药理学 利塞賸酸钠、伊班賸酸和性来胳酸 【不良反应及注意事项】降钙素注射液常见不良反应有面部潮红、恶心、局部炎症等。喷鼻剂对鼻部有局部刺激。偶有过敏现象，严重者可致休克，对怀疑过敏或有过敏史的患者可做过敏试验。长期使用疗效下降，也可引起低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。有潜在增加肿瘤风险的可能，疗程限制在3个月内。 （三）雌激素类药物 1.雌激素雌激素(estrogen)对成年女性的骨代谢有重要的调节作用，停经后妇女体内雌激素水平下降，骨骼失去雌激素保护成为其骨质疏松症的重要原因之一。补充雌激素能有效地抑制绝经期后骨高转换的激活速率，通过调整每个重建周期的吸收与形成之间的平衡来快速提高骨量，特别是脊椎的骨量，显著减少骨丢失。雌激素替代治疗(estrogen-replacement therapy, ERT)是绝经后骨质疏松的主要有效治疗措施之一。ERT基础上可加用孕激素进行激素替代治疗(HRT)，以减少并发癌症。然而，长期应用HRT存在增加肿瘤的风险，也能引起心脑血管病变和深静脉血栓的风险，不能作为一线治疗方案，并且必须根据获益与风险比来衡量是否采用，主要适用于骨折风险高的相对较年轻的绝经后妇女，特别是伴有潮热、盗汗等绝经症状的患者。绝经早期(60岁前）开始用药获益更大，风险更小。治疗方案应充分个体化，应用最低有效剂量，并坚持定期随访，每年进行安全评估。HRT一般不超过5年，研究发现用药5年可有效降低50%～80％的椎体骨折及25％的非椎体骨折。目前常用的雌激素有天然雌激素雌二醇(estradiol汃戊酸雌二醇(estradiol valerate)等以及合成雌激素尼尔雌醇。雌孕激素联合制剂有尼尔雌醇(nilestriol)是我国研制的新型雌激素制剂，为长效雌三醇衍生物，在体内代谢为乙炊雌三醇和雌三醇而发挥作用，动物实验及临床实践均证实尼尔雌醇可以治疗绝经后骨质疏松症，然而由于尼尔雌醇具有使子宫内膜增生的危险，因此临床上需对其益处与风险进行综合考虑。


药理学 （三）雌激素类药物  替勃龙 替勃龙(tibolone)主要成分为7－甲基异炊诺酮，口服后迅速代谢成3种具有雌激素、孕激素和雄激素活性的化合物，兼有雌激素、孕激素活性和弱雄激素的活性。具有明显的组织特异性，对骨有较弱的雌激素作用，能抑制绝经后妇女骨丢失。对绝经期症状，特别是血管舒缩症状，如潮热、多汗等均有明显缓解。可用千自然绝经和外科手术绝经引起的各种症状。可干扰糖代谢和脂代谢，与其他性激素一样，有致癌风险。2选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂(sel ect i ve estrogen receptor modulator, SERM)是一些类似雌激素的化合物，它们在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性，属于激动剂，而在乳腺和子宫具有抗雌激素作用。其机制可能是因为人体内有两种雌激素受体(estrogen receptor, ER)亚型，即E凡受体和ER~受体，在不同组织中两种受体密度不同，E凡在乳腺和子宫中表达丰富，ER~在骨组织中表达丰富。SERM对两种受体有选择性作用，常用药物是雷洛昔芬。


药理学 雷洛昔芬 雷洛昔芬(raloxifene)是选择性雌激素受体调节剂，与雌激素相比，SERM可明显减少腺癌和子宫内膜癌的风险，且能降低血清胆固醇，对心血管也有保护作用。有研究证实雷诺昔芬能减少脊柱骨质疏松性压缩性骨折的发生率，对非脊柱部位骨折的风险无明显影响。对冠脉无明显影响。雷洛昔芬的不良反应主要是轻度增加静脉血栓形成，可增加脑卒中及深静脉血栓的风险，禁用于有静脉栓塞病史、有血栓倾向及长期卧床的患者。与雌激素不同的是，它不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状，有较高的潮热发生率和下肢麻痹感。


药理学 雷洛昔芬 3.植物雌激素植物雌激素(phytoestrogens)是一类从植物中分离得到且能与机体雌激素受体结合，产生雌激素样作用的非肖体类化合物。植物雌激素主要分布千豆科植物中，根据其化学结构可分为异黄酮类、木脂素类和香豆素类等。天然的异黄酮类物质具有雌激素样作用，能够抑制骨吸收，促进骨形成，维持骨代谢的动态平衡。研究发现，大豆异黄酮可以促进成骨细胞IGF-1的分泌，也可使成骨细胞碱性磷酸酶的合成和分泌增多进而促进成骨细胞的增殖，也能促进骨矿化。异黄酮与成骨细胞ER结合能加强成骨细胞活性，与破骨细胞ER结合则抑制破骨细胞的活性和骨吸收。与雌激素相比，异黄酮具有更强的ER戊亲和性，与ER0亲和性较雌激素弱，因此，异黄酮在骨组织中发挥作用的同时，对乳腺和子宫影响较小，减少子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险，从而在骨质疏松的防治中可能有更好的前景。目前临床上已经应用的依普黄酮即属千该类药物。


药理学 雷洛昔芬 依普黄酮(ipriflavone，依普拉芬）是20世纪60年代后期人工合成的异黄酮衍生物，其化学成分为7异丙氧基异黄酮，属非肖体植物性雌激素类药物。依普黄酮的结构与雌激素相似，但无雌激素活性，进入人体内却可增加雌激素的活性。动物实验发现，依普黄酮不仅可增加骨密度，而且改善骨的生物机械特性，骨密度及抗骨折强度的增加与剂量显著相关。临床多用于治疗女性老年骨质疏松引起的骨痛，绝经后骨质疏松，Paget病等。 二、骨形成促进药（一）氮制剂 氮化物(fluoride)对骨有高度亲和性，其可取代经磷灰石形成氛磷灰石，而氛磷灰石不易被破骨细胞溶解吸收，从而增加骨强度。佩化物对骨的作用与剂量有关：小剂量对骨量有益，降低骨折的发生率；大剂量可使骨形成异常，反而增加骨脆性，特别是增加皮质骨骨折。氛化物由千快速形成大量的新骨，会降低骨的质量，出现明显的钙缺乏，需补充足量的钙和适量的活性维生素D。氛化物也具有促进骨形成的作用，但长期使用氪化物可导致新生小梁骨的不良连接，形成皮质骨空洞，引起非脊柱骨折增加，限制了其应用。煎化物与抑制骨吸收剂联合应用的疗效比单独应用好。长期使用会有胃肠道反应，也可产生外周疼痛综合征。


药理学 （二）甲状旁腺激素 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)是由84个氨基酸组成的钙调节激素，由甲状旁腺释放，可以在cAMP介导下发挥升高血钙、降低血磷，促进骨转换的作用。PTH的分泌主要受血浆C让浓度的调节，血浆Ca2＋浓度升高，PTH的分泌即受到抑制；血浆Ca2＋浓度降低，则刺激PTH的分泌。主要作用于肾脏、骨和小肠。其活性片段（甲状旁腺激素1-34)，亦具有PTH相同的生理作用。PTH是在骨形成以及钙盐沉积过程中起重要调节作用的激素。目前临床应用的药物有2种，包括重组人PTH184(recombinant human PTHl-84, rhPTHl-84)及重组人PTHl-34(recombinant human PTHl-34, rhPTHl34), rhPTHl-34药物为特立帕肤。


药理学 （二）甲状旁腺激素 临床研究表明，特立帕肤(teriparatide)能显著增加腰椎骨密度，能显著降低有脊椎骨折史的绝经后妇女再发生脊柱和非脊柱骨折的危险。持续应用促骨形成作用会减弱，临床试验证实其有效降低骨折的时间最长为30个月，中位数时间为19个月，停药后骨密度会逐渐下降，因此停药后必须加用抗骨吸收药物。治疗作用会受其他抗骨质疏松药物的影响，与双腊酸盐合用的疗效较单独应用PTH疗效差。特立帕肤可增加骨肉瘤的风险，对千合并Page t病、骨骼疾病放疗史、肿瘤骨转移及高钙血症的患者，应避免使用。出千安全考虑，PTH制剂的应用期限为2年，停药后应加用其他抗骨质疏松药物。


药理学 （三）雄激素 每个正常的男性和女性的成骨细胞中都存在雄激素受体，雄激素在两性的骨骼内环境稳定方面均发挥作用。雄激素作用于受体后促进骨细胞的增殖、分化，促进骨基质蛋白的合成，刺激骨形成。雄激素也能抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞的转化。同化激素通过蛋白同化的作用促进骨形成。常用雄激素药物有丙酸睾酮(testosterone prop ionate)和苯丙酸诺龙(durabolin)的注射剂。用雄激素替代疗法预防和治疗男性原发性骨质疏松仍有待进一步全面临床评估。（四）其他促进骨形成的药物前列腺素凡如地诺前列酮(dinoprostone)是强效的骨形成促进药，通过刺激成骨细胞分化、增殖而促进骨形成。但因全身作用多，选择性低，未推广千临床。同样，他汀类降脂药也仍处于基础和临床研究阶段。


药理学 三、骨矿化促进药 钙剂(calcium)与维生素D是用于骨质疏松症的基本补充剂。Ca2＋是维持骨代谢平衡和骨矿化过程的必需物质。对于绝经后和老年性骨质疏松患者，适量的钙补充可有效减缓骨丢失，改善骨矿化。钙剂单独使用可以有效降低绝经期女性骨折的风险，并且与维生素D联合应用效果更佳。同时，研究证明，不仅对于绝经期骨质疏松，对于老年性骨质疏松，钙剂单独用药或联合维生素D用药均可有效抑制骨丢失。常用的钙制剂有磷酸钙(calcium phosphate)、木旬橡酸钙(calcium citrate)、乳酸钙(calcium lactate)、葡萄糖酸钙(calcium gluconate)等。主要不良反应是引起便秘、结石，可影响铁吸收，过量可引起高钙血症。钙三醇可促进对钙的吸收并调节骨的矿化。维生素D缺乏时补充维生素D能明显减少骨折的发生，但当维生素D充足时，补充维生素D的作用较差，而且过量应用维生素D还会有对自身分泌的负反馈抑制作用。


药理学 三、骨矿化促进药 肝脏将内源性或外源性维生素D转化为25-(OH)队的效率很高，在肾功能不全时25-(OH)趴再经肾脏l a轻化酶转化为活性维生素D即1,25-(OH)2队的能力受限，需要应用活性维生素D。活性维生素D及其类似物临床常用骨化三醇和阿法骨化醇(alfacalcidol)。骨化三醇不需要经过肝、肾胫化就有活性，阿法骨化醇经肝脏轻化后转变为1,25-(OH)2队而发挥作用。活性维生素D更适用于老年入、肝肾功能不全及维生素D代谢障碍者。维生素D补充的剂量主要取决于体内25(OH)队的水平，骨质疏松患者应该进行25-(OH)队水平的监测，血中25-(OH)队的最佳范围是29~32ng/ml。超过32ng/ml以后钙的吸收不再增加。长期大剂量应用维生素D会加重骨质疏松，引起尿钙增加和肾结石。当25-(OH)D3>150ng/ml时可能会出现维生素D中毒，引起血钙过高，出现便秘、头痛、呕吐等症状，重者可有心律失常、肾衰竭等。 四、其他药物


药理学 四、其他药物 （一）锯锦(strontium, Sr)是人体必需的微量元素之一，参与人体多种生理功能和生化效应。德的化学结构与钙和镁相似，在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中存在少量的锯。雷奈酸锯(strontium ranelate)是合成锦盐，是近年来上市的新型抗骨质疏松药。雷奈酸钝可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用，体外试验和临床研究均证实可降低椎体和非椎体骨折的发生风险。雷奈酸钝仅用于治疗骨折高危的绝经后女性的严重骨质疏松症以及骨折风险增高的男性严重骨质疏松症。常见的不良反应是胃肠道反应，尤其是在刚开始服用该药的人群。少见头痛、皮疹、晕厥及记忆障碍等，罕见癫病发作。罕见超敏反应，即药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，也发现有致血栓潜在风险，可能导致静脉血栓栓塞、心肌梗死。


药理学 （二）维生素K维生素K 维生素K是谷氨酸丫－狻化酶的辅酶，参与骨钙素中谷氨酸的丫－位狻基化，促进骨矿盐沉积。维生素Kl与维生素K2均能促进骨骼矿化，但维生素凡的作用更强。有研究显示，在维生素K水平低下的入群中血清未狻基化骨钙素的比例升高，血清狻基化骨钙素水平降低，抑制骨矿化，不能有效诱导破骨细胞凋亡。维生素K2亦能调节成骨细胞和细胞外基质相关基因的转录，从而促进胶原合成，而胶原纤维的数量和质量会影响骨强度。 （三）新靶点抗骨质疏松药 随着成骨及破骨细胞对骨作用的分子间信号通路研究的深入，一些新的治疗靶点被陆续发现。目前，较有前途的新的治疗药物主要有抗RANKL单克隆抗体狄诺塞麦(denosumab)，组织蛋白酶k抑制药奥达卡替(odanacatib)和Src激酶抑制药等。此外，人类硬化蛋白单克隆抗体romosozumab已经在III期临床试验研究阶段，骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达，是一种由骨细胞分泌的成骨细胞活性抑制因子。单克隆抗体romosozumab可与硬化蛋白结合，抑制其活性，从而增加骨形成。


药理学 （三）新靶点抗骨质疏松药 RANKL单克隆抗体狄诺塞麦是第一个获批的特异性靶向药物，其与RANKL有高亲和力，临床研究证明其具有良好的抑制破骨细胞分化成熟，增加骨质撮和骨密度的作用。主要用于治疗女性绝经后骨质疏松，后又被批准用于治疗乳腺癌、前列腺癌骨转移以及多发性骨髓瘤等引起的骨质破坏。主要不良反应是引起低血钙，也能引起剂釐相关的下颌骨坏死，还会导致非典型股骨骨折的发生。免疫功能受损导致感染发生，或影响生殖发育。


药理学 第三节骨质疏松症药物的合理应用 抗骨质疏松药物治疗的成功标志是骨密度保持稳定或增加，而且没有新发骨折或骨折进展的证据。对于正在使用抑制骨吸收药物的患者，治疗成功的目标是骨转换指标值维持在或低千绝经前妇女水平。患者在治疗期间如发生再次骨折或显著的骨量丢失，则需考虑换药或评估继发性骨质疏松的病因。如果治疗期间发生一次骨折，并不能表明药物治疗失败，但提示该患者骨折风险高。抗骨质疏松药物应用时要注意以下一些原则：1注意用药疗程除双賸酸盐药物外，其他抗骨质疏松药物一旦停止应用，疗效就会快速下降；双賸酸盐类药物停用后，其抗骨质疏松性骨折的作用可能会保持数年。另外，由于双賸酸盐类药物使用超过5年，可能会增加罕见不良反应（如下颌骨坏死或非典型股骨骨折）的风险，建议双賸酸盐治疗3~5年后需考虑药物假期。如骨折风险仍高，可以经过药物评价继续使用双賸酸盐或换用其他抗骨质疏松药物（如特立帕肤或雷洛昔芬）。特立帕肤疗程不应超过2年。2.抗骨质疏松药物疗程应个体化所有治疗应至少坚持1年，在最初3~5年治疗期后，应该全面评估患者发生骨质疏松性骨折的风险。


药理学 第三节骨质疏松症药物的合理应用 3.关于骨折后应用抗骨质疏松药物骨质疏松性骨折后应重视积极给予抗骨质疏松药物治疗，包括骨吸收抑制药或骨形成促进药等。很多证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括口服或静脉双腊酸盐类药物，对骨折愈合无明显不良影响。4.抗骨质疏松药物联合和序贯治疗骨质疏松症如同其他慢性疾病一样，不仅要长期、个体化治疗，也需药物联合或序贯治疗。联合方案以钙剂及维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制药或骨形成促进药联合使用。一般不建议联合应用相同作用机制的药物。个别情况为防止快速骨丢失，可考虑两种骨吸收抑制药短期联合使用，如绝经后妇女短期使用小剂量雌／孕激素替代与雷洛昔芬，降钙素与双腊酸盐短期联合使用。联合使用骨形成促进药和骨吸收抑制药，可增加骨密度，改善骨转换水平，但缺少对骨折疗效的证据，考虑到治疗的成本和获益，通常不作推荐。骨吸收抑制药治疗失败，或多次骨折需积极给予强有效治疗时可考虑联合应用。


药理学 第三节骨质疏松症药物的合理应用 如下情况要考虑药物序贯治疗：某些骨吸收抑制药治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；骨形成促进药（PTH类似物）的推荐疗程仅为18~24个月，此类药物停药后应序贯治疗，序贯使用骨吸收抑制药，以维持骨形成促进药所取得的疗效。


药理学 依降钙素注射剂，IOU/Iml。一次20U，一周1次。 尼尔雌醇片剂，每片1mg，口服每次5mg，每个月1次；维待址：每次1~2mg，每个月1~2次。替勃龙片剂，每片2.5mg，整片吞服每次2.5mg,1次／（l～2)天。雷洛昔芬片剂，每片60mg，口服每次60mg，每日1次。依普黄酮片剂，每片0.2g，餐后口服，0.2g,3次／天或遵医嘱。特立帕肤注射液，每支20µ.g，每日皮下注射20µ.g，注射部位应选择大腿或腹部。阿法骨化醇胶媛剂，每胶袭0.25µ.g, O.5µ.g,1. Oµ.g。口服每次0.5-1. Oµ.g,l次／天；维待社：0.25-0.5µ.g,1次／天。雷奈酸钝干混悬剂，每袋2g。口服1袋／次，1次／天，空腹或睡前服用。狄诺塞麦注射剂，60mg/1ml，每6个月在上臂、上大腿或腹部皮下注射给予60mg。每天服用钙1000mg和至少400U维生素D。（马丽杰）


药理学 往。礼记第三十九章抗菌药物概论 化学治疗(chemotherapy，化疗）主要是指针对所有病原体（包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞）所致（图39-1)。理想的抗菌药物应具备以下特点：对细菌有高度选择性；对人体无毒或毒性很低；细菌不易对其产生耐药性；具有很好的药动学特点；最好为强效、速效和长效的药物；使用方便；价格低廉。


药理学 往。礼记第三十九章抗菌药物概论 This chapter reviews the general classes of antimicrobial drugs, their mechanisms of action, and mechanism s of bacterial resistance. It also discusses principles for the selection of an appropriate antibiotic, the use of antibiotic combinations, and the role of chemoprophylaxis. This chapter offers a philosophical and a practical approach to the appropriate use of antimicrobial agents and discusses the factors that influence the outcome of such treatment.


药理学 第一节抗菌药物的常用术语 抗菌药物(antibac terial drugs)是指对细菌有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和嗤诺酮类等）抗生素(ant枷otics)是由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌谱(antibacte1ial spectrum)是指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱(broad/extended spectrum)和窄谱(narrow spectrum)两种。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素(tetracycline)，氯霉素(chloramphenicol)，第三、四代氮嗤诺酮类(fluoroquinolones)，广谱青霉素和广谱头抱菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限千某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟阱(isoniazid)仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。


药理学 第一节抗菌药物的常用术语 抑菌药(bacteriostatic drugs)是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药(bactericidal drugs)是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头抱菌素类、氨基昔类等。抗菌活性(antimicrobial activity)是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。体外抗菌活性常用最低抑菌浓度(minimum inh加to1-y concentration, MIC)和最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration,MBC)表示。最低抑菌浓度是指在体外培养细菌l8~24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度是指能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9％的最低药物浓度。有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基背类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如B－内酰胺类抗生素。


药理学 第一节抗菌药物的常用术语 化疗指数(chemotherapeutic index, CI)是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量(LDso)与治疗感染动物的半数有效量(ED心之比来表示：LD50/E050，或者用5%的致死量(LD5)与95％的有效量(ED95)之比来表示：L05/E095。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。但应注意，青霉素类药物化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗生素后效应(pos t antibioti c effect, PAE)指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低千MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应，这种效应即抗生素后效应。这类药物包括氨基若类抗生素和奎诺酮类，又称为浓度依赖性抗菌药，即药物浓度越高，抗菌活性越强。另一类无明显PAE的抗菌药，其抗菌效力主要与药物浓度在一定范围内持续时间有关，药物浓度达到4~5倍MIC时，抗菌活性达到饱和，即使增加药物浓度，其杀菌效力无明显改变，这类药物又称时间依赖性抗菌药，如B－内酰胺类抗菌药。


药理学 第一节抗菌药物的常用术语 首次接触效应(firs t expose effec t)是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。氨基昔类抗生素具有明显的首次接触效应。 第二节抗菌药物的作用机制 抗菌药物的作用机制主要是通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力，从而达到抑制或杀灭细菌的作用。细菌结构与抗菌药物作用机制如图39-2所示。抑制细胞壁合成（青霉素、头抱霉素、万对氨苯甲酸影响叶酸代谢（磺胺类）抑制DNA合成影响蛋白质合成（嗤诺酮类）全过程抑制（氨基昔类）影响RNA合成（利福霉素类）


药理学 30S亚基抑制素类、大观霉素） 50S亚基抑制影响细胞膜通透性（红霉素、氯霉素、克林霉素）（多黏菌素、制霉荫素、两性霉素B)1.抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞质膜之外，而入体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，它能适应多样的环境变化，并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肤聚糖(peptidoglycan)，又称黏肤，它构成巨大网状分子包围着整个细菌。革兰阳性(G+)菌细胞壁坚厚，肤聚糖含量为50%-80%，菌体内含有多种氨基酸、核昔酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其他代谢物，故菌体内渗透压高。革兰阴性(G-）菌细胞壁比较沥，肤聚糖仅占1%～10%，类脂质较多，占60％以上，且胞质内没有大量的营养物质与代谢物，故菌体内渗透压低。6菌细胞壁与G+菌不同，在肤聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肤聚糖层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，是G一菌对外界的保护屏障，外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。


药理学 30S亚基抑制素类、大观霉素） 青霉素类、头抱菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肤等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头抱菌素的化学结构相似，它们都属于B－内酰胺类抗生素，其作用机制之一是与青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)结合，抑制转肤作用，阻碍了肤聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，胞外水分进入胞内，致使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡，因此抑制细菌细胞壁合成的药物均为杀菌药。2改变胞质膜的通透性多肤类抗生素如多黏菌素E(polymyxins E)，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肤，其阳离子能与胞质膜中的磷脂结合，使膜功能受损，细菌内物质外漏导致细菌死亡；抗真菌药物两性霉素B(amp hotericin B)能选择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨基酸、核昔酸等外涌，造成真菌死亡。


药理学 30S亚基抑制素类、大观霉素） 3抑制蛋白质的合成核糖体是蛋白质的合成场所。细菌核糖体为70S核糖体复合物，可解离为50S和30S两个亚基，而人体细胞的核糖体为80S核糖体复合物，可解离为60S和40S两个亚基。人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，因此，抗菌药物在临床常用剂量能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。细菌蛋白质的合成包括起始、肤链延伸及合成终止三阶段，在胞质内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用千细菌蛋白质合成的不同阶段：O起始阶段：氨基昔类抗生素阻止30S亚基和50S亚基合成始动复合物；＠肤链延伸阶段：四环素类抗生素能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合，阻碍了肤链的形成，从而抑制蛋白质的合成；氯霉素和林可霉素抑制肤酰基转移酶；大环内酷类抑制移位酶；＠终止阶段：氨基甘类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肤链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻，合成不正常或无功能的肤链，因而具有杀菌作用。


药理学 30S亚基抑制素类、大观霉素） 4影响核酸和叶酸代谢嗤诺酮类(quinolones)抑制细菌DNA回旋酶，从而抑制细菌的DNA复制产生杀菌作用；利福平(rifampicin)特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成而杀灭细菌。细菌不能利用环境中的叶酸(foli c ac id)，而必须自身合成叶酸供菌体使用。细菌以蝶唗、对氨苯甲酸(PABA)为原料，在二氢蝶酸合酶作用下生成二氢蝶酸，二氢蝶酸与谷氨酸生成二氢叶酸，在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位载体的辅酶参与了瞪唗核昔酸和嗦呤核昔酸的合成。磺胺类与PABA结构相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，影响细菌体内的叶酸代谢，由于叶酸缺乏，细菌体内核昔酸合成受阻，导致细菌生长繁殖不能进行。


药理学 第三节细菌耐药性 1.细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterial resis tance)是细菌产生对抗菌药物不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用千抵御其他微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用千杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。2.耐药性的种类根据发生原因，耐药性可分为固有耐药(i ntrinsi c resistance)和获得性耐药(acquired resistance)。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如,iJ;4i}链球菌对氨基背类抗生素天然耐药；肠道革兰阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由千细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生B－内酰胺酶而对B－内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。


药理学 3.耐药的机制 (1)产生灭活酶：细菌产生灭活抗菌药物的酶使抗菌药物失活是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用千细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。心B－内酰胺酶：由染色体或质粒介导。对B－内酰胺类抗生素耐药，使B－内酰胺环裂解，导致该抗生素丧失抗菌作用；＠氨基昔类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基昔类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常见的氨基昔类钝化酶有乙酰化酶、腺昔化酶和磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可以将乙酰基、腺昔酰基和磷酰基连接到氨基昔类的氨基或轻基上，使氨基昔类的结构改变而失去抗菌活性；＠其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酷酶灭活大环内酣类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核昔转移酶灭活林可霉素。


药理学 3.耐药的机制 (2)抗菌药物作用靶位改变：心由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白结构（例如靶蛋白结构突变），降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌作用降低。如肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的。＠细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)通过携带mecA基因，比敏感的金黄色葡萄球菌的青霉素结合蛋白组成多编码生成一个青霉素结合蛋白2a(PBP2.），与B－内酰胺类抗生素的亲和力极低，从而产生高度耐药。＠靶蛋白数量的增加，即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗菌药物产生耐药。如肠球菌对B－内酰胺类的耐药性则是既产生B－内酰胺酶又增加青霉素结合蛋白的量，同时降低青霉素结合蛋白与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。


药理学 3.耐药的机制 (3)改变细菌外膜通透性：很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白(porin)的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。正常情况下，细菌外膜的通道蛋白以OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素等药物分子进入菌体，当细菌多次接触抗生素后，菌株发生突变，产生OmpF蛋白的结构基因失活而发生障碍，引起OmpF通道蛋白丢失，导致B－内酰胺类、嗤诺酮类等药物进入菌体内减少。在铜绿假单胞菌还存在特异的亚胺培南转运体OprD2蛋白通道，该通道允许亚胺培南通过而进入菌体，而当该蛋白通道丢失时，同样产生特异性耐药。(4)影响主动流出系统：某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需要能量，故称主动流出系统(active efflux system)。由千这种主动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯曲杆菌对四环素、嗤诺酮类、大环内酷类、氯霉素、B－内酰胺类产生多重耐药。细菌的流出系统由蛋白质组成，主要为膜蛋白。这些蛋白质来源千4个家族：(DABC家族(ATP-binding cassettes transpo11ers);@MF家族(major facilitato r superfamily);@RND家族(res istance-nodulation-division family);@SMR家族(Staphylococcal multidmg resistance family)。流出系统由3个蛋白组成，即转运子(efflux transporter)、附加蛋白(accessory protein)和外膜蛋白(outer membrane channel)，三者缺一不可，又称三联外排系统(tripartite efflux system)。如图39-3所示。外膜蛋白类似于通道蛋白，位千外膜(c-菌）或细胞壁（G＋菌），是药物被泵出细胞的外膜通道。附加蛋白位千转运子与外膜蛋白之间，起桥梁作用，转运子位于胞质膜，它起着泵的作用。例如大肠埃希菌、产气肠杆菌、沙门菌、阴沟肠杆菌等6菌中存在的acrABTOIC外排泵过度表达，则可导致细菌对多种抗生素产生耐药性。


