病理学 四、病理学的发展 人类无论是个体还是群体，自其诞生之日起始终与疾病共存，这从考古学家挖掘的具有病变的史前人类的骨骼化石上可找到足够的证据。当然这仅仅是肉眼所见到的形态变化。直到1761年意大利的Morgan i(1682-1771)医生通过700多例尸体解剖，并详细记录了病变器官的肉眼变化之后，认为不同的疾病都是由相应器官的病变引起的，提出了器官病理学(organ pathology)的概念，由此奠定了医学及病理学发展的基础。在一个世纪之后的19世纪中叶，随着显微镜的发明和使用，人们可以应用光学显微镜来研究正常和病变细胞的形态变化。于是，德国病理学家Virc how(1821—1902)创立了细胞病理学(cytopathology)，其巨著在1858年出版，直到今天其理论和技术仍在对医学科学的发展产生影响。此后，经过近一个半世纪的探索，逐渐形成并完善了今天的病理学学科体系，如用肉眼观察病变器官的大体变化，被称为大体所见或解剖病理学(anatomical pathology)；借助于显微镜所进行的组织学或细胞学研究，被称为组织病理学(hi s topath ology)或细胞病理学(cy topathology)；用电子显微镜技术观察病变细胞的超微结构变化被称为超微结构病理学(ultrastructural pathology)。


病理学 四、病理学的发展 近30余年来，免疫学、细胞生物学、分子生物学、细胞遗传学的进展以及免疫组织化学、流式细胞术、图像分析技术和分子生物学等理论和技术的应用，极大地推动了传统病理学的发展。特别是学科间的互相渗透，使病理学出现了许多新的分支学科，如免疫病理学(immunopathology)、分子病理学(mo lecular pathology)遗传病理学(genetic pathology)和计量病理学(quantitative patho logy)等，使得对疾病的研究从器官、组织、细胞和亚细胞水平深入到分子水平；并使形态学观察结果从定位、定性走向定量更具客观性重复性和可比性。


病理学 四、病理学的发展 随着分子病理学理论和技术的日臻完善，诊断分子病理学又成为近年来临床病理的最热门领域。就大多数疾病而言，不管是先天性还是获得性，均具有一定的遗传学基础。通过分子手段检测入染色体上基因的改变，以此确立的遗传性疾病的诊断是最可靠的。在感染性疾病的分子诊断中，不仅可检出正在生长的病原体，也能检出潜伏的病原微生物。肿瘤大部分都有遗传学基础，与遗传性疾病类似，诊断分子病理学对那些以基因改变为病因的肿瘤而言是最准确的，是分子靶向治疗的基础。在组织器官移植领域内，诊断分子病理学至少可用于以下五个方面：组织抗原匹配；免疫抑制患者中出现的威胁生命的感染的快速检测；在骨髓移植中还可以用于自体移植前确保有效地清除肿瘤组织，显示移植物在体内过程的踪迹，监视疾病复发。


病理学 四、病理学的发展 今天，随着4G网络时代的到来，借助图像数字化以及数字存储传输技术的发展，将病理学切片转化为切片数字化图像(whole slide images, WSI)进行数据存储已成为现实。WSI又称数字切片(digi tal slides)或虚拟切片(virtual slides)，使用者可以不通过显微镜而直接在个人的计算机上进行WSI的阅片教学、科学研究远程诊断及疑难病例的会诊，被称为数字病理学(digi tal pathology)。人工智能技术在病理学中的研究和应用更已成为今天的一个热点。对疾病的观察和研究还从个体向群体和社会发展，并与环境结合，出现了地理病理学、社会病理学等新的分支。这些发展大大加深了对疾病本质的认识，同时也为许多疾病的防治开辟了新的途径和发展空间。随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展，病理学这门古老的学科必定以全新的面貌展示在世人的面前。我国的现代病理学始建于20世纪初。半个多世纪以来，我国现代病理学家如胡正祥、徐诵明、梁伯强、谷镜研、侯宝璋、林振纲、秦光煜、江晴芬、李佩林、吴在东、杨述祖、杨简、刘永等为我国病理学的学科建设、人才培养、科学研究，呕心沥血，艰苦创业，功勋卓著。在教学和教材建设方面，从第一部病理学教材在我国的问世，到全国统编教材、规划教材体系的形成，以及特色鲜明风格各异的多种版本教材并存的今天，我们不会忘记胡正详、梁伯强、谷镜研、武忠弼、杨光华等先驱和老一代病理学家，他们从无到有地编著了具有我国特色的病理学教科书和参考书，并不断修订和完善，使病理学教学有所依据和更加规范化，特别是他们的名家风范、人格魅力一直在激励着病理学后继人才的芭壮成长；在病理诊断方面，他们大力推进尸体剖验、活体组织检查和细胞学检查的开展，并确立了病理学在临床医学的地位；在科研方面，结合我国实际，对长期危害我国人民健康和生命的传染病、地方病、寄生虫病恶性肿瘤以及心脑血管疾病等进行了广泛深入的研究，取得了丰硕的成果；在人才培养方面，通过多种形式，为我国培养造就了一大批病理学工作者，其中不少已成为我国病理学界的骨干和学术带头人，为我国病理学事业的发展作出了巨大贡献。


病理学 四、病理学的发展 我国是幅员广阔、人口和民族众多的大国，在疾病谱和疾病的种类上都具有自己的特点。开展好人体病理学和实验病理学的研究，对我国医学科学的发展和疾病的防治，具有极为重要的意义，同时也是对世界医学的贡献。处理好人体病理学和实验病理学既分工又合作的关系，使二者加强联系，相得益彰。同时要打破病理学与其他学科的界限，密切关注相邻新兴学科的发展，学习和汲取它们的先进成果，来创造性地丰富病理学的研究方法和内容。只有这样才能使我国病理学研究的某些领域达到或赶超世界先进水平，这也是我国当代病理学工作者的责任和任务。


病理学 （步宏李一雷）第一章细胞和组织的适应与损伤第一节适应一、萎缩二、肥大三、增生四、化生 第二节细胞和组织损伤的原因和机制一、细胞和组织损伤的原因二、细胞和组织损伤的机制第三节细胞可逆性损伤一、细胞水肿二、脂肪变三、玻璃样变正常细胞和组织可以对体内外环境变化等刺激，作出不同的代谢、功能和形态的反应性调整。在生理性负荷过多或过少时，或遇到轻度持续的病理性刺激时，细胞、组织和器官可表现为适应性变化。若上述刺激超过了细胞、组织和器官的耐受与适应能力，则会出现代谢、功能和形态的损伤性变化。细胞的轻度损伤大部分是可逆的，但严重者可导致细胞不可逆性损伤－~细胞死亡。正常细胞、适应细胞、可逆性损伤细胞和不可逆性损伤细胞在形态学上是一个连续变化的过程（图1-1)，在一定条件下可以相互转化，其界限有时不甚清楚。一种具体的刺激引起的是适应还是可逆性损伤或不可逆性损伤，不仅由刺激的性质和强度决定，还与受累细胞的易感性、分化血供、营养及以往的状态有关。适应性变化与损伤性变化是大多数疾病发生发展过程中的基础性病理变化。


病理学 （步宏李一雷）第一章细胞和组织的适应与损伤第一节适应一、萎缩二、肥大三、增生四、化生 四、淀粉样变五、黏液样变六、病理性色素沉着七、病理性钙化第四节细胞死亡一、坏死二、凋亡第五节细胞老化一、细胞老化的特征二、细胞老化的形态学三、细胞老化的机制图1-1正常细胞、适应细胞、可逆性损伤细胞、不可逆性损伤细胞和细胞死亡间的关系细胞和由其构成的组织、器官对千内、外环境中的持续性刺激和各种有害因子而产生的非损伤性应答反应，称为适应(adaptation)。适应包括功能代谢和形态结构两方面，其目的在千避免细胞和组第一章细胞和组织的适应与损伤织受损，在一定程度上反映了机体的调整应答能力。适应在形态学上一般表现为萎缩、肥大、增生和化生，涉及细胞数目、细胞体积或细胞分化的改变（图1-2)。适应性反应的机制，包括细胞特殊的受体功能上调或下调，细胞或者是合成新的蛋白质，或由合成一种蛋白质向合成另一种蛋白质转换，或某种原有蛋白质产生过多。因此，细胞和组织的适应性反应能够发生在以下任何一个环节，如基因表达及其调控，与受体结合的信号转导，蛋白质的转录、运送和输出等。


病理学 增生化生 适应实质上是细胞生长和分化受到调整的结果，可以认为它们是介于正常与损伤之间的一种状态。细胞通过一系列适应性改变，在内外环境变化中达到代谢、功能和形态结构上新的平衡。一般而言，病因去除后，大多数适应细胞可逐步恢复正常。 一、萎缩 萎缩(atrophy)是指已发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小。萎缩时细胞合成代谢降低，能量需求减少，原有功能下降。组织与器官的萎缩，除了实质细胞内物质丧失而致体积缩小外，还可以伴有实质细胞数量的减少。组织器官的未曾发育或发育不全不属千萎缩范畴。


病理学 一、萎缩 (—)萎缩的类型萎缩分为生理性萎缩和病理性萎缩两类。1生理性萎缩(physiological atrophy)见于胸腺青春期萎缩和生殖系统中卵巢、子宫及睾丸的更年期后萎缩等。大部分生理性萎缩时，细胞数量减少是通过细胞凋亡实现的。2病理性萎缩(pathological atrophy)按其发生原因分为：·o'(3)失用性萎缩(a trophy due to decreased workload)：可因器官组织长期工作负荷减少和功能代谢第一童细胞和组织的适应与损伤低下所致，如四肢骨折后久卧不动，可引起患肢肌肉萎缩和骨质疏松。随着肢体重新正常活动，相应骨骼肌细胞会恢复正常大小和功能。临床上，某种萎缩可由多种因素所致。如骨折后肌肉的萎缩，就可能是神经性、营养性、失用性，甚至是压迫性（在用石音固定过紧时）等诸因素共同作用的结果；而心、脑等的老年性萎缩，则兼有生理性萎缩和病理性萎缩性质。


病理学 （二）萎缩的病理变化 萎缩的细胞、组织和器官体积减小，重量减轻，色泽变深。心肌细胞和肝细胞等萎缩细胞胞质内可出现脂褐素颗粒。脂褐素是细胞内未被彻底消化的、富含磷脂的膜包被的细胞器残体。萎缩细胞蛋白质合成减少、分解增加，细胞器大量退化。萎缩的细胞、组织和器官功能大多下降，并通过减少细胞体积、数量和降低功能代谢，使之与营养、激素、生长因子的刺激及神经递质的调节之间达成了新的平衡。去除病因后，轻度病理性萎缩的细胞有可能恢复常态，但持续性萎缩的细胞最终可死亡（凋亡）。


病理学 二、肥大 由于功能增加，合成代谢旺盛，使细胞、组织或器官体积增大，称为肥大(hypertrophy)。组织和器官的肥大通常是由千实质细胞的体积增大所致，但也可伴有实质细胞数量的增加。(—)肥大的类型在性质上，肥大可分为生理性肥大和病理性肥大两种。在原因上，肥大若因器官和组织功能负荷过重所致，称为代偿性肥大(co mpensat01-y hypertrop h y)或功能性肥大；若因内分泌激素过多作用于效应器所致，称为内分泌性肥大(endocrine hypertr~phy)或激素性肥大。1.生理性肥大(1)代偿性肥大：如生理状态下，举重运动员上肢骨骼肌的增粗肥大。需求旺盛、负荷增加是最常见的原因。(2)内分泌性肥大：妊娠期由千雌、孕激素及其受体作用，子宫平滑肌细胞肥大，同时伴细胞数量增多，子宫从平时壁厚0.4cm重量100g，可肥大至壁厚5c m重量1000g。


病理学 二、肥大 (2)内分泌性肥大：甲状腺功能亢进时，甲状腺素分泌增多，引起甲状腺滤泡上皮细胞肥大；垂体嗜碱性细胞腺瘤促肾上腺激素分泌增多，导致肾上腺皮质细胞肥大。（二）肥大的病理变化肥大的细胞体积增大，细胞核肥大深染，肥大组织与器官体积均匀增大。肥大的细胞内许多细胞原癌基因活化，导致DNA含量和细胞器（如微丝、线粒体、内质网、高尔基复合体及溶酶体等）数量增多，结构蛋白合成活跃，细胞功能增强。但细胞肥大产生的功能代偿作用是有限度的。如心肌过度肥大时，心肌细胞的血液供应相对缺乏；心肌细胞中产生的正常收缩蛋白，也会因胚胎性基因的激活，转变为产生收缩效率较差的幼稚收缩蛋白；部分心肌纤维收缩成分甚至会溶解和消失，形成可逆性损伤；最终导致心肌整体负荷过重，诱发功能不全（失代偿）。图1-4心脏向心性肥大心脏横断面，示左心室壁及室间隔增厚，乳头肌显著增粗，左心室腔相对较小第一章细胞和组织的适应与损伤图1-5心肌肥大部分心肌细胞变粗，细胞核不规则且深染，呈代偿性肥大状态某些病理情况下，在实质细胞萎缩的同时，间质脂肪细胞却可以增生，以维持组织、器官的原有体积，甚至造成组织和器官的体积增大，此时称为假性肥大。


病理学 三、增生 细胞有丝分裂活跃而致组织或器官内细胞数目增多的现象，称为增生(hyperplasia)，常导致组织或器官的体积增大和功能活跃。增生多因细胞受到过多激素刺激以及生长因子与受体过度表达所致，也与细胞凋亡被抑制有关，通常受到增殖基因凋亡基因、激素和各种肤类生长因子及其受体的精细调控。（一）增生的类型增生根据其性质，可分为生理性增生和病理性增生两种。根据其原因，可分为代偿性增生(compensatory hyperplasia)（或称功能性增生）和内分泌性增生(endocrine hyperplasia)（或称激素性增生）两种。1．生理性增生(l)代偿性增生：如部分肝脏被切除后残存肝细胞的增生；高海拔地区空气氧含量低，机体骨髓红细胞前体细胞和外周血红细胞代偿增多。(2)内分泌性增生：如正常女性青春期乳房小叶腺上皮以及月经周期中子宫内膜腺体的增生。处增多的生长因子刺激而发生增生；慢性炎症或长期暴露千理化因素，也常引起组织细胞，特别是皮肤和某些脏器被毅细胞的增生。(2)内分泌性增生：病理性增生最常见的原因是激素过多或生长因子过多。如雌激素绝对或相对增加，会引起子宫内膜腺体增生过长，由此导致功能性子宫出血。


病理学 三、增生 增生也是间质的重要适应性反应。如上述成纤维细胞和毛细血管内皮细胞通过增生达到修复目的；炎症及肿瘤间质纤维细胞的增生，则是机体抗炎、抗肿瘤机制的重要组织学与细胞学表现。实质细胞和间质细胞同时增生的情况也不少见，如雄激素代谢产物双氢睾酮可使男性前列腺腺体和间质纤维组织增生；雌激素分泌过多导致女性乳腺末梢导管和腺泡上皮及间质纤维组织增生。 （二）增生的病理变化 增生时细胞数量增多，细胞和细胞核形态正常或稍增大。细胞增生可为弥漫性或局限性，分别表现为增生的组织、器官均匀弥漫性增大；或者在组织器官中形成单发或多发性增生结节。大部分病理性（如炎症时）的细胞增生，通常会因有关引发因素的去除而停止。若细胞增生过度失去控制，则可能演变成为肿瘤性增生。


病理学 （三）增生与肥大的关系 虽然肥大和增生是两种不同的病理过程，但引起细胞、组织和器官肥大与增生的原因往往十分类同，因此两者常相伴存在。如细胞有丝分裂阻滞在G2期，会出现肥大多倍体细胞但不分裂；如细胞顺利由G。期依序进入后续时相，则完成分裂增殖进程。对千细胞分裂增殖能力活跃的组织器官，如子宫、乳腺等，其肥大可以是细胞体积增大（肥大）和细胞数目增多（增生）的共同结果。但对千细胞分裂增殖能力较低的心肌、骨骼肌等，其组织器官的肥大仅因细胞肥大所致。


病理学 四、化生 一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程，称为化生(metaplas ia),通常只出现在分裂增殖能力较活跃的细胞类型中。化生并不是由原来的成熟细胞直接转变所致，而是该处具有分裂增殖和多向分化能力的千细胞或结缔组织中的未分化间充质细胞(undi［如en liated mesenc hyinal cells)发生转分化(transdifferentiation)的结果，本质上是环境因素引起细胞某些基因活化或受到抑制而重编程化(reprogramming)表达的产物，是组织、细胞成分分化和生长调节改变的形态学表现。这一过程可能要通过特定表观遗传学改变来实现。 （一）化生的类型 化生有多种类型，通常发生在同源性细胞之间，即上皮细胞之间或间叶细胞之间，一般是由特异性较低的细胞类型来取代特异性较高的细胞类型。上皮组织的化生在原因消除后或可恢复，但间叶组织的化生则大多不可逆。


病理学 1上皮组织的化生 (1)鳞状上皮的化生：被覆上皮组织的化生以鳞状上皮化生（简称鳞化）最为常见。如吸烟者支气管假复层纤毛柱状上皮易发生鳞状上皮化生（图1-6)；涎腺、胰腺、肾盂、膀胱和肝胆发生结石或维生素A缺乏时，被覆柱状上皮、立方上皮或尿路上皮都可化生为鳞状上皮。 干细胞柱状细胞基底膜鳞状细胞 图1-6柱状上皮的鳞状上皮化生柱状上皮细胞中的千细胞分裂增殖，分化形成复层鳞状上皮细胞(2)柱状上皮的化生：腺上皮组织的化生也较常见。慢性胃炎时，胃黏膜上皮转变为含有帕内特(Paneth)细胞或杯状细胞的小肠或大肠黏膜上皮组织，称为肠上皮化生（简称肠化）；若胃窦、胃体部腺体由幽门腺所取代，则称为假幽门腺化生。慢性反流性食管炎时，食管下段鳞状上皮也可化生为胃型或肠型柱状上皮。慢性子宫颈炎时，宫颈鳞状上皮被子宫颈管黏膜柱状上皮取代，形成肉限所见的。 子宫颈糜烂。第—章细胞和组织的适应与损伤 2.间叶组织的化生间叶组织中幼稚的成纤维细胞在损伤后，可转变为成骨细胞或成软骨细胞，称为骨或软骨化生。这类化生多见千骨化性肌炎等受损软组织，也见于某些肿瘤的间质。


病理学 （二）化生的意义 化生的生物学意义利弊兼有。例如呼吸道黏膜柱状上皮化生为鳞状上皮后，由于细胞层次增多变厚，可强化局部抵御外界刺激的能力。但因鳞状上皮表面不具有柱状上皮的纤毛结构，故而减弱了黏膜自净能力。此外，如果引起化生的因素持续存在，则可能引起细胞恶性变。例如，支气管鳞状上皮化生和胃黏膜肠上皮化生，分别与肺鳞状细胞癌和胃腺癌的发生有一定关系；慢性反流性食管炎柱状上皮化生，则是某些食管腺癌的组织学来源。就这个意义而言，某些化生属千与多步骤肿瘤细胞演进相关的癌前病变。（三）上皮－间质转化上皮－间质转化(epithelial-mesenchy mal transition, EMT)主要指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质细胞表型的生物学过程，在胚胎发育、组织重建、慢性炎症、肿瘤生长转移和多种纤维化疾病中发挥重要作用。


病理学 （二）化生的意义 上皮细胞转化为间质细胞的特征是逐渐丧失上皮细胞表型，如E－钙黏蛋白和细胞骨架角蛋白表达减少；获得间质细胞表型，如波形蛋白、纤维连接蛋白、N－钙黏蛋白表达增多。上皮性恶性肿瘤发生EMT时，上皮细胞极性和与基底膜连接丧失，迁移、侵袭能力增强，使肿瘤细胞更易向周围组织浸润性生长，更易随血流运行至远隔部位形成转移灶。酪氨酸激酶受体信号通路、整合素信号通路、Wnt信号通路、NF-KB信号通路和转化生长因子B信号通路等，可能参与EMT的调控。 第二节细胞和组织损伤的原因和机制 当机体内外环境改变超过组织和细胞的适应能力后，可引起受损细胞和细胞间质发生物质代谢、组织化学、超微结构乃至光镜和肉眼可见的异常变化，称为损伤(injury)。损伤的方式和结果，不仅取决千引起损伤因素的性质、持续时间和强度，也取决千受损细胞的种类、所处状态、适应性和遗传性等。 一、细胞和组织损伤的原因 凡能引起疾病发生的原因，大致也是引起细胞组织损伤的原因，可分为生物性、理化性和营养性等外界致病因素，免疫、神经内分泌、遗传变异、先天性及年龄性别等机体内部因素，以及社会、心理、精神、行为和医源性等社会心理因素等若干大类。


