内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 对轻、中度低纳血症，一般不必积极处理，而应分析其不同原因，只对真性缺铀者谨慎补充铀盐。对严重缺铀的低例血症者，也应有步骤地逐渐纠正低铀状态。对“失饷性肾炎”病人，因其肾脏失饷较多，故需要积极补锅，但这种情况比较少见。(3）高伺血症的防治：首先应积极预防高伺血症的发生。CKD3期以上的病人应适当限制饵摄人。当GFR<lOml/rnin或血清饵水平均.5mmoνL时，则应更严格地限制饵摄入。确诊高伺血症的病人处理见本篇第九章。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 2.高血压的治疗对高血压进行及时、合理的治疗，不仅是为了控制高血压的症状，也是为了保护心、肾、脑等靶器官。一般非透析病人应控制血压130/80mmHg以下，维持透析病人血压不超过140/90mmHg。ACEI、ARB、钙通道阻滞剂（CCB）、拌利尿剂、自受体拮抗剂、血管扩张剂等均可应用，以ACEI、ARB、CCB应用较为广泛。有研究分析显示ACEI及ARB均可显著降低病人肾衰竭的发生率，ACEI还可以降低病人全因死亡率。ACEI及ARB有使血饵升高及一过性血肌厨升高的可能，在使用过程中，应注意观察血伺和血肌配水平的变化，在肾功能重度受损的人群中尤其应慎用。鉴于上述潜在风险，国际指南目前尚不推荐将ACEI和ARB联合使用。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 3.贫血的治疗如排除失血、造血原料缺乏等因素，透析病人若血红蛋白（Hb)<100g/L可考虑开始应用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗，避免Hb下降至90g/L以下；非透析病人若Hb<lOOg/L，建议基于Hb下降率、评估相关风险后，个体化决定是否开始使用rHuEPO治疗。一般开始用量为每周80～120U/kg，分2～3次（或每次2000～30000，每周2～3次），皮下或静脉注射，并根据病人Hb水平、Hb升高速率等调整剂量；以皮下注射更为理想，既可达到较好疗效，又可节约用量的1/4～1/3。对非透析病人，目前趋向于小剂量rHuEPO疗法（2000～3000U，每周l～2次），疗效佳，副作用小。Hb上升至110～120g/L即达标，不建议维持Hb>130g/L。在维持达标的前提下，每个月调整用量1次，适当减少rHuEPO用量。个别透析病人对rHuEPO低反应，应当首先分析影响rHuEPO疗效的原因，有针对性地调整治疗方案。新型缺氧诱导因子脯氨酷程化酶抑制剂roxadustat是一种口服纠正贫血的药物，为肾性贫血病人提供了新的剂型选择。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 缺铁是影响rHuEPO疗效的重要原因。根据铁贮备、利用等指标评估，可分为绝对缺铁与功能性缺铁两大类。在应用rHuEPO时，应同时监测血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT），重视补充铁剂。口服铁剂有玻王自酸亚铁、硫酸亚铁等，但部分透析病人口服铁剂吸收较差，常需经静脉途径补充铁，常用为煎糖铁。最新研究也指出，CKD3-5期的非透析病人也可能需要静脉途径补充铁剂。除非存在需要快速纠正贫血的并发症（如急性出血、急性冠脉综合征等），慢性肾衰竭贫血病人通常不建议输注红细胞治疗。因其不仅存在输血相关风险，而且可导致致敏状态而影响肾移植疗效。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 4.低铝血症、高磷血症和肾性骨营养不良的治疗对明显低钙血症病人，可口服1,25-(OH)2D3（骨化三醇）,0.25µg/d，连服2～4周；如血钙和症状元改善，可将用量增加至0.5µg/d；血钙纠正后，非透析病人不推荐常规使用骨化三醇。凡口服骨化三醇的病人，治疗中均需要监测血钙、磷、PTH浓度，使维持性透析病人血iPTH保持在150～300pg/ml。对于i PTH明显升高（>500pg/ml）时，如无高磷高钙，可考虑行骨化三醇冲击治疗；新型拟钙剂西那卡塞对于继发性甲状旁腺功能亢进有较好的治疗作用，可用于合并高磷高钙的病人；iPTH极度升高（>1000pg/ml）时需警惕甲状旁腺腺瘤的发生，需借助超声、SPECT甲状旁腺造影等检查协助诊断，必要时行外科手术切除。GFR<30mνmin时，除限制磷摄入外，可应用磷结合剂口服，如碳酸钙（含钙40%）、醋酸钙（含钙25%）、司维拉姆、碳酸惆等，应在餐中服用效果最好。应尽可能限制含钙磷结合剂的使用，防止转移性钙化的发生。司维拉姆、碳酸制为新型不含钙的磷结合剂，可有效降低血磷水平而不增加血钙水平。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 5.防治感染感染是导致慢性肾衰竭病人死亡的第二主要病因。平时应注意预防各种病原体感染。抗生素的选择和应用原则与一般感染相同，但剂量需要根据GFR水平调整。在疗效相近的情况下，应选用肾毒性最小的药物。6.高脂血症的治疗非透析病人与一般高血脂病人治疗原则相同，应积极治疗，但应警惕降脂药物所致肌病。对于50岁以上的非透析慢性肾脏病病人，即使血脂正常，仍可考虑服用他汀类药物预防心血管疾病。对维持透析病人，高脂血症的标准宜放宽，血胆固醇水平保持在6.5～7.8mmoVL(250～300mg/dl），血甘油三醋水平保持在1.7~2.3mmoVL(150～200mg/dl）为宜。而对于透析病人，一般不建议预防性服用他汀类药物。？.口服吸附疗法和导泻疗法口服氧化淀粉、活性炭制剂或大黄制剂等，均是应用胃肠道途径增加尿毒症毒素的排出。这些疗法主要应用于非透析病人，对减轻氮质血症起到一定辅助作用，但不能依赖这些疗法作为治疗的主要于段，同时需注意并发营养不良，加重电解质紊乱、酸碱平衡紊乱的可能。


内科学 （三）慢性肾衰竭及真并发症的药物治疗1.纠正酸中毒和水、电解质紊乱 8.真他①糖尿病肾衰竭病人随着GFR下降，因膜岛素灭活减少，需相应调整膜岛素用量，一般应逐渐减少。②高尿酸血症，如有痛风，参考相关章节。有研究显示别瞟醇治疗高尿酸血症有助于延缓肾功能恶化，并减少心血管疾病风险，但需大规模循证医学证据证实。③皮肤瘟痒：口服抗组胶药物，控制高磷血症及强化透析，对部分病人有效。


内科学 （四）肾脏替代治疗 对于CKD4期以上或预计6个月内需要接受透析治疗的病人，建议进行肾脏替代治疗准备。肾脏替代治疗时机目前尚不确定。通常对于非糖尿病肾病病人，当GFR<lOmνmin井有明显尿毒症症状和体征，则应进行肾脏替代治疗。对糖尿病肾病病人，可适当提前至GFR<l5mνmin时安排肾脏替代治疗。肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植。血液透析和腹膜透析疗效相近，各有优缺点，临床上可互为补充。但透析疗法仅可部分替代肾脏的排泄功能（对小分子溶质的清除，仅相当于正常肾脏的10%～15%），也不能代替肾脏内分泌和代谢功能，开始透析病人仍需积极纠正肾性高血压、肾性贫血等。肾移植是目前最佳的肾脏替代疗法，成功的肾移植可恢复正常的肾功能（包括内分泌和代谢功能）。 （付平）第十－章肯脏替代治疗 肾脏替代治疗包括血液透析、腹膜透析和肾移植。血液透析和腹膜透析可替代肾脏部分排泄功能，成功的肾移植可完全恢复肾脏的功能，临床上需根据病人病情选择合适的肾脏替代治疗方式。


内科学 ［血液透析］（一）原理与装置 血液透析（he功能。其利用半透膜原理，通过溶质交换清除血液内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡，同时清除过多的液体。溶质清除主要依靠弥散，即溶质依半透膜两侧溶液浓度梯度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧移动。溶质清除的另一种方式是对流，即依膜两侧压力梯度，水分和小于膜截留分子量的榕质从压力高侧向压力低侧移动。在普通血液透析中弥散起主要作用，血液滤过时对流起重要作用。血液透析时，血液经血管通路进人体外循环，在蠕动泵（血泵）的推动下进入透析器（内含透析膜）与透析液发生洛质交换后再经血管通路回到体内（图5-11-1）。临床常用中空纤维透析器，由透析膜构成的平行中空纤维束组成，血液流经纤维柬内腔，而透析液在纤维柬外流动。目前临床采用的透析膜材料以改良纤维素膜和合成膜为主。成年病人所需透析膜的表面积通常在l.5~2. Om2以保证交换面积。


内科学 透析液动脉端静脉端圄5斗才－1血液透析体外循环示意图 透析液多用碳酸氢盐缓冲液，并含有制、伺、钙、镜、氯、葡萄糖等物质。铀离子通常保持在生理浓度，其余物质根据病人情况调整。糖尿病病人应使用生理糖浓度透析液。透析用水纯度对保证透析质量至关重要，借由水处理系统来控制。 （二）血管通路 动静脉内瘦是目前最理想的永久性血管通路，包括自体血管和人造血管内瘦。常用自体动静脉内瘦选择挽动脉或股动脉与头静脉或贵要静脉吻合，使前臂浅静脉“动脉化”，血液流速可达400mνmin，且便于穿刺。一般需在预计开始血液透析前至少l～3个月行内瘦成形术，以便于瘦管成熟、内瘦功能评价或修复，以确保有功能的内凄用于血液透析。对于无法建立自体动静脉内瘦者可行人造血管内瘦，但血栓和感染发生率相对较高。第十一章肾脏替代治疗527建立血管通路的另一途径是放置经皮双腔深静脉导管，按其类型、用途可分为临时导管和长期导管，分别应用于短期紧急使用及无法行内瘦手术或手术失败的长期血液透析病人。深静脉置管可选择颈内静脉、股静脉或锁骨下静脉。深静脉导管主要并发症为感染、血栓形成和静脉狭窄。


内科学 （三）适应证与治疗 1适应证急性肾损伤和慢性肾衰竭应适时开始血液透析治疗（参见本篇第九章和第十章）。血液透析还可用于急性药物或毒物中毒，药物或毒素分子量低于透析器膜截留分子量、Jj(溶性高、表现容积小、蛋白结合率低、游离浓度高者（如乙醇、水杨酸类药物等）尤其适合血液透析治疗。此外，血液透析还可应用于难治性充血性心力衰竭和急性肺水肿的急救，严重水、电解质、酸碱平衡紊乱等。2.抗凝治疗血液透析时需合理使用抗凝治疗以防止透析器和血液管路中凝血。最常用的抗凝剂是肝素，一般首剂量0.3～0.5mg/kg，每小时追加5～10吨，需根据病人凝血状态进行个体化调整。存在活动性出血或明显出血倾向时，可选择小剂量肝素化、局部拘橡酸抗凝或元抗凝剂方式。


内科学 （三）适应证与治疗 3.透析剂量和充分性血液透析一般每周3次，每次4～6小时，需调整透析剂量以达到透析充分。透析不充分是引发各种并发症和导致长期透析病人死亡的常见原因。目前临床所用的透析充分性概念以蛋白质代谢为核心，尿素清除指数（KνV）是最常用的量化指标，其中K代表透析器尿素清除率，t代表单次透析时间，V为尿素分布容积［约等于干体重（透析后体内过多液体全部或大部分被清除后的病人体重）的0.57］。Kt乘积即尿素清除容积，除以V则表示在该次透析中透析器清除尿素容积占体内尿素分布容积的比例，因此Kνv可看作是透析剂量的一个指标，以1.2~1.4较为理想。 （囚）并发症 1透析失衡综合征血液透析中血尿素氮等溶质清除过快，细胞内、外液间渗透压失衡，引起颅内压增加和脑水肿所致，多见于首次透析、透析前血肌配和尿素水平很高、透析效率过高等情况，多发生于透析中或透析后早期。表现为恶心、呕吐、烦躁、头痛，严重者出现惊厥、意识障碍、昏迷、甚至死亡。对首次透析病人宜采用低效透析（如减慢血液流速、缩短透析时间、采用面积较小的透析器等）以预防。


内科学 （囚）并发症 2.低血压原因包括超滤过多过快、有效血容量不足、自主神经病变、服用降压药、透析中进食、心律失常、心包积液、败血症、心肌缺血、透析膜反应等。应积极寻找病因，控制透析间期体重增长、调整降压药、补充容量等。3.血栓对于人工血管或深静脉导管透析，需长期抗凝，可选择低分子量肝素或呵｜噪布芬。血液透析常见并发症还有空气栓塞、痛性肌痊孪、透析器首次使用综合征、发热、心律失常、低血糖、出血和急性溶血等。 （五）连续性肾脏苔代治疗 连续性肾脏替代治疗（CRRT）是持续、缓慢清除溶质和水分的血液净化治疗技术的总称。传统上需24小时维持治疗，可根据病人病情适当调整治疗时间。


内科学 （五）连续性肾脏苔代治疗 CRRT相对普通血液透析具有如下特点：①对血流动力学影响小，血液渗透压变化小；②可持续清除榕质和水分，维持内环境稳定，并为肠内、外营养创造条件；③以对流清除为主，中、小分子物质同时清除；④可实现床旁治疗与急救。因此CRRT不仅限于肾脏功能替代，更成为各种危重症救治的重要器官支持措施。适应证包括：重症急性肾损伤和慢性肾衰竭（如合并急性肺水肿、脑水肿、血流动力学不稳定、高分解代谢等）、多器官衰竭、服毒症、心肺体外循环、急性呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、急性重症膜腺炎、药物或毒物中毒、挤压综合征等。 ［腹膜透析］（一）原理与装置 腹膜透析（peri toneal dialys屿，PD）简称腹透，利用病人自身腹膜为半透膜，通过向腹腔内灌注透析液，实现血液与透析液之间溶质交换以清除血液内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡，同时清除过多的液体。腹膜对溶质的转运主要通过弥散，对水分的清除主要通过超滤。溶质清除效率与毛细血管和腹腔之间的浓度梯度、透析液交换量、腹膜透析液停留时间、腹膜面积、腹膜特性、溶质分子量等相关。水分清除效率主要与腹膜对水的通透性、腹膜面积、跨膜压渗透梯度等有关。


内科学 ［腹膜透析］（一）原理与装置 腹膜透析装置主要由腹膜透析管、连接系统、腹膜透析液组成。腹膜透析管是腹膜透析液进出腹腔的通路，需手术置人，导管末端最佳位置是膀脱（子宫）直肠窝，因此处为腹腔最低位，且大网膜较少，不易被包绕。腹膜透析管外段通过连接系统连接腹膜透析液。腹膜透析液有渗透剂、缓冲液、电解质3种组分。葡萄糖是目前临床最常用的渗透剂，浓度有l.5%、2.5%、4.25%三种，浓度越高则超滤作用越大，相同时间内清除水分越多，临床上需根据病人液体精留程度选择相应浓度腹膜透析液。新型腹膜透析液利用葡聚糖、氨基酸等作为渗透剂。 （二）适应证与治疗 1.适应证急性肾损伤和慢性肾衰竭应适时开始腹膜透析治疗（参见本篇第九章和第十章）。因腹膜透析无需特殊设备、对血流动力学影响小、对残肾功能影响较小、元需抗凝等优势，对某些慢性肾衰竭病人可优先考虑腹膜透析，如婴幼儿、儿童，心血管状态不稳定，明显出血或出血倾向，血管条件不佳或反复动静脉造瘦失败，残余肾功能较好，血液透析就诊不便等。对于某些中毒性疾病、充血性心衰等，如无血液透析条件，也可考虑腹膜透析。但存在腹膜广泛粘连、腹壁病变影响置管、严重腹膜缺损者，不宜选择腹膜透析。


内科学 （二）适应证与治疗 4.透析充分性评估CAPD每周尿素清除指数（KνV）~l.7，每周肌酣清除率（Ccr)~sorJ1.73m2，且病人无毒素蓄积或容量滞留症状，营养状况良好为透析充分。（三）并发症1.腹膜透析管功能不良常见腹膜透析管移位、腹膜透析管堵塞等。可采用尿激酶、增加活动、使用轻泻剂以保持大便通畅等，如无效需手术复位或重新置管。2.感染腹膜透析相关感染包括腹膜透析相关性腹膜炎、出口处感染和隧道感染，是腹膜透析最常见的急性并发症，也是造成技术失败和病人死亡的主要原因之一。腹膜透析相关腹膜炎的诊断标准为：①腹痛、腹膜透析液浑浊，伴或不伴发热；②透出液白细胞计数＞100/mm3，且中性粒细胞占50%以上；③透出液培养有病原微生物生长（3项中符合2项或以上）。腹膜炎一旦诊断明确，需立即抗感染治疗。经验抗生素选择需覆盖革兰阳性菌和阴性菌（如第一代头抱菌素或万古霉素联合氨基昔类或第三代头抱菌素），腹腔内给药，及时根据药敏试验结果调整抗生素。疗程至少2周，重症或特殊感染需3周或更长。如敏感抗生素治疗5天仍无改善者，需考虑拔除腹膜透析管。如真菌感染，需立即拔管。


内科学 （二）适应证与治疗 出口处感染和隧道感染统称腹膜透析导管相关感染，表现为出口处出现服性或血性分泌物，周围皮肤红斑、压痛或硬结，伴隧道感染时可有皮下隧道触痛。常见病原菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等，根据药敏试验结果使用抗生素，疗程2～3周。3.恼和腹膜透析液渗漏腹膜透析病人由于大量腹膜透析液留置于腹腔，引起腹内压力升高，造成腹壁薄弱区形成店。切口店最常见，其次是腹股沟庙、脐油等。对形成庙的病人，应减少腹膜透析液留腹量，或改为夜间透析，同时手术修补。腹膜透析液渗漏也与腹腔压力增高有关，腹膜透析液通过导管置人处渗入腹壁疏松组织，或通过鞠状突进入阴囊、阴茎，引起生殖器水肿。或自隔肌薄弱区进入胸膜腔，导致胸腹瘦，常需改换为血液吧记透析，如胸腔积液不消退需手术修补。 第十一章肾脏替代治疗529［肾移植｝ 肾移植是将来自供体的肾脏通过手术植入受者体内，从而恢复肾脏功能。成功的肾移植可全面恢复肾脏功能，相比于透析病人生活质量更佳、维持治疗费用更低、存活率更高，已成为终末期肾病病人首选治疗方式。目前肾移植手术己较为成熟，对其相关内科问题的管理是影响长期存活率的关键。


内科学 （一）肾移植供、受者评估 肾移植可由尸体供肾或活体供肾，后者肾移植的近、远期效果（人／肾存活）均更好，原因有：①供肾缺血时间短，移植肾延迟复功发生率低；②等待移植时间短，从而维持透析时间短；③移植时机可选择，受者术前状态可调整至最佳；④亲属活体供肾易获得理想的组织配型，术后排斥反应发生率较小。无论活体供肾还是尸体供肾，均需排除可能传播给受者的感染性疾病和恶性肿瘤，并详尽评估肾脏解剖和功能状态。肾移植适用于各种原因导致的终末期肾病，但需术前全面评估受者状态，包括心肺功能、预期寿命，以及是否合并活动性感染（如病毒性肝炎、结核等）、新发或复发恶性肿瘤、活动性消化道溃殇、进展性代谢性疾病（如草酸盐沉积症）等情况。对其他脏器（如心、肺、肝、膜等）存在严重慢性功能障碍的病人可考虑行器官联合移植。 （二）免疫抑制治疗 肾移植受者需常规使用免疫抑制剂以抑制排斥反应。排斥反应发生机制复杂，单一免疫抑制剂无法完全防止或抑制免疫应答的各个机制，因此不同作用位点的免疫抑制剂常常联合使用。一方面作用互补，可有效抑制排斥反应；另一方面可避免单一药物大剂量使用而导致不良反应增加。


内科学 （二）免疫抑制治疗 肾移植免疫抑制治疗包括：①预防性用药：常采用以钙调磷酸酶抑制剂（环抱素或他克莫司）为主的二联或三联方案（联合小剂量糖皮质激素、吗替麦考酣醋、硫I哇瞟岭、西罗莫司等）长期维持；②治疗或逆转排斥反应：常采用甲泼尼龙、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等冲击治疗；③诱导治疗：用于移植肾延迟复功、高危排斥、二次移植等病人，常采用ATG、抗CD25单克隆抗体等，继以环抱素或他克莫司为主的免疫抑制治疗。 （三）移植物排斥反应 是肾移植主要并发症，分为超急性、加速性、急性和慢性排斥反应。1.超急性排斥反应由于术前受者体内存在针对供者的抗体。一般发生在移植肾血管开放后即刻或48小时内。病理表现肾小球毛细血管和微小动脉血栓形成，可致广泛肾皮质坏死。目前尚无有效治疗，可通过术前检测受者群体反应性抗体水平、供受者淋巴毒试验等进行预防。


内科学 （三）移植物排斥反应 2.加速性排斥反应机制未完全清楚，可能与受者体内存在针对供者抗体有关。常发生在移植术后24小时至7天内，表现为发热、高血压、血尿、移植肾肿胀伴压痛、肾功能快速减退。病理表现肾小球和间质小动脉病变为主，免疫组化可有肾小管周毛细血管补体C4d沉积。治疗上需加强免疫抑制治疗（如ATG、ALG等），结合丙种球蛋白、血浆置换去除抗体，但效果较差。3.急性排斥反应（acute r可ection, AR)是最常见的排斥反应，一般发生于肾移植术后l～3个月内，但术后任何时期均有可能发生。表现为尿量减少、移植肾肿胀、肾功能减退等。病理可分为T细胞介导的AR与抗体介导的AR，肾活检尤为必要，一旦诊断应及时加强免疫抑制治疗，如甲泼尼龙冲击，T细胞介导者可联合ATG、ALG等治疗，抗体介导者需联合丙种球蛋白、血浆置换去除抗体。


内科学 （三）移植物排斥反应 4.慢性排斥反应多发生在肾移植术后数个月或数年，表现为肾功能进行性减退，常伴有蛋白尿、高血压等。发病机制上以体液免疫反应为主，受者体内存在抗供者特异性抗体。病理表现包括肾小球基底膜呈双轨征样改变、肾小管周毛细血管基底膜多层改变、间质纤维化／小管萎缩、动脉内膜纤维性增厚等，伴有肾小管周毛细血管C4d沉积。目前无特别有效疗法，可适当增加免疫抑制强度，对症处理高血压等。如有抗供者特异性抗体，可考虑丙种球蛋白、血浆置换去除抗体。（四）预后肾移植受者术后1年存活率95%以上，5年存活率80%以上，而10年存活率达60%左右，远高于维持血液透析或腹膜透析病人。其主要死亡原因为心血管并发症、感染和肿瘤等。（陈江华） 推荐阅读 1. Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, et al. Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology.10由ed. Philadelphia, PA:Elsevier,2017.4.张乃tl净．临床风湿病学．上海：上海科学技术出版社，1999.


内科学 推荐阅读 5.蒋明，David Yu，林孝义，等．中华风湿病学．北京：华夏出版社，2004. 第六篇血液系统疾病第一章总论 血液病学（hematology）是以血液和造血组织为主要研究对象的医学科学的一个独立分支学科。血液系统主要由造血组织和血液组成。［血液系统结构］1.造血组织与造血功能造血组织是指生成血细胞的组织，包括骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏、脾脏、胚胎及胎儿的造血组织（图6↓1）。着造血干细胞的分化成熟，细胞表面CD34抗原的表达逐渐减少。髓系的祖细胞有CD34、CD33等抗原，淋巴系的祖细胞除CD34外，还有CD38和HLA-DR等抗原。目前研究发现CD34＋细胞占骨髓有核细胞的1%，在外周血中大约是0.05%。血细胞生成除需要HSC外，尚需正常造血微环境及正、负造血调控因子的存在。造血组织中的非造血细胞成分，包括微血管系统、神经成分、网状细胞、基质及其他结缔组织，统称为造血微环境。造血微环境可直接与造血细胞接触或释放某些因子，影响或诱导造血细胞的生成。


内科学 第六篇血液系统疾病第一章总论 调控造血功能的体液因子，包括剌激各种祖细胞增殖的正调控因子，如促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）、集落剌激因子（colony-s timulating factor, CSF）及自细胞介素3(IL-3）等，同时亦有各系的负调控因子，如肿瘤坏死因子－α（TNF－α）及干扰素－γ（IFN－γ）等，二者互相制约，维持体内造血功能的恒定。 第一章总论533 T－淋巴母细胞B－淋巴母细胞嗜碱性嗜酸性原军在原粒细胞~§：＇~原红细胞NK细胞T”淋巴细胞B”淋巴细胞嗜酸性分叶单核细胞嗜中性分血小板红细胞核粒细胞叶核粒细胞｛血波系统疾病的分类］血液系统疾病指原发（如白血病）或主要累及血液和造血器官的疾病（如缺铁性贫血）。血液系统疾病分类如下。5.造血干细胞疾病如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征(MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPNs）以及急性髓系白血病（AML）等。血以及血栓性疾病等。血液病学除了血液系统疾病外，还包括输血医学（transfusion medicine）及造血干细胞移植。［血液系统疾病的诊断｝血液病具有许多与其他疾病不同的特点，这是由血液和造血组织本身的特点所决定的。由于血液以液体形式存在，不停地在体内循环，灌注着每一个器官的微循环，因此血液病的表现多为全身’性。同时由于血液是执行不同生理功能的血细胞和血浆成分的综合体，并且与造血组织共同构造一个完整的动态平衡系统，血液病的症状与体征多种多样，往往缺乏特异性；实验室检查在血液病防断中占有突出地位；继发性血液学异常比原发性血液病更多见，几乎全身所有器官和组织的病变都可引起血~llIT象的改变，甚至有些还可引起严重或持久的血象异常，酷似原发性血液病。（一）病史采集血液病的常见症状有贫血，出血倾向，发热，肿块，肝、脾、淋巴结肿大，骨痛等。对每一位病人应了解这些症状的有元及特点。还应询问有无药物、毒物或放射性物质接触史，营养及饮食习惯，手术史，月经孕产史及家族史等。（二）体格检查皮肤勃膜颜色有无改变，有无黄瘟、出血点及结节或斑块；舌乳头是否正常；胸骨有无压痛；浅表淋巴结、肝、脾有无肿大，腹部有无肿块等。（三）实验室检查1.正确的血细胞计数、血红蛋白测定以及血涂片细胞形态学的详细观察是最基本的诊断方法，常可反映骨髓造血病理变化。2.网织红细胞计数反映骨髓红细胞的生成功能。3.骨髓检查及细胞化学染色包括骨髓穿刺液涂片及骨髓活检，对某些血液病有确诊价值（如白血病、骨髓瘤、骨髓纤维化等）及参考价值（如增生性贫血）。细胞化学染色对急性白血病的鉴别诊断是必不可少的，如过氧化物酶、碱性磷酸酶、非特异性醋酶染色等。


