临床药理学 9.药效评定标准依据药物治疗不同疾病的特点进行判定。第七章药物的临床研究 10.患者的依从性患者依从性最重要的一点是按规定服药。依从性＝实际用药量／理论处方量xlOO%，依从性按<80%、80%-120%、>120％分类计算各药组不同随访时间点的依从性及最后总的依从性，对各组的依从性进行比较分析，在80%～l20％为依从性好；＜80％和＞120％为依从性差。11.安全性评估临床试验中不良事件包括临床不良反应与化验异常两部分。不良反应常分为A,B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由千与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。(1)不适表现：用药后每次就诊或随访时应观察和记录患者可能发生的不适表现，若发生不适，应补充询问该项不适的发生时间、严重度、频度、持续时间、采用措施与结局。(2)实验室检查：试验前和试验后不同阶段分别对实验室指标进行检查。(3)意外事件：记录患者在试验期间发生的意外事件，如脑血管意外、车祸、死亡等。(4)相关性：试验医生对不良事件分析与受试药物的关系。评价不良事件与药物是否有关的标准分1~5共五级：l＝与药物有关，有合理的时间顺序，从体液或组织内测得的药物浓度获得证实，符合受试药的反应特点，停止用药即可改善或再次用药又发生，不能由患者的疾病所解释；2＝很可能与药物有关，有合理的时间顺序，符合受试药物已知的反应特点，并经停药证实，但未经再给药证实，患者的疾病不能解释；3＝可能与药物有关，有合理的时间顺序，可能符合或不符合已知的反应方式，可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释；4＝可能与药物无关，时间顺序合理，与受试药物不良反应不符，不能用疾病来解释；5＝与药物无关，不良反应很可能是由受试药物以外的其他因素引起。1、2、3计为本药的不良反应。不良反应发生率＝不良反应例数／总例数x lOO%。若发生严重不良反应，应立即停药，尽快与申办者联系，揭盲后对症处理。


临床药理学 9.药效评定标准依据药物治疗不同疾病的特点进行判定。第七章药物的临床研究 12观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统计学中常将观察指标称为变量(variable)，分为测量指标和分类指标。观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据，不允许随意修改。主要指标和次要指标：主要指标又称目标指标或终点指标，是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标。通常主要指标只有一个。次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标。次要指标数目也应当有限。另外还有复合指标、总体评价指标和替代指标等。


临床药理学 9.药效评定标准依据药物治疗不同疾病的特点进行判定。第七章药物的临床研究 2.统计分析集在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：心使偏倚达到最小；＠控制I类错误的增加。根据意向性分析(intention-to-treat,IIT)原则，主要分析应包括所有随机化的受试者，常采用全分析集进行分析。全分析集(full analysis set, FAS)是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想受试者集。受试者的＂符合方案集”(per-protocol, PP)，亦称为“可评价病例＂样本。它是全分析集的一个子集。安全性数据集(safety set, SS)应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。3.统计分析方法一般可概括为以下几个方面：(l)描述性统计分析：一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。(2)参数估计、可信区间和假设检验：参数估计、可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。试验方案应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型，同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧。


临床药理学 9.药效评定标准依据药物治疗不同疾病的特点进行判定。第七章药物的临床研究 4.统计分析报告统计分析报告是提供给主要研究者撰写临床试验总结报告的素材。统计分析报告的格式和内容应参考《药物临床研究总结报告的形式与内容指导原则》，生物统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析报告。 三、皿期临床试验 皿期临床试验是扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。皿期临床试验的设计原则及要求一般应与Il期临床试验一致，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 四、W期临床试验 W期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察(postmarketing surveillance)，是新药临床试验的继续，其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应（注意罕见不良反应），评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。


临床药理学 四、W期临床试验 W期临床试验包括以下内容：1.扩大临床试验针对主要适应证进行临床试验，对新药的安全有效性提供进一步评价报告。试验例数要符合新药审批要求，试验单位应考虑具有不同地理环境及民族分布的地区。2.特殊对象的临床试验新药上市后在其安全有效性基本肯定的条件下，应针对小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者等特殊对象的不同情况，设计随机对照的临床试验，对新药的安全有效性做出评价，并为临床提供合理使用的治疗方案。3补充临床试验上市前临床试验考察不全的新药在试生产期应按新药审批时提出的要求补充临床试验，如补充适应证的安全有效性观察等。4.不良反应考察药物的不良反应由于发生率有高有低，一些发生率较低的不良反应不易在新药的Il皿期临床试验中被发现，需在W期临床试验期间继续进行考察，并且在W期临床试验结束后应继续纳入药物不良反应监察计划内，进行长期的监察。 五、生物等效性试验 生物等效性(bioequivalence,BE)试验，是指用生物利用度研究的方法，以药动学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。


临床药理学 （一）生物利用度的概念 生物利用度(bioavailab山ty)是指药物吸收入血液循环的程度和速率。药物的吸收程度或吸收量可以通过测定给药后的AUC来估算，AUC越大，表示吸收越完全，药物的吸收速率通常可由测定服药，＇，归f}｝后所能达到的Cmux及达到Tmax来评价。AUC、cmax和T,nax三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标。除了血药浓度，生物利用度也可用尿中药物浓度－时间曲线来确定。1人体生物利用度试验的目的心指导药物制剂的生产；＠指导医生合理用药；＠寻求新药无效或中毒的原因；＠为评价药物处方设计的合理性提供依据。2人体生物利用度试验的意义少有利于评价仿制新药的生物等效或者不等效；＠观察食物对药物吸收的影响；＠观察一种药物对另一种药物吸收的影响；＠观察年龄及疾病对药物吸收的影响；＠评价药物的“首过效应”;＠观察药物相互作用。


临床药理学 （一）生物利用度的概念 生物利用度包括相对生物利用度和绝对生物利用度，可以用下式表示：相对生物利用度＝待测试品的AUC／相同剂量参比品的AUC绝对生物利用度＝待测试品非静脉途径的AUC／相同剂量静注的AUC(3)由多剂量给药估算生物利用度，一种药物以相同剂量的多次给药，血药浓度将达稳态，此时药物的消除速率与给药速度相等。稳态时在两次剂量间隙期间，体内药物消除的量等千可被利用的剂量，所以在间隔期间的AUC等于单剂量时的AUC。(4)以多剂量给药时的尿液排泄量计算生物利用度，一种药物制剂以相同的剂量多次给药达到稳态时，在两次给药间隔内收集尿样，计算尿药排泄量，该值等千单剂量给药后收集的尿液排泄总量。(2)药理效应法：利用某些药理学指标（如测定体温、血压、眼内压等，也可连续或定时记录药物引起生理变化的生物信号，如心电图、心音图、肌电图等），将效应强度分级定量，来评价生物利用度。一般药动学法比药理效应法敏感。


临床药理学 （一）生物利用度的概念 5.影响生物利用度的因素CD剂型因素：包括药物理化性质，辅料、附加剂的性质等，一般常用口服剂型的生物利用度顺序：溶液剂＞混悬液＞胶痪剂＞片剂＞包衣片剂。©生理因素。＠食物因素：食物对口服药物的吸收有着广泛的影响，食物可增加、减少或延缓药物吸收，如普萦洛尔普通片与食物同服，可使生物利用度增加70%，而食物对普萦洛尔缓释剂的吸收无明显影响。（二）单剂罣给药的人体生物利用度试验试验设计注意以下几点：1.选择健康成年志愿者除一些特殊新药外，一般选择健康成年男性；选择标准与上述药动学相同。2随机交叉试验（双交叉试验设计）为了消除个体差异，人体生物等效性必须采取随机交叉试验或双交叉试验设计。3标准参比制剂标准参比制剂的安全性和有效性应该合格。选择标准参比制剂的原则：绝对生物利用度选择静脉注射剂作为参比制剂；相对生物利用度选用在国内外已上市的该药物合格剂型作为参比制剂，只有在国内外没有相应的合格制剂时，才考虑选用其他类型的制剂作为参比制剂。原则上不应用原料作为参比制剂，选择哪类参比制剂，均需说明理由。


临床药理学 （一）生物利用度的概念 4应在空腹状态下给予待测药物和标准制剂原则上应隔夜空腹10小时以上，服药后禁食2小时。在某些特殊情况下，只要有充分的科学依据，亦可同意不禁食的生物利用度试验。5服药剂量选择给予受试者标准参比制剂和受试制剂的剂量，一般与该制剂的临床剂量一致。有时因血药浓度检测方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但不得超过安全剂量；不能用等剂量时应说明原因，在计算生物利用度时应作剂量调整。 6取样时间的长度和血样采取的频度与上述药动学相同。 7清洗期两次给药或两个研究周期之间的间隔，即“洗净”时间(wash out period)，必须至少为活性药物或代谢产物消除半衰期的5倍以上。（三）多剂量给药的人体生物利用度试验1在下列倩况下应考虑采用多次给药以评价两种制剂的生物等效性O两种制剂的吸收程度没有显著差异，但吸收速率有较大不同；＠单次给药的结果表明该药的生物利用度有极显著的个体间差异超）单次给药后血中活性药物及代谢产物的浓度太低，以致不能被精确地分析定量；＠所试制剂或新药为控释制剂；＠具有非线性动力学特性的药物。


临床药理学 6取样时间的长度和血样采取的频度与上述药动学相同。 的速率和程度；取样点最好安排在不同天的同一时间，以抵消时辰因素对药动学的影响，便于比较，在达稳态后，在某一间隔内，采取足够点的血样（基本参照单剂量的采样点），测定该间隔内稳态血药浓度，计算有关的药动学参数。6.多剂量稳态试验研究应提供下列数据少各受试者的血药浓度和平均血药浓度－时间数据；＠各受试者的谷浓度、峰浓度和平均血药浓度；＠各受试者的血药浓度峰值时间和平均值；＠各受试者的稳态AUC、稳态血药浓度均值(C"'), C.,=AUC~l t,t为给药间隔时间；＠各受试者波动系数(fluctu auon mdex, Fl),FI=2(C,nax-C,mn)/(C,nux+Cml',)；＠对确认为具有非线性动力学特征药物还应进行高、低剂翟药动学研究；＠临床观察结果：不良反应的发生情况，受试者终止试验的情况和理由。


临床药理学 6取样时间的长度和血样采取的频度与上述药动学相同。 （四）多种制剂生物利用度比较试验1随机交叉试验（双交叉试验设计）对两个制剂，即一个为受试制剂，另一个为参比制剂，通常采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。2.3x3拉丁方式对于3个制剂，即两个受试制剂和一个参比制剂，此时宜采用3制剂、3周期的二重3x3拉丁方式试验设计。同样每个周期之间的清洗期通常为1周或2周。3平行对照设计试验在交叉试验设计中，长半衰期药物清洗期要足够长；如果交叉试验设计有困难，可采用平行组设计；样本采集时间要足够，确保胃肠转运和药物吸收的完成；体内分布和清除变异小的药物，可使用AUC。一721，代替AUC。一1和AUC。一～。


临床药理学 6取样时间的长度和血样采取的频度与上述药动学相同。 4.高变异药物生物等效性试验方法个体内变异大于30％者为高变异药物。对于高变异药物生物等效性评估，在试验设计上可以考虑：心多剂量研究，特别是对千具有非线性药动学特征的药物，在稳态时进行研究，较之单剂量研究可以减少个体内变异；＠重复测量设计，利用重复测量方法可以评价药物药动学特征的个体内变异，还可减少受试者例数；＠稳定同位素研究，可以减少受试者人数，但在技术操作上比较困难；＠成组序贯研究，可以使用其中分析方法作统计处理，根据情况适当调整显著性水平，必要时按追加受试者设计。


临床药理学 （五）生物等效性评价方法生物等效性评价方法有三种 1平均生物等效性(average BE, ABE)以受试药和参比药的生物利用度参数平均值为考察指标的生物等效性评价方法一般称为ABE方法。缺点在于：只考虑参数平均值，未考虑变异及分布；不能保证个体间生物利用度相近。＼1平所订2.总体生物等效性(population BE, PBE)指两制剂有关的概率分布函数是相同的；人群使用受试药物与使用参比药物所得效应，不仅其平均值相同，而且效应的变异度相同，即两总体的边缘分布相同。PBE虽然保证其边缘分布相同，但对每个个体而言，使用受试药物与使用参比药物所得效应不一定相同。3.个体生物等效性(individual BE, IBE)如果受试药与参比药的生物利用度在“大多数”个体”充分接近＂，那么这两种制剂是个体生物等效的。对每个个体而言，使用受试药物与参比药物所得效应值接近。（六）生物等效性研究的常用方法FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法和体外研究方法。


临床药理学 （五）生物等效性评价方法生物等效性评价方法有三种 1.药代动力学研究方法即获得与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如AUC、C,nax、T,nnx等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。2.药效动力学研究方法在无可行的药代动力学研究方法评价生物等效性时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应－时间曲线(effect-time curve)与参比制剂比较来确定生物等效性。3临床比较试验方法当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。4.体外研究方法一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，若能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属千高溶解度、高渗透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效性。


临床药理学 （五）生物等效性评价方法生物等效性评价方法有三种 第三节上市后药品再评价一、药品上市后再评价的意义药品上市后再评价是指根据药学最新理论和技术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品作出科学的评议和估计。药品上市后并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在全社会范围内对其进行更深入的研究条件。新药上市前要经过一系列严格的临床前研究和临床研究后才能够被批准上市。但有一定局限性，如病例数较少、研究时间短、试验对象年龄范匪窄、用药条件控制较严等，导致一些发生频率较低药品不良反应(ad verse drug reaction,ADR)和一些需要较长时间应用才能表现出来的ADR、药物相互作用、更多人群应用的有效性等均难以发现。而上市后临床用药情况则是复杂和多样的。因此为了确保药品使用的安全性和有效性，有必要对上市后的新药进行再评价。


临床药理学 （五）生物等效性评价方法生物等效性评价方法有三种 (1)通过再评价可以发现新药上市前未发现的风险因素。通过对上市后药品AD R监测，对出现A DR原因进行药品和非药品两方面因素进行分析、调研以及评价，可以发现存在千药品生产环节、流通环节和使用环节的风险信号，可以为药品监管部门制定相关监管政策提供依据。(2)再评价工作还可鼓励创新药物的研究与开发，比如一些上市新药可以进行二次研发和开发，增加适应证。(3)从企业自身发展的意义上讲，进行再评价的企业，对其生产的产品可以有更加清晰的认识，取得大样本资料，以便产品更广泛的被接受和使用，降低企业药品风险管理。 二、药品上市后再评价与W期临床试验区别 药品上市后再评价与临床W期试验都在药品批准上市后进行，但二者既有共性，又有区别。共同点是都是新药上市后应用研究。目的都是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊入群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。可以积累大规模的临床试验数据，提供循证医学依据，更好地指导患者用药，促进市场推广。


临床药理学 二、药品上市后再评价与W期临床试验区别 二者不同是：心药品再评价是指国家药品监督管理部门依照法定程序，根据药品ADR监测结果和研究资料，进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程。药品上市后再评价样本量没有明确要求，且上市药品均可参与再评价，而W期临床试验明确规定样本量需2000例以上，适用于依据注册管理办法新药一类和二类，试验结果数据作为申请再注册重要依据。＠药品上市后再评价和临床W期试验的评价范围不同，上市后再评价则不仅仅局限千考察扩大应用人群后疗效和不良反应的临床评价，还应包括多个方面，如药物经济学评价、根据药品临床使用情况，还可对除药品之外的药学因素，包括原料制备生产工艺、制剂工艺以及其他非临床研究内容进行再评价。因此，上市后再评价的范围既包括临床再评价也包括非临床再评价内容。


临床药理学 二、药品上市后再评价与W期临床试验区别 W期临床试验可以认为包含在上市后再评价体系中。具有以下几个特点：心W期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应证或某些试验对象进行小样本随机对照试验；＠W期临床试验病例数按国家食品药品监督管理局规定，要求＞2000例；＠W期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考I1期临床试验的设计要求。 三、药品上市后再评价主要内容 药品上市后再评价涉及临床医学、药物流行病学、药物遗传学、药剂学、药理学、药物经济学及药物政策多方面的知识。一般来说主要分为以下六种形式开展：W期临床试验、循证医学研究、真实事件研究、中药保护试验、药物经济学评价、仿制药一致性评价。 (—)W期临床试验W期临床试验不良反应监察有以下几种 1一般性监察在W期临床试验中与疗效观察同时进行不良反应观察。临床设计时应把不良反应监察内容与观察指标包括进去，对不良反应评定标准、记录方法均应事先设计好。2重点监察对某种已肯定的不良反应或某种不能肯定的不良反应均可作为重点监察。


临床药理学 (—)W期临床试验W期临床试验不良反应监察有以下几种 3.个例监督研究在上市后药物不良反应监察中，个例监督研究(case control stud y)是一种研究药物与某种药源性疾病之间关系的较好方法。4.群体流行病学调查研究在广泛应用上市新药的地区或若干个医疗单位中进行流行病学调查研究。调查内容根据需要确定，如调查新药的疗效、不良反应、与其他药物联合应用情况、用量、疗程、处方量等。流行病学调查可获得新药上市后临床应用的一般情况，与其他药物相互关系，以及地区之间、单位之间该新药使用量的消长情况等。 （二）循证医学 循证医学(Evidence based medicine, EBM)是遵循科学证据的临床医学。循证医学提倡将临床医师个人临床实践、经验与客观的科学研究证据结合起来，将最佳的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。循证医学对我国中医药走向国际市场起到了积极地推动作用。目前我国有部分中药通过循证医学研究确认其临床有效性和安全性，并受到国际的认可。


临床药理学 （三）中药保护临床试验 中药保护临床试验是针对已经上市的药品进行的临床试验，其目的旨在加强中药品种保护管理工作，突出中医药特色，鼓励创新，保证中药品种保护工作的科学性、公正性和规范性。2009年02月03日，国家食品药品监督管理局发布了《中药品种保护指导原则》，提高保护品种门槛，明确初次保护申请中药品种申报资料应能说明申报品种的可保性，并能客观全面地反映中药品种生产工艺、质量研药物经济学是经济学的一个分支，是运用经济学原理和方法，结合临床各专业学科、临床流行病学和生物统计学等多学科原理和方法，确定、测量、赋值和比较分析不同药物干预方案间或药物干预与其他干预方案（如手术治疗）的成本与结果（效益或效用）的学科。药物经济学评价是药物经济学研究最主要的研究内容，其目的是从社会和群体角度，研究如何合理选择和利用药物，如何利用有限的资源使经济和社会效益最大化。实践证明药物经济学对国家卫生决策、药品决策（如基本药物筛选、医疗保险药品目录制定、非处方药物遴选等）、药品研发和市场开发以及临床用药决策都有重要作用，药物经济学评价常用分析方法有三种：成本－效果分析、成本效益分析和成本－效用分析。


临床药理学 （三）中药保护临床试验 新医改方案中提出了“对新药和专利药品逐步实行上市前药物经济性评价制度”。这意味着新药的审批、药品定价都将引入药物经济学理念。如对研发过程中的新药进行监控，到一定阶段后进行药物经济学评价，以决定是否进一步追加投入。如果药物开发成功，也上市了，但却缺乏药物经济学价值，难以替代现有市场上的药品，那这个药物开发就失去了上市的意义，意味着更大的损失。目前，三分之一上市产品因为出现上述间题而不成功。


临床药理学 （五）真实事件研究 一般认为临床随机对照试验(randomi zed controlled trial, RCT)作为评价药品上市的方式之一，控制条件过千苛刻，如目标入群范围窄，样本量小，研究时间短，不能有效挖掘出药品潜在的一些特性。在欧洲和北美，相关研究人员组织开展了一些真实世界研究(real world study, RWS)，包括观察性设计横断面设计和队列设计等。RWS受到越来越多医学研究者关注。所谓RWS是指试验数据来源于实际医疗环境，不仅仅局限在临床试验，如研究数据可以来源于门诊、住院、检查等，数据类型可以是试验数据、病历数据、检验数据等。与RCT相比较，真实世界研究可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者；可以在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化，同时用多种措施；允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量而不是按照计划书确定剂量，从而精确地满足患者的需要；可以设定更长研究期限以测量干预措施的远期效益和风险，使研究证据有更强的外推性，更具临床实用价值。


临床药理学 （六）仿制药一致性评价 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致水平。为了提高仿制药质量，2016年05月26日CFDA发布了关于落实《国务院办公厅关千开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，明确指出化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价；凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。


临床药理学 一致性评价的研究内容主要包括： 1开展比对研究药品生产企业须以参比制剂为对照，开展一致性评价，包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第87号）的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。2.进行程序备案开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（食品药品监管总局公告2015年第257号）规定的程序备案，按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（食品药品监管总局通告2016年第61号）等的有关要求进行试验研究。3对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种清况处理：CD如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则要求开展试验研究；＠如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。


临床药理学 l.药物临床试验分期及各期的目的和意义是什么？ 6.药品上市后再评价的研究内容是什么？'7.药品上市后再评价与W期临床试验的区别是什么？ 参飞吾茂： l药品注册管理办法（修订稿）．国家食品药品监督管理总局，20172药物临床试验质量管理规范（修订稿）．国家食品药品监督管理总局，20163药物临床试验的生物统计学指导原则国家食品药品监督管理总局，20164.国家食品药品监督管理总局总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质温和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号）（魏伟）


临床药理学 参飞吾茂： 药品注册是国家实施药品监督管理的重要环节，是国家实行药品上市许可持有人制度的基本措施。我国于1985年7月正式实施《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》），是我国药品监督管理步入法制化轨道的重要标志。2017年《药品管理法》经再次修改，进一步强化了我国药品监督管理的法律基础，对提高我国药品研究、生产、流通和使用全过程的监督管理水平发挥着重要的指导作用。根据《药品管理法》制定的《药品注册管理办法》，为依法实施药品注册，保证上市药品的安全性有效性和质量可控性奠定了法规基础。我国实行的基本药物政策和药品分类管理政策，是国家保障广大民众享有基本医疗服务，提高合理用药水平的重要措施。早在20世纪90年代，我国就开始着力推进医药卫生体制改革与发展，明确规定在我国建立并完善基本药物制度以及处方药与非处方药分类管理制度。这些药品管理制度的建设和实施，已成为我国保障民众基本医疗，促进临床合理用药，整体提高国家医药卫生水平的重要保证。第一节药品的定义与药品的注册分类一、药品的定义《药品管理法》关千药品的定义是：＂药品，是指用千预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质”。这一定义适用千中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。关于新药的概念，从药学观点出发，系指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。2015年8月国务院发布《关千改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，从鼓励研究和创制新药、加强药品监督管理出发，将新药由“未曾在中国境内上市销售的药品“调整为“未在中国境内外上市销售的药品”。根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。2016年3月国家食品药品监督管理总局发布《化学药品注册分类改革工作方案》，进一步明确规定，创新药”指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品”，改良型新药”指在巳知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。在新药概念中强调以临床价值为导向的药物创新，有利于促进我国医药产业发展，满足民众用药需求，同时依法实施药品的监督管理。


临床药理学 参飞吾茂：  二、药品的注册分类 我国《药品注册管理办法》根据药品的性质及我国临床用药实际种类，将药品分成化学药品、生物制品、中药与天然药物三大类别。各大类药品又分别按照不同类型药物研究开发的成熟程度，即对所研制药品的药学特性、药理毒理性质及临床特性的认知状况，该类型药品在国内外上市销售情况以及是否已有国家药品标准作进一步分类。 （一）化学药品的注册分类 根据药物研究开发的成熟程度以及在国内外上市销售情况，化学药品注册分类可分为创新药、改良型新药和仿制药。具体分为以下五类：1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。包括：2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或者对已知活性成分成酕，或者对已知活性成分成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、鳌合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。


临床药理学 （一）化学药品的注册分类 2.2含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。2.3含有巳知活性成分的新复方制剂，且具有明显临床优势。 2.4含有已知活性成分的新适应证的制剂。 3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。即具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效致。即具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。5类：境外上市的药品申请在境内上市。包括：5.1境外上市的原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。5.2境外上市的非原研药品（包括原料药及其制剂）申请在境内上市。


临床药理学 2.4含有已知活性成分的新适应证的制剂。 其中，注册分类l为创新药，是含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，在其化合物创新基础上强调应当具有明确的临床价值。注册分类2为改良型新药，是在已知活性成分基础上进行优化，”已知活性成分”是指”已上市药品的活性成分”。此外，注册分类2.3中不包括“含有未知活性成分的新复方制剂＂。这类新药强调应比原品种具有明显的临床优势。注册分类l、2类别药品按新药申请注册。注册分类3、4为仿制药，仿制药指仿制已上市原研药品的药品。注册分类3是仿制境外已上市境内未上市原研药品，注册分类4是仿制境内巳上市原研药品，强调仿制药品应与原研药品的质量和疗效一致。注册分类3、4类别药品均按照仿制药的程序申请注册。注册分类5指境外上市的药品申请在中国境内上市，即进口药品，分为原研药品和非原研药品两类。注册分类5类别药品，按照进口药品的程序申报。 （二）生物制品的注册分类 生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制剂、免疫调节剂、诊断制品等。


临床药理学 （二）生物制品的注册分类 生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品两类。预防用生物制品是指用于传染病或其他疾病预防的细菌性疫苗、病毒性疫苗、类毒素等人用生物制品。治疗用生物制品是指采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肤及其衍生物，包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等；也包括从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；以及基因治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品、微生态制品等生物制品。按照药品管理的体外诊断试剂，包括用于血源筛查的体外诊断试剂和采用放射性核素标记的体外诊断试剂。第八章药品的注册与管理按照产品成熟度不同，生物制品注册分类可分为：新型生物制品、改良型生物制品、生物类似药。


临床药理学 具体分类如下：将预防用生物制品分为以下五个类别： 1类：新型疫苗：指境内外均未上市的创新疫苗。在境内外已上市制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗，与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗，境内外已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗，更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞基质生产的疫苗，DNA疫苗，应当按照注册分类l类申报。2类：改良型疫苗：指对境内已上市疫苗产品进行改良创新，使新产品具有重大技术进步和（或）具有显著临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗。包括：2.1疫苗实体的改变，例如灭活疫苗或减毒活疫苗已上市，申报基因重组疫苗；减毒活疫苗已上市申报灭活疫苗等。2.2基千重大技术改进的疫苗，包括疫苗菌毒种／生产工艺／制剂处分等的改进。如，由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组分疫苗等；采用新的菌毒株、细胞基质或表达体系的疫苗；改变已上市结合疫苗的载体；改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法），采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。 2.3改变佐剂或采用新佐剂的疫苗。 2.4改变给药途径或改变剂型，且新的给药途径或剂型具有显著临床意义。


临床药理学 2.3改变佐剂或采用新佐剂的疫苗。 分组成的新复方制剂，在境内外已上市制品基础上，改变氨基酸序列、改变蛋白质高级结构和多聚体形态的，改变翻译后修饰，或者对产物进行化学修饰（包括PEG化偶联修饰等）的，应当按照注册分类1类申报。全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品（例如创新机理、新载体、新靶细胞等），应当按照注册分类l类申报。2类：改良型生物制品：指在境内外已上市制品基础上，对其制剂水平的结构（如影响释放和生物利用度的粒径及其分布、包合、聚合结晶等制剂技术产生的结构改变）剂型、处方工艺、给药途径等进行优化，对适应证进行增加、优化或者用药入群的增加（如增加儿童、老年人用药人群）；或者首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取技术等）、与境内外已上市制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。


临床药理学 2.3改变佐剂或采用新佐剂的疫苗。 在境内外已上市制品基础上进行改进的基因治疗和细胞治疗类生物制品，应当按照注册分类2类申报。除了儿童用药的外推之外，改良型新生物制品应当具有明显临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著的改进。3类：境外上市境内未上市的生物制品：若原研药／参照药仅在境外上市，申请入按生物类似药研发的生物制品可按此类别申报临床试验申请；不能按生物类似药技术要求进行研制申报的，申请人应根据制品情况按照注册分类1类或者2类申报临床试验申请。注册分类3的生物制品应当在其原研药／参照药获得境内临床试验批准后方可开展临床试验。完成临床试验后，根据当时情势按照适宜的注册分类提交上市申请。


临床药理学 4类：境内已上市的生物制品。包括：4.2不能按生物类似药技术要求进行研制申报的生物制品。5类：进口生物制品：根据其成熟程度分为上述同样4种情形。申报。 此外，按照药品管理的体外诊断试剂注册分类，将治疗用生物制品分为以下两个类别：1类：新型体外诊断试剂：相对被测定标志物而言，国内尚没有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。2类：国内已有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。3类：进口体外诊断试剂：根据其成熟程度分为上述同样2种情形。3.1新型体外诊断试剂。3.2国内已有用于血源筛查上市的体外诊断试剂。（三）中药、天然药物的注册分类在药品注册分类中，中药是指在我国中医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂；天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。根据中药和天然药物研究开发的成熟程度、国家药品标准中收载及上市销售情况，中药、天然药物注册分类可分为创新药、改良型新药、同方类似药及古代经典名方。具体分为以下五个类别：1类：创新药。指含有未在中药或天然药物国家标准的处方中收载的新处方，且具有临床价值的药品，包括单方制剂和复方制剂。


临床药理学 4类：境内已上市的生物制品。包括：4.2不能按生物类似药技术要求进行研制申报的生物制品。5类：进口生物制品：根据其成熟程度分为上述同样4种情形。申报。 I.1单方制剂主要包括：少新药材及其制剂，即未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准收载的药材及其制剂，以及具有国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准的药材原动、植物新的药用部位及其制剂；＠国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中经提取纯化得到的一类或数类成分组成的提取物及其制剂，该提取物纯化的程度应经系统筛选研究确定，并有充分的安全性及有效性的依据；＠国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成分及其制剂，其单一成分的含量应当占总提取物的90％以上。I.2复方制剂系指由多味饮片（药材）、提取物或有效成分等组方而成的制剂。中药复方制剂包括：主治为证候的复方制剂、主治为病证结合的复方制剂。天然药物复方制剂的适应证应以现代医学术语表述。2类：改良型新药。指对已上市销售中药、天然药物的剂型、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。


临床药理学 2.3中药增加功能主治，或天然药物增加适应证。 3类：古代经典名方。指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。具体目录由国家中医药管理局会同国家食品药品监督管理总局制定。4类：同方类似药。指处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。4.1处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物原研药相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。4.2处方剂型、日用生药量与具有充分的临床安全性及有效性证据的已上市销售中药或天然药物非原研药（原研药缺失时）相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。5类：进口药。指境外上市的中药、天然药物申请在境内上市。5.1境外上市的中药申请在境内上市。 5.2境外上市的天然药物申请在境内上市。 不同注册分类的药品，所需进行的药学研究、药理与毒理学研究及临床试验各有不同要求。这些特点和不同的审批技术要求，在国家《药品注册管理办法》的相关附件中均有明确规定。


