临床药理学 他克莫司(FK506)是从链霉菌属分离出来的一种23元大环内酣类免疫抑制剂。 【体内过程】心脂溶性，口服吸收不完全；＠血浆蛋白结合率＞98%；＠主要被CYP3A酶系(CYP3A4和CYP3A5)代谢，少量经由肠肝循环代谢，97％的代谢物随胆汁排出，其余以药物原形从尿或粪中排泄。【药理作用】心通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，降低IL-2转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用；＠抑制T淋巴细胞增殖反应的作用比CsA强50~l00倍。［临床应用及评价】器官移植是肝脏及肾脏移植患者的首选免疫抑制药物。肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。【不良反应】药物性肝损伤，肾功能不全，认知障碍，高钾血症，高血糖，贫血等。［注意事项】l孕妇、哺乳期妇女、有细菌或病毒感染者及对本品或大环内酷类抗生素过敏者禁用。2.高血压、糖尿病、心绞痛及肾功能不良者慎用。3口服吸收不规则，个体差异大，需进行血药浓度监测。4.注射液中含聚乙烯氢化匪麻油，可引起过敏反应。不能使用PVC塑料管道及注射器。


临床药理学 甲氨蝶呤(methot rexate, MTX) ［药理作用］MTX对体液和细胞免疫均具有抑制作用，能抑制初次和再次免疫反应，对迟发型过敏反应移植物抗宿主反应及实验性自身免疫病有抑制作用。【临床应用】MTX主要用于治疗自身免疫性疾病，如皮肌炎、坏死性肉芽肿、RA、SLE限色素层面内i}炎毛发红棣疹、天疤疮及银屑病等，可单用或与糖皮质激素合用。已有充足证据证实MTX对RA的疗效，尚无其他传统DMARD可超越MTX。【不良反应】MTX主要不良反应为白细胞降低和肝功能损害，通常只要密切随访，多数副作用可及时发现并在处理后好转，极少危及生命或造成严重后果。为保证药物能迅速排出，用药前至用药后48小时内可大量补充水、电解质或服用碱性药物，以碱化尿液，提高本品及代谢产物的溶解度；出现骨髓抑制毒性可采用亚叶酸钙救治。 来氪米特(leflunomide, LFM) 来煎米特化学名为a,a，仪，－三娠－5－甲基－异噫嗤－N－酰基－对甲苯胺。


临床药理学 来氪米特(leflunomide, LFM) 【体内过程】心在体内转化为活性代谢物A771726,A771726主要分布在肝、肾和皮肤组织内，脑组织中含量低，血浆蛋白结合率99.3%;(2)A771726在体内进一步代谢，43％经肾从尿中排泄，48％经胆汁从粪便排泄；＠在2个代谢途径中，最初96小时主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。【药理作用与机制】少抑制细胞免疫和体液免疫。其活性代谢产物A771726能抑制细胞啥唗合成，抑制增生活跃的T、B淋巴细胞，降低IL-2和免疫球蛋白产生；＠抑制单核细胞黏附作用及诱导性COX-2通路；＠抑制NF-KB活性和NF-KB依赖的基因表达。 柳氮磺0比皖(sulfasalazine) 【药理作用与机制］为磺胺类抗菌药，口服不易吸收。5－氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，如减少大肠埃希菌和梭状芽抱杆菌，同时抑制前列腺素合成以及其他炎症介质白三烯的合成。


临床药理学 柳氮磺0比皖(sulfasalazine) 【临床应用与评价】主要用于炎症性肠病，即Crohn病和溃疡性结肠炎。【不良反应】血清磺胺咄唗及其代谢产物的浓度(20-40µg/ml)与毒性有关。浓度超过50µg/ml时具毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。l过敏反应较为常见，表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疤表皮松解萎缩性皮炎等；也表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等反应。 艰难梭菌肠炎，此时需停药。 8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生。9中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。10罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。 吗替麦考酚酷 药品别名：霉酚酸吗啾乙酷、麦考酚酸、霉酚酸酷［体内过程］口服后吸收快速，并被代谢为具有药理活性产物酶酚酸，平均生物利用度为94%。服药l小时后血药浓度迅速达到高峰，之后快速下降。在肝脏经葡萄糖醋酸化代谢为稳定的、无药理活性的葡萄糖醋酸昔，从尿液中排泄。在肠道经肠肝循环，出现第二个血浆酶酚酸高峰（服用后6~12小时）。


临床药理学 吗替麦考酚酷 【药理作用】抑制淋巴细胞嗦呤从头合成途径中次黄嗦呤核昔酸脱氢酸的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用。［临床应用与评价］1.肾脏或肝脏移植应与环抱素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。2.自身免疫性疾病与激素等联用有协同作用，可用千多种自身免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾、银屑病等。【不良反应］耐受性好，毒副作用少，主要的不良反应有：1.胃肠道反应较轻微，偶可发生严重不良反应如胆痰炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。［禁忌证】对本药或霉酚酸过敏者禁用。孕妇，严重的活动性消化性疾病，骨髓抑制（含严重的中性粒细胞减少症），伴有次黄嗦呤鸟嗦呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者慎用。 轻氯哩为4氨基哇啾衍生物类抗疤药。 【体内过程】口服后平均生物利用度为70%，在肝脏部分转变成脱乙酰代谢产物，并主要通过肾脏清除，另一部分通过粪便排泄。


临床药理学 轻氯哩为4氨基哇啾衍生物类抗疤药。 【药理作用机制】抑制多种酶活性，包括溶酶体的磷脂酶A和其他一些前列腺素生物合成需要的其他酶。抑制溶酶体活性。干扰DNA功能。与DNA双螺旋相互作用，从而形成哇啾－DNA复合体，通过阻断脱氧核糖核酸酶的解聚作用，而稳定DNA；并抑制DNA和RNA多聚酶反应，抑制DNA复制和RNA转录，千扰蛋白质合成，阻断DNA与抗DNA抗体反应。 【临床应用与评价】1.解热作用抑制炎症作用而控制发热。 2.抗炎作用抑制多形核细胞趋化性而抑制炎症。3抗疤作用于扰疤原虫编码的血红素多聚酶，从而在感染的红细胞中对血红素分子起到解毒作用。4原发性干燥综合征改善患者口干、眼于、关节痛，降低ESR、CRP和免疫球蛋白。5.抗血栓作用体外有抗凝作用，并可抑制血小板凝集，减少或阻断血浆粘滞度。6.抗高脂血症和减少类固醇激素的作用可降低系统性红斑狼疮患者血清胆固醇和低密度脂,on:~蛋白水平，而降低动脉粥样硬化的危害。能够减少服用激素患者激素用量或停用激素。7.减轻皮疹及日光保护作用通过影响紫外光的吸收或调节机体异常组织的紫外线吸收而改善红斑狼疮的皮肤损害。


临床药理学 【临床应用与评价】1.解热作用抑制炎症作用而控制发热。 【不良反应】与氯嗤相比，轻氯嗤更为安全和易耐受，其副作用与每日的最大剂量相关，绝大多数的副反应可自发缓解或减少药最后消失，只有7%-30％的有副作用的患者需停药。而小剂量轻氯嗤(200-400mg/d)与超过400mg/d的剂量作用无明显下降而副作用明显减少。(1)胃肠道反应；(2)皮肤损害：可见苔薛样、荨麻疹样、麻疹样和斑丘疹样的各种皮疹；(3)神经系统症状：偶有头痛、头晕、失眠和精神紧张；(4)眼毒性：眼球调节反射障碍、角膜沉积、视网膜病变是影响用药的重要因素。前两者有明显的症状且随减药或停药而恢复，视网膜病是抗症药最严重的副作用，几乎不可逆。【注意事项］以下患者禁用：已知对4－氨基喳啾类化合物过敏的患者、有眼底黄斑病变者。对千存在视网膜病变高危因素患者，治疗期间每年接受1次眼科检查。 沙利度胺 （体内过程】药动学属一室、一级吸收和消除的模型，4～5小时血浆药物浓度达峰值，沙利度胺口服后无明显肝脏代谢，主要清除途径是非酶水解作用，清除半衰期为5~7小时。【药理作用与机制】稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。


临床药理学 沙利度胺 的表达及调节细胞黏附分子的表达，而抑制新血管生长。【临床应用】1.系统性红斑狼疮对千红斑狼疮皮肤损害及黏膜溃疡缓解作用比较明显。缓解时间大约为服药后1~12周。2.白塞病治疗白塞病皮肤黏膜溃疡的疗效比较肯定，缓解率一般都在80％以上。3.其他风湿病对千强直性脊柱炎、系统性硬皮病、成人斯蒂尔病和于燥综合征的治疗作用，也显示有相应作用。4.肿瘤对多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、子宫肿瘤、前列腺癌等有抗肿瘤血管生成作用。（不良反应与注意事项】1.致畸作用发生可能跟沙利度胺抑制血管生成有关，与剂量大小无关。2.外周神经病主要表现为下肢有痛性感觉异常和＂针刺＂样感觉。运动障碍往往很轻且停药后可以恢复，但感觉障碍症状将持续或只能部分改善。所致的外周神经病绝大多数停药后可恢复，患者可通过服用维生素B1、B6、见、叶酸等减轻症状。3.其他副作用便秘、疲倦、嗜睡、皮疹、震颤、性格改变、头疼、深静脉血栓，少见有中毒性上皮坏死、严重的肝功能损害、甲状腺功能减退、心动过缓。


临床药理学 JAK抑制剂 【药理作用与机制】鲁索替尼(rnxolitinib)是治疗骨髓纤维化的JAK1/JAK2抑制剂，托法替尼(tofac itinib)是JAK3抑制剂，巴瑞克替尼(barici tinib)是JAK1/JAK2抑制剂。【临床应用与评价】1骨髓纤维化鲁索替尼适用千治疗中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红疫性肝炎等。4.增加感染几率，可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率。重新使用依那西普。9.疫苗接种对正在治疗的患者，可以接种灭活疫苗或重组疫苗。但不能接种活疫苗。 阿达木单抗 是首个获准的重组全人源化肿瘤坏死因子a单克隆抗体。［体内过程］健康成人单剂量皮下注射阿达木单抗40mg后，吸收和分布缓慢，绝对生物利用度平均为64%。推荐剂量为40mg每隔1周皮下注射。【药理作用与机制】特异性、高亲和力结合TNF-a，阻止TNF-a与细胞表面TNF-a受体p55和p75结合，从而桔抗TNF-a的生物活性。［临床应用及评价】治疗RA、PsA、AS、CD、JIA和斑块型银屑病取得了确切的临床疗效，可显著改善疾病症状并提高生活质量，且耐受性较好。


临床药理学 阿达木单抗 5.斑块型银屑病用千接受系统治疗或光疗，但又不适合其他系统治疗的中重度斑块型银屑病患者。6.幼年特发性关节炎(juvenile昢opath ic arthrit is, JIA)治疗4岁以上中到重度多关节型JIA，可单独应用或与MTX联用。推荐剂量：体重;;,:,:30kg,40mg每隔1周皮下注射；体重15-30kg,20mg每隔1周皮下注射。［不良反应］常见不良反应包括感染（上呼吸道感染、鼻窦炎、支气管炎、泌尿系统感染）、注射部位反应（发红、痛痒、出血、疼痛、肿胀）、头痛和皮疹。最严重的不良反应包括严重感染、神经系统反应和恶性肿瘤。恶性肿瘤，如淋巴瘤的发生率高于普通人群的3倍。严重感染发生率为3.1%，过敏心L反应的发生率约为1%。脱髓鞘病(0.06%）和系统性红斑狼疮(0.03%）是罕见的严重不良反应。 B细胞表面CD20单抗——利妥昔单抗(rituximab) 【药理作用】利妥昔单抗是嵌合鼠／人单克隆抗体，该抗体与前B和成熟B细胞膜CD20特异性结合，通过补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导B细胞凋亡。【临床应用及评价】


临床药理学 B细胞表面CD20单抗——利妥昔单抗(rituximab) 1.非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)复发或难治，低度或滤泡性，CD20阳性B细胞NHL。2慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)适用于与氮达拉滨和环磷酰胺联用，为既往未治疗过和既往治疗过CD20阳性CLL患者的治疗。3. RA2005年利妥昔单抗获得批准用千治疗TNF单克隆抗体疗效不佳的RA患者，与MTX联用适用于治疗成年中度严重活动性RA患者。【不良反应与注意事项】1.滴注相关症候首先表现为发热和寒战，主要发生在第一次滴注时，通常在2小时内。随后出现恶心、荨麻疹、呼吸困难、舌或喉头水肿（血管神经性水肿）、心律失常等。2.原有心脏病加重。3.出血轻微和可逆性的。严重的血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为1.8%，严重贫血的发生率为1.4%。4.感染在治疗期间及治疗后1年内，患者中的感染发生率分别为17％和12%。 IL-6受体单克隆抗体 托珠单抗(toci li zumab)是免疫球蛋白IgGl亚型的重组人源化IL-6受体单克隆抗体。


临床药理学 IL-6受体单克隆抗体 【体内过程】静脉注射后，进行双相清除。总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。在低托珠单抗浓度时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。在高托珠单抗浓度时，清除的主要表现为线性清除。【药物作用与机制】特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，抑制其介导的信号传导。 【不良反应与注意事项】 1.输液反应严重输液反应罕见。一旦出现应紧急处理：维持气道通畅、吸氧、皮下注射肾上腺素。2.感染心细菌感染；＠结核感染；＠肝炎病毒感染；＠其他感染：EB病毒感染。3.肿瘤发生风险对恶性肿瘤患者不推荐使用托珠单抗治疗。4.消化道有消化道溃疡或憩室炎病史的患者应滇用托珠单抗。5.实验室检查异常心血脂检查异常；＠肝转氨酶升高；＠中性粒细胞减少。对于治疗过程中出现某些剂量相关性实验室参数改变，推荐将8mg/kg剂量降至4mg/kg。6.其他注意事项心外科手术：建议在进行大型外科手术前至少14d停用托珠单抗；＠疫苗接种：不推荐使用活疫苗；＠妊娠：FDA将托珠单抗归为妊娠C类药物。在整个妊娠期间不推荐使用托珠单抗。


临床药理学 IL-17单抗 苏金单抗(secukinumab)是一种重组、高亲和性、全人免疫球蛋白G压单克隆抗体，选择性地与画oi}IL-17A结合从而中和IL-17A的作用。［临床应用及评价】用于银屑病的治疗。［不良反应与注意事项】1感染在慢性感染或复发性感染中慎用。如发生严重感染，终止使用。2结核开始用药治疗前，评价结核感染。3克罗恩氏病对活动性克罗恩氏病患者应慎用，苏金单抗可能会加重克罗恩氏病。4.过敏反应如发生过敏反应，立即终止使用，并对症适当治疗。 5.疫苗接种用药期间不接种活疫苗。三、中药和天然药物免疫调节剂 （一）苦类昔类药物如白芍总昔、入参总昔、绞股蓝总昔，黄苠甲昔、雷公藤总昔、三七总皂昔等，主要发挥抗炎和免疫调节作用。雷公藤总苦(tripterygium glycosides, TG)


临床药理学 5.疫苗接种用药期间不接种活疫苗。三、中药和天然药物免疫调节剂 【药理作用】雷公藤总甘是具有较强抗炎和免疫抑制作用的抑制剂。O抗炎作用：通过抑制多种炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a的产生而发挥抗炎作用。＠免疫抑制作用：在细胞免疫方面，大剂量(60mg/kg)TG可使动物胸腺萎缩，治疗剂量TG可抑制T细胞增殖反应和T细胞对刀豆素A(ConA)的增殖反应。在体液免疫方面，TG明显降低小鼠脾脏中对绵羊红细胞特异的lgM和空斑形成细胞数，明显抑制小鼠脾细胞对细菌脂多糖的增殖反应，抑制作用和剂量成正相关。［临床应用及评价］目前临床使用广泛，多用于自身免疫性疾病的治疗。3.肾脏疾病TG治疗肾炎、肾病综合征、肾小球疾病，对狼疮模型的肾小球硬化具有明确保护作用。4其他疾病治疗重症肌无力、皮肌炎、银屑病、急性前葡萄膜炎、溃疡性结肠炎等，TG可降低子宫内膜异位症术后复发率，也是治疗过敏性紫瘢的有效药物。


临床药理学 5.疫苗接种用药期间不接种活疫苗。三、中药和天然药物免疫调节剂 【不良反应与注意事项】主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。服药期间血小板、白细胞减少，引起月经紊乱及精子活力降低，数量减少，停药可恢复正常。孕妇忌服。老年患者及严重心血管病的患者慎用。白芍总苦(total glucosides of paeony, TGP)TGP是从传统中药白芍中提取的有效部位，其成分包括芍药昔、胫基芍药昔、芍药花昔、芍药内酷昔、苯甲酰芍药昔等，其中芍药昔是TGP的主要活性成分。TGP作为中药来源的西药II类被批准生产上市，用千治疗RA。【药理作用］1免疫调节作用可调节免疫细胞因子的产生，调节免疫细胞信号转导，TGP的免疫调节作用是其发挥治疗关节炎作用的重要基础。2.抗炎镇痛作用具有一定的抗炎镇痛作用，TGP的抗关节炎作用与其抑制炎症致炎因子如PGE2、I L-1、LTB4、TNF-a等有关。


临床药理学 第三十—室抗炎免疫药物的临床应用 4.治疗糖尿病及并发症通过调节机体糖代谢、促进肝糖原合成、减少肝糖原分解起到降血糖、改善糖耐量的作用。［不良反应与注意事项】有抗血小板凝聚作用，出血症患者慎用。对本品过敏者禁用。 第四节肖体抗炎免疫药 糖皮质激素是临床上使用最早和应用最广泛的、具有多种生物活性的免疫抑制剂之一。除了免疫抑制作用外，糖皮质激素还具有强大的抗炎、抗休克等广泛的生理活性，是迄今为止最有效的抗炎免疫抑制药物，用于治疗变态反应性疾病、自身免疫病及器官移植等多种疾病。临床常用的糖皮质激素类药物有氢化可的松、泼尼松（强的松）、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。【体内过程】1.口服和注射均可吸收。口服吸收速度与各药脂溶性及其在肠内浓度成正比。2.氢化可的松口服吸收迅速而完全，l～2小时血药浓度达峰值，作用维持8~12小时，吸收入血后90％可与血浆蛋白结合，其中80％与皮质激素转运蛋白结合。3.泼尼松和地塞米松与转运蛋白结合率较低（约70%)。肝病和肾病患者蛋白含量减少，血中游离糖皮质激素增多，氢化可的松半衰期延长；甲状腺功能亢进患者，其半衰期缩短。


临床药理学 第四节肖体抗炎免疫药 3.其他作用有抗毒、抗休克作用。【临床应用及评价】临床应用甚广。1.急性炎症(1)细菌感染：对于感染引起的急性炎症，使用糖皮质激素可以减轻炎症症状，防止对心、脑等重要器官的损害。对中毒性肺炎、中毒性脑膜炎等，因糖皮质激素增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒反应，有利千争取时间，进行抢救。由于其免疫抑制作用，糖皮质激素必须与足量有效的抗生素同时使用，否则将导致症状减轻的情况下，入侵细菌大量繁殖而产生严重后果。对严重中毒性感染，常选用氢化可的松作静脉滴注，首次剂量0.2-0.3g，一日量可达lg以上，疗程一般不超过3天。也可用相当剂量的地塞米松。疗程不超过3~5天者，可以突然停药。(2)结核病：在有效抗结核药物作用下，糖皮质激素治疗并不引起结核病灶的恶化，对于多种结核病的急性期，特别是渗出为主的结核病，如结核性脑膜炎、胸膜炎、心包炎、腹膜炎，在早期应用抗结核药物的同时辅以短程糖皮质激素，可迅速退热，减轻炎性渗出，使积液消退，减少愈合过程中发生的纤维增生及粘连。剂量宜小，一般为常规剂量的1/3~1/2。


临床药理学 第四节肖体抗炎免疫药 (3)病毒感染：因目前缺乏强有效的抗病毒药物，糖皮质激素有促进病毒扩散的危险，原则上不笔记宜使用。对于急性暴发型肝炎及急性肝炎后黄疽持续、有肝内胆汁淤积者或黄疽持续、伴有高转氨酶第三十—章抗炎免疫药物的临床应用461和高球蛋白血症的病例，可以应用。对于并发睾丸炎和脑炎者，糖皮质激素可减轻炎性反应、毒血症及不良后果。流行性出血热在发热早期使用，可以减轻毒血症和毛细血管中毒现象。病毒性结膜炎、角膜炎等，局部用药即可奏效。2.器官移植排斥反应广泛用千防治器官移植的排斥反应。术前1~2d开始口服泼尼松，按每日100mg口服，术后第一周改为每日60mg，以后逐渐减少剂量。若发生排斥反应，可改用大剂量氢化可的松静脉滴注，排斥反应控制后再逐渐减少剂量，并改为口服。若与环抱素A等免疫抑制剂合用，疗效更好，并可减少两药的剂量。(4)慢性活动性肝炎：慢性活动性肝炎，特别是狼疮性肝炎及慢性肝炎，证实血清中有免疫复合物或抗补体现象者，应用皮质激素效果显著。泼尼松口服，开始每日30-60mg，待好转后，逐渐减量，一般需用维持量。如并用硫嗤嗦呤，可减少皮质激素用量。


临床药理学 第四节肖体抗炎免疫药 (5)慢性肾病：常用泼尼松，晨服，每日40-80mg。如用药后尿蛋白量减少，尿量增加，则应持续用药4~8周后逐渐减量。以后每2周减量1次，直减至最小维持量，并保持尿蛋白阴性或微量，一直服药半年至1年以上。有时仍可复发，加用环磷酰胺可减少复发率。(6)溃疡性结肠炎：一般多采用柳氮磺咄唗，无效时再用泼尼松。口服40-60mg/d，好转后，逐渐减量，数月后停药。为防止复发，可继续服用柳氮磺咄唗。(7)特发性血小板减少性紫瘢：皮质激素为首选药。一般用泼尼松，口服，40-60mg/d。危重时，可加大至2-3m g/(kg·d)，好转后逐步减量并需较长时间服用维持量。(8)重症肌无力：对严重全身型患者，主张用大剂量突击加小剂量维持的疗法。泼尼松开始每日50-lOOmg，以后逐渐减至每日30mg以下。此法显效快，复发率低、维持时间久，但副作用多。开始有病情加重现象。适当降低胆碱酣酶抑制剂用量，即可减轻。采用小剂量(5-lOmg/d)长期持续治疗，可使大多数患者症状改善和缓解，副作用较少，但显效较慢，适用于轻度全身型患者。


临床药理学 第四节肖体抗炎免疫药 5.其他疾病糖皮质激素适用千下述疾病的严重病例或经其他药物治疗无效者：(l)支气管哮喘：糖皮质激素能兴奋腺昔酸环化酶，抑制磷酸二醋酶，增高cAMP水平，从而解除支气管痉挛。适用于重度发作（哮喘持续状态）时对一般平喘药疗效不佳者及经常反复发作或慢性发作而其他疗效不佳者。对重度发作可采用大剂量，症状控制后改用其他止喘药继续治疗。新药倍氯米松（二丙酸氯地米松）气雾剂，止咳疗效好，但应将剂量控制在0.4mg/d以下，否则易出现不良＼I昭所ii反应。(2)药物性皮炎：用药原则仍以开始剂量大，以后逐渐减小为好。重者如剥脱性皮炎、大疮性药疹，开始可用氢化可的松静滴，300~400m g/d，病情好转后逐渐减量，并以口服代替。一般药疹可给泼尼松，20~40mg/d，好转后逐渐减量至停药。【不良反应与防治】糖皮质激素治疗作用明确，但长期应用可引起较多不良反应：1.医源性肾上腺皮质功能亢进一般无需特殊治疗，停药后可自行消退，必要时可采取对症治疗。


临床药理学 第四节肖体抗炎免疫药 【用法与注意事项】与强心甘和利尿药合用，应注意补钾。儿童和绝经期妇女应用糖皮质激素易致骨质疏松甚至自发性骨折，可补充蛋白质、维生素D或钙盐。苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂能加速糖皮质激素代谢，合用时需调整用量。 糖皮质激素用法与疗程有下述几种： 3.小剂量替代疗法用千艾迪生病和肾上腺皮质次全切除手术后的患者，可的松每日12.5~25mg或氢化可的松每日10~20mg口服。4.隔日疗法糖皮质激素分泌具有晨高晚低的昼夜节律性，在采用长期疗法治疗某些慢性疾病（结缔组织病宜除外）时配合这种节律性，将一日或二日糖皮质激素总量千一日或隔日早晨一次投予，疗效好，对肾上腺皮质功能影响较小。隔日服药以选用泼尼松较好。1.非笛体抗炎免疫药物的药理作用特点是什么？2.疾病调修药物分为哪几类及各类药物药理作用特点是什么？


临床药理学 —、变态反应的类型 在变态反应学早期，对过敏原接触后出现反应的快慢而分为速发型变态反应和迟发型变态反应两类。速发型变态反应一般指与过敏原接触后数秒钟至数小时内发病者。迟发型变态反应亦被称为延缓型变态反应，一般是指与过敏原接触24小时以后出现反应者。由千近代免疫学的发展，1963年Gell及Coombs从不同免疫机制的角度，提出了一种新的变态反应分类，将变态反应性疾病分为四型，分别称为I、II皿、W型变态反应。这四种类型的变态反应均可引起炎症和不同程度的组织损伤。其发生机制I、II与皿型为抗体参与的反应，W型为致敏性T细胞介导的免疫性反应。各型变态反应的特点和临床常见疾病见表32-1。 类型反应成分靶部位常见临床疾病 I型（速发型）lgE、lgG4呼吸道、皮肤、肠道、胃支气管哮喘、过敏性鼻炎、药物过敏症、食物过敏症II型（细胞毒型）IgM、IgG红细胞、白细胞、血小板溶血性贫血、输血反应、粒细胞减少症、血小板减一少性紫瘢-、肺-、肾病综合征III型（免疫复合物IgM、IgG细胞核、肾、关节血管SLE、慢性肾小球肾炎、类风湿关节炎、脉管炎型）


临床药理学 类型反应成分靶部位常见临床疾病 W型（迟发型）T细胞皮肤、肾、中枢神经系统、接触性皮炎、结核病、甲状腺炎、移植排斥反应、甲状腺变态反应性脑脊髓膜炎即速发型过敏反应，是指已致敏的机体当再次接触该抗原后立即（数分钟以内）发生局部或全身反应。速发型过敏反应是因为IgE分子的FC端易与嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜上的FC受体结合，使细胞致敏。当这些细胞再次接触相同的抗原时，抗原与细胞上两个邻近IgE分子的FC端桥联，使细胞活化脱颗粒，释放多种过敏／炎症介质，如组胺、白三烯(C4、队）、激肤、前列腺素(PGD、TXA)、嗜酸性粒细胞趋化因子等，引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加，平滑肌收缩和腺体分泌增多。在临床上表现为荨麻疹、过敏性休克、哮喘、腹痛和腹泻等多种症状。此外，嗜酸性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等在过敏介质的趋化下，聚集于过敏反应部位，并释放多种细胞因子与炎症介质，也参与变态反应的发病过程，它们在调节免疫反应和免疫炎症反应中均起到重要作用。


临床药理学 （二）Il型变态反应 Il型变态反应，也称细胞毒型(cytotoxic type)，是抗体(IgG、IgM)直接作用于相应细胞或组织上的抗原，在补体、巨噬细胞和NK细胞参与下，造成损伤的反应。常见的靶细胞有血细胞、肾小球基底膜细胞、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞或某些内分泌细胞等，其损伤靶细胞的作用方式有：1.依赖抗体的补体介导的细胞毒作用其机制有以下两种：心形成c5b-9补体成分的复孔或形成离子通道，从而溶解细胞；＠补体与靶细胞表面相互作用形成C31,，许多吞噬细胞包括中性粒细胞和巨噬细胞的细胞膜上有C31，受体，如此c31，连接了靶细胞和效应细胞，增强了吞噬作用和包被有补体的靶细胞的破坏。


临床药理学 （三）册型变态反应 皿型变态反应是抗原进入机体与体内的相应抗体(IgG, lgM)结合，形成免疫复合物在血管壁或组织中沉着，激活补体、血小板和炎症免疫细胞，产生炎症反应，并造成组织损伤。因抗原复合物形成的部位不同其免疫损伤的特征也不同，一般分：心局部免疫复合物损伤即阿瑟(Arthus)反应，也即免疫复合物沉积于血管壁而引起的急性坏死性血管炎，表现为局部水肿、出血和坏死，血管壁纤维素样坏死明显，常伴有血栓形成，局部的缺血更加重了组织的损害；＠血清病，是指免疫复合物在血流中形成，向非免疫系统的各器官组织沉着引起的组织损伤。血清病常累及的部位是肾、心血管、关节滑膜、皮肤等血管丰富的组织。