药理学 3.耐药的机制  O—亲水性药物仁—外膜附加蛋白9—膜间隙一一－_＿．内膜转运子 4耐药基因的转移方式获得性耐药可通过突变或垂直传递，更多见的是水平转移，即通过转导、转化、接合等方式将耐药性从供体细胞转移给其他细菌。突变(mutation)：对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。嗤诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平(RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。转导(transduction)：转导由噬菌体完成，由千噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如果这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。


药理学 O—亲水性药物仁—外膜附加蛋白9—膜间隙一一－_＿．内膜转运子 转化(transformation)：细菌将环境中的游离DNA（来自其他细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变，这种转移遗传信息的方式叫做转化。肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白(PBP5)，该PB氏与青霉素的亲和力低。对编码这些不同的PB凡的基因进行核酸序列分析，发现有一段外来的DNA。接合(conjugation)：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位，一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒(R-determinant plasmid)；另一个质粒称为耐药转移因子(resi stance transfer factor)，含有细菌接合所必需的基因。两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。某些编码耐药性蛋白的基因位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。


药理学 O—亲水性药物仁—外膜附加蛋白9—膜间隙一一－_＿．内膜转运子 由于耐药基因的多种方式在同种和不同种细菌之间移动，促进了耐药性及多重耐药性的发展。多重耐药性已成为一个世界范围内的问题，致使新的抗菌药物不断涌现仍追不上耐药性的产生。因此，临床医生必须严格掌握使用抗菌药物的适应证，合理地使用抗菌药物可降低耐药的发生率和危害性。


药理学 5.多重耐药的产生与对策 (1)多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance, MDR)，又名多药耐药。细菌的多重耐药问题已成为全球关注的热点，也是近年来研究和监测的重点。2010年南亚发现新型超级病菌一产NDM-1耐药细菌，对绝大多数抗生素均不敏感，称为＂泛耐药性”(pan drug resistance, PDR)。超级细菌(superbug)泛指临床上出现的对多种抗菌药物均耐药的细菌，如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB)，以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。因此，对超级细菌的治疗已成为现代社会公共卫生问题的焦点。邺奇徇(2)产生多重耐药的主要细菌及机制：心甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)与甲氧西林耐药凝固酶阴性的葡萄球菌(methicillin-resistant coagulase negative Staphylococci, MRCNS)（凝固酶阴性，耐甲氧西林的表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌）。金黄色葡萄球菌不仅产生B－内酰胺酶对B－内酰胺酶类抗生素耐药，更可改变青霉素结合蛋白，产生新的PBP加，对B－内酰胺类抗生素高度耐药，并且对万古霸素以外的所有抗金黄色葡萄球菌的抗菌药物形成多重耐药。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs(PBP-1,2,3,3',4)，本来并无78kDa的PBP2.，是细菌在B－内酰胺类抗生素的诱导下，由结构基因mecA表达产生的新的PBP加，它不但具有敏感菌株5个PBPs全部功能，而且与抗生素结合的亲和力极低，因此当B－内酰胺类抗生素与其他PBPs结合，金黄色葡萄球菌照样可以维持本身存活，形成高度耐药的多重耐药性。＠青霉素耐药肺炎球菌(pen icillin-res istant Streptococcus p吆umoniae, PRSP)。肺炎球菌对青霉素耐药株的PBP1.、PBP2a、PBP2x与PBP21，这4个分子噩较大的PBPs(78~JOOkDa)与青霉素的亲和力明显降低。肺炎球菌对大环内酷类的耐药性是由主动流出泵系统形成的，由耐药菌中一种专门编码表达14元与15元大环内酷类流出泵膜蛋白基因mef(A)介导的。＠万古霉素耐药肠球菌(vancomycin-resis tant Enterococcus, VRE)，包括对万古霉素耐药的粪肠球菌与屎肠球菌，后者又称为VREF(vancomycin-resistant Enterococcus faecium)。肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霾素不能与靶位蛋白PBPs结合。肠球菌对万古霉素的耐药机制是由于肠球菌对万古霉素产生了vanA、vanB、van C-1、va几C-2、van C-3、van D、van E7种基因，由这些基因表达相应的耐药因子所表现的耐药表型也有vanA到va心7种表型。其中以vanA与van B二种耐药表型最为常见。万古霉素耐药基因可通过质粒介导等机制，将耐药基因水平转移给其他肠球菌，从而引起多克隆传播。就万古霉素耐药性传播来说，耐药基因水平的转移比克隆传播更重要。特别是vanA型的耐药性是由转座子Tnl546及其类似的转座子介导，它们常位于VRE质粒上，通过接合和转座，很容易将耐药基因传给其他革兰阳性细菌，一旦耐甲氧西林金黄色葡萄球菌获得万古霉素耐药性并造成传播，革兰阳性细菌的抗菌药物治疗将受到严峻考验。＠对第三代头抱菌素耐药的G杆菌，包括产生超广谱B－内酰胺酶(extended spectrum~lactamases, ESBL)与产生1类染色体介导的B－内酰胺酶(class I chromosone me如ated~-lactamases)的G一杆菌。临床分离的对第三代头袍菌素耐药的G一杆菌如大肠埃希菌，肺炎克雷伯杆菌，阴沟肠杆菌中都可从同一菌株中分离到广谱酶、超广谱酶与染色体介导的I类酶Amp C。广谱酶都是质粒介导的，大多数广谱酶对第三代头抱菌素仍然敏感，但也有少数产广谱酶O杆菌对第三代头抱菌素的敏感度有所下降。超广谱酶大部分也是质粒介导的，少数由染色体介导，质粒介导的超广谱酶大多对酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦仍敏感，因此产生质粒介导超广谱酶的革兰阴性杆菌第二代或第三代头抱菌素联合酶抑制剂大多有效；但产生染色体介导的超广谱酶的革兰阴性杆菌对第二代头抱菌素耐药性较高，这些产生染色体介导超广谱酶的耐药菌和产生染色体介导的I类酶的耐药菌对第三代头抱菌素的耐药性加用一般的酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他哩巴坦等均无明显增效作用。＠对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌的耐药机制主要是细菌通透性改变，亚胺培南进入铜绿假单胞菌体内需通过铜绿假单胞菌的一种特异的外膜通道即Opr D porin蛋白通道，铜绿假单胞菌可发生特异性的外膜通道突变，使Opr D的基因缺损，不能表达Opr D蛋白，导致Opr D膜通道丢失。使亚胺培南无法进入铜绿假单胞菌体内，形成铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药。研究证明铜绿假单胞菌产生金属B休｝酰胺酶是其对碳青霉烯耐药的机制之一。＠对哩诺酮类耐药大肠埃希菌(quinolone-resi stant Escherichia coli, QREC)。大肠埃希菌对所有嗤诺酮类有交叉耐药性在我国耐药率已高达50%~60%（国外报道不到5%），主要原因除了我国自20世纪80年代以来长期大量仿制，大量生产，不加限制地广泛在临床上使用嗤诺酮类外，与农业，畜牧业、水产业、家禽饲养业把这种治疗药物用于动物疾病的保健有关。大肠埃希菌对哇诺酮类的耐药机制主要为非特异的主动流出泵外排机制，同时改变结合部位，减少摄取，降低膜通道的通透性等都起一定作用。大肠埃希菌对嗤诺酮出现耐药性时也同时对许多常用抗生素呈现多重耐药性。


药理学 5.多重耐药的产生与对策 (3)控制细菌耐药的措施：由于抗生素的广泛应用，各种抗菌药物的耐药发生率逐年增加。为了减少和避免耐药性的产生，应严格控制抗菌药物的使用，合理使用抗菌药物；可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌药物联合应用；窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌药物；严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应证，避免滥用；医院内应对耐药菌感染的患者采取相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染；对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方；我国从2004年7月起抗菌药物的购买必须有医生的处方，任何人不得在药店随意购买。为保障患者用药安全及减少细菌耐药性，原卫生部在2004年制定《抗菌药物临床应用指导原则》中提出了抗菌药物临床应用的管理办法，对抗菌药物实行非限制、限制和特殊使用的分级管理制度，阐述了对感染性疾病中最重要的细菌性感染进行抗菌治疗的原则、应用抗菌药物进行治疗和预防的指征以及制定合理给药方案的原则，是我国第一部专门指定的关千抗菌药物临床应用的指导性文件。同时，建立了全国细菌耐药监测网(h ttp:llwww. carss. c rv)，每年公布全国细菌耐药监测报告。


药理学 第四节抗菌药物合理应用原则 1尽早确定病原菌在患者出现症状之时，应尽早从患者的感染部位、血液、痰液等取样培养分离致病菌，并对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针对性地选用抗菌药物。如果患者感染症状很重，可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种，并根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。2.按适应证选药各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。例如，广谱青霉素类的氨苯西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头抱菌素类和嗤诺酮类治疗。应用抗菌药物有效地控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度。一般药物在血液丰富的组织器官浓度高（肝、肺、肾），在血液供应较少的部位及脑脊液浓度低。对千药物分布较少的器官组织感染，应尽量选用在这些部位达到有效浓度的药物。此外，选药时还应考虑患者的全身状况和肝、肾功能的状态，细菌对拟选药物耐药性产生的可能性、不良反应、药源及药品价格等诸多方面的因素，再做出科学的用药方案。


药理学 第四节抗菌药物合理应用原则 3抗菌药物的预防应用预防使用抗菌药物的目的是为了防止细菌可能引起的感染，目前占了抗菌药物使用量的30%-40%。不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发感染而难以控制。因此，预防用药仅限于以下几种情况：心茉星青霉素、普鲁卡因青霉素或红霉素常用千风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；＠若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺啼唗口服做预防用药；＠进入症疾区的人群在进入前两周开始服用乙胺啥唗与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；＠青霉素、阿莫西林、头抱嗤林可分别用于风湿性心脏病，先天性心脏病人工瓣膜患者，进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；＠青霉素或阿莫西林可用千战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝嗤；＠胃肠道、胸腹部手术后用药l~3天。


药理学 4抗菌药物的联合应用 (1)联合用药的适应证：心不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围，可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药；＠单一抗菌药物尚不能控制的感染，如腹腔穿孔所致的腹膜感染；＠结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗；＠两性霉素B在治疗隐球菌脑炎时可合用颌胞啥唗，减少两性霉素B的毒性反应；＠大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等，联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。(2)联合应用的可能效果：一般将抗菌药物作用性质分为四大类型：第一类为繁殖期杀菌药(I），如B-内酰胺类抗生素；第二类为静止期杀菌药(]I），如氨基背类、多黏菌素类抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；第三类为快速抑菌药（皿），如四环素、大环内酣类；第四类为慢速抑菌药(W)，如磺胺类药物等。在体外试验或动物实验中可以证明。联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同(I+]I）、拈抗（I＋川）相加（皿＋N）、无关或相加(I+N)四种效果。为达到联合用药的目的，需根据抗菌药物的作用性质进行恰当的配伍。\口｛戊｝I、II类药物联合应用可获协同作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素配伍治疗肠球菌心内膜炎是由于I类抗菌药青霉素破坏细胞壁而使1I类抗菌药链霉素、庆大霉素易进入细菌细胞内靶位的缘故；I皿类药物联合应用时，由于皿类抗菌药迅速抑制蛋白质合成而使细菌处千静止状态，造成I类抗菌药抗菌活性减弱的拈抗作用；如青霉素与四环素类合用；若I、W类抗菌药合用，W类抗菌药对I类抗菌药不会产生重要影响，通常产生相加作用，如青霉素与磺胺合用治疗流行性脑膜炎可提高疗效；II、皿类抗菌药物合用，可产生相加和协同作用；圆、W类抗菌药物合用，也可获得相加作用。


药理学 4抗菌药物的联合应用 5防止抗菌药物的不合理使用心病毒感染：抗菌药物对病毒通常是无治疗作用的，除非伴有细菌感染或继发感染，一般不应该使用抗菌药物；＠原因未明的发热患者：对于发热最重要的是发现病因，除非伴有感染，一般不用抗菌药物治疗，否则易掩盖典型的临床症状和难以检出病原体而延误正确的诊断和治疗；＠应尽量避免抗菌药物的局部应用，否则可引起细菌耐药和变态反应的发生；＠剂量要适宜，疗程要足够：过小的剂量达不到治疗的目的且易产生耐药性；剂量过大，易产生严重的不良反应；疗程过短易导致疾病复发或转为慢性感染。6.患者的其他因素与抗菌药物的应用心肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄，对肾脏有损害的抗菌药物；＠肝功能减退：避免使用主要经肝代谢，且对肝脏有损害的抗菌药物；＠对新生儿、儿童、孕妇和哺乳期妇女用药要谨慎，一定要选用安全的抗菌药物。


药理学 （周黎明）第四十章B－内酰胺类抗生素 B－内酰胺类抗生素(~-lactam antibiotics)是指化学结构中含有B－内酰胺环的一类抗生素。自20世纪40年代用于临床，人们对青霉素进行大量研究后又发现了一系列含B－内酰胺环的化合物，包括青霉素类，头抱菌素类、非典型B－内酰胺类和B－内酰胺酶抑制剂等。该类抗生素临床使用时抗菌活性强、抗菌范围广、毒性低、疗效高、适应证广，且品种多，使用广泛。第一节分类、抗菌作用机制和耐药机制、P－内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：包括棒酸和舒巴坦类。（五）B－内酰胺类抗生素的复方制剂B－内酰胺类抗生素的作用机制主要是作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins, PBPs)，抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解，同时借助细菌的自溶酶(autolytic enzyme)溶解而产生抗菌作用。


药理学 （周黎明）第四十章B－内酰胺类抗生素 PBPs是存在于细菌胞浆膜上的蛋白，分子量为4万～14万，占膜蛋白的1%。其数目、种类、分子大小及与B呐酰胺类抗生素的亲和力均因细菌菌种不同而有很大差异。根据PBPs分子量大小不同分为两类，一类是大分子量(60000-140000)，具有转肤酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为小分子量(4000-5000)，具有狻肤酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。如大肠埃希菌有6种PBPs，即PBP1_6,~－内酰胺类抗生素与PB肛和PBP II，结合导致细菌迅速解体；与PB凡结合使细菌变成不稳定的球形体，因溶菌而死亡；与PBP3结合使细菌细胞分裂终止而处千丝状体期，也因溶菌而死亡。PBP4_6与抗生素结合后没有形态改变，不会导致细菌死亡。细菌种类不同，所含PBPs种类不等。流感杆菌含8种，肺炎球菌含6种，金黄色葡萄球菌含5种，淋病奈瑟菌含3种。哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以B－内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因B－内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。


药理学 三、耐药机制细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 1产生水解酶B－内酰胺酶(~-lactamase)是耐B－内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的B－内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性的酶。从1940年发现至今已达200多种，这是随着B－内酰胺类抗生素不断更新换代的使用过程逐渐诱导细菌产生的。目前对B－内酰胺酶的分类是以酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制分为4大类11小类，简称BJM分类法，见表40-1。抑制剂组别名称水解底物介导代表性酶代表菌棒酸依地酸头抱菌素酶头抱菌素类染色体AmpC G十菌2a青霉素酶青霉素类+质粒PCl O菌2b广谱酶青霉素类+质粒TEM-1-2、SHV-1肠杆菌科头抱菌素类2be超广谱酶(ESB压）青霉素类+质粒TEM-3～颂SHV-2-6肺炎杆菌窄谱和超广谱头抱菌素类单环类2hr耐酶抑制剂酶青据素类士质粒TEM-30~36, TRC-1大肠埃希菌2c狻节青霉素酶青霉素类+质粒PSE-1,PSE-3-4铜绿假单胞菌狻节青霉素肠杆菌科2d邻氯青霉素酶青霉素类土质粒OXA-1-11,PSE-2同上邻氯青霸素2e头抱菌素酶头抱菌素类+染色体Cxase变形杆菌2f非金属碳青霉烯酶青霉素类+染色体NMC-A,Sme-1阴沟肠杆菌头抱菌素类黏质沙雷菌碳青霉烯类3金属酶大多数6－内酰胺类+染色体L1, CcrA黄单胞菌属碳青霉烯类脆弱拟杆菌青霉素酶青霉素类?染色体SAR-2洋葱假单胞菌2与药物结合B－内酰胺酶可与某些耐酶B－内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位-PBPs发挥抗菌作用。此非水解机制的耐药性又称为＂陷阱机制”或＂牵制机制'(trapping mechanism)。


药理学 三、耐药机制细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 3改变PBPs可发生结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，使与B－内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(meth icillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)具有多重耐药性就与产生新的PBP2.、使PBPs合成增加、与药物亲和力下降有关。4.改变菌膜通透性G十菌的细胞壁对6－内酰胺类抗生素可以通透，而G菌的外膜对某些B－内酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。敏感G一菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白第四十章B－内酰胺类抗生素371(porin)结构。这种孔蛋白的组成是以OmpF和OmpC为主，属于非特异性跨膜通道，孔径分别为1.16nm和1.08nm，一般情况下，B－内酰胺类抗生素可以透过。接触抗生素后，突变菌株的该蛋白基因失活使蛋白表达减少或消失，导致B－内酰胺类抗生素进入菌内大量减少而耐药。如大肠埃希菌、鼠伤寒沙门菌等。还有一种跨膜孔蛋白作为特异性通道存在于铜绿假单胞菌外膜，由OprD组成，只允许亚胺培南进入，突变后使该药不能进入菌体内，形成特异性耐药。


药理学 三、耐药机制细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： 5.增强药物外排在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，它是一组跨膜蛋白，见图39-3。细菌可以通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成了低水平的非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。6.缺乏自溶酶当B－内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时，原因之一是细菌缺少了自溶酶(autolysins)。如金黄色葡萄球菌的耐药。


药理学 三、耐药机制细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： •Penicillins:first choice for many infections. Types of penicillin:—Benzylpenicillin:It is given by injection, has a short t112and is destroyed by~-lactamases•Spectrnm:Gram-pos山ve and Gram-negative cocci and some Gram-negative bacilli. Many staphylococci are now resistant.-~-lactamase-resistant penicillin:e. g. flucloxacillin.These are given orally. Spectrum:as for benzylpenicillin but less potent. Many staphylococci are now resistant.


药理学 三、耐药机制细菌对B－内酰胺类抗生素产生的耐药机制有： —Broad-spectrum penicillins:e. g. amoxycillin. These are given orally. They are destroyedby~-la ctamases.Spectrum:as for benzylpenicillin(though less potent); they are also active against Gramnegative bacteria.—Extended-spectrum penicillins:e.g. ticarcillin. These釭e given orally. They are susceptible to~-la ctamases. Spectrum:as for broad-spectrum penicillins; they are also active against pseudomonads.


药理学 第二节青霉素类抗生素 青霉素类(penicillins)除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。本类基本结构均含有母核6－氨基青霉院酸(6-aminopenic illanic acid,6-APA)和侧链(CO-R)（图40-1)。母核由嗟嗤环(A）和B-内酰胺环(B)骈合而成，为抗菌活性重要部分，B－内酰胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。 —、窄谱青霉素类青霉素G 【来源及化学】青霉素G(penicillin G, benzylpenicillin，茉青霉素）的侧链为节基，是青霉菌培养液中提取的5种青霉素(X、F,G、K双H)之一，因其化学性质相对较稳定，抗菌作用强，产量高，毒性低，价格低廉等，故常用。青霉素为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。其干燥粉末在室温中保存数年仍有抗菌活性。但溶于水后极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置24小时大部分降解失效，还可生成具有抗原性的降解产物，故应临用现配。本药剂量用国际单位U\（可盆}f:^/表示，理论效价为青霉素G钠16700=1mg，青霉素G钾15980=


药理学 —、窄谱青霉素类青霉素G R广－C气H-C-C C CH31mg。其他半合成青霉素均以毫I|A1立克(mg)为剂量单位。


药理学 I0＝式一－N一C—COOR2I［体内过程］青霉素G口服易被胃酸及消化 酶破坏，吸收少且不规则，故不宜口服。通常作肌内注射，吸收迅速且完全。注射后Tpeak为0.5~『}I B I A I头1.0小时。该药因脂溶性低而难以进入细胞内，主0=c—N\/—CH2—R2腐要分布于细胞外液。能广泛分布于全身各部位，I素肝、胆肾、肠道精液、关节液及淋巴液中均有大COOH量分布，房水和脑脊液中含量较低，但炎症时药物侧链1主核较易进入，可达有效浓度。青霉素G几乎全部以图40-1胥霉素类抗生素的基本化学结构图原形迅速经尿排泄，约10％经肾小球滤过排出，90％经肾小管分泌排出，t1/20.5~1.0小时。青霉素G钠水溶液为短效制剂，为延长青霉素G的作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素(procaine benzylpenicillin，双效西林）和油剂茉星青霉素(benzathine benzylpenicillin, bicillin，长效西林），肌内注射后在注射部位缓慢溶解吸收。前者一次注射80万U，可维持24小时；后者一次注射120万U，可维持15天。这两种制剂的血药浓度均很低，不适用千急性或重症感染，仅用千轻症患者或预防感染。【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对病原菌有高度抗菌活性：O大多数G十球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等；®G＋杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等；＠G球菌，如脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等；＠少数G一杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；＠螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。对大多数G一杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。［临床应用】本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G十球菌和杆菌、G球菌及螺旋体所致感染的首选药。如溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎，由千病灶部位形成赘生物，药物难以透入，常需特大剂量静滴才能有效；淋病奈瑟菌所致的生殖道淋病；敏感的金黄色葡萄球菌引起的痄、痀、败血症等；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。但因青霉素G对细菌产生的外毒素无效，故必须加用抗毒素血清。【不良反应］1变态反应为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，I、II和III型变态反应总发生率为3%～10%。各种类型的变态反应都可出现，以II型即溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘和III型即血清病样反应较多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是I型即过敏性休克，发生率占用药人数的(0.4-1.5)／万，死亡率约为0.1／万。发生变态反应的原因是青霉素溶液中的降解产物青霉嗟嗤蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物所致，机体接触后可在5~8天内产生抗体，当再次接触时即产生变态反应。用药者多在接触药物后立即发生，少数人可在数日后发生。过敏性休克患者的临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。主要防治措施：CD仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；＠避免滥用和局部用药；＠避免在饥饿时注射青霉素；＠不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；＠初次使用、用药间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；＠注射液需临用现配；＠患者每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；＠一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5~1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。


药理学 I0＝式一－N一C—COOR2I［体内过程］青霉素G口服易被胃酸及消化 时可对大脑皮质产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。 青霉素V 青霉素V(penicill in V, phenxymethypenicillin，苯甲氧青霉素）为广泛使用的口服青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。最大的特点为耐酸，口服吸收好。成人口服本品250mg后约60％由十二指肠吸收，45分钟左右达高峰浓度。但食物可减少药物的吸收。血浆蛋白结合率为80%，肾排泄率为20%~40%，约30％经肝脏代谢。tl/2为1~2小时。本品主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。其他口服的青霉素有：非奈西林(ph enethi ci llin, phenox yethyl pen i ci ll in，苯氧乙青霉素）、海巴明青霉素V(hydrabamine penicillin V)、丙匹西林(propic illin, phenoxypropyl penicillin,苯氧丙青霉素）等。


药理学 二、耐酶青霉素类 本类药物通过改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置障碍作用保护了B－内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。本类药物的抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低，不及青霉素G。甲氧西林(methicillin)是第一个耐酶青霉素，对大多数B－内酰胺酶具有高度亲和力。金黄色葡萄球菌对本药可以显示出特殊耐药，一旦耐药，则与B－内酰胺酶无关，系产生了新的PBPs（如PBP加）所致，该菌株将对所有B－内酰胺类抗生素产生耐药，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用千耐药菌株感染的治疗。供注射和口服的有：苯哩西林(oxacillin)、萦夫西林(nafcillin)、氯挫西林(cloxacillin汃双氯西林(dicloxacillin)与娠氯西林(flucloxacillin)等，它们共同的特点是耐酶、耐酸，但抗菌作用不及青霉素G。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染，其中以双氯西林和氛氯西林作用较强。主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓度的维待时间较长。不良反应较少，除与青霉素G有交叉过敏反应外，少数患者口服后可出现嗳气恶心腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。飞勉本类药物的共同特点是耐酸、可口服，对G十菌和G一菌都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金黄色葡萄球菌感染无效。


药理学 二、耐酶青霉素类 氨茉西林(ampicillin)是青霉素苇基上的氢被氨基取代。虽耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍需注射给药。正常人空腹口服T凡ak为2小时，肌内注射Tpca k为0.5~1小时。体内分布广，尤以肝、肾浓度最高，在胆汁中的浓度为平均血药浓度的9倍。主要以原形(80%）从肾脏排出。t l/2为l~l5小时。对G杆菌有较强的抗菌作用，如对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等均有较强的抗菌作用，对铜绿假单胞菌无效，对球菌、G十杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G，但对粪链球菌作用优千青霉素G。临床用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等，严重病例应与氨基昔类抗生素合用。本品与氯嗤西林按l:l组成复方制剂氨嗤西林(ampicloxacillin)，供肌内和静脉用药，可提高抗菌效果。本品可与青霉素G有交叉过敏反应。尚可引起胃肠道反应、二重感染等。


药理学 二、耐酶青霉素类 阿莫西林(amoxicillin，轻氨苯青霉素）为对位轻基氨卡西林，口服后迅速吸收且完全，Tpcak为2小时。血中浓度约为口服同量氨茉西林的2.5倍。t l/2为1~1.3小时。抗菌谱和抗菌活性与氨茉西林相似，但对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苯西林强。主要用于敏感菌所致的呼吸道尿路、胆道感染以及伤寒治疗。此外也可用千慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。本品与煎氯西林按l:1组成的复方制剂新灭菌(bifloci n)抗菌效果好。不良反应以恶心、呕吐、腹泻等消化道反应和皮疹为主。少数患者的血清转氨酶升高，偶有嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数降低和二重感染。对青霉素C过敏者禁用。本类药物供口服和注射的还有：海他西林(hetacillin, phenazacillin，缩酮青霉素）、美坦西林(metampicillin)。供口服的还有：猷氨西林(talampi cilli n)、匹氨西林(pivampic illi n, P比氨青霉素）和巴氨西林(bacampicillin)等。