内科学 第一章总论533 7.细胞遗传学及分子生物学检查如染色体检查及基因诊断。8.造血细胞的培养与测试技术9.器械检查如超声波、电子计算机体层显像（CT）、磁共振显像（MRI）及正电子发射计算机体层显像（PET/CT）等对血液病的诊断有很大帮助。10.放射性核素应用于红细胞寿命或红细胞破坏部位测定、骨髓显像、淋巴瘤显像等。11.组织病理学检查如淋巴结或浸润包块的活检、脾活检以及体液细胞学病理检查。淋巴结活检对诊断淋巴瘤及其与淋巴结炎、转移癌的鉴别有意义；脾活检主要用于脾显著增大的疾病；体液细胞学检查包括胸腔积液、腹腔积液和脑脊液中的瘤细胞（或白血病细胞）的检查，对诊断、治疗和预后判断有价值。


内科学 第一章总论533 血液病的实验室检查项目繁多，如何从中选择恰当的检查来达到确诊目的，应综合分析，全面考虑。［血液系统疾病的治疗］（一）一般治疗包括饮食与营养及精神与心理治疗。（二）去除病因使病人脱离致病因素的作用。（三）保持正常血液成分及真功能1.补充造血所需营养巨幼细胞贫血时，补充叶酸和（或）维生素B12(Vit B12）；缺铁性贫血时补充铁剂。2.剌激造血如慢性再生障碍性贫血时应用雄激素剌激造血；粒细胞减少时应用粒细胞集落剌激因子剌激中性粒细胞释放等。3.脾切除切脾去除体内最大的单核－巨噬细胞系统器官，减少血细胞的破坏与满留，从而延长血细胞的寿命。切脾对遗传性球形红细胞增多症所致的溶血性贫血有确切疗效。4.过继免疫治疗如给予干扰素或在异基因造血干细胞移植后的供者淋巴细胞输注（DLI）。5.成分输血及抗生素的使用严重贫血或失血时输注红细胞，血小板减少、有出血危险时补充血小板。白细胞减少有感染时予以有效的抗感染药物治疗。（四）去除异常血液成分和抑制异常功能1.化疗联合使用作用于不同周期的化疗药物可杀灭病变细胞。


内科学 第一章总论533 （五）靶向治疗如酷氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓系白血病（CML）。（六）表现遗传学抑制如组蛋白去乙酌化酶（HDAC）口服抑制剂西达本胶，用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤；去甲基化药物子氮杂－2－脱氧胞背一线治疗老年MDS及AML。（七）造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)通过预处理，去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康的HSC，重建造血与免疫系统。HSCT是一种可能根治血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病等的综合性治疗方法。 （八）细胞免疫治疗 嵌合抗原受体T(CAR-T）细胞免疫治疗在急性淋巴细胞白血病（ALL）及非霍奇金淋巴瘤治疗中有显著作用。｛血液病学的进展与展望］近10年来，血液病学，特别是血液恶性肿瘤学，是当今世界医学研究中最引人注目的学科之一。


内科学 （八）细胞免疫治疗 从18世纪发现血细胞以来，近200年的基础与临床的结合使血液病研究进入了崭新的纪元；自18世纪发现自血病以来，到21世纪已可使儿童ALL和成人急性早幼粒细胞白血病（APL）获得75%治愈的临床疗效；血液系统恶性肿瘤的诊断已从形态学发展到分子生物学、基因学的高水平阶段；治疗已从既往的化疗进展到诱导分化、靶基因治疗、HSCT治疗、细胞免疫治疗，成为治疗恶性肿瘤的新典范。未来血液病学的发展方向是探索新的治疗靶点、生物效应治疗、基因治疗等领域，血液学的发展必将带动其他医学领域的发展。 （周晋）出哪第二章贫血概述 贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<l20g/L，成年女性（非娃振）Hb<l lO g/L，孕妇Hb<lOO g/L即为贫血。


内科学 （周晋）出哪第二章贫血概述 国外一般都以1972年WHO制定的诊断标准为基础，即在海平面地区，Hb低于下述水平诊断为贫血：6个月到＜6岁儿童llOg/L,6～14岁儿童120g/L，成年男性130g/L，成年女性120g/L，孕妇l lOg/L。应注意，婴儿、儿童及娃振妇女的Hb浓度较成人低，久居高原地区居民的Hb正常值较海平面居民为高。同时在娃振、低蛋白血症、充血性心力衰竭、牌大及巨球蛋白血症时，血浆容量增加，此时即使红细胞容量是正常的，但因血液被稀释，Hb浓度降低，容易被误诊为贫血；在脱水或失血等循环血容量减少时，由于血液浓缩，Hb浓度增高，即使红细胞容量减少，有贫血也不容易表现出来，容易漏诊。因此，在判定有无贫血时，应考虑上述影响因素。 ｛分类］ 2012年Chapel Hill会议根据主要受累血管的大小对血管炎进行了命名和分类，见表8-9-1。累及大血管的系统性血管炎：大动脉炎、巨细胞动脉炎累及中等大小血管的系统性血管炎：结节性多动脉炎、）1I崎病累及小血管的系统性血管炎：ANCA相关血管炎显微镜下多血管炎肉芽肿性多血管炎嗜酸性肉芽肿性多血管炎免疫复合物性小血管炎抗肾小球基底膜病冷球蛋白性血管炎IgA血管炎低补体血症性尊麻痊性血管炎累及血管大小可变的系统性血管炎：贝赫切特病、科根综合征单器官血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统血管炎孤立性主动脉炎与系统性疾病相关的血管炎红斑狼疮相关血管炎类风湿关节炎相关血管炎结节病相关血管炎与可能病因相关的血管炎丙肝病毒相关冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关血管炎梅毒相关主动脉炎血清病相关免疫复合物性血管炎药物相关免疫复合物性血管炎药物相关ANCA相关血管炎肿瘤相关血管炎｛病因和发病机制｝（一）病因尚不完全清楚。一般认为与遗传、感染和环境因素有关。研究发现，HLA-DRBl*01、HLA”DRBl*04与巨细胞动脉炎易感性相关；HLA-DRB52*01与大动脉炎易感性相关；HLA-DP、DQ基因与抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关血管炎的易感性相关；病毒感染也与血管炎的发病相关，如10%的结节性多动脉炎（polyarteri tis nodosa, PAN）病人伴有乙型肝炎病毒感染；80%混合型冷球蛋白血症病人同时伴有丙型肝炎病毒感染；另外人类免疫缺陷病毒（HIV）及巨细胞病毒（CMV）感染者亦可出现血管炎的表现。结核分枝杆菌感染与大血管炎如大动脉炎和白塞病的发病相关；60%～70%的肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangi山s,GPA）病人是金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌的带菌者；川崎病的发生可能与金黄色葡萄球菌和链球菌感染有关。另外，一些药物，如丙硫氧嘈院、脚屈嚓和可卡因等也能通过诱导ANCA的产生而引起血管炎。


内科学 ｛分类］  类型MCV(fl)MCHC(%)常见疾病 注：MCV，红细胞平均体积；MCH C，平均红细胞血红蛋白浓度表6-2-2贫血的严重度划分标准血红蛋白浓度<30g/L30-59g/L60~90g/L>90g/L贫血严重程度极重度重度中度轻度（一）红细胞生成减少性贫血红细胞生成主要取决于三大因素：造血细胞、造血调节、造血原料。①造血细胞：包括多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞。②造血调节：包括细胞调节和因子调节。细胞调节如骨髓基质细胞、淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡（程序化死亡）；因子调节如干细胞因子（stem cell factor, SCF)、白细胞介素(IL）、粒－单系集落剌激因子（GM-CSF）、粒系集落剌激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、血小板生长因子（TGF）、TNF和IFN等正负调控因子。③造血原料：是指造血细胞增殖、分化、代谢以及细胞构建必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素（口十酸、Vit B12等）、微量元素（如铁、铜、特）等。这些因素中的任何一种发生异常都可能导致红细胞生成减少，进而发生贫血。


内科学 1.造血干／祖细胞异常所致贫血 (1）再生障碍性贫血（a plastic anemia, AA):AA的发病与原发和继发的造血干祖细胞缺陷有关，是一种骨髓造血功能衰竭症（详见本篇第五章）。(2）纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia, PRCA):PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到不同的病理因子影响发生改变，进而引起的单纯红细胞减少性贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两亚类。20世纪70年代以来，有学者发现部分原发性PRCA病人血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型（细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等）、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型（如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等）、部分髓系恶性克隆性疾病相关型（如白血病前期）以及急性再生障碍危象等。根据疾病进程和病人年龄，可将PRCA分为急性型、慢性幼儿型（先天性）和医性成人型。


内科学 1.造血干／祖细胞异常所致贫血 (3）先天性红细胞生成异常性贫血（congenital dyserythropoietic anemia, CDA):C DA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐性遗传型和显性遗传型。(4）造血系统恶性克隆性疾病：包括骨髓增生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病。这些疾病由于多能造血干细胞或髓系干祖细胞发生了质的异常，高增生、低分化，甚至造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。 2.造血调节异常所致贫血 (1）骨髓基质细胞受损所致贫血：骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质细胞及造血微环境（也可损伤造血细胞）而影响血细胞生成，导致贫血。(2）淋巴细胞功能亢进所致贫血：T细胞功能亢进可通过细胞毒性T细胞直接杀伤（穿孔素），和（或）T细胞因子介导造血细胞凋亡而使造血功能衰竭（AA）。B细胞功能亢进可产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭（免疫相关性全血细胞减少）。


内科学 2.造血调节异常所致贫血 (3）造血调节因子水平异常所致贫血：肾功能不全、垂体或甲状腺功能减退、肝病等均可因产生EPO不足而导致贫血。肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的TNF,IFN、炎症因子等造血负调控因子，故也会抑制造血，导致贫血。近年发现hepcidin是调节饮食中铁吸收和巨噬细胞中铁释放的主要激素，贫血和低氧时其分泌减少，促进红细胞对铁的利用，然而，感染和炎症细胞因子诱导hep cidin分泌，使血浆中游离铁浓度减低，导致铁利用障碍。慢性病性贫血（anemia of chronic disease, ACD）即属此类。（创造血细胞凋亡亢进所致贫血：有学者提出阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）有“双重发病机制”：一为PIG-A基因突变，PNH克隆细胞获得内在抗凋亡特性，异常造血克隆扩增；二为T细胞介导的正常造血细胞凋亡。AA的髓系造血功能衰竭主要是凋亡所致。 3.造血原料不足或利用障碍所致贫血 (1）叶酸或维生素B,2缺乏或利用障碍所致贫血：由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B,2绝对或相对缺乏或利用障碍所引起的巨幼细胞贫血，是临床上常见的贫血之一（详见本篇第四章）。


内科学 3.造血原料不足或利用障碍所致贫血 (2）缺铁和铁利用障碍性贫血：这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血（详见本篇第三章）。（二）红细胞破坏过多性贫血即溶血性贫血（HA)（详见本篇第六章）。,,m⑩失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，根据失血量分轻、中、重度，根据失血的病因分出凝血性疾病（如特发性血小板减少性紫癫、血友病和严重肝病等）和非出凝血性疾病（如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃殇、肝病、房疮、泌尿生殖系统疾病等）。慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。 第二章贫血概述539 7.内分泌系统孕妇分娩时，因大出血，贫血可导致垂体缺血坏死而发生希恩综合征。长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、膜腺的功能，会改变EPO和胃肠激素的分泌。某些自身免疫病不仅可影响造血系统，且可同时累及一个甚至数个内分泌器官，导致激素分泌异常。


内科学 第二章贫血概述539 8.生殖系统长期贫血会使辜丸的生精细胞缺血、坏死，进而影响辜酬的分泌，减弱男性特征；对女性，贫血除影响女性激素的分泌外，还可因合并凝血因子及血小板量或质的异常而导致月经过多。9.免疫系统所有继发于免疫系统疾病的贫血病人，均有原发免疫系统疾病的临床表现。贫血本身也会引起免疫系统的改变，如红细胞减少会降低红细胞在抵御病原微生物感染过程中的调理素作用，红细胞膜上C3的减少会影响机体的非特异性免疫功能。贫血病人反复输血会影响T细胞亚群。某些治疗贫血的药物能改变病人的免疫功能。10.血液系统外周血的改变主要表现在血细胞量、形态和生化成分上，某些情况下还可合并血浆或血清成分的异常。血细胞量的改变首先是红细胞减少，相应的Hb，血细胞比容减低以及网织红细胞量的改变，其次是有时合并白细胞或血小板量的异常（包括白细胞分类的异常）。血细胞形态的改变包括大、小、正细胞性贫血，以及异形红细胞和异形白细胞、血小板。红细胞生化成分的异常有两方面：一是红细胞内合成较多的2,3－二磷酸甘油酸（2,3-DPG），以降低Hb对氧的亲和力，使氧解离曲线右移，组织获得更多的氧；二是因贫血种类不同而异的改变，如红细胞膜、酶、Hb的异常以及某些贫血时并发的白细胞和血小板质的改变。血浆或血清成分的改变多见于浆细胞病性贫血（M蛋白增多及钙、磷水平变化等）、溶血性贫血（游离Hb增高、结合珠蛋白降低、血饵增高、间接或直接胆红素增高等）、合并弥散性血管内凝血的贫血（血浆各类凝血因子、纤溶成分均发生异常）、肝病性贫血和肾性贫血（低蛋白血症和代谢产物累积）等。造血器官的改变主要在骨髓，不同类型的贫血，骨髓有核细胞的多寡（即增生度）不同，不同病因或不同发病机制的贫血，其骨髓粒、红、单核、巨核、淋巴细胞系各阶段的形态、比例、位置、超微结构、组化反应、抗原表达、染色体核型、癌基因重排、过度表达以及体外干祖细胞集落培养等情况可能千差万别；造血系统肿瘤性疾病所致的贫血可能还会合并肝、脾、淋巴结肿大；榕血性贫血可能合并肝或脾大；骨髓纤维化症和脾功能亢进性贫血合并脾大。


内科学 第二章贫血概述539 ［诊断］应详细询问现病史和既往史、家族史、营养史、月经生育史及危险因素暴露史等。从现病史了解贫血发生的时间、速度、程度、并发症、可能诱因、干预治疗的反应等。既往史可提供贫血的原发病线索。家族史提供发生贫血的遗传背景。营养史和月经生育史对缺铁、缺叶酸或维生素B12等造血原料缺乏所致的贫血、失血性贫血有辅助诊断价值。危险因素（射线、化学毒物或药物、疫区或病原微生物等）暴露史对造血组织受损和感染相关性贫血的诊断至关重要。全面体检有助于了解：①贫血对各系统的影响：皮肤、蒙古膜苍白程度，心率或心律改变，H于吸姿势或频率异常等；②贫血的伴随表现：溶血（如皮肤、蒙古膜、巩膜黄染，胆道炎症体征，肝大或脾大等）、出血（如皮肤秸膜紫癫或痕斑，眼底、中枢神经系统、泌尿生殖道或消化道出血体征等）、浸润（如皮肤绿色瘤、皮下肿物、淋巴结肿大、肝大或牌大等）、感染（如发热及全身反应、感染灶体征等）、营养不良（如皮肤、蒙古膜或毛发干燥、蒙古膜溃殇、舌乳头萎缩、匙状甲或神经系统深层感觉障碍等）、自身免疫（如皮肤、蒙古膜损害、关节损害）等。


内科学 贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查。 才．血常规检查血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数（MCV、MCH及MCHC）反映红细胞大小及Hb改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索（表6-2-1）。Hb测定为贫血严重程度的判定提供依据（表6-2-2）。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生（或对贫血的代偿）情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否症原虫和异常细胞等。2骨髓检查包时细胞阳类和骨髓础。附则骨髓细胞的时度细胞成\, TF也分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤浸润等。依据骨髓检查评价病人造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或与血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。


内科学 贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查。 3.贫血的发病机制检查包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B12水平测定及导致此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血功能衰竭性贫血的造血细胞质异常（如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等）、T细胞调控（T细胞亚群及其分泌的因子）、B细胞调控（骨髓细胞自身抗体）检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发贫血的原发病检查。分析从采集病史、体格检查和实验室检查获得的有关贫血的临床资料，通常可以查明贫血的发病机制或病因，作出贫血的疾病诊断。｛治疗］贫血性疾病的治疗分“对症”和“对因”两类。


内科学 贫血的实验室检查分为血常规、骨髓和贫血发病机制检查。 1.对症治疗目的是减轻重度血细胞减少对病人的致命影响，为对因治疗发挥作用赢得时间。具体内容包括：重度贫血病人、老年人或合并心肺功能不全的贫血病人应输红细胞，纠正贫血，改善体内缺氧状态；急性大量失血病人应及时输血或红细胞及血浆，迅速恢复血容量井纠正贫血；对贫血合并出血者，应根据出血机制的不同采取不同的止血治疗（如重度血小板减少应输注血小板）；对贫血合并感染者，应酌情予抗感染治疗；对贫血合并其他脏器功能不全者，应根据脏器的不同及功能不全的程度而施予不同的支持治疗；先天性溶血性贫血多次输血并发血色病者应予桂铁治疗。2.对因治疗实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺钦的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B12；溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术；遗传性球形红细胞增多症脾切除有肯定疗效；造血干细胞质异常性贫血采用造血干细胞移植；AA采用抗淋巴／胸腺细胞球蛋白、环抱素及造血正调控因子（如雄激素、ιCSF、GM-CSF或EPO等）;ACD及肾性贫血采用EPO；肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。


内科学 （邵宗鸿）第三章缺铁性贫血 当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（iron depletion, ID），继之红细胞内铁缺乏(iron deficient erythropoiesis, IDE），最终引起缺铁性贫血（iron deficiency a阳nia, IDA）。IDA是铁缺乏症（包括ID, IDE和IDA）的最终阶段，表现为缺铁引起的小细胞低色素性贫血及其他异常。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，故有学者称该类贫血为血红素合成异常性贫血。根据病因可将其分为铁摄入不足（婴幼儿辅食添加不足、青少年偏食等）、需求量增加（孕妇）、吸收不良（胃肠道疾病）、转运障碍（元转铁蛋白血症、肝病、慢性炎症）、丢失过多（妇女月经量增多、房疮出血等各种失血）及利用障碍（铁粒幼细胞贫血、铅中毒、慢性病性贫血）等类型。 ｛病因和发病机制｝（一）病因 收部位（十二指肠），使铁吸收减少。此外，多种原因造成的胃肠道功能紊乱，如长期不明原因腹泻、慢性肠炎、Crohn病等均可因铁吸收障碍而发生IDA。


内科学 ｛病因和发病机制｝（一）病因 3.铁丢失过多长期慢性铁丢失而得不到纠正则造成IDA，如慢性胃肠道失血（包括搏疮、胃十二指肠溃殇、食管裂孔庙、消化道息肉、胃肠道肿瘤、寄生虫感染、食管或胃底静脉曲张破裂等）、月经过多（如宫内放置节育环、子宫肌瘤及月经失调等妇科疾病）、咯血和肺泡出血（如肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征、肺结核、支气管扩张、肺癌等）、血红蛋白尿（如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、冷抗体型自身免疫性溶血、人工心脏瓣膜、行军性血红蛋白尿等）及其他（如遗传性出血性毛细血管扩张症、慢性肾衰竭行血液透析、多次献血等）。 ｛预防］ 肥胖症的发生与遗传及环境有关，环境因素的可变性为预防肥胖提供了可能性。应做好宣传教育工作，鼓励人们采取健康的生活方式，尽可能使体重维持在正常范围内。应早期发现有肥胖趋势的个体，并对个别高危个体进行个体化指导。预防肥胖应从儿童时期开始，尤其是加强对青少年的健康教育。


内科学 第四章巨幼细胞贫血 叶酸或维生素B川Vit B12）缺乏或某些影响核昔酸代谢的药物导致细胞核脱氧核糖核酸（DNA)合成障碍所致的贫血称巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia, MA）。本病的特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞、粒细胞及巨核细胞系列。此类贫血的幼红细胞DNA合成障碍，故又有学者称之为幼红细胞增殖异常性贫血。根据缺乏物质的种类，该病可分为单纯叶酸缺乏性贫血、单纯Vit B12缺乏性贫血、叶酸和Vit B12同时缺乏性贫血。根据病因可分为：①食物营养不够：叶酸或Vit B12摄入不足；②吸收不良：胃肠道疾病、药物干扰和内因子抗体形成（恶性贫血）；③代谢异常：肝病、某些抗肿瘤药物的影响；④需要增加：哺乳期、孕妇；⑤利用障碍：嗦岭、暗院自身合成异常或化疗药物影响等。


内科学 （二）Vit B12代谢及缺乏的原因 才. Vit812代谢军口生理作用Vit B12在人体内以甲基钻胶素形式存在于血浆，以5－脱氧腺昔钻胶素形式存于肝及其他组织。正常人每日需Vit B121闯，主要来源于动物肝、肾、肉、鱼、蛋及乳品类等食品。食物中的Vit B12与蛋白结合，经胃酸和胃蛋白酶消化，与蛋白分离，再与胃黠膜壁细胞合成的R蛋白结合成R-Vit B12复合物（R-B12）。R-B12进入十二指肠经膜蛋白酶作用，R蛋白被降解。两分子Vit B12又与同样来自胃黠膜上皮细胞的内因子（intrinsic factor, IF）结合形成IF-B12复合物。IF保护Vit B12不受胃肠道分泌液破坏，到达回肠末端与该处肠秸膜上皮细胞刷状缘的IF-BIZ受体结合并进入肠上皮细胞，继而经门静脉人肝。人体内Vit B12的储存量为2～5mg，其中50%～90%在肝。VitB12主要经粪便、尿排出体外。


内科学 2. Vit B12缺乏的原因 (1）摄入减少：完全素食者因摄入减少导致Vit B12缺乏，正常时，每天有5～10µ,g的Vit B12随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中的Vi t B12，故素食者一般经过10～15年才会发展为Vit B12缺乏。(2）吸收障碍：这是Vit B12缺乏最常见的原因，可见于：①内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黠膜萎缩等；②胃酸和胃蛋白酶缺乏；③膜蛋白酶缺乏；④肠道疾病；⑤先天性内因子缺乏或Vit B12吸收障碍；⑥药物（对氨基水杨酸、新霉素、二甲双肌、秋水仙碱和苯乙双肌等）影响；⑦肠道寄生虫（如阔节裂头练虫病）或细菌大量繁殖消耗Vit B120(3）利用障碍：先天性转钻蛋白II(TC II）缺乏引起Vi t B12输送障碍；麻醉药氧化亚氮可将钻胶氧化而抑制甲硫氨酸合成酶。


内科学 （三）发病机制 叶酸的各种活性形式，包括所－甲基F氏和时，N'o＿甲烯基FH4作为辅酶为DNA合成提供一碳基团。其中最重要的是胸昔酸合成酶催化dUMP甲基化形成dTMP，继而形成dTTPo由于叶酸缺乏，dTTP形成减少，DNA合成障碍、复制延迟。RNA合成所受影响不大，细胞内RNA/DNA比值增大，造成细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，形成巨幼变。骨髓中红系、粒系和巨核系细胞发生巨幼变，分化成熟异常，在骨髓中过早死亡，导致全血细胞减少。DNA合成障碍也累及蒙古膜上皮组织，影响口腔和胃肠道功能。Vit B12缺乏导致甲硫氨酸合成酶催化高半脱氨酸转变为甲硫氨酸障碍，这一反应由N5-F凡提供甲基。因此，厅，F凡转化为甲基FH4障碍，继而引起时，NIO＿甲烯基F凡合成减少。后者是dUMP形成dπP的甲基供体，故dTTP和DNA合成障碍。Vit B12缺乏还可引起神经精神异常，其机制与两个Vit B12依赖性酶（L－甲基丙二酷－CoA变位酶和甲硫氨酸合成酶）的催化反应发生障碍有关。前者催化反应障碍导致神经髓鞠合成障碍，并有奇数碳链脂肪酸或支链脂肪酸掺入髓鞠中；后者催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损。


内科学 （三）发病机制 药物干扰核昔酸合成也可引起巨幼细胞贫血。｛｜自床表现］才．血液系统表现起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等贫血症状。重者全血细胞减少，反复感染和出血。少数病人可出现轻度黄瘟。2.消化系统表现口腔勃膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛。胃肠道蒙古膜萎缩可引起食欲缺乏、恶心、腹胀、腹泻或便秘。2.骨髓象增生活跃或明显活跃。红系增生显著、巨幼变（胞体大，胞质较胞核成熟，“核幼浆老”）；粒系也有巨幼变，成熟粒细胞多分叶；巨核细胞体积增大，分叶过多。骨髓铁染色常增多。 546第六篇血液系统疾病 3.血j青Vit B12、叶酸及红细胞叶酸含量测定血清Vi t B乏）。血清叶酸低于6.8nmoνL(3ng/ml），红细胞叶酸低于227nmoνL(lOOng/叫）（叶酸缺乏）


内科学 546第六篇血液系统疾病 4.真他①胃酸降低、内因子抗体及Schilling试验（测定放射性核素标记的Vit B12吸收情况）阳性（恶性贫血）；②尿高半脱氨酸24小时排泄量增加（Vit B12缺乏）；③血清间接胆红素可稍增高。［诊断］①有叶酸、Vit B12缺乏的病因及临床表现；②外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核分叶过多；③骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现；④血清叶酸和（或）Vit B12Jj(平降低；⑤试验性治疗有效。叶酸或Vit B12治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B12缺乏。｛鉴到诊断］1.造血系统肿瘤性疾病如急性髓系细胞白血病M6型、红血病、骨髓增生异常综合征，骨髓可见巨幼样改变等病态造血现象，叶酸、Vit B12水平不低且补之元效。2.有红细胞自身抗体的疾病如温抗体型自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少，不同阶段的红细胞可因抗体附着“变大”，又有间接胆红素增高，少数病人尚合并内因子抗体，故极易与单纯叶酸、Vit B12缺乏引起的MA混淆。其鉴别点是此类病人有自身免疫病的特征，用免疫抑制剂方能显著纠正贫血。


内科学 546第六篇血液系统疾病 ｛治疗］（一）原发病的治疗有原发病（如胃肠道疾病、自身免疫病等）的MA，应积极治疗原发病；用药后继发的MA，应酌情停药。（二）补充缺乏的营养物质1.叶酸缺乏口服叶酸，每次5～10吨，每日3次。用至贫血表现完全消失；若无原发病，不需维持治疗；如同时有Vit B12缺乏，则需同时注射Vi t B12，否则可加重神经系统损伤。2. Vit B12缺乏肌注Vit B12，每次500µ.g，每周2次；元Vit B12吸收障碍者可口服Vit B12片剂。500附，每日1次，直至血象恢复正常；若有神经系统表现，治疗维持半年到1年；恶性贫血病人，治疗维持终身。［预防］纠正偏食及不良烹调习惯。对高危人群可予适当干预措施，如婴幼儿及时添加辅食；青少年和娃振妇女多补充新鲜蔬菜，亦可口服小剂量叶酸或Vit B12预防；应用干扰核昔酸合成药物治疗的病人，应同时补充叶酸和Vi t B120｛预后］多数病人预后良好；原发病不同，疗程不一。


内科学 （邵宗鸿）第五章再生障碍性贫血 再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA），简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少及所致的贫血、出血、感染综合征。根据病人的病情、血象、骨髓象及预后，通常将该病分为重型（SAA）和非重型（NSAA），也有学者进一步将非重型分为中间型和轻型，还有学者从重型中分出极重型（VSAA）。从病因上AA可分为先天性（遗传性）和后天性（获得性）。获得性AA根据是否有明确病因分为继发性和原发性，原发性AA即无明确病因者。近年多数学者认为T细胞功能异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，和（或）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是获得性AA的主要发病机制。｛流行病学］AA的年发病率在欧美为（0.47～1.37)/10万人口，日本为（I.47~2.40)/10万人口，我国为0.74/10万人口；可发生于各年龄段，青年人和老年人发病率较高；男、女发病率无明显差别。