临床药理学 （三）册型变态反应 免疫复合物引起损伤的主要因素是补体，中性粒细胞和血小板。沉积的免疫复合物激活补体系统，产生的过敏毒素使嗜酸性粒细胞和肥大细胞释放血管活性物质，引起渗出反应，c5u、c567等趋化因子促使中性粒细胞在复合物沉积部位聚集，聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的免疫复合物过程中，将一部分溶酶体释放千细胞外，造成邻近组织损伤。此外，被免疫复合物凝聚激活的血小板，释放血管活性胺类，加剧局部渗出，同时也可激活凝血过程形成微血栓，引起局部缺血和出血。临床上属千本型的疾病较常见，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、肝炎、细菌性心内膜炎、链球菌感，染后的肾小球肾炎。（四）W型变态反应W型变态反应，也称迟发型(delayed type)变态反应，是机体接受抗原刺激24~48小时后，由致敏T淋巴细胞与抗原特异的反应而引起的组织损伤。此型反应中主要浸润细胞为淋巴细胞，它被激活后释放出多种淋巴因子，吸引和激活更多的淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞，局部形成肉芽肿，所以也称细胞介导型变态反应(cell mediated hyperse n sitiv i ty)。结核菌素反应、接触性皮炎、器官或骨髓移植的排斥反应等属千本型反应。 第二节抗变态反应药物的临床应用 由千变态反应涉及的范围较广，目前对各型变态反应性疾病尚缺乏专一有效药物，因此针对变态反应性疾病的共性，治疗的原则主要是纠正免疫失调和抑制变态反应性炎症反应。有关抗炎和免疫调节或抑制药物，本书其他章节已作详细介绍。本节重点介绍用于控制速发型变态反应的药物，即习惯上称为抗过敏药。临床常用药物主要分为抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂等四类。 —、抗组胺药 内源性组胺是I型过敏反应的重要介质之一，与过敏反应及溃疡病有密切联系。内源性组胺在肥大细胞中和嗜碱性粒细胞中合成、贮存，在多种刺激下释放，与受体结合后激活受体产生多种效应。组胺受体可分为H!、儿和H3三种亚型。激活凡受体可引起血管扩张，支气管平滑肌收缩，对其他平滑肌有种属差异；激活凡受体主要刺激胃腺分泌胃酸和胃蛋白酶，另外，血管扩张也和儿受体兴奋有关；凡受体在组胺合成分泌中起负反馈调节作用。抗组胺类药物通过竞争组胺受体产生拈抗组胺的作用。根据抗组胺药对组胺受体选择作用的不同，现分为两类：凡受体阻断药，主要作用于皮肤黏膜的变态反应；凡受体阻断药，主要用于消化性溃疡，对皮肤黏膜的变态反应也有一定的疗效。供临床应用的抗组胺药主要为且受体拈抗剂，可分为三代抗组胺药。近年来发现H2受体阻断药，除有较强的抑制胃液分泌作用外，对千变态反应病如与且抗组胺药联合应用有协同作用。(—)第一代抗组胺药物第一代抗组胺药又称为镇静性抗组胺药，由千受体特异性差，中枢神经活性强，以致明显的镇静和抗胆碱作用，表现为安静、嗜睡，精神活动或工作时精力难以集中。20世纪80年代以前的第一代抗组胺药代表性药物：苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、曲咄那敏(tripelennamine)异丙嗟(promethazine)美哇他喷(mequitazine)等（表32-2)。【体内过程】本类药物口服吸收良好，2～3小时达血药峰浓度，作用一般持续4~6小时，少数较持久。在体内广泛分布。大部分在肝内代谢，以原形经肾排泄极少；儿童对本类药物的消除速度较成釭4人快；严重肝病患者可减慢消除。本类药物还可诱导肝药酶，由此促进自身代谢。分类及名称常用量其他作用乙醇胺类苯海拉明(diphenhydramine)25~50m g明显镇静作用茶苯海明(theohydramine)50mg明显中枢抑制作用丙胺类氯苯那敏（扑尔敏）(chlo1-pheni.ramine2~4mg轻度镇静maleate)非尼那敏(phe血amine)25mg镇静作用和抗胆碱作用弱乙二胺类曲咄那敏(tripelennamine)25~50mg中枢抑制作用较弱，有抗胆碱作用和明显的局部麻醉作用美咄拉敏(mepyramin e)25~SOmg局麻作用，但中枢抑制作用较弱吩嗟唉类异丙嗦(promethazine.)12.5-50mg明显镇静、镇吐、抗胆碱作用阿利马唉(alimemazine)12.5-50mg明显镇静、止吐和抗胆碱作用杂类眽唗类苯苗胺(phenindamine)25mg抗胆碱作用，无明显中枢抑制作用赛庚唗(cyproheptadine)2mg中度镇静、抗5－羚色胺作用胫嗦类轻唉(hydroxyzine)25mg抗胆碱作用、止吐作用、镇静作用较弱去氯胫嗓(dechlorohydroxyzine)25mg抗5轻色胺作用强，镇静作用较弱美可洛嗓(meclozine)25mg镇吐、防晕作用强，中枢抑制弱，明显抗胆碱布克利噤(buclizine)25mg镇吐、中枢抑制作用强而持久【药理作用与机制】经典的H受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的且受体而发挥抗组胺作用，其主要药理作用：心抑制血管渗出和减少组织水肿；＠抑制平滑肌收缩，从而桔抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩，以及毛细血管扩张和通透性增加。此外还有抗胆碱、止痛、麻醉作用。它们的抗组胺作用基本相似，唯作用强度与长短有别。最近一批新的且受体阻断药不断涌现，这些药物多数具有高效与长效的特点，多数药物无明显的镇静和抗胆碱作用。


临床药理学 —、抗组胺药 【临床应用及评价】本类药物对以组胺释放为主的皮肤黏膜的I型变态反应性疾病，如荨麻疹、过敏性湿疹、过敏性药疹、眼结膜炎和血管神经性水肿等疗效较好；在呼吸道过敏中治疗过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘为佳；用于晕动病、放射病及药物所致的恶心、呕吐。对Il、皿、W型变态反应性疾病也有一定的疗效。【不良反应与防治】服用经典且受体阻断药常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象，故用药期间应避免驾驶车船及高空作业等；其次是口干、厌食、上腹部不适等消化道反应；还可以引起视力模糊、便秘、尿渚留等。孕妇禁用。


临床药理学 （二）第二代抗组胺的药物 目前第二代抗组胺药在临床得到广泛应用，第二代抗组胺药又称为非镇静抗组胺药(NSA)，因对H I受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少，具有抗胆碱作用与抗组胺作用相分离的特点。20世纪80年代以后的第二代抗组胺药代表性药物：特非那定(terlenadine汃阿司咪嗤(astemizole汃氮斯汀(azelastine汃西替利唉(cetirizine)（仙特敏、赛特赞、斯特林、疾立静）、依巴斯汀(ebastine)、左卡巴斯汀(l evocabastine)、依美斯汀(emedastine)、咪嗤斯汀(mizolastine)奥沙米特(oxatomide)等。


临床药理学 （二）第二代抗组胺的药物 【体内过程］新的H受体阻断药如特非那定、阿司咪嗤，因亲水性大，不易透过血－脑脊液屏障进＼中所订入中枢神经系统，故无镇静作用。口服阿司咪挫后2~4小时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率高达96%，血浆t I/2为20小时。在肝内主要代谢为去甲阿司咪嗤，仍具有H受体阻断作用，血浆t1/2长达12天左右。特非那定口服后1~2小时达血药峰浓度，血浆tI/2为4~5小时，但对组胺或过敏原引起的“风团“反应的抑制作用可持续12小时以上。其作用可能与其活性代谢物有关。3西替利嗓(cetirizine)此药经严格的预入睡试验、驾驶模拟试验，用药后脑电图描记等测试，与空白对照均相似，故认为无明显中枢抑制作用，其作用除桔抗组胺作用外，还对变态反应性炎症中嗜酸性粒细胞有较强的抑制趋化及活化作用。起效快，作用持久。因此，不但能阻断变态反应的速发相反应，还可阻断变态反应的迟发相作用，对炎细胞膜的脂质代谢亦有抑制作用。故除对皮肤变态反应和鼻部变态反应外，对于支气管哮喘亦有一定的疗效，常用量，lOmg/次，1次／日。服后无明显的不良反应。由于本品可随乳汁分泌，故妊娠期和哺乳期妇女禁用。


临床药理学 （二）第二代抗组胺的药物 4.氯雷他定(loratadine)t,12约20小时，止痒作用较强，故对荨麻疹及异位性皮炎的效果较好，对控制变态反应的后期炎症反应亦有效。常用量，lOmg/次，1次／日。可有眩晕、头痛、痛痒、口干屑炎、神经质及嗜睡等不良反应。孕妇、老年及儿童不宜用。5.左卡巴斯汀(levocabastine)本品是一种快速作用的且受体拈抗剂，具有高效兼长效的特性。该药以局部喷雾代替药物口服，由千直接作用千病变组织，故起效快，用药剂量小，毒副作用减少。适用于各种变态反应性鼻炎，包括季节性花粉性鼻炎。本品耐受性良好。常见的不良反应是刺激眼、鼻，有轻微头痛。


临床药理学 （二）第二代抗组胺的药物 ［不良反应与防治】第二代抗组胺药(NSA)，在一部分患者中还有一定困倦感，少数患者还有轻微口干感。对心肌的毒性作用，是近年来引人关注的问题。自1986年以来，有关NSA诱发心脏事件和死亡危险性报告相继增多，引起了极大关注，如WHO药物不良反应协作中心千1986-1996年共收到17个国家、976例抗组胺药的不良反应报告，其中99％为NSA。诱发心脏毒性较多的是特非那定，其次是阿司咪嗤，氯雷他定和西替利唉。其他第二代抗组胺药，迄今尚未见报告。主要是大剂量引起心律失常，不少病例发生于同时服用康嗤类抗真菌药或大环内酷类抗生素时。可能与这两类药物与特非那定、阿司咪嗤等有交叉药物反应有关。因此，临床上在使用新一代抗组胺药时，应注意观察心脏的毒副作用，避免同时使用康挫类抗真菌药或大环内酷类抗生素。


临床药理学 （二）第二代抗组胺的药物 研究发现NSA的特非那定不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对入体的心脏毒性。基千此点，德国赫美罗(Hoechest Marion Roussel)药厂从1995年开始全面研究特非那定的活性代谢产物非索非那定(fexofenadine, allegra, MDL16455)并获得了丰硕成果，作为新型（第三代）抗组胺药于1997年经FDA批准问世。 （三）第三代抗组胺药 由于第二代抗组胺药长期使用时，发现部分药物引发的心脏毒性问题，因此在第二代抗组胺药的基础上研制了第三代抗组胺药，第三代抗组胺药既具备第二代抗组胺药少有镇静作用的特点，同时，降低了心脏毒性的发生率。目前出现的称为第三代抗组胺药，代表性药物：非索非那定(fexofenadine, allegra, MDL16455)去甲阿司咪挫(norastemizole)、左旋西替利嗟等。


临床药理学 （三）第三代抗组胺药 1.特非那定的活性代谢产物非索非那定(fexofenad ine, allegra, MDL16455)【体内过程】非索非那定口服易吸收，T，nax为I.3小时，cmax为286mg/L,AUC为1.52(mg·h)/L,CL为3.42-3.491/h，蛋白结合率60%-70%（主要是m酸性糖蛋白），tl/2为14.4小时。肝功能不全者对本品药动学无明显影响。口服60mg后，85％以上的药物以原形排泄，其中80％由粪便、12％由尿排出。［药理作用与机制】本品不通过血－脑脊液屏障。可抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛，显著减少人体结合膜上皮细胞间黏附分子(ICAM-1)的基础表达，增强内皮／上皮黏附分子的表达，从而导致白细胞向炎症组织的趋化，同时减少成纤维细胞系释放白介素－6。


临床药理学 （三）第三代抗组胺药 【临床应用及评价】临床试验显示非索非那定不仅可以改善变态反应性鼻炎症状，而且还能提高生活质量。含本品60mg和盐酸伪麻黄碱120mg的Allegra D已在美国上市，用于12岁以上的感冒患者（尤其是有鼻塞的患者），取得显著效果。目前FDA仅批准本品用于季节性过敏性鼻炎与慢性特发性荨麻疹季节性过敏性鼻炎剂蜇为60mg/次，2次／日，或120mg/次，1次／日；慢性特发性荨麻疹为180mg/次，1次／日。作用特点：O临床疗效好，作用选择性强，从长远考虑，非索非那定比氯雷他定能更好地改善患者的生活质量；©作用迅速，作用时间持久，一天只需服用一次，提高了患者的依从性；＠副作用小，无心脏毒性作用，无镇静作用，在美国为飞行员推荐使用的药物；＠非索非那定是特非那定在入体肝脏的代谢产物，直接使用非索非那定，可减轻药物对肝脏的损伤，因而它适用于肝衰患者。【不良反应与防治】不良反应尤其是心脏的毒性作用发生率低。人体致心律失常试验表明，其阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍，这是非索非那定心脏毒性很低的主要原因。


临床药理学 （三）第三代抗组胺药 【药物相互作用］NSA与咪嗤类抗真菌药、大环内酷类抗生素等药酶抑制剂并用的严重不良反应，是另一个令人关注的问题。志愿者试验表明，非索非那定120mg/次，2次／日，并用红霉素500mg/次，3次／日，或与酮康嗤400mg/次，1次／日并用，虽可见本品的稳态cmux与AUC。一121，增加，但不良反应与Q飞延长未见增加。因此，上述药物并用时，本品剂量无需调整。2.左旋西替利嗓(levoceti rizine)用千治疗季节性或常年性过敏性鼻炎以及由过敏原引起的荨麻疹及皮肤痛痒等。是第二代抗组胺药西替利唉的单一光学异构体。抗过敏作用起效快、强而持久，药效强于现有的所有抗组胺药。无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用；无第二代抗组胺药（如特非那定、阿司咪嗤等）具有的致心律失常作用。适用入群广泛，美国FDA将之划定为孕妇用药的B类（比较安全），临床用于儿童（包括婴儿）也是安全的。3去甲阿司咪陛(norastemizole)对过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及过敏性哮喘均有良好疗效。


临床药理学 二、白三烯受体括抗剂 近年来研究表明，白三烯在过敏反应的发生中起着非常重要的作用，许多过敏反应的症状与白三烯有关，如过敏性鼻炎，另外非肖体抗炎药诱发的阿司匹林哮喘、过敏性哮喘及运动性哮喘中的支气管痉挛主要由白三烯所致。白三烯主要在肥大细胞激活后新合成，有两种途径可桔抗白三烯的作用，一为抑制5－脂氧合酶；二为拈抗半胱氨酸白三烯受体。白三烯阻断药能选择性抑制白三烯的活性，阻断白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛等作用，主要用千支气管哮喘患者的预防和治疗。因此，本节着重介绍白三烯受体桔抗剂。 扎鲁司特(zafirl ukast) 【体内过程】口服吸收良好，血药浓度达峰时间约为3小时，但服药2小时可产生明显的首剂效应。血浆蛋白结合率为99%。本品主要在肝脏代谢，消除半衰期约为IO小时。主要经粪便排泄，经尿排泄仅为口服剂量的10%。动物实验显示，本品可通过胎盘，在乳汁中也有低浓度的药物分布。


临床药理学 扎鲁司特(zafirl ukast) 【药理作用与机制】扎鲁司特选择性拈抗白三烯队和凡受体。可有效预防白三烯所引起的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌的收缩，抑制嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润，减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物，但不影响前列腺素血栓素、胆碱和组胺受体。治疗后可达w吨i}到减轻气管收缩、气道炎症的作用，从而缓解哮喘症状，减少哮喘发作，改善肺功能。【临床应用及评价】本品能抑制各种刺激如二氧化硫、运动和冷空气引起的支气管痉挛，降低各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应，能预防运动和过敏原引起的哮喘发作。对使用B肾上腺素受体激动剂治疗但未获得理想疗效的患者，本品可作为一线维持治疗用药。【不良反应与防治】本品耐受性良好，最常见的不良反应有轻微头痛、胃肠道反应、咽炎，少见皮疹和氨基转移酶增高。较大剂量给药时，导致继发肿瘤的危险性增加。肝功能不全者、孕妇及哺乳期妇女慎用。［用法与注慈事项】口服初始剂量及一般维持剂量均为20mg/次，2次／日。为达到最佳疗效，也可逐步增加至最大量40mg/次，2次／日。


临床药理学 孟鲁司特钠(montelukast sodium) 【体内过程】口服吸收迅速而完全3成入空腹服用10mg薄膜包衣片后，血浆药物浓度于3小时(Tmax)达到峰值浓度(Cmax)。平均口服生物利用度为64%。血浆蛋白结合率为99％以上。肝脏代谢，平均血浆清除率为45叫／min，主要经粪便排泄。【药理作用与机制］本品是一种强效选择性白三烯队受体拈抗剂，能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肤的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，能抑制变应原激发的气道高反应性。［临床应用及评价】本品对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。主要用于：心成人和儿童慢性哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间哮喘症状，能够改善慢性气道炎症，改善肺功能，控制哮喘症状；＠阿司匹林哮喘及过敏性哮喘的预防和维持治疗，亦可用于运动性哮喘的预防；＠用千过敏性鼻炎特别是鼻塞严重者。【不良反应与防治】本品耐受性良好，不良反应轻微。孕妇及哺乳期妇女慎用。


临床药理学 孟鲁司特钠(montelukast sodium) 【用法与注意事项］15岁及以上患有哮喘和过敏性鼻炎的成人患者口服lOmg/次，1次／日。 三、肥大细胞膜稳定剂 过敏反应中一个最重要环节是肥大细胞脱颗粒。肥大细胞可高度亲和变应原特异性lgE，使机体处千致敏状态。当同一过敏原再次进入致敏者体内，可与两个或两个以上的lgE分子结合，发生桥联反应，肥大细胞被激活并释放颗粒内活性介质，触发肥大细胞膜上一系列生化反应。此时钙离子向肥大细胞内流动，触发一系列酶促反应。 曲尼司特(tra n ilast) 【体内过程】口服易吸收，2～3小时达血药浓度峰值，消除半衰期为8.6小时。本品经肝脏代谢，代谢产物经尿液排出。


临床药理学 曲尼司特(tra n ilast) 【药理作用与机制】新的抗变态反应药物，能抑制肥大细胞脱颗粒，阻滞组胺等过敏反应介质的释放。与色甘酸钠的对照研究表明，本品口服有效，对被动皮肤过敏反应的抑制作用在口服后30~60分钟达最大效应，240分钟后消失，而色甘酸钠几乎无抑制作用。静注后两药均千5分钟后达最大效应，色甘酸钠作用较强，但60分钟后消失，而本品120分钟后仍有显著作用。与色甘酸钠的不同点是，色甘酸钠仅抑制反应素抗体介导的过敏反应，本品尚能抑制局部过敏反应(arthus reaction)。［临床应用及评价】临床适用于支气管哮喘患者，能有效地阻止哮喘的发作，也可用以防治过敏性皮炎及其他过敏性疾病。【不良反应与防治】不良反应少见，可有食欲减退、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、膀胱刺激症状及过敏反应等。【用法与注意事项】口服120-240mg/次，3次／日。对本品过敏者、孕妇禁用。肝肾功能不全者、\(1TE计划怀孕的妇女、哺乳期妇女慎用。肝功能异常时，用药期间应定期检查血常规。


临床药理学 四、糖皮质激素 临床常用的抗变态反应药之一糖皮质激素(glucocorticosteroids, GCs)，几乎对千任何类型的变态反应性疾患均有效。因糖皮质激素具有强大的抗炎作用与免疫抑制作用，所以，抑制病理性免疫反应和免疫性炎症反应是其抗变态反应的作用基础。为避免重复，此处主要讨论抗变态反应的药理作用和临床应用。 五、钙剂主要有葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、门冬氨酸钙等。 【药理作用与机制】钙剂能增加毛细血管的致密度，降低通透性，从而减少渗出，并对抗体的形成具有重要作用，减轻或缓解过敏症状。此外，门冬氨酸系一种离子传递体，具有选择性定向传递作用。【临床应用及评价］通常采用静脉注射，起效迅速。常用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病、血管神经性水肿等过敏性疾病的辅助治疗。【不良反应与防治】钙剂注射时有热感，宜缓慢推注，注射过快或剂量过大时，可引起心律失常，严重的可致心室纤颤或心脏停搏。如发生心脏严重不适现象，应立即停药，必要时可用门冬氨酸钾镁l0~20ml溶于5％葡萄糖液500ml，缓慢静滴。


临床药理学 五、钙剂主要有葡萄糖酸钙、氯化钙、乳酸钙、门冬氨酸钙等。 【用法与注意事项】10ml的7.5％门冬氨酸钙静脉推注，注速为lmV min。0.75g/次，1次／月，5次为一疗程，连续使用不超过两个疗程。有心、肝、肾、神经系统病变和电解质异常的患者慎用，妊娠、哺乳期妇女忌用。1.什么是变态反应？2.变态反应的主要类型，各类型变态反应常见的临床疾病？3.临床常用的几类抗变态反应药物？ 4.抗组胺药现分为几代？每一代的特点及代表性药物？ l国家药典委员会中华人民共和国药典（临床用药须知，化学药和生物制品卷）．北京：人民卫生出版社，20052樊德厚，王永利中国药物大全西药卷．3版．北京：人民卫生出版社，20053贾公孚，谢惠民临床药物新用联用大全．北京：人民卫生出版社，1999（李俊）


临床药理学 4.抗组胺药现分为几代？每一代的特点及代表性药物？ 维生素是维持机体正常代谢和功能所必需的一类低分子化合物。它是人体六大营养要素（糖、脂肪、蛋白质、盐类、维生素和水）之一，大多数必须从食物中获得，仅少数可在体内合成或由肠道细菌产生。维生素和维生素前体广泛存在于肉、菜、果、粮等食物中，如饮食适当，机体吸收能力正常且无特殊需要，一般可由饮食摄入满足需要。维生素缺乏可导致机体的物质代谢障碍，各种维生素主要用于防治维生素缺乏症或某些疾病的辅助治疗。水溶性维生素体内贮存有限，必须经常摄入。脂性维生素体内贮存大，这一特性使脂性维生素产生严重毒性的危险体远大于水溶性维生素。因此，过量摄入维生素可引起毒性反应，应杜绝盲目将维生素作为营养品或安慰剂而滥用的行为。 第二节水溶性维生素 水溶性维生素(water-soluble vitamin)易溶于水，包括B族维生素和维生素C，多作为辅酶参与机体生化代谢。大多数水溶性维生素不能自身合成，需从食物中摄入。各种原因的水溶性维生素缺乏可影响生物代谢而引起疾病。除了治疗相应的缺乏症外，水溶性维生素也用于多种疾病的辅助治疗。


临床药理学 维生素B1(vitamin B1，硫胺） 维生素B是1926年最先被分离出的B族化合物，广泛存在千谷类、肉类、千果等食物中。成入每日的最小必需量为1mg，孕妇及儿童因发育关系需要噩增加。缺乏维生素B1会导致脚气病或Wemicke脑病(Wemic ke encephalopathy)。维生素B在酸性溶液中较稳定，在中性和碱性溶液中加热被迅速破坏。临床上常用的人工合成维生素B1制剂有盐酸硫胺素、丙硫胺和衭喃硫胺等。新咄唗硫胺(n eopyrithi amin e)和经基硫胺(oxythi amin e)是其拈抗剂。【体内过程】以Na十依赖性主动转运形式从胃肠道吸收，高浓度时也可以被动转运。肌内注射吸收快而完全，正常人每日吸收维生素B15-15mg，摄入量超过最低必需量时组织内贮藏量增加，多余的量以硫胺或啼唗的形式从尿排出。丙硫胺吸收较好，吹喃硫胺不易被分解硫胺素的酶所代谢，在体内停留时间较长。成入每日尿中低于lOµg或血浆中游离硫胺素低于0.5µg/lOOml均提示硫胺素不足或缺乏。


临床药理学 维生素B1(vitamin B1，硫胺） ［药理作用与机制】维生素凡的生理活性型为焦磷酸硫胺素，作为辅酶介导a－酮酸（丙酮酸，a酮戊二酸）的氧化脱狻反应和转酮基反应，为碳水化合物代谢所必需。维生素Bl缺乏使a－酮酸的氧化受阻，血浆和组织中丙酮酸、乳酸堆积，组织的能量供给减少。维生素凡缺乏时，胆碱酷酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，可导致神经传导障碍，出现浮肿、胃肠功能障碍、食欲缺乏等。


临床药理学 维生素B2(vitamin B2，核黄素） 维生素B2为黄色化合物，因分子中含有核糖而被命名为核黄素，又因其具有生长促进作用而被称为发育维生素。在牛奶、鸡蛋、肝肾心等脏器、谷物、绿色蔬菜及干酵母中含量丰富。维生素B2（尤其是溶液）遇光、碱和加热均易分解，遇还原剂易变质而褪色。【体内过程】在上消化道以N旷依赖性载体的转运机制吸收，同时在黄激酶作用下转换成黄素单核昔酸(fla vin mononucleotide, FMN)。维生素凡虽可广泛分布于机体各组织，但极少在组织内贮存，故易发生缺乏症。大部分入血后从尿中排出，在粪便中存在的核黄素是由下消化道细菌合成的。维生素队的吸收过程对甲状腺素敏感，并受到氯丙唉和三环类抗抑郁药抑制。若每天尿中低于lOOµg或每100ml血浆中低于lOµg，可以认为机体缺乏维生素B2o【药理作用与机制】维生素凡是黄素酶的辅基，在体内分别以FMN和黄素腺嗦呤二核昔酸(flav in adenine dinucl eotide, FAD)两种形式存在。黄素酶在生物氧化还原中发挥递氢作用。维生素队参与糖蛋白质、脂肪的代谢，维待正常的视觉功能和促进生长。维生素队缺乏时，影响机体的生物氧化，使物质代谢发生障碍。病变多表现为口、眼和外生殖器等部位皮肤黏膜交界处的炎症，如口角炎、咽炎、舌炎、阴裳炎、颜面部位的脂溢性皮炎及四肢躯干的皮炎；可继发贫血、网状红细胞减少。若同时伴有其他B族维生素的缺乏，还可发生神经症状、白内障和角膜血管增生。


临床药理学 维生素B2(vitamin B2，核黄素） 【临床应用及评价】主要用千防治维生素队缺乏症：口角炎唇干裂、舌炎、阴襄炎、角膜血管化、＼叽{ti结膜炎、脂溢性皮炎等；应用肠外营养及机体营养摄取不足；对维生素B2需要量增加时（如妊娠及哺乳期妇女、甲状腺功能亢进症、烧伤、长期慢性感染、发热、新生儿高胆红素血症接受蓝光治疗时、恶性肿瘤、吸收不良综合征伴肝胆系统疾病等）。【用法与注意事项】成人每日的需要量为2~3mg。治疗口角炎、舌炎、阴裂炎等时：5~10mg/次，一日3次，口服；5～l0mg/次，1次／日，皮下或肌内注射。连用数周，至病势减退为止。宜饭中或饭后口服。


临床药理学 ［不良反应】大量服用时尿呈黄色。维生素86(vitam in86，阰多辛） 维生素B6包括咄哆醇、P比哆醒和咄哆胺，三者在体内可相互转化。植物性食物富含咄哆醇，而咄哆醒和咄哆胺则在动物性食物中含量丰富。在酵母、肝脏以及谷物中含量很高，若把谷物制成精米，维生素凡损失达80%-90%；由千人体肠道内的细菌亦可合成，故单纯维生素B6缺乏者较少见。【体内过程】三种化合物都易于经胃肠道吸收。咄哆醇、P比哆醋在小肠以被动转运方式吸收，易进入肝、红细胞、脑和胎盘等组织细胞中。咄哆醇和咄哆胺在体内转化成咄哆酪，后者是维生素B6在体内的主要形式。维生素B6可被肝脏醒氧化酶氧化成4－咄哆酸从尿中排出。每日尿中4－咄哆酸含量低于0.5mg，提示维生素B6不足。【药理作用与机制】维生素凡的生理活性型为磷酸咄哆酸和磷酸咄哆胺，作为辅酶参与脱狻、氨基转运、脱氢、合成、醒缩等氨基酸代谢过程。


临床药理学 ［不良反应】大量服用时尿呈黄色。维生素86(vitam in86，阰多辛） 维生素B6缺乏主要表现为皮肤和神经系统症状，如眼、鼻、口腔周围的脂溢性皮炎、舌炎、口炎、末梢神经炎及关节的滑膜肿胀等。长期缺乏维生素凡因抑制中枢神经递质如丫－氨基丁酸、NE、5-HT等合成，有时会引起痉挛发作。维生素见缺乏症偶见千人工喂养的婴儿，主要表现为不安和惊厥，亦可引起生长停滞、低色素性贫血，以及胃、小肠结肠炎和色氨酸转变成烟酸能力丧失等。动物缺乏维生素见时可致动脉粥样硬化病变。【临床应用及评价】主要用于维生素凡缺乏症。也可辅助用于：防治因大量或长期使用异烟阱、阱屈嗦治疗时引起的周围神经炎、失眠、不安；减轻妊娠呕吐、放射病、抗癌药和麻醉药所引起的恶心呕吐；防治婴儿惊厥；白细胞减少症；局部涂擦治疗座疮、酒糟鼻、脂溢性湿疹等。［不良反应】较少引起急性毒性反应，长期较大剂量(>200mg/d)应用可引起神经毒性反应。罕见发生过敏反应。【药物相互作用】其脱狻酶辅酶作用可加强左旋多巴的外周不良反应，在使用左旋多巴治疗帕金森病时应避免使用维生素B6a维生素C(vitamin C，抗坏血酸）


临床药理学 ［不良反应】大量服用时尿呈黄色。维生素86(vitam in86，阰多辛） 维生素C因不能自身合成而必须从食物中不断获得。维生素C广泛存在于新鲜水果及绿色蔬菜中，尤以桃、橘、番茄、辣椒和鲜枣中含量丰富。植物组织中含有抗坏血酸氧化酶，能催化维生素C氧化而失去活性，故食物中维生素C在千燥、久存和磨碎过程中易被破坏。维生素C在体内被可逆性地氧化为去氢维生素C，具有与维生素C同样的活性。维生素C有D型和L型光学异构体，两者虽具有同样的氧化还原能力，但抗坏血病作用主要为L型。推荐每日摄入量：青少年及成入50-60mg，孕妇70mg，乳母90-95mg，吸烟者100mg。【体内过程】口服后经被动扩散和主动转运从胃肠道吸收，主要在空肠。蛋白结合率低。以腺体组织、白细胞、肝、眼球晶体中含量较高。入体摄入维生素C每日推荐需要量时，体内约贮存1.5g'如每日摄入200mg维生素C时，体贮量约2.5g。健康成人血浆中维生素C含量为0.5-1.4µg/ml,t112为16天。当维生素C血浆浓度＞I.4µg/ml时，尿内排出量增多；当维生素C血浆浓度<0.15µg/ml可笔记出现坏血病症状。


临床药理学 第三十三章维生素的合理应用477 【药理作用与机制］维生素C是轻化酶和酰胺酶的辅酶，以维生素C和去氢维生素C互变的形式构成体内一个重要的氧化－还原系统，参与氨基酸代谢、胶原合成、5－轻色胺和去甲肾上腺素等神经递质的合成、类固醇激素或其他类固醇化合物的合成或分解、组胺的分解、各种有机药物或毒物的转化等代谢过程。维生素C还促进叶酸向甲酰四氢叶酸的转化，促进铁的吸收和免疫球蛋白的形成。由千可络合许多有毒的重金属离子，故能解毒。维生素C可降低毛细血管的通透性，并能增强机体对感染的抵抗力和对亚硝胺等致癌物质的解毒能力。 第三节脂溶性维生素 脂溶性维生素(fat-soluble vi tamins)易溶于大多数有机溶剂，不溶于水。常用的脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K等。脂溶性维生素在食物中与脂类共存。脂类食物缺乏或吸收不良可造成脂溶性维生素缺乏症；长期过量摄入，可在体内蓄积，出现中毒症状。


临床药理学 维生素A(vitamin A，维生素甲） 天然维生素A以游离型或脂肪酸酷型存在于动物界。维生素A1(re t i n ol，视黄醇）主要存在千陆地动物和海产鱼类，而维生素A2(3－脱氢视黄醇）则主要存在于淡水鱼，A2效性大约只有凡的1/3，维生素A一般指A而言。鱼肝油中富含维生素A。由植物性食物供给的B－胡萝卜素(beta carotene)是维生素A的前体，在小肠壁转换成视黄醇。人工合成维生素A有顺反异构体，以全反式维生素A活性最强。维生素A缺乏可致夜盲症和角膜软化。1单位的维生素A=O.3µg维生素A=O.3视黄醇当量(RE)。


