501I(P50t)pH、温度、C O2分压，以及红细胞内2,3－二磷酸度%40I, I I I I I2,.3-DPG1甘油酸(2,3-diphosphoglyceric acid,2,3-DPG)(I H+tco2tI I的含量有关。血液pH下降、温度升高、CO2分20卜, I//I温度t压升高或红细胞内2,3-DPG增多时，Hb与氧,--I.,/'的亲和力降低，氧离曲线右移；反之，氧离曲线。20406080100左移，表示Hb与氧的亲和力增高。Hb与氧的氧分压(mmHg)亲和力可用P50来反映，它是指血红蛋白氧饱图7-1氧合Hb解离曲线及其影响因素和度为50%时的血氧分压，正常为26~27mmHg。P50增大反映Hb与氧的亲和力降低，反之Hb与氧的亲和力增高。


病理生理学 第七章缺氧四、血红蛋白氧饱和度  第二节缺氧的原因、分类和血氧变化的特点 大气中的氧通过呼吸进入肺泡，弥散入血，与血红蛋白结合，由血液循环输送到全身，被组织、细胞摄取利用。其中任一环节发生障碍都可引起缺氧。根据原因和血氧变化的特点，缺氧一般分为以下四种类型（图7-2)。 吸人气中氧分压降低低张性缺氧t肺通气、换气功能障碍静脉血分流入动脉血红蛋白含蜇减少血红蛋白结构、1 全身循环功能障碍缺氧循环性缺氧－［二二局部循环功能障碍用氧障碍组织性缺氧—丿呼吸酗成减少以动脉血氧分压降低、血氧含量减少为基本特征的缺氧称为低张性缺氧(hypotonic hypoxia)，又称乏氧性缺氧(hypoxic hypoxia)。（一）原因1.吸入气氧分压过低多发生千海拔3000m以上的高原、高空，或通风不良的坑道、矿井，或吸\on:~入低氧混合气体等。体内供氧的多少，首先取决于吸入气的氧分压。在高原，随着海拔的升高，大气压下降，吸入气氧分压也相应降低，致使肺泡气氧分压降低，弥散进入血液的氧减少，动脉血氧饱和度降低（表7-1)。


病理生理学 吸人气中氧分压降低低张性缺氧t肺通气、换气功能障碍静脉血分流入动脉血红蛋白含蜇减少血红蛋白结构、1 海拔高大气压吸入气氧分压肺泡气氧分压动脉血氧饱度{m)(mmHg)(mmHg)(mmHg)和度（％）。76015910595100068014090942000600125709230005301106290400046098508550004058545756000355744070700031065356080002705630502.外呼吸功能障碍肺通气功能障碍可引起肺泡气氧分压降低；肺换气功能障碍时经肺泡弥散到血液中的氧减少，Pa02和血氧含量降低。外呼吸功能障碍引起的缺氧又称呼吸性缺氧(respiratory hypoxia)。3.静脉血分流入动脉多见千存在右向左分流的先天性心脏病患者，如房间隔或室间隔缺损伴有肺动脉狭窄或肺动脉高压，或法洛四联症，由于右心的压力高于左心，未经氧合的静脉血掺入左心的动脉血中，导致Pa02和血氧含量降低。


病理生理学 （二）血氧变化的特点及缺氧的机制 组织性缺氧发生的关键是细胞对氧的利用障碍，此时动脉血氧分压、血氧含量、血氧容量和血氧饱和度均正常。由于组织对氧的利用减少，静脉血氧分压、血氧含量和血氧饱和度都高于正常，动－静脉血氧含量差减小。细胞用氧障碍，毛细血管中氧合血红蛋白较正常时为多，患者皮肤可呈红色或玫瑰红色。 二、血液性缺氧 由千血红蛋白含量减少，或血红蛋白性质改变，使血液携氧能力降低或与血红蛋白结合的氧不易释出引起的缺氧，称为血液性缺氧(hemic hypoxia)。血液性缺氧时，血液中物理溶解的氧量不变，Pa02正常，故又称等张性缺氧(isotonic hypoxia)。


病理生理学 第七童缺氧（一）原因1.血红蛋白含量减少见于各种原因引起的严重贫血。 2.一氧化碳中毒一氧化碳(CO)可与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白(carboxyhemoglobin, HbCO)。co与Hb的亲和力是氧的210倍。当吸入气中含有0.1％的co时，约有50％的血红蛋白与之结合形成HbCO而失去携氧能力。当co与Hb分子中的某个血红素结合后，将增加其余3个血红素对氧的亲和力，使Hb结合的氧不易释放，氧离曲线左移。同时，co还可抑制红细胞内糖酵解，使2,3DPG生成减少，也可导致氧离曲线左移，进一步加重组织缺氧。3.高铁血红蛋白血症血红素中的二价铁可在氧化剂的作用下氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白(methemoglobin, HbFe3+OH)，导致高铁血红蛋白血症。生理情况下，机体的氧化－还原处于动态平衡状态，血液中不断形成极少量的高铁血红蛋白，又不断被血液中的NADH、抗坏血酸、还原型谷胱甘肤等还原剂还原为二价铁。所以正常成人血液中的高铁血红蛋白含量不超过血红蛋白总量的2%。当食用大量含硝酸盐的腌菜等食物后，硝酸盐经肠道细菌作用还原为亚硝酸盐，吸收入血后使大量血红蛋白被氧化，形成高铁血红蛋白血症，皮肤、黏膜可出现青紫色，称为肠源性发组(enterogenous cyanosis)。高铁血红蛋白中的Fe“因与轻基结合牢固，失去结合氧的能力，而且当血红蛋白分子中的四个Fe2＋中有一部分被氧化成Fe”后，剩余的Fe2＋虽能结合氧，但不易解离，导致氧离曲线左移，使组织缺氧。过氯酸盐及磺胺衍生物等氧化剂也可引起高铁血红蛋白血症，若高铁血红蛋白含量超过血红蛋自总量的10%，就可出现缺氧表现。达到30%~50%，则发生严重缺氧，全身青紫、头痛、精神恍惚、意识不清甚至昏迷。高铁血红蛋白血症也可见于某些遗传缺陷性疾病，如先天性高铁血红蛋白血症，由千先天缺乏NADH－高铁血红蛋白还原酶所引起，属于常染色体隐性遗传病。


病理生理学 第七童缺氧（一）原因1.血红蛋白含量减少见于各种原因引起的严重贫血。 4.血红蛋白与氧的亲和力异常增高某些因素可增强血红蛋白与氧的亲和力，使氧离曲线左移，氧不易释放，引起组织缺氧。如输入大量库存血，由于库存血中2,3-DPG含量低，可使氧离曲线左移；输入大量碱性液体时，血液pH升高，可通过Bohr效应增强Hb与02的亲和力；此外，已发现30多种血红蛋白病，由于肤链中发生氨基酸替代，使Hb与02的亲和力成倍增高，从而使组织缺氧。 三、循环性缺氧 循环性缺氧(circulatory hypoxia)是指因组织血流量减少使组织供氧量减少所引起的缺氧，又称为低血流性缺氧或低动力性缺氧(hypokinetic hypoxia）。其中，因动脉血灌流不足引起的缺氧称为缺血性缺氧(ischemic hypoxia)，因静脉血回流障碍引起的缺氧称为淤血性缺氧(congestive hypoxia)。


病理生理学 （一）原因 1.药物对线粒体氧化磷酸化的抑制S｀氧化磷酸化是细胞生成ATP的主要途径，而线粒体是氧化磷酸化的主要场所。任何影响线粒体电子传递或氧化磷酸化的因素都可引起组织性缺氧。心呼吸链受抑制：许多药物或毒物可抑制或阻断呼吸链中某一部位的电子传递，使氧化磷酸化过程受阻，引起组织性缺氧，ATP生成减少（图7-3)。例如，氝化物中毒时，CW与细胞色素aa3中的Fe"配位结合，形成氮化高铁cyt aa3，使细胞色素氧化酶不能还原，失去传递电子的功能，呼吸链中断，生物氧化受阻。＠氧化磷酸化解耦联：2,4－二硝基苯酚等解耦联剂虽不抑制呼吸链的电子传递，但可使呼吸链电子传递过程中泵出的W不经ATP合酶的凡质子通道回流，而通过线粒体内膜中其他途径返回线粒体基质，从而使底物氧化产生的能量不能用千ADP的磷酸化，使氧化磷酸化解耦联，ATP生成减少。


病理生理学 四、组织性缺氧 进入细胞内的氧80%-90％在线粒体内参与由呼吸链电子传递和磷酸化相互耦联的生物氧化反应。在这一过程中，代谢物脱下的成对氢原子由呼吸链上多种酶和辅酶所催化的连锁反应逐步传递，最终与氧结合生成水，同时耦联ADP磷酸化生成ATP。在组织供氧正常的情况下，因组织、细胞氧利用障碍，引起ATP生成减少，该现象称为组织性缺氧(histogenous hypoxia)或氧利用障碍性缺氧(dysoxida tive hypoxia)。 胀乙唗抗霉素A氖化物巴比妥苯乙双狐一氧化碳鱼藤酮8氢轻基哇啾硫化氢t蔡酿叠氮化合物 NADH一刁FMN}i\CoQ—-+cyl b--+cyt c1—-+cyt C一-+cyt aa3--+02圈7-3呼吸链及氧化磷酸化抑制剂作用环节示意图2.呼吸酶合成减少维生素凡是丙酮酸脱氢酶的辅酶成分，维生素Bl缺乏患者可因细胞丙酮酸氧化脱狻和有氧氧化障碍而发生脚气病。维生素B2（核黄素）是黄素酶的组成成分，维生素PP（烟酰胺）是辅酶I和辅酶II的组成成分，这些维生素的严重缺乏可影响氧化磷酸化过程。


病理生理学 胀乙唗抗霉素A氖化物巴比妥苯乙双狐一氧化碳鱼藤酮8氢轻基哇啾硫化氢t蔡酿叠氮化合物 3.线粒体损伤高温、大剂量放射线照射和细菌毒素等可损伤线粒体，引起线粒体功能障碍和结构损伤，引起细胞生物氧化障碍，ATP生成减少。 各种类型缺氧的特点见表7-2。 动脉血氧分压动脉血氧含量动脉血氧容量动脉血氧饱和动－静脉血氧含量缺氧类型(Pa02)(Ca02l(Ca02max)度(Sa02)差(Ca02-Cv02)低张性缺氧L L N或T j N或L_匿`·一血-一.组织性缺氧N N N N i注：i：降低；T：升高；N：不变在临床上有些患者常发生混合性缺氧。例如，失血性休克患者，因血液循环障碍有循环性缺氧，又可因大量失血加上复苏过程中大量输液使血液过度稀释，引起血液性缺氧，若并发急性呼吸窘迫综合征，则还可出现低张性缺氧。 第三节缺氧时机体的功能与代谢变化 缺氧可对机体多个系统组织器官产生广泛的、非特异性的影响，其影响的程度与后果，取决于缺氧发生的速度、程度、部位、持续的时间以及机体对缺氧的耐受性S心。氧化物中毒时，生物氧化过程迅速受阻，机体可在几分钟内死亡。而在海拔3700m高原地区，适应良好的个体可正常工作、生活。


病理生理学 第三节缺氧时机体的功能与代谢变化 c o中毒时，当半数血红蛋白与co结合失去携氧能力时，即可危及生命。而贫血患者，即使血红蛋白减少一半，仍可无显著不适。这是因为前者发生速度快，机体代偿功能未能充分发挥，后者一般发生慢，可通过机体的代偿作用，如增加组织、细胞氧的供应和对氧的利用能力等，使细胞的缺氧程度减轻。缺氧时机体的功能代谢改变既有代偿性反应，也有损伤性反应，有时两者之间的区别仅在千反应程度的不同。例如，平原人进入高原后红细胞生成增多，有利于提高对氧的运输能力，是一种代偿反应。但如果红细胞过度增多则可因血液黏滞度增大引起微循环障碍，反而加重组织、细胞缺氧，成为一种损伤性反应。轻度缺氧主要引起机体代偿性反应，严重缺氧而机体代偿不全时，可导致各系统出现功能代谢障碍，引起组织细胞损伤。急性缺氧时机体往往来不及充分发挥代偿作用，容易出现损伤性变化。例如，快速进入海拔3000m以上高原，容易发生急性高原病，而缓慢阶梯式进入同等海拔高原者，急性高原病的发病率显著降低。各种类型的缺氧所引起的变化既相似，又不同。下面以低张性缺氧为例说明缺氧对机体的影响。


病理生理学 一、呼吸系统的变化 （一）肺通气量增大Pa02降低可刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快，肺泡通气量增加，称为低氧通气反应(hypoxia ventilation reaction, HVR)，这是对急性缺氧最重要的代偿反应，其意义在于：心呼吸加深加快可把原来未参与换气的肺泡调动起来，增大呼吸面积，提高氧的弥散，同时更多的新鲜空气进入肺泡，提高肺泡气氧分压、Pa02和SaO让＠呼吸深快时胸廓活动幅度增大，胸腔负压增加，促进静脉回流，回心血量增多，促使肺血流量和心输出量增加，有利于气体在肺内的交换和氧在血液的运输。低氧通气反应是人类生来就有的特性，个体间有较大差异。低氧通气反应高者对低氧环境的习服适应能力强。反之，低氧通气反应低者的习服适应能力弱，进入高原后易患高原病。低氧通气反应的强度与缺氧程度和缺氧持续的时间有关。肺泡气氧分压维持在60mmHg以上时，肺通气量变化不明显。肺泡气氧分压低于60mmHg时，肺通气量随肺泡气氧分压降低而显著增加（图7-4)。平原人进入高原后，肺通气量立即增加（初抵4000m高原时肺通气量较平原水平约高65%),4-7天后达到高峰（可达平原水平的5~7倍），久居高原后，40肺通气量逐渐回降，仅较平原高15％左右。这种变化的3020机制在于，进入高原初期肺通气反应增强是由低Pa02刺激外周化学感受器引起的，但此时的过度通气可导致低碳酸血症和呼吸性碱中毒，脑脊液中CO2分压降低，pH增高，对脑干化学感受器的刺激减弱，部分抵消外周化学感受器兴奋呼吸的作用。数日后，通过肾脏代偿性排。20406080100出HC03一，脑脊液中的HC03一也逐渐通过血脑屏障进入肺泡气氧分压mmHg血液，使脑组织中pH逐渐恢复正常，解除对中枢化学感图7-4肺泡气氧分压与通气量之间的关系受器的抑制作用，外周化学感受器兴奋呼吸的作用得以充分发挥，肺通气量显著增加。在高原停留一段时间后或久居高原的人，由于外周化学感受器对低氧的敏感性降低，通气反应逐渐减弱，这也是一种慢性适应性反应，因为肺通气量增加时呼吸肌耗氧量增加，可加剧机体氧的供需矛盾。


病理生理学 一、呼吸系统的变化 血液性缺氧循环性缺氧及组织性缺氧时，由于动脉血氧分压正常，肺通气量无明显变化。（二）高原肺水肿少数人从平原快速进入2500m以上高原时，可因低压缺氧而发生一种高原特发性疾病，高原肺水肿(high altitude pulmonary edema, HAPE)，临床表现为呼吸困难，严重发组，咳粉红色泡沫痰或白色泡沫痰，肺部有湿晖音等。高原肺水肿的发生机制尚不十分明了，可能与下列因素有关：心缺氧引起肺血管收缩，肺动脉压增高，肺毛细血管内压增高，血浆、蛋白和红细胞经肺泡－毛细血管壁漏出至间质或肺泡；＠缺氧可引起肺血管内皮细胞通透性增高，液体渗出增加；＠缺氧时外周血管收缩，肺血流量增多，液体容易外涌；＠肺水清除障碍。肺泡上皮具有主动转运清除肺泡内液体的功能。缺氧时肺泡上皮的钠水主动转运系统相关蛋白表达降低，对肺泡内钠和水的清除能力降低。


病理生理学 （三）中枢性呼吸衰竭 当Pa02<30mmHg时，可严重影响中枢神经系统的能量代谢，直接抑制呼吸中枢，导致肺通气量减少。中枢性呼吸衰竭表现为呼吸抑制，呼吸节律和频率不规则，出现周期性呼吸甚至停止。周期性呼吸(periodic breathing)表现为呼吸加强与减弱减慢甚至暂停交替出现，常见的有潮式呼吸和间停呼吸两种形式。潮式呼吸又称陈－施呼吸(Cheyne-Stokes respiration)，其特点是呼吸逐渐增强、增快，再逐渐减弱、减慢与呼吸暂停交替出现；间停呼吸又称比－奥呼吸(Biot respiration)，其特点是在一次或多次强呼吸后继以长时间呼吸停止之后再次出现数次强的呼吸。 二、循环系统的变化 （一）心脏功能和结构变化1.心率急性轻度或中度缺氧时，低氧通气反应增强，呼吸运动增强刺激肺牵张感受器，反射性兴奋交感神经，使心率加快，有利千增加血液循环对氧的运输，是机体对缺氧的一种代偿性反应。严重缺氧可直接抑制心血管运动中枢，并引起心肌能量代谢障碍，使心率减慢。


病理生理学 二、循环系统的变化 2.心肌收缩力缺氧初期，交感神经兴奋，作用于心脏B－肾上腺素能受体，使心肌收缩力增强。以后，若心肌细胞本身发生了缺氧，则可降低心肌的舒缩功能，使心肌收缩力减弱。极严重的缺氧可直接抑制心血管运动中枢，并引起心肌的能量代谢障碍和心肌收缩蛋白破坏，使心肌收缩力减弱。3.心输出量进入高原初期，心输出量增加，久居高原后，心输出量逐渐回降。低张性缺氧时，心输出量增加的机制主要是交感神经兴奋使心率加快、心肌收缩力增强，以及因呼吸运动增强而致的回心血量增加。心输出量增加有利千增加对器官组织的血液供应，是急性缺氧时的重要代偿机制。极严重的缺氧可因心率减慢、心肌收缩力减弱以及回心血量减少，使心输出量降低。4.心律严重缺氧可引起窦性心动过缓、期前收缩，甚至发生心室颤动。Pa02过度降低可经颈动脉体反射性地兴奋迷走神经，引起窦性心动过缓。缺氧时细胞内外离子分布改变，心肌细胞内K+减少，Na十增多，静息膜电位降低，心肌兴奋性和自律性增高，传导性降低，易发生异位心律和传导阻滞。5.心脏结构改变久居高原或慢性阻塞性肺疾病患者，由于待久的肺动脉压升高和血液黏滞度增加，使右心室负荷加重，右心室肥大，严重时发生心力衰竭。


病理生理学 （二）血流分布改变 缺氧时，全身各器官的血流分布发生改变，心和脑的血流量增多，而皮肤、内脏、骨骼肌和肾的组织血流量减少。例如，到达3000m高原12小时后，脑血流量可增加33%。缺氧时血流重新分布的机制是：O不同器官血管的a－肾上腺素受体密度不同，对儿茶酚胺的反应性不同。皮肤、内脏和肾脏的血管a－肾上腺素受体密度高，对儿茶酚胺的敏感性较高，缺氧时交感神经兴奋、儿茶酚胺释放增多，这些部位的血管收缩明显，血流量减少。＠局部代谢产物对血管的调节。心脏和脑组织缺氧时产生大量的乳酸、腺昔、PGl2等代谢产物，这些代谢产物可引起局部组织血管扩张，从而使组织血流量增多。＠不同器官血管对缺氧的反应性不同。缺氧引起心、脑血管平滑肌细胞膜的Ca“激活钾通道(K心和ATP敏感性钾通道(KATP)开放，钾外流增多，细胞膜超极化，Ca2•内流减少，血管平滑肌松弛，血管扩张。与之相反，缺氧引起肺血管平滑肌细胞膜钾离子通道关闭，细胞膜去极化，Ca2＋内流增多，肺血管收缩。


病理生理学 （二）血流分布改变 缺氧时血液重新分布有利千保证重要生命器官氧的供应，具有重要的代偿意义。但如果反应过于强烈，则可产生不利的影响。例如，平原人进入高原后，脑血流量增多，有利千保证脑的血氧供应，但如果脑血流量增加过多，超过脑室和脊髓腔的缓冲能力，则可引起颅内压显著增高，成为剧烈头痛等高原反应症状发生的重要机制。（三）肺循环的变化急性缺氧引起肺血管收缩，慢性缺氧在引起肺血管收缩的同时还可引起以管壁增厚、管腔狭窄为特征的肺血管结构改建，导致持续的肺动脉高压。


病理生理学 （二）血流分布改变 1.缺氧性肺血管收缩肺循环的特点是流量大、压力低、阻力小、容量大，有利于使流经肺的血液充分氧合。肺泡气P02降低可引起该部位肺小动脉收缩，称为缺氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPR)。HPR的生理学意义在千减少缺氧肺泡周围的血流，使这部分血流转向通气充分的肺泡，有利于维持肺泡通气与血流的适当比例，从而维持较高的Pa02。正常情况下，由千重力的作用，肺尖部的肺泡通气量较大，而血流量相对不足，该部位肺泡气中的氧不能充分被血液运走。当缺氧引起较广泛的肺血管收缩导致肺动脉压升高时，肺尖部的血流增加，使这部分的肺泡通气得到更充分的利用。由此可以看出，HPR是对缺氧的一种代偿性反应。但过强的HPR，则是高原肺水肿发生的重要机制。临床研究发现，高原肺水肿患者的HPR和肺动脉压显著高于同海拔健康人。


病理生理学 100第七章缺 缺氧引起肺血管收缩的机制主要在于：O缺氧抑制肺血管平滑肌钾通道。肺动脉平滑肌细胞上有电压依赖性钾通道(Kv汃Kc.和KATP，其中凡是决定肺动脉平滑肌细胞静息膜电位的主要钾通道，急性缺氧可抑制该通道的开放，使K十外流减少，细胞膜去极化，电压控制的钙离子通道开放，C汒内流增多引起血管收缩。钾通道开放剂和钙离子通道阻断剂均可抑制HPR。＠缺氧时平滑肌活性氧产生增多。缺氧引起肺血管平滑肌细胞线粒体功能障碍，导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生增多。ROS可抑制凡通道，使Ca2＋内流增多。同时，ROS可激活肌浆网上的雷诺丁受体(ryanodine receptor,RyR)，促进肌浆网释放钙，使细胞内游离钙增多，血管收缩。＠缩血管物质增多，舒血管物质减少。缺氧时，血栓素A2、内皮素、血管紧张素II、5－轻色胺等缩血管物质产生增多，而一氧化氮、前列环素、肾上腺髓质素、心房钠尿肤等舒血管物质产生减少，导致肺血管收缩。＠交感神经兴奋。肺小动脉a－肾上腺素受体分布密度高，与去甲肾上腺素的亲和力大，且有实验证明，随着氧分压降低，肺血管平滑肌表面的a－肾上腺素受体增多，B受体减少。缺氧时，交感神经兴奋，经a受体引起肺血管收缩。