药理学 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类该类药物均为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。 狻苯西林(carb eni c illin，狻苯青霉素）不耐酸，仅能注射给药。血浆蛋白结合率为50%。其体内分布与青霉素C相似。脑脊液的浓度尚不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。t1/2为1小时左右。抗菌谱与氨苯西林相似，特点是对O杆菌作用强，尤其是对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响。对耐氨茉西林的大肠埃希菌仍有效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染。对G十菌的作用与氨茉西林相似，但抗菌活性稍弱。不耐酶，对产酶金黄色葡萄球菌无效。也可用千治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌引起的尿路感染。常与阿米卡星或依替米星等联合应用，有协同作用，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低。与青霉素C有交叉过敏反应，大剂噩注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。


药理学 四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类该类药物均为广谱抗生素，特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。 眽拉西林(piperacillin，氧眽唉青霉素）该药采用肌内注射和静脉给药，血浆蛋白结合率低(17%-22%）。脑中药物浓度较高。t112为1小时。对O杆菌，包括铜绿假单胞菌，有很强的抗菌作用，较氨茉西林和狻苯西林强。脆弱拟杆菌和多种厌氧菌对本品敏感。对G十菌的作用与氨茉西林相似，不耐酶，对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌无效。主要用千治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌流感杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道泌尿道、胆道感染和败血症。该药可出现皮疹、皮肤痛痒等反应，约3％的患者可发生以腹泻为主的胃肠道反应。本类药物供注射用的还有：磺苯西林(sulbenicillin)、吠苯西林(furbenicillin，吹茉青霉素）、替卡西林(ticarcillin，狻嗟吩青霉素）、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin)等。供口服用的药物主要为狻苇西林的酣化物，在体内水解出狻茉西林而发挥作用，如卡讳西林(cai-indacillin)和卡非西林(ca1fec illin)。


药理学 五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 本类药物供注射用的包括美西林(mecillinam)和替莫西林(temocillin)，供口服用的有匹美西林(pivmecillinam)。本类药对O杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G十菌作用弱。匹美西林在体内水解为美西林而发挥作用。美西林和匹美西林仅对部分肠道O杆菌有效，替莫西林对大部分G杆菌有效。抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。因此，本类药为抑菌药，若与作用于其他PBPs的抗菌药合用可提高疗效。不良反应主要为胃肠道反应和一般过敏反应。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 头抱菌素类(cephalosporins)是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一的头抱菌素C，水解得到母核1氨基头抱烧酸(7-aminocephalosporan ic acid,7-ACA)接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。本类抗生素的活性基团也是B呐酰胺环，与青霉素类有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用，具有抗菌谱广、杀菌力强、对B－内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。该类药物发展极快，日益受到临床重视。根据头抱菌素的抗菌谱、抗菌强度、对B－内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性，可分为五代。第一代头抱菌素：供注射用的有头抱嗟吩(cefalothin，先锋霉素I)、头抱哩林(cefazolin，先锋霉素V)、头抱乙氧(cefacetrile，先锋霉素VII)、头抱匹林(cefapirin，先锋霉素VIII）、头抱硫脉(cefathiam心ne,先锋霉素18)、头抱西酮(cefazedone)等。供口服用的有头抱氨苯(cefalexin，先锋霉素W)、头抱轻氨苯(cefadroxil)等。供口服和注射用的有头抱拉定(cefradine，先锋霉素VI)。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 第二代头抱菌素：供注射用的有头抱吠辛(cefuroxime)、头抱孟多(cefamandole)、头抱替安(cefotiam)、头抱尼西(cefonicid)、头抱雷特(ceforanide)等。供口服用的有头抱吠辛酷(cefuroxime axetil)、头抱克洛(cefaclor)等。第三代头袍菌素：供注射用的有头抱嗟肪(cefotaxime)、头抱嗤肪(ceftizox ime)、头抱曲松(ceftriaxone)、头抱地秦(cefod iz ime)、头抱他唗(ceftazidime)、头抱眽酮(cefoperazone)、头抱匹胺(cefpiramide)、头抱甲肪(cefmenoxime)、头袍磺唗(cefsulodin)等。供口服用的有头袍克肘(cefixime)、头抱特仑酣(ceferam pivoxil)、头抱他美酷(cefetamet pivoxil)、头抱布烯(ceftibuten)、头抱地尼(cefdinir)、头抱泊肘酷(cefpodoxime pivoxetil)、头抱托仑匹酷(cefditoren pivoxil)等。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 第四代头抱菌素：供注射用的有头抱匹罗(cefpirome)、头抱咄肪(cefepime)、头抱利定(cefol卜dine)等。第五代头抱菌素：供注射用的头抱洛林(ceftaroline)、头抱咄普(ceftobiprole)等。［体内过程】凡能口服的头抱菌素类各药均能耐酸，胃肠吸收好，其他均需注射给药。药物吸收后，能透入各组织中，且易透过胎盘，在滑襄液、心包积液中均可获得较高浓度。第三代头抱菌素多能分布至前列腺、眼房水和胆汁中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度。头抱菌素类一般经肾排泄，尿中浓度较高，凡能影响青霉素排泄的药物同样也能影响头抱菌素类的排泄。头抱眽酮、头抱曲松则主要经肝胆系统排泄。多数头袍菌素的tl/2较短(O.5-2.0小时），有的可达3小时，但第三代中头抱曲松的ll/2可达8小时。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 ［药理作用与临床应用】头抱菌素类为杀菌药，抗菌原理与青霉素类相同，能与细菌细胞膜上的？，＇叩[伶PBPs结合，妨碍黏肤的形成，抑制细胞壁合成。细菌对头抱菌素可产生耐药性，并与青霉素类间有部分交叉耐药。第一代头抱菌素对G十菌抗菌作用较第二、三代强，但对0菌的作用差。可被细菌产生的B－内酰胺酶所破坏。主要用千治疗敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染。第二代头袍菌素对G十菌作用略逊于第一代，对O菌有明显作用，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效。对多种B－内酰胺酶比较稳定。可用千治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。第三代头抱菌素对G十菌的作用不及第一、二代，对G一菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对B－内酰胺酶有较高的稳定性。可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。第四代头抱菌素对G十菌、G菌均有高效，对B－内酰胺酶高度稳定，可用千治疗对第三代头抱菌素耐药的细菌感染。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 第五代头抱菌素对G十菌的作用强于前四代，尤其对耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素金葡菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌有效，对一些厌氧菌也有很好的抗菌作用，对G一菌的作用与第四代头抱菌素相似。对大部分B－内酰胺酶高度稳定，但可被大多数金属B－内酰胺酶和超广谱B－内酰胺酶水解。其作用靶点为PBP2.，主要用于复杂性皮肤与软组织感染以及6菌引起的糖尿病足感染、社区获得性肺炎和医院获得性肺炎等。【不良反应】头抱菌素类药物毒性较低，不良反应较少，常见的是过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，过敏性休克罕见，但与青霉素类有交叉过敏现象，青霉素过敏者有5%～10％对头抱菌素类发生过敏。口服给药可发生胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎。第一代头抱菌素部分品种大剂量使用时可损害近曲小管细胞而出现肾毒性；第二代头抱菌素较之减轻；第三代头抱菌素对肾脏基本无毒，第四代头抱菌素则几无肾毒性。第三、四代头抱菌素偶见二重感染，头抱孟多、头抱眽酮可引起低凝血酶原症或血小板减少而导致严重出血。有报道大剂量使用头抱菌素类可发生头痛、头晕以及可逆性中毒性精神病等中枢神经系统反应。


药理学 第三节头抱菌素类抗生素 ［药物相互作用】头抱菌素类与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害，如氨基昔类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生“双硫仑＂样反应，故本类药物在治疗期间或停药3天内应忌酒。 第四节其他B－内酰胺类抗生素 本类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头抱烯类、单环B－内酰胺类。


药理学 一、碳青霉烯类 碳青霉烯类(carbopenems)抗生素的化学结构与青霉素类似，主要是在嗟嗤环中的乌和C3间为不饱和键，以及1位上的S为C取代。第一个抗生素为硫霉素（如enamycin)，具有抗菌谱广、抗菌活性强和毒性低等优点，但稳定性极差，临床不适用。对其进行化学结构改造后得到优点突出、临床可用的亚胺培南(imipenem)，又称亚胺硫霉素。该药对PBPs亲和力强，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐酶且稳定（但可被某些细菌产生的金属酶水解）等特点；本品不能口服，在体内易被脱氢肤酶水解失活，临床所用的制剂是与脱氢肤酶抑制药西司他汀(cilas tatin)等量配比的复方注射剂（表40-2)，称为泰能(tienam)，仅供注射用。临床主要用于G＋和C需氧菌和厌氧菌所致的各种严重感染，且为其他常用药物疗效不佳者，如尿路、皮肤软组织、呼吸道、腹腔、妇科感染，以及败血症、骨髓炎等。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、药疹和静脉炎，一过性肝脏氨基转氨酶升高。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应，以及肾损害等。肌内注射粉针剂因含利多卡因而不能用千严重休克和传导阻滞患者。


药理学 第四十章B－内酰胺类抗生素 美罗培南(meropenem)对肾脱氢肤酶稳定，因此不需要配伍脱氢肤酶抑制药。帕尼培南(panipenem)与一种氨基酸衍生物倍他米隆(betami pron)组成复方制剂（表40-2)，供临床使用。倍他米隆可抑制帕尼培南在肾皮质的积蓄而减轻其肾毒性。其他同亚胺培南。同类药还有厄他培南(etapenem)、法罗培南(faropenem)、多利培南(doripenem)等。


药理学 二、头霉素类 头霉素类(cephamycins)的化学结构与头抱菌素相似，主要是在7-ACA的C1上增加了一个甲氧基，使其对B－内酰胺酶的稳定性较头抱菌素强。头霉素分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最强。临床常用其衍生物。头抱西丁(cefoxitin)为该类药的代表药，抗菌谱广，对G十菌和G一菌均有较强的杀菌作用，与第二代头抱菌素相同，对厌氧菌有高效；由于对住内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及对头抱菌素的耐药菌有较强活性。该药在组织中分布广泛，在脑脊液中含量高，以原形自肾排泄，tV2约为0.7小时。用于治疗由需氧和厌氧菌引起的盆腔腹腔及妇科的混合感染。常见不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。本类中还有头抱美嗤(cefmetazole)、头抱替坦(cefo tetan)、头抱拉宗(cefb u perazone)、头抱米诺(cefminox)等。


药理学 三、氧头抱烯类 氧头抱烯类(oxacephems)抗生素的化学结构主要是7-ACA上的S被0取代。此类药物的代表药为拉氧头抱(latamoxef)，具有与第三代头抱菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。对住内酰胺酶极稳定。脑脊液中浓度高，在痰液中浓度高。血药浓度维持较久，t i/2为23~28小时。临床主要用于治疗尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。不良反应以皮疹最为多见，偶见凝血酶原减少或血小板功能障碍而致出血。本类药中还有氮氧头抱(flomoxef)。


药理学 四、单环B－内酰胺类 单环B－内酰胺类(monobactams)抗生素是由土壤中多种寄生细菌产生，但不能用于临床，化学结构经修饰后得到第一个应用于临床的药物——氨曲南(aztreonam)，对0菌有强大的抗菌作用，对G十菌、厌氧菌作用弱，并具耐酶、低毒等特点。该药分布广，肾、肺、胆弱、骨骼肌、脑脊液、皮肤等组织中浓度较高，前列腺、痰、支气管分泌物中均含有一定的药量。tl/2为l.7小时。临床用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。不良反应少而轻，主要为皮疹、血清转氨酶升高、胃肠道不适等。同类药物还有卡芦莫南(ca ru monam)。


药理学 四、单环B－内酰胺类 第五节B－内酰胺酶抑制药及其复方制剂、B－内酰胺酶抑制药B－内酰胺酶抑制药([3-laclamase inhibi tors)主要是针对细菌产生的B－内酰胺酶而发挥作用，目前临床常用的有3种。它们的共同特点是：心本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可作为自杀性底物与B－内酰胺酶呈不可逆结合，抑制了B－内酰胺酶，从而保护了B－内酰胺类抗生素的活性，该类药物与B－内酰胺类抗生素联合应用或组成复方制剂使用，可增强后者的药效；＠酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果超）在与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药动学特征，有利于更好地发挥协同作用；＠随着细菌产酶情况的不断变化，种类增加，耐药程度越来越高，酶抑制药结合能力和抑制效果也会发生相应的变化，临床使用中应密切观察。常用的复方制剂见表40-2。


药理学 克拉维酸 克拉维酸(c lavulanic acid，棒酸）是由链霉菌培养液中获得的6内酰胺酶抑制药，该药抗菌谱广、活性低、毒378第四十章P－内酰胺类抗生素性低、抑酶谱广，但对各种B呐酰胺酶的抑制作用差别大。根据表40-1中酶的分类，该药对普通细菌，如金黄色葡萄球菌、肠杆菌、淋病奈瑟菌等质粒介导产生的酶有强大的抑制作用；对肺炎杆菌、变形杆菌和脆弱拟杆菌等染色体介导产生的酶有快速抑制作用；对沙门菌属、铜绿假单胞菌等染色体介导产生的酶抑制作用差。该药抗菌活性低，与多种B－内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用。口服吸收好，且不受食物、牛奶和氢氧化铝等的影响，T尸ak为1小时。也可注射给药，l1/2为0.8-1.4小时。本品不能透过血脑屏障。与阿莫西林合用的口服制剂称为奥格门汀(augmenlin)，与替卡西林合用的注射剂称替门汀(timentin)。


药理学 舒巴坦 舒巴坦(sulbaclam，青霉烧枫）为半合成6－内酰胺酶抑制药。化学稳定性优于克拉维酸，该药抗菌谱广、活性低、毒性低、抑酶谱广，对各种B－内酰胺酶的抑制作用有差别。对金黄色葡萄球菌与G十杆菌产生的B－内酰胺酶有很强的抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸。与其他Bf内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。该药在组织间液、腹腔液中的浓度与血药浓度相仿。主要以原形从尿中排出，tI/2为1小时。与氨节西林合用的注射剂为优立新(unasyn)，与头抱眽酮合用的注射剂为舒普深(sulperazone)，与头抱嗟肘合用的注射剂为新治菌(newcefotaxin)。 他挫巴坦 他嗤巴坦(tazobactam，三嗤巴坦）为舒巴坦衍生物，抑酶作用强于克拉维酸和舒巴坦，与眽拉西林合用的注射剂为特治星(tazocin)。


药理学 二、B－内酰胺类抗生素的复方制剂 绝大部分B－内酰胺类抗生素制剂都是单独应用，某些药物的优点非常突出，临床广泛应用，但时间不长细菌就产生了耐药性，使其抗菌效果下降。也有些药物单独应用会出现不良反应，为了加强B－内酰胺类抗生素的疗效和克服某些缺点，组成了复方制剂（表40-2)，现在临床普遍应用C组方的基本规律是：O广谱青霉素与B－内酰胺酶抑制药：如氨茉西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉维酸；＠抗铜绿假单胞菌广谱青霉素与B－内酰胺酶抑制药：如眽拉西林和他嗤巴坦、替卡西林和克拉维酸；＠第三代头抱菌素与B－内酰胺酶抑制药：如头抱眽酮与舒巴坦、头抱嗟肪与舒巴坦；＠碳青霉烯类与肾脱氢肤酶抑制药：如亚胺培南与西司他汀；＠碳青霉烯类与氨基酸衍生物：如帕尼培南与倍他米隆；＠广谱青霉素与耐酶青霉素：如氨节西林与氯挫西林。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 优立新氨苯西林1. Og舒巴坦0.5g l.ffi, l.V unasyn0. Sg0.25g奥格门汀，安灭菌阿莫西林0.5g克拉维酸0.125g po特治星眽拉西林2g他嗤巴坦0. Sg IV tazocin4g0.5g替门汀，特美汀替卡西林3g克拉维酸0.2g1.m,1.v舒普深头抱眽酮2g舒巴坦2g l.ffi., I. V sulperazon e l g lg新治菌头抱嗟肘lg舒巴坦0.5g l.fil,.I.V泰能亚胺培南0.5g西司他汀0.5g lV t1enam0.75g0.75g Im复方制剂抗菌药辅助药给药途径克倍宁帕尼培南0.25g倍他米隆0.25g1m,1v氨陛西林，白萝仙氨节西林0.25g氯嗤西林0.25g po凯力达阿莫西林0.25g双氯西林0.125g po新灭菌阿莫西林0.25g氮氯西林0.25g po青霉素钠(penicillin sodium)粉针剂，成人：一日80万～200万U肌内注射，分3~4次给药，必要时可适当增址。儿童：静脉滴注，一日5万～20万U/kg，分2~4次给药；肌内注射，一次2.5万U/kg，每12小时一次。青霉素V钾(penicillin V)片剂，成人：口服每次125~500mg，每6~8小时一次。儿童：口服2.5~9.3mg/k g，每4小时一次；或3.75~14mg/kg，每6小时一次；或5~18mg/kg，每8小时一次。娠氯西林钠(flucloxacillin sodium)胶溪、颗粒剂、注射剂，成人：口服、肌内注射或静脉滴注：每次250mg,4次／日，日最大剂量8g。2~10岁儿童，每次125mg,4次／日；2岁以下儿童减半。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 苯哩西林(oxacillin)片剂、胶毅、注射剂，成人口服每次0.5~lg,4~5次／日；肌内注射，4~6g/d，分4次给药；静脉注射，4~8g/d，分2~4次给药，严重感染，一日剂扯可增至12g。儿意：口服，一日50~IOOmg/kg，分3~4次给药；肌内注射、静脉注射，体重低于40kg者，每6小时12.5~25mg/kg。氨节西林钠(ampi c illin sodium)片剂、胶襄、颗粒剂，注射剂，成人：口服，一次0.25~0.75g,4次／日；肌内注射，一日2~4g，分4次给药；静脉注射，一日4~8g，严重感染可增至12g,日最大剂量14g。儿童：口服，一日24mg/kg，分2~4次给药；肌内注射，一日50~lOOmg/kg，分4次给药；静脉给药，一日100~200mg/kg，分2~4次给药，日最大剂量300mg/kg。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 狻节西林钠(carbenicillin sodium)注射剂，成人：中度感染，肌内注射或静脉注射，一日8g，分2~3次给药；严重感染，静脉注射或滴注，一日10~30g，分2~4次给药。儿童：中度感染，肌内注射或静脉注射，一次12.5~50mg/kg，每6小时1次；严重感染，静脉注射或滴注，一日100~300mg/kg，分4~6次给药。1派拉西林钠(piperacillin sodium)注射剂，成人：中度感染，静脉滴注，一日8g，分两次给药；严重感染，3~4g，每4~6小时一次，日最大剂员不超24g；儿童：12岁以下一次100~200m g/kg。头抱氨节(cefalexin)胶燧、片剂、颗粒剂、混悬剂、泡腾片，成人：O普通制剂250~500mg口服，每12小时1次；＠缓释制剂1000~2000mg口服，分两次给药。儿童：O普通制剂，一次12.5~50mg/kg口服，每12小时给药1次；＠缓释制剂，20kg以上儿童同成人，20kg以下儿童一日40~60mg/kg，分2次给药。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 头抱拉定(cefradine)胶痰、片剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂，成人：口服一次0.25~O.5g，每6小时1次，严重感染可增至lg，日最大剂量:4g；肌内注射，静脉注射、滴注，一次0.5~lg，每6小时1次，日最大剂址8g。儿童：口服一次6.25~12.5mg/kg，每6小时1次；肌内注射，静脉注射、滴注，12.5~25mg/kg，每6小时1次。头抱嗤林钠(cefazolin sodium)注射剂，成人：普通感染，肌内注射，静脉注射、滴注，一次0.5~lg，一日2~4次；严重感染，一日6g，分2～4次给药。儿童：普通感染，肌内注射，静脉注射、滴注，一日50-IOOmg/kg，分2～3次给药。头抱吹辛(cefuroxime)片剂、胶艇、颗粒剂、混悬剂，注射剂，成人：口服一次0.25g,2次／日；肌内注射或静脉滴注：每次075~15g,3次／日。儿痲：口服一次0.125g,2次／日；肌内注射或静脉注射，3月龄以上儿童一日0.05-0. lg/kg，分3～4次给药。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 头抱克洛(cefaclor)片剂、胶弱、颗粒剂、混悬剂、混悬液，成人：口服给药。O非缓释制剂，一次250mg,3次／日，空腹给药，重症感染剂噩可加倍，日最大剂量4g;＠缓释制剂，375~750mg,2次／日，早、晚餐后服用。儿童：口服给药。心非缓释制剂，一次20mg/kg,3次／日，空腹给药，重症感染剂量可加倍，日最大剂量lg;＠缓释制剂，体重20kg以上者同成人。


药理学 复方制剂抗菌药辅助药给药途径 头抱地尼(cefdi nir)胶痰、分散片、颗粒，成人：口服给药，一次IOOmg,3次／日，日最大剂筐为600mg。儿童：口服给药，一日9-18mg/kg，分3次服用。头抱嗟肪钠(cefotaxime sodium)肌内注射或静脉滴注：每次05~1.5g,2~4次／日。头抱他唗(ceftaz心me)注射剂，成人：肌内注射或静脉滴注，每次I~6g,2~3次／日。儿童：0.03-0. lg/kg，分2～3次给药。头抱眽酮钠(cefoperazone sodium, cefobit)肌内注射或静脉滴注：每次I~2g,2次／日。头抱克肘(cefixime)片剂、胶艇、颗粒剂、混悬液、混悬剂，成人：口服给药，一次100~200mg,2次／日。儿童：口服给药，每次I.5~6mg/kg,2次／日。头抱咄肪(cefepime)注射剂，静脉滴注，每次I~2g，每12小时1次。头抱匹罗(cefpirome)注射剂，肌内注射或静脉滴注：每次l~2g,2次／日。


药理学 （余鹰） 第四十一章大环内醋类、林可霉素类及多驮类抗生素大环内酷类抗生素、林可霉素类及多肤类抗生素在临床中占有非常重要的地位，特别是针对支原体感染的第二代大环内酷如阿奇霉素及针对耐药菌如MRSA、MRSE和肠球菌属的万古霉素等。 第一节大环内醋类抗生素 大环内酷类(macrolides)系一类含有14、15和16元大环内酷环的具有抗菌作用的抗生素。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G十菌、C球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对B－内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。20世纪50年代发现了第一代药物一红霉素，后因其抗菌谱窄、不良反应大、耐药性等问题，20世纪80年代起又陆续发展了第二代半合成大环内酣类抗生素，最具代表性的是阿奇霉素、罗红霉素和克拉霜素，由于具有良好的抗生素后效应(postant加otic effect, PAE)，现已广泛用做治疗呼吸道感染的药物。然而，由于细菌对大环内醋类耐药性日益严重，促使人们加紧开发第三代大环内酷类，代表药有泰利霉素和1座红霉素。


药理学 大环内酷类抗生素按化学结构分为：—、抗菌作用及机制 大环内酷类抗菌谱较窄，第一代药物主要对大多数G十菌、厌氧球菌和包括奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌在内的部分O菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对产住内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有一定抗菌活性。第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提高了对G一菌的抗菌活性。大环内酷类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。


药理学 大环内酷类抗生素按化学结构分为：—、抗菌作用及机制 大环内酣类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酷类阻断肤酰基t-RNA移位，而16元大环内酷类抑制肤酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。研究证明，还有的大环内酷类能与50S亚基上的L27和L22蛋白质结合，促使肤酰基t-RNA从核糖体上解离，从而抑制蛋白质合成。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酷类相同或相近，故合用时可能发生桔抗作用，也易使细菌产生耐药。由于细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成，而哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成，因此，对哺乳动物核糖体几无影响。


药理学 二、耐药机制 细菌对大环内酣类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种：1.产生灭活酶从大环内酷类抗生素诱导的细菌中分离出了多种灭活酶，包括醋酶(esterase)、磷酸化酶(phosph01Jlase)、甲基化酶(methylase)、葡萄糖酶(glycosidase)、乙酰转移酶(acetyltransferase)和核昔转移酶(nucleotidyltransferase)，使大环内酷类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核昔化而失活。2靶位的结构改变细菌可以针对大环内酷类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。值得注意的是，细菌耐药性正在由单一耐药向多药耐药发展，如细菌可同时对大环内醋类－林可霉素类－链阳菌素类耐药(macrolides-lincomycins-streptogramins resistan ce, MLSR)。


药理学 三、药动学 1吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，生物利用度为30%-65%。故临床一般服用其肠衣片或酷化物，其他各种红霉素制剂均能口服吸收，但肠溶型药物生物利用度较差。新大环内酷类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加，如克拉霉素和阿奇霉素对胃酸稳定且易吸收。食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收。2.分布大环内酷类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织，红霉素表观分布容为0.91/kg，蛋白结合率为70%-90%。红霉素是少数能扩散进入前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一，炎症可促进红霉素的组织渗透。阿奇霉素的血浆浓度较低，主要集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、皮下组织、胆汁和前列腺等。罗红霉素的血药浓度和细胞内浓度较其他药物高。3代谢红霉素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素p450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。其半衰期为1.4~2小时，但无尿患者半衰期可延长至4.8~6小时。克拉霉素被氧化成仍具有抗菌活性的14轻基克拉霉素。阿奇霉素不在肝内代谢，大部分自胆汁，小部分从尿排泄，单次给药后的血浆半衰期为35~48小时。


药理学 三、药动学 4.排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肠肝循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄，肾功能不良患者应适当调整服药剂量。 红霉素 红霉素(erythromycin)是由链霉菌培养液中提取获得，在中性水溶液中稳定，在酸性(pH<5)溶液中不稳定易分解。红霉素对G十菌的金黄色葡萄球菌（包括耐药菌）、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强，对部分O菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等高度敏感。对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用。红霉素的抗菌效力不及青霉素，临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还用千上述敏感菌所致的各种感染，也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脉脉原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。红霉素的不良反应主要为胃肠道反应，有些患者不能耐受而不得不停药。少数患者可发生肝损害，表现为转氨酶升高、肝大、黄疽等，一般于停药后数日可自行恢复，个别患者可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。


药理学 红霉素常用的剂型有： 红霉素(erythromycin)，为肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。依托红霉素(ef)'1:hromycin estolate)，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酷的十二烧基硫酸盐，耐酸，吸收好，口服后在胃肠道中分解为红霉素丙酸酷，部分在血液中水解成游离的红霉素而起抗菌作用。胃肠道反应较红霉素轻，但肝损害较红霉素强。硬脂酸红霉素(e1ythromycin steai·ate)，为糖衣片或蒲膜衣片，对酸较稳定，故在胃中破坏较少，在十二指肠分离成具有抗菌活性的红霉素，并以盐基形式从小肠吸收。不良反应同红霉素。唬乙红霉素(ef)'1:hromycin ethylsuccinate)，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酣化物的形式被吸收，在体内酷化物部分水解为碱。空腹口服500mg后，0．5~2.5小时达血药峰浓度，酷化物及碱二者的总浓度为15mg/L，游离碱为0.6mg/L。能透过胎盘屏障，也能进入乳汁。肝损害较依托红霉素轻。孕妇和哺乳期妇女慎用。