内科学 回理嚣拍即回班~目脏器l•I、重由忡’~创世吨，v548第六篇血液系统疾病 3.出血均有不同程度的皮肤、蒙古膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片痕斑，口腔带膜有血痕，有鼻出血、牙跟出血、眼结膜出血等。深部脏器出血时可见呕血、咯血、便血、血尿、阴道出血、眼底出血和颅内出血，后者常危及病人的生命。 （二）非重型再生障碍性贫血（NSM)起病和进展较缓慢，病情较重型轻。 血，女性病人有阴道出血。出血较易控制。久治元效者可发生颅内出血。 第五章再生障碍性贫血549 例不低且易见“红系造血岛”，Thl:Th2降低（Th2细胞比例增高）、cns·B细胞比例增高，血清IL-4和IL-10水平增高，对糖皮质激素、大剂量静脉滴注丙种球蛋白、CD20单克隆抗体或环磷酷胶的治疗反应较好。至黄瘟、腹水，骨髓中成熟组织细胞明显增生且可有噬血现象。｛治疗｝（一）支持治疗1.保护措施预防感染（注意饮食及环境E生，SAA保护性隔离）；避免出血（防止外伤及剧烈活动）；杜绝接触各类危险因素（包括对骨髓有损伤作用和抑制血小板功能的药物）；酌情预防性给予抗真菌治疗；必要的心理护理。


内科学 2.对症治疗 (1）纠正贫血：通常认为血红蛋白低于60g/L且病人对贫血耐受较差时，可输血，但应防止输血过多。(2）控制出血：用促凝血药（止血药），如酣磺乙胶（止血敏）等。合并血浆纤溶酶活性增高者可用抗纤溶药，如氨基己酸（泌尿生殖系统出血病人禁用）。女性子宫出血可肌注丙酸辜酬。输浓缩血小板对血小板减少引起的严重出血有效。当任意供者的血小板输注无效时，改输HLA配型相配的血小板。凝血因子不足（如肝炎）时，应予纠正。(3）控制感染：感染性发热，应取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作细菌培养和药敏试验，并用广谱抗生素治疗；待细菌培养和药敏试验有结果后再换用敏感窄谱的抗生素。长期广谱抗生素治疗可诱发真菌感染和肠道菌群失调，真菌感染可用两性霉素B等。


内科学 2.对症治疗 (4）护肝治疗：AA常合并肝功能损害，应酌情选用护肝药物。(5）怯铁治疗：长期输血的AA病人血清铁蛋白水平增高，血清铁蛋白超过1000µ,g/L，即“铁过载”，可酌情予桂铁治疗。(6）疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致骨髓衰竭或AA复发，故除非绝对需要否则不主张接种疫苗。造血干细胞移植后，推荐AA病人规律接种的疫苗除外。（二）针对发病机制的治疗1.免疫抑制治疗造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应（如肝、肾功能损害，牙跟增生及消化道反应）、血药浓度等调整用药剂量和疗程。(3）其他：有学者使用CD3单克隆抗体、吗替麦考酣醋（MMF）、环磷酷胶、甲泼尼龙等治疗SAA。2.促造血治疗(1）雄激素：适用于全部AA。常用4种：司坦睡醇（康力龙江吨，每日3次；十一酸辜酬（安雄？ 550第六篇血液系统疾病 40～80吨，每日3次；达那嗖0.2g，每日3次；丙酸辜酣lOOmg/d肌注。疗程及剂量应视药物的作用效果和不良反应（如男性化、肝功能损害等）调整。


内科学 550第六篇血液系统疾病 (2）造血生长因子：适用于全部AA，特别是SAA。常用粒－单系集落剌激因子（GM-CSF）或粒系集落剌激因子（G-CSF），剂量为5µg/(kg. d）；红细胞生成素（EPO），常用50～lOOU/(kg·d）。一般在免疫抑制剂治疗SAA后使用，剂量可酌减，维持3个月以上为宜。艾曲波帕是血小板受体激动剂，美国FDA已批准应用于SAA免疫抑制治疗未完全痊愈病人的治疗，50mg，每日1次口服。重组人血小板生成素（TPO），已有单中心研究显示其对AA的疗效，ATG后每周3次，每次15ooou，可提高病人的血液学缓解率及促进骨髓恢复造血。3.造血干细胞移植对40岁以下、无感染及其他并发症、有合适供体的SAA病人，可首先考虑异基因造血干细胞移植。[AA的疗娘标准｝1.基本治愈贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达llOg/L，中性粒细胞达1.5×109/L，血小板达100×109/L，随访1年以上未复发。


内科学 550第六篇血液系统疾病 2.缓解贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/L、女性达lOOg/L，白细胞达3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。3.明显进步贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。4.无效经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。｛预防｝加强劳动和生活环境保护，避免暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质（如苯类化合物等），尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物。［预后］如治疗得当，NSAA病人多数可缓解甚至治愈，仅少数进展为SAA-E型。SAA发病急、病情重、以往病死率极高（>90%）；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍有约1/3的病人死于感染和出血。（邵宗鸿）


内科学 第六章溶血性贫血第一节概述｛定义］ 溶血（hemolysis）是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。骨髓具有正常造血6～8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血（hemolytic anemia, HA）；当溶血发生而骨髓能够代偿时，可元贫血，称为溶血状态（hemolytic state）。HA占全部贫血的5%左右，可发生于各个年龄阶段。 [HA的临床分类｝ 溶血性贫血有多种临床分类方法，按发病和病情可分为急性溶血和慢性溶血（详见临床表现）；按溶血的部位可分为血管内洛血和血管外溶血（详见发病机制）；按病因可分为红细胞自身异常和红细胞外部因素，如下所述：（一）红细胞自身异常所致的HA(I）遗传性红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性棘形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等。


内科学 [HA的临床分类｝ (2）获得性血细胞膜糖磷脂酷肌醇（GPI）锚链膜蛋白异常：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH）。2.遗传性红细胞酶缺陷(1）磷酸戊糖途径酶缺陷：如葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症等。(2）无氧糖酵解途径酶缺陷：如丙嗣酸激酶缺乏症等。此外，核昔代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。3.遗传性珠蛋白生成障碍(1）珠蛋白肤链结构异常：如异常血红蛋白病。(2）珠蛋白肤链数量异常：如珠蛋白生成障碍性贫血，即地中海贫血。（二）红细胞外部因素所致的HA(1）自身免疫性HA：温抗体型或冷抗体型（冷凝集素型、D-L抗体型）HA；原发性或继发性（如SLE、病毒或药物等）HA。'(2）同种免疫性HA：如血型不相容性输血反应、新生儿HA等。 2.血管性HA (1）微血管病性HA：如血栓性血小板减少性紫癫／溶血尿毒症综合征（πP/HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、败血症等。(2）瓣膜病：如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心脏瓣膜、血管炎等。(3）血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿。3.生物因素蛇毒、症疾、黑热病等。


内科学 2.血管性HA 4.理化因素大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯胁、亚硝酸盐类等中毒，可因引起获得性高铁血红蛋白血症而溶血。 （二）红系代偿性增生 溶血后可引起骨髓红系代偿性增生，此时外周血网织红细胞比例增加，可达0.05～0.20。血涂片检查可见有核红细胞，严重溶血时尚可见到幼稚粒细胞。骨髓涂片检查显示骨髓增生活跃，红系比例增高，以中幼和晚幼红细胞为主，粒红比例可倒置。部分红细胞内含有核碎片，如Howell-Jolly小体和Cabot环。 注：＊为血管内溶血的实验室检查［治疗］ 1.病因治疗针对HA发病机制的治疗。如药物诱发的溶血性贫血，应立即停药并避免再次用药；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等。2.对症治疗针对贫血及HA引起的并发症等的治疗。如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等。 第二节遗传性球形红细胞增多症 遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis, HS）是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血，临床特点为自幼发生的贫血、间歇性黄症和脾大。


内科学 554第六篇血液系统疾病｛治疗］ 脾切除对本病有显著疗效。术后90%的病人贫血及黄瘟可改善，但球形细胞依然存在。脾切除后可发生致命的肺炎链球菌感染（特别是＜6岁的小儿），故需严格掌握适应证，儿童重型HS，手术时机尽可能延迟到6岁以上；年长儿和成人HS，如病情轻微无需输血，则无强烈手术指征。手术方式应首选腹腔镜切脾，脾脏次全切除术也是一种选择。手术前、后需按期接种疫苗。贫血严重时需输注红细胞，应注意补充叶酸以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象。 本病预后良好，少数死于溶血危象或脾切除后并发症。第三节红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症（e巧throcyte glucose-6-phosphate dehydrogenase defi”ciency）是指参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢的G-6-PD活性降低和（或）酶性质改变导致的以溶血为主要表现的一种遗传性疾病，是已发现的20余种遗传性红细胞酶病中最常见的一种。本病是一种全球性疾病，以东半球热带和亚热带多见。我国以广西某些地区（15.7%）、海南岛黎族（13.7%）和云南省傣族多见，黄河流域及黄河以北地区较少见。


内科学 第六章溶血性贫血555 2.红细胞G-6”PD活性定量测定是确定G-6-PD缺乏最可靠的方法，具有确诊价值。本病酶活性为正常的10%～60%，但在急性溶血期及恢复期G-6-PD活性可正常或接近正常。通常在急性溶血后2～3个月后复查能较为准确地反映病人的G-6-PD活性。有多种方法，测定结果较正常平均值低40%以上具有诊断意义。3.基因突变型分析用于鉴定G-6-PD基因突变的类型和多态性，也可用于产前诊断。4.红细胞海因小体（Heinz body）生成试验G-6-PD缺乏的红细胞内可见海因小体，计数>5%有诊断意义。但该试验缺乏特异性，也可见于其他原因引起的溶血。［诊断｝G-6-PD缺乏症的诊断主要依靠实验室证据。对于有阳性家族史，病史中有急性溶血特征，有食蚕豆或服药等诱因者，应考虑本病并进行相关检查。如筛选试验中有两项中度异常或一项严重异常，或定量测定异常即可确立诊断。


内科学 第六章溶血性贫血555 ｛治疗］在没有外源性氧化剂作用的情况下，绝大多数G-6-PD缺陷者的红细胞表现正常，因此G”6-PD缺陷者本身不需要治疗。防治原则为避免氧化剂的摄入、积极控制感染和对症治疗。对急性溶血者，应去除诱因，注意纠正水、电解质、酸碱失衡和肾功能不全等。输注红细胞（避免亲属血）可改善病情。患本病，的新生儿发生溶血伴核黄瘟，可应用换血、光疗或苯巴比妥注射。 第四节血红蛋白病 血红蛋白病（hemoglobinopathy）是一组遗传性溶血性贫血，分为珠蛋白肤链合成数量异常（珠蛋白生成障碍性贫血）和异常血红蛋白病两大类。血红蛋白由亚铁血红素和珠蛋白组成。每一个血红蛋白含有2对珠蛋白肤链，一对为α链（α链和毛链），另一对为非α链（ε、自、γ及8链）。每一条肤链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。人类血红蛋白由2对（4条）血红蛋白单体聚合而成。正常人出生后有3种血红蛋白：①血红蛋白A(HbA，α2日2，占95%以上）；②血红蛋白A2(HbA2，α282'占2%～3%）；③胎儿血红蛋白（HbF，问γ2，约占1%）。


内科学 一、珠蛋白生成障碍性贫血 原名地中海贫血（thalassemia）、海洋性贫血，因某个或多个珠蛋白基因异常引起一种或一种以上珠蛋白肤链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡，引起正常血红蛋白合成不足和过剩的珠蛋白肤链在红细胞内聚集形成不稳定产物。前者引起小细胞低色素性贫血，后者可导致无效红细胞生成（骨髓内破坏）及溶血。根据受抑制的肤链不同分为有α、自、8、8日和协珠蛋白生成障碍性贫血，最常见的为α和白珠蛋白生成障碍性贫血。本病呈世界性分布，多见于东南亚、地中海区域，我国西南、华南一带为高发地区。


内科学 （一）α珠蛋白生成障碍性贫血 主要为α珠蛋白基因缺失所致，少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起，导致α珠蛋白肤链合成完全或部分不足。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα／αα）。病人临床表现的严重程度取决于遗传有缺陷α基因的数目。α链合成减少使含有此链的3种血红蛋白（HbA, HbA2,HbF）合成减少。在胎儿及新生儿导致γ链过剩，聚合形成Hb Bart（γ4）；在成人导致。链过剩，形成血红蛋白H(HbH，队）。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力，造成组织缺氧；由于川和队四聚体是可溶性的，所以在骨髓内的红细胞不出现明显沉淀，故α珠蛋白生成障碍性贫血没有严重的元效造血。然而，HbH可在红细胞老化时沉淀，形成包涵体（靶形红细胞），造成红细胞僵硬和膜损伤，导致红细胞在脾内被破坏，引起溶血。根据α基因缺失的数目和临床表现分为以下几类：1.静止型（1个α基因异常）、标准型（2个α墓因异常）α珠蛋白生成障碍性贫血静止型为携带者，α／自链合成比0.9，接近正常1.0，元临床症状。标准型病人，旷日链合成比约0.6，元明显临床表现，红细胞呈小细胞低色素性。经煌焦油蓝温育后，少数红细胞内有HbH包涵体。血红蛋白电泳无异常发现。2. HbH病（3个α基因异常）α／白链合成比0.3～0.6，临床表现为轻至中度贫血。患儿出生时情况良好，生长发育正常，出生1年后出现贫血和脾大。娃1辰、感染或服用氧化剂药物可、加重贫血。红细胞低色素性明显，靶形细胞可见，红细胞渗透脆性降低。可见大量HbH包涵体，血红蛋白电泳分析HbH占5%～40%。3. Hb Bart胎儿水肿综合征（4个α基因异常）α链绝对缺乏，γ链自相聚合成Hb Bart("(4），是α海洋性贫血中最严重的类型。胎儿多在娃振30～40周宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大，称为Hb Bart胎儿水肿综合征。患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡。血红蛋白电泳见Hb Bart占80%～100%。 （二）13珠蛋白生成障碍性贫血 自珠蛋白基因缺陷导致自珠蛋白链合成受抑，称为自珠蛋白生成障碍性贫血。正常人自父母双方各继承一个自珠蛋白基因，若继承了异常的自基因，则户链合成减少或缺乏，α链相对增多，γ和＆链可代偿性合成，致HbA2（α202）和HbF（α2'Y2）增多。未结合的α链极难溶解，在红细胞前体及其子代细胞中沉淀。这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏（无效红细胞生成）；过剩的α链产生高铁血红素，继而造成红细胞膜结构损伤。少数能进人外周的红细胞，很快被脾和肝清除。脾脏的进行性肿大导致血液稀释也加重贫血。由此造成的严重贫血可使循环中EPO水平增高，骨髓和髓外造血组织增生明显，造成骨髓畸形和不同程度的生长及代谢紊乱。根据贫血的严重程度，分为以下类型：珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病，根据家族史、临床表现和实验室检查结果，临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应（PCR）及寡核昔酸探针杂交法等进行基因分析，可进一步作出基因诊断。 ｛治疗和预防］ 根据疾病类型及病情程度，主要是对症治疗，如输红细胞、防止继发性血色病及脾切除。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。脾切除适用于输血量不断增加，伴脾功能亢进及明显压迫症状者。有HLA相匹配的供者，可行异基因造血干细胞移植，是目前唯一的根治措施。虽然轻型病人不需治疗，但病人间婚配可能产生重型珠蛋白生成障碍性贫血患儿，产前基因诊断可有效预防严重珠蛋白生成障碍性贫血胎儿出生，对遗传保健有重要意义。 二、异常血红蛋白病 是一组遗传性珠蛋白链结构异常的血红蛋白病。90%以上表现为单个氨基酸替代，其余少见的异常包括双氨基酸的替代、缺失、插入、链延伸、链融合。结构异常可发生于任何一种珠蛋白链，但以自珠蛋白链受累为常见。肤链结构改变可导致血红蛋白功能和理化性质的变化或异常，表现为溶解度降低形成聚集体（如血红蛋白白、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等，以榕血、发钳、血管阻塞为主要临床表现，绝大多数为常染色体显性遗传病。1.镰状细胞贫血又称血红蛋白S(HhS）病，主要见于黑种人。因自珠蛋白链第6位谷氨酸被额氨酸替代所致，以常染色体显’性方式遗传。HbS在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。可造成以下病理现象：①溶血：这类细胞机械脆性增高，变形性差，易发生血管外和血管肉瘤血；②血管阻塞：系僵硬的红细胞在微循环中痕滞所致，亦与血管内皮的炎性活化有关。杂合子一般不发生镰变和贫血。纯合子多于出生半年后出现临床表现。主要症状为：①溶血：黄症、贫血及肝、脾大；②急性事件：病情可急剧加重或出现危象，血管阻塞危象最为常见，可造成肢体或脏器的疼痛或功能障碍甚至坏死，其他急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等，可出现病情急剧变化，甚至危及生命。红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断。本病治疗主要是对症治疗，包括各种急性事件、危象的预防和处理，抗感染、补液和输血等，是基腮能够诱导HbF合成，HbF有抗镰变作用，可以在一定程度上缓解病情和疼痛。异基因造血干细胞移植为根治本病的措施。多次输血的病人需注意铁过载。2.不稳定血红蛋白病本病是由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变，形成不稳定血红蛋白，有120余种。不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体，使红细胞变形性降低和膜通透性增加，易于在脾脏内被破坏。本病呈常染色体显性遗传，杂合子发病。轻者元贫血，发热或氧化性药物可诱发溶血。病人海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变性试验阳性。本病一般不需特殊治疗，控制感染和避免服用磺胶类及其他氧化药物。3.血红蛋白M(HbM）病HbM是由于珠蛋白肤链发生氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁（Fe3＋）状态，至今共发现7种变异类型。本病的发病率很低，为常染色体显性遗传，病人均为杂合子型。病人可有发生甘，榕血多不明显。实验室检查可见高铁血红蛋白增高，但一般不超过30%'有异常血红蛋白吸收光谱。本病不需治疗。4.氧亲和力异常的血红蛋白病本病是由于珠蛋白肤链发生氨基酸替代，改变了血红蛋白的立体空间构象，造成其氧亲和力的异常（增高或降低），氧解离曲线的改变（左移或右移），引起血液向组织供氧能力的改变。氧亲和力降低的血红蛋白病，血红蛋白的输氧功能不受影响，动脉氧分压和组织氧合正常，但因高铁血红蛋白增多，出现发生甘。氧亲和力增高的血红蛋白病，存在氧解离障碍，引起动脉氧饱和度下降和组织缺氧，可出现代偿性红细胞增多。氧亲和力增高的血红蛋白病更具有病理和临床意义，测定氧解离曲线有助于与真性红细胞增多症相鉴别，如出现明显的血液高薪滞征象应予对症治疗。5.真他HbE病是由于珠蛋白白链第26位谷氨酸被赖氨酸替代，因谷／赖氨酸理化性质相同，故对血红蛋白稳定性和功能影响不大。为常染色体不完全显性遗传，杂合子不发病，纯合子仅有轻度溶血，呈小细胞低色素性贫血，靶形细胞增多（25%～759毛）。HbE病为我国最常见的异常血红蛋白病，广东及云南省多见。血红蛋白电泳HbE可高达90%，因E对氧化剂不稳定，异丙醇试验多呈阳性。 第五节自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性溶血’l主贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）系因免疫调节功能发生异常，产生抗自身红细胞抗体致使红细胞破坏的一种HA。根据有元病因分为原发性和继发性AIHA；根据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型和冷抗体型~：／＿11. 一、温抗体型AIHA［病因和发病机制］ 占AIHA的80%～90%，抗体主要为IgG，其次为口，少数为lgA和IgM,37℃最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞表面。致敏的红细胞主要在单核－巨噬细胞系统内破坏，发生血管外溶血。IgG抗体和C3同时存在，引起的溶血最重；C3单独存在，引起的溶血最轻。研究发现AIHA存在Thl/Th2细胞失衡，Th2细胞功能异常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg细胞异常。约50%的温抗体型AIHA原因不明，常见的继发性病因有：①淋巴细胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；②自身免疫性疾病，如SLE等；③感染，特别是病毒感染；④药物，如青霉素、头抱菌素等。 继发性病人常有原发病的表现。［实验室检查］ 1.血象及骨髓象贫血轻重不一，多呈正细胞正色素性；网织红细胞比例增高，洛血危象时可高达0.50；白细胞及血小板多正常，急性恪血阶段白细胞可增多。外周血涂片可见数量不等的球形红细胞及幼红细胞；骨髓呈代偿性增生，以幼红细胞增生为主，可达80%。再障危象时全血细胞减少，网织红细胞减低，甚至缺如；骨髓增生减低。2.抗人球蛋白试验（Coombs试验）直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性是本病最具诊断意义的实验室检查，主要为抗IgG及抗补体C3型。间接抗人球蛋白试验（IAT）可为阳性或阴性。 3.溶血相关的其他实验室检查见本章第一节。｛诊断｝ 有洛血性贫血的临床表现和实验室证据，DAT阳性，冷凝集素效价在正常范围，近4个月内无输血和特殊药物应用史，可诊断本病。少数Coombs试验阴性者需与其他溶血性贫血（特别是遗传性球形红细胞增多症）鉴别。另外，依据能否查到病因可诊断为继发性或原发性AIHA。｛治疗］（一）病因治疗积极寻找病因，治疗原发病。（二）控制溶血发作1.糖皮质激素首选治疗，有效率80%以上。常用泼尼松l～I.5mg/(kg·d）口服，急性溶血者可用地塞米松、甲泼尼龙等静脉滴注。糖皮质激素初始剂量应维持3～4周，用至血细胞比容＞0.3或者血红蛋白水平稳定于lOOg/L以上时考虑减量。减量速度酌情而定，一般每周5～lOmg，小剂量泼尼松（5～l Omg/d）持续至少3～6个月。若使用推荐剂量治疗4周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药。足量糖皮质激素治疗3周病情无改善，则视为激素治疗元效。2.脾切除二线治疗，有效率约60%。指征：①糖皮质激素无效；②泼尼松维持量＞lOmg/d;③有激素应用禁忌证或不能耐受。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。3.利妥昔单抗（rituximab)是一种直接针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，通常用于治疗B细胞淋巴瘤。用于治疗AIHA是基于其可特异性清除B淋巴细胞，其中包括产生红细胞自身抗体的淋巴细胞。但其作用机制可能更为复杂。脾切除元效的病人利妥昔单抗可能有效。标准用法375mg/(m2·w），连续4周，一年有效率80%至几乎100%。监测B淋巴细胞水平可指导控制药物并发症，包括感染、进行性多灶性白质脑病等。 第六章j窑血性贫血559 4.其他免疫抑制剂指征：①糖皮质激素和脾切除都不缓解者；②有脾切除禁忌证；③泼尼松维PNH具有血栓形成倾向，机制尚未明确，可能与血小板被补体激活、溶血造成的促凝物质增加、纤维蛋白生成及溶解活性异常等因素有关。｛｜自床表现］1.贫血可有不同程度的贫血。贫血原因除血管内溶血外，少部分病人可转为AA-PNH综合征，因骨髓衰竭导致贫血；若溶血频繁发作，因持续含铁血黄素尿而引起缺铁，导致贫血加重。2.血红蛋白尿晨起血红蛋白尿是本病典型表现，约1/4病人以此为首发症状，重者尿液外观呈酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等；轻者仅为尿隐血试验阳’性。睡眠后溶血加重的机制尚未阐明，可能与睡眠中血液酸化有关。此外，感染、输血、劳累、服用铁剂等可诱发血红蛋白尿。3.血细胞减少的表现PNH为骨髓衰竭性疾病，除贫血外，可出现中性粒细胞及血小板减少。中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，如支气管、肺、泌尿系统感染等。血小板减少可有出血倾向，严重出血为本病死因之一。4.血栓形成病人有血栓形成倾向，约1/3病人并发静脉血栓形成，常发生于不同寻常的部位。肝静脉最常见，引起Budd-Chiari综合征，为PNH最常见的死亡原因。其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉等，并引起相应临床表现。动脉栓塞少见。我国病人血栓形成相对少见，发生率为3%～11%，以肢体浅静脉为主，内脏血栓少见。5.平渭肌功能障碍腹痛，食管瘟孪，吞咽困难，勃起功能障碍为常见症状，可能与溶血产生大量游离血红蛋白使一氧化氮（NO）耗竭致平滑肌功能障碍有关。［实验室检查｝（一）血象贫血常呈正细胞或大细胞性，也可出现小细胞低色素性贫血；网织红细胞增多，但不如其他HA明显；粒细胞通常减少；血小板多为中到重度减少。约半数病人全血细胞减少。血涂片可见有核红细胞和红细胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生活跃或明显活跃，尤以红系明显，有时可呈增生低下骨髓象。长期尿铁丢失过多，铁染色示骨髓内、外铁减少。（三）血管内溶血检查见本章第一节。（囚）诊断性试验针对PNH红细胞的补体敏感性及血细胞膜上GPI锚链膜蛋白缺乏的相关检查。1.流式细胞术检测CD55和CD59粒细胞、单核细胞、红细胞膜上的CD55和CD59表达下降。2.流式细胞术检测晴水气单胞菌溶素变异体嗜水气单胞菌产生的嗜水气单胞菌溶素前体可以特异性地结合CPI锚链蛋白。通过流式细胞术检测外周血粒细胞和单核细胞经荧光标记的变异体(fluorescent aerolysin, FLAER），可以区分GPI蛋白阳性和阴性细胞。目前FLAER一般用于有核细胞的检测，不能评价红细胞PNH克隆，是PNH检测的新方法，更敏感、更特异，特别是对检测微小PNH克隆敏感性较高，且不受输血和溶血的影响。


内科学 第六章j窑血性贫血559 3.特异性血清学试验酸溶血试验（Ham试验）、煎糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验，这些试验敏感度和特异度均不高。［诊断与鉴到诊断］临床表现符合PNH，实验室检查具备以下l项或2项者均可诊断，1、2两项可以相互佐证。1.酸化血清溶血试验（Ham试验）、煎糖溶血试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中，凡符合下述任何一种情况即可诊断。(]）两项以上阳性。 第六章溶血性贫血561 (2）一项阳性但是具备下列条件：①两次以上阳性。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血性疾病。


内科学 第六章溶血性贫血561 2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性的中性粒细胞或红细胞＞10%(5%~10%为可疑），或FLAER阴性细胞＞1%。本病需与自身免疫性HA（尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征）、骨髓增生异常综合征及AA等鉴别。[PNH分类（国际PNH工作组）｝3.亚临床型PNH病人有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据。｛治疗］（一）支持对症治疗1.输血必要时输注红细胞，宜采用去白红细胞。2.雄激素可用十一酸辜酣、达那嗖、司坦瞠醇等剌激红细胞生成。3.铁剂如有缺铁证据，小剂量（常规量的1/3～1/10）铁剂治疗，如有溶血应停用。（二）控制溶血发作1.糖皮质激素对部分病人有效。可给予泼尼松0.25～lmg/(kg·d），为避免长期应用的副作用，应酌情短周期应用。2.碳酸氢铀口服或静脉滴注5%碳酸氢纳，碱化血液、尿液。