病理学 (—)缺氧 缺血、缺氧是导致细胞和组织损伤的常见原因之一。由千心肺功能衰竭使动脉血氧合不足，或贫血和一氧化碳中毒使血液携氧能力下降，或血管阻塞使血液供应量下降，均可导致细胞和组织内氧气及营养供给减少，引起细胞和组织结构破坏及功能丧失。 （二）生物性因素 生物性因素是细胞损伤的最常见原因，包括各种病原生物，如细菌、病毒、立克次体、支原体、螺旋体真菌原虫和蠕虫等。病原生物侵入机体生长繁殖，造成机械性损伤，诱发变态反应，释放内、外毒素或分泌某些酶，都可能损害细胞和组织的结构与功能。 （三）物理性因素 当环境中各种物理性因素超过机体生理耐受时，便可致细胞损伤。例如高温、高辐射可导致中暑、烫伤或辐射损伤，寒冷导致冻伤，强大电流冲击造成电击伤，机械力破坏可引起创伤、骨折等。


病理学 （四）化学性因素 化学性因素包括外源性物质，如强酸、强碱、铅、采等无机毒物，有机磷、氛化物等有机毒物，蛇毒、12第一章细胞和组织的适应与损伤簟毒等生物毒素；内源性物质，如细胞坏死的分解产物，尿素、自由基等某些代谢产物等，都可以引起细胞的损伤性变化。药物、卫生制剂等既可治疗和预防某些细胞损伤，也可对细胞产生毒副作用。（五）营养失衡营养物质摄入不足或过多，都可致机体产生相应病变。如维生素D、蛋白质和碟的缺乏，分别导致侚倰病、营养不良和地方性甲状腺肿；铁、锌、硒等微量元素的缺乏，引起红细胞和脑细胞发育障碍；长期摄入高热量、高脂肪，则是肥胖、肝脂肪变和动脉粥样硬化的重要原因。（六）神经内分泌因素原发性高血压和溃疡病的发生与迷走神经长期过度兴奋有关；甲状腺功能亢进时，机体细胞和组织对感染、中毒的敏感性增加；糖尿病胰岛素分泌不足，使全身尤其是皮下组织易伴发细菌感染。（七）免疫因素机体组织细胞对某些抗原刺激反应过度时，可引起变态反应或超敏反应，如支气智哮喘和过敏性休克；自身抗原可引起组织损伤，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；免疫缺陷病如艾滋病，可引起淋巴细胞破坏和免疫功能受损。（八）遗传性缺陷遗传在损伤中的作用主要体现在两方面：一是基因突变或染色体畸变，直接引起子代遗传病，如先天愚型、血友病、急性溶血性贫血（蚕豆病）等；二是遗传物质缺陷，使子代产生容易诱发某些疾病的倾向（遗传易感性）。（九）社会心理因素冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称＂冠心病”)、原发性高血压、消化性溃疡甚至某些肿瘤，都与社会心理因素有极其密切的关系，称为心身疾病(psychosomatic disease)。对医务工作者来说，还要防止因卫生服务不当引起的医源性伤害，如医院获得性感染、药源性损伤等。


病理学 （四）化学性因素  二、细胞和组织损伤的机制 细胞损伤的发生机制，主要体现在细胞膜和线粒体的损伤、活性氧类物质和胞质内游离钙的增多、缺血缺氧、化学毒害和遗传物质变异等几方面。它们互相作用或互为因果，导致细胞损伤的发生与发展。 （一）细胞膜的损伤 机械力的直接作用、酶性溶解、缺血缺氧、活性氧类物质、细菌毒素、补体成分、离子泵和离子通道的化学损伤等，都可破坏细胞膜性结构的通透性和完整性，影响细胞膜的信息和物质交换、免疫应答、细胞分裂与分化等功能。早期表现为选择性膜通透性丧失，最终导致明显的细胞膜结构损伤。细胞膜功能的严重紊乱和线粒体膜功能的不能恢复，是细胞不可逆性损伤的特征。细胞膜损伤的重要机制，涉及自由基的形成和继发的脂质过氧化反应，从而导致进行性膜磷脂减少。磷脂降解产物堆积并产生细胞毒性。细胞膜与细胞骨架分离，使细胞不能维持原有细胞正常形态和功能。


病理学 （一）细胞膜的损伤 形态学上，细胞膜相结构损伤使细胞和线粒体、内质网等细胞器发生肿胀，细胞表面微绒毛消失，并有小泡形成。细胞膜以及细胞器膜脂质变性，呈螺旋状或同心圆状卷曲，形成髓鞘样结构(myelin figures)。溶酶体膜破损，释放大量酸性水解酶，导致细胞溶解。细胞坏死大多是从细胞膜通透性功能紊乱升始，以细胞膜完整性丧失为终结，因此细胞膜破坏常常是细胞损伤特别是细胞早期不可逆性损伤的关键环节（图1-7)。


病理学 （二）线粒体的损伤 线粒体是细胞内氧化磷酸化和ATP产生的主要场所，还参与细胞生长分化、信息传递和细胞凋亡等过程。线粒体损伤后，线粒体发生肿胀、空泡化，线粒体崝变短、稀疏甚至消失，基质内出现含钙无定形致密体。线粒体ATP生成下降、消耗增多，致使细胞膜钠泵和钙泵功能降碍，跨膜转运蛋白和脂质合成下降，磷脂脱酰基及再酰基化停滞。线粒体损伤常伴有线粒体细胞色素C向胞质中的渗透，第一章细胞和组织的适应与损伤磷脂丢失脂降解产物细胞骨架损伤其可启动细胞凋亡。当ATP能械供应减少5%～10％时，便会对细胞产生明显的损伤效应。线粒体氧化磷酸化中止后，细胞产生酸中毒，最终导致细胞坏死。线粒体损伤是细胞不可逆性损伤的重要早期标志。


病理学 （三）活性氧类物质的损伤 活性氧类物质(ac tiv ated oxygen species, AOS)，又称反应性氧类物质，包括处于自由基状态的氧（如超氧自由基0;、轻自由基OH·）、次氯酸自由基0Cl3·、一氧化氮自由基NO·，以及不属于自由基的过氧化氢H202等。自由基(free radicals)是原子最外层偶数电子失去一个电子后形成的基团，具有强氧化活性，可被铁和铜离子激活。AOS可以是细胞正常代谢的内源性产物，也可由外源性因素产生，极易与周围分子反应释放出能量，并促使周围分子产生毒性自由基，形成链式放大反应，进一步引起细胞损伤。


病理学 （三）活性氧类物质的损伤 细胞内同时存在生成AOS的体系和桔抗其生成的抗氧化剂体系。正常小量生成的AOS，会被超氧化物歧化酶、谷胱甘肤过氧化物酶、过氧化氢酶及维生素E等细胞内外抗氧化剂清除。在缺血缺氧、细胞吞噬、化学性放射性损伤、炎症以及老化等过程中，细胞内AOS生成增多，通过生物膜脂质过氧化、非过氧化线粒体损伤、DNA损伤和蛋白质交联等几个靶作用点，改变脂质、蛋白质、核酸及碳水化合物分子构型，引起膜相结构脂质双层稳定性下降，DNA单链破坏与断裂，促进含硫蛋白质相互交联，并可直接导致多肤破裂成碎片。AOS的强氧化作用是细胞损伤的基本环节（图1-8)。


病理学 （四）胞质内游离钙的损伤 细胞中的磷脂、蛋白质、ATP和DNA等，会被胞质内磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解，此过程需要游离钙的活化。正常时，细胞内游离钙与细胞内钙转运蛋白结合，贮存千内质网、线粒体等处钙库内。细胞膜ATP钙泵和钙离子通道，参与胞质内低游离钙浓度的调节。细胞缺氧、中毒时，ATP减少，Ca2＋交换蛋白直接或间接被激活，细胞膜对钙通透性增高，钙从细胞内泵出减少，钙离子内流净增加，加之线粒体和内质网快速释放钙，导致细胞内游离钙增多（细胞内钙超载），促进上述酶类活化而损伤细胞。细胞内钙浓度，往往与细胞结构特别是线粒体的功能损伤程度呈正相关。细胞内高游离钙是许多因素损伤细胞的终末环节，并且是细胞死亡最终生物化学和形态学变化的潜在介导者（见图1-7)。


病理学 （五）缺血缺氧的损伤 局部细胞组织的动脉血液供应不足，称为缺血(i sc h em i a)。缺血可引起营养物质和氧供应陈碍，前者称为营养不良，后者称为缺氧。缺氧(hypoxi a)是指细胞不能获得足够的氧，或是氧利用障碍。按其原因可分为：心低张性缺氧，空气中氧分压低或气道外呼吸障碍；＠血液性缺氧，血红蛋白质和量＇14第—章细胞和组织的适应与损伤炎症辐射缺血缺氧化学物质再灌注损伤/OI、Fe2+Fenlon Fe3+SOD~Of一H202贰~OH·+OWL自由基产生过氧化氢7／飞正五＼、H20. I过氧化物酶体·过氧化氢酶 DNA断裂蛋白交联断裂2自由基细胞损伤3自由基中和（无细胞损伤）图1-8活性氧类物质损伤的机制。2氧分子；O;：超氧自由基OH·轻自由基；OH勹轻阴离子；SOD：超氧化物歧化酶；GSH：还原谷胱甘肤；GSSG：氧化谷胱甘肤；NADP H：还原型烟酰胺腺嗦呤二核甘酸磷酸的异常；＠循环性缺氧，心肺功能衰竭或局部性缺血；＠组织性缺氧，线粒体生物氧化特别是氧化磷酸化等内呼吸功能障碍等。从这个意义讲，缺血是缺氧的原因之一。


病理学 I过氧化物酶体·过氧化氢酶 细胞缺血、缺氧会导致线粒体氧化磷酸化受抑，ATP形成减少，磷酸果糖激酶和磷酸化酶活化。细胞膜钠－钾泵、钙泵功能低下，细胞内钠、钙离子蓄积，并伴水分子的增加。此后胞质内蛋白质合成和脂肪运出障碍，无氧糖酵解增强，细胞酸中毒，溶酶体膜破裂，DNA链受损，核染色质凝集。缺血、缺氧还使活性氧类物质增多，引起脂质崩解，细胞骨架破坏。血流阻断是缺血、缺氧最常见的诱因。通常缺血对组织的损伤比缺氧更迅速而严重，这是因为缺氧后细胞内无氧酵解尚能进行，而缺血时无氧酵解也中止。轻度短暂缺氧，可使细胞水肿和脂肪变；轻度持续缺氧，可导致细胞凋亡；重度持续缺氧，可引发细胞坏死。在一些情况下，缺血后血流的恢复会引起存活组织的过氧化，反而更加剧组织损伤，称为缺血再灌注损伤，常见于心肌梗死和脑梗死后。缺血、缺氧是细胞损伤最常见和最重要的中心环节，其发生机制见图l-9。


病理学 （六）化学性损伤 许多化学物质包括药物，都可造成细胞损伤。化学性损伤可为全身性或局部性，前者如氯化物中毒，后者如接触强酸强碱对皮肤黏膜的损伤。一些化学物质的作用还有器官特异性，如CCl4引起的肝损伤。化学性损伤的途径有：心化学物本身具有直接细胞毒作用。例如氝化物能迅速封闭线粒体的细胞色素氧化酶系统，导致猝死；氯化采中毒时，采与细胞膜含硫蛋白结合，损害ATP酶依赖性膜转运功能；化学性抗肿瘤药物和抗生素，也可通过类似的直接作用伤及细胞。＠代谢产物对靶细胞的细第一章细胞和组织的适应与损伤线粒体氧化磷酸化L膜钙泵L膜钠－钾泵L贰；~(Ca2+/Mg2+ATP酶）(Na+/K+ATP酶）I细胞内ATP!切酶 内 、


病理学 内 酸、磷酶酶释放／活化<-天－氧自由基1、膜磷//~.质（游离脂胞质嗜酸性r Ca2＋内流，线粒CK、LOH肪酸、溶胞核固缩、破碎、溶解体内Ca2＋聚集等酶涌出血磷脂等）细胞自溶（蛋白质、核酸、脂质消化）崩解胞毒作用。肝、肾、骨髓和心肌常是毒性代谢产物的靶器官，细胞色素P450复合功能酶在此代谢过程中起重要作用。如CCl4本身并无活性，其在肝细胞被转化为毒性的．CC13自由基后，便引起滑面内质网肿胀，脂肪代谢障碍。＠诱发过敏反应等免疫损伤。如青霉素引发I型变态反应。＠诱发DNA损伤（见遗传变异）。化学物质和药物的剂量、作用时间、吸收蓄积和代谢排出的部位以及代谢速率的个体差异等，分别影响化学性损伤的程度、速度与部位。


病理学 （七）遗传变异 遗传变异损伤可能是先天遗传或胚胎发生期获得，也可为出生后获得。化学物质和药物、病毒、射线等，均可损伤核内DNA，诱发基因突变和染色体畸变，使细胞发生遗传变异(ge ne t ic varia t ion)。通过引起：心结构蛋白合成低下，细胞缺乏生命必需的蛋白质；©阻止重要功能细胞核分裂；＠合成异常生长调节蛋白；＠引发先天性或后天性酶合成障碍等环节，使细胞因缺乏生命必需的代谢机制而发生死亡。 第三节细胞可逆性损伤 细胞可逆性损伤(reversible injury)的形态学变化称变性(degeneration)，是指细胞或细胞间质受损伤后，由千代谢障碍，使细胞内或细胞间质内出现异常物质或正常物质异常蓄积的现象，通16第一章细胞和组织的适应与损伤常伴有细胞功能低下。造成蓄积的原因是这些正常或异常物质的产生过多或产生速度过快，细胞组织缺乏相应的代谢、清除或转运利用机制，而使其聚积在细胞器、细胞质、细胞核或细胞间质中。去除病因后，细胞水肿、脂肪变等大多数此类损伤可恢复正常，因此是非致死性、可逆性损伤。


病理学 第三节细胞可逆性损伤 所有有害因素都是首先在分子水平发挥作用的。能够辨别出细胞适应、可逆性损伤或不可逆性损伤等形态学变化的时间长短，取决于细胞病变性质和观察方法的敏感度。但总的来说，受影响的细胞先呈现生化代谢变化，继而出现组织化学和超微结构变化（例如缺血后数分钟至数十分钟），然后再出现光镜下和肉眼可见的形态学变化（例如缺血后数小时至数日）。较轻度的损伤在原因消除后大多可恢复正常，通常称为可逆性损伤。严重的细胞损伤是不可逆的，直接或最终导致细胞死亡。 —、细胞水肿 细胞水肿(cellul ai·swelling)或称水变性(hydropic degene ration)，常是细胞损伤中最早出现的改变，起因千细胞容积和胞质离子浓度调节机制的功能下降。1.细胞水肿的机制细胞水肿时因线粒体受损，ATP生成减少，细胞膜Na•-飞泵功能障碍，导致细胞内钠离子积聚，吸引大噩水分子进入细胞，以维待细胞内外离子等渗。之后，无机磷酸盐、乳酸和嗦呤核节酸等代谢产物蓄积，增加渗透压负荷，进一步加重细胞水肿。凡是能引起细胞液体和离子内稳态变化的损害，都可导致细胞水肿，常见于缺血、缺氧、感染、中毒时肝、肾、心等器官的实质细胞。


病理学 —、细胞水肿 2.细胞水肿的病理变化病变初期，细胞线粒体和内质网等细胞器变得肿胀，形成光镜下细胞质内的红染细颗粒状物。若水钠进一步积聚，则细胞肿大明显，细胞基质高度疏松呈空泡状，细胞核也可肿胀，胞质膜表面出现褒泡，微绒毛变形消失，其极期称为气球样变，如病毒性肝炎时（图1-10)。有时细胞水肿的改变不易在光镜下识别，而整个器官的改变却可能较明显。肉眼观察受累器官体积增大，边缘圆钝，包膜紧张，切面外翻，颜色变淡。图1-10肝细胞水肿肝细胞明显肿胀，胞质淡染，部分肝细胞肿胀如气球样（气球样变） 第一章细胞和组织的适应与损伤二、脂肪变 甘油三酷蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，称为脂肪变(fatty ch ange或s teatosis)，多发生于肝细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞和骨骼肌细胞等，与感染、酗酒、中毒、缺氧、营养不良、糖尿病及肥胖等有关。


病理学 第一章细胞和组织的适应与损伤二、脂肪变 1脂肪变的病理变化轻度脂肪变，肉眼观受累器官可无明显变化。随着病变的加重，脂肪变的器官体积增大，淡黄色，边缘圆钝，切面呈油腻感。电镜下，细胞质内脂肪成分聚成有膜包绕的脂质小体，进而融合成脂滴。光镜下见脂肪变的细胞质中出现大小不等的球形脂滴，大者可充满整个细胞而将胞核挤至一侧。在石蜡切片中，因脂肪被有机溶剂溶解，故脂滴呈空泡状（图1-11)。在冷冻切片中，应用苏丹皿、苏丹W等特殊染色，可将脂肪与其他物质区别开来。图1-11肝细胞脂肪变肝细胞质中见大小不等的空泡，为脂滴；部分细胞核偏向细胞的一侧肝细胞是脂肪代谢的重要场所，最常发生脂肪变，但轻度肝脂肪变通常并不引起肝脏明显形态变化和功能障碍。脂肪变在肝小叶内的分布与病因有一定关系。如慢性肝淤血时，小叶中央区缺氧较重，故脂肪变首先发生千小叶中央区；磷中毒时，小叶周边带肝细胞对磷中毒更为敏感，故以小叶周边带肝细胞受累为著；严重中毒和传染病时，脂肪变则常累及全部肝细胞。显著弥漫性肝脂肪变称为脂肪肝，重度肝脂肪变可进展为肝坏死和肝硬化。


病理学 第一章细胞和组织的适应与损伤二、脂肪变 慢性酒精中毒或缺氧可引起心肌脂肪变，常累及左心室内膜下和乳头肌部位。脂肪变心肌呈黄色，与正常心肌的暗红色相间，形成黄红色斑纹，称为虎斑心。有时心外膜增生的脂肪组织可沿间质伸入心肌细胞间，称为心肌脂肪浸润(fatty infiltration)，又称脂肪心，并非心肌细胞脂肪变性。心肌因伸入脂肪组织的挤压而萎缩，病变常以右心室为明显，特别是心尖区为重。心肌脂肪浸润多见于高度肥胖者或饮啤酒过度者。大多无明显的症状，重度心肌脂肪浸润可致心脏破裂，引发猝死。肾小管上皮细胞也可发生脂肪变，光镜下脂滴主要位千肾近曲小管细胞基底部，为过量重吸收的原尿中的脂蛋白，严重者可累及肾远曲小管细胞。


病理学 第一章细胞和组织的适应与损伤二、脂肪变 2.脂肪变的机制肝细胞脂肪变的机制大致如下：心肝细胞质内脂肪酸增多：如高脂饮食或营养不良时，体内脂肪组织分解，过多的游离脂肪酸经血液入肝；或因缺氧致肝细胞乳酸大量转化为脂肪酸；或因氧化障碍使脂肪酸利用下降，脂肪酸相对增多。＠甘油三酷合成过多：如大量饮酒可改变线粒体和滑面内质网的功能，促进a－磷酸甘油合成新的甘油三酷。＠脂蛋白、载脂蛋白减少缺血、缺氧中毒或营养不良时，肝细胞中脂蛋白载脂蛋白合成减少，细胞输出脂肪受阻而堆积千细 胞 ： 内。 此外，当动脉粥样硬化或高脂血症时，可在某些非脂肪细胞如巨噬细胞和平滑肌细胞胞质中充有过量的胆固醇和胆固醇酷，可视为特殊类型的细胞内脂质蓄积。此类巨噬细胞显著增多并聚集在皮下组织时，称为黄色瘤。 三、玻璃样变 细胞内或间质中出现半透明状蛋白质蓄积，称为玻璃样变，或称透明变(h yaline degeneration), HE染色呈嗜伊红均质状。玻璃样变是一组形态学上物理性状相同，但其化学成分、发生机制各异的病变。