临床药理学 维生素A(vitamin A，维生素甲） 【体内过程】食物中的维生素A90％以上为酣型（视黄酷），口服后经胃肠道吸收完全，脂肪、蛋白质、维生素E及体内胆盐可增加维生素A的吸收。视黄酷先在肠腔内被胰酶分解，然后进入小肠细胞内重新酣化。用药后Tmux为4小时，大部分转变为软脂酸视黄酣贮存于肝脏星形细胞，视黄酷可被水解为视黄醇从肝脏释出，与视黄醇结合蛋白结合后进入血液循环。肝脏维生素A的平均浓度约lOOµg/g，血浆中约30-70µg/dl，视网膜中含量丰富。维生素A几乎全部在体内代谢，视黄醇先氧化成视黄酸，再氧化成视黄酸（全反式维A酸，retinoid acid)，最后以各种代谢产物的形式经肾脏和肠道排出，少量以原形经乳汁排出。


临床药理学 维生素D(vitamin D) 维生素D具有胆骨化醇生物活性的类固醇衍生物。维生素D常与维生素A共存千鱼肝油中，也存在于肝、乳汁、蛋黄、奶油、鱼籽中。维生素D有D2～队六种异构体，以维生素D2(calciferol，骨化醇）和维生素队(cholecalciferol，胆骨化醇）最为常用。动物组织、人体皮肤内均含有维生素队的前体7－脱氢胆固醇，经日光（或紫外线）照射后，转变成维生素队。酵母等内含有麦角固醇，经紫外线照射后转变成维生素D20队与队两者作用相同。维生素D的同类衍生物有骨化二醇(calcifediol,25－轻胆骨化醇）骨化三醇(calcitriol,1a,25－双胫骨化醇）及双氢速肖醇(dihydrotachysterol, DHT)。


临床药理学 1国际单位维生素D=0.025µ,g维生素D。 【体内过程］维生素D注射和口服均易吸收，吸收后以脂蛋白复合体形式在乳糜颗粒中沿淋巴管转运入血。皮肤内合成的维生素队可通过微血管直接进入血液循环。维生素D在血浆中与a－球蛋白维生素D结合蛋白相结合，随血流进入肝脏，在肝脏微粒体轻化为骨化二醇(25-0H-D3)，再经肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中的la-胫化酶进一步经化为骨化三醇(la,25-(OH)2队），即活性型骨化三醇的血中浓度是6-7ng/ml,t112为3~5天，在肾脏被水解成la,24,25-(OH)3队。骨化二醇则水解成24,25-(0H)2队。上述代谢产物主要经胆汁排出，仅少量经肾脏排泄。


临床药理学 1国际单位维生素D=0.025µ,g维生素D。 【药理作用与机制】维生素D促进小肠黏膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，维持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D促使钙沉着于新骨形成部位，使袧橡酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟。高钙血症时，CT分泌增多，l－轻化酶活性受抑，使骨化二醇转变成骨化三醇减少，证实骨化三醇代谢受PTH和CT的调节，磷酸盐、钙亦能调节l－轻化酶的活性。【临床应用及评价】有关各种病理状况时选用维生素D及其衍生物的列举如下：日～3日。2婴儿手足抽描症口服l日2000-5000U,1个月后改为每日400U。3预防维生素D缺乏症母乳喂养的婴儿1日400U，妊娠期必要时1日400U。【不良反应和防治】l.短期内摄入超量或长期服用大量维生素D，可导致严重中毒反应（如成人摄入维生素D每日20万U~60万U、小儿每日20万U~40万U数周或数月可致严重毒性反应）。


临床药理学 1国际单位维生素D=0.025µ,g维生素D。 2.维生素D中毒引起的高钙血症，可引起全身性血管钙化、肾钙质沉淀及其他软组织钙化，而致高血压及肾衰竭，上述不良反应多发生千高钙血症伴有高磷血症时。儿童可致生长停滞，屡见于长期应用维生素队每日1800U后。中毒剂量可因个体差异而不同，但每日应用1万U超过数月后，对正常人亦可致毒性反应。维生素D中毒可因肾、心血管功能衰竭而致死。3治疗中发现下列情况时需高度警惕维生素D中毒表现：早期症状食欲缺乏、恶心、呕吐、极度口渴、多尿、便秘和腹泻交替发生，以后逐渐消退，易烦躁，进一步发展至抑郁状态。 维生素E(vitamin E，生音酚） 维生素E是一类具有抗不孕作用的脂溶性维生索，故又称生育酚。自然界中维生素E有八种异构体，其中以a生育酚活性最强，在动物组织中占全部生育酚的90％左右，故通常也以其代表维生素E。维生素E广泛分布千动植物组织中，在麦胚油、豆油、玉米油中含量丰富。人工合成品为消旋混合物，对热稳定，易被紫外线和氧化剂所破坏。维生素E活性现在以a生育酚当量来替代以往用的维生素E单位(U),lU维生素E=1mg dl-CI'.生育酚酰醋酸。


临床药理学 维生素E(vitamin E，生音酚） 【体内过程］维生素E约50%-80％在肠道吸收（十二指肠），吸收需要有胆盐与饮食中脂肪存在，以及正常的胰腺功能。吸收后经淋巴以乳糜微粒状到达血液，与血浆B－脂蛋白结合，贮存千全身组织，尤其是脂肪中，贮存量可高达供4年所需。Cl'.-生育酚在组织中能氧化成Q－生育醋，后者再还原为C\'.－生育氢酕，并与肝脏中的葡萄糖醋酸结合，主要经胆汁分泌入肠，随粪便排出。Cl'.-生育酚自尿中排泄甚少，尿中排泄的代谢物为生育酸及其葡萄糖昔酸酷，两者均具有与维生素E近似甚至更强的生物活性。【药理作用与机制】维生素E可增强细胞膜、线粒体、微粒体和浆膜磷脂的抗氧化能力，维待生物膜正常结构；提高组织对低氧的耐受性，使氧在体内的利用率增加。促进精子生成和活动、促进卯泡生成与发育、促进黄体孕酮分泌，增强生殖功能。 一、肾小球滤过 血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达Ca2+NaHC03NaCl NaCl(＋甲状旁腺激素）@A^远曲小管皮质部NaCl 恼 - 质 - 部 ---


临床药理学 陛固酮）利尿药 心碳酸酐酶抑制剂H少＠渗透性利尿药（脱水药）（＋抗利尿激素）＠集合管＠拌利尿药＠嗟唉类利尿药@)＠醋固酮拈抗药©H20＠抗利尿激素拈抗药180L，但排出的终尿仅为1~2L，说明约99％的原尿在肾小管被重吸收。有些药物作用于肾小球，如强心昔氨茶碱多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球－管平衡的调节机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱。因此目前常用的利尿药不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管，通过减少对水、电解质的重吸收而发挥利尿作用。 二、肾小管重吸收 1.近曲小管原尿中约85%NaHC03、40%NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管起作用。


临床药理学 二、肾小管重吸收 近曲小管重吸收NaHC03是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+-H+交换子(Na+-H+exchanger)所触发的。该转运系统促进管腔内的Na十进入细胞，交换细胞内的H+。基侧质膜的Na+-K+-ATP酶(Na亡K+-ATPase)将吸收进入细胞内的Na+泵出细胞，进入间质。W分泌进入管腔与HC03一形成H2C03o后者进一步脱水成为CO2和H20，然后迅速进入细胞，在细胞内再水化成为H2C03。H2C03在细胞内分解后，W用于Na+-H+交换。CO2经勹种特殊的转运子转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)催化。碳酸酐酶的活性可以被碳酸酐酶抑制药所抑制。在近曲小管远端，HC03-和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCl。Na十被持续重吸收，但Na+/H+交换子驱动的W的分泌则不再继续与HC03一结合，游离W导致管腔pH降低，激活Cl-－碱交换子(er-base exchanger)，最终净吸收NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。


临床药理学 二、肾小管重吸收 由于近曲小管对水有高度通透性，管腔液的渗透压和Na十浓度在整个近曲小管液中保持恒定。近曲小管存在有机阴离子和有机阳离子输送系统，它们主动分泌有机酸和碱，维持体内酸碱平衡。血中尿酸、对氨基马尿酸、利尿药和抗生素等可经有机阴离子分泌系统（近曲小管的中1/3)分泌至管腔。位于近曲小管近段和中段的有机阳离子分泌系统主要分泌肌昔、胆碱等。大多数利尿药必须经过有机酸分泌系统进入肾小管后才能到达作用部位。另外血中一些内源性和外源性的有机化合物也经上述系统分泌排泄，例如尿酸、肌昔、胆酸、肾上腺素、去甲肾上腺素、组胺、吗啡、普鲁卡因胺、时1啋美辛等。上述物质与利尿药会相互竞争肾小管的分泌通道，干扰利尿药到达其作用部位并影响其在肾脏的排泄。2.髓拌降支细段降支细段只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。


临床药理学 二、肾小管重吸收 值得一提的是，近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存在水通道(water channel)蛋白或称水孔蛋白(aquaporin, AQP)，因此对水的通透性大。水孔蛋白是特异通透水分子的孔道，现在认为水依渗透压的被动转运主要是通过水通道。在近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜上分布的水通道蛋白主要为AQPl。3.髓拌升支粗段髓质和皮质部原尿中约35％的Na+在此段被重吸收。髓拌升支粗段对NaCl的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl一共转运子(Na+-K+-2Ci-cotransporter)，拌利尿药(loop diuretics)选择性阻断该转运子。进入细胞内的Na十由基侧质膜上的Na+-K+-ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K十扩散返回管腔，形成K十的再循环，造成管腔内正电位，驱动Mg”和C汒的重吸收。因此抑制髓拌升支粗段的利尿药，不仅增加NaCl的排出，也增加Ca2+,M忙的排出。


临床药理学 二、肾小管重吸收 髓拌升支粗段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液而且重吸收的Na十与尿素可维持髓质的高渗，当尿液流经集合管时，在抗利尿激素(antidiuretic hormone, AD H)的调节下，大最的水被再吸收，使尿液浓缩。Na+-K+-2Cl一共转运子抑制药抑制NaCl的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排\r)]f. 出大量接近千等渗的尿液，产生强大的利尿作用。 4.远曲小管滤液中约10％的NaC l在远曲小管被重吸收，主要通过Na•-Cl-－共同转运子(Na二Cl-cotransporter)。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。嗟喽类利尿药通过阻断Na+-Cl-－共同转运子而产生作用。另外，Ca2＋通过顶质膜上的Ca2＋通道和基侧质膜上的Na+－Ca2＋交换子(Na+-Ca2+exchanger)而被重吸收，甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)可以调节这个过程。


临床药理学 出大量接近千等渗的尿液，产生强大的利尿作用。 5集合管集合管重吸收原尿中2%～5％的NaCl，重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过不同的通道转运Na十和排出k十，进入主细胞内的Na十通过基侧质膜的Na+-K+-ATP酶转运进入血液循环。由千Na十进入细胞的驱动力超过臣的分泌，因而Na+的重吸收超过K的分泌，可产生显著的管腔负电位。该负电位驱动C「通过旁细胞途径吸收入血。由于集合管管腔Na+的浓度与K的分泌有密切的联系。作用千集合管上游的利尿药如果增加Na十的排出，则将促进集合管k十的分泌。而且如果Na十的排出方式是与离子结合，如与HC03一结合，釭则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进K十的分泌。醋固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响，增加顶质膜N旷通道和K十通道的活性以及Na+-K+ATP酶的活性，促进N旷的重吸收以及K的分泌。醒固酮拈抗药螺内酷以及氨苯蝶唗等药物作用于此部位，它们又称为保钾利尿药。影响尿浓缩的最后关键是抗利尿激素（也称加压素）。在无加压索存在的情况下，集合管不通透水，而这一过程也有AQP2型水通道的参与。


临床药理学 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 Na+-K•-2Cl-－共转运子抑制药又称拌利尿药(loop diuretics)或高效能利尿药，它们主要作用部位在髓拌升支粗段，选择性的抑制NaCl的重吸收。由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最有效的利尿药。常用药物有吠塞米(furosemide，速尿），依他尼酸(ethacrynic acid，利尿酸），布美他尼(bumetanide)。三种药物的化学结构各不相同，依他尼酸是一个苯氧基乙酸衍生物，吹塞米和布美他尼与碳酸酐酶抑制药一样是磺胺的衍生物，临床上应用的另一个药物托拉塞米(torasemide)是它们的活性代谢物，其ti/2比它的原形药长。【药理作用】本类药能便肾小管对N旷的重吸收由原来的99.4％下降为70%-80%，正常状态下，持续给予大剂量吠塞米可使成人24小时内排尿50-60L。利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结合而抑制分布在髓拌升支管腔膜侧的Na+-K亡2Cl一共转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。


临床药理学 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 同时，由于K重吸收减少，降低了K的再循环导致的管腔正电位，减小了ca2+, Mg”重吸收的驱动力，使它们的重吸收减少，排泄增加。输送到远曲小管和集合管的Na十增加又促使Na十－K＋交换增加，从而使K的排泄进一步增加。综上所述，Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药可以使尿中Na•,K+,Cl-、Mg2•,C汒排出增多，大剂量吠塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HC03一排出增加。Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药促进肾脏前列腺素的合成。因此非笛体类抗炎药(NSAIDs)，如时1啋美辛(indomethacin)，通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素的合成，可以干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。


临床药理学 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 Na+-K+-2Cl-－共转运子抑制药通过对血管的调节作用而影响血流动力学。对心力衰竭的患者，在其利尿作用发生前就能产生有效的血管扩张作用。吠塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。映塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。其机制可能与其降低血管对血管收缩因子（如血管紧张素ll和去甲肾上腺素）的反应性；增加引起血管舒张的前列腺素类的生成；以及对动脉阻力血管产生钾离子通道开放的作用等有关。【体内过程】本类药物能被迅速吸收，吹塞米在口服30分钟内，静注5分钟后生效，维持2~3小时。消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或由肾小球滤过，随尿以原形排出。tl/2的长短受肾功能影响，正常为1小时左右，肾功能不全时可延长至IO小时。由于时1啋美辛和丙磺舒(probenecid)与Na•-K+-2Cl-－共转运子抑制药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，因此若与Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药同时使用，则影响后者的排泄和作用。由于Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药作用千肾小管的管腔侧，因此其作用的发挥也与它们在尿中的排泄量有一定关系。


临床药理学 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 【临床应用】Na•-K•-2c1-－共转运子抑制药主要用于肺水肿和其他严重水肿以及急性高血钙等。1.急性肺水肿和脑水肿静脉注射吠塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量减少，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者尤为适用。2其他严重水肿可治疗包括心源性、肝源性、肾源性等在内的各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者。3.急慢性肾衰竭急性肾衰时，Na•-K•-2Cl-－共转运子抑制药可增加尿量和K十的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不延缓肾衰的进程。大剂量吠塞米可以治疗慢性肾衰，增加尿量，在其他药物无效时，仍然能产生作用。其扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，对肾衰也有一定的好处。


临床药理学 第二节Na+-K+-2C|－－共转运子抑制药 4高钙血症本类药可以抑制Ca2•的重吸收，降低血钙。通过联合应用Na+－K+－2C仁共转运子抑制药和静脉输入生理盐水而大大增加Ca2+的排泄，这对迅速控制高钙血症有一定的临床意义。5加速某些毒物的排泄应用本类药物，结合输液，可使尿量增加，在一天内达到5L以上。主要用于某些经肾排泄的药物中毒的抢救，如长效巴比妥类、水杨酸类、澳剂、氛化物、碟化物等。 ［不良反应】 1.水与电解质紊乱常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用还可引起低血镁。低氯性碱血症是由于该类药增加盐和水的排泄，因而加强集合管k十和订的分泌所致。低血钾可增强强心甘对心脏的毒性，低血钾对肝硬化的患者可能诱发肝性脑病。故应注意及时补充钾盐或加服保钾利尿药。低血镁是由于Na•-K•-ATP酶的激活需要Mg2+，当低血钾和低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充k十也不易纠正低钾血症。


临床药理学 ［不良反应】 2耳毒性表现为耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，呈剂量依赖性。耳毒性的发生机制可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变有关。肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物，如并用氨基糖甘类抗生素时较易发生耳毒性。依他尼酸最易引起，且可能发生永久性耳聋。布美他尼的耳毒性最小，为吠塞米的1/6，听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。3.高尿酸血症Na"-K+-2Cl-－共转运子抑制药可能造成高尿酸血症。这与利尿后血容量降低，细胞外液容积减少，导致尿酸经近曲小管的重吸收增加有关；另外，本类药和尿酸竞争有机酸分泌途径也是原因之一。长期用药时多数患者可出现高尿酸血症，但临床痛风的发生率较低。4其他可引起高血糖（但很少促成糖尿病）；升高LDH胆固醇和三酰甘油、降低HDL胆固醇；引起恶心、呕吐，大剂量时还可出现胃肠出血。少数患者可发生白细胞、血小板减少。亦可发生过敏反应，表现为皮疹、嗜酸性粒细胞增多、偶有间质性肾炎等，停药后可以迅速恢复，这是由千有磺胺结构，对磺胺过敏的人对吠塞米、布美他尼和托拉塞米可发生交叉过敏反应，而非磺胺衍生物的依他尼酸则较少引起过敏反应。


临床药理学 第三节Na+-C|-－共转运子抑制药 本节包括嗟嗦类及类嗟唉类药物。人们在研究和开发更有效的碳酸酐酶抑制药时，发现了嗟唉类(thiazides)，但碳酸酐酶抑制剂主要增加NaHC03的排泄，而嗟唉类则主要促进NaCl的排泄。虽然部分嗟唉类药物仍然能够明显抑制碳酸酐酶的活性，但这并不是它们产生利尿作用的主要机制。嗟唉类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。它们是由杂环苯并嗟二嗓与一个磺酰胺基组成。本类药物作用相似，仅所用剂最不同，但均能达到同样效果。氢氯嗟嗟(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的嗟喽类尚有氯嗟嗓(chlorothiazide)。其他类似嗟唉类的利尿药有时1呕帕胺(indapamide)、氯嗟酮(chlortalidone，氯猷酮）、美托拉宗(metolazone)、嗤乙宗(quinethazone)，它们虽无嗟嗓环但有磺胺结构，它们的利尿作用与嗟嗦类相似（表34-1)，故在本节一并介绍。时1达帕胺在高血压的治疗中更为常用，并且与其他相关药物比较，很少引起代谢紊乱。


临床药理学 ［药理作用】 1利尿作用嗟唉类增强NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na•-Cl一共转运子，抑制NaCl的重吸收。由于转运至远曲小管的Na十增加，促进了K+-Na•交换。尿中除排出Na\C1一外，K的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本类药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HC03一的排泄。与Na•-K•-2c1-－共转运子抑制药一样，嗟唉类的作用依赖于前列腺素的产生，而且也能被非肖体类抗炎药所抑制。此外，与Na+－K+－2Cl-－共转运子抑制药相反，本类药物还促进远曲小管由PfH调节的Ca2＋重吸收过程，而减少尿Ca"含量，减少Ca2•在管腔中的沉积。这可能是由千N旷重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na十降低，促进基侧质膜的Na+-Ca2＋交换所致。2.抗利尿作用嗟唉类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na十使血浆渗透压降低而减轻口渴感。其抗利尿作用机制不明。


临床药理学 ［药理作用】 3.降压作用嗟唉类利尿药是常用的降压药，临床研究显示嗟嗓类利尿药能降低与高血压相关的卒中和心脏病的发生率。用药初期（一至数周）通过排N旷利尿作用，使细胞外液体和血容量减少从而使心输出量降低、血压下降。用药初期由于减压反射的调节，可出现短暂的儿茶酚胺分泌增多，RAAS系统活化，导致外周阻力增加；继续长期用药，则通过扩张外周血管而降低外周阻力，血压继续下降。其扩血管机制可能是由于小动脉平滑肌细胞内N旷浓渡减少，使Na+－Ca2＋交换减弱，细胞内Ca"浓度降低，并减弱了血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等内源性缩血管物质的反应性（见第十八章）。【体内过程］本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，口服后1~2小时起效，4～6小时血药浓度达高峰。所有的嗟唉类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般3~6小时排出体外。氯嗟唉相对脂溶性小，因此常采用相对大的剂釐，且其吸收缓慢，而作用时间较长。时甘达帕胺主要经过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式经过肾清除，从而发挥它在远曲小管的利尿作用。【临床应用】


临床药理学 ［药理作用】 【不良反应】1电解质紊乱如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用留钾利尿药可防治。2.高尿酸血症痛风者慎用。3.代谢变化可导致高血糖、高脂血症。可使糖尿病患者以及糖耐量中度异常的患者血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。本类药物可使血清胆固醇增加5%-15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血症患者慎用。4.可逆的勃起功能障碍低剂量给药则不常见，这一不良反应是在一项对轻度高血压患者进行的双盲临床试验中发现的。5过敏反应本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。可见皮疹、皮炎（包括光敏性皮炎）等，偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。第四节肾远曲小管和集合管对N a十的再吸收及Na十通道抑制药本类药物也称作保钾利尿药(potassium-sparing diuretics)。它们在集合管和远曲小管产生作用。它们或者通过直接拈抗醒固酮受体（如螺内酉扩依普利酮）或者通过阻滞肾小管上皮细胞膜上的Na+通道（氨苯蝶唗、阿米洛利）而发挥作用。


临床药理学 —、酵固酮受体阻断药螺内酷 螺内酷(spironolactone)又称安体舒通(antisterone)，是人工合成的肖体类化合物，其化学结构与醒固酮相似。【药理作用】螺内酷是醒固酮的竞争性拈抗药。酸固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞质内盐皮质激素的胞质受体结合成醒固酮受体复合物，然后转位进入胞核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醒固酮诱导蛋白，进而调控Na+,K+转运。螺内酷及其代谢产物坎利酮(canrenone)结构与醋固酮相似，结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻止醒固酮－受体复合物的核转位，而产生拈抗醋固酮的作用。另外，该药也能干扰细胞内醋固酮活性代谢物的形成，影响醋固酮作用的充分发挥，表现出排N旷保k的作用。［临床应用］螺内酣的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后1天起效，2～4天达最大效应。其无利尿作用。【不良反应】其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。此外，还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍、妇女多毛症等，停药可消失。


临床药理学 依曾利酮 依普利酮(eplerenone)是选择性醋固酮受体拈抗剂，于2002年9月获美国FDA批准。依普利酮口服给药后约经1.5小时达到血药峰浓度，半衰期为4~6小时，吸收不受食物的影响。其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好，具有广阔的临床使用前景。依普利酮抗酸固酮受体的活性约为螺内酣的两倍。依普利酮可显著地降低实验性充血性心力衰竭Wistar大鼠的血管过氧化物形成，从而改善血管的收缩和舒张功能。另一方面它对醒固酮受体具有高度的选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低，从而克服了螺内酷的促孕和抗雄激素等副作用。 二、阻滞肾小管上皮细胞Na十通道的利尿药氨苯蝶锭和阿米洛利 氨苯蝶唗(triamterene)和阿米洛利(amiloride)虽化学结构不同，却有相同的药理作用。【药理作用】它们均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na十通道而减少Na十的重吸收。同时由于减少Na十的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动k十分泌的动力减少，抑制了K十分泌，从而产生排Na＼利尿、保k十的作用。此二药的作用并非竞争性桔抗酸固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。


临床药理学 二、阻滞肾小管上皮细胞Na十通道的利尿药氨苯蝶锭和阿米洛利 阿米洛利在高浓度时，阻滞Na+-H+和Na+-Ca2＋反向转运子(antiporters)，可能抑制W和Ca2+的排泄。【体内过程】氨苯蝶唗在肝脏代谢，但其活性形式及代谢物也从肾脏排泄。阿米洛利则主要以原形经肾脏排泄。由千氨苯蝶唗消除途径广泛，因此t l/2比阿米洛利短，前者为4.2小时，后者为6~9小时氨苯蝶唗需频繁用药。［临床应用】它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。【不良反应】不良反应较少。长期服用可致高钾血症，严重肝、肾功能不全、有高钾血症倾向者禁用。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。另外，有报道氨苯蝶唗和时1啋美辛合用可引起急性肾衰竭。 第五节碳酸酐酶抑制药乙酰挫胺 乙酰嗤胺(acetazolamide)又称醋陛磺胺(diamox)，是碳酸酐酶抑制药的原形药。碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inh伽tor)是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物，在应用磺胺抗菌时，发现它能造成碱利尿和高氯性酸中毒，进而开发出碳酸酐酶抑制药。乙酰嗤胺的化学结构中有磺胺基，是其活性必需基团。


临床药理学 第五节碳酸酐酶抑制药乙酰挫胺 【作用与作用机制】乙酰嗤胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HC03一的重吸收。由于Na飞E近曲小管可与HC03-结合排出，近曲小管N旷重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管Na十重吸收会大大增加，使氏的分泌相应增多(Na•-K•交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HCO;、K+和水的排出增多。由于碳酸酐酶还参与集合管酸的分泌，因此集合管也是这类药物利尿的另一个次要部位。乙酰嗤胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HC03一的转运。如眼睫状体向房水中分泌HC03一，以及脉络丛向脑脊液分泌HC03一，从而减少房水和脑脊液的生成量以及降低pH值。【临床应用】由千新利尿药的不断涌现，加之其利尿作用较弱，本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。1治疗青光眼减少房水的生成，降低眼内压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰挫胺应用最广的适应证。多佐胺(dorzolamide)和布林嗤胺(brinzolamide)是两个新的碳酸酐酶抑制药，眼局部应用能够降低眼内压。


临床药理学 第五节碳酸酐酶抑制药乙酰挫胺 2急性高山病登山者在急速登上3000m以上时会出现无力、头晕、头疼和失眠的症状。一般较轻，几天后可自然缓解。但严重时会出现肺水肿或脑水肿而危及生命。乙酰嗤胺可减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH值，减轻症状，改善机体功能。在开始攀登前24小时口服乙酰嗤胺可起到预防作用。3缄化尿液通过采用乙酰嗤胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄。但只在使用初期有效，长时间服用乙酰嗤胺要注意补充给予碳酸氢盐。症，以增加磷酸盐的尿排泄等。【不良反应］严重不良反应少见。1过敏反应作为磺胺的衍生物，可能会造成骨髓抑制、皮肤毒性、磺胺样肾损害、对磺胺过敏的患者易对本药产生过敏反应。2代谢性酸中毒长期用药后，体内贮存的HC03一减少可导致高氯性酸中毒。3.尿结石其减少HC03-的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症。长期用药也会引起肾脏排泄可溶性物质的能力下降，而且钙盐在碱性pH下相对难溶，易形成肾结石。 4失钾同时给予KCI补充可以纠正。 5其他较大剂量可引起嗜睡和感觉异常；肾衰患者使用该类药物可引起蓄积造成中枢神经系统毒性。


临床药理学 第六节渗透性利尿药 渗透性利尿药(osmotic diuret i cs)又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：心静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；＠易经肾小球滤过；＠不易被肾小管再吸收。 甘露酵 甘露醇(mannitol)为己六醇结构，临床主要用20％的高渗溶液静脉注射或静脉点滴。 【药理作用和临床应用］ 1.脱水作用静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼内压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。也可用千青光眼急性发作和患者术前应用以降低眼内压。2利尿作用静注甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率。该药在肾小球滤过后不易被重吸收，使水在髓拌升支和近曲小管的重吸收减少，而产生利尿作用。


临床药理学 【药理作用和临床应用］ 另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。如抑制髓拌升支对Na十的重吸收，可以降低髓质高渗区的渗透压，进而抑制集合管水的重吸收。一般在10~20分钟左右起效，2～3小时达高峰，持续6~8小时。可用于预防急性肾衰竭。在少尿时，若及时应用甘露醇，通过脱水作用，可减轻肾间质水肿。同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质，保护肾小管免于坏死。另外，还能改善急性肾衰早期的血流动力学变化，对肾衰竭伴有低血压者效果较好。【不良反应】少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视力模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。 山梨酵 山梨醇(sorbitol)是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，进入人体内大部分在肝内转化为果糖，故作用较弱。易溶千水，价廉，一般可制成25％的高渗液使用。


临床药理学 高渗葡萄糖 50％的高渗葡萄糖(hypertonic gluc ose)也有脱水及渗透性利尿作用，但因其可部分地从血管弥散进入组织中，且易被代谢，故作用弱而不持久。停药后，可出现颅内压回升而引起反跳，临床上主要用于治疗脑水肿和急性肺水肿，一般与甘露醇合用。 鼻霄—5.－-习思考题 1.常用的利尿药分为几类？其在肾脏的作用部位和作用机制是什么？ 2.嗟嗓类利尿药降压的作用机制是什么？不良反应有哪些？3.简述吠塞术利尿作用的特点、应用和不良反应。参考文 I. Sica DA,Carter B,Cushman W,e l al. Thiazide and loop diuretics. J Clin Hypertens,2011,13(9):639-643（谭焕然）休克(shock)有着复杂的病理生理过程，临床针对不同病因使用不同类型的药物，以期恢复有效循环血摄，降低死亡率。本章主要介绍当前临床常用的休克治疗药物，包括心血管活性药物（血管扩张药、收缩血管药、强心药）、激素等。


临床药理学 第二节休克治疗的原则 休克的治疗必须采取综合疗法，治疗休克的重点是纠正全身组织的血液灌注和对组织提供足够的氧，恢复患者的正常代谢和脏器功能，对于不同类型的休克，应当针对引起休克的原因和休克不同发展阶段的重要生理紊乱采取相应治疗。1积极处理原发病在积极治疗休克的同时，寻找引起休克的原因，针对病因进行治疗。2补充血容量对于低血容量休克扩容治疗是抗休克治疗的基本手段，扩容所用的液体应包括晶体液和胶体液，晶体液与胶体液之比为3:1，补液原则先快后慢，先晶后胶。必要时进行成分输血，滴速宜先快后慢，用量宜先多后少，尽快改善微循环、逆转休克状态。补液量应视患者具体情况和心肾功能状态决定，同时补液过程中注意监测血流动力学指标和微循环情况以评估扩容效果。晶体液：包括生理盐水、平衡盐溶液和高渗氯化钠溶液，平衡盐溶液因其电解质含量、酸碱度、渗透压和细胞外液接近，并可提高功能性细胞外容量和部分纠正酸中毒，故为目前晶体液中理想的选择。常用的平衡盐溶液包括碳酸氢钠林格液和乳酸钠林格液。