药理学 红霉素常用的剂型有： 乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)，为水溶性的红霉素乳糖醋酸酷，主要用做静脉滴注给药，用5％葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注，pH保持在中性。高浓度滴注时可发生静脉炎。不可用盐溶液稀释，否则可析出结晶。 此外，还有红霉素的眼背制剂和外用制剂。 除克拉霉素和阿奇霉素外，其他大环内酣类抗生素均与红霉素相似。 克拉霉素 克拉霉素(clarithromycin)为半合成的14元大环内酷类抗生素。主要特点是抗菌活性强千红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应发生率和对细胞色素p450影响均较红霉素为低。但此药首过消除明显，生物利用度仅有55%。


药理学 阿奇霉素 阿奇霉素(azithromycin)是唯一半合成的15元大环内酷类抗生素。主要特点是抗菌谱较红霉素广，增加了对O菌的抗菌作用，对红霉素敏感菌的抗菌活性与其相当，而对G菌明显强于红霉素，对某些细菌表现为快速杀菌作用，而其他大环内酣类为抑菌药；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度较同期血药浓度高10~100倍，t l/2长达35~48小时，为大环内酷类中最长者，每日仅需给药一次；该药大部分以原形由粪便排出体外，少部分经尿排泄。不良反应轻，绝大多数患者均能耐受，轻至中度肝、肾功能不良者可以应用，且药动学特征无明显改变。 酮内能类抗生素 将大环内酣进行结构改造得到的一类新抗生素，是将第3个碳原子(C-3)上的糖替换为祡基团而被称为酮内酷类抗生素(ketolides)，代表药有泰利霖素和哩红霉素。其作用机制同红霉素。泰利霉素对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有强力活性。此外，对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等也具有较高的活性。


药理学 酮内能类抗生素 口服后1小时达峰浓度，进食不影响吸收，生物利用度57%，血浆蛋白结合率为66%-89%。泰利霉素有较好的组织渗透性，特别是在白细胞、呼吸道组织及上皮组织中有较高的浓度。口服剂址的70％在肝脏被CYP3A4代谢为泰利醇、泰利酸、N－去甲脱氧酰胺衍生物和N－氧咄哫衍生物。13％以原形从尿中排泄，3％以原形从粪便排泄，代谢产物有37％从肝脏排泄。t112为7.2-10.6小时，肝功能不良者的参数没有明显改变。主要用于治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP汃慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AMS)、扁桃体炎、咽炎等。每天口服泰利霉素800mg后的不良反应较少（约4%），且为轻至中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐。CYP3A4抑制剂可轻微增加泰利霉素的AUC,CYP2D6抑制剂和制酸药不影响其生物利用度。泰利霉素不影响华法林的药效学与药动学参数，也不影响口服避孕药的效果。


药理学 酮内能类抗生素 嗤红霉素的抗菌机制同红霉素。抗菌范围同泰利霉素，但抗菌活性更强。本品口服后的生物利用度不受进食影响，血药浓度随剂量成比例增减。本品体内分布广泛，在肺中浓度最高，在大多数组织中的浓度高于血药浓度（除大脑外）。主要在肝、肺代谢，消除迅速，t112为3.6-6.7小时。 第二节林可霉素类抗生素 林可霉素类抗生素包括林可霉素(lincomycin，洁霉素，林肯霉素）和克林霉素(clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）。林可霉素由链丝菌产生，克林霉素是林可霉素分子中第7位的轻基以氯离子取代的半合成品。两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。 【体内过程】 1.吸收林可霉素口服吸收差，生物利用度为20%～35%，且易受食物影响。克林霉素口服生物利用度为87%，受食物影响小。林可霉素的Tpeuk为2~4小时，t112为4~45小时。克林霉素的Tpcuk为1小时，tl/2约2.5小时。


药理学 【体内过程】 2.分布两药血浆蛋白结合率高达90％以上。能广泛分布到全身组织和体液并达到有效治疗水平，骨组织可达到更高浓度。能透过胎盘屏障。乳汁中的浓度约与血中浓度相当。两药物均不能透过正常血脑屏障，但炎症时脑组织可达有效治疗浓度。3.代谢和排泄经肝脏氧化代谢，其代谢物及原形药或经胆汁排入肠道或经肾小球滤过。仅有10％原形药物排入尿中，难达有效治疗浓度。停药后，克林霉素在肠道中的抑菌作用一般可持续5天，对敏感菌可持续2周。【抗菌作用及机制］两药的抗菌谱与红霉素类似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4~8倍。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。对需氧G十菌有显著活性，对部分需氧G一球菌、人型支原体和沙眼衣原体也有抑制作用，但肠球菌、C杆菌、MRSA、肺炎支原体对本类药物不敏感。作用机制与大环内酕类相同，能不可逆性地结合到细菌核糖体50S亚基上，抑制细菌蛋白质的合成。易与G十菌的核糖体形成复合物，而难以与G杆菌的核糖体结合，故对O杆菌几乎无作用。［耐药性】大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酷类存在交叉耐药性，同时，它们的耐药机制也相同。


药理学 【体内过程】 ［临床应用】主要用千厌氧菌，包括脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。治疗需氧G十球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。对金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎为首选药。［不良反应］1.胃肠道反应表现为恶心、呕吐、腹泻，口服给药比注射给药多见。林可霉素的腹泻发生率为10%-15%，克林霉素为4%。长期用药也可引起二重感染、假膜性肠炎。2.过敏反应轻度皮疹、强痒或药热，也可出现一过性中性粒细胞减少和血小板减少。3.其他偶见黄疽及肝损伤。随着该药在临床应用逐渐增多，发现有个别患者发生严重不良反应而导致的死亡病例报道，如过敏性休克、呼吸与心搏骤停等。


药理学 第三节多肤类抗生素—、万古霉素类 万古霉素类属糖肤类抗生素，包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplan in)。万古霉素是从链霉菌培养液中分离获得，化学性质稳定。过去使用较少，现在却因能够杀灭MRSA和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)而得到广泛应用。去甲万古霉素是我国从诺卡菌属培养液中分离获得，化学性质同万古霉素。替考拉宁是从游动放射菌属培养液中分离获得，其脂溶性较万古霉素高50~100倍。［体内过程】口服难以吸收，绝大部分经粪便排泄，肌内注射可致局部剧痛和组织坏死，只能静脉给药。可分布到各组织和体液，可透过胎盘，但难以透过血脑屏障和血眼屏障，炎症时透入增多，可达有效水平。90%以上由肾排泄，万古霉素和去甲万古霉素的t1/2约为6小时，替考拉宁长达47小时。【抗菌作用及机制］本类药对G十菌产生强大杀菌作用，尤其是MRSA和MRSE。抗菌作用机制是与细胞壁前体肤聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌，尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。


药理学 第三节多肤类抗生素—、万古霉素类 【耐药性】可诱导耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肤聚糖的酶，使其不能与前体肤聚糖结合而产生耐药性。现在耐万古霉素肠球菌(VRE)正在增多。【临床应用】仅用于严重G十菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。可用千对B－内酰胺类过敏的患者。口服给药用于治疗假膜性结肠炎和消化道感染。 【不良反应】万古霉素和去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁较小。 1耳毒性血药浓度超过800mg/L且持续数天即可引起耳鸣、听力减退，甚至耳聋，及早停药可恢复正常，少数患者停药后仍有致聋危险。应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物。2.肾毒性主要损伤肾小管，表现为蛋白尿和管型尿、少尿、血尿、氮质血症，甚至肾衰竭。3过敏反应偶可引起斑块皮疹和过敏性休克。快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”(re d man syndrome)。去甲万古霉素和替考拉宁很少出现。4其他口服时可引起恶心、呕吐、金属异味感和眩晕，静注时偶发疼痛和血栓性静脉炎。


药理学 【不良反应】万古霉素和去甲万古霉素毒性较大，替考拉宁较小。 利奈嗤胺(linezolid)是人工合成的噫嗤烧酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈嗤胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其他药物不同，利奈嗤胺不影响肤基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈嗤胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版）》提出利奈嗤胺和氯法齐明对MOR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。首次将利奈嗤胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。


药理学 二、多黏菌素类 多黏菌素类(polymyx ins)是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肤类抗生素，含有多黏菌素A,B,C,D,E,M几种成分，临床仅用多黏菌素B(polymyx in B)、多黏菌素E(po lymyx in E, colistin，抗敌素）和多黏菌素M(polymyxin M)多为硫酸盐制剂。【体内过程】本类药口服不吸收，但盐酸多黏菌素M吸收好。肌注后2小时左右达峰浓度，多黏菌素E甲磺酸盐的水溶性较硫酸盐好，适合肌内注射，多黏菌素M盐酸盐注射后吸收更迅速。本类药穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔和感染灶内浓度低而影响疗效。多黏菌素E在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多黏菌素B高。体内代谢较慢，主要经肾脏排泄，尿排泄率可达60%，给药后12小时内仅有0. I％经尿排出，随后才逐渐增加，故连续给药会导致药物在体内蓄积。tl/2约为6小时，儿童较短，为I.6-2.7小时。


药理学 二、多黏菌素类 【药理作用及机制】多黏菌素类系窄谱慢效杀菌药，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。多黏菌素B的抗菌活性稍高于多黏菌素E。此类窄谱抗生素只对某些G一杆菌具有强大抗菌活性，如大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属及铜绿假单胞菌呈高度敏感，志贺菌属、沙门菌属、真杆菌属、流感杆菌、百日咳鲍特菌及除脆弱拟杆菌外的其他拟杆菌也较敏感。与利福平、磺胺类和TMP合用具有协同抗菌作用。本类药主要作用于细菌胞浆膜。多黏菌素类的化学结构很像去垢剂，其亲水基团与细胞外膜磷脂上的亲水性阴离子磷酸根形成复合物，而亲脂链插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，导致膜通透性增加，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细胞死亡。同时，本类药物进入细菌体内也影响核质和核糖体的功能。与两性霉素B、四环素类药合用可增强其抗菌作用。


药理学 ［耐药性】不易耐药，一旦出现则有交叉耐药。 ［临床应用］主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。还可用于大肠埃希菌、肺炎杆菌等C杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、败血症。与利福平、磺胺类和TMP等合用，可以提高治疗多重耐药的G一杆菌导致的医院内感染的疗效。口服用于肠道术前准备和消化道感染。局部用于创面、五官、呼吸道、泌尿道及鞘内G杆菌感染。［不良反应］本类药在常用蜇下即可出现明显不良反应，总发生率可高达25%。多黏菌素B较多黏菌素E更明显。1.肾毒性常见且突出，多发生于用药后4天。主要损伤肾小管上皮细胞，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，氮质血症，严重时出现急性肾小管坏死、肾衰竭。及时停药后部分可恢复，部分可持续l~2周。腹腔透析不能清除药物，血液透析可以清除部分药物。2神经毒性程度不同，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，重者出现意识混乱、昏迷、共济失调、可逆性神经肌肉麻痹等，停药后可消失。此与剂量有关，多出现于手术后、合用麻醉药、镇静药或神经肌肉阻滞药，以及患有低血钙、缺氧、肾病者。新斯的明抢救无效，只能人工呼吸，钙剂可能有效。


药理学 3过敏反应包括痛痒、皮疹、药热等，吸入给药可引起哮喘。 4其他肌内注射可致局部疼痛，静脉给药可引起静脉炎。偶可诱发粒细胞减少和肝毒性。 三、杆菌肤类 杆菌肤(baci trac in)是从枯草杅菌培养液中分离获得，为含嗟挫环的多肤类抗生素的混合物。主要成分为杆菌肤A。本品对G十菌有强大的抗菌作用，对耐B－内酰胺酶的细菌也有作用；对G球菌、螺旋体、放线杆菌等也有一定作用；对G杆菌无作用。该药作用机制是选择性地抑制细菌细胞壁合成过程中的脱磷酸化，阻碍细胞壁合成，同时对胞浆膜也有损伤作用，使胞浆内容物外漏，导致细菌死亡。杆菌肤属于慢性杀菌药。细菌对其耐药性产生缓慢，耐药菌株少见，与其他抗生素无交叉耐药性发生。本药口服不吸收，局部应用也很少吸收，故只能注射给药，注射后主要经肾排泄。由于该药严重的肾损害，临床仅用于局部抗感染，其优点是刺激性小，过敏反应少，不易产生耐药性，其锌盐制剂可增加抗菌作用。


药理学 第四十二章氨基昔类抗生素 氨基背类(aminogl ycos ides)是一类由氨基醇环与氨基糖分子以昔键相结合的碱性抗生素。包括天然和半合成产品两大类：天然来源的由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、大观霉素(spectinomycin)、新霉素(neomycin)、庆大霉素(gentamicin)、小诺米星(micronomicin)、西索米星(sisomicin)、阿司米星(astromicin)等；半合成品包括奈替米星(netilmicin)、依替米星(etimicin)、异帕米星(isepamicin)、卡那霉素B(bekanamycin)、阿米卡星(ami kacin)、地贝卡星(dibekacin)、阿贝卡星(arbekacin)等。本类药物为有机碱，是一类高效的抗生素，尤其对需氧O杆菌有效。与B－内酰胺类合用时不能混合千同一容器，否则易使氨基昔类药物失活。


药理学 —、抗菌作用和机制 氨基昔类对各种需氧G杆菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属和袧橡酸杆菌属具有强大抗菌活性；对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等0球菌作用较差；对多数G十菌作用差，但庆大霉素、阿米卡星等对产酶和不产酶的金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌敏感；对肠球菌和厌氧菌不敏感；链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。氨基甘类抗生素是快速的静止期杀菌药。杀菌特点是：心杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关；＠仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效；＠PAE长，且持续时间与浓度呈正相关；＠具有初次接触效应，即细菌首次接触氨基昔类时，能被迅速杀死；＠在碱性环境中抗菌活性增强。氨基甘类的抗菌机制主要是通过干扰蛋白质的起始、延长和终止而抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞质膜的完整性。


药理学 —、抗菌作用和机制 本类药物对蛋白质合成的影响包括：CD抑制细菌体内核糖体70S始动复合物形成；＠选择性地与细菌体内核糖体30S亚基上的靶位蛋白贮结合，使A位歪曲，造成mRNA上的“三联密码”在翻译时出现错误，导致异常或无功能蛋白质合成；＠阻滞肤链释放因子进入A位，使合成好的肤链不能释放，并抑制70S核糖体的解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。另外，氨基昔类还通过吸附作用与菌体胞质膜结合，使通透性增加，胞质内大擢重要物质外漏。通过上述综合作用机制最终使细菌死亡。 二、耐药机制细菌对氨基甘类产生的耐药机制有： l产生修饰氨基昔类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。包括乙酰化酶、腺昔化酶和磷酸化酶，可分别将乙酰基、腺昔、磷酸连接到氨基昔类的氨基或胫基上，使药物不能与核糖体结合而失效。此为耐药性的主要机制。这3类灭活酶可根据其作用部位不同分为若干亚型，不同类型的酶可以灭活不同的氨基背类抗生素，有的可灭活多种药物，有的仅灭活少数药物。因此，氨基昔类间有的出现交叉耐药，有的不出现交叉耐药。


药理学 二、耐药机制细菌对氨基甘类产生的耐药机制有： 2.膜通透性的改变，如外膜膜孔蛋白结构的改变，降低了对氨基昔类的通透性，菌体内药物浓度下降。介导菌体内药物蓄积减少的另一机制为细菌的主动外排系统，这些外排系统可在长期药物压力下过噩表达，从而导致高水平耐药。3靶位的修饰，如细菌核糖体30S亚基靶蛋白上沁蛋白质中一个氨基酸被替代，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。细菌还可通过体内16S rRNA甲基化酶修饰30S核糖体亚基，使细菌对氨基昔类抗生素产生高水平耐药。 三、体内过程 氨基昔类均为有机碱，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。1吸收氨基昔类的极性和解离度均较大，口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收迅速而完全，Tpcuk为05~2小时。为避免血药浓度过高而导致不良反应，通常不主张静脉注射给药。2分布除链霉素外，其他氨基昔类的血浆蛋白结合率均低于10%。主要分布于细胞外液，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度聚积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢，因而其肾毒性和耳毒性明显。可透过胎盘屏障并聚积在胎儿血浆和羊水，但不能渗入机体细胞内，也不易透过血脑屏障，但在脑膜发炎时可透过血脑屏障进入脑脊液。


药理学 三、体内过程 3代谢与排泄氨基昔类在体内不被代谢。主要以原形经肾小球滤过，除奈替米星外，也都不在肾小管重吸收，可迅速排泄到尿中，故尿液中药物浓度极高，可达血药峰浓度的25~100倍，有利于尿路感染的治疗。tl/2为2~3小时，肾功能不良时tl/2明显延长。 四、临床应用 氨基甘类主要用于敏感需氧G杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和奈替米星对上述感染的疗效并无显著差别，但对于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染，单独应用时可能失败，需联合应用其他抗G一杆菌的抗菌药，如广谱半合成青霉素、第三代头抱菌素及氛哩诺酮类等。利用该类药物口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染、肠道术前准备、肝性昏迷用药，如新霉素。制成外用软音或眼夼或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物（见第四十六章）。 五、不良反应 氨基昔类的主要不良反应是耳毒性和肾毒性，尤其在儿童和老入更易引起。毒性产生与服药剂盘和疗程有关，也随药物不同而异，甚至在停药以后也可出现不可逆的毒性反应。1耳毒性包括前庭神经和耳蜗听神经损伤。前庭神经功能损伤表现为头晕、视力减退、眼球霖颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星>庆大高素>妥布霉素＞奈替米星＞依替米星。耳蜗听神经功能损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉索＞依替米星。该毒性还能影响子宫内胎儿。氨基甘类的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中较高药物浓度有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能址产生及利用，引起细胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。早期变化是可逆的，但超越一定程度时即成不可逆的损伤。为防止和减少本类药物耳毒性的发生，用药中应经常询问患者是否有眩晕、耳鸣等先兆症状。有些患者自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查，有证据表明“亚临床耳毒性”发生率为10%~20%，表现为先是高频听力受影响，然后波及低频听力。对儿巍和老人用药更要谨慎，前者多因表述不详，后者多因生理性耳聋易延误和掩盖症状而非常容易导致永久性耳聋。孕妇也应尽最不用，以免影响胎儿。避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等。镇静催眠药、有镇静作用的其他类药因可抑制患者的反应性，合用时也要慎重。


药理学 五、不良反应 2.肾毒性氨基甘类是诱发药源性肾衰竭的最常见因素。此类药物虽经肾小球滤过，但对肾组织有极高亲和力，通过细胞膜吞饮方式而大量积聚在肾皮质，导致肾小管、尤其是近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运过程受阻，轻则引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死。通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可导致无尿、氮质血症和肾衰竭。氨基昔类的肾毒性取决于各药在肾皮质中的聚积量和对肾小管的损伤能力，其发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霸素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素＞依替米星。为防止和减少肾毒性的发生，临床用药时应定期进行肾功能检查，如出现管型尿、蛋白尿、血液尿素氮和肌酐升高，尿量每8小时少千240ml等现象应立即停药。有条件的地方应做血药浓度监测。肾功能减退可使氨基昔类排泄减慢，血浆浓度升高，从而进一步加重肾损伤耳毒性，故肾功能减退患者慎用或调整给药方案。氨基昔类排泄速率可随年龄的增长而逐渐减慢，年轻患者的t l/2为2~3小时，在年龄超过40岁的患者有的可延长至9小时，故应根据患者具体情况调整用药剂量。避免合用有肾毒性的药物，如强效利尿药、顺铅、第一代头抱菌素类、万古霉素等药物。


药理学 五、不良反应 3.神经肌肉麻痹与给药剂量和给药途径有关，最常见于大剂量腹膜内或胸膜内给药或静脉滴注速度过快，也偶见于肌内注射后。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。可能是由于药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢ACh释放，造成神经肌肉接头处传递阻断而出现上述症状。不同氨基昔类引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次为：新霉素＞链霉素＞卡那霸素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞依替米星。抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂。临床用药时避免合用肌肉松弛药、全麻药等。血钙过低、重症肌无力患者禁用或慎用该类药。4.过敏反应皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻等常见。接触性皮炎是局部应用新霉素最常见的反应。链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素。


药理学 六、常用氨基昔类抗生素链霉素 链霉素(streptomycin)是1944年从链霉菌培养液中分离获得并用千临床的第一个氨基昔类抗生素，临床常用其硫酸盐。链霉素口服吸收极少，肌内注射吸收快，Tpeak为30~45分钟，血浆蛋白结合率为35%。容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。90％可经肾小球滤过而排出体外，tl/2为5~6小时。临床用途主要有：心治疗结核病（一线药）；＠与四环素类联合用药已成为目前治疗鼠疫和兔热病的首选药；＠与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。


药理学 庆大霉素 庆大霉素(gentamicin)抗菌谱比链霉素广，对各种需氧G杆菌，包括铜绿假单胞菌都有较强杀菌作用；对耐药金黄色葡萄球菌也有效。口服吸收很少，肌内注射吸收迅速而完全，Tpeak为1小时。24小时内有40%-65％以原形由肾脏排出，tl l2为4小时。在肾皮质中积聚的药物比血浆浓度高出数倍，停药20天后仍能在尿中检测到本品。是治疗各种G杆菌感染的主要抗菌药，尤其对沙雷菌属作用更强，为氨基昔类药物的首选药。可与青霉素或其他抗生素合用，协同治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。亦可用于术前预防和术后感染。还可局部用于皮肤、黏膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。不良反应主要有耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞，偶可发生过敏反应。由于庆大霉素耐药和不良反应较大，现选用阿米卡星或依替米星等代替。


药理学 卡那霉素 卡那霉素(kanamycin)是从链霉菌培养液中分离获得，有A、B、C三种成分，以A组成分常用，不标明组分的卡那霉素即为卡那霉素A。口服吸收极差，肌内注射易吸收，Tpeok为1小时。在胸腔液和腹腔液中分布浓度较高。主要经肾脏排泄，t1/2为2~3小时。对多数常见G菌和结核杆菌有效，曾被广泛用千治疗各种肠道G一杆菌感染，但因不良反应较大，疗效不突出，现已被同类其他药取代。目前主要用千治疗耐药金黄色葡萄球菌及敏感G一杆菌感染；与其他抗结核药合用，治疗对第一线药物产生耐药性的结核患者；也可口服用于肝性昏迷或腹部术前准备的患者。


药理学 妥布霉素 妥布霉素(tobramyci n)是从链霉菌培养液中分离获得，也可由卡那霉素B脱氧获得。口服难以吸收，肌内注射吸收迅速，T匹"k为0.5~1小时。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。24小时内约有93％以原形由肾脏排出。t1/2为l.6小时。可在肾脏中大量积聚，在肾皮质中t i/2达74小时。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌或杀菌作用分别较庆大霉素强4倍和2倍；对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2~5倍，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染通常应与能抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头抱菌素类药物合用。对其他G一杆菌的抗菌活性不如庆大霉素。在G十菌中仅对葡萄球菌有效。不良反应较庆大霉素轻。


药理学 阿米卡星 阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素）是卡那霉素的半合成衍生物。肌内注射后吸收迅速，血浆蛋白结合率低于3.5%，主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。在给药后24小时内有98％的药物以原形经尿排出，t l/2为2.2小时，肾功能减退时可延长至56-150小时。阿米卡星是抗菌谱较广的氨基昔类抗生素，对6杅菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性，但作用较庆大霉素弱。其突出优点是对肠道C杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种氨基昔类灭活酶稳定，故对一些氨基昔类耐药菌感染仍能有效控制，常作为首选药。另一个优点是它与B－内酰胺类联合可获协同作用，当粒细胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并严重G一杆菌感染时，联合用药比阿米卡星单独使用效果更好。该药耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素。


药理学 依替米星 依替米星(etimicin)为一种新的半合成水溶性氨基昔类抗生素。本品特点为抗菌谱广、抗菌活性强、毒性低。对大部分G十及G菌有良好抗菌作用，尤其对大肠埃希菌、克雷伯肺炎杆菌、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄球菌属等有较高的抗菌活性，对部分耐庆大霉素、小诺米星和头抱挫林的金葡菌、大肠埃希菌和克雷伯肺炎杆菌，其体外最小抑菌浓度(MIC)值仍在本品治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平耐甲氧西林的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。依替米星发生耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹的程度均较奈替米星、阿米卡星轻，是目前氨基昔类药物中不良反应发生率最低的药物。 吓岔 硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次80mg,2-3次／天。疗程不超过lO天。硫酸巴龙霉素(paromomycin sulfa te)口服：每次0.5-0.75g,3次／天。硫酸核糖霉素(riboslamycin sulfate)肌内注射：1~2g/cl，分2次给药。


药理学 吓岔 盐酸大观霉素(s p ec tinom yc i n hydroc hloride)肌内注射：每次2g, l-2次／天，临用前，每2g加入0.9％苯甲醇注射液3.2ml，振摇，使成混悬液后给药。硫酸小诺米星(mi cronomi cin sulfate)口服：每次80mg,3次／天。肌内注射：每次60~80mg，必要时可用至120mg,2-3次／天。静脉滴注：每次60mg，加入氯化钠注射液lOOml中恒速滴注，千l小时滴完。硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次05g,2~3次／天。疗程不超过10天。硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)肌内注射或静脉滴注：每次4~6mg/kg,l次／天。硫酸依替米星(etim i c in su lfate)静脉滴注：每次0. I-0.15g,2次／天，稀释于100ml的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中1小时滴完。疗程为5~10天。硫酸异帕米星(isepam ic i n sulfate)肌内注射或静脉滴注：400mg/d，分1～2次给药。


药理学 吓岔 硫酸西索米星(si somicin suUate)肌内注射或静脉滴注:0.15g/d。分2~3次给药，疗程均不超过7~10天。硫酸新霉素(neomyc i n sulfate)口服：每次lg,4次／天。外用：0.5％软肾；0.5％滴眼液。 （毛新民）第四十三章四环素类及氯霉素类 四环素类(tetracyclines)及氯霉素类(chloramphenicols)药物屈广谱抗生素(broad-spectrum antibi otics)，它们是革兰阳性菌和阴性菌的快速抑菌剂，对立克次体、支原体和衣原体也有较强的抑制作用，四环素类药物尚可抑制某些螺旋体和原虫。


药理学 第一节四环素类 本类药物的化学结构中均具有菲烧的基本骨架，是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。第一代四环素类抗生素包括四环素(tetracycline)、土霉素(te1一ramycin，氧四环素）、金霉素(chlortetracycline，氯四环素）和地美环素(demeclocycline，去甲金霉素），属天然四环素类，其中金霉素是第一个化学提纯的四环素类药物；第二代四环素类抗生素属半合成四环素类，包括美他环素(methacycline，甲烯土霉素）、多西环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素）和米诺环素(minocycline，二甲胺四环素）；替加环素(tigecycline，丁甘米诺环素）是第三代四环素类抗生素，属甘氨酰环肤类抗生素。