病理生理学 100第七章缺 2.缺氧性肺动脉高压慢性缺氧不仅使肺小动脉长期处千收缩状态，还可引起肺血管结构改建表现为无肌型微动脉肌化，小动脉中层平滑肌增厚，管腔狭窄，同时肺血管壁中胶原和弹性纤维沉积，血管硬化，顺应性降低，形成持续的缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)。持久的肺动脉高压，可因右心室后负荷增加而导致右心室肥大以致衰竭。缺氧性肺动脉高压是肺源性心脏病和高原心脏病发生的中心环节。


病理生理学 100第七章缺 急性缺氧引起的肺动脉压升高在解除缺氧后可迅速恢复正常，而慢性缺氧导致的肺动脉高压在解除缺氧后仅有部分恢复，达不到正常水平，说明HPH的发生机制包括血管收缩和结构改建两个方面，主要机制有：心长期缺氧可选择性抑制肺动脉凡通道a亚单位的表达，使外向性K十电流减少，细胞膜去极化，Ca2+内流增加，在引起血管收缩的同时促进平滑肌细胞增殖。＠缺氧可引起缩血管物质产生增多，舒血管物质产生减少，它们在引起血管收缩的同时，可促进血管平滑肌细胞、成纤维细胞增殖，以及细胞外基质沉积。＠缺氧时细胞内ROS增多，可激活RhoA、Rho激酶，进而提高肌球蛋白轻链的磷酸化水平(MLC-P)，引起平滑肌持续收缩。同时，RhoA可与缺氧诱导因子－1(hypoxia inducible factor1, HIF-1)一起，上调多种增殖相关基因的表达，促进细胞增殖。＠肺血管持续收缩，可通过细胞骨架应力变化等途径促进细胞增殖（图7-5)。 缺氧成纤维细胞;细胞因子:f血管活性物质； J：细胞外基质f l


病理生理学 肺血管收缩肺血管改建 肺动脉高压图7-5缺氧性肺动脉高压发生机制示意图慢性缺氧可引起组织中毛细血管增生，尤其是心脏和脑的毛细血管增生更为显著。缺氧时毛细血管增生的机制主要在于：缺氧时HIF-1表达增多，上调血管内皮生长因子(vascular endothelium growth factor, VEGF)等基因的表达，进而促进毛细血管增生。另外，缺氧时ATP生成减少，腺背增多，也可刺激血管生成。组织中毛细血管增生、密度增大，缩短了氧从血管向组织细胞弥散的距离，增加了组织供氧量，具有代偿意义。 三、血液系统的变化 缺氧可使骨髓造血增强、红细胞增多及氧合Hb解离曲线右移，从而增加氧的运输和释放，在缺氧的代偿中有重要意义。


病理生理学 （－）红细胞和血红蛋白增多 平原入进入高原后，红细胞和血红蛋白均显著增加，缺氧程度越重，持续时间越长，红细胞和血红蛋白增加越显著。慢性缺氧时红细胞增多主要是由骨髓造血增强所致，其机制是：缺氧引起肾小管旁间质细胞内HIF-1表达增多，活性增高，促进促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)基因表达，使EPO合成释放增多。EPO主要通过调节红系的增生和分化、抑制原红细胞和早幼红细胞凋亡等途径，使红细胞生成增加。红细胞和血红蛋白含量增多可增加血氧容量和血氧含量，增加组织的供氧掀，是机体对慢性缺氧的一种重要代偿性反应。大多数人进入高原后红细胞增加到一定程度后即趋于稳定，但有少数人的红细胞会过度增多(Hb可达210~280g/L，红细胞压积可达60%-90%）。此时，因血液黏滞度和血流阻力显著增加，导致微循环障碍，加重组织细胞缺氧，并易导致血栓形成等并发症，出现头痛、头晕、失眠等多种症状，称为高原红细胞增多症。


病理生理学 （－）红细胞和血红蛋白增多 （二）红细胞内2,3-DPG增多、红细胞释氧能力增强从平原进入高原后，红细胞内2,3-DPG含量迅速增高，返回平原后迅速恢复。2,3-DPG的功能主要是调节血红蛋白与氧的亲和力：心2,3-DPG与脱氧血红蛋白(HHb)结合，使其空间结构稳定，从而结合氧的能力降低；＠2,3-DPG本身为酸性，2,3-DPG增多，使红细胞内pH降低，通过Bohr效应降低血红蛋白与氧的亲和力。


病理生理学 （－）红细胞和血红蛋白增多 缺氧时，红细胞中的2,3-DPG含量增多，氧离曲线右移，有利于红细胞释放出更多的氧，供组织、细胞利用。红细胞内2,3-DPG是在糖酵解支路中产生的，其含量多少取决于糖酵解速度、二磷酸甘油酸变位酶(DPGM)和2,3-DPG磷酸酶(DPGP)的活性，以及2,3-DPG与血红蛋白的结合量。DPGM催化它的合成，DPGP促进它的分解。缺氧时，2,3-DPG增多的机制是：心生成增多。低张性缺氧时氧合血红蛋白(Hb02)减少，HHb增多。Hb02的中央孔穴小不能结合2,3-DPG，而HHb的中央空穴大可结合2,3-DPG（图7-6)。HHb增多，对2,3-DPG的结合增加，红细胞内游离的2,3-DPG减少，使2,3DPG对磷酸果糖激酶和DPGM的抑制作用减弱，从而使糖酵解增强，2,3-DPG生成增多。另外，缺氧时代偿性过度通气引起呼吸性碱中毒，以及由千HHb稍偏碱性，致使pH增高，激活磷酸果糖激酶使糖酵解增强，同时增强DPGM的活性，2,3-DPG合成增加。＠分解减少。pH增高可抑制DPGP的活性，使2,3-DPG分解减少（图7-7)。


病理生理学 四、中枢神经系统的变化 脑的重量仅为体重的2%-3%，而脑血流量却占心输出量的15%，脑的氧耗量占机体总氧耗量的23%。脑组织的能量主要来源于葡萄糖的有氧氧化，而脑内葡萄糖和氧的储备噩很少，因此脑组织对缺氧极为敏感。一般情况下，脑组织完全缺氧15秒，即可引起昏迷；完全缺氧3分钟以上，可致昏迷数日；完全缺氧8~10分钟，常致脑组织发生不可逆损害。 氧合血红蛋白血红蛋白2,3-DPG不能结合2,3-DPG结合的部位->呼碱__.pHt~PFK红三言：胫丙酮2－磷酸烯醇式丙酮酸~丙酮酸->乳酸 急性缺氧可引起头痛、思维能力降低、情绪激动及动作不协调等。严重者可出现惊厥或意识丧失。慢性缺氧时神经精神症状较为缓和，表现为注意力不集中，记忆力减退，易疲劳，轻度精神抑郁等。缺氧引起脑组织形态学变化主要是脑细胞肿胀、变形、坏死及间质脑水肿。


病理生理学 氧合血红蛋白血红蛋白2,3-DPG不能结合2,3-DPG结合的部位->呼碱__.pHt~PFK红三言：胫丙酮2－磷酸烯醇式丙酮酸~丙酮酸->乳酸 缺氧引起中枢神经系统功能障碍的机制较复杂。神经细胞膜电位的降低，神经介质的合成减少、ATP的生成不足、酸中毒、细胞内游离C汒增多、溶酶体酶的释放以及细胞水肿等，均可导致神经系统的功能障碍，甚至神经细胞结构的破坏。极少数人进入3000m以上高原后，可发生脑水肿，表现为剧烈头痛，共济失调和昏迷，救治不及时易致死亡。其发生机制是：心脑血管扩张，脑血流量增加，脑循环流体静压升高，引起液体外漏。＠脑组织能最代谢紊乱。缺氧时脑细胞氧化磷酸化过程减弱，ATP生成减少，钠泵功能障碍，细胞内钠、水渚留，脑细胞肿胀。＠血管内皮细胞损伤，脑微血管通透性增高。缺氧时的代谢性酸中毒、自由基生成增多，以及细胞因子和炎症介质等可损伤血管内皮细胞，使血管通透性增高。此外，缺氧可引起血－脑屏障紧密连接蛋白表达和分布异常，使内皮细胞间隙增大，血管通透性增高。缺氧时血管内皮生长因子(VEGF)表达增多，可诱导内皮细胞紧密连接开放，增加血管壁通透性。


病理生理学 五、组织、细胞的变化 缺氧时组织、细胞可出现一系列功能、代谢和结构的改变。其中有的起代偿作用，有的是缺氧所致的损害性改变。（一）代偿适应性变化缺氧时，机体除了通过增加通气量、心输出量、血红蛋白含量等器官系统水平的机制进行代偿外，还可在组织细胞层面发生一系列代偿适应性反应，以维待正常的生命活动。氧的亲和力显著高于血红蛋白。Mb的P50为lmmHg，而血红蛋白的P50约为26mmHg。当P02为lOmmHg时，血红蛋白的氧饱和度约为10%，而肌红蛋白的氧饱和度可达70%（图7-8)。因此，肌红蛋白能有效促进氧从血液、组织间液向细胞内转移，同时具有储存氧的作用，并直接介导氧向线粒体的传递。慢性缺氧时细胞肌红蛋白、脑红蛋白及胞红蛋白含量增多，组织、细胞对氧的摄取和储存100能力增强。4.低代谢状态缺氧时机体通过一系列调80整机制，使细胞的耗能过程减弱，如糖、蛋白质6合成减弱等，减少氧的消耗，以维持氧的供需平衡。40缺氧时在细胞水平发生的一系列代偿适应性反应多是通过基因水平的改变来实现的。目20前巳知，缺氧可诱导上百种基因的表达，这些基020406080100120因统称为缺氧相关基因(hypoxia related gene), POi(mmHg)所编码蛋白质的功能涉及红细胞生成、血管增图7-8血红蛋白与肌红蛋白在标准状态下的生、血管张力调节、糖酵解，以及细胞增殖、凋亡氧解离曲线等，在介导细胞缺氧反应中发挥重要作用。缺氧相关基因的表达受转录因子的调控，其中以HIF-1的作用最为重要。HIF-1由a和B两个亚基组成。常氧时，HIF-la第402和564位的脯氨酸在脯氨酸泾化酶的作用下被轻化，进而经泛素化途径降解，使胞质中的HIF-la保持在较低水平，HIF-1的功能受抑制。缺氧时，脯氨酸轻化酶的轻化作用减弱，HIF-la的降解减少，胞质中的含量增高。HIF-la进入细胞核与HIF-l!3形成二聚体，成为有活性的转录因子，与缺氧相关基因增强子中的特异序列结合，从而增强缺氧相关基因的表达（图7-9)。


病理生理学 五、组织、细胞的变化  （二）损伤性变化缺氧可引起细胞发生一些损伤性变化。 1.细胞膜损伤缺氧时ATP生成减少，细胞膜上Na+-K+-ATP酶功能降低，加上缺氧时细胞内乳酸增多，pH降低，使细胞膜通透性升高，细胞内Na＼水增多，细胞水肿；细胞内Na十增多和K十减少，还可使细胞膜电位负值变小，影响细胞功能。严重缺氧时，细胞膜对Ca2＋的通透性增高，Ca2＋内流增多，同时因为细胞膜钙泵和肌浆网对钙的摄取均是主动转运过程，需水解ATP，由于缺氧时ATP减少使皿{ti。Ca2＋的外流和被肌浆网摄取减少，使胞质Ca2＋浓度增加。Ca2＋可抑制线粒体的呼吸功能，激活磷脂酶，使膜磷脂分解。此外，Ca2•还可激活钙依赖的蛋白水解酶，使黄嗦呤脱氢酶转变为黄噤呤氧化酶，从而增加氧自由基的形成，加重细胞的损伤。


病理生理学 脑缺血+Jt◄三血流!02!HIF-1靶基因糖酵解酶葡萄糖运转体新生血管NO RBC生成乳酸葡萄糖摄取\国/\荨/第四节缺氧治疗的病理生理基础缺氧治疗的主要原则是针对病因治疗和纠正缺氧。一、去除病因 去除病因或消除缺氧的原因是缺氧治疗的前提和关键。对高原脑水肿患者应尽快脱离高原缺氧环境；对慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、严重急性呼吸综合征等患者应积极治疗原发病，改善肺的通气和换气功能；对先天性心脏病患者，应及时进行手术治疗，对各类中毒引起缺氧的患者，应及时解毒。


病理生理学 二、氧疗 通过吸入氧分压较高的空气或纯氧治疗疾病的方法称为氧疗(oxygen therapy)。氧疗是治疗缺氧的首要措施，已在临床医疗中得以广泛应用。氧疗对各种类型的缺氧均有一定的疗效，但对不同类缺氧的疗效不尽相同。吸氧能有效提高肺泡气氧分压，促进氧在肺中的弥散与交换，提高动脉血氧分压血氧含量和氧饱和度，因而对高原、高空缺氧以及因肺通气功能和（或）换气功能障碍等引起的低张性缺氧是非常有效的。大多数急性高原病患者经吸氧、休息后，症状缓解，甚至痊愈。常压氧疗对由右向左分流所致缺氧的作用较小，因为吸入的氧无法对经动－静脉短路流入左心的血液起氧合作用。但吸入纯氧可使血浆中物理溶解的氧量从0.3ml/dl增至2. Oml/dl，从而使动脉血氧含量增加10％左右。高压氧疗(3个大气压）可使血浆中物理溶解的氧增至6mVdl。血液性缺氧和循环性缺氧患者动脉血氧分压和氧饱和度均正常，此时氧疗的作用主要是通过提高动脉血氧分压、增加血液中物理溶解的氧量，氧向组织、细胞的弥散速度也会加快，改善组织供氧。此外，co中毒患者吸入纯氧特别是高压氧不仅可使血液氧分压增高，而且氧与co竞争与血红蛋白结合，可促使碳氧血红蛋白解离，治疗效果较好。组织性缺氧时组织的供氧是正常的，此时的主要问题是细胞对氧的利用障碍，氧疗的效果不及其他类型的缺氧。


病理生理学 二、氧疗  三、防止氧中毒 氧疗虽然对治疗缺氧十分重要，但如果长时间吸入氧分压过高的气体则可引起组织、细胞损害，称为氧中毒(oxygen intoxication)。氧中毒的发生主要取决于吸入气氧分压。吸入气氧分压(Pi02)与吸入气体的压力(PB)和氧浓度(Fi02)成正比，Pi02=(PB-47)xFi02（其中47为水蒸气压力mmHg)。在高气压环境下（高压舱、潜水），以及长时间、高流量、吸入纯氧时容易发生氧中毒，临床工作中应加以重视。氧中毒的发生与活性氧的毒性作用有关。正常情况下，进入组织、细胞的氧有少部分在代谢过程中产生活性氧（包括超氧阴离子、过氧化氢、轻自由基和单线态氧），并不断被清除。当供氧过多时，活性氧的产生增多，超过机体的清除能力，则引起组织、细胞损伤。 （高钰琪） 1什么是缺氧？引起各型缺氧的原因各有哪些？2.各型缺氧血氧变化的特点？3.什么是发纣？试举例说明发钳与缺氧的关系？4缺氧时呼吸系统主要代偿反应是什么？简述其机制和代偿意义。 5.缺氧时组织、细胞有何变化？ 1高钰琪高原病理生理学．北京：人民卫生出版社，2006:107-133.


病理生理学 第八章 人类和一些哺乳动物能维持相对恒定的体温，其对机体内环境稳态的维持和正常生命活动至关重要。疾病条件下引起的发热是一种常见的临床症状和体征，本章讲述发热的原因、发病机制、对代谢与功能的影响以及治疗的病理生理基础。 第一节概述 细胞信号转导系统(cell signalin g system)由细胞信号、接受信号的受体或类似于受体的物质、细胞内信号转导通路及细胞内的效应器组成。 生理性体温升高（月经前期、剧烈运动、应激等）体温升高病理性体 . 温升高｛发热（调节性体温升高，与调定点相适应）过热（被动性体温升高，超过调定点水平）第八章发热107第二节病因和发病机制—、发热激活物 发热通常是由发热激活物作用千机体，激活产内生致热原细胞使之产生和释放内生致热原(endogenous pyrogen, EP)，再经一些后续环节引起体温升高。发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原(exogenous pyrogen)和某些体内产物。


病理生理学 (—)外致热原来自体外的致热物质称为外致热原。1.细菌 (1)革兰氏阳性细菌：此类细菌感染是常见的发热原因。主要有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，白喉杆菌和枯草杆菌等。这类细菌全菌体、菌体碎片及释放的外毒素均是重要的致热物质，如葡萄球菌释放的可溶性外毒素、A族链球菌产生的致热外毒素以及白喉杆菌释放的白喉毒素等。此外，葡萄球菌和链球菌的细胞壁中的肤聚糖(peptidoglycan)，具有致热性。(2)革兰氏阴性细菌：典型菌群有大肠埃希菌、伤寒杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎球菌、志贺菌等。这类菌群的致热性除全菌体和胞壁中所含的肤聚糖外，其胞壁中所含的内毒素(endotoxin, ET)是主要的致热成分。ET的主要成分为脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)，具有高度水溶性，是效应很强的发热激活物。它位于细胞壁的最外层，附着于肤聚糖。LPS分子包含3个基本亚单位：(DO－多糖（或0－特异侧链）；＠R－核心（或核心多糖）；＠脂质A(lipid A)。脂质A是引起发热的主要成分。


病理生理学 (—)外致热原来自体外的致热物质称为外致热原。1.细菌 ET是最常见的外致热原，耐热性高（一般需干热160°C2小时才能灭活），是血液制品和输液过程中的主要污染物。ET无论是体内注射或体外与产EP细胞一起培养，都可刺激EP的产生和释放，这可能是其主要致热方式。ET反复注射可致动物产生耐受性，即连续数日注射相同剂量的ET，发热反应逐渐减弱。(3)分枝杆菌；典型菌群为结核杆菌。其全菌体及细胞壁中所含的肤聚糖、多糖和蛋白质都具有致热作用。结核病是伴有发热的典型临床疾病。结核杆菌活动性感染者多数有明显发热和盗汗，且往往在其他临床症状之前出现。2.病毒病毒感染是人体常见的传染病。常见的有流感病毒、SARS(severe acute respiratory syndrome)病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。流感和SARS等病毒感染的最主要的症状就是发热。给动物静脉内注射病毒在引起发热的同时，循环血中出现EP；将白细胞与病毒在体外一起培育，可产生EP。病毒是以其全病毒体和其所含的血细胞凝集素致热。病毒反复注射也可导致动物产生耐受性。


病理生理学 (—)外致热原来自体外的致热物质称为外致热原。1.细菌 5.疤原虫疤原虫感染人体后，其潜隐子进入红细胞并发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疤色素等）释放入血，引起高热。（二）体内产物1.抗原抗体复合物抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用。用牛血清白蛋白致敏家兔，然后将其血清转移给正常家兔，再用特异性抗原攻击受血动物，可引起后者明显的发热反应。但牛血清白蛋白对正常家兔无致热作用。这表明抗原抗体复合物可能是发热的激活物。2.类固醇体内某些类固醇(steroid)产物有致热作用，睾酮的中间代谢产物—一本胆烧醇酮(etiocholanolone)是其典型代表。某些周期性发热的患者，血浆中的本胆烧醇酮的浓度有所增高，与发热的发生有关。人体白细胞与本胆烧醇酮一起培育，经几小时激活也能产生和释放EP。石胆酸也有类似作用。此外，还有尿酸结晶等对产EP细胞也有一定的激活作用。3.体内组织的大量破坏严重的心脏病急性发作、大手术后、X线或核辐射等导致机体组织大量破坏，均可引起发热，严重者可待续数天。


病理生理学 二、内生致热原 产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原。（一）内生致热原的种类1948年，Beeson发现了白细胞致热原(leukocyte pyrogen, LP)，随后的研究证实，由产EP细胞在发热激活物的作用下所释放的产物，统称之为EP，现分述如下：1.白细胞介素1(interleuki n-1, IL-1)是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肤类物质，目前已发现其有两种亚型：IL-la和IL-l!3。IL-la是酸性蛋白质，IL-113是中性蛋白质，其基因编码的多肤前体分子的分子量均是3lkD，成熟型分子撮分别为17kD和17.5kD。IL-la和IL-l!3两者虽然仅有26％的氨基酸序列相同但作用于相同的受体，有相同的生物学活性。IL-1受体广泛分布于脑内，密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外侧。将提纯的IL-1导入脑室或静脉注射后，均可引起发热体温升高0.5"C以上，大剂量可引起双相热。这些反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。在ET引起发热的动物，循环血内也有大址IL-1出现。IL-1不耐热，70°C30分钟即丧失活性。


病理生理学 二、内生致热原 2.肿瘤坏死因子(tumor necrosis facto「,TNF)也是重要的EP之一。多种外致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。TNF也有两种亚型：TNFa和TNF-13, TNF-a由157个氨基酸组成，分子量为17kD;TNF-!3由171个氨基酸组成，分子最为25kD。两者有相似的致热活性。TNF也不耐热，70°C30分钟失活。将提纯的TNF经静脉注射或脑室导入，均可引起发热体温升高，大剂量可引起双相热。这些反应可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断。另外，TNF-a在体内和体外都能刺激IL-l!3的产生，JL-113也可诱导TNF-a的产生。3.干扰素(interferon, IFN)是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由单核细胞和淋巴细胞所产生，有IFNa JFNl3和IF阳三种类型，均与发热有关。IFNa与IFNB有明显的氨基酸同源性，但IFN l3对人体的致热性低于IFNa。IFN-y不同于IFNa，只有大约17％的同源性，对人体有致热性，但作用方式可能不同。IFN反复注射可产生耐受性。IFN不耐热，60°C40分钟可灭活。


病理生理学 二、内生致热原 4.白细胞介素－6(interleukin-6, IL-6)是一种由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为21kD，是由单核细胞、纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等都可诱导其产生和释放。由于IL-6能引起各种动物的发热反应，也被认为是EP之一，但作用弱于IL-1和TNF。其主要证据：给大鼠腹腔注射致热剂址的LPS，可引起血浆和脑脊液中IL-6浓度明显增高；静脉或脑室内注射IL-6，可致体温明显升高，布洛芬或时1啋美辛可阻断其作用；TNF-a和IL－邓都能诱导IL-6的产生，而IL-6则下调TNF-a和IL-113的表达。5.巨噬细胞炎症蛋白－1(macrophag e infla m matory pro te in-1, MIP-1)是内毒素作用于巨噬细胞所诱生的肝素－结合蛋白质。它包括两种类型，即MIP-l a和MIP-1!3，两者同源性很高。已证明用纯化MIP-1给家兔静脉注射引起剂量依赖性单相热。


病理生理学 二、内生致热原 白细胞介素－2(interleukin-2, IL-2)也可诱导发热，但发热反应出现晚，推测IL-2可能是通过其他EP间接引起发热，其可能是一个激活物。此外，睫状神经营养因子(ci liary neurotrophic factor, CNTF)、白细胞介素－8(interleu kin-8, IL-8)以及内皮素(endothelin)等也被认为与发热有一定的关系，但缺乏较系统的研究。（二）内生致热原的产生和释放内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生和释放。