内科学 第六章溶血性贫血561 （三）血栓形成的防治对于发生血栓者应给予抗凝治疗。对是否采取预防性抗凝治疗尚无定论。（四）异基因造血干细胞移植仍是目前唯一可能治愈本病的方法。但PNH并非恶性病，且移植有一定风险，应严格掌握适应证。｛预后｝PNH病人中位生存期10～15年。部分病程较长的病人病情逐渐减轻，出现不同程度的自发缓解。主要死亡原因是感染、血栓形成和出血。PNH除可转变成AA外，少数病人转化为MDS或急’性白血病，预后不良。（高素君） 日1空咒~~日1嚣目匪al:一回隅~™＇·第七章自细胞减少和粒细胞缺乏症 白细胞减少（leukopenia）指外周血白细胞总数持续低于4.0×109/L。中性粒细胞减少(neutropenia）是指中性粒细胞绝对计数在成人低于2.0×109/L，儿童~10岁低于1.8xl09/L或＜10岁低于l.5xl09/L；中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L时，称为粒细胞缺乏症（agranulocytosis）。


内科学 3.促进粒细胞生成 (1）重组人集落刺激因子：可促进中性粒细胞增殖和释放，并增强其吞噬杀菌及趋化功能。目前临床上常用的是重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重组人粒细胞，巨噬细胞集落剌激因子(rhGM-CSF）。rhG-CSF较rhGM-CSF作用强而快，常用剂量为2～10µιI(kg·d），常见的副作用有发热、肌肉骨髓酸痛、皮彦等。依据中性粒细胞减少的病因不同，rhG-CSF应用的指征和剂量不尽相同。(2）其他：可应用B族维生素（维生素B4、民）、监肝醇、利血生等药物，疗效不确切。4.免疫仰制剂自身免疫性粒细胞减少和免疫机制所致的粒细胞缺乏可用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。｛预后｝与中性粒细胞减少的程度、持续时间、进展情况、病因及治疗措施有关。轻、中度者，若不进展则预后较好。粒细胞缺乏症者病死率较高。（高素君） 第八章骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征（myelod）叩lastic syndromes, MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的异质性髓系肿瘤性疾病。任何年龄男、女均可发病，约80%病人大于60岁。


内科学 第八章骨髓增生异常综合征 ［病因和发病机制］原发性MDS的确切病因尚不明确，继发性MDS见于皖化剂、拓扑异构酶抑制剂、放射线、有机毒物等密切接触者。MDS是起源于造血干细胞的克隆性疾病，异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态、元效造血，并呈现高风险向AML转化趋势。部分MDS病人可发现造血细胞中有基因突变或表观遗传学改变或染色体异常或骨髓造血微环境异常，这些异常改变可能参与MDS的多因素、多步骤、连续动态的发生发展过程。


内科学 ［分型及｜自床表现］ 法美英（FAB）协作组主要根据MDS病人外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractory anemia, RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RA with ringed sideroblasts, RAS/RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts, RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB in transformation, RAEB-t）、慢’Ii粒－单核细胞性白血病（chronic myelomonocytic leukemia, CMML), MDS的分型见表6-8-1。


内科学 ［分型及｜自床表现］ FAB类型外周血骨髓RA原始细胞＜1%原始细胞＜5%RAS原始细胞<1%原始细胞＜5%，环形铁幼粒细胞〉有核红细胞15%RAEB原始细胞＜5%原始细胞5%～20%RAEB-t原始细胞~5%原始细胞＞20%而<30%；或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞＜5%，单核细胞绝对值＞1×原始细胞5%～20%109/L世界卫生组织（WHO）提出了新的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为AML，并将CMML归为MDS/MPN（骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性肿瘤）。2016年版WHO标准更加强调病态造血累及的细胞系和骨髓中原始细胞比例，删除了“难治性贫血”命名。将有5号染色体长臂缺失伴或不伴其他一种染色体异常（除外7号染色体异常）的MDS独立为伴有孤立坷的MDS；增加了MDS未能分类（MDS-U）。目前临床MDS分型中平行使用着FAB和WHO标准，见表6-8-2。


内科学 ［分型及｜自床表现］ 几乎所有的MDS病人都有贫血症状，如乏力、疲倦。约60%的MDS病人有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS病人容易发生感染，约有20%的MDS死于感染。40%～60%的MDS病人有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。RA和RARS病人多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期3～6年，白血病转化率5%～15%。RAEB和RAEB-t多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴有脾大，病情进展快，中位生存病态细胞减少环形铁粒幼骨髓和外周分型造血系列1细胞%血原始细胞常规核型分析注：＇血细胞减少的定义：血红蛋白＜IOOglL，血小板计数＜100×109/L，中性粒细胞绝对计数＜I.8xl09/L，极少数情况下，MOS可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少；外周血单核细胞必须＜l×109/L。2如果存在SF3Bl突变。3外周血1%的原始细胞必须有两次不同场合检查的记录。4若环形铁粒幼细胞注15%的病例有红系明显病态造血，则归类为MDS-RS-SLD时间分别为12个月和5个月，RAEB的白血病转化率高达40%以上。


内科学 ［分型及｜自床表现］ CMML以贫血为主，可有感染和（或）出血，脾大常见，中位生存期约20个月，约30%转变为AML。｛实验室检查］1.血象和骨髓象持续一系或多系血细胞减少：血红蛋白<l OO g/L、中性粒细胞<l.8×109/L、血小板＜100×109/L。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增生减低。MDS病人的病态造血见表6-8-3。2.细胞遗传学检查40%～70%的MDS有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以＋8、-5/Sq－、－7/7q-,20q－最为常见。利用荧光原位杂交技术（FISH），可提高细胞遗传学异常的检出率。3.病理检查骨髓病理活检可提供病人骨髓内细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息，有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病。4.免疫学检查流式细胞术可检测到MDS病人骨髓细胞表型存在异常，对于低危组MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴别诊断有一定价值。566第六篇血液系统疾病细胞核核出芽核分叶减少小巨核细胞核间桥(11呈Pelger-Hu居t; pelgeriod)核少分叶核碎裂不规则核分口十增多多核（正常巨核细胞为单核分叶）


内科学 多核核多分叶巨幼样变 细胞质环状铁粒幼细胞胞体小或异常增大空泡颗粒减少或无颗粒PAS染色阳性假Chediak拍gashi颗粒5.分子生物学检查使用高通量测序技术，多数MDS病人骨髓细胞中可检出体细胞性基因突变，对MDS的诊断及预后判断有潜在应用价值。 第八章骨髓增生异常综合征567细胞遗传学．极好好极差3一差 骨髓原始细胞（%)主主2>2~<55-10>10血红蛋白（g/L)二dOO80~<100<80中性粒细胞绝对值（xl09/L)主0.8<0.8血小板（×109/L);;:,10050~<100<50注：·极好：del(ll q),-Y；好：正常核型，del(20q),de!(12时，de!(Sq)I de!(Sq）附加另一种异常；中等吨，de!(7q), I(17q),+19、及其他1个或2个独立克隆的染色体异常；差：－7,inv(3)/t(3q)/del(3q),-7/7q－附加另一种异常，复杂异常（3个）；极差，复杂异常（3个以上）


内科学 第八章骨髓增生异常综合征567细胞遗传学．极好好极差3一差 5.联合化疗对体能状况较好，原幼细胞偏高的MDS病人可考虑联合化疗，如惠环类抗生素联合阿糖胞昔、预激化疗或联合去甲基化药物，部分病人能获一段缓解期。MDS化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔离保护。6.异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MDS的疗法。IPSS-R中相对高危组病人首先应考虑是否适合移植，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者。相对低危组病人伴输血依赖且去甲基化药物治疗元效者，也可考虑在铁负荷降低后行移植。 （吴德沛）部~~回建国目噩噩田喝硅和再审第丸章自血病第一节概述 白血病（leukemia）是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停撒在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。


内科学 （吴德沛）部~~回建国目噩噩田喝硅和再审第丸章自血病第一节概述 根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(acute leukemia, AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（chronic leukemia, CL）的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia, AML）。CL则分为慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）、慢性淋巴细胞白血病（c hroni c lymphocytic leukem风CLL）及少见类型的白血病如：毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等。


内科学 （吴德沛）部~~回建国目噩噩田喝硅和再审第丸章自血病第一节概述 ［发病情况］我国白血病发病率为（3～4)/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，臼血病居第6位（男）和第7位（女）；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。我国AL比CL多见（约5.5:1），其中AML最多（1.62/10万），其次为ALL(0.69/10万）,CML(0.39/10万）,CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性（l.81:1）。成人AL中以AML多见，儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病总发病率的5%，而在欧美国家则占25%～30%。［病因和发病机制］人类白血病的病因尚不完全清楚。3.化学因素多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。乙双吗琳是乙亚胶的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用。抗肿瘤药物中烧化剂和拓扑异构酶E抑制剂有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。


内科学 （吴德沛）部~~回建国目噩噩田喝硅和再审第丸章自血病第一节概述 4.遗传因素家族性白血病约占白血病的0.7%。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为l/5，比双卵孪生者高12倍。Down综合征（唐氏综合征）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达到／10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（保儒面部毛细血管扩张）、共济失调，毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等病人的白血病发病率均较高。5.真他血液病某些血液病最终可能发展为白血病，如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说。其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因的决定性突变（如刷、myc等基因突变），激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和（或）生存优势、多有凋亡受阻；其二，一些遗传学改变（如形成PML/RARA等融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。


内科学 第二节急性白血病 急性白.Ifn.病（acute leukem风AL）是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。 ［分类｝ 对AL，目前临床并行使用法美英（FAB）分型和世界卫生组织（WHO）分型。FAB分型是基于对病人骨髓涂片细胞形态学和组织化学染色的观察与计数，是最基本的诊断学依据。WHO分型是整合了白血病细胞形态学（mo叩hology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学特征（molecular biology)（简称MICM）的新分型系统，可为病人治疗方案的选择及预后判断提供帮助。 （一）AL的FAB分型1. AML的FAB分型 Mo（急性髓细胞白血病微分化型，min粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B~日d性细胞＜3%；在电镜下，MPO阳性；CD33或CD13等髓系抗原可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。


内科学 （一）AL的FAB分型1. AML的FAB分型 M1（急性粒细胞白血病未分化型，AML without mat uration）：原粒细胞（I型＋II型，原粒细胞质中元颗粒为I型，出现少数颗粒为E型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90%以上，其中至少3%以上细胞为MPO阳性。M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation）：原粒细胞占骨髓NEC的30%～89%'其他粒细胞注10%，单核细胞＜20%。M3（急性早幼粒细胞白血病，acute promyelocytic leukemia, APL）：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中；？！30%。M4（急性粒－单核细胞白血病，ac ute myelomonocytic leukemia, AMMoL）：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞；？！20%，各阶段单核细胞；？！20%。


内科学 （一）AL的FAB分型1. AML的FAB分型 M4Eo(AML with eosi nophilia）：除上述风型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中注5%。Ms（急性单核细胞白血病，acu te monocytic leukemia, AMoL）：骨髓NEC中原单核、幼单核；？！30%'且原单核、幼单核及单核细胞二~80%。如果原单核细胞二主80%为M5.,<80%为Msb M6（红白血病，e1ythroleukemia, EL）：骨髓中幼红细胞二~50%, NEC中原始细胞（I型＋II型）


内科学 二三30%。 M1（急性巨核细胞白血病，acute megakar）咄las tic leukemia, AMeL）：骨髓中原始巨核细胞法30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。~＜IT铀2. ALL的FAB分型L，：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径~12µm）为主。L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12µm）为主。L3(Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞质嗜碱性，1. AML的WHO分型（2016年）(1）伴重现性遗传学异常的AML AML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNXI-RUNXJTJ AML伴inv(16)(p13.1q22）或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYHll APL伴PML-RARA AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);Mι，T3-KMηA AML伴t(6;9)(p23; q34.1);DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21.3; q26.2）或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM AML（原始巨核细胞性）伴t(1;22)(pl3.3;ql3.3);RBM15-MKL1暂命名：AML伴BCR-ABLJ AML伴NPMJ突变AML伴CEBPA双等位基因突变暂命名：AML伴RUNXJ突变2. ALL的WHO分型（2016年）(1）原始B淋巴细胞白血病B-ALL伴t(5;14)(q31. l;q32.3)/l口，！CH B-ALL伴t(l;19)(q23;pl3.3)I TCF3-PBX13）暂命名B-ALL,BCR-ABLI样B-ALL伴21号染色体内部扩增（iAMP21)2）暂命名：自然杀伤（NK）细胞白血病［临床表现｝AL起病急缓不一。急者可以突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癫，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。（一）正常骨髓造血功能受拥制表现1.贫血部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。


内科学 二三30%。 2.发热半数病人以发热为早期表现。可低热，亦可高达到－40℃或以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙眼炎、咽峡炎最常见，可发生溃殇或坏死；肺部感染、胚周炎、胚旁版肿亦常见，严重时可有血流感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染，如念珠菌、曲莓菌、隐球菌等。因病人伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯殖彦病毒、带状殖彦病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺子包子虫病。3.出血以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤痕点、痪斑、鼻出血、牙踉出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、睡孔大小不对称，甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.249毛，其中879毛为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。


内科学 （二）白血病细胞增殖浸润的表现 1.淋巴结和肝脾大淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾大多为轻至中度，除CML急性变外，巨脾罕见。2.骨髓相关节常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨髓疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨髓剧痛。5.中枢神经系统是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障，不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞，因而引起中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia, CNSL）。轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搞、昏迷。CNSL可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚，其次为风、风和风。6.皇丸多为一侧辜丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。辜丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。'llIT｛实验室检查］


内科学 （二）白血病细胞增殖浸润的表现 1.血象大多数病人白细胞增多，＞10×109/L者称为臼细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可＜l.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，少数病人血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板＜60xl09/L，晚期血小板往往极度减少。2.骨髓象是惨断AL的主要依据和必做检查。FAB分型将原始细胞注骨髓有核细胞（ANC）的30%定义为AL的诊断标准，WHO分型则将这一比例下降至；：：：20%，并提出原始细胞比例＜20%但伴有t(15;17)IPML-R矶A, t(8;21)I RUNXJ-RUNXJTJ, inv(16）或t(16;16)I CBFB-MYHJ1者亦应诊断为AML。多数AL骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主；少数AL骨髓象增生低下，称为低增生性AL。3.细胞化学主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表6-9-1。


内科学 急淋自血病急粒白血病急单白血病 4.免疫学检查根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其来源。造血干／祖细胞表达CD34,APL细胞通常表达CD13、CD33和CD117，不表达HLA-DR和CD34，还可表达CD9。其他常用的免疫分型标志见表6-9-2。急性？昆合细胞白血病包括急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）和双克隆（两群来源于各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）白血病，其髓系和一个淋系积分均＞2（表6-9-2）。 分值髓系飞鸟自注：Cy，胞质内；TCR, T细胞受体 5.细胞遗传学和分子生物学检查白血病常伴有特异的细胞遗传学（染色体核型）和分子生物学改变（如：融合基因、基因突变）。例如99%的APL有t(15;17)(q22; ql2），该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARA（维A酸受体基因）形成PML-RARA融合基因。


内科学 分值髓系飞鸟自注：Cy，胞质内；TCR, T细胞受体 一这是APL发病及用全反式维A酸及碑剂治疗有效的分子基础。AL常见染色体和分子学异常见表6分子学异常正常核型：伴有孤立的NPMJ突变伴孤立的CEBPA双等位基因突变t(8;21）或inv(l6）伴有C-KIT突变超二倍体（>50条染色体）亚二倍体（＜44条染色体）t(v;11q23）：女日t(4;11）、t(9;11）、t(ll;l9)t(8;14), t(2;8), t(8;22)t(10;14)(q24; q11)t(5;14)(q35; q32)25%1%2%~4%22%8%6%<1%2%7%1%3%．注：伴t(9;22)(q34; q11.2）的ALL又称Ph•ALL6血液生化检查血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。病人发生DIC时可出现凝血象异常。血清乳酸脱氢酶（LDH）可增高。出现CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。


内科学 （二）抗臼血病治疗 抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，主要方法是联合化疗，目标是使病人迅速获得完全缓解（complete remission, CR）。所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；外周血中性粒细胞＞l.0×109/L，血小板主100×109/L。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均消失。达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和HSCT。诱导缓解获CR后，体内的白血病细胞由发病时的1010～1012降至108～109，这些残留的白血病细胞称为微小残留病灶（MRD),MRD水平可预测复发，必须定期进行监测。MRD持续阴性的病人有望获长期无病生存（DFS）甚至治愈（DFS持续10年以上）。


内科学 （二）抗臼血病治疗 1. ALL治疗经过化疗方案的不断优化，目前儿童ALL的长期DFS已经达到80%以上；青少年ALL宜采用儿童方案治疗。随着支持治疗的加强、多药联合和高剂量化疗方案以及HSCT的应用，成人ALL的CR率可达80%-90%，预后亦有很大改善。ALL治疗方案的选择需要考虑病人年龄、ALL亚型、治疗后的MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素。(1）诱导缓解治疗：长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是ALL的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL获CR,CR期3～8个月。VCR主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP加；医环类药物（如柔红霉素，即DNR）组成DVP方案，CR率可提高至70%以上，但需要警惕惠环类药物的心脏毒性。DVP再加门冬酷胶酶（L-ASP）或培门冬酶（PEG-Asp）即为DVLP方案，是目前ALL常采用的诱导方案。L-ASP或PEG-Asp可提高病人元病生存率（DFS），主要副作用为肝功能损害、膜腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。在DVLP基础上加用其他药物，包括环磷酷肢（CTX）或阿糖胞昔（Ara-C），可提高部分ALL的CR率和DFS。


内科学 （二）抗臼血病治疗 (2）缓解后治疗：缓解后的治疗一般分强化巩固和维持治疗两个阶段。强化巩固治疗主要有化疗和HSCT两种方式，目前化疗多数采用间歇重复原诱导方案，定期给予其他强化方案的治疗。强化治疗时化疗药物剂量宜大，不同种类要交替轮换使用以避免蓄积毒性，如高剂量甲氨蝶岭（HD MTX）、Ara-C、6－疏基瞟岭（6-MP）和L-ASP。HDMTX的主要副作用为教膜炎，肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。对于ALL（除成熟B-ALL外），即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍必须给予维持治疗。口服6-MP和MTX的同时间断给予VP方案化疗是普遍采用的有效维持治疗方案。如未行allo-HSCT, ALL在缓解后的巩固维持治疗一般需持续2～3年，定期检测MRD并根据ALL亚型决定巩固和维持治疗的强度和时间。成熟B-ALL采用含HD CTX和HD M叹的方案反复短程强化治疗，长期DFS率已由过去不足10%达到现在的50%以上，且缓解期超过1年者复发率很低，故对其进行维持治疗的价值有限。


内科学 （二）抗臼血病治疗 另外，Ph•ALL诱导缓解化疗可联用酷氨酸激酶抑制剂（T阻s，如伊马替尼或达沙替尼）进行靶向治疗，CR率可提高至90%～95%。T阻推荐持续应用至维持治疗结束。异基因HSCT联合TKis的治府也可使病人生存时间及生活质量进一步提高。(3）中枢神经系统白血病（CNSL）的防治和辜丸白血病的治疗：中枢神经系统和辜丸因存在血脑屏障和血辜屏障，很多化疗药物无法进入，是白血病细胞的“庇护所”。“庇护所”白血病的预防是AL治疗必不可少的环节，对ALL尤为重要。CNSL的预防要贯穿于ALL治疗的整个过程。CNSL的防治措施包括颅脊椎照射、鞠内注射化疗（如MTX、Ara-C，糖皮质激素）和（或）高剂量的全身化疗（如HD MTX、Ara-C）。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应如认知障碍、继发肿瘤、内分泌受损和神经毒性（如白质脑病）限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞠内注射化疗预防CNSL的发生，而颅脊椎照射仅作为CNSL发生时的挽救治疗。对于辜丸白血病病人，即使仅有单侧辜丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。


内科学 （二）抗臼血病治疗 复发指CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现自血病细胞浸润，多在CR后两年内发生，以骨髓复发最常见，此时可选择原诱导化疗方案或含HD Ara-C的联合方案或者新药进行再诱导治疗。但ALL一旦复发，无论采用何种化疗方案，总的二次缓解期通常短暂，长期生存率低。靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗可使约90%CD19阳性的复发ALL病人获得CR。髓外复发以CNSL最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。HSCT对治愈成人ALL至关重要。allo-HSCT可使40%～65%的病人长期存活。主要适应证为：①复发难治ALL；②CR2期ALL；③CRl期高危ALL：如细胞遗传学分析为Ph•染色体、亚二倍体者；MLL基因重排阳性者；WBC~30×109/L的前B-ALL和WBC~lOO×109/L的T-ALL；获CR时间＞4～6周；CR后在巩固维持治疗期间MRD持续存在或仍不断升高者。详见本篇第二十章。


内科学 576第六篇血液系统疾病 .2. AML治疗近年来，由于强化疗、HSCT及有力的支持治疗，60岁以下AML病人的预后有很大改善，30%～50%的AML（非APL）病人可望长期生存。(1）诱导缓解治疗：①AML（非APL）：采用惠环类药物联合标准剂量Ara-C（即3+7方案）化疗，最常用的是IA方案(I为IDA，即去甲氧柔红霉素）和DA(D为DNR）方案，60岁以下病人的总CR率为50%～80%。在好的支持治疗下，IDA12mg/(m2•d）的IA方案与DNR60～90mg/(m2·d）的DA方案均取得较高的CR率。我国学者率先以高三尖杉醋碱（HHT）替代IDA或DNR组成的HA方案诱导治疗AML,CR率为60%～65%。HA与DNR、阿柔比星（Acla）等惠环类药物联合组成HAD、HAA等方案，可进一步提高CR率。剂量增加的诱导化疗能提高1疗程CR率和缓解质量，但治疗相关毒性亦随之增加。中、大剂量Ara-c联合惠环类的方案不能提高CR率，但可延长年轻病人的DFS。1疗程获CR者DFS长，2个标准疗程仍未CR者提示存在原发耐药，需换化疗方案或行allo-HSCT。②APL：多采用全反式维A酸（ATRA）＋惠环类药物。ATRA作用于RARA可诱导带有PML州阳的APL细胞分化成熟，剂量为20～45mg/(m2·d）。碑剂作用于PML，小剂量能诱导APL细胞分化，大剂量能诱导其凋亡。ATRA＋惠环类的基础上加用呻剂（如三氧化二碑，ATO）能缩短达CR时间。低／中危组和不能耐受惠环类药物者采用ATRA+ATO双诱导。治疗过程中需警惕出现分化综合征（diιferential syndrome），初诊时白细胞计数较高及治疗后迅速上升者易发生，其机制可能与细胞因子大量释放和教附分子表达增加有关。临床表现为发热、肌肉骨髓疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。一旦出现上述任一表现，应给予糖皮质激素治疗，并予吸氧、利尿，可暂停ATRA。除分化综合征外，ATRA的其他不良反应有头痛、颅内压增高、肝功能损害等；ATO的其他不良反应有肝功能损害、心电图QT间期延长等。APL合并凝血功能障碍和出血者积极输注血小板、新鲜冷冻血浆和冷沉淀，可减少由出血导致的早期死亡。


内科学 576第六篇血液系统疾病 (2）缓解后治疗：其特点如下：①AML的CNSL发生率不到3%，对初诊WBC~40×109/L、伴髓外病变、风／风、伴t(8;21）或inv(16）的病人应在CR后做脑脊液检查并鞠内预防性用药至少1次，以进行CNSL筛查。而APL病人CR后至少预防性鞠内用药3次。②AML（非APL）比ALL治疗时间明显缩短。③APL在获得分子学缓解后可采用化疗、ATRA以及碑剂等药物交替维持治疗近2年，期间应定期监测并维持PML-RARA融合基因阴性。


内科学 576第六篇血液系统疾病 年龄小于60岁的AML病人，根据表6-9-3的危险度分组选择相应的治疗方案。预后不良组首选all。”HSCT；预后良好组（非APL）首选大剂量Ara-C为基础的化疗，复发后再行allo-HSCT；预后中等组，配型相合的allo-HSCT和大剂量Ara-C为主的化疗均可采用。无法行allo-HSCT的预后不良组、部分预后良好组以及预后中等组病人均可考虑行自体HSCT。无法进行危险度分组者参照预后中等组治疗，若初诊时白细胞~100×109/L，则按预后不良组治疗。因年龄、并发症等原因无法采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案轮换巩固维持，但仅10%～15%的病人能长期生存。HD Ara-C的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮摩、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。


内科学 576第六篇血液系统疾病 (3）复发和难治AML的治疗：可选用：①无交叉耐药的新药组成联合化疗方案；②中、大剂量阿糖胞昔组成的联合方案；③HSCT；④临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物（如FL13抑制剂等）、生物治疗等。再诱导达CR后应尽快行allo-HSCT。复发的APL选用ATO±ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或刑剂（不适合移植者）巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验。3.老军AL的治疗多数大于60岁的AL病人化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率。少数体质好、支持条件佳者可采用类似年轻病人的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行减低剂量预处理的allo-HSCT。由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型及基因突变携带者，更应强调个体化治疗，如果用表观遗传学调控药物治疗或支持治疗等。


内科学 576第六篇血液系统疾病 ［预后］AL若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，不少病人可长期存活。对于ALL,1-9岁且白细胞＜50×109/L并伴有超二倍体或t(12;21）者预后最好，80%以上病人能够获得长期DFS甚至治愈。APL若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。老年、高白细胞的AL预后不良。染色体及一些分子标志能提供独立预后信息（表6-9-3）。继发性AL、复发、多药耐药、需多疗程化疗方能缓解以及合并髓外白血病的AL预后较差。需要指出的是，某些指标的预后意义随治疗方法的改进而变化，如L3型B-ALL的预后经高剂量、短疗程、充分CNSL防治的强化治疗己大为改观，50%～60%的成人病人可以长期存活，加用抗CD20单克隆抗体后生存率进一步提高。


内科学 慢性髓系白血病 慢性髓系白血病（chroni c myelogenous leukemia, CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为慢性期（chronic phase, CP）、加速期（accelerated phase, AP）和急变期（blastic phase or blast crisis, BP I BC）。 ｛｜自床表现和实验室检查］ 节·CML在我国年发病率为（0390)/10万。在各年龄组均可发病，国内中位发病年龄455099～～..＝一岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血第象异常或脾大而被确诊。


内科学 （一）慢性期（CP) CP一般持续l～4年。病人有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉有左上腹坠胀感。常以脾大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。3.骨髓象骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。4.细胞遗传学及分子生物学检查95%以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t(9;22)(q34; q11）。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为p2!0'p川具有酷氨酸激酶活性。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。不足5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。


内科学 （一）慢性期（CP) 5.血液生化检查血清及尿中尿酸浓度增高。血清LDH增高。（二）加速期（AP)AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨髓疼痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物包括醋氨酸激酶抑制剂（t yrosine kinase inhibitor, TKI）无效；外周血或骨髓原始细胞~10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加；Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如：＋8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂[i(I7q）］等。（三）慧、变期（BC)为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数个月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。


内科学 （一）慢性期（CP) ［诊断与鉴别诊断］凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归人骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性肿瘤。其他需要鉴别的疾病如下。1.真他原因引起的脾大血吸虫病、慢性症疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。2.类白血病反应常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。