药理学 第一节四环素类 ［抗菌作用特点】本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。药物的抗菌活性依次为替加环素＞米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来，由于四环素和土霉素的耐药菌株日益增多，且二者的不良反应较多，尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药。但土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病（对肠外阿米巴病无效），土霉素通过抑制肠道共生菌丛的代谢，使阿米巴原虫失去生长条件，间接发挥抗阿米巴作用，疗效优于其他四环素类药物。金霉素的口服和注射制剂均已被淘汰，目前仅保留外用制剂，用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。


药理学 第一节四环素类 【作用机制】四环素类抗生素必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞质膜的能储依赖系统泵入胞质内。药物进入革兰阳性菌的机制尚不十分清楚，但也是一种耗能过程。在胞质中药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA（亦称氨酰tRNA)进入A位，抑制肤链延长和蛋白质合成（图43-1)。此外，药物尚可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核昔酸及其他重要成分外涌，从而抑制细菌DNA复制。高浓度时四环素类抗生素也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，因此机体内的药物仅抑制细菌的蛋白质合成。


药理学 第一节四环素类 【耐药性】细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如金黄色葡萄球菌（金葡菌）、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土扼素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。耐药性产生的机制有3种：O耐药菌可以产生核糖体保护蛋白（如TetM等），大量生成的TetM蛋白与延长因子有高度的同源性，在核糖体内相互竞争作用靶点，促进被结合的四环素自核糖体解离；＠减少四环素进入菌体或促进四环素的主动外排，现已从临床耐药菌分离出8种编码泵出四环素类药物的基因（如TetA等），这类基因表达的膜蛋白具有排出四环素－阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；此外大肠埃希菌染色体突变引起细胞壁外膜孔蛋白OmpF表达降低，减少进入菌体的药物；＠细菌产生灭活酶，使药物圈43-1四环素及氯霉素抑制细菌蛋白质合成的作用部位示意图失活。


药理学 第一节四环素类 ［临床应用】四环素类药物首选治疗立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）、支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等）、衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及某些螺旋体感染（回归热等）。四环素类药物还可首选治疗鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿以及牙跟卧啾单胞菌引起的牙周炎。使用本类药物时首选多西环素。 四环素四环素(te tracycline) 【体内过程】食物或其他药物中的Fe2+, Ca2+, Mg气Al”等金属离子与四环素络合而减少其吸收；碱性药、比受体阻断药或抗酸药可降低四环素的溶解度，减少其吸收；酸性药物如维生素C则促进其吸收；与铁剂或抗酸药并用时，应间隔2~3小时。四环素体内分布广泛，可进入胎儿血液循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中；胆汁中的浓度为血药浓度的l0~20倍，存在肠肝循环；不易透过血脑屏障。20%～55％由肾脏排泄，碱化尿液增加药物排泄。其消除l112为6~9小时。


药理学 四环素四环素(te tracycline) 【抗菌特点】其对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头抱菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基昔类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌副伤寒杆菌铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。［临床应用】由千耐药菌株日益增多和药物的不良反应，四环素一般不作首选药。四环素还可用于支原体肺炎及衣原体感染，与其他药物联用可以治疗幽门螺杆菌引起的消化性溃疡。 【不良反应及注意事项］体液渗出甚至休克死亡，应立即停药并口服万古霉素或甲硝嗤。 3对骨骼和牙齿生长的影响四环素类药物经血液循环到达新形成的牙齿组织，与牙齿中的轻磷灰石晶体结合形成四环素－磷酸钙复合物，后者呈淡黄色，造成恒齿永久性棕色色素沉着（俗称牙齿黄染），牙釉质发育不全。药物对新形成的骨组织也有相同的作用，可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。4.其他长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见千孕妇特别是肾功能异常的孕妇。偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。


药理学 多西环素 多西环素(doxycycline)属长效半合成四环素类，是目前四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强2~l0倍，具有强效、速效、长效的特点；抗菌谱与四环素相同，对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药；消除t1/2长达12-22小时，每日用药1次。口服吸收迅速且完全，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，存在肠肝循环；肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。少蜇药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。临床适应证见前述四环素类药物，此外特别适合肾外感染伴肾衰竭者（其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭）以及胆道系统感染。也用于酒糟鼻、座疮、前列腺炎和呼吸道感染如慢性气管炎、肺炎。可引起恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎和肛门炎，应饭后服用，并以大量水送服，服药后保持直立体位30分钟以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少千四环素。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的患者，多西环素的消除t1/2可缩短至7小时。


药理学 米诺环素 米诺环素(minocycline)口服吸收率接近100%，不易受食物影响，但抗酸药或重金属离子仍可减少米诺环素吸收。其脂溶性高千多西环素，组织穿透力强，分布广泛，脑脊液中的浓度高千其他四环素类。米诺环素长时间滞留于脂肪组织，粪便及尿中的排泄量显著低千其他四环素类，部分药物在体内代谢，消除t l/2为1l~22小时。肾衰竭患者的t l/2略延长，肝衰竭对t l/2无明显影响。抗菌谱与四环素相似，抗菌活性强于其他同类药物，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。一般不作为首选药。除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应(ves tib ular disturbances)，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂服药可迅速出现，女性多千男性。高达12%-52％的患者因严重的前庭反应而停药，停药24~48小时后症状可消失。用药期间不宜从事高空作业、驾驶和机器操作。


药理学 替加环索 替加环素(tigecycline)与其他四环素类抗生素相比，前者抗菌谱广，除假单胞菌属、变形杅菌属对替加环素不敏感外，多数菌属对其敏感。其与细菌核糖体的亲和力是米诺环素的5倍，对耐甲氧西林金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌等革兰阳性菌以及多数革兰阴性杆菌均具良好的抗菌活性。外排机制和核糖体保护机制是细菌对四环素类耐药的两个重要机制，替加环素不受该机制的影响，对其他四环素类药物耐药的病原菌仍对替加环素敏感。替加环素口服难以吸收，需静脉给药，消除t112约36小时，59％的原形药物经胆汁由粪便排泄，研t@22％由尿液排出。临床用于治疗敏感菌所致的复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和软组织感染、社区获得性肺炎，但18岁以下者不推荐使用。近期临床试验表明该药可能增加感染患者的死亡风险，不推荐作为首选药。由于尿液中替加环素的浓度很低，因此泌尿系感染不推荐使用。恶心，呕吐是替加环素主要的不良反应。


药理学 替加环索 •Many strains of organisms have become resistant to tetracyclines and this has decreased their usefulness in the clinical treatment. 第二节氯霉素类氯霉素 氯霉素(chloramphenicol)于1947年首次由委内瑞拉链丝菌(Streptomyces venezuelae)分离得到，并于当年在玻利维亚试用于斑疹伤寒(typhus)暴发，取得良好效果。1948年广泛用于临床。其化学结构简单，可采用化学合成法大量生产，成为第一个人工合成的抗生素。1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血功能），临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性，目前临床使用人工合成的左旋体。


药理学 第二节氯霉素类氯霉素 ［体内过程］棕桐氯霉素是无活性前体药，无苦味，更适合儿童服用，口服后在十二指肠经胰脂酶水解释放氯霉素；由千婴幼儿胰脂酶活性低，且肠道吸收功能较差，血药浓度不易掌握，有些国家已不再使用。氯霉素口服吸收良好，消除tl/2约2.5小时，有效血药浓度可维持6~8小时。氯霉素体内分布广泛，脑脊液中的浓度达血药浓度的45%～99%。体内90％的药物在肝脏与葡萄糖醋酸结合而失活。代谢产物和10％的原形药物由肾排泄，仅有很少一部分以原形药物从胆汁和粪便排出体外。仅供静脉使用的唬珀氯霉素在体内水解释放氯霉素，水解前已有20%-30％由肾排泄，降低了药物的生物利用度。［抗菌特点】对革兰阴性菌的抗菌作用强于阳性菌，属抑菌药；但是对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。氯霉素对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。


药理学 第二节氯霉素类氯霉素 ［作用机制及耐药性］氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肤酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位肤链的末端狻基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肤链延伸，使蛋白质合成受阻（见图43-1)。氯霉素的结合位点十分接近大环内酷类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拈抗作用。革兰阳性菌和阴性菌均可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。革兰阳性菌中，由耐药金葡菌分离出5种氯霉素转乙酰基酶（如catA等），该酶使药物转变为一乙酰氯霸素或二乙酰氯霉素而失活。革兰阴性菌中，流感嗜血杆菌或伤寒沙门菌等通过染色体突变造成特异性外膜蛋白质缺失，铜绿假单胞菌c叫A基因突变造成外膜蛋白OmpA和OmpC表达减少，导致外膜对氯霉素的通透性降低，药物无法进入胞内发挥抗菌作用。［临床应用］由于氯霉素的毒性作用，临床已很少应用。氯霉素对造血系统可能产生致命的毒性，须严格掌握适应证。当其他抗菌药能够选用或感染原因不明时，绝不要使用氯霸素。用药期间应定期检查血象。


药理学 第二节氯霉素类氯霉素 1.耐药菌诱发的严重感染如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染等，且病情严重已危及生命。2伤寒首选嗤诺酮类或第三代头抱菌素，具有速效、低毒、复发少和痊愈后不带菌等特点。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。对千非流行期患者，伤寒杆菌对氯霉素一般较敏感，可选用，疗程2~3周；用药后6天内退热，肠穿孔等严重并发症减少，病死率下降。对复发病例氯霉素仍可获得满意疗效。3.立克次体感染立克次体重度感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。4其他与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染e也可作为眼科的局部用药，安全有效地治疗敏感菌引起的眼内感染、全眼球感染、沙眼和结膜炎。


药理学 甲砚霆素 以甲矶基取代氯霉素苯环上的硝基而形成甲砚霉素(thiamphenicol，甲枫氯霉素、硫霉素），后者具有更高的水溶性和稳定性，口服吸收完全。甲砚霸素的抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似；其抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲矶霉素的耐药性发展较慢。体内甲枫霉素的70%-90％以原形由肾脏排泄，肾功能损伤者应减少药量。药物在肝内不与葡萄糖醒酸结合，血中游离型药物多，故抗菌活力较强。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。主要用于轻症感染，一般不用千细菌性脑膜炎。甲枫霉素对血液系统的毒性主要为可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素。未见本药诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。 第四十四章人工合成抗菌药 嗤诺酮类药物是目前临床应用广泛的一类抗生素，抗菌谱广，对革兰阴性菌的抑制作用强于革兰阳性菌，是治疗各种感染性疾病高效且安全的一类药物。磺胺类药物是最早应用于临床的人工合成抗菌药，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有良好的抗菌活性，属广谱抑菌药，因其突出的不良反应使临床应用明显受限，但磺胺类药仍是重要的治疗感染的药物。


药理学 第一节哩诺酮类抗菌药一、概述 哩诺酮类药物分为4代。1962年美国Sterling-Winthrop研究所率先开发的蔡唗酸是第1代嗤诺酮类(quinolones)药物，来自氯嗤合成的副产品，国内已不再使用。1973年合成的第2代药物阰眽酸(pipem汕c acid)对大多数革兰阴性菌有效，口服易吸收；因其血药浓度低而尿中浓度高，仅限千治疗泌尿道和肠道感染，现较少使用。20世纪70年代末至90年代中期研制的氮嗤诺酮类(fluoroquinolones)为第3代嗤诺酮类。常用氮嗤诺酮类包括诺颌沙星(norfloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氧氮沙星(ofloxacin)、左氧娠沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氛罗沙星(fleroxacin)、司帕沙星(sparlloxacin)等。20世纪90年代后期至今新研制的颌喳诺酮类为第4代，已用千临床的有莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)和加雷沙星(garenoxacin)等。鉴于临床上使用的嗤诺酮类药物主要局限于氯嗤诺酮类，本节重点介绍氯嗤诺酮类药物。【构效关系】哇诺酮类是以4-哇诺酮（或称阰酮酸）为基本结构的合成类抗菌药。在4－哇诺酮母核的N I立、c6立、C8引入不同的基团（图44-1)，形成各具特点的嗤诺酮类药物。1抗菌活性c6引入颌同时c7引入眽嗓基（绝大多数氮哩诺酮类）R沁今后，药物与DNA回旋酶(DNA gyrase，亦称DNA旋转酶或DNA促旋酶）的R气·cooH亲和力和抗菌活性显著提高，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善；在此4基础上，于凡引入环丙基后，药物对革兰阳性菌、衣原体、支原体的杀灭作用进一步增强，如环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星和加雷沙星。的基本化学结构近年发现，c6脱去氮且Q引入二氛甲基的加雷沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，同时毒性更低；并由此诞生了新型哩诺酮类药物，即c6非氮的颌哩诺酮类药物。2.脂溶性在丘位引入甲基眽嗓环，可增加药物的脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力，如氧娠沙星、氮罗沙星、左氧氯沙星。在乌位引入氯或氛，进一步提高药物的口服生物利用度，延长药物的消除t1/2，如洛美沙星。提高药物的脂溶性也具有扩大抗菌谱和增强抗菌活性的效果。3光敏反应(photosensitivity reactions)C8引入氯或娠后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司帕沙星、抓罗沙星和洛美沙星。但是，如果以甲氧基取代C8的氯或娠时，在提高疗效的同时还可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。4.中枢神经系统毒性哇诺酮类药物与茶碱或NSAIDs（非肖体类抗炎药）合用时易产生中枢毒性，该毒性与c7的取代基团有关，c7位眽噤环取代基团与GABA受体拈抗剂的结构相似，可拈抗GABA受体产生中枢神经系统症状。此外，c6位有疏水性的抓原子使嗤诺酮类药物具有一定的脂溶性易于透过血脑屏障，去掉c6位颌的加雷沙星与NSAIDs合用则不诱发惊厥反应，且不影响GABA与GABAA受体的结合，中枢神经系统毒性显著减低。5.肝毒性和心脏毒性NI引入2,4－二苯氮基的曲伐沙星，因肝毒性而在许多国家停止使用，该取代基可能也与替马沙星综合征（表现为低血糖、重度溶血，约半数患者伴肾衰竭和肝功能损害）有密切关系。Cs引入甲基的格帕沙星因心脏毒性而撤出市场。［体内过程］氛嗤诺酮类口服吸收良好，多数氛哇诺酮类药物的口服生物利用度接近或大千90%。食物一般不影响药物的吸收，但可使达峰时间延迟，富含Fe\Ca2\M忙的食物可降低药物的生物利用度。多数氛哇诺酮类药物的血浆蛋白结合率均较低，很少超过40%（但莫西沙星和加雷沙星可高达54％和80%）；凡很大，多在lOOL左右，显著大于氨基昔类或B－内酰胺类抗生素。因此，药物在组织和体液中的分布广泛；肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高千血药浓度，但脑脊液、骨组织和前列腺液中的药物浓度低于血药浓度；药物尚可分布到泪腺、唾液腺、泌尿生殖系统和呼吸道黏膜。药物的消除方式各不相同。培颓沙星(pefloxacin)主要在肝脏代谢并通过胆汁排泄；氧娠沙星、左氧氪沙星、洛美沙星和加替沙星，约80％以上以原形经肾排泄；其他多数药物的肝、肾消除两种方式均同等重要。［抗菌作用］氛嗤诺酮类药物属杀菌药，其杀菌浓度相当千MIC的2~4倍。第三、四代哇诺酮类属广谱杀菌药，20世纪90年代后期研制的莫西沙星、加替沙星等，除保留了对革兰阴性菌的良好抗菌活性外进一步增强了对革兰阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用，特别是提高了对厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽胞梭菌属等的抗菌活性。对于铜绿假单胞菌，环丙沙星的杀灭作用仍属最强。 ［作用机制］ 1. DNA回旋酶是哇诺酮类抗革兰阴性菌的重要靶点。大肠埃希菌的DNA回旋酶是由gyrA和gyrB基因编码，以GyrA和GyrB亚基组成的A2B2·四聚体蛋白酶。DNA在转录或复制过程中，其双螺旋结构（二级结构）被部分打开，同时引起解螺旋附近的双螺旋结构过度缠绕，并进一步影响到超螺旋结构（三级结构）而形成正超螺旋(positive supercoils)，阻碍双螺旋结构的进一步打开（复制叉移动），使转录或复制过程难以继续。DNA回旋酶必须不断地与正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，A亚基通过其切口活性(nicking acti vi ty)先将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基则介导ATP水解负责提供能量，使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性(closing activity)将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋（图44-2A)，转录或复制过程得以继续。一般认为，DNA回旋酶的A亚基是嗤诺酮类的作用靶点，但是二者不能直接结合；药物需嵌入断裂DNA链，形成酶-DNA－药物三元复合物而抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，达到杀菌作用。哺乳动物细胞内的拓扑异构酶II(topoisomerase II)在功能上类似于菌体内的DNA回旋酶，嗤诺酮类对细菌的DNA回旋酶选择性高，仅在很高浓度才能影响哺乳动物的拓扑异构酶II，故临床不良反应少。2.拓扑异构酶N(topoisomerase N)是含有Pai·C和ParE两种亚单位的四聚体蛋白酶，分别由parC和parE基因编码，该酶是嗤诺酮类药物抗革兰阳性菌的重要靶点。拓扑异构酶W具有解除DNA结节、解开DNA环连体（图44-2B)和松弛超螺旋等作用，可协助染色体分配到子代细菌。哇诺酮类通过抑制拓扑异构酶N而干扰细菌DNA复制。有关嗤诺酮类的抗菌作用可能还存在其他机制，如诱导菌体DNA的SOS修复，出现DNA错误复制而致细菌死亡；高浓度药物尚可抑制细菌RNA及蛋白质的合成。此外，抗生素后效应(pos tantibiotic effect, PAE)也被认为是嗤诺酮类药物的抗菌作用机制之一，某些细菌与药物接触后即使未被立即杀灭，在此后的2~6小时内失去生长能力；而且抗生素后效应持续时间的长短与嗤诺酮切断后侧的双链在前侧封闭切口t喳诺酮类药物u)（一） (B)拓扑异构酶N作用机制（一）工二l00环连体 类药物的浓度呈正相关，如左氧氮沙星在1. Omg/L和4. Omg/L浓度时，抗生素后效应分别为0.7小时和1.9小时。【耐药性］由千嗤诺酮类药物的广泛应用，细菌对嗤诺酮类药物的耐药性发展很快，细菌的耐药性逐渐引起人们的重视，如耐药大肠埃希菌已由1990年的30％上升到目前的70%。本类药物间有交叉耐药，常见耐药菌为金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。耐药细菌可因基因突变导致GyrA亚基Ser83或PacC亚基Ser80位点的氨基酸改变，使酶与药物的亲和力下降；细菌外膜膜孔蛋白是亲水性小分子通道，也是哩诺酮类等药物进入细菌的通道，主要包括OmpA、OmpF、OmpC和蛋白k，细菌的耐药性主要与OmpF和OmpC有关。micF基因调控大肠埃希菌外膜孔蛋白OmpF的表达，它编码的一小段反义RNA与OmpF的mRNA互补，从而阻止OmpF的翻译过程，最终导致OmpF合成减少或缺失，使嗟诺酮类无法通过膜通道进入菌体。这种类型的耐药可能与氯霉素或四环素形成交叉耐药有关。此外，金葡菌含有一种多重药物主动外排的NorA蛋白，可在胞浆膜上形成转运通道，将嗤诺酮类药物自菌体内泵出。近年发现，质粒编码的哇诺酮类药物耐药基因在细菌中的传递，也是嗤诺酮类药物耐药率上升迅速的原因之一，例如质粒编码的五肤重复序列蛋白Qnr可保护DNA回旋酶免受嗤诺酮类药物的抑制；并且细菌还可以表达一种新型氨基昔转移酶基因aac(6')-lb-er，该基因可表达修饰环丙沙星及诺抓沙星的钝化酶，而使其抗菌活性下降。


药理学 (B)拓扑异构酶N作用机制（一）工二l00环连体 ［临床应用】氪哩诺酮类具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、与其他类别的抗菌药之间较少交叉耐药等特点。但是临床存在滥用的倾向。1泌尿生殖系统感染环丙沙星、氧氛沙星与B－内酰胺类同为首选药，用千治疗单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎，但对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。娠哇诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎，均有较好效果。2.呼吸系统感染万古霉素与左氧熊沙星或莫西沙星联合用药是治疗青霉素高度耐药肺炎链球菌感染的首选药。抓嗤诺酮类（除诺氮沙星）可替代大环内酷类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。3.肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）。对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，应首选氛嗤诺酮类或头抱曲松。本类药也可用于旅行性腹泻。


药理学 (B)拓扑异构酶N作用机制（一）工二l00环连体 氛嗤诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于流行性脑脊髓膜炎鼻咽部带菌者的根除治疗。对其他抗菌药物无效的儿童重症感染可选用氛哩诺酮类；痪性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌时应选用环丙沙星。4.骨、关节和软组织感染骨和关节感染往往需要几周至几个月的治疗，对千敏感菌株诱发的慢性骨髓炎，可推荐氛嗤诺酮类药物进行长期治疗。由革兰阴性杆菌、厌氧菌、链球菌和葡萄球菌等多种细菌感染引起的糖尿病足部感染，需要哇诺酮类药物和其他药物联合应用。 【不良反应］ 1.胃肠道反应可见胃部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，一般不严重，患者可耐受。2.中枢神经系统毒性轻症者表现为失眠、头晕、头痛；重症者可出现精神异常、抽搞、惊厥等。发生率依次为氪罗沙星＞诺氛沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氛沙星＞培氛沙星＞左氧氛沙星。发生机制与药物抑制GABA与GAB凡受体结合，激动NMDA受体，导致中枢神经兴奋有关。依诺沙星、环丙沙星、诺氮沙星、培氪沙星与茶碱合用时，可使茶碱血药浓度升高。有精神病或癫病病史者合用茶碱或NSAIDs者易出现中枢毒性。


药理学 【不良反应］ 5.软骨损害药物的C3狻基以及C4碳基与软骨组织中的M忙形成络合物，并沉积于关节软骨，造成局部M忙缺乏而致软骨损伤。多种幼龄动物实验结果证实，药物可损伤负重关节的软骨；临床研究发现儿童用药后可出现关节痛和关节水肿。其他不良反应包括横纹肌溶解、跟胞炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应、血糖变化等。【禁忌证及药物相互作用】不宜常规用于儿童，不宜用千有精神病或癫病病史者；禁用于哇诺酮过敏者、孕妇和哺乳期妇女。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服；慎与茶碱类、NSAIDs合用。在避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氮罗沙星、洛美沙星或司帕沙星，用药期间避免日照。不宜与I a类及皿类抗心律失常药和延长心脏Q-T间期的药物如西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用。糖尿病患者慎用。


药理学 常用氮哩诺酮类药物诺氮沙星 诺氪沙星(norfloxacin)是第一个用千临床的氮嗤诺酮类药物，口服生物利用度偏低(35%~45%），消除t1/2为3.5~5小时，吸收后约30％以原形经肾排泄。抗菌作用强，对革兰阴性菌如大肠埃第四十四章人工合成抗菌药403希菌、志贺菌、肠杆菌科、弯曲菌、沙门菌和奈瑟菌极为有效。临床主要用千敏感菌所致的胃肠道、泌25％在肝脏代谢失活，消除tl/2超过16小时。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性显著优于环丙沙星，并优于氧氪沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氝沙星相近。临床用千上述细菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染，也可用于骨髓炎和关节炎等。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。


药理学 莫西沙星 莫西沙星(moxifloxacin)口服生物利用度约90%，凡(3~41/kg)大于环丙沙星(2~31/kg)。粪便和尿液中原形药物的排泄量分别为25％和20%，消除t l/2为12~15小时。对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氮沙星、左氧娠沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氛沙星相近。临床用于敏感菌所致的慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性鼻窦炎，也可用千泌尿生殖系统和皮肤软组织感染。不良反应发生率虽然相对较低，常见一过性轻度呕吐和腹泻；但亦有严重不良反应发生，并呈上升趋势，如过敏性休克、横纹肌溶解、Q-T间期延长和尖端扭转型心律失常。另外国外资料显示该药可致严重皮肤反应、致死性肝损害，可使女性或老年患者发生心力衰竭。欧洲药品管理局建议，当其他抗菌药无法使用时可选用该药。


药理学 加替沙星 加替沙星(gatifloxacin)口服生物利用度为90%~96%，药物的79%~88％以原形经肾脏排泄。对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星，临床应用同莫西沙星。该药不良反应发生率低，几乎没有光敏反应。因可致血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。