病理生理学 二、内生致热原 所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星状细胞以及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物如LPS结合后，即被激活，从而始动EP的合成。经典的产内生致热原细胞活化方式主要包括以下两种：体温调节中枢位千POAH，该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可导致体温调节障碍。另外一些部位，如中杏仁核(medial amygdaloid nucl eus, MAN汃腹中隔(ventral septal area, VSA)和弓状核则对发热时的体温产生负向影响。因此，目前倾向千认为，发热时的体温调节涉及中枢神经系统的多个部位。因此，提出了发热体温正负调节学说，认为发热体温调节中枢可能有两部分组成，一个是正调节中枢，主要包括POAH等；另一个是负调节中枢，主要包括VSA、MAN等。当外周致热信号通过这些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高。正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。


病理生理学 （二）致热信号传入中枢的途径 血液循环中的EP进入脑内到达体溫调节中枢引起发热的途径，目前认为可能存在几种：1. EP通过血脑屏障转运入脑这是一种较直接的信号传递方式。在血脑屏障的毛细血管床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。另外，＼0召历}作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。2. EP通过终板血管器作用千体温调节中枢终板血管器(organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位。该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此入脑。但也有人认为，EP并不直接进入脑内，而是被分布在此处的相关细胞（巨噬细胞、神经胶质细胞等）膜受体识别结合，产生新的信息介质，将致热原的信息传入POAH。


病理生理学 （二）致热信号传入中枢的途径 （三）发热中枢调节介质进入脑内的EP不是引起调定点上升的最终物质，EP可能首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，从而使调定点改变。发热中枢介质可分为两类：正调节介质和负调节介质。1.正调节介质(I)前列腺素E(prostaglandin E, PGE)：作为中枢介质的主要依据有EP诱导的发热期间，下丘脑合成和释放PGE，动物脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中PGE水平明显升高；使用PGE合成抑制剂如阿司匹林、布洛芬等在降低体温的同时，也降低了CSF中PGE浓度；将PGE直接注射动物脑室内，引起明显发热，其致热敏感点在POAH。但有学者认为PGE的前体花生四烯酸也是发热介质。其致热作用不受PGE桔抗剂和水杨酸类药物的影响。多种动物脑室内给予花生四烯酸可以引起明显发热。


病理生理学 （二）致热信号传入中枢的途径 (2)环磷酸腺昔(cAMP)：作为重要的发热介质，主要依据有外源性cAMP（二丁酰cAMP, DbcAMP)注入动物静脉或脑室内迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热；其致热作用可被磷酸二酷酶抑制剂（减少cAMP分解）ZK62711和茶碱所增强，或被磷酸二酷酶激活剂（加速cAMP分解）尼克酸减弱。ET和EP双相热期间，CSF中cAMP含量与体温呈同步性双相变化，下丘脑组织中的cAMP含量也在两个高峰期明显增多。因此，许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。(3)Na+／Ca2＋比值：早在20世纪20年代，学者们就巳注意到某些无机离子注入脑内能影响动物体温。20世纪70年代以来，研究主要集中在Na十和Ca2＋两种离子。动物脑室内灌注Na十使体温很快升高，灌注Ca2＋则使体温很快下降；降钙剂（例如，EGTA)脑室内灌注也引起体温升高。因此，Na+／Ca2＋比值改变在发热机制中可能担负着重要中介作用。


病理生理学 （二）致热信号传入中枢的途径 用EGTA灌注家兔侧脑室引起发热时，CSF中cAMP含量明显升高；预先灌注CaCl2可阻止EGTA的致热作用，同时也抑制CSF中cAMP的增高，而且CSF中cAMP含量升高被抑制的程度与体温上升被抑制的程度呈明显正相关。因此指出：EP一下丘脑Na•1ca2•j->cAMP j->调定点上移，可能是多种致热原引起发热的重要途径。(4)促肾上腺皮质激素释放素：促肾上腺皮质激素释放素(corticotrophin releasing hormone, CRH)是一种41肤的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核。在应激时，它刺激垂体合成释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、B－内啡肤及黑素细胞刺激素等。同时，中枢CRH也具有垂体外生理功能，它是发热体温中枢正调节介质。主要证据：IL-1、I L-6等均能刺激离体和在体下丘脑释放CRH，中枢注入CRH可引起动物脑温和结肠温度明显升高；CRH单克隆抗体或CRH受体拈抗剂阻断CRH的作用，可完全抑制IL-113、IL-6等EP的致热性。


病理生理学 （二）致热信号传入中枢的途径 但也有实验证实，TNF-a和IL-la诱导的发热并不依赖于CRH。在发热动物的脑室内注射CRH使已升高的体温下降。因此，目前倾向千认为，CRH是一种双向调节介质。(5)一氧化氮(nitric oxide, NO)：作为新型的神经递质，在大脑皮层、小脑、海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)。NO与发热有关，其机制为：NO作用千POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；增加棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；抑制发热时负调节介质的合成与释放。2.负调节介质由于各种感染性疾病引起的发热很少超过41°C。因此，发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内的现象称为热限(febrile ceiling)。这就意味着体内必然存在自我限制发热的因素。这是机体的自我保护功能和自稳调节机制，它具有极其重要的生物学意义。体内存在对抗体温升高的物质，主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及其他一些发现于尿中的发热抑制物。


病理生理学 介质。S伈（四）发热时体温调节的方式及发热的时相 调定点的正常设定值在37°C左右。发热时，来自体内外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经血液循环到达颅内，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。此时由千调定点高千中心温度，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平（图8-2)。发热待续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。这个过程大致分为三个时相。1.体温上升期在发热的开始阶段，由千正调节占优势，调定点上移，此时原来的正常体温变成了“冷刺激＂，中枢对“冷“信息起反应，发出指令经交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流减少，导致皮肤温度降低和散热减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热随之增加。


病理生理学 介质。S伈（四）发热时体温调节的方式及发热的时相 寒战是骨骼肌不随意的节律性收缩，由于是屈肌和伸肌同时收缩，所以不表现外功，肢体不发生哪＠伸屈运动，但产热率可比正常增加4~5倍。寒战是由寒战中枢的兴奋引起的，此中枢位于下丘脑后部，靠近第三脑室壁，正常时它被来自于POAH的热敏神经元的神经冲动所抑制，当POAH受冷刺激时，这种抑制被解除，随即发生寒战。皮肤温度的下降也可刺激冷感受器通过传入途径兴奋寒战中枢。中枢发出的冲动沿两侧传导通路到达红核，再由此经脑干下降至脊髓侧索，经红核脊髓束和网状脊髓束传导到脊髓前角运动神经元，由此发出冲动到运动终板，进而引起肌肉节律性收缩。此外，由于交感神经兴奋，各种物质代谢加快，特别体温调节中枢（正调节：POAH，负调节：VSA、MAN)是棕色脂肪细胞内脂质分解和氧化增强，产热增加。Na+/Ca2+t AVP?此期热代谢特点：机体一方面减少散热，CRHt AnnexinAl t另一方面增加产热，结果使产热大千散热，体11-10?NOt温因而升高。临床表现：由于皮肤温度的下降，患者感到发冷或恶寒（其实此时的中心温度巳经开交感NEE>运动N©始上升）。另外，因立毛肌收缩，皮肤可出现“鸡皮疤落”。2.高温持续期（高峰期）当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是在这个与新调定点相适应的高水平上波动，所以称高温持续期，也称高峰期或稽留期(fastigium)。由于此期中心体温已与调定点相适应，所以寒战停止并开始出现散热反应。体温f（发热）热代谢特点：产热与散热在高水平保持相租8-2发热发病学示意图对平衡。EP(endogenous pyrogen,内生致热源），POAH(preoptic临床表现：患者有酷热感，因散热的反应anterior hypothalamus,视前区下丘脑前部），MAN皮肤血管扩张、血流量增加，皮温高于正常，患(media l amygdaloid nucleus,中杏仁核），VSA(ve ntral者不再感到寒冷，皮肤的“鸡皮疤疼”也消失。septal area，腹中隔），PGE(prostaglandin E,前列腺素E), cAMP(cyclic adenosine monophosphate,环磷酸腺此外，皮肤温度的升高加强了皮肤水分的蒸昔），CRH(c01ticotrophin releasing hormone，促肾上腺皮发，因而皮肤和口唇比较干燥。此期持续时间质激素释放素），NO(nitric oxide，一氧化氮），AVP（旺因病因不同而异，从几小时（如疤疾）、几天ginine vasopressin，精氨酸加压素），a-MSH(a-Melano（如大叶性肺炎）到1周以上（如伤寒）。cyte-stimulating hormone，黑素细胞刺激素），Ann exi n Al（膜联蛋白A l)3.体温下降期（退热期）经历了高温待续期后，由于激活物、EP及发热介质的消除，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。这时由于血温高于调定点，POAH的温敏神经元发放频率增加，通过调节作用使交感神经的紧张性活动降低，皮肤血管进一步扩张。


病理生理学 介质。S伈（四）发热时体温调节的方式及发热的时相 热代谢特点：散热增强，产热减少，体温开始下降，逐渐恢复到正常调定点相适应的水平。临床表现：大量出汗，严重者可致脱水，此期由于高血温及皮肤温度感受器传来的热信息对发汗＠也让中枢的刺激，汗腺分泌增加。退热期持续几小时或一昼夜（骤退），甚至几天（渐退）。 第八章发热113第三节代谢与功能的改变 除了各原发病所引起的各种改变以外，发热时的体温升高、EP以及体温调节效应可引起一系列代谢和功能变化。 一、物质代谢的改变 体温升高时物质代谢加快。体温每升高1"C，基础代谢率提高13%，所以发热患者的物质消耗明显增多。如果持久发热，营养物质没有得到相应的补充，患者就会消耗自身的物质，导致消瘦和体重下降。


病理生理学 一、物质代谢的改变 1.糖代谢发热时由千产热的需要，能量消耗大大增加，因而对糖的需求增多，糖的分解代谢加强，糖原贮备减少。尤其在寒战期糖的消耗更大，乳酸的产量也大增。在正常情况下，肌肉主要依靠糖和脂肪的有氧氧化供给能量。寒战时肌肉活动量加大，对氧的需求大幅度增加，超过机体的供氧能力，以致产生氧债(oxygen debt)，此时肌肉活动所需的能量大部分依赖无氧代谢供给，因而产生大量乳酸。当寒战停止后，由于氧债的偿还，乳酸又被逐渐消除。2.脂肪代谢发热时因能量消耗的需要，脂肪分解也明显加强。由于糖原贮备不足，加上发热患者食欲较差，营养摄入不足，机体动员脂肪贮备。另外，交感－肾上腺髓质系统兴奋性增高，脂解激素分泌增加，也促进脂肪加速分解。


病理生理学 一、物质代谢的改变 棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)参与非寒战性产热的作用早已被认识，但它在发热时的反应，近年来才引起重视。多数哺乳类动物含有BAT，其含量一般小于体重的2%，但血管丰富，受交感神经支配和去甲肾上腺素调控，后者作用于肾上腺素受体而引起BAT产热。人体也含有BAT，尤其是在婴儿期，但随年龄增长其功能逐渐减退。恶性疾病或死于严重烧伤伴有高代谢和发热的儿童，其肾周围的BAT代谢比对照者高100%-300%。3蛋白质代谢正常成人每日约需摄入30-45g蛋白质才能维持总氮平衡。发热时由千高体温和EP的作用(EP一PGEi-骨骼肌蛋白分解），患者体内蛋白质分解加强，尿氮比正常人增加约2~3倍。此时如果未能及时补充足够的蛋白质，将产生负氮平衡，蛋白质分解加强可为肝脏提供大量游离氨基酸，用于急性期反应蛋白的合成和组织修复。


病理生理学 一、物质代谢的改变 4.水、盐及维生素代谢在发热的体温上升期，由于肾血流量的减少，尿量也明显减少，Na+和Cl一的排泄也减少。但到退热期因尿量的恢复和大量出汗，Na+, Cl一排出增加。高温持续期的皮肤和呼吸道水分蒸发的增加及退热期的大量出汗可导致水分的大量丢失，严重者可引起脱水。因此，高热患者退热期应及时补充水分和适量的电解质。发热尤其是长期发热患者，由于糖、脂肪和蛋白质分解代谢加强，各种维生素的消耗也增多，应注意及时补充。 二、生理功能改变 1．中枢神经系统功能改变发热使神经系统兴奋性增高，特别是高热(40-41"C）时，患者可能出现烦躁、澹妄、幻觉。有些患者出现头痛（机制不明）。在小儿，高热比较容易引起抽搞（热惊厥），这可能与小儿中枢神经系统尚未发育成熟有关。有些高热患者神经系统可处于抑制状态出现淡漠、嗜睡等，可能与IL-I的作用有关。已有实验证明，注射IL-I能够诱导睡眠。


病理生理学 二、生理功能改变 2.循环系统功能改变发热时心率加快，体温每上升1"C，心率约增加18次／分(l T，增加10次／分），儿童可增加得更快。心率加快主要是由千热血对窦房结的刺激所致。LPS导致的发热引起血浆中IL-I和TNF升高，它们可直接增加外周交感神经的兴奋引起心率加快。此外，下丘脑的PGE水平增加诱导CRH的分泌，CRH可引起MPO(med ial preopti c area，内侧视前区）的交感神经兴奋性增哪{ti加导致心率加快。另外，代谢加强，耗02量和CO2生成量增加也是影响因素之一。在一定限度内(150次／分）心率增加可增加心输出量，但如果超过此限度，心输出量反而下降。在寒战期间，心率加快和外周血管的收缩，可使血压轻度升高；高温持续期和退热期因外周血管舒张，血压可轻度下降。少数患者可因大汗而致虚脱，甚至循环衰竭，应及时预防。3.呼吸功能改变发热时血温升高可刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对CO2的敏感性，再加上代谢加强、CO2生成增多，共同促使呼吸加快加强，从而有更多的热量从呼吸道散发。


病理生理学 二、生理功能改变 4.消化功能改变发热时消化液分泌减少，各种消化酶活性降低，因而产生食欲减退、口腔黏膜干燥、腹胀、便秘等临床征象。这些可能与交感神经兴奋、副交感神经抑制以及水分蒸发较多有关。也有实验证明IL-I和TNF能引起食欲减退。 三、防御功能改变发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面，也有不利的一面。 1.抗感染能力的改变有些致病微生物对热比较敏感，一定高温可将其灭活，如淋病奈瑟菌和梅毒螺旋体，就可被人工发热所杀灭。高温也可抑制肺炎球菌。许多微生物生长繁殖需要铁，EP可使循环内铁的水平降低，因而使微生物的生长繁殖受到抑制。EP能降低大鼠血清铁并增加其抗感染能力。将用天然病原感染的斯赐分别放置千不同的环境温度(35~42"C）中，结果在40"C或42"C环境中的动物都存活，而在较低的温度中的动物大部分都死亡。说明发热能提高动物的抗感染能力。


病理生理学 三、防御功能改变发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面，也有不利的一面。 发热时，某些免疫细胞功能加强。人淋巴细胞孵育在39"C比在37"C中有更加强的代谢能力，能摄取更多的胸腺核昔。人和豚鼠的白细胞最大吞噬活性分别在38~40"C和39~41"C。发热还可促进白细胞向感染局部游走和包裹病灶。中性粒细胞功能在40"C时加强；巨噬细胞的氧化代谢在40"C时明显增加。然而，发热可降低免疫细胞功能和降低机体抗感染能力，例如，发热可抑制自然杀伤细胞(NK细胞）的活性；降低感染了沙门菌的大鼠的生存率；提高内毒素中毒动物的死亡率等。2.对肿瘤细胞的影响肿瘤性发热（简称瘤热）是指肿瘤本身引起的发热。瘤热发生机制可能与下列因素有关：肿瘤迅速生长，肿瘤组织相对缺血缺氧，引起组织坏死，或由千治疗引起肿瘤细胞大量破坏，释放肿瘤坏死因子，导致机体发热；肿瘤细胞本身可产生内源性致热原；肿瘤内白细胞浸润，引起炎症反应，由炎性白细胞产生致热原而引起发热；肿瘤细胞释放的抗原物质引起机体免疫反应，通过抗原抗体复合物和IL-1引起发热；肿瘤侵犯或影响体温中枢导致中枢性发热或者压迫体温中枢造成缺血致体温调节中枢功能异常。


病理生理学 三、防御功能改变发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面，也有不利的一面。 发热时产EP细胞所产生的大量EP(IL-1、TNF、IFN等）除了引起发热以外，大多具有一定程度的抑制或杀灭肿瘤细胞的作用。另外，肿瘤细胞长期处千相对缺氧状态，对高温比正常细胞敏感，当体温升高到41"C左右时，正常细胞尚可耐受，肿瘤细胞则难以耐受，其生长受到抑制并可被部分灭活。因此，目前发热疗法巳被用于肿瘤的综合治疗，尤其是那些对放疗或化疗产生抵抗的肿瘤，发热疗法仍能发挥一定的作用。3.急性期反应急性期反应(acute phase response)是机体在细菌感染和组织损伤时所出现的一系列急性时相的反应。EP在诱导发热的同时，也引起急性期反应。主要包括急性期蛋白的合成增多（详见应激）、血浆微量元素浓度的改变及白细胞计数的改变。实验证明，家兔静脉注射IL-1和TNF后，在体温升高的同时，伴有血浆铁和锌含量的下降，血浆铜浓度和循环白细胞计数的增高。IL-1通过中枢和外周两种途径引起急性期反应，而TNF可能只通过外周靶器官起作用。IFN静脉注射也引起铁和锌浓度的下降。


病理生理学 三、防御功能改变发热对机体防御功能的影响，既有有利的一面，也有不利的一面。 急性期反应是机体防御反应的一个组成部分。综上所述，发热对机体防御功能的影响是利弊并存，这可能与发热程度有一定的关系。中等程度红的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利的影响。例如多核白细胞和巨噬(2)类固醇解热药：以糖皮质激素为代表，主要原理可能是：CD抑制EP的合成和释放；＠抑制免疫反应和炎症反应；＠中枢效应。(3)清热解毒中草药也有很好的解热作用，可适当选用。2.物理降温在高热或病清危急时，可采用物理方法降温。如用冰帽或冰带冷敷头部、在四肢大血管处用酒精擦浴以促进散热等。也可将患者置较低的环境温度中，加强空气流通，以增加对流散热。（张伟华）1.体温升高是否可称为发热，为什么？2.内生致热原的产生和释放的基本过程。3.简述发热的基本过程。4.发热时相的热代谢变化。


病理生理学 5.发热时心率加快的机制。 1张伟华．发热II王建枝，殷莲华．病理生理学北京：人民卫生出版社，2013:103.2.陆大祥发热II王迪浔，金惠铭人体病理生理学北京：人民卫生出版社，2008:361.3孙连坤发热I/李桂源．病理生理学北京：人民卫生出版社，2010:3614孙蔽，陆大祥体温对免疫功能的影响中国病理生理杂志，1995,11(5):550. 第九章应激 应激(stress)是指机体在感受到各种因素的强烈刺激时，为满足其应对需求，内环境稳态发生的适应性变化与重建。在高等动物，各种躯体因素和社会心理因素的强烈刺激都可引起应激反应。应激的生物学效应具有双重性。一方面，应激有利千提高机体适应与应对环境变化的能力；另一方面，过强或持续时间过长的应激可导致急性或慢性的器官功能障碍和代谢紊乱。应激与心血管疾病、消化道疾病、精神神经疾病和肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关，是常见的基本病理生理过程。 第一节概述一、应激原引起应激反应的各种因素统称为应激原。 根据性质的不同，应激原可分为物理性、化学性、生物性和心理性应激原四大类。


病理生理学 第一节概述一、应激原引起应激反应的各种因素统称为应激原。 根据来源的不同，应激原可分为外环境因素、内环境因素和社会心理因素三大类。其中，外环境因素指来自外界环境中的各种理化因素（如高热、寒冷、射线、噪声、强光、电击、低压、低氧等）和生物学因素（如中毒、病原微生物感染等）；而内环境因素是指机体自身生理功能和状态的客观变化，如贫血、失血、脱水、休克、低血糖和器官功能衰竭等。来自外环境和内环境的各种因素都是客观存在的，统称为躯体性应激原；而心理性应激原是来自大脑主观的思维和情感，如恐惧、愤怒和焦虑等，往往是外界刺激因素作用的结果，可以是真实的，也可以是想象的，与个体的反应性有关。一般来说，大部分应激原来自躯体和心理两方面的因素，某些以躯体因素为主，另一些以心理因素为主。


病理生理学 二、应激反应的种类 根据应激原的种类、作用强度、待续时间以及产生后果的不同，可将应激分为以下类型：（一）躯体性应激和心理性应激躯体性应激(ph ysical stress)指由体外各种理化、生物学因素和机体内环境紊乱等躯体性应激原导致的应激反应。而心理性应激(psychological stress)由心理性应激原引起，是机体在遭遇不良事件或者主观感觉到压力和威胁时，产生的一种伴有生理、情绪和行为改变的心理紧张状态。当然，一些应激原既可导致躯体性应激，也可导致心理性应激。如严重创伤和疾病迁延不愈可使患者产生对残疾、治疗和愈后的焦虑，引发心理改变，导致心理性应激。 （二）急性应激和慢性应激 急性应激(ac ute stress)指机体受到突然刺激（如突发的天灾人祸、意外受伤等）所致的应激。过强的急性应激可诱发心源性猝死、急性心肌梗死以及精神障碍等。慢性应激(chronic stress)则是由应激原长时间的作用所致，如长期处于高负荷的学习和工作状态。慢性应激可导致消瘦、影响生长发育，并可引发抑郁和高血压等疾病。


病理生理学 （三）生理性应激和病理性应激 根据应激原对机体影响的程度和导致的结果，可将应激分为生理性应激和病理性应激。生理性应激指适度、持续时间不长的应激反应，如体育竞赛、适度的工作压力。这种应激可促进体内的物质代谢和调动器官的储备功能，增加人的活力，提高机体的认知、判断和应对各种事件的能力，也称为良性应激(eustress)。病理性应激指由强烈或作用持续时间过长的应激原（如大面积烧伤或严重的精神创伤）导致的应激反应，可造成代谢紊乱和器官功能障碍，进而导致疾病，故也称为劣性应激(distress)。机体对应激原的反应除取决于应激原的种类、作用的强度和时程外，还受遗传因素、个性特点、生活阅历等个体因素的影响，因此不同个体对应激原的敏感性和耐受性不尽相同，从而表现出不同程度的应激反应。 第二节应激时机体功能代谢改变及机制 应激是一个以神经内分泌反应为基础，涉及整体、器官和细胞等多个层面的全身性反应，包括躯体反应和心理行为反应（见文末彩图9-1)。 1躯体应激＿1大脑皮层边缘系统下丘脑亨三三飞 （ 外周感受器桥脑蓝斑垂体肾上腺皮质交感神经与肾上腺髓质糖皮质激素f儿茶酚胺f