临床药理学 第二节新药申报与审批 《药品管理法》规定，由国家药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。研制新药必须经伦理委员会审查同意后，按照国家药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国家药品监督管理部门批准后方可进行临床试验。开展新药临床试验，应当在具备相应条件并已备案的药物临床试验机构进行。生产药品，则需经国家药品监督管理部门批准并发给药品批准文号。上述规定表明，国家药品监督管理部门通过把握新药研究开发过程中临床试验审批和药品上市审批两个主要环节，保证新药研制质量，保证药物临床试验必须具备的条件，进而保障药品生产上市的质量可控性、安全性及有效性。根据不同的药物及注册分类类别，药品注册申请人可申报新药（包括改良型新药）、仿制药或生物类似药等药品的临床试验或上市申请。 一、新药临床试验的申报与审批(—)新药临床试验申报资料 药物临床试验是为确定试验药物的安全性与有效性在人体开展的药物研究。申报临床试验申请时，研制单位应在完成新药的药学、药理学与毒理学研究后，即对已完成的研究工作进行系统总结与评价，按照申报要求提交以下研究资料。


临床药理学 一、新药临床试验的申报与审批(—)新药临床试验申报资料 新药临床试验申报资料包括：1.概要包括药品名称、证明性文件、立题目的与依据、对主要研究结果进行总结的自评估报告上市许可人信息、原研药品信息、药品说明书、起草说明及参考文献、包装及标签设计样稿等。2主要研究信息汇总表包括药学研究信息汇总表、非临床研究信息汇总表及临床研究信息汇总表。


临床药理学 一、新药临床试验的申报与审批(—)新药临床试验申报资料 3.药学研究资料包括原料药生产工艺研究、制剂处方及工艺研究、化学结构或组分的确证、药品质量研究及质量标准、原料药及辅料的来源和质量标准、原料药及辅料的检验报告书、药品稳定性研究、样品及其检验报告书、产品包装材料及其选择依据、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及相容性研究等。4非临床研究资料包括非主要药效学试验、安全药理学研究、单次给药及重复给药毒性研究、,，'.1七特殊毒性试验、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验、复方制剂中多种成分对药效、毒性及药代动力学相互影响的研究、非临床药代动力学试验及其他安全性试验资料及文献资料等。5.临床试验用参考资料国内外相关的临床试验综述资料、临床试验计划和研究方案、数据管理计划、统计分析计划以及临床研究者手册等。


临床药理学 （二）新药临床试验的审批 根据我国《药品注册管理办法》及相关规定，药品注册申请人提出临床试验申请前，应先将药物临床试验方案提交拟开展临床试验的组长单位机构伦理委员会或委托区域伦理委员会审查批准。申请药物临床试验应按规定填写申请表，提交申报资料目录以及符合通用技术文件格式的申报资料。申请人可自行或委托有资质的检验机构对药物临床试验样品出具检验报告，连同样品一并报送国家药品监督管理局药品审评机构，并确保临床试验使用样品与提交样品一致。受理药物临床试验申请前，药品审评机构应与药品注册申请人进行沟通交流，提出意见建议。


临床药理学 （二）新药临床试验的审批 国家药品监督管理部门负责受理药物临床试验申请，对申报资料进行形式审查，符合要求的发给受理通知书。国家药品监督管理部门依据相关法规和技术要求，对药物临床试验申请进行审评审批。根据需要，药品审评机构可启动对临床前研究的现场检查或抽样检验。药品审评机构在规定时限内形成审评结论，若未给出否定或质疑意见即视为同意，申请入可按照提交的方案开展药物临床试验。药物临床试验期间，申请人应将药物临床试验方案、药学质量评价或非临床研究的信息变更及时报送药品审评机构；发现新的安全性风险尤其是严重不良事件或可疑非预期严重不良反应的，应及时加强风险监测及控制、修改临床试验方案、暂停或终止临床试验，并及时报告药品审评机构、省级药品监督管理部门和机构伦理委员会。在药物临床试验过程中，若出现可能危及受试者安全的情况，药品监督管理部门亦可采取暂停或终止药物临床试验的措施，以保障受试者的安全和权益。


临床药理学 二、药品上市许可申报与审批 完成药物临床试验后，所撰写的临床试验报告包括临床试验数据库电子文件、数据管理报告和统计分析报告，连同研制单位拟定的产品包装及标签设计样稿、使用说明书样稿以及药物的基本信息、工艺和质控、非临床评价、药物警戒计划、原料药及药用辅料和包装材料情况等申报资料，向国家药品监督管理部门提交，提出药品上市许可申请。在境外获得的临床试验数据，符合我国药品注册相关要求，并证明不存在人种差异，亦可用于在中国申报注册申请。药品上市许可申请受理后，药品审评机构应在规定时限内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评。药品审评机构依据申报资料，以及对现场检查、样品检验等结果进行综合评价，形成审评报告并作出是否批准上市许可的审评结论。国家药品监督管理部门则依据审评报告和结论做出审核批准。批准药品上市许可申请的，则按药品制剂规格核发药品上市许可批准证明文件。生产药品则应当取得药品生产许可，并应当符合药品生产质量管理规范的实施要求。


临床药理学 三、仿制药与生物类似药 1.仿制药仿制药(generic drugs)指按已过专利保护期的原创药国家标准而制备的药品。仿制药注册申请，是指生产与已上市原研药品或参比药品安全、质量和疗效一致的药品的申请。开展仿制药质量和疗效一致性评价，对保障药品安全性和有效性，满足民众用药需求，加快医药产业发展，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。根据《药品注册管理办法》相关要求，拟开展生物等效性试验的品种，应当报国家药品监督管理部门按相关规定程序备案。按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药入体生物等效性研究技术指导原则》等有关指导原则进行一致性评价。若找不到或无法确定参比制剂的，则需开展临床有效性试验。对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，可向国家药品监督管理部门申请豁免。


临床药理学 三、仿制药与生物类似药 2.生物类似药生物类似药(biosimi lar)是指在质量、安全性和有效性方面与巳获准注册的参照＼,m e所ii药具有相似性的治疗用生物制品。近年来，生物药快速发展并在一些疾病治疗中显示出明显的临床优势。以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，可以更好地满足公众用药需求，有助千提高生物药的可及性和降低价格。为指导和规范生物类似药的研发与评价工作，2015年国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则》（试行），提出了生物类似药研发和评价的基本原则，对生物类似药的药学、非临床和临床研究和评价提出了具体的要求，亦对生物类似药的申报程序和申报资料等相关注册要求进行了规范。


临床药理学 四、进口药品 为鼓励新药上市，满足临床需求，2017年10月国家食品药品监督管理总局发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》。根据《决定》，境外企业申请在中国进行的国际多中心药物临床试验，除预防用生物制品外，允许在中国境内外同步开展I期临床试验；在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，符合我国《药品注册管理办法》及相关规定，申请入可以直接提出药品上市注册申请；提出进口药品临床试验和进口药品上市申请的化学药品新药以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。对于其他药品则仍需按照药品注册的有关规定提供相关资料和证明文件。若符合我国法律法规要求，并参照国家药品监督管理部门发布或认可的国际通用的有关技术指导原则开展研究，所提供的药品注册用研究资料和数据可来自境内或境外，并能接受我国药品监督管理部门组织的现场核查或检查，境外申请人即可按照我国《药品．注册管理办法》的相关规定和要求进行药品注册申报。


临床药理学 四、进口药品 第三节基本药物与基本药物制度一、概念与实施背景20世纪70年代中期，世界卫生组织(WHO)针对世界经济不发达地区和发展中国家医药资源相对匮乏，医药保障体系不够健全的事实，提出基本药物(essential med icines)的概念。基本药物是指为保证大多数人获得基本的医疗、预防和保健服务，在任何时候都能有数量足够、剂型适宜、并且以个入和社会均可负担的价格获得的药品。国家基本药物是指国家为了使本国民众获得基本的医疗保障，根据各自的国情，包括疾病发生状况和药事管理政策，从各类药物中经过科学评价遴选出来的具有代表性的河供临床选择使用的药品。这些药品应具备疗效可靠、不良反应轻、质量稳定、价格合理及使用方便的特点，同时具有保障公众药品可获得性(availab山ty)及可承受性(affordab山ty)的特点。


临床药理学 四、进口药品 1975年第28届世界卫生大会建议发展中国家建立符合本国实际的基本药物制度，以达到本国民众治疗用药的基本需求。1977年，WHO颁布《基本药物示范目录》（第l版），其中所列药品17类共186种，为发展中国家制定本国基本药物目录提供指导。1979年WHO成立基本药物行动委员会，并制定基本药物行动规划(Act ion Program on Essential Drugs)。1985年，WHO在内罗毕召开合理用药专家会议；1986年，WHO颁布制定国家药物政策(nation al medicine policy, NMP)的指导原则，强调实施基本药物制度是国家药物政策的重要组成部分，倡导合理用药，以保证民众医药卫生的基本需要，实现WHO有关“2000年人人享有卫生保健＂的宏伟目标。在WHO实施这一行动规划的过程中，我国于1991年9月被指定为基本药物行动委员会西太平洋地区代表，当时已有90个发展中国家建立了基本药物制度。直至20世纪末，共有156个国家采纳或制定了国家基本药物目录。基本药物制度已在药品生产、流通供应、医疗保险、合理用药、药品捐赠与援助以及医药学教育等方面发挥着重要的作用。


临床药理学 二、WHO基本药物的遴选标准 WHO基本药物遴选和应用专家委员会强调，基本药物的遴选应取决千一个国家或地区疾病发生的类型、疾病治疗的条件、医务人员的教育水平和经验、经济资源、人口学状况及环境因素，据此提出基本药物的主要遴选标准：1药品的有效性和安全性应在不同临床使用条件下得到充分证实。 三、基本药物制度是国家药物政策的核心 WHO强调，成员国为保障民众的基本医药卫生需求，应由本国政府统一制定若干配套政策法规即国家药物政策，用以指导药品的研制、生产、流通、使用和监督管理诸环节。国家药物政策由一系列政策目标和政策措施构成，包括基本药物遴选、药品的立法与管理、药品供应、合理用药、药物经济学策略、药品监督与评价、药品研究与开发以及国际技术合作等各项政策。其中，基本药物制度是国家药物政策的核心部分。在医药资源相对短缺的国家，实施国家药物政策的关键在于保障社会有限的医药资源得到合理利用。鉴于此，各国国家药物政策的基本共同点少保障基本药物的生产供应和可获得性；＠保证向公众提供安全、有效、质量合格的药品；＠改善临床处方和药品调配行为，提高合理用药水平。


临床药理学 三、基本药物制度是国家药物政策的核心 20世纪80年代起，WHO强调在推广基本药物目录的使用过程中，通过制定和推广使用标准治疗指南(treatment guidelines)和处方集(formulary manuals)，以期实现临床用药安全、有效、方便、经济的目标。同时，合理的标准治疗指南的制定与实施也成为遴选基本药物目录的基础。


临床药理学 三、基本药物制度是国家药物政策的核心 四、我国制定国家基本药物制度的指导思想和遴选原则《药品管理法》实施以来，我国在药品的研究、生产、经营、使用诸方面虽已取得长足进步，但仍存在许多亟待解决的问题。一些价格低廉的治疗性药品，甚至是临床必需的治疗用药，市场供应不足或严重短缺；有些用千特殊情况的急救药品，亦因少用价廉，以致缺药或无药可用，一旦遇到临床急需，则使医疗救治工作面临困境。而一些并无明确治疗价值的滋补药、保健药则生产过多，市场供应偏滥。一方面我国药品资源供应尚不能满足“人人享有卫生保健＂的需要，而另一方面一些医疗单位仍存在着不从疾病治疗出发，盲目签发大处方、高价药，严重浪费社会医药资源的倾向。凡此种种，既造成药品的不合理使用，又加重社会医药费用负担。针对上述存在的问题，在医药卫生体制改革不断深化的形势下，我国已形成制定国家基本药物制度的指导思想：1把建立和完善国家基本药物制度、保证民众基本用药，作为我国深化医药卫生改革的重大任务之一。实施基本药物制度是确保公民获得安全、有效、经济上可承担的基本药物的重要途径，可有效地提高合理用药水平，杜绝药品资源浪费，对建立和巩固国家基本医疗保险及新型衣村合作医疗制度具有重大意义。2.国家以基本药物制度为基础，着力改革药品生产、供应和销售体制，充分保障基本药物的生产和供应，以实现药品生产、供应和使用的协调发展。这是我国在医药卫生领域落实科学发展观、构建新时代中国特色社会主义和谐社会的重要举措。根据上述指导思想，我国国家基本药物的遴选遵循防治必需、安全有效、价格合理使用方便中叩qi}西药并重、基本保障、临床首选和基层能够配备的原则，并结合我国用药特点，参照国际经验，合理确定品种（剂型）和数量。国家基本药物目录的制定应当与基本公共卫生服务体系、基本医疗服务体系、基本医疗保障体系相衔接。按照以上原则及相关规定，下列药品不纳入国家基本药物目录遴选范围：含有国家濒危野生动植物药材的；主要用于滋补保健作用，易滥用的；非临床治疗首选的；因严重不良反应，国家食品药品监管部门明确规定暂停生产、销售或使用的；违背国家法律、法规，或不符合伦理要求的药品等。 五、我国国家基本药物制度实施现状 我国从1979年开始引入国家基本药物的概念，1992年经原卫生部发布《制订国家基本药物工作方案》。经过医学、药学和药政管理人员的共同努力，千1996年完成国家基本药物全部品种目录的遴选，并予颁布。国家要求各级各类医疗卫生机构执行国家基本药物目录，并要求药品生产企业组织生产，以保证国家基本药物的供应。（一）根据医疗卫生用药现况，调整《国家基本药物目录》国家药品监督管理部门根据医疗基本用药的实际情况，对基本药物目录在执行过程中进行定期调整完善。调整基本药物目录的主要依据：我国基本医疗卫生需求和基本医疗保障水平变化；我国疾病谱变化；药品不良反应监测评价；国家基本药物应用情况监测和评估；已上市药品循证医学与药物经济学评价等。国家基本药物目录在保持数量相对稳定的基础上，实行动态管理，每三年调整一次，必要时可适时组织调整。迄今，国家基本药物目录已进行过多次调整。2012年调整后的国家基本药物目录，包括化学药品和生物制品317种，中成药203种，共计520种，这与2009年版目录相比，增加了品种数量，优化了目录结构，规范了剂型、规格，继续坚持中西药并重。我国国家基本药物目录与WHO现行基本药物示范目录比较，其化学药品和生物制品数量相近，且增列具有我国医药学特色的中成药。基本药物目录药品的配备和使用，有利于减轻群众用药负担，满足基本用药需求，亦有利于常见病、多发病、慢性病特别是重大疾病防治。将有力推动基本药物制度的有效实施，并促进临床合理用药。（二）建立和完善国家基本药物制度，保障民众基本用药我国为改善农村医疗卫生条件，在一些贫困地区及少数民族地区推行基本药物制度。这些地区将实施基本药物目录和医疗机构诊疗规范与加强基层卫生工作综合管理结合进行，在一定程度上对改善当地卫生工作面貌起到积极作用。推进和实施基本药物制度，保证基本药物足量供应与合理使用，保障民众基本用药的权益，对千维护人民健康，体现社会公平，实现人人享有基本医疗卫生服务的目标，具有十分重要的意义。随着国家基本药物制度的建立与完善，我国将在医药卫生体制改革中，建立健全循证医学、药物经济学评价标准和工作机制，学习和借鉴WHO示范目录的调整理念与方法，进一步改进和完善我国基本药物的遴选、使用、监管和质量保证体系，进一步改进和完善药品的生产、流通、信息交流、监测和评价体系，以保证基本药物的可获得性、可承受性及合理使用。 第四节药品的分类管理 在多数国家和地区，为保证药品临床应用安全有效，通过立法对药品实行分类管理，即按药品的药理性质、临床应用范围及安全性等特征，将药品分为处方药和非处方药两类。处方药(prescription-only medicines, POM)指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品；非处方药(over the-counter drugs, OTC)则指经国家药品监督管理部门批准，不需要凭执业医师处方，消费者可自行判断、购买和使用的药品。WHO向各发展中国家推荐这一药品分类管理制度。我国千1999年颁布《处方药与非处方药分类管理办法》（试行），并于2000年1月1日正式实施。《药品管理法》第三十七条规定：国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。实施药品分类管理制度，其核心是加强处方药的管理，规范非处方药的管理，旨在减少不合理用药的发生，切实保证用药的安全有效。亦是我国实行医药卫生制度改革，促进药品监督管理与国际模式接轨的又一重要举措。 一、药品分类管理的意义 1.有利于保障民众用药的安全有效在未实行药品分类管理清况下，人们在药店可随意购得任何药品，由此而导致许多不良后果。如抗菌药物的不合理使用，易引起细菌耐药性的增加及药物不良反应的发生；青少年自购自用安定片等抗焦虑药，可造成“安定”类药物的成瘾性，甚至引发急性中毒事件。可见未实行药品分类管理时，药店售药存在药品误用、甚至滥用的诸多潜在风险。实行药品分类管理，可将那些药理作用较强、不良反应较多的各类药品限定为处方药。购买和使用处方药，须凭执业医师签发的处方，并在医师的指导下正确使用。如治疗细菌感染性疾病的抗菌药品、治疗神经精神系统疾病的药品、治疗心血管系统疾病的主要药品、激素类药品、生物制剂等以及各种经注射途径应用的药品都属处方药范围。医师以明确诊断为签发处方的前提，对所用药品的单次剂量、疗程以及一次处方用药的总量都要按病情计算，从而有效地避免药品误用和滥用。精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品和放射性药品均属处方药中的特殊品种，在处方药使用中有更加严格的限制。这些规定成为保障临床安全用药的有效措施。2.有利于民众开展自我药疗1978年，WHO在阿拉木图宣言中，提出全世界”2000年人人享有卫生保健＂的目标，指出健康是自我责任，提倡民众通过自我保健(self-c釭e)、自我药疗(self-medication)达到基本保健的目的。这些观点对民众自我保健意识的提高有重要意义。实施药品分类管理制度，国家药品监督管理部门按公认的非处方药遴选标准，确定非处方药品的类别、剂型和规格，为民众从社会药店和医院药剂部门自购自用药品，实行自我药疗提供了安全保障的基础。药品经营企业根据社区状况，建立非处方药药房和医药经营网点，并配备执业药师负责咨询服务，将为民众开展自我保健和自我药疗创造良好的社会环境。因此药品分类管理，是实现“人人享有卫生保健”这一目标不可缺少的步骤。3有利千实行社会基本医疗保险制度我国逐步建立和完善的社会基本医疗保险制度，为民众提供医药费用的部分补偿。这种补偿主要用于需要在医院就诊治疗的较重病症，而对普通病症或轻症患者，则可自行购买OTC药通过自我药疗及时处理，并承担药品费用。这种按疾病性质分担医药费用的原则，有利于巩固社会基本医疗保险制度，遏制不断上涨的医药费支出，以合理配置和使用有限的医药卫生资源。4.有利千促进我国医药产业发展非处方药的推广应用及市场需求不断增加，对我国制药企业提出了新的要求。制药企业可通过对药品剂型的改革，将已被长期临床实践证明为安全有效的老药，开发成方便、经济、实用的非处方药新剂型，以满足民众自我药疗的需要，这为我国医药产业的发展，开拓了更为广阔的领域。 二、非处方药的基本条件 根据非处方药的临床应用特征，国际公认其应具备如下基本条件：1非处方药适于可由患者作出自我诊断的轻度病症，用于减轻或消除一般病症的初始症状，并防止其恶化；非处方药用千减轻或消除已明确诊断的慢性病患者的症状或控制病情的发展，以利患者康复或保持健康。2非处方药用于临床，其药理作用表现迅速而明显，且易为患者所感知。 3.使用该类药品不致妨碍对患者所患疾病的诊断。 4.应不含毒性显著或有依赖性作用的成分，不致使患者产生药物依赖性。 第八章药品的注册与管理 5.应具备从人体消除较快的药物代谢动力学特征，不致在体内长期蓄积。6应不致引起高发生率的不良反应，不致诱发耐药性或抗药性，临床安全性较高。7非处方药具有性质稳定的特点，在不良贮存条件下仍可保持质量稳定。8非处方药应是供消费者方便自行应用的口服、外用或喷雾吸入制剂。9标签或说明书内容应准确明了，通俗易懂，不致造成消费者的误解。10多系已过专利期产品，可依法仿制，故价格相对低廉，可为一般消费者所承受。根据上述原则，许多药品可被遴选列入非处方药范畴。如解热镇痛药、治疗感冒药、镇咳祛痰药、胃肠疾患用药（制酸药、泻药、止泻药）、驱蠕虫药、解除鼻黏膜充血药、抗过敏药、维生素及微量元素药滋补营养药、体外自我诊断试剂等。 三、我国非处方药遴选原则和遴选结果 我国从保证民众用药安全有效的目的出发，根据社会和经济发展的实际情况，在实施药品分类管理中遵循“安全有效、慎重从严、结合国情、中西药并重”的指导思想，并采取“积极稳妥、分步实施、注重实效、不断完善＂的策略。于2000年开始，初步建立我国处方药与非处方药分类管理制度。根据这一指导思想及实施方针，拟定我国非处方药遴选原则。1.我国非处方药遴选原则我国非处方药遴选原则是应用安全，疗效确切，质量稳定，使用方便。“应用安全”指药品经长期临床实践证明，在按推荐剂量正常使用时，无明显不良反应；或有一般不良反应，用药者亦可自行察觉，并可耐受，停药后可迅速自行消退，不致产生药物依赖性；中成药要求组方合理，无不良相互作用，亦无“十八反”、“十九畏”等中药配伍禁忌。＂疗效确切”指药品用于治疗一般病症时，用药者能明确感知药物作用，并能获得预期治疗效果。“质量稳定”指符合国家药品质量标准，在正常存储条件下，于有效期内不发生质量的异常改变。“使用方便”指药品在临床应用时无需为临床诊断作特殊检查。一般为口服、外用或吸入剂型，可方便患者自行使用。2我国非处方药遴选结果我国非处方药化学药品部分，参照《国家基本药物目录》划分为呼吸系统用药神经系统用药、消化系统用药、五官科用药、皮肤科用药、妇科用药和维生素与矿物质类药七大类别；中成药部分包括内科、外科、妇科、儿科、五官科、骨伤科和皮肤科七大类别。根据非处方药安全性的相对性，将消费者用药时，就安全性问题需要给予更多关注的非处方药列为甲类，规定仅在药店销售；而将经实践证明安全性高的非处方药列为乙类，这类非处方药不仅可在药店出售，还可经审批后在超市、商店等处销售，以方便民众就近选购。为便千民众识别非处方药，我国根据《处方药与非处方药分类管理办法》的要求，制定并颁布非处方药专有标识管理规定。非处方药的包装必须印有国家指定的非处方药专有标识“OTC”。OTC专有标识图案分为红色和绿色两种，红色标识用于甲类非处方药药品，绿色标识用于乙类非处方药标志。 四、非处方药的管理与注意事项 鉴于非处方药在药物治疗中的特定地位，各国药政管理部门都十分重视对它的管理，以期保证民众自我药疗的安全性和有效性。1.药品的分类管理必须依法进行国家实行处方药和非处方药分类管理制度的具体实施办法由国家药品监督管理部门制定。国家药品监督管理部门将依法制定国家非处方药的选定标准和工作程序，并由此确定符合我国国情的非处方药目录。故任何制药企业和个人都不可自行确认某个药品的非处方药属性。这是保障非处方药临床用药安全有效的重要措施。2.处方药与非处方药的选定具有相对性，可依条件而转换非处方药都是从处方药转换而来。当一种处方药经长期临床实践证明是安全有效的药品，认为可由非医药专业人员自行掌握应用时，这种药品就有可能转换成非处方药。这种转换需由该药品生产企业提出申请，并由药品监督管理部门认证批准。少数药品有可能既是处方药又是非处方药，如非肖体抗炎药布洛芬，常作为处方药用千治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、滑嫘炎、）健鞘炎，每天最大剂量可达2400mg；而作为非处方药应用则只限千治疗感冒发热、头痛、牙痛、关节痛、神经痛和月经痛等，仅作短期应用，每日最大剂量不超过1200mg。处方药向非处方药的转换，受国家和地区医药卫生水平、经济状况及民众文化素质诸因素的影响。事实上，不同国家和地区非处方药的种类存在差异。一种药物，在某一国限定为处方药，而在另一国，则可能已转换成非处方药，这显然与当地医药卫生状况及民众文化素质有关。当然，某种药品在其他国作为非处方药应用的成功经验，亦可以作为本国申请或批准同一药品为非处方药的借鉴信息。3.药品分类管理与药品广告我国《药品管理法》规定，禁止在大众传播媒介和公共场所发布处方药广告。非处方药品广告须经国家或省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查批准。应当指出临床用药中诸多不合理现象与不当药品广告的误导有密切关系。非处方药广告，应以通俗明白的用语，如实向民众介绍药品的适应证和功效。药品广告无科学依据地做出某药“无毒副作用”、“长久服用，益寿延年”的宣传或承诺，只会给民众以误导，助长药品的滥用。4.非处方药的潜在不良反应不容忽视相对处方药而言，非处方药具有较高的安全性。但不能由此认为非处方药不会引起不良反应。事实上，非处方药中不少药品在应用不当时，仍然有不容忽视的潜在不良反应。这些不良反应表现如下：(1)非处方药不合理使用可能导致原有基础疾病的病情恶化：如含阿司匹林的非处方药长期服用，可能使活动性胃溃疡病患者病情加重甚至引发胃肠道出血；含拟交感胺类药物的抗感冒药，可能使高血压病患者的病情加重。(2)非处方药应用引发药物相互作用：抗组胺药与镇静催眠药合用，可能呈现明显的中枢抑制作用，引起倦怠、嗜睡等反应。一些同时使用的食品和饮料，也会影响非处方药的作用，如过量饮酒会引发或加重催眠药、抗组胺药和含右美沙芬抗感冒药的不良反应。(3)非处方药长期应用或过量应用可能引起不良反应：如制酸药氢氧化铝长期应用引起便秘，甚至低磷血症；含咖啡因的复方镇痛制剂长期使用，一旦停药可致反跳性头痛；对乙酰氨基酚过量服用，引起严重肝脏损害；含对氨苯甲酸、局部麻醉药、防腐剂、除臭剂等外用非处方药剂有可能引发过敏性反应。鉴于此，实施药品分类管理，应配合开展民众医药卫生宣教，让消费者逐步认识，使用非处方药亦应十分重视合理选药，重视自我观察用药反应，重视遵照说明书规定的用法用量使用药品，避免多种同药异名药品的同时服用，防止OTC药品潜在性不良反应的发生。执业药师的咨询指导，责任亦在于此。非处方药具有药品的一切属性，因此对非处方药的研究、生产、经营都应遵循《药品管理法》的规定和相关法规的要求。鉴于非处方药由民众直接选用，在剂型、规格、包装及说明书的编写方面，都需从有利民众自我药疗的要求出发，以求更臻完善。只有如此，我国实行药品分类管理才能达到预期的目标。 l我国《药品注册管理办法》如何实行药品注册分类？2药品注册在国家药品监督管理中的重要意义？3.建立国家基本药物制度的意义及基本药物遴选标准？4.实行药品分类管理的意义及非处方药的遴选标准？参考文献 中华人民共和国药品管理法（修正案）国家食品药品监督管理总局，20172药品注册管理办法（修订稿）国家食品药品监督管理总局，20173.化学药品注册分类改革工作方案．国家食品药品监督管理总局，20164国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国办发(2016]8号5.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）．国家食品药品监督管理总局，20166.关于调整进口药品注册管理有关事项的决定国家食品药品监督管理总局令第35号，2017（陈汇）妊娠是育龄期妇女特殊的生理过程，会出现胎儿及胎盘形成等一系列生理变化。当妊娠妇女患病需使用药物治疗时，需考虑孕妇生理变化对药物作用的影响和药物对胎儿带来可能的损害，故为做到妊娠期妇女的安全用药，需了解妇女妊娠期药动学特点，并十分谨慎地选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害性而对孕妇所患疾病可能最有效的药物，也即需根据妊娠期妇女特点制定合理的给药方案。同样，由于某些药物可能影响乳汁的分泌与排泄，且某些药物将通过乳汁转运被乳儿吸收，产生对乳儿生长发育的影响，因此，了解哺乳期需禁用或慎用的药物，合理用药对哺乳期妇女及乳儿非常重要。 第一节药物对妊娠妇女的影响 妊娠期是指卵子与精子结合至分挽约40周期间，亦称胎儿期；妊娠l~3个月为早期妊娠，4～6个月为中期妊娠，7个月至分挽为晚期妊娠。药物在妊娠妇女的体内过程显然不同于非孕妇女，妊娠期间机体对药物的敏感性会改变，且药物可能对胎儿甚至新生儿产生特殊的影响。因此，准确了解相关治疗药物在妊娠妇女体内的药动学及其对妊娠妇女、胎儿、新生儿的安全性，合理选择对患病妊娠妇女的治疗药物，具有至关重要的意义。 —、妊娠期药动学特点 妊娠妇女体内各系统发生一系列的适应性生理变化以备胎儿生长发育所需，胎儿胎盘的存在，激素分泌的改变，使药物在孕妇的体内过程明显有别千非妊娠妇女。 (—)药物的吸收 首先，早孕期频繁恶心呕吐的妊娠反应、临产孕妇的胃排空时间显著延长、胃内残存量增多都影响口服药物的吸收，故早孕及临产孕妇不宜经胃肠道给药。妊娠期由于雌孕激素分泌增多，使胃酸和胃蛋白酶分泌减少，胃排空延迟，胃肠道平滑肌张力减退，小肠蠕动减慢减弱，胃肠道对药物的转运时间延长30%-50%，使弱酸类药物如水杨酸钠经口服的吸收延缓减少，血药达峰时间推后，峰浓度下降。由于药物通过小肠的时间延长、肠道黏液形成增加、肠腔内pH升高将使弱碱性药物如镇痛药、催眠药等的吸收较非孕妇女增多。而氯丙唉(chlorpromazi ne)等能在肠壁被代谢的药物，在小肠停留时间越长，进入体循环的药物越少，药效降低。由于孕妇心输出量增加约37%、生理性肺通气过度、肺潮气量和肺泡交换量的增加，可使吸入性药物如麻醉药的吸收加快并增多。还因心输出量增加，孕妇的皮肤及黏膜的局部毛细血管开放，血流增加，滴鼻给药易吸收；经阴道给药的各类制剂中的药物可由阴道黏膜吸收加快和增多。皮肤尤其是手足部位的血流显著增加，将有利于一些皮肤用药如控释贴片、酌剂、捺剂、油膏及洗剂等的透皮吸收。另硬膜外腔在妊娠期有更多血管形成，故孕妇硬膜外腔给药可加速吸收，如注入眽替唗(pethid ine)后，不但吸收较非孕妇女为快，且其血药浓度相当千静脉注射给药。不过，妊娠晚期由于血流动力学改变，尤其是下肢循环不良，将会影响皮下或肌内注射药物的吸收，如孕妇站立时，股静脉压力随妊娠期增加而增高，下肢血流缓慢，若于股静脉回流区肌内注射药物，吸收将有所下降。 （二）药物的分布 血流量体液pH、药物与血浆蛋白或组织的结合等都影响药物体内分布。就孕妇而言，药物体内分布主要受血浆容量扩大与血浆蛋白浓度减低两大因素影响。孕妇血容量约增加40%-50%，血浆增加多千红细胞的增加，因此，血液稀释，心输出量增加，随着子宫、乳腺及胎体等的增大而体液总量也增多，可平均增加8L之多，尤其细胞外液增加显著。因体液容量扩大致许多水溶性药物浓度被稀释，在靶摇官往往达不到有效药物浓度，尤其对于分布容积较小的药物更为显著，换言之，妊娠期妇女的用药量应高于非孕妇女。大多数药物在血液中有一部分与血浆蛋白（白蛋白为主）形成结合型，血浆蛋白因孕妇血容量增多而被稀释，如在妊娠前半期血浆白蛋白浓度每升约下降5~10g，形成生理性低血浆白蛋白血症，加之妊娠期很多蛋白结合部位被血浆中内源性肖体激素和肤类激素等物质占据，使妊娠期药物与血浆白蛋白结合量减少，游离型药物增多，而易转运至各房室，使分布容积增大，如地西洋(diazepam汃苯妥英钠(phenytoin sodium)、苯巴比妥(phenobarbital)、利多卡因(lidocaine)、眽替唗、地塞米松(dexamethasone)、普萦洛尔(propranolol)、水杨酸(salicylic acid)、磺胺异噫嗤(sulfafurazole)等，由千游离型药物增多，药物作用随之增强，且可增加药物经胎盘向胎儿转运的比率，以高蛋白结合率的药物为主。晚期妊娠妇女脂肪增加可达10kg之多，这将使脂溶性药物分布容积显著增大。 （三）药物的代谢 肝脏主导药物代谢，妊娠期间肝血流量改变不大，但因受孕激素分泌量增加，不仅可引起胆汁淤积、药物排出减慢，而且可诱导或抑制肝微粒体药酶（简称肝药酶）的活性，如妊娠期苯妥英钠等药物轻化代谢的增强，这可能与妊娠期胎盘分泌的孕酮相关；而如茶碱(theophylline)的代谢则受到明显的抑制，这是肝药酶活性受到抑制、使肝脏生物转化功能下降，易产生药物蓄积中毒，故对孕妇应极其谨慎地使用具有肝毒性的药物。 （四）药物的排泄 药物主要经肾脏排泄，妊娠期妇女肾血流量随心搏出量增加而撸加约35%，多种药物的清除率随肾滤过率增加及肌酐清除率的增加而增加，尤其是主要从肾排出的药物，如注射用硫酸镁(magnesium sulfat e)、庆大霉素(gentamicin)、氨茉西林(ampicillin)、地高辛(d igoxin)和碳酸锥(lithium carbonate)等。而在晚期妊娠可能孕妇长时间处于仰卧位，肾血流量减少，药物的清除率反而降低。有妊娠高血压综合征伴肾功不全的孕妇，则因药物排泄减慢和减少，反使药物在体内蓄积，血药浓度增高，半衰期延长。有些药物在肝脏中与葡萄糖醋酸结合后随胆汁排入肠道，然后在肠内被水解，游离药物被重吸收而形成肝肠循环，但由于妊娠期葡萄糖睦酸转移酶活性降低，结合型的药物量减少，则在肝肠循环中被重吸收的药物游离量增多，致使药物在血液与组织内的半衰期延长。 二、妊娠期妇女用药注意（－）妊娠期用药的基本原则1.必须明确诊断和具有确切的用药指征。 2.权衡所用药物对治疗孕妇疾病与对胎儿可能损害之间的利弊，若药物虽有胎儿伤害可能，但该药物是治疗危及孕妇生命健康疾病而必须使用时，应酌情给予，据病情随时调整剂量或及时停药，有时需先终止妊娠，再用药。3.必须用药时也应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，且采用恰当的剂量、给药途径及给药间隔时间，最好进行血药浓度监测，以更合理调整用药剂量。4尽量避免使用无妊娠期安全性研究证据的新药或擅自使用偏方、秘方，因无足够证据表明对孕妇、胎儿及新生儿的影响。（二）早期妊娠的用药注意1.药物对受精卵着床前期的影响着床前期系指受精卯着床千子宫内膜前。虽然此期对药物的影响很敏感，受药物损害严重时，可造成极早期的流产，但若是轻微损害，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题。故此期确属病情需要，可短程使用相对安全的药物治疗。2.药物对早期妊娠的影响此期是指妊娠3~l2周期间，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，是胎儿被药物导致某些系统和器官畸形的最敏感时期，故妊娠3个月内妇女的用药应特别慎重。由药物引起的胎儿损害或畸形，一般都发生在妊娠的头3个月内，前8周内尤为突出。因为着床后的受精卵，每个细胞都有各自的特殊功能，并开始进行分化，逐渐形成不同组织器官的雏形。在此重要阶段，若孕妇用药不当，会使一些组织和器官的细胞停止生长发育而残缺不全乃致畸形，机制复杂且迄今未明。多数学者认为药物导致畸胎，可能与基因突变、染色体畸变、蛋白质合成障碍、细胞有丝分裂受干扰、营养、代谢失常等有关。此期内应禁用以下药物：心抗肿瘤药物：如白消安、琉嗦呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤及苯丁酸氮芬等；＠激素类药物：可的松、泼尼松龙、甲轻孕酮、睾酮、已烯雌酚和口服避孕药等；＠抗癫病药与抗惊厥药：苯妥英钠、卡马西平、扑痛酮及三甲双酮等；＠镇静药：如安宁、氯氮革、氮眽唗醇及沙利度胺等；＠抗抑郁药：如丙米嗟、苯丙胺等；＠抗过敏药：如氯苯那敏、布克利嗟、敏克静、茶苯海明和苯海拉明等；©放射性药物：如放射性碟(131I)；＠抗菌药物：伏立康挫，四环素类、氨基糖节类等。 （三）中、晚期妊娠用药注意 中、晚期妊娠是指妊娠4个月至分挽期间，此期胎儿绝大多数器官已形成，对药物致畸的敏感性降低且致畸的可能性减少，虽不致造成胎儿严重畸形，但尚未分化完全的器官系统，如生殖系统，牙齿等仍有可能因药物受损，而神经系统因整个妊娠期间持续分化、发育而一直存在受药物损害的风险。此外，有些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定都表现在新生儿期，而是在若干年后才表现出来。如孕妇服用已烯雌酚(stilbestrol)致后代生殖道畸形或阴道腺癌，至孩子青春期才显现明显，因此，怀孕第4至第9个月妇女的用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊后选择。药物可影响该阶段胎儿的大脑、神经系统、外生殖器官的发育。孕妇在怀孕的最后2周用药应特别注意，因为某些药物在胎儿出生时会产生严重的不良反应，且胎儿一旦成为新生儿，必须独立承担药物代谢和消除的负担。但此时不完善的代谢系统还不能迅速而有效地处理和消除药物，所以药物可在新生儿体内蓄积并产生药物过量的表现。对于早产儿，其代谢功能更不成熟，危险性更大。该期应完全禁用的药物包括：促进蛋白质合成的药物（男性激素样药物可增加食欲和体重）、口服抗凝剂、阿司匹林（长期或大剂量使用）、氯霉素、已烯雌酚、碟化物类、烟碱（烟草）、吠喃妥因、口服降血糖药物、性激素（任何种类）、磺胺类、四环素类、伏立康挫、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酷等。遵医嘱使用的药物：苯丙胺类、强镇痛药、麻醉药品、制酸药（含钠离子）、抗甲状腺药、巴比妥酸盐类、澳化物、卡马西平、青霉素类、头抱菌素类、氯嗤、多黏菌素E、可的松样药物、环磷酰胺、麦角胺、卡那霉素、轻泻药、年里、蔡唗酸、麻醉药品、去甲阿米替林、吩嗟唉类、苯妥英、扑病酮、普萦洛尔、丙基硫尿瞪唗、利血平、链霉素、大剂量维生素C、维生素K等。 （四）分挽前两周孕妇用药 孕妇千分挽前两周内的用药应慎重。因为有的药物能使胎儿心动过缓或心动过速，进而发生惊厥、发组、呼吸抑制等；有的会抑制新生儿的造血功能或引起严重的黄疽与溶血性贫血；有的能使新生儿产生低血糖；还有的会导致胎儿死亡。需特别慎重应用的药物：抗菌药（大剂量青霉素、红霉素、哩诺酮类药物、氯霉素、新生霉素、磺胺类与吹喃妥因等）；维生素（维生素K3与维生素K4等）；麻醉药（乙酰、氯仿、氛烧等）；镇痛药（吗啡、眽替唗、美沙酮、安依痛等）；解痉药（颠茄制剂、东茛若碱等）；散瞳药（硫酸阿托品、后马托品等）；利尿药（氢氯嗟喷等）；兴奋药（安钠咖等）；抗高血压药（利血平等）；抗心律失常药（利多卡因等）；口服降糖药（苯乙双肌等）。 （五）分挽期用药注意 分挽虽属正常生理过程，但在分挽过程中会发生产妇并发症或出现胎儿宫内窘迫等，常需使用镇邓E~眽替唗是常用的分挽镇痛药，为使其对胎儿呼吸抑制的不良作用降至最低，千胎儿挽出前1~4小时应用较为恰当；或于胎儿挽出潜伏期使用，可能使胎儿心率下降，但又不至造成胎儿窘迫，且能增强宫缩频率与强度，调整不协调宫缩及改善孕妇的一般状况；不过吗啡类及鸦片制剂因具强力抑制胎儿呼吸而不宜采用。若孕妇采用手术分挽时，应首选局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉。用千引产和促进分挽常以缩宫素(oxytocin)静滴，麦角制剂可致强直性子宫收缩，胎儿挽出前不宜使用垂体后叶素可升高血压，妊娠高血压及合并高血压孕妇禁用。而预防和治疗早产可采用硫酸镁、硝苯地平(nifedipine)、沙丁胺醇(salbutamol)等子宫收缩抑制药及时1啋美辛(indomethacin)等前列腺素合成酶抑制药。硫酸镁是目前预防和控制子痛发作的首选药物，因镁离子可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱(ace tylcholine)，阻断神经肌肉接头的传导，从而使骨骼肌松弛。可采用肌注或静注、静滴，但用药过程中应密切观察患者，定期检查腿反射的存在，钙剂可治疗镁离子蓄积中毒。 第二节药物对胎儿的影响—、胎盘对药物的转运和代谢 在整个妊娠期的母体－胎盘－胎儿单位中，胎盘作为胎儿的特殊器官对于母体与胎儿之间的物质包括药物的转运起着重要作用。 （一）胎盘对药物的转运功能 胎盘具有一般生物膜特性，对药物的透过具有一定的阻抗性，故习惯称之为屏障(baTIer)，母－胎间的物质和药物相互转运，通过胎盘屏障(placen tal ban-ier)进行，所谓胎盘屏障是指由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成的5层血管合体膜(vasculo-syncytial membrane, VSM)，其厚度与药物转运呈负相关，与绒毛膜表面积成正相关，妊娠早期VSM的厚度约为25µ,m，随妊娠的进展，妊月的增加，VSM变薄，妊娠晚期厚度仅2µ,m，且绒毛膜表面积增加，药物的转运随之加快。 （二）胎盘对药物的转运方式 1.被动转运这是药物转运最常见和最重要的形式。药物从高浓度一侧通过细胞膜扩散至低浓度一侧，不消耗能量，脂溶性高，分子量小于250，离子化程度低的药物如02、co心唬珀胆碱(suxamethonium)、安替匹林(antipyrine)等易通过胎盘的VSM转运。2.载体转运此转运系指细胞膜上的载体与药物结合，并载运药物到膜的另一侧的过程。包括主动转运、易化扩散、胞饮作用及膜孔转运。近几十年来，随着对胎盘中药物转运体功能的研究，其作用逐渐被阐明。胎盘中的药物转运体能够逆浓度梯度将药物从胎儿侧转运至母体，在合体滋养层的两侧都有发现。位于面对母体血液的顶端刷侧的转运体有三磷酸腺昔结合盒转运体：多药耐药蛋白MDR-1/P－糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白BCRP/ABCG2、多药耐药相关蛋白MRP-2和MRP-3、血清素转运体SERT、有机阴离子转运多肤OATPE和有机阳离子转运体OATN2等。位于面向胎儿绒毛膜基底侧的药物转运体有多药耐药蛋白MDR-3、多药耐药相关蛋白MRP-1和MRP-5、有机阴离子转运多肤OATP-2B1和OATP-B、有机阳离子转运体OCT-3及去甲肾上腺素转运体NET等。例如，多药耐药蛋白MDR-1/P－糖蛋白能够将抗肿瘤药物如长春碱(vinblastin)多柔比星(doxorubicin)等泵入母体循环，减少药物对胎儿的损害。近来发现降糖药格列本脉(gluburide)在胎儿体内的血浆浓度远低于母体，是因为胎盘中存在乳腺癌耐药蛋白BCRP和多药耐药相关蛋白MRP3两种药物转运体，此外，高蛋白结合率也起到一定作用。胎盘中药物转运体阻止药物进入胎儿，一方面减少了药物对胎儿可能的危害，另一方面也使一些治疗性药物在胎儿体内没有药理作用。例如，发现抗HIV药物中的蛋白酶抑制剂是P－糖蛋白转运体的底物，因此在妊娠妇女中使用蛋白酶抑制剂如洛匹那韦(lopi navi r汃利托那韦(·1i tonavir)等并不能减少HIV垂直传播的风险。