药理学 加雷沙星 加雷沙星(garenoxacin)口服生物利用度约92%，体内代谢率很低，经粪便排泄率达45%,37%~53.3％以原形由肾排泄，消除tl/2为12小时。对金葡菌、表葡菌、青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌，其抗菌活性强于环丙沙星、左氧氮沙星和莫西沙星；对耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性强于环丙沙星和左氧氛沙星。对革兰阴性菌的抗菌活性与莫西沙星和氧氮沙星相同，但总体上弱于环丙沙星；其中对志贺菌属、霍乱弧菌、空肠弯曲杆菌、奈瑟球菌属以及流感嗜血杆菌的抗菌活性与环丙沙星相同。对肺炎支原体、人型支原体、砂眼衣原体、肺炎衣原体、解脉支原体的抗菌活性强于环丙沙星、左氧氛沙星和莫西沙星。广泛用于治疗社区获得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上颗窦炎、泌尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染等。不良反应少，常见恶心(2%~6%）、腹泻(<2%）、头痛(2%~6%）和眩晕(<2%）。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 磺胺类药物(sulfona皿des，磺胺药）是第一个应用于临床的治疗细菌感染的化学治疗药物，属广谱抑菌药，曾广泛用于临床。近年来，由于抗生素和哇诺酮类药物的快速发展，磺胺药的不良反应成为突出问题，临床应用明显受限。但是，磺胺药对流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等感染性疾病疗效显著，在抗感染治疗中仍占有一定的位置。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 【化学及分类］磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物，分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。磺胺药分为三大类，包括用于全身性感染的肠道易吸收类如磺胺啥唗(sulfadiazi~e,SD)和磺胺甲噫挫(sul徐七famethoxazole,SMZ)，用千肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺咄唗(sulfasalazine, SASP)，以及外用磺胺类如磺胺醋酸钠(sulfacetamide sodium, SA-Na)和磺胺瞪唗银(sulfadiazine silver, SD-Ag)。其中肠道易吸收类又根据药物消除tl/2的长短，进一步分为短效类(t112<10小时）如磺胺异嗯挫和磺胺二甲瞪唗，中效类(tl/2l0~24小时）如磺胺瞪唗和磺胺甲嗯嗤，以及长效类(t112>24小时）如磺胺多辛和磺胺间甲氧啼唗。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 【体内过程］用于全身性感染的磺胺药，口服后迅速由小肠上段吸收。用于肠道感染的磺胺药很少吸收，此时药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后发挥其抗菌作用。肠道易吸收类药物体内分布广泛，可透过胎盘屏障到达胎儿体内。血浆蛋白结合率为25%-9S%。血浆蛋白结合率低的药物易于通过血脑屏障，进入脑脊液，可用千治疗流行性脑脊髓膜炎。磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡萄糖醒酸结合，结合后药物的溶解度增大。磺胺药主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醋酸结合物3种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，结晶物可造成肾损害，乙酰化物的溶解度低于原形药物，更易结晶析出。［抗菌谱】对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，其中最敏感的是A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶尔森菌和诺卡菌属；也对沙眼衣原体、疤原虫、卡氏肺抱子虫和弓三二I形虫滋养体有抑制作用。但是，对支原体、立克次体三和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。磺胺啥唗银尚对铜绿假单胞菌有效。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 【作用机制】对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖三三过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶唗、对氨苯甲酸(PABA)为原料，在二氢蝶酸合酶(dihydropteroateI synthase)的作用下生成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸生成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶催化下被还原为四氢叶酸。四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与啥唗核背酸和嗦呤的合成。磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用（图44-3)。哺乳类细胞能直接利用现成的叶酸，因此磺胺药不影三］一三响人体细胞的核酸代谢。由于磺胺药和PABA竞争图44-3磺胺及甲氧干唗对细菌叶酸代谢二氢蝶酸合酶的结合位点，使用磺胺药时应首剂加的影响示意图倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA，它们均可减弱磺胺药的抗菌作用。【耐药性］各磺胺药之间有交叉耐药。1固有耐药耐药铜绿假单胞菌的外膜对磺胺药渗透性降低，药物难以进入菌体。某些耐药细菌亦可通过改变代谢途径而直接利用环境中现成的叶酸。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 2获得性耐药心染色体突变：金葡菌通过基因突变，导致菌体合成过量的PABA而竞争磺胺药的作用靶点；大肠埃希菌则通过突变二氢蝶酸合酶基因，产生对磺胺药低亲和性的二氢蝶酸合酶。＠质粒介导：细菌也可通过接合或转导等方式获得耐药性二氢蝶酸合酶的质粒。［不良反应及禁忌证】心泌尿系统损害：体内的磺胺药主要由肾脏排出，在尿液中可形成较高浓度，尿液中的磺胺药及其乙酰化物一旦在肾脏形成结晶，可产生尿道刺激和梗阻症状，如结晶尿、血尿、管型尿、尿痛和尿闭等，甚至造成肾损害。服用磺胺啥唗或磺胺甲嗯哩时，应同服等量碳酸氢钠碱化尿液，以增加磺胺药及其乙酰化物的溶解度；并适当增加饮水量，保证每日尿量不少于1500ml，以降低尿中药物浓度；服药超过1周者应定期检查尿液。＠过敏反应：局部用药易发生，药热和皮疹分别尸4i}多发生于药后5~l0天和7~9天。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，后者严重时可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。＠血液系统反应：长期用药可能抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间应定期检查血常规。＠神经系统反应：少数患者出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。＠其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲减退；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性重型肝炎，肝功能受损者避免使用。新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女不应使用磺胺药，以免药物竞争血浆白蛋白而置换出胆红素，使新生儿或早产儿血中游离胆红素增加而导致黄疽，游离胆红素进入中枢神经系统导致胆红素脑病。


药理学 第二节磺胺类抗菌药一、概述 ［药物相互作用】与磺酰豚类降血糖药、香豆素类抗凝药或抗肿瘤药甲氨蝶呤合用时，磺胺药与它们竞争结合血浆蛋白，使这些药的游离血药浓度升高，严重者出现低血糖、出血倾向或甲氨蝶呤中毒。 二、常用磺胺类药物磺胺0密锭与磺胺甲l恶挫 磺胺啥唗(sulfadiazine, SD)属中效类磺胺药，口服易吸收，血浆蛋白结合率为45%，低千其他磺胺药，因而易透过血－脑脊液屏障，在脑脊液中的浓度最高可达血药浓度的80%。因青霉素不能根除脑膜炎奈瑟菌感染者的带菌状态，故SD或磺胺甲噫嗤是预防流行性脑脊髓膜炎的首选药。国内也首选SD治疗普通型流行性脑脊髓膜炎，以及诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。与乙胺啼唗合用治疗弓形虫病。还可用于敏感菌引起的泌尿道感染和上呼吸道感染。使用时应增加饮水量，必要时同服等量碳酸氢钠碱化尿液。与甲氧茉唗合用产生协同抗菌作用。


药理学 二、常用磺胺类药物磺胺0密锭与磺胺甲l恶挫 磺胺甲嗯嗤(sulfamethoxazole, SMZ，新诺明）属中效类磺胺药，消除t1/2为l0~l2小时。脑脊液中浓度低千SD，但仍可用千流行性脑脊髓膜炎的预防。尿中浓度与SD相似，故也适用于大肠埃希菌等敏感菌诱发的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、膀胱炎、单纯性尿道炎等。主要与甲氧茉唗合用，产生协同抗菌作用，扩大临床适应证范围。磺胺多辛(sulfadoxine)属长效磺胺药，半衰期tl/2为7~9天，因抗菌活性弱，过敏反应多，细菌容易产生耐药而不单独使用；目前主要与乙胺瞪唗合用，用于预防和治疗对氯哇耐药的恶性症疾。但由于其耐药性和Stevens-Johnson综合征等严重反应，限制了该药的应用。


药理学 柳氮磺阰唗 柳氮磺阰唗(sulfasalazine,SASP)口服生物利用度l0%～20%，药物大部分集中在小肠远端和结肠，本身无抗菌活性。在肠道分解成磺胺咄唗和5－氨基水杨酸盐；磺胺咄唗有较弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸具有抗炎和免疫抑制作用。最新的国内外治疗指南均将SASP列为治疗类风湿关节炎的有效药物，常与甲氨蝶呤、来氪米特或轻氯嗤联合应用；此外，SASP仍然是治疗溃疡性结肠炎的一线药物。SASP也广泛用于治疗强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、肠道或泌尿生殖道感染所致的反应性关节炎。长期服药产生较多不良反应，如恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛、皮疹、药热、溶血性贫血、粒细胞减少以及肝肾损害等，尚可影响精子活力而致可逆性不育症。 磺胺0密锭银与磺胺醋酰钠 磺胺啼唗银(sulfadiazine silver, SD-Ag，烧伤宁）具有磺胺瞪唗的抗菌作用和银盐的收敛作用。SD-Ag抗菌谱广，对多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性，抗菌作用不受脓液PABA的影响；对铜绿假单胞菌有效。临床用于预防和治疗II度、皿度烧伤或烫伤的创面感染，并可促进创面干燥、结痐及愈合。


药理学 磺胺0密锭银与磺胺醋酰钠 磺胺醋酰(sulfaceta皿de,SA)的钠盐溶液呈中性，几乎不具有刺激性，穿透力强；适千眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和结膜炎。 第三节其他合成类抗菌药甲氧干锭 甲氧节唗(trimethoprim,TMP)是细菌二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)抑制剂，抗菌谱与磺胺甲噫陛(SMZ)相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍，与磺胺药或某些抗生素合用有增效作用，而称为抗菌增效剂。TMP口服吸收迅速、完全，消除t1/2为11小时。体内药物分布广泛，脑脊液中药物浓度较高，炎症时接近血药浓度，TMP主要在肾脏以原形排出。TMP与细菌二氢叶酸还原酶的亲和力比哺乳动物二氢叶酸还原酶高5万～10万倍，故对人体毒性小。但是，对某些敏感的患者仍可引起叶酸缺乏症，导致巨幼细胞贫血、白细胞减少及血小板减少等。上述反应一般较轻，停药后可恢复。TMP单独用药易引起细菌耐药。


药理学 复方磺胺甲愿挫 复方磺胺甲噫嗤(cotrimoxazole,SMZco，复方新诺明）是SMZ和TMP按5:1比例制成的复方制剂，二者的主要药动学参数相近。SMZco通过双重阻断机制(SMZ抑制二氢蝶酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶），协同阻断细菌四氢叶酸合成（见图44-3)；抗菌活性是两药单独等量应用时的数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用。两药合用可扩大抗菌谱，并减少细菌耐药的产生；对磺胺药耐药的细菌如大肠埃希菌、伤寒沙门菌和志贺菌属，对SMZco仍敏感。体外试验中TMP:SMZ的最佳抗菌浓度为1:20。由于TMP的脂溶性和凡值均大千SMZ，故TMP和SMZ按1:5的比例给药时，最终的峰值血药浓度为1:20-1:30(TMP:SMZ)。目前SMZco仍广泛用于大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎；肉芽肿荚膜杆菌引起的腹股沟肉芽肿；霍乱弧菌引起的霍乱；伤寒沙门菌引起的伤寒；志贺菌属引起的肠道感染；卡氏肺抱子虫引起的肺炎；诺卡菌属引起的诺卡菌病。SMZco的药物相互作用以及不良反应与磺胺药及TMP相似。SMZco与其他药物的相互作用和不良反应与磺胺药及TMP类似。


药理学 复方磺胺甲愿挫  联磺甲氧茉皖 联磺甲氧茉唗系由SMZ(200mg)、SD(200mg)和TMP(80mg)组成的复方制剂，其抗菌谱广，对大多数革兰阳性和阴性菌有效，具有协同抑菌或杀菌作用。抗菌作用机制、临床应用以及不良反应与SMZco相似。


药理学 肤喃妥因与肤喃挫酮 属硝基吠喃类(nitrofurans)药物。吠喃妥因(nitrofurantoin，吠喃坦唗）对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。但是铜绿假单胞菌和变形杆菌属对吠喃妥因不敏感。吹喃妥因的抗菌作用机制独特而复杂。据报道，敏感菌体内的硝基吹喃还原酶可将药物代谢为数种高活性的还原物质，后者可损伤菌体内的核糖体蛋白质、DNA、干扰线粒体呼吸以及丙酮酸代谢等，确切的杀菌机制尚在研究之中。吠喃妥因口服吸收迅速，在血中被快速破坏，消除t1/2约30分钟，不能用千全身性感染。给药量的40%-50％以原形由肾迅速排泄，棕色代谢产物使尿液变色。主要用千大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿系统感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH为5.5时，抗菌作用最佳。在碱性环境中药物的抗菌作用降低，不能与碳酸氢钠同服。常见不良反应为恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎，表现为末梢感觉异常、疼痛、乏力、肌肉萎`,(iJ'E缩和健反射消失。长期使用也可造成肺损伤，如肺浸润或肺纤维化。对千葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者可引起溶血性贫血，禁用。肾衰竭者禁用。


药理学 肤喃妥因与肤喃挫酮 吠喃挫酮(furazolidone，痢特灵）口服不易吸收，主要在肠道发挥作用。抗菌谱与吠喃妥因相似。临床上主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同吠喃妥因。 甲硝挫 甲硝嗤(metronidazole，灭滴灵）属硝基咪嗤类药物，同类药物还有替硝嗤和奥硝嗤。其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，从而抑制病原体DNA的合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱拟杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体以及破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。但是，甲硝嗤对需氧菌或兼性需氧菌无效。口服吸收良好，体内分布广泛，可进入感染病灶和脑脊液。临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖系统、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡以及四环素耐药的难辨梭状芽抱杆菌感染所致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入量。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等（详见第四十七章）。


药理学 （张烤）第四十五章抗病毒药和抗真菌药 病毒性传染病居传染病之首（占60％以上），发病率高、传播快，对人类健康构成巨大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，甲型HlNl流感，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、麻疹、天花、狂犬病等。抗病毒化学药物发展起步较抗菌药晚，从1975年发现阿糖腺昔，特别是1977年阿昔洛韦(ACV，无环鸟昔）间世后，抗病毒药物才真正起步。由于病毒结构和生活过程简单，不易与宿主细胞加以区别，因而大多数抗病毒药在发挥治疗作用时，对入体也会产生较大毒性或对抗病毒作用较低，致使抗病毒药研发的进程缓慢。但从20世纪90年代到本世纪，抗病毒药物发展突飞猛进，尤其是治疗艾滋病和抗肝炎病毒药物的发现，抗病毒药物现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃药品之一。目前在临床应用的抗病毒药物达40多种，占抗感染药物的1/14左右。


药理学 第一节抗病毒药 抗病毒药物研究始于20世纪50年代，1959年发现殡昔(idoxuridine)对某些DNA病毒有抑制作用，但很快由于其严重的骨髓抑制作用而被禁止全身使用。1962年碟昔局部治疗疤疹性角膜炎获得成功，并沿用至今。病毒具有严格的胞内寄生特性，而且在复制时需要依赖宿主细胞的许多功能，以及在其不断的复制过程中会因出现的错误而形成新的变异体。病毒的这些分子生物学的特点，使得理想抗病毒药物的发展速度变得相对缓慢。病毒是最简单的微生物，不具备细胞结构，主要包括DNA及RNA病毒两类，病毒吸附(attachm ent)并穿入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来（图45-1)。


药理学 第一节抗病毒药 抗病毒药的作用机制主要包括：心竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。＠阻碍病毒穿入和脱壳，如金刚烧胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞质的转由'Y-球蛋白阻滞由金刚烧胺阻滞移而发挥作用。＠阻碍病毒生物合成，如碳甘抑制胸腺啥唗核昔合成酶，影响DNA的合成；阿糖腺昔干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成；此外，阿昔洛韦可被由病毒基因编码的酶（如胸昔激酶）磷酸化，该磷酸化合物为病毒DNA聚合酶的底物，二者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒DNA的合成。＠增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。根据抗病毒药物的主要用途不同，可分为治疗艾滋病的抗HIV药和治疗疤疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等感染的其他抗病毒药。 一、广谱抗病毒药 该类药物具有对多种病毒有抑制其生长繁殖的作用，主要有嗦呤或啥唗核昔类似物和生物制剂类药物。


药理学 利巴韦林 利巴韦林(ribavirin, virazole，三挫核昔，病毒哩）是一种人工合成的鸟昔类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有效，包括甲型肝炎病毒(hepati ti s A virus, HAV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C vims, HCV)。也有抗腺病毒、疤疹病毒和呼吸道合胞病毒的作用。【体内过程】口服吸收迅速，生物利用度约45%，少量可经气溶吸入。口服后1.5小时血药浓度达峰值，血药峰浓度(Cm旺）1-2mg/L。药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。药物能进入红细胞内，且蓄积量大。长期用药后脑脊液内药物浓度可达同时期血药浓度的67%。本品可透过胎盘，也能进入乳汁。在肝内代谢。t1/2为0.5~2小时。本品主要经肾排泄，72~80小时尿排泄率为30%～55%。72小时粪便排泄率约15%。


药理学 利巴韦林 【药理作用及机制】体外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病毒生长的作用，其机制不全清楚。本品并不改变病毒吸附、侵入和脱壳，也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌昔单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鸟昔转移酶，从而引起细胞内鸟昔三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。［临床应用】对急性甲型和丙型肝炎有一定疗效，治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳通常以小颗粒气雾剂给药，流感也用气雾剂给药，而其他大多数病毒感染则通过静脉注射进行治疗。［不良反应】常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。动物实验有致畸作用。因本品可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，故与齐多夫定同用时有拈抗作用。


药理学 干扰素 干扰素(interferon, IFN)是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用，在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。已被证明有抗病毒作用的IFNs有3种，即IFN飞、书和-'Y。几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN-a和－B，而IFN--y的产生仅限千T淋巴细胞和自然杀伤细胞。IFN-a和书具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。IFN--y的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。


药理学 干扰素 【药理作用及机制】IFNs为广谱抗病毒药，对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译后修饰、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。对不同病毒，IFNs的主要作用环节有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有3种：心蛋白激酶：抑制病毒肤链启动；＠oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA;＠磷酸二醋酶：降解tRNA末端核昔，抑制病毒肤链延长，即抑制蛋白的合成，翻译和装配。IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而发挥抗病毒感染效应。目前临床所用的IFNs有重组型、自然型和pegylated（长效）型。【临床应用】干扰素具有广谱抗病毒活性，临床主要用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病、病毒性心肌炎、流行性腮腺炎、乙型脑炎等和慢性病毒性感染如慢性活动性肝炎，CMV性感染等。另外还广泛用于肿瘤治疗。


药理学 干扰素 （不良反应】全身用药最常见的不良反应为一过性发热、恶心、呕吐、倦怠、纳差等流感样反应，偶有骨髓抑制、肝功能障碍，但反应为一过性，停药后即消退。反应在治疗初期较明显，随着疗程的进行会减轻，大多数患者都能耐受。如果中止治疗，疗效将迅速消失。 转移因子 转移因子(transfer factor)是从健康人白细胞提取出的一种核昔肤，无抗原性。可以将供体细胞的免疫信息转移给未致敏的受体细胞，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月。本药还可以起到佐剂作用。临床用于先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗。 胸腺肤0:1 胸腺肤叭thymosin a,)为一组免疫活性肤，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。


药理学 二、抗HIV药 HIV是一种反转录病毒(retrovirus)，主要有两型：HIV-1和HIV-2。一旦HIV进入CD4十细胞，病毒RNA即被用做模板，在反转录酶(reverse transcriptase, RNA依赖性DNA多聚酶）催化下产生互补双螺旋DNA，然后病毒DNA进入宿主细胞核，并在HIV整合酶(integrase)催化下掺入宿主基因组。最后，病毒DNA被转录和翻译成一种称为多聚蛋白的大分子非功能多肤，其再经HIV蛋白酶(protease)裂解成小分子功能蛋白。


药理学 二、抗HIV药 当前抗HIV药主要通过抑制反转录酶或HIV蛋白酶发挥作用，包括核昔反转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTis)、非核昔反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inh伽tors, NNRTis)和蛋白酶抑制剂(protease inh加tors, Pis)3类。一些融合抑制剂如fuzeon和整合酶抑制剂正在上市或即将上市。对病毒复制机制深入的研究表明，在核酸水平上抑制病毒复制比在翻译水平上更有效，因此，基因药物研制成为抗HIV药研究的热点。


药理学 二、抗HIV药 艾滋病药物治疗仍处于发展阶段。1995年以后相继推出“鸡尾酒疗法”(coc ktail th erapy)，“高效抗反转录病毒疗法”(highly active antiretrovirual therapy, HAART)。研究证明l种PI和1种NNRTI或2种NRTI药物同时或序贯联合应用临床上较单一用药可减慢发展至艾滋病的速度和降低死亡率。联合用药的药理学优点在于：联合用药后可增强持续抑制病毒复制的作用，具有相加或协同作用；同时也延缓或阻断因HIV变异而产生的耐药性，对药物引起同种病毒的变异有相互制约作用。


药理学 二、抗HIV药 1核昔反转录酶抑制剂NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括啼唗衍生物如齐多夫定(zidovudine, AZT)、扎西他滨(zalcitabine, ddC汃司他夫定(stavudine, d4T)和拉米夫定(lamivudine,3TC)等和嗦呤衍生物如去轻肌昔（小danosine,ddl)和阿巴卡韦(abacavir,ABC)，均为天然核昔类的人工合成品。NRTis具有相同的作用机制，NRTis首先需被宿主细胞的胸昔酸激酶磷酸化成它的活性三磷酸代谢物，与相应的内源性核昔三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，进而导致DNA链合成终止。也可抑制宿主细胞DNA多聚酶而表现细胞毒作用。HIV-1病毒可逐步获得耐药性，仅用单一药物进行长期治疗时更易发生。主要与编码反转录酶的基因产生4~5处突变有关。由\(,"i}于病毒可遭受频繁的突变，故避免耐药的唯一途径是联合用药以防止HIV复制。 齐多夫定 齐多夫定(zidovudin e)为脱氧胸昔衍生物，是第一个上市的抗HIV药，也是治疗AIDS的首选药。


药理学 齐多夫定 ［体内过程】吸收迅速，口服吸收率为65%，成入口服200mg,C,,,.,为0.63-1.47µg/ml。生物利用度为52%-75%，血浆蛋白结合率约为35%，可广泛分布到大多数组织和体液，在脑脊液可达血清浓度的60%-65%。主要在肝脏与葡萄糖醒酸结合后，约18％原形药物经肾脏排泄，tl/2为1小时。部分肝代谢物有毒性。【临床应用】本品为治疗HIV感染的首选药，既有抗HIV-1活性，也有抗HIV-2活性。可降低HIV感染患者的发病率，并延长其存活期；可显著减少HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，为防止这种转移，需从怀孕第14周给药到第34周；除了抑制人和动物的反转录病毒外，齐多夫定也能治疗HIV诱发的痴呆和血栓性血小板减少症。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用c常与拉米夫定或去胫肌昔合用，但不能与司他夫定合用，因为二者互相拈抗。治疗无效者可改用去胫肌昔。［不良反应】最常见骨髓抑制、贫血或中性粒细胞减少症；也可引起胃肠道不适、头痛；剂量过大可出现焦虑、精神错乱和能颤。肝功能不全患者服用后更易发生毒性反应。


药理学 扎西他滨 扎西他滨(zalcitabine)为脱氧胞昔衍生物，与其他多种抗HIV感染药物有协同抗HIV-1作用。可有效治疗HIV感染，单用时疗效不如齐多夫定，更低于与其他药物联合使用C常被推荐与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂三药合用。适用于AIDS和AIDS相关综合征，也可与齐多夫定合用治疗临床状态恶化的HIV感染患者。生物利用度大于80%，但与食物或抗酸药同服时可降低到25%-39%，血浆蛋白结合率低于4%，脑脊液浓度约为血清浓度的20%，主要经肾脏排泄，血浆t1/2仅2小时，但细胞内t1/2可长达10小时。肾功能不全患者应减少服药剂量。主要不良反应是剂量依赖性外周神经炎，发生率为10%～20%，但停药后能逐渐恢复。应避免与其他能引起神经炎的药物同服，如司他夫定、去轻肌甘、氨基昔类和异烟阱。也可引起胰腺炎，但发生率低于去轻肌昔。


药理学 司他夫定 司他夫定(stavudine)为脱氧胸昔衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性，常用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。但不能与齐多夫定合用，因为齐多夫定能减少本品的磷酸化。与去胫肌昔或拉米夫定合用可产生协同效应。口服生物利用度为80%，且不受食物影响。血浆蛋白结合率极小，脑脊液浓度约为血清浓度的55%。主要经肾脏消除，t1/2为1.2小时，细胞内tl/2为3.5小时。主要不良反应为外周神经炎，当与扎西他滨和去胫肌甘等其他易引起外周神经炎的药物合用时，此不良反应发生率明显增加。也可见胰腺炎、关节痛和血清转氨酶升高。 拉米夫定 拉米夫定(lamivudine)除了用千HIV治疗外，也能抑制HBV的复制，有效治疗慢性HBV感染，成为目前治疗HBV感染最有效的药物之一。


药理学 去轻肌昔 去胫肌昔(didanosine, ddl)为脱氧腺背衍生物，可作为严重HIV感染的首选药物，特别适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效者。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTs效果最好。生物利用度为30%-40%，食品干扰其吸收，与更昔洛韦同服可增加去胫肌昔吸收，却降低更昔洛韦的吸收。血浆蛋白结合率低于5%，脑脊液浓度约为血清浓度的20%。主要经肾脏消除，血浆l1/2为0.6-1.5小时，但细胞内t i/2可长达l2~24小时。不良反应发生率也较高，儿童发生率高于成入，包括外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎、心肌炎及消化道和中枢神经反应。


药理学 去轻肌昔 2.非核昔反转录酶抑制剂NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine汃奈韦拉平(nevirapine)和依法韦仑(efavirenz)。NNRTis不需细胞内磷酸化代谢激活，可直接结合到反转录酶并破坏催化位点从而抑制反转录酶的活性；在反转录酶上有与NRTis不同的结合点；也可抑制RNA或DNA依赖性DNA多聚酶活性但不插入到病毒RNA。由于作用机制不同，故与NRTis和PI合用可协同抑制HIV复制。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分挽后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HIV迅速产生耐药性。NNRTI类均口服给药，且有较好的口服生物利用度，在体内经CYP3A（一种细胞色素p450酶同工酶）广泛代谢形成胫化代谢产物，主要经尿排泄。皮疹为最常见不良反应，出现轻微皮疹患者可以继续服药，严重且危及生命的皮疹应立即停药。其他不良反应包括药热、恶心、腹泻、头痛、疲劳和嗜睡。也需注意监视患者肝功能。 奈韦拉平 奈韦拉平(nevirapine)为特异性抑制HIV-1反转录酶，对HIV-2方面转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。


药理学 奈韦拉平 【体内过程】口服吸收率＞90%，口服单剂200mg,T.,旺为4小时，cmax为(2.0的．4)µg/ml。凡为1.211/kg。经肝代谢，代谢物主要经肾排出。可诱导肝p450酶。单次和多次给药的ti/2分别45小时和25~30小时。【临床应用】常与其他抗反转录病毒药物合用千治疗HIV-1成人和儿童患者。最近研究表明，用奈韦拉平、齐多夫定和双脱氧肌昔三药合用治疗HIV-1成年患者，52％的患者血浆HIV-1RNA低千每毫升400个拷贝。


药理学 【不良反应】最常见的有药疹、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心。 3.蛋白酶抑制剂(Pl)蛋白酶抑制剂包括利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinav ir)、讳地那韦(indinavir)和安普那韦(amprenavir)。在HIV增殖周期后期，基因产物被翻译成蛋白前体，形成无感染性的未成熟病毒颗粒，HIV编码的蛋白酶能催化此蛋白前体裂解，形成最终结构蛋白而使病毒成熟。因此，蛋白酶是HIV复制过程中产生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶则可阻止前体蛋白裂解，导致未成熟的非感染性病毒颗粒堆积，进而产生抗病毒作用。可有效对抗HIV，与NRTI类或NNRTI类联合用药可显著减少AIDS患者病毒量并减慢其临床发展。蛋白酶抑制剂主要经肝细胞色素p450代谢，可与其他许多药物通过抑制细胞色素p450酶发生相互作用甚至一种蛋白酶抑制剂可以抑制另一种蛋白酶抑制剂的代谢。


药理学 苟地那韦 苟地那韦(indinavi1)口服吸收迅速，生物利用度60%, t1/21.8小时。［临床应用】成人HIV-1感染。可与抗反转录病毒制剂（如核昔和非核昔类反转录酶抑制剂）合用治疗成人的HIV-1感染。单独应用治疗临床上不适宜用核昔或非核昔类反转录酶抑制剂治疗的成年患者。【不良反应】可见虚弱、疲劳、眩晕、头痛、感觉迟钝、失眠、味觉异常；胃肠道反应；皮肤干燥、痛痒、药疹等皮肤过敏反应；肾结石；肝、肾功能异常；血友病患者的自发出血增加；急性溶血性贫血；血糖升高或者糖尿病加重；血清甘油三酷增高。4.整合酶抑制剂(intergrase inh仰tor)整合酶抑制剂是HIV整合酶的链转移抑制剂。HIV1前病毒DNA整合进入宿主细胞染色体DNA是HIV复制的关键和重要步骤之一，整合酶催化DNA链转移进入宿主细胞基因组，是HIV抗病毒治疗的天然靶标，因为它在HIV复制过程中起着重要和中心的作用，且人体内没有天然的类似物。目前临床常用的此类药物是拉替拉韦(raltegravir)。