临床药理学 第二节休克治疗的原则 胶体液：胶体液主要分为两大类，一是全血及血制品，二是化学合成的高分子胶体物质。目前最常用的是低分子右旋糖酐（分子量2万～4万），其具有防止红细胞凝集，抑制血栓形成的作用，还可提高血浆渗透压，稀释血液以降低血黏度，防止DIC。使用时滴速宜快(4小时内），因其可包裹于血小板表面使凝血功能障碍，故每日用量以不超过1000-1500ml为宜，有严重肾功能减退、充血性心力衰竭和出血倾向者慎用；此外，胫乙基淀粉(706代血浆）也是扩容的常用血浆代用品，低蛋白血症患者还可选择血浆、白蛋白和全血等成分输血。Ban s al等对7项中心随机对照实验进行Meta分析显示，初始液体复苏选用晶体液（生理盐水、乳酸林格液）与胶体液（白蛋白、6％或10％轻乙基淀粉或其他胶体液）对脓毒症患者28~30天病死率无影响，且胶体液较贵，因此推荐，对脓毒症休克的液体复苏首选晶体液。3血管活性药物的使用在充分扩容的基础上血压仍不稳定或内脏循环灌注仍不足时，可考虑应用血管活性药物以稳定血液循环，维持脏器灌注。主要包括血管扩张药物、血管收缩药物和强心药物三大类，具体见本章第三节。


临床药理学 第二节休克治疗的原则 4.纠正酸碱平衡失调和电解质紊乱主要是纠正酸中毒和高或低钾血症，纠正酸中毒可增强心肌收缩力，恢复血管对血管活性药物的反应性，首选的缓冲液为5％碳酸氢钠，其次为11.2％的乳酸钠，但注意避免过量使用以免不利于组织血氧的释放。 第三节心血管活性药物—、血管扩张药 由于休克时机体交感－肾上腺髓质强烈兴奋，血中儿茶酚胺浓度升高，毛细血管前阻力明显升高，导致微循环灌注量急剧减少，组织发生严重缺血性缺氧。因此，应使用血管扩张药，能解除小动脉痉挛，改善微循环和组织缺氧。另外，血管扩张药还可降低外周阻力，减轻心脏后负荷，使容量血管扩张，减少回心血量，减轻心脏前负荷，从而增加心输出量。但需注意，在使用该类药物之前，应首先补充血容量，纠正电解质紊乱和酸碱平衡失调，否则会导致血压进一步下降。 (—)直接扩血管药硝普钠(sodium nitroprusside) 【体内过程］静滴后立即达血药浓度峰值，其水平随剂量而定。静滴停止后作用维持1~10分钟。本药由红细胞在肝脏内代谢为硫氧酸盐。肾功能正常者t l/2为7天。


临床药理学 (—)直接扩血管药硝普钠(sodium nitroprusside) 【药理作用与机制】为硝基扩血管药，进入体内释放一氧化氮(NO)扩张血管。对动脉和静脉平滑肌均有直接扩张作用。表现为直接扩张阻力血管和容量血管，降低左心室充盈压和射血阻抗，降低心室的前后负荷。但不影响心率，降低心肌耗氧量。［临床应用及评价】主要用于心源性休克，特别是左室充盈压及射血阻抗高的急性心肌梗死患者。可改善心内膜下心肌供血，缩小梗死范围。该药起效快、作用时间短。使用时应监测血压，随时调整滴速，以防过快引起血压下降。用药后，因心搏出量增加，肺淤血减轻，肾血流量增加，尿量增加。［不良反应与防治】长期、大量使用时，硝普钠的代谢产物硫氝酸盐在血中浓度过高，妨碍镇的转运，引起甲状腺功能低下；肾功能减退时，代谢产物排泄减慢，可致蓄积中毒，出现恶心、耳鸣、虚弱、肌痉挛、定向障碍、精神症状。为防止蓄积中毒，应监测血中硫氮酸盐浓度，超过10mg/100ml时应停药，并用硫代硫酸钠防治。肝功能不全时应慎用，因硝普钠的代谢受影响。【药物相互作用】与多巴酚丁胺同用，可使心排血量增多而肺毛细血管樑压降低；与拟交感胺类同用，降压效果减弱。


临床药理学 (—)直接扩血管药硝普钠(sodium nitroprusside) 【用法与注意事项】本品只宜作静脉滴注，0.5µg/(kg·min)开始，根据治疗反应以0.5µg/(kg·min)逐渐调整剂量；成人常用量为3µg/(kg·min)，极量为lOµg/(k g·min)；小儿常用量为1.4µg/(kg·min)；静脉滴注时，输液器需要避光。 硝酸甘沺(nitroglycerin) 【体内过程】口服因肝脏首过效应，在肝内被有机硝酸酷还原酶降解，生物利用度仅为8%，蛋白结合率为60%。舌下给药2~3分钟起效，5分钟达最大效应，血药浓度峰值为2-3ng/ml，作用待续10~30分钟。主要在肝内代谢，迅速而完全，经肾排出。【药理作用与机制】在平滑肌细胞及血管内皮细胞中降解后产生NO，刺激细胞内的鸟昔酸环化酶(GC)，产生cGMP，激活蛋白激酶G(PKG)，促使血管平滑肌松弛。表现为舒张全身静脉、动脉。


临床药理学 硝酸甘沺(nitroglycerin) 【临床应用及评价】大剂量硝酸甘油有对抗临床心源性休克时血流动力学异常的作用，它减弱血管收缩、降低外周阻力和心脏前负荷、增加左室搏出量。心肌梗死或严重心衰引起的中心静脉压升高、低血压和临床休克综合征的患者，静注大剂量硝酸甘油对预后有决定性影响，其疗效比常规的升压药物更好。【不良反应与防治】常见的包括眩晕、晕厥、面颊和颈部潮红，严重者可出现头痛、呕吐和心动过速等。［药物相互作用】与乙酰胆碱、组胺或去甲肾上腺素同用，疗效可降低。与降压药或血管扩张剂合用可使体位性降压作用增强。【用法与注意事项】舌下含服一次0.25-0.5mg，每5分钟可重复给予0.5mg，直至疼痛缓解。15分钟内仍不缓解或疼痛加剧，应立即采取其他医疗措施。静注单次20mg，静推速度2mg/min，随后20-40µg/min静滴，静脉滴注以5µg/min开始，每3~5分钟增加5µg/min，如在20µg/min时无效可以lOµg/min递增，以后可以20µg/min递增。具体剂量应根据血压、心率和其他血流动力学参数调整。


临床药理学 硝酸异山梨酷(isosorb ide dinitrate) 口服吸收完全，蛋白结合率低。口服l5~40分钟起效，持续4~6小时；舌下2~5分钟起效，15分钟达到最大效应。静脉、舌下含服、口服时t l/2分别是20分钟、1小时和4小时。通过肝脏代谢，肾脏排泄。用千治疗对洋地黄毒昔或利尿剂效果不满意的充血性心力衰竭患者。用噩为：口服一次5~20mg,6-8小时一次，静脉滴注一般剂量为2~10mg/h，剂最须根据患者反应而调节。 （二）扩血管兼强心药异丙肾上腺素(isoproterenol) 【体内过程】口服易在肠黏膜与硫酸基结合而失效，气雾剂吸入给药，吸收较快。吸收后主要在肝脏和其他组织被儿荼酚氧位甲基转移酶(COMT)所代谢，维待时间较肾上腺素略长。【药理作用与机制］使B受体激动，使心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加。激动血管的队受体，舒张外周及内脏的小血管，降低血管阻力，改善微循环。但它可以舒张血管，使静脉回流量减少，所以只能轻度升高血压。


临床药理学 （二）扩血管兼强心药异丙肾上腺素(isoproterenol) 【临床应用及评价】用千低排高阻型感染性休克伴有心功能不全而强心药及多巴胺无效时。由千本品增加心肌耗氧量，同时使舒张压下降，造成冠脉供血不足，引起心肌缺血，甚至引起心律失常，故不宜用于心源性休克。【不良反应与防治】常见口咽发干、心悸。少见头晕目眩、颜面潮红、恶心、心率加快、震颤、多汗乏力等如果出现上述症状，应该减药或停药。患者的心率超过120次／分时不宜应用，心绞痛、心肌梗死、快速性心律失常冠心病、甲状腺功能亢进嗜铭细胞瘤患者禁用。【用法与注意事项】应先补充血容量，纠正酸中毒。常用量1mg加入5％葡萄糖液500ml中，滴速0.5-2µg/min，不应超过Sµg/min。使收缩压在12kPa，脉压2.66kPa以上，心率不超过120次／分钟。 多巴胺(dopamine) 【体内过程］静注5分钟起效，持续5~10分钟，作用时间和用量无关。在体内很快通过单胺氧化酶及COMT的作用，在肝、肾及血浆中降解成无活性的化合物，一次用量的25％左右代谢成去甲肾上腺素。t l/2约为2分钟。经过肾排泄。


临床药理学 多巴胺(dopamine) ［药理作用与机制】主要激动a、B和多巴胺趴受体。作用因剂量而异。小剂量0.5~2µg/(kg·min)，能激动DI受体，使肾、肠系膜、冠脉及脑血管扩张，心脏有轻度正性频率、正性肌力作用；小到中等剂量2-lOµg/(kg·min)以兴奋队受体为主，心脏的正性频率、正性肌力作用明显，对维持血压有利；剂量大千lOµg/(kg·min)时，兴奋皮肤、黏膜、骨骼肌等组织的m受体，血管收缩，使肾、肠血流量减少，同时还可能诱发心律失常。本药能于扰醒固酮的合成与释放，产生排钠利尿作用，改善肾功能。［临床应用及评价］常用于低血容量性休克、感染性休克和心源性休克的治疗，特别是伴有肾功能不全、心输出量降低、外周阻力高的清况。但是用药前应补充血容量，纠正酸中毒。


临床药理学 多巴胺(dopamine) 【不良反应与防治】偶有恶心，呕吐。多巴胺剂量过大或输液速度过快，可出现快速型心律失常，特别对千已有心肌缺血或心律失常的患者更常见。用药过量所致高血压可用酚妥拉明拈抗。静脉滴注时，发生外漏可引起局部缺血、坏死。可用酚妥拉明5~10mg加生理盐水10ml作局部浸润注射，已有快速型心律失常的患者不宜使用。嗜铅细胞瘤的患者禁用。室性心律失常、闭塞性血管病、心肌梗死、动脉硬化和高血压患者慎用。【药物相互作用】多巴胺与全身麻醉药如环丙烧、氝烧合用可引起室性心律失常。本药经单胺氧化酶(MAO)代谢，用本药前2~3周曾接受过单胺氧化酶抑制药治疗者，使用本药时，初始剂量至少应减至常用剂量的1/10。三环类抗抑郁药可增强本药的心血管作用。盐酸多巴胺与利尿剂同用可增加利尿作用。大剂量的多巴胺与a受体阻断药如酚茉明、酚妥拉明等同用，后者的扩血管效应可被本品的外周血管收缩作用拈抗。


临床药理学 多巴胺(dopamine) ［用法与注意事项】本品应以生理盐水或葡萄糖液稀释后使用。成人常用治疗剂量为1~5µg/(kg·mi n),10分钟内以l-4µg/(kg·min)速度递增，以达到疗效。不宜超过20µg/(kg·min)，因可增加急性左心衰竭的发生率。不推荐小剂量的多巴胺保护肾脏功能。 （三）cx受体阻断药酚妥拉明(phentolamine) 【体内过程】口服生物利用度低。肌内注射20分钟血药浓度达到峰值，作用持续30~45分钟，静脉注射2分钟血药浓度达到高峰，作用持续15~30分钟。静脉注射的t l/2约19分钟。【药理作用与机制］为短效a受体阻断药，能使血管扩张，降低周围血管阻力。本药对小静脉的作用比对小动脉强，可以降低毛细血管静水压，降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生。同时，也能增强心肌收缩力，增加心输出量。


临床药理学 （三）cx受体阻断药酚妥拉明(phentolamine) ［临床应用及评价】适用千心排血量低、外周阻力高、已补足血容量的感染性、神经源性及心源性休克患者。［不良反应与防治】常见不良反应为低血压，心动过速或心律失常和心绞痛。腹痛、腹泻、恶心、呕吐等症状可能与该药的拟胆碱作用引起的胃肠平滑肌兴奋有关。［药物相互作用】甲磺酸酚妥拉明与拟交感胺类药同用，可使后者的周围血管收缩作用抵消或减弱。普蔡洛尔可阻滞本药降压和增加心率的效应，本药可使强心背毒性反应增强。【用法与注意事项】使用之前应先补足血容量。成人常用剂量为20-40mg，加入5％葡萄糖500ml中，以0.3-0.5mg/min静滴。与去甲肾上腺素合用时本药剂量为3~5mg，去甲肾上腺素05~1mg加入5％葡萄糖500ml中静滴，视血压情况调节剂量，以防血压剧降。 （四）胆碱能受体阻滞药东茛蓉碱(scopolamine) 【药理作用与机制】为一种外周作用较强的抗胆碱药。中枢作用以抑制为主，能抑制腺体分泌，解除毛细血管痉挛，改善微循环，扩张支气管，解除平滑肌痉挛。【临床应用及评价】用于麻醉前给药，胃酸分泌过多，感染性休克等。


临床药理学 （四）胆碱能受体阻滞药东茛蓉碱(scopolamine) 【不良反应与防治】常有口干，灼热，皮肤潮红，兴奋，烦躁，心跳加快。【用法与注意事项】青光眼、前列腺增生者慎用，口服一次0.3-0.6mg，一日0.6-1.2mg。皮下或肌内注射，一次0.3-0.5mg。（五）冬眠合剂由氯丙唉(chlorpromazine)、异丙嗦(promethazine)和眽替唗(pethidine)组成。【药理作用与机制】氯丙唉可使器官活动减少，组织耗氧量降低，体温降低。并且阻断受体，使处于收缩的小动脉扩张，改善微循环。异丙唉有中枢抑制作用和抗组胺作用。眽替唗有镇静、镇痛作用。【临床应用及评价】低血容量、感染中毒性休克的危重病症的辅助治疗。对机体有保护作用，可减少死亡率。【用法与注意事项】一般氯丙唉50mg、异丙喷50mg、眽替唗100mg加入5％葡萄糖液250ml中，缓慢静滴。应密切观察患者体温、脉搏、血压、呼吸，保持呼吸道通畅，并应补充血容量，纠正酸中毒。


临床药理学 二、血管收缩药 本类药物能够通过收缩血管、升高血压、增加组织灌流压，同时能增强心肌收缩力和心输出量。但本类药物的缩血管作用会使末梢血管进一步收缩，并能引起肾血流量减少，造成少尿或无尿，所以仅适合千短期内少量使用，如症状无明显改善，即应停药，改用其他抗休克药物。主要适用于：心血压骤降，需短时间内提升血压、增强心肌收缩力、保证重要脏器（心、脑）的血液供应；＠补充血容量后，血压仍不回升，外周阻力低，心输出量少者；＠与a受体阻断药合用，可去除其a受体的兴奋作用，保留B受体兴奋作用。常用的血管收缩药物有：肾上腺素、间轻胺和去甲肾上腺素。 肾上腺索(adrenaline) 【体内过程】局部应用于黏膜表面，但吸收很少。皮下注射约6~15分钟后起效，待续作用1~2小时；肌内注射吸收快而完全，持续作用80分钟。在交感神经末梢、肝和其他组织被降解成无活性的物质，经肾排泄。


临床药理学 肾上腺索(adrenaline) 【药理作用与机制】小剂量肾上腺素兴奋心脏使心输出量增加，收缩压中度升高，同时作用千骨骼肌血管床的队肾上腺素受体，血管扩张，周围血管阻力降低而降低舒张压。较大剂量时作用于骨骼肌血管床a肾上腺素受体，使血管收缩，增加外周血管阻力，使收缩压、舒张压均增高，并且能抑制组胺和白三烯等过敏物质的释放。［临床应用及评价］主要用于过敏性休克的治疗。纠正主要由体外循环所引起的低排血量综合征。对千脓毒性休克，虽然有些研究显示，肾上腺素对内脏循环有不良作用，但是当需要更多的血管升压药来维持足够血压时，建议首选肾上腺素。【不良反应与防治】常见有心悸搏动性头痛。若焦虑、烦躁、头痛、眩晕、震颤、面色苍白、恐惧、多汗等症状持续存在时应引起注意。而胸痛、心悸症状较少见，一旦出现应引起注意，可用酚妥拉明面4戊}或亚硝酸盐对抗。


临床药理学 肾上腺索(adrenaline) 【药物相互作用】盐酸肾上腺素与Cl'.受体阻断药如酚妥拉明、酚苯明等合用时，可以使加压作用减弱。与全身麻醉药如氯仿(chloroform)、娠烧(halothane)合用，可使心肌对拟交感胺类药物更敏感，应减量使用，否则有发生室性心律失常的危险。与洋地黄合用可导致心律失常。与降糖药合用，可使降糖效应减弱。【用法与注意事项】成人用量初始量为0.5mg，皮下或肌内注射，随后0.025-0.05mg静脉注射，如需要可每隔5~15分钟重复给药一次。 去甲肾上腺素(noradrenaline) 【体内过程］临床上一般采取静脉滴注。静脉给药后起效迅速，停止滴注后作用时效维持l~2分钟。主要在肝内代谢，一部分在各组织内依靠COMT和单胺氧化酶作用，转化为无活性的代谢产物，经肾脏排泄。【药理作用与机制】可以激动血管的Cl'.受体，使全身血管收缩，使总的外周阻力增加，使收缩压和舒张压升高，增加冠状动脉血流量；激动心脏的队受体使心肌收缩力增加，心率加快，心输出量增加。但大剂量时，易引起心律失常。


临床药理学 去甲肾上腺素(noradrenaline) 【临床应用及评价】用千各种休克（除外出血性休克）早期。小剂量短期内静滴，以维待血压，保证脑、心等重要器官血液供应。也可用千治疗椎管内阻滞时的低血压及心搏骤停的复苏后血压维持。与多巴胺相比，本药对心率和SV的影响较小，却能更有效的改善脓毒性休克患者的低血压状态，因此推荐作为脓毒性休克患者的首选血管升压药物。【不良反应与防治】静脉滴注时间长，药液外漏可以引起局部组织的缺血、坏死，可用酚妥拉明或普鲁卡因局部浸润注射。若大剂量长时间使用，使肾血管收缩引起急性肾小管坏死，可致急性肾衰竭。若连用数日后突然停药，可能会发生低血压，应逐渐停药，并补充血容量。【药物相互作用】去甲肾上腺素与全身麻醉药如氯仿、氛烧合用，可使心肌对拟交感胺类药物更敏感，容易发生室性心律失常，不宜同用。与洋地黄类同用，易致心律失常。应密切注意心电监测。【用法与注意事项】成人常用量开始以8-12µg/min速度滴注，调整滴速以达到血压升至理想水平。维持量2-4µg/min，小儿常用0.02-0.1µg/(kg·min)。如与全血或血浆同用，需分开注射。


临床药理学 去氧肾上腺素(phenylephrine) ［体内过程】不宜口服。皮下注射，升压作用10~，15分钟起效，持续50~60分钟；肌内注射一般也是10~15分钟起效，持续30-120分钟；静脉注射立即起效，持续15~20分钟。在胃肠道和肝脏内被单胺氧化酶降解。【药理作用与机制】作用于Q受体引起血管收缩，外周阻力增加，导致收缩压和舒张压俱增。本品收缩血管作用比肾上腺素和（或）麻黄碱(ephedrine)长，在治疗剂量很少引起中枢神经系统兴奋。［临床应用及评价】用于治疗休克及麻醉时维持血压。也用于治疗室上性心动过速。【不良反应与防治］可引起胸部不适或疼痛、眩晕、易激动、持续性头疼和呕吐等。【药物相互作用】先用Cl'.受体阻断药后再用本品，可减弱其升压作用。与单胺氧化酶抑制剂同用，可增强其升压作用。与催产药合用，可引起严重的高血压。与硝酸盐类同用时可使本品升压作用与硝酸盐类的抗心绞痛作用均减弱。


临床药理学 去氧肾上腺素(phenylephrine) 【用淙与注意事项】使用时应注意与其他拟交感胺有交叉过敏反应。老年人慎用。对千严重低血压和休克，成人常用静脉滴注给药，5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液每500ml中加本品10mg，开始时滴速为100~180滴／分钟，血压稳定后减至40~60滴／分钟，必要时浓度可加倍，根据血压调整妇己滴速。 第三十五章休克的临床用药497间轻胺(metaraminol) （体内过程】肌内注射约10分钟起效；皮下注射5~20分钟，作用持续约1小时；静脉注射l~2分钟起效，作用持续20分钟。主要在肝内代谢，代谢物大多经过胆汁和尿液排出。【药理作用与机制】是人工合成的拟交感胺，对心脏、血管的作用与去甲肾上腺素相似，激动心脏队受体可使心肌收缩力增强，心输出量增加，激动a受体使小血管收缩，血压升高，通过迷走神经反射使心率相应地减慢，对心输出蜇影响不大。小剂量应用时主要表现为队受体兴奋，心肌收缩力增强，心输出量增加。【临床应用及评价】用千各种休克的早期，可与多巴胺合用治疗重症休克，包括心源性休克和感染性休克等。


临床药理学 第三十五章休克的临床用药497间轻胺(metaraminol) （不良反应与防治】血压增高可引起头痛、眩晕、恶心、呕吐，减量可以缓解，若血压明显升高，可以用酚妥拉明5~10mg静脉注射。短期内连续使用易出现耐受。【用法与注意事项】成入静脉注射初始量用05~5mg，继而静脉滴注，将本药15-IOOmg加入生理盐水或5％葡萄糖液500ml中，根据血压调整滴数和用最。小儿肌肉或皮下注射，按0. lmg/kg，用千严重休克。 三、强心药氨力农(amrinone) 【体内过程】口服后1小时起效，1~3小时达最大效应，作用维持4~6小时。静脉注射2分钟起效，10分钟达到高峰，局为5~30分钟，作用持续1~1.5小时。10%~40％氨力农通过肾脏排泄，其余部分主要在肝中乙酰化。肝或肾功能减退患者，应酌减其量。【药理作用与机制】抑制细胞内磷酸二酷酶活性，增加细胞内cAMP的水平，从而增加心肌收缩性，扩张动静脉。同时具有正性肌力和扩张血管的作用。在严重的心力衰竭患者中能增加心输出最、射血分数，并能降低心脏充盈压和系统动脉血压。对平均动脉压和心率无明显影响。


临床药理学 三、强心药氨力农(amrinone) 【临床应用及评价】用于各种原因引起的急性心力衰竭，慢性心力衰竭急性加重期的短期治疗。【不良反应与防治】少数有胃肠道反应，如食欲减退、恶心和呕吐等。有肝脏毒性，可引起发热和可逆性血小板减少。其他不良反应包括头疼、发热和过敏反应等。长期口服由于副作用大，甚至导致死亡率增加，口服制剂已不再应用，现在只限于其他治疗无效的心力衰竭短期静脉制剂应用。【药物相互作用】与硝酸异山梨酷合用有相加效应。本品可加强洋地黄的正性肌力作用。【用法与注意事项】本品静脉注射用于严重心力衰竭和心源性休克，首剂750µg/kg,2~3分钟注射完，并用5~lOµg/(kg·min)作静脉滴注维持疗效，每日最大剂量不超过lOmg/kg，疗程不超过2周。应作液体、电解质平衡和血流动力学监测。对心脏充盈压不升高的患者，应避免使用，否则将使血压进一步下降。


临床药理学 米力农(milrinone) （体内过程］口服在0.5小时内生效，1~3小时达到最大效应，tl/2为2小时，主要在肝脏代谢失活，静脉给药5~15分钟生效，tl/2为2~3小时。【药理作用与机制］本品为氨力农的类似物，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，但其作用是氨力农的10~30倍，耐受性好，对动脉血压和心率无明显影响，其心血管效应和剂量有关。 【临床应用及评价】同氨力农。 （不良反应与防治］少数有头痛、室性心律失常、血小板减少等。过量时，可有低血压和心动过速。 ［药物相互作用】同氨力农。 【用法与注意事项】静脉注射25-75µ,g/kg，以后每分钟0.25-1. Oµ,g/kg维持，每日最大剂量不超过1.13µ,g/kg。疗程不超过2周。 去乙酰毛花苦(deslanoside) 【体内过程】口服后2小时见效，作用维持3~6天。静脉注射5~30分钟起效，作用维持2~4天。大鼠静脉注射后，绝大部分在胆汁排泄，约70％以原形排出，只有少佩在最初24小时内出现在尿中。【药理作用与机制】本品属于洋地黄类强心药，是在毛花洋地黄中提出的一种速效强心甘。机制类似于毒毛花昔k，作用较洋地黄和地高辛快，但比毒毛花昔K稍慢。


临床药理学 去乙酰毛花苦(deslanoside) ［临床应用及评价】适用千急性心力衰竭和慢性心力衰竭急性加重。［不良反应与防治】常见新发心律失常，如室性期前收缩，常见食欲缺乏、恶心、呕吐（刺激延髓中枢）、下腹痛、异常乏力、虚弱等。【药物相互作用】可使奎尼丁血药浓度升高1倍，甚至达到中毒浓度，血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素受体拈抗药可使本药血药浓度升高，维拉帕米、地尔硫革、胺殡酮可使本药血药浓度升高，引起严重心动过缓。排钾利尿药（如布美他尼、依他尼酸）可引起低血钾而致洋地黄中毒。【用法与注意事项】静脉注射成人剂量首次0.4-0.8mg，用葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，需要时，可间隔2~4小时后再给0.2mg；维持量为每日0.2-0.4mg，用葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，一日一次，或分2次，间隔12小时。 多巴胺(dopamine)见血管扩张药章节多巴酚丁胺(dobutamine) 【体内过程】口服无效。静脉注射l~2分钟内起效，一般10分钟后作用达高峰，持续数分钟。t112约为2分钟。在肝脏代谢，肾脏排出。


临床药理学 多巴胺(dopamine)见血管扩张药章节多巴酚丁胺(dobutamine) 【药理作用与机制】主要作用千B受体，对a、队受体作用相对较小。增强心肌收缩力，正性肌力作用强千多巴胺，较少引起心律失常。用药后全身血管效应与外周阻力改变不大。【临床应用及评价】主要用于治疗心肌梗死后或心脏手术后由于心输出量降低而引起的心源性休克。【不良反应与防治】用量过高会导致心动过速、快速性心律失常、高血压、头痛，此时应减量或暂时停药。【药物相互作用】与硝普钠合用，可导致心排血量下降，肺毛细血管樑压略降。与B受体阻断药同用，可拈抗本品对B受体的作用，使a受体作用占优势，外周血管阻力加大。【用法与注意事项】成人常用量：将本品加入5％葡萄糖注射液中稀释后滴注，2.5-10µ,g/(kg·min)。可根据患者反应，调整滴数和时间，并随时观察心率、血压、尿量。应注意：CD使用前应补充血容量；＠不宜与碱性溶液混合；＠本药稀释后应在24小时内使用。存放过久，可发生药物氧化；＠与儿茶酚胺药物有交叉耐药性，故新近使用过B受体阻断药，再用本品可能无效；＠因本药有加快房室传导的作用，故有心房颤动伴快速室率的患者，应先以洋地黄控制心率后再使用本药。


临床药理学 第四节休克的激素治疗糖皮质激素(glucocorticosteroids) 糖皮质激素具有非特异性抗过敏抗休克作用，但起效缓慢，不可作为首选的抢救措施，但可与肾上腺素合用。需用糖皮质激素时，宜采用冲击剂量，一般用氢化可的松或地塞米松。［体内过程】口服和注射均可吸收。氢化可的松(hydrocortisone)的血浆tl/2为80~144分钟；泼尼松龙(prednisolone)因不易被灭活，t112可达200分钟。主要在肝脏代谢。［药理作用与机制］糖皮质激素作用包括直接增强心肌收缩力并使心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性增加；具有膜稳定性，尤其是溶酶体膜，防止溶酶体破裂；减少致炎物质的合成与释放；抑制血小板聚集；提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻毒血症。［临床应用及评价】主要用于抢救感染性休克、心源性休克、过敏性休克、低血容量性休克的辅助治疗。对于感染性休克，毒血症明显时，可短期内应用大剂量激素治疗。这样既减轻中毒症状，同时可强化去甲肾上腺素类药物的升压作用，缓解症状。对过敏性休克，由于能增加肥大细胞膜的稳定性，因而能减少过敏物质的释放，减轻过敏反应。心源性休克时，大剂量激素可增强升压药物的作用。


临床药理学 第四节休克的激素治疗糖皮质激素(glucocorticosteroids) 但应注意治疗感染性休克时需先用足量有效的抗感染药物。过敏性休克应首选肾上腺素。【不良反应与防治】短期使用副作用少。长期使用，使免疫功能受抑制，致使感染扩散，大量使用激素的同时或停药后应使用抗菌药物，防止诱发和加重感染。【药物相互作用】与损害肝功能的药物合用会加重肝脏损害，糖皮质激素与NSAIDs合用可增加胃肠道不良反应的发生风险。［用法与注意事项】激素治疗的原则是早期、足鼠、短时。以静脉注射为主。氢化可的松200~300mg以生理盐水或5％葡萄糖液500ml稀释后静脉滴注，每日lg，连用不超过3天。地塞米松每日用量3-6mg/kg，泼尼松龙每日30mg/kg。感染性休克：心对于液体复苏和（或）血管活性药物依赖的患者，可应用糖皮质激素治疗。＠糖皮质激素首选静脉用氢化可的松。每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300mg或相当千300mg氢化可的松的其他制剂。＠如果未能获得氢化可的松，而采用无显著盐皮质激素活性的制剂时，可补充氛可的松50µg/d，口服。＠糖皮质激素疗程一般为7天。


临床药理学 第四节休克的激素治疗糖皮质激素(glucocorticosteroids) 过敏性休克：少糖皮质激素具有非特异性抗过敏抗休克作用，但起效缓慢，不可作为首选的抢救措施，但可与肾上腺素合用；＠需用糖皮质激素时，宜采用冲击剂量，一般用氢化可的松或地塞米松。 第五节其他抗休克药物高张盐水和中分子轻基淀粉(HES)溶液 高张盐水的优点是用有限的液体量扩充血管的容量，减轻脑水肿和降低颅内压，提高出血性休克患者生存率。喷他淀粉(pentastarch)是一种改良的HES，它去除了10-lOOOkD以外的分子，是均质和副作用小的溶液。最近Vogt等证明，一种改良HES（轻乙基淀粉200/0.5)，剂量为20-36mg/kg时，不但无副作用，还可减少血管活性物质释放，降低血液浓度，维持血容量和改善微循环，使患者心脏指数氧供／氧耗比显著提高。 纳洛酮(naloxone) 【体内过程］口服不吸收，均需注射给药，静注1~2分钟后就达到作用高峰，能很快通过血－脑脊液屏障，脑内浓度达血浆浓度的4.6倍。主要在肝内与葡萄糖醒酸结合后随尿排出。t1/2为60~90分钟，作用时间可达1~4小时。