病理生理学 外周感受器桥脑蓝斑垂体肾上腺皮质交感神经与肾上腺髓质糖皮质激素f儿茶酚胺f CRH(corticotropin releasing ho1mone)：促肾上腺皮质激素释放激素；ACTH(adrenocorticotropic hormone)：促肾上腺皮质激素一、应激的神经内分泌反应及机制中枢神经系统(CNS)是高等动物应激反应的调节中枢。机体通过大脑的认知和评估功能，感受应激原的刺激。在意识丧失的情况下，机体对大多数应激原，包括许多躯体损伤的刺激，不会出现应激反应。应激相关的神经结构包括新皮质以及边缘系统(limbic system)的重要组成部分，如杏仁体(arnygdala)、海马(hippocampu s)、下丘脑(hypothalamus)和脑桥蓝斑(locus ceruleus)等。应激时，这些部位可出现活跃的神经活动，包括神经传导、神经递质释放和神经内分泌反应等，并产生相应的情绪反应，如兴奋、警觉、紧张等。


病理生理学 外周感受器桥脑蓝斑垂体肾上腺皮质交感神经与肾上腺髓质糖皮质激素f儿茶酚胺f 应激时，神经内分泌反应是代谢和多种器官功能变化的基础。其中，最重要的神经内分泌反应是激活蓝斑－交感－肾上腺髓质系统(locus cerule us-sympathetic-adrenal medulla system, LSAM)和下丘脑－垂体肾上腺皮质系统(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system, HPAC)。此外，还可出现其他多种神经内分泌的变化。 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 1.结构基础蓝斑是LSAM系统的主要中枢整合部位，位于第四脑室底、脑桥前背部，富含上行和下行的去甲肾上腺素能神经元。其上行纤维主要投射至杏仁体、海马和新皮质，是应激时情绪、认知和行为变化的结构基础；下行纤维则主要投射至脊髓侧角，调节交感神经的活性和肾上腺髓质中儿茶酚胺的释放。此外，蓝斑去甲肾上腺素能神经元还与下丘脑室旁核有直接的纤维联系，可能在应激启动HPAC系统中发挥关键作用。


病理生理学 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 2.中枢效应应激时LSAM系统激活的中枢效应主要表现为兴奋、警觉、专注和紧张；过度激活则会产生焦虑、害怕或愤怒等情绪反应，这与蓝斑去甲肾上腺素能神经元上行投射脑区中（杏仁体、海马、边缘系统、新皮质）的去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)水平升高有关。3.外周效应应激时LSAM系统兴奋的外周效应主要表现为血浆去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺等儿茶酚胺水平迅速升高，并通过对血液循环、呼吸和代谢等多个环节的紧急动员和综合调节，使机体处千一种唤起(arousal)状态，保障心、脑和骨骼肌等重要器官在应激反应时的能量需求。其具体机制包括以下四个方面：(1)增强心脏功能：交感兴奋和儿茶酚胺的释放导致心率加快、心肌的收缩力增强，从而提高心输出量。(2)调节血液灌流：在儿茶酚胺作用下，心输出量和血管外周阻力增加，导致血压升高同时发生了血流的重新分布。皮肤以及胃肠道、肾脏等内脏器官的血管强烈收缩、血液灌流减少，而冠状动脉和骨骼肌血管扩张，灌流增加，脑血管口径无明显变化，从而保证了应激时心脏、脑和骨骼肌等重要器官的血液灌流。


病理生理学 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 (3)改善呼吸功能：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于改善肺泡通气，以满足应激时机体耗氧和排出二氧化碳增加的需求。(4)促进能批代谢：儿茶酚胺通过兴奋a受体抑制胰岛素(insulin)的分泌，通过兴奋B受体促进胰高血糖素(glucagon)的分泌，从而促进糖原分解和葡萄糖异生，导致血糖升高；同时，还促进脂肪的动员和分解，导致血浆游离脂肪酸增加，以满足应激时机体能量代谢增加的需求。另一方面，强烈和持续的交感－肾上腺髓质系统兴奋也可产生明显的损害作用。如腹腔内脏血管的持续收缩可导致相应器官的缺血、缺氧，胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血；儿茶酚胺可使血小板数目增加和黏附聚集性增强，导致血液黏滞度升高，促进血栓形成；心率加快和心肌耗氧量增加可导致心肌缺血，严重时可诱发致死性心律失常等。


病理生理学 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 （二）下丘脑－垂体－肾上腺皮质激素系统的变化1.结构基础下丘脑室旁核(paraventricular nucleus, PVN)是HPAC系统的中枢位点，其上行神经纤维主要投射至杏仁体、海马，下行纤维通过分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)，调控腺垂体释放促肾上腺皮质激素(adrenoc01ticotropic hormone, ACTH)，从而调节肾上腺皮质合成与分泌糖皮质激素(glucocorticoid, GC)。此外，室旁核与蓝斑之间有着丰富的交互联络，蓝斑神经元释放的去甲肾上腺素对CRH的分泌具有调控作用。CRH分泌是HPAC系统激活的关键环节。应激时，直接来自躯体的应激传入信号，或是经边缘系统整合的下行应激信号，都可促进CRH的分泌。


病理生理学 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 2.中枢效应应激时HPAC系统激活的中枢效应主要是导致情绪行为的变化。目前认为，适量的CRH分泌增加可使机体保持兴奋或愉快感，是有利的适应反应；而CRH过度分泌，特别是慢性应激时的持续分泌，导致适应机制障碍，出现焦虑、抑郁、学习与记忆能力下降、食欲和性欲减(2)有利于维持血糖：促进蛋白质分解、葡糖异生，补充肝糖原储备，诱导肌肉组织对葡萄糖的利用，从而有利于升高血糖，以保证脑等重要器官的葡萄糖供应。肾上腺皮质功能不全的动物，应激时很容易发生低血糖。(3)有利于脂动员：对儿茶酚胺、胰高血糖素和生长激素的脂动员具有允许作用，促进脂肪分解、供能。(4)对抗细胞损伤：GC的诱导产物脂调蛋白(lipomodulin)对磷脂酶A2的活性具有抑制作用，从而可抑制膜磷脂的降解，增强细胞膜稳定性，减轻溶酶体酶对组织细胞的损害，对细胞具有保护作用。(5)抑制炎症反应：抑制中性粒细胞活化和促炎介质产生，促进抗炎介质的产生，从而发挥抑制炎症和免疫反应的作用。


病理生理学 （一）蓝斑－交感－肾上腺髓质系统的变化 但是，GC持续分泌增加也会对机体产生一系列不利影响，如抑制免疫系统，导致机体免疫力下降，容易并发感染；抑制甲状腺和性腺功能，导致内分泌紊乱和性功能减退、月经不调、哺乳期泌乳减少等；导致胰岛素抵抗，血糖和血脂升高。 （三）其他神经内分泌反应 1.胰高血糖素与胰岛素一方面，交感兴奋可导致胰高血糖素分泌增多、胰岛素分泌减少；另一方面，糖皮质激素可抑制骨骼肌的胰岛素敏感性和葡萄糖利用，从而有助于维待血糖水平，以保证脑等重要器官的葡萄糖需求。涸控中发挥重要作用。除上述变化外，应激时还可引起其他多种神经内分泌的变化，其中降低的有TRH、TSH、GnRH、@,l记LH、FSH以及T4、飞等，升高的如催乳素等（表9-1)。 第九章应激121名称分泌部位变化 B－内啡肤(!3-endorphin)腺垂体等升高抗利尿激素(ADH)下丘脑室旁核升高促性腺激素释放激素(GnRH)下丘脑降低生长激素(growth hormone)腺垂体急性应激升高，慢性应激降低..


病理生理学 第九章应激121名称分泌部位变化 催乳素(PRL)腺垂体升高促甲状腺素释放激素(TRH)下丘脑__,--降低促甲状腺素(TSH)垂体前叶降低甲状腺素(T4、飞）甲状腺降低黄体生成素(LH)垂体前叶降低卵泡刺激素(FSH)垂体前叶降低免疫系统是机体应激反应的重要组成部分，与神经内分泌系统有多种形式的相互作用。一方面，某些应激（如感染、急性损伤）可直接导致免疫反应；另一方面，神经内分泌系统可通过神经纤维、神经递应激质和激素调节免疫系统的功能。免疫器官和免疫细。胞都受神经内分泌系统的支配，如巨噬细胞、T淋巴下丘脑细胞和B淋巴细胞等免疫细胞表达肾上腺素受体、肛释放激素糖皮质激素受体等多种神经－内分泌激素受体，因此垂体应激时免疫反应的变化与神经内分泌的作用密切。


病理生理学 相关。垂体激素自主神经系统 反之，免疫系统也可通过产生的多种神经内分泌激素和细胞因子，调节神经－内分泌系统的功能。由于免疫细胞的游走性，它们分泌的激素和因子既可在局部发挥生理或病理作用，亦可进入循环产生相应的内分泌激素样作用。总之，神经内分泌和免疫系统拥有图9-2应激激活的神经内分泌与免疫系统一套共同的信息分子（神经肤、激素、细胞因子等）及GC(glucocorticoid)：糖皮质激素其相应的受体，通过合成和释放这些信息分子，从而实现系统内或系统间的相互作用，并以网络的形式共同调节机体的应激反应（图9-2)。 三、急性期反应和急性期蛋白 急性期反应(acute phase response, APR)是感染、烧伤、大手术、创伤等强烈应激原诱发机体产生的一种快速防御反应，表现为体温升高、血糖升高、分解代谢增强、血浆蛋白含量的急剧变化。相关的血浆蛋白多肤统称为急性期反应蛋白(acute phase protein, APP)。APP种类繁多，据估计可达200多种。


病理生理学 三、急性期反应和急性期蛋白 正常情况下，血浆APP含量较低，并保持相对稳定。急性期反应时，不同APP表现出各自不同的变化特征，如C－反应蛋白(C-reacti ve protein, CRP)和血清淀粉样蛋白A等可升高1000倍以上，al－抗胰蛋白酶、al抗糜蛋白酶和al－酸性糖蛋白等升高数倍，而铜蓝蛋白(ceruloplasmin)和补体C3等仅升高50％左右（表9-2)。此外，少数血浆蛋白在APR时反而降低，如白蛋白、转铁蛋白(transferrin)等。


病理生理学 APP的生物学功能广泛，主要包括以下几个方面： 1.抗感染有些APP可参与激活补体系统，介导先天性免疫应答，从而发挥抗感染作用，如CRP、补体C3和纤维连接蛋白等。CRP可结合细菌的细胞壁，发挥抗体样调理作用；还可激活补体经典途经，增强吞噬细胞功能，从而有利于快速清除细菌。纤维连接蛋白可增强单核－巨噬细胞的趋化活性、Fc受体表达水平及吞噬功能，还可上调其补体C3b受体的表达，激活补体旁路途径。血浆CRP水平常与炎症、急性期反应程度成正相关，因此临床上常将其作为炎症和疾病活动性的重要指标。4结合运输功能作为载体蛋白，结合珠蛋白、铜蓝蛋白和血红素结合蛋白等可与相应的物质结合，调节其代谢与功能，避免过多的游离Cu气血红素等对机体造成危害。


病理生理学 四、细胞应激反应 细胞应激反应(cellular stress response)是指在各种有害因素导致生物大分子（如膜脂质、蛋白质和DNA)损伤、细胞稳态破坏时，细胞通过调节自身的蛋白表达与活性，产生一系列防御性反应，以增强其抗损伤能力、重建细胞稳态。细胞应激反应在进化上高度保守，广泛存在于高等动物、低等动物和单细胞生物。导致细胞应激反应的应激原很多，包括各种理化因素（冷、热、低氧、渗透压、射线、活性氧、自由基、化学药物、化学毒物）、生物因素（细菌或病毒等病原微生物感染）和营养因素（营养不良、营养过剩）等。根据应激原和应激反应特点的不同，细胞应激反应可分为热应激、低氧应激、氧化应激、基因毒应激渗透性应激、内质网应激、代谢性应激等。基因毒应激是由于各种理化和生物因素造成DNA损伤，从而导致的细胞应激反应。一些应激原往往可引起两种甚至多种细胞应激反应，如氧自由基可同时攻击膜脂质蛋白质和核酸，既可导致氧化应激，也能引发基因毒应激；而DNA损伤制剂除了能引起基因毒应激外，还可损伤蛋白质，并能促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生而导致氧化应激。


病理生理学 四、细胞应激反应 细胞应激反应是一个高度复杂的有序过程，包括信号感知、转导和效应等环节。细胞通过监控生物大分子损伤、间接感知各种应激原的刺激，而大多数应激原引起的生物大分子损伤都与ROS有关，因此ROS被认为是启动细胞应激反应的第二信使。细胞感知应激原信号后，通过复杂的生化机制和特定的转录因子，使多种蛋白质的表达水平发生改变，从而发挥抗损伤和稳态重建功能（见数字部分）。若细胞的损伤比较严重，则可通过诱导细胞凋亡来清除损伤细胞，以维护内环境的稳定。尽管导致生物大分子损伤的应激原差异很大，但是由其激发的细胞防御反应往往表现出应激原非特异性。同时，一些应激原特异性的应激反应大多与细胞稳态重建有关。这里重点介绍常见的热休克反应和氧化应激。


病理生理学 （一）热休克反应 在应激诱导HSP表达的过程中，热休克因子(heat shock factor, HSF)发挥重要作用。HSF是一种转录因子，几乎所有HSP基因的启动子区都存在HSF的作用位点，即热休克元件(heat shock element, HSE)。非应激条件下，HSF与HSP70结合，以单体形式存在于胞质中，没有转录活性。在应激原的作用下，细胞内发生蛋白质变性，变性蛋白质通过其表面的疏水基团与HSF竞争结合HSP70，从而使HSF与HSP70发生解离并激活；活化的HSF形成三聚体，从胞质中转位至核内，与HSP基因启动子区的HSE结合，从而激活HSP的基因转录，导致HSP蛋白表达水平升高（图9-3)。


病理生理学 （二）氧化应激 正常生理条件下，机体的氧化－抗氧化（即还原）能力保持相对的稳态。一方面，机体自身会产生具有氧化作用的自由基；另一方面，机体可通过抗氧化系统来清除自由基。由千内源性和（或）外源性刺激使机体自由基产生过多和（或）清除减少，导致氧化－抗氧化稳态失衡，过多自由基引起组织细胞的氧化损伤反应称为氧化应激(oxidative stress)。广义上讲，参与氧化应激的自由基也包括ROS和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)等。氧化应激通过其氧化作用调节许多生理过程和生化反应，应激原同时也可对细胞、亚细胞结构以及膜脂质、蛋白质和核酸等生物大分子造成氧化损伤。因此，氧化应激具有广泛的生理与病理学意义，参与神经系统疾病、心血管疾病、糖尿病和肿瘤等多种疾病的病理过程。氧化应激也可激活机体的抗损伤反应。如ROS可激活细胞的多条信号转导通路以及转录因子（如AP-1和NF-KB)，诱导猛离子超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肤过氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化系统相关蛋白酶的表达，从而增强对ROS的清图9-3应激诱导热休克蛋白的表达除能力，产生对氧化损伤特异性的保护作用。


病理生理学 （二）氧化应激 HSF(heat shock factor)：热休克因子；HSP70(heat shock protein70)：热休克蛋白70此外，NF-KB还能增强多种抗凋亡基因（如Bcl-xl、c-FLIP、clAPs等）的表达，提高细胞在活性氧条件下的抗凋亡能力和存活能力。若活性氧生成过多，或者细胞抗氧化能力不足，氧化应激也可激活信号通路，诱导细胞的凋亡。 五、应激的心理行为反应 无论是社会心理因素，还是躯体因素的应激原，都可引起心理反应。现实生活中，紧张的生活工作节奏、激烈的职业竞争、失业、入事纠纷、重大或突发的生活事件（如亲人亡故、婚姻解体）、社会动荡（战争、突发事件）、自然灾害（地震、水灾、腿风）和疾病等是导致人心理应激的常见应激原。


病理生理学 五、应激的心理行为反应 根据对应激原的最终适应效果，心理反应可分为两类。一类是提高机体的警觉水平和活动能力，集中注意力，动员全部力量，增强对应激原的判断和应对能力（如急中生智），属于积极的心理反应；另一类能降低机体的活动水平，使人意识狭窄、行为刻板，表现为对应激原的无能为力，属于消极的心理反应，但也具有缓解心理应激水平与内心痛苦的作用。过度和长时间刺激所致的严重或慢性心理应激可导致不同程度的精神障碍。心理反应往往受到个体的主观评价、人格特征和既往经验等诸多因素的影响，存在很大的差异。应激的心理反应可以表现为情绪反应、行为反应和心理自卫等方面，它们往往以综合或交错的形式出现。 （－）情绪反应 应激的情绪反应(emotional response)主要包括焦虑、抑郁、恐惧和愤怒等，这些负面的情绪反应既是对各种应激原的最初反应，也是引起后续反应的信号，进而动员机体全部的应对能力。情绪反应的产生机制与蓝斑去甲肾上腺素能神经元兴奋、下丘脑室旁核释放C RH密切相关。


病理生理学 （二）行为反应 应激的行为反应(behavioral response)是指机体为缓解应激对个体自身的不利影响、摆脱心身紧张状态而采取的行为应对策略，包括敌对与攻击、逃避与回避、冷漠、无助与自怜、病态固执、物质滥用（如酗酒、暴饮暴食、药物滥用）等。 （三）心理自卫 应激的心理自卫(psychological defense)是指个体处于挫折与冲突的应激情境时，为了解脱烦恼、摆脱困境、缓解痛苦与不安，而发生的一种自觉或不自觉的适应性心理倾向与心理活动，以稳定情绪、恢复心理平衡。常见的表现形式包括否认、转移、合理化、升华、补偿、幻想、潜抑、推倭和幽默等。


病理生理学 第三节应激与疾病 应激反应过强或者持续时间过长，无论是躯体的还是心理的，都可引起代谢异常和器官功能紊乱，从而导致疾病（图9-4)。应激不仅是某些疾病的病因，还是多种疾病发生发展的重要参与因素。约75%-90％的人类疾病与应激有关，可被应激所诱发或恶化。习惯上，应激为主要致病因素的疾病称为应激性疾病，如应激性溃疡(stress ulcer, SU)。此外，应激也可作为一个重要原因和诱因，参与疾病的发生、发展过程，这些疾病统称为应激相关疾病(stress-related illnesses)，如原发性高血压、冠心病、溃疡性结肠炎、代谢性疾病、支气管哮喘、癌症、抑郁症等。其中，将以社会心理因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病统称为心身疾病(psychosomatic disease)。


病理生理学 强烈应激慢性应激神经内分泌失衡免疫抑制／亢进、：',生理功能紊乱:: ;,图9-4应激与疾病的关系I-----·一－---:高血压::口焦虑哮喘:;',食欲改变：:''::糖尿病:;冠心病:',:抑郁::类风湿性：：应激性溃疡：,:'多种肿瘤','::'甲状腺病:}心律失常}}精神障碍::关节炎',::肠易激综｝:：：儿童生长发：}猝死}}认知障碍：；红斑性狼疮：：',合征,:::育障碍:应激时，SLAM和HPAC系统兴奋，释放大量的儿茶酚胺和糖皮质激素；同时伴有ADH的释放和肾素－血管紧张素－醒固酮(RAA)系统的激活，从而导致心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血容量增加，血压升高，以保证重要脏器的供血需要（图9-5)。强烈应激以及长时间的心理性应激可对心血管系统产生明显的不利影响，促进相关心血管疾病的发生与发展，甚至引发致命性后果。


病理生理学 强烈应激慢性应激神经内分泌失衡免疫抑制／亢进、：',生理功能紊乱:: 交感肾上腺髓质系统I I垂体－肾上腺皮质系统心器言岱强11小动脉收缩卜｛丿亘回回勹-糖皮质激素升高1保证心脑重要器官的血液供给心源性猝死(c职liac sudden death, CSD)是最严重的应激性疾病，其前奏往往是致死性心律失常（祖Thythmias）。精神神经因素，如强烈的情绪反应或心理应激，是致死性心律失常和心源性猝死的重要原因。大量实验和临床证据表明，交感－肾上腺髓质的强烈兴奋，会引起冠状动脉痉挛，在冠状动脉和心肌已有病理损害的基础上，加重心肌缺血，导致心肌纤维断裂、心肌细胞的凋亡和坏死；此外，还可引起心肌电活动异常，诱发室性期前收缩，降低心室纤颤的阙值，严重时可诱发致死性心室纤颤(ventricular fibrillation, VF)，导致猝死。


病理生理学 （二）冠状动脉性心脏病 由于冠状动脉的功能性痉挛或粥样硬化，导致其管腔阻塞，心肌缺血、缺氧而引起的心脏病称为冠状动脉性心脏病(coronary heart disease, CHD)，简称冠心病。脂代谢紊乱、血流动力学改变和冠状动脉壁的病变是影响冠心病的直接因素。据资料显示，l／3~l/2的冠心病患者在发病前有不同程度的应激，以情绪激动、心理紧张及体力劳动最为多见。因此，心理应激是冠心病发生、加重和复发的重要诱因。其作用机制涉及多个环节，如应激时糖皮质激素的持续升高可影响到胆固醇代谢，使血胆固醇水平升高；交感兴奋引起的急性期反应可使血液黏滞度和凝固性升高，促进血管损伤部位（如粥样损伤部位）的血栓形成，引起急性心肌缺血、心肌梗死。


病理生理学 （二）冠状动脉性心脏病 （三）高血压过度的脑力工作负荷、持续紧张、长期精神刺激、烦恼、焦虑等可使心理长期处于紧张状态。应激可激活交感－肾上腺髓质系统和RAA系统，导致小血管收缩，外周阻力增大；而糖皮质激素的持续升高可增加血管平滑肌细胞对儿茶酚胺的敏感性。同时，待续的交感兴奋还可引起血管壁增生变厚，管壁与口径的比值增大，对交感冲动的反应性增加；而醒固酮与ADH分泌增加，可促进水钠滞留。这些因素综合作用，可促进高血压(h ypertension)的发生和发展。 二、应激与消化道疾病 应激可引起消化道功能紊乱，严重时可导致应激性溃疡。（一）功能性胃肠病功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder, FGID)是一类具有消化道症状而没有明确的器质性病变或生化指标异常的胃肠道疾病。所有FGID的发病都与心理因素有直接或间接的关系，其机制可能与应激抑制胃排空及刺激结肠运动有关。


病理生理学 二、应激与消化道疾病 肠易激综合征(initable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便异常为特征的肠功能紊乱性综合征，属于FGID的典型代表。临床上，IBS发病以20~50岁多见，女性多于男性，主要表现为慢性和反复发作的腹痛、腹胀、腹鸣、便秘或腹泻等症状，但胃肠道并没有明确的形态学和生化方面的异常。IBS与心理应激密切相关，常伴有焦虑、抑郁等情感障碍。 （二）应激性溃疡 应激性溃疡是指由强烈应激（如严重创伤、大手术、重病等）导致的胃、十二指肠黏膜急性病变，主要表现为糜烂、浅溃疡、渗血等，严重时可发生胃肠道穿孔和大出血，是应激最具有特征性的病理变化。据内镜检查，重伤、重病时，应激性溃疡的发病率可高达75%～l00%。如未发生穿孔，应激性溃疡可在应激原消失后数日内自愈。因此，应激性溃疡是一种典型的应激性疾病。