药理学 拉替拉韦 拉替拉韦(raltegravir)是第一种被FDA批准的控制HIV感染的整合酶抑制剂类药物。［体内过程】口服给药后迅速吸收，在2~10µmoVL的浓度范围内，约有83％的拉替拉韦与人体血浆蛋白结合。半衰期约为9小时，口服给药后，约51％和32％的给药量分别经粪便和尿液排泄。［药理作用】拉替拉韦可抑制HIV整合酶的催化活性，这是一种病毒复制所必需的HIV－编码酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因组共价插入或整合到宿主细胞基因组上。整合失败的HIV基因组无法引导生成新的感染性病毒颗粒，因此抑制整合可预防病毒感染的传播。拉替拉韦对包括DNA聚合酶a、B和丫在内的人体磷酸转移酶无明显抑制作用。［临床应用】与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。与其他活性药物联合使用时产生治疗应答的可能性更大。［不良反应】有患者用药后表现为血小板减少症，潜在肝疾病和（或）合并用药患者的肝衰竭，横纹肌溶解症，小脑性共济失调，抑郁（尤其是在原先存在精神疾病史的患者中），包括自杀观念和行为。Stevens-Johnson综合征，伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮炎。


药理学 拉替拉韦 5.进入抑制剂(entry inh心tor)马拉维若(maraviroc)是新的一类抗HIV药，属于小分子CCR5桔抗剂，可阻断宿主CD4细胞上的CCR5蛋白，该蛋白是HIV-1(R5嗜性病毒）。它在R5病毒进入T细胞前将其阻止在细胞膜外面，而不像其他HIV抗病毒药作用于细胞内的病毒。6.融合酶抑制剂(fusion inh仰tors, Fl)融合酶抑制剂作用在HIV感染的早期阶段，能够阻止HIV与靶细胞的融合，被认为在艾滋病的防治上具有更好的应用前景。该类药物的作用机制主要是通过阻断HIV的黏附融合而达到阻止HIV感染的目的。目前临床常用的此类药物是恩夫韦肤(en fuvirtide)。恩夫韦肤为HIV融合抑制药，为HIV-1跨膜融合蛋白GP41内高度保守序列衍生而来的一种合成肤类物质，它可与病毒包膜糖蛋白的GP41亚单位上的第一个七肤重复结构(HRl)相结合，以阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变，可防止病毒融合进入细胞内。 三、抗痀疹病毒药 疮疹病毒分为单纯庖疹病毒(HSV)和水疮－带状疤疹病毒(VZV)。I型HSV主要导致口唇疤疹，Il型HSV主要导致生殖器疤疹。


药理学 阿昔洛韦 阿昔洛韦(aciclovir, ACV，无环鸟昔）为人工合成的嗦呤核昔类衍生物。［体内过程】口服吸收差。生物利用度仅为l5%～20%，可分布到全身各组织，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道黏膜与分泌物、脑脊液及疤疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的50%。阿昔洛韦血浆蛋白结合率低，主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，ti/2为2~4小时。药物可通过胎盘。局部应用后可在庖疹损伤区达到较高浓度。【药理作用及机制】阿昔洛韦为广谱、高效的抗病毒药。是目前最有效的抗I型和Il型单纯疤疹病毒(herpes simplex virus, HSV)药物之一，对水疮－带状疤疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)和EB病毒(Epstein-Barr virus)等其他疤疹病毒有效。对正常细胞几乎无影响，而在被感染的细胞内，在病毒腺昔激酶和细胞激酶的催化下，转化为三磷酸无环鸟昔，对病毒DNA多聚酶呈强大的抑制作用，阻滞病毒DNA的合成。HSV或VZV可通过改变病毒疤疹胸背酸激酶或DNA多聚酶而对阿昔洛韦产生耐药性。


药理学 阿昔洛韦 【临床应用］阿昔洛韦为HSV感染的首选药。局部应用治疗疤疹性角膜炎、单纯疤疹和带状疤疹，口服或静注可有效治疗单纯庖疹脑炎、生殖器疤疹、免疫缺陷病人单纯疤疹感染等。［不良反应】最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹。静脉输注可引起静脉炎、可逆性肾功能紊乱包括血尿素氮和肌酐水平升高以及神经毒性包括震颤和澹妄等。与青霉素类、头抱菌素类和丙磺舒合用可致其血浓度升高。 伐昔洛韦 伐昔洛韦(valacyclovir)为阿昔洛韦二异戊酰胺酷，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血药浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。其抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疤疹、带状疤疹及频发性生殖器疤疹。肾功能不良患者应减少剂量，其优点仅仅在于减少服药次数。偶见恶心、腹泻和头痛。 更昔洛韦 更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV的抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒(cytomegalovi1us,CMV)抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高，只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。


药理学 賸甲酸 腊甲酸(foscarnet)为焦磷酸衍生物，可通过与病毒DNA多聚酶焦磷酸盐解离部位结合，防止核昔前体连接到DNA，从而抑制病毒生长。其与核昔类治疗疤疹病毒感染不同，不需要激活病毒或宿主疤疹胸昔酸激酶。由于賸甲酸盐对病毒DNA多聚酶更具选择性，其对人体细胞毒性小。賸甲酸可有效对抗CMV、VZV和HSV，但口服吸收差，必须静脉给药。可用于治疗AIDS患者的CMV性视网膜炎和耐阿昔洛韦的HSV感染。也可与更昔洛韦合用治疗对二者单用耐药的患者。脱甲酸也可非竞争性抑制HIV反转录酶，可用于治疗AIDS和HIV感染患者并发的鼻炎、肺炎、结膜炎和CMV性视网膜炎，与齐多夫定联合可抑制HIV复制。不良反应包括肾损伤、急性肾衰竭、低血钙、心律失常和心力衰竭、癫痀及胰腺炎等。


药理学 阿糖腺苦 阿糖腺甘(vidarabine, ara-A)为嗦呤类衍生物。具有强大的抗HSV、VZV和CMV活性，也能抑制乙型肝炎病毒(hepat it i s B virus, HBV)和某些RNA病毒，抗病毒谱较广。在体内可在腺昔脱氨酶作用下脱去6位氨基，被迅速代谢成阿糖次黄嗦呤核昔，使其抗病毒活性显著降低。局部应用可有效地治疗HSV-1和HSV-2引起的急性角膜结膜炎、表皮结膜炎和反复性上皮结膜炎。静脉注射可有效治疗HSV脑炎、新生儿疤疹和免疫功能低下患者的VZV感染。尽管阿糖腺昔仍能有效抑制对阿昔洛韦耐药的HSV病毒，但它疗效低、毒性大，现已较少应用。不良反应主要表现为神经毒性，发生率可达10%，也常见胃肠道反应。


药理学 懊苔 碟昔(idoxuridine)又名瘛疹净，竞争性抑制胸昔酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛疮病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限千局部用药，治疗眼部或皮肤疤疹病毒和牛瘦病毒的感染，对急性上皮型庖疹性角膜炎疗效最好，对慢性溃疡性实质层疮疹性角膜炎疗效很差，对疤疹性角膜虹膜炎无效。长期应用可出现角膜混浊或染色小点。局部有痛痒疼痛、水肿，甚至睫毛脱落等症状。孕妇、肝病或造血功能不良者禁用或慎用。 曲氮尿苞 曲氛尿昔(trifluridine)为卤代啥唗类核昔，在细胞内磷酸化成三磷酸曲颁尿昔活化形式，可掺入病毒的DNA分子从而抑制其合成，主要抑制HSV-1,HSV-2、牛症病毒和某些腺病毒(adenovirus)。局部应用治疗眼部感染，是治疗疤疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核背类衍生物，通常对阿糖胞昔和殡昔治疗无效的感染仍有效。滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。


药理学 四、抗流感病毒药金刚乙胺和金刚院胺 金刚乙胺(rimantadine)是金刚烧胺(amantadine）的a-甲基衍生物，均可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烧胺，抗病毒谱也较广。主要作用于病毒复制早期，通过防止A型流感病毒进入宿主细胞，于扰宿主细胞中A型流感病毒RNA脱壳和病毒核酸到宿主胞质的转移而发挥作用。主要用于预防A型流感病毒的感染。金刚烧胺尚具有抗震颤麻痹作用。金刚烧胺和金刚乙胺口服生物利用度较高，分别为75％和90%。在体内不被代谢，90％以原形经肾排泄。两药tl/2约24小时。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年患者出现幻觉、癫痛。金刚乙胺脂溶性较低，不能通过血脑屏障，故中枢神经系统副作用较少。


药理学 奥司他韦 磷酸奥司他韦是奥司他韦(oseltamivi1)活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦狻酸盐）是强效的选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞释放和感染性病毒在人体内进一步传播十分关键。药物的活性代谢产物抑制A型和B型流感病毒的神经氨酸酶。在体外观察到极低的纳克分子浓度的活性代谢产物即可抑制流感病毒生长；在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。治疗流行性感冒，且可减少并发症的发生和抗生素的使用，是目前治疗流感的常用药物之一，也是抗禽流感甲型HlNl病毒安全有效的药物之一。常见的不良反应是恶心和呕吐，症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。其他临床不良反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽等。


药理学 扎那米韦 扎那米韦(zanamivir)通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，改变了流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。体外试验时发现，当药物浓度不断增加时，仍有流感病毒对扎那米韦的敏感性下降。经分析，这与病毒突变引起神经氨酸酶及血细胞凝集素二者或其一的氨基酸发生改变有关。临床用千成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。不良反应包括对哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。服用此药的其他不良反应包括：头痛、腹泻、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低千2%，多为轻度反应。五、抗肝炎病毒药病毒性肝炎是一种世界性常见病，西方国家以丙型肝炎为最多，我国主要流行乙型肝炎。肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题，肝炎病毒被分为五型：甲、乙、丙、丁、戊以后，人们发现尚有10%～20％的临床上表现为病毒性肝炎的患者不能分型，尚待进一步研究。其中的乙型(HBV汃丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80％以上会转为慢性，其中20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1%～5％转为肝癌，世界卫生组织已把乙型肝炎列为世界第九死因，故而国内外医药学家积极探索与开发抗病毒措施。


药理学 扎那米韦 目前除丙型肝炎外，对其他类型病毒性肝炎的抗病毒治疗还未有特效药。急性肝炎一般无需使用抗病毒药物，尤其是甲型肝炎和戊型肝炎，两者都不会转为慢性，只需使用一般和对症治疗即可，对重型肝炎一般也不需要使用抗病毒药物，特别是干扰素，因为它可加重病情。所以抗病毒治疗的主要对象仅为慢性病毒性乙型肝炎和丙型肝炎，而目前抗病毒药物对乙型肝炎只能达到抑制病毒的目的，对丙型肝炎可达到根治作用。临床上治疗慢性病毒性肝炎的药物主要有干扰素，利巴韦林等；治疗乙肝的核昔类似物，如拉米夫定；特异性靶向HCV抗病毒药，如索非布韦。 （一）抗乙肝病毒药物干扰素 干扰素(inte1feron, IFN)是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，与利巴韦林联合应用较单用效果更好。在临床上主要用于治疗乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎。


药理学 阿德福韦酷 阿德福韦酷(adefovir dipivoxil)是一种无环腺噤呤核昔同系物，口服后为体内酷酶水解，释放出阿德福韦而起作用。阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧腺背三磷酸的竞争作用，抑制HBV DNA多聚酶（反转录酶），并吸收及渗入病毒DNA，中止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。促进ALT恢复、改善肝组织炎症、坏死和纤维化。阿德福韦二磷酸盐能迅速进入宿主细胞，乙肝病毒对本品不易产生耐药性，与拉米夫定无交叉耐药性。本品联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙肝患者能有效抑制HBV DNA，促进ALT复常，且耐药率更低。适用千HBeAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。 恩替卡韦 恩替卡韦(en tecav i1)为鸟噤呤核酸同系物，用千治疗慢性乙型肝炎患者。其在肝细胞内转化为三磷酸恩替卡韦，在细胞内的t I/2为15小时，对HBV DNA聚合酶和反转录酶有明显抑制作用，其抑制乙肝病毒的作用较拉米夫定强30~1000倍。连续服用2年或以上可增加HBeAg血清转换率和使HBsAg消失。


药理学 （二）抗丙肝病毒药 丙型肝炎是治疗比较棘手的传染病，既往治疗主要采用干扰素和利巴韦林治疗，但往往治疗时间长，副作用多，很多患者难以坚持完成治疗疗程。近年来随着对丙型肝炎研究的深入，治疗丙型肝炎药物有了重大的突破。治疗丙型肝炎新药：特异性靶向HCV抗病毒药物，因其可以特异性、直接作用于HCV而被称为直接抗病毒药物(direct-actingantiviral agent, DAA)。这类药物可用于治疗丙型肝炎，使其有了治愈的可能。 1.第一代直接作用于丙肝病毒的药物博赛匹韦 博赛匹韦(boceprevir)是第一个批准上市的抗HCV药物。


药理学 1.第一代直接作用于丙肝病毒的药物博赛匹韦 HCV基因组编码的NS3丝氨酸蛋白酶是参与HCV复制的关键酶，它在HCV加工成熟过程中起重要作用，能催化NS3之后所有剪切位点的剪切，依次为NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NSSANS5B。它可以直接作用于NS3丝氨酸蛋白酶而有效地抑制病毒的复制；此外，有研究表明，宿主细胞通过对聚乙二醇干扰素的应答，可降低其敏感性，NS3丝氨酸蛋白酶能抑制宿主细胞的应答，从而修复聚乙二醇干扰素的敏感度。因此，博赛匹韦具有直接抑制病毒复制作用和修复干扰素活性的双重作用，但因价格昂贵而限制了其应用。 特拉匹韦 特拉匹韦(telaprevir)是一种可逆性的HCV基因1型NS3/4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV、阻断其复制。药理学研究表明，在体外，特拉匹韦能呈浓度和时间依赖性地降低HCV的RNA和蛋白数量。与a－干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用千慢性丙型肝炎的治疗。 2.第二代直接作用于丙肝病毒的药物索非布韦 索非布韦(sofosbuvir)是2013年12月6日经美国FDA批准上市治疗丙肝的药物。


药理学 2.第二代直接作用于丙肝病毒的药物索非布韦 【药理作用及机制］索非布韦是针对HCV NSSB RNA聚合酶的第一个药物。NSSB RNA聚合酶是HCV复制过程中的关键酶，是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的。研究表明，索非布韦是一种核昔酸前药，在细胞内代谢形成的活性尿昔三磷酸类似物，它通过NS5B聚合酶可掺入HCV RNA，从而导致HCV基因组复制终止该聚合酶负责HCV的RNA链的复制。【临床应用】索非布韦联合利巴韦林用千治疗基因2型和3型慢性丙型肝炎成人患者，索非布韦联合PEG-INF-a和利巴韦林，则可用于基因1型和4型慢性丙型肝炎初治成人患者的治疗。【不良反应】不良反应较少，常见头痛、疲乏、恶心、失眠和中性粒细胞减少。 恰瓦尼 哈瓦尼(harvoni)为索非布韦(sofosbuvir)与雷迪帕韦(l edipasvir)的复合制剂，针对于1、4、5、6型慢性丙型肝炎的治疗。既可以单药使用，也可以和其他口服制剂如利巴韦林联合使用。常见的不良反应有乏力、头痛及疲惫感。


药理学 第二节抗真菌药 真菌感染一般分为两类：表浅部真菌感染和深部真菌感染。前者常由各种瘤菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲、口腔或阴道黏膜等，发病率高。后者多由白念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，病情严重，病死率高。近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，这与长期不合理应用广谱抗菌药物、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素和细胞毒抗恶性肿瘤药物等有关。抗真菌药物(antifungal agents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为：抗生素类(antibiotic)抗真菌药，如两性霉素B；嗤类(azole)抗真菌药，如酮康嗤；丙烯胺类(allylamine)抗真菌药，如特比萦芬和瞪唗类(pyrimidine)抗真菌药如氪胞啥唗等。 —、抗生素类抗真菌药 抗生素类抗真菌药包括多烯类(polyenes)抗生素，包括两性霉素B、制霉菌素等抗生素和非多烯类抗生素如灰黄霉素，其中两性霉素B抗真菌活性最强，是唯一可用于治疗深部和皮下真菌感染的多烯类药物。其他多烯类只限千局部应用治疗浅表真菌感染。


药理学 两性霉素B 两性霉素B(amphot ericin B，庐山霉素，fungilin)自20世纪50年代以来，已成为治疗各种严重真菌感染的首选药之一。但因毒性较大，限制了其广泛应用。两性霉素B的新剂型如脂质体剂型、脂质体复合物、胶样分散剂型等可提高其疗效，并降低其毒性。【体内过程】口服生物利用度仅5%，肌内注射难以吸收。90%-95％与血浆蛋白结合，不易进入脑脊液、玻璃体液和羊水。主要在肝脏代谢，代谢产物中约5％的原形药缓慢由尿中排出，停药数周后仍可在尿中检出。


药理学 两性霉素B 【药理作用及机制】两性霉素B几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。对新型隐球菌、白念珠菌、芽生菌、荚膜组织胞浆菌、粗球抱子菌、抱子丝菌等有较强的抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。两性霉素B可选择性地与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质（如氨基酸、甘氨酸等）和电解质（特别是钾离子）外渗，导致真菌生长停止或死亡。由于细菌细胞膜不含固醇，故无抗细菌作用。哺乳动物的红细胞、肾小管上皮细胞的胞浆膜含有固醇，故可致溶血、肾损害等毒性反应。但由于本品与真菌细胞膜上麦角固醇的亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故对哺乳动物细胞的毒性相对较低。真菌很少对本品产生耐药性。其耐药机制可能与真菌细胞膜中麦角固醇含量减少有关。【临床应用］静脉滴注用千治疗深部真菌感染。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及黏膜等表浅部真菌感染。


药理学 两性霉素B ［不良反应及注意事项］两性霉素B不良反应较多，常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血、低血压、低血钾、低血镁、血栓性静脉炎、肝功能损害、肾功能损害等。如事先给予解热镇痛抗炎药、抗组胺药及糖皮质激素，可减少治疗初期寒战、发热反应的发生。应定期进行血、尿常规，肝、肾功能和心电图等检查以便及时调整剂量。 制霉菌素 制霸菌素(nystatin，制霉素，fun护cidin, nilstat, mycostatin)为多烯类抗真菌药，抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉菌素主要局部外用治疗皮肤、黏膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白念珠菌感染。注射给药时制霉菌素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等胃肠道反应。 灰黄霉素 灰黄霉素(grifulvin, grisactin)为非多烯类抗生素。


药理学 灰黄霉素 【体内过程】口服吸收较少，微粒制剂或高脂肪饮食可增加吸收。吸收后广泛分布于深部各组织，皮肤、毛发、指甲、脂肪及肝脏等组织含量较高。主要在肝脏代谢，并以无活性去甲基化代谢产物从尿中排泄。tl I2为24小时。灰黄霉素可诱导细胞色素p450同工酶。【药理作用及机制］杀灭或抑制各种皮肤瘤菌如表皮瘤菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指（趾）甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。此外，作为鸟骠呤的类似物，竞争性抑制鸟嗦呤进入DNA分子中，从而干扰真菌细胞DNA的合成。【临床应用］主要用于各种皮肤瘤菌的治疗。对头癫疗效较好，指（趾）甲瘤疗效较差。因静止状态的真菌仅被抑制，病变痊愈有赖于角质的新生和受感染角质层的脱落，故治疗常需数周至数个月。由于该药毒性反应较大，临床已少用。【不良反应及注意事项］常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。动物实验中有致畸胎和致癌作用。


药理学 二、陛类抗真菌药 嗤类(azoles)抗真菌药可分成咪嗤类(imidazoles)和三哩类(triazoles)。咪嗤类包括酮康嗤、咪康嗤、益康挫、克霉嗤和联苯茉嗤等，酮康嗤等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三嗤类包括伊曲康嗤、颌康嗤和伏立康嗤等，可作为治疗深部真菌感染的首选药。


药理学 二、陛类抗真菌药 可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。麦角固醇是真菌细胞膜的一种重要成分，它与磷脂结合增加膜的稳定性，麦角固醇的缺乏及固醇生物合成前体的累积会导致真菌细胞膜破损。真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成是以角鲨烯为起始物，在酶作用下环合成羊毛固醇，进而生成24－甲烯二氢羊毛固醇，此中间体在14－脱甲基酶作用下再经若干步骤催化合成麦角固醇。嗤类抗真菌药则以其环上的氮原子与14－脱甲基酶系统中细胞色素p450的血红素铁结合，抑制了细胞色素p450的功能，使14－脱甲基酶系失活，从而导致麦角固醇生物合成受阻和麦角困醇的合成前体24－甲烯二氢羊毛固醇累积，降低膜内脱氢酶活性，进而使饱和脂肪酸的含量增加，导致真菌细胞膜破损。与咪挫类相比，三嗤类对人体细胞色素p450的亲和力降低，而对真菌细胞色素p450仍保持高亲和力，因此毒性较小，且抗菌活性更高，是目前抗真菌药中最有发展前途一类。


药理学 酮康膛 酮康挫(ketoconazole)是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。酮康嗤口服生物利用度个体差异较大，由千酮康挫是二碱化合物，溶解和吸收都需要足够的胃酸，故与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康挫的生物利用度。口服酮康哩不良反应较多，常见有恶心、呕吐等胃肠道反应，以及皮疹、头晕、嗜睡、畏光等，偶见肝毒性。极少数人发生内分泌异常，常表现为男性乳房发育，可能与本品抑制睾酮和肾上腺皮质激素合成有关。 眯康挫和益康膛 咪康哩(miconazole，双氯苯咪哩，霉可嗤）为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低，静脉注射给第四十五章抗病毒药和抗真菌药421药时不良反应较多。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和黏膜不易吸收，无明显不良反应。益康嗤(econazole，氯苯咪嗤）抗菌谱、抗菌活性和临床应用均与咪康嗤相仿。


药理学 克霉挫 克霉挫(clotrimazole，三苯甲咪嗤，canesten)为广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1％由肾脏排泄。ti/2均为3.5-5.5小时。局部用药治疗各种浅部真菌感染。 联苯荣挫 联苯节嗤(bifonazole)不仅可抑制2,4－甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制轻甲基戊二酰辅酶A转化为甲轻戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪嗤类抗真菌药，具有广谱、高效抗真菌活性。联苯节嗤在真皮内活性可持续48小时，10~30分钟后在胞质中达有效浓度，且持续l00~l20小时。临床用于治疗皮肤瘤菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、癌痒感、脱皮及龟裂。


药理学 伊曲康挫 伊曲康嗤(itraconazole)抗真菌谱较酮康嗤广，体内外抗真菌活性较酮康嗤强5~100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头晕、低血钾、高血压、水肿和皮肤痊痒等。肝毒性明显低于酮康嗤。由千不抑制雄激素合成，故也可避免酮康嗤所发生的内分泌异常。


药理学 氮康膛 氮康嗤(fluconazole)具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球抱子菌属等作用，体内抗真菌活性较酮康嗤强5~20倍。本品是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氛胞瞪唗合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。口服吸收良好，生物利用度为95%。血浆蛋白结合率仅11%。多次给药可进一步增高血药浓度，为单次给药的2.5倍。可分布到各组织和体液，对正常和炎症脑膜均具有强大穿透力，脑脊液药物高达血药浓度的50%-60%。极少在肝脏代谢，尿中原形排泄可达给药量的80％以上，tl/2为35小时，肾功能不良时可明显延长，故应减小剂量。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氮康嗤可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。


药理学 伏立康膛 伏立康哩(voriconazole, UK-109496)为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为颌康挫的10~500倍，对多种耐氮康挫、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。可口服和静脉给药，口服后生物利用度达90%，血浆蛋白结合率为60%，能分布到各种组织和体液内，在肝内代谢，主要以代谢产物从尿中排出，仅有1％以原药形式排出。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较煎康嗤低，患者更易耐受。 卡泊芬净 卡泊芬净(caspofungin)为棘白菌素类抗真菌药物，是葡聚糖合成酶抑制剂，能有效抑制[3-1,3-D葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。本品有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌克柔念珠菌等有良好的抗菌活性，对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉及除曲菌以外的几种丝状真菌和二形真菌也有抗菌活性。临床上主要用于治疗念珠菌败血症和下列念珠菌感染：腹腔脓肿、'`，节份}腹膜炎和腹腔感染；食管念珠菌病；难治性或不能耐受其他治疗如两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂和（或）伊曲康嗤的侵袭性曲霉病的治疗。


药理学 三、丙烯胺类抗真菌药 丙烯胺类抗真菌药包括蔡替芬(naftifine)和特比萦芬(terbinafine)，为鲨烯环氧化酶的非竞争性、可逆性抑制剂，鲨烯环氧酶与鲨烯环化酶一起将鲨烯转化为羊毛固醇。在真菌细胞中，如果鲨烯不能转化为羊毛固醇，羊毛固醇向麦角固醇的转化也被阻断，继而影响真菌细胞膜的结构和功能。 特比蒂芬 特比萦芬(terbinafine)是通过对荼替芬结构进行改造而发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、濂抱和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。口服吸收快速良好，在毛森、毛发、皮肤和甲板等处长时间维持较高浓度。可以外用或口服治疗甲瘢和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧抱感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与嗤类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。


药理学 四、晚哫类抗真菌药氮胞院锭 氯胞啼唗(flucytosine,5－氛胞啥唗，5-fluorocytosine)是人工合成的广谱抗真菌药。氛胞啼唗是通过胞瞪唗透性酶作用而进入敏感真菌的细胞内，在胞啥唗脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物5－氛尿瞪唗。后者再由尿昔－5－磷酸焦磷酸化酶转变为5－娠尿啥唗脱氧核昔，抑制胸腺啼唗核昔合成酶，阻断尿瞪唗脱氧核昔转变为胸腺瞪唗核昔，影响DNA的合成。另一方面5－氛尿瞪唗还能掺入真菌的RNA，影响蛋白质合成。由于哺乳动物细胞内缺乏胞瞪唗脱氨酶，5－氮胞瞪唗不能转变为5－颌尿瞪唗，所以人体组织细胞代谢不受影响。主要用于隐球菌感染、念珠菌感染和着色霉菌感染，疗效不如两性霉素B。由于易透过血脑屏障，对隐球菌性脑膜炎有较好疗效，但不主张单独应用，常与两性霉素B合用。


药理学 四、晚哫类抗真菌药氮胞院锭 氮胞啼唗口服吸收良好，生物利用度为82%。血浆蛋白结合率不到5%，广泛分布于深部体液中。口服2小时后血中浓度达高峰，90％通过肾小球滤过由尿中排出。ti/2为3.5小时。在肾衰竭时t l/2可延长至200小时。不良反应为恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、转氨酶升高、黄疽、贫血、白细胞减少血小板减少尿素氮升高等。用药期间注意检查血象和肝、肾功能，如有异常立即停药，孕妇禁用。


药理学 四、晚哫类抗真菌药氮胞院锭 An antifungal agent is a drug that selectively eliminates fungal pathogens from a host with minimal•Antibiotic antifungal drugs:The polyene antifungal antibiotics include amphotericin B and nystatin which interact with sterols in the cell membrane(ergosterol in fungi, cholesterol in humans)to form channels through which small moleculesleak from the inside of the fungal cell to the outside.