临床药理学 （二）胎盘对药物的转运方式  （三）影响胎盘对药物转运的因素 1药物的脂溶性和解离度与其他生物膜一样，药物通过胎盘依据脂溶性和解离度不同而有差异。脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环，如剖腹产中使用的麻醉药物硫喷妥钠(thiopental)脂溶性高，几乎能立即通过胎盘屏障，在新生儿中可能产生镇静或呼吸暂停，不能重复多次注射。而同样在剖腹产中使用的高度解离度药物简箭毒碱(tubocur扛ine)、唬珀酰胆碱(succinylcholine)通过胎盘的速度很慢，在胎儿中浓度很低。再者，临床上选用肝素(heparin)作为妊娠妇女的抗凝药，肝素分子量大且为极性，不能穿过胎盘，而抗凝药华法林(warfarin)有致畸作用，应避免在妊娠妇女中使用。但胎盘对极性药物难以透过不是绝对的，如果母体－胎儿浓度梯度很高，极性药物也能通过胎盘。如在生理状态pH下几乎完全解离的水杨酸盐(salicylate)，却能够快速通过胎盘，这是因为少量未解离的水杨酸具有高度脂溶性。由于母体的pH为7.4而胎儿的pH为7.3,pKa>7.4的碱性药物在胎儿体内解离度更高，导致在胎儿体内水平更高。


临床药理学 （三）影响胎盘对药物转运的因素 2.药物分子大小分子晕为250-500的药物易通过胎盘，700-1000者通过较慢，大于1000者通过很少。3药物与蛋白的结合率结合率与通过胎盘的药量呈负相关，如氨苯西林(ampicillin)和双氯西林（如loxacillin)的结合率分别为22.5％和90%，前者通过胎盘快。4.胎盘血流量胎盘血流量随心输出量的增加而增加，且受母体姿势、影响母体脉管系统的疾病（如糖尿病和高血压）、胎盘大小和子宫收缩的影响。例如，母体子宫－胎盘血流在俯卧位时减少，子宫收缩时甚至灌注停止。 （四）胎盘对药物的代谢 胎盘对药物除具有转运作用外，因其含有各种参与代谢作用的酶系统，可分别催化药物的氧化、还原、水解的I相和结合的II相代谢反应，如对苯并芘等的轻化，对偶氮键和硝基基团等的还原，对眽替唗、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)等水解及对对氨基苯甲酸等的结合。而且对内源性药物样作用的肾上腺素(adrenali ne)去甲肾上腺素(noradrenaline)、乙酰胆碱等亦可代谢。其代谢能力虽较肝脏为弱，但至少可补偿胎儿肝功能低下之不足。


临床药理学 （五）药物间接对胎儿的治疗作用 在妊娠期中，胎儿的治疗间题也值得关注。胎儿治疗是指对孕妇给药后，药物通过跻带间接进入胎儿体内发挥治疗作用。目前给妊娠妇女用糖皮质激素(glucocorticoids)可促进早产儿的胎肺成熟。苯巴比妥在近分挽期的孕妇中使用可诱导胎儿肝脏中介导胆红素葡萄糖醋酸化的代谢酶功能增强，与未使用苯巴比妥母亲所产的新生儿相比，黄疽的发生率更低，在光疗法治疗新生儿间接胆红素血症问世之前，苯巴比妥是有效的预防方法，而治疗则首选光疗法。 二、胎儿的药动学特点 由于胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内，且有相当多的药物经代谢可形成有害物质，而致胚胎死亡或畸形，且胎儿各器官功能处于发育、完善阶段，故药动学特征有别千成人。 （一）胎儿的药物吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中，但羊水内的蛋白含量仅为母体的1/20~1/10，故药物多呈游离型，而被胎儿皮肤吸收或妊娠12周后的胎儿吞咽入胃肠道，并被吸收入血液循环，其代谢产物由尿排泄，排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成“羊水肠道循环”。


临床药理学 （二）胎儿的药物分布 妊娠12周前胎儿体液含量较高，因此，水溶性药物在细胞外液分布较多，且胎体脂肪含槛较少，;;01故脂溶性药物的脂肪分布与蓄积也少，随着胎龄增长至晚期妊娠时，胎儿细胞外液明显减少，脂肪含量增多而脂溶性药物脂肪分布增加。由千胎儿的肝、脑等器官与身体的比例相对较大，血流量多，药物进入跻静脉后，约有60%-80％的血流进入肝脏，故肝内药物分布较高；也因胎儿血脑屏障(bloodbrain barrier, BBB)功能尚差，药物易进入中枢神经系统。胎儿的血浆蛋白含量较母体低，故进入组织的游离药物增多。胎儿的血液循环是由肪静脉血，主要经肝脏、肝血窦再经门静脉与下腔静脉进入右心房，但亦有进入肝脏的部分肪静脉血不流经肝血窦，而经静脉导管直接进入下腔静脉到达右心房，从而减少了肝脏对药物的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的量，尤其在母体快速静注给药时应高度关注这一点。


临床药理学 （三）胎儿的药物代谢 主要在肝脏进行，胎盘仅限于肖体类、多环碳氢化合物等几类药物的代谢，肾上腺代谢的药物可能与肝脏相同，但是，胎儿肝药酶缺乏，代谢能力低，往往出现一些药物胎儿血药浓度高于母体，如妊娠期应用乙酷(ether)、巴比妥(b扣扣tal)、镁盐、维生素B、C(vitamin B、C)等，胎儿血药浓度是母体一倍或数倍。多数药物经代谢后活性下降，但有些药物如苯妥英钠，经I相代谢成对轻苯妥英钠，则可竞争核酸合成酶干扰叶酸代谢，呈现致畸作用，尤其当合用苯巴比妥等肝药酶诱导剂后，代谢物增多，致畸作用增强。 （四）胎儿药物的排泄 妊娠l l~14周开始，胎儿肾脏已有排泄功能，但因肾小球滤过率低，药物及其降解产物排泄延缓，即使药物被排泄至羊膜腔后，可被胎儿吞咽形成“羊水肠道循环”，且胆道的排泄功能也较弱，故经代谢形成的极性和水溶性代谢物较难通过胎盘屏障向母体转运，沙利度胺(thalidomide)的致畸悲剧，就因其水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致。


临床药理学 三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓 胎儿95％的体重增长千妊娠20周后，即在妊娠16周以后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高，约为3%～8%，且新生儿低血糖、低血钙、低血钠、红细胞增多症和呼吸窘迫综合征等并发病率及病死率较高，胎儿生长发育迟缓虽由营养不良、母体疾病或不良嗜好或遗传因素等原因造成，但母体用药不当可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，有些药物在大剂量应用或接触时可对胎儿致死或致畸，而在小剂量时亦具有致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇(ethyl alcohol汃抗癌药、香豆素类衍生物等，不但致畸，亦可致胎儿发育不良。有些药物如氯丙唉虽无明显致畸作用，但仍可导致胎儿发育迟缓。长期接触麻醉药恩抓酪(enflurane)也致胎儿发育迟缓。降压药、麻醉药、血管活性药以及有可能造成血液浓缩和血黏度增高的药（如利尿药等）均可因降低子宫胎盘血流量而损害胎儿血氧交换，故应慎用或禁用。由千胎儿生长发育迟缓的治疗属非特异性，故主要针对其诱发因素及可能的并发症进行防治。（二）药物的致畸作用胎儿畸形常源于遗传因素，因为任何畸变均伴有染色体改变。但相当数量的畸形是由于妊娠期用药不当所致，许多药物或其代谢产物都可成为致畸原，不过并非每个致畸原都必然引起胎儿的某种畸形。畸形不仅可表现在各组织器官的形态和结构上，也可能表现在生理功能或生化反应以及行为活动方面。药物的致畸作用虽因妊娠不同阶段胎儿发育特点而各不相同，但一般来说，妊娠的前3个月中因受精卯正处千相继分化阶段，各系统未完全形成，此期孕妇用药易致胎儿畸形。


临床药理学 三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓 1979年，美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响，将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类。A类：在有对照的研究中，妊娠初3个月用药，经临床观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在亿记随后的妊娠期间对胎儿有损害，可能对胎儿的影响甚微。如泛酸(pantothenic ac id)、甲状腺素(thyrnid)等。B类：动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照研究资料，或者动物生殖毒性实验中观察到对胎仔有损害，但尚未在妊娠早期临床对照试验中得到证实，如青霉素类、头抱菌素类氨曲南(aztreonam)克林霉素、磷霉素、阿奇霉素、吠喃妥因(nitrofurantoin)、乙胺丁醇、甲硝挫(metronidazole)等。


临床药理学 三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓 C类：动物实验中观察到胎仔畸形和其他胚胎发育异常，但是缺乏临床对照试验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。本类药物只有在权衡了对孕妇好处大于对胎儿的危害之后，方能使用。如万古霉素(vancomycin)、亚胺培南(i血penem汃莫西沙星(moxifloxacin汃利奈哩胺(linezolid)、磺胺类、氯霉素(chloramphenicol)、异烟阱、利福平、P比唉酰胺(pyrazinamide)、异丙肾上腺素(isoprenaline)等。D类：临床资料显示药物对胎儿有损害，但孕妇严重的疾病又非常需要用药，且无其他替代药物，此时，可权衡其危害性和临床适应证的大小，以决定取舍。如氨基糖昔类、四环素类(letracyclines)、替加环素(tigecycline)、伏立康嗤(voriconazole)，苯妥英钠、氯磺丙豚(chlorpropamide)等。X类：动物实验和临床观察资料显示，本类药物对胎儿危险性大，且超过治疗应用的有益性，禁用于妊娠或准备妊娠的妇女。如已烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林(ribavirin)、乙硫异烟胺、奎宁等。


临床药理学 三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓 根据FDA分类标准，在临床应用药物中，属A类仅有0.7%、B类为19%、C类占66%，比例最高，D类与X类分别占7%。表9-1列出已知对胎儿有危害的部分药物。但应明确，应用具有致畸性药物后，是否胎儿一定会发生畸形，这还与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关，亦与发生的几率相关，如丙戊酸钠(sodium valproate)可致胎儿畸形，但应用的孕妇仍有95％的机会分挽正常婴儿。


临床药理学 药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害 抗癌药甲氨蝶呤X致胎儿无脑、脑积水、脑膜膨出、唇裂、腾裂或四肢畸形颌尿1密唗、环磷酰胺X肢体畸形、腮裂、外鼻外耳缺损、泌尿道畸形，甚至死亡激素类炊诺酮D女性性器官男性化已烯雌酚X女性生殖道异常、阴道癌可的松、强的松D致唇裂、腮裂。可的松致无脑、早产、早死孕酮、睾丸酮引起胎儿外生殖器畸形胰岛素引起流产、早产、死产和其他先天性畸形抗细菌药四环素类D致牙釉质形成不全，骨骼、心脏畸形，先天性白内障，肢体多西环素等短小或缺损（如缺四指），新生儿溶血性黄疽，最严重者可出现核黄疽甚至死亡氯霉素C致新生儿＂灰婴综合征”利福平C致胎儿畸形庆大霉素D造成胎儿耳损伤，甚至引起先天性胃血管畸形和多袭肾卡那霉素D听力损害致耳聋、肾损害青霉素B可破坏胎儿红细胞，引起严重黄疽，或死亡链霉素D引起先天性耳聋，骨骼发育畸形红霉素B致先天性白内障、四肢畸形等磺胺类药物C致高胆红素血症、核黄疽、畸形多黏菌素E、B及万古c用药时间过长，使孕妇发生急性肾衰竭，使孩子在出生后霉素的3年里易患神经肌肉阻滞运动失调、眩晕、惊厥及口周感觉异常。万古霉素还可致婴儿暂时或永久性耳聋抗真菌药两性霉素B、制霉菌素，伏对孕妇的神经系统、造血系统、肝肾功能有严重不良反应。立康嗤还导致流产和畸胎药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害抗疤药氯嗤C视网膜及第八对脑神经损害、四肢缺陷奎宁、氯嗤、乙胺I密唗致脑积水、脑膜膨出、腮裂、肾停止发育或畸形、视网膜损伤抗惊厥药苯妥英钠D唇裂、腾裂智力低下丙戊酸钠D多发性畸形、发育迟缓三甲双酮D骨畸形、小头等降糖药甲苯磺丁脉C多发性畸形、新生儿低血糖氯磺丙脉D多发性畸形、新生儿低血糖抗凝血药香豆素类D胚胎病变、中枢、骨骼、颜面畸形利尿药速尿对孕妇和产妇产生恶心呕吐、腹泻、药疹、报痒、视力模糊、体位性低血压，甚至水与电解质紊乱利尿酸可引起暂时性听力减退，有时可致永久性耳聋双氢克尿嗟可引起新生儿血小板减少症止吐药沙利度胺X海豹肢畸形精神病药碳酸锥D心血管畸形海洛因使胎儿呼吸抑制、死亡甲状腺药丙硫氧瞪唗D甲状腺先天肿大甲硫氧啥唗、他巴陛、甲致甲状腺功能低下症、呆小病、骨化延迟、尿道下裂亢平、殡化钾甲苯磺丁脉引起流产、早产，具有催畸作用止痛药眽替唗致新生儿窒息吗啡抑制新生儿呼吸，使新生儿呈戒断样抑制状态，如在分挽前1周服用，可致新生儿痉挛、兴奋和尖锐的哭声咖啡因引起唇腮裂抗凝药阿司匹林致胎儿小、畸形，引起新生儿凝血酶原减少及肝脏的解毒功能障碍华法林致毋骨发育异常、畸形双香豆索类药物可致胎儿皮肤出血斑、脑障碍、胎盘早剥、骨和颜面畸形、智力低下或胎儿死亡抗过敏药扑尔敏、敏可静、安其敏、除有潜在的致腾裂、唇裂、缺肢作用外，还可使肝中毒及脑苯海拉明、乘晕宁等损伤，抑制新生儿呼吸解热镇痛药非那西丁和扑热息痛引起新生儿高铁血红蛋白血症消炎痛引起黄疽和再生障碍性贫血抗高血压药利血平引起新生儿中毒，出现鼻塞、呼吸道阻塞，甚至因缺氧而死亡麻醉药乙酪大谥待续使用，可致胎儿死亡镇静止惊药巴比妥类致胎儿心脏先天性畸形、面及手发育迟缓、兔唇、腮裂扑病酮可致胎儿指趾畸形，妊娠后期服用可致胎儿发生窒息、出血及脑损伤安眠酮致畸形安定、安宁、利眠宁、导眠能可致胎儿畸形和女胎男性化维生素类维生素D大鼠服用，可致胎儿高钙血症和智能发育迟缓维生素K大楹服用，可引起高胆红素血症、核黄疽维生素B6大扯服用，可使新生儿产生维生素B6依赖症、抽搞。维生素B6的衍生物脑复新，在动物实验中引起唇裂，亦应慎用多种维生素如果在妊娠头3个月内服用，婴儿患神经系统缺陷症的危险性高达60%药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害酒精酒精中毒孕妇挽出的新生儿可呈戒断样抑制状态；酒精可致胎儿多发性畸形避孕药使用避孕药者应在彻底停药半年以后再孕，方可避免因用药不当而引起的畸形或痴呆儿出生含珅药物所有均致胎儿死亡但1979年的字母分类规则从实施以来受到公众包括临床医生的反馈，反馈显示该系统太简单，没有描述相对风险，证据不足或有缺陷，不能反映可利用的信息，可能导致对药物的错误使用。2014年12月3日，美国FDA颁布了＂妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则”，新规则用三个详细的部分取代目前产品的字母分类，包括＂妊娠＂、｀｀哺乳”及“男女生殖可能性”，其中“妊娠”部分包括妊娠暴露登记、风险概述、临床考虑的问题和数据。2015年6月30日新规则生效后，新批准的化学药物及生物制剂申请将要求使用新的格式，而之前批准的产品将逐步采用新的说明书要求。