病理学 三、玻璃样变 1玻璃样变的机制玻璃样变产生的机制可能是由于蛋白质合成的先天遗传障碍或蛋白质折叠的后天缺陷，使一些蛋白质的氨基酸序列和三级结构发生变异，导致变性胶原蛋白、血浆蛋白和免疫球蛋白等的蓄积。2.玻璃样变的病理变化根据病变部位，玻璃样变可分为：(1)细胞内玻璃样变：通常为均质红染的圆形小体，位于细胞质内。如肾小管上皮细胞具有吞饮作用的小泡，重吸收原尿中的蛋白质，与溶酶体融合，形成玻璃样小滴；浆细胞胞质粗面内质网中免疫球蛋白蓄积，形成R u sell小体；酒精性肝病时，肝细胞胞质中细胞中间丝前角蛋白变性，形成Mallory小体。(2)纤维结缔组织玻璃样变：见千生理性和病理性结缔组织增生，为纤维组织老化的表现。其特点是胶原蛋白交联、变性、融合，胶原纤维增粗变宽，其间少有血管和纤维细胞。肉眼呈灰白色，质韧、半透明。见于萎缩的子宫和乳腺间质、瘢痕组织、动脉粥样硬化纤维斑块及各种坏死组织的机化等。


病理学 三、玻璃样变 (3)细小动脉壁玻璃样变：又称细小动脉硬化(arteriolosclerosis)，常见于缓进型高血压和糖尿病的肾、脑、脾等脏器的细小动脉壁（图1-12)，因血浆蛋白质渗入和基底膜代谢物质沉积，使细小动脉管壁增厚，管腔狭窄，血压升高，受累脏器局部缺血。玻璃样变的细小动脉壁弹性减弱，脆性增加，易继发扩张、破裂和出血。图1-12脾中央动脉玻璃样变原发性高血压时，脾中央动脉管壁增厚，管腔相对狭小，动脉壁内见红染、均质的玻璃样变物质四、淀粉样变淀粉样变(amyloid change)是细胞间质内淀粉样蛋白质和黏多糖复合物蓄积，因具有淀粉染色特第一章细胞和组织的适应与损伤征而得名。淀粉样变也是一类形态学和特殊染色相近，但化学结构和产生机制不同的病变。1.淀粉样变的机制淀粉样蛋白成分来自千免疫球蛋白轻链、肤类激素、降钙素前体蛋白和血清淀粉样A蛋白等。淀粉样蛋白的新生多肤链由核糖体合成，可分为a链或B链。因机体不含消化大分子的B－折叠结构的酶，故B－淀粉样蛋白及其前体物质易积存在组织之中。


病理学 三、玻璃样变 2.淀粉样变的病理变化淀粉样变物质主要沉积于细胞间质、小血管基膜下或沿网状纤维支架分布。HE染色其镜下特点为淡红色均质状物，并显示淀粉样呈色反应：刚果红染色为橘红色，遇碳则为棕褐色，再加稀硫酸便呈蓝色。淀粉样变可为局部性或全身性。局部性淀粉样变发生于皮肤、结膜、舌、喉和肺等处，也可见千阿尔茨海默病的脑组织及霍奇金病、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌等肿瘤的间质内。全身性淀粉样变可分为原发性和继发性两类，前者主要来源千血清a－免疫球蛋白轻链，累及肝、肾、脾和心等多个器官；后者来源不明，主要成分为肝脏合成的非免疫球蛋白（淀粉样相关蛋白），见于老年人和结核病等慢性炎症及某些肿瘤的间质中。 五、黏液样变 细胞间质内黏多糖（葡萄糖胺聚糖、透明质酸等）和蛋白质的蓄积，称为黏液样变(mucoid degen eration)，常见千间叶组织肿瘤、动脉粥样硬化斑块、风湿病灶和营养不良的骨髓和脂肪组织等。其镜下特点是在疏松的间质内，有多突起的星芒状纤维细胞，散在于灰蓝色黏液基质中。甲状腺功能低下时，透明质酸酶活性受抑，含有透明质酸的黏液样物质及水分在皮肤及皮下蓄积，形成特征性的黏液水肿(myxedema)。


病理学 六、病理性色素沉着 正常人体内有含铁血黄素、脂褐素、黑色素及胆红素等多种内源性色素；炭尘、煤尘和文身色素等外源性色素有时也会进入体内。病理情况下，上述某些色素会增多并积聚千细胞内外，称为病理性色素沉着(pathological pigmentation)。1.含铁血黄素(hemosiderin)是巨噬细胞吞噬、降解红细胞血红蛋白所产生的铁蛋白微粒聚集体系Fe”与蛋白质结合而成。镜下呈金黄色或褐色颗粒（图1-13)，可被普鲁士蓝染成蓝色。含图1-13含铁血黄素沉着慢性肺淤血时，肺泡腔内大揽巨噬细胞吞噬降解红细胞，胞质内形成众多金黄色或褐色的含铁血黄素颗粒铁血黄素的存在，表明有红细胞的破坏和全身性或局限性含铁物质的剩余。巨噬细胞破裂后，此色素亦可见于细胞外。生理情况下，肝、脾、淋巴结和骨髓内可有少量含铁血黄素形成。病理情况下，如陈旧性出血和溶血性疾病时，细胞组织中含铁血黄素蓄积。4胆红素(b由rubin)是胆管中的主要色素，主要为血液中红细胞衰老破坏后的产物，它也来源于血红蛋白，但不含铁。此色素在胞质中呈粗糙、金色的颗粒状。血中胆红素增高时，患者出现皮肤黏膜黄染。


病理学 七、病理性钙化 骨和牙齿之外的组织中固态钙盐沉积，称为病理性钙化(p a thologi c al calcifica ti o n)，其可位于细胞内或细胞外。病理性钙化是许多疾病常见的伴随病变，钙盐的主要成分是磷酸钙和碳酸钙及少量铁、镁或其他矿物质。1.病理性钙化的类型有两种形式的病理性钙化：(1)营养不良性钙化：若钙盐沉积于坏死或即将坏死的组织或异物中，称为营养不良性钙化(dys trophic calcificati on)，此时体内钙磷代谢正常。见千结核病、血栓、动脉粥样硬化斑块、心脏瓣膜病变及瘢痕组织等（图1-14)，可能与局部碱性磷酸酶增多有关。(2)转移性钙化：由于全身钙磷代谢失调（高血钙）而致钙盐沉积千正常组织内，称为转移性钙图1-14动脉壁营养不良性钙化低倍镜下，动脉壁发生动脉粥样硬化，继发营养不良性钙化，呈蓝色颗粒状的钙盐沉积第一章细胞和组织的适应与损伤化(metastatic calcification)。主要见于甲状旁腺功能亢进、维生素D摄入过多、肾衰及某些骨肿瘤，常发生在血管及肾、肺和胃的间质组织。


病理学 七、病理性钙化 2病理性钙化的病理变化病理性钙化在显微镜下呈蓝色颗粒状至片块状，肉眼呈细小颗粒或团块，触之有沙砾感或硬石感。大片病理性钙化，可导致组织和器官变形、硬化和功能障碍。病理性钙化的另一形式是在胆裳、肾盂、膀胱、输尿管和胰腺等部位，形成由碳酸钙和胆固醇等构成的结石。综上所述，不同的正常或异常物质在细胞内或细胞间质中蓄积会引起不同类型的可逆性损伤，几种常见可逆性损伤的特征总结如表1-1。 第四节细胞死亡 当细胞发生致死性代谢、结构和功能障碍，便可引起细胞不可逆性损伤(i rreversible injury)，即细胞死亡。细胞死亡是涉及所有细胞的最重要的生理病理变化，主要有两种类型：一是凋亡，二是坏死。凋亡主要见千细胞的生理性死亡，但也见于某些病理过程中，坏死则为细胞病理性死亡的主要形式，两者各自具有相对不同的发生机制、生理病理学意义、形态学和生化学特点。细胞经由何种方式死亡，一方面有赖于外来刺激的种类、强度、持续时间及受累细胞ATP缺失的程度，另一方面也受制于细胞内基因程序性表达状况等。


病理学 —、坏死 坏死(necrosis)是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织中细胞的死亡。坏死可因致病因素较强直接导致，但大多由可逆性损伤发展而来，其基本表现是细胞肿胀、细胞器崩解和蛋白质变性。炎症时，坏死细胞及周册渗出的中性粒细胞释放溶酶体酶，可促进坏死的进一步发生和局部实质细胞溶解，因此坏死常同时累及多个细胞。（一）坏死的基本病变1.细胞核的变化细胞核的变化是细胞坏死的主要形态学标志，主要有三种形式。(3)核溶解(k杠yolysis)：非特异性DNA酶和蛋白酶激活，分解核DNA和核蛋白，核染色质嗜碱性下降，死亡细胞核在1~2天内将会完全消失。核固缩核碎裂、核溶解的发生不一定是循序渐进的过程，它们各自的形态特点和变化转归见图1-15。不同病变及不同类型细胞死亡时，核的变化也有所区别。核固缩2.细胞质的变化除细胞核的变化外，由于核糖体减少丧失、胞质变性蛋白质增多、糖原颗粒减少等原因，使坏死细胞胞质嗜酸性增强。线粒体核溶解内质网肿胀形成空泡、线粒体基质无定形钙致密物堆积、溶酶体释放酸性水解酶溶解细胞成分等，是细胞坏死／才 时细胞质的主要超微结构变化。3.间质的变化间质细胞对于


病理学 时细胞质的主要超微结构变化。3.间质的变化间质细胞对于 损伤的耐受性大于实质细胞，因此间质细胞出现损伤的时间要迟于实质细核碎裂胞。间质细胞坏死后细胞外基质也逐图1-15坏死时细胞核的变化渐崩解液化，最后融合成片状模糊的无结构物质。由于坏死时细胞膜通透性增加，细胞内具有组织特异性的乳酸脱氢酶、唬珀酸脱氢酶、肌酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶及其同工酶等被释放入血，造成细胞内相应酶活性降低和血清中相应酶水平增高，分别可作为临床诊断某些细胞（如肝、心肌、胰）坏死的参考指标。细胞内和血清中酶活性的变化在坏死初发时即可检出，要早于超微结构的变化至少几小时，因此有助于细胞损伤的早期诊断。 （二）坏死的类型 由于酶的分解作用或蛋白质变性所占地位的不同，坏死组织会出现不同的形态学变化，通常分为凝固性坏死、液化性坏死和纤维素样坏死三个基本类型。此外，还有干酪样坏死、脂肪坏死和坏疽等一些特殊类型的坏死。组织坏死后颜色苍白，失去弹性，正常感觉和运动功能丧失，血管无搏动，切割无新鲜血液流出，临床上谓之失活组织，应予及时切除。


病理学 （二）坏死的类型 3.纤维素样坏死纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)，旧称纤维素样变性，是结缔组织及小血管壁常见的坏死形式。病变部位形成细丝状、颗粒状或小条块状无结构物质，由于其与纤维素染色性质相似，故名纤维素样坏死。见千某些变态反应性疾病，如风湿病、结节性多动脉炎、新月体性肾小球肾炎，以及急进型高血压和胃溃疡底部小血管等，其发生机制与抗原－抗体复合物引发的胶原纤维肿胀崩解、结缔组织免疫球蛋白沉积或血浆纤维蛋白渗出变性有关。4.干酪样坏死在结核病时，因病灶中含脂质较多，坏死区呈黄色，状似干酪，称为干酪样坏死(caseo us necrosis)。镜下为无结构颗粒状红染物，不见坏死部位原有组织结构的残影，甚至不见核碎屑，是坏死更为彻底的特殊类型凝固性坏死。由千坏死灶内含有抑制水解酶活性的物质，干酪样坏死物不易发生溶解也不易被吸收。干酪样坏死也偶见于某些梗死、肿瘤和结核样麻风等。 第—章细胞和组织的适应与损伤 自噬和凋亡拥有类似的刺激因素和调节蛋白，但诱发阙值和门槛不同，自噬也可通过诱导凋亡引起细胞死亡。


病理学 二、凋亡 凋亡(apoptosis)是活体内局部组织中单个细胞程序性细胞死亡(programmed cell death)的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，在形态和生化特征上都有别于坏死（表1-2、图1-18)。凋亡在生物胚胎发生发育、成熟细胞新旧交替、激素依赖性生理退化萎缩老化、炎症以及自身免疫病和肿瘤发生进展中，都发挥不可替代的重要作用，并非仅是细胞损伤的产物。 凋亡坏死 机制基因调控的程序化(programmed)细胞死亡，主意外事故性(accident)细胞死亡，被动进行动进行（自杀性）（他杀性）诱因生理性或轻微病理性刺激因子诱导发生，如生病理性刺激因子诱导发生，如严重缺氧、感长因子的缺乏染、中毒等死亡范围多为散在的单个细胞常为集聚的多个细胞形态特征细胞固缩，核染色质边集，细胞膜及细胞器膜完细胞肿胀，核染色质絮状或边集，细胞膜及整，膜可发泡成芽，形成凋亡小体细胞器膜溶解破裂，溶酶体酶释放使细胞自溶生化特征耗能的主动过程，依赖ATP，有新蛋白合成，凋不耗能的被动过程，不依赖ATP，无新蛋白亡早期DNA规律降解为180-200bp片段，琼合成，DNA降解不规律，片段大小不一，琼脂疑胶电泳呈特征性梯状带脂疑胶电泳通常不呈梯状带周围反应不引起周围组织炎症反应和修复再生，但凋亡引起周围组织炎症反应和修复再生.1I小体可被邻近实质细胞和巨噬细胞吞噬第一章细胞和组织的适应与损伤:,,4CI\..一~A、矗生}.，矗:,,(1)正常细胞；（2）细胞和细胞器肿胀，核染色质边集；（3）细胞膜、细胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶；（4）细胞和细胞器皱缩，胞质致密，核染色质边集；（5）胞质分叶状突起并形成多个凋亡小体，并与胞体分离；（6）邻近巨噬细胞等包裹、吞噬凋亡小体。图中(2)-(3)为坏死过1.凋亡的形态学和生物化学特征凋亡的形态学特征（图1-19)表现为：心细胞皱缩：胞质致密，水分减少，胞质呈高度嗜酸性，单个凋亡细胞与周围的细胞分离。＠染色质凝聚：核染色质浓集成致密团块（固缩），或集结排列于核膜内面（边集），之后胞核裂解成碎片（碎裂）。＠凋亡小体形成：细胞膜内陷或胞质生出芽突并脱落，形成含核碎片和（或）细胞器成分的膜包被凋亡小体(apoptosi s body)。凋亡小体是细胞凋亡的重要形态学标志，可被巨噬细胞和相邻其他实质细胞吞噬、降解。＠质膜完整：凋亡细胞因其质膜完整，阻止了与其他细胞分子间的识别，故既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。病毒性肝炎时肝细胞内的嗜酸性小体，即是肝细胞凋亡的体现。


病理学 凋亡坏死 凋亡过程的生化特征是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(caspases，凋亡蛋白酶）、Ca2•1Mg“依赖的核酸内切酶(endonuclease)及需钙蛋白酶(calpain)等的活化。凋亡蛋白酶在正常细胞内多以酶原形图1-19肝细胞的凋亡高倍镜下视野中央见单个肝细胞凋亡，与邻近细胞分离，胞质嗜酸性明显增强，细胞固缩，凋亡小体形成式存在，活化后可裂解很多重要的细胞蛋白，破坏细胞骨架和核骨架；继而激活限制性核酸内切酶，早期出现180-200bp的DNA降解片段，琼脂凝胶电泳呈现相对特征性的梯状带(DNA ladder)。其中凋亡蛋白酶和核酸内切酶是凋亡程序的主要执行者。2凋亡的机制细胞凋亡分为信号传递、中央调控和结构改变三个阶段，前两者为起始阶段，后者为执行阶段。信号传递经由外源性（死亡受体启动）通路，细胞表面TNF-a受体和相关蛋白Fas(CD95)与Fas配体(Fas-L)结合，将凋亡信号导入细胞。中央调控经由内源性（线粒体）通路，受到线粒体通透性改变和促凋亡分子如细胞色素C胞质释放的激活。结构改变阶段是在前两者的基础上，凋亡蛋白酶进一步激活酶促级联反应，出现凋亡小体等形态学改变。


病理学 凋亡坏死 影响凋亡的因素包括抑制因素和诱导因素，前者有生长因子、细胞基质、性肖体激素和某些病毒蛋白等，后者有生长因子缺乏、糖皮质激素、自由基及电离辐射等。参与凋亡过程的相关基因有几十种，其中Bad、Bax、Bak、p53等基因有促进凋亡作用，Bcl-2、!Jcl-XL、Bel-AL等基因有抑制凋亡作用。cmyc等基因可能具有双向调节作用，生长因子充足时促进细胞增殖，生长因子缺乏时引起细胞凋亡。 3.凋亡与疾病凋亡不足或凋亡过度都可以引起人类疾病。 凋亡不足或缺乏可以使相关细胞寿命延长，引起疾病。如肿瘤和自身免疫性疾病。辐射或化疗药物可引起细胞DNA的损伤，这种损伤诱发p53蛋白的表达增加。p53蛋白增加使细胞停滞在GI期，进行DNA修复。假如DNA损伤太大不能修复，则p53诱导细胞凋亡。如果p53基因突变或丢失，不能诱导凋亡，细胞就存活，最终这种有DNA损伤的细胞就发生恶性转化，肿瘤形成。T细胞上的FasL结合到相同淋巴细胞或邻近淋巴细胞上的Fas，这种结合就可以导致识别自身抗原的淋巴细胞的死亡。假如Fas或FasL的基因突变，就可以导致人的自身免疫性疾病。


病理学 3.凋亡与疾病凋亡不足或凋亡过度都可以引起人类疾病。 凋亡过度也可以引起人类疾病。如神经变性性疾病，缺血性损伤和病毒感染的细胞。神经变性性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等都伴有大量神经细胞的凋亡，其可能的机制是蛋白折叠异常引起。内质网中的伴侣蛋白控制新合成蛋白的正常折叠，一些异常折叠的蛋白质一般通过泛素化途径、蛋白酶体降解。一些原因，如基因突变，异常应急反应等可以引起异常折叠蛋白质的增加，正常时可以引起一系列反应来处理这些增加的异常蛋白，如伴侣蛋白合成增加，异常折叠蛋白的降解增加或者蛋白质的翻译减慢，从而减少细胞内异常折叠蛋白。假如保护性机制不足，细胞内异常折叠蛋白蓄积，细胞就发生凋亡。葡萄糖和氧的缺乏可以导致异常折叠蛋白的蓄积，导致细胞的损伤或凋亡。细胞毒性T淋巴细胞可以识别受感染宿主细胞表面的非已抗原，一旦细胞毒性T细胞活化，就可以分泌穿孔素(perforin)而引起细胞凋亡。


病理学 3.凋亡与疾病凋亡不足或凋亡过度都可以引起人类疾病。 需要指出的是，在细胞死亡的诱发机制、形态学表现和生物化学特征上，坏死与凋亡也有一些相似之处。如核固缩、核碎裂和核染色质的边集除了是细胞坏死的表现外，均也见于凋亡过程；凋亡时琼脂凝胶电泳的梯状带特征，有时也可在坏死细胞中见到。因此有学者提出了坏死性凋亡(necroptosis)和细胞焦亡(pyroptosis)的概念。坏死性凋亡其形态学类似坏死，发生机制类似凋亡，由死亡程序活化引起。凋亡由caspase8活化引起，坏死性凋亡与caspase8无关，由受体相关激酶l和3(receptor associated kinase1and3)形成复合物并活化信号通路引起。细胞焦亡发生千病原体感染细胞，由caspasel活化，激活IL-1，从而引起感染细胞的死亡。其形态发生更像坏死，如细胞肿胀、膜通透性增加，炎症介质释放等改变。