病理生理学 （二）应激性溃疡 目前认为，应激性溃疡的发生机制与以下因素有关：1.胃肠黏膜缺血由于交感－肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，特别是胃肠黏膜的缺血缺氧，可造成胃肠黏膜的损害。黏膜的缺血，以及应激时明显增加的糖皮质激素导致的蛋白质合成减少而分解增加，使得胃肠黏膜上皮细胞再生和修复能力降低，这些成为应激时出现胃黏膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。2.黏膜屏障功能降低黏膜缺血使上皮细胞能量不足，不能产生足量的碳酸氢盐和黏液，而糖皮质激素可使盐酸和胃蛋白酶的分泌增加，胃黏液分泌减少，致使黏膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖千黏膜表面的碳酸氢盐－黏液层所组成的胃黏膜屏障遭到破坏。黏液减少使黏膜屏障功能降低，胃酸中的H十反向逆流入黏膜增多，而碳酸氢盐减少，又导致中和胃酸的能力减弱。已知在胃黏膜血流灌注良好的情况下，反向弥散至黏膜内的过量W可被血流中的HC03一所中和或被血流及时运走，从而防止W对细胞的损害。而在应激的状况下，因黏膜血流量的减少不能及时将弥散入黏膜的H十运走，可使甘在黏膜内积聚而造成损伤。


病理生理学 （二）应激性溃疡 3.其他损伤因素如胆汁逆流在胃黏膜缺血的情况下可损害黏膜的屏障功能，使黏膜通透性升高，W反向逆流入黏膜增多。此外，一些损伤性应激时氧自由基对黏膜上皮的损伤也与应激溃疡的发生有关。总之，应激性溃疡的发生是机体神经内分泌失调、胃黏膜屏障保护功能削弱及胃黏膜损伤因素作用相对增强等多因素综合作用的结果。 三、应激与精神神经疾病 高强度的应激负荷由于神经内分泌反应过度亢奋，导致强烈而广泛的清绪和行为反应，引起多种形式的精神和认知障碍。 （一）应激性精神障碍 根据其临床表现及病程长短，应激相关的精神障碍可分为三大类：1.急性应激障碍急性应激性障碍是由于急剧、严重社会心理因素的强烈刺激，即刻(1小时内）发生的功能性精神障碍。其表现为强烈恐惧体验的精神运动性兴奋，如叫喊、无目的地乱跑甚至痉挛发作；或者表现为精神运动性抑制，如不言不语甚至木僵。应激原消除后，经适当治疗，预后良好，精神可恢复正常，一般无人格缺陷。


病理生理学 （一）应激性精神障碍 2.创伤后应激障碍创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder, PTSD)，是指经受异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤后，延迟出现并长期持续的精神障碍综合征。个体以反复重现和体验先前的恐怖经历或目睹的应激场面（如残酷的战争、突发性自然灾害、被强暴或劫待以及长期的身心虐待）为特征，表现为极度恐惧、痛苦和无助，并伴有情绪的易激惹和回避行为。这种特殊的心身反应状态与应激事件的发生密切相关，且会在应激原撤除后继续进展和恶化。3.适应障碍适应障碍是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上自身脆弱的心理特点和人格缺陷，产生的以抑郁、焦虑、烦躁等情感障碍为主，伴有社会适应不良和学习工作能力下降的一类精神障碍。通常应激后一个月内发生，一般持续不超过六个月。 （二）抑郁症


病理生理学 （二）抑郁症 抑郁症(depression)是常见的精神疾病，属于情感性精神障碍或心境障碍性疾病，表现为无助和绝望，可伴有食欲下降、睡眠不佳、精神疲惫、思维迟钝甚至混乱。抑郁症的发展常常是由社会环境和心理应激所致，因此应激是抑郁症的重要诱发因素。其机制与应激导致的神经内分泌反应过强，包括糖皮质激素水平过高以及免疫功能紊乱有关。 四、应激与免疫相关疾病（－）免疫功能抑制 无论是躯体应激或者心理应激，都会导致机体免疫功能的改变。如愤怒、惊吓、心理紧张可诱使哮喘发作；慢性应激和长时间的心理应激可引起免疫功能低下，对感染性疾病的抵抗力下降，并可促进肿瘤的发生和发展。应激时免疫功能低下主要与神经内分泌的变化有关，如过度释放的糖皮质激素和儿茶酚胺对免疫系统具有抑制作用。 （二）自身免疫性疾病 应激也可以诱发自身免疫性疾病。一些自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎系统性红斑性狼顷{ti疮）患者常有精神创伤史，严重的心理应激可诱发这些疾病的急性发作，但具体作用机制尚不清楚。


病理生理学 五、应激与内分泌和代谢性疾病 急性应激时，代谢率升高，糖、蛋白质和脂肪的分解代谢增强、合成代谢降低，可出现应激性高血糖、血中游离脂肪酸和酮体增多以及负氮平衡（图9-6)。如果应激持续时间过长，会引起消瘦、体重下降和贫血等，导致创面愈合迟缓，机体抵抗力降低。其主要机制是应激时儿茶酚胺、糖皮质激素和胰高血糖素释放增多，而胰岛素分泌相对不足以及胰岛素抵抗等。因此，长期心理应激可促进糖尿病的发生发展。


病理生理学 五、应激与内分泌和代谢性疾病 胰岛素分胰高血糖素生长激素泌减少分泌增多分泌增多蛋白质分解加强脂肪分解增加葡卢：五＄糖异生作用加强糖异生作用加强应激还可导致其他内分泌疾病。如慢性心理应激还可影响垂体生长激素(growth hormone, GH)的释放，导致儿童生长发育迟缓、青春期延迟，并常伴有行为异常，如抑郁、异食癖等，被称为心理社会呆小状态或心因性侁儒(psychogenic dwarf)。应激状态解除后，其血浆GH浓度会很快回升，生长发育亦随之加速。此外，心理应激时，下丘脑－垂体－肾上腺轴可在各个环节抑制性腺轴，如下丘脑分泌的促性腺激素释放激素降低或者分泌节律紊乱，性腺对性激素产生抵抗，从而引起性功能障碍，导致育龄妇女性欲减退、月经紊乱或停经等，哺乳期妇女乳汁减少甚至断乳。 第四节病理性应激的防治原则 1.及时去除躯体应激原在明确躯体应激原的情况下，应尽量予以及时去除。如控制感染，修复创面，清除有毒物质，改变生活环境等。去除躯体应激原不仅有利千治疗躯体疾病，同时也有利于消除或缓解心理应激。2.注重心理治疗和心理护理及时消除、缓解患者的心理应激，避免新的应激原刺激，增强患者的康复信心。


病理生理学 第四节病理性应激的防治原则 3.合理使用糖皮质激素在严重创伤、感染、休克等应激状态下，糖皮质激素具有重要的防御保护作用。因此，对应激反应低下的患者（可表现为皮质醇含量偏低），在上述情况下，可适当补充糖皮质激素，帮助患者度过危险期。4.加强营养应激时的高代谢率和分解代谢亢进，对机体造成巨大消耗，需要及时加强营养。（章卫平） 第九章应激1291.应激的概念是什么？应激反应如何分类？第十章细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导(cell signal transduction)是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。它们对于维持正常的细胞生物学功能如增殖、分化及凋亡等至关重要，任何环节异常都可能引起细胞功能改变，严重的可导致疾病（如肿瘤、糖尿病及多种遗传病等）的发生。细胞信号转导与疾病关系的研究不仅有助千阐明疾病的发生发展机制，而且可以提供新的治疗药物靶点和治疗思路。


病理生理学 —、细胞信号转导过程 （一）细胞信号种类细胞信号种类繁多，有不同的分类方法，按照信号的性质差异可分为化学信号、物理信号和生物大分子的结构信号。1.化学信号是生物体内最主要的信号，可以识别并特异地与细胞受体结合的、具有生物活性的化学信号物质被称为配体(ligand)，包括细胞间化学信号和细胞内化学信号。(1)细胞间化学信号：心可溶性的化学分子，如激素、神经递质和神经肤、细胞生长因子和细胞因子、细胞的代谢产物（如ATP、活性氧等）以及药物和毒物包括细菌毒素等；＠气体分子；＠细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞黏附分子等）。(2)细胞内化学信号：心环核昔酸如cAMP和cGMP等；＠脂质信使分子如甘油二酷(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)等；＠气体信使分子如一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)；＠离子信使分子如C汒和W等。化学信号的作用方式包括：内分泌(endocrine)、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)及内在分泌(intracrine)等。


病理生理学 —、细胞信号转导过程 2.物理信号主要包括各种射线、光信号、电信号、机械信号（摩擦力、压力、牵张力及切应力等）以及冷热刺激等。已证明物理信号能激活细胞内的信号转导通路，如视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起相应的细胞信号系统激活。但目前多数物理信号是如何被细胞接受和启动细胞内信号转导的尚不完全清楚。3.生物大分子的结构信号这类信号常常包含在决定生物大分子（蛋白质、多糖类、核酸）三维结构的序列中。以结构信号为基础的分子识别在细胞信号转导中具有重要的作用：心决定细胞间识别和黏附；＠决定信号分子与受体的识别和结合；＠决定细胞信号转导通路中信号转导分子的连接及信号复合物的形成。（二）细胞信号的接受和转导细胞信号由受体或类似千受体的物质接受，然后将信息转发到细胞内，启动细胞信号转导过程。 第十章细胞信号转导异常与疾病131 1.细胞受体受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种分子，可以识别并特异地与配体结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物学效应。根据分布部位可分为膜受体与细胞内受体。膜受体占受体的大多数，细胞内受体主要是核受体超家族。


病理生理学 第十章细胞信号转导异常与疾病131 (1)膜受体(membrane receptor)：膜受体一般为跨膜糖蛋白，具有膜外区、跨膜区和细胞内区。根据它们的分子结构不同，可分为：G蛋白耦联受体(G protein coupled receptor, GPCR)家族；酪氨酸蛋白激酶型受体(tyrosine-specific protein kinase receptor, RPTK)家族；酪氨酸蛋白激酶关联受体(tyrosine protein kinase-linked receptor, TPKR)家族；丝／苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族；死亡受体家族（如TNFR、Fas等）；离子通道型受体家族（N－乙酰胆碱受体、N-甲基－D－门冬氨酸受体、环核昔酸受体、三磷酸肌醇受体、ryanodine受体等）；细胞黏附分子（如钙黏素、整合素等）等。


病理生理学 第十章细胞信号转导异常与疾病131 (2)核受体(nuclear receptor, NR)：核受体本质上为一类配体依赖的转录调节因子。其配体为脂溶性分子，受体与配体结合后，主要通过调节靶基因的表达产生生物学效应。主要包括：糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)；性激素受体(SHR)；甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, TR);1,25-(OH)2且受体(VDR)；维A酸受体(RAR)；代谢性受体；小分子气体受体等。另外，目前发现的绝大部分孤儿受体(orphan receptor)亦属千核受体。2.细胞信号转导的基本过程细胞信号转导过程是将细胞信号通过受体或类似物质将信号导入细胞内并引起细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化，从而实现调控细胞结构和功能的作用。细胞信号转导的过程十分复杂，而且存在广泛的细胞通路间的交叉调控，其基本转导过程归结为图10-1。


病理生理学 （三）常见的细胞信号转导通路 近年来的研究发现，细胞受体介导的细胞内信号转导通路很多，较常见的有：G蛋白耦联受体介导的信号转导途径、受体及非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、丝／苏氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、死亡受体介导的信号转导途径、鸟昔酸环化酶介导的信号转导途径、黏附分子介导的信号转导途径离子通道型受体介导的信号转导途径、Wnt蛋白介导的信号转导途径、Hedgehog蛋白介导的信号转导途径、糖皮质激素受体介导的信号转导途径、甲状腺激素受体介导的信号转导途径等。以下主要介绍其中几条常见的细胞信号转导途径。


病理生理学 （三）常见的细胞信号转导通路 1. G蛋白耦联受体S伈介导的信号转导途径该信号转导途径通过配体作用于G蛋白耦联受体(GPCR)实现。GPCR的类型达2000多种，由一条7次穿膜肤链构成，称为7次跨膜受体，受体分子的胞外侧和跨膜螺旋内部有配体的结合部位，膜内侧部分有结合G蛋白的部位。GPCR配体包括多种激素（去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等）、神经递质和神经肤、趋化因子以及兔气味等，它们在细胞增殖、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR还介叩份导多种药物，如B肾上腺素受体阻断剂、组胺拈抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。


病理生理学 （三）常见的细胞信号转导通路 GPCR被配体激活后，通过Ga亚基的亚家族Gs蛋白激活腺昔酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA通路，引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能；通过Ga亚基的亚家族G)蛋白抑制AC的活性，产生与Gs蛋白相反的效应；通过Ga亚基的亚家族Gq蛋白可激活磷酣酶C~(PLC~)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酷(DAG)。一方面，IP3激活肌浆网／内质网上的IP3受体，促进肌浆网／内质网储存的Ca2＋释放，而C店可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2＋与钙调蛋白结合，激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)，产生多种生物学效应。另一方面，DAG与Ca2＋能协调活化蛋白激酶C(PKC)，促进相应基因表达和细胞增殖（图10-2)。 当然，G蛋白调控的信号分子还有磷脂 蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导：心经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶(RasMAPK途径）；＠经PL岱激活蛋白激酶C(PLC-y-PKC途径）；＠经磷脂酰肌醇－3激酶激活蛋白激酶B(PI-3K-PKB途径），从而引发相应的生物学效应（图10-3)。


病理生理学 3.非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号 生长因子转导途径酪氨酸蛋白激酶关联受体(TPKR)共同特征是膜受体本身无PTK活性，但其胞内区含有与胞内PTK结合的位点，配体主要是激素和细胞因子，包括白介素GDP(IL)、千扰素(INF)、红细胞生成素(EPO)及生长激素(GH)等，主要参与免疫、造血和生长的调节。非受体PTK的调节机制差异较大，JAK激酶是起重要作用的非受体酪氨酸蛋白激酶之一，JAK激酶家族包括JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生长激素为例说明JAK-STAT信号转导途径（图10-4)。GH与受体结合并使受体发生二聚化，激活受体的胞内区与胞质JAK家族结合，并使图10-3RPTK介导的细胞信号转导途径示意图JAK2和生长激素受体上的酪氨酸磷酸化。


病理生理学 第十章细胞信号转导异常与疾病133 GH受体／JAK2复合体进而催化信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)中的酪氨酸磷酸化，并形成STAT二聚体转移入核，与靶基因DNA上游的相应序列结合，诱导cjos等基因的表达，促进多种蛋白质和激素的合成，进而促进机体的生长和发育。 p4.核受体介导的信号转导途径核受 体中的肖体激素受体和非肖体激素受体介导的细胞信号转导途径，分别以糖皮质激素受体(GR)和甲状腺激素受体(TR)为代表，叙述如下：(1)糖皮质激素受体：位于胞质，与热休克蛋白(HSP)结合存在，处千非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件(hormone response element, HRE)相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录（图10-5)。(2)甲状腺激素受体：位千核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并通过HRE调节基因转录（图10-6)。


病理生理学 固10-5GR介导的细胞信号转导途径示意图OO细胞核功能蛋白图10-6TR介导的信号转导途径示意图二、细胞信号转导的调节 细胞信号转导系统参与调节细胞的几乎所有生命活动，而信号转导蛋白的数量和功能也受到严格的调控。 （一）信号调节 如前所述，许多因素都可以作为细胞信号引起一定细胞的信号转导系统活化，从而调节细胞结构和功能。目前对具有生物活性的化学信号（即配体）的认识较多，因此本文以配体为例解释信号分子,om~如何调控相应的信号转导通路。根据配体引发细胞反应的结果不同，将其分为两大类：激动剂与拈抗剂。前者与受体结合可激活受体的内在活性；后者与受体结合可阻抑激动剂与受体结合，从而抑制激动剂的作用。


病理生理学 （一）信号调节 配体一般通过两种方式控制信号转导蛋白的活性：1.配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性如细胞内信使分子cAMP与二酰甘油(DAG)能分别激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)。2.配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导如细胞外信号（如胰岛素）可激动酪氨酸蛋白激酶型受体－胰岛素受体，通过激活多条信号转导通路控制糖、蛋白质代谢及细胞增殖等功能。（二）受体调节1.受体数量的调节当体内配体持续升高时，配体－受体复合物可被细胞内化，内化后配体及部分受体被降解，部分受体返回胞膜重新利用，可致自身受体数量减少，称为受体下调(receptor downregulation)；持续高浓度的配体与受体结合，除可引起自身受体下调外，还可引起其他受体明显增多，称为受体上调(receptor up-regulation）。一般来说，当受体下调时，可引起该受体介导的信号转导抑制；当受体上调时，则引起该受体介导的信号转导加强。


病理生理学 （一）信号调节 2.受体亲和力的调节受体的磷酸化和脱磷酸化是调节受体亲和力的最重要方式。当然，受体的变构及受体的寡聚体化也会影响受体的亲和力。受体对配体刺激的反应增强，称为受体增敏(receptor hypersensitivity)；受体对配体刺激的反应衰退，称为受体减敏(receptor hyposensitivity）。一般来说当受体减敏时，可引起该受体介导的信号转导抑制；当受体增敏时，则引起该受体介导的信号转导加强。在通常情况下，受体上调与受体增敏相联系，受体下调与受体减敏相关联。此外，受体的调控还可通过受体扣押(receptor detainment)和受体内陷(receptor invagination)、受体的信号转导脱耦联及闲置受体(idle receptor)（即贮备受体－spare receptor)来实施。


病理生理学 （三）受体后调节 1.通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性信号转导通路对靶蛋白调节的最重要方式是可逆性的磷酸化调节。多种信号转导通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKB、PKC、MAPK家族中的成员等）和磷酸酶能通过对各种效应蛋白（如调节代谢的酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等）及转录因子（如NF-KB,AP-1等）进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，产生相应的生物学效应。以丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)家族为例，该家族的酶包括细胞外信号调节的蛋白激酶(extracellular-signal regulated kinase, ERK)、c-jun N端激酶(c-jun N-ter minal kina se, JNK)／应激激活的蛋白激酶(stress activa ted protein kinas e, SAPK)和p38MAPK。MAPK家族酶的激活机制相似，都是通过磷酸化的三步酶促级联反应进行的，即MAPK激酶的激酶(MAPKKK)磷酸化激活MAPK激酶(MAPKK)，后者磷酸化后再激活MAPK。但参与不同通路的磷酸化级联反应的酶的组成不同。


病理生理学 （三）受体后调节 以往研究证实，生长因子等相关刺激可作用千ERK通路；物理、化学因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子可调节JNK/SAPK通路；紫外线照射、细胞外高渗、促炎细胞因子以及细菌病原体等都能激活p38MAPK通路。通过ERK通路，调节增殖、发育和分化；通过JNK/SAPK通路和p38MAPK通路，共同调节炎症反应、凋亡及增殖、分化（图10-7)。2.通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应胞外信号调节基因转录有两种方式：一是胞外信号启动细胞的信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞中现存的转录因子，使其激活并转入胞核，启动相应基因的转录过程；二是某些信号可直接进入细胞（如肖体激素），与核受体结合，调节靶基因的表达而产生较为缓慢的生物学效应。


病理生理学 （三）受体后调节 近年来的研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交叉对话(cross-talk)即相互调节，从而构成复杂的信号转导网络。例如，G！陌可通过激活PLC l3，引起腺昔酸环化酶及PLC介导的第十章细胞信号转导异常与疾病135刺激生长因子、丝裂原等应激、促炎细胞因子等生物效应增殖、分化、发育炎症反应、凋亡、增殖、分化信号转导途径之间的交互调节。某些GPCRs也可激活ERK。因此，在细胞信号转导的研究中，不但要注意单个信号转导途径中的信号传递，更要注意众多信号转导途径之间的网络调节。 第二节细胞信号转导异常的机制 细胞信号转导异常的发生机制总体上包括三方面：信号的异常、受体的异常和受体后信号转导成分的异常。 一、信号异常 信号的异常一般是信号的产生异常增多或减少、信号的拈抗因素产生增多或产生了抗信号的自身抗体以及外源性刺激或损伤，均可导致细胞信号异常。


病理生理学 （一）内源性细胞信号异常 生理情况下，体内神经递质、内分泌激素、生长因子等的生成和释放是根据机体的状况而处于一定的变动之中，这种变化有利于维持内环境的稳定。若变化过于剧烈或持续时间过长，则会导致代谢紊乱或器官功能的变化，从而促进疾病的发生发展。如糖代谢信号异常，可以由多种不同的途径引起，如信号分子－胰岛素减少、体内产生抗胰岛素抗体和应激时产生的影响或对抗胰岛素作用的激素过多而引起，导致糖代谢障碍，血糖升高。再如嗜铭细胞瘤患者，由于肿瘤细胞大量分泌儿茶酚胺，激动B受体，通过Gs蛋白激活AC，引发cAMP-PKA通路，引起多种靶蛋白磷酸化，如膜上的L型Ca2＋通道、受磷蛋白等磷酸化，结果促进细胞外Ca2＋内流及肌浆网释放Ca2+，引起心肌收缩力和速率增加；儿茶酚胺激动血管壁平滑肌细胞膜上的al受体，经Gq-PLC-DAG-PKC通路，激活PKC促进基因表达和细胞的增殖（图10-2)，最后造成心肌收缩力加强、外周阻力加大，血压升高。


病理生理学 （二）外源性细胞信号异常 1.理化损伤性刺激环境中许多化学物质可引起细胞信号异常而导致信号转导异常。化学致癌物如多环芳经类化合物，能诱导小鼠小G蛋白K-Ras基因突变，使Ras的GTP酶活性降低，引起Ras处千与GTP结合的持续激活状态，通过激活Ras-Raf-MEK-ERK通路，导致细胞异常增殖，从而诱发肿瘤。各种物理刺激同样可以引起细胞信号异常，如心肌的牵拉刺激、血管中流体的切应力对血管的刺激等可通过特定的信号转导通路，激活PKC、ERK等，促进细胞的增殖，导致心肌肥厚、动脉硬化等病变。2.生物损伤性刺激各种病原体及其相关物如病原微生物的菌体蛋白、脂多糖、核酸等均可作为配体干扰细胞的信号转导过程。1994年，Nomuria等发现哺乳动物有一种与果蝇Toll蛋白相似的蛋白，至今已发现共有10多种Toll蛋白的同源物，被命名为Toll样受体(Toll like receptor, TLR)$。Toll样受体为I型膜蛋白，其胞内部分与IL-I受体(IL-lR)明显同源，在信号转导方面亦相似，被归千TLR/IL-lR超家族。TLR可以在一定程度上识别并区分不同类型的病原体，介导生物因素引起的细胞信号转导。