临床药理学 药物类别药物名称分类对胎儿的可能危害 新规则在内容和格式部分做出了改变，描述了可能需要药物治疗的患者在真实医护环境下的风险。新标签新增了对女性和男性生殖系统影响部分；在妊娠部分中新增了药物妊娠暴露登记科学，更系统及前瞻性地采集数据；强调了相对风险的量化，即患病服药者相比于患病但未服该药者（合适的对照）发生同一转归的风险；且要求在信息更新时，说明书应做出相应的修改。新规则帮助临床医师在遇到妊娠和哺乳期用药时能够评估受益和风险，从而做出正确的决策（表9-2)。 目前的说明书新说明书(2015年6月3＆甘生效）第三节哺乳期妇女的用药—、药物的乳汁转运 乳儿的母乳喂养已为世界卫生组织大力推荐宣传，因为母乳喂养有利千乳儿的生长发育，增进母儿感情。但哺乳妇女授乳期无论应用何种药物，都将或多或少地分布至乳汁中，药物从母体血液到乳汁，必须通过血乳屏障(blood-milk barrier)，即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中，转运效率受下列因素影响。


临床药理学 目前的说明书新说明书(2015年6月3＆甘生效）第三节哺乳期妇女的用药—、药物的乳汁转运 (1)母体血药浓度：这是导致药物由母体血液向乳汁转运的最重要的决定因素，乳汁中药物浓度变化与血药浓度成正相关。(2)药物分子董大小：分子量小于120的药物极易在血浆与乳汁间达分布平衡。小千200者亦易通过扩散进入乳汁，600以上则不易进入乳汁。(3)药物的解离度与脂溶性：脂溶性高的药物易从血液转运至乳汁，如作用于中枢神经系统的药物。但非解离的药物脂溶性高而易通过生物膜转运，而药物的解离程度与体液pH和药物的pKa密切相关，血浆pH为7.4，乳汁pH为7.1，因此弱碱性药物更易由血浆进入乳汁。(4)药物的蛋白结合率：由于只有游离型的药物才能通过血乳屏障，故高蛋白结合率的药转运至乳汁中的量很少。药物在乳汁中与母体血浆中浓度的比值(m ilk/plasma ratio, M/P)可反映药物向乳汁中转运的量，\OTE此比值可由所列公式计算，若此比值小于1，表明仅有少量药物进入乳汁，大于1则有较多噩药物转运913入乳汁（表9-3)。药物'MYP,·药物“兄，,g'Ill, M/P西咪替丁1.7-5.8苯妥英钠0.18-0.54舒马曲坦晁－-..4.1-5.7美沙酮--l,_0.45－－--＿＂严—一一一．___雷尼替丁2.5红霉素0.41环丙沙星2.17时1啋美辛0.37可待因--2.16--茉青霉素0.37法莫替丁I卢l__1.5}---氯硝西洋...立－一--－－可·,＿可二－，-0.33甲硝嗤0.99-I. I克拉霉素0.25对乙酰氨基酚1.0庆大摇素0.17圈，一一-－，一，，＿_佩康嗤嘈一,.,一0.75头抱氨苇0.09卡马西平~-•0.24-0.69--阿司匹林T_0.06苯巴比妥0.4-0.6丙戊酸钠0.01-0.05？雪亡J,士畸叠蠡四环素0.58头抱曲松0.04M/P值也用于估算每天到达婴儿体内的药物剂量，公式如下：进入婴儿药量＝M/PxC., xVm;Jk立代表母体平均血浆药物浓度；Vm;lk代表婴儿平均每天摄入乳汁扯，可按150ml/kg计算。可将计算出来的量与药物的治疗剂量相比较，并以治疗剂量的％表达，小于治疗剂昼的10％不会对乳儿造成明显影响，不必停止哺乳，但毒性大的药物除外。


临床药理学 目前的说明书新说明书(2015年6月3＆甘生效）第三节哺乳期妇女的用药—、药物的乳汁转运 虽哺乳妇女无论用什么药都能进入乳汁，除如红霉素、地西洋、巴比妥类和磺胺类等脂溶性高的药物，由于乳汁脂肪含量较高而易进入外，其他大多数药物分布容积较大，血浆浓度相对较低，因此，转运进入乳汁中的药物量有限，一般不超过哺乳妇女一日用量的1%～2%，不过，相当多的药物通过哺乳被乳儿吸收，将有可能对乳儿的生长发育产生影响，故哺乳期临床合理用药仍需受到重视，尽可能在用药期间停止哺乳。 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 1.雌激素类药物小剂量已烯雌酚能刺激乳腺导管及腺泡的生长发育并通过刺激垂体前叶合成和释放催乳素，间接促进乳腺分泌，但大剂量能抑制催乳素的分泌，使乳汁分泌减少。雌二醇(es tradiol)是主要由卵巢成熟滤泡分泌的天然雌激素，能促进乳腺的发育，但较大剂量可干扰催乳素对乳腺的作用，减少乳汁分泌而起退乳作用。而氯米芬(clomiphen e)等抗雌激素药，亦具抑制乳汁分泌的作用。


临床药理学 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 2.类固醇避孕药全球约有1.2亿妇女在使用由雌激素与孕激素配伍组成的类固醇激素避孕药，最为常用的是短效口服复方类固醇避孕药，这类药物的不良反应之一就是使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分泌减少，因此，建议这类药物至少在分挽半年后才开始服用。3多巴胺及其受体激动药多巴胺(dopamine)可直接作用于垂体抑制催乳素分泌使乳汁分泌减少。澳隐亭(bromocriptine)是多巴胺受体激动药，亦是催乳素的抑制药而可制止生理性泌乳。甲麦角林类似于澳隐亭，除具多巴胺受体激动作用外，兼具抗催乳素作用而抑制乳汁分泌。（二）乳汁中药物对乳儿的影响由于药物能转运进入乳汁，并随母乳排泄，药物从乳汁中排出的数量和速度与药物的性质，乳腺的血流掀和乳汁中脂肪含量等有关，因此，从前述的M/P可见不但药物间的差异较大，母乳中同一药物的含量个体差异亦甚大，如口服甲硝嗤、异烟阱(isoniazid)、红霉素(erythromycin)和磺胺类药物，乳汁中各药物浓度可约为哺乳妇女血药浓度的50%，而哺乳妇女服用头抱菌素类，其乳汁中的浓度在血药浓度的25％以下。


临床药理学 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 可待因(codeine)及其活性代谢产物吗啡(morphine)通常情况下到达母乳中的量很少，因此认为在分挽后短期应用可待因镇痛对母乳喂养婴儿是安全的。但是近来报道了一例母亲使用可待因以后出现了婴儿的死亡，促使对母乳喂养母亲中可待因使用的重新评价。在这个病例中，后续的研究发现母亲是一个CYPD6*2A的杂合子(CYP2D6*2x2)，是能将可待因快速转化为吗啡的超快代谢者(ultra-rapid metaholizer, UM)。再者，尽管吗啡主要通过葡萄糖醋酸化代谢为无活性的吗啡-3-葡萄糖酪酸昔(mm-phine-3-glucuronide)，也能少量地通过尿昔酰－葡萄糖醒酸转移酶2B7(uridylglucuronsyltran sferase2B7, UGT2B7)代谢为与吗啡活性相当的吗啡－6－葡萄糖酸昔(morphine-6-glucuronide, M6G)，研究报道发生UGT2B7*2变异的个体内吗啡代谢为M6G的比例增加。因此，如果婴儿的母亲为CYP2D6超快代谢者且同时是UGT2B7*2变异者，使用可待因后发生致命中枢神经系统抑制的危险很高。


临床药理学 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 母乳是乳儿的理想食物，药物由哺乳随乳汁进入乳儿体内，虽一般认为母乳中的药物浓度并不高，不至于对乳儿产生不良影响；但是，对千易被胃肠道吸收的药物，即使乳汁中药物浓度不高，也可能会使乳儿吸收相当大量的药物，因为乳儿一般每天约能吸吮800~1000ml的乳汁，还与乳儿尤其是早产儿的血浆白蛋白含量少，与药物的结合率低有关，造成被乳儿吸收的药物，具有药理活性的游离型药物增多，可为成人或年长儿的1~2倍，加之乳儿肝功能欠完善，葡萄糖转换酶的活性也较低，从而影响对多种药物的代谢。此外，乳儿肾小球滤过率低，对药物及其代谢产物的清除率也较低，易导致药物在体内蓄积而对乳儿产生不良影响。由表9-4和表9-5可见，较多的药物通过乳汁进入乳儿体内后可能会产生各种不同的损害，因此，抗癌药、锥制剂、抗甲状腺药、苯二氮革类安定药、抗抑郁药、抗癫病类药及娠嗤诺酮类等，哺乳期妇女应禁用，如果哺乳妇女因治疗需要而必须用药时，则应十分注意下列几点：CD应严格掌握用药适应证，尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物；＠哺乳妇女用药时间尽量选在哺乳刚结束后，并尽药物名称对乳儿及乳汁分泌的影响放射殃131I抑制乳儿甲状腺功能；12s I致甲状腺癌的危险丙硫氧啼唗抑制乳儿甲状腺功能异烟阱乳儿中毒性肝炎，维生素B6的缺乏四环素使婴儿牙齿不可逆性黄染甲氨蝶呤抑制免疫功能，影响生长，粒细胞减少，致癌性环磷酰胺抑制免疫功能，影响生长，粒细胞减少，致癌性环抱素抑制免疫功』巷，影响生长，有可疑致癌性阿霸素抑制免疫功能，影响生长，有可疑致癌性悝盐乳儿血浆浓度高，为母体血浆浓度的1/3~1/2, CNS紊乱、心血管系统障碍药物名称对乳儿的影响阿司匹林代谢性酸中毒，影响血小板功能，皮疹氯马斯汀嗜睡，易激怒，拒哺乳，高声哭泣，颈项强苯巴比妥镇静，高铁血红蛋白症扑病酮镇静，哺乳障碍柳氮磺咄唗便血苯妥英眼球震颤泼尼松大剂蜇可引起肾上腺皮质功能抑制，抑制生长漠化物乳儿嗜睡，皮疹可能将下次哺乳时间间隔在4小时以上，使乳儿吸吮母乳时避开乳汁药物峰浓度，以减少药物随乳汁进入乳儿体内；＠若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长，有可能对乳儿产生不良影响时，最好能监测乳儿血药浓度，由此而根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间；＠哺乳妇女必须使用的药物，而不能证实该药对乳儿是否安全时，可暂停哺乳，在停止用药后再恢复哺乳；＠若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳；＠哺乳期需要绝对禁止使用的药物包括细胞毒性药物（如顶铅、环磷酰胺、阿霉素等）、放射性核素（如铸、碳等放射药物）及母体滥用的药物（如可卡因、海洛因、大麻等）。


临床药理学 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 1.妊娘期妇女合理用药应主要从哪些方面加以注意？2.乳汁对药物的转运会对乳儿造成哪些影响？3. CFDA颁布的＂妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则”与目前使用的规则相比有什么变化？4霍记平，曲圣慧，赵志刚．2014年美国FDA颁布的妊娠和哺乳期用药信息标签最终规则介绍药品评价，2015,（吕晓菊）儿童正处于生长发育时期，不同发育阶段的组织器官的生理功能和生化代谢尚不完善，因此对药物的反应有别于成人，尤其是新生儿，其药动学、药效学具有明显特点，需充分掌握这些特点，熟悉新生儿及儿童用药的特别注意事项，才能正确合理用药，保证用药的安全有效。第一节新生儿及儿童发育不同阶段的用药特点—、概述2010年我国第六次人口普查登记人口约13.7亿，儿童达2.56亿，约占人口总数的19.4%。


临床药理学 二、哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响 临床上，小儿根据出生后的解剖、生理、病理、免疫、心理和疾病等的特点，按年龄分为6个阶段。即：新生儿期(neonatal period)：自胎儿挽出跻带结扎至出生后28天。婴儿期(infancy)：亦称乳儿期，自出生后满28天至1周岁。幼儿期(toddler age)：指满1周岁至3周岁前。学龄前期(preschool age):指3~6周岁或7周岁，相当于幼儿园阶段。学龄期(school age)：自入小学起至进入青春期前。青春期(adolescence)：相当于中学学龄期，自第二性征开始发育至生殖功能基本发育成熟；一般女孩从11-12岁开始到17-18岁，男孩从13-15岁开始到19-21岁。由此可见，儿童特别是新生儿、婴幼儿一直处于不断生长发育中，是具有特殊生理特点的年龄阶段，其发育不成熟，各器官系统，尤其是肝、肾、神经和内分泌功能与成人差异很大，药物的药效学和药动学有其自身规律，对药物的临床效应、不良反应、药源性疾病、用药风险和安全隐患比成人大得多。因此，掌握各期儿童特点，研究儿童用药的规律，是儿童合理用药至关重要的问题。


临床药理学 二、新生儿期的用药特点 胎儿挽出后，便停止了与母体的直接联系，开始适应变化多端的宫外新环境。为了适应新环境，各个系统都必须经历巨大的解剖及生理变化，尤其是肺呼吸的建立、血液循环的改变、消化和排泄功能的开始等，这一系列的变化约需一个月，这段时期称为新生儿期。新生儿除一般的口服、注射、吸入、外敷等给药途径外，尚有母乳输入，数日的新生儿还可做跻带血管注射。 （一）新生儿的药动学特点 (1)胃肠功能对口服药物吸收的影响：首先，新生儿幽门括约肌收缩力较强，贲门括约肌收缩力较弱，以致胃内容物在哭闹时易反流入食管而引起呕吐，仅表现为收缩而很少蠕动，胃排空时间长达6~8小时，因此主要在胃内吸收的药物，比预计的吸收更完全。其次，刚出生时的新生儿，胃液pH>6,24小时内胃液酸度显著增加，pH降为l，因此在酸性活性中易失活的药物此时不宜口服。随着胃酸分泌显著减少，出生后10天时基本处于无酸状态，以后酸度又逐渐增加，到3岁时达成入水平。因此，新生儿口服药物吸收的量较难预测，胃肠道吸收功能有较大的个体差异。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 再者，新生儿肠道长度约为身长的8倍，而成人为4~5倍，大、小肠的长度之比为1:6，成人为I:4，新生儿小肠主要表现为分节运动，主要在十二指肠吸收的药物吸收延迟，出现作用较慢。(2)用药部位血流对注射给药的影响：新生儿平均心率为ll6~146次／分，心输出量为180~240ml/(kg·min)，比成入多2~3倍，血流速度快千成人，循环一周仅需12秒，成入则为22秒。新生儿肌内或皮下注射后的吸收和成人一样，主要取决于注射部位的血流速度。新生儿由于肌肉组织较少，皮下组织相对较厚，血循环相对较差。因此药物可滞留在肌肉中，吸收可不规则，难以预测。药物蓄积于局部时，灌流若突然改变，进入循环的药量可意外骤增，导致血药浓度升高而引起中毒。这种情况在应用强心昔、氨基糖背类抗菌药物、抗惊厥药物时尤为危险。故静脉给药相对较为安全，且吸收迅速，药效较为可靠。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (3)皮肤或黏膜对吸收的影响：新生儿皮肤、黏膜、肺泡等相对面积(m2/kg)大于成人或年长儿，且黏膜娇嫩，皮肤角质层，故药物外敷后被动转运吸收迅速。某些药物可通过黏膜或皮肤途径给药，如口服滴剂、口腔膜剂、喷雾剂、通过直肠黏膜吸收的栓剂、微型灌肠剂、通过皮肤吸收的敷贴剂等剂型的药物。新生儿黏膜血管丰富，药物吸收迅速，是一种方便的给药途径。某些外用药，如滴鼻、滴眼剂等可因透皮吸收较多而引起不良反应，特别是局部皮肤黏膜存在炎症或破损时，如局部用药过多，可因药物吸收过多而引起中毒。(4)特殊给药途径：初生数日内的新生儿，必要时可通过跻带血管注射给药。某些药物，如红霉素可浓集千乳汁中，母乳中红霉素浓度较母亲血浆中的浓度高4~5倍，故必要时可通过哺乳给药。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (5)给药途径的选择：新生儿口服药物吸收差异很大，患病时口服吸收不可靠。肠黏膜炎症时，平时不能吸收的药物也可能吸收，有文献报道个别患儿因口服新霉素而致聋。肌内注射或皮下注射有时吸收不恒定，应视具体药物选择给药途径。例如地高辛口服能充分吸收，而肌内注射吸收很慢；苯巴比妥口服吸收差而肌内注射吸收快；地西洋肌内注射、口服均能很好吸收。静脉给药快而可靠，故新生儿重症时宜静脉给药。2.新生儿的药物分布影响因素药物作用主要取决千靶器官中游离药物的浓度及维持时间的长短。药物的分布及转运与体液、组织血流量、药物蛋白结合率、体内脂肪含量、膜通透性等有关，特别是生理性水分布与蛋白结合率对药物分布容积关系更大，而这些因素新生儿与成人或年长儿有很大差异。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (1)体液：新生儿体液总量一般约占体重的80%，未成熟儿可达85%。新生儿细胞外液占体重的45%，约为成人的2倍，因此其间质液所含药物浓度将被稀释为成人的1/2。细胞内液占体重的35%，低千成人的40%，故细胞内液药物浓度相对较高，最大时可较成人高25%。早产儿脂肪含量低，仅占体重的1%，亲脂性药物不能充分与其结合，血中游离药物浓度升高。一般药物的表观分布容积（凡）在新生儿期往往相对较大，药物排泄较慢，血浆半衰期(tl/2)亦较长，因此新生儿用药间隔时间应适当延长。新生儿细胞外液比例高，对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物较成人敏感。(2)膜通透性：新生儿膜通透性高，血脑屏障功能低千成人。有些药物在脑组织和脑脊液中分布较成人多，如氨茉西林，对脑膜炎的治疗较为有利。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (3)药物与血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率是影响药物分布的另一重要因素。药物与血浆蛋白结合率取决于他们之间的亲和力（亲和常数）及血浆蛋白量。白蛋白是结合容量最大的血浆蛋白。一般新生儿有低蛋白血症，血浆蛋白含量较成人或年长儿低，足月儿为37.6-37.9g/L，早产儿为35.5g/L，且其与药物亲和力低，结合能力弱。由千游离型药物比例较高，故有较多透过生物膜进人组织，但一般只有游离型药物才能表现药理作用。尽管新生儿血浆药物浓度正常或低于正常，但仍能导致更强的药理作用，甚至出现中毒。特别是一些蛋白结合率较高的药物，如苯妥英钠游离型占11%（成人仅占6%~7%），使其药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒，因此，当新生儿需应用苯二氮革类、口服抗凝药、青霉素类、磺胺类、苯巴比妥、苯妥英钠、氯丙嗦、时1啋美辛、水杨酸类、利尿药等高蛋白结合率的药物，应适当减少剂量。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (4)其他因素：新生儿易出现血清胆红素生理性升高，一般在出生后2~4天出现，称为生理性黄疽。也较易出现较高浓度的游离脂肪酸，且血pH稍低，他们也可置换与蛋白结合的药物，使游离药物浓度明显增高，导致药理作用增强，甚至出现毒性。有些药物可与血清胆红素竞争白蛋白结合部位，将胆红素置换出来称为游离胆红素。新生儿血脑屏障功能不成熟，大量胆红素进入脑组织可引起胆红素脑病，例如磺胺类抗菌药物用千早产儿，预防脓毒症时，可出现胆红素脑病。3新生儿的药物代谢肝脏是多数药物代谢的主要场所，肝脏血流量、血浆蛋白结合水平和肝药酶活是影响肝脏代谢的决定性因素。对于肝功能尚未成熟的新生儿而言，肝药酶活性是肝脏代谢的决定性因素，肝药酶系统的发育速度、发育模式及其在肝细胞的分布和表达均对肝脏代谢有重要影响。与成人相同，新生儿肝脏药物代谢也分为I相和Il相代谢。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (1)I相代谢：I相代谢中，细胞色素P450(CYP450)酶系对多数药物的代谢影响最大，另外还包括醇醒脱氢酶、酷酶和单加氧酶等。细胞色素P450酶系的发育速度和模式对新生儿的药物治疗效果有重要的影响，且个体差异较大。随着新生儿细胞色素P450酶系的成熟，半衰期缩短，肝脏对药物代谢的能力逐渐提高。就胎儿来说，其细胞色素P450的蛋白水平为成人的1/3，活性仅为成人的一小部分，分挽促使其迅速发育，但仍不十分完善，需1年后才可达到成人水平。新生儿肝微粒体中细胞色素P450酶系中的CYP1A2活性很低，在1岁之前，活性仅为成人的50%，这使得茶碱类药物在新生儿中半衰期较长，清除率较低。只有出生l~3个月后，对茶碱的清除才会显著增加。小于1周的新生儿肝脏CYP2C活性有限，作为CYP2C亚家族的作用底物，新生儿表现为非常低的地西洋代谢水平，同样的还有其他抗癫病药、非肖体抗炎药、华法林、奥美拉嗤、甲苯磺丁豚、普荼洛尔等。但需引起注意的是，出生一月后的婴儿，CYP2C水平迅速上升至成人的150%，随后逐渐下降，1年后达成人水平，故上述药物在婴儿期代谢速度相对较快。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 (2)I[相代谢：Il相代谢又称结合反应，主要目的是为增加内源性和外源性代谢物的水溶性，使其易于排出体外。Il相代谢酶表达方式和催化效率随小儿长发育而不断改变，对新生儿体内药物代谢有重要影响。新生儿较弱的结合能力会导致外源性和内源性物质排出延迟，易在体内蓄积。重要的Il相代谢酶包括葡萄糖醋酸转移酶、磺基转移酶、谷胱甘肤－S－转移酶和N－乙酰基转移酶等。因此，如时1啋美辛、水杨酸盐和氯霉素等，需由葡萄糖酸酸结合进行代谢的药物，代谢减慢，血浆半衰期延长，若不适当调整给药方案，易造成药物蓄积中毒，不过，新生儿的硫酸结合能力较好，这可对葡萄糖醋酸结合能力弱的一个补偿，如在成人与葡萄糖醋酸结合的对乙酰氨基酚，新生儿可与硫酸结合代谢排泄。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 4.药物的排泄肾脏是药物排泄的主要渠道。新生儿肾脏重量约占体重的1/125，肾小球数目与成人相等，但肾小球直径为成人的一半，肾小管长度仅为成入的1/10，肾小管发育差，毛细血管小且分支少。由于发育不成熟，肾脏功能较差，肾的有效血流量按体表面积换算只有成人的20o/o~40%；肾小球滤过率足月儿每分钟5~7ml，早产儿每分钟3~5ml。新生儿肾小管排泌功能亦很低，为成人的20%-30%。故新生儿肾清除率远低于成人。因此主要由肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，肾小管排泌的药物如青霉素等的消除显著延长。例如新生儿的青霉素半衰期约为25小时，而成人为4小时，其清除率仅占成人的30%-40%。早产儿对青霉素类的清除，按体表面积计算仅为2岁小儿的17%。一些以肾脏排泄为主要消除渠道的药物由千在新生儿清除率降低，半衰期延长，血药浓度较高，使有效作用时间延长而可能引起中毒。这类药物主要包括如氨基糖背类、克林霉素类磺胺类、异烟阱等抗菌药物，以及地高辛、毒毛花昔k等强心药。此外，新生儿的药物还可通过胆汁、肺、汗腺乳腺、唾液腺等排泄。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 （二）新生儿的药效学特点许多药物的效应是药物分子与靶器官受体相互作用的结果，受体存在着发育时间规律，故新生儿药物作用效果与成人多有不同，且新生儿心率波动大，心肌耗氧量大，体温调节功能差而体温不稳定，呼吸运动浅表，频率波动大等生理特点，都将会对药物的作用或多或少产生一定的影响。V昭f@由于上述药动效特性，导致某些药物毒性反应对新生儿较成人明显。例如过量水杨酸可引起新生儿代谢性酸中毒，而成入则很少见。新生儿对吗啡耐受性差，易出现呼吸抑制，对洋地黄耐受性也较低。新生儿期应用某些药物时可能产生的主要不良反应如下：1.高胆红素血症新生儿胆红素与蛋白结合不牢固，某些药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，在血清总胆红素水平不太高的情况下发生高胆红素血症甚至胆红素脑病。竞争力最强的药物有新生霉素、时1啋美辛、维生素K!、毒毛花昔K、地西洋等，较强的有磺胺类药物、水杨酸盐、苯甲酸钠、咖啡因等，较弱的有红霉素、卡那霉素、氯丙唉、肾上腺素等。这类药物在新生儿黄疽时应慎用甚至禁用。


临床药理学 （一）新生儿的药动学特点 2.高铁血红蛋白血症新生儿高铁血红蛋白还原酶活性低，某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症。如磺胺类、氯丙嗓、水杨酸盐、苯佐卡因、非那西丁以及其他硝基化合物等。3.溶血有先天性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的新生儿，可在某些药物作用下引起溶血，主要是具有氧化性的药物如维生素K!、青嵩素类、磺胺类、吹喃类、水杨酸类、阿司匹林、非那西丁、氯霉素、新生霉素等。4.其他可能对新生儿产生特殊不良反应的药物氢氯嗟噤能抑制碳酸酐酶活性，影响新生儿呼吸暂停的恢复，并能使游离胆红素增加，还具有光敏作用，故新生儿应禁用。有的外用药物，如新霉素软膏、绷酸、乙醇等可通过皮肤吸收，阿托品滴眼液、苯甲嗤琳滴鼻剂等可通过黏膜吸收，而引起新生儿中毒。


临床药理学 （三）药物与母乳喂养 新生儿肝、肾功能相对不健全，可能因母乳中药物的摄入而发生药物蓄积，且新生儿血浆中蛋白浓度较低，没有足够的血浆蛋白与药物结合，且新生儿部分血浆蛋白为结合力较低的胎儿蛋白，游离药物浓度相对较高，因此哺乳母亲用药前，必须考虑药物对新生儿的影响，一般可以直接给新生儿使用的药物可以给母亲应用，反之则应慎用。如缺乏相关资料，母亲用药时最好考虑暂时人工喂养。在母亲有效治疗的同时，为减少对新生儿的危险，可避免在血药浓度高峰期间哺乳，用单剂疗法代替多剂疗法，并选用短效药物或其他较安全的药物，例如母亲泌尿道感染时不用磺胺类而改用氨苯西林代替等。 （四）新生儿常见疾病的合理用药 1.新生儿呼吸窘迫综合征新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal resp iratory distress syndrome, NRDS)主要见于早产儿，临床表现为出生或出生后数小时出现进行性呼吸困难、呼吸性呻吟、吸气性三凹征、发组及呼吸衰竭，肺部X片典型表现为毛玻璃样改变和支气管充气征。发病原因为肺表面活性物质缺乏导致进行性肺不张、换气不足和低氧血症。