病理学 3.凋亡与疾病凋亡不足或凋亡过度都可以引起人类疾病。 此外，细胞死亡也可由细胞自噬(autop h agy)引起。自噬是指细胞粗面内质网无核糖体区域膜或溶酶体膜突出、自吞(engulfing)，包裹细胞内物质形成自噬体（自噬小泡），再与溶酶体融合形成自噬溶酶体，以降解所包裹的内容物。生理状态下，细胞通过自噬清除消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器及各种生物大分子，实现细胞内物质的再循环利用，为细胞重建和再生提供原料。病理状态下，自噬既可以抵御病原体的入侵，又可保护细胞免受毒物的损伤。自噬过多或过少都可引起细胞死亡，在机体的免疫、感染、炎症、心血管疾病、神经变性疾病及肿瘤等的发生发展中发挥重要作用。 第五节细胞老化 细胞老化(cellular aging)是细胞随生物体年龄增长而发生的退行性变化，是生物个体老化的基础。生物个体及其细胞均须经历生长、发育、老化及死亡等阶段，老化是生命发展的必然。应该说，任何细胞从诞生之时起，老化过程就已开始。


病理学 —、细胞老化的特征 细胞老化具有以下几个特征：O普遍性：所有的细胞、组织、器官和机体都会在不同程度上出现老化改变。＠进行性或不可逆性：随着时间的推移，老化不断进行性地发展。＠内因性：不是由于外伤、事故等外因的直接作用，而是细胞内在基因决定性的衰退。＠有害性：老化时，细胞代谢、适应及代偿等多种功能低下，且缺乏恢复能力，进而导致老年病的产生，机体其他疾病患病率和死亡率也逐渐增加。 二、细胞老化的形态学 老化细胞的结构蛋白、酶蛋白和受体蛋白合成减少，摄取营养和修复染色体损伤的能力下降。形态学表现为细胞体积缩小，水分减少，细胞及细胞核变形，线粒体、高尔基体数量减少，并扭曲或呈痰泡状，胞质色素（如脂褐素）沉着。由此导致器官重量减轻，间质增生硬化，功能代谢降低，储备功能不足。 三、细胞老化的机制 细胞老化的机制尚不十分清楚，主要有遗传程序学说和错误积累学说两种。


病理学 （一）遗传程序学说 遗传程序学说认为，细胞的老化是由机体遗传因素决定的，即细胞的生长、发育、成熟和老化，都是细胞基因库中既定基因按事先安排好的程序，依次表达完成的，最终的老化死亡是遗传信息耗竭的结果。如体外培养的人成纤维细胞经约50次分裂后便自行停止分裂，同卯双生子“同生共死“现象等，都很支持这种学说。有研究显示，控制细胞分裂次数的机制与细胞内染色体末端的端粒结构有关。端粒(telomere)为真核细胞染色体末端的特殊结构，由非转录短片段DNA（在人类为ITAGGG)的多次重复序列及一些结合蛋白组成。端粒具有使染色体末端免于融合和退化的功能，在染色体的稳定复制保护和控制细胞生长及寿命等诸方面发挥重要作用，并与细胞凋亡和细胞永生化密切相关。体细胞染色体末端的端粒会随着每次的细胞分裂而逐渐缩短，这是由千复制DNA的DNA聚合酶不能将线性染色体末端的DNA完全复制，因而导致端粒片段丢失。通常细胞每分裂一次，端粒将缩短50~200个核昔酸，直至细胞衰老不再分裂。因此，明显缩短的端粒是细胞老化的信号。


病理学 （一）遗传程序学说 端粒酶(telomerase)为一种能使巳缩短的端粒再延长的反转录酶，是由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合物。它可以自身RNA为模板合成端粒片段，并将其连接于染色体末端，恢复和稳定染色体末端的端粒长度。绝大多数分化成熟的体细胞，不表现有端粒酶活性。在需要长期复制的生殖细胞和干细胞中，细胞分裂后缩短的端粒可被细胞内有活性的端粒酶所恢复，并保持在一定长度（图1-20)。更有意义的发现是在永生化的癌细胞中，端粒酶也表现出明显的活性，这就给以控制端粒酶活性为靶点的肿瘤治疗学研究带来新的希望。端粒和端粒酶学说可以解释大多数分化成熟体细胞的老化过程，但对那些细胞分裂增殖能力低ot;第一章细胞和组织的适应与损伤生殖细胞下的神经细胞和心肌细胞等，则可能还有其他的老化机制。此外，在低等生物，退化基因elk-I和机械传感基因．一．＿.-干细胞daf-2能改变细胞发育过程的生长速率和时间，也起着遗端粒酶激活一｀肿瘤细胞>生长阻滞、\\细胞老化\传控制老化的作用，但它们在高等哺乳类动物的作用还有待证实。


病理学 （二）错误积累学说 除了细胞遗传的程序性机制外，细胞寿命的长短也取决于代谢作用损伤和损伤后分子反应之间的平衡。细胞分裂时，由千自由基等有害物质的损害，可诱导脂质过氧化反应，使线粒体等的细胞器膜流动性、通透性和完整性受损，DNA断裂突变，其修复和复制过程因之发生错误。当DNA错误复制后，具有细胞周期G期检测纠错功能的p53基因被激活，其蛋白产物诱导细胞周期蛋白依图1-20端粒、端粒酶活性与细胞增殖能力赖性激酶抑制物(cyclin-dependent kinase inh伽tor, CKI)正常体细胞无端粒酶活性，端粒长度随分裂次p21和pl6等基因转录增强。p21和p16等蛋白与相应数增多而缩短，直至细胞老化、增长停止。生殖细胞、干细胞均有端粒酶活性，但只有生殖的细胞周期蛋白依赖性激酶(cycl i n-dependent kinase,细胞有足够的端粒酶活性维持稳定的端粒长CDK)和细胞周期蛋白(cycli n)复合物结合，可抑制CDK度。肿瘤细胞由于“端粒时钟”的关闭激活了的活性。pl6增多还使成视网膜细胞瘤基因(Rb基因）端粒酶使细胞表现为永生化的肿瘤细胞，而此去磷酸化而被激活，从多个环节进一步阻碍细胞进入分时的＂端粒时钟”在正常体细胞中起着限制细裂状态。有证据表明随着年龄增长，干细胞中pl6等基胞分裂增殖的作用因蛋白表达增加，干细胞自身逐渐丧失自我更新能力。同时，随着错误的积累，生成异常蛋白质，原有蛋白多肤和酶的功能丧失，最终导致细胞老化。此外，随个体年龄增长，T、B淋巴细胞减少，NK细胞活性下降，细胞因子活性减低，免疫识别功能紊乱，一方面导致不能清除外来病原体及肿瘤细胞等自身异物，另一方面导致自身免疫病发生。神经内分泌失调也是衰老的重要特征之一。下丘脑－垂体－肾上腺系统在衰老时起重要作用，衰老时神经元也不同程度丧失，儿茶酚胺等神经递质释放减少，性激素等产生降低，激素受体功能下降。综上所述，细胞老化的机制既包括基因程序性因素的决定，也包括细胞内外环境中有害因素积累的影响。当机体细胞的老化能按照遗传规定的速度依序进行，便可达到应有的自然寿限（自然老化）。如果有害因素妨碍了细胞的代谢功能，则老化进程加快（早老）。因此可以说，在遗传安排的决定性背景下，细胞代谢障碍是细胞产生老化的促发因素。（未茂德步宏）


病理学 （二）错误积累学说  第二章损伤的修复翌跷铅翡翠 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为修复(repai1)，修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。参与修复过程的主要成分包括细胞外基质和各种细胞。修复过程可概括为两种不同的形式：心由损伤周围的同种细胞来修复，称为再生(regen erati o n)。机体是由几百种终末分化的不同表型细胞组成。然而，其保持了通过补充死亡细胞重建自身和通过招募和激活修复或再生损伤组织的细胞愈合自身的潜能。如果完全恢复了原组织的结构及功能，则称为完全再生。＠由纤维结缔组织来修复，称为纤维性修复，以后形成瘢痕，故也称瘢痕修复。在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过程常同时存在。在组织损伤和修复过程中，常有炎症反应。


病理学 第一节再生 再生可分为生理性再生及病理性再生。生理性再生是指在生理过程中，有些细胞、组织不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，以保持原有的结构和功能的再生。例如，表皮的表层角化细胞经常脱落，而表皮的基底细胞不断地增生、分化，予以补充；消化道黏膜上皮l~2天就更新一次；子宫内膜周期性脱落，又由基底部细胞增生加以恢复；红细胞寿命平均为120天，白细胞的寿命长短不一，短的如中性粒细胞，只存活l~3天，因此需不断地从淋巴造血器官输出大量新生的细胞进行补充。同时，现在理论认为再生需要一定数量自我更新的干细胞(s tem cell)或具有分化和复制潜能的前体细胞。其中，成体干细胞在再生过程中发挥重要作用。这些成体干细胞存在于骨髓和特定组织中，在相应组织发生损伤后，通过动员原位或骨髓中的成体干细胞完成组织修复。本节乃指病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生，即病理性再生。


病理学 —、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 细胞周期(cell cycle)由间期(i nterp h ase)和分裂期(mitotic phase, M期）构成。间期又可分为GI期(DNA合成前期）、S期(DNA合成期）和G2期（分裂前期）。不同种类的细胞，其细胞周期的时程长短不同，在单位时间里可进入细胞周期进行增殖的细胞数也不相同，因此具有不同的再生能力。一般而言，低等动物比高等动物的细胞或组织再生能力强。就个体而言，幼稚组织比高分化组织再生能力强；平时易受损伤的组织及生理状态下经常更新的组织有较强的再生能力。按再生能力的强弱，可将人体细胞分为三类。


病理学 —、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 1不稳定细胞(lab i le cells)又称持续分裂细胞(conti nuously dividing cell)。这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞，如表皮细胞、呼吸道和消化道黏膜被覆细胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。这些细胞的再生能力相当强，由其构成的组织超过l.5％的细胞处千分裂期。干细胞(stem cell)的存在是这类组织不断更新的必要条件，干细胞在每次分裂后，子代之一继续保持干细胞的特性，另一个子代细胞则分化为相应的成熟细胞，表皮的基底细胞和胃肠道黏膜的隐窝细胞即为典型的成体干细胞。


病理学 —、细胞周期和不同类型细胞的再生潜能 2稳定细胞(stable cells)又称静止细胞(quiescent cell)。在生理清况下，这类细胞增殖现象不明显，在细胞增殖周期中处于静止期(G。)，但受到组织损伤的剌激时，则进入DNA合成前期(Gl)，表现出较强的再生能力。这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞，如胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等，由其构成的组织处于分裂期的细胞低千1.5%。此类组织中的内分泌腺和上皮无干细胞存在。目前认为，器官的再生能力是由其复制潜能决定的，而不是处于分裂期的细胞数量，如肝脏，处千分裂期的细胞数量低千1/15000，但在切除70％后，仍可快速再生。3永久性细胞(permanent ce lls)又称非分裂细胞(nondividing cell)。属于这类细胞的有神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞。不论中枢神经细胞及周围神经的神经节细胞，在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破坏则成为永久性缺失，但这不包括神经纤维。在神经细胞存活的前提下，受损的神经纤维有着活跃的再生能力。


病理学 二、干细胞及其在再生中的作用 干细胞是个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力的一类细胞。干细胞具有以下特点：心干细胞能无限地增殖分裂；＠具有处于静止状态的能力；＠缺少细胞系标记物；＠干细胞可通过非对称分裂，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞，另一个保持亲代的特征，仍作为干细胞保留下来。根据来源和个体发育过程中出现的先后次序不同，干细胞可分为胚胎干细胞(embryon i c stem cell)和成体干细胞(ad ult stem cell)。胚胎干细胞是指起源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，具有向三个胚层分化的能力，可以分化为成体所有类型的成熟细胞。成体千细胞是指存在于各组织器官中具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细胞。以下简要介绍两种类型的干细胞以及其在细胞再生和组织修复中的作用。


病理学 （－）胚胎干细胞 胚胎干细胞是在人胚胎发育早期一毅胚（受精后5~7天）中未分化的细胞。嵌胚含有约140个细胞，外表是一层扁平细胞，称滋养层，可发育成胚胎的支持组织如胎盘等。中心的腔称溪胚腔，腔内一侧的细胞群，称内细胞群，这些未分化细胞可进一步分裂、分化、发育成个体。因而这些细胞被认为具有全能性。当内细胞群在培养皿中培养时，我们称之为胚胎干细胞（图2-1)。胚胎干细胞研究的意义：O首先是它们拥有类似胚胎的全能分化性，可以从单个的受精卵发育成完整的个体，利用其作为材料和干细胞研究方法最终阐明人类正常胚胎的发生发育、非正常胚胎的出现（通过改变细胞系的靶基因）等的复杂调控机制；＠人胚胎干细胞的分离及体外培养的成功，对生物医学领域的一系列重大研究，如致畸致瘤实验、组织移植、细胞治疗和基因治疗等都将产生重要影响；＠胚胎干细胞最激动人心的潜在应用是用来修复甚至替换丧失功能的组织和器官。因为它具有发育分化为所有类型组织细胞的能力，任何涉及丧失正常细胞的疾病，如神经变性疾病（帕金森病、亨彷·，.，，廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等）糖尿病、心肌梗死等都可以从干细胞移植中获益。


病理学 第二窒损伤的修复胚驱受精个体内细胞群胚胎干细胞 （二）成体干细胞成体干细胞普遍存在并定位于特定的微环境中，目前面临的问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。微环境中存在一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，调节成体干细胞的更新和分化。机体内多种分化成熟的组织中存在成体干细胞，如造血干细胞、表皮干细胞、间充质干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、神经干细胞等。现已发现，部分组织中的成体干细胞不仅可以向本身组织进行分化，也可以向无关组织类型的成熟细胞进行分化，称之为转分化(trans-differentiation)。这些转分化的分子机制一旦被阐明，就有望利用患者自身健康组织的干细胞，诱导分化成可替代病变组织功能的细胞来治疗各种疾病。这样既克服了由千异体细胞移植而引起的免疫排斥，又避免了胚胎干细胞来源不足以及相应的社会伦理问题。人们渴望从自体中分离出成体干细胞，在体外定向诱导分化为靶组织细胞并保持增殖能力，将这些细胞回输人体内，从而达到长期治疗的目的。因此横向分化的发现在干细胞研究中具有革命性意义，它为干细胞生物工程在临床治疗中的广泛应用奠定了基础。


病理学 （三）干细胞在组织修复与细胞再生中的作用 当组织损伤后，骨髓内的于细胞和组织内的干细胞都可以进入损伤部位，进一步分化成熟来修复受损组织的结构和功能。以下将简单讨论干细胞在骨髓组织、肝脏、脑、肌肉和表皮损伤中的作用（表2-1)。


病理学 细胞类型分布主要分化方向 造血干细胞骨髓，外周血骨髓和血液淋巴造血细胞间充质干细胞骨髓，外周血骨，软骨，腿，脂肪组织，肌组织，骨髓间质，肝细胞，神经细胞神经干细胞室管膜细胞，中枢神经系统的星神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞形胶质细胞肝脏干细胞胆管内或近胆管肝细胞，胆管细胞，之后产生卵圆形细胞胰脏干细胞胰岛，巢蛋白阳性细胞，卵圆形细B细胞胞，胆管细胞骨骼肌干细胞／卫星细胞肌纤维骨骼肌纤维皮肤干细胞表皮基底层，毛痰膨大区表皮，毛袋肺上皮干细胞器官基底部和黏液分泌细胞，细黏液细胞，纤毛细胞，I型II型肺泡细胞肠上皮干细胞每个隐窝周即的上皮细胞潘氏细胞，刷状缘肠上皮细胞，分泌黏液的杯1.骨髓组织骨髓组织内有两类干细胞，即造血干细胞和骨髓间充质干细胞。前者是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、跻带血中。骨髓中于细胞的基本特征是具有自我维持和自我更新能力，即干细胞通过不对称性的有丝分裂，不断产生大量祖细胞并使其保持不分化状态。骨髓中干细胞的另一个特点是具有可塑性，可以分化为肝脏、肌肉及神经组织的细胞，一定条件下肌肉干细胞、神经干细胞还可以分化为间充质千细胞，参与相应组织的修复。


病理学 细胞类型分布主要分化方向 在临床治疗中，造血干细胞应用较早，造血干细胞移植，就是应用超大剂量化疗和放疗以最大限度杀灭患者体内的白血病细胞，同时全面摧毁其免疫和造血功能，然后将正常人造血干细胞输入患者体内，重建造血和免疫功能，达到治疗疾病的目的。除了可以治疗急性白血病和慢性白血病外，造血干细胞移植也可以用于治疗重型再生障碍性贫血、地中海贫血、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统疾病以及小细胞肺癌、乳腺癌、睾丸癌、卯巢癌、神经母细胞瘤等多种实体肿瘤。对急性白血病无供体者，也可以在治疗完全缓解后采取自身造血干细胞用于移植，称自体造血千细胞移植。


病理学 细胞类型分布主要分化方向 间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)是骨髓另一种成体干细胞，具有干细胞的共性。最近研究发现人的骨骼肌、脂肪、骨膜、肪血、外周血中也存在MSC，与造血干细胞有相同的作用。由于它具有向骨、软骨、脂肪、肌肉及肌胞等组织分化的潜能，因而利用它进行组织工程学研究有如下优势：CD取材方便且对机体无害。间充质干细胞可取自自体骨髓，简单的骨髓穿刺即可获得。＠由于间充质干细胞取自自体，由它诱导而来的组织在进行移植时不存在组织配型及免疫排斥间题。＠由千间充质干细胞分化的组织类型广泛，理论上能分化为所有的间质组织类型，如分化为骨、软骨或肌肉、肌胞，在治疗创伤性疾病中具有应用价值（图2-2)；分化为心肌组织，可构建人工心脏；分化为真皮组织，则在烧伤治疗中有广泛的应用前景。


病理学 2.脑20世纪90年代初，研究者在脑 组织中分离出能够不断分裂增殖，具有多分化潜能的细胞群落，提出了神经干细胞的概念。脑内的神经于细胞是多能于细胞，它可以进一步分化为脑内三种类型细胞一神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。依据其体外培养时对丝裂原反应性的不同，分为EGF反应型细胞和FGF-2反应型细胞，前者多分化为胶质细胞，后者多分化为神经元表型祖细胞。细胞因子对其分化起重要作用，在入工干预下，睫状神经营养因子(CNTF)可使其向星形胶质细胞分化；而胰岛素样生长因子l(IGF-1汃血小板源性生长因子(PDGF)和维A酸等可促进神经干细胞向神经表型分化。此外，神经干细胞注射到脑内不同区域，台，．分化为神经细胞的种类也不尽相同，说明了各种血细胞细胞外微环境对其分化的影响。神经干细胞的分化能力不仅仅局限千神经系统，在适当的微环境中神经干细胞具有向其他组织细胞多向分化的能力。如TGF-(3可诱导神经干细胞分化为平滑肌细胞。如果把神经干细胞植入骨髓，它们可分化为血细胞，而移入肌肉则可产生出肌细胞。


病理学 2.脑20世纪90年代初，研究者在脑 总之，干细胞在促进组织修复和细胞再生中应用，进而完美地修复或替代因疾病、意外事故或遗传因素所造成的组织、器官伤残已不再只是设想3干细胞及其衍生物组织器官的临床应用，必将极大彷·，1，地推动生命科学和医学的进步，给人类带来全新的医疗理念和医疗手段。 第二章损伤的修复 镜下可见大址由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，对着创面垂直生长，并以小动脉为轴心，在周围形成拌状弯曲的毛细血管网。新生毛细血管的内皮细胞核体积较大，呈椭圆形，向腔内突出。在此种毛细血管的周围有许多新生的成纤维细胞，此外常有大量渗出液及炎细胞（图2-5、图2-6)。炎细胞中常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞。巨噬细胞能分泌PDGF、FGF、TGF-[3、IL-I及TNF，加上创面凝血时血小板释. 三、组织再生的机制和过程 是否能通过再生来修复组织的损伤，取决于损伤组织的类型和损伤的程度。