病理生理学 二、受体异常 受体的异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。基因突变分为失活性突变和激活性突变，可引起受体数量改变或功能（如受体与配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等）异常。还有一种情况是受体本身没有异常，但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷，也可导致受体功能异常。基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病，而发生在体细胞的突变与肿瘤的发生发展有关。（一）遗传性受体异常由于编码受体的基因缺失、突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病，称为遗传性受体异常。


病理生理学 二、受体异常 1.受体数量改变受体合成数量减少、组装或定位障碍，使受体生成减少或受体降解增加，最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失导致靶细胞对相应配体不敏感。这类疾病的特点是：患者体内的相应激素水平并无明显降低，但由于细胞受体缺失，使患者表现出该激素减少的症状和体征。如家族性高胆固醇血症(fam山al hypercholestero lemia, FH)是由于基因突变引起低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高；雄激素抵抗征／雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome, AIS)，也是由于遗传性的雄激素受体(androgen receptor, AR)数目减少或功能低下而导致的性分化发育障碍。相反，受体数量异常增多引起的受体过度激活，也可诱发一系列疾病如肿瘤。


病理生理学 二、受体异常 2.受体结构异常基因突变导致受体结构改变，引起其功能降低或缺失，如受体与配体结合障碍、受体酶活性降低及受体－G蛋白耦联障碍、受体与DNA结合障碍、受体的调节异常等。基因突变也可引起受体成为异常的不受控制的激活状态，又称组成型激活(constitutive activation)状态；或者受体的抑制性成分缺陷，均可使细胞内特定的信号转导通路过度激活。促甲状腺激素受体(TSHR)激活型突变导致的甲状腺功能亢进和TSHR失活性突变导致甲状腺功能减退是其典型的临床病例。


病理生理学 （二）自身免疫性受体异常 自身免疫性受体异常是机体通过免疫应答反应产生了针对自身受体的抗体所引起的疾病。抗受体抗体根据其与相应受体结合所产生的效应可分为阻断型和刺激型。前者与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体的信号转导通路和效应，导致靶细胞功能低下。后者可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如自身免疫性甲状腺病分为Graves病（又称Basedow病或毒性甲状腺肿）S心和桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）两种。前者表现为甲状腺功能亢进，后者表现为甲状腺功能减退。此外，重症肌无力患者体内发现有抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体，该抗体能阻断运动终板上的nAChR与乙酰胆碱结合，导致肌肉收缩障碍。（三）继发性受体异常大量的研究证实，很多内环境因素可以调节或改变受体的数量及与配体亲和力，从而引起继发性受体的调节性改变。机体在缺血、缺氧、炎症、创伤等内环境紊乱时可出现神经内分泌的改变，使神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等释放异常（持续增多或减少），导致特定受体的数量、亲和力及受体后信号转导系统发生改变，引起细胞对特定信号的反应性增强或减弱。例如，肾上腺素受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。正常人心肌细胞膜含队、队和m肾上腺素受体，其中队受体占70%-80%，是调节正常心功能的主要的肾上腺素受体亚型。而心力衰竭患者心肌细胞膜的B受体下调，特别是队受体数量减少，可降至50％以下；队受体数量变化不明显，但对配体的敏感性亦有降低。B受体减敏是对过扯儿茶酚胺刺激的代偿反应，可抑制心肌收缩第十章细胞信号转导异常与疾病137力，减轻心肌的损伤，但也是促进心力衰竭发展的原因之一。


病理生理学 （二）自身免疫性受体异常  三、受体后信号转导成分异常 受体后信号转导通路异常多由基因突变所致的信号转导蛋白失活或异常激活引起，主要见于肿瘤和遗传病。如Ras基因突变，突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代，使Ras处千与GTP结合的待续激活状态而引起细胞增殖。因此，该通路的异常激活与多种肿瘤的发病有关。如人膀胱癌细胞Ras基因编码序列第35位核昔酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缅氨酸，使其处于待续激活状态。另外，非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM，即2型糖尿病），其发生除了与胰岛素受体异常有关外，尚与受体后信号转导成分如PI-3K和胰岛素受体底物(IRS)的基因突变密切相关。基因突变使PI-3K、IRS-1和IRS-2的表达不同程度地下调，导致胰岛素受体后信号转导障碍而引发NIDDM（详见第五章糖代谢紊乱）。


病理生理学 三、受体后信号转导成分异常 此外，受体后信号转导通路异常也可由于配体异常或病理性刺激所致，如霍乱(Cholera)。其发生机制是：霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素一一霍乱毒素(cholera toxin, CT)选择性催化小肠黏膜上皮细胞中的Gs亚基的精氨酸201核糖化，导致Gs的GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞质中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子、钠离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水，患者可因循环衰竭而死亡。需要指出的是，细胞信号系统是一个网络系统，信号转导通路之间存在交互通话和作用。某种信号蛋白的作用丧失后，可由别的信号蛋白来替代，或者功能相近的信号转导通路间发生了功能上的互补，使细胞的功能代谢不受明显地影响，因此并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病。


病理生理学 第三节细胞信号转导异常与疾病 细胞信号转导障碍、增强均会导致细胞功能代谢的紊乱而引起疾病或促进疾病的发生发展。细胞信号转导异常可以局限于单个信号或信号转导成分，如家族性肾性尿崩症、家族性高胆固醇血症、自身免疫性甲状腺病、重症肌无力、雄激素不敏感综合征、L扛on型侁儒症、巨人症、霍乱等；亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成洞节信号转导的网络失衡，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢及功能调控失常而引发疾病，如恶性肿瘤、炎症、II型糖尿病、高血压病、心肌肥大等。下面举例说明几个具有代表性的细胞信号转导过弱或细胞信号转导过强（包括单环节和多环节）引发的疾病。 一、家族性肾性尿崩症 家族性肾性尿崩症(familial nephrogenic diabetes insipidus, FNDI)系遗传性肾集合小管上皮细胞膜上的II型抗利尿激素(ADH)受体(V2R)数目减少或功能缺陷，使其对ADH的反应性降低，导致对水的重吸收减弱而引起的尿崩症。


病理生理学 一、家族性肾性尿崩症 ADH V2R位于远曲小管和集合管上皮细胞膜。当ADH与V2R结合后，经激活Gs增加AC活性，在PK.A的催化下，促进位于胞质内的水通道蛋白(aquaporins, AQP)发生磷酸化，AQP2向细胞管腔侧膜移动并插入膜内，远曲小管和集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩。编码入ADH受体的基因位于X染色体长臂，绝大多数NDI系性连锁隐性遗传病，其发病机制是由于基因突变使ADH V2R合成减少或受体结构异常，造成受体数量减少或亲和力降低，使ADH对远曲小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，PKA的活性抑制，远曲小管和集合管上硕{t}皮细胞对水的重吸收降低，出现口渴、多饮、多尿等临床表现，但血中ADH水平在正常水平以上（图10-8)。NDI患者多在1岁以内发病，男性显示症状，女性携带者一般无症状。此外，部分NDI是因编码水通道蛋白－2(AQP2)的基因突变，使肾小管上皮细胞对ADH敏感性降低，为常染色体隐性遗传病，临床表现与ADH受体缺陷很难区分。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 生长激素(growth hormone, CH)是腺垂体分泌的多肤激素，其功能是促进机体生长。GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症(acromegaly)，在儿童引起巨人症(gigantism)。GH的分泌受下丘脑的生长素释放激素(GHRH)和生长素释放抑制激素(GHRIH，生长抑素）的调节，GHRH经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，cAMP可促进分编码Gs的基因点突变泌GH的细胞增殖和分泌；生长抑素则通过减少cAMP水平抑制GH Gs的GTP酶活性降低分泌。在分泌GH过多的垂体腺瘤中，有30%~40％是由于编码Gs的基因点突变，其特征是Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取Gs t-AC t-cAMP t-GH t代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处千持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长和分泌功能活跃。故在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是Gs过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌的调节失衡（图10-9)。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 图10-9肢端肥大症和巨人三、恶性肿瘤症的发生机制示意图正常细胞的增殖、分化及凋亡受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是增殖失控分化障碍及凋亡异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统中的重要分子，调控细胞的生存和死亡，从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致细胞过度增殖、异常分化和凋亡减少，从而导致恶性肿瘤发生（图10-10)。(—)促进细胞增殖的信号转导过强1.表达生长因子样物质某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与血小板源性生长因子(platelet-derive growth factor, PDGF凇链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在入神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见汹基因异常表达。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 2.表达生长因子受体类蛋白某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用，其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信＂丿号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF第十章细胞信号转导异常与疾病139途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导异常还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 第四节细胞信号转导异常相关疾病防治的病理生理基础近30年来，细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞增殖、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 迄今为止，在临床上已试用了“信号转导疗法”治疗细胞信号转导异常引发的一系列疾病。例如，多种受体的激动剂和拈抗剂、离子通道的阻滞剂、蛋白激酶如PTK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂等，它们中有些在临床应用时已取得明确的疗效，有些也已显示出一定的应用前景。如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，可通过补充其前体物质，调整细胞外信息分子水平进行治疗。而针对一些受体的过度激活或抑制引起的疾病，可分别采用受体桔抗剂或受体激动剂达到治疗目的。此外，调节细胞内信使分子或信号转导蛋白水平也是临床上使用较多的方法，如调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂、维持细胞cAMP浓度的B受体阻滞剂等均在疾病的治疗中应用广泛。由于85％与肿瘤相关的原癌基因和癌基因产物是PTK，且肿瘤时PTK活性常常升高，故肿瘤治疗中常以PTK为治疗靶点阻断细胞增殖S`。在一些全身性炎症反应中，早期应用抑制NF-KB活化的药物，则从调节核转录因子的水平出发，控制炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，可阻抑炎症性疾病的发生、发展。


病理生理学 编码V2R的基因突变二、肢端肥大症和巨人症 1.酪氨酸蛋白激酶受体介导的细胞信号转导有哪些途径？2.简述糖皮质激素受体介导的细胞信号转导途径。3.试从细胞信号转导角度阐述霍乱的发病机制。4.试述导致恶性肿瘤细胞过度增殖的信号转导异常。5.试从细胞信号转导水平阐明肢端肥大症和巨人症的发病机制。1.王万铁细胞信号转导异常与疾病II王建枝，殷莲华．病理生理学第8版北京：人民卫生出版社，2013:129-140.2卢建细胞信号转导异常与疾病II卢建，余应年，吴其夏新编病理生理学第3版北京：中国协和医科大学出版社，2011:42-77.3金可可细胞信号转导异常与疾病II王万铁，汪洋．精编病理生理学北京：科学出版社，2015:1-12.


病理生理学 笔记第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病 细胞是构成生命有机体的基本单位。生物从组织到器官的结构形成和功能执行取决于细胞的数量和质量。细胞通过分裂增加其数批，通过分化形成特定形态、结构和生理功能的子代细胞，通过凋亡清除衰老、突变或受损细胞。细胞增殖和凋亡共同作用，调节着生物体内细胞种群的数量和质量。细胞增殖、分化或凋亡的调控错综复杂，既受细胞外信号的影响，又依靠细胞内级联反应，是多阶段和多因素参与的有序调控过程，如果其中任一环节或多环节发生障碍，均可使特定细胞、组织和器官的结构、功能和代谢异常，导致或促进疾病的发生和发展，甚至影响疾病的预后和治疗。本章节主要讨论细胞增殖和凋亡异常与疾病。 第一节细胞增殖异常与疾病 细胞增殖(cell proliferation)是指细胞分裂及再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，以维待个体的生长、损伤的修复，或用来补充衰老、死亡的细胞。细胞增殖是生物体生长、发育、繁殖以及遗传的基础。细胞增殖是通过细胞周期实现的，是多阶段和多因素参与的有序调节过程，以使各类细胞可依机体需要进行增殖或处于静止状态，否则可导致和促进疾病。


病理生理学 —、细胞周期的概述 细胞周期(cell cycle)或称为细胞增殖周期，是指细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂完成所经历的全过程。在这一过程中，细胞核内的遗传物质复制并均等地分配给两个子细胞。根据细胞的时相特点，细胞周期被划分为四个阶段，即Gl期(first gap phase, DNA合成前期）、S期(synthetic phase, DNA合成期）、G2期(second gap phase, DNA合成后期）和M期(mitoti c phase，有丝分裂期）。在一个增殖的细胞群中，并非所有细胞的增殖周期都是同步的；而机体的所有细胞也并非都处千增殖状态，根据细胞的增殖特性可将其分为以下三种：1.周期性细胞也称连续分裂细胞。这些细胞按c1-s-c2-M四个阶段循环，连续运转。如表皮细胞和骨髓细胞等，它们负责组织的生长和修复。周期性细胞始终处于增殖和死亡的动态平衡中，不断地增殖以补充衰老脱落或死亡的细胞，这种更新称为稳态更新(steady-state renewing)。


病理生理学 —、细胞周期的概述 2. GO期细胞也称休眠细胞。这些细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，但在接受适当刺激时可重新进入细胞周期，如肝细胞和肾细胞等。GO期细胞在遭遇损伤或应激等因素的作用后可返回细胞周期，进行细胞增殖，这种更新称为条件性更新(conditional renewing)。3.终端分化细胞也称为不分裂细胞。一般情况下这些细胞不可逆地脱离细胞周期、丧失增殖能力而完全停止分裂，但仍具有生理功能，如神经细胞和心肌细胞等。然而最新的研究表明这些细胞亦可在某些特定的条件下返回细胞周期，恢复增殖能力。细胞周期的特点：O单向性：即细胞增殖过程只能沿Gl-----+S-----+G2-----+M方向前进，不能逆行；＠阶段性：各期细胞形态和代谢特点有明显差异，若受不利因素影响细胞可在某时相发生停滞，待生长条件适合后又可重新活跃进入下一时相；＠检查点：各时相交叉处存在着相应的检查点(checkpoint)，对细胞的下一步增殖趋势起定向作用；＠细胞微环境：细胞周期是否顺利推进与细胞外信号和条件等密切相关。


病理生理学 二、细胞周期的调控 细胞周期的调控包括细胞周期的自身调控及细胞外信号对细胞周期的调控。（一）细胞周期的自身调控细胞周期的自身调控主要靠细胞周期驱动力量（周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶）、抑制力量和检查点等协同作用而实现（图11-1)。1.周期蛋白(cyclin)为细胞周期运转的驱动力量之一。目前已分离鉴定的cyclin家族成员至少有20余种，哺乳动物包含cyclin Al-2、Bl-3、C、D1-3、El-2、F、Gl-2、H等几大类。不同cycl in表现出各自独特的表达及降解特性，使得cyclin蛋白随着细胞周期的改变而发生含量和种类的变化（见文末彩图11-2)，有助千每个有丝分裂事件在时间上的协调性。在Gl期表达的周期蛋白有cyclin A、C、D、E，其中cyclin C、D、E的表达仅限于Gl期，进入S期即开始降解，且只在Gl向S期转化过程起调节作用，因此被称为Gl期蛋白。Cyclin作为调节亚基，需与催化亚基周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)结合形成复合物，激活相应CDK和加强CDK对特定底物的作用，驱动周期前行。


病理生理学 二、细胞周期的调控 另外，增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)也是一种细胞周期相关蛋白，它不与CDK结合，而是作为DNA聚合酶的附属蛋白，促进DNA聚合酶延伸DNA，在S期浓度最高，故常作为S期标志物之一。2周期蛋白依赖性激酶(CDK)为细胞周期运转的驱动力量之一，是一组丝氨酸／苏氨酸(serine/threonine, Ser/Thr)蛋白激酶家族，已发现至少14个成员，包括CDK1-14。心t', CDK激活依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸化状态。CDK是催化亚基，第十—章细胞增殖和凋亡异常与疾病143其自身并不能与底物反应，发挥磷酸化作用。只有当cyclin浓度升高达到闾值时，为CDK提供足量的调节亚基，形成cyclin/CDK复合体；通过相互作用使CDK分子中的活化部位磷酸化和抑制部位去磷酸化而使CDK部分活化，然后再经CDK活化激酶(CDK-activating kinase, CAK)的作用，CDK分子中活化部位氨基酸残基进一步磷酸化，CDK才被完全活化。


病理生理学 二、细胞周期的调控 在细胞周期的不同时相，会有不同的cyclin/CDK异二聚体形成，其调控着细胞周期某一时相顺利进行，也推动着这一时相向下一时相的转变（表11-1)。如cyclin D是细胞周期开始运行的重要因素，能与CDK4和CDK6等结合，将视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein, Rb)磷酸化。Rb作为转录抑制因子与转录因子E2F结合，发挥阻断细胞周期的作用；磷酸化的Rb与转录因子E2F解离，从而释放E2F的转录活性，进而促进Gl/S转换和启动DNA复制。


病理生理学 二、细胞周期的调控 周期蛋白结合的C,DK主要作用时相主要作用A CDKl G2促进G2期向M期转换CDK2s启动S期的DNA复制，阻止己复制的DNA再复制B(B1,B2)CDKl G2、M促进圈．G2期向M期转换D(D1~3)CDK4,6G)中晚期使Gl期细胞跨越限制点向S期转换E CDK2Gl晚期使GI期细胞跨越限制点向S期转换H CDK7Gl,S,G2,M激活CDK，磷酸化RNA聚合酶II狻基端结构域，调节基因转录CDK的灭活，除泛素(u biquitin)化降解外，CDK抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)可特异抑制CDK活性（见文末彩图11-3)。3. CDK抑制因子(CKI)CKI是特异抑制CDK的蛋白，包括lnk4和Kip家族。心lnk4(inh由ito1-s of kinase4)家族：包括p16lnk4n, pl5lnk4L、pl8Ink4c和p19阰”等。lnk4家族可特异与CDK4/6结合并抑制其活性，如pl61nk4u通过与cyclin D竞争结合CDK4或CDK6，抑制cyclin D/CDK4或cyclin D/CDK6复合物的形成和活性，减少Rb磷酸化，E2F与去磷酸化Rb结合而失去转录活性，使细胞阻滞于GI期。这种负反馈调节确保DNA稳定，若细胞运转机器”刹车”失灵，将导致肿瘤发生。＠Kip(kinase inh枷tory protein, Kip)家族，亦称Cip(cdk-interacting protein I)或Wafl(wild-type p53activated fragmentl)家族，包括p21k'气p27k,“和p57kip2等。Kip家族可广谱抑制CDK活性，如p2lK,“可通过N-末端分别与cyclin D/CDK4、cyclin A/CDK2和cyclin E/CDK2结合并抑制其活性，减少Rh磷酸化，引起Gl期阻滞促进修复，可以消除DNA损伤引发的肿瘤。


病理生理学 二、细胞周期的调控 4细胞周期检查点细胞周期调控是高度精确的时序过程，细胞周期检查点是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质噩的检查机制。它由探测器、传感器和效应器三部分组成，分别负责检查质趾传递信号、中断细胞周期并启动修复机制等功能，是一类负反馈调节机制。当细胞周期哪{t}..进程中出现异常事件，如DNA损伤或DNA复制受阻时，这类调节机制就被激活，及时地中断细胞周期的运行，待细胞修复或故障排除后，细胞周期才能恢复运转。


病理生理学 二、细胞周期的调控 根据检查点在细胞周期中的时间顺序，可将其分为G I期检查点、S期检查点、G2及M期检查点。根据细胞周期检查点的调控内容，更常见的是将其分为DNA损伤检查点、DNA复制检查点、纺锤体组装检查点和染色体分离检查点（表11-2)。各检查点所处位置和功能各异，其中DNA损伤检查点和DNA复制检查点备受关注。如：CD当位于Gl/S交界处的DNA损伤检查点探测和获得DNA受损信号，则由效应器中断细胞周期进程，将细胞阻滞在G l期，并启动DNA修复，以保证DNA的质；p53为DNA损伤检查点的主要分子，当DNA损伤时，p53可使细胞停滞在Gl期进行修复，减少携带损伤DNA细胞的增殖。＠位千S/G2交界处的DNA复制检查点，当DNA复制釐不足时细胞将阻滞在S期，以保证DNA的量，使细胞周期精确和有序进行。由此可见细胞周期检查点功能障碍，将使细胞增殖的质和量异常，甚至促进或导致疾病。


病理生理学 检查点作用时相·主要作用尸于 DNA损伤检查点Gl/S检查DNA有无损伤，监控DNA损伤的修复，以保证DNA的质，决定细胞周期是否继续进行DNA复制检查点S/G2监控DNA的复制进度，决定细胞是否进入M期纺锤体组装检查点G2/M监控纺锤体组装，管理染色体的正确分配，决定细胞是否进入M后期染色体分离检查点M监控M后期末子代染色体在细胞中的位置，决定细胞是否进人M末期及．发生胞质分裂（二）细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号分为增殖信号和抑制信号。增殖信号包括生长因子、丝裂原、分化诱导剂等。如表皮生长因子(epide1mal growth factor, EGF)可与细胞膜EGF受体结合，启动胞内的信号转导，促进cyclin D合成，并抑制CKI合成，cyclin D与相应CDK结合，使Rb磷酸化而与转录因子E2F分离，游离的E2F激活DNA合成基因，促使GO进入G l期。抑制信号如转化生长因子[3(transforming growth factor[3, TGF-[3)可与细胞膜TGF-[3受体结合，启动胞内信号通路调控cyclin和CDK等的表达，在G l期表现为抑制CDK4表达，诱导p21kip!,p27ki“和p15lnk4b等CKI产生，从而使细胞阻滞于Gl期。


病理生理学 检查点作用时相·主要作用尸于  三、细胞周期调控异常与疾病 细胞周期调控是细胞对不同信号进行整合后依靠细胞内级联反应完成的，包括细胞周期的驱动第十一章细胞增殖和凅亡异常与疾病145力量(cyclin和CDK)、抑制力量和检查点等，其任一环节发生异常均可使细胞增殖过度或缺陷，导致或促进疾病。（一）细胞增殖过度细胞增殖过度可导致疾病，如肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、原发性血小板增多症、家族性红细胞增多症、银屑病、类风湿关节炎、肾小管间质性病变和动脉粥样硬化等。恶性肿瘤是典型的细胞周期异常性疾病，下面以其为例阐述细胞周期调控异常与癌细胞恶性增殖的关系。