临床药理学 纳洛酮(naloxone) 【药理作用与机制】纳洛酮为阿片受体桔抗药。本品通过阿片受体阻断作用而对抗内啡肤所产生的心肌抑制，使每搏输出量增加，翻转各种休克的低血压。【临床应用及评价］对感染性、心源性、低血容量性、过敏性休克都有效。【不良反应与防治】一次注射剂量超过24mg，可产生困倦。一般剂戴下，无明显不良反应。【用法与注意事项】以0.4-3.0mg加葡萄糖液稀释后静脉注射或静脉滴注。在严重循环障碍时，可舌下或气管内给药。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme i nh加tor, ACEI)休克时，血中肾素和血管紧张素1I水平升高，其缩血管作用会导致重要器官缺血和循环失代偿，加重休克的病情。血管紧张素转化酶抑制药可减少血管紧张素II的生成，减轻微血管收缩所引起的微循环障碍。最常用的有卡托普利(captopril)等。【体内过程】口服迅速吸收，15分钟起效，1~1.5小时达高峰，待续6~12小时。注射本品15分钟起效，1~2小时作用达到高峰，持续4~6小时。


临床药理学 纳洛酮(naloxone) 【药理作用与机制】减少血管紧张素II生成，并能防止缓激肤的失活，促进缓激肤的形成，因而能扩血管。对心率和心输出量无明显影响。其对心脏的保护作用与其增加心脏灌注和减少心肌抑制因子有关。【临床应用及评价】用于治疗心力衰竭，可单独或与强心药、利尿药合用。［不良反应与防治】常见的有咳嗽、皮疹、发热和痛痒等，在停药或减药、使用抗组胺药后消失。【药物相互作用】与保钾药物如螺内酷和氨苯蝶唗同用可能引起血钾过高。［用法与注意事项】成人治疗心力衰竭卡托普利开始口服12.5mg，一日2~3次，必要时逐渐递增至50mg，一日2~3次。 极化液 休克时，由千组织血流灌注不足，细胞缺氧，导致细胞能量代谢障碍，加之细胞酸中毒，引起线粒体和溶酶体膜破裂，进一步发生细胞溶解，从而损害器官功能，引起功能衰竭。因此，休克的治疗还要针对细胞能量代谢障碍，进行治疗。最常用的有葡萄糖～胰岛素－钾（极化液，glucose-insulin-kalium, GIK)。


临床药理学 极化液 【药理作用与机制】GIK中的胰岛素能促进葡萄糖进入细胞内，促进糖的酵解、氧化和糖原合成，使细胞ATP含量增加，同时钾离子进入细胞，除了参与糖原合成外还可维持细胞外液的离子平衡，恢复细胞膜静息电位。GIK可改善心肌代谢、升高血压，降低死亡率、提高存活率。【临床应用及评价］用千低血容量性休克、心源性休克和感染性休克的治疗。能改善心肌代谢，降低病死率。【用法与注意事项】由l g氯化钾和lOIU胰岛素加入10％葡萄糖液500ml构成。每次500~1000ml静脉滴注。现有“强化“GIK使用，配方为每1000ml液体中含葡萄糖300g，人胰岛素50IU，氯化钾80mmol/L，但此液需通过大静脉管滴入，并易发生高血糖、高血钾和静脉炎。


临床药理学 氧自由基清除剂 休克时，细胞缺氧激活黄嗦呤氧化酶，抑制超氧化物歧化酶，使超氧阴离子生成增加。清除减少，造成集聚。另一方面，内毒素也会活化白细胞，引起氧自由基进一步增加。氧自由基会造成组织及内皮系统损伤，膜溶解，线粒体损伤，血管通透性增加，使心肌细胞肌浆网钙离子转运系统受损，导致心功能损害。除了肾上腺皮质激素具有抑制氧自由基生成的作用以外，别嗦醇也可抑制氧自由基生成。抗氧化剂、辅酶Q、谷胱甘肤、半胱氨酸、维生素A、C、E等均有清除体内氧自由基的作用，可试用于休克的治疗。


人体寄生虫学 综述 人体寄生虫学(human parasitology)又称医学寄生虫学(medical parasitology)，是研究与入体健康有关的寄生虫的形态结构、生长发育、繁殖规律，阐明寄生虫与人体和外界环境因素相互关系的一门科学，也是预防医学和临床医学的基础课程。人体寄生虫学包括医学原虫学(medical protozoology)、医学蠕虫学(medical helminthology)和医学节肢动物学(medical arthropodology)三部分内容。


人体寄生虫学 —、寄生虫对人类的危害 寄生虫病在人类传染病中占有重要位置。寄生虫的危害包括作为病原体引起寄生虫病和作为媒介传播疾病，由此对人类健康和社会经济发展造成巨大的损失。在世界范围内，特别是在热带和亚热带地区，寄生虫所引起的疾病一直是普遍存在的公共卫生问题。目前，联合国开发计划署／世界银行／世界卫生组织热带病培训研究特别规划署(UNDP/World Bank/WHO Special Program for Research and Training in Tropical Diseases, TDR)联合倡议要求重点防治的10种热带病中，除麻风病、结核病和登革热外其余7种都是寄生虫病，即症疾(malaria)、血吸虫病(schistosomiasis)、淋巴丝虫病(lymphatic filar诅SIS)盘尾丝虫病(onchocerc诅SIS)俐什曼病(l eishmaniasis)、非洲锥虫病(African trypanosom沮sis)和美洲锥虫病(American trypanosomi asis)。根据WH0(2015年）发布的资料，目前疤疾仍流行于全球108个国家，约32亿人口受到感染威胁。2015年全球症疾病例为2.12亿例，其中约90％病例发生在非洲，东南亚地区占7%，东地中海区域占2%。全球疤疾死亡人数42.9万人，其中非洲占92%，主要死亡病例发生在5岁以下儿童，平均每2分钟就有1名儿童死千该病。疤疾仍是导致5岁以下儿童死亡的主要杀手，迄今仍居寄生虫病的死因谱之首。血吸虫病流行于世界的78个国家，至少2.18亿人感染血吸虫病，其中一半以上是学龄期儿童。全世界仍有54个国家约9.47亿人生活在受到淋巴丝虫病威胁的地区，因患淋巴丝虫病而致残的人数高达4000万人。引起河盲症(river blindness)的盘尾丝虫病主要流行在非洲的31个国家。利什曼病至少在全球的97个国家和地区流行，每年约有70万～100万新发病例和2万～3万死亡病例。在非洲和中、南美洲流行的非洲锥虫病和美洲锥虫病约有数百万感染病例。此外，土源性肠道蠕虫感染也十分严重，尤其在亚洲、非洲、拉丁美洲的农业地区，据估计全球有超过15亿人感染蛔虫、钩虫和鞭虫。


人体寄生虫学 —、寄生虫对人类的危害 发展中国家由千经济和生活条件相对滞后，寄生虫病的流行情况远较发达国家严重。即使在经济发达国家，由于人口流动、生活习惯及行为方式的影响，以及HIV感染、器官移植及免疫抑制剂的应用，寄生虫病也是一个重要的公共卫生问题。蓝氏贾第鞭毛虫病、阴道毛滴虫感染、粪类圆线虫病等均受到关注。而一些机会性致病寄生虫(opportunistic p釭asite)，如弓形虫、隐抱子虫等引起的感染已成为艾滋病患者死亡的主要原因。长期使用免疫抑制剂，也导致机会性致病寄生虫的感染率增高。据WH0(2013年）的资料，全球每年有17.9万～20.9万先天性弓形虫感染病例，其中美国和欧洲发达国家占了相当的比例。此外，异尖线虫病、输入性症疾和锥虫病等在日本和欧美等国家也常有报道。


人体寄生虫学 —、寄生虫对人类的危害 寄生虫病不仅影响患者的健康和生活质量，而且也造成社会经济的巨大损失，如劳动力的丧失、工作效率的降低、额外的治疗费用及预防费用等。例如，据估计非洲国家因疤疾造成的经济损失约占国民生产总值的1%～5%，近10年经济损失已达数十亿美元。据WHO资料报道，仅2015年用于资助症疾防治的国际资金就高达29亿美元。寄生虫病进一步加重了贫穷国家的负担，阻碍了社会和经济的发展。此外，一些人兽共患寄生虫病(parasitic zoonosis)，如棘球蚴病、肝吸虫病、猪袭尾蚴病、旋毛虫病、隐抱子虫病等也常使畜牧业蒙受重大损失，阻碍畜牧业国家和地区的经济发展。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 中国幅员辽阔，大部分地区处于温带和亚热带地区，自然条件千差万别，动物种群极为丰富，入们的生活和生产习惯复杂多样，加之社会和历史的因素，中国曾是寄生虫病种类较多且流行严重的国家之一。据新中国成立初期的调查，当时严重危害人民身体健康的五大寄生虫病的流行情况是：疤疾年发病人数为3000万人，血吸虫病患者超过1000万人，黑热病患者为53万人，丝虫病患者为3000万人，钩虫感染者达2亿多人。经过半个多世纪的不懈努力，中国在控制和消灭寄生虫病方面取得了举世瞩目的成就：黑热病在1958年已基本消灭。丝虫病于1994年达到基本消灭标准，并于2006年在全国范围内实现了阻断丝虫病传播的目标。响应联合国千年发展目标，中国在2010年实施了中国消除疤疾计划，目前本地发病人数显著减少，并呈逐渐下降趋势，正向2020年在中国实现消除症疾的目标迈进。我国中长期发展规划提出在2015年实现血吸虫病防治基本达到传播控制或传播阻断的标准，目前已有70％以上的流行区达到传播阻断标准。血吸虫病的疫情已降到历史最低水平，传染源控制措施已见成效，综合治理措施正稳步推进。据2014年开始的第三次全国寄生虫病调查的初步结果，土源性肠道蠕虫病感染率大幅下降。与2001-2004年的第二次全国流调结果相比，钩虫平均感染率从6.12％下降为1.12%，蛔虫感染率从12.72％下降至0.90%，鞭虫感染率从4.64%下降至0.36%。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 尽管中国在寄生虫病的防治方面巳取得了巨大的成绩，但目前形势仍不容乐观。如黑热病虽已基本消灭达60年，但每年仍有新发病例。丝虫病尽管已实现了阻断传播的目标，但传染源仍未能完全根除，加之传播媒介的存在，后期的监测任务仍然十分艰巨。随着中国的国际交往日益频繁，近年输入性疤疾病例不断增加。2012年以来全年境外输入性疤疾病例占全国症疾报告病例的90％以上，并呈逐年上升趋势，因输入性传染源导致本地症疾传播的潜在风险依然不容忽视。血吸虫病的流行区地形复杂，螺区分散，钉螺控制难度很大，加之多种动物保虫宿主的存在容易引起疫情复燃；同时，气候变暖、经济全球化下的人口流动以及输入性血吸虫病传播媒介的入侵风险，都为血吸虫病的监测和防治增添了新的难度。中国人口众多，地区间社会经济发展不平衡，土源性肠道寄生虫，例如蛔虫、钩虫等的感染人数基数较大。一些组织内寄生虫病如旋毛虫病、猪翍尾蚴病、棘球蚴病等在中国西南西北地区也是常见和多发病种。尤其是棘球蚴病已成为流行区人民因病返贫的重要人兽共患病，巳引起国家的高度重视。随着市场开放和一些不良饮食习惯的存在，食物源性寄生虫病(food-borne pai.·asitic disease)的种类和发病人数也在不断增加。例如，华支睾吸虫在广东、广西、吉林和黑龙江等省仍有流行，部分地区感染严重。艾滋病的流行及免疫抑制剂的使用，导致弓形虫和隐抱子虫等机会性致病寄生虫的感染率有增高的趋势。此外，随着国际交往的日益频繁，一些输入性境外寄生虫病，如卵形症疾、罗阿丝虫病、曼氏血吸虫病、埃及血吸虫病、锥虫病、异尖线虫病和皮肤利什曼病等在中国也时有报道。2013年习近平总书记先后提出共建“丝绸之路经济带”和“21世纪海上丝绸之路”的倡议。“一带一路”发端千中国贯通中亚、东南亚、南亚、西亚乃至欧洲部分区域，覆盖约44亿人口。在“一带一路”沿线的一些国家有不同的寄生虫病流行，随着国际经贸合作增加、入口互通和出入境旅游等，输入性寄生虫疾病谱将发生变化，一些病原体在国家之间和地区之间的传播速度也会加快，寄生虫病的地理分布会更加广泛，这些都增加了国家对寄生虫病的监控和防治难度。因此，在今后相当长的时间内，寄生虫病在中国的流行仍会非常严重，防治任务十分艰巨。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 三、新现与再现寄生虫病、人兽共患寄生虫病和食物源性寄生虫病新现寄生虫病(neoemerging paras itic diseases)是指新识别的和未知的寄生虫病，而再现寄生虫病(reemerging p釭as iti c di seases)是指一些早已熟知，发病率已降至很低，不再被视为公共卫生问题，但现在又重新流行的寄生虫病。这些新现和再现的寄生虫病是重要的公共卫生问题，如果对此毫无警惕和缺乏必要的防范意识及措施，在全球经济一体化和信息化时代，它不仅会给人民健康带来严重威胁，而且可能给经济建设和国家安全稳定带来重大影响。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 新现寄生虫病可分为四类：第一类，对此类寄生虫病或综合征已被认识，但未被确认或病原体尚未被确认，如铁线虫等；第二类，此类寄生虫病已在人间存在，但病原体被重新鉴定或分类，如湍公血吸虫、马来血吸虫、亚洲牛带绛虫等；第三类，营自生生活或寄生于动物体内的寄生虫，可以偶然在入体寄生，如巴贝虫新种、棘阿米巴原虫、东方次睾吸虫等；第四类，是指新出现的人体寄生虫病，如以腹泻为特征的微小隐抱子虫病、比氏肠胞微抱子虫病、卡耶塔环抱子虫病，引起结膜炎的海伦脑炎微抱子虫病，以及徐氏拟裸茎吸虫病和非典型巴贝虫病等。再现寄生虫病主要有：疤疾、血吸虫病、痰尾蚴病、棘阿米巴病、内脏利什曼病、弓形虫病、蓝氏贾第鞭毛虫病、棘球蚴病、并殖吸虫病、旋毛虫病和广州管圆线虫病等。再现寄生虫病大多发生在原流行区，但也有发生在以往的“非流行区”。目前，已有20余种再现的寄生虫病被联合国列为”被忽视的热带病(neglected tropical diseases, NTD)"。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 人兽共患寄生虫病(p釭as山c zoonosis)是指在人与脊椎动物之间自然传播并引起感染的寄生虫病。目前，在全世界已证实的250多种人兽共患传染病中，约67％的病原体是寄生虫。人兽共患寄生虫病不仅造成畜牧业的巨大经济损失，而且给人类健康带来极大的危害，严重时还可造成社会动荡。在中国，人兽共患寄生虫病的种类繁多，常见的种类有：华支睾吸虫病、卫氏并殖吸虫病、带绛虫病、棘球蚴病、旋毛虫病、弓形虫病等食源性寄生虫病；经接触疫水或饮水传播的血吸虫病、隐抱子虫病、蓝氏贾第鞭毛虫病等；经媒介传播的利什曼原虫病、巴贝虫病等。近年来，在一些东南亚国家也不断发现诺氏症原虫感染人体的病例。食物源性寄生虫病(food-borne parasitosis)某些寄生虫的感染阶段寄生在动物肉类或水产品，人因摄入生或半生的这类食品而感染。例如，生食或半生食含褒蚴的鱼、虾可感染华支睾吸虫；生食或半生食含感染期幼虫的猪肉可感染猪带绛虫、旋毛虫。此外，经口食入或饮入被感染期虫卵或卵裂污染的食物或水也常成为广义的食源性寄生虫病传播的重要方式。


人体寄生虫学 二、中国寄生虫病防治的成就、现状及任务 中国仍然是一个发展中国家，人口众多，不同地区的经济和卫生条件差异较大。近年来，随着中国城市化和人口老龄化速度的加快，人群寄生虫感染谱不断发生变化。除症疾、血吸虫病等长期受到广泛重视的寄生虫病外，食源性寄生虫病、土源性肠道蠕虫病、输入性寄生虫病和机会性致病寄生虫病将成为未来防治的重点。


人体寄生虫学 （诸欣平） Three basic factors are necessary to m扣ntain the prevalence of parasitic diseases, i. e source of infection, route of infection(tra nsmitting path)and susceptible population. Sources of infection included patients, carriers and animal reservoirs excrete the pathogenic organisms, and the organisms are transmitted through food, water,扣r or soil and invade other persons peroral, percutaneous, per-respiratory or by direct contact. Some persons are suscepti ble to the organisms and will become new sources of infection. To control of pru·asitic diseases, three measures should be taken. Those measures consist of treatment of the source of infection, blockade of the route of infection and protection of the susceptible population.


人体寄生虫学 （诸欣平） 近几十年来，全球环境变化与全球化加速，导致寄生虫病流行情况也逐渐出现了诸多新变化。例如，寄生虫病跨地域传播病例增加，甚至有些地区输入性寄生虫病成为主要公共卫生问题；某些国家或地区流行的寄生虫病病谱分布发生改变，尤其是在我国，这种变化更明显，出现了与经济落后、不良卫生条件相关的肠道线虫等寄生虫感染显著减少，而与生活条件改善相关的由宠物传播或食源性寄生虫感染明显增加等情况；以往没有或较少被诊断的寄生虫病也不时报道。这些变化，不仅对寄生虫病疫情的监测、疾病的诊断、防控策略与技术等方面提出了新的挑战，也对工作在寄生虫病防治领域的疾病防控人员、临床医生和科学研究者的专业素质提出了更高的要求。例如，随着我国对外投资的加大和实施“一带一路”倡议，国家各部门及民间积极参与，大量人员进出国门，这就要求我国医务工作者具有广阔的国际视野和宽泛的感染性疾病相关知识，熟悉与掌握“一带一路”沿线国家常见疾病谱，了解包括常见寄生虫病在内的各种感染性疾病的流行情况，对输入性病例进行及时诊治，并通过多种方式积极参与国际卫生治理，包括培训人员、提供技术与设备等，将我国成功的寄生虫病防治经验与技术分享给“一带一路”沿线国家，帮助相关国家开展寄生虫病防治，提升全球卫生发展水平。再如，我国近年来多种食源性寄生虫病感染比例增加，需要农业、渔业、食品、工商、检验检疫、疾控及医疗等多个部门的通力合作，才能更为有效地实施控制。总之，进入21世纪以来，针对寄生虫病流行情况的变化，在防控层面上，越来越多地需要不同国家或地区之间的广泛合作，以及多部门之间的全方位协作。


人体寄生虫学 （诸欣平） 20世纪，遗传学、细胞生物学、分子生物学等相关学科的理论与技术迅速发展，加深了人们对寄生虫生物学的深入了解。以此为基础，寄生虫病防治与研究取得显著进展，许多寄生虫病的感染、致病、传播与防控等规律，以及寄生虫与宿主之间的相互作用机制得到了进一步的阐明或揭示，不少寄生虫病的诊断、治疗及防控关键技术取得了突破性进展。进入21世纪后，生物技术、电子与信息科学等领域内的新技术快速发展，推动了这些新技术在寄生虫学领域的快速应用，例如基于核酸与蛋白分析的高效检测技术、高灵敏度化学与光电等技术、基于地理信息系统的多领域数据整合与分析、信息化技术与大数据的发展、智能设备与网络联通等大量新技术的发展与应用，这些均为不断改进寄生虫病的诊断、治疗、疫情监测水平与快速高效防控响应能力提供了越来越强有力的保障。今后，寄生虫病防治研究领域中将更加注重以下几个方面应用技术的发展：研制新型高效低毒的抗寄生虫药物及杀灭传播媒介药物；开发适用于医院内个体精确诊断，或流行区现场大样本入群筛查，或不同感染度（虫荷）流行区疫情监测等不同应用目的的寄生虫病诊断试剂盒；研发预防寄生虫感染的疫苗，尤其重点针对人兽共患寄生虫病的动物宿主开展动物疫苗的研发；研制抗寄生虫感染或抑制寄生虫引起的宿主组织器官损害的新型治疗性疫苗，为防控寄生虫病提供新型有效的工具。


人体寄生虫学 （诸欣平） 寄生虫病诊断与防治等应用技术的不断发展，离不升多个相关领域内相应基础研究最新成果的支撑。近些年来，包括基因组学、表达组学、蛋白质组学、免疫组学及代谢组学等高通量技术的应用，越来越多可供研究选用的模式动物，基因干涉、基因编辑等干预方法以及标记示踪、蛋白与核酸分子间相互作用分析技术的研发，结合表观遗传、免疫学、干细胞等相关领域快速发展的新理论与新技术等，都将有利于更加全面、、深入地了解寄生虫重要功能基因的结构和作用，揭示寄生虫引起宿主致病第七章现代寄生虫病防治与研究发展方向的重要机制，确定寄生虫病原体间的亲缘关系与传播规律，理解宿主感染寄生虫的遗传学背景，发现寄生虫对药物抗性的发生发展机制等，从而可为寄生虫病的防制和寄生学科的持续深入发展提供扎实的基础知识。同时，近年来，高技术移动终端与APP的研发与应用越来越普及，共享理念提出并在一些领域开始试行，这些最新技术与理论也逐渐开始出现于寄生虫病诊断、防控、教学等领域，将为建立寄生虫学相关资源共享提供平台。例如，建设标准化的寄生虫病参比与网络诊断实验室；建设网络标本馆、网络课程与网络教室等，将可更好地推动相应领域的发展。


人体寄生虫学 （诸欣平） 另一方面，随着对寄生虫与宿主相互关系及相互作用机制的不断深入认识，一些寄生虫感染或其虫源分子，也越来越多地成为免疫学、分子生物学、代谢等其他领域的研究模型或工具，不仅有助于促进这些领域的研究发展，也有助千为这些领域内相关疾病的治疗提供干预手段或靶标。例如，近些年来，利什曼原虫弓形虫感染的小鼠成为广泛使用的诱导Thl免疫的模型；血吸虫感染动物或其抗原被大量应用千CD4+T细胞亚群(Thl、Th2、Th17、Tfh、Treg等细胞）应答研究；肠道线虫感染模型也开始被应用千研究宿主肠道微生态与其免疫、代谢、甚至生殖等改变之间的关系。 —、寄生关系及其演化（一）寄生与寄生关系 在漫长的生物进化过程中，生物与生物之间形成了各种错综复杂的关系，其中，凡是两种不同生物共同生活的现象，称为共生(symbiosis)。根据共生生物之间的利害关系，又可将共生现象分为共栖、互利共生和寄生。


人体寄生虫学 —、寄生关系及其演化（一）寄生与寄生关系 1.共栖(commensalism)两种不同的生物共同生活，其中一方受益，另一方既不受益，也不受害，此种现象称为共栖。如海洋中个体较小的鲍鱼用其吸盘吸附在大型鱼类的体表，被携带到各处，觅食时暂时离开大鱼，这对大鱼无利也无害，但却增加了鲍鱼觅食的机会。2互利共生(mutualism)两种生物共同生活，双方互相依靠，彼此受益，称为互利共生。例如白蚁的消化道内定居着大量的鞭毛虫。白蚁能吞食木屑，但缺乏消化木屑纤维的酶，鞭毛虫能合成和分泌分解木屑纤维的酶，两者生活在一起，白蚁为鞭毛虫提供食物和栖身地，而鞭毛虫将木屑纤维分解成能被白蚁和自身利用的营养物质，两者互相依赖，彼此受益。3寄生(parasitism)两种生物共同生活，其中一方受益、另一方受害的关系称为寄生。受益的一方称为寄生物，若寄生物为动物则称为寄生虫(parasite)。受害的一方称为宿主(host)。例如，寄生于人体小肠的蛔虫以宿主消化道的食物为其营养来源，同时可造成宿主营养不良及发育障碍。


人体寄生虫学 （二）寄生关系的演化 自生生活方式本是动物界生活的特征，现已有证据证明寄生现象源千生物间的偶然接触，然后经历了漫长的环境适应过程，最终导致两者之间相互适应，其中一方产生了对另一方的依赖，并且依赖性愈来愈大，即从自生生活演化为寄生生活。为适应寄生生活，寄生虫的基因、形态及功能均可发生一系列的变化。1.形态结构变化由自生生活的环境变为寄生环境，寄生虫可发生形态结构的变化，表现为体形的改变器官的变化和新器官的产生。如肠道寄生的线虫和绛虫多演化为线状或带状，以适应狭长的肠腔。又如体外寄生的跳圣，虫体为两侧扁平、无翅，外形如梭，以便于在皮毛之间移动。寄生虫为适应寄生生活，某些器官可能更加发达或退化，如某些寄居于宿主消化道的吸虫和绛虫，演化出了附着器官（吸盘、吸槽、顶突和小钩等），以免被宿主排出；营寄生生活的绛虫通过体壁吸收宿主肠腔中的营养，其消化器官则完全退化；寄生于宿主组织、细胞和体液中的原虫，因无须自主运动，则运动细胞器缺如；为了增加在复杂环境中生存的机会，不少寄生虫具有发达的生殖系统，甚至发展为雌雄同体，如大多数吸虫和绛虫。


人体寄生虫学 （二）寄生关系的演化 2.生理功能的变化自生生活的生物常利用有氧代谢的三狻酸循环途径进行能噩代谢，但肠道寄生虫处于低氧环境下，因此适应性地将能量代谢转变为以糖酵解方式获取能噩。3.繁殖能力的加强为了维持种群的繁衍，寄生虫在漫长的进化过程中形成了超强的生殖潜能。表现为生殖系统的发达和繁殖方式多样化。如绛虫每一个成熟节片都具有雌雄生殖系统。每条雌性蛔虫每天产卵约有20万个，一条雌性班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofii)一生可产数百万条幼虫，大量的产卵或产幼虫以便于其种群的维持。又如吸虫具有有性生殖和无性生殖的世代交替(al ternation of generation)现象这种繁殖方式的多样性，也是其对寄生环境多样性的适应。


人体寄生虫学 6第一篇总论 4.侵袭力的变化寄生虫为增强入侵宿主的机会，其入侵机制得到专化和强化，如刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)的棒状体能分泌一种穿透增强因子(penetration enhancing fac t or)以增强其侵袭细胞的能力。又如溶组织内阿米巴(Entamoeba his tolytica)能借助合成蛋白水解酶侵入宿主肠壁组织，导致宿主细胞的溶解破坏，而共栖型的结肠内阿米巴则不能合成此类酶。5免疫逃避功能的形成寄生虫在宿主体内寄生的同时也不断遭到宿主的免疫攻击，在两者长期相互适应过程中，寄生虫产生了逃避宿主免疫攻击的能力。如非洲锥虫在宿主体内能有序地更换表被糖蛋白，产生新的表面抗原，从而逃避宿主的免疫攻击；曼氏血吸虫肺期童虫表面可结合宿主血型抗原和主要组织相容性复合物抗原，从而以抗原伪装的方式逃避宿主的免疫攻击。


人体寄生虫学 6第一篇总论 6.基因变异或重组在寄生物由自生生活演化成寄生生活的过程中，环境变化的压力使寄生虫的结构基因或调控基因序列出现突变或重组，并可产生可见的表型变化。某些基因的变异还可改变寄生虫的生理功能和致病能力，如在中国台湾的日本血吸虫，由于环境的影响产生了较大的遗传变异，从而表现为对人体不致病。 二、寄生虫生活史、寄生虫与宿主的类型(—)寄生虫生活史 寄生虫完成一代生长、发育和繁殖的完整过程称为生活史(li fe cycle)。寄生虫的生活史包括寄生虫侵入宿主的途径，虫体在宿主体内移行、定居及离开宿主的方式，以及发育过程中所需的宿主（包括传播媒介）种类和内外环境条件等。寄生虫生活史中对人有感染性的阶段叫作感染阶段(infective stage)。寄生虫完成生活史除需要适宜的宿主外，还受外界环境的影响。生活史越复杂，寄生虫存活的机会就越小，但其高度发达的生殖器官和生殖潜能可弥补这一不足。了解和掌握寄生虫的生活史，不仅可以认识人体是如何感染某种寄生虫的，而且还可针对生活史的某个发育阶段对其采取有效的防治措施。


人体寄生虫学 二、寄生虫生活史、寄生虫与宿主的类型(—)寄生虫生活史 有些寄生虫的生活史比较简单，在完成生活史过程中仅需要一种宿主，有些则相当复杂，完成整个生活史除需终宿主外，还需要一种或一种以上的中间宿主。因此，根据寄生虫在完成生活史过程中是否需要中间宿主，可将其分为直接型和间接型。O直接型：在完成生活史过程中不需要中间宿主，如阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)和溶组织内阿米巴(Enta,noeba histolytica)等原虫在传播过程中不需要中间宿主。此外，蠕虫中的蛔虫和钩虫，它们的虫卵或幼虫在外界可直接发育至感染期而感染入体，在流行病学上将具有此类生活史的蠕虫称为土源性蠕虫。＠间接型：有些寄生虫完成生活史需要在中间宿主或媒介昆虫体内发育至感染阶段后才能感染人体，如症原虫。蠕虫中如血吸虫和丝虫的生活史也属此种类型，在流行病学上又将具有间接生活史的蠕虫称为生物源性蠕虫。


人体寄生虫学 （二）寄生虫及其类型寄生虫的种类繁多，根据其与宿主的关系，可分为以下几种类型。 1.专性寄生虫(obligatory parasite)指寄生虫的整个生活史过程或某个阶段必须营寄生生活，不然就不能生存的寄生虫。如疤原虫的各个发育阶段都必须在入体和蚊体内进行，否则就不能完成其生活史。又如钩虫，其幼虫虽可在自然界营自生生活，但发育到某一阶段后必须侵入入体内营寄生生活，才能进一步发育为成虫。2兼性寄生虫(facultative parasite)有些寄生虫主要在外界营自生生活，但在某种情况下可侵入宿主过寄生生活。如粪类圆线虫(Strongyloides stercora伈）一般在土壤内是自生生活，但也可侵入人体，寄生于肠道营寄生生活。3体内寄生虫(endoparasite)指寄生千宿主体内器官或组织、细胞内的寄生虫。如寄生于肠道的蠕形住肠线虫(Enterobiu.s vermicularis)，幼虫寄生于横纹肌组织的旋毛形线虫(Trichinella spira伈），寄生千各种有核细胞内的刚地弓形虫(Toxoplama gondii)。


人体寄生虫学 第二章寄生虫的生物学 All parasites must reproduce successfully or else they will join the legions of the extinction. They must produce numerous offspring, eggs or larvae, that can infect the next host. To solve the problem of mass reproduction, different groups of parasites follow various strategies, including asexual reproduction(schizogony, endodygony), sexual reproduction(conjugation and gametogony)and alternation of generation.