病理学 (—)上皮组织的再生 1.被覆上皮再生鳞状上皮缺损时，由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，以及组织于细胞的分化增殖，向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为娇状上皮。黏膜，如胃肠黏膜的上皮缺损后，同样也由邻近的基底部细胞分裂增生和组织干细胞分化增殖来修补。新生的上皮细胞起初为立方形，以后增高变为柱状细胞。


病理学 (—)上皮组织的再生 2腺上皮再生腺上皮虽有较强的再生能力，但再生的情况依损伤的状态而异：如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢复原来腺体结构；如腺体构造（包括基底膜）完全被破坏，则难以再生。构造比较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞再生。肝细胞有活跃的再生能力，肝再生可分为三种情况：心肝在部分切除后，通过肝细胞分裂增生，短期内就能使肝脏恢复原来的大小；＠肝细胞坏死时，不论范围大小，只要肝小叶网状支架完整，从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸，恢复正常结构；＠肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，网状纤维转化为胶原纤维，或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激，纤维组织大量增生，形成肝小叶内间隔，此时再生肝细胞难以恢复原来小叶结构，成为结构紊乱的肝细胞团，例如肝硬化时的再生结节。目前已确认在肝脏的赫令管，即肝实质细胞和胆管系统结合部位存在干细胞，具有分化成胆管上皮细胞和肝细胞的双向潜能。在肝功能衰竭、肝癌、慢性肝炎和肝硬化时，可见此种细胞明显增生，参与损伤肝脏的修复。


病理学 （二）纤维组织的再生 在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。幼稚的成纤维细胞胞体大，两端常有突起，突起亦可呈星状，胞质略呈嗜碱性。电镜下，胞质内有丰富的粗面内质网及核蛋白体，说明其合成蛋白的功能很活跃。胞核体积大，染色淡，有1~2个核仁。当成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，变成长梭形，胞质越来越少，核越来越深染，成为纤维细胞。 （三）软骨组织和骨组织的再生 软骨再生起始于软骨膜的增生，这些增生的幼稚细胞形似成纤维细胞，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞。软骨再生能力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。 骨组织再生能力强，骨折后可完全修复（参见本章第三节）。（四）血管的再生 1毛细血管的再生毛细血管的再生过程又称为血管形成，是以生芽(budd i ng)方式来完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽，随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索，数小时后便可出现管腔，形成新生的毛细血管，进而彼此吻合构成毛细血管网（图2-3)。增生的内皮细胞分化成熟时还分泌W型胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白，形成基底膜的基板。周边的成纤维细胞分泌lII型胶原及基质，组成基底膜的网板，本身则成为血管外膜细胞，至此毛细血管的构筑遂告完成。新生的毛细血管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较大，故通透性较高。为适应功能的需要，这些毛细血管还会不断改建，有些管壁增厚发展为小动脉、小静脉，其平滑肌等成分可能由血管外未坏时，肌原纤维仅部分发生坏死，此时中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质，残存部分肌细胞分裂，产生肌浆，分化出肌原纤维，从而恢复正常横纹肌的结构；如果肌纤维完全断开，断端肌浆增多，也可有肌原纤维的新生，使断端膨大如花蕾样。但这时肌纤维断端不能直接连接，而靠纤维瘢痕愈合。愈合后的肌纤维仍可以收缩，加强锻炼后可以恢复功能；如果整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，此时结缔组织增生连接，形成骰痕修复。平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小动脉的再生中就有平滑肌的再生，但是断开的肠管或是较大血管经手术吻合后，断处的平滑肌主要是通过纤维瘢痕连接。


病理学 骨组织再生能力强，骨折后可完全修复（参见本章第三节）。（四）血管的再生  心肌再生能力极弱，破坏后一般都是瘢痕修复。 （六）神经组织的再生脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生。首先，断处远侧端的神经纤维髓鞘及轴突崩解，并被吸收；近侧端的数个Ranvier节神经纤维也发生同样变化。然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的合体细胞，将-lL B断端连接。近端轴突以每天约1mm的速度逐渐向远端C D生长，穿过神经鞘细胞带，最后达到末梢鞘细胞，鞘细胞图2-4神经纤维再生模式图产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘（图2-4)。此再生过程A正常神经纤维；B神经纤维断离，远端及近端的一部分髓鞘及轴突崩解；C神经膜细常需数月以上才能完成。若断离的两端相隔太远，或者胞增生，轴突生长；D神经轴突达末端，多余两端之间有瘢痕或其他组织阻隔，或者因截肢失去远部分消失端，再生轴突均不能到达远端，而与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤，可发生顽固性疼痛。


病理学 四、细胞再生的影响因素 细胞死亡和各种因素引起的细胞损伤，皆可刺激细胞增殖。作为再生的关键环节，细胞的增殖在很大程度上受细胞外微环境和各种化学因子的调控。过量的刺激因子或抑制因子缺乏，均可导致细胞增生和肿瘤的失控性生长。细胞的生长可通过缩短细胞周期来完成，但最重要的因素是使静止细彷·勹，胞重新进入细胞周期。 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在任何组织都占有相当比例，它的主要作用是把细胞连接在一起，借以支撑和维持组织的生理结构和功能。近年来的研究证明，尽管不稳定细胞和稳定细胞都具有完全的再生能力，但再生的细胞能否重新构建为正常组织结构尚依赖ECM的调控，因为后者在调节细胞的生物学行为方面发挥更为主动和复杂的作用。它可影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能。由其提供的信息可以调控胚胎发育、组织重建与修复、创伤愈合、纤维化及肿瘤的侵袭等。其主要成分如下。


病理学 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 1胶原蛋白胶原蛋白(collagen)是动物体内最常见的一种蛋白，为所有多细胞生物提供细胞外支架。胶原蛋白由三条具有gly-x-y重复序列的多肤a链构成三螺旋结构。约30条a链形成了至少14种不同的胶原蛋白。I、I[、III型胶原为间质性或纤维性胶原蛋白，体内含量最为丰富。W、V、VI型胶原为非纤维性（或无定形）胶原蛋白，存在于间质和基底膜内。胶原蛋白的前体在核糖体内合成后，a链要经过一系列酶的修饰，包括脯氨酸和赖氨酸残基的轻基化，从而使胶原蛋白富含轻化脯氨酸(10%）。胶原前肤的胫基化需要维生素C，这也可以解释为何维生素C缺乏（坏血病）时可引起创伤愈合不良。a链经过修饰后，前胶原链形成三螺旋结构。在此阶段，前胶原分子仍为可溶性并含有N－末端和C－末端前肤。在分泌过程中或稍后，前胶原肤酶切掉末端前肤链，促进原纤维的形成（常称为原胶原）。在原纤维形成过程中伴随着由细胞外赖氨酰氧化酶催化的特异赖氨酸及轻化赖氨酸残基的氧化，从而导致邻近a链间的交联，形成稳定的胶原特有的排列结构。正是这种交联结构决定了胶原蛋白的张力强度。


病理学 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 2.弹力蛋白(e lastin)各种组织，如血管、皮肤、子宫和肺组织在结构上需要弹性以发挥功能。虽然张力强度是由胶原蛋白提供的，但这些组织的回缩能力则由弹力纤维来完成。这些纤维可延长数倍并在张力消失后回缩至其原长度。在形态上，弹力纤维包括一个中轴，其周围由微丝形成的网状结构围绕。中轴由分子量为70kD的弹力蛋白构成。在大血管壁（如主动脉）、子宫、皮肤和韧带中存在大量弹力蛋白。和胶原蛋白相似，弹力蛋白一级结构中三分之一为甘氨酸，富含脯氨酸和丙氨酸；和胶原蛋白不同的是，弹力蛋白只含极少的轻化脯氨酸并且无胫化赖氨酸残基。成熟的弹力蛋白含有交联结构以调节其弹性。3黏附性糖蛋白和整合素黏附性糖蛋白(adhesive glycoproteins)和整合素(integrins)在结构上并不相同，但其共同特性为其既能与其他细胞外基质结合，又能与特异性的细胞表面蛋白结合。这样，它们就把不同的细胞外基质、细胞外基质与细胞之间联系起来。


病理学 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 (3)整合素：整合素是细胞表面受体的主要家族。对细胞和细胞外基质的黏附起介导作用。其特殊类型在白细胞黏附过程中还可诱导细胞与细胞间的相互作用。整合素在体内表达广泛，大多数细胞表面都可表达一种以上的整合素，在多种生命活动中发挥关键作用。例如，由千整合素具有黏附作用，使其成为白细胞游出血小板凝集、发育过程和创伤愈合中的关键因素。另外，某些细胞只有通过黏附才能发生增殖，若通过整合素介导的细胞与细胞外基质黏附发生障碍则可导致细胞凋亡。


病理学 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 4.基质细胞蛋白基质细胞蛋白(matlicellular proteins)是一类新命名的分泌性蛋白，可与基质蛋白、细胞表面受体及能作用千细胞表面的其他分子（如生长因子、细胞因子或蛋白水解酶）相互作用。虽然其功能表现为多样性，但都具有影响细胞－基质相互作用的能力。这一家族包括：5蛋白多糖和透明质酸素蛋白多糖(proteoglycans)和透明质酸素(h yaluronan)构成了细胞外基质的另一重要成分。其结构包括核心蛋白及与核心蛋白相连接的多糖或多个多糖聚合形成的氨基多糖(glycosaminoglycan)。蛋白多糖明显表现出多样性，某种细胞外基质可含有几种不同的核心蛋白，而每一种核心蛋白又可含有不同的氨基多糖。最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素(heparan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)和硫酸皮肤素(dermatan sulfate)。它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用。


病理学 第二章损伤的修复（一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用 透明质酸素是大分子蛋白多糖复合物的骨架，与调节细胞增殖和迁移的细胞表面受体有关。透明质酸素可结合大量的水分子形成高度水合的凝胶，使多种类型的结缔组织，尤其是关节软骨，具有膨胀压、抗压、反弹及润滑的能力。透明质酸素亦存在千发生迁移和增殖细胞周围的细胞外基质中，抑制细胞间的黏附并促进细胞迁移。损伤修复过程中，ECM经代谢调整，其成分也会有所改变，如III型胶原减少而I型胶原增多，使组织修复能力增强。然而实质脏器慢性炎症时，该脏器的某些间叶来源细胞（如肝脏的贮脂细胞，肺泡隔间叶细胞）可增生、激活、转化为成纤维细胞，最终引起ECM过度增多和沉积，器官发生纤维化、硬化。


病理学 （二）生长因子 当细胞受到损伤因素的刺激后，可释放多种生长因子(growth facto1)，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复过程。尽管有许多化学介质都可影响细胞的再生与分化，但以多肤类生长因子最为关键，它们除刺激细胞的增殖外，还参与损伤组织的重建。有些生长因子可作用千多种类型的细胞，而有些生长因子只作用于特定的靶细胞。生长因子同样也在细胞移动、收缩和分化中发挥作用。其中较为重要者简述如下。1.血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)来源于血小板的Q颗粒，能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能促进胶质细胞增生。2成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)生物活性十分广泛，几乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特别在毛细血管的新生过程中，能使内皮细胞分裂并诱导其产生蛋白溶解酶，后者溶解基膜，便千内皮细胞穿越生芽。


病理学 （二）生长因子 3表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)是从颌下腺分离出的一种6kD多肤。对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用。4.转化生长因子(transforming growth factor, TGF)许多细胞都分泌TGF。TGF飞的氨基酸序列有33%-44％与EGF同源，可与EGF受体结合，故与EGF有相同作用。TGF-13由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它对成纤维细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异：低浓度诱导PDGF合成、分泌，为间接分裂原；高浓度抑制PDGF受体表达，使其生长受到抑制。此外TGF-13还促进成纤维细胞趋化，产生胶原和纤维连接蛋白，抑制胶原降解，促进纤维化发生。


病理学 第二童损伤的修复 5.血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)最初从肿瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管的形成有促进作用。也可促进正常胚胎的发育、创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。由于仅内皮细胞存在VEGF受体，故VEGF对其他细胞增生的促进作用都是间接的。6.具有剌激生长作用的其他细胞因子(cytokines)白介素－1(IL-I)和肿瘤坏死因子(TNF)能刺激成纤维细胞的增殖及胶原合成，TNF还能刺激血管再生。此外还有许多细胞因子和生长因子，如造血细胞集落刺激因子、神经生长因子、IL-2(T细胞生长因子）等，对相应细胞的再生都有促进作用，在此不再赘述。在损伤部位，多肤生长因子与细胞膜上相应受体结合，并激活该受体使其具有内源性激酶活性。


病理学 第二童损伤的修复 后者使大量底物发生磷酸化，当然这些底物是参与信号转导和第二信使生成的。通过激酶的扩大效应激活核转录因子启动DNA合成最终引起细胞分裂。如前所述，在体内，细胞的增殖又受周期蛋白(cyclin)家族调控，当周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶(cycline-depe nden t kinase, CDK)形成复合物时，涉及细胞分裂的有关蛋白质的磷酸化将受到抑制，细胞分裂的相关蛋白质的磷酸化将受到抑制，进而抑制了细胞的分裂。可见机体存在着刺激增生与抑制增生两种机制，两者处于动态平衡，如刺激增生机制增强或抑制增生机制减弱，则促进增生，反之增生受到抑制。 （三）抑素与接触抑制 与生长因子相比，对抑素(chalo n e)的了解甚少。抑素具有组织特异性，似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮细胞丧失时，抑素分泌终止，基底细胞分裂增生，直到增生分化的细胞达到足够数量或抑素达到足够浓度为止。前面提到的TGF-[3虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用，但对上皮细胞则是一种抑索。此外IFN-a，前列腺素凡和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用。


病理学 （三）抑素与接触抑制 皮肤创伤，缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移，将创面稷盖而相互接触时，或部分切除后的肝脏，当肝细胞增生使肝脏达到原有大小时，细胞停止生长，不致堆积起来。这种现象称为接触抑制(co ntact inhib山on)。细胞缝隙连接（可能还有桥粒）也许参与接触抑制的调控。另外，在对血管生成的研究中已发现多种具有抑制血管内皮细胞生长的因子，如血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)和血小板反应蛋白1(t hrombospo ndin1)等。细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合及相互作用。某些信号来自千多肤类生长因子、细胞因子和生长抑制因子。另一些则来自于细胞外基质的组成成分，并通过整合素依赖性信号转导系统进行传递。虽然某一信号转导系统可被其特异类型的受体所激活，但还存在信号转导系统之间的相互作用，从而使信号整合以调节细胞增殖及细胞的其他生物学行为。


病理学 第二节纤维性修复 组织结构的破坏，包括实质细胞与间质细胞的损伤，常发生在伴有坏死的炎症中，并且是慢性炎症的特征。此时，即使是损伤器官的实质细胞具有再生能力，其修复也不能单独由实质细胞的再生来完成，因此这种修复首先通过肉芽组织增生，溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其他异物，并填补组织缺损，以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的报痕组织，修复便告完成。 一、肉芽组织的形态及作用（一）肉芽组织的成分及形态 肉芽组织（驴·anulation tissue)由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故而得名。 式．尸汝飞飞：产放的PDGF，进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。巨噬.细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片，这些细胞破坏.后释放出各种蛋白水解酶，能分解坏死组织及纤维蛋白。}文·气．一们，．l.肉芽组织中一些成纤维细胞的胞质中含有肌细丝，此种.千．爹· 细胞除有成纤维细胞的功能外，尚有平滑肌细胞的收缩功“U f-..能，因此应称其为肌成纤维细胞(myofibroblast)。成纤维细胞产生基质及胶原。早期基质较多，以后则胶原越来越多。


病理学 （二）肉芽组织的作用及结局 .肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用：心抗维细胞，可见大扯成纤细血管数量减少）生长推进，填内坏死心（如组织（如体表创口）或从周围向中及纤维胶原(L)芽组1~2周），肉推移（如异物。随着时间的补创口或机化'·图2-5肉芽组织镜下结构（低倍）感染保护创面；＠填补创口及其他组织缺损；＠机化或包裹显微镜下所示肉芽组织结构，可见多显坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。新生的毛细血管(1)，而组织深部毛肉芽组织在组织损伤后2~3天内即可出现，自下向上织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。其主要形态标志为：间质的水分逐渐吸收减少；炎细胞减少并逐渐消失；部分毛细血管管腔闭塞、数目减少，按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚，改建为小动脉和小静脉；成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维，同时成纤维细胞数目逐渐减少、胞核变细长而深染，变为纤维细胞（图2-7)。时间再长，胶原纤维量更多，而且发生玻璃样变性，细胞和毛细血管成分更_雷i_1.....．晕.•. i,.••It.-~_,•.,.•七 参.、夕．一． .．．夕．专 t.;.._.，鲁_-:I•.．．．1名一，，．．｀_乙气，参-.．..._立名 心«.命;...7.,·今．严俨． 有文，毫~i..~、、·蠡··｀矿．气·令乒”“'鸭..分．心··、.．f.. 一心飞拿．心；；．．．等r｀晕亡·．饶，、妇凸？，4 壳4、·.,．于;._;、沁飞飞;`~J·令乡．·?心;－入、．C、兄沁．二冬·-．i.、·,i，．．．·．飞只'．. .｀..之旷r、八.~；言畴 显微镜所示肉芽组织局部结构，可见大显新生毛细血管(1)，毛细血管间可见成纤维细胞及炎细胞浸润少。至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织，并且逐、少氐飞予，J·．｀、一心··t4,'`\·1渐转化为老化阶段的瘢痕组织_,.、、It2 t心2;了．这乔＼沁 ＇息 .、心一芯I..芯岱'·`二、瘢痕组织的形态及作用，＇·`、一岱、心＇｀｀，交~;志、｀交;~·`、飞，二｀r或｀---＼实、、二；＇瘢痕(sca1)组织是指肉芽组织经改建成熟形 产:~ ·．，七7·.、心，沁心、心一乡｀一4··_.... t.-4一｀`｀立、、、成的纤维结缔组织。此时组织由大量平行或交错~、 .....一 分布的胶原纤维束组成。纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变。纤维细胞很稀少，核细长而深染，::::组织内血管减少。大体上局部呈收缩状态，颜色苍心·_会...~a-··_..,七-,.白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性。瘢痕组织的-`---夕一二- 气. ，--·作用及对机体的影响可概括为两个方面。图2-7纤维细胞和胶原纤维1.瘢痕组织的形成对机体有利的一面心它显微镜所示肉芽组织局部结构，可见大谥胶原纤维，能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起其间可见梭形的成纤维细胞，毛细血管较少来，可使组织器官保持完整性；＠由于瘢痕组织含大操胶原纤维，虽然没有正常皮肤的抗拉力强，但比肉芽组织的抗拉力要强得多，因而这种填补及连接也是相当牢固的，可使组织器官保持其坚固性。如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成茄，在心壁可形成室壁瘤。2瘢痕组织的形成对机体不利或有害的—面心瘢痕收缩。特别是发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常常引起关节挛缩或活动受限，如十二指肠溃疡瘢痕可引起幽门梗阻。关千瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有肌成纤维细胞所致。＠瘢痕性粘连。特别是在器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连，常常不同程度地影响其功能。器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。＠瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕。如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疤疼(keloid)（临床上又常称为＂蟹足肿＂）。其发生机制不清，一般认为与体质有关；也有人认为，可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增长过度有关。瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。胶原酶主要来自成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞。因此，要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上，阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收。


病理学 气.  三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制 肉芽组织在组织损伤后2~3天内即可出现，最初是成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，随着时间的推移，逐渐形成纤维性瘢痕，这一过程包括：CD血管生成；＠成纤维细胞增殖和迁移；＠细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建。 （一）血管生成的过程 从发生学和组织学观点出发，把广义的血管新生(neovascularization)分为两种类型，其中一种见于发生初期，由内皮细胞前期细胞(endothelial progenitor cell, EPC)或者血管母细胞(angioblast)形成新的血管，叫作血管形成(vasculogen esis)；另外一种是由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管，称为血管生成(angiogen esi s)。血管生成包括一系列步骤（见图2-3)：心原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移；＠内皮细胞向刺激方向迁移；＠位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。后者包括生长停止、形成毛细血管管腔和内皮细胞外侧出现新的细胞成分。在毛细血管外出现周细胞。在较大的@血管外出现平滑肌细胞以支撑管腔，维持内皮细胞和周细胞的功能。