病理生理学 1.细胞周期自身调控异常 2.细胞外信号对细胞周期的调控异常除细胞周期的自身调控因素之外，癌基因家族及抑癌基因家族在细胞周期调控中也发挥重要作用，它们的产物可通过与生长因子受体结合或其他作用方式，促进或抑制细胞增殖。癌基因家族产物种类较多，包括生长因子类蛋白及生长因子受体类蛋白。例如，sis基因编码的生长因子类蛋白可与相应的受体结合，模拟生长因子的作用，以自分泌的方式对细胞周期进行调控，刺激细胞进行分裂增殖，促进肿瘤发生发展。·\OTE细胞增殖缺陷可导致许多疾病，如再生障碍性贫血、糖尿病肾病等。再生障碍性贫血是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增殖缺陷和外周血全血细胞减少为特征的血液系统疾病。正常情况下，骨髓造血干细胞具有很强的增殖能力，当各种原因导致造血干细胞增殖缺陷使得其数量不足，加之造血微环境异常、免疫功能紊乱等，影响造血干细胞的增殖和分化，导致骨髓造血功能衰竭。糖尿病肾病时，肾小球滤过膜的毛细血管内皮细胞和足细胞以及肾小管上皮细胞出现细胞损伤及细胞增殖缺陷；而肾小球系膜细胞则可出现肥大和增殖，细胞外基质分泌增多，最终导致肾小球硬化、肾小管萎缩及肾脏纤维化，肾脏功能明显减退。


病理生理学 四、细胞周期调控与疾病的防治 细胞周期及其调控正如一台高度自动化的机器，一经启动就按编好的程序有序地进行。若细胞自动程序、检查机制或信息传递通路等任一环节出现故障，都可使细胞周期失控，导致各种异常。其中最常见为肿瘤，将以癌症为例探讨调控细胞周期与疾病防治。3.提高CKI的表达和活性增加癌症发生发展中低表达CK.I的量和提高其活性可防治癌症。如将野生型CKI（如p16、p21k气p27加1)基因导入可使癌细胞阻滞于GO/Gl;P27转染可抑制人乳腺癌和鼻咽癌细胞生长，逆转恶性表型，减少非整倍体细胞，并使G2/M细胞增多；将p2lcDNA转染可抑制人甲状腺、脑、肺和直肠癌等多种癌细胞生长和增强其对化疗的敏感性；采用TGF-13或cAMP处理骨髓瘤细胞、电离辐射处理成纤维细胞瘤或1,25-(OH)2维生素队处理Hela细胞，可增加p27kipl表达量而抑制癌细胞生长。


病理生理学 四、细胞周期调控与疾病的防治 4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点如通过转染野生型p53(wild-type p53, wtp53)可修复缺陷的细胞周期检查点，抑制多种癌细胞生长和部分逆转其恶性表型。在肿瘤治疗中，尤其是Gl/S期和G2/M期DNA损伤关卡均缺陷的肿瘤，可利用丧失某时相阻滞作用的特性提高治疗效果。如电离辐射可引起含wtp53基因的人类肿瘤细胞Gl和G2期阻滞，而含突变型p53(mutant p53, mutp53)基因的肿瘤细胞则只有G2期阻滞，应用药物如咖啡因缩短瘤细胞G2期则可以增加含mtp53基因的癌细胞放射敏感性。此外，大多数肿瘤p53基因是突变的，这些细胞Gl/S期和G2/M期DNA损伤关卡均已丧失，而癌旁组织仍含有wtp53，如同时应用缩短G2期药物可使常规放化疗选择性杀伤癌细胞，减少正常组织细胞的损伤。可见修复或利用缺陷的细胞周期检查点可防治癌症。


病理生理学 第二节细胞凋亡异常与疾病一、细胞凋亡的概述 凋亡(apoptosis)一词源千希腊文，原意为“花瓣或树叶的枯落＂。现认为细胞凋亡是指由体内外釭夕因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，为程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)的形式之一。与细胞坏死比较，细胞凋亡在许多方面存在显著差异（表11-3，见文末彩图11-4)。凋亡是多因素、多阶段和多基因严格控制的过程，如在诱导凋亡相关因素（射线、高温、TNF、细菌和病毒等）作用下启动信号转导，凋亡相关基因接受死亡信号后按预定程序启动合成执行凋亡所需的多种酶，这些酶如核酸内切酶(endogenous nuclease)和半胱天冬酶(caspase)家族通过级联反应等降解底物，导致细胞呈现凋亡特征性的形态（如凋亡小体）和生化（如“梯＂状条带）改变。


病理生理学 坏死凋亡 性质病理性，非特异性生理性或病理性，特异性诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生生化特点被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能形态变化细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏细胞皱缩，核固缩，细胞结构完整DNA电泳随机降解，电泳图谱呈涂抹状DNA片段化，电泳图谱呈梯状炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应凋亡小体无有基因调控无有Mild convolution Chromatin clumping Chromatin compaction Swollen organelles and segregation图11-4细胞死亡过程的形态学变化二、细胞凋亡的调控细胞凋亡调控涉及凋亡相关信号及其转导通路、基因和酶的调控。（一）细胞凋亡调控相关的信号1.生理性凋亡相关信号少某些激素和细胞因子的直接作用：如糖皮质激素为淋巴细胞凋亡的典型信号；甲状腺素在蟒斛尾巴凋亡性退化中充当重要的信号；TNF可诱导多种细胞凋亡。＠某些激素和细胞因子的间接作用：如睾丸组织发育不良使睾酮不足，可致前列腺上皮细胞凋亡；腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素不足可促进肾上腺皮质细胞凋亡等。


病理生理学 坏死凋亡 2．病理性凋亡相关信号心一般认为能对细胞造成伤害的许多因素都可诱发凋亡，如生物及射线化学毒素、病毒感染、应激和化疗药等甚至营养因素缺乏和过度功能负荷都可诱导凋亡；＠某些因素如各种化学促癌物、某些病毒(EB病毒）等抑制凋亡。故认为能否诱导细胞凋亡可能与有害因素的种类、强度和持续的时间等相关。 （二）细胞凋亡调控相关的信号转导通路 细胞凋亡过程受细胞内外多种信号的调控。死亡受体和线粒体介导的信号转导通路为细胞凋亡调控的两条经典信号转导通路，在细胞凋亡中发挥重要作用。此外，内质网应激及颗粒酶B途径也可介导细胞凋亡。越来越多的研究证明，线粒体在细胞凋亡的过程中发挥着不可替代的作用，是调控细胞凋亡的重要细胞器。


病理生理学 （二）细胞凋亡调控相关的信号转导通路 1．死亡受体介导的凋亡通路细胞外许多信号分子可以与细胞表面的死亡受体(death rece ptor, DR)结合，激活细胞凋亡信号通路。死亡受体属于肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor, TNFR)超家族，在传递特异性的死亡配体如Fas配体(Fas ligand, Fas L)和TNF-a等启动的信号中占有重要地位。目前在哺乳类细胞上至少已发现8种死亡受体，包括TNFRl、Fas、DR3-6、EDA-R和NGF-R。死亡受体的胞质区内含有一个同源结构“死亡结构域”(death domain, DD)。胞外TNF超家族的死亡配体如Fas配体和TNF-a等与胞膜死亡受体如Fas或TNFR结合，使受体三聚化并活化，通过受体的死亡结构域募集衔接蛋白如Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain, FADD)和（或）TNFR相关死亡结构域蛋白(TNFR-associated death domain, TRADD)。衔接蛋白可通过死亡效应结构域与caspase-8前体(pro-caspase-8)结合，形成死亡诱导信号复合物(death-inducing signaling complex, DISC)，即由Fas L-Fas-FADD-pro-caspase-8串联构成的复合物。DISC复合体内高浓度的caspase-8前体可发生自我剪接并活化，然后释放到胞质并启动caspase级联反应，激活caspase-3、6和7前体，导致细胞凋亡（见文末彩图11-5)。活化的caspase-8同时还能激活Bcl-2家族的促凋亡因子（如binding interface database, Bid)，形成一种截短的Bid(truncated Bid, tB讨）转移到线粒体并破坏线粒体膜的通透性，从而诱导细胞色素C(cy tochrome C, Cyto-C)释放进入胞质，进而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效地扩大了凋亡信号的作用。


病理生理学 （二）细胞凋亡调控相关的信号转导通路  ，激活caspase-8a8p e8►激活效应型caspase如 Aut alytv.lc FAAD:Fas相关死亡结构域c ataCA 蛋白(Fas-associated death笔记第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病149 目前研究的较多的是属于TNFR家族的Fas蛋白，常为活化T和NK等杀伤性免疫细胞膜上的跨膜蛋白，作为膜受体可与T淋巴细胞表面的Fas配体结合，也可与抗Fas的抗体结合，从而调控细胞凋亡。2.线粒体介导的凋亡通路即死亡受体非依赖的凋亡通路，是细胞凋亡信号转导途径中较重要的途径之一。该通路主要涉及位于线粒体内促凋亡蛋白的异位，也有实验结果提及涉及CED-4/CED-3样＂凋亡体”的参与。许多凋亡诱导信号如射线、化疗药和氧化应激及钙稳态失衡等可作用于线粒体膜，使其跨膜电位(A加m)明显下降和膜转换孔开放，导致线粒体膜通透性增高，促使线粒体内凋亡启动因子（如Cyto-C、AIF和Apaf-1等）释放至胞质，并通过下列机制导致细胞凋亡：d)Cyto-C分子上存在衔接蛋白凋亡蛋白酶激活因子1(apoptosis protease activa ting factor, Apaf·-1)的结合位点，在dATP存在的情况下，Cyto-C与Apaf-1及caspase-9前体(pro-caspase-9)结合形成凋亡复合体(apoptosome)，导致caspase-9前体激活，后者通过级联反应激活下游caspase-3、6和7前体等，活化的caspase作用于细胞骨架蛋白等导致细胞DNA修复功能丧失、核酸内切酶激活和DNA片段化等细胞凋亡的改变（见文末彩图11-6)；＠凋亡诱导因子(apoptosis inductiv e factor, AIF)正常情况下位于线粒体内部，当细胞受到内部凋亡刺激因子作用后，AIF可由线粒体释放到胞质，通过促进线粒体释放Cyto-C而增强细胞凋亡的信号，并可快速激活核酸内切酶。


病理生理学 蛋白(Fas-associated death笔记第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病149  CYTOSOL，细胞色素C释放


病理生理学 CYTOSOL，细胞色素C释放 as►Bcl-2家族成员失衡（如抗凋亡Bcl-2、Bcl-XL-与促3.内质网应激介导的凋亡通路内质网应激(endoplasmic reti culum stress, ERS)启动的凋亡通路是一种不同于死亡受体介导或线粒体介导细胞凋亡的新途径。在氧化应激或钙失衡等特定生理病理情况下，可引起内质网腔内未折叠蛋白或者错误折叠蛋白蓄积，称为未折叠蛋白反应(unfolded prot ein response, UPR)。适度或者短暂的内质网应激在未折叠蛋白反应作用下，可以下调并维持内质网功能稳定；如果细胞处千长期持续的内质网应激状态时，可以通过内质网跨膜蛋白肌醇需求酶(inositol-requiring enzyme-I et, IRE1et)介导的信号通路的激活，或通过蛋白激酶样内质网激酶(protein kinase R-like ER kinase,PERK)依赖的信号传导引起细胞凋亡。因此内质网应激与很多因素所致疾病的发里发展密切相关，如神经系统退行性疾病、病毒感染性疾病和糖尿病等。


病理生理学 CYTOSOL，细胞色素C释放 此外，细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞释放的丝氨酸蛋白酶一—颗粒酶B(g ranz yme B)也可诱导靶细胞的凋亡。进入细胞内部的颗粒酶B自身具备蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases,总之，细胞凋亡的信号通路既可单独启动，又可联合作用，不同通路之间存在交互作用(cross talk)，其中线粒体介导的凋亡通路及死亡受体介导的凋亡通路最受关注，凋亡诱导因子可通过激活一条或多条凋亡通路影响凋亡速率而参与疾病发生发展。 （三）细胞凋亡调控相关的基因 1. Bcl-2家族(Bcl-2fam ily)Bcl-2家族蛋白在细胞凋亡过程中起着重要作用，目前已经发现并鉴定出20余种成员，根据它们在细胞凋亡中的作用可分为两类：一类是抗凋亡成员（如Bcl-2和Bel-XL)，另一类是促凋亡成员（如Bax和Bak)，包括BH3-only蛋白（表11-4)，它们相互作用决定了细胞死亡的阀值。


病理生理学 （三）细胞凋亡调控相关的基因 分类代表成员结构域备注抗凋亡Bcl-2家族蛋白Bcl-2、Bel-XL、Bcl-W、Mcl-1和Al BHl~4Bcl-2亚家族促凋亡Bcl-2家族蛋白Bak、Bax、Bel-XS、Bok BH1~3B ak亚家族Bcl-2是第一个被确认的抑凋亡基因，经研究证实Bcl-2蛋白广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞和多种肿瘤细胞，主要分布在线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜等处。人Bcl-2蛋白可阻抑多种因素（如射线和化学药物等）诱导的细胞凋亡。如当撤除神经生长因子后，对其依赖的神经细胞会迅速发生凋亡，若预转染表达Bcl-2基因的质粒则可防止或减少撤除神经生长因子后神经细胞的凋亡；淋巴细胞性白血病患者外周淋巴细胞Bcl-2阳性率高达20%；高表达Bcl-2癌细胞对射线和抗癌药物耐受，患者预后差，主要与细胞不易凋亡相关。Bcl-2抗凋亡机制包括：O直接抗氧化；＠抑制线粒体释放促凋亡蛋白，如Cyto-C和AIF;＠抑制Bax和Bak的促凋亡作用；＠抑制凋亡相关酶caspases激活；＠维待细胞钙稳态。


病理生理学 （三）细胞凋亡调控相关的基因 2. p53野生型p53蛋白具有诱导细胞凋亡及抑制细胞增殖的作用。野生型p53蛋白是一种负调控因子，主要在Gl/S期交界处发挥检查点的功能，当其检查发现染色体DN A损伤时，通过刺激CKI表达引起Gl期阻滞，并启动DNA修复；如修复失败则启动细胞凋亡，把可能演变为癌的细胞消灭在萌芽状态，因此p53有“分子警察”之美誉。突变型p53丧失促进细胞凋亡作用，甚至有报道突变型p53可驱动细胞周期。野生型p53基因是一种反转录激活因子，主要调控三组功能各异相关基因的表达：既包括可启动线粒体凋亡途径和可启动死亡受体凅亡途径的凋亡相关基因组，也包括可负调控细胞生存及增殖信号途径的磷酸酣酶相关基因组。此外，野生型p53还可转位到线粒体，模拟只包含BH3结构域(BH3-only)蛋白（如Bid、Bim)的功能诱导细胞凋亡。


病理生理学 （三）细胞凋亡调控相关的基因 3.其他癌基因c-myc编码的蛋白具有双向调节作用。作为重要的转录调节因子，c-myc既可激活介导细胞增殖的基因诱导细胞增殖，也可激活介导细胞凋亡的基因而诱导凋亡，细胞在其影响下增殖或凋亡主要取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境，如在c-myc基因表达后，细胞若无足够的生长因子对其持续作用则会发生凋亡；反之细胞就处于增殖状态。


病理生理学 （四）细胞凋亡调控相关的酶 1.半胱天冬酶(caspase)Caspases$是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白酶，其活性中心富含半胱氨酸。Caspases家族的主要成员至少包括14种，包括细胞凋亡启动型caspase(initiator caspase)和效应型caspase(effector caspase)两类，前者包括caspase-8~10，后者包括caspase-3、6和7。以caspase-8为例，凋亡信号与死亡受体Fas结合后，Fas的胞内死亡结构域与接头蛋白FADD结合，后者再募集caspase-8前体，在FasL-Fa s-FADD-pro-caspase-8串联构成的复合体内高浓度的caspase-8前体可通过自身催化功能，在局部形成高浓度的启动型caspase-8，并进一步活化其＠乞·ii'.,他效应型caspase（如caspase3、6和7)，引起细胞凋亡。在细胞凋亡过程中caspase可发挥多种功能，包括：CD灭活凋亡抑制蛋白（如Bcl-2)。＠直接作用于细胞结构并使之解体，如使板层结构的主要成分(lamins)崩解引发染色质浓缩。＠分解与细胞骨架构成相关的蛋白。＠瓦解核结构成核碎片等，以导致凋亡细胞特征性的形态学改变（图11-4)，如细胞膜表面微绒毛消失及空泡化(hlehhing)；细胞体积缩小呈现固缩(condensation)；核质高度浓缩并融合成团，染色质集中分布在核膜的边缘而呈新月形或马蹄形分布，即染色质边集(marginalion)；因胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质或（和）核碎片，形成泡状小体即凋亡小体(apoptosis body)等。


病理生理学 （四）细胞凋亡调控相关的酶 2.内源性核酸内切酶正常情况下多种内源性核酸内切酶是以无活性的酶原形式存在于胞核内，因而不出现DNA断裂。内源性核酸内切酶多数为Ca2•1M忙依赖的，但Zn“可抑制其活性。凋亡诱导因素可通过启动信号转导，调控胞内某些成分（如Ca“)激活内源性核酸内切酶，活化的内源性核酸内切酶可作用于核小体连接区，使DNA断裂成核小体倍数大小即180-200hp或其整倍数长度的片段这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的＂梯状”条带(DNA lad der)，这是判断凋亡发生的特征性生化指标。3.其他据报道组织型转谷氨酰胺酶(tissue-type transglutaminase)亦与凋亡小体的形成有关。它通过催化丫谷氨酰与e赖氨基交联形成稳定的构架，使内容物保留在凋亡小体内。此外，胞质Ca2＋增加时，亦能活化定位于胞质的需钙蛋白酶(calpains)，活化后的calpains可通过剪切凋亡相关分子蛋白如Bcl-2、Bax、Bid和p53等，以及直接剪切活化多种caspases等方式，参与调控细胞凋亡的过程。


病理生理学 三、细胞凋亡调控异常与疾病 细胞凋亡有重要的生理和病理意义。适度的凋亡具有重要作用：心确保正常生长发育：如人胚胎肢芽发育过程中指（趾）间组织，通过凋亡而被逐渐消除，形成指（趾）间隙；＠维持内环境稳定：如清除针对自身抗原的T淋巴细胞，以维持免疫系统功能的稳定；＠发挥积极的防御功能：受病毒感染细胞（如HIV感染的CD4十细胞）发生凋亡，阻止病毒的复制。由此可见适时适度凋亡是维持细胞群体数量稳态的重要手段，否则将影响正常生长、发育、促进衰老，甚至导致各种疾病，包括凋亡不足或（和）过度相关性疾病。 （一）细胞凋亡不足与疾病 细胞凋亡不足与多种疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫病和病毒感染性疾病等。其共同特点是细胞凋亡不足，细胞群体稳态被破坏，导致病变细胞异常增多，病变组织器官体积增大，功能异常。其中最常见为肿瘤，如p53基因突变导致细胞凋亡减弱，显著增加肺非小细胞肺癌发生率；Bcl-2的高表达与B细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、白血病、前列腺癌和结肠癌等预后不良相关；高度恶性的皮肤基底细胞癌和Bowen瘤组织细胞凋亡减少与肿瘤的浸润和转移相关。其机制虽未阐明，但多数学者认为肿瘤细胞凋亡不足的相关机制涉及多方面。


病理生理学 （一）细胞凋亡不足与疾病 1.凋亡调控相关信号的异常包括促凋亡（如TNF和Fas)和抑凋亡信号（如EGF)的异常。如乳腺癌组织或细胞胞外抑凋亡信号EGF上调，可与膜上EGF受体结合，激活胞内PI3K-Ak t通路，导致核内p27和p53下调，使得癌细胞凋亡减少及增殖过度；与此同时促凋亡信号TNF下调，不足以启动癌细胞凋亡，共同导致和促进乳腺癌的发生和发展。2.凋亡诱导相关信号转导通路的障碍包括死亡受体和线粒体介导的相关信号转导通路异常，最常见的是Fas信号转导通路的异常。如与癌旁正常乳腺组织相比，乳腺癌组织中Fas受体低表达，癌细胞凋亡率降低；腋淋巴结转移的乳腺癌组织Fas的表达量明显低于无腋淋巴结转移者；乳腺癌组织中Fas表达扯与癌细胞凋亡率呈显著正相关，提示Fas信号转导通路的异常与乳腺癌的发生和发展密切相关。


病理生理学 （一）细胞凋亡不足与疾病 3.凋亡实施相关基因表达的异常包括抑凋亡基因和促凋亡基因的异常，其中Bcl-2和p53备受关注。多种癌组织呈p53突变或缺失，与此同时细胞凋亡减少，肿瘤发生率增高或患泗4戌｝152第十一章细胞增殖和凋亡异常与疾病者预后不良；多种细胞毒因素可使Bcl-2过表达，阻遏细胞凋亡，促进癌发生和发展。可见抑凋亡基因过表达或（和）促凋亡基因突变或缺失均可影响凋亡的速率，导致或促进肿瘤的发生、发展和影响预后等。4.凋亡执行相关酶活性的异常包括caspase和核酸内切酶等活性异常。如多种癌组织和细胞casp~se酶活性的降低，且细胞凋亡减少；某些抗癌药（如manumycin)或抑癌基因（如14-3-3a)可激活甲状腺癌细胞和乳腺癌细胞中caspase酶的活性，提高细胞凋亡百分率而发挥抑癌作用。提示执行凋亡相关酶活性异常可通过调控细胞凋亡速率而影响肿瘤发生发展。


病理生理学 （二）细胞凋亡过度与疾病 细胞凋亡过度与多种疾病密切相关，包括免疫缺陷疾病、心血管疾病和神经元退行性疾病等。其共同特点是细胞凋亡过度，细胞死亡大千新生，细胞群体的稳态被破坏，导致细胞异常减少，组织器官体积变小，功能异常。其中获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiencysyndrome, AIDS)尤为典型C AIDS（也称艾滋病）是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染而引发的一种传染性疾病，其关键的发病机制是CD矿淋巴细胞被选择性的过度破坏，以致CD4十淋巴细胞数显著减少而导致相关免疫功能缺陷。既往研究认为，CD4十淋巴细胞减少与凋亡密切相关，HIV感染的CD4十淋巴细胞凋亡过度的相关机制涉及以下多方面：3.细胞因子分泌增多受HIV感染的巨噬细胞等可分泌多种细胞因子，其中TNF、IL-4及IL-10增多可诱导宿主细胞凋亡，如增多的TNF通过与TNF受体结合直接启动死亡受体介导的通路诱导细胞凋亡；HIV感染也可刺激CD4十淋巴细胞产生大量氧自由基，通过激活内质网应激和线粒体介导的凋亡通路触发宿主细胞凋亡。但也有相反的报道，如某些细胞因子（包括IL-2、IL-12和IFN等）的增多抑制宿主细胞凋亡。


病理生理学 （二）细胞凋亡过度与疾病 6.合胞体的形成受HIV感染的大部分CD4十淋巴细胞逐步融合形成合胞体(syncytia)或多核巨细胞，细胞融合在单个小裂解和多核细胞形成过程中均导致C D4十淋巴细胞损耗，故合胞体在形成过程中或形成后均可促发宿主细胞凋亡及解体。然而，HIV感染者其外周血中被HIV感染的淋巴细胞只占淋巴细胞总数很少一部分，这些被感染的CD矿淋巴细胞凋亡不足以引起CD4十淋巴细胞总数的快速减少，表明存在大量未被HIV感染的C D4十淋巴细胞的丢失。研究表明，受感染的CD矿淋巴细胞可作为效应细胞诱导未受感染CD4十淋巴细胞凋亡，这是HIV慢性感染时CD4十细胞数量极度减少的主要原因。有报道提及效应细胞可能通过Tat蛋白诱导未被HIV感染的CD矿淋巴细胞凋亡。