临床药理学 （四）新生儿常见疾病的合理用药 药物治疗主要是补充肺表面活性物质(lung surfactant)。近年来，随着外源性肺表面活性物质在临床上的推广和应用，新生儿呼吸窘迫综合征的病死率大幅降低。外源性肺表面活性物质分为两类一天然和人工合成肺表面活性物质。天然肺表面活性物质从猪或牛肺中提取，含有肺表面活性蛋白SP-B及SP-C；人工合成肺表面活性物质含有磷脂及其他成分，无蛋白成分。近年来新型人工合成非表面活性物质lucinactant含有模拟肺表面活性蛋白SP-B的蛋白质，这种药物目前尚在临床试验阶段。肺表面活性物质临床应用于NRDS的预防及治疗。天然肺表面活性物质的临床疗效较入工肺表面活性物质好。欧洲儿科学会推荐对NRDS患儿治疗性使用、NRDS高危患儿预防性使用天然肺表面活性物质。不同肺表面活性物质的推荐剂量见表10-1。2新生儿呼吸暂停新生儿呼吸暂停是指呼吸停止时间超过20秒，伴心率<100次／分及发组。呼吸暂停的发生与早产、电解质紊乱、中枢神经系统疾病及感染等因素有关。主要治疗药物为甲基黄嗦呤类药物（氨茶碱及咖啡因）、多沙普仑及纳洛酮。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 通用名商品名来源推荐剂量poractant alfa固尔苏(Curosurf)猪100-200mg/kg bovactant Alveofact牛,;50mg/kg_---.一，，．呻一一·,··一－·啊＿·一·Surfoctant-T A Surfacten牛IOOmg/kg牛肺表面活性剂--珂立苏(Calsurf)牛70mg/kg Colfosceril palmitate Exosurf合成64mg/kg(I)甲基黄嗦呤类药物［药理作用】通过增加外周化学感受器的敏感性刺激呼吸中枢；与腺昔受体相结合，阻止腺昔的呼吸抑制作用；增加神经肌肉传导性，改善呼吸肌功能，增加肌肉动力；促进儿茶酚胺释放，兴奋呼吸中枢。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 1)拘橡酸咖啡因(caffeine citrate)：为治疗新生儿呼吸暂停的首选药物。【药动学］新生儿的半衰期(t1/2)为40~230小时（平均为100小时），表观分布容积(V,I)为0.91/k g(O.4-1.31/kg)，清除率(Cl)为8.9汕(kg·h)[2.5-17叫／（kg·h)]。［用法用量】负荷剂量为20mg/kg，静脉滴注或口服，维持剂量为2.5-5. Omg/(kg·d)，有效血药浓度为5-25µg/ml。使用期间应进行治疗药物监测(TDM)。【不良反应】恶心、呕吐、胃激惹、兴奋、心动过速及尿量增加。过噩反应包括心律失常、强直－痉挛惊厥。血药浓度＞µg/ml可发生严重的药物中毒反应。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 2)氨茶碱(aminophylline)：氨茶碱在肝脏内发生甲基化代谢转化为咖啡因，发挥呼吸兴奋作用。【药动学】新生儿的t1/2为l2~64小时（平均为30小时），凡为0.691/kg,Cl为22mV(kg·h)。稳态时氨茶碱与咖啡因的血药浓度比值为0.3-0.4。【用法用晕】负荷剂谥为5-6mg/kg，维持剂拭为2-4mg/(kg·d)，分2~4次使用。有效治疗血药浓度为7-12mg/dl。不同个体间药动学差异较大，需进行TDM。［不良反应】激惹、兴奋、高血糖、腹胀等。【药物相互作用］甲基黄嗦呤具有强大的中枢神经系统作用，能同苯巴比妥在药动学或药效学水平上相互作用。同时给予氨茶碱及苯巴比妥的新生儿需要更高的剂量来控制呼吸暂停或惊厥。【注意事项］与氨茶碱相比，袧橡酸咖啡因具有较宽的治疗指数，相对较少的副作用，血药浓度较为稳定，治疗新生儿呼吸暂停时首选拘掾酸咖啡因。当患儿合并其他疾病如支气管肺发育不良时，在兴奋呼吸的同时需要扩张支气管治疗的情况下，氨茶碱的疗效比咖啡因好。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 3)多沙普仑(doxapram)：其他甲基黄嗦呤类药物治疗效果不好的患儿可使用多沙普仑治疗。【药理作用】小剂量时刺激颈动脉窦化学感受器，反射性地兴奋呼吸中枢；大剂量时直接兴奋呼吸中枢。其特点是作用快，维持时间短。［药动学】血浆tl/2为6.6-8.2小时，凡为4-7.31/kg,CL为0.44-0.71/(kg·h)。在早产儿药动学符合一级药动学，l I/2及凡与胎龄有密切关系。【用法用量】负荷剂量为2.5-3mg/kg,15-30分钟内静脉推注完毕以后以0.25-2.Smg/(kg·h)持续静脉滴注治疗，有效血药浓度至少达到1.5mg/L。［不良反应】激惹、胃肠道反应、睡眠紊乱等。输注速度＞1.5mg/(kg·h)或血药浓度高于5mg/L时可致血压升高。(2)纳洛酮(naloxone)：纳洛酮是阿片受体桔抗药，能对抗仕内啡肤的呼吸中枢抑制作用。用法为首次剂量0.1mg/kg，静脉推注；1小时后维持剂量为0.5µg/(kg·min)，持续静脉滴注。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 为1%o-2%o，极低出生体重儿为6%～13%。病因包括缺血缺氧性脑病、颅内感染、颅内出血、胆红素脑病、电解质紊乱及低血糖等。脑损伤可致新生儿惊厥，惊厥本身可致脑损伤加重，在治疗原发病的同时需要抗惊厥治疗。目前，临床使用的抗惊厥药物主要包括以下几种：(1)苯巴比妥(phenobarb ital, PB)：苯巴比妥是新生儿抗惊厥治疗的首选药物。【药理作用】通过延长丫氨基丁酸（"{-aminobutyri c acid, GABA)介导的氯离子通道开放状态，增强抑制性神经递质作用；并可通过阻滞L型及N型钙离子电流，减少谷氨酸诱导的兴奋性神经递质的产生及释放。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 【药动学】苯巴比妥组织穿透性较强，用药后药物分布于全身各组织中，新生儿脑组织／血浆药物浓度比值为0.7巨0.21，新生儿体内的白蛋白含量相对较少，白蛋白结合率较成人低20%-25%,通过肝脏水解或葡萄糖醒酸化代谢为无活性的物质。在出生后第一周，由于新生儿肝脏代谢葡萄糖酘酰基转移酶活性不足，水解是主要的代谢途径，代谢产物通过肾脏进行排泄。药物消除遵从一级药动学模型，新生儿期的平均凡约为1I/kg, t l/2为45~200小时。药动学参数随孕周及出生后日龄而改变。随孕周增加凡减少；随着出生后日龄增加，CL增加，t112缩短。苯巴比妥时弱酸性物质，新生儿窒息可导致肝、肾功能降低，体内pH降低，苯巴比妥CL降低，凡增高。在不同个体的新生儿中，苯巴比妥的血药浓度有较大差异，有必要进行TDM。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 【用法用量］静脉推注给药控制惊厥，推注速度不超过2mg/(kg·min)。新生儿期负荷剂量为15-20mg/kg，惊厥持续存在时，每15分钟可重复Smg/kg，总量不超过40mg/kg,12小时后给予维持剂量Smg/(kg·d)静脉滴注。控制惊厥的有效血药浓度为15-40µg/ml。苯巴比妥的t1/2较长，通常给药3~4周后才能达到稳态血药浓度。初次TDM应在给予负荷剂量后2~3小时采血，给予维持剂量3~4天后再次监测血药浓度。【不良反应】新生儿期的不良反应主要是呼吸抑制。血药浓度在40~50µg/ml时导致呼吸抑制及昏迷。超过SOµg/ml将出现心动过缓，血药浓度高于80µg/ml可导致死亡。［药物相互作用】苯巴比妥具有肝药酶诱导作用，在新生儿时期能影响苯妥英钠、茶碱及地高辛等药物的代谢。(2)苯妥英钠：苯巴比妥治疗新生儿惊厥失败后可考虑采用苯妥英钠治疗。［药理作用】增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，使神经细胞膜稳定，提高兴奋阙，减少病灶高频放电的扩散。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 【药动学】新生儿期的血浆蛋白结合率为80%，主要通过肝脏CYP2C9及CYP2C19进行代谢。血药浓度较低时按一级药动学清除，血药浓度较高时按零级药动学清除，临床治疗时应进行治疗药物监测。在足月儿中，随着肝药酶活性成熟，苯妥英钠的t1/2逐渐缩短，可从出生后2天时的80小时降低至2周时的6小时。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药 【用法用嚣】静脉给药，负荷剂量为15-20mg/kg,12小时后使用维持剂量4-7mg/(kg·d),分两次使用。新生儿体内的白蛋白含量相对较低，游离血药浓度相对增高，因而新生儿期有效总血药浓度为6-14mg/L，游离血药浓度为1.5-2. Smg/L。苯妥英钠药物制剂的pH约为12，刺激性大，临床应用时最大输注速度不应超过0. Smg/(kg·min)，以避免心脏毒性、心律失常及低血压。通常在首次给予负荷剂量后进行TDM，判定是否达到有效治疗浓度，维持治疗3~4天内进行第2次TDM。【不良反应】心律失常、静脉炎等。【药物相互作用］苯妥英钠能降低茶碱及多巴胺的血药浓度。(3)苯二氮革类药物［药理作用］增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；增强GABA与GABA受体相结合的作用。【不良反应】呼吸抑制、低血压。


临床药理学 第十章新生儿及儿童用药119l)地西洋（如zepam) ［药动学］在肝脏内代谢为活性产物去甲地西洋，去甲地西洋的半衰期较地西洋长，新生儿特别是早产儿的地西洋药效持续时间长。早产儿的tl/2为(75土37)小时，出生后5~8天的足月儿t l/2为(31士2)小时。刚出生的新生儿游离地西洋的血药浓度较高，出生后1周左右逐渐降至成年人水平。地西洋和去甲地西洋的游离血药浓度与游离脂肪酸密切相关。【用法用量】0.1-0.3mg/(kg·次），静脉推注，推注时间不少于3分钟。 2)劳拉西洋(lorazeparn) ［药动学】静脉推注后5分钟内起效，45分钟达血清峰值浓度，作用持续3~24小时。足月儿药动学参数：凡为0.761/kg,Cl为0.23ml/(kg·min),t112为40.2小时。主要在肝脏代谢为无活性的产物，经肾脏排泄。【用法用量】用于常规抗惊厥药物难以控制的患儿，0.05-0.1mg/(kg·次），静脉缓慢推注。


临床药理学 2)劳拉西洋(lorazeparn) 3)咪达嗤仑(midazolam)［药动学】新生儿期表观分布容积遵从二室模型，凡为11/kg,Cl为1.2ml/(kg·min),t112为9.8小时。极不成熟的早产儿和肝功能受损者tl/2可延长至22小时。CL同体重及孕周密切相关。【用法用量】通常用千一线抗惊厥药物难以控制的顽固性惊厥的治疗。用法为负荷剂量0.15mg/kg，持续5分钟以上静脉推注，维待量为1-7µg/(kg·min)。(4)利多卡因(lidocaine)【药理作用】利多卡因是可卡因的胺类衍生物，抗惊厥治疗的药理作用机制目前尚不清楚。动物研究显示，利多卡因具有抑制L－谷氨酸诱导的经阱胀体抑制对侧神经元的作用。【药动学】利多卡因在肝脏内转化为2种活性代谢产物：单乙基甘氨酸二甲伐苯胺和甘氨酸二甲代苯胺。新生儿体内的a l－酸性糖蛋白含量少，游离血药浓度高。新生儿的tl/2为3小时。血药浓度超过9mg/L时可增加心脏和神经毒性。动物实验及成年人研究显示，血药浓度超过15mg/L时将导致惊厥发生。


临床药理学 2)劳拉西洋(lorazeparn) 【用法用置】临床上应用于一线抗惊厥药物无效时或惊厥持续状态的治疗。负荷剂量为2mg/kg，静脉滴注时间＞10分钟；维持剂量为6mg/(kg·h)，维持6小时；继而4mg/(kg·h)持续12小时，2mg/(kg·h)持续12小时。采用上述方案给药时仅2.4％的患儿血药浓度超过9mg/L，因而不必常规做TOM，临床怀疑利多卡因中毒时需进行TOM。［不良反应】心脏毒性，不能与苯妥英钠同时使用。常见的副作用时心律不齐和心动过缓。使用时应常规监测心率、心律及血压。(5)新型抗惊厥药物：一些动物实验及临床研究显示传统的抗惊厥药物如苯巴比妥及苯妥英钠对发育中的神经系统具有潜在的危害。近年有研究显示副作用相对较小的新型抗惊厥药物如托阰酣、左乙拉西坦等可应用于新生儿抗惊厥治疗。目前已有新生儿期的药动学报道，但其安全性及有效性尚待证实。新生儿惊厥的治疗原则：苯巴比妥的半衰期长，并且具有抗自由基作用，为治疗新生儿惊厥的首选药物。在临床难以控制的惊厥发生时，可加用苯妥英钠，使用苯妥英钠时应注意药物对局部血管的刺激作用及心血管系统的影响。常规不能控制的惊厥可加用劳拉西洋、咪达嗤仑或利多卡因治疗。


临床药理学 2)劳拉西洋(lorazeparn) 4新生儿病理性黄疽新生儿黄疽时新生儿期最常见的症状之一，可分为生理性黄疽及病理性黄疽。生理性黄疽时新生儿期特殊的生理状态，不需要医疗干预。如新生儿期黄疽出现过早、程度过高、消退过慢、黄疽退而复现或结合胆红素增高，则称为病理性黄疽。产生病理性黄疽的原因有新生儿溶血病、病毒感染及遗传代谢性疾病等。治疗药物包括血红素加氧酶抑制剂、肝酶诱导药物及减少胆红素肠肝循环的药物。 (1)减少胆红素生成的药物 l)丙种球蛋白(gammaglobulin)：与抗体相结合，减少抗原抗体反应，抑制新生儿血型不合溶血叩Qi}病。用法为l g/kg静脉滴注，单次使用。


临床药理学 (1)减少胆红素生成的药物 2)血红素加氧酶抑制剂：金属卧啾类药物与血红素的结构相似，能竞争性抑制血红素加氧酶的活性，减少胆红素生成。目前国外文献报道治疗新生儿病理性黄疽的药物有锡－原叶啾(Sn-protoporphyrin, SnPP)和锡－中叶琳(Sn-mesoprophyrin, SnMP)。SnPP的t l/2为7小时，血红素加氧酶抑制时间可持续7天，降低血清胆红素的作用可持续10~14天，副作用主要是皮肤光敏反应。SnMP是由SnPP的叶啾环化及立位的乙烯基还原成烧基而来的，其抑制血红素加氧酶的作用强度是SnPP的5~lO倍，血红素加氧酶抑制作用可持续8天，血浆半衰期及组织分布与SnPP相似，光敏作用较SnPP低。目前这类药物在国外仅有数篇临床研究，药物在新生儿期的安全性和有效性尚需研究来验证。(2)白蛋白(albumin)：提供非结合胆红素结合位点，减少游离的非结合胆红素浓度，预防胆红素脑病。每lg臼蛋白能与16g胆红素结合。用法为lg/kg静脉滴注，单次使用。


临床药理学 (1)减少胆红素生成的药物 (3)肝药酶诱导药物：能诱导肝脏微粒体尿昔葡萄糖醒酰基转移酶活性，促进结合胆红素与葡萄糖酪酸结合，增加胆红素排泄，降低血浆非结合胆红素水平。 三、婴幼儿期的用药特点 婴幼儿期包括从出生1个月的婴儿至3岁的儿童。此期儿童体格发育显著加快，各器官功能渐趋完善。从体重看，除初生数日呈生理性下降外，前3个月以平均每周200~250g的速率增加，3~4个月时约为出生时的2倍。以后渐慢，3～6个月平均每月增重500g,6-12个月平均每月增重250g,周岁体重约为初生时的3倍，2周岁约为4倍。这一时期增长迅速，要密切注意有些药物通过不同机制影响儿童发育，如四环素类药物、类固醇、某些含激素的制剂等。还须替惕中枢抑制性药物对智力的损害。婴幼儿对药物的毒性反应或过敏反应可以是明显或不明显的，特别是中枢神经系统的毒性。例如氨基糖昔类药物在婴幼儿体内很难反映出药物早期中毒的指征，一旦听神经受损，会致耳聋而残疾。使用这类药品，要严格掌握指征，必要时进行血药浓度监测。


临床药理学 （一）婴幼儿的药动学特点 1婴幼儿的药物吸收婴幼儿对药物的吸收与成人不尽相同。口服药物的吸收与胃肠道生理特点有关，婴幼儿胃内酸度仍低于成人，3岁左右才达成人胃液的pH水平。因此，对苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等弱酸性药物口服吸收减少，相反的是弱碱性药物、青霉素类等吸收增加。胃容积1岁时已达40ml/kg左右，但仍小千成人。到6~8个月胃肠出现蠕动，胃排空时间较新生儿缩短，十二指肠的药物吸收速度快千新生儿。


临床药理学 （一）婴幼儿的药动学特点 2.婴幼儿的药物分布婴幼儿期的体液总量高千成人，初生时约为80%,1岁时降为70%，仍高千成人的55%~60%。细胞外液新生儿期为45%,6个月时为42%,1岁时为35%，均高于成人的20%，水溶性药物在细胞外液浓度倍稀释。婴幼儿脂肪含量随年龄增长而有所增加，幼儿脂溶性药物分布容积较新生儿期大。婴幼儿体液调节功能较差，细胞外液比重又大，故其水和电解质代谢易受疾病和外界影响。需注意脱水时可影响药物的分布和血药浓度。婴幼儿血脑屏障功能仍较差，某些药物可进入脑脊液。如服用咄眽酸可致良性颅内压增高。在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈陛胺后，脑脊液中的药物浓度差异较大，且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈哩胺经验性地用千儿童患者的中枢神经系统感染。


临床药理学 （一）婴幼儿的药动学特点 3.婴幼儿的药物代谢婴幼儿期药物代谢的主要酶系肝线粒体酶、葡萄糖醋酸转移酶等的活性已趋成熟。特别是使药物和葡萄糖醋酸结合的酶活性，其在新生儿期较缺乏，但在婴幼儿期已达成人水平。由于婴幼儿期肝脏的相对重量增加（新生儿肝脏重量约占体重的3.6%,6个月为3.9%,1岁时达到4%，约为成人的2倍），婴幼儿药物的肝脏代谢速率高于新生儿，亦高千成人，使得很多以肝脏为主要代谢途径的药物t1/2短于成人。如磺淏猷半衰期新生儿为9.6分钟，幼儿为5.5分钟，又如卡那霉素等半衰期均短于成人。4.婴幼儿的药物排泄婴幼儿期肾小球滤过率和肾血流量迅速增进，6~12个月可超过成入值，肾小管排泌能力在7个月～1岁时已接近成人水平。肾脏占全身的比例，婴幼儿期约为0.74%，高于成人的0.42%。再由千肾脏指数较成人高，故一些经肾排泄的药物总消除率较成入高。


临床药理学 （二）婴幼儿期主要器官系统用药的特点 1.中枢神经系统药物吗啡、眽替唗等药物易引起婴幼儿呼吸抑制等中毒现象，应禁用。但对镇静药的耐受性较大，镇静药的应用，有利于因婴幼儿神经系统发育尚未成熟而患病时发生烦躁不安、惊厥的治疗和康复，其次对抗惊厥药或洋地黄毒甘等的耐受性亦较大，不过敏感性可随年龄增长而增强，故应用剂量应随年龄适当调整。相反，氨荼碱虽非中枢兴奋药，但婴幼儿应用后可出现兴奋作用，故使用时应谨慎。2呼吸系统药物婴幼儿的气道较狭窄，呼吸道发生炎症时黏膜肿胀，渗出物多。又因尚不会咳痰，而往往易发生气道阻塞性呼吸困难，治疗时应以消炎祛痰为主，不宜使用可待因等中枢性镇咳药，以防加重气道阻塞和呼吸困难。氨荼碱虽可用千婴幼儿哮喘治疗，但其治疗指数较小，且应注意其中枢兴奋的不良反应。3.消化系统药物婴幼儿腹泻时，不宜过早使用止泻药，以免使肠毒素吸收加快而加重全身中毒，宜口服补液防止脱水和电解质紊乱，亦可使用调整肠道微生态的制剂。若发生便秘，不宜使用导泻药，尤其是剧烈泻药，应以调整饮食为主，以免腹泻不止致脱水。


临床药理学 （二）婴幼儿期主要器官系统用药的特点 4.药物剂型的影响婴幼儿经口给药时，因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服，易造成呛咳及气管异物，因此宜用如糖浆剂、合剂、颗粒剂等液体制剂替代片剂、丸剂等固体制剂，但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎。对危重患者，为达有效血药浓度，因皮下与肌内注射吸收不完全，宜静注给药，有些药物还可使用滴剂、喷雾剂、栓剂，通过口腔、直肠、鼻、眼等黏膜和皮肤给药吸收。 四、学龄前期、学龄期及青春期的用药特点 学龄前期和学龄期儿童的生理特点是体格发育较前缓慢，青春期由于内分泌的改变，生长发育再次加快，第二性征开始出现。由于正处于生长发育的特殊阶段，因此对影响神经、骨骼发育和内分泌的药物特别敏感。且此阶段儿童体内酶系统基本发育成熟，可以处置药物。故对以下几类药物的应用应特别引起重视。


临床药理学 四、学龄前期、学龄期及青春期的用药特点 1中枢神经系统药物儿童长期服用中枢神经抑制剂可影响神经系统发育而造成中枢神经的损害，应注意观察疗效及不良反应。如抗癫病药物的使用，约80％的癫病患者于儿童期起病，其治疗过程是一个长期的给药过程。而抗癫病药物的血药浓度与其不良反应的发生密切相关，药量不足或超量都可能造成症状不能控制，特别是超量还可能导致症状频繁发作或加重，对儿童身心造成伤害。


临床药理学 四、学龄前期、学龄期及青春期的用药特点 2.抗细菌感染药物儿童易患细菌感染性疾病，抗菌药物的使用是需要的，但应防止不合理使用，否则将造成严重不良后果，如长期应用强效抗菌药，易引起肠道菌群失调的微生态紊乱，耐药菌的形成和真菌的二重感染；氮嗤诺酮类药物可能影响软骨发育，18岁以下应禁用；四环素类药物（四环素、米诺环素、多西环素、替加环素等）能与钙络合沉积于骨与牙中，影响骨骼发育，牙齿染黄，并能使颅内压升高、智力下降，故7岁以下儿童禁用；氯霉素易致造血功能抑制，应用患儿应勤查血象，发现白细胞下降应停用；链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖昔类药物可引起永久性耳聋和急性肾衰竭，6岁以下禁用。另外，1个月新生儿禁用吹喃妥因及氯霉素，3岁以下禁用奥硝挫，12岁以下禁用替硝嗤，4岁以下儿童慎用克林霉素等。3.解热镇痛药儿童急性感染时多伴有发热、高热时易引起惊厥，过去常用的解热镇痛药是阿司匹林，但易引起急性脑病并发肝脏脂肪变性综合征(Rey e syn d rome)，故15岁以下儿童禁用，安乃近滴鼻虽方便有效，但可致再生障碍性贫血和暴发性紫瘢；故对乙酰氨基酚被推荐为儿科的首选解热药。


临床药理学 四、学龄前期、学龄期及青春期的用药特点 4.激素类药物肾上腺皮质激素在儿科的应用较为广泛，常单独应用千过敏性疾病及哮喘发作的治疗，且常与抗菌药物联合用千急性重症感染，在白血病、肾病综合征等疾病的治疗中糖皮质激素的疗程需数周至数月。长期应用肾上腺皮质激素可抑制骨骼生长、影响体格发育和引起难愈性骨质疏松，也影响水、盐等物质代谢，增高血压和发生库欣综合征及降低免疫力等，甚至造成肾上腺皮质功能不全或萎缩，故应严密观察和控制长期用药。儿童不宜长期使用雄性激素，因可致骨骼闭合过早，影响生长发育，甚至可使男童性早熟，女童男性化，切勿滥用。 第二节新生儿及儿童用药注意事项 儿和临床强调综合疗法，药物治疗是综合疗法中最关键的一环，小儿是一个特殊群体，安全、有效、经济、恰当地合理用药对我国广大新生儿及儿童的健康成长至关重要。除根据病情选择药物外，应根据药物疗效、毒副作用、药动学特征等选择，故在新生儿及儿童用药的过程中，需特别注意以下内容。


临床药理学 第二节新生儿及儿童用药注意事项 一、及早明确诊断有助合理用药，并避免儿科毒性疾病是一个复杂的过程，查明病因是诊断疾病的关键，应根据病史、体检及实验室检查结果，归纳分析，综合判断，做出明确诊断。如对感染性疾病应尽早做出病原学诊断，才有利于抗感染药物的正确合理选用，若一种药能控制或治愈时，则不再使用第二种药物，只有对感染性心内膜炎、败血症、铜绿假单胞菌感染等难治性感染病，才必须联合用药治疗；避免药物毒性同样重要，如嗤诺酮类药物如左氧娠沙星等，可影响儿童软骨发育，故该类药物需避免用于18岁以下未成年人。另外应依据病情，选药需有针对性，如肺炎并发急性心力衰竭，应选速效强心药注射用毛花节C，而慢性充血性心力衰竭则选地高辛；还应尽量选择有效且价廉易得的药物，切记：老药不等于无效，贵药不等于好药；同时，治疗考虑应全面，除药物治疗外，不要忽视营养支持疗法、心理行为矫治、感染病灶清除等。 二、选择适宜的药物剂型及给药途径 药物剂型和给药途径直接影响新生儿及儿童的药物生物利用度和体内过程，从而影响疗效，应予以重视。


临床药理学 二、选择适宜的药物剂型及给药途径 1口服轻中度病症及年长儿童尽量采用口服给药，口服的药物剂型较多，如溶液剂、乳剂、糖浆剂、酰剂、颗粒剂、片剂、粉剂等，但对儿童来说，溶液剂优千片剂、粉剂，果味溶液更适于儿童，如地高辛酰剂（溶液）；糖浆剂口感好，易吸收，如氯雷他定糖浆、西替利嗟滴剂、地氯雷他定干混悬剂，适心L用于儿童荨麻疹及其他过敏性疾病，含糖颗粒剂儿童适宜，糖衣片年长儿可吞服，以减少对胃黏膜刺激。儿茶酚胺类药物、胰岛素等易为胃肠黏膜中的各种酶或消化液破坏，而不宜口服。


临床药理学 二、选择适宜的药物剂型及给药途径 2注射新生儿及危重病患儿大多采用静注或静滴，静脉给药作用迅速，疗效确实可靠，静滴给药使败血症、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎等重症治愈率大大提高。但并不是所有的药物或所有的疾病都能够或需要静脉给药，如安乃近、维生素Bl、见等不宜静脉注射。内眼疾患，因眼－血屏障作用，静脉给药也难以奏效，常常需要眼内注射给药。儿童肌肉血管丰富，肌注有利于药物吸收，但对组织有刺激性药物或过酸过碱的药物不宜作肌内注射，如氯化钙、磺胺啼唗钠等；青霉素钾因肌注疼痛而应避免肌注。儿童用药中，皮下注射少用，但预防注射仍采用。糖尿病患儿的胰岛素治疗可在腹部和大腿内外侧有序地进行皮下注射。


临床药理学 二、选择适宜的药物剂型及给药途径 3.其他途径哮喘治疗，可经呼吸道吸入给药，化脓性结膜炎、中耳炎、鼻炎可加用抗菌滴眼液、滴耳液和滴鼻液；口腔溃疡、咽炎可用消毒漱口液漱口或口含片；胸腔、心包腔、腹腔、关节腔等的厚壁化脓性积液，可在穿刺引流后局部加用抗菌药。儿童不宜使用栓剂直肠给药，因儿童直肠黏膜较敏感，排便次数多而药物不易保留在直肠内，导致吸收不规则。婴幼儿和新生儿的皮肤角质层菏，局部经皮给药或使用外用制剂时，因大面积经皮吸收而可能引发全身中毒。成人疼痛治疗药物提倡使用透皮贴剂，如芬太尼透皮贴剂，但在儿童中的使用需谨慎。


临床药理学 三、注意给药时间和间隔 给药时间的确定，应考虑药物的性质及作用，机体的消化吸收功能，尤其是生物钟等诸多因素。通常的给药时间为：心药物作用具有时辰特点的肾上腺皮质激素，应在早晨8点钟服药，以减轻药源性肾上腺皮质功能减退；＠抗酸药、健胃药、胃黏膜保护药、收敛止泻药、利胆药与肠溶片、胶袋剂等，宜在进餐前30分钟服药；＠胃蛋白酶、酵母等消化药应于进餐前后片刻服用；＠水杨酸类、奎尼丁、铁剂等具胃肠道刺激性的且吸收缓慢的维生素类药物，宜在进餐后15~30分钟服用；＠驱肠虫药宜于清晨空腹；＠催眠药、抗肿瘤药、缓泻药及抗过敏药等一般于睡前用药。


临床药理学 三、注意给药时间和间隔 关千给药间隔，以药物的一个消除半衰期为准，如磺胺多辛的半衰期为150小时，故每周仅给药l次。但青霉素半衰期仅30分钟，其给药间隔并非30分钟，原因是青霉素为繁殖期时间依赖性杀菌药，一次给药杀灭正处生长繁殖期的细菌后，有待静止期的细菌进入繁殖时再次给药，可更好地发挥其作用，故其给药间隔为4~6小时。又如静止期浓度依赖性杀菌剂庆大霉素，虽其半衰期为2小时，但因其有效血药浓度可维持8小时，且具备抗菌药物后效应，故其给药间隔由以前的8小时延长为每24小时一次。当然，确定给药间隔还应结合给药剂量、患儿的身体状况及肝、肾功能等进行综合考虑。 四、严格掌握给药剂量 小儿用药不同千成人，不仅仅是简单认为药物剂量低于成人，而是有其独立的用药范围及水平。有的根据病情，剂量有所不同，肝、肾功能受损时，应根据受损程度调整剂量。临床上有许多方法来计算儿童的用药报，如根据年龄或体表面积来计算，具体可参考下述计算方法。


临床药理学 （一）已知干克体重剂量的药物 许多儿科常用药物的儿童与新生儿千克体重剂量是已知的，对于这类药剂量的计算，比较简单，以千克体重剂量乘以体重数即可，这种方法比较方便、实用，是目前最常用的方法。但需注意有些药物用途或给药途径不同，千克体重剂量可能不同，需根据用药目的、给药途径选择相应的千克体重剂量。有些药物，千克体重剂量可在一定范围内选择，一般情况选择中间平均值计算所需剂量。对千年长儿，特别是学龄儿童，计算的剂量往往稍偏高，可采用千克体重剂量偏下或下限值e有时算得的剂量可能比成人剂量还大，实际给药时不得超过成人剂量。幼儿按千克体重剂量计算所得结果，往往稍微偏低，可采用千克体重剂量偏上或上限计算。


临床药理学 （一）已知干克体重剂量的药物 此外，还需结合临床经验或病情适当增减，例如营养不良，对药物敏感性增加，应酌情减量。I度皿E~营养不良者减15%-25%, II度减25%-40%。有时尚需考虑小儿的合作情况，溅洒等实际问题，量取误差，考虑实际上能达到的用拟。有些药物，其千克体重剂量在不同的文献中有一定的出入，可能是由千不同的研究工作所用的方法不同或个体差异，导致所得结果不同。随着用药经验的积累，研究工作的深入，对原有剂量或引自国外的资料进行了修订，患者可进行比较研究后选用。必要时可监测血药浓度后选择。 （二）根据成人剂量折算 新药或缺乏儿童或新生儿千克体重剂量资料的药物，一般根据成人剂量折算。主要方法有：1.根据体重计算即小儿剂噩＝成人剂量／70kgx小儿体重(kg)，此法简单易记，但可能对年幼儿偏小，年长儿或体重过重儿偏大，虽可用标准体重计算，但对特殊体型应相应增减。2.根据体表面积计算即小儿剂量＝成人剂量x小儿体表面积(m勹／1.73m2，小儿体表面积＝体重xO.035+O.1,10岁以上儿童，每增5kg体重，增加0. lm汀本表面积，此法计算比较合理和较为精确。


临床药理学 （二）根据成人剂量折算 3.按年龄折算1岁以内用量＝0.Olx（月龄＋3)x成入剂量，1岁以上用量＝0.05x（年龄＋2)x成人剂量。但许多药物对不同患儿有很大的个体差异，所以除按上述方法获得儿童用剂量外，还要注意药物的个体化，最好是进行血药浓度的监测。 五、重视用药的依从性 依从性是患儿对治疗药物接受的程度。患儿往往因不能自觉克服用药中出现的异常口感或注射疼痛而拒绝治疗，当医务入员、家长哄骗无效时采用强迫手段，不但会引起患儿哭闹加剧、挣扎反抗而造成用药量不足或注射针头折断等意外情况，还加重患儿对治疗的恐惧心理，如何提高用药的依从性，是儿科医务工作者十分关注的问题。保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程可提高依从性。研究表明，每天服药l次，依从性可达75%，每天服药4次，依从性仅42%;3-5天为一疗程，依从性为51%,7天为1疗程时，依从性仅为20%；因此，可选用一些半衰期相对较长或具长效、缓释、控释制剂，如下呼吸道感染推荐应用阿奇霉素就在千其半衰期长达68小时，采用每天给药1次，3天为一疗程，可提高依从性。


临床药理学 五、重视用药的依从性 生产适合儿科使用的药物剂型和规格，是提高依从性一直需要关注的问题，如多生产能口服的制剂替代只能注射的制剂，且能解决喂药困难而生产糖浆剂、含糖颗粒剂并加一些口感好的果味香料，使患儿乐于接受。同时，注意针对不同年龄生产与年龄相适应规格的滴剂、混悬剂、咀嚼片或泡腾片，还可附带配置计量杯和特殊防护装置，这不但保证每次用药的准确，且可避免浪费和提高用药安全性。 复习思考题1.新生儿用药应考虑哪些主要特点？ 2.新生儿惊厥的合理用药原则是什么？3.婴幼儿与年长儿用药特点的主要异同有哪些？4儿童用药的剂量应如何掌握？