病理学 （一）血管生成的过程 第二章损伤的修复所有这些步骤均由生长因子、细胞和细胞外基质间的相互作用所调控。1生长因子和受体尽管许多生长因子均具有促进血管生成活性，但多数实验结果表明，VEGF和血管生成素(an giopoietin)在血管形成中发挥特殊作用。多种间叶细胞均能分泌生长因子，但具有酪氨酸激酶活性的受体则主要存在于内皮。在血管发育的早期，VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体之一VEGF-R2结合，介导内皮细胞增殖和迁移，然后，VEGF与另一个受体(VEGF-Rl)结合并引起毛细血管管腔形成。进一步的血管新生则依赖于血管生成素(Ang l和Ang2)的调控，Ang l与内皮细胞上的称为Ti e2的受体相互作用，使内皮细胞外侧出现新的细胞，这种新的细胞除维持新生血管的稳定外，Angl和Tie2的相互作用还可促进血管的成熟，使其从简单的内皮细胞构成的管腔，成为更精细的血管结构并维持内皮细胞处于静止状态。


病理学 （一）血管生成的过程 在发育成熟组织的生理性血管新生（如子宫内膜增殖）和病理性血管新生（如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变和早熟等）过程中，VEGF作用最为重要。VEGF的表达可由一些细胞因子和生长因子如TGF-13、PDGF、TGF-a等诱导，而更令人关注的是，缺氧也是引起VEGF高表达的重要介导因子（表2-2)。其他一些生长因子，如bFGF、DPGF、TGF-13及其相应受体在血管发育成熟和重构中也发2.细胞外基质血管生成的关键环节是内皮细胞的运动和直接迁移。这些过程由几类蛋白调控，包括O整合素，特别是a，队，它对新生血管的形成和稳定尤为重要；＠基质－细胞蛋白，包括血栓黏合素1(thrombospondin1)、SPARC和细胞黏合素C，它们可导致细胞与基质的相互作用失衡，从而促进血管新生；＠蛋白水解酶，如前所述的纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶，它们在内皮细胞迁移过程中发挥重要作用。另外，这些蛋白酶水解细胞外基质所产生的水解片段也对血管生成起调节作用。如内皮抑素(endostatin)为一种特殊类型的胶原小片段，可抑制内皮细胞增殖和血管形成。


病理学 （一）血管生成的过程 （二）纤维化在富含新生血管和疏松细胞外基质的肉芽组织内发生纤维化的过程是：心损伤部位的成纤维细胞迁移和增殖；＠细胞外基质的积聚。1.成纤维细胞增殖肉芽组织富含新生血管。VEGF除可促进血管生成外还能增加血管的通透性。血管通透性的增高导致血浆蛋白如纤维蛋白原和血浆纤维连接蛋白在细胞外基质中积聚，为生长中的成纤维细胞和内皮细胞提供临时基质。多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位的迁移及随之发生的增殖，包括TGF-13、PDGF、EGF、FGF和促纤维化性细胞因子如IL-1和TNF飞。这些生长因子来源千血小板和各种炎细胞以及活化的内皮细胞。在肉芽组织中，巨噬细胞除是清除细胞外碎片、纤维蛋白和其他外源性物质的重要细胞外，还对TGF-13、PDGF和bFGF的表达有正反馈调节作用，因而促进成纤维细胞的迁移和增殖。若有适当的趋化性刺激，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量也相应增加。每种细胞皆可直接或间接地调节成纤维细胞的迁移和增殖。TGF-13因其在纤维组织积聚中发挥多种作用，所以认为是引起感染性纤维化的最重要的生长因子。肉芽组织中大多数细胞都可产生TGF书，引起成纤维细胞迁移和增殖、胶原和纤维粘连蛋白合成增加、降低金属蛋白酶对细胞外基质的降解作用。TGF-[3对单核细胞具有趋化性并引起血管生成。例如，在许多人和实验性动物的慢性纤维化性疾病中，证明其组织中TGF-[3的表达明显增强。


病理学 （一）血管生成的过程 2细胞外基质积聚在修复过程中，增生的成纤维细胞和内皮细胞的数量逐渐减少。成纤维细胞开始合成更多的细胞外基质并在细胞外积聚。纤维性胶原是修复部位结缔组织的主要成分，对创伤愈合过程中张力的形成尤为重要。胶原的合成早在3~5天即开始出现，并根据创口的大小可持续数周。许多调节成纤维细胞增殖的生长因子同样可刺激细胞外基质的合成（见表2-2)。如上所述的几类因子，包括生长因子(PDGF、FGF、TGF-[3)和细胞因子(IL-1、IL-4)皆可促进胶原合成，而这些因子在创伤愈合时又由白细胞和成纤维细胞所分泌。然而，胶原的积聚不仅与胶原合成的增加有关，还与胶原降解抑制有关。最后，肉芽组织转变为含有梭形成纤维细胞、致密胶原、弹性纤维和其他细胞外基质成分的瘢痕。在瘢痕成熟过程中，血管逐渐退化，最终由富含血管的肉芽组织演变为苍白、血管稀少的瘢痕。


病理学 （三）组织重构 肉芽组织转变为瘢痕的过程也包括细胞外基质的结构改变过程。一些能刺激胶原和其他结缔组织分子合成的生长因子，还有调节金属蛋白酶的合成与激活的作用，而金属蛋白酶是降解细胞外基质成分的关键酶。细胞外基质合成与降解的最终结果不仅导致了结缔组织的重构，而且又是慢性炎症和创伤愈合的重要特征。胶原和其他细胞外基质成分的降解可由锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成。中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、激肤、纤溶酶及前文提到的蛋白水解酶虽可降解细胞外基质成分，但它们为丝氨酸蛋白水解酶，而非金属蛋白酶。金属蛋白酶家族包括：心间质胶原酶，降解I、II、III型纤维性胶原；＠明胶酶（又称N型胶原酶），降解明胶及纤维粘连蛋白；＠基质溶素(stromelysin)，降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和无定形胶原；＠膜型金属蛋白酶。金属蛋白酶可由成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞和一些上皮细胞等多种细胞分泌，并由生长因子(PDGF、FGF)、细胞因子(IL-1、TNF-cx)及吞噬作用和物理作用等刺激因素所诱导。TGF-[3和类固醇在生理条件下有抑制胶原酶降解胶原的作用，切断三螺旋结构成为大小不等的两个片段，然后再由其他蛋白水解酶继续降解。这一过程若无控制的进行对机体是有害的，但在组织内金属蛋白酶是以无活性的酶原形式分泌的，并需要化学刺激如次氯酸和蛋白酶（纤溶酶）才能活化。活化型金属蛋白酶可由特异性金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)家族快速抑制，大多数间质细胞可分泌TIMP，从而有效地控制降解过程。可见创伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂活性在受到严密调控的同时，也成为损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件。


病理学 （三）组织重构  第三节创伤愈合 创伤愈合(wound heal ing)是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，是包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合。创伤愈合包括细胞的迁移、细胞外基质重构和细胞增殖三个基本过程。表现出各种过程的协同作用。 —、皮肤创伤愈合（一）皮肤创伤愈合的基本过程 最轻度的创伤仅限千皮肤表皮层，可通过上皮再生愈合。稍重者有皮肤和皮下组织断裂，并出现伤口；严重的创伤可有肌肉、肌胞、神经的断裂及骨折。损伤部位的固有组织细胞以及血小板和嗜碱性粒细胞在损伤发生后释放修复介质，从而启动细胞的迁移。这些介质的作用包括：心调节血管渗透性；＠降低受损组织级联反应；＠启动修复级联反应。以皮肤手术切口为例，叙述创伤愈合的基本过1.伤口的早期变化伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血，数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出，故局部红肿。早期白细胞浸润以中性粒细胞为主，3天后转为巨噬细胞为主。伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，有的凝块表面干燥形成痐皮，凝块及痐皮起着保护伤口的作用。


病理学 —、皮肤创伤愈合（一）皮肤创伤愈合的基本过程 2伤口收缩2~3日后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14天左右停止。伤口收缩的意义在千缩小创面。不过在各种具体情况下，伤口缩小的程度因伤口部位、伤口大小及形状而不同。伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无关。因为伤口收缩的时间正好是肌成纤维细胞增生的时间。3.肉芽组织增生和瘢痕形成大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管以每日延长0.1~O.6mm的速度增长。其方向大都垂直于创面，并呈拌状弯曲。肉芽组织中没有神经，故无感觉。第5~6天起成纤维细胞产生胶原纤维，其后一周胶原纤维形成甚为活跃，以后逐渐缓慢下来。随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行。


病理学 —、皮肤创伤愈合（一）皮肤创伤愈合的基本过程 4.表皮及其他组织再生创伤发生24小时内，伤口边缘及募集的表皮干细胞在凝块下面向伤口中心迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子。如果肉芽组织长时间不能将伤口填平并形成瘢痕，则上皮再生将延缓；在另一种情况下，由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织(exuberant granulati on)，高出千皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床常需将其切除。若伤口过大（一般认为直径超过20cm时），则再生表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。皮肤附属器（毛毅、汗腺及皮脂腺）如遭完全破坏，则不能完全再生，而出现瘢痕修复。肌胞断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌胞纤维方向排列，达到完全再生。


病理学 （二）创伤愈合的类型 根据损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为以下两种类型：1.一期愈合(healing by first intention)见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经黏合或缝合后创面对合严密的伤口。这种伤口只有少量的血凝块，炎症反应轻微，表皮再生在24~48小时内便可将伤口覆盖。肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满。5~7天伤口两侧出现胶原纤维连接，此时切口已可拆线，切口达临床愈合标准，然而肉芽组织中的毛细血管和成纤维细胞仍继续增生，胶原纤维不断积聚，切口可呈鲜红色，甚至可略高出皮肤表面。随着水肿消退，浸润的炎细胞减少，血管改建数噩减少，第二周末瘢痕开始“变白”。这个“变白”的过程需数月的时间。一月后毅盖切口的表皮结构巳基本正常，纤维结缔组织仍富含细胞，胶原组织不断增多，抗拉力强度在3个月达到顶峰，切口数月后形成一条白色线状瘢痕（图2-8)。


病理学 （二）创伤愈合的类型 2.二期愈合(healing by second intention)见千组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。这种伤口的愈合和一期愈合比较有以下不同：心由于坏死组织多，或由千感染，继续引起局部组织变性坏死，炎症反应明显。只有等到感染袚控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始；＠伤口大，伤口收缩明显，从伤口底部及边缘长出多量的肉芽组织将伤口填平；＠愈合岔。图2-8—期愈合形成线状瘢痕的时间较长，形成的瘢痕较大（图2-9)。 第二章损伤的修复二、骨折愈合 骨折(bo n e fracture)通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类。骨的再生能力很强。骨折愈合的好坏，所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度、年龄以及引起骨折的原因等因素有关。一般而言，经过良好复位后的单纯性外伤性骨折，几个月内，便可完全愈合，恢复正常结构和功能。骨折愈合过程可分为以下几个阶段（图2-10)。3.骨性骨痐形成上述纤维性骨痐逐渐分化出骨母细胞，并形成类骨组织，以后出现钙盐沉积，类骨组织转变为编织骨(woven bone)。纤维性骨痐中的软骨组织也经软骨化骨过程演变为骨组织，至此形成骨性骨痐。


病理学 第二章损伤的修复二、骨折愈合 4骨痐改建或再塑编织骨由于结构不够致密，骨小梁排列紊乱，故仍达不到正常功能需要。为了适应骨活动时所受应力，编织骨经过进一步改建成为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复。改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞的新骨质形成的协调作用下完成的。血肿形成纤维性骨痴形成骨性骨痴形成骨痴改建图2-10骨折愈合过程模式图损伤的程度、组织的再生能力、伤口有无坏死组织和异物以及有无感染等因素决定修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小。因此，治疗原则应是缩小创面（如对合伤口）、防止再损伤、感染以及促进组织再生。影响再生修复的因素包括全身及局部因素两方面。（一）全身因素1.年龄青少年的组织再生能力强、愈合快。老年人则相反，组织再生力差，愈合慢，此与老年人血管硬化，血液供应减少有很大关系。


病理学 第二章损伤的修复二、骨折愈合 2营养严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于a－多肤链中的两个主要氨基酸一脯氨酸及赖氨酸，必须经胫化酶胫化，才能形成前胶原分子，而维生素C具有催化轻化酶的作用。因此，维生素C缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，手术后伤口愈合迟缓的患者，皮肤中锌的含量大多比愈合良好的患者低，因此补给锌能促进愈合。其作用机制可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。 （二）局部因素 3神经支配正常的神经支配对组织再生有一定的作用。例如麻风引起的溃疡不易愈合，是神经受累致使局部神经性营养不良的缘故。自主神经损伤，使局部血液供应发生变化，对再生的影响更为明显。3早日进行全身和局部功能锻炼，保持局部良好的血液供应由于骨折后常需复位、固定及卧床，虽然有利于局部愈合，但长期卧床，血运不良，又会延迟愈合。局部长期固定不动也会引起骨及肌肉的失用性萎缩、关节强直等不利后果。为此，在不影响局部固定情况下，应尽早离床活动。


病理学 （二）局部因素 骨折愈合障碍者，有时新骨形成过多，形成赘生骨痐，愈合后有明显的骨变形，影响功能的恢复。有时纤维性骨痐不能变成骨性骨痐并出现裂隙，骨折两端仍能活动，形成假关节。（李一雷步宏） 第三章局部血液循环障碍 第一节充血和淤血第四节栓塞一、充血一、栓子的运行途径二、淤血二、栓塞的类型和对机体的影响第二节出血第五节梗死一、出血的病因和发病机制一、梗死形成的原因和条件二、出血的病理变化二、梗死的病变及类型三、出血的后果三、梗死对机体的影响和结局第三节血栓形成第六节水肿一、血栓形成的条件和机制一、水肿的发病机制二、血栓形成的过程及血栓的形态二、水肿的病理变化三、血栓的结局三、水肿对机体的影响四、血栓形成对机体的影响完善的血液循环为细胞和组织提供氧和营养物，并维持内环境稳定。局部血液循环障碍可导致局部组织甚至器官的充血、水肿、出血、血栓形成、栓塞或梗死的发生。局部血液循环障碍可以是局部因素所致，也可能是全身血液循环障碍的局部表现。


病理学 第三章局部血液循环障碍 局部血液循环障碍表现为：O血管内成分溢出血管：水分在组织间隙中增加称水肿，水分在体腔内积聚称积液，红细胞溢出血管称出血。＠局部组织血管内血液含槛异常：动脉血量增加称充血，静脉血量增加称淤血，血管内血量减少称缺血。＠血液内出现异常物质：血液有形成分析出或凝固称为血栓形成，血管内出现空气、脂滴、羊水等异常物质阻塞局部血管称为栓塞，由千缺血、栓塞引起的组织坏死称为梗死。局部血液循环障碍及其所引起的病变常常是疾病的基本病理变化。 第一节充血和淤血 充血(h ypere mia)和淤血(co n gestion)都是指局部组织血管内血液含量的增多，但发生的部位、原因病变和对机体的影响不同。


病理学 —、充血 器官或组织因动脉输入血最的增多，称动脉性充血(arterial hyperemia)，一般简称充血，是一种主动过程，表现为局部组织或器官小动脉和毛细血管扩张，血液输入报增加。（一）常见类型多种原因可通过神经体液作用，使血管舒张神经兴奋性增高或血管收缩神经兴奋性降低，引起细动脉扩张，血流加戾使微循环动脉血灌注量增多。按发生原因，充血可分为：1生理性充血指局部组织或器官因生理需要和代谢增强而发生的充血。例如进食后的胃肠道黏膜充血，运动时骨骼肌组织充血，妊娠时子宫充血等。2病理性充血指各种病理状态下局部组织或器官发生的充血。炎症性充血是较为常见的病理性充血，特别是在炎症反应的早期，由千致炎因子引起的神经轴突反射使血管舒张神经兴奋以及血管活性胺类介质作用，使细动脉扩张充血，局部组织变红和肿胀。较长时间受压的局部组织或器官当压力突然解除后，细动脉发生反射性扩张引起的充血，称减压后充血。如绷带包扎肢体或腹水压迫腹腔内器官，组织内的血管张力降低，若突然解开绷带或一次性大量抽取腹水，局部压力迅速解除，受压组织内的细动脉发生反射性扩张，导致充血。


病理学 （二）病理变化和后果 由于微循环内血液灌注量增多，动脉性充血的器官和组织体积轻度增大。充血若发生千浅表部位时，由于局部微循环内氧合血红蛋白增多，局部组织颜色鲜红，因代谢增强使局部温度增高。镜下见，局部细动脉及毛细血管扩张充血。动脉性充血常是短暂的血管反应，原因消除后，局部血量恢复正常，通常对机体无不良后果。但在有高血压或动脉粥样硬化等疾病的基础上，由于情绪激动等原因可造成脑血管（如大脑中动脉）充血、破裂，严重时引起出血性脑卒中。 二、淤血 局部组织或器官静脉血液回流受阻，血液淤积于小静脉和毛细血管内，导致血量增加，称静脉性充血(venous hyperem ia)，一般简称淤血(congest ion)。淤血是一种被动过程，可发生千局部或全身。（一）原因1静脉受压多种原因可压迫静脉引起静脉管腔狭窄或闭塞，血液回流障碍，导致组织或器官淤血。例如，肿瘤压迫局部静脉引起相应组织淤血；妊娠时增大的子宫压迫骼总静脉引起下肢淤血；肠茄嵌顿、肠套叠、肠扭转压迫肠系膜静脉引起肠管淤血；肝硬化时，假小叶内纤维组织增生和假小叶的形成，常压迫肝窦和小叶下静脉，静脉回流受阻，门静脉压升高，导致胃肠道和脾脏淤血。


病理学 二、淤血 2静脉腔阻塞静脉血栓形成或侵入静脉内的肿瘤细胞形成瘤栓，可阻塞静脉血液回流，局部出现淤血。例如下肢深静脉血栓形成后，患者会出现患肢的淤血、水肿、疼痛等。组织内静脉有较多的分支，相互联通，可形成侧支循环；只有当较大的静脉干阻塞或多条静脉阻塞，血液不能充分地通过侧支循环时，才会出现淤血。3.心力衰竭心力衰竭时心脏不能排出正常容量的血液进入动脉，心腔内血液滞留，压力增高，阻碍了静脉的回流，造成淤血。二尖瓣或主动脉瓣狭窄和关闭不全、高血压病后期或心肌梗死等引起左心衰竭，肺静脉压增高，造成肺淤血。因慢性支气管炎、支气管扩张症、硅沉着病等疾病引起肺源性心脏病时，右心出现衰竭，导致体循环淤血，常见有肝淤血，严重时脾、肾、胃肠道和下肢也出现淤血c发生淤血的局部组织和器官常常体积增大、肿胀，重量增加。由于淤血时微循环的动脉血灌注量减少，血液内氧合血红蛋白含量减少而还原血红蛋白含量增加，发生于体表的淤血可见局部皮肤呈紫蓝色，称发组(cyanosis)。由于局部血流停滞，毛细血管扩张，散热增加，体表温度下降。镜下见细静脉及毛细血管扩张，过多的红细胞积聚。毛细血管淤血导致血管内流体静压升高和缺氧，其通透性增加，水、盐和少量蛋白质可淜出，淜出液洈留在组织内引起淤血性水肿(congestive edema)。漏出液积聚在浆膜腔时称为积液，如胸腔积液（胸水）、腹腔积液（腹水）和心包腔积液等。毛细血管通透性进一步增高或破裂，引起红细胞涌出，形成小灶性出血，称淤血性出血(conges tive hemorrhage)。出血灶中的红细胞碎片被吞噬细胞吞噬，血红蛋白被溶酶体酶分解，析出含铁血黄素(hemosiderin)并堆积在吞噬细胞胞质内，这种细胞称含铁血黄素细胞。