内科学 （一）慢性期（CP) 3.骨髓纤维化原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×109/L。NAP阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。病人可存在JAK2V61厅、CALR、MPL基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。｛治疗］CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期（统称进展期）则预后不良。CML CP的治疗如下。（一）高自细胞血症紧急处理见本章第二节，需合用起基腮和别喋醇。对于自细胞计数极高或有自细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。（二）分子靶向治疗第一代醋氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate, IM）为2－苯胶畸睫衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酷氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM治疗CML病人完全细胞遗传学缓解率92%,IO年总体生存率（overall survival, OS）可达849毛。IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关，随意减停药物容易产生BCR-ABL激酶区的突变，发生继发性耐药。第二代TKI如尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼(dasatinib）治疗CML能够获得更快、更深的分子学反应，逐渐成为CML一线治疗方案的可选药物。TKI治疗期间可发生白细胞、血小板减少和贫血的血液学毒性以及水肿、头痛、皮痒、胆红素升高等非血液学毒性。在开始TKI治疗后的第3个月，6个月，12个月，18个月进行疗效监测，对判定为治疗失败的病人需进行ABL激酶区基因突变检查，并根据突变形式以及病人对药物的反应更换TKI或考虑造血干细胞移植。服药的依从性以及严密监测对于获得最佳疗效非常关键。CML治疗反应定义详见表6牛5。


内科学 （一）慢性期（CP) （三）干扰素干扰素（interferon－α，IFN－α）是分子靶向药物出现之前的首选药物。目前用于不造合TKI和alloHSCT的病人。常用剂量300万～500万U/(m2·d），皮下或肌内注射，每周3～7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞昔（cytarabine, Ara-C）合用，Ara-C常用剂量10～20mg/(m2·d），每个月连用10天。CCyR率约13%，但有效者10年生存率可达70%，约50%的有效者可以获得长期生存。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨髓酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酷氨基酣等能够减轻流感样症状。


内科学 注：邸，国际标准化（四）其他药物治疗 1.是基服（hyd「oxyurea, HU)细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞计数即下降，停药后又很快回升。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20×109/L左右时，剂量减半。降至10×109/L时，改为小剂量（0.5～lg/d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。耐受性好，单独应用HU的CP病人中位生存期约为5年。单独应用HU目前限于高龄、具有合并症、TKI和IFN－α均不耐受的病人以及用于高白细胞淤滞时的降白细胞处理。2.真他药物包括Ara-C、高三尖杉醋碱（homoharringtonine, HHT）、碑剂、自消安等。（五）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)Allo-HSCT是CML的根治性治疗方法，但在CML慢性期不作为一线选择。Allo-HSCT仅用于移植风险很低且对T阻耐药、不耐受以及进展期的CML病人。


内科学 进展期CML的治疗如下。 AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估病人的细胞遗传学、分子学BCR-ABL水平以及BCR-ABL激酶区的突变。AP病人，如果既往未使用过TKI治疗，可以采用加量的一代或者二代TKI（甲磺酸伊马替尼600～800mg/d或尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d）使病人回到CP，立即行allo『HSCT治疗。BC病人，明确急变类型后，可以在加量的TKI基础上，加以联合化疗方案使病人回到CP后，立即行allo-HSCT治疗。Allo-HSCT干细胞来源不再受限于全相合供体，可以考虑行单倍型相合亲缘供体移植。移植后需辅以TKI治疗以减少复发，并可以行预防性供体淋巴细胞输注以增加移植物抗白血病效应。移植后复发可以用供体淋巴细胞输注联合或不联合TKI治疗以求再缓解。进展期CML总体预后不佳，明显不如CP的移植效果，T阻可以改善移植预后。有报道TKI联合allo-HSCT治疗进展期CML,3年OS达59%。除allo-HSCT外，进展期CML还可采用单用TKI，联合化疗，干扰素治疗或其他治疗，疗效有限且不能持久。


内科学 580第六篇血液系统疾病第四节慢性淋巴细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病（chronic lympl肌ytic leukemia, CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。


内科学 叫什年年’1叮f呵，＆ CLL为惰性白血病，并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长病人生存期，目前认为早期（Rai0～E期或Bin et A期）病人无需治疗，定期随访即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态，建议开始治疗：①疾病相关症状，包括6个月内元其他原因出现体重减少；？！10%、极度疲劳、非感染性发热（超过38℃）;?!2周、盗汗；②巨脾（肋下缘＞lOcm）或进行性脾大及脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径＞lOcm；④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加>50%，或倍增时间＜6个月；⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；⑥骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。既往CLL治疗多为姑息’性，以减轻肿瘤负荷，改善症状为主要目的。近来随着新型药物的出现，治疗效果不断提升，发现治疗后获得完全缓解（CR）的病人生存期较部分缓解和无效者延长。


内科学 （一）化学治疗 才．院化剂苯丁酸氮芥（chlora1由ucil,CLB），对初治CLL单药治疗反应率50%～60%，但CR率不足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。环磷眈肢的疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀（bendamustine）是一种新型烧化剂，兼具有抗代谢功能和炕化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。2.瞟岭类似物氟达拉滨（fludarabine, Flu），总反应率60%～80%,CR率达20%～30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。烧化剂耐药者换用Flu仍有效。瞟岭类似物联合烧化剂，如Flu联合环磷眈胶（FC方案），优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。克拉屈滨、喷司他丁也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与氟达拉滨相近。3.糖皮质激素主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL，尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。


内科学 （二）免疫治疗 利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，对于表达CD20的CLL细胞有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。 （三）化学免疫治疗 利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL,CR率可高达70%，总治疗反应率＞90%,40%以上C!l病人经PCR检测未发现微小残留病灶。 （四）分子靶向治疗 CLL细胞内存在BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。目前针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%,11%的病人达到CR，并且副作用较少。


内科学 （五）造血干细胞移植 大多数CLL病人无需一线接受造血干细胞移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。 （六）并发症治疗 因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。 （吴德沛）第十章淋巴瘤 淋巴瘤（lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。


内科学 （吴德沛）第十章淋巴瘤 按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL）两大类。淋巴瘤是最早发现的血液系统恶性肿瘤之一。1832年Thomas Hodgkin报告了一种淋巴结肿大合并脾大的疾病，后Wilks将其命名为霍奇金病（HD），现称为霍奇金淋巴瘤（HL）。1846年Virchow从白血病中区分出一种称为淋巴瘤或淋巴肉瘤（lymphosarcoma）的疾病，后Billroth将此病称为恶性淋巴瘤（malignant lymphoma），即现在的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。我国淋巴瘤的总发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万，发病率明显低于欧美各国及日本，HL占所有淋巴瘤的8%～11%（国外约25%）。我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，排在恶性肿瘤死亡原因的第11～13位。欧美国家HL发病年龄呈双峰：第一个发病高峰年龄为15～30岁的青壮年，第二个高峰在55岁以上。｛病因和发病机制］一般认为感染及免疫因素起重要作用，理化因素及遗传因素等也有不可忽视的作用。病毒学说颇受重视。


内科学 （吴德沛）第十章淋巴瘤 用免疫荧光法检查HL病人的血清，可发现部分病人有高效价抗Epstein-Baη（EB）病毒抗体。HL病人的淋巴结在电镜下可见EB病毒颗粒。在20%HL的R-S细胞中也可找到EB病毒。EB病毒也可能是移植后淋巴瘤和AIDS相关淋巴瘤的病因。Burkitt淋巴瘤有明显的地方流行性。非洲儿童Burkitt淋巴瘤组织传代培养中分离出EB病毒；80%以上的病人血清中EB病毒抗体滴定度明显增高，而非Burkitt淋巴瘤病人滴定度增高者仅占14%；普通人群中滴定度高者发生Burkitt淋巴瘤的机会也明显增多，提示EB病毒可能是Burkitt淋巴瘤的病因。


内科学 （吴德沛）第十章淋巴瘤 日本的成人T细胞白血病／淋巴瘤有明显的家族集中趋势，且呈地区性流行。20世纪70年代后期，一种逆转录病毒一一人类T淋巴细胞病毒I型（HTLV-I）被证明是成人T细胞白血病／淋巴瘤的病因（见本篇第九章）。另一种逆转录病毒HTLV-II近来被认为与T细胞皮肤淋巴瘤（草样肉芽肿）的发病有关。Kaposi肉瘤病毒（human herpes virus-8）也被认为是原发于体腔淋巴瘤的病因。边缘区淋巴瘤合并HCV感染，经干扰素和利巴韦林治疗HCV RNA转阴时，淋巴瘤可获得部分或完全缓解。幽门螺杆菌（Hp）抗原的存在与胃薪膜相关性淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤（胃MALT淋巴瘤）发病有密切的关系，抗Hp治疗可改善其病情，Hp可能是该类淋巴瘤的病因。免疫功能低下也与淋巴瘤的发病有关。遗传性或获得性免疫缺陷病人伴发淋巴瘤者较正常人为多，器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，其中1/3为淋巴瘤。干燥综合征病人中淋巴瘤的发病率比一般人高。 第－节霍奇金淋巴瘤 HL主要原发于淋巴结，特点是淋巴结进行性肿大，典型的病理特征是R-S细胞存在于不同类型反应性炎症细胞的特征背景中，并伴有不同程度纤维化。


内科学 584第六篇血液系统疾病［病理和分型］ 目前采用2016年WHO的淋巴造血系统肿瘤分类，分为结节性淋巴细胞为主型HL和经典HL两大类。结节性淋巴细胞为主型占HL的5%，经典型占HL的95%。显微镜下特点是在炎症细胞背景下散在肿瘤细胞，即Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）及其变异型细胞，R-S细胞的典型表现为巨大双核和多核细胞，直径为25～30µm，核仁巨大而明显，可伴毛细血管增生和不同程度的纤维化。在国内，经典HL中混合细胞型（MCHL）最为常见，其次为结节硬化型（NSHL）、富于淋巴细胞型（LRHL)和淋巴细胞削减型（LDHL）。几乎所有的HL细胞均来源于B细胞，仅少数来源于T细胞。


内科学 （一）结节性淋巴细胞为主型HL(NLPHL) 95%以上为结节性，镜下以单一小淋巴细胞增生为主，其内散在大瘤细胞（呈爆米花样）。免疫学表型为大量CD20＋的小B细胞，形成结节或结节样结构。结节中有CD20＋的肿瘤性大B细胞称作淋巴和组织细胞（νH型R-S细胞），几乎所有病例中νH细胞呈CD20＋、CD79矿、bcl6~、CD45＋、CD75＋，约一半病例上皮细胞膜抗原阳性（EMA＋），免疫球蛋白轻链和重链常呈阳性，不表达CD15和CD30。 （二）经典HL(CHL) 1.结节硬化型20%～40%的R-S细胞通常表达CD20、CD15和CD30。光镜下具有双折光胶原纤维束分隔，病变组织呈结节状和“腔隙型”R-S细胞三大特点。 2.富于淋巴细胞型大量成熟淋巴细胞，R-S细胞少见。 3.混合细胞型可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、原纤维细胞等，在多种细胞成分中出现多个R-S细胞伴坏死。免疫组化瘤细胞CD30、CD15、PAX-5呈阳性，可有lgH或TCR基因重排。


内科学 2.富于淋巴细胞型大量成熟淋巴细胞，R-S细胞少见。 4.淋巴细胞消减型淋巴细胞显著减少，大量R-S细胞，可有弥漫性纤维化及坏死灶。［临床表现及分期］（一）临床表现多见于青年，儿童少见。1.淋巴结肿大首发症状常是元痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大（占60%～80%），其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。2.淋巴结外器官受累表现为少数HL病人可浸润器官组织或因深部淋巴结肿大压迫，引起各种相应症状（见本章第二节）。3.全身症状发热、盗汗、瘟痒及消瘦等全身症状较多见。30%～40%的HL病人以原因不明的持续发热为起病症状。这类病人一般年龄稍大，男性较多，常有腹膜后淋巴结累及。周期性发热(Pel-Ebstein热）约见于116的病人。可有局部及全身皮肤痒痒，多为年轻女性。癌痒可为HL的唯一全身症状。


内科学 2.富于淋巴细胞型大量成熟淋巴细胞，R-S细胞少见。 4.真他5%～16%的HL病人发生带状殖痊。饮酒后引起的淋巴结疼痛是HL病人所特有，但并非每一个HL病人都是如此。（二）临床分期目前广泛应用的分期方法是在Rye会议（1965）的基础上，经Ann Arbor会议（1971）修订后确定的。Ann Arbor分期系统经过Cotswold修订（1989）后将HL分为I～W期。其中I～IV期按淋巴结病变范围区分，脾和韦氏环淋巴组织分别记为一个淋巴结区域。结外病变定为W期，包括骨髓、肺、骨或肝脏受侵犯。此分期方案NHL也参照使用。


内科学 2.富于淋巴细胞型大量成熟淋巴细胞，R-S细胞少见。 I期：单个淋巴结区域（I）或局灶性单个结外器官（IE）受侵犯。E期：在隔肌同侧的两组或多组淋巴结受侵犯（II）或局灶性单个结外器官及其区域淋巴结受侵犯，伴或不伴横脯同侧其他淋巴结区域受侵犯（II E）。注：受侵淋巴结区域数目应以脚注的形式标明（如II3）。E期：横脯上下淋巴结区域同时受侵犯（III），可伴有局灶性相关结外器官（IIIE）、脾受侵犯(IIIS）或两者均有（IIIE+S）。W期：弥漫性（多灶性）单个或多个结外器官受侵犯，伴或不伴相关淋巴结肿大，或孤立性结外器官受侵犯伴远处（非区域性）淋巴结肿大。如肝或骨髓受累，即使局限也属W期。


内科学 2.富于淋巴细胞型大量成熟淋巴细胞，R-S细胞少见。 全身症状分组：分为A、B两组。凡元以下症状者为A组，有以下症状之一者为B组：1.不明原因发热大于38℃；2.盗汗；3.半年内体重下降10%以上。累及的部位可采用下列记录符号：E，结外；X，直径lOcm以上的巨块刑，骨髓；S，脾；H，肝；O，骨髓；D，皮肤；P，胸膜儿，肺。｛实验室检查｝1.血液和骨髓检查HL常有轻或中度贫血，部分病人嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，血细胞减少。骨髓涂片找到R-S细胞是HL骨髓浸润的依据，活检可提高阳性率。2.影像学及病理学检查参照本章第二节。｛诊断与鉴到诊断｝参照本章第二节。｛治疗］HL是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤，一般从原发部位向邻近淋巴结依次转移，是第一种用化疗能治愈的恶性肿瘤。治疗上主要采用化疗加放疗的综合治疗。较早时期MOPP方案化疗完全缓解率为80%,5年生存率75%，长期无病生存率50%。但有相当比例的病人出现第二肿瘤和不孕。ABVD方案（表6-10『1）的缓解率和5年元病生存率均优于MOPP方案，目前ABVD已成为HL的首选化疗方案。


内科学 药物用法备注(M）氮芥(0）长春新碱(P）丙卡巴脚(P）泼尼松 ABVD(A）多柔比星(B）博来霉素(V）长春地辛(D）达卡巴嗦4mgl(m2·d）静注，第1天及第8天如氮芥改为环磷酷胶600mglm2静注，l～2mg静注，第l天及第8天即为COPP方案70mgl(m2·d）口服，第l～14天40mgld口服，第1～14天疗程间休息2周25mglm24种药均在第1天及第15天静脉注射10mglm21次，疗程间休息2周6mglm2NHL是－组具有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤，易发生早期远处扩散。WHO新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病，2008年提出了淋巴组织肿瘤分型新方案，该方案既考虑了形态学特点，也反映了应用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等新技术对淋巴瘤的新认识和确定的新病种，该方案包含了各种淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，2016年版分类中增加了一些新类型、对某些种类更名、细胞起源分类等（表6-10-2）。比如，增加了“高级别B细胞淋巴瘤”，该种淋巴瘤包括两类：①高级别B细胞淋巴瘤，非特指型：该型取代了2008年版的“介于D LBCL和Burkitt淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤（BCLU）”的概念，特点是MYC、BCI2和（或）BCL6重排阴性；②指伴有MYC、BCI2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤：即通常所说的“双重打击淋巴瘤”，如BCLU伴以上基因重排也归至该类。


内科学 前驱淋巴性肿瘤 母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤谱系未定的急性白血病混合表型急性白血病，有／元重现性遗传学异常前驱淋巴性肿瘤B淋巴母细胞白血病／淋巴瘤，非特殊类型B淋巴母细胞白血病／淋巴瘤伴重现性细胞遗传学异常T淋巴母细胞白血病／淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤单克隆性B淋巴细胞增多症※B细胞幼淋巴细胞白血病脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病脾B细胞淋巴瘤／白血病，不能分类脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤Waldenstrom巨球蛋白血症单克隆免疫球蛋白沉积病统黠膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）淋巴结边缘区淋巴瘤小儿淋巴结边缘区淋巴瘤滤泡淋巴瘤原位滤泡瘤织十二指肠球部滤泡淋巴瘤※小儿滤泡淋巴瘤极伴IRF4重排大B细胞淋巴瘤挠、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤成熟T和NK细胞淋巴瘤T幼淋巴细胞白血病T大颗粒淋巴细胞白血病慢’性NK细胞淋巴增殖性疾病侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤※种症样水殖病样淋巴组织增生性疾病※结外NK-/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病相关T细胞淋巴瘤单形性向表皮肠道T细胞淋巴瘤※胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性疾原发性皮肤cmo+T细胞淋巴组织增生原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8＋细胞毒擞表示与2008WHO分类的不同之处；NOS指“非特指型”以下是WH0(2016）分型方案中较常见的淋巴瘤亚型：1.弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)是NHL中最常见的一种类型，占35%～40%。多数为原发DLBCL，也可以由惰性淋巴瘤进展或转化而来。2016年版WHO分型根据细胞起源，把DLBCL进一步分为生发中心型与活化细胞型。


内科学 前驱淋巴性肿瘤 经过以惠环类药物为基础的化疗，有超过70%的DLBCL获得缓解，但最终只有50%～60%的病人获得长期元病生存。近年来，应用新的药物，如抗CD20单克隆抗体，或对预后不良的病人给予强化疗，明显改善了这类病人的预后。2.边缘区淋巴瘤（ma「ginal zone lymphoma, MZL)边缘区指淋巴滤泡及滤泡外套之间的结构，从此部位发生的淋巴瘤系B细胞来源，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。按累及部位不同，可分为3种亚型：①结外勃膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）：是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤，可有t(11;18），进一步可分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤；②脾B细胞边缘区淋巴瘤：临床表现为贫血和脾大，淋巴细胞增多，伴或不伴绒毛状淋巴细胞；③淋巴结边缘区淋巴瘤：是发生在淋巴结边缘区的淋巴瘤，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤”。


内科学 588第六篇血液系统疾病 3.；，虑泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL)系生发中心淋巴瘤，为B细胞来源，CD10•,bcl6+,bcl-2＋，伴t(14;18）。多见老年发病，常有脾和骨髓累及，属于“惰性淋巴瘤”，化疗反应好，但不能治愈，病程长，反复复发或转成侵袭性。9.董样肉芽肿／Seza叩综合征（mycosis fungoides/Seza「y syndrome, MF/SS)常见为草样肉芽肿，侵及末梢血液者称为Sez町综合征。临床属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈cm·、CD4•、CD8。 （二）化验检查 疾病活动期有血沉增速，血清LDH升高提示预后不良。如血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示累及骨髓。B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单株lgG或lgM，中枢神经系统累及时脑脊液中蛋白升高。


内科学 （四）病理学检查 选取较大的淋巴结，完整地取出，避免挤压，切开后在玻片上作淋巴结印片，然后置固定液中。淋巴结印片Wright染色后做细胞病理形态学检查，固定的淋巴结经切片和HE染色后做组织病理学检查。深部淋巴结可依靠B超或CT引导下穿刺活检，做细胞病理形态学检查。对切片进行免疫组化染色及FISH检测进一步确定淋巴瘤亚型。免疫酶标和流式细胞仪测定淋巴瘤细胞的分化抗原，对NHL的细胞表型分析，可为淋巴瘤进一步分型诊断提供依据。细胞分裂中期的染色体显带检查对NHL某些类型的亚型诊断有帮助。 ｛诊断与鉴到诊断］（一）诊断 进行性、元痛性淋巴结肿大者，应做淋巴结印片及病理切片或淋巴结穿刺物涂片检查。疑皮肤淋巴瘤时可做皮肤活检及印片。伴有血细胞数量异常、血清碱性磷酸酶增高或有骨髓病变时，可做骨髓活检和涂片寻找R-S细胞或NHL细胞，了解骨髓受累的情况。根据组织病理学检查结果，作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断。应采用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学技术，按WH0(2016）的淋巴组织肿瘤分型标准（表6-10-2）分型。


内科学 ｛诊断与鉴到诊断］（一）诊断 （二）分期诊断根据组织病理学作出淋巴瘤的诊断和分类分型诊断后，还需根据淋巴瘤的分布范围，按照Ann Arbor(1971年）提出的HL临床分期方案进行分期。（三）鉴别诊断1.与真他淋巴结肿大疾病相区别局部淋巴结肿大需排除淋巴结炎和恶性肿瘤转移。结核性淋巴结炎多局限于颈的两侧，可彼此融合，与周围组织粘连，晚期由于软化、愤破而形成窦道。2.以发热为主要表现的淋巴瘤与结核病、败血症、结缔组织病、坏死性淋巴结炎和嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症等鉴别。3.结外淋巴瘤与相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。4. R-S细胞对HL的病理组织学诊断有重要价值，但近年报道R-S细胞可见于传染性单核细胞增多症、结缔组织病及其他恶性肿瘤。因此在缺乏HL的其他组织学改变时，单独见到Rδ细胞不一能确诊HL。~Ir日够｛治疗］NHL多中心发生的倾向使其临床分期的价值和扩大照射的治疗作用不如HL，决定了其治疗策略应以化疗为主。


内科学 （一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗 1.惰性淋巴瘤B细胞惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤等。T细胞惰性淋巴瘤指草样肉芽肿／S岳zaη综合征。惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗有效，但不易缓解。I期和E期放疗或化疗后存活可达10年，部分病人有自发性肿瘤消退，故主张观察和等待的姑息治疗原则。如病情有所进展，可用苯丁酸氮芥或环磷酌胶口服单药治疗。E期和町期病人化疗后虽会多次复发，但中位生存时间也可达10年，联合化疗可用COP方案或CHOP方案（表6-10-3）。进展不能控制者可试用FC（氟达拉滨、环磷酷肢）方案。表6-10-3非霍奇金淋巴瘤的常用联合化疗方案方案及药物剂量和用法注：药物剂量仅供参考，需按具体情况酌情增减2.侵袭性淋巴瘤B细胞侵袭性淋巴瘤包括原始B淋巴细胞淋巴瘤、原始免疫细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤等。T细胞侵袭性淋巴瘤包括原始T淋巴细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和周围性T细胞淋巴瘤等。


内科学 （一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗 侵袭性淋巴瘤不论分期均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块或中枢神经系统累及者，可行局部放疗扩大照射（25Gy）作为化疗的补充。CHOP方案（表6-10-3）为侵袭性NHL的标准治疗方案。CHOP方案每2～3周为1疗程，4个疗程不能缓解，应改变化疗方案。完全缓解后巩固2个疗程，但化疗不应少于6个疗程。长期维持治疗并无益处。本方案的5年无病生存率（PFS）达41%-80%。


内科学 （一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗 R-CHOP方案，即化疗前加用利妥苦单抗（375mg/m2），可获得更好的疗效，是DLBCL治疗的经典方案。近10年随访结果表明，8×R-CHOP使DLBCL病人的总生存时间延长达4.9年。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月内即会死亡，应采用强烈的化疗方案予以治疗。大剂量环磷酷肢组成的化疗方案对Burkitt淋巴瘤有治愈作用，应考虑使用。新药组蛋白去乙酌化酶（HDAC）抑制剂，是一全新作用机制的综合靶向抗肿瘤药物，其首个适应证为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤，病人临床获益率50%以上，生存期明显延长。HDAC抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，已证实对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移具有抑制作用和抗肿瘤血管生成作用。3.新药免疫调节剂来那度胶联合化疗；西达本胶（chidamide）为HDAC抑制剂，治疗T细胞淋巴瘤；伊布替尼（ibrutinib）是BTK抑制剂，治疗MCL及CLL。全身广泛播散的淋巴瘤有白血病倾向或已转化成白血病的病人，可试用治疗淋巴细胞白血病的化疗方案，如VDLP方案（见本篇第九章）。


内科学 （一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗 难治复发者的挽救方案：可选择ICE（异环磷眈胶、卡铅、依托泊昔）、DHAP（地塞米松、卡铀、高剂量阿糖胞昔）、MINE（异环磷酷胶、米托惠国昆、依托泊昔）、HyperCVAD/MTX-Ara-C等方案进行挽救治疗。 （二）生物治疗 1.单克隆抗体NHL大部分为B细胞性，90%表达CD20。HL的淋巴细胞为主型也高密度表达CD20。凡CD20阳性的B细胞淋巴瘤，均可用CD20单抗（利妥昔单抗）治疗。每一周期化疗前应用可明显提高惰性或侵袭性B细胞淋巴瘤的完全缓解率及无病生存时间。B细胞淋巴瘤在HSCT前用利妥营单抗做体内净化，可以提高移植治疗的疗效。4. CAR-T(chimeric antigen receptor T-Cell）细胞免疫治疗即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗复发性难治B细胞淋巴瘤取得疗效。（三）HSCT55岁以下、重要脏器功能正常、缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤、4个C HOP方案能使淋巴结缩小超过3/4者，可行大剂量联合化疗后进行自体或allo-HSCT，以期最大限度地杀灭肿瘤细胞，取得较长期缓解和无病存活。


内科学 （二）生物治疗 自体外周血干细胞移植用于淋巴瘤治疗时，移植物受淋巴瘤细胞污染的机会小，造血功能恢复快，并适用于骨髓受累或经过盆腔照射的病人。 （四）手术治疗 合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行脾切除术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。 预后IPI数CR率2年生存率5年生存率（周晋）第十一章多发性骨髓瘤 浆细胞病（plasma cell dyscrasia）系指克隆性浆细胞或产生免疫球蛋白的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病，血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其轻链或重链片段为其特征。本组疾病包括：多发性骨髓瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、浆细胞瘤（包括孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、重链病、轻链沉积病、原发性系统性轻链型淀粉样变性、POEMS综合征。


内科学 本章主要介绍多发性骨髓瘤。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达到2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。 ［｜自床表现｝ 4.高智血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等，主要由广泛的溶骨性改变和肾功能不全所致。5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状殖摩多见。6高黠j带综合征头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。血清中M蛋白增多，可使血液黠滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。部分病人的M蛋白成分为冷球蛋白，可引起微循环障碍，出现雷诺现象。