临床药理学 参考丈献 1.徐虹，孙银，李智平，等．临床药物治疗学－儿科疾病．北京：人民卫生出版社，20162王丽，陈燕惠儿和临床药理学北京：人民卫生出版社，20153. Arthur J, Atkinson Jr, Shiew-Mei Huang, et al. Principles of Clinical Ph扣macology.3rd ed. Elsevier Inc, MaiJland heights20134. Bertram G. Katzung. Basic and Clinical Pharmacology.12th ed. McGraw-Hill Medical,2012（吕晓菊）世界人口正在面临着老龄化，我国人口的老龄化更显突出。随着老年人的增龄，机体各组织器官的生理功能和生化反应等都逐渐发生变化，造成老年人对治疗药物的体内过程和药物作用发生着相应的改变。本章从老年人的生理特点分析药物在老年机体内药动学和药效学的特点及其规律，提出老年人合理用药的原则与安全用药的对策。 高龄老人80岁～90岁80岁～90岁oldest old 长寿老人90岁～100岁90岁～100岁longevity aged


临床药理学 百岁老人100岁以上100岁以上centenanan 我国自1982年起沿用此标准至今。2010年全国第六次人口普查显示60岁及以上的人口为14408万人，占总人口的11.03%（其中，65岁及以上的人口为10045万，占总人口的7.69%)，标示着我国已经进入了老龄化。在2010年我国公民平均寿命72.27岁，最新数据显示2015年我国公民平均寿命巳达到75.6岁，到2050年的预测数据显示我国公民平均寿命将达到80岁。随着年龄的增长，这一人群患病、致残、死亡的发生几率显著增加，这主要取决千个体遗传潜质的逐渐显现，机体免疫系统防御能力的下降，个体成长过程中身体囚索、社会囚系、环境因素、心理和行为等因素累积效应的综合体现。


临床药理学 百岁老人100岁以上100岁以上centenanan 我国现代老年医学在20世纪50年代中期兴起并逐渐发展成熟，在2013年，由中华医学会老年分会和《中华老年医学杂志》编辑部共同拟定了《我国健康老年人标准》(2013版），其中对老年人重要脏器功能、认知功能、社会家庭功能、日常生活功能及营养状态等方面做出了明确的规定。健康老龄化(healthy aging)是我国面对人口老龄化的挑战提出的一项战略目标和对策，这一倡议与WHO积极老龄化(ac tive agi ng)的理念相吻合，正在指导和规划老年人健康的综合评估以及老年人临床合理用药。老年药理学是老年医学的一个重要学科，主要针对老年人的生理、生化的特异性，研究药物的药效学、药动学和不良反应的一门新兴的药理学分支学科，其研究目的在于提高药物对老年患者的治疗效果，减少或避免药物的不良反应或毒性作用。


临床药理学 第二节老年人生理、生化功能的变化 人体的衰老(senescence)与其他生物体一样是自然界中的一个普遍现象，具有绝对的时间依赖性，从细胞、组织、器官到整个机体都是由一些轻度、微小的变化长期积累渐进形成的不可逆转的内在变化。这些变化以组织结构退行性变化和生理、生化功能的减退为特征。外界的各种因素可催化和促进衰老的发展。衰老本身并不导致疾病，但它增加了患病的概率，而且一旦发病将加重疾病所产生的负面影响。


临床药理学 一、神经系统的变化 脑重量随年龄增加而减轻，女性更甚，在大脑皮层的额叶和颖叶萎缩显著，老年人常见动脉粥样硬化，脑血管阻力增加，发生脑血流减少、脑供血不足，甚至脑血管破裂或硬化，可导致运动敏捷性差，适应能力低和易发生意外事故等功能性减退。血脑屏障随年龄增长退化，通透性增加，而易发生神经系统感染性疾病。脊髓重量随年龄增长减轻，周围自主神经传递速度减慢，深部胞反射减弱或消失。触、温及震动感觉的阙值明显升高。由千锥体系统、小脑等功能减退，表现出步态、姿势和平衡改变等运动功能失调；由千感受器与大脑神经元数目减少及敏感性下降，随着年龄的增加易出现感觉功能下降，如听力、视力、嗅觉、味觉、触觉、压感、痛感、冷热感等明显下降。认知能力减退，主要是学习、记忆功能下降，甚或出现压抑、失眠、焦虑不安等精神情绪反应。


临床药理学 二、内分泌系统的变化 在内分泌系统中，随着年龄增长下丘脑重量减轻，供血下降，导致各种促激素释放激素分泌下降或功能减低，接受下丘脑调节的垂体及下属靶腺体功能减低，从而促进衰老的发生和发展。在衰老过程中，性腺功能的减退最为突出，＞50岁的男性睾酮下降，受体数目减少且敏感性降低；＞35岁的女性雌激素水平急剧下降，60岁降至最低。鉴千老年人激素的合成、转运、代谢及组织对其的敏感性等均发生减弱的变化，故而老年人易患高血压、糖尿病、甲状腺功能低下等疾病。 三、免疫系统的变化 老年人细胞免疫功能及体液免疫功能都有下降，而对自身组织抗原产生免疫反应增强。因此老年人易罹患严重感染性疾病、免疫性疾病及肿瘤等。 四、呼吸系统的变化 老年人上呼吸道老化，小气管分泌亢进，气道阻力加大，加上肺泡数量减少、弹性下降，肺活量下降，肺通气与换气功能减退，肺功能储备下降，对CO2敏感性下降，易致胸闷、疲劳思睡，咳嗽效力下降，痰液不易咳出，易发生呼吸系统感染和应激状态下的缺氧。


临床药理学 五、心血管系统的变化 心功能下降，心脏充盈受限，心肌收缩期延长，收缩力与顺应性减退，心输出量和搏出量下降，故全身各器官血流分布减少，尤其冠脉、脑、肝、肾等主要脏器血流减少，此外老年入心脏储备功能减低，较大强度的运动等应激时，易发生心衰和心肌缺血。收缩血压升高，舒张压略有降低，脉压增大，压力感受器因动脉粥样硬化而敏感性下降，反射调节能力降低而易致直立性低血压。 六、消化系统的变化 牙齿部分或全部脱落，牙限萎缩，味蕾减少，味觉减退，唾液腺萎缩而分泌唾液减少等使食物咀嚼消化功能下降。“老年性食管”，造成吞咽困难。胃腺多种细胞分泌功能减弱，胃酸，胃蛋白酶分泌减少，胃排空时间延长。小肠有效吸收面积和能力下降，如钙、铁的吸收显著减少，容易发生乳酸不耐受。结肠黏膜与肠平滑肌、肛提肌等收缩能力减弱，易致便秘。肝脏有强大的代偿功能，尽管肝脏萎缩，重量下降，但是老年人的肝功能大多在正常范围内，但肝脏合成白蛋白能力下降，血流下降。


临床药理学 七、泌尿系统的变化 肾脏逐渐萎缩，重量下降，肾小球滤过率和肾小管的排泄功能均下降，再吸收作用也有一定减退，导致肌酐清除率和尿比重下降。膀胱肌肉收缩无力，残余尿增多，易出现尿频、尿急、尿外溢，甚至尿失禁。因老年男性常有良性前列腺增生，使尿量减少而增加尿渚留危险，也可致尿失禁。 八、血液系统的变化 造血干细胞的自我更新能力降低，造血能力下降，造血储备能力明显减退。血细胞中，粒细胞对细菌的吞噬和杀伤作用减低，血小板的黏附和聚集功能亢进。血液呈现高凝状态，容易形成血栓。 第三节老年人药动学与药效学特点 如前所述老年人机体各组织、器官的退行性变化将影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄。同时，老年人的适应能力和内环境稳定调节能力的下降导致机体对药物的反应性发生改变。故掌握老年人药动学，药效学的特点有利于老年人的合理用药。


临床药理学 —、老年人的药动学特点(—)药物的吸收 老年人常有烦闷和抑郁等精神状态致胃肠功能混乱和生理功能明显改变，影响药物的吸收。被动转运的药物吸收不受影响，经主动吸收的药物吸收降低。老年人唾液分泌减少，口腔黏膜吸收能力降低，舌下给药吸收较差；食管蠕动缓慢，药物在食道中停留时间延长；胃酸分泌减少，弱酸性药物的吸收下降；在胃酸性环境水解而生效的前体药物生物利用度下降。消化道黏膜的吸收面积下降，肠内液体量也相应减少，影响不易溶解药物的吸收。肠蠕动减弱，药物在肠内吸收增加，也易发生不良反应。由于心、肝、胃肠血流员减少，使药物吸收速率和程度肾、脑等精瘦组织重量减少，脂肪组织增加，使水溶性药物亲水药物L L易集中于中央室，分布容积变小，而具有较高的血药峰浓度血浆蛋白结合与较强的药理效应，故应降低负荷剂量。而脂溶性药物等与白蛋白的结合L更易分布于周围脂肪组织，分布容积增大，药物在体内蓄与C\'.1酸性糖蛋白的结合—或T积，消除半衰期延长，药理效应持久，不良反应亦可能增加。药物的清除此外，老年人的应激能力差，对血液pH不能很好维持，也造肾清除L L肝脏代谢成了水溶性药物的分布容积变少，脂溶性的药物分布容积I相反应增加。CYP3A老年人血浆蛋白含量减少，造成高蛋白结合率的药物CYP1A2-----LLlll游离型增加，表观分布容积增大，药理效应增强。血浆蛋白CYP2D6CYP2C9主要与弱酸性和中性药物结合，弱碱性药物是与血浆中a广CYP2Ci9l酸性糖蛋白(AGP)结合，老年人尤其患急性病时，其血浆CYP2EI中AGP水平较高，如弱碱性药物利多卡因在心肌梗死时与II相反应AGP结合率增加，游离型药物减少，但急性期后，血浆AGP葡萄糖醒酸昔化水平下降而利多卡因结合减少，游离型增加，同等应用剂量硫酸化可出现中毒现象（表11-2)。乙酰化wT E岔老年人肝重量减轻，肝细胞数减少，肝血流量减少，导致肝摄取率和消除率降低。首关效应显著、中高摄取率的药物其生物利用度增加，老年人用量宜为青年人的1/2或1/3。即使是同龄老年人，其肝药酶的活性个体差异甚大，而且Il相反应代谢酶活性并不受年龄的影响，亦不能以肝功能测定来预知老年肝脏代谢药物的能力，肝功能正常并不能提示其代谢能力正常（表11-3)。


临床药理学 —、老年人的药动学特点(—)药物的吸收 晌影响因素年轻人(20~30岁）老年人(60~80岁）体液（占体重）％6153体脂（占体重）％26~33（女）38~45（女）l8~20（男）36~38（男）血浆白蛋白（gld l)4.73.8肾重撮（％）10080肾小球滤过率（或肌酐清除率）(20~90岁）35%（平均下降）肝血清（年轻人％）10055~60肾脏是药物排泄的主要器官，但老年入肾脏重量降低，肾小球数目减少，故肾小球表面积减少，近曲小管长度以及容量均下降。肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肾小管排泄及再吸收功能下降，故当应用主要经肾排泄的药物时应注意减量，否则因排泄减慢，血药浓度升高，半衰期延长而易发生不良反应，因老年人骨骼肌萎缩，内源性肌酐生成减少，因此，即使肌酐清除率已下降而血清肌酐却仍在正常范围。此外，老年人肝胆功能也随年龄增长而下降，使用主要经肝胆系统排泄的药物也应注意药物是否蓄积。老年人用药，最好需要监测血药浓度（表11-4)。


临床药理学 清除途径代谢药物 肾脏所有的氨基糖昔类、万古霉素、地高辛、普鲁卡因胺、锥盐、索他洛尔、阿替洛尔、多非利特、西咪替丁单－I相代谢反应途径阿普嗤仑、咪达嗤仑CYP3A三嗤仑、维拉帕米、硫氮革酮、二氢咙唗钙通道阻滞剂、利多卡因CYP2C"-~地西洋、苯妥英、赛来考昔CYP1A2茶碱多顶I相代谢反应途径丙咪唉、地昔帕明、曲陛酮、氮西洋、甲环己烯巴比妥由于药物作用的靶器官、靶组织的功能，靶细胞、受体的数目及与药物的亲和力的改变，使老年人对药物的效应发生变化，药动学的改变亦进一步影响老年人对药物的反应性（表11-5)。老年人药效学的特点是，对常用的大多数药物敏感性增强、药效增加，仅有少数常用的药物敏感性降低，药效减弱；药物耐受性下降，不良反应发生率高。 （－）神经系统变化对药效学的影响 神经组织发育较迟，萎缩及功能衰退较早，且无再生能力。老年人学习和记忆力均减退，用药依从性差。对中枢抑制药的反应增强易引起不良反应；吗啡的镇痛作用时间显著长千年轻人，更易发生呼吸抑制，地西洋引起的醒后困倦或定位不准及尿失禁，活动减少等。中枢性降压药利血平或氯丙糜抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑郁和自杀倾向、氨基糖昔类易致听力损害等。


临床药理学 （－）神经系统变化对药效学的影响 "%”,可年[,....药物-.俨，占药理作用噬囡｀0,双.,;老呫．．豐置”性药效改变抗精神病药物,1;.,•·r.心血~____镇静、锥体外系症状___-,.11,增强苯二氮革类l 心 l l. l ll. ll l`l-.镇静、姿势摇诞摆飞过，公廿增强B－受体兴奋剂扩张支气管减弱lf l'丁ll l喊'1, l l l..，··"蛐l.，．l,匾』,... ll l'1雪B－受体阻断剂抗高血压.__减弱维生素K拈抗剂抗凝血效应_增强·-碍，并有自发性内出血危险。老年人心脏传导系统功能下降，窦房结退行性变化明显，对抗心律失常一·一-·千—-－一－厅一．曹广－—_＿衭塞米t速效利尿一------王一－－令：＿＿、飞减弱吗啡鹹l..l星一L－皇ll···嘈镇痛，镇静止~＿＿＿＿__----增强丙泊酚一心,王·…～气-叮__;`_-麻－－醉效玉应一~甲.;．,'r•••：比…土＿＿,一-~女．广1-增强维拉帕米抗高血压增强（二）心血管系统变化对药效学的影响老年入心脏对缺氧，高CO2，儿茶酚胺等的刺激及反应明显减弱；对B－受体激动药和B－受体阻断药的反应性均减弱，因此，当使用降压药时易引起直立性低血压，另外，吩嗟唉类抗精神病药、6－受体阻断药、亚硝酸盐类血管扩张药、左旋多巴、普鲁卡因胺、利尿药、三环类抗抑郁药、抗高血压药及苯二氮革类镇静催眠药等多种药物，引起直立性低血压的发生率及程度均较年轻人为高。另外，使用升压药时应考虑老年人动脉硬化的潜在危险。又因老年入肝合成凝血因子能力减退以及血管发生退行性病变导致止血反应减弱，故对肝素和口服抗凝血药物非常敏感，一般治疗量即可引起持久性血凝障药物的敏感性增加，容易引起窦性停搏，甚至阿－斯综合征。


临床药理学 心  （三）内分泌系统变化对药效学的影响 老年人用糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较年轻人降低3~5倍，而对糖皮质激素促进蛋白异化作用的敏感性增高易致骨质疏松或自然骨折。老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受能力下降，大脑耐低血糖能力也较差，故应用胰岛素时易引起低血糖反应或昏迷。老年人性激素分泌减少，可出现各种生物学反应的变化，因此，更年期后适当补充性激素既可缓解机体的不适症状也可预防骨质疏松，但不宜长期大量使用，因为雌激素可引起子宫内膜和乳腺癌变，而雄激素可引起前列腺肥大或癌变等。 （四）免疫系统变化对药效学的作用 T细胞功能降低，B细胞功能亦降低，尤其是依赖辅助性T细胞的抗原反应有较大减弱。因此，老年人易患严重感染性疾病，同时老年人自身免疫抗体易于产生，则自身免疫性疾病和肿瘤等的发生较为常见。


临床药理学 （四）免疫系统变化对药效学的作用 由于老年人细胞免疫和体液免疫功能降低，当病情严重和全身状况不良时，常伴有防御功能的严重损害或完全消失，有可能导致抗菌药物治疗的失败，故一般主张当肝、肾功能正常时，抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长以防感染复发。另外，老年人对药物的变态反应的发生率并不因免疫功能下降而降低，其骨髓抑制、过敏性肝炎、红斑狼疮及间质性肾炎的发生率并不低千年轻人。 （五）体液和电解质对药效学的作用 老年人对体液及电解质内环境稳定的调节功能下降，口渴感减弱，常伴有液体摄入不足，加之肾脏浓缩尿液的功能下降，机体对醒固酮和抗利尿激素反应不敏感，因此老年人尽管在摄入与年轻入等同的液体量也可能发生脱水。服用利尿剂时，常出现低钠、低氯和高钾。当服用血管转化酶抑制剂时高钾的发生率明显增加。因此老年人服用这些药物时，剂量应降低，并注意监测水、电解质的变化。


临床药理学 第四节老年人安全合理用药对策 由于老年人生理生化变化特点导致药物在体内的药动学和药效学明显有别千年轻人，为了达到安全有效合理的药物治疗目的，老年人应遵循以下用药原则：首先应了解老年患者的病史、用药史、家族遗传史，特别关注前期所用药物种类、剂量、用法、疗程、不良反应、目前用药情况，据此分析病情，做出及时正确的诊断，明确用药的指征，再选择疗效肯定，能缓解症状，纠正病理过程或消除病因的药物。（二）选用最熟悉的药物在允许的条件下，优先选用最熟悉的药物，以避免新药在临床使用初期出现尚未观测到的不良反应。同时使用最熟悉的药物可减轻老年人的经济压力。 （三）避免应用不适千老年患者的药物 每一种药物都有其治疗作用和副作用，用药的基本原则是其治疗作用大于副作用，确保用药对老年人有益。若所使用的药物尽管具有减轻症状的作用，但也会给患者带来不良反应或严重的毒副作用，例如，轻者导致过度镇静、食欲减退、口干、便秘、视物模糊和尿失禁等，重者引发跌倒、骨折、急性意识障碍、尿游留、直立性低血压、晕厥等，若有更安全药物替代，这些药物应列为禁用或慎用药物（表11-6)。因此，同类药物应按照不良反应发生率和严重程度进行选择。


临床药理学 （三）避免应用不适千老年患者的药物 （四）选择合适的药物剂型老年患者宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂，病情急者可静注或静滴给药，不宜使用控、缓释制剂。严重疼痛患者可选择止痛药透皮贴剂。老年习惯性便秘者可用肛门栓剂。（五）慎用滋补药或抗衰老药切忌盲目使用滋补药及抗衰老药，谨慎使用维生素类药物，因为维持正常生理代谢所需维生素量很微小，如维生素C每日仅需50-75mg，维生素B6仅需l~2mg，且一般从每日的饮食中可满足需求，若超量应用维生素C可产生大量草酸盐结晶有导致泌尿系统结石的可能。维生素E6个月每日300mg以上的应用，易引起血小板聚集、血栓形成、血栓性静脉炎，甚至肺栓塞，还可引起高血压、糖尿病、心绞痛加重及免疫功能下降，降低维生素A、K的肠道吸收，引起皮肤粗糙、夜盲症、眼干燥症、角膜软化和出血倾向等。因此，只有在某种维生素缺乏或疾病治疗需要时才给予补充，一旦纠正，即减量或停药。滋补药中也有中药、藏药、蒙药，由于这些药物作用机制复杂，很多尚不明确，可能存在与其他同服药物的相互作用，应慎用。


临床药理学 二、用药准确合理 （一）避免多重用药老年患者大多同时患有多种疾病，需要接受多重用药(po lypharmacy)。在药物选择过程中，应抓住主要矛盾，减少药物合用的种类，优先选择有双重疗效的药物，将药物种类控制在不超过5种。无需用药时坚决不用，如失眠，抑郁等可先通过调整生活习惯、丰富生活内容和加强人际交流得以改善，对可用可不用的药亦以不用为好。若必须进行药物治疗，则应贯彻“药物种类少而精”的原则。 （二）个体化给药剂量 由千老年人肝肾功能下降，服药后药代动力学发生变化，药物在体内蓄积引发不良反应的发生率增加，这种剂量依赖型的不良反应在老年人中非常常见。此外，老年人服药后药效的个体差异明显，尤其是高龄人群。鉴千安全性，建议老年人采取小剂量原则，根据服药后的疗效和耐受性逐渐调整剂量。50岁以上的患者，除主要心肺、肝和肾功能外，一般年龄每增1岁，药物剂量应减少1%。剂量调整以“低起点、缓增量”，以获最大疗效和使不良反应降至最小为准，摸索老年人个体的最佳剂量，即老年人的给药方案宜个体化，并在有条件时，对治疗指数小且毒性大（如地高辛）、具非线性动力学的苯妥英钠或多药联合应用时及有心肝肾疾病患者，进行治疗药物血药浓度监测。


临床药理学 （三）及时停药 老年人随着年龄的增长，机体的重要脏器在发生改变，同时疾病也在不断进展，原有的药物可能不再适合当前的状态，需及时停药进行调整。以下是老年人几种常见的需要及时停药的情况：l）出现新的症状，考虑为不良反应时停药，选用其他可替代药物；2）需满足特定疗程治疗的疾病，在疗程结束后停药；3）对症治疗药物在症状消失或效果不明显时停药。 （四）选择最佳给药时间 一般对消化道具刺激性的药物如四环素类抗生素，铁剂等选择饭后口服给药，而健胃药，利胆药，驱肠虫药，盐类泻药，胃肠解痉药等宜在饭前口服给药。注意择时用药是根据疾病、药动学、药效学的昼夜节律，选择最合适的用药时间，如老年糖尿病患者的胰岛素治疗，上午10点钟用药较下午用药的降血糖作用更强。长期应用皮质激素而病情控制后，宜将2天的给药总量千隔日6~8点钟一并给予，既可填补皮质激素每日分泌高峰后出现的低谷期，又对皮质功能的抑制较小，且疗效好，库欣综合征(C u s hing's syndrome)等不良反应亦较少。阿司匹林早餐后用药血药浓度高，半衰期长，疗效好，而铁剂19:00时吸收率最大，故晚餐后用较为合理，利尿剂宜上午使用，以免晚上使用后夜尿频繁影响睡眠及休息。


临床药理学 （五）嗜好控制 老年患者用药期间应控制烟、酒、茶等嗜好及注意日常饮食。吸烟可使食欲减退，延迟胃排空时间，影响口服药物吸收；吸烟减少糖尿病患者胰岛素皮下吸收，为达到有效降糖，其用药剂量比不吸烟患者多增加15%-30％的用量；烟油中含有大量的多环芳香经类化合物，可诱导肝微粒体药酶系统：CYP l A l、CYP1A2、CYP2E l、CYP2D6和CYP3A4，增强地西洋、尼可刹米、咖啡因、茶碱、非那西丁、安替匹林等的代谢，血药浓度下降；茶碱血浆清除率较不吸烟者高1.8倍；吸烟还可影响利多卡因、安替匹林、丙米唉、华法林等的体内分布。故老年人在使用麻药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药期间应戒烟。吸烟可降低抗高血压药物以及抗心绞痛药物的作用，也可影响降血脂药物的效果。


临床药理学 （五）嗜好控制 酒亦是肝药酶，如CYP2E l的诱导物，可加速戊巴比妥、华法林、安乃近、甲苯磺丁脉等的代谢，还可与灰黄霉素、环丝氨酸、阿司匹林、中枢抑制药、B－受体阻断药等发生相互作用，使用甲硝嗤、替硝巠头抱曲松、头抱眽酮期间及前后一周，应禁止饮酒，以免诱发表现为面部潮红、头晕头痛、恶心呕庄胃痛腹痛、嗜睡血压下降、幻觉等“双硫仑样反应”，使用苯乙双且瓜格列本脉、甲苯磺丁脉、氯丙糜味喃嗤酮期间也应戒酒。此外，酒对中枢神经系统有镇静麻醉作用，与中枢抑制药如苯巴比妥、苯二氮革类及三环类抗抑郁药氯丙唉等合用时，会加强药效、加剧中枢神经系统的抑制。


临床药理学 （六）提高用药依从性 老年患者往往记忆力下降，注意力不集中，易固执己见和产生偏见等精神活动功能减弱和情感的变化更因老年人处千痴呆抑郁症或独居孤寡或由千患多种疾病需用多种药物治疗等复杂情况，而常发生误用药物或过噩、忘用药物等不遵医嘱的用药情况，因此，为使老年患者获得较佳药物治疗效w吨i}果，应尽量提高其依从性，为此应尽量简化治疗方案，用药简单，尽量减少用药次数和合并用药，详细解释处方用药的目的、剂量及用法，酌情给予文字或图示说明用法用量，必要时在社区医疗保健监控下用药。对老年性痴呆、抑郁症、或独居的老人用药，家属或亲友应进行监督检查，尽量让老年人的用药做到准确合理。l.老年人药动学的主要变化有哪些？2.老年人药效学较年轻人有何特点？3.老年人合理安全用药应掌握哪些原则？1王建业，胡欣临床药物治疗学老年疾病分册．北京：人民卫生出版社，2017（唐漫）


临床药理学 第十二章不同病理状态临床合理用药 病理状态下，药物不仅在体内的吸收、分布、代谢和排泄可能发生改变，药物还可能因为靶细胞上所作用的受体等发生异常而引发药效学改变。此外，病理过程的轻重、早期晚期、发作期和缓解期等因素对药物的影响也不同，故而用药前必须认真考虑患者的病理状态，制定合理的用药方案，以获得满意的药物治疗效果。


临床药理学 第一节不同病理状态下的临床药动学变化一、肝功能异常时人体临床药动学 肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是药物代谢最重要的场所，药物代谢过程中的主要反应几乎都在肝脏内进行的。肝脏发生病理变化时将导致血浆蛋白含量减少、肝血流量下降、生物转化功能障碍、胆汁分泌量减少，这一系列改变会导致机体对药物的处置发生变化。(—)对药物吸收的影响肝功能异常时胆汁分泌下降，造成脂肪乳化受阻，脂溶性维生素(A、D、E,K)和脂溶性较高的药物地高辛、地西洋及无机盐（铁、钙等）吸收减少，而对水溶性好的药物无明显影响。低蛋白血症导致药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离药物浓度升高，药物在肠道内透过肠黏膜入血的浓度梯度下降，吸收减少。肝功能严重不全时，由于门脉高压患者常常出现小肠黏膜水肿或结肠异常，可减慢药物经肠道的吸收速率；当门－体侧支循环开放时，自肠道吸收的药物绕过肝脏直接进入体循环，导致药物在肝脏的首关效应消失，药物的生物利用度增加，血药浓度上升，药效增强，易发生不良反应（表121)。


临床药理学 药物正常人F严重肝功能不全患者F生物利用度Ii变化（倍）喷他佐辛0.200.703.5（二）对药物分布的影响 急性肝炎或肝硬化时，血浆蛋白合成减少或内源性抑制物蓄积，如血浆游离脂肪酸、胆红素、尿素等，与弱酸性药物竞争血浆白蛋白的结合率下降，游离型药物浓度升高，药物的表观分布容积(apparent volume of distribution，凡）增大，如甲苯磺丁脉的游离型增加115%，苯妥英钠增加40%，奎尼丁增加300%，保泰松增加400%。 （三）对药物代谢的影响 糖尿病患者的药物代谢情况受糖尿病亚型、是否经过治疗、治疗的有效性、年龄及性别等因素的影响。1型糖尿病对药物代谢的影响主要集中千CYP1A2活性的增加。在未经治疗的1型糖尿病患者中，安替比林的清除异常迅速，经胰岛素治疗后安替比林的清除率恢复正常。这种现象仅发生于男性患者。在胰岛素应用不足的女性患者，安替比林清除速度并无异常。提示男性1型糖尿病患者接受胰岛素治疗或胰岛素剂量增加时，应注意调整合并用药的剂量。


临床药理学 （三）对药物代谢的影响 2型糖尿病患者的CYP2El mRNA水平与健康志愿者相比显著增加，其体内氯嗤沙宗的AUC明显低千正常人，口服给药时的血浆清除率增加2倍。此外，2型糖尿病患者CYP3A4活性下降，在使用主要经CYP3A4代谢的药物时，如尼索地平和利多卡因等药物时血浆清除率显著降低。 进入肝脏的药量为血流量(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C. I)之乘积，肝脏摄取药物的速度为Q(CA-Cv),C v是离开肝脏时的血药浓度。如果将进入肝脏的药物量设定为1，肝摄取比为E，则从肝脏排除药物的百分比为l-E。E的定义及它与清除率的关系，可用式12-2和式12-3表示：E=Q(CA-C v)l(QxCA)=(C,\-CJ/CA(12-2)CL11=QxE=Q(C,\-C,)/CA(12-3)根据式12-1,E也可以表示为E=J,, xCL,“l/(Q+f,,xCL,nl)(12-4)如果药物仅从肝脏清除，则药物的生物利用度(F)与E的关系为：当CA=C"，则表明肝脏几乎没有摄取药物，根据公式12-3,CL H=0；当C,~CA,C,=0，则表明药物几乎均被肝脏摄取，此时根据公式12-3,£=1,CL H=Q。


临床药理学 进入肝脏的药量为血流量(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C. 根据E值的高低，经肝清除的药物可以分为低摄取比和高摄取比两类。一般认为，E<O.3为低摄取比药物、E>O.5为高摄取比药物。低摄取比药物的Cl,＇＇，也较低，即肝脏代谢这类药物的能力较低，受肝血流影响较小，口服后首关效应不明显，生物利用度较高，通常具有较长的t112。这类药物在肝脏的清除过程受血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂和抑制剂、患者年龄、营养状况和病理因素的影响。高摄取比药物的Cl,"，较高，即肝脏代谢这类药物的能力较强，受肝血流影响较大，口服后首关效应明显，生物利用度较低，通常具有较短的l112。常见的低摄取比和高摄取药物如表12-2所示。