病理学 二、淤血 淤血的后果取决于器官或组织的部位和类型、淤血的程度和时间长短等因素。短时间的淤血后果轻微。长时间的淤血又称慢性淤血(chronic congestion)，由于局部组织缺氧，营养物质供应不足和t?OVi~代谢中间产物堆积和刺激，导致实质细胞萎缩变性甚至死亡；间质纤维组织增生，并且组织内网状纤维胶原化，器官逐渐变硬，出现淤血性硬化(congestive scleros i s)。 （三）重要器官的淤血 临床上常见的重要器官淤血为肺淤血和肝淤血，分述如下，以说明淤血的病变和后果。1.肺淤血由左心衰竭引起，左心腔内压力升高，阻碍肺静脉回流，造成肺淤血。急性肺淤血时肺体积增大，暗红色，切面流出泡沫状红色血性液体。镜下，其特征是肺泡壁毛细血管扩张充血，肺泡壁变厚，可伴肺泡间隔水肿，部分肺泡腔内充满水肿液，可见出血。慢性肺淤血时，肺泡壁毛细血管扩张充血更为明显，还可见肺泡间隔变厚和纤维化。肺泡腔内除有水肿液及出血外，还可见大量吞噬含铁血黄素颗粒的巨噬细胞，即心衰细胞(heart failure cells)（图3-1)。肺淤血性硬化时质地变硬，呈棕褐色，称为肺褐色硬化(brown duration)。


病理学 （三）重要器官的淤血 图3-1慢性肺淤血肺泡壁毛细血管扩张、充血，肺泡腔内除有漏出的红细胞外，还可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞（心衰细胞）肺淤血患者临床上表现为气促、发组等。急性肺淤血发生严重肺水肿，患者咯大量粉红色泡沫痰、面色如土、呼吸困难，有濒死感，可出现心肺功能衰竭，危及生命。肝小叶中央肝窦高度扩张淤血、出血，肝细胞萎缩，甚至消失。肝小叶周边部肝细胞脂肪变性（图3-3)。图3-3慢性肝淤血和脂肪变性镜下见肝小叶中央肝窦高度扩张淤血，肝细胞脂肪变性，胞质出现小的脂肪空泡如果长期的严重肝淤血，肝小叶中央肝细胞萎缩消失，网状纤维塌陷后胶原化，肝窦旁的贮脂细胞(Ito cells)增生，合成胶原纤维增多，加上汇管区纤维结缔组织的增生，致使整个肝脏的间质纤维组织增多，形成淤血性肝硬化(conges t i ve liver c irrhosis)。患者临床会出现一定程度的肝功损害的表现。


病理学 第二节往。心 血液从血管或心腔溢出，称为出血(hemorrhage)。毛细血管出血常常发生于慢性淤血；大动脉、大静脉的破裂性出血则常由于血管外伤引起，或由于炎症和肿瘤侵蚀血管壁所引起。根据发生部位不同，出血可分为内出血（指血液溢入体腔或组织内）和外出血（指血液流出体外）。 —、出血的病因和发病机制 出血有生理性出血和病理性出血。前者如月经期的子宫内膜出血；后者多由创伤、血管病变及凝血机制障碍等引起。按血液溢出的机制可分为破裂性出血和涓出性出血。（一）破裂性出血破裂性出血乃由心脏或血管壁破裂所致，一般出血噩较多。原因有：1.血管机械性损伤如割伤、刺伤、弹伤等。2血管壁或心脏病变如心肌梗死后形成的室壁瘤、主动脉瘤或动脉粥样硬化破裂等。3血管壁周围病变侵蚀如恶性肿瘤侵及其周围的血管，结核性病变侵蚀肺空洞壁的血管，消化性溃疡侵蚀溃疡底部的血管等。


病理学 —、出血的病因和发病机制 4.静脉破裂常见千肝硬化时食管下段静脉曲张，破裂出血。5毛细血管破裂此类出血多发生千局部软组织的损伤。（二）漏出性出血由于微循环的毛细血管和毛细血管后静脉通透性增高，血液通过扩大的内皮细胞间隙和受损的基底膜漏出血管外，称为淜出性出血。常见原因为：很多部位都可以发生内出血，血液积聚于体腔内称体腔积血，如心包积血、胸腔积血、腹腔积血和关节腔积血。在组织内局限性的大量出血，称为血肿(h e matoma)，如脑硬膜下血肿、皮下血肿、腹膜后血｝仲等。少量出血时仅能在显微镜下看到组织内有数谥不等的红细胞或含铁血黄素的存在。


病理学 （二）外出血 鼻黏膜出血排出体外称鼻出血；肺结核空洞或支气管扩张出血经口腔排出到体外称为咯血；消化性溃疡或食管静脉曲张出血经口腔排出到体外称为呕血；结肠、胃出血经肛门排出称便血；泌尿道出血经尿排出称为尿血；微小的出血进入皮肤、黏膜、浆膜面形成较小（直径1~2mm)的出血点称为淤点(petechiae)；而稍微大（直径3~5mm)的出血称为紫瘢(purpura)；直径超过1~2cm的皮下出血灶称为淤斑(ecch ymos is)。这些局部出血灶的红细胞被降解，由巨噬细胞吞噬，血红蛋白（呈红－蓝色）被酶解转变为胆红素(bilirubin，呈蓝绿色），最后变成棕黄色的含铁血黄素，成为出血灶的特征性颜色改变。在有广泛性出血的患者，由于大矗的红细胞崩解，胆红素释出，有时发展为黄疽。 三、出血的后果 缓慢少量的出血多可自行停止，主要由于局部受损血管发生反射性收缩使破损处缩小，或血管受损处血小板黏集经凝血过程形成血凝块，阻止继续出血。少篮局部组织出血或体腔积血，可通过吸收或机化消除；较大的血肿吸收不完全则可机化或纤维包裹。


病理学 三、出血的后果 出血对机体的影响取决于出血的类型、出血量一、出血速度和出血部位。破裂性出血若出血过程迅速，在短时间内丧失循环血量20%-25％时，可发生出血性休克。漏出性出血，若出血广泛时，如肝硬化因门静脉高压发生广泛性胃肠道黏膜出血，亦可导致出血性休克。发生在重要器官的出血，即使出血品不多，亦可引起严重的后果，如心脏破裂引起心包内积血，由于心脏压塞，可导致急性心功能不全。脑出血，尤其是脑干出血，因重要的神经中枢受压可致死亡。局部组织或器官的出血，可导致相应的功能障碍，如脑内娱出血引起对侧肢体的偏瘫；视网膜出血可引起视力消退或失明。慢性反复性出血还可引起缺铁性贫血。 第三节血栓形成 在活体的心脏和血管内血液发生凝固或血液中某些有形成分凝集形成固体质块的过程，称为血。 50第三章局部血液循环障碍 栓形成(thrombosis)。所形成的固体质块称为血栓(thrombus)。


病理学 50第三章局部血液循环障碍 血液有疑血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。在生理状态下，血液中的凝血因子不断而有限地被激活，产生凝血酶，形成微量的纤维蛋白，沉着于心血管内膜上，但其又不断地被激活的纤维蛋白溶解系统所溶解。同时被激活的凝血因子也不断地被单核巨噬细胞吞噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，既保证了血液潜在的可凝固性，又保证了血液的流体状态。若在某些诱发凝血过程的因素作用下，上述的动态平衡被破坏，触发了凝血过程，便可形成血栓。 —、血栓形成的条件和机制 血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液发生凝固。血栓形成的条件包括：心血管内皮细胞的损伤、血流状态的异常以及血液疑固性增加。（一）心血管内皮细胞的损伤心血管内膜的内皮细胞具有抗凝和促疑两种功能特性，在生理情况下，以抗凝作用为主，从而使心血管内血液保持液体状态。内皮细胞的抗凝作用机制如下：1屏障作用完整的内皮细胞把血液中的血小板、凝血因子和有高度促凝作用的内皮下细胞外基质分隔开。


病理学 —、血栓形成的条件和机制 2.抗血小板黏集作用内皮细胞能够合成前列环素(prosta9clin,PGI2)和一氧化氮(nitric oxide, NO)，这些物质具有抑制血小板黏集作用；也能分泌二磷酸腺昔酶(ADP酶），降解ADP和抑制血小板凝集。3.合成抗凝血酶或凝血因子O合成血栓调节蛋白(thrombomodulin)，能与血液中凝血酶结合后激活抗凝血因子蛋白C，后者与内皮细胞合成的蛋白S协同作用，灭活凝血因子V和＼叭＠合成膜相关肝素样分子，该分子能与抗凝血酶III结合，灭活凝血酶、凝血因子X、IX等；＠合成蛋白S，协同灭活凝血因子。4.促进纤维蛋白溶解作用合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(t i ssue type plasminogen activator, t-PA)，促使纤维蛋白溶解，以清除沉着于内皮细胞表面的纤维蛋白。然而，内皮细胞也可通过以下机制促进血液凝固。


病理学 —、血栓形成的条件和机制 1.激活外源性凝血过程内皮细胞损伤时释出组织因子，激活外源性的凝血过程。2辅助血小板黏附内皮损伤时释放出vWF，介导血小板与内皮下胶原的黏附。3抑制纤维蛋白溶解内皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化因子的抑制因子(i nh i bitors of plasminogen activator, PAis)，抑制纤维蛋白溶解。在正常情况下，完整的内皮细胞主要起抑制血小板黏附和抗凝血作用，但在内皮损伤或被激活时，则引起局部凝血（图3-4)。心血管内膜的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。内皮细胞损伤后，暴露出内皮下的胶原，激活血小板和凝血因子XII启动了内源性凝血过程。与此同时损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子VII，启动外源性凝血过程。在启动凝血过程中，血小板的活化极为重要，主要表现为以下三种连续的反应：1.黏附反应(adhesion)血小板黏附于内皮下胶原的过程需要vW因子的参与，该因子将血小板表面的整合素(in te阳·i n)、糖蛋白lb与胶原纤维连接起来，介导血小板的黏附过程。此外，血小板也可直接通过胶原受体与胶原结合。


病理学 —、血栓形成的条件和机制 2.释放反应(release reaction)黏附后，血小板被激活，释放含纤维蛋白原、纤维连接蛋白(fibronec li n)、V因子、vW因子、血小板第W因子、血小板源性生长因子和转化生长因子等的a颗粒和含ADP、ATP、Ca2＋组胺、5－轻色胺肾上腺素等的8颗粒，以及颗粒内的物质，其中Ca2＋参与血液凝固'O.的连锁反应过程，而ADP是血小板与血小板间黏集的强有力介质。


病理学 第三章局部血液循环障碍组子出因释织一忑霖谝—叫抑制血小板黏集1巨1－激活蛋白内皮细胞损伤、卜·耄＇··血酶原1抑制蛋白溶解1分泌-1灭活凝血酶1I血小板黏附I穴寸灭活X、IX因子1含合成t-PA-1溶解纤维蛋白11分泌vW因子1


病理学 第三章局部血液循环障碍组子出因释织一忑霖谝—叫抑制血小板黏集1巨1－激活蛋白内皮细胞损伤、卜·耄＇··血酶原1抑制蛋白溶解1分泌-1灭活凝血酶1I血小板黏附I穴寸灭活X、IX因子1含合成t-PA-1溶解纤维蛋白11分泌vW因子1 抗凝作用促凝作用图3-4内皮细胞的抗凝和促凝作用抗凝作用：心合成前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和分泌二磷酸腺背酶(ADP酶）；＠合成凝血酶调节蛋白；＠合成S蛋白；＠合成膜相关肝素样分子；＠合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)。促凝作用：（l）释出组织因子；（2）分泌纤维蛋白溶酶原活化因子的抑制因子；（3）释出vW因子3黏集反应(aggregation)在Ca2•,ADP和血小板产生的血栓素A2(thromb oxane A2, TXA2)的作用下，血流中血小板不断地黏集，同时又不断地释放ADP和血栓素A2，使更多的血小板彼此黏集成血小板黏集堆。血小板黏集堆在形成初始阶段是可逆的，随着外源性凝血过程激活，凝血酶产生并与血小板表面的受体结合，使血小板黏集堆进一步增大、收缩，变为不可逆性血小板融合团块，凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，将血小板紧紧地交织在一起，成为血栓形成的起始点。凝血酶是血栓形成的核心成分，因此也成为临床治疗血栓的靶点。心血管内膜损伤导致血栓形成，多见于风湿性和感染性心内膜炎、心肌梗死区的心内膜、严重动脉粥样硬化斑块溃疡、创伤性或炎症性的动、静脉损伤部位等。缺氧、休克、败血症和细菌内毒素等可引起全身广泛的内皮损伤，激活凝血过程，造成弥散性血管内疑血，在全身微循环内形成血栓。 （二）血流状态的异常 血流状态异常主要指出现血流减慢和血流产生璇涡等改变，有利于血栓的形成。正常血流中，红细胞和白细胞在血流的中轴（轴流），其外是血小板，最外是一层血浆（边流）。血浆将血液的有形成分与血管壁隔开，阻止血小板与内膜接触和激活。当血流减慢或产生波涡时，血小板可进入边流，增加与内膜的接触机会和黏附内膜的可能性。在血流减慢和产生波涡时，被激活的凝血因子和凝血酶在局部易达到凝血所需的浓度。用光学显微镜观察时，难以察觉到血流缓慢时内膜的变化，但电子显微镜下，可发现内皮细胞胞质出现空泡甚至溶解，内皮下的胶原被暴露。静脉比动脉发生血栓多4倍，而下肢深静脉和盆腔静脉血栓常发生于心力衰竭、久病和术后卧床患者，也可伴发于大隐静脉曲张的静脉内。静脉血栓多见的原因是：心静脉内静脉瓣膜处的血流不但缓慢，而且出现浪涡，因而静脉血栓形成常以瓣膜处为起始点；＠静脉血流有时出现短暂的停滞；＠静脉壁较蒲，容易受压；＠血流通过毛细血管到达静脉后，血液的黏性有所增加。虽然心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，则易并发血栓形成。 （三）血液凝固性增加 血液凝固性增加是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统活性降低，导致血液的高凝状态(blood hypercoagulab il i ly)。此状态可见于原发性（遗传性）和继发性（获得性）疾病。必须强调，上述血栓形成的条件往往是同时存在的。虽然心血管内膜损伤是血栓形成的最重要和最常见的原因，但在不同的状态下，血流缓慢及血液凝固性的增高也可能是重要的因素。 二、血栓形成的过程及血栓的形态(—)形成过程 在血栓形成的过程中，首先是血小板黏附于内膜损伤后裸露的胶原表面，被胶原激活后发生肿胀变形，随后释出血小板颗粒，再从颗粒中释放出ADP、血栓素A2、5-HT及血小板第W因子等物质，使血流中的血小板不断地在局部黏附，形成可逆的血小板小堆。随着内源及外源性凝血途径启动，变为不可逆的血小板血栓，成为血栓的起始点（图3-5)。1血管内皮细胞损伤，暴露内皮下的胶原，血小板与胶原黏附；2.血小板释放颗粒（含ADP、5-HT，并合成血栓素A2);3. ADP、5-HT、血栓素A2激活血中血小板，互相黏集，并将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网住白细胞和红细胞；4.内膜受损处血栓形成血小板血栓在镜下呈无结构的淡红色，其间可见少量纤维蛋白。电镜下见血小板的轮廓，但颗粒flo"消失。,由千不断生成的凝血酶、ADP和血栓素A2的协同作用，使血流中的血小板不断激活和黏附千血小板血栓上，致其不断增大。由千血小板血栓的阻呻，、恤＿碍，血流在其下游形成璇涡，形成新的血小板小堆。如1此反复进行，血小板黏附形成不规则梁索状或珊瑚状突起，称为血小板小梁。在血小板小梁间则由有大量红细胞的纤维蛋白网填充（图3-6)。呻，、＿＿血栓形成后的发展、形态和组成以及血栓的大小，2取决千血栓发生的部位和局部血流状态。（二）类型和形态1白色血栓白色血栓(pale thrombus)常位千血3流较快的心瓣膜、心腔内和动脉内，例如在急性风湿性心内膜炎时，在二尖瓣闭锁缘上形成的血栓为白色血栓。在静脉性血栓中，白色血栓位于延续性血栓的起始部，即血栓的头部。肉眼观察白色血栓呈灰白色小|结节或赘生物状，表面粗糙、质实，与血管壁紧密黏着4不易脱落。镜下主要由血小板及少量纤维蛋白构成，又称血小板血栓或析出性血栓。图3-6静脉内血栓形成示意图2混合血栓静脉血栓在形成血栓头部后，其下1静脉瓣膜内血流形成璇涡，血小板沉积；2血游的血流变慢和出现澈涡，导致另一个血小板小梁状小板继续沉积形成小梁，小梁周有白细胞黏附；3.血小板梁间形成纤维蛋白网，网眼内充满红的凝集堆形成。在血小板小梁之间的血液发生凝固，细胞；4血管腔阻塞，局部血流停滞致血液疑固纤维蛋白形成网状结构，网内充满大量的红细胞。由于这一过程反复交替进行，致使所形成的血栓在肉眼观察时呈灰白色和红褐色层状交替结构，称为层状血栓，即混合血栓(mi xed thrombu s)（图3-7)。静脉内的延续性血栓的体部为混合血栓，呈粗糙、干燥圆柱状，与血管壁粘连。有时可辨认出灰白与褐色相间的条纹状结构（图3-8)。发生于心腔内、动脉粥样硬化溃疡部位或动脉瘤内的混合血栓可称为附壁血栓(mural thrombus)。发生于左心房内的血栓，由于心房的收缩和舒张，混合血栓呈球状。镜下混合血栓主要由淡红色无结构的呈分支状或不规则珊瑚状的血小板小梁（肉眼呈灰白色）和充满小梁间纤维蛋白网的红细胞（肉眼呈红色）所构成，血小板小梁边缘可见有中性粒细胞附着，这是由千纤维蛋白崩解对白细胞有趋化作用所致。


病理学 二、血栓形成的过程及血栓的形态(—)形成过程 3.红色血栓红色血栓(red thrombus)主要见千静脉内，当混合血栓逐渐增大并阻塞血管腔时，血栓下游局部血流停止，血液发生凝固，成为延续性血栓的尾部。红色血栓形成过程与血管外凝血过血小板凝聚成小梁状，小梁之间血液凝固，充满大纤维蛋白构成，又称为纤维素性血栓(fibrinous屈凝固的纤维蛋白和红细胞伽ombus)，最常见于DIC。图3-8静脉内混合血栓骼静脉内的粗糙、干燥、圆柱状血栓，部分区域仍可辨认出灰白与褐色相间的条纹新形成的血栓内的纤溶酶激活和白细胞崩解释放的溶蛋白酶可使血栓软化并逐渐被溶解。血栓的溶解快慢取决于血栓的大小和新旧程度。小的新鲜血栓可被快速完全溶解；大的血栓多为部分软化，若被血液冲击可形成碎片状或整个脱落，随血流运行到组织器官中，在与血栓大小相应的血管中停留，造成血栓栓塞。


病理学 （二）机化和再通 如果纤溶酶系统活性不足，血栓存在时间较长时则发生机化。在血栓形成后的l~2天，已开始有内皮细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞从血管壁长入血栓并逐渐取代血栓。由肉芽组织逐渐取代血栓的过程，称为血栓机化。较大的血栓约2周便可完全机化，此时血栓与血管壁紧密黏着不再脱落。在血栓机化过程中，由千水分被吸收，血栓干燥收缩或部分溶解而出现裂隙，周围新生的血管内皮细胞长入并被覆于裂隙表面形成新的血管，并相互吻合沟通，使被阻塞的血管部分重建血流，这一过程称为再通(recan alization)（图3-9)。 （三）钙化 若长时间存在的血栓可发生钙盐沉着，称为钙化(calcification)。血栓钙化后成为静脉石(phlebolith)或动脉石(art eri oli th)。机化的血栓，在纤维组织玻璃样变的基础上也可发生钙化。


病理学 四、血栓形成对机体的影响 血栓形成对破裂的血管起止血作用，这是对机体有利的一面。如慢性胃溃疡、十二指肠溃疡底部和肺结核性空洞壁的血管，在病变侵蚀前已形成血栓，可避免大出血的可能性。但多数情况下，血栓形成对机体有不同程度的不利影响，这取决于血栓的部位、大小、类型和血管腔阻塞的程度，以及有无侧支循环的建立。