人体寄生虫学 第二章寄生虫的生物学 寄生虫与宿主的关系主要包括寄生虫对宿主的损害及宿主对寄生虫的抵抗两个方面。寄生虫在宿主体内的移行、定居、发育和繁殖等均可对宿主造成损害。由寄生虫抗原引起的宿主免疫应答一方面可杀灭寄生虫，减少寄生虫对宿主的损害，另一方面也可产生不利千宿主的免疫病理损害。 三、寄生虫的营养与代谢（一）营养 各种寄生虫所需的营养成分基本相同，如碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素和微量元素等。原虫类寄生虫所必需的营养物质大多与一般动物的相同，如葡萄糖、氨基酸、碱基及核昔、脂肪酸以及维生素和微量元素等。一般而言，原虫从细胞外获得营养的方式包括简单扩散(simple diffusion汃易化扩散(fac山tated diffusion)、主动转运(active transport）和胞吞(endocytosis)等。有胞口的原虫，如结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)，从胞口获取营养。有伪足的原虫，如溶组织内阿米巴，吞噬食物后在胞质内形成食物泡再消化吸收。


人体寄生虫学 三、寄生虫的营养与代谢（一）营养 有的蠕虫有消化道，有的则没有。前者如线虫，主要从消化道摄取和吸收营养物质。后者如绛虫，主要借助体壁吸收营养物质。（二）代谢寄生虫的代谢主要是能量代谢和合成代谢。大多数生物能量代谢的本质是将营养源内的葡萄糖等分子的化学能量转变为ATP。寄生虫的能量来源主要是通过糖酵解获得的。由于寄生环境及其含氧量的差异，使得寄生虫在能量转化过程中采取的呼吸方式也不同。如蛔虫的感染期幼虫生活在氧分压高的外界环境中，行有氧呼吸，即葡萄糖经酵解和三狻酸循环分解，生成大量的ATP。而当感染期幼虫进入人体后，在氧分压相对较低的小肠内发育为成虫，则通过延胡索酸呼吸系统也可获得较高数量的ATP。除蛔虫外，许多其他蠕虫和原虫也采取这种方式，如寄生千宿主红细胞内的疤原虫，寄生于肠道内的蓝氏贾第鞭毛虫和溶组织内阿米巴等也主要通过糖酵解产生。 8第—篇总论ATP来获取能量。 合成代谢方面，虽然寄生虫的生长、繁殖需要高速率的合成代谢，但由于其所需的营养成分主要来自宿主，因此大多数寄生虫的合成代谢种类十分有限。如寄生蠕虫大多不能合成胆固醇和不饱和脂肪酸，缺乏从初始阶段合成脂类的能力。多数原虫也不能合成胆固醇。


人体寄生虫学 8第—篇总论ATP来获取能量。 核昔酸代谢：寄生性原虫和蠕虫缺乏嗦呤初始的合成途径，完全依赖补救途径。大多数寄生虫自身不能合成噤呤，而是依赖宿主体内含量丰富的碱基、核昔来适应嗦呤合成途径。与嗦呤的合成途径不同，啼唗的合成可通过从头合成途径和补救途径同时发挥作用，如锥虫、症原虫和弓形虫均是如此。氨基酸代谢：有的原虫，如罗得西亚锥虫，可以从碳水化合物代谢的中间产物之一即磷酸烯醇丙酮酸合成多种氨基酸（甘氨酸、丝氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸）。原虫氨基酸的分解代谢因虫种不同而有所差异，如溶组织内阿米巴先将甘氨酸转变成丙酮酸，再参与能量代谢。有些原虫，如非洲锥虫、利什曼原虫在媒介昆虫体内，利用脯氨酸作为能显来源。蠕虫则以主动吸收的方式从宿主获得氨基酸。关于蠕虫氨基酸的分解代谢尚不清楚。


人体寄生虫学 四、寄生虫的分类系统 根据动物分类系统，寄生虫属千动物界中原生动物亚界的3个门，即肉足鞭毛门(Phylum Sarcomastigophora)、顶复门(Phylum Apicomplexa)和纤毛门(Phylum C山ophora)，以及无脊椎动物的4个门类，包括扁形动物门(Phylum Platyhelminthes汃线形动物门(Phylum Nemathelminthes)、棘头动物门(Phylum Acanthocephala)和节肢动物门(Phylum Arthropoda)。在医学上，一般将原生动物称为原虫，将扁形动物和线形动物统称为蠕虫，棘头动物门中的棘头虫原认为属千线虫中的一类，但因其形态与线虫有明显不同，故自成一类。与医学有关的节肢动物，习惯上也将之称为医学昆虫，是指身体具有外骨骼、分节，有成对附肢的一类动物。动物的分类系统反映了存在于自然界中各类动物由低级到高级进化过程中的亲缘关系。当然，有关寄生虫的分类系统，目前仍存在不同看法。随着分类手段的不断丰富和完善，寄生虫的分类会逐步清晰和统一。


人体寄生虫学 四、寄生虫的分类系统 寄生虫的命名遴循动物命名的二名制(binomial system)原则，即学名(scientific name)由属名和种名组成，采用拉丁文或拉丁化的文字表示，属名(genus name)在前，第一个字母需大写；种名(spec i es)在后，如有亚种名，则放在种名之后。种名和亚种名之后是命名者的姓和命名的年份。例如，日本血吸虫的学名为Schistoso,na japoni cum Katsurad a,1904，表明该虫是由Katsurada于1904年命名的。


人体寄生虫学 一、寄生虫对宿主的损害寄生虫对宿主的损害主要表现在三个方面。（一）掠夺营养 寄生虫在宿主体内生长、发育及繁殖所需的营养物质均来自宿主。此外，有些肠道寄生虫（如布氏姜片吸虫）还可妨碍宿主对营养的吸收。（二）机械性损伤寄生虫在宿主体内的移行和定居，可对宿主组织造成损伤或破坏。例如，布氏姜片吸虫依靠强有力的吸盘吸附在肠壁上，可造成肠壁损伤；蛔虫在肠道内相互缠绕可堵塞肠腔，引起肠梗阻；并殖吸虫童虫在宿主体内移行可引起肝、肺等多个器官损伤；棘球蚴除可破坏寄生的器官外还可压迫邻近组织，造成多器官或组织的损伤。如果寄生部位是脑、心、眼等重要器官，则预后相当严重，甚至致命。 （三）毒性与免疫损伤 寄生虫的排泄物、分泌物、脱落物和死亡虫体的分解物等对宿主均有毒性作用，或能引起免疫病理损害。例如，支睾吸虫在胆管系统长期寄生时，其分泌物、代谢产物可逐渐引起胆管上皮增生、附近肝实质萎缩、胆管局限性扩张、管壁增厚，进一步发展可致上皮瘤样增生；循环系统中的血吸虫抗原与宿主抗体结合形成抗原抗体复合物沉积于肾小球，可引起肾小球基底膜损伤；棘球蚴中的毅液如大扯溢出，可以引起严重的过敏性休克。


人体寄生虫学 二、宿主对寄生虫的抵抗 寄生虫一旦进入宿主，机体必然出现防御性生理反应，产生非特异性和特异性的免疫应答以抵抗寄生虫的入侵。宿主与寄生虫相互作用，有三种不同结果：第一，宿主将寄生虫全部清除，并具有抵御再感染的能力，但寄生虫感染中这种现象极为罕见；第二，宿主能清除部分寄生虫，并对再感染产生部分抵御能力，大多数寄生虫与宿主的关系属千此类型；第三，宿主不能有效控制寄生虫，寄生虫在宿主体内发育甚至大量繁殖，导致明显病理变化和临床症状，严重者可以致死，许多机会致病原虫感染属于此类。寄生虫与宿主相互作用会出现何种结果与宿主的遗传因素、营养状态、免疫功能、寄生虫种类和数掀、寄生部位等因素有关，这些因素的综合作用决定了宿主的感染程度或疾病状态。


人体寄生虫学 （苏川） The considerable achievements and progressions have been made in prevention and control of parasitic diseases in20th century by using the traditional techniques. The acceleration of global environment changes and globalization has enhanced the development, multiplication, and spread of many parasitic infections in recent decades, which results in new challenges in monitoring, diagnosis, prevention, and control of parasitic diseases. Any advancements in the fields of immunology, molecular biology, metabology, and so on provide powerful tools in parasitic小seases research. In add山on, the development of new techniques such as biotechnology, electronics, information science, multiple omics, high-tech mobile terminal and APPs benefit the further and better preven tion and controlling of parasitic diseases in21th century.


人体寄生虫学 （苏川）  第四章寄生虫感染的免疫 寄生虫对人体来说是外源性物质，具有抗原性，感染后可诱导宿主产生免疫应答，发生一系列细胞及分子改变。 —、免疫应答类型 免疫应答(immune response)是指宿主对寄生虫抗原产生的免疫反应过程。正常机体可通过生理屏障抵御某些寄生虫的侵入，如皮肤、黏膜、胎盘等屏障，或通过血液及组织中的吞噬细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤淋巴细胞以及补体等对入侵的虫体发挥杀灭作用，这些成分介导的防御机制称为固有免疫(innate immunity)，为非特异性免疫(non-specific immunity)，对各种寄生虫感染均具有一定程度的抵抗作用。


人体寄生虫学 —、免疫应答类型 另一种防御机制则是针对某种特定寄生虫的，当再次接触或反复接触这些特定的寄生虫时，宿主的应答强度会有所增强并产生对该寄生虫的清除或杀伤免疫效应。这种机制被称之为适应性免疫(adap tive immunity)，为特异性免疫(specific immunity)。适应性免疫不仅与固有免疫一样具有清除入侵寄生虫的防御能力，并有免疫记忆(immunologi c memory)功能，即同种寄生虫再次感染时能产生更为迅速与强烈的免疫应答。免疫记忆是研制抗寄生虫疫苗的重要基础。另外，随着时间的推移，寄生虫抗原刺激引起的免疫应答反应强度会逐渐减弱，这一现象称为自我限制(self-limitation)。这是由于抗原逐步消除使淋巴细胞活化条件逐步丧失，和（或）免疫负调控(immune regulation)的逐步增强，使得免疫应答水平相应减弱。但当有些寄生虫不能被有效清除，或免疫负调控不能有效建立时，则可导致免疫应答产生病理性后果。


人体寄生虫学 —、免疫应答类型 宿主对寄生虫感染产生的适应性免疫应答又可分为消除性免疫(ste rilizi ng immunity)和非消除性免疫(non-sterilizing immunity)。前者指宿主能清除体内寄生虫，并对再感染产生完全的抵抗力，例如热带利什曼原虫引起的皮肤利什曼病，这是寄生虫感染中很少见的一种免疫状态。寄生虫感染所诱导的免疫大多是非消除性免疫，即寄生虫感染后虽可诱导宿主对再感染产生一定的免疫力，但对体内已有的寄生虫不能完全清除，维持在低虫荷水平，如疤疾的带虫免疫(premunition)和血吸虫诱导的伴随免疫(concomitant immunity)均属千非消除性免疫。 二、免疫应答的作用 寄生虫诱导宿主产生的免疫应答往往起到两方面的作用：一方面是通过杀伤寄生虫而对宿主起不同程度保护作用的保护性免疫，另一方面可能会导致宿主组织损伤和免疫病理损害，这两种结果往往在同一宿主体内同时存在。


人体寄生虫学 三、寄生虫抗原 由千寄生虫组织结构复杂、生活史阶段较多，加之虫种发育过程表现的遗传差别等多种原因，寄生虫抗原十分复杂。按虫体结构可分为体抗原、表膜抗原、卵抗原和排泄－分泌抗原等；按发育阶段可分为不同的期抗原；按化学成分可分为蛋白、多糖、糖蛋白、糖脂抗原等。上述抗原中，虫体表面的抗原和排泄－分泌抗原可较多地同宿主直接接触，诱发宿主产生保护性免疫应答和（或）引起免疫病理反第四章寄生虫感染的免疫13应，同时又宜作为免疫诊断的检测对象，因此这类抗原在寄生虫感染免疫中备受重视。鉴于抗原在免疫诊断、致病机制以及疫苗研究中的重要作用，因此对寄生虫抗原的制备、鉴定和纯化等一直是寄生虫感染免疫学研究的重要课题之一。


人体寄生虫学 四、免疫应答的主要过程 包括抗原处理与递呈、免疫细胞增殖分化以及细胞免疫和体液免疫的产生。实际上，这三个阶段是一个不可分割的连续过程。（一）抗原处理与提呈寄生虫抗原可通过吞噬作用被摄取到巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等抗原提呈细胞(antigenpresenting cell, APC)内，可溶性抗原也可通过液相胞饮过程被摄入。寄生虫蛋白抗原在APC胞内经过加工后成为的肤段，与主要组织相容性复合体(major histocompa的山ty complex, MHC)分子，即人类白细胞抗原(human leuco cyte antigen, HLA)连接形成多肤－MHC复合物，表达在APC表面，此过程称为抗原提呈。寄生虫非蛋白类抗原，如多糖、糖脂和核酸等不能以抗原肤－MHC分子形式被APC提呈，但有些可与B细胞表面上的膜Ig发生最大程度的交联，引起无须T细胞辅助的B细胞活化而直接产生体液免疫效应。由千许多寄生虫抗原为多糖性质，因此体液免疫是对抗该类病原感染的重要抵御力量。


人体寄生虫学 （二）免疫细胞的增殖与分化 此阶段主要包括抗原特异性淋巴细胞识别抗原后的活化、增殖与分化。T细胞增殖并分化为淋巴母细胞，最终成为致敏T细胞；B细胞增殖分化为浆细胞，合成和分泌抗体；部分TIB细胞分化为记忆细胞。激活的APC和T细胞产生多种细胞因子，通过自分泌、旁分泌作用调节淋巴细胞的增殖和分化，进一步促进形成T效应细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子（即各种细胞因子、趋化因子和抗体等）。其中活化的Th细胞和APC所产生的白介素－2(IL-2)是最重要的一种细胞因子，它是T细胞（包括Th细胞本身在内的各亚群T细胞）存活、增殖等必需的重要介素。在增殖分化阶段，T/B细胞特异性识别抗原，产生其激活的第一信号。T/B细胞与APC表面的多种黏附分子间的相互作用，提供细胞激活的第二信号，即共刺激信号(co-stimulatory signal)。在参与T细胞激活的诸多协同刺激分子中，最重要的是T细胞表面的CD28分子和APC表面相应配体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的结合，而在参与B细胞活化的共刺激分子中，最重要的是CD40受体与其配体CD40L。CD40表达在B细胞、单核细胞和DC细胞表面，CD40L主要表达在活化的CD4+T细胞和肥大细胞表面。近年来，还发现一些对T细胞激活起负性调控作用的分子及信号，有人称之为共抑制信号(co-inhibitory s ignal)，例如表达于T细胞表面的PD-1受体，与其配体（如表达于APC表面的PDLI)结合后，可对T细胞的活化与功能发挥等起到抑制作用。（三）细胞免疫和体液免疫的产生1细胞免疫广义的细胞免疫既包括非特异性吞噬细胞(phagocyte)的吞噬作用和杀伤细胞(killer cell)、NK细胞(natural killer cell)介导的对寄生虫的非特异性杀灭作用，也包括T细胞介导的适应性免疫。参与适应性细胞免疫应答的T细胞主要有如下功能亚群：辅助性T细胞(Th)、迟发性超敏反应T细胞(TD或TDTH)、调节性T细胞(T regulatory cell, Treg)、细胞毒性T细胞(Tc或CTL)及抑制性T细胞(Ts)。前三个功能亚群在分化抗原表型上都是CD矿细胞，而Tc和Ts则是CD8十细胞。其中，Th细胞的激活在寄生虫感染后宿主免疫应答的发生发展中具有重要调控作用。目前，根据Th细胞分泌细胞因子、表面分子等的不同，将其分为四大功能群：Thl、Th2、Thl7及T化（滤泡辅助性T, follicular help T)细胞。Thl型细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN？等细胞因子（统称为Thl类细胞因子），在细胞免疫中可直接或间接地促使NK、M cp、TC等细胞活化、直接杀伤寄生虫，或分泌肿瘤坏死因子(TNF)等介质来发挥效应作用；Th2型细胞则产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-LO、IL-13等细胞因子（统称为Th2类细胞因子），主要促使B细胞等成熟、活化并产生lgG、lgM、l gA和lgE等各类抗体，从而调节体液免疫效应。Th17细胞则可分泌IL-17，后者可通过发挥趋化作用等功能来参与抗寄生虫感染或病理性免疫反应。Tfh细胞则主要通过分泌IL-2]等促进B细胞分化为浆母细胞产生抗体（尤其是lgG类抗体）及生发中心(GC)形成。


人体寄生虫学 （二）免疫细胞的增殖与分化 2体液免疫抗体可单独作用于虫体或在补体的参与下杀伤虫体或使它们失去侵入靶细胞的能力，也可在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或血小板等效应细胞的参与下以抗体依赖、细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)的形式发挥效应。一般来说，体液免疫在抗细胞外寄生虫的感染中起着重要的作用。此外，目前还认为体液免疫也参与了免疫病理应答。 五、免疫逃避 有些寄生虫侵入免疫功能正常的宿主后，能逃避宿主的免疫攻击而继续生存，这种现象称为免疫逃避(immune evasion)。其主要机制如下：（一）解剖位置的隔离有些寄生虫在宿主细胞内或腔道中寄生，寄生部位特有的生理屏障可使之与宿主免疫系统隔离，如寄生在红细胞内的疤原虫等。有些寄生虫在宿主体内可形成保护层溪壁，使其与免疫细胞隔离，如弓形虫的包损。（二）表面抗原的改变1.抗原变异寄生虫在不同发育阶段一般都具有期(stage)特异性抗原。即使在同一发育阶段，有些虫种的抗原亦可产生变化，如布氏锥虫虫体表面的糖蛋白抗原可不断变异，从而逃避宿主的免疫攻击。


人体寄生虫学 五、免疫逃避 2.分子模拟与伪装有些寄生虫体表能表达与宿主组织相似的成分，称为分子模拟(molecular mimicry)。有些寄生虫能将宿主的成分结合在体表，形成抗原伪装(anti gen disgui se)，如肺期童虫表面可结合宿主的血型抗原(A、B和H)和组织相容性抗原，从而逃避宿主的免疫攻击。3.表膜脱落与更新蠕虫的表膜处于不断脱落与更新状态，使与表膜结合的抗体随之脱落。（三）抑制宿主的免疫应答有些寄生虫抗原可直接诱导宿主产生免疫抑制，如：1特异性B细胞克隆的耗竭有些寄生虫感染可诱发宿主多克隆B细胞的激活、产生大量无明显保护作用的抗体，导致了能与抗原反应的特异性B细胞的耗竭，抑制了宿主的免疫应答。2. Treg细胞的诱导与激活Treg细胞激活可抑制免疫活性细胞的增殖、分化和效应。动物实验证实，感染血吸虫的小鼠能产生大量Treg细胞，导致免疫抑制，从而在减轻免疫病理损害的同时也可能会有利千寄生虫逃避宿主的免疫攻击。


人体寄生虫学 五、免疫逃避 3.虫源性淋巴细胞毒性因子寄生虫的分泌、排泄物中有些成分具有直接的淋巴细胞毒性作用或可抑制淋巴细胞激活，如曼氏血吸虫的0.1-0.5kDa热稳定糖蛋白，不需通过激活Ts，直接抑制ADCC杀虫效果。克氏锥虫分泌的蛋白酶可直接分解附着于虫体表面的抗体，使Fe端脱落而无法激活补体。4封闭抗体的产生有些结合在虫体表面的抗体不仅不具有杀虫作用，反而可阻断具有杀虫作用的抗体与之结合，这类抗体称为封闭抗体。已证实在感染曼氏血吸虫、丝虫和旋毛虫的宿主中存在封闭抗体。封闭抗体学说可用千部分解释在血吸虫病流行区，低龄儿童虽有高滴度抗体水平，但对再感染却无保护力的现象。 第四章寄生虫感染的免疫六、超敏反应 寄生虫往往可诱导宿主产生超敏反应(hypersens让ivity)。超敏反应是特异性免疫应答的超常形式，可引起炎症反应和组织损伤。超敏反应一般分为4型，I、II、皿型为抗体介导，W型主要为T细胞和巨噬细胞所介导。


人体寄生虫学 （一）I型超敏反应 有些寄生虫抗原，如尘蜡、棘球蚴袭液等刺激某些个体产生IgE, IgE可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgE的Fe受体结合，该抗原对宿主即产生致敏作用。当宿主再次接触同类抗原时，该抗原可与巳结合在肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的lgE结合，发生桥联反应，导致上述细胞脱颗粒，释放炎症介质，使毛细血管扩张、通透性增强，器官和内脏平滑肌收缩和局部炎症反应，严重者可出现过敏性休克甚至死亡。此类反应在接触抗原后数秒钟至数分钟即可迅速发生，故称为速发型超敏反应。引起I型超敏反应的抗体主要是IgE。此外，某些IgG的亚类也能固定在肥大细胞表面，导致I型超敏反应的发生。 （二）II型超敏反应 II型超敏反应又称为细胞溶解型(cytolytic type)或细胞毒型(cytotoxic type)。II型超敏反应的主要靶细胞为红细胞、白细胞和血小板。靶细胞表面抗原与IgG或IgM结合，导致补体活化或经ADCC损伤靶细胞。在黑热病和疤疾病人中，虫体抗原吸附于红细胞表面，引起II型超敏反应，出现溶血，这是导致病人贫血的重要原因之一。


人体寄生虫学 （二）II型超敏反应 （三）皿型超敏反应皿型超敏反应又称为免疫复合物型(immun e compl ex type)。其特征为寄生虫抗原与抗体在血液循环中形成免疫复合物(immune compl ex, IC)，沉积于肾小球基底膜、血管壁等组织，激活补体，导致中性粒细胞浸润的炎症反应、充血水肿、局部坏死和引起相应器官或组织损伤。IC形成并在组织中沉积是皿型超敏反应发生的关键环节，抗原持续存在是形成大量IC的先决条件。例如血吸虫寄生在宿主体内，不断释放虫体抗原至血液循环中，因此较易形成IC。另外，IC的大小决定其被清除的速率，当抗原大量过剩时，可形成小分子可溶性IC，多通过肾小球滤膜随尿排出体外。而抗原和抗体比例合适，则形成大分子IC，易被单核细胞清除。只有抗原略过剩时，可形成沉淀系数为19S、分子量约lOOkDa、中等大小的可溶性IC，可在循环中长期存在，也可在组织中沉积。lgG型IC可结合在红细胞上，从而逐步被清除，lgA型IC则与红细胞结合能力差，故在肾、肺和脑有较多的沉积。


人体寄生虫学 （二）II型超敏反应 免疫复合物致病有全身性和局部性。全身性的可表现为发热、荨麻疹、淋巴结肿大、关节肿痛等，其机制为IC在皮肤、关节等处沉积发病。急性血吸虫感染时有时会出现全身性皿型超敏反应。局部发病如免疫复合物性肾炎，症原虫和血吸虫引起的肾炎即为此种类型。 （四）N型超敏反应 W型超敏反应又称为迟发型超敏反应(delayed-type hypersens仆ivity,DTH)，此型变态反应是细胞介导引起的免疫反应。例如，血吸虫虫卵肉芽肿的形成是T细胞介导的迟发型超敏反应。在寄生虫感染中，有的寄生虫病可存在多种类型的超敏反应，如血吸虫病，可同时引起速发型、免疫复合物型和迟发型超敏反应。 一、带虫者、慢性感染和隐性感染 大多数情况下，人体感染寄生虫后并不出现明显的临床症状和体征，这些感染者称为带虫者(carrier)。广义的带虫者包括人和动物。由于带虫者能传播病原体，因此在流行病学方面具有重要意义。


人体寄生虫学 一、带虫者、慢性感染和隐性感染 通常人体感染寄生虫后没有明显的临床症状和体征，或在临床上出现一些症状后，未经治疗或治疗不彻底而逐渐转入慢性持续感染阶段。慢性感染(c hroni c infection)是寄生虫感染的特点之一。在慢性感染期，人体往往同时伴有组织损伤和修复，如血吸虫病流行区大多数患者属慢性感染，这些患者体内既有肝脏虫卵肉芽肿的形成，也伴有肝脏纤维化的过程。隐性感染(inapparent/silent infection)是指人体感染寄生虫后，既没有明显的临床表现，又不易用常规方法检获病原体的一种寄生现象。某些寄生虫，如蠕虫中的粪类圆线虫和原虫中的刚地弓形虫、隐抱子虫等机会致病寄生虫，在宿主抵抗力正常时常呈隐性感染，而当宿主免疫力显著削弱时，这些寄生虫的增殖力和致病力大大增强，导致患者出现明显的临床症状和体征，严重者可致死。


人体寄生虫学 二、多寄生现象 人体同时感染两种或两种以上的寄生虫时，称多寄生现象(polyparasitism)。不同虫种生活在同一宿主体内可能会相互促进或相互制约，增加或减少各自的致病作用，从而影响临床表现。如蛔虫和钩虫同时存在时，对蓝氏贾第鞭毛虫的生长繁殖起抑制作用，而有短膜壳绛虫寄生时则有利于蓝氏贾第鞭毛虫的生存。 三、幼虫移行症 幼虫移行症(larva migrans)是指某些蠕虫的幼虫侵入非适宜宿主后，不能发育为成虫，但这些幼虫可在非适宜宿主体内长期存活并移行，引起局部或全身性病变。例如，犬弓首线虫(Toxocara cani)是犬类肠道内常见的寄生虫，而人或鼠不是该虫适宜宿主。如果人或鼠误食了其感染性虫卵，幼虫不能在非适宜宿主体内发育为成虫，但可在人或鼠体内移行，侵犯组织器官引起幼虫移行症。根据幼虫侵犯的部位不同，幼虫移行症可分为内脏幼虫移行症(visceral larva migrans)和皮肤幼虫移行症(cutaneous larva migrans)两种类型。


人体寄生虫学 三、幼虫移行症 内脏幼虫移行症是以内脏器官损害为主，如犬弓首线虫是最常见的内脏幼虫移行症的病原体。此外，广州管圆线虫(Angiostrongylus cantonensis）、肝毛细线虫(Capillaria hepatica)和斯氏并殖吸虫吸虫(Paragonimus skrjab四）也是常见的引起内脏幼虫移行症的病原体。皮肤幼虫移行症则以皮肤损害为主，如巴西钩口线虫(A ncylostoma brasiliense)和犬钩虫(Ancylostoma caninum)引起的匐行疹(creeping eruption)，禽类的血吸虫引起入的尾蚴性皮炎和斯氏并殖吸虫童虫引起的游走性皮下结节或包块。有的寄生虫，如斯氏并殖吸虫，既可引起皮肤幼虫移行症又可引起内脏幼虫移行症。无论是皮肤或内脏幼虫移行症，在临床上均可出现明显的症状和体征，且常伴有嗜酸性粒细胞增多高丙球蛋白血症以及IgE水平升高。


人体寄生虫学 四、异位寄生 有些寄生虫在常见寄生部位以外的组织或器官内寄生，这种寄生现象称异位寄生(ectop i c parasitism)，由异位寄生引起的损害称异位损害(ec topic les i on)。如肺吸虫的常见寄生部位是肺，但有时也可侵入脑等其他器官。了解寄生虫幼虫移行症和异位寄生现象，对于疾病的诊断和鉴别诊断有重要意义。（苏川）


人体寄生虫学 四、异位寄生 Many parasites have complex life cycles with the different development stages, in which, the infective stage is necessary to the success of parasitic infection. Individuals, in which a parasitic infection is clinically asymptomatic, are called"carriers"and these are important for epidemiology. Chronicity is an important feature in parasitic infection. If humans are simultan eously infected by two or more species of parasites, which is quite common, this phenomenon is called polyparasitism.The larvae of some helminth s are able to invade humans, although they釭e not natural hosts for these parasites. In this case, the larvae can not mature, and their development is arrested in the larval stage. Nevertheless, these larvae always persist in and migrate through the tissues or organs of the host and may produce the clinical symptoms, such situation is termed"larva migrans", of which two distin ct types are recognized:visceral migrans and cutaneous larva migrans. Some parasites may also inhabit in untypical location of their host, a situation called"ectopic"parasitism, which results in ectopic lesion.