临床药理学 进入肝脏的药量为血流量(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C. 低摄取比(<0.3)高摄取比(>0.5)卡马西平、蔡普生、硝西洋、普鲁卡因胺、氯丙唉、地西洋、可卡因、地昔帕明、＂辰替唗、尼古丁、去氧肾上腺克林霉素保泰松、洋地黄毒甘、吠塞米、茶碱、异烟肌、林素、吗啡、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、硝酸甘可霉素、华法林、苯巴比妥、水杨酸、丙磺舒、灰黄霉素、硫油去甲替林、普蔡洛尔、喷他佐辛、维拉帕米、非喷妥、奎尼丁、泼尼松龙、甲苯磺丁脉、苯妥英钠、西咪替那西丁、异丙肾上腺素、丙咪唉、阿普洛尔、阿糖胞丁、对乙酰氨基酚、异戊巴比妥、氯霉素、奥沙西洋昔、氢化可的松慢性肝脏疾病时，低摄取比和高摄取比药物的CLH因肝血流的下降、CYP低下等因素而出现CLII不同程度的降低，通常情况下对高摄取比药物的影响比较大。由于t,12=0.693V,/CLH，肝硬化时药物凡增大，CLH下降，故而t l/2延长（表12-3)，加大了药物中毒的危险性。


临床药理学 进入肝脏的药量为血流量(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C. 急性肝炎及肝硬化6.4异烟阱口服3.2土0.1慢性肝病6.7土o.3萦夫西林静注1.0肝硬化l.4利福平口服2.8士0.2慢性肝病5.4土0.6（四）对药物排泄的影响肝脏疾病尤其是肝硬化时，药物进入肝细胞减少，或因肝细胞贮存及代谢药物能力降低，也可能因药物经肝细胞主动转运到胆汁的过程发生障碍，致使原从胆汁中排泄的药物部分或者全部受阻。例如地高辛，健康者7天内从胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者中仅为8%；胆汁淤积的患＼（”所§肖体激素等。


临床药理学 二、肾功能异常时人体临床药动学 肾脏在药物的代谢和清除中起着极其重要的作用。肾功能异常时，肾小球滤过率、肾血流量、肾小管分泌及肾小管重吸收等功能发生变化，从而导致药物代谢动力学过程的变化。（一）对药物吸收的影响肾衰竭患者常伴有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道功能紊乱，可影响药物吸收。尿毒症患者胃内尿素经脉酶转化导致氨的含量升高，使得胃内pH升高，降低弱酸性药物的吸收。肾功能不全引起低蛋白血症，使药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离药物浓度升高，降低了肠腔内外药物浓度梯度，导致药物在胃肠道的吸收受阻。一些药物因在肾病患者中首过代谢下降而导致生物利用度增加，如普萦洛尔右丙氧芬等。（二）对药物分布的影响弱酸性药物主要与血浆白蛋白结合，肾功能障碍时大多数弱酸性药物与血浆白蛋白结合率降低（表12-4)，游离型药物浓度升高，凡增大。原因有以下几种：心肾功能障碍时导致蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降；＠诱发尿毒症的内源性物质（如脂肪酸、芳香氨基酸、肤类等）以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位；＠尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，与药物的亲和力降低。由于药物与血浆蛋白结合率降低，理论上血中游离药物浓度应升高。但实际上，游离药物的增加使药物的消除和向血管外的分布也相应增加，游离型与结合型药物间的平衡会重新建立，最终的净效应是：结合型药物浓度减少而游离型药物浓度基本不变。


临床药理学 二、肾功能异常时人体临床药动学 碱性药物主要与<X1－酸性糖蛋白结合。肾功能障碍时弱碱性药物与血浆0'.1－酸性糖蛋白结合率正常（如普蔡洛尔、止筒箭毒等），或轻度降低（如地西洋、吗啡等）。主要原因是0'.1－酸性糖蛋白在肾功不全患者血中的浓度并不降低。


临床药理学 代谢反应.代表药物肾脏疾病时代谢速率 氧化. K苯妥英钠__—.J.··叫一正常或加快J飘｀L.皿应卫.....血心应必冒配.血---..主... l..一洷原'°`.'.氢化可的松减慢脱氢肤酶伊米配能减慢葡萄糖醋酸结合氢化可的松正常乙酰化普鲁卡因胺减慢甘氨酸结合对氨基水杨酸减慢,。－甲基化, L',甲基多巴正常硫酸结合对乙酰氨基酚正常药物从肾脏排泄一般有两种形式，一是以原形药物排泄，另一种是经过代谢后变成极性高、水溶性强的代谢产物后经肾脏排泄。一般来说，经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大，而经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小。药物经肾脏的净排泄量＝药物的肾小球滤过量＋肾小管分泌量－肾小管重吸收量。肾功能不全时滤过、分泌和重吸收这三个过程任何一个环节的变化，都将影响药物的肾消除（表12-6)。


临床药理学 代谢反应.代表药物肾脏疾病时代谢速率 1.肾小球滤过率的改变急性肾小球肾炎及肾严重缺血时，肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)明显降低，这将直接影响主要经肾小球滤过的药物如地高辛、一些抗高血压药、利尿剂及一些抗菌药物的排泄，使血药浓度升高，疗效增加。血浆蛋白结合率高的药物如苯妥英钠、氯贝丁酷虽主要经肝代谢后由肾排泄，但肾病综合征时，大量蛋白的丢失，导致游离型药物增加，经肾小球滤过排除的速度相应加快。肾病综合征时可导致肾小球滤过膜完整性被破坏，无论结合型或游离型药物均可滤除。肾脏血流速率的变化一般对GFR影响不大，但当肾脏严重缺血时GFR会明显降低从而降低2.肾小管分泌功能改变肾小管可主动分泌药物，这种主动分泌不受药物与血浆蛋白结合的限制。弱酸性和弱碱性药物的分泌载体不同，但各自分泌载体都缺乏底物特异性，即各种有机酸均可通过弱酸分泌载体排入肾小管腔，相互可发生竞争性抑制。肾功能不全时患者体内酸性代谢产物增加，与酸性药物竞争分泌载体，从而使药物从肾小管分泌减少，导致药物血浆消除半衰期延长。这类药物包括头抱菌素、1塞唉类利尿剂、吠塞米、螺内酉自磺胺药、磺酰脉类、非肖体抗炎药、水杨酸盐、对氨基马尿酸、青霉素等。3.肾小管重吸收功能改变肾小管重吸收主要按简单扩散方式进行，受尿液pH及尿流速度的影响较大。肾功不全时体内酸性代谢产物增加，尿液pH下降，解离型的弱酸性药物减少，重吸收增加，药物的消除半衰期延长；解离型的弱碱性药物增多，重吸收减少，排泄增多，药物的消除半衰期缩短。在低钾性碱血症时，尿液pH升高，弱酸性药物解离增多、排泄增多；弱碱性药物解离减少，排泄减少。肾功能不全时肾小球和肾小管功能并不是平行减退的，即便在GFR降低程度相同的肾脏疾病患者中，可因为肾小管功能状态的不同对药物排泄的影响仍会有差异。故而，在为肾功不全的患者制定药物治疗方案时，应同时考察肾小球和肾小管的功能受损情况，正确评估患者对药物的排泄，及时调整给药剂量或时间间隔。 三、循环功能异常时人体临床药动学(—)对药物吸收的影响 严重心功能不全或者外周循环衰竭（休克、肾衰等）时，皮下注射、肌内注射和口服给药吸收差，必须通过静脉给药，以保证血药浓度和治疗作用；经治疗后，血液循环得到改善，上述途径给药的吸收可能加速，滞留于给药局部的药物吸收加快，致使血药浓度过高，药效增强，易引发不良反应。（二）对药物分布的影响心血管疾病引起体内血流的改变，可影响药物在各系统和各脏器的组织分布，特别是影响靶细胞作用部位的药物分布，通常由千组织灌流量下降，一般药物的凡减少。如心力衰竭时，肾脏和肝脏的血流量减少30%-50％这种改变进而影响药物的代谢和排泄；高血压引起脑部小动脉痉挛时，脑血流量减少，药物在脑内的分布相应减少，影响药物的疗效。（三）对药物代谢的影响充血性心力衰竭时由于肝淤血导致肝细胞CYP活性下降，主要是CYP2Cl9和CYP1A2活性显著心已下降，肝脏清除率降低，如氨基比林的脱乙酰活性和苯胺的氧化活性减少25%～40%。充血性心力衰第十二章不同病理状态临床合理用药139竭时，肝代谢活性限速药物安替比林的血浆清除率下降19%、半衰期延长40%。此外，充血性心力衰竭时也可由千心排血量下降导致肝血流量减少，从而使肝血流限速药物在肝脏的代谢受到抑制。如在健康者，利多卡因的血浆半衰期为1~2小时，而在重症充血性心力衰竭患者，利多卡因的血浆半衰期可长达10小时。充血性心力衰竭时由于代偿性交感神经亢进而导致肝、肾的血流量进一步下降；静脉系统的淤血也促使肝肾血流量减少。充血性心力衰竭导致的肝血流量减少使高摄取比的药物消除下降；静脉压升高使肝细胞萎缩、肝血窦水肿、药物肝脏清除率下降从而导致低摄取比的药物消除也减少。由此可见，充血性心力衰竭导致药物清除率降低，使药物在体内蓄积，严重者发生药物中毒。 （四）对药物排泄的影响 由于糖尿病患者的血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。此外，由千糖尿病患者的尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。有研究者报道，糖尿病患者发病10年内肾小球滤过率呈增加的趋势，发病10年后递减。如青霉素、阿米卡星等药物在糖尿病患者体内的肾清除率增加可能与糖尿病时肾小球淀过率增加有关。 四、甲状腺功能异常时人体临床药动学(—)对药物吸收的影响 胃排空的时间影响药物在小肠的吸收。甲状腺功能亢进的个体胃排空增快，有利于在小肠被动吸收药物的吸收，但不利于在小肠主动吸收药物如维生素见和娠尿唬唗等的吸收。甲状腺功能低下时消化道运动减弱而导致在小肠被动吸收药物的吸收速度下降。 （二）对药物分布的影响 甲亢时表观分布容积的变化主要有两个方面：一是凡增加，例如普萦洛尔。对表观分布容积增加的解释可能是由千甲亢时血浆白蛋白及a!－酸性糖蛋白水平降低，导致药物的血浆蛋白结合率下降，游离型药物增加，表观分布容积增大；二是凡不变，如苯妥英钠、荼碱及丙硫氧瞪唗的V'，在甲亢时未发现有明显变化。甲低时某些药物的V,，可减少，如地高辛，由于凡的减少，可导致血药浓度增高，因此在用药时应加以注意。 五、胰岛功能异常时人体临床药动学 (—)对药物吸收的影响糖尿病时血浆蛋白含量下降，同时又出现血浆蛋白的糖基化，使得一些药物与血浆蛋白结合减少，血中游离药物浓度升高，降低了肠腔内外药物浓度梯度，导致药物在胃肠道的吸收受阻。面r:qi\糖尿病时一些药物与血浆蛋白结合率下降，如苯妥英钠、地西洋、华法林、利多卡因，游离型药物增加，凡增大。 第二节不同病理状态下的临床药效学变化 药物在体内主要是通过与靶点结合而产生药理效应。药物靶点包括受体、酶、离子通道、转运体等生物大分子。不同病理状态可引起靶点数目和功能的改变，也可引起靶点结合后效应机制的改变，从而影响临床用药效果。目前大多数药物的靶点为靶细胞上的受体，不同病理状态可通过影响病变组织、器官的受体，和非病变组织和器官的受体，来改变药物的临床疗效。 一、肝功能异常时人体临床药效学（－）受体数量的改变 ，肝硬化时，B受体激动剂和拈抗剂的作用都减弱，如异丙肾上腺素加快心率的作用降低等。其原因是患者的B受体密度降低，从而使患者对药物的疗效降低。（二）受体敏感性的改变严重肝功能不全患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢处于非正常状态，大脑神经细胞抑制性受体如丫－氨基丁酸(GABA)受体对药物的敏感性增强，使中枢神经系统对临床常用的镇静催眠药、镇痛药和麻醉药的敏感性增强，甚至可诱发肝性脑病。如慢性肝病患者，尤其是肝性脑病患者，在用氯丙唉和地西洋镇静时，使用常规剂量可产生木僵和脑电波减慢现象，这类患者宜选用奥沙西洋或劳拉西洋，但仍需谨慎，宜从小剂量开始。严重肝病患者不能使用吗啡，因为患者对吗啡非常敏感，即使给予正常量的1/3~1/2，也可诱发肝性脑病。严重肝病患者除了吗啡禁用外，巴比妥类药物、眽替唗、芬太尼、水合氯醋、可待因、氯丙唉、安眠酮和地西洋也应禁用。 （三）受体后效应机制的改变 病理状态引发受体后效应机制改变比较典型的例子是病理因素抑制强心昔受体后效应机制。强心昔正性肌力作用的受体后效应是增加兴奋时心肌细胞内Ca2＋的量，并认为Na+-K+-ATP酶是强心昔受体，该受体是由a和B亚单位组成的二聚体，强心昔和酶结合过程中，a亚单位的构象发生改变，使酶活性下降，引发受体后效应，使细胞内N旷量增加，K量减少，又通过Na十－C汒双向交换机制使胞内Ca2+浓度增高，增加心肌收缩力。心力衰竭发生的机制复杂多样，强心昔对不同病因所致的心力衰竭不仅疗效不同，而且对有些病因引起的心力衰竭易发生毒性反应。在体内条件下，治疗量地高辛抑制Na+-K+-ATP酶活性约20%，但不同病因所致的心力衰竭，其Na+-K+-ATP酶受体后效应机制受到抑制或损害的程度不一致，强心昔的疗效也不一样。对于甲亢、严重贫血、肺源性心脏病、风湿活动期等引起的心力衰竭，由于存在心肌缺氧和（或）能量代谢障碍，\on:~使Na+-K+-ATP酶后效应机制受到严重影响，因而应用强心昔治疗疗效较差，易引发毒性反应。而高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病等心脏长期负荷过重引起的心力衰竭，强心昔受体后效应机制没有受损，应用强心昔治疗疗效较好。电解质紊乱引起的低钾血症，使心肌细胞Na+-K+-ATP酶受到抑制，易促发强心昔毒性反应。尤其在心力衰竭治疗中常用嗟嗓类及高效利尿药，大量利尿可引起低钾，从而加重强心昔对心脏的毒性作用，心肌缺血时，使用强心昔易导致心律失常，这是心肌缺血抑制Na+-K+-ATP酶及其后效应机制的综合结果。 二、肾功能异常时人体临床药效学 肾功不全患者对中枢神经抑制药敏感，如镇静催眠药和麻醉性镇痛药。肾衰时，主要引起水电解质紊乱，任何原因引起血容扯减少，尤其是利尿药治疗后，导致患者对降压药物的敏感性增强，尤其是受体桔抗剂（如a受体桔抗剂）、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拈抗剂等较为敏感。尿毒症时，机体内各种生物膜的电位及平衡机制改变，以致改变机体对药物的敏感性。由于凝血机制改变使得机体对抗凝药更敏感，使用阿司匹林和其他非肖体类抗炎药更易引起胃肠出血。电解质和酸碱平衡的紊乱，加上肾功能不全时对地高辛排泄减少，此时使用地高辛更易产生不良反应，临床发现地高辛中毒病例中约70％患者伴有肾功能不全。 三、循环功能异常时人体临床药效学（一）受体数量的改变 研究表明，高血压患者体内的B受体长期被高浓度的内源性儿茶酚胺激活，使受体后效应增强，抑制了B受体蛋白的转录与合成，B受体数量下调，若此时应用B受体拈抗剂（如普蔡洛尔）治疗原发性高血压，因B受体数量已经减少，药物拈抗作用增强，表现为心率减慢作用显著，甚至出现心动过缓；而在儿茶酚胺水平正常的高血压患者中，减慢心率的作用就不明显。故在应用内源性配体的受体桔抗剂时需要考虑内源性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要进行调整。心衰患者心肌内强心昔受体数址增加，可解释一些心衰患者给予强心昔时其血药浓度虽未达中毒水平，但因心肌中受体结合强心昔过多而出现中毒症状。正常人心脏左心室的队受体与队受体数量之比为4:l，对心肌收缩起调节作用的主要是队受体。在心功能处于代偿期时，交感神经亢进，去甲肾上腺素浓度增加，队受体下调，对激动药的反应性降低，心肌收缩力减弱。 （二）受体敏感性的改变 心脏的功能受多种神经、体液、电解质等因素调控，器质性心脏病使心脏对许多药物的敏感性发生变化。对心脏收缩功能不全的患者，使用具有负性肌力作用的药物，剂量掌握不好很可能会损伤心脏功能，如丙咄胺、B受体拈抗剂和钙离子桔抗剂，它们能直接减弱心肌收缩力。对窦房结功能低下的患者应避免使用抑制心脏自律性的药物，如地高辛、B－肾上腺素受体桔抗剂、维拉帕米、奎尼丁、普鲁卡因胺和丙咄胺。地高辛的心脏毒性会被低钾血症和高钾血症所增强，故而在使用地高辛时注意检测电解质浓度，及时纠正钾离子失衡。有严重呼吸系统疾病的患者，尤其是伴有缺氧，能增加心脏对地高辛的敏感性。心脏疾病还会改变对其他系统药物的敏感性，使心脏兴奋性增加。尤其是心肌梗死后，使用常规剂量的氨茶碱、左旋多巴、队受体激动剂和三环类抗抑郁药等，都可能引发室性早搏和心动过速。对药物敏感性的显著改变也可能会由治疗的终止而诱发。比较典型的例子是冠状动脉疾病患者长时间使用B受体拈抗剂治疗，停药后会持续数日对肾上腺素刺激有高敏性，此类患者必须缓慢地减少B受体拈抗剂的治疗剂量，并在停药后数日内避免锻炼，降低诱发心绞痛、心律失常和心肌梗死的机会。 四、甲状腺功能异常时人体临床药效学 甲状腺功能亢进患者B受体数量成倍增加，所以甲亢患者的心脏对儿茶酚胺的敏感性增强，导致甲亢患者心动过速、心肌收缩力增强、骨骼肌震颤、糖和脂肪分解增强等症状与交感神经功能亢进的表现相似。临床上抗甲状腺药合用B受体拈抗剂，可以很快控制症状。甲减患者B受体数量可明显减少，产生肾上腺素能神经兴奋减弱的症状。 五、胰岛功能异常时人体临床药效学 糖尿病患者，当血中的胰岛素水平上升时，靶细胞上与胰岛素特异性结合的部位明显减少；当限制食物摄取，使血中胰岛素水平下降，则与胰岛素结合部位数量增加。如肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者由于脂肪细胞膜上的受体数量下调，临床上对胰岛素不敏感，这也是2型糖尿病发病的主要致病因素。糖尿病患者常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒等并发症引起急性胰岛素抵抗，慢性胰岛素的抵抗与胰岛素的抗体产生有关。临床上应准确使用胰岛素剂量，避免人为造成高胰岛素血症，影响疗效。 第三节不同病理状态下的用药原则 不同病理状态下，患者的临床用药需要考虑药动学与药效学改变的特点，合理选择药物，设计方案，以达到疗效最大、不良反应风险最小的目的。 一、肝功能异常状态下的用药原则 （一）临床用药原则l.禁用或慎用损害肝脏的药物（表12-7)，避免肝功能的进一步损害。如对乙酰氨基酚过量时，引起肝坏死；口服避孕药，导致肝损害c禁用镇痛药：吗啡、芬太尼、＂辰替唗、可待因尤其是肝性脑病先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟阱、利福霉素、磺胺类、损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者两性霉素B、灰黄霸素解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、时1啋美辛等严重肝脏疾病患者禁用抗肿瘤药：颌尿啥唗、丝裂霉素等慎用镇静药：异丙嗦、地西洋不宜久用，肝性脑病先兆时禁用抗菌药物：头抱菌素、红霉素、狻节西林口服降糖药：氯磺丙脉、甲苯磺丁脉口服避孕药淄体性激素胆汁淤积患者禁用口服避孕药利尿药：嗟嗦类、唳塞米、依他尼酸特别慎用千腹水、体液过最或脱水患者2.慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，改用主要经肾脏消除的药物。3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。如中枢抑制药，可能会发生深度重视抑制；长期大量应用吹塞米、嗟唉类利尿剂可通过降低血钾诱发肝性脑病。4.禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的前体药物。泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效；环磷酰胺必须在肝脏代谢为磷酰胺氮齐才有抗肿瘤作用。测及严密的肝功能监测。评估该药物的利弊，若弊大千利，则不应使用该药。（二）剂量调整方案1.不需要调整或稍加调整(1)轻度肝脏疾病。(2)主要由肾脏消除的药物并且肾功能正常。(3)药物主要在肝外代谢。(4)由肝药酶代谢，但短期使用。(5)短期静脉给药，且药物代谢不受血流和酶的影响。(6)尚未药物敏感性的改变。2.剂量需下调约25%(1)约有40％的药物通过肝脏消除，但肾功能正常。(2)静脉给药，药物代谢受血流影响，但药物的蛋白结合率并没有改变。(3)药物代谢受血流和酶的影响，但短期口服给药。(4)由肝药酶代谢的药物，药物的安全范围较大。(5)患者伴有黄疽、腹水、低蛋白血症等。3.剂量下调超过25%(1)药物代谢明显受肝病影响（表12-8)和长期用药。 眽替唗午土二－-479146_＿_，－刁－＋卜·七一一.l--·—喷他佐辛177l50-亨千壹 普罗怕酮,-21p·朽24213维拉帕米225251无变化硝苯地平5191_6093尼莫地平40_·儿54.___3443尼索地平41542氯沙坦336650奥美拉陛5698I I80他克莫司273672(2)安全范围小，血浆蛋白结合率明显改变。(3)受血流的影响并口服给药。(4)药物从肾脏排出，但伴有严重肾功能不全者。(5)由千肝脏疾病，药物的敏感性发生改变者。总之，对肝病患者用药，必须仔细衡量利弊，并结合用药经验和血药浓度监测来调整用药。 二、肾功能异常状态下的用药原则（－）临床用药原则 1.禁用或慎用对肾脏有损害的药物，避免肾功能的进一步损害。如一些有直接肾损害的药物，包括各种重金属盐、造影剂、头抱嗟唗、顺铅、水杨酸盐、氨基昔类抗菌药物、两性霉素B、多黏菌素、多西环素、对乙酰氨基酸等；易引起肾免疫损害的药物如阱屈唉、普鲁卡因、异烟阱、时1啋美辛、青霉素、头抱嗟吩和苯挫西林等。2.避免选用毒性较大或长期使用有可能产生毒性的药物，仅在有明确用药指征时选择使用那些在较低浓度即可生效或毒性较低的药物。如强效利尿剂中吠塞米毒性较依他尼酸低，尤其在肾衰竭时使用，增加剂量一般效应增强而不良反应较少增加。3选用经肾脏外途径代谢和排泄的药物，若选用经肾脏消除的药物时，应根据肾功能损害的程度，尽量选用治疗效果容易判断或毒副作用易辨认的药物，并尽量缩短疗程。4.必须使用治疗窗窄、毒性大、代谢产物易蓄积、具有肾毒性的药物时应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药剂量。同时需要加强对患者临床症状以及一些生化指标的监护，确定药物临床的有效性和毒性。评估该药物的利弊，若弊大于利，则不应使用该药。（二）剂量调整肾功能不全时，主要经肾排泄的药物消除能力降低，半衰期延长，如仍按常规给药，易造成蓄积而产生毒性反应。故而给药方案需要调整，调整的原则是改变给药间隔时间或维持量，对负荷量一般不作调整。公式如下：。式(12-6)、式(12-7)中T、K分别为正常人的给药间隔时间和消除速率常数，其中K值可由文献查到。戊、Tr、K，分别为肾功能不全患者应用的剂量、给药间隔时间和消除速率常数，其中k，值可由患者测得或通过测定患者肌酐清除率按式(12-8)间接推算出。式(12-8)中a为比例常数，Cle，为内源性肌酐清除率，K＇为肾外清除速率常数。为方便计算，可将公式(12-8)等号前后均扩大100倍，100K'和100a均可由表12-9中查到，见下式：100K,=lOOK'+100a·CLa(12-9)药物100K'100a伈lo(h一1)坛(h)a乙酰地高辛1.00.02323氨茉西林1.10.5970-1.0狻苯西林6.00.5460l.2氏一·一勹忒＂一-飞`...星，立头抱氨茉3.00.6770'•1.0千门·-~在亡臼可～正常人”药物"巳回'-沁～., 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临床药理学 二、肾功能异常状态下的用药原则（－）临床用药原则  循环障碍性疾病状态下的临床用药原则如下： l.出现周围循环衰竭时（心衰、休克等），口服、皮下或肌注给药吸收差，紧急用药时必须静脉注射，但是静注速度需要控制。2.严重心力衰竭时，由千血液循环障碍，各组织器官的血流量减少，一般药物的几值下降。如利多卡因、普鲁卡因胺和奎尼丁等药物的凡值明显减小，较小的分布容积使心、肝、肾和脑等主要器官的血药浓度明显升高。另外，心衰、休克患者的肝肾血流量减少，也使一些药物经肝脏代谢作用减弱，半衰期可能延长，易发生毒性反应；药物经胆汁排泄量减少；经肾排泄的药物排泄速度减慢，容易在体内蓄积，易发生不良反应。使用这类药物时应注意调整药物剂量。3.心力衰竭患者在使用具有负性肌力作用的药物时必须非常谨慎，即使较低的剂量也会损害心功能。心衰治疗中使用嗟嗓类及高效利尿剂易引起低钾血症，要注意补钾，防止低血钾加重地高辛对1.肝功能异常对药动学及药效学的影响？


临床药理学 循环障碍性疾病状态下的临床用药原则如下： 1.姚继红，韩瑞兰．临床药物治疗学2版北京：科学出版社，2Ol72.刘克辛临床药物代谢动力学．3版．北京：科学出版社，20163姜远英，文爱东临床药物治疗学北京：人民卫生出版社，20164李俊临床药物治疗学总论北京：人民卫生出版社，20155魏敏杰，杜智敏临床药理学2版北京：人民卫生出版社，2014（唐漫）提要：现代医学研究证明，某些亚人群发生的药物严重毒副作用或者治疗失败都具有显著遗传背景，遗传基因不同引起的药物反应差异可能导致医疗费用的上涨、患者的痛苦增加甚至死亡，研究这些问题的学科即定义为遗传药理学。通过对遗传药理学的研究，则可能利用现代科技手段，预测可能的用药结果，为患者提供更为安全、有效、经济的药物治疗方案。本章将阐述遗传药理学的历史、研究范畴，并着重探讨遗传药理学在心脑血管、代谢性疾病、肿瘤、抗感染四大领域的具体应用。


临床药理学 循环障碍性疾病状态下的临床用药原则如下： ”遗传药理学”是“药物基因组学”的前身，该词最早由德国药理学家Friedri ch Vogel千1959年首次提出。1957年，Arno Motulsky曾在他一篇著名论文中写道“药物反应性可能是遗传和环境在特定疾病状态下交互作用的结果＂。遗传药理学随后定义为一门遗传因素对药物反应个体差异影响的学科。1989年前后，周宏濒等通过阿托品、吗啡和普荼洛尔三个不同系统代表药的研究，在国际上首先证实了药物代谢和反应种族差异的存在。1997年，Marshall首次提出“药物基因组学”，尽管该词与”遗传药理学”几乎无差别在使用，但前者意味着科学家可以用全基因组的知识和技术对多个基因网络而不仅仅是单个基因进行药物反应性的相关研究。两者均旨在改变目前“反复试错＂的药物治疗现状和达到精准指导患者用药的目的，即疗效最大化和毒副作用最小化。药物治疗由传统方式向精准医疗模式的转变面临诸多挑战，需要医疗、生物技术、行政、再教育等各方资源的协同努力和共同推进。而且遗传因素并非影响药物反应性的唯一因素，因此借助系统药理学原理将临床和环境因素（如年龄、性别、体重、疾病亚型、合并用药等）综合建模对于药物安全性和个体化使用至关重要。 第一节遗传药理学历史 首个关于遗传药理类性状的案例是古希腊哲学家毕达哥拉斯描述的蚕豆病，即特定地中海入群吃蚕豆后出现红细胞性溶血。后被证实是因葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷所致，该酶活性缺陷在世界范刚内广泛存在，受影响人群高达6亿。G6PD的遗传变异高达140余种，大多数为罕见变异且临床影响程度各异，这些变异造成的酶活性缺陷对某些上市药物（如排尿酸药拉布立酶等）存在重要影响，FDA已在该药说明书中提出警告。抗疤疾的联合制剂氯丙肌－氨苯砚(Lapdap)由于非洲患者G6PD缺陷导致严重溶血而被撤市。1950—1980年期间的系列研究主要围绕药物代谢酶表型活性进行，通常借助探针药的代谢率判断某种药物代谢酶活性缺陷或降低，如1I相酶N－乙酰化代谢快慢的评价方法，又如异奎肌轻基化代谢常用于评价CYP2D6酶活性。表型评价目前仍是药物代谢酶活性的重要研究工具，如借助鸡尾酒法(coc ktail)同时研究多种药物代谢酶体内活性表型和基因型之间的关联。该技术的优点是有助于判断和排除某些未知基因多态性对酶活性的干扰或环境因素（如合并用药）造成的酶活性改变；缺点是检测技术较复杂、费用相对较高、通量较低以及探针特异性等问题。随着分子生物学技术的进展使遗传药理学由表型研究阶段直接进入检测致病或致效应基因核甘酸替换和单碱基变异研究阶段。针对异奎抓轻化酶或CYP2D6基因多态性的研究中发现了超过80个CYP2D6基因变异，部分变异可导致CYP2D6活性降低甚至缺失，部分导致该基因扩增为3~13拷贝野生型基因，形成酶活性大大增高为特征的超快代谢表型(UM), UM以非洲埃塞俄比亚人群最为常见。CYP2D6代谢大约25％的临床常用药物，其慢代谢者面临药物不良反应高风险（如美托洛尔引起的心动过缓）或治疗失败（可待因不能代谢为活性代谢产物导致镇痛效果不佳，他莫昔芬不能代谢为活性代谢产物导致肿瘤复发）。CYP2D6基因多态性引起药物反应性改变的案例系列屡见报道，其基因型对于选择性5-轻色胺再摄取抑制剂和抗精神病药物的关键作用曾被系统性综述，但CYP2D6基因型直接指导临床应用的例子仍然较少，需要更多前瞻性研究去证实。人类基因组计划完成之前，基于PCR技术的分子检测手段可同时检测代谢酶、转运体和受体等多个基因，但绝大多数研究仍局限于单个基因或单个多态性位点。随着2003年人类基因组计划的完成和药物基因组学的兴起使研究者拥有新一代基因分型和测序技术对人类全基因组进行检测，海量遗传信息的解析和大数据的应用使药物基因组学研究进一步加速和深入。药物基因组学发展的里程碑事件见表13-1。 时间人物事件 SIOBC已Py t hagoras发现食用蚕豆造成溶血风险，后被证实为G6PD缺陷1866Mendel建立遗传法则1906Garrod发现先天性代谢异常1932... Snyder描述＂苯硫脉味盲”为一种常染色体隐性特征1957Motulsky深入阐述遗传性代谢缺陷可解释药物反应个体差异1957Kalow和Genest发现血清胆碱酷酶缺乏症1957Vogel提出“遗传药理学”1960Price Evans发现乙酰化多态性1962Kalow提出遗传药理学即药物反应的遗传性1977/79Mahgoub和Eichelbaum等发现异奎肌胫化酶多态性1988Gonzalez等发现异奎狐轻化酶即CYP2D6基因缺陷1988—2000发现多种药物I相、II相代谢酶、转运体基因多态性2001一2003人类基因组计划人类基因组基本结构草图完成2003HapMap计划人类基因组序列变异草图完成2006Reddon等人类拷贝数变异草图完成2007国际病例对照研究协作组7种疾病的14000例全基因组关联分析完成2011千人基因组计划基于群体基因组测序的人类基因组变异草图完成第二节遗传药理学和药物基因组学研究概述传统遗传药理学主要聚焦千两类基因多态性对药物反应的作用，一类是药代动力学基因变异对药物吸收、分布、代谢和清除的影响，第二类是药效动力学基因变异对药物靶点敏感性或药物作用生物学通路的影响。目前药物基因组学研究主要针对遗传自父母亲的基因组DNA变异，肿瘤研究同时研究基因组DNA变异和体细胞DNA变异对治疗效应的影响，感染性疾病中基因组DNA变异和病原微生物DNA变异可影响抗生素的敏感性。