内科学 ［｜自床表现｝ 7.出血倾向鼻出血、牙眼出血和皮肤紫赚多见。出血的机制：①血小板减少，且M蛋白包裹在血小板表面，影响血小板的功能；②凝血障碍：M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化，M蛋白尚可直接影响凝血因子的活性；③血管壁因素：高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。 594第六篇血液系统疾病 ｛诊断标准、分型、分期与鉴到诊断）（一）诊断标准1.有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）诊断标准（表6-1才－1)需满足第1条及第2条，加上第3条中任何l项。2.血清和（或）尿出现单克隆M蛋白3.骨髓瘤引起的相关表现2.无症状性骨髓瘤诊断标准（表6－刊号）需满足第3条，如l上第l条和（或）第2条。 （二）分型 根据异常增殖的免疫球蛋白类型分为IgG,IgA、IgD, IgM, IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型。每一种又根据轻链类型分为κ型和λ型。 （三）分期 按照传统的Durie-Salmon(DS）分期体系（表6-11-3）和国际分期体系及修订的国际分期体系（RISS)（表6-11-4）进行分期。


内科学 分期分期标准I期满足以下所有条件： 4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低：1)IgG<50g/L;2)IgA<30g/L;3）本周蛋白＜4g/24h; E期不符合I和皿期的所有病人；E期满足以下l个或多个条件：l血红蛋白＜85g/L;2.血清钙＞2.65mmoνL(11. Smg/dl);3.骨懦检查中溶骨病变大于3处；4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高：1)IgG>70g/L;2)IgA>50g/L;3）本周蛋白＞12g/24hA亚型肾功能正常，肌断清除率＞40mνmin或血清肌断水平＜l77µmoνL(2. Omg/dl)B亚型肾功能不全，肌配清除率~40ml/min或血清肌厨水平：；；，：177µmoνL(2. Omg/dl)I血清。2『微球蛋白<3.5mg/L，白蛋白；：：35g/L ISS I期和非细胞遗传学高危同时LDH水平正常II介于I期和皿期之间介于R”ISS I期和E期之间皿血清白2”微球蛋白；：：5.5mg/L1ssm期同时细胞遗传学高危·或者LDH水平高于注：．细胞遗传学高危指问期荧光原位杂交检出de!(17p), t(4;14), t(14;16)（四）鉴别诊断MM须与下列疾病鉴别。1.反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为ems·、CDS6－且不伴有M蛋白，lgH基因重排阴性。


内科学 分期分期标准I期满足以下所有条件： 2.意义未明的单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy of undete「mined significance, MGUS)血清和（或）尿液中出现M蛋白，骨髓中单克隆浆细胞增多但未达到MM诊断标准，且无组织、器官损伤的证据。3.华氏巨球蛋白血症（WM)血清和（或）尿液中出现单克隆IgM，骨髓或其他组织中有淋巴样浆细胞浸润。FISH常无t(ll;l4）等IgH易位，分子生物学检测常常有MYD88口65P突变。4. AL型淀粉样变性又称原发性系统性轻链型淀粉样变性，是单克隆轻链变性、沉积造成的组织和器官的损伤。活检组织刚果红染色阳性。5.引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。


内科学 ｛治疗｝（一）治疗原则 1.对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗。无症状骨髓瘤暂不推荐治疗。2.对适合自体移植的病人，诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物，避免使用烧化剂以及亚硝腮类药物。（二）治疗有症状骨髓瘤的治疗：1.诱导治疗病人的年龄（原则上运65岁）、体能及共存疾病状况决定其HSCT条件的适合性。移植候选病人诱导治疗不宜长于4-6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集。初始治疗可选下述方案：·沙利度胶／环磷眈胶／地塞米松（TCD)．长春新碱／多柔比星／地塞米松（VAD)@不适合移植病人的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：·美法仑／泼尼松／棚替佐米（VMP)．美法仑／泼尼松／沙利度胶（MPT)．美法仑／泼尼松／来那度胶（MPR)．来那度胶／低剂量地塞米松（Rd)．美法仑／泼尼松（MP)最大疗效的病人，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。4.维持治疗可选用棚替佐米、来那度胶、沙利度胶单药或联合糖皮质激素。


内科学 ｛治疗｝（一）治疗原则 5.异基因造血干细胞移植年轻、高危、复发难治病人可考虑、allo-HSCT。6.支持治疗(1）骨病的治疗：口服或静脉使用二麟酸盐，包括氯屈麟酸、111自米麟酸二铀和l挫来麟酸。二麟酸盐适用于所有有症状的MM病人。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量放疗(10～30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫。(2）高钙血症：水化、碱化、利尿，如病人尿量正常，则日补液2000～3000时，保持尿量＞1500rnVd。使用二麟酸盐、糖皮质激素和（或）降钙素。(3）肾功能不全：水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾衰竭者，应积极透析；避免使用非面体抗炎药和静脉造影剂；长期使用二腾酸盐需监测肾功能。


内科学 ｛治疗｝（一）治疗原则 (4）贫血：可考虑使用EPO治疗。(5）感染：如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应预防卡氏肺抱子虫病和l真菌感染。(6）凝血／血栓：对接受以沙利度服或来那度肢为基础的方案的病人，建议预防性抗凝治疗。(7）高蒙古滞血症：有症状者可行血浆置换。［预后］MM自然病程具有高度异质性，生存期差别较大，中位生存期3～4年，有些病人可存活10年以上。影响预后的因素有：年龄、CRP水平、血清LDH水平、骨髓浆细胞漫润程度、肾功能、ISS及R-ISS分期及细胞遗传学异常等。（周晋）


内科学 第十二章骨髓增殖性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferat附neoplasm MP！可s）指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组髓系肿瘤性疾病。临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大。典型MPNs可分为慢性髓系白血病（CML）、真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）、原发性血小板增多症（essential thrm由ocythemia, ET）、原发性骨髓纤维化（primarγmyelofibrosis, PMF），随病程进展部分可转化为其他疾病或各亚型之间相互转化。本章着重介绍真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF),它们又称为Ph染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）。 第一节真性红细胞增多症 真性红细胞增多症（PV）简称真红，是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性MPNs。其外周血血细胞比容增加，血液蒙古稠度增高，常伴有白细胞和血小板增高、脾大，病程中可出现血栓和出血等并发症。


内科学 第二节原发性血小板增多症 原发性血小板增多症（ET）为造血干细胞克隆性疾病，外周血血小板计数明显增高而功能异常，骨髓中巨核细胞增殖旺盛，50%～70%病人有］AK2V617F基因突变。也称为出血性血小板增多症。［｜自床表现］起病缓慢，病人早期可能元任何临床症状，仅在做血细胞计数时偶然发现。出血或血栓形成为主要临床表现，可有疲劳、乏力，脾大。｛实验室检查］1.血液检查血小板（1000~3000)×109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎片。聚集试验中血小板对胶原、ADP及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反应消失是本病的特征之一。白细胞增多，为（10～30）×109/L，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。’如半固体细胞培养有自发性巨核细胞集落形成单位（CFU-Meg）形成，则有利于本病的诊断。2.骨髓检查各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主，巨核细胞体积较大，多为成熟型。


内科学 骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。3.墓因检查半数以上的ET病人存在JAK2V617F突变。 4.细胞遗传学检查有助于排除其他的慢性髓系疾病，如Ph染色体阳性有助于诊断CML等。［诊断与鉴到诊断］（一）诊断1.主要标准①血小板计数持续三~450×109/L；②骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维轻度(1级）增多；③不能满足MDS、BCR-ABCCML,PV、原发性骨髓纤维化（PMF）及其他髓系肿瘤的诊断标准；④有JAK2、CALR或MPL基因突变。 2.次要标准有克隆性标志或元反应性血小板增多的证据。符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断ET。（二）鉴别诊断 才．继发性血小板增多症见于慢性炎症性疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后或使用肾上腺素后。2.真他MPNs(PV、CML, MF鉴别见各章节）｛治疗］年龄＜60岁，无心血管疾病史的低危无症状病人无需治疗；而年龄＞60岁，和（或）有心血管疾病史的高危病人则需积极治疗。


内科学 2.次要标准有克隆性标志或元反应性血小板增多的证据。符合4项主要标准或前3项主要标准和次要标准即可诊断ET。（二）鉴别诊断 1.抗血小板，防治血栓并发症小剂量阿司匹林50～lOOmg/d; ADP受体拮抗剂（唾氯匹院与氯口比格雷）；阿那格雷。2.降低血小板计数血小板＞1000×109/L，骨髓抑制药首选起基腮每日15mg/kg，可长期间歇用药。干扰素300万U/m2，每周3次，皮下注射，可用于孕妇。血小板单采术（plateletpheresis）可迅速减少血小板量，常用于娃振、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。［预后］进展缓慢，多年保持良性过程。有反复出血或血栓形成者，预后较差。少数病人可转化为其他类型的MPNs。 第三节原发性骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆’性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞，骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾大。｛发病机制］


内科学 第三节原发性骨髓纤维化 骨髓纤维化是骨髓造血干细胞异常克隆而引起的成纤维细胞反应性增生。增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（PDGF）及转化生长因子（TGF－~）等，剌激骨髓内成纤维细胞分裂和增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚，形成骨髓纤维化。肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现，不是骨髓纤维化的代偿作用。约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2V617F点突变。 5.肝穿刺检查有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。 6. x线检查部分病人X线检查平片早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变，中期呈现骨硬化现象，晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高，有多个斑点、斑片状低信号灶。［诊断与鉴到诊断］（一）诊断（2016WHO诊断标准）WHO2016分型将PMF分为纤维化前期（pre-PMF）和纤维化期（overt-PMF），对应诊断标准如下。pre-PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。1.主要标准①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或元显著的网状纤维增多（运MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高；②不能满足PV、CML(BCR-ABL融合基因阳性）、MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准；③有JAK2V617F,CALR、MPL基因突变，若无上述突变，则存在其他克隆性增殖标志（如ASXLJ, EZH2, TE口，JDHJ/IDH2,SRSF, SF3Bl），或不满足反应性骨髓网状纤维增生的最低标准。2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）①贫血非其他疾病并发；②白细胞计数＞11×109/L；③可触及的脾大；④血清LDH水平增高。Overt PMF确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准。1.主要标准①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维和（或）胶原纤维化（MF-2或－3）；②和③同pre-PMF。


内科学 5.肝穿刺检查有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。 2.次要标准（以下检查需要连续检测两次）①～④同pre-PMF；⑤骨髓病性贫血。（二）鉴别诊断本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，血液系统肿瘤如CML、淋巴瘤、骨髓瘤等以及恶性肿瘤骨髓转移，均有可能引起继发性骨髓纤维组织局部增生，也应与本病鉴别。 第十二章骨髓增殖性肿瘤［治疗］对于元临床症状、病情稳定、可持续数年的病人不需要特殊治疗。 1.支持治疗贫血和低血小板需要输红细胞和血小板，长期红细胞输注应注意铁过载，配合铁整合剂治疗。EPO水平低者可用重组人EPO。雄激素可加速幼红细胞的成熟与释放，但改善贫血效果不肯定。2.缩小脾脏和抑制髓外造血白细胞和血小板明显增多、有显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时可用沙利度胶、来那度胶、阿那格雷、瓷基腮、美法仑等。部分病人可以改善症状，但不能改变自然病程。 干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。 活性维生素D3抑制巨核细胞增殖，并有诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化的作用。


内科学 干扰素α和γ对有血小板增多的骨髓纤维化疗效较好。 3.脾切除指征：①脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；②无法控制的溶血、脾相关性血小板减少；③门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，应慎重考虑。4. JAK2抑制剂芦可替尼是JAK2抑制剂，用于治疗中度或高风险的骨髓纤维化，包括PMF, PV或ET继发的骨髓纤维化，已在国内上市。5. HSCT是目前唯一有可能根治本病的方法，但年龄过高和相关并发症失败率高，近年采用减低剂量预处理（阳C）方案提高了成功率。 町’芷茧唱唱团一回唔革自幌：·第十三章脾功能亢迦 脾功能亢进（hypersplenism）简称脾亢，是一种临床综合征，其共同表现为脾大，一系或多系血细胞减少而骨髓造血细胞相应增生；脾切除后血象可基本恢复，症状缓解。根据病因明确与否，脾亢分为原发性和继发性。 2.免疫性疾病Felty综合征、系统性红斑狼疮等。 3.充血性疾病充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、Budd-Chiari综合征、肝硬化、门静脉或脾静脉血栓形成等。


内科学 2.免疫性疾病Felty综合征、系统性红斑狼疮等。 4.血液系统疾病①溶血性贫血：遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血及镰状细胞贫血等。②恶性血液病：各类急慢性白血病、淋巴瘤、淀粉样变性等。③骨髓增殖性肿瘤：真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化。 5.脾脏疾病脾囊肿、脾血管瘤等。 细胞构成的网状过滤床，然后再通过静脉窦内皮间的小裂孔（2～5µm）回到循环中，在此过程中，血液中的细菌、异物或表面覆盖了抗体及补体的细胞，被巨噬细胞识别并吞噬。另一方面，血流中衰老、受损、变形能力差的细胞因不能通过裂孔被阻留下来，亦被巨噬细胞识别吞噬。各种原因引起脾大时，经过红髓的血流比例增加，流动更为缓慢，脾的波、血功能亢进，正常或异常的血细胞在脾中阻留或破坏增加，使循环血细胞减少，并可引起骨髓造血代偿性加强。2.过分阻留正常人脾内元储存红细胞的功能，仅有约1/3的血小板及少量白细胞（主要为淋巴细胞）被阻留于脾。当脾显著增大时，阻留作用明显加强，50%～90%的血小板、30%的红细胞以及更多的淋巴细胞被阻留于脾，致外周血细胞减少。


内科学 5.脾脏疾病脾囊肿、脾血管瘤等。 3.血流动力学异常脾大常伴随血浆容量增加，脾血流量增加，使脾静脉超负荷，从而引起门静脉压增高。后者又可使脾进一步肿大，脾血流量增加，形成恶性循环。4.免疫异常正常时脾参与抗原加工与抗体形成，脾大时单核·巨噬细胞会过度合成各种自身抗体，例如抗红细胞抗体、抗血小板抗体等。临床上脾大和全血细胞减少可能是上述发病机制各环节共同作用的结果。｛临床表现｝1.脾大几乎所有病人查体时都发现不同程度脾大，但也确有少数病人脾未能扪及，需进一步经各种影像学检查方法才能确定。轻至中度的脾大常元症状，明显增大时可产生腹部症状，如饱胀感、牵拉感及因胃肠受压而出现的消化系统症状。如有左季肋部与呼吸相关的疼痛及摩擦感，常提示脾梗死。2.血细胞减少红系、粒系、巨核三系均可累及，相应出现贫血、感染、出血等临床表现。临床症状严重程度与血细胞减少程度有关。


内科学 5.脾脏疾病脾囊肿、脾血管瘤等。 3.原发病的表现［实验室和影像学检查］才．血象血细胞可一系、两系乃至三系同时减少，但细胞形态正常。早期以白细胞和（或）血小板减少为主，晚期常发生全血细胞减少。2.骨髓象增生活跃或明显活跃，外周血中减少的血细胞系列在骨髓常呈显著的增生。部分病人可出现血细胞成熟障碍，这与外周血细胞大量破坏，相应系列细胞过度释放有关。3.影像学检查超声、CT,MRI及PET-CT均可明确脾脏大小，同时还可提供脾脏结构的信息，有助于脾囊肿、肿瘤和梗死的鉴别。此外，可根据门静脉宽度作出门静脉高压的诊断。 第十四章出血性疾病概述 人体血管受到损伤时，血液可自血管外流或渗出。此时，机体将通过一系列生理性反应使出血停止，此即止血。止血过程有多种因素参与，并包含一系列复杂的生理、生化反应。因先天性或遗传性及获得性因素导致血管、血小板、凝血、抗凝及纤维蛋白溶解等止血机制的缺陷或异常而引起的以自发性或轻度损伤后过度出血为特征的疾病，称为出血性疾病。


内科学 ｛正常丘血机制｝ 1.血管因素血管收缩是人体对出血最早的生理性反应。当血管受损时，局部血管发生收缩，导致管腔变窄、破损伤口缩小或闭合。血管收缩通过神经反射及多种介质调控完成。血管内皮细胞受损后在止血过程中有下列作用：①表达并释放血管性血友病因子（vWF），导致血小板在损伤部位黠附和聚集；②表达并释放组织因子（TF），启动外源性凝血途径；③基底胶原暴露，激活因子皿（FXII），启动内源性凝血途径；④表达并释放血栓调节蛋白（TM），调节抗凝系统。2.血小板因素血管受损时，血小板通过站附、聚集及释放反应参与止血过程：①血小板膜糖蛋白I b(GP I b）作为受体，通过vWF的桥梁作用，使血小板站附于受损内皮下的胶原纤维，形成血小板血栓，机械性修复受损血管；②血小板膜糖蛋白E bl皿a复合物（GP II b／阻a），通过纤维蛋白原互相连接而致血小板聚集；③聚集后的血小板活化，分泌或释放一系列活性物质，如血栓炕A2(TXA2）、于是色胶（5-HT）等。


内科学 ｛正常丘血机制｝ 3.凝血因素上述血管内皮损伤，启动外源及内源性凝血途径，在磷脂等的参与下，经过一系列酶解反应形成纤维蛋白血栓。血栓填塞于血管损伤部位，使出血得以停止。同时，凝血过程中形成的凝血酶等还具有多种促进血液凝固及止血的重要作用。 止血机制及各相关因素的作用见图6-14-10血管损伤血液外流，或血液自发性渗出蜘圳出血／数π耐盯血管收缩凝血反应外源性凝血系统激活神经相体液相血小板相内源性凝血系统激活止血 圄6斗4斗止血机制及主要相关因素的作用TXA2：血栓素A2;5-HT:5－起色胶；TF：组织因子；vWF：血管性血友病因子；ET：内皮素［凝血机制］血液凝固是元活性的凝血因子（酶原）被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的过程，即所谓的“瀑布学说”的一系列酶促反应。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白。 （一）凝血因子 目前已知直接参与人体凝血过程的凝血因子有14个，其命名、生成部位、主要生物学特征及正常血浆浓度等见表6-14-1。


内科学 （一）凝血因子 凝血与维生素血浆中浓被硫酸血清储存半衰期因子同义名合成部位K的关系度（mg/L)顿眼附中稳定性(h)（二）凝血过程经典凝血学说认为，凝血过程依其启动环节不同分为外源性（以血液与TF接触为起点，也称TF途径）和内源性（以F XII激活为起点）两种途径，在活化的因子X(FXa）之后直至纤维蛋白形成是共同通路。1.凝血活酶生成(1）外源性凝血途径：血管损伤时，内皮细胞表达TF并释人血流。TF与因子回（FW）或活化的因子W(FWa）在钙离子（Ca2＋）存在的条件下，形成TF/FW或TF/FWa复合物，这两种复合物均可激活因子X(FX），后者的激活作用远远大于前者，并还有激活因子应（FIX）的作用。


内科学 （一）凝血因子 (2）内源性凝血途径：血管损伤时，内皮完整性破坏，内皮下胶原暴露，FXII与带负电荷的胶原接触而激活，转变为活化的因子皿（FX!Ia）。FXIla激活因子泪（F泪）。在Ca2＋存在的条件下，活化的因子沮（FXIa）激活FIX。活化的因子IX(FIXa）、因子回：C(F回：C）及磷脂在Ca2•的参与下形成复合物，激活FX。上述两种途径激活FX后，凝血过程即进入共同途径。在Ca2•存在的条件下，FXa，因子V(FV)与磷脂形成复合物，此即凝血活酶。2.凝血酶生成血浆中无活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶形成是凝血连锁反应中的关键，它除参与凝血反应外，还有如下多种作用：①反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转变，此种作用远远强于凝血活酶；②诱导血小板的不可逆性聚集，加速其活化及释放反应；③激活FXII；④激活因子皿（FXIll），加速稳定性纤维蛋白形成；⑤激活纤溶酶原，增强纤维蛋白溶解（简称纤溶）活性。


内科学 （一）凝血因子 3.纤维蛋白生成在凝血酶作用下，纤维蛋白原依次裂解，释出肤A、肤B，形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经活化的因子皿（FXIlla）的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。血液凝固过程见图6-14-2。现代凝血学说认为，凝血过程分为两个阶段，首先是启动阶段，这是通过外源性凝血途径（TF途径）实现的，由此生成少量凝血酶。然后是放大阶段，即少量凝血酶发挥正反馈：激活血小板，磷醋眈丝氨酸由膜内移向膜外发挥磷脂作用；激活FV；激活F回；在磷脂与凝血酶原存在条件下激活FXI(F沮作为TF途径与内在途径连接点）。从而生成足量凝血酶，以完成正常的凝血过程。［抗凝与纤维蛋白溶解机制］除凝血系统外，人体还存在完善的抗凝及纤溶系统。体内凝血与抗凝、纤维蛋白形成与纤溶维持着动态平衡，以保持血流的通畅。（－）抗凝系统的组成及作用部位。TFPI的抗凝机制为：①直接对抗F xa；②在Ca2•存在的条件下，有抗TF/FW a复合物的作用。


内科学 （一）凝血因子 4.肝素为硫酸勃多糖类物质，主要由肺或肠蒙古膜肥大细胞合成，抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶。作用与AT密切相关：肝素与AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，变构的AT与因子Xa或凝血酶以1:1结合成复合物，致上述两种丝氨酸蛋白酶灭活。近年研究发现，低分子量肝素的抗FXa作用明显强于肝素铀。此外，肝素还有促进内皮细胞释放组织型纤榕酶原激活物（t-PA）、增强纤溶活性等作用。（二）纤维蛋白溶解系统的组成与激活1.组成纤溶系统主要由纤溶酶原及其激活剂、纤溶酶激活剂抑制物等组成。式为前尿激酶（pro-UK）和双链尿激酶型纤溶酶原激活物。·~iι(4）纤溶酶相关抑制物：主要包括屿，纤溶酶抑制剂（α2-PI)、αI－抗膜蛋白酶（αI-AP）及α2－抗纤X一一一•Xa I X一一工一－－＋－XaCa2•, I一V、II，v~Va ICa2•,凝血酶原一一一斗＋凝血酶一一一→激活血小板凝血酶原一一工→凝血酶A.传统的瀑布式凝血反应模式图；B.现代的瀑布式凝血反应模式图溶酶（α2-AP）等数种。有抑制t-PA、纤榕酶等作用。


内科学 2.纤溶系统激活 (1）内源性途径：这一激活途径与内源性凝血过程密切相关。当F XIl被激活时，前激肤释放酶经FXIla作用转化为激肤释放酶，后者使纤溶酶原转变为纤溶酶，致纤溶过程启动。(2）外源性途径：血管内皮及组织受损伤时，t-PA或u-PA释人血流，裂解纤溶酶原，使之转变为纤溶酶导致机统酬。们608第六篇血液系统疾病作为一种丝氨酸蛋白酶，纤溶酶作用于纤维蛋白（原），使之降解为小分子多肤A, B、C及一系列碎片，称之为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。纤溶过程见图6-14-3。 纤溶酶X.Y.D.E纤维蛋白原Aα极性片段r A.B.αP极性片段多聚体 ［出血性疾病分类｝按病因及发病机制，可分为以下几种主要类型。（一）血管壁异常1.先天性或遗传性①遗传性出血性毛细血管扩张症；②家族性单纯性紫癫；③先天性结缔组织病（血管及其支持组织异常）。2.获得性①感染：如败血症；②过敏：如过敏性紫癫；③化学物质及药物：如药物性紫癫；④营养不良：如维生素C及维生素PP缺乏症；⑤代谢及内分泌障碍：如糖尿病、Cushing病；⑥其他：如结缔组织病、动脉硬化、机械性紫癫、体位性紫癫等。


内科学 （二）血小板异常1.血小板数量异常 (1）血小板减少：①血小板生成减少：如再生障碍性贫血、自血病、放疗及化疗后的骨髓抑制；②血小板破坏过多：发病多与免疫反应等有关，如免疫性血小板减少症(ITP）；③血小板消耗过度：如弥散性血管内凝血（DIC）；④血小板分布异常：如脾功能亢进等。


内科学 (2）血小板增多（伴血小板功能异常）：原发性血小板增多症。 2.血小板质量异常(1）先天性或遗传性：血小板元力症，巨大血小板综合征，血小板颗粒性疾病。(2）获得性：由抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症等引起。获得性血小板质量异常较多见，但未引起临床上重视。（三）凝血异常1.先天性或遗传性异常等。（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常主要为获得性疾病：①肝素使用过量；②香豆素类药物过量及敌鼠铀中毒；③免疫相关性抗凝物增多；④蛇咬伤、水蛙咬伤；⑤溶栓药物过量。（五）复合性止血机制异常1.先天性或遗传性血管性血友病（vWD）。2获得性弥散性血管内凝血（DIC）。［出血性疾病诊断］病人的病史和临床表现常可提示出血的原因和诊断。（一）病史1.出血特征包括出血发生的年龄、部位、持续时间、出血量、有否出生时脐带出血及迟发性出血、有否同一部位反复出血等。一般认为，皮肤、教膜出血点、紫癫等多为血管、血小板异常所致，而深部血肿、关节出血等则提示可能与凝血障碍等有关。2.出血诱因是否为自发性，与手术、创伤及接触或使用药物的关系等。


内科学 (2）血小板增多（伴血小板功能异常）：原发性血小板增多症。 扩张的毛细血管团等。3.一般体征如心率、呼吸、血压、末梢循环状况等。病史及体检对出血性疾病的诊断意义见表6-14-2。 项目血管性疾病血小板疾病凝血障碍性疾病610第六篇血液系统疾病 出血过筛试验异常且临床上怀疑有出血性疾病时，应进一步选择特殊的或更精确的实验检查以确定诊断。(1）血管异常：血vWF，内皮素－1(ET-1）及TM测定等。(2）血小板异常：血小板数量、形态，血小板蒙古附、聚集功能，血小板表面P－选择素（CD62）、直接血小板抗原（GP II b/illa和I b/lX）单克隆抗体固相检测等。(3）凝血异常原激活物抑制物（PAI）及纤溶酶·抗纤溶酶复合物（PIC）测定等。一些常用的出、凝血试验在出血性疾病诊断中的意义见表6-14-3。


内科学 凝血异常性疾病项目血管性疾病血小植疾病凝固异常纤溶亢进抗凝物增多（四）诊断步骤 按照先常见病、后少见病及罕见病、先易后难、先普通后特殊的原则，逐层深入进行程序性诊断。①确定是否属出血性疾病范畴；②大致区分是血管、血小板异常，抑或为凝血障碍或其他疾病；③判断是数量异常或质量缺陷；④通过病史、家系调查及某些特殊检查，初步确定为先天性、遗传性或获得性；⑤如为先天或遗传性疾病，应进行基因及其他分子生物学检测，以确定其病因的准确性质及发病机制。｛出血性疾病的防治］（一）病因防治主要适用于获得性出血性疾病。1.防治基础疾病如控制感染，积极治疗肝、胆疾病、肾病，抑制异常免疫反应等。2.避免接触、使用可加重出血的物质及药物如血管性血友病、血小板功能缺陷症等，应避免使用阿司匹林、H引噪美辛（消炎痛）、唾氯匹定等抗血小板药物。凝血障碍所致如血友病等，应慎用抗凝药，如华法林、肝素等。