人体寄生虫学 四、异位寄生  第六章寄生虫病的流行与防治 寄生虫病在一个地区流行必须具备三个基本条件，即传染源、传播途径和易感人群。这三个条件通常称为寄生虫病流行的三个环节。当这三个环节在某一地区同时存在并相互联系时，就会构成寄生虫病的流行。寄生虫病的流行过程在数量上可表现为散发、暴发、流行和大流行，在地区上可表现为地方性和自然疫源性，在时间上可表现出季节性，在人群中则有年龄、性别、职业及民族等不同分布的表现，此外，生物因素、自然因素和社会因素也会对寄生虫病的流行产生影响。 一、寄生虫病流行的基本环节（一）传染源 指有寄生虫感染，并能将病原体传入外界或另一宿主体内继续发育的人或动物，包括患者、带虫者及保虫宿主，例如华支睾吸虫病的传染源可以是人或猫、犬、猪等动物。（二）传播途径是指寄生虫从传染源排出，借助于某些传播因素侵入另一宿主的全过程。通过传播途径，寄生虫完成了对宿主的更换和繁衍后代。


人体寄生虫学 1.入体寄生虫病常见的传播途径有 (1)经水传播：水源如被某些寄生虫的感染期虫卵、包艇或幼虫污染，人则可因饮水或接触疫水而感染，如饮用被溶组织内阿米巴成熟包埏污染的水可感染阿米巴原虫，接触含血吸虫尾蚴的疫水可感染血吸虫。经饮水传播的寄生虫病具有病例分布与供水范围一致，不同年龄、性别、职业者均可发病等特点。经接触疫水传播的寄生虫病则具有病人均有疫水接触史，发病不仅有地区性和季节性的特点，而且有职业上的差别。(2)经食物传播：中国不少地区均以人粪作为肥料，粪便中的感染期虫卵会污染蔬菜、水果等食物。生食蔬菜或未洗净的水果常成为某些寄生虫病传播的重要方式。鱼、肉等食品本身含有的寄生虫的感染阶段也是经食物传播导致感染的重要途径。经食物传播的寄生虫病有患者共同分享某一食物，而未进食该食物者不发病的特点。(3)经土壤传播：一些寄生虫卵（如蛔虫、鞭虫、钩虫卵）需在土壤中发育为感染性卵或幼虫，人因接触土埬后再经口或皮肤感染。(4)经空气（飞沫）传播：有些寄生虫的感染期卵可借助空气或飞沫传播，如绕虫卵可在空气中飘浮，并可随呼吸进入人体而引起感染。


人体寄生虫学 1.入体寄生虫病常见的传播途径有 (5)经节肢动物传播：有些寄生虫须通过媒介节肢动物进行传播。如蚊传播疤疾和丝虫病，白蛉传播黑热病等。经节肢动物传播的寄生虫病除具有一定的地区性和季节性等特点外，还具有病例分布与媒介昆虫的分布相一致的特点。


人体寄生虫学 1.入体寄生虫病常见的传播途径有 (6)经人体直接传播：有些寄生虫可通过人与人之间的直接接触而传播，如阴道毛滴虫可通过性生活而传播，济蜡可由直接接触患者皮肤而传播。2.寄生虫侵入人体的方式即感染途径有(I)经口感染，如溶组织内阿米巴、蛔虫、鞭虫、绕虫、华支睾吸虫、猪痰尾蚴等；(2)经皮肤感染，如钩虫、血吸虫等；(3)经媒介昆虫感染，如疤原虫、丝虫等；(4)经胎盘感染，如弓形虫、十二指肠钩虫等；(5)经呼吸道吸入感染，如晓虫、棘阿米巴等；(6)经输血感染，如症原虫、美洲锥虫等；(7)自体感染，如微小膜壳绛虫等。（三）易感者易感者是指对某种寄生虫缺乏免疫力或免疫力低下的人群。未经感染的人因缺乏特异性免疫力而通常为易感者。入体对寄生虫感染的免疫多属带虫免疫，即人体可因感染某种寄生虫而具有特异免疫力，但是当其体内的该寄生虫被完全清除后，这种免疫力也会逐渐消失，重新处于易感状态。人群易感性的差异与机体免疫力、年龄等因素有关，在流行区，儿童的免疫力一般低千成年人。


人体寄生虫学 二、影响寄生虫病流行的因素（一）自然因素.. 包括地理环境和气候因素，如温度、湿度、雨量、光照等。自然因素是通过影响流行过程的三个环节而发挥作用。其中地理环境会影响到中间宿主的孽生与分布，如肺吸虫的中间宿主溪蟹和蜊姑只适于在山区小溪中生长，因此肺吸虫病常见于山区、丘陵地区；气候条件会影响寄生虫在外界的生长、发育及其中间宿主和媒介昆虫的孽生，如血吸虫毛蚴的孵化和尾蚴的逸出除需要水外，还与温度、光照等条件有关，而适宜的温度又增加了人群接触疫水的机会，因而有利于血吸虫病的流行。 （二）生物因素 有些寄生虫在完成生活史过程中需要中间宿主或节肢动物，这些中间宿主或节肢动物的存在，对这些寄生虫病能否流行起决定性的作用。如长江以北的自然条件不适合日本血吸虫的中间宿主钉螺的生存，因而中国北方地区无血吸虫病流行。 （三）社会因素 包括社会制度、经济状况、科学水平、文化教育、医疗卫生、防疫保健以及人的行为（生产方式和生活习惯）等。如贫困地区较差的卫生条件，增加了寄生虫病流行的机会；某些地区人们有喜食生鱼片的饮食习惯，导致肝吸虫病在当地的流行。


人体寄生虫学 （三）社会因素 自然因素、生物因素和社会因素三者常常相互作用，共同影响寄生虫病的流行。由于自然因素和生物因素一般相对稳定，而社会因素在不断变化，因此社会的稳定、经济的发展、医疗卫生的进步和防疫保健制度的完善以及人民群众科学、文化水平的提高，将对控制寄生虫病的流行起到关键作用。 三、寄生虫病流行的特点(—)地方性 某种疾病在某一地区经常发生，而无须自外地输入，这种情况称地方性。寄生虫病的流行常有明显的地方性。这种特点与当地的气候条件、中间宿主或媒介节肢动物的地理分布、人群的生活习惯和生产方式密切相关。如钩虫病在中国淮河及黄河以南地区广泛流行，但在气候干寒的西北地区则很少流行；血吸虫病的流行区与钉螺的地理分布相一致；有些食物源性寄生虫病，如华支睾吸虫病、旋毛虫病等的流行，与当地居民的饮食习惯密切相关；在中国西北畜牧地区流行的棘球蚴病（俗称包虫病）则与当地的生产方式和环境有关。


人体寄生虫学 （二）季节性 由千温度、湿度、雨量、光照等气候条件会对寄生虫本身，或其中间宿主和媒介节肢动物种群数量的消长有明显的影响，因此寄生虫病的流行往往呈现出明显的季节性。如温暖、潮湿的条件有利于钩虫卵及钩蚴在外界的发育，因此钩虫感染多见于春、夏季节；症疾和黑热病的传播分别需要媒介按蚊和白蛉，因此症疾和黑热病的传播和感染季节与其媒介节肢动物出现的季节一致。入群的生产和生贫？＇，！活活动也因受季节影响而造成寄生虫感染的季节性，如血吸虫病，常因农业生产或下水活动而接触疫第六章寄生虫病的流行与防治21水，因此，急性血吸虫病往往发生在夏季。


人体寄生虫学 （三）自然疫源性 在人迹罕至的原始森林或荒漠地区，一些入兽共患寄生虫病可在脊椎动物之间相互传播。当入进入该地区后，这些寄生虫病则可从脊椎动物传播给人，这种地区称为自然疫源地。这类无须人的参与而存在千自然界的人兽共患寄生虫病称为自然疫源性寄生虫病。寄生虫病的这种自然疫源性，不仅反映了寄生于人类的寄生虫绝大多数是由动物寄生虫传播而来，同时也表明某些寄生虫病在流行病学和防治方面的复杂性。在涉及地质勘探、探险等野外活动，或开发新的旅游区时，有必要了解当地寄生虫病的自然疫源性。此外，自然保护区的建立，也可能形成新的自然疫源地。 四、寄生虫病的防治原则寄生虫病防治的基本原则是控制寄生虫病流行的三个环节。 1.控制传染源在寄生虫病传播过程中，传染源是主要环节。在流行区，普查、普治病入和带虫者以及保虫宿主是控制传染源的重要措施。在非流行区，监测和控制来自流行区的流动人口是防止传染源输入和扩散的必要手段。2切断传播途径不同的寄生虫病其传播途径不尽相同。加强粪便和水源管理，注意环境和个人卫生，控制和杀灭媒介节肢动物和中间宿主是切断寄生虫病传播途径的重要手段。


人体寄生虫学 四、寄生虫病的防治原则寄生虫病防治的基本原则是控制寄生虫病流行的三个环节。 3.保护易感人群加强健康教育，改善生产条件和生产方式，改变不良的饮食习惯和行为方式，提高群众的自我保护意识。必要时可采取预防性服药和在皮肤涂抹驱避剂等措施。由千大多数人体寄生虫的生活史比较复杂，同时影响寄生虫病流行的因素较多，因此采取单一的防治措施往往难以奏效。目前中国对寄生虫病采取控制传染源、切断传播途径和保护易感人群的综合防治措施，并因地制宜地制订相应的防治方案。实践证明，综合防治措施对控制中国寄生虫病的流行是切实有效的。 第二篇医学原虫学第八章医学原虫概论 原虫为单细胞真核动物，属于原生动物亚界(Subkingdom Protozoa)，迄今已发现约65000余种，其中大部分营自由生活，分布在海洋、土壤、水体或腐败物内。医学原虫约40余种。宿主感染原虫的结局依赖于虫种或虫株的毒力、感染量和宿主的抵抗力，感染者的临床表现从无症状到威胁生命。由于缺乏有效的疫苗以及传播媒介控制的困难，许多原虫感染仍然是世界性的公共卫生问题，在有些热带和亚热带国家或地区，仍然严重威胁着人民健康，并成为当地社会经济发展的重要制约因素。


人体寄生虫学 第二篇医学原虫学第八章医学原虫概论 值得指出的是，某些原虫（尤其是腔道原虫）虽与肠道疾病有关，但尚未明确其致病性。近年研究显示，某些原虫甚至可能作为微生物组(microbiome)的重要成员，参与人体的微生态系统(mi cro ecology system)，维持机体正常的内稳态(homeostasis)。 （形态】原虫的结构与单个动物细胞一样，由胞膜、胞质和胞核组成。 1.胞膜包裹虫体，也称表膜(pellicle)或质膜(plasma membrane)，电镜下可见为一层或一层以上的单位膜结构，其外层由蛋白质和脂质双分子层与多糖分子结合形成细胞被(cell coat)或糖萼(glycocalyx)，内层由紧贴的微管和微丝支撑，使虫体保持一定的形状。原虫表膜是其与宿主和外环境直接接触的界面并具有配体、受体、酶类和抗原等成分，参与原虫营养、排泄、运动、侵袭，以及逃避宿主免疫效应等生物学功能，对保持虫体的自身稳定和在与宿主的相互作用中具有重要的意义。


人体寄生虫学 （形态】原虫的结构与单个动物细胞一样，由胞膜、胞质和胞核组成。 2.胞质主要由基质、细胞器和内含物组成。基质均匀透明，含有由肌动蛋白和微管蛋白组成的微丝和微管，用以支持原虫的形态并与运动有关。大多数原虫有内、外质之分。外质透明，呈凝胶状，具有运动、摄食、营养、排泄和保护等功能；内质为溶胶状，细胞器、内含物和细胞核含千其内，是细胞代谢和营养存储的主要场所。原虫细胞器的类型多样，有膜质细胞器，如线粒体、高尔基复合体、溶酶体和动基体(ki netoplast)等，主要参与能量合成代谢。动基体相当于哺乳动物细胞的线粒体；运动细胞器，如伪足(pseu dopod i一um)、鞭毛(flagellum)、波动膜(undulating membrane)和纤毛(c山um)等，与原虫的运动有关，也是原虫分类的重要标志；营养细胞器，有些原虫有胞口(cytostome)、胞咽(cytopharynx)和胞肛(cytopyge)等，帮助摄食与排泄；有些原虫，如纤毛虫有伸缩泡(contractile vac u ole)，具有调节虫体内渗透压的功能。


人体寄生虫学 （形态】原虫的结构与单个动物细胞一样，由胞膜、胞质和胞核组成。 原虫胞质内有时可见多种内含物，如食物泡、糖原和拟染色体（营养储存小体）以及虫体代谢产物（如症色素）等。特征性的内含物可作为虫种的鉴别标志。3胞核由核膜、核质、核仁和染色质组成。核膜为两层单位膜，具微孔沟通核内外。核仁富含RNA，染色质含蛋白质、DNA和少量RNA。寄生的原虫多数为泡状核(vesicular nucleus)，染色质少而呈颗粒状，分布千核质或核膜内缘，只含1个核仁。少数纤毛虫为实质核(compact nu cleus)，核大而不规则，染色质丰富，常具1个以上核仁。


人体寄生虫学 （形态】原虫的结构与单个动物细胞一样，由胞膜、胞质和胞核组成。 （生活史】医学原虫的生活史包括原虫生长、发育和繁殖等不同发育阶段以及虫体从一个宿主传播到另一个宿主的全过程。原虫的生活史一般都含有结构与活力不同的几个阶段或期(stage)。滋养体(trophozoite)是大多数原虫的活动、摄食和增殖阶段，在寄生原虫中通常是致病阶段。利什曼原虫的无鞭毛体伍nastigote)和前鞭毛体(promastigote)，锥虫的上鞭毛体(epimastigo te)和锥鞭毛体(t1ypomastigote)以及刚地弓形虫(Toxoplas,na gondii)的速殖子(tachyzoite)和缓殖子(bradyzoite)都归属滋养体阶段。在顶复门原虫中，还有裂殖子(merozoite)、配子体(gametocyte)、配子(gamete)和卯痪(oocyst)等生活史阶段。某些原虫的生活史中具有包敬(cyst)阶段。包痰是滋养体在外界环境不利情况下分泌某些物质形成裂壁，包翋不能运动和摄食而呈静止状态，也是原虫的感染阶段。随宿主粪便排出的包袭有较厚的毅壁，因而能在外界环境中存活较长时间。在组织中形成的包襄依赖肉食者传播。 根据医学原虫的传播方式，其生活史分为三种类型。 1.人际传播型此类原虫生活史简单，完成生活史只需一种宿主，借接触方式或中间媒介在人群中传播。有的原虫整个生活史中只有一个发育阶段，即滋养体，一般以直接接触的方式传播，如阴道毛滴虫通过性接触传播；有的原虫生活史中有滋养体和包痪两个阶段，前者具运动和摄食功能，为原虫的生长发育、繁殖和致病阶段，后者则处于静止状态，为原虫的传播与感染阶段，一般通过饮水或食物进行传播，如溶组织内阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫的生活史即处于此种类型。2循环传播型此类原虫在完成生活史和传播过程中，需要两种或两种以上的脊椎动物作为终末宿主和中间宿主，并在两者之间进行传播。如刚地弓形虫在终末宿主（猫或猫科动物）和中间宿主（人或多种动物）之间进行传播。3.虫媒传播型此类原虫完成生活史需在吸血昆虫体内以有性或无性繁殖方式发育至感染阶段，再通过虫媒叮咬、吸血将病原体传播给人或其他动物，如利什曼原虫、疤原虫和锥虫的生活史即属于此种类型。 【生理】医学原虫的生理过程包括运动、生殖、营养和代谢。 1运动原虫的运动主要由运动细胞器完成。运动方式主要取决千其所具有的运动细胞器的类型，包括伪足运动（如阿米巴原虫滋养体）、鞭毛运动（如阴道毛滴虫、蓝氏贾第鞭毛虫滋养体，媒介昆虫体内的利什曼原虫、锥虫等）和纤毛运动（如结肠小袋纤毛虫滋养体等）。无运动细胞器的原虫则以扭动或滑行的方式运动（如弓形虫）。 2生殖原虫的主要生殖方式有无性生殖和有性生殖两种。 (1)无性生殖(asexual reproduction)：包括二分裂、多分裂和出芽生殖。二分裂是细胞核先分裂为二，然后胞质分裂，最后形成两个独立的虫体。鞭毛虫以纵向分裂为二，而纤毛虫以横向分裂为二。多分裂是细胞核首先进行多次分裂，达到一定数量后，细胞质再分裂，使一个虫体一次增殖为多个子代，无性生殖中的多分裂亦称裂体增殖(schizogony)，如症原虫红细胞内期和红细胞外期。出芽生殖是母细胞先经过不均等的细胞分裂，产生一个或多个芽体，再分化发育成新的个体。出芽生殖可分为“内出芽"(endogenous budding)和｀外出芽"(exogenous budding)两种方式，如疤原虫在蚊体内的抱子母细胞(sporoblast)是以外出芽方式进行增殖，即先从抱子母细胞表面长出子抱子芽(sporozoite buds)，逐渐发育为子抱子(sporozoite)，然后脱离母细胞；而弓形虫滋养体则以内出芽方式进行增殖，即两个子细胞先在母细胞内形成新个体，然后随母细胞破裂，释放更小的子代并发育为新的滋养体。(2)有性生殖(sexual reproduc tion)：原虫的有性生殖包括接合生殖(conj u gat ion)和配子生殖(gametogony)。接合生殖是较低级的有性生殖方式，仅见于纤毛虫。两个虫体在胞口处互相连接，结合处胞膜消失，经过各自体内的核分裂并互相交换遗传物质后，两者又分离，继续进行二分裂形成新个体。配子生殖是原虫在发育过程中分化产生雌雄配子，雌雄配子融合在一起（受精）形成合子(zygo te)的过程。如症原虫在蚊体内的配子生殖。有些原虫的生活史具有世代交替现象，即无性生殖和有性生殖两种方式交替进行，如疤原虫在人体内行无性生殖，而在蚊媒体内则行有性生殖。3.营养与代谢寄生原虫生活在富含营养的宿主内环境中，一般可通过表膜的渗透和扩散吸收小分子养料，大分子物质则经胞饮(pinocytosis)摄取，如阿米巴原虫以伪足获取营养。多数原虫具有胞口(cytosome)或微胞口(micropore)，以吞噬(phagocytosis)方式摄取固体食物，如症原虫和纤毛虫的滋养体。被摄入的食物先通过胞膜内陷，形成食物泡，在胞质中食物泡与溶酶体结合，然后再经各种水解酶的作用将养料消化、分解和吸收。原虫一般是利用葡萄糖获取能量。无氧糖代谢是原虫能量代谢的主要途径。大多数原虫营兼性厌氧代谢，尤其是肠道内寄生原虫，血液内寄生原虫可利用适量氧而行有氧代谢。原虫可利用各种酶类将其摄入体内的蛋白质分解为游离的氨基酸。原虫的多种生物合成途径中需要辅助因子，如四氢叶酸(THFA)和对氨基苯甲酸(PABA)等。有些原虫不能自身合成某些物质而需从宿主获取，阻断原虫自身的合成酶可抑制虫体的增殖，此可作为某些原虫疫苗研发的策略。［致病】原虫侵入宿主，可引起宿主组织、细胞的损伤，引起机体的病理改变，其致病作用与虫种、株系、寄生部位及宿主的抵抗力有关。1.宿主抵抗力宿主本身对原虫所具有的抵抗力，包括非特异性因素、体液免疫和细胞免疫。非特异性因素包括宿主组织细胞对原虫入侵或生长的限制，例如带有铀状细胞血红蛋白杂合子或纯合子的个体对恶性症原虫有抵抗作用。同样，缺乏Duffy因子的红细胞对间日疤原虫不敏感。另一些遗传性的红细胞异常，如地中海贫血和葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷患者对症原虫具有先天性抵抗力。此外，发热、宿主性别等非特异性因素也可能影响宿主对各种原虫的抵抗力。虽然非特异性因素在宿主抵抗力中发挥重要作用，但是，通常它们与宿主的免疫系统联合起作用。不同的原虫感染可诱导宿主产生不同的体液和（或）细胞免疫应答。宿主对疤原虫的抵抗力与体液免疫和细胞免疫密切相关，而对于利什曼原虫和弓形虫，则以细胞免疫应答为主。因此，原虫侵入宿主后必须战胜机体的防御功能，增殖到相当数量后才表现出明显的损害或临床症状。 2.致病特点 (l)增殖作用：侵入入体的原虫增殖到一定数量后，可表现出明显的损害或出现相应的临床症状。首先是破坏宿主细胞，如疤原虫在红细胞内期进行裂体增殖，当增殖的虫体达一定数目时便造成红细胞周期性破裂，从而导致患者出现贫血症状。其次是播散作用，当虫体增殖至相当数量时，即可向邻近或远方组织、器官播散，并造成损伤。如寄生于结肠的溶组织内阿米巴滋养体，可从结肠壁的溃疡病灶侵入血管，随血流到达肝、脑等器官并引起相应脏器的病变。(2)毒性作用：寄生原虫的分泌物（包括多种酶类）、排泄物和死亡虫体的分解物对宿主均有毒性作用，上述有毒物质可通过不同途径损伤宿主细胞、组织和器官。如溶组织内阿米巴原虫滋养体可通过分泌的酶造成宿主细胞的溶解破坏，导致肠壁溃疡。(3)机会性致病：免疫功能正常的个体感染某些原虫后无明显的临床表现，而处于隐性感染状态。但当机体抵抗力下降或免疫功能不全时（例如艾滋病患者、长期接受免疫抑制剂治疗或晚期肿瘤病人），这些原虫的繁殖能力和致病力显著增强，使患者出现明显的临床症状和体征，甚至危及生命。此类原虫被称为机会性致病原虫(opportunistic protozoa)。常见的机会性致病原虫有弓形虫、隐抱子虫和蓝氏贾第鞭毛虫等。如艾滋病患者感染弓形虫后，可因合并危重的弓形虫脑炎而死亡。 【分类】 原虫在生物学分类上属千原生生物界（Kingdom pro tis ta)，原生动物亚界(Subkingdom Protozoa)下的6个门，其中三个门，即肉足鞭毛门(Phylum S组comastigophora)、顶复门(Phylum Apicomplexa)和纤毛门(Phylum C山ophora)，包含了引起人体疾病的虫种（亦即医学原虫）。常见的医学原虫及其生物学分类见表8-1。随着科学技术的进步，染色体核型、核酸序列及构成、同工酶谱型或血清学谱型等分析技术已广泛应用于医学原虫的分类研究。目前，形态学分类结合分子生物学分类，已成为原虫种类鉴定和虫株遗传结构分析常用的技术方法。 第八章医学原虫概论30第二筒医学原虫学续表（彭鸿娟） Protozoa, one-celled狙1imals, have the usual cellular structure, including the plasma membrane, the cytoplasm and the nucl eus. The plasma membr邸e also covers the projecting locomotory structures such as pseudopodia, c i lia扣1d flagella. Most of which are free living, but others may infect humans or animal s.Some protozoa have compl ex life cycles which include several developmental stages differing in structure and activity. Those stages of parasitic protozoa that actively feed and multiply, are frequently called"trophozoites". Cys ts釭e developmental stage with a protective membrane or thickened wall and which enabl e the parasite to persist and"wait"for transmission to a new host.Reprodu ction in the protozoa may be asexual, or both asexual and sexual. The most common type of asexual multiplication is binary fission. Multipl e asexual divisions occur in some forms, such as schizogony and sporogony or endodygony. The sexual cycle involves conjugation and gametogony. 第九章叶足虫 叶足虫属千肉足鞭毛门(Phylum Sarcomastigophora)的叶足纲(Class Lobosea)，形态特征为具有叶状伪足的运动细胞器。生活史一般分活动的滋养体期和不活动的包袋期，营无性繁殖。此纲中，在人体肠腔内寄生的阿米巴包括溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)，迪斯帕内阿米巴(E. dispar)，莫西科夫斯基内阿米巴(E. moshkovskii)，结肠内阿米巴(E. coli)，哈门内阿米巴(E. hartmani)和波列基内阿米巴(E. polecki)等，但只有溶组织内阿米巴可引起人类的疾病。此外，还有些营自生生活的阿米巴偶然可以侵入人体，引起严重的疾病。 第一节溶组织内阿米巴 溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica Schaudinn,1903)属内阿米巴科的内阿米巴属，是至今唯一被肯定为可引起人类阿米巴病的肠道阿米巴原虫。它与非致病性的迪斯帕内阿米巴和莫西科夫斯基内阿米巴虽形态相似，但在同工酶、限制性片段长度多态性(RFLP)和抗原性等方面存在差异。 【形态］ 1.自生世代雌虫长为1.0-1.7mm，宽0.05-0.075mm，尾端尖细，生殖系统为双管型。成熟成虫子宫内有呈单行排列的各发育期虫卵，阴门位于虫体腹面中部略后。雄虫长约0.7-1.0mm，宽0.04-0.05mm，尾端向腹面卷曲，具2根交合刺。2寄生世代粪类圆线虫在宿主体内的生活阶段包括成虫、虫卵、杆状蚴和丝状蚴。在人体内无发现雄虫的报道，但在动物体内发现有雄虫存在。雌虫长约2.2mm，宽0.04-0.06mm，虫体半透明，体表具细横纹，尾尖细，末端略呈锥形，口腔短，咽管细长，约为体长的1/3-2/5。生殖器官为双管型，子宫前后排列，各含虫卵8~12个，单行排列。阴门位于距尾端1/3处的腹面。虫卵形似钩虫卵（但较小），大小为(50-70)µm x(30-40)µm。部分卵内含胚蚴。杆状蚴头端钝圆，尾部尖细，长0.2-0.45mm，具双球型咽管。丝状蚴即感染期幼虫，虫体细长，长0.6-0.7mm，咽管约为体长的1/2，尾端尖细，末端分叉，生殖原基位于虫体后部。粪类圆线虫（图15-12)的丝状蚴与钩虫和东方毛圆线虫的幼虫极为相似，应注意鉴别（图15-13)。 成熟包获包襄前期滋养休，包埏＇ 【致病l溶组织内阿米巴的致病机制比较复杂，涉及虫株致病力、寄生环境和宿主免疫状态等多种因素。阿米巴滋养体具有侵入宿主组织或器官、适应宿主的免疫反应和表达致病因子的能力。滋养体表达的致病因子可破坏细胞外间质，接触依赖性地溶解宿主组织和抵抗补体的溶解作用，其中破坏细胞外间质和溶解宿主组织是虫体侵入的重要方式。溶组织内阿米巴分泌的黏附分子（半乳糖／乙酰氨基半乳糖可抑制性凝集素(GaVGalNAc inh如table lectin)、半胱氨酸蛋白酶(cysteine prote inases)、阿米巴穿孔素(amoebapore protein)和脂磷酸聚糖分子(lipophosphoglycan molecules)等是重要的毒力因子(virulence factors)。这些毒力因子的表达水平与溶组织内阿米巴的致病相关。溶组织内阿米巴的凝集素可介导滋养体吸附于宿主结肠上皮细胞。穿孔素可使靶细胞形成离子通道，导致宿主细胞受损、溶解。半胱氨酸蛋白酶可使靶细胞溶解，或降解补体C3为C3a，从而抵抗补体介导的抗炎反应，也可降解血清型和分泌型IgA。滋养体首先通过凝集素吸附在肠上皮细胞，然后分泌穿孔素和半胱氨酸蛋白酶破坏肠黏膜上皮屏障和穿破细胞，最终杀伤宿主肠上皮细胞和免疫细胞，引起溃疡。3.病理变化溶组织内阿米巴感染可引起肠阿米巴病和肠外型阿米巴病。肠阿米巴病多发生千盲肠或阑尾，也易累及乙状结肠和升结肠，偶及回肠。典型的病理损害是口小底大的＂烧瓶样＂溃疡，溃疡间的黏膜正常或稍有充血水肿，除重症外原发病灶仅局限千黏膜层。镜下可见组织坏死伴少量炎性细胞，以淋巴细胞和浆细胞浸润为主，由于滋养体可溶解中性粒细胞，故中性粒细胞极少见。急性病例滋养体可突破黏膜肌层，引起液化坏死灶，形成的溃疡可深及肌层，并可与邻近的溃疡融合而引起大片黏膜脱落。阿米巴肿(amoeboma)是结肠黏膜对阿米巴刺激的增生反应，主要是组织肉芽肿伴慢性炎症和纤维化。虽仅1%～5％的病人伴有阿米巴肿，但需与肿瘤进行鉴别诊断。溶组织内阿米巴侵入肠外组织器官后，引起肠外阿米巴病。肠外阿米巴病的病理特征呈无菌性、液化性坏死，周围以淋巴细胞浸润为主，几乎极少伴有中性粒细胞。滋养体多在脓肿的边缘。肝脓肿最常见，早期病变以滋养体侵入肝内小血管引起栓塞开始，继而出现急性炎症反应，随后病灶扩大，中央液化，淋巴细胞浸润，最终纤维化。脓肿大小不一，脓液则由坏死变性的肝细胞、红细胞、胆汁、脂肪滴组织残渣组成。其他组织亦可出现脓肿，例如肺、腹腔、心包、脑、生殖器官、皮肤等。4临床表现阿米巴病的潜伏期2天至26天不等，以2周多见。起病突然或隐匿，呈暴发性或迁延性，可分成肠阿米巴病、肠外阿米巴病。(1)肠阿米巴病(intestinal amoebiasis)：溶组织内阿米巴滋养体侵袭肠壁引起肠阿米巴病。常见部位在盲肠和升结肠，其次为直肠、乙状结肠和阑尾，有时可累及大肠全部和一部分回肠。临床过程可分急性或慢性。急性期的临床症状从轻度、间歇性腹泻到暴发性、致死性痢疾不等。典型的阿米巴痢疾常有腹泻、一日数次或数十次，粪便呈果酱色，伴奇臭并带血和黏液，80％的病人有局限性腹痛、胃肠胀气、里急后重、厌食、恶心呕吐等。急性暴发性痢疾则是严重和致命性的肠阿米巴病，儿童多见。急性型可突然发展成急性暴发型，病人有大撮的黏液血便、发热、低血压、广泛性腹痛、强烈而持续的里急后重、恶心、呕吐和出现腹水，60％的病人可发展为肠穿孔，亦可发展为肠外阿米巴病。有些轻症病人仅有间歇性腹泻症状。慢性阿米巴病则长期表现为间歇性腹泻、腹痛、胃肠胀气和体重下降，可持续1年以上甚至5年之久。有些病人肠壁出现阿米巴肿，亦称阿米巴性肉芽肿(amebic granuloma)，肉芽肿呈团块状损害而无症状，在肠钡餐透视时酷似肿瘤，病理活检或血清阿米巴抗体阳性有助千鉴别。肠阿米巴病最严重的并发症是肠穿孔和继发性细菌性腹膜炎，呈急性或亚急性过程。(2)肠外阿米巴病(extraintestinal amoeb团sis)：是肠黏膜下层或肌层的滋养体进入静脉、经血行播散至其他器官引起的阿米巴病。以阿米巴性肝脓肿(amebic liver abscess)最常见。患者以青年男性为多见，脓肿多见于肝右叶，且以右叶顶部为主。肠阿米巴病例中有10％的患者伴发肝脓肿。临床症状有右上腹痛并可向右肩放射，发热、肝肿大，伴触痛，也可表现为寒战、盗汗、厌食和体重下降，少部分患者甚至可以出现黄疽。在肝脓肿早期穿刺可见粉红色脓液，晚期穿刺则可见巧克力酱样脓液，脓液黏滞且可检出滋养体。肝脓肿可破溃入胸腔(l0%～20%）或腹腔(2%-7.5%），少数情况下可破溃入心包，若肝脓肿破溃入心包则往往是致死性的。多发性肺阿米巴病常发生于右肺下叶，多因肝脓肿穿破隔肌侵入胸腔而继发，主要有胸痛、发热、咳嗽和咳巧克力酱样的痰。X线检查可见渗出、实变或脓肿形成，甚至形成肺支气管痰管。脓肿可砐溃入气管引起呼吸道阻塞。若脓肿破溃入胸腔或气管，引流配合药物治疗十分重要，但死亡率仍达15%-30%。l2%～2.5％的病人可出现脑脓肿，主要是皮质的单一脓肿，临床症状有头痛、呕吐、眩晕、精神异常等。而脑脓肿患者中94％合并有肝脓肿。45％的脑脓肿病人可发展成脑膜脑炎。阿米巴性脑脓肿的病程进展迅速，如不及时治疗，死亡率高。皮肤阿米巴病少见，常由直肠病灶播散到会阴部引起，会阴部损害则会扩散到阴茎或阴道等部位。


人体寄生虫学 成熟包获包襄前期滋养休，包埏＇  【免疫］ 溶组织内阿米巴可破坏宿主的天然屏障作用而侵入肠壁并随血液循环侵入组织。巨噬细胞介导的抗阿米巴免疫应答是宿主抗阿米巴感染的重要因素。巨噬细胞起了重要的杀伤阿米巴和抗原提呈作用。Thl型细胞因子，尤其是IFN--y和TNF-a可活化巨噬细胞、中性粒细胞，促进其释放NO而杀伤阿米巴滋养体。在感染初期保护性免疫主要是细胞介导的免疫应答，而体液免疫只起到辅助作用。在活动性感染时，虫体抗原可调节巨噬细胞和T细胞的反应性，尤其是在肝阿米巴病的急性期，机体处于暂时免疫抑制状态，该阶段有利千虫体存活。