药理学 第四十五章抗病毒药和抗真菌药423 •Pyrimidine antifungal drugs:5-Fluoro cytos~ne acts as an inhibitor of both DNA and RNA synthesis via the intracytoplasmic conversion of5-fluorocytosine to5-fluorouracil. With the advent of the azoles and polyenes, previously fatal fungal infections can now be treated. However, antifungal drug resistance has become an increasing problem with the development of a larg er compendium of antifungal agents.


药理学 （周黎明）第四十六章抗结核药及抗麻风病药 结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及全身多个脏器，以肺部受累多见。结核病合理的化学药物治疗是控制疾病发展、复发及抑制结核杆菌耐药性产生的关键。麻风是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要病变在皮肤和周围神经。临床表现为麻木性皮肤损害，神经粗大，严重者甚至肢端残疾。本病曾在世界上流行甚广，在我国则流行于广东、广西、四川、云南以及青海等省、自治区。但自新中国成立后，由于积极防治，本病已得到有效的控制，发病率显著下降。砚类(sulfones)化合物是目前临床最重要的抗麻风病药。


药理学 第一节抗结核药 目前用于临床的抗结核药种类很多，通常把疗效高、不良反应较少、患者较易耐受的称为一线(first-line)抗结核药，包括异烟阱、利福平、乙胺丁醇、链霉素、I比唉酰胺等；而将毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或用于与其他抗结核药配伍使用的称为二线(second-line)抗结核药，包括对氨基水杨酸钠、氨硫脉、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。此外，近几年又开发出一些疗效较好、毒副作用相对较小的新一代抗结核药，如利福喷丁、利福定、左氧氛沙星、莫西沙星及加替沙星、新大环内酣类等，在耐多药结核病(multipl e drug resistance tuberculosis, MDR-TB)的治疗中起重要作用。WHO《耐药结核病治疗指南(2016年更新版）》提出利奈嗤胺和氯法齐明对MDR-TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。首次将利奈嗤胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。抗结核药的作用机制主要为：心阻碍细菌细胞壁合成的药物，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；＠干扰结核杆菌代谢的药物，如对氨基水杨酸钠；＠抑制RNA合成药，如利福平；＠抑制结核杆菌蛋白合成药，如链霉素、卷曲霉素和紫霉素(viomycin)；＠多种作用机制共存或机制未明的药物，如异烟朋、乙胺丁醇。


药理学 第一节抗结核药  一、一线抗结核药异烟阱 异烟朋(isoniazid, INH)又称雷米封(rimifon)，是异烟酸的阱类衍生物，水溶性好且性质稳定。具有杀菌力强、不良反应少、可以口服且价格低廉的特点。【体内过程】异烟阱口服或注射均易吸收，口服后1~2小时血浆浓度可达高峰，并迅速分布于全身体液和细胞液中，其中脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴结中含量较高。异烟阱大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟阱和异烟酸，少部分以原形从尿中排出。异烟阱在体内的乙酰化过程是在肝脏中乙酰转移酶的作用下完成的。当机体内缺乏N－乙酰转移酶时，乙酰化过程受阻，异烟阱的代谢减厦易致蓄积中毒。临床上依据体内异烟阱乙酰化速度的快慢将人群分为两种类型：快代谢型和慢代谢型，前者l112为70分钟左右，后者为3小时。若每日给药则代谢慢者不良反应相对重而多；若采用间歇给药方法，特别是每周一次给药，代谢快者疗效相对较差。故临床上应根据不同患者的代谢类型确定给药方案。遗传因素是影响异烟阱乙酰化速度的主要原因，表现为明显的种族差异。我国人群中快代谢型者约占50%，慢代谢型者占26%，中间型者约占24%。


药理学 一、一线抗结核药异烟阱 ［抗菌作用及作用机制】异烟阱对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用，故清除药物后，结核杆菌可恢复正常的增殖活动。其作用强度与渗入到病灶部位的浓度有关，低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，其最低抑菌浓度为0.025-0.050mg/L。异烟阱的作用机制至今尚未完全阐明，目前有以下几种观点：心抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成（分枝菌酸是结核杆菌细胞壁的重要成分），阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡。因分枝菌酸只存在于分枝杆菌中，因此异烟阱仅对结核杆菌具有高度特异性而对其他细菌无效。＠抑制结核杆菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成发挥抗菌作用。＠异烟阱与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。


药理学 一、一线抗结核药异烟阱 结核杆菌耐药性机制尚未完全阐明，目前认为是由于过氧化氢酶－过氧化物酶突变，使其活性下降，抑制异烟阱向其活性代谢产物的转化；另有人认为是由千分枝菌酸生物合成的基因发生突变所致。异烟阱单独使用易产生耐药性，但停用一段时间后可恢复对药物的敏感性。异烟阱与其他抗结核药物间无交叉耐药性，故临床上常采取联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。［临床应用］异烟阱对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用，规范化治疗时必须联合使用其他抗结核药，以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。 ［药物相互作用］ 1.异烟阱为肝药酶抑制剂，可使香豆素类抗疑血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。2.饮酒和与利福平合用均可增加异烟阱对肝的毒性作用。3.与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与阱屈唉合用则毒性增加。 利福平 利福平(rifampicin)是利福霉素SV(rifamycin SV)的入工半合成品，橘红色结晶粉末。


药理学 利福平 【体内过程］利福平口服易吸收，24小时血浆药物浓度达峰值，t1/2为1.5~5小时。食物及对氨基水杨酸钠可减少其吸收，若两药合用，应间隔8~12小时。利福平穿透力强，体内分布广，包括脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胎盘。该药主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平，其抗菌能力较弱，仅为利福平的1/10。利福平从胃肠道吸收以后，由胆汁排泄进行肠肝循环。由千药物及代谢物呈橘红色，加之体内分布广，故其代谢物可使尿、粪、唾液、痰、泪液和汗液均呈橘红色。本药为肝药酶诱导剂，连续服用可缩短自身的ti/2。


药理学 利福平 【抗菌作用】利福平抗菌谱广且作用强大，对静止期和繁殖期的细菌均有作用，能增加链霉素和异烟阱的抗菌活性。利福平不仅对结核分枝杆菌及麻风杆菌有作用，亦可杀灭多种G乔OG一球菌如金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌等，对6杆菌如大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌等也有抑制作用。利福平抗菌强度与其浓度有关，低浓度抑菌、高浓度杀菌，其疗效与异烟阱相当。抗菌机制为特异性地与细菌依赖DNA的RNA多聚酶B亚单位结合，阻碍mRNA的合成，对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响。此外，利福平高浓度时对沙眼衣原体和某些病毒也有作用。利福平单独使用易产生耐药性，这与细菌的RNA多聚酶基因突变有关，但与其他抗菌药无交叉耐药。 【临床应用】 ［不良反应】主要有皮肤过敏反应，心血管系统、消化系统、造血系统、神经系统不良反应；其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等。


药理学 2.治疗麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致感染。 2.肝脏毒性长期大量使用利福平可出现黄疽、肝大、肝功能减退等症状，严重时可致死亡。此种不良反应在慢性肝病患者、酒精中毒患者、老年患者或者使用异烟阱者发生率明显增加，其机制尚不清楚。故用药期间应定期复查肝功能，严重肝病、胆道阻塞患者禁用。3.“流感综合征”大剂量间隔使用时可诱发发热、寒战、头痛、肌肉酸痛等类似感冒的症状。其发生频率与剂量大小、间隔时间有明显关系，所以间隔给药方法现已不使用。4.其他个别患者出现皮疹、药热等重症反应。偶见疲乏、嗜睡、头晕和运动失调等。此外，动物实验证实该药有致畸作用，故禁用于妊娠早期妇女。【药物的相互作用】利福平是肝药酶诱导剂，可加速自身及许多药物的代谢，如洋地黄毒昔、奎尼丁、普蔡洛尔、维拉帕米、巴比妥类药物、口服抗凝血药、氯贝丁酉趴美沙酮及磺酰脉类口服降血糖药、口服避孕药、糖皮质激素和茶碱等。利福平与这些药物合用时注意调整剂量。


药理学 乙胺丁醇乙胺丁醇(ethamhutol)是人工合成的乙二胺衍生物。 【体内过程】口服吸收迅速，经2~4小时血浆浓度即可达峰值，并广泛分布于全身组织和体液，但脑脊液浓度较低。乙胺丁醇大部分以原形经肾排泄，少部分在肝脏内转化为醒及二狻酸衍生物由尿液排出，对肾脏有一定毒性，肾功能不良时应慎重使用。【抗菌作用】乙胺丁醇对繁殖期结核分枝杆菌有较强的抑制作用。其作用机制为与二价金属离子，如Mg2+络合，阻止菌体内亚精胺与M忙结合，干扰细菌RNA的合成，起到抑制结核分枝杆菌的作用。乙胺丁醇对其他细菌无效。单独使用可产生耐药性，降低疗效，因此常联合其他抗结核药使用，目前无交叉耐药现象。临床主要用千对异烟阱和链霉素耐药或不能耐受对氨基水杨酸钠的结核病患者的治疗，其有效浓度为1~5µg/ml。【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。与异烟阱和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。特别适用千经链霉素和异烟阱治疗无效的患者。因其安全有效、不良反应发生率低、耐药性产生慢，目前已取代对氨基水杨酸钠成为一线抗结核药。


药理学 乙胺丁醇乙胺丁醇(ethamhutol)是人工合成的乙二胺衍生物。 【不良反应］乙胺丁醇在治疗剂量下一般较为安全，但连续大量使用2~6个月可产生严重的毒性反应，如球后视神经炎引起的弱视、红绿色盲和视野缩小。如及时停药并给予大剂量维生素凡则有恢复的可能，故应定期检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应和高尿酸血症，因此有痛风病者慎用。 链霉素 链霉素(streptomycin)是第一个有效的抗结核药，在体内仅有抑菌作用，疗效不及异烟阱和利福平。穿透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血脑屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。结核分枝杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高，只能与其他药物联合使用，特别是重症肺结核几乎不用链霉素。抗菌机制、不良反应详见第四十二章。


药理学 阰嗓酰胺 咄唉酰胺(pyrazinamide, PZA)口服易吸收，t l/2为6小时。体内分布广，细胞内和脑脊液中浓度较高。大部分在肝脏水解成咄唉酸，并轻化成为5－胫咄唉酸，少部分原形药通过肾小球滤过由尿排出。咄嗦酰胺在酸性环境下对结核分枝杆菌有较强的抑制和杀灭作用。单独使用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性，与异烟阱和利福平合用有协同作用，是联合用药的重要成分。咄嗦酰胺长期、大量使用可发生严重的肝损害，出现转氨酶升高、黄疽甚至肝坏死。因此用药期间应定期检查肝功能，肝功能不良者慎用。此外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。


药理学 二、二线抗结核药对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate)口服吸收良好，2小时左右血浆浓度达峰值，t l/2为l小时，可分布千全身组织和体液（脑脊液除外）。对氨基水杨酸钠主要在肝脏代谢，大部分转化成乙酰化物，从肾脏排出，肝、肾功能不良者慎用。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核杆菌有抑菌作用，抗菌谱窄，疗效较一线抗结核药差。其作用机制不清，一般认为是由千对氨基水杨酸钠可竞争性抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。细菌对该药亦可产生耐药性，但较链霉素轻。目前临床上主要与异烟阱和链霉素联合使用，延缓耐药性的产生，增加疗效。对氨基水杨酸钠不宜与利福平合用，因其可影响利福平的吸收。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝功能损害。本品水溶液不稳定，见光可分解变色，故应用时应新鲜配制，并在避光条件下使用。


药理学 乙硫异烟胺 乙硫异烟胺(ethionamide)是异烟酸的衍生物。单用易发生耐药性。不良反应较多且发生率高，以胃肠道反应常见，表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，患者难以耐受。故仅用千一线抗结核药治疗无效的想者，并且需联合使用其他抗结核药。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。 卷曲霉素 卷曲霉素(capreomycin)是多肤类抗生素，其抗菌机制是抑制细菌蛋白质合成。单用易产生耐药性，且与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性。临床用千复治的结核患者。不良反应与链霉素相似，但较链霉素轻。 环丝氨酸 环丝氨酸(cycloserine)通过阻碍细菌细胞壁的合成，对多种G乔0c-菌有抗菌作用，抗结核作用弱于异烟阱和链霉素。其优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。主要不良反应是神经系统毒性反应、\,J对岔}胃肠道反应及发热。临床用于复治的耐药结核杆菌患者，应与其他抗结核药联合使用。


药理学 三、新一代抗结核药利福定 利福定(rifand in)为我国首先应用于临床的人工合成利福霉素的衍生物，抗菌作用强大，抗菌谱广。其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。其抗菌机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现象，故不适用于后者治疗无效患者。一般情况下利福定与异烟阱、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产生。但通过临床的观察发现，它的稳定性差易改变晶形而失效，且复发率也较高，现已少用。 利福喷丁 利福喷丁(rifapentine)也是利福霉素的衍生物，抗菌强度为利福平的7倍。其特点为ti/2长，为26小时，每周只需给药2次。利福喷丁具有一定的抗艾滋病(AIDS)能力，应用前景较好。 利福布汀 利福布汀(rifabutin)化学名：4-N－异丁基螺眽唗利福霉素S，为紫红色结晶性粉末。极易溶于三氯甲烧，溶千甲醇微溶于乙醇，极微溶于水。本品是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗G十和G一菌的作用外，还有抗结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)的活性。


药理学 氮哩诺酮类 包括高剂量左氧氮沙星(;:::750mg/d汃莫西沙星及加替沙星。这组药物为MDR-TB核心方案的最重要组成部分，能显著改善成年人RR-TB及MDR-TB患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。 罗红霉素 新大环内酷类均有抗结核杆菌作用，罗红霉素(roxithromycin, RXM)是其中抗结核杆菌作用最强的一个，与异烟阱或利福平合用有协同作用，详见第四十一章。 四、抗结核药的应用原则 抗结核化学药物的使用是治疗结核病的主要手段。合理应用化疗药物，能提高药物疗效，降低不良反应。合理化疗是指早期、联合、适量、规律及全程用药。


药理学 四、抗结核药的应用原则 3.适量是指用药剂量要适当。药量不足，组织内药物难以达到有效浓度，且易诱发细菌产生耐药性使治疗失败；药物剂量过大则易产生严重不良反应而使治疗难以继续。4.坚持全程规律用药结核病的治疗必须做到有规律长期用药，不能随意改变药物剂量或改变药物品种，否则难以治疗成功。结核病是一种容易复发的疾病，过早地停药会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败。所以，规律全程用药，不过早停药是化疗成功的关键。轻症肺结核应持续治疗9~l2个月，中度及重度肺结核持续治疗l8~24个月，或根据患者的病情调整用药方案。 第二节抗麻风病药 砚类(sulfones)化合物是目前临床最重要的抗麻风病药，常用有氨苯砚(dapsone, DDS汃苯丙砚(solasulfone)和醋氨苯砚(acedapsone)。


药理学 氨苯讽氨苯砚(dapsone, DDS)是治疗麻风的首选药物。 【体内过程】口服吸收缓慢而完全，4～8小时血药浓度可达峰值。氨苯砚吸收进入体内后广泛分布于全身组织和体液，肝和肾中浓度最高，其次为皮肤和肌肉。此外，病变皮肤中的药物浓度又较正常皮肤高。药物在小肠吸收后通过肠肝循环重吸收回血液，故在血液中存留时间较长，tl/2为10~50小时，宜采用周期性间隔给药方案，以免发生蓄积中毒。氨苯砚可经胆汁排泄，亦可在肝脏内乙酰化后从尿中排出。［作用与应用】抗菌谱与磺胺类药相似。由于其抗麻风杆菌作用可被PABA拈抗，因此有人认为其抗菌机制可能与磺胺类相同。氨苯砚单用易产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。治疗时以小剂量开始直至最适剂量为止，一般用药3~6个月症状开始有所改善，细菌完全消失至少需1~3年时间，因此在治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。


药理学 氨苯讽氨苯砚(dapsone, DDS)是治疗麻风的首选药物。 ［不良反应】氨苯砚较常见的不良反应是溶血性贫血和发组，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者较易发生，其次为高铁血红蛋白血症。口服氨苯砚可出现胃肠道反应、头痛及周圃神经病变、药热、皮疹、血尿等。对肝脏亦有一定毒性，应定期检查血象及肝功能。此外，治疗早期或药物增量过快可引起＂砚综合征＂，表现为发热、不适、剥脱性皮炎、黄疽伴肝坏死、淋巴结肿大、贫血等。严重贫血、G-6-PD缺乏、肝肾功能不良，过敏者及精神病患者禁用。


药理学 第四十七章抗寄生虫药 寄生虫寄居宿主体内，引起寄生虫病，危害人类健康，是重要的公共卫生问题。寄生虫病可分为原虫病和蠕虫病，原虫病包括疤疾、阿米巴病和滴虫病等，蠕虫病包括血吸虫病、丝虫病和肠寄生虫病等。寄生虫感染可以是轻度、中度或重度感染，可导致胎儿或新生儿损伤，皮肤结节或皮疹，营养缺陷，以及造成眼、肺、心脏、中枢神经系统或肝脏的重大损伤甚至引起死亡。抗寄生虫药是能选择性地杀灭、抑制或排出寄生虫，用千预防和治疗寄生虫病的药物。这些药物不仅在治疗个体患者方面发挥着重要作用，而且通过与公共卫生防控措施相结合，仍是目前减少寄生虫感染及传播的重要手段。 第一节抗症药 疤疾是由疤原虫引起的雌性按蚊叮咬传播的寄生虫性传染病。临床以间歇性寒战、高热、继之大汗后缓解为特点。间日疤、卵形症常复发，恶性症发病急且症状严重，可短时期内引起贫血和多器官损害，是造成死亡的主要原因。抗疤药(antimalarial drugs)是防治疤疾的重要手段，但目前恶性疤原虫的耐药性日趋普遍，使临床治疗面临诸多挑战。


药理学 一、疤原虫的生活史及疤疾的发病机制 寄生于人体的疤原虫有4种，即间日症原虫、三日症原虫、恶性疤原虫和卵形疤原虫，分别引起间日疤、三日症、恶性疤和卵形症。三日疤原虫少见，卵形症原虫罕见。4种疤原虫的生活史基本相同，可分为人体内的发育阶段和雌性按蚊体内的发育阶段（图47-1)。抗疤药可作用千疤原虫生活史不同环节，用千治疗或预防症疾。1人体内的发育分为肝细胞内发育和红细胞内发育两个阶段。(1)红细胞外期：受感染的雌性按蚊刺吸人血时，子抱子随唾液进入人体，随血流侵人肝细胞发育、裂体增殖，形成可产生数以万计裂殖子的裂殖体。此期无临床症状，为症疾的潜伏期，一般为10~14天。间日疤原虫和卯形症原虫有一部分子抱子侵入肝脏后，可进入数个月或1年余的休眠期称为休眠子，可再被激活，成为良性疤治疗后复发的根源。恶性疤原虫和三日疤原虫无休眠子，无此类型的复发现象。


药理学 一、疤原虫的生活史及疤疾的发病机制 (2)红细胞内期：红细胞外期的裂殖子胀破肝细胞释出，进入血流侵入红细胞，经滋养体发育成裂殖体，并破坏红细胞，释放裂殖子、疤色素及其他代谢产物，刺激机体引起寒战、高热等症状，即疤疾发作。释放出的裂殖子可再侵入其他正常红细胞，如此反复循环，可引起临床症状反复发作。临床症状发作的间隔时间：间日疤约48小时，恶性疤36~48小时，三日疤约72小时。2按蚊体内的发育按蚊在刺吸疤原虫感染者血液时，红细胞内发育的各期疤原虫随血液入蚊胃，仅雌、雄配子体能继续发育，两者结合成合子，进一步发育产生子抱子，移行至唾液腺内，成为感染人的直接传染源。 二、抗疤药的分类 1.主要用于控制症状的药物代表药为氯哇、奎宁、甲氮哇、青嵩素等，均能杀灭红细胞内期裂殖体，控制症状发作和预防性抑制症疾症状发作。2.主要用千控制远期复发和传播的药物代表药为伯氨哇，能杀灭肝脏中休眠子，控制疤疾的复发；并能杀灭各种疤原虫的配子体，控制症疾传播。3.主要用于病因预防的药物代表药为乙胺啼唗，能杀灭红细胞外期的子袍子，发挥病因性预防作用。


药理学 三、常见的抗疤药（一）主要用于控制症状的药物氯哇三』：（CH山—N---：:: 氯哇(chloroquine)是人工合成的4－氨基哇琳类衍生物。［体内过程】口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时，抗酸药可干扰其吸收。血浆蛋白结合率为55%；分布广泛，在肝、脾、肾、肺中的浓度高千血浆浓度达200-700倍。在红细胞中的浓度为血浆内浓度的l0~20倍，被症原虫侵入的红细胞内的氯哇浓度，比正常的高约25倍。在肝脏代谢，其主要代谢产物去乙基氯哇仍有抗疤作用。70％原形药物及30％代谢产物从尿中排出，酸化尿液可促进其排泄。tl/2为50小时，后遗效应持续数周或数月。 【药理作用与临床应用］


药理学 【药理作用与临床应用］ (1)抗疤作用：氯哇对各种疤原虫的红细胞内期裂殖体均有较强的杀灭作用，能迅速、有效地控制疤疾的临床发作；但对子抱子、休眠子和配子体无效，不能用于病因预防以及控制远期复发和传播。氯哇具有在红细胞内尤其是被疤原虫入侵的红细胞内浓集的特点，有利千杀灭症原虫，具有起效快、疗效高的特点。通常用药后24~48小时内临床症状消退，48~72小时血中疤原虫消失。药物大量分布于肝、肺等内脏组织，缓慢释放入血，加之在体内代谢与排泄缓慢，故作用持久。氯嗤的抗疤作用机制复杂，尚未完全阐明。氯哇在中性pH时不带电荷，能自由进入疤原虫的溶酶体；进入溶酶体后，其酸性pH环境使氯嗤发生质子化，不能再穿透出胞膜，因而浓集于疤原虫内。氯嗤在高浓度时可以抑制蛋白、RNA和DNA的合成，但这些效应不太可能涉及其抗疤作用。氯嗤的抗疤作用主要是通过抑制疤原虫对血红蛋白的消化，作用千血红素的处置，减少症原虫生存必需氨基酸的供应。氯哇也能抑制血红素聚合酶活性，使有毒的血红素转化为疤色素受阻，从而减少对人体伤害。


药理学 【药理作用与临床应用］ (2)预防性给药：氯嗟能预防性抑制疤疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。(3)抗肠道外阿米巴病作用：氯哇在肝脏中的浓度高，能杀灭阿米巴滋养体。可用千初始使用甲硝嗤治疗失败的阿米巴肝脓肿患者，详见本章第二节。(4)免疫抑制作用：大剂量氯嗤能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。［耐药性］世界大部分地区的恶性疤原虫对氯哇产生耐药性，间日疤原虫对其耐药性也逐渐增多。恶性疤原虫的耐药性可能与氯哇抗性转运体PfCRT的突变相关。某些药物可逆转氯哇的耐药性，包括维拉帕米，地昔帕明和氯苯那敏，但其临床价值尚未确定。【不良反应与注意事项］氯哇用千预防用途时，不良反应罕见。当稍大剂量用于治疗疤疾急性发作时，不良反应偶尔发生，包括恶心、呕吐、头晕、目眩以及荨麻疹等，餐后服用可减少副作用的发生。大剂量应用时可导致视网膜病，应定期进行眼科检查。大剂量或快速静脉给药时，可致低血压；给药剂量过大可发生致死性心律失常。目前认为孕妇和儿童使用氯嗤是安全的。 奎宁 奎宁(quinine)为奎尼丁的左旋体，是从金鸡纳树皮中提取的一种生物碱。


药理学 奎宁 ［体内过程］口服吸收迅速完全。蛋白结合率约70%。吸收后分布千全身组织，以肝脏浓度最高，t,12为8.5小时。奎宁千肝中被氧化分解，迅速失效，其代谢物及少量原形药经肾排出，服药后15分钟即出现千尿中，24小时后几乎全部排出，故奎宁无蓄积性。［药理作用与临床应用】本药对各种疤原虫的红细胞内期裂殖体均有杀灭作用，能有效控制临床症状；对红细胞外期疤原虫和恶性疤的配子体无明显作用。其抗疤机制和氯嗤相似，与抑制血红素聚合酶有关，但在症原虫中浓集不及氯嗤。由于氯哇耐药性的出现和荽延，奎宁成为治疗恶性疤的主要化学药物。奎宁有减弱心肌收缩力、兴奋子宫平滑肌、轻度的阻断神经肌肉接头和微弱的解热镇痛作用。【耐药性】疤原虫对奎宁的耐药和氯嗤相似，通过增加P-糖蛋白的表达，促使药物从疤原虫中排出。


药理学 奎宁 【不良反应与注意事项］奎宁口服味苦，刺激胃黏膜，引起恶心呕吐，顺应性差。血浆浓度超过30-60µmoVL时可引起金鸡纳反应(cinchonism)，表现为恶心、头痛、耳鸣、脸红、视力减退等，停药一般能恢复。用药过量或静脉滴注速度过快时，可致低血压、心律失常和严重的中枢神经系统紊乱如澹妄和昏迷。因而，奎宁静脉滴注时应慢速，并密切观察患者心脏和血压变化。奎宁可刺激胰岛素释放，疤原虫可消耗葡萄糖，严重恶性疤患者可发生低血糖反应甚至昏迷。应与脑型疤昏迷和低血糖昏迷相鉴别。奎宁用于治疗疤疾时很少发生急性溶血性贫血伴肾衰竭（黑尿热）。 奎宁对妊娠子宫有兴奋作用，故孕妇忌用，月经期慎用。 其他罕见的不良反应有：血恶病质（尤其血小板减少）和超敏反应。 一，一甲氮哩 甲氮哇(mefloquine)是由奎宁经结构改造而获得的4－嗤啾－甲醇衍生物。


药理学 一，一甲氮哩 甲氛嗤对间日疤原虫和恶性症原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用。用于控制症状，起效较慢。主要用于耐氯哇或对多种药物耐药的恶性疤，常与乙胺啼唗合用可增强疗效、延缓耐药性的发生。该药的半衰期较长（约30天），用于症状的抑制性预防，每两周用药一次。一些地区尤其是东南亚巳出现抗甲氛嗤的恶性疤原虫株。甲氪哩用于控制急性发作时，半数患者发生胃肠道反应。可出现一过性中枢神经精神系统毒性，如眩晕、烦躁不安和失眠等，很少引起严重的神经精神系统反应。孕妇、两岁以下幼儿和神经精神病史者禁用。 咯萦唗 咯萦唗(malarid in e)是苯并萦唗的衍生物，为我国研制的一种抗疤药。对红细胞内期疤原虫有杀灭作用，对耐氯哇的恶性症也有效。可用于治疗各种类型的症疾，包括脑型疤。治疗剂量时不良反应轻微而少见，表现为食欲减退、恶心、头痛、头晕、皮疹和精神兴奋等。