内科学 凝血异常性疾病项目血管性疾病血小植疾病凝固异常纤溶亢进抗凝物增多（四）诊断步骤 （二）止血治疗1.补充血小板和（或）相关凝血因子在紧急情况下，输入新鲜血浆或新鲜冷冻血浆是一种可靠的补充或替代疗法，因其含有除TF、Ca2•以外的全部凝血因子。此外，如血小板悬液、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀物、因子回等，亦可根据病情予以补充。2.止血药物目前广泛应用于临床者有以下几类：(1）收缩血管、增加毛细血管致密度、改善其通透性的药物：如卡巴克络、曲克芦丁、垂体后叶素、维生素C及糖皮质激素等。 (2）合成凝血相关成分所需的药物：如维生素K等。 (3）抗纤溶药物：如氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸（PAMBA）等。(4）促进止血因子释放的药物：如去氨加压素(1－脱氨－8－右旋精氨酸加压素，DDAVP）促进血管内皮细胞释放vWF，从而改善血小板黠附、聚集功能，并有稳定血浆F回：C和提高F砸：C水平的作用。(5）重组活化因子回（rF VIla):rFVIla是一种新的凝血制剂。rF VII a直接或者与组织因子组成复合物，促使FX的活化与凝血酶的形成。(6）局部止血药物：如凝血酶、巴曲酶及吸收性明胶海绵等。


内科学 2.血浆置换TIP等，通过血浆置换去除抗体或相关致病因素。 5.基因治疗基因治疗有望为遗传性出血性疾病病人带来新的希望。（胡豫） 第十五章紫镰性疾病 紫癫（purpura）性疾病约占出血性疾病总数的1/3，包括血管性紫癫（vascular purpura）和血小板性紫癫（thrornhocytic pu叩ura）。前者由血管壁结构或功能异常所致，如遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癫、单纯性紫癫、老年性紫癫、感染性紫癫、坏血病等。血小板性紫癫由血小板疾病所致，如血小板减少，包括再生障碍性贫血、白血病、脾功能亢进、免疫性血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癫等；血小板功能异常，包括血小板病、血小板元力症、原发性血小板增多症以及尿毒症、异常球蛋白血症、阿司匹林和双暗达莫等引起的继发性血小板功能异常。临床上以皮肤、黠膜出血为主要表现。 第一节过敏性紫癫 过敏性紫癫（allergic pu甲ura）又称S chδ因机体对某些致敏物质产生变态发应，导致毛细血管脆性及通透性增加，血液外渗，产生紫癫、秸膜及某些器官出血。可同时伴发血管神经性水肿、尊麻痊等其他过敏表现。


内科学 本病多见于青少年，男性发病率多于女性，春、秋季节发病较多。［病因｝致病因素甚多，与本病发生密切相关的主要因素如下。（一）感染 T细胞，使其功能紊乱，致B细胞多克隆活化，分泌大量lgA~lgE和TNF－α、IL-6等炎症因子，形成IgA免疫复合物，引发异常免疫应答，导致系统性血管炎，造成组织和脏器损伤。病理改变主要为全身性小血管炎。皮肤小血管周围中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，间质水肿，血管壁纤维素样坏死；肠道蒙古膜可因微血管血栓出血坏死；肾小球毛细血管内皮增生，局部纤维化和血栓形成，免疫荧光检查可见lgA为主的免疫复合物沉积。｛临床表现］多数病人发病前l～3周有全身不适、低热、乏力及上呼吸道感染等前驱症状，随之出现典型临床表现。1.单纯型过敏性紫癫（紫癫型）最常见，主要表现为皮肤紫癫，局限于四肢，以下肢及臀部多见，躯干极少累及。紫癫常成批反复出现、对称分布，可同时伴发皮肤水肿、草麻彦。紫癫大小不等，初呈深红色，按之不褪色，可融合成片，数日内渐变成紫色、黄褐色、浅黄色，经7～14天逐渐消退。


内科学 本病多见于青少年，男性发病率多于女性，春、秋季节发病较多。［病因｝致病因素甚多，与本病发生密切相关的主要因素如下。（一）感染 2.腹型过敏性紫瘸（Henoch purpura)除皮肤紫癫外，因消化道蒙古膜及腹膜脏层毛细血管受累，病人出现腹痛、呕吐、腹泻及便血等症状。其中腹痛最为常见，常为阵发性绞痛，多位于脐周、下腹或全腹，可并发肠套叠、肠梗阻、肠穿孔及出血性小肠炎。腹部症状与紫癫多同时发生，偶可发生于紫癫之前。3.关节型过敏性紫癫（Schonlein purpura)除皮肤紫癫外，因关节部位血管受累而出现关节肿胀、疼痛、压痛及功能障碍等表现。多发生于膝、躁、肘、腕等大关节，呈游走性、反复性发作，经数日而愈，不遗留关节畸形，多发生在紫癫之后。4肾型过敏性紫瘸在皮肤紫癫的基础上，因肾小球毛细血管拌炎症反应而出现血尿、蛋白尿及管型尿，偶见水肿、高血压及肾衰竭等表现。肾损害多发生于紫搬出现后2～4周，亦可延迟出现。多数病人能完全恢复，少数病例因反复发作而演变为慢性肾炎和肾功能不全。


内科学 5.混合型过敏性紫痴皮肤紫癫合并上述两种以上临床表现。 6.真他少数病人还可因病变累及眼部、脑及脑膜血管而出现视神经萎缩、虹膜炎、视网膜出血及水肿，以及中枢神经系统相关症状、体征。［实验室检查］（一）血、原、大便常规检查1.血常规检查白细胞正常或增多，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞可增高；血小板计数正常。2.尿、大便常规检查肾型和混合型可有血尿、蛋白尿、管型尿；合并腹型者大便潜血可阳性。（二）血小板功能及凝血相关检查除出血时间（BT）可能延长外，其他均正常。（三）血清学检查肾型及合并肾型表现的混合型病人，可有程度不等的肾功能受损，如血尿素氮升高、内生肌西干清除率下降等。血清lgA、IgE多增高。 （一）消除致病因素 防治感染，清除局部病灶（如扁桃体炎等），驱除肠道寄生虫，避免可能致敏的食物及药物等。（二）一般治疗1.一般处理急性期卧床休息，消化道出血时禁食。2.抗组肢药如盐酸异丙嚓、氯苯那敏（扑尔敏）、阿司眯哇（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）、西眯替丁及静脉注射钙剂等。


内科学 （一）消除致病因素 3.改善血管通透性的药物如维生素C、曲克芦丁、卡巴克络等。（三）糖皮质激素主要用于关节肿痛、严重腹痛合并消化道出血及有急进性肾炎或肾病综合征等严重肾脏病变者。常用泼尼松1～2mg/(kg·d），顿服或分次口服。重症者可用甲泼尼龙5～lOmg/(kg·d），或地塞米也松10～15m包／d，静脉滴注，症状减轻后改口服，疗程一般不超过30天，肾型者可酌情延长。（四）对症治疗腹痛较重者可予阿托品或山在若碱（654-2）口服或皮下注射；关节痛可酌情用止痛药；呕吐严重者可用止吐药；伴发呕血、血便者可用质子泵抑制剂如奥美拉瞠等治疗。（五）其他如上述治疗效果不佳或近期内反复发作者，可酌情使用：①免疫抑制剂：如硫瞠瞟岭、环抱素、环磷酷股等；②抗凝疗法：适用于肾型病人，初以肝素铀100～200U/(kg•d）静脉滴注或低分子量肝素皮下注射，4周后改为华法林4～15mg/d,2周后改为维持量2～5mg/d，疗程2～3个月；③中医中药：以凉血、解毒、活血化痕为主，适用于慢性反复发作和肾型病人。｛病程及预后］本病病程一般在2周左右，多数预后良好，少数肾型病人预后较差，可转为慢性肾炎或肾病综合征。


内科学 第二节原发免疫性血小板减少症 原发免疫性血小板减少症（prima巧immune thrombocytopenic, ITP）既往也称为特发性血小板减少性紫癫，是一种复杂的多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病。该病的发生是由于病人对自身血小板抗原免疫失耐受，产生体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏与血小板生成受抑，导致且小板减少，伴或不伴皮肤勃膜出血。本节主要讲述成人ITP。ITP的发病率为（5～10)/10万人口，男女发病率相近，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上人群的发病率为60岁以下人群的2倍，且出血风险随年龄增长而增加。,,｛病因和发病机制］ 病因迄今未明，发病机制如下： 1.体液免疫手口细胞免疫介导的血小板过度破坏50%～70%的ITP病人血浆和血小板表面可检测到一种或多种抗血小板膜糖蛋白自身抗体。自身抗体致敏的血小板被单核－巨噬细胞系统吞噬破坏。另外，ITP病人的细胞毒T细胞可直接破坏血小板。


内科学 病因迄今未明，发病机制如下： 2.体征查体可发现皮肤紫癫或痕斑，以四肢远侧端多见，黠膜出血以鼻出血、牙跟出血或口腔新膜血殖多见。本病一般无肝、脾、淋巴结肿大，不到3%的病人因反复发作，脾脏可轻度肿大。｛实验室检查］1.血常规检查血小板计数减少，血小板平均体积偏大。可有程度不等的正常细胞或小细胞低色素性贫血。2.出凝血及血小板功能检查凝血功能正常，出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性。血小板功能一般正常。3.骨髓象检查骨髓巨核细胞数正常或增加，巨核细胞发育成熟障碍，表现为体积变小，胞质内颗粒减少，幼稚巨核细胞增加，产板型巨核细胞显著减少（<30%）；红系、粒系及单核系正常。4.血清学检查血浆血小板生成素（thrombopoietin, TPO）水平正常或轻度升高。约70%的病人抗血小板自身抗体阳性，部分病人可检测到抗心磷脂抗体、抗核抗体。伴自身免疫性榕血性贫血病人(Evans综合征）Coombs试验可呈阳性，血清胆红素水平升高。


内科学 ［诊断与鉴到诊断）（一）诊断要点 ①至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态元异常；②体检脾脏一般不增大；③骨髓检查巨核细胞数正常或增多，有成熟障碍；④排除其他继发性血小板减少症。（二）鉴别诊断需排除假性血小板减少症及继发性血小板减少症，如再生障碍性贫血、脾功能亢进、MDS、白血病、系统性红斑狼疮、药物性免疫性血小板减少症等。（三）分型与分期3.慢性｜丁P指血小板减少持续超过12个月的ITP病人。4.重症ITP指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。5.难治性ITP指满足以下3个条件的病人：①脾切除后无效或者复发；②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP0｛治疗］ITP为自身免疫性疾病，目前尚无根治的方法，治疗的目的是使病人血小板计数提高到安全水平，降低病死率。


内科学 （二）观察 如病人无明显的出血倾向，血小板计数高于30×109/L，元手术、创伤，且不从事增加病人出血危险的工作或活动，发生出血的风险较小，一般无需治疗，可观察和随访。（三）新诊断病人的一统治疗1.糖皮质激素一般为首选治疗，近期有效率约80%。(1）泼尼松：l.Omg/(kg·d），分次或顿服，血小板升至正常或接近正常后，1个月内尽快减至最小维持量（运15mg/d），在减量过程中血小板计数不能维持者应考虑二线治疗。治疗4周仍无反应者，应迅速减量至停用。(2）大剂量地塞米松（HD-DXM):40mg/dx4天，口服用药，不需要进行减量和维持，无效者可在半个月后重复一次。治疗过程中要注意监测血压、血糖变化，预防感染，保护胃勃膜。


内科学 （二）观察 2.静脉输注两种球蛋白（！V ig)常规剂量0.4g/(kg. d）×5天或l.Og/(kg·d）×2天。主要用于：①ITP的紧急治疗；②不能耐受糖皮质激素治疗的病人；③脾切除术前准备；④娃据或分娩前。其作用机制与封闭单核－巨噬细胞系统的Fe受体、抗体中和及免疫调节有关。IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全者慎用。（四）ITP的二线治疗对于一线治疗元效或需要较大剂量糖皮质激素（>15mg/d）才能维持的病人，可选择二线治疗。1.药物治疗(1）促血小板生成药物：主要用于糖皮质激素治疗无效或难治性ITP病人。常用药物包括：重组人血小板生成素（rhTPO）、非肤类TPO类似物一－艾曲泊帕（eltrombopag）及TPO拟肤一一罗米司亭(romiplostim）。起效较快，耐受性良好，副作用轻微，但停药后疗效一般不能维持，需要个体化维持治疗。另外要注意骨髓纤维化及血栓形成的风险。


内科学 （二）观察 (2）抗CD20单克隆抗体（rituximab，利妥昔单抗）：为一种人鼠嵌合型抗体，可清除体内B淋巴细胞，减少抗血小板抗体的产生。常用剂量为375mg/m2，每周l次，共4次，平均起效时间4～6周。(3）其他二线药物：因缺乏足够的循证医学证据，需个体化选择用药，包括：1）免疫抑制药物：①长春碱类：长春新碱1.4mg/旷（最大剂量2mg）或长春地辛4吨，每周1次，共4次，缓慢静脉滴注；②环抱素：主要用于难治性ITP，常用剂量Smgl(kg·的，分次口服，维持量50～lOOmg/d，用药期间应监测肝、肾功能；③其他：如硫哗嗦岭、环磷酌胶、吗替麦考酣醋等。2）达那瞠：0.4～0.8g/d，分次口服，起效慢，需持续使用3～6个月，与肾上腺糖皮质激素联合可减少后者用量。2.脾切除在脾切除前，必须对ITP的诊断进行重新评价。只有确诊为ITP，但常规糖皮质激素治疗4～6周无效，病程迁延6个月以上或糖皮质激素虽有效，但维持量＞30mg/d或有糖皮质激素使用禁忌证者，可行脾切除治疗。近期有效率为70%左右。无效者对糖皮质激素的需要量亦可减少。


内科学 （二）观察 术前2周应给病人接种多价肺炎双球菌疫苗、流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌二联疫苗。术后每5年重复接种肺炎双球菌疫苗，每年接种流感疫苗。（五）急症处理适用于伴消化系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术的重症ITP病人（PLT<lO×109/L）。1.血小板输洼成人按每次10～20U给予，根据病情可重复使用（200ml循环血中单采所得血小板为lU血小板）。5.重组人活化因子回（rhFVIla)应用于出血较重、以上治疗无效者。病情危急者可联合应用以上治疗措施。 血栓性血小板减少性紫癫 血栓性血小板减少性紫癫（thrombotic thrombocytopenic purpura, TIP）是一种较少见的以微血管病性溶血，血小板减少性紫癫，神经系统异常，伴有不同程度的肾脏损害及发热典型五联征为主要临床表现的严重的弥散性微血管血栓－出血综合征。 三第第十五章紫癫性疾病617 2.获得性TTP根据诱发因素是否明确，又分为原发性（特发性）TIP和继发性TIP。原发性TIP病人存在抗ADAMTS13自身抗体，或存在抗CD36自身抗体，刺激内皮细胞释放过多UL-vWF。


内科学 三第第十五章紫癫性疾病617 继发性TIP可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和娃振等多种疾病。 （侯明）日1".Z哩E监~－＇Iii…第十六章凝血障碍性疾病，.，，圄伽桐 凝血障碍性疾病是凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病。凝血障碍性疾病大致可分为先天性或遗传性和获得性两类。前者与生俱来，多为单一性凝血因子缺乏，如血友病等；后者发病于出生后，常存在明显的基础疾病，多为复合性凝血因子减少，如维生素K依赖凝血因子缺乏症等。 第一节血友病 血友病（hemophilia）是一组因遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病，包括血友病A和血友病B，其中以血友病A较为常见。血友病以阳性家族史、幼年发病、自发或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血为特征。血友病的社会人群发病率为（5～10)/10万。我国血友病登记信息管理系统数据显示，国内血友病A病人占80%～85%，血友病B病人占15%～20%。


内科学 ｛病因与遗传规律］ 1.病因血友病A又称F砸缺乏症，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。F砸在循环中与vWF以复合物形式存在。前者被激活后参与FX的内源性激活；后者作为一种蒙古附分子参与血小板与受损血管内皮的敬附，并有稳定及保护F VJII的作用。F田基因位于X染色体长臂末端（Xq28），当其因遗传或突变而出现缺陷时，人体不能合成足量的FV血，导致内源性途径凝血障碍及出血倾向的发生。血友病B又称遗传性FIX缺乏症。FIX为一种单链糖蛋白，被FXIa等激活后参与内源性FX的激活。FIX基因位于X染色体长臂末端（Xq26-q27）。遗传或突变使之缺陷时，不能合成足够量的FIX,造成内源性途径凝血障碍及出血倾向。2.遗传规律血友病A、B均属X连锁隐性遗传性疾病。其遗传规律见图6-16-1。 鸟兰进乙：／〉莎怒江／＼八）＼I\二公寻过b导念X 血友病A/B患者与女性携带者结婚血友病A/B男性患者与女性患者结婚圄6斗6-1血友病A、B遗传规律注：XY正常男性；xx正常女性；xoy血友病AIB男性病人；X0X血友病AIB女性携带者注。XO血友病AIB女性病人第十六章j疑血障碍性疾病619［临床表现］


内科学 鸟兰进乙：／〉莎怒江／＼八）＼I\二公寻过b导念X 1.出血出血的轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。按血浆F回：C的活性，可将血友病A分为3型：①重型：F回：C活性低于1%；②中型：F回：C活性1%～5%；③轻型：FVlll:C活性6%～30%。血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后（如拔牙、扁桃体切除）出血不止，且具备下列特征：①与生俱来，伴随终身；②常表现为软组织或深部肌肉内血肿；③负重关节如膝、躁关节等反复出血甚为突出，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩（血友病关节）。2.血肿压迫症状及体征血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩；压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿；口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息；压迫输尿管致排尿障碍；腹膜后出血可引起麻痹性肠梗阻。｛实验室检查｝才．筛选试验出血时间、凝血酶原时间、血小板计数及血小板聚集功能正常，APTI延长，但AP1T不能鉴别血友病的类型。


内科学 鸟兰进乙：／〉莎怒江／＼八）＼I\二公寻过b导念X 2.临床确诊试验F回活性测定辅以FVIIl:Ag测定和FlX活性测定辅以F lX:Ag测定可以确诊血友病A和血友病B，同时根据结果对血友病进行临床分型；同时应行vWF:Ag测定（血友病病人正常），可与血管性血友病鉴别。3.基因诊断试验建议对病人进行基因检测，以便确定致病基因，为同一家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。［诊断与鉴到诊断］（一）诊断参考标准才．血友病A(1）临床表现：①男性病人，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律；②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。(2）实验室检查：①出血时间、血小板计数及町正常；②A凹T延长；③F回：C水平明显低下；④vWF:Ag正常。 2.血友病B(1）临床表现：基本同血友病人但程度较轻。 (2）实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常；②APTI重型延长，轻型可正常；③FlX抗原及活性减低或缺乏。（二）鉴别诊断主要应与血管性血友病鉴别，见本章第二节。


内科学 ｛治疗与预防］ 治疗原则是以替代治疗为主的综合治疗：①加强自我保护，预防损伤出血极为重要；②尽早有效地处理病人出血，避免并发症的发生和发展；③禁用阿司匹林、非简体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物；④家庭治疗及综合性血友病珍治中心的定期随访；⑤出血严重病人提倡预防治疗。（一）一般治疗止血处理见本篇第十四章。（二）替代疗法目前血友病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。主要制剂有基因重组的纯化F砸、F VIIl浓缩制剂、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物（F回浓度较血浆高5～10倍）以及凝血酶原复合物等。F回及FlX的半衰期分别为8～12小时及18～24小时，故补充FVIIl需连续静脉滴注或每日2次；FlX每日1次即可。 620第六篇血液系统疾病 F回及FIX剂量：每千克体重输注1U F回能使体内F回：C水平提高2%；每千克体重输注1U FIX能使体内FIX:C水平提高1%。最低止血要求F＼哑：C或FIX水平达20%以上，出血严重或欲行中型以上手术者，应使FVlll或FIX活性水平达40%以上。


内科学 凝血因子的补充一般可采取下列公式计算： F＼哑剂量（U）＝体重（kg）×所需提高的活性水平（%）÷2。FIX剂量（U）＝体重（kg)x所需提高的活’性水平（%）。血友病病人反复输注血液制品后会产生F回或FIX抑制物，其发生率约为10%。通过检测病人血浆F咽或FIX抑制物滴度可确定，主要通过免疫抑制治疗（包括糖皮质激素、静脉注射人免疫球蛋白等）及旁路治疗来改善出血，后者包括使用凝血酶原复合物及重组人活化因子回（rhFVI!a）。rFVII a具有很好的安全性，常用剂量是90µg/kg，每2～3小时静脉注射，直至出血停止。 （三）真他药物治疗 1.去氨加压素（desmopressin, DDAVP)是一种半合成的抗利尿激素，可促进内皮细胞释放储存的vWF和F晒。常用剂量为0.3µg/烛，置于30～SOml生理盐水内快速滴人，每12小时1次。由于水潜留等，此药在幼儿慎用，2岁以下儿童禁用。2.抗纤溶药物通过保护已形成的纤维蛋白凝块不被溶解而发挥止血作用。常用的有氨基己酸和氨甲环酸等。泌尿系统出血时禁用。避免与凝血酶原复合物同时使用。


内科学 （四）家庭治疗 血友病病人的家庭治疗在国外己广泛应用。除有抗F回：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病病人及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学、物理治疗以及艾滋病和病毒性肝炎的预防知识等。（五）外科治疗有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的病人，可在补充足量F回或FIX的前提下，行关节成形或人工关节置换术。（六）基因疗法目前已有临床试验成功地将F回及F配合成的正常基因，通过载体转导人人体，以纠正血友病的基因缺陷，生成具有生物活性的F回或FIX。 （七）预防 由于本病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。血友病的出血多数与损伤有关，预防损伤是防止出血的重要措施之一，医务人员应向病人家属、学校、工作单位及本人介绍有关血友病出血的预防知识。对活动性出血的病人，应限制其活动范围和活动强度。一般血友病病人，应避免剧烈或易致损伤的活动、运动及工作，减少出血危险；建立遗传咨询，严格婚前检查、产前诊断是减少血友病发生的重要方法。


内科学 第二节血管性血友病 血管性血友病（von Willebrand disease, vWD），亦称为von明fillebrand病，是临床上常见的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板带附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆vWF抗原缺乏或结构异常为特点。其发病率为(1～10)/1000人。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生，少数病人可无基础疾病。


内科学 第二节血管性血友病 ［病因和发病机制］vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主要生理功能是：①与F回：C以非共价键结合成vWF-FVIII:C复合物，vWF增加F回：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，vWF的一端与血小板膜糖蛋白I b结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地站附于血管内皮。根据vWD发病机制，vWD可分为3种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD为vWF质的缺陷。2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。vWF基因位于12号染色体短臂末端，当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随FVllI:C中度减低，血小板站附、聚集功能障碍。获得性血管性血友病涉及多种发病机制。最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核－巨噬细胞系统的破坏。


内科学 姐一呗川一2A型2B型特点vWF量的部分缺乏vWF质的异常 缺乏高·中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱对血小板膜GP I b亲和性增加，使高分子盘vWF多聚体缺乏2M型vWF依赖性血小板站附能力降低，vWF多聚体分析正常2N型vWF对因子明亲和力明显降低［治疗］在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。1.去氨加压素（DDAVP)通过剌激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。推荐剂量：3.真他治疗抗纤溶药物：6－氨基己酸首剂4～元，静脉滴注；后每小时l g至出血控制；24小时总量不超过24g。氨甲环酸lOmg/kg静脉滴注，每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿禁用，牙跟出血时可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黠膜出血治疗有辅助1作用。


内科学 （胡于象）第十七章弥散性血管内凝血 弥散，韭i缸管内凝血（disseminated int伤微血管体系，导致凝血活化，全身微血管血栓形成，凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。


内科学 （胡于象）第十七章弥散性血管内凝血 ｛病因｝（一）严重感染是诱发DIC的主要病因之一。1.细菌感染革兰阴性菌感染如脑膜炎球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染等，革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌感染等。2.病毒感染流行性出血热、重症肝炎等。3.立克次体感染斑彦伤寒等。4.真他感染脑型症疾、钩端螺旋体病、组织胞浆菌病等。（二）恶性肿瘤是诱发DIC的另一主要病因之一，近年来有上升趋势。常见者如急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、前列腺癌、膜腺癌及其他实体瘤。（三）病理产科见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、重度娃振高血压综合征、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等。（四）手术及创伤富含组织因子的器官如脑、前列腺、膜腺、子宫及胎盘等，可因手术及创伤等释放组织因子（TF),诱发DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折也易致DIC。（五）严重中毒或免疫反应毒蛇咬伤、输血反应、移植排斥等也易致DIC。（六）真他如恶性高血压、巨大血管瘤、急性膜腺炎、重症肝炎、溶血性贫血、急进性肾炎、糖尿病酣症酸中毒、系统性红斑狼疮、中暑等。［发病机制］


内科学 （胡于象）第十七章弥散性血管内凝血 1.组织损伤感染、肿瘤溶解、严重或广泛创伤、大型手术等因素导致TF或组织因子类物质释放人血，激活外源性凝血系统。蛇毒等外源性物质亦可激活此途径，或直接激活F X及凝血酶原。2.血管内皮损伤感染、炎症及变态反应、缺氧等引起血管内皮损伤，导致TF释放进而启动凝血系统。3.血小板活化各种炎症反应、药物、缺氧等可诱发血小板聚集及释放反应，通过多种途径激活凝血。4.纤溶系统激活上述致病因素亦可同时通过直接或间接方式激活纤溶系统，致凝血－纤溶平衡进一步失调。由炎症等导致的单核细胞、血管内皮TF过度表达及释放，某些病态细胞（如恶性肿瘤细胞）及受损伤组织TF的异常表达及释放，是DIC最重要的始动机制。凝血酶与纤溶酶的形成是DIC发生过程中导致血管内微血栓、凝血因子减少及纤溶亢进的两个关键机制（图6-17-1）。 感染、肿瘤、病理 产科、手术创伤等血容量↓＼诱因休克、酸中毒等7↓高脚（D俨改变）：：~：→微循环障碍→｜凝血功能激活｜→叫异常→消耗性低脚心功能↓’|微血栓形成继发性生溶亢进期|纤维蛋白血栓（肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、皮肤、蒙古膜）


内科学 感染、肿瘤、病理 多器官功能衰竭外源性凝血途径在DIC的发病中占主导地位凝血酶的生成是DIC发病机制的中心关键环节圄6斗7-1DIC的发病机制和病理生理｛病理及病理生理］1.微血栓形成微血栓形成是DIC的基本和特异性病理变化。其发生部位广泛，多见于肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、胃肠道及皮肤、黠膜等部位。主要为纤维蛋白血栓及纤维蛋白－血小板血栓。2.凝血功能异常①高凝状态：为DIC的早期改变。②消耗性低凝状态：出血倾向，町显著延长，1血小板及多种凝血因子水平低下。此期持续时间较长，常构成DIC的主要临床特点及实验检测异常。③继发性纤溶亢进状态：多出现在DIC后期，但亦可在凝血激活的同时，甚至成为某些DIC的主要病理过程。3.微循环障碍毛细血管微血栓形成、血容量减少、血管舒缩功能失调、心功能受损等因素造成微循环障碍。［｜自床表现｝DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异。1.出血倾向特点为自发性、多发性出血，部位可遍及全身，多见于皮肤、黠膜、伤口及穿刺部位；其次为某些内脏出血，严重者可发生颅内出血。