人体寄生虫学 【免疫］ 【实验诊断］主要包括病原学诊断、血清学诊断和影像诊断。1病原学诊断包括显微镜检查滋养体和包艇、体外培养法和核酸诊断。(1)生理盐水涂片法：粪检仍是肠阿米巴病诊断的最有效手段。这种方法可以在稀便或脓血便中检出活动的滋养体，并常伴有黏集成团的红细胞和少量白细胞。滋养体内可见被虫体摄入的红细胞。滋养体在尿液或水的作用下会迅速死亡，故应在保持25~30"C以上的温度下快速检测和防止尿液的污染。某些抗生素、致泻药或收敛药、灌肠液等均可影响虫体生存和活动，从而影响检出率。对脓肿穿刺液等亦可行涂片检查，但应注意虫体多在脓肿壁上。另外，镜下所见的滋养体需与宿主组织细胞加以鉴别：心溶组织内阿米巴滋养体常大于宿主细胞；＠虫体胞核与胞质大小比例低千宿主细胞；＠滋养体胞质中可含红细胞和组织碎片。(2)姨液涂片法：对慢性腹泻患者及成形粪便以检查包痰为主，可做碳液染色以显示包痰的胞核，同时进行鉴别诊断。用甲酪乙酰法沉淀包袋可以提高检出率。另外，对于一些慢性患者，粪检应持续1~3周，多次检查，以确保无漏诊病人。


人体寄生虫学 【免疫］ (3)体外培养：培养法在诊断和保存虫种方面有重要意义，且比涂片法敏感。培养物常为粪便或脓肿抽出物。用Robinson培养基，对亚急性或慢性病例检出率比较高。在粪便检查中，溶组织内阿米巴必须与其他肠道原虫相区别，尤其是结肠内阿米巴和哈门内阿米巴。哈门内阿米巴因其体积较小而易千区别，与结肠内阿米巴的区别有时则比较困难，应考虑多种鉴别标准。与迪斯帕内阿米巴的鉴别，目前可用的方法有同工酶分析、酶联免疫吸附试验、聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)等。(4)核酸诊断：这是近十年来发展很快而且十分有效、敏感、特异的方法。可分离脓液、穿刺液、粪便培养物、活检的肠组织、皮肤溃疡分泌物、脓血便甚至成形便中虫体或石蜡切片中的DNA，然后以特异引物进行聚合酶链反应。通过对扩增产物进行电泳分析，可以区别溶组织内阿米巴和其他阿米巴原虫。 第九章叶足虫35 扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查，并结合血清学、DNA扩增分析等作出诊断。


人体寄生虫学 第九章叶足虫35 4.鉴别诊断肠阿米巴病应与细菌性痢疾相鉴别，后者起病急，发热，全身状态不良，粪便中白细胞多见，抗生素治疗有效，阿米巴滋养体阴性。溃疡性结肠炎在临床上也不易与阿米巴结肠炎区别。前者最主要的症状是血性腹泻，左下腹或下腹部阵发性痉挛性疼痛。一般体温正常。多次检查阿米巴滋养体阴性、血清抗阿米巴抗体阴性；阿米巴病治疗无效。纤维结肠镜和活检也有助于鉴别。阿米巴结肠炎也需与克罗恩病相鉴别，克罗恩病患者有待续性腹痛腹泻史，粪便一般呈糊状或水样，多无脓血或黏液。内镜可见黏膜充血、水肿、溃疡，肠腔狭窄，病变呈跳跃性分布。此外还需和肠结核、结肠癌等相鉴别。阿米巴性肝脓肿则应主要与细菌性肝脓肿相鉴别，后者往往发生在50岁以上人群，全身情况较差，伴发热、疼痛，既往有胃肠道疾病史，阿米巴滋养体检测阴性。同时阿米巴肝脓肿亦应与肝癌、肝炎或其他脓肿相鉴别。


人体寄生虫学 【流行与防治】 人体蠕形蜡呈世界性分布，国外报告人群感染率为27%～100%，国内人群感染率一般在20％以上，最高达97.86%。男性感染率高于女性。感染以毛袋蠕形蜡多见，皮脂蠕形蛾次之，部分患者存在双重感染。感染的年龄从4个月的婴儿至90岁老人。毛襄蠕形蜡感染随年龄的增长感染机会增加，以40~60岁人群的感染率最高。检查方法、检查次数、取材部位和时间（昼或夜），以及环境因素均对检出率有影响。人体蠕形蜡可通过直接或间接接触而传播。人体蠕形蜡对外界环境抵抗力较强，对酸碱度的适应范围也较大。日常生活中使用的肥皂、化妆品等均对人体蠕形蜗不具杀灭作用。预防感染的措施包括：避免与患者接触，家庭中毛巾、枕巾、被褥、脸盆等需专用并常烫煮消毒。不用公共盟洗器具，严格消毒美容、按摩等公共场所的用具。口服甲硝哩、伊维菌素、维生素86及复合维生素B,。


人体寄生虫学 第二节其他消化道阿米巴 寄生于入体消化道内的阿米巴除了溶组织内阿米巴外，均为肠腔共栖型原虫，不具致病性。它们一般不侵入人体组织且不引起临床症状。但在大显原虫寄生、宿主免疫力下降或合并细菌感染而致肠功能紊乱时，可能会出现非特异性的症状。有实验证明，这些共栖型阿米巴可以引起实验动物的肠道病变。非致病性的阿米巴包括迪斯帕内阿米巴(Enta叩eba dispar)、结肠内阿米巴(Enta励eba coli)、哈门内阿米巴(Ent叨weba hartmani)、微小内蜓阿米巴(Endolimax nana)、布氏嗜殃阿米巴(Jodamolbe butschlii)和齿跟内阿米巴(Entamoeba gingivalis）。尤其是前两者经常在粪检中检到，若其包痪存在千水中则提示水源被粪便污染。在意大利精神病院的一项调查中发现这类原虫的存在与异食癖、食土癖、食粪癖等心理失常显著有关，提示不正常的饮食习惯是引起非致病性阿米巴感染的原因。


人体寄生虫学 一、迪斯帕内阿米巴 迪斯帕内阿米巴(Entamoeba dispar Brumpt,1925)与溶组织内阿米巴形态相同、生活史相似。全世界约有5亿入感染阿米巴原虫，其中很大一部分为迪斯帕内阿米巴感染。迪斯帕内阿米巴与溶组织内阿米巴可通过同工酶分析、ELISA和PCR进行鉴别，其中以检测编码29/30kDa多胱氨酸抗原的基因最为特异和可行。


人体寄生虫学 二、结肠内阿米巴 结肠内阿米巴(Entamoeba coli Grassi,1879)是人体肠道常见的共栖原虫，其形态与溶组织内阿米巴相似，滋养体直径15~SOµm，核仁大，略偏位，核周染色质粒大小不一、排列不齐。胞质呈颗粒状，含空泡和食物泡，多内含细菌但不含红细胞。伪足短小，运动迟缓。包痰较溶组织内阿米巴的大，直径10~35µm。核与滋养体的相似，成熟包艇具8个核，未成熟包痪胞质含糖原泡和草束状的拟染色体（图9-4)。当包艇被人类宿主吞食后，在小肠内脱痪，经数次胞质分裂后形成8个后包痰滋养体，移行到结肠形成成熟滋养体并以二分裂法繁殖。该原虫在结肠寄生，不侵入组织，亦无临床症状。粪便检查发现包痰或滋养体即可诊断，生活史和流行情况与溶组织内阿米巴相似，成熟包襄经口感染宿主，除人外，鼠、猪、犬等动物肠内也有发现。结肠内阿米巴呈世界性分布，但以热带与亚热带地区多见。人因食人包裂污染的水或食物而感染。据1992年调查资料，中国平均感染率为3%~19%，估计感染人数为3556万人。粪便检查发现包袋或滋养体即可诊断，但应与溶组织内阿米巴相鉴别。


人体寄生虫学 三、哈门内阿米巴 哈门内阿米巴(Enta叩eba hartmani Von Prowazek,1912)的生活史和形态与溶组织内阿米巴的相似。因其虫体较小，故曾被称为小宗溶组织内阿米巴。滋养体直径约4~12µm，胞质内不含吞噬的红细胞；包痰4~IOµm（图9-4)。流行病学调查中，常以包袭小于lOµm为特征，用于与溶组织内阿米巴相鉴别。但需要注意的是，溶组织内阿米巴包痰在治疗后或在营养不良的病入体内也可能会变小。该原虫对入不致病，滋养体不吞噬红细胞，仅在猫、狗引起阿米巴性结肠炎。为区别溶组织内阿米巴l.结肠内阿米巴滋养体；k.核仁；n.核周染粒；ed内质；f.食物泡；2.结肠内阿米巴包毅；3哈门内阿米巴滋养体；4哈门内阿米巴包痰；5布氏嗜碟阿米巴滋养体；6.布氏嗜殡阿米巴包毅；g.糖原泡；7微小内蜓阿米巴滋养体；8微小内蜓阿米巴包翍；9.齿脤内阿米巴滋养体和哈门内阿米巴，可应用血清学或DNA扩增分析作为辅助诊断。哈门内阿米巴呈世界性分布，据1992年调查资料，中国的平均感染率为1%-48%。感染多因食用或饮入了被包艇污染的食物或水。该原虫须注意与溶组织内阿米巴鉴别，以避免不必要的治疗。


人体寄生虫学 四、微小内蜓阿米巴 微小内蜓阿米巴(Endolimax nana Wen yon et O'Conno r,1917)，是一种能寄生于人、猿、猴、猪等动物肠腔的小型阿米巴原虫。有滋养体和包袭期。滋养体直径6~l2µm。核有一粗大明显核仁，无核周染色质粒。胞质量少，颗粒状并含空泡。滋养体以其短小、钝性而透明的伪足而做迟缓运动。在大肠中成毅，成熟包痪含四核，直径5~10µm（图9-4)。通常认为是非致病性，虽也有慢性腹泻与其感染有关的报告，尚不足以说明微小内蜓阿米巴具致病性。该虫对甲硝嗤敏感。微小内蜓阿米巴的诊断以粪检为主，由于虫体较小，故粪检不易检出。本虫形态易与哈门内阿米巴和布氏嗜殃阿米巴相混淆。本虫体积比哈门内阿米巴小，且含粗大核仁；胞核与布氏嗜碳阿米巴相似，但包襄较小。


人体寄生虫学 五、布氏嗜磺阿米巴 布氏嗜殃阿米巴(Iodarrweba butschlii Von Prowazek,1912)的滋养体直径8~20µm，有大而明显核仁的胞核，核仁与核膜间绕有一层几乎无色的颗粒，这一结构是鉴别的主要特征之一，无核周染色质粒，胞质内含粗大的颗粒和空泡。包痰直径5~20µm，呈不规则椭圆形，成熟包痪仅有一个核。包囊的主要特点是胞质含有大而圆形或卵圆形、边缘清晰的糖原泡，常把核推向一边，被碳染成棕色团块，铁苏木素染色为泡状空隙（图9-4)。应注意与耐格里阿米巴的鉴别诊断。两者所分布的组织不同，布氏嗜碳阿米巴无致病性，特殊的糖原泡和核结构是鉴定本虫的主要依据。但结肠内阿米巴有时可含小糖原泡，微小内蜓阿米巴亦有小的胞核，也应注意鉴别。虽布氏嗜碟阿米巴原虫分布广泛，但在粪便中检出率偏低。


人体寄生虫学 38第二篇医学原虫学六、齿踉内阿米巴 齿跟内阿米巴(Entamoeba gingivalis Gros,1849)为人及多种哺乳类如犬、猫等口腔共栖型阿米巴，是第一个被报告的人体阿米巴原虫。生活史中仅有滋养体期。滋养体直径5~15µm。伪足内、外质分明，活动迅速。食物泡常含细菌、白细胞，偶有红细胞。核仁明显，居中或略偏位，有核周染色质粒（图9-4)。该虫可从牙垢、扁桃体隐窝中分离到，在口腔疾患患者或正常人口腔中均可检获，以前者检出率较高。在牙周病、牙周炎的患者口腔中检出率达50％以上，但病理切片中不曾发现虫体侵入组织。也曾在子宫置避孕器的妇女阴道及宫颈涂片中查见该原虫。目前认为齿跟内阿米巴为非致病性，虽然其在HIV感染者中寄生率较高，但与免疫缺陷的程度似无关。齿跟内阿米巴呈世界性分布。据1992年报告，中国平均感染率为47.247%，其中健康人平均感染率为38.88%，口腔门诊病人平均感染率为56.90%。因无包艇期，以直接接触感染为主或由飞沫传播。


人体寄生虫学 第三节致病性自生生活阿米巴 在自然界存在着多种自生生活的阿米巴，广泛存在于水体、淤泥、尘土和腐败植物中。其生活史较简单，滋养体以细菌为食，行二分裂繁殖，并可形成包痰。其中有些是潜在的致病原，可以侵入人体的中枢神经系统、眼部和皮肤，引起严重损害甚或死亡，如耐格里属(Naegleria汃棘阿米巴属(Acanthamoeba)和拂拂巴拉姆希阿米巴(Balamuthiamandrillaris)等。这些致病性自生生活阿米巴多存在千淤泥、池塘或游泳池中。人们通过接触受污染的水体或在其中游泳而感染。耐格里属阿米巴中致病的主要是福氏耐格里阿米巴(N.fowleri)，往往引起儿童或未成年者的原发性阿米巴性脑膜脑炎(pri m缸y amoebic meningoencephalitis, PAME)，自1961年首报至今已有近200例。棘阿米巴中的致病虫种主要是卡氏棘阿米巴(A. castellanii)，感染主要发生在抵抗力低下的人群，例如虚弱、营养不良、应用免疫抑制剂或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)人群。一般认为可经损伤的皮肤和眼角膜、呼吸道或生殖道侵入人体，引起肉芽肿性阿米巴性脑炎(granulomatous amebic encephalit is, GAE)、阿米巴性皮肤损害和阿米巴角膜炎(amebic keratitis, AK)。拂拂巴拉姆希阿米巴主要引起GAE，尤其在衰弱、器官移植后的免疫抑制治疗或AIDS病人中多见。


人体寄生虫学 第三节致病性自生生活阿米巴 【形态和生活史】这类阿米巴有滋养体和包艇期。1耐格里属阿米巴滋养体有阿米巴型和鞭毛型。在人体组织中寄生的为阿米巴型滋养体。此型狭长或椭圆形，直径最长可达10~35µm，一端有钝性的伪足，虫体形状可以快速连续变化。滋养体有一泡状核，核仁大而居中。胞质颗粒状，内含食物泡等，侵入组织的滋养体可见吞噬的红细胞。二分裂繁殖可形成包痰。在不适环境中或在蒸熘水中阿米巴型滋养体从一端长出2根或多根鞭毛呈鞭毛型（图9-5)。运动活泼，不取食，不分裂，亦不直接形成包艇，常在24小时后又转为阿米巴型。扫描电镜下可见滋养体表面不规则，有褶皱，具多个吸盘状结构。该结构与虫体的毒力、侵袭力和吞噬力有关。包埏呈圆形，直径7~10µm，艇壁光滑有孔，核与滋养体的核相似。滋养体在外界可因千燥形成包囊。2.棘阿米巴属阿米巴滋养体呈长圆形，l5~45µm，体表有细小的棘刺状伪足(acantho-podia)，做无定向缓慢运动。胞核呈泡状，无鞭毛型。包褒圆形，外23壁有皱纹，内壁光滑而呈多形性（图9-6)。棘阿米巴在外界不良条件下形成包袋，在利于生长的条件下脱袋而图9-5耐格里属阿米巴模式图`O r.


人体寄生虫学 第三节致病性自生生活阿米巴 第九章叶足39成滋养体，经损伤的皮肤黏膜或角膜侵入入体，寄生在眼、脑等部位，血行播散至中枢神经系统。3.拂拂巴拉姆希阿米巴滋养体有指状伪足，直径12-60µm，泡状核，核仁居中。成熟包祧呈圆形，直径6~30µm。具不规则外壁和圆形内壁（图9-7)。该阿米巴除必须在哺乳动物细胞内培养外，其他与棘阿米巴相似。 滋养体（棘状突）包搅2【致病】 自生生活致病性阿米巴具有突破人体防御功能，侵入人体并在入体内繁殖并致病的能力。耐格里属阿米巴中致病的主要虫种是福氏耐格里阿米巴(N.fowleri)。人们在接触受污染的水体时，滋养体可侵入鼻腔黏膜增殖，沿嗅神经通过筛状板入颅内引起PAME。此病有1~7天潜伏期，早期以上呼吸道症状为主，伴高热、呕吐，1~2天即出现脑水肿征象，迅速转入瘫痪、澹妄、昏迷，病人常在1周内死亡。PAME病症凶险，病程短，预后差，死亡率高。多见于健康儿童与青壮年。病理切片可见类似细菌性脑膜炎的特征，以中性粒细胞浸润为主，少数为嗜酸性粒细胞、单核细胞或淋巴细胞，宿主组织中仅可检出滋养体而无包痰。


人体寄生虫学 滋养体（棘状突）包搅2【致病】 棘阿米巴中的致病虫种主要是卡氏棘阿米巴(A. castellanii)，感染主要发生在抵抗力低下的人群，例如虚弱、营养不良、应用免疫抑制剂或AIDS病患者。棘阿米巴在外界不良条件下形成包裂，在利于生长的条件下脱毅而成滋养体。滋养体可经损伤的皮肤黏膜、眼角膜或呼吸道吸入等途径侵入人体，寄生在眼、脑等部位，血行播散至中枢神经系统引起肉芽肿性阿米巴性脑炎。病程呈亚急性或慢性过程，临床以脑部肉芽肿性占位性病变为主。潜伏期较长，脑脊液中以淋巴细胞为主。病灶中滋养体和包弱可同时存在。棘阿米巴引起的阿米巴性皮肤损害主要是慢性溃疡，75％的AIDS患者有此并发症。棘阿米巴引起的角膜炎主要发生在健康人群，与戴角膜接触镜（隐形眼镜）有关。由于虫体包翍耐干燥，可存在于空气的浮尘中，亦可污染角膜接触镜或镜片冲洗液，而致慢性或亚急性角膜炎症和溃疡。患者眼部有异物感、畏光、流泪、视力模糊等症状，反复发作可致角膜溃疡甚至角膜穿孔。近年来随着角膜接触镜使用的增多，该病的发病率逐渐增高。


人体寄生虫学 滋养体（棘状突）包搅2【致病】 拂拂巴拉姆希阿米巴引起GAE与棘阿米巴相似，多见于身体衰弱、器官移植后的免疫治疗或AIDS患者。非免疫缺陷的儿童、幼儿或婴儿亦可患病，且呈急性过程。 【实验诊断】询问病史结合病原学检查为主。 1病原检查穿刺可见血性脑脊液和中性粒细胞数增多，湿片中可见活动的滋养体。可取脑脊液限的排泄物、角膜刮取物或活检的病变角膜直接镜检，或在涂布有大肠杆菌的无营养琼脂平板上进行培养，一般3~7天可见滋养体或包娱。2血清诊断常规血清学方法无法作出早期诊断，但用免疫荧光或免疫组化技术在组织切片中可检测到滋养体。3.核酸诊断应用PCR技术检测病人眼分泌物中的棘阿米巴DNA，具有很高的敏感性和实用性。［流行与防治】


人体寄生虫学 【实验诊断】询问病史结合病原学检查为主。 1961年澳大利亚报告了首例由自生生活阿米巴引起的原发性阿米巴性脑膜脑炎，1965年Fowler和Carter首次详细报告了4例澳大利亚自生生活阿米巴致死性病例。至今，全世界报道的中枢神经系统感染病例有350例，多见于热带和亚热带地区。其中近200例为福氏耐格里阿米巴所致，主要在美国，其余分布于捷克斯洛伐克、澳大利亚、新西兰、尼日利亚、英国、墨西哥、委内瑞拉和印度等国家。国内曾报告阿米巴性脑膜脑炎4例，其中一例为耐格里阿米巴所致。关于棘阿米巴，迄今已报告肉芽肿性阿米巴脑炎170余例及致盲性角膜炎800余例。角膜炎病例美国和英国较多，国内也曾有棘阿米巴角膜炎数十例的报告。阿米巴性皮肤损害在AIDS患者中十分常见。此病原属罕见寄生虫病，现己对入类健康构成新的威胁，引起医学界广泛重视。


人体寄生虫学 【实验诊断】询问病史结合病原学检查为主。 对自生生活阿米巴引起的中枢神经系统感染，用两性霉素B静脉给药，可缓解临床症状，但死亡率仍在95％以上。也有报告利福平可以治疗病人。慢性中枢神经感染也可以用喷他脉(pentamidine)合并磺胺药治疗。而阿米巴性角膜炎的治疗可用抗真菌和抗阿米巴的眼药（诸如氯已定、聚六甲基双肌、新霉素、多黏菌素B、克霉嗤等）。为预防感染这类阿米巴，在温泉浸泡洗浴时应避免鼻腔接触水；启用长期未用的自来水时应首先放去水管内的积水；对于角膜接触镜佩戴者需加强自我防护意识，游泳、淋浴时应摘去角膜镜片，防止污水溅入眼内；对婴幼儿和免疫力低下者或AIDS患者应及时治疗。此外，及时治疗皮肤、眼部的棘阿米巴感染，有助于防止诱发肉芽肿性阿米巴性脑炎。


人体寄生虫学 （程训佳） Lobosia includes order Amoebida and order Schizopyrenida. The structural character of the organisms in this class arepseudopodes as the locomotory organelles. Lobosia usually reproduce asexually and the basic developmental stages in the life cycle are the trophozoite and the cyst. of the many families of amebas, only the Entamoebidae have species of great medical or economic impmtance, and four genera contain known parasites or commensales of humans and domestic animal:Entamoeba, Endolimax, lodamoeba and Dientamoeba. The species Entamoeba histolytica,E. coli, E. gingivalis and E. hartmanni are common in humans.


人体寄生虫学 （程训佳） Entam呻a histolytica causes amoebiasis which may be asymtomatic or develop to a variety of clinical manifestations, including colitis and extraintestinal abscesses. On the basis of biochemical, immunologically and genetic findings, E. histolytica has been reclassified into two species, E. histo加ca and E. dispar. The two species are m叩phologically inseparable, but only E. histolytica is responsible for invasive amebias is.


人体寄生虫学 （程训佳） The Acanthamoeba group also causes keratilis and corneal ulceration. This opportunistic normally asymptomatic infection may however cause disease in individuals with AIDS. 第十章鞭毛虫 鞭毛虫属肉足鞭毛门(Phylum Sarcomastigophora)中的动鞭毛纲(Class Zoomastigophorea)，是以鞭毛作为运动细胞器的原虫，少数种类呈阿米巴型，可有或无鞭毛。具有泡状细胞核1个。鞭毛虫种类繁多，分布很广，生活方式多种多样。营寄生生活的鞭毛虫主要寄生于宿主的消化道、泌尿道、血液及组织内。生活过程以纵二分裂法繁殖。多数虫种仅有滋养体阶段，有些种类还可以形成包痰，如蓝氏贾第鞭毛虫。寄生人体的鞭毛虫常见的有十余种，其中利什曼原虫、锥虫、蓝氏贾第鞭毛虫及阴道毛滴虫对人体危害较大。


人体寄生虫学 第一节杜氏利什曼原虫 利什曼原虫属千动基体目(Order Kinetoplastida)，锥体亚目(Suborder Trypanosomatina)，锥体科(Family Trypanosomatidae)，利什曼属(Genus Leishmania)。生活史有前鞭毛体(promastigote)和无鞭毛体(amastigote)两个时期。前者寄生千白蛉的消化道内，后者寄生于人和脊椎动物的单核巨噬细胞内，通过白蛉吸血传播。寄生人体的利什曼原虫可引起3种类型的利什曼病(leishmaniasis):CD内脏利什曼病(visceral leishmania sis, VL)，由杜氏利什曼原虫感染引起。早在1901年Leishman从一名印度士兵尸体的脾脏内查见一种“小体”;1903年Donavan又从印度一发热患者尸体内查见同样“小体”。患者皮肤常有暗的色素沉着，并有发热，故称kala-azar，即黑热病。至1903年Ross才将该病的病原体定名为杜氏利什曼原虫[Leishmania donovani(Laveran&Mesnil,1903)Ross,1903]。＠黏膜皮肤利什曼病(mucocutaneous leishmaniasis, MCL)，由巴西利什曼原虫(Leishmania braziliensis)所致。＠皮肤利什曼病(cutaneous leishmaniasis, CL)，主要由热带利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫(Leishmania tropica)所致。利什曼原虫的分类较复杂，在我国，杜氏利什曼原虫是主要的致病虫种。


人体寄生虫学 第一节杜氏利什曼原虫  【形态】 硬婢虫体呈圆形或长圆形，体长2~10mm，雌婢饱食后胀大可至20~30mm。表皮革质，背面具甲壳质化盾板。虫体分颗体和躯体两部分。额体(gnath osoma)亦称假头(cap i tu lu m)，位千躯体前端，向前突出，从背面可见。颗体由颗基、鳌肢、口下板及须肢组成。颗基与躯体前端相连，呈六角形、方形或矩形。雌婢颗基背面有下板对孔区(porose area)，司感觉和分泌体液辅赘肢须肢助产卵的功能。鳌肢一对，从颗基背面中央伸出，是重要的刺割器。口下板l块，位千赘肢腹面，与赘肢合拢时形成口腔；口下板腹面有倒齿，为吸血时固着器官。须肢l对，位于鳌肢两侧，分4节，第4节短小，嵌生于第3节端部腹面小凹陷内，对婢体有固定作用（图背面腹面19-1)。图19-1硬婢额体模式图躯体呈袋状，左右对称。雄婢背面的盾板几乎覆盖整个躯体，雌婢盾板小，有的婢在盾板后缘形成不同花口下板饰称缘跺(festoon)。腹面具足4对，分6节，即基、转、股、胫、后附和附节。基节上通常有距。附节末端有爪1对及爪间突1个。第I对足钳节具哈氏器(Haller's organ)，司嗅觉功能。气门l对，位千第W对足基节的后外侧，气门板宽阔。生殖孔位于腹面的前半，常在第II、III对足基节之间的水平线上。肛门位千躯体的后部，常有肛沟。雄婢腹面有甲壳质板（图19-2)。【生活史l硬婢的生活史分为卵、幼虫、若虫和成虫四个时期（图19-3)。卵呈球形或椭圆形，直径约O.S~lmm，淡爪贵黄色至褐色。适宜条件下卵可在2~4周内孵化出幼图19-2硬婢成虫腹面模式图虫。幼虫形似若虫，但体小，足3对，幼虫吸血后经1~4周蜕皮为若虫。硬婢若虫仅一期，与成虫形态相似，足4对，但生殖系统尚未发育成熟，无生殖孔。若虫吸血后再经1~4周蜕皮为成虫。硬婢完成一代生活史需数月、1年、2年或3年，因婢种而异。当滋生环境不利时，硬婢可出现滞育现象，生活周期可延长至数年，但在自然条件下硬婢寿命一般为数月至数年不等。


人体寄生虫学 【形态】  ［生活史】 蛔虫属土源性线虫，完成生活史不需要中间宿主。成虫寄生千人体小肠中，以宿主半消化食物为营养，雌、雄虫交配后产出的多为受精卯，平均每天每条雌虫可产卵24万个。虫卵随宿主粪便排出体外，在潮湿、荫蔽、氧气充足的泥土中，于21~30"C条件下，经5~l0天的发育，受精卵内的胚细胞经分裂并发育为幼虫。再经1周，卵内幼虫蜕皮1次成为感染期虫卵。人因误食被蛔虫感染期卵污染的食物或水而感染。感染期卵在人小肠内孵出幼虫，然后侵入肠黏膜和黏膜下层，钻入静脉或淋巴管，经肝、右心，到达肺，穿破肺泡毛细血管，进入肺泡，经第2和第3次蜕皮后，沿支气管、气管逆行至咽部，最后随人的吞咽动作而入消化道，在小肠内经第4次蜕皮后变为蛮虫，数周后发育为成虫（图15-5)。自入体感染到雌虫开始产卵需约60~75天。蛔虫在人体内的寿命一般为1年左右。【致病】幼虫和成虫均可致病，表现为机械性损伤、超敏反应、营养不良以及宿主肠道功能障碍等。


人体寄生虫学 ［生活史】 1幼虫致病主要导致蛔虫性哮喘和蛔虫性肺炎。少量幼虫移行经过肺部时患者可无明显症状。但大品幼虫在肺部移行时，细支气管上皮细胞脱落，肺部点状出血，引起蛔虫性支气管肺炎、支气管哮喘或嗜酸性粒细胞增多症。潜伏期一般为1~9天，患者出现一过性的呼吸系统症状，病程一般不超过4周。主要表现为咳嗽、胸闷、喉痒、干咳、哮喘或荨麻疹等，偶可伴有发热、痰中带血或过成虫敏性皮炎。听诊有椤音、捻发音。X线胸片检查可见两侧肺门阴影增深，肺纹理增粗，有点状、絮状或片状阴影，一般l~2周内消失。此阶段做痰液涂片检查常可发现嗜酸性粒细胞或者蛔虫幼虫。目前严重的蛔虫性肺炎已不多＼未蔓精蛔虫卵见。在严重感染病例，幼虫还可侵入脑、肝、脾、肾、1恨和甲状腺等器官，引起异位寄生。甚至有幼虫通过胎盘进入胎i受精蛔虫卵感染期蛔虫卵｝儿体内寄生的报道。2.成虫致病成虫是主要致病阶段，其致病机制图15-5蛔虫生活史示意图如下。


人体寄生虫学 ［生活史】 (I)掠夺营养和损伤肠黏膜：成虫寄生于空肠，以小肠内半消化食物作为食物，掠夺宿主大批营养，并且还损伤肠黏膜，导致消化不良和营养吸收障碍，引起营养不良。儿童严重感染时可造成发育障碍。病人常有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹胀。腹痛为间歇性，常位于肪周围，反复发作，可自行缓解。儿童病人常有神经精神症状，如惊厥、夜惊、磨牙，偶尔可出现异嗜症等。(2)超敏反应：患者可出现荨麻疹、皮肤痛痒、结膜炎以及中毒性脑病等症状，可能是由于蛔虫变应原诱导IgE介导的超敏反应所致。


人体寄生虫学 ［生活史】 (3)并发症：由于蛔虫具有钻孔的习性，若在宿主机体不适（如发热、胃肠道疾病等）或大址食入辛辣食物或服用驱虫药物剂揽不当等因素刺激下，蛔虫可钻入开口于肠壁的各种管道（如胆管、胰腺管和阑尾），甚至钻入肝脏，不仅可引起胆道蛔虫症、蛔虫性肠梗阻、蛔虫性胰腺炎或阑尾炎以及肝蛔虫病甚至可上窜阻塞气管、支气管，造成窒息，也引起尿道和生殖器官蛔虫病及其他器官组织的蛔虫卵肉芽肿。胆道蛔虫病是临床上最为常见的并发症，可引起胆道出血、肝脓肿、胆石症、胆痪破裂、胆汁性腹膜炎。98％的患者有腹痛。蛔虫性肠梗阻进一步可发展为绞窄性肠梗阻、肠扭转、肠套叠和肠坏死。蛔虫亦可引起肠穿孔和急性腹膜炎，病死率较高。严重的蛔虫病的并发症多见于重度感染的儿童。