临床药理学 时间人物事件 迄今为止，说明书中带药物基因组学标签的药物约占15%，其中胚系药物相关基因检测具有临床可行性约占7%（表13-2)，在CPIC指南里属千要求(A类）和推荐(B类）进行基因检测以指导相关药物处方的调整，约占美国全部处方量的18%。目前最具有显著临床意义的生殖系基因约16个，对千这部分具有临床价值的药物相关基因而言，基因检测能有效促进药物安全性或有效性。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药149组织或系统基因位点药物／药物反应表型 血液红细胞G6PD伯胺哇致溶血中性粒细胞TPMT*2等琉基嗦呤致中性粒细胞减少症UGT!Al*28伊立替康致中性粒细胞减少症血小板CYP2C19*2氯咄格雷相关支架血栓凝血系统CYP2C9*2,*3, VKORCl华法林剂蜇预测中枢和外周神经CNS抑制CYP2D6*N可待因关联的镇静和呼吸系统抑制麻醉丁酰胆碱酣酶呼吸暂停延长外周神经NAT2异烟阱致外周神经毒性药物过敏反应HLA-B*5701阿巴卡韦致过敏HLA-B*1502卡马西平致SJS/TEN HLo\-A*3101卡马西平致皮肤过敏HLA-B*5801别嗦呤醇致严重皮肤过敏药物肝毒性HLA-B*5701颠氯西林HLA-DRBl*1501-DQBl*0602阿莫西林克拉维酸HLA-DRBl*1501-DQBl*0602罗美昔布HLA-DRBl*07-DQAl*02西美加群HLA-DQAl*0201拉帕替尼感染HIV－感染CCR5马拉维诺疗效H CV感染IL28B Alpha－干扰索疗效全身麻醉药兰尼碱受体恶性高热他汀类SLCOlBl横纹肌溶解肿瘤组织体细胞突变是遗传药理学和药物基因组学最重要的特殊领域，体细胞突变类型决定了对何种抗肿瘤治疗敏感（表13-3)。科学家早在入类基因组计划实现之前就认识到肿瘤组织相对千正常组织而言存在特定基因组异常。20世纪80年代，科学家就根据急性淋巴细胞性白血病患者的染色体倍数和细胞遗传学异常选择高效低毒的化疗方案。之后随着抗肿瘤靶向药物的研究不断进展，针对恶性肿瘤组织的基因检测对于疗效的指导作用显得日益重要，以至FDA对抗肿瘤新药上市提出伴随诊断的要求。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药149组织或系统基因位点药物／药物反应表型  变异基因变异位点作用靶点相关药物疾病 AKT mul Glul7Lys mTOR西罗莫司肾细胞癌依维莫司


临床药理学 变异基因变异位点作用靶点相关药物疾病 BCR-ABL t(9;22)(q34. I;qll.21)ABL伊马替尼慢性粒细胞性白血病，Ph＋急性淋巴达沙替尼细胞性白血病BCR-ABL p. Val299Leu ABL博舒替尼伊马替尼耐药的CML尼罗替尼BCR-ABL p. Thrl35Ile ABL帕那替尼慢性粒细胞性白血病，Ph＋急性淋巴细胞性白血病150第十三章遗传药理学与个体化用药慢性粒细胞性白血病，Ph＋急性淋巴细胞性白血病卵巢癌非小细胞肺癌急性粒细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病，非何杰金淋巴瘤急性早幼粒细胞白血病，皮肤T细胞淋巴瘤，卡波西肉瘤基因组学技术的进展使研究者对患者特定药物反应表型（如毒副反应或疗效指标）的研究从候选基因研究进入到“零假设＂的全基因组关联分析阶段。某分子标志物和药物反应表型之间的显著关联进入临床转化时，通常患者要求临床医生直接告知风险基因型发生时的有效替代方案，如指导具体药物处方的算法（如剂量公式）或者直接提供电子化的临床自动化决策支持系统(CDSS)，这些配套系统或指导可有效帮助医生完成药物基因组学的临床转化。


临床药理学 第三节心脑血管病与遗传药理学 目前关于心脑血管药物个体化治疗相关的基因多态性研究，主要集中在抗血小板，抗凝，降脂，降压，抗心绞痛，抗H型高血压用药治疗等方面。1.抗血小板药物氯咄格雷和阿司匹林通过不同机制抗血小板聚集，机体对这两类药的抵抗与遗传因素有关。已有研究发现，11个基因上的50多个位点与阿司匹林应答相关，但目前阿司匹林抵第十三章遗传药理学与个体化用药151抗的药物基因组学的研究相对较少，不同的基因多态性与之是否具有相关性还存在许多争论。氯阰格雷是一种新型嗟吩咄唗类的抗血小板药物，作为药物前体，本身无活性，主要被细胞色素P450氧化为有效的活性代谢物，与血小板膜表面P2Y12受体结合，抑制血小板聚集。目前已肯定CYP2Cl9基因与氯咄格雷的代谢和药理学作用相关。在发现的CYP2C19基因35个多态性位点(CYP2Cl9*1-*35)中，CYP2C19*2、*3及＊17与氯咄格雷抵抗密切相关，可能造成不良心血管事件。另外，有多个研究报道，氯阰格雷的个体化差异和CYP3A4,CYP3A5,ABCBl,P2Yl2和PONl基因多态性相关。


临床药理学 第三节心脑血管病与遗传药理学 2抗凝药华法林是经典的口服抗凝药，在需要长期抗凝治疗的患者中占有非常重要的地位。华法林的用量差异与其靶蛋白维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)、CYP4F2、CYP2C、GGCX、EPHXl、CALU和CYP2C9基因的变异有关。基千多元线性回归模型的华法林个体化剂量预测“湘雅模型”(n=l617)是国内关于华法林精准用药的最成功的研究模型，可解释约56.2％的华法林剂量个体差异，预测j准确度为62.4%。3.降脂类药物他汀类药物是轻甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂。CYP家族中的CYP3A4、CYP2D6、CYP2C8和CYP2C9等均参与他汀类药物的代谢。此外，有机阴离子转运蛋白181(SLCOlB l)、APOB、PCSK9和HMGCR的多态性也影响他汀药物疗效。美国FDA已将SLCO lBl基因T521C基因变异与5种他汀类药物的每日最高剂量做出规定，并写进药品说明书。


临床药理学 第三节心脑血管病与遗传药理学 4.抗高血压药物基因组学临床上常用的抗高血压药物包括利尿剂，B受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拈抗剂，钙通道拈抗剂等。多个研究已经证实高血压药物基因组学相关的候选基因ADDI,GNB3, WNK,NEDD4L,NPPA,CYP2D6, CYP2C9, CYP3A5,ADRBJ,ACE,ACT, AGTRJ,CYP11B2,CACNAJD和CACI\,AJC等能够影响降压药物的疗效。如服用不同剂量美托洛尔后，Gly389纯合子与Arg389纯合子健康受试者的心血管反应存在显著性差异，表现为Arg389纯合子静息心率、运动心率及收缩压的降低均显著高于Gly389型受试者。进一步的临床试验发现，131受体阻断药抗高血压病的治疗效果与队肾上腺素受体Ser49Gly及Gly389Arg多态性突变的单倍型相关，美托洛尔对携带不同单倍型的高血压患者的疗效存在基因剂量效应。


临床药理学 第三节心脑血管病与遗传药理学 5.硝酸酷类硝酸酷类药物作为最古老的心血管药物之一，临床应用已140余年。它通过舒张血管平滑肌和缓解动脉血管痉挛，能有效防止心绞痛发作。线粒体乙醒脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase, ALDH2)基因多态Glu504Lys影响硝酸甘油的生物活性。6. H型高血压药物基因组学H型高血压是伴有血浆同型半胱氨酸(Homocysteine, Hey)升高的高血压。高血压和高Hey血症易导致心脑血管事件，尤其脑卒中发病风险增大。有研究表明，导致血浆Hey水平升高的主要原因是叶酸缺乏和（或）Hey／叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或基因突变。大量研究证实，亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶编码基因(MTHFR、MTRR)的遗传变异显著影响上述叶酸代谢酶的活性，导致低叶酸血症和高同型半胱氨酸血症，从而导致H型高血压患者的严重心脑血管疾病发生风险升高。


临床药理学 第四节代谢性疾病与遗传药理学 据中华医学会糖尿病学分会第十六次全国学术会议公布的＂中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素——血压、血脂、血糖的全国性评估研究”（简称“3B研究”)的结果显示，糖尿病患者中HbAlc达标率(<7%）仅有47.7%，有一半以上的糖尿病患者HbAlc未达标。若以<6.5％作为达标标准的话，达标率则更低，仅有30.7%。而血压血脂血糖水平同时控制达标的患者比例更是低至5.6%。'i(ITf:~152第十三章遗传药理学与个体化用药造成上述血糖控制不佳的原因之一，可能是医生在治疗过程中忽视了患者遗传背景对于相同治疗方案会存在不同的反应。=由于PAX4基因可能与胰岛B细胞功能相关，研究者根据精氨酸刺激实验结果将研究对象分为胰岛B细胞功能低下组和正常组。在胰岛B细胞功能低下组，rs6467136GA+AA基因型患者的空腹血糖及2小时血糖达标率均显著高于GG纯合子(p log-rnnk分别为0.0091和0.007), GA+AA基因型患者的HOMA-IR的改善也较GG纯合子显著(P=0.0143)。因此证实PAX4基因rs6467136位点能够影响罗格列酮的疗效。


临床药理学 第四节代谢性疾病与遗传药理学 3.瑞格列奈KCNQJ基因是首次以东亚人群为对象确定的2型糖尿病易感位点，KCNQJ还被发现能够影响口服降糖药的疗效。Yu W等选取209例新诊断的2型糖尿病患者并随机分配到瑞格列奈治疗组和罗格列酮治疗组，分别治疗48周，测量治疗前后人体基本参数及糖脂代谢相关指标。对该基因rs2237892、rs2237895和rs2237897位点进行基因型分型。结果发现，在瑞格列奈治疗组中，rs2237892位点TT纯合子2小时血糖均值低于其余基因型患者，且2小时血糖达标率显著优于其余基因型患者(Plog-rn nk=0.0383); rs2237892T等位基因、rs2237895A等位基因均与空腹胰岛素水平及稳态模型评估的胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)的下降相关(rs2237892:P分别等千0.0166和0.0026; rs2237895:P分别等千0.0274和0.0259)。该研究表明，在中国人2型糖尿病个体中，KCNQJ基因多态性与瑞格列奈的疗效相关。4.二甲双弧二甲双胀是降糖治疗的一线用药，也是目前全球应用最为广泛的降糖药物，不仅能够用于2型糖尿病的血糖控制，还能够延缓糖尿病前期向糖尿病的进展。二甲双肌在人体内不经肝脏和肾脏所代谢，而直接经尿液排出体外。在不同部位被不同的转运体所转运，在小肠上皮细胞二甲双肌被plasma monoamine transpo1ter(PMA T; SLC29A4)和organic cation transpo1ter3(OCTI; SLC22A3)转运吸收，然后被OCTI(SLC22A l)转运到血液中后经OCT家族的其他成员转运到不同的靶组织中去。在发挥作用之后在靶组织中被multi-antimicrobial extrusion protein1(MATE!; SLC47Al)转运出去，在肾脏中经MATE!and MATE2(SLC47A2)排泄到尿液中去。因此参与二甲双抓转运的OCT及META相关基因的多态性则可以影响二甲双肌在体内的药物浓度，进而影响不同个体的药物疗效。Shu等人的研究发现，OCTI存在错义突变的细胞转运到细胞内的二甲双肌减少。研究者入选了20名健康个体，予以口服二甲双胀，测量这些个体的二甲双肌药代动力学相关指标。结果发现，带有OCTI基因R61C、G401S、420del或G465R突变的个体将二甲双肌转运到细胞内的能力下降。突变携带者的二甲双肌血药浓度、血清药物峰值均较野生型个体较高。将该体外研究的结果转化到临床研究中，研究者们发现携带有这些OCTl多态性纯合突变的健康人口服二甲双肌后的药代动力学减弱，对药物的反应也较差。OCT2主要介导二甲双胀向肾小管上皮细胞的转运，MATEl和MATE2主要负责将二甲双肌分泌到尿液中去。研究表明，OCT2基因上的错义突变(A270S, rs316019)能够影响正常人的二甲双肌肾脏清除率。有一个位千SLC47Al(MATE!)基因启动子区域的常见变异－266T>C(rs2252281)，该位点－266C等位基因破坏增强子元件并产生阻遏物结合位点，这可能导致肝细胞中MATE l表达降低和二甲双抓水平升高。携带C等位基因的个体在口服二甲双抓后血糖下降更明显。同样的，位千SLC47A2(MATE2)基因启动子区域的多态性位点rs12943590也被证明与二甲双肌降糖疗效相关。


临床药理学 第四节代谢性疾病与遗传药理学  第五节恶性肿瘤与遗传药理学 恶性肿瘤治疗药物可分为小分子类药物、抗体类药物以及传统化疗类药物。根据作用方式可分为靶向和非靶向两类。靶向类药物主要通过识别肿瘤中表达异常的基因，染色体结构变异引发的融合基因，发生体细胞突变的基因发挥疗效。随着高通量测序技术的大规模使用，越来越多肿瘤生物学功能调控的关键基因及其突变被发现，对肿瘤患者的个体化治疗产生显著影响。症（例如胰腺癌）中高达90%。Ras点突变是人类原癌基因最常见的异常，在多数的恶性肿瘤中均有＼心4@154第十三章遗传药理学与个体化用药发现有Ras点突变的现象。Ras的突变还可导致肿瘤细胞对其他分子靶向药物的治疗发生抵抗，如在结直肠癌患者，有K-Ras突变者不能从西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR靶向的治疗中获益，反而徒增不良反应的风险和治疗费用，只有野生型K-Ras的患者才可能从EGFR靶向药物中受益。Ras的重要下游，B-Raf蛋白（由癌基因BRAF编码）是生长信号转导蛋白激酶Raf家族的成员，该蛋白质在调节RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路中发挥重要作用。大约90%的BRAF基因突变发生在其15号外显子的1799位核昔酸上（即V600E), V600E突变可模拟B-R af蛋白T598和S601两个位点的磷酸化过程而使其异常激活。另有约66％恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变。由于组成型激活的B-Raf突变体可过度激活下游信号通路、加速细胞生长从而导致癌症进展，因此B-Raf抑制剂已被开发用于癌症治疗。维罗菲尼(vemurafenib, zelboraf)是一种选择性B-Raf抑制剂，适用于具有V600E BRAF突变的黑素瘤患者，可通过阻断B-Raf/MEK/ERK通路，引起临床试验的结果显示超过60％的患对治疗有效，在随后的II期临床试验中克嗤替尼也取得了相同的效果。在这些试验的基础上，在211年克哩替尼被FDA批准为晚期EMIAALK融合基因阳性NSCLC患者一线治疗药物。进一步、临床研究比较了在经历过一轮铅类化疗的患者(PROFILE笔记1007)中crizotinib和化疗药物（多西仁赛或培美曲塞）的疗效，结果表明克嗤替尼在无进展生存期方面和总体反应率方面表现更好。


临床药理学 第五节恶性肿瘤与遗传药理学 6微卫星不稳定性与肿瘤耐药微卫星是指DNA基因组中小于10个核甘酸的简单重复序列，一般为2~6个碱基重复。微卫星不稳定性(microsatellite instablility, MSI)是指由于基因复制错误引起基因组中重复序列次数的增加或丢失，导致微卫星片段长度发生了缩短或延长。目前认为，由于细胞错配修复系统功能受损，不能及时发现微卫星序列在复制过程中的错误，导致微卫星序列重复掺入或缺失，引起微卫星序列长度发生改变，从而表现出MSI。研究倾向认为，DNA错配修复系统存在缺陷（突变、沉默及甲基化）时会引起错配修复蛋白(hMSH2、hMSH3、MSH6、hMLHl、hPMSl、hPMS2)表达减少或不表达，同时引起DNA修复能力下降，从而导致肿瘤发生并表现出MSI。Bethesda标准认定2个或以上的检测位点不稳定称为高度微卫星不稳定(MSI-H),1个检测位点不稳定称为低度微卫星不稳定(MSI-L)，无检测位点不稳定称为微卫星稳定(MSS)。对II~III期结直肠癌行根治术后患者进行的研究发现，MSI-H患者不能从以5-Fu为基础的术后辅助化疗中获得更佳的无复发生存期，而MSS患者可从5-Fu为基础的辅助化疗中获益。因此从2011年开始，NCCN指南便明确推荐II期患者应行错配修复基因(Mismatch repair, MMR)检查，作为临床化疗的指导。


临床药理学 第五节恶性肿瘤与遗传药理学 7.化疗耐药或毒性琉基嗦呤是广泛用于治疗白血病和自身免疫疾病的抗癌剂和免疫抑制剂。琉基嗦呤的剂量限制性毒性包括造血，肝和胃肠道(GI)毒性，使得一些患者不得不中断治疗。目前已有较多研究致力于探索琉基嗦呤的毒副作用。最为广泛认知的是硫嗦呤甲基转移酶(Thiopurin e methyltransferase,TPMT), TPMT催化硫代嗦呤药物如6－琉基嗦呤(6-MP)，硫鸟嗦呤和硫嗤嗦呤(AZA）的S－甲基化。这些药物用于治疗诸如急性淋巴细胞性白血病，炎性肠病，类风湿关节炎和器官移植排斥的病症。迄今为止，共有18个已知的TPMT突变等位基因。TPMT基因表现出显著的遗传多态性。当用6琉基嗦呤标准剂量进行治疗时，体内TPMT活性先天比较低的患者，6－琉基嗦呤对其的毒性作用如骨髓抑制的风险大大增加。此外，TMPT还参与诱导或抑制临床药物的相互作用，亚洲人群的琉基噤呤还与亚洲人群特有的NUDT15基因多态性关系密切，硫基嗦呤的个体化治疗应综合考虑TPMT和NUDT15两个基因变异的影响。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)是一种广泛应用于治疗雌激素依赖的恶性肿瘤的药物，其具有与雌激素相似的结构，能与雌二醇竞争雌激素受体，从而达到抵抗雌激素的作用。CYP2D6是他莫昔芬体内代谢的关键酶，CYP2D6有100多种变异等位基因，是导致CYP2D6的酶活性出现个体差异，进而产生对药物敏感性显著差异的重要因素。对不同基因型导致的酶活性差异进行分型，由弱到强依次为：弱代谢型（相关的等位基因为：*3/*4/*5/*6)，中间代谢型，正常代谢型和极快代谢型。弱代谢型等位基因酶活性完全丧失，而极快代谢型等位基因酶活性最高。对中国和日本人群的研究显示，用他莫昔芬治疗携带CYP2D6*10基因型的乳腺癌患者并未取得良好的治疗效果。有研究者检测了618例服用TAM患者的33对CYP2D6等位基因(CYP2D6*4/*5/*10等），研究结果显示CYP2D6基因中只要发生了等位基因的变异，患者的无病生存时间即会更短。另有研究使用TAM来治疗ER阳性的晚期乳腺癌患者，发现CYP2D6野生型有更好的生存率。但在2010年圣安东尼奥乳腺癌研讨会的报告中显示：CYP2D6纯合子的表型(PM)或杂合子表型(IM)与CYP2D6野生型在乳腺癌的事件风险相关性中没有统计学意义。因此2011年的ASCO不推荐常规使用CYP2D6的基因分型作为TAM治疗策略的指标。


临床药理学 第六节感染性疾病与遗传药理学 感染性疾病指由千病原生物侵入人体所导致的疾病，包括传染病和非传染性感染性疾病。抗病原生物药的使用极大地降低了感染性疾病的发病率和死亡率，按照作用靶点的不同可以分为抗病原微生物药和抗寄生虫病药两大类，前者又可以分为抗菌药、抗真菌药和抗病毒药。抗病原生物药主要通过干扰病原生物体的生物代谢过程，影响其结构和功能使它们失去生长和繁殖能力而发挥治疗疾＼叽4岔｝156第十三章遗传药理学与个体化用药病的作用，因此该类药物的疗效和毒副反应的发生是机体、药物和病原生物体三者之间相互作用的结果。临床观察发现抗病原生物药的疗效尸毒副反应存在显著个体差异，有些药物甚至因此停止研发或者撤市。药物基因组学研究可以对它r门的疗效和毒副反应进行有效预测从而提高药物的有效性和安全性，为结核病、艾滋病病毒性肝炎、产疾等全球重大传染病的防治发挥重要作用。很多感染性疾病已经有较为明确的药物基因组学生物1标志物，并在临床进行了转化应用，可以做到有针对性的个体化用药1. HLA基因多态性与阿莫西林－气拉维酸和氮氯西林毒副反应药源性肝损伤是临床使用某些药物导致的一类较为严重而特异的不勹反应。这些药物的结构和功能各不相同，阿莫西林克拉维酸和氝氯西林是它们中的成员。胆汁淤私型肝炎是颌氯西林所致肝损伤的主要形式，在长时间用药、女胞提供能量的细胞器，mtDNA是线粒｛的独立遗传物质，是DNA在细胞内存在的特殊形式。mtDNA于1963年被首次发现，呈环状双链结1，没有组蛋白包裹。人体mtDNA长16596bp，有37个基因，编码2种rRNA(I2S rRNA和16S rRNA)k22种tRNA和13种多肤。其编码的蛋白主要为ATP合酶亚基、细胞色素氧化酶亚基、NAPDH还原酶亚基。线粒体DNA通过母系遗传并且不发生重组，因此发突变也是首次在中国患者中被发现，并随后在意大利患者中得到了验证。除此之外，961位突变也与氨基糖昔类抗生素耳毒性有关，该位点有多种突变形式主要包括961insC, T961G, T961C等。目前所有的突变中以Al555G最为重要，一项研究筛查了128名使用氨基糖昔类抗生素发生耳毒性的中国儿童患者12S rRNA基因，发现A1555G占总数的约13%,961位突变约占1.7%，其次还发现了A827G、T1005C、A l116G等突变。以上研究表明线粒体12S rRNA的突变与氨基糖背类抗生素耳毒性发生密笔记切相关，有以上突变的想者应该不能用药，而无突变患者可以常规使用。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 3. NAT2基因多态性与异烟阱毒副反应NAT(N-acetyltrangerase)是参与乙酰化反应的II相代谢酶，有NATl和NAT2两种亚型，二者结构相似但由独立基因编码。NATl分布于人体多数组织，而NAT2主要分布于肝脏和肠道，参与异烟阱等多种药物的乙酰化代谢反应，所以与异烟阱所致肝毒性相关的遗传因素主要来源于NA四基因的变异。NATI和NAT2基因均定位于染色体8p22，二者同源性为87.5%。两个基因的开放阅读框(Open Reading Frame, ORF)均长873个碱基，编码290个氨基酸，蛋白分子量约30kD。NAT2基因变异非常复杂，存在显著的种族差异，至今已发现约90个不同类型的变异，绝大部分是SNP，它们之间可以形成不同的单倍型，野生型的命名为NAT2*4。这些变异可以影响NAT2蛋白的稳定性和对底物的亲和力，从而改变酶的代谢活性。按照乙酰化活性，NAT2基因型可以对应为三种表型：快代谢者（两个快代谢等位基因）、中等代谢者（一个快和一个慢代谢等位基因）和慢代谢者（两个慢代谢等位基因）。NAT2慢代谢者对异烟阱的清除率下降，增加了患者暴露于药物的时间，从而增加了肝毒性的发生，大量的临床研究表明了这一点。检测NA冗不同表型结核病患者服药后血浆中异烟阱及其代谢产物水平，发现快代谢者中异烟阱浓度最低，其次是中等代谢者和慢代谢者，三者呈梯度递增并均有显著差异。而异烟阱代谢产物（乙酰异烟阱、乙酰阱）则在快代谢型患者中最高，其次是中等代谢者和慢代谢者，三者也呈梯度递增并均有显著差异。慢代谢者血浆中积聚的药物可以导致患者的肝毒性，一项针对中国人群318名结核病患者的研究表明，快代谢者的肝毒性发生率为12.4%，而慢代谢者的发生率为24.7%，二者具有显著差别，以快代谢者为参照的OR值(95%CI)为2.30(1.21-4.39)。在另一项针对肺结核患者的多中心随机对照临床试验中，研究入员根据不同NAT2表型给药：快代谢者、中等代谢者、慢代谢者的给药剂量分别为7.5、5、2.5mg/kg。经过8个星期的治疗，发现慢代谢者个体化给药后无人发生肝毒性，而常规给药患者发生率高达78%，对于快代谢者，个体化给药后治疗失败的比例为15%，而常规剂量组为38%。由此可见，按照NAT2基因型指导给药可以有效避免药物导致的不良反应并提高疗效。但目前也有一些研究发现NA冗基因型与异烟阱所致肝毒性的没有相关性，其原因可能与检测方法、人种、联合用药等因素相关。基于以上研究成果，美国FDA对异烟阱进行了药物基因组学标记，明确指出慢代谢型患者使用异烟阱时血药浓度会升高，并且发生肝毒性的可能性会增加。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 4. HLA-B*57:01基因多态性与阿巴卡韦毒副反应阿巴卡韦属于NRTis，它通过竞争性抑制病毒逆转录酶，抑制HIV病毒RNA逆转录为DNA发挥治疗作用。阿巴卡韦在治疗过程有大约5%～8％的患者在使用的前6个星期中发生超敏反应，其症状主要包括发热、皮疹、胃肠道症状（腹泻、呕吐、腹痛）、咳嗽、呼吸困难等。如果不停药这些症状会随着药物的继续使用而加重，因此一旦怀疑超敏反应的发生应该立即终止用药。目前已经有明确的证据表明HLA-B*57:01突变与阿巴卡韦所致超敏反应密切相关，该现象最早在2002年就被两项独立的病例－对照研究所发现，其中一项基于澳大利亚患者的研究表明HLA-B*57:01在超敏反应患者中的突变比率为72%，而在对照患者中仅为3%,OR值为117。这一结果很快在更多的人群中被验证，并证明在用药前进行HLA-B*57:01基因型检测，可以有效的避免超敏反应的发生。在一项前瞻性、双盲、随机、多中心临床试验中(PREDICT-I)，研究者将19个国家的1956名HIV-1病毒感染者随机分为两组，试验组进行HLA-B*57:01基因型指导用药，对照组进行常规给药，两组患者均观察6个星期。结果发现根据基因型指导用药组没有患者发生免疫学证实的超敏反应，而常规给药组发生率为2.7%，阴性预测值为100%，阳性预测值为47.9%。根据以上研究结果，美国FDA对阿巴卡韦进行了遗传药理学标记，建议所有患者在用药前均需进行HLA-B*57:01的基因型检测（包括以前使用未发生超敏反应又重新使用的患者），对千突变患者应该换用其他药物而禁止使用阿巴卡韦。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 5. CYP286基因多态性与依非韦伦疗效依非韦伦属于NNRTis，它是HIV-1逆转录酶的非竞争性抑制剂，目前是艾滋病的一线药物，常作为NNRTI的首选药物。依非韦伦在体内主要通过CYP2B6、CYP2A6代谢，其产物分别为8－和7-轻基依非韦伦，前者占约92%，后者占约7%。这些轻基化的代谢产物失去了抗病毒活性，被UGT酶进一步代谢后通过尿液和粪便排出体外。依非韦伦的血\I)吨岔}药浓度与其疗效和毒副反应密切相关，＜1µg/ml会导致治疗失败，而＞4µg/ml会增加神经精神方面的毒副反应。CYP2B6的活性可以影响依非韦伦的药代动力学，从而与其疗效和毒副反应相关，大量研究已经证明了这一点。


临床药理学 第十三章遗传药理学与个体化用药157 CYP2B6主要表达千肝脏，定位于染色体19ql3.2。传统观点一直认为CYP2B6在药物代谢方面的作用有限，但随着近年来研究的深入，越来越多的底物被发现，CYP2B6及其基因多态在药物基因组学中的作用也开始受到重视。事实上，CYP2B6约占肝脏所有CYP酶的2%~10%，可以代谢大约8％的已上市药物，其中的重要药物包括环磷酰胺、奈韦拉平、依非韦伦、青嵩素等。CYP2B6基因呈现显著的多态性，目前已发现至少超过60个突变等位基因，它们在不同种族人群中存在显著差异，这些多态之间可以形成单倍型。按照代谢活性，CYP2B6基因型可以对应为三种表型：快代谢者（两个快代谢等位基因）、中等代谢者（一个快和一个慢代谢等位基因）和慢代谢者（两个慢代谢等位基因）。