内科学 感染、肿瘤、病理 2.休克或微循环衰竭为一过性或持续性血压下降，早期即出现肾、肺、大脑等器官功能不全，表现为肢体湿冷、少尿、呼吸困难、发生甘及神志改变等。体克程度与出血量常不成比例。顽固性休克是DIC病情严重、预后不良的征兆。3.微血筐栓塞可发生在浅层的皮肤、消化道黠膜的微血管，但临床上较少出现局部坏死和溃癌。而由于深部器官微血管栓塞导致的器官衰竭在临床上却更为常见，可表现为顽固性的休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压和肾衰竭等。4.微血管病性溶血表现为进行性贫血，贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。 5.原发病临床表现［诊断｝（一）国内诊断标准（2012版）1. II面床表现 (1）存在易引起DIC的基础疾病。(2）有下列一项以上临床表现：①多发性出血倾向；②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞的症状、体征，如皮肤、皮下、黠膜栓塞性坏死及早期出现的肺、肾、脑等脏器衰竭。


内科学 第十七章弥散性血管内凝血625 2.实验检查指标同时有下列3项以上异常：①血小板＜100×109/L或进行性下降，肝病、白血病病人血小板＜50×109/L。②血浆纤维蛋白原含量<l. Sg/L或进行性下降，或＞4g/L，白血病及其他恶性肿瘤＜l.8g/L，肝病＜l. Og/L。③3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L，肝病、白血病FDP>60mg/L，或D－二聚体水平升高或阳性。④PT缩短或延长3秒以上，肝病、白血病延长5秒以上，或A凹T缩短或延长10秒以上。 （二）中国DIC诊断积分系统（COSS) 为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准，中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究，建立了中国DIC诊断积分系统（Chinese DIC scoring system, CDSS)（表6-17-1）。该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性，强化动态监测原则，简单易行，易于推广，使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。


内科学 积分项分鼓存在导致DIC的原发病2 临床表现不能用原发病解释的严重或多发性出血倾向不能用原发病解释的微循环障碍或休克广泛性皮肤、黠膜栓塞，灶性缺血’性坏死、脱落及溃痛形成，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭非恶性血液病注100xl09/L。(80~100)xl09/L<80xl09/L2PT延长<3s且APIT延长＜10s。PT延长二＂3s且APIT延长；：；，：10s PT延长注6s纤维蛋白原注l Og/L。注：非恶性血液病：每日计分l次，~7分时可诊断DIC;恶性血液病：临床表现第一项不参与评分，每日计分1次，~6分时可诊断DIC PT：凝血酶原时间；AP'盯；部分激活的凝血活酶时间［鉴到诊断］1.重症肝炎鉴别要点见表6-17-2。 626第六篇血液系统疾病DIC重症肝炎 2.血栓性血小板减少性紫痴（TIP)鉴别要点见表6-17-3。表6-17-3DIC与血栓性血小板减少性紫癫的鉴别要点DIC丁TP3.原发性纤维蛋白溶解亢进症鉴别要点见表6-17-4。表6-17-4DIC与原发性纤溶亢进症的鉴别要点｛治疗］


内科学 （一）治疗基础疾病及消除诱因 如控制感染，治疗肿瘤，病理产科及外伤；纠正缺氧、缺血及酸中毒等，是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。 （二）抗凝治疗 抗凝治疗是终止DIC病理过程、减轻器官损伤、重建凝血－抗凝平衡的重要措施。一般认为，DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行。临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素。(2）低分子量肝素：与肝素铀相比，其抑制FX a作用较强，较少依赖AT，较少引起血小板减少，出血并发症较少，半衰期较长。生物利用度较高。常用剂量为75～150IUAXa（抗活化因子X国际单627第十章弥散性血管内；疑血t位）／（k·的，一次或分两次皮下注射，连用35天。g～(1）适应证：①DIC早期（高凝期）；②血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现（如器官功能衰竭）明显的病人；③消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。(2）禁忌证：①手术后或损伤创面未经良好止血者；②近期有大咯血或有大量出血的活动性消化性溃殇；③蛇毒所致DIC；④DIC晚期，病人有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进。3监测普通肝素常用A归T作为其血液学监测指标，肝素治疗使其延长为正常值的1.52.0~.倍时即为合适剂量。普通肝素过量可用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白lmg可中和肝素lOOU。低分子量肝适用于有明显血小板或凝血因子减少证据，已进行病因及抗凝治疗，DIC未能得到良好控制，有2.血小板悬液未出血的病人血小板计数低于20109/L，或者存在活动性出血且血小板计数低×3纤维蛋白原首次剂量2.04.饨，静脉滴注。24小时内给予8.012.饨，可使血浆纤维蛋白～～.原升至1.Og/L。由于纤维蛋白原半衰期较长，一般每3天用药一次。4. F回及；疑血酶原复合物偶在严重肝病合并DIC时考虑应用。临床上一般不使用，仅适用于DIC的基础病因及诱发因素已经去除或控制，并有明显纤溶亢进的临床及实验证据，继发性纤溶亢进已成为迟发性出血主要或唯一原因的病人。常用药物见本篇第十由于DIC主要形成微血管血栓，并多伴有纤溶亢进因此原则上不使用溶栓剂。，糖皮质激素不作常规应用，但下列情况可予以考虑：①基础疾病需糖皮质激素治疗者；②感染－中毒休克并且DIC已经有效抗感染治疗者；③并发肾上腺皮质功能不全者。飞曲素常规剂量下元需严格血液学监测。（三）替代治疗明显出血表现者。


内科学 （二）抗凝治疗 1.新鲜冷冻血浆等血液制晶每次10～lSmνkg。于so×109/L的DIC病人，需紧急输入血小板悬液。 （四）纤溶抑制药物四章。（五）溶栓疗法（六）真他治疗（胡豫）第十八章血栓性疾病 血栓形成（thrombosis）是指在一定条件下，血液有形成分在血管内（多数为小血管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供或血液回流障碍的病理过程。根据血栓组成成分可分为血小板血栓、红细胞血栓、纤维蛋白血栓、混合血栓等。按发生血栓形成的血管类型可分为动脉血栓、静脉血栓及微血管血栓。血栓栓塞（thromboembolism）是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。


内科学 以上两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。｛病因和发病机制｝ 本类疾病的病因可分为遗传性因素和获得性因素，后者又包括多种生理性状态、疾病以及药物因素（如肝素、避孕药、抗纤溶药物、门冬酷胶酶等）。血栓形成的发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明，但有关血栓形成的基本条件及机制，Virchow提出的血栓形成“三要素”即血管壁异常、血液成分改变、血流异常的理论至今仍适用。下列是近年来围绕“三要素”对血栓形成发病机制研究的一些认识。 （一）血管壁损伤 血管内皮细胞能生成和释放一些生物活性物质，分别具有抗血栓形成和促血栓形成作用。当血管内皮细胞因机械（如动脉粥样硬化）、化学（如药物）、生物（如内毒素）、免疫及血管自身病变等因素受损伤时，其抗栓和促栓机制失衡，如血小板活化因子释放增多促进血小板的教附、聚集和活化；内皮素，1增多，前列环素12减少导致血管壁痊孪；TF表达增高使促凝活性增强；抗凝活性下降；纤溶机制异常。上述因素均促进血栓的形成。


内科学 （二）血液成分的改变 1.血小板数量增加，活性增强凡是血管内皮损伤、血流切变应力改变、某些药物和各种疾病（如肺源性心脏病）都可导致血小板功能亢进，活性增强，从而形成血栓；｜｜伍床上，血小板数量增多，特别是超过800×109/L时可有血栓形成倾向，如骨髓增殖性肿瘤。2.凝血因子异常包括疾病引起的纤维蛋白原增加，不良生活习惯等原因引起的因子回活性增高，手术、创伤使凝血因子砸、应、X升高等均促使血栓形成。3.抗凝系统减弱包括遗传性或获得性的抗凝蛋白含量及活性异常：①抗凝血酶（AT）减少或缺乏；②蛋白C(PC）及蛋白S(PS）缺乏症；③由FV等结构异常引起的活化蛋白C抵抗（APC-R）现象。4.纤溶活力降低临床常见有：①纤溶酶原结构或功能异常，如异常纤榕酶原血症等；②纤溶酶原激活剂（PA）释放障碍；③纤溶酶活化剂抑制物过多。这些因素导致人体对纤维蛋白的清除能力下降，有利于血栓形成及增大。 （三）血液流变学异常 各种原因引起的血液蒙古滞度增高、红细胞变形能力下降等，均可导致全身或局部血流淤滞、缓慢，为血栓形成创造条件。如高纤维蛋白原血症、高脂血症、脱水、红细胞增多症等。


内科学 ｛｜自床表现］（一）易栓症（thrombophilia) 是指存在易发生血栓的遗传性或获得性缺陷。遗传性易栓症的特点是有血栓家族史，无明显诱因的多发性、反复的血栓形成，年轻时（<45岁）发病，对常规抗血栓治疗效果不佳，较常见的是遗传性蛋白C缺陷症。获得性易栓症可见于恶性肿瘤、肾病综合征及抗磷脂综合征。 （二）不同类型血栓形成的临床特点 才．静脉血栓最为多见。常见于深静脉如腼静脉、股静脉等。主要表现有：①血栓形成的局部肿胀、疼痛；②血栓远端血液回流障碍：如远端水肿、胀痛、皮肤颜色改变等；③血栓脱落后栓塞血管引起相关脏器功能障碍，如肺栓塞等。2.动脉血栓多见于冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉及肢体动脉等。临床表现有：①发病多较突然，可有局部剧烈疼痛，如心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛等；②相关供血部位组织缺血、缺氧所致的器官、组织结构及功能异常，如心肌梗死、心力衰竭、心源’性休克、心律失常、意识障碍及偏瘫等；③血栓脱落引起脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞等相关症状及体征；④供血组织缺血性坏死引发的临床表现，如发热等。


内科学 （二）不同类型血栓形成的临床特点 3.微血管血栓多见于DIC、πP等。临床表现往往缺乏特异性，主要为皮肤教膜栓塞性坏死、微循环衰竭及器官功能障碍。｛诊断］本病的诊断要点如下：1.存在血栓形成的高危因素如动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、恶性肿瘤、娃振、肥胖、易栓症、近期手术及创伤、长期使用避孕药等。2.各种血栓形成及栓塞的症状、体征3.影像学检查临床上以彩色多普勒血流成像最为常用，是安全、无创、可重复的血栓筛查手段；血管造影术以往一直是诊断血栓形成的“金标准”；近年来，CT血管成像（CTA）及MR血管成像(MRA）也能直接显示全身大部分血管的栓子，一定程度上可取代血管造影术，尤其对于病情严重、老年病人和有动、静脉插管禁忌证者更为合适；此外，放射性核素显像也是检测血栓的方法之一。4.血液学检查可根据上述血栓形成机制的三大要素，结合病人病情择项进行检查。对于反复及多发血栓形成的病人，还应进行家系调查，考虑做易栓症筛查和分子诊断。


内科学 ［泊疗］（一）去除血栓形成诱因，治疗基础疾病如防治动脉粥样硬化，控制糖尿病、感染，治疗肿瘤等。（二）抗血栓治疗 临床上，根据血栓形成发生的部位和时程，采取不同的治疗措施：才.）窑栓治疗和介入溶栓主要用于新近的血栓形成或血栓栓塞。应选择性应用于有股体坏瘟风险的深静脉血栓形成（DVT）病人、血流动力学不稳定的肺栓塞等。动脉血栓最好在发病3小时之内进行，最晚不超过6小时；静脉血栓应在发病的急性或亚急性期实施，最晚不超过2周。通过静脉注射溶栓药物或应用导管将溶栓药物注人局部，以溶解血栓，恢复正常血供。常用溶栓药物有尿激酶(UK）、链激酶（SK）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）等。溶栓治疗的监测指标有：①血纤维蛋白原（Fbg），维持在1.2~1.5g/L水平；②血FDP检测，其在400-600mg/L为宜；③APTT和TT为正常对照的1.5～2.5倍。


内科学 ［泊疗］（一）去除血栓形成诱因，治疗基础疾病如防治动脉粥样硬化，控制糖尿病、感染，治疗肿瘤等。（二）抗血栓治疗 2.静脉血栓治疗原则抗凝以普通肝素（unfractionated heparin, UH）和低分子量肝素治疗为首选，对肝素过敏或肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）病人，则选用其他抗凝药物如阿加曲班等，总疗程一般不宜超过10日；长期抗凝以华法林治疗为主，也可考虑戊聚糖类，以及凝血酶或FXa的直接抑制剂等新型抗凝药物（如达比加群、利伐沙班、依度沙班、阿赈沙班）。抗凝治疗使用剂量应谨慎、个体化，→般以APTT值监测肝素治疗值，以INR监测华法林的治疗剂量。静脉血栓形成抗凝治疗的疗程可参考经典的ACCP方案。3.动脉血栓治疗原则需持续抗血小板治疗。临床上，阿司匹林、氯毗格雷和血小板膜糖蛋白II b/fila(GP II b/fil a）拮抗剂是当前抗血小板药物的主体。 630第六篇血液系统疾病 4.对陈旧性血栓经内科治疗效果不佳而侧支循环形成不良者，可考虑手术治疗，即手术取出血栓或切除栓塞血管段并重新吻合或行血管搭桥术。


内科学 630第六篇血液系统疾病 5.易栓症治疗原则急性期治疗与一般血栓形成相似；根据不同病因，急性期后应长期（6～12个月）或终身抗凝预防复发，同时注意长期用药的不良反应如出血；易栓症病人在暴露于其他血栓形成危险因素时应考虑预防性抗凝治疗。（三）对症和一般治疗包括止痛、纠正器官衰竭、扩张血管、改善循环等。可应用降黠药物、钙通道阻滞剂、血管扩张剂及中草药制剂等辅助药物。（胡于象） 第十九章输血和输血反应 输血是一种治疗方法，广泛用于临床各科，对改善病情、提高疗效、减少死亡意义重大。 ［输血种类］（一）按血源分类分自体、异体输血两种。 1.自体输血当病人需要时，输入自己预先贮存或失血回收的血液，称为自体输血。自体输血有3种形式：①稀释式自体输血：为减少手术中的血细胞丢失，在手术前采出病人一定量的血液，同时补充晶体液和胶体液，使血被处于稀释状态，采出的血液于手术后期回输给病人；②保存式自体输血：把自己的血液预先贮存起来，待将来自己需要时回输；③回收式自体输血：采用自体血回收装置，回收自己在外伤、手术中或手术后的失血，并将之安全回输。


内科学 ［输血种类］（一）按血源分类分自体、异体输血两种。 自体输血适应证：①拟择期手术而预期术中需输血者（术前无贫血）；②避免分娩时异体输血的孕妇；③有严重异体输血反应病史者；④稀有血型或曾配血发生困难者；⑤边远地区供血困难而可能需要输血者；⑥预存自体血以备急需时用的健康人。自体输血禁忌证：①可能患败血症或正在使用抗生素者；②肝、肾功能异常者；③有严重心、肺疾病者；④贫血、出血和血压偏低者；⑤曾在献血中或献血后12小时内发生虚脱或意识丧失者；⑥采血可能诱发自身疾病发作或加重者。自体输血有下列优点：①可避免血液传播疾病；②避免同种异体输血引起的同种免疫反应及可能的差错；③可节约血源，缓解血液供需矛盾。2.异体输血当病人需要时，输入与病人血型相同的他人（多数为献血员）提供的血液或血液成分，称为异体输血，即通常泛指的“输血”。本章以后讨论的内容主要基于此类输血。


内科学 异体输血适用于多种临床需血状态。（二）按血液成分分类可分为输全血及成分血两大类。 1.输全血安全输入定量源于异体或自体的全部血液成分，即输全血。全血制品包括新鲜血和库存血。此种输血主要为病人补充红细胞和血浆，特别是库存全血几乎不含或微含血小板、粒细胞（库存时间愈长，含量愈微），某些凝血因子也会因库存而降解。因要顾及起效速度和节约血源，输全血不是被提倡的输血形式。2.成分输血分离或单采合适供体的某种（或某些）血液成分并将其安全地输给病人，称为成分血输注。成分血制品包括：红细胞（浓缩红细胞、洗涤红细胞、冷冻保存的红细胞、红细胞悬液）、血小板、浓缩粒细胞悬液、血浆、血浆冷沉淀物及各类血浆成分（白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原、因子砸、凝血酶原复合物）等。成分输血的有效成分含量高、治疗针对性强、效率高、节约血源，是今后发展的方向。 （三）搜输血方式分类 出于治疗的需要，输血可采用非常规方式，如加压输血、加氧输血和置换输血等。1.加压输血当病人发生急性大出血时，可采用加压输血，即通过物理方法（适度挤压输血袋、抬高输血袋距病人的垂直距离、注射器加压等）加压，快速输血。


内科学 （三）搜输血方式分类 2.加氧输血贫血病人合并急性呼吸窘迫综合征时，为改善体内缺氧状态，可采用加氧输血。必须保证体外氧合红细胞的加氧过程不污染、不损伤红细胞。氧合红细胞通过静脉输给病人，即所谓的加氧输血。3.置换输血当病人血浆内出现某些异常物质（如抗凝物、溶血素、胆红素、M蛋白、外源性有害物质等），且其量远超过病人的自体净化能力时，应予血浆置换。即用血浆单采设备单采出病人一定量的血浆（成人每次2000～3000rnl），并同时补充相应量的正常人血浆（可予1/4晶体液）；血浆置换往往需要每日一次，连续数日。该方法在πPl溶血尿毒症综合征（HUS）时列为首选。


内科学 某些新生儿溶血可行换血治疗。 4.常规输血相对于上述非常规输血方式，不加压、不加氧、不置换式输血或血液成分，即常规输血。［输血程序］完成一次输血治疗，程序上至少包含申请输血、供血、核血、输血、输血后评价。1.申请输血申请输血主要由医护人员完成。主管医师应严格掌握输血适应证，并向病人或家属说明输血可能发生的不良反应及经血传播疾病的可能性，病人或家属同意后在《输血治疗同意书》上签字；无家属签字的无自主意识病人的紧急输血，应报医院职能部门或主管领导同意备案并记人病历；主管医师逐项填写《临床输血申请单》，主治医师核准签字。护理人员持《临床输血申请单》和贴好标签的试管，当面核对病人姓名、年龄、病案号、病室、床号、血型和诊断后采集血样。再由医护人员或专门人员将受血者血样与《临床输血申请单》送交输血科（血库），双方逐项核对后完成科室输血申请。2.供血地方血站（血液中心）根据当地医疗需血情况，依据国家相关法规，制定有关血源、采血、贮血、检血、供血计划并完成之。对所供血必须严格质检，保证各项指标符合国家有关规定。


内科学 某些新生儿溶血可行换血治疗。 3.核血医院输血科（血库）接受当地血站或血液中心供血后，应及时核对所供血的质、量、包装、血袋封闭、标签填写、贮存时间、运送方式等是否符合国家有关规定；并进一步核检供血是否符合《临床输血申请单》的要求，如成分（全血或何种成分血）、量、血型、处理方式（如洗涤、冻存、浓缩）等。供、受者血型鉴定是医院输血科的一项重要任务。常见的血型系统包括ABO血型、Rh血型和其他血型系统（如Lewis、Kell、Duff卜Kidd、川、MNSsU等），需要进行正定、反定技术鉴别。为防止供、受者罕见血型失配，还应做“交叉配血”：直接交叉相容配血实验（｛共者红细胞＋受者血清）、间接交叉相容配血实验（受者红细胞＋供者血清），观察是否发生凝集反应，并填写交叉配血实验报告单。当确信供血各项指标均符合要求且全部核血记录完整元误时，方可向科室发血。


内科学 某些新生儿溶血可行换血治疗。 4.输血科室医护人员到输血科领血时，应与输血科人员共同查对《临床输血申请单》、交叉配血实验报告单、血袋标签和血液外观等，双方确信无误并办好签字手续后方能发血、领血。血到科室后，由2名医护人员再次逐项核对供血是否符合相应的《临床输血申请单》要求，确定各项指标符合要求且记录完整；治疗班护士到受血者床头再次核实受血者姓名、年龄、性别、血型、疾病诊断、科室床号、住院号等项目后，采用标准输血器和严格无菌技术执行输血医嘱。输血过程中，医护人员均应密切观察受血者反应（包括神志、体温、呼吸、脉搏、血压等）和病情变化，若有异常，严重者应立即停止输血，迅速查明原因并作相应处理，同时妥善保管原袋余血、记录异常反应情况并报输血科和医务科。


内科学 某些新生儿溶血可行换血治疗。 5.输血后评价输血结束后，护士应认真检查受血者静脉穿刺部位有无血肿或渗血，并做相应处理，应将输血有关化验单存入病历。主管医师要对输血疗效作出评价，还要防止可能出现的迟发性溶血性输血反应等。［输血适应证］基于不同的治疗目的，输血可作为不同的治疗手段，也就有不同的适应证。1.蔷代治疗这是输血在临床上最早、最主要的用途。其适应证为原发性、继发性血液成分（包括各种血细胞成分和血浆成分）减少性或缺乏性疾病，如各类贫血、血小板减少、血浆凝血因子缺乏（包括各类血友病等）、低白蛋白血症、低转铁蛋白血症、低丙种球蛋白血症等。当这些血液成分减少γi己到一定的程度时，机体将无法代偿，进而影响脏器的功能乃至生命，故不得不“缺什么补什么”，即“替代”性输血（血液成分）治疗。2.免疫治疗自20世纪80年代以来，人们发现自身抗体介导的组织损伤性疾病（如ITP、AIHA、免疫相关性全血细胞减少等）用静脉输注人丙种球蛋白治疗有效。近年来，白血病病人经同种allo-HSCT后，定期输注一定量的供者外周血淋巴细胞（DLI），可发挥供者淋巴细胞抗宿主残留白血病的作用。


内科学 或自体骨髓、外周血等）移植，即在特定条件下的“成分输血”。｛输血不良反应］ 输血不良反应是指在输血过程中或之后，受血者发生了与输血相关的新的异常表现或疾病，包括溶血性和非溶血性两大类。（一）溶血性不良反应输血中或输血后，输入的红细胞或受血者本身的红细胞被过量破坏，即发生输血相关性榕血。溶血反应仅占输血反应的0.1%，然而一旦发生，病死率较高。输血相关性榕血分急、慢性两类。输血前进行不规则抗体检验，可显著降低榕血发生率（不规则抗体，一般是将抗－A、抗，B、抗－AB排除在外的其他抗体，较为多见的Rh和P系统就属于此类）。


内科学 或自体骨髓、外周血等）移植，即在特定条件下的“成分输血”。｛输血不良反应］ 1.急性输血相关性溶血指在输血中或输血后数分钟至数小时内发生的溶血。常出现高热、寒战、心悸、气短、腰背痛、血红蛋白尿甚至元尿、急性肾衰竭和DIC表现等，严重者可导致死亡。实验室检查提示血管内溶血。该类溶血的原因有：①供、受血者血型不合（ABO血型或其亚型不合、Rh血型不合）；②血液保存、运输或处理不当；③受血者患溶血性疾病等。处理该类溶血应及时、周全，如：立即终止输血，应用大剂量糖皮质激素，碱化尿液、利尿，保证血容量和水、电解质平衡，纠正低血压，防治肾衰竭和DIC，必要时行透析、血浆置换或换血疗法等。2.慢性输血相关性溶血又称迟发性输血相关性溶血，常表现为输血数日后出现黄瘟、网织红细胞计数升高等。多见于稀有血型不合、首次输血后致敏产生同种抗体、再次输该供者红细胞后发生同种免疫性溶血。处理基本同急性输血相关性溶血。


内科学 （二）非溶血性不良反应 1.发热非溶血性发热是最常见的输血反应，发生率可达40%以上。其主要表现是输血过程中发热、寒战。暂时终止输血，用解热镇痛药或糖皮质激素处理有效。造成该不良反应的原因有：①输入的血液制品中含有致热原，包括药物及其他各种有机或无机的杂质，细菌性或病毒性致热原，以及病人机体免疫反应中白细胞破裂释放的内源性致热原等；②受血者多次受血后产生同种自细胞和（或）血小板抗体。预防该不良反应的常用方法是：输血前过滤去除血液中所含致热原、白细胞及其碎片。使用自细胞过滤器有助于减少非溶血性发热反应的发生率。2.过敏反应输血过程中或之后，受血者出现草麻痊、血管神经性水肿，重者为全身皮摩、喉头水肿、支气管痊孪、过敏性休克等。过敏反应是由lgA同种免疫、异型变异原、不同个体间IgG重链抗原性存在差异等引起的，也有部分过敏反应见于先天性lgA缺乏的个体。处理该不良反应时，一要减慢甚至停止输血，二要抗过敏治疗，发生支气管瘟孪时需解瘟治疗、喉头水肿伴有严重呼吸困难者需做气管切开、有循环衰竭时应用抗休克处理。


内科学 （二）非溶血性不良反应 3.传播疾病经输血传播的感染性疾病主要有各型病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS）、巨细胞病毒感染、梅毒感染、症原虫感染，及污染血导致的各种可能的病原微生物感染。该类不良反应的预防主要是：控制献血员资质及血液采集、贮存、运送、质检、输注等环节的无菌化。4输血相关阳肺损伤（丁阳LI）由叫中时组织相容时抗…川或中性粒细胞恃异性抗体引起中性粒细胞在输血者的肺血管内聚集、激活补体，导致肺毛细血管内皮损伤和肺间质水肿等一组临床病症，是输血所致的严重不良反应之一，死亡率很高。应立即给予对症支持治疗，积极抢救，严密观察病人生命体征，尽早给予肾上腺皮质激素治疗。5.血小板输注无效（PTR)血小板输注还会发生因各种因素导致的血小板输注无效（PTR),町R的发生不仅增加了输注成本，更影响了病人的血小板输注效果，直接危害病人的健康。引起PTR的原因有很多，其中输血次数、输注量、器官移植、娃振等因素可剌激机体产生血小板抗体，导致阿R,尤其是反复输血为主要原因。血小板抗体阳’性病人更容易引起PTR的发生，因此对反复输血的病人进行血小板抗体的检测对后续配型输注具有重要的指导意义。


内科学 （二）非溶血性不良反应 6.真他一次过量输血可引起急性心功能不全、左心衰竭、肺淤血等。多次输血或红细胞，可致受血者铁负荷过量。反复异体输血，可使受血者产生同种血细胞（如血小板、白细胞等）抗体，继之发生元效输注、发热、过敏甚至溶血反应。异体输新鲜全血（富含白细胞），可发生输血相关性移植物抗宿主病。大量输入拘橡酸铀（ACD）抗凝血或血浆，会整合受血者的血浆游离钙，若不及时补钙，则可加重出血。大量输注库存血时尚可出现酸碱失衡、拘橡酸中毒、高血伺等，需引起注意。［输血规范］应严格执行《中华人民共和国献血法》和原卫生部颁布的《医疗机构临床用血管理办法》《临床输血技术规范》。（邵宗鸿）


内科学 第二十章造血干细胞移植 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是指对病人进行全身照射、化疗和免疫抑制预处理后，将正常供体或自体的造血细胞（hematopoietic cell, HC）注人病人体内，使之重建正常的造血和免疫功能。HC包括造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）和祖细胞（progenitor）。HSC具有增殖、分化为各系成熟血细胞的功能和自我更新能力，维持终身持续造血。HC表达CD34抗原。经过60余年的不断发展，HSCT已成为临床重要的有效治疗方法，全世界每年移植病例数都在增加，移植病人元病生存最长的已超过30年。1990年，美国E D. Thomas医生因在骨髓移植方面的卓越贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。