病理生理学 （二）细胞凋亡过度与疾病 炉／，总之，HIV感染通过多因素和多途径诱导CD矿淋巴细胞凋亡，使CD4十淋巴细胞大量减少，它虽然导致相关免疫功能缺陷，但在一定程度上也具有保护意义，因为凋亡可使宿主细胞的DNA发生降解，从而破坏整合于其中的病毒DNA，这样可有效地终止病毒DNA的复制和表达，但细胞凋亡在HIV感染中的有限的保护作用不足以弥补它对整个免疫系统的打击。因此在积极抗病毒治疗的同时，如何阻止免疫细胞的凋亡是AIDS患者免疫重建的关键所在。此外，有些疾病过程中还存在细胞凋亡不足和过度共存的现象。人类组织器官通常由不同种类的细胞构成如血管则以内皮细胞和平滑肌细胞为主。由于细胞类型的差异，在致病因素的作用下，有些细胞表现为凋亡不足，另一些细胞可表现为凋亡过度，因此在同一疾病或病理过程中两种情况可同时并存。如血管动脉粥样硬化时，可见其内皮细胞呈现凋亡过度，而平滑肌细胞则是凋亡不足。


病理生理学 四、细胞凋亡调控与疾病的防治 细胞凋亡是体内外因素触发细胞内预存的死亡程序，启动凋亡相关通路而导致的细胞死亡过程，其任一环节发生障碍均可促进和导致疾病。目前入们正针对凋亡发生的各个环节探索调控细胞凋亡速率的方法和措施，以达到防治各种疾病的目的。1.合理利用细胞凋亡的相关信号凋亡信号是凋亡的始动环节，可尝试调控促凋亡信号或抑凋亡信号以防治凋亡不足或过度相关疾病。如低剂量照射或补充外源性TNF等促凋亡信号诱导细胞凋亡，达到防治癌症的目的。2.干预细胞凋亡相关的信号转导通路干预凋亡信号转导通路调控凋亡速率可防治其相关疾病。如阿霉素可上调癌细胞膜Fas表达，通过启动死亡受体介导的凋亡通路诱导细胞凋亡而抑制癌细胞生长；免疫抑制剂环胞素A(cyclosporin A)具有阻抑A中m下降和防止PTP开放的作用，通过抑制线粒体介导的凋亡通路抑制细胞凋亡，从而防治某些凋亡过度的疾病如阿尔茨海默病等。


病理生理学 四、细胞凋亡调控与疾病的防治 3.调节细胞凋亡相关的基因运用提高和降低凋亡相关基因表达的技术，通过调控凋亡速率防治疾病。如利用各种载体转染促凋亡基因如wtp53，以诱导癌细胞凋亡而发挥抑癌作用；抑凋亡基因Bcl-2的反义寡核甘酸可特异与Bcl-2mRNA某些区段互补，形成DNA-mRNA杂交链抑制基因表达，使癌细胞凋亡明显增多，抑制抑凋亡基因Bcl-2过表达的B淋巴细胞癌的生长，或提高癌细胞对抗癌药的敏感性。4.控制细胞凋亡相关的酶核酸内切酶和caspase是调控细胞凋亡最为关键的酶，若抑制或提高它们的活性，可调控细胞凋亡速率而影响相关疾病。如转染caspase酶基因可加速白血病细胞发生凋亡；或通过使用caspase抑制剂可明显减少心肌细胞凋亡，从而缩小心肌梗死面积和改善心肌功能。使用含锌药物可抑制核酸内切酶的活性而治疗阿尔茨海默病和AIDS等。 （谭红梅） l.试分析正常细胞周期的自身调控，包括细胞周期驱动力量和抑制力量。I.杨惠玲细胞增殖和凋亡异常与疾病II王建枝，殷莲华病理生理学．8版．北京：人民卫生出版社，2013:141-151.


病理生理学 （谭红梅） 2. Lu Jian. Cell proliferation, differentiation, apoptosis and the related diseasesllWa ng Jianzhi, Jin Huiming. Pathophysi一ology.北京：人民卫生出版社，2005:96-107.5.杨惠玲．细胞增殖和凋亡异常与疾病II肖海鹏，杨惠玲．临床病理生理学（临床基础医学精读系列）北京：人民卫生出版社，2009:93-113.6.杨恬细胞分裂与细胞周期1/陈誉华医学细胞生物学5版北京：人民卫生出版社，2013:299-327. 第十二章缺血－再灌注损伤 机体的组织细胞必须待续不断地获得氧、生成ATP以维待正常的功能代谢，充足的血液灌注对于维持氧及营养物质的供应至关重要。由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤，称为缺血性损伤(ischemic injury)。缺血时间越长，细胞就可能出现不可逆损伤而导致器官、系统功能障碍。因此，尽快恢复器官血流灌注是缺血性损伤最重要的治疗策略。


病理生理学 第十二章缺血－再灌注损伤 但是，大量实验研究及临床证据表明：恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，此现象称为缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injm-y)。缺血－再灌注损伤可继发于许多病理过程，如心肌梗死(myocardial inf釭ction)、缺血性卒中(ischemic stroke)、急性肾损伤、创伤、循环骤停、睡眠呼吸暂停(sleep apnea)等，也会出现在溶栓治疗(thrombolytic therapy)、经皮冠状动脉介入治疗(p ercutaneous coronary intervention)、体外循环(cardiac pulmonary bypass)、器官移植(organ implantation)、断肢再植后血流恢复而引起的心、脑、肝、肾及多器官损伤。目前，缺血－再灌注损伤的发生发展具体机制尚不清楚，阐明缺血－再灌注损伤的病因及发病机制对千预防与减轻缺血－再灌注损伤至关重要。


病理生理学 第一节原因及条件 凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌注都可能成为缺血－再灌注损伤的发生原因。值得注意的是，并非所有缺血的器官在血流恢复后都会发生缺血－再灌注损伤，许多因素可以影响其发生、发展的严重程度。 —、常见原因 1组织器官缺血后恢复血液供应，如休克时微循环的疏通，断肢再植和器官移植等。2.某些医疗技术的应用，如溶栓疗法、冠脉搭桥术以及经皮冠状动脉介入治疗等。3.体外循环条件下的心脏手术、肺血栓切除手术，心肺复苏、脑复苏等。 二、常见条件（一）缺血时间 再灌注损伤与缺血时间有相关性。缺血时间短，恢复血供后可无明显的再灌注损伤。缺血时间长，恢复血供则易导致再灌注损伤。若缺血时间过长，缺血器官因发生不可逆性损伤，甚至坏死，而观察不到再灌注损伤。另外，不同器官发生再灌注损伤所需的缺血时间不同，如冠状动脉一般为15~45分钟，肝脏一般为45分钟，肾脏一般为60分钟，小肠大约为60分钟，骨骼肌甚至为4小时。不同动物再灌注损伤所需的缺血时间也不同，如小动物相对较短，大动物相对较长。 （二）侧支循环 缺血后侧支循环容易形成者，因缩短缺血时间和减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤。


病理生理学 （三）需氧程度 心、脑等需氧量高的器官易发生缺血－再灌损伤。（四）再灌注的条件再灌注液体压力大小、温度、pH值以及电解质的浓度都与再灌注损伤密切相关。降低再灌注液的速度、压力、温度、pH值及Ca2•,Na十含量，能减轻再灌注损伤；或适当增加灌注液K+,Mg“含量，有利于减轻再灌注损伤。 第二节发生机制 休克的发生机制尚未完全阐明。目前，微循环机制和细胞分子机制受到大多数学者的重视。 一、自由基增多（一）自由基概念及分类 自由基(free ra小cal)是指在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子。在形成分子时，化学键中电子必须成对出现，而在反应中自由基必须夺取其他物质的一个电子，使自已形成稳定的结构，因此自由基化学性质非常活泼。 生物体系中自由基主要有： 1.氧自由基由于特殊的电子排列结构，氧分子(02)极易形成自由基，这些由氧分子形成的自由基统称为氧自由基(oxygen free ra<li,cal, OFR)，如超氧阴离子(superoxide anion, OI)、胫自由基(hydroxyl radical, OH·）和一氧化氮自由基(NO·）等。OH·是目前发现最活跃的氧自由基。


病理生理学 生物体系中自由基主要有： 体内还有其他的化学性质活泼的含氧化合物，如过氧化氢(hydrogen peroxide, H202汃单线态氧(singlet oxygen,102)臭氧等这些化合物与含氧自由基统称为活性氧(reactive oxygen species, ROS)。2.其他自由基由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物为脂性自由基，如烧自由基(L.）、烧氧自由基(LO·）、烧过氧自由基(LOO·），还有氯自由基(Cl·＼甲基自由基(CH3·）等。（二）自由基的生成与清除1.生成(1)氧化磷酸化过程中单电子还原：生理状况下，02通过线粒体细胞色素氧化酶系统，接受4个电子还原成水，经过氧化磷酸化同时生成能量ATP。其中，只有1%～2％的氧在获得1个电子时还原生成0;，获得2个电子生成H202，获得3个电子生成OH·|6e-+2H+e-+W e-+H+i0H202生成OH·的速度很慢，称为Haber-Weiss反应（图12-1)。 。2_。;》比02—OH_＿H20 在病理情况下，如血色病(hemochromatosis)是铁代谢障碍而造成铁离子负荷过多，而威尔逊病(Wilson'


病理生理学 。2_。;》比02—OH_＿H20 H心s图12-1氧单电子还原过程如ease,WD)是铜代谢障碍造成铜离子负荷过多，体内游离铁离子或铜离子增多，H202生成OH·的反应速度加快，称为Fenton型Haber-Weiss反应。(2)其他反应中生成：体内的许多酶促反应和非酶促反应可通过单电子转移而产生自由基。心酶促反应：醋氧化酶、黄噤呤氧化酶、线粒体呼吸链有关的黄素蛋白、NADH、铁硫蛋白、泛酣与细胞色素酶、前列腺素合成酶等可通过酶促反应产生自由基；＠非酶促反应：电离辐射、氧合血红蛋白氧化分解、中性粒细胞及巨噬细胞吞噬细菌的过程、光敏反应、某些抗癌药物等在体内可产生自由基。2.清除由于自由基化学性质活泼，在体内可引起脂类过氧化、破坏蛋白质、核酸结构与功能，引起机体损伤。为防御自由基对机体的损害，体内存在两类重要的化学物质，及时清除自由基而维护芼记机体正常生理功能。 第十二章缺血－再灌注损伤157 (1)抗氧化物质：辅酶Q、维生素E、B－胡萝卜素、维生素C、谷胱甘肤等，这些物质能提供电子使自由基还原而清除自由基。


病理生理学 第十二章缺血－再灌注损伤157 (2)抗氧化酶：超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)可歧化02一生成H202，过氧化氢酶(catalase)可清除H202，谷胱甘肤过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)可清除OH·o（三）缺血－再灌注导致自由基增多的机制1.线粒体损伤线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要场所，当缺血缺氧时细胞内氧分压降低、线粒体氧化磷酸化功能障碍，ATP生成减少，Ca2＋进入线粒体增多，细胞色素氧化酶系统功能失调，电子传递链受损，SOD、catalase、GSH-Px等抗氧化酶类活性下降，以致再灌阶段进入细胞内的氧经单电I; catal邸e;I·_一遍呻 七俨


病理生理学 七俨 ·超氧化物歧化酶(SOD)，}:r巨蛋白质结构与功能!·膜损伤。图122)OH·生成增多（H202及子还原而形成的活性氧增多，特别是线粒体内-物酶(GS庄Px)}·血甘肤过氧化!断裂卜DNAe)i(ca叫郘过氧化氢酶：·~，p}尺l1今气一-金＿＿崎一---气-匕·-－j庄占气',一一\'.2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞(neutrophils)在吞噬活动时耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化接受电子形成氧自由基，用以杀灭病原微生物（图12-NADPH+202NADPH氧化酶20社NADP+＋H+缺血时产生的自由基作用于细胞膜，生成白三烯(leu阁12-3NADPH氧化酶和NADH氧化kotriene, LT)以及补体系统激活产生的C3片段具有很强的酶催化氧自由基生成趋化性，可吸引大量中性粒细胞聚集并激活。再灌注期间组织重新获得氧，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，即呼吸爆发(respiratory burst)或氧爆发(oxygen burst)，而进一步造成组织细胞的损伤。


病理生理学 七俨 3.黄嗦呤氧化酶形成增多黄嗦呤氧化酶(xanthi ne oxidase, XO)的前身是黄嗦呤脱氢酶(xan thine dehydrogenase, XD)，这两种酶主要存在千毛细血管内皮细胞内。正常时只有10%以XO的形式存在，90％为XD。缺血时，由于ATP减少，钙泵功能障碍，Ca2＋进入细胞激活Ca2•依赖性蛋白水解酶使XD大量转变为XO；另一方面因氧分压降低，ATP依次降解为ADP、AMP和次黄嗦呤，以致缺血组织内次黄嗦呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，黄嗦呤氧化酶催化次黄嗦呤转变为黄膘呤并进而催化黄嗦呤转变为尿酸的两步反应中，都以分子氧为电子接受体，从而产生大量的尿酸和H202。因此，再灌注时组织内OH·、凡02等活性氧大量增加（图124)。4.儿茶酚胺自身氧化增加缺血－再灌注也是一种应激反应，交感－肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺。一方面具有代偿调节作用；另一方面，通过自氧化可产生大量的氧自由基。 仪赖（酶呤氢呤晒脱~嗦黄黄依酶钙化核呤昔核呤骠黄呤骠腺黄嗦次次缺血期黄唳呤＋H20~尿酸＋H凸。2o;:。2o;:再灌注期穿膜糖/蛋白膜表面蛋白`』i/『』f』损伤e`


病理生理学 仪赖（酶呤氢呤晒脱~嗦黄黄依酶钙化核呤昔核呤骠黄呤骠腺黄嗦次次缺血期黄唳呤＋H20~尿酸＋H凸。2o;:。2o;:再灌注期穿膜糖/蛋白膜表面蛋白`』i/『』f』损伤e` 磷脂了。}从氧化的脂肪酸脂肪酸释出的丙二陛氧化（四）自由基增多引起机体损伤的机制自由基性质极为活泼，可与其他物质反应，甚至相互反应形成二聚体或多聚体。自由基可破坏多糖，氧化蛋白质，使不饱和脂肪酸过氧化，造成细胞结构功能障碍，甚至水解（图12-5)。 障碍。第十二章缺血－再灌注损伤159 3.核酸破坏与DNA断裂自由基可使核酸碱基轻化及DNA断裂，这种作用80％为OH．所致。总之，缺血再灌注会使自由基生成增多，特别是氧自由基与活性氧，从而加重细胞损伤。由于氧化物质增多而抗氧化防御机制降低之间的不平衡导致的损伤，又被称为＂氧化应激"(oxidativestress)。


病理生理学 二、钙超载 生理情况下，细胞内游离Ca2＋浓度约为0.1µmol/L，细胞外游离Ca2•浓度约为I. Ommol/L，细胞膜内外Ca2＋浓度相差1万倍，细胞内Ca2＋约44％存在于线粒体和内质网。正常情况下，细胞通过一系列转运机制维待细胞内外C a2＋巨大的浓度梯度，保持细胞内低钙的状态，称为钙稳态。钙稳态的维持是由千：心细胞膜对Ca"的低通透性；＠钙与特殊配基形成可逆性复合物；＠细胞膜钙泵(Ca2•-Mg2•-ATP酶）逆电化学梯度将Ca2＋主动转运至细胞外；＠通过细胞器膜上的Ca“泵和Na+Ca2＋交换将胞质Ca2＋贮存至内质网和线粒体内；＠通过细胞膜Na+－Ca2＋交换，将胞质Ca“转运到细胞外等（图12-6)。 Q)Ca2+呱~Ca2+＋结合蛋白 图12-6细胞C忒转运模式医心电压依赖性钙通道；＠细胞膜钙通道；＠Na•/Ca2•交换；＠胞质结合钙；＠线粒体；＠内质网；©细胞膜结合钙当各种原因引起细胞Ca“转运机制异常、细胞内C汒含量增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，称为钙超载(calcium overload)。


病理生理学 （一）缺血－再灌注导致钙超载的机制 细胞内钙超载主要发生在再灌注期，主要原因是钙内流增加，而不是钙外流减少。再灌注时钙超载的发生机制目前尚未完全清楚，可能与下列因素有关：1. Na•-ca2＋交换异常Na•1ca“交换蛋白(Na•/Ca2•exchange protein)是心肌细胞膜钙转运蛋白之一，在跨膜Na•,Ca"梯度和膜电位驱动下对细胞内外Na\Ca2＋进行双向转运，交换比例为3Na•:1Ca2+。生理条件下，Na•1ca2+、交换蛋白以正向转运的方式将细胞内Ca2十转移至细胞外，与内质网和细胞膜钙泵共同维待细胞静息状态时的低钙浓度。病理条件下，如细胞内Na十明显升高或膜内正电位等，Na•1ca2十交换蛋白则以反向转运的方式将细胞内Na•排出，细胞外Ca2十进入细胞。现已证实，Na•/Ca“交换蛋白的反向运转增强是导致缺血－再灌注时Ca2•超载的主要途径。


病理生理学 （一）缺血－再灌注导致钙超载的机制 (I)直接激活：缺血时ATP生成减少，导致钠泵活性降低，细胞内N旷含量明显升高。再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高N旷直接激活钠泵，同时迅速激活Na./Ca正交换蛋白，以反向转运的方式加速Na•向细胞外转运，同时将大量Ca”运入胞质，从而导致细胞内C让浓度增(2)间接激活：缺血时无氧代谢增强使H十生成增多，组织间液和细胞内酸中毒，pH降低。再灌注时，组织间液H十浓度迅速下降，而细胞内W浓度仍然很高，细胞内外形成显著的pH梯度差，由此激活细胞膜的W-Na十交换蛋白，促进细胞内订排出，细胞外Na十内流，间接引起细胞内Na十增多。再灌注后，由于恢复了能量供应和pH值，从而促进Na+－Ca2＋交换，引起胞外Ca2＋大量内流，加重细胞内钙超载。


病理生理学 （一）缺血－再灌注导致钙超载的机制 2.蛋白激酶C(PKC)激活组织缺血、再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，一方面作用于a l肾上腺素能受体，激活G蛋白－磷脂酶C(PLC)介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇(PIP2)分解，生成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酷(DG)。其中IP3促进内质网释放Ca2+,DG经激活PKC促进H二N矿交换，进而增加Na+-Ca2＋交换，促进胞外C汒内流，共同使胞质Ca2+浓度升高。另一方面儿茶酚胺作用千B肾上腺素能受体，通过激活腺昔酸环化酶增加L型钙通道的开放，从而促进胞外Ca2＋内流，进一步加重细胞内钙超载（图12-7)。 肌浆网肌丝 3.生物膜损伤细胞膜和细胞骈膜性结构是维持细胞内、外以及细胞内各区间离子平衡的重要结构。生物膜损伤可使其通透性增强，细胞外、线粒体及内质网中C汒顺浓度差进入细胞，使细胞内钙超载。


病理生理学 肌浆网肌丝 (1)细胞膜损伤：正常情况下，细胞膜外板多糖包被(glycocalyx)由Ca“紧密连接在一起。缺血再灌细胞膜损伤引起钙超载的机制是：心细胞膜正常结构被破坏，对Ca2＋通透性增强；＠再灌注时生成大量的自由基，使细胞膜的脂质过氧化，加重膜结构的破坏；＠细胞内C砫增加激活磷脂酶，使膜磷脂降解，进一步增加细胞膜对C汒的通透性，共同促使胞质C汒浓度升高。(2)线粒体膜损伤：正常时线粒体内Ca2•含量为胞质的500倍，因此将线粒体称之为细胞的＂钙库＂。缺血再灌线粒体膜损伤导致钙超载的机制是：心由于细胞膜损伤，膜功能障碍，Ca2＋内流增多，大量钙盐沉积千线粒体，可造成呼吸链中断、氧化磷酸化障碍，ATP合成减少，耗能离子泵功能抑制；＠缺血－再灌注使线粒体呼吸链酶类活性降低，产生单电子还原而生成自由基及活性氧物质，进一步损伤线粒体膜；＠自由基的损伤及膜磷脂的降解可使线粒体膜受损，抑制氧化磷酸化，使ATP生成进一步减少，又加重膜损伤，线粒体内的钙释放入胞质，引起钙超载。 @记


病理生理学 @记 (3)内质网膜损伤：内质网钙摄取是依赖水解ATP的主动转运过程。自由基的作用及膜磷脂的降解可造成内质网膜损伤，使其钙泵功能障碍，对Ca2•摄取减少，引起胞质Ca2•浓度升高。（二）钙超载引起机体损伤的机制细胞内钙超载引起再灌注损伤的机制目前尚未完全阐明，可能与以下因素有关（图12-8)。 线粒体V内质网三卢三激活\磷!i酶蛋i酶1核酸扫切酶ATPi解酶霆三l l三霄膜损伤)［邑亘亘口[ATPL] 1.能量代谢障碍聚集千胞质内Ca2＋被线粒体摄取时可消耗大量ATP，同时进入线粒体的Ca2+与含磷酸根的化合物结合，形成不溶性磷酸钙，既干扰线粒体的氧化磷酸化，使ATP生成减少，又损伤线粒体膜而加重细胞能量代谢障碍。2.细胞膜及结构蛋白分解细胞内C汒增加可激活磷脂酶类，促使膜磷脂降解，造成细胞膜结构受损。还可激活钙依赖性蛋白酶活性，促进细胞膜和结构蛋白的分解；激活核酸内切酶，引起染色体的损伤。


病理生理学 线粒体V内质网三卢三激活\磷!i酶蛋i酶1核酸扫切酶ATPi解酶霆三l l三霄膜损伤)［邑亘亘口[ATPL] 缺血－再灌注可使线粒体渗透性转导孔(mitochondrial permeab山ty transition pore, mPTP)开放，既可使线粒体呼吸功能抑制，又可导致细胞色素C(Cyt C)释放及凋亡蛋白酶激活，启动细胞凋亡途径。缺血－再灌注可使溶酶体膜破裂，溶酶体内蛋白水解酶逸出引起细胞自溶。3.加重酸中毒细胞能量代谢障碍，有氧氧化生成ATP减少，无氧酵解增强，乳酸增多，细胞酸中毒；细胞内Ca2+浓度升高可激活某些ATP酶，导致细胞高能磷酸盐水解，释放出大量H十，加重细胞内酸中毒。综上所述，钙超载既是缺血－再灌注的结果，又是缺血－再灌注细胞损伤的原因。细胞内Ca2＋聚积不仅激活磷脂酶，使膜磷脂降解，又进一步增加细胞膜对Ca2＋的通透性，促进钙超载。