病理学 (—)阻塞血管 动脉血管管腔未完全阻塞时，可引起局部器官或组织缺血，实质细胞萎缩。若完全阻塞而又无有效的侧支循环时，则引起梗死。如脑动脉血栓引起脑梗死；心冠状动脉血栓引起心肌梗死；血栓闭塞性脉管炎时引起患肢的梗死，合并腐败菌感染而发生坏疽等。静脉血栓形成发生于浅表静脉时，由于有丰富的侧支循环，通常不引起明显的症状；发生千深部静脉时，若未能建立有效的侧支循环，则引起淤血、水肿、出血，甚至坏死（如肠出血性梗死）。（二）栓塞当血栓与血管壁黏着不牢固时，或在血栓软化、碎裂过程中，血栓的整体或部分脱落成为栓子，随血流运行，引起栓塞。深部静脉形成的血栓或在心室、心瓣膜上形成的血栓最容易脱落成为栓子。若栓子内含有细菌，可引起组织的败血性梗死或脓肿形成。（三）心瓣膜变形风湿性心内膜炎和感染性心内膜炎时，心瓣膜上可反复形成血栓，发生机化后可使瓣膜增厚变硬、瓣叶之间粘连，造成瓣膜口狭窄；瓣膜增厚、卷缩，胞索增粗缩短，则引起瓣膜关闭不全。（四）广泛性出血DIC时微循环内广泛性纤维素性血栓形成可导致广泛性出血。由于严重创伤、大面积烧伤、羊水栓塞、癌肿等原因致使促疑物质释放入血液，启动外源性凝血；或由千感染、缺氧、．酸中毒等引起广泛性内皮细胞损伤，启动内源性凝血，引起微血管内广泛性纤维素性血栓形成，主要发生在肺、肾、脑、肝屑肠、肾上腺和胰腺等器官，导致组织广泛坏死及出血。在纤维蛋白凝固过程中，凝血因子大量消耗，加上纤维素形成后促使血浆素原激活，血液凝固障碍，可引起患者全身广泛性出血和休克，称耗竭性凝血障碍病(consumption coagulopathy)。


病理学 (—)阻塞血管  第四节栓塞 在循环血液中出现的不溶千血液的异常物质，随血流运行阻塞血管腔的现象称为栓塞(embolism)。阻塞血管的异常物质称为栓子(emholus)。栓子可以是固体、液体或气体。最常见的栓子是脱落的血栓或其节段，其他的栓子包括脂肪滴、空气、羊水和肿瘤细胞团等。 一、栓子的运行途径 栓子一般随血流方向运行（图3-10)，最终停留在口径与其相当的血管并阻断血流。来自不同血管系统的栓子，其运行途径不同。1静脉系统和右心腔栓子来自体静脉系统或右心腔的栓子随血流进入肺动脉主干及其分支，引起肺栓塞。某些体积小而又富于弹性的栓子（如脂肪栓子）可通过肺泡壁毛细血管回流入左心，再进人体循环系统，阻塞动脉小分支。2主动脉系统和左心腔栓子来自主动脉系统或左心腔的栓子，随动脉血流运行，阻塞于各器官的小动脉内，常见于脑、脾、肾及四肢的指、趾部等。3门静脉系统栓子来自肠系膜静脉等门静脉系统的栓子，可引起肝内门静脉分支的栓塞。


病理学 一、栓子的运行途径 4.交叉性栓塞(crossed embolism)又称反常性栓塞(paradoxical embolism)，偶见来自右心腔或腔静脉系统的栓子，在右心腔压力升高的情况下通过先天性房（室）间隔缺损到达左心，再进入体循环系统引起栓塞。罕见有静脉脱落的小血栓经肺动脉未闭的动脉导管进入体循环而引起栓塞。图3-10栓子运行途径与栓塞模式图5.逆行性栓塞(retrog rade embolism)极罕见于下栓子运行途径一殷随血流方向运行腔静脉内血栓，在胸、腹压突然升高（如咳嗽或深呼吸）时，使血栓一时性逆流至肝肾、骼静脉分支并引起栓塞。 二、栓塞的类型和对机体的影响 栓塞主要分为血栓栓塞、脂肪栓塞、气体栓塞、羊水栓塞四种类型。(—)血栓栓塞由血栓或血栓的一部分脱落引起的栓塞称为血栓栓塞(th romboembol i sm)。血栓栓塞是栓塞最常见的原因，占所有栓塞的99％以上。由千血栓栓子的来源、大小和栓塞部位的不同，对机体的影响也有所不同。


病理学 二、栓塞的类型和对机体的影响 1.肺动脉栓塞造成肺动脉栓塞(pulmonary embol i sm)的栓子95％以上来自下肢膝以上的深部静脉，特别是屈静脉、股静脉和骼静脉，偶尔可来自盆腔静脉或右心附壁血栓。根据栓子的大小和数噩，其引起栓塞的后果不同：CD中、小栓子多栓塞肺动脉的小分支：常见于肺下叶，除多发性或短期内多次发生栓塞外，一般不引起严重后果，因为肺有双重血液循环，肺动脉和支气管动脉间有丰富的吻合支，侧支循环可起代偿作用。这些栓子可被溶解而消失或机化。若在栓塞前，肺已有严重的淤血，微循环内压升高，使支气管动脉供血受阻，可引起肺组织的出血性梗死。＠大的血栓栓子栓塞肺动脉主干或大分支（图3-11)：较长的栓子可同时阻塞于肺动脉主干分叉处，称为骑跨性栓塞(saddle embolism)。患者可突然出现呼吸困难、发组、休克等症状。严重者可因急性呼吸和循环衰竭死亡（猝死）。＠若栓子小且数目多，可广泛地栓塞肺动脉多数小分支，亦可引起右心衰竭猝死。


病理学 二、栓塞的类型和对机体的影响 肺动脉栓塞引起猝死的机制尚未完全清楚。一般认为：心肺动脉主干或大分支栓塞时，肺动脉内阻力急剧增加，造成急性右心衰竭；同时肺缺血缺氧，左心回心血量减少，冠状动脉灌流量不足导致心肌缺血；＠动物实验及临床资料表明，肺栓塞刺激迷走神经，通过神经反射引起肺动脉、冠状动脉、支气管动脉和支气管平滑肌的痉挛，致急性右心衰竭和窒息；血栓栓子内血小板释出5-HT及血栓素A2，亦可引起肺血管的痉挛，故新鲜血栓栓子比陈旧性血栓栓子危害性大。2体循环动脉栓塞约80％体循环动脉栓塞的栓子来自左心腔，常见有亚急性感染性心内膜炎时心瓣膜上的赘生物、二尖瓣狭窄时左心房附壁血栓、心肌梗死区心内膜上的附壁血栓，其余见于动脉粥样硬化溃疡或动脉瘤的附壁血栓，罕见有来自腔静脉的栓子，通过房间隔缺损进入左心，发生交fjo•.,」叉性栓塞。动脉栓塞的主要部位为下肢、脑、肠肾和脾。栓塞的后果取决于栓塞的部位和局部的侧支循环情况以及组织对缺血的耐受性。当栓塞的动脉缺乏有效的侧支循环时，可引起局部组织的梗死。上肢动脉吻合支丰富，肝脏有肝动脉和门静脉双重供血，故很少发生梗死。


病理学 （二）脂肪栓塞 循环血流中出现较大脂肪滴并阻塞小血管，称为脂肪栓塞(fat embolism)。脂肪栓塞的栓子常来源于长骨骨折、脂肪组织严重挫伤和烧伤，这些损伤可导致脂肪细胞破裂和释出脂滴，由破裂的骨髓血管窦状隙或静脉进入血液循环引起脂肪栓塞。脂肪肝时，由千上腹部猛烈挤压、撞击，使肝细胞破裂释放出脂滴进入血流。在非创伤性的疾病如糖尿病、酗酒和慢性胰腺炎血脂过高或精神受强烈刺激，过度紧张使呈悬乳状态的血脂不能保持稳定而游离并互相融合形成脂肪滴。创伤性脂肪栓塞时，脂肪栓子从静脉入右心腔，再到达肺，直径大于20mm的脂滴栓子引起肺动脉分支、小动脉或毛细血管的栓塞；直径小千20mm的脂滴栓子可通过肺泡壁毛细血管经肺静脉至左心达体循环的分支，引起全身多器官的栓塞。最常阻塞脑的血管，引起脑水肿和血管周围点状出血。少量脂肪栓塞组织和器官可无肉眼变化，仅在组织的冷冻切片脂肪染色时可见小血管腔内有脂滴。


病理学 （二）脂肪栓塞 发生脂肪栓塞的患者在损伤后l~3天内可出现突发性的呼吸急促、呼吸困难和心动过速。从脂滴释出的游离脂肪酸还能引起局部中毒，损伤内皮细胞，出现特征性的淤斑皮疹，也可能与血小板黏附在脂滴上数撮迅速减少有关。脑脂肪栓塞引起的神经症状包括兴奋、烦躁不安、澹妄和昏迷等。脂肪栓塞的后果取决于栓塞部位及脂滴数量的多少。少噩脂滴入血，可被巨噬细胞吞噬吸收，或由血中脂酶分解清除，无不良后果。若大量脂滴（9～20g)短期内进入肺循环，使75％的肺循环面积受阻时，可引起窒息和因急性右心衰竭而死亡。 （三）气体栓塞 大量空气迅速进入血液循环或原溶于血液内的气体迅速游离，形成气泡而阻塞心血管，称为气体栓塞(gas embolism)。前者为空气栓塞(air embolism)，后者是在高气压环境急速转到低气压环境的减压过程中发生的气体栓塞，称减压病(decompression sickness)。


病理学 （三）气体栓塞 1.空气栓塞多由于静脉损伤破裂，外界空气由缺损处进入血流所致。如头颈、胸壁和肺手术或创伤时损伤静脉、使用正压静脉输液以及人工气胸或气腹误伤静脉时，空气可因吸气时静脉腔内负压而被吸引，由损伤口进入静脉。分挽或流产时，由于子宫强烈收缩，可将空气挤入子宫壁破裂的静脉窦内。空气进入血液循环的后果取决于进入的速度和气体量。少量气体入血，可溶解千血液内，不会发生气体栓塞。若大量气体（多于100ml)迅速进入静脉，随血流到右心后，因心脏搏动，将空气与血液搅拌形成大量血气泡，使血液变成泡沫状充满心腔，阻碍了静脉血的回流和向肺动脉的输出，造成了严重的循环障碍。患者可出现呼吸困难、发组，致猝死。进入右心的部分气泡，可直接进入肺动脉，阻塞小的肺动脉分支，引起肺小动脉气体栓塞。小气泡亦可经过肺动脉小分支和毛细血管到左心，致使体循环的一些器官栓塞。空气栓塞动物实验时，发现在肺动脉终末分支内有纤维素凝块，可能是气泡激活血小板，血小板和第皿因子启动凝血系统致纤维素析出，引起DIC，从而加重栓塞症状和导致死亡。


病理学 （三）气体栓塞 2.减压病又称沉箱病(caisson disease)和潜水员病(d iver小sease)，是气体栓塞的一种。人体从高气压环境迅速进入常压或低气压环境，原来溶千血液、组织液和脂肪组织的气体（包括氧气、二氧化碳和氮气）迅速游离形成气泡。氧和二氧化碳可再溶于体液内被吸收，但氮气在体液内溶解迟缓，致在血液和组织内形成很多微气泡或融合成大气泡，引起气体栓塞，故又称为氮气栓塞。氮气析出时，因气体所在部位不同，患者临床表现也不同。位于皮下时引起皮下气肿（特别是富于脂肪的皮下组织）；位于肌肉、肌胞、韧带内引起关节和肌肉疼痛；位千局部血管内引起局部缺血和梗死，常见千股骨头、胫骨和骼骨的无菌性坏死；全身性特别是四肢、肠道等末梢血管阻塞可引起痉挛性疼痛；若短期内大量气泡形成，阻塞了多数血管，特别是阻塞冠状动脉时，可引起严重血液循环障碍甚至迅速死亡。


病理学 （四）羊水栓塞 羊水栓塞(amniotic fluid embolism)是分挽过程中一种罕见严重并发症(1/50000)，死亡率大千80%。在分挽过程中，羊膜破裂、早破或胎盘早期剥离，又逄胎儿阻塞产道时，由千子宫强烈收缩，宫内压增高，可将羊水压入子宫壁破裂的静脉窦内，经血液循环进入肺动脉分支、小动脉及毛细血管内引起羊水栓塞。少量羊水可通过肺的毛细血管经肺静脉达左心，引起体循环器官的小血管栓塞。羊水栓塞的证据是在显微镜下观察到肺小动脉和毛细血管内有羊水的成分，包括角化鳞状上皮、胎毛、胎脂、胎粪和黏液。亦可在母体血液中找到羊水的成分。本病发病急，后果严重，患者常在分挽过程中或分挽后突然出现呼吸困难、发组、抽搞＼休克、昏迷，甚至死亡。羊水栓塞引起猝死主要与以下机制有关：心羊水中胎儿代谢产物入血引起过敏性休克；＠羊水栓子阻塞肺动脉及羊水内含有血管活性物质引起反射性血管痉挛；＠羊水具有凝血致活酶的作用引起DIC。


病理学 （五）其他栓塞 肿瘤细胞和胎盘滋养叶细胞均可侵蚀血管，骨折时骨髓细胞可进入血流，这些情况都可引起细胞栓塞；动脉粥样硬化灶中的胆固醇结晶脱落引起动脉系统的栓塞；寄生在门静脉的血吸虫及其虫卵栓塞肝内门静脉小分支；细菌、真菌团和其他异物如子弹（弹片）偶尔可进入血液循环引起栓塞。 第五节梗死 骈官或局部组织由于血管阻塞、血流停滞导致缺氧而发生的坏死，称为梗死(infa1·clion)。梗死一般是由千动脉的阻塞而引起的局部组织缺血坏死。静脉阻塞使局部血流停滞造成组织缺氧，也可引起梗死。 第三章局部血液循环障碍—、梗死形成的原因和条件 任何引起血管管腔阻塞，导致局部组织血液循环中断和缺血的原因均可引起梗死。（一）梗死形成的原因1.血栓形成血管血栓形成导致动脉血流中断或灌流不足是梗死形成的最常见原因。主要见千冠状动脉、脑动脉粥样硬化合并血栓形成时引起的心肌梗死和脑梗死。伴有血栓形成的脚背动脉闭塞性脉管炎可引起脚部梗死。静脉内血栓形成一般只引起淤血、水肿，但肠系膜静脉血栓形成可引起所属静脉引流肠段的梗死。


病理学 第三章局部血液循环障碍—、梗死形成的原因和条件 2动脉栓塞多为动脉血栓栓塞，亦可为气体、羊水、脂肪栓塞，常引起脾、肾、肺和脑的梗死。3.动脉痉挛在严重的冠状动脉粥样硬化或合并硬化灶内出血的基础上，冠状动脉可发生强烈和持续的痉挛，引起心肌梗死。4血管受压闭塞如位于血管外的肿瘤压迫血管；肠扭转、肠套叠和嵌顿茄时，肠系膜静脉和动脉受压或血流中断；卵巢痰肿扭转及睾丸扭转致血流供应中断等引起的坏死。（二）影响梗死形成的因素血管阻塞后是否造成梗死，与下列因素有关：1.器官血供特性有双重血液循环的器官，其中一条动脉阻塞，因有另一条动脉可以维持供血，通常不易引起梗死。如肺有肺动脉和支气管动脉供血，肺动脉小分支的血栓栓塞不会引起梗死。肝梗死很少见，是因为肝动脉和门静脉双重供血，肝内门静脉阻塞一般不会发生肝梗死，但肝动脉血栓栓塞，偶尔会造成梗死。前臂和手有平行走向的挠动脉和尺动脉供血，之间有丰富的吻合支，因此前臂和手绝少发生梗死。一些器官动脉的吻合支少，如肾、脾及脑，动脉迅速发生阻塞时，由于不易建立有效的侧支循环，常易发生梗死。


病理学 第三章局部血液循环障碍—、梗死形成的原因和条件 2.局部组织对缺血的敏感程度大脑的少突胶质细胞和神经细胞对缺血缺氧最为敏感，3～4分钟的缺血即引起梗死。心肌细胞对缺血也很敏感，缺血20~30分钟就会死亡。骨骼肌、纤维结缔组织对缺血耐受性最强。严重的贫血或心功能不全，血氧含量降低，可促进梗死的发生。 二、梗死的病变及类型 (—)梗死的形态特征梗死是局部组织的坏死，其形态因不同组织器官而有所差异。1梗死灶的形状取决于发生梗死的器官血管分布方式。多数器官的血管呈锥形分支，如脾、肾、肺等，故梗死灶也呈锥形，切面呈扇面形，或三角形，其尖端位于血管阻塞处，常指向脾门、肾门、肺门，底部为器官的表面；肠系膜血管呈扇形分支和支配某一肠段，故肠梗死灶呈节段形（图3-12)；心冠状动脉分支不规则，故心肌梗死灶的形状也不规则，呈地图状。2.梗死灶的质地取决于坏死的类型。实质器官如心、脾、肾的梗死为凝固性坏死。新鲜时，由千组织崩解，局部胶体渗透压升高而吸收水分，使局部肿胀，表面和切面均有微隆起。梗死若靠近浆。


病理学 二、梗死的病变及类型 膜面，则浆膜表面常有一层纤维素性渗出物被覆。陈旧性梗死因含水分较少而略呈干燥，质地变硬，表面下陷。脑梗死为液化性坏死，新鲜时质软疏松，日久后逐渐液化成痪状。3梗死灶的颜色取决于病灶内的含血量。含血量少时颜色灰白，称为贫血性梗死(anem i c infarct)或白色梗死(white inf.arct)。含血量多时，颜色暗红，称为出血性梗死(hemorrhagic infarct)或红色梗死(red infarct)。 （二）梗死的类型 根据梗死灶内含血量的多少和有无合并细菌感染，将梗死分为以下三种类型。


病理学 （二）梗死的类型 1.贫血性梗死发生千组织结构较致密、侧支循环不充分的实质器官，如脾、肾、心和脑组织。当动脉分支阻塞时，局部组织缺血缺氧，使其所属微血管通透性增高，病灶边缘侧支血管内的血液通过通透性增高的血管涌出于病灶周围，在肉眼或在显微镜下呈现为梗死灶周围的出血带。由于梗死灶组织致密，故出血量反而不多，以后由于红细胞崩解，血红蛋白溶于组织液中并被吸收，梗死灶呈灰白色。发生于脾、肾的梗死灶呈锥形，尖端向血管阻塞的部位，底图3-13脾梗死部靠脏器表面，浆膜面常有纤维素性渗出物被切面可见一三角形梗死区狻（图3-13)。心肌梗死灶呈不规则地图状。梗死的早期，梗死灶与正常组织交界处因炎症反应常见一充血出血带，数日后因红细胞被巨噬细胞吞噬后转变为含铁血黄素而变成黄褐色。晚期病灶表面下陷，质地变坚实，黄褐色出血带消失，梗死灶发生机化，初由肉芽组织取代，以后形成瘢痕组织。镜下贫血性梗死灶呈凝固性坏死，早期细胞尚可见核固缩、核碎裂和核溶解等改变，胞质嗜伊红染色，均匀一致，组织结构轮廓尚保存（图3-14)。随后肉芽组织长入，最终被瘢痕组织代替。


病理学 （二）梗死的类型 此外，脑梗死一般为贫血性梗死，梗死灶的脑组织坏死、变软、液化，以后形成袋状，或被增生的星形胶质细胞和胶质纤维所代替，最后形成胶质报痕。图3-14肾贫血性梗死（镜下）图为肾贫血性梗死灶边缘，右上角为梗死区，可见肾小球、肾小管凝固性坏死，细胞核消失，但组织轮廓尚保存。左下侧为正常肾组织，可见一个肾小球l)严重淤血：当器官原有严重淤血时，血管阻塞引起的梗死为出血性梗死，如肺淤血。严重淤血是肺梗死形成的重要先决条件，因为在肺淤血情况下，肺静脉和毛细血管内压增高，影响了肺动脉分支阻塞后建立有效的肺动脉和支气管动脉侧支循环，致肺出血性梗死。2)组织疏松：肠和肺的组织较疏松，梗死初期疏松的组织间隙内可容纳多量漏出的血液，当组织坏死吸收水分而膨胀时，也不能把漏出的血液挤出梗死灶外，因而梗死灶为出血性。若肺因有炎症而实变时，所发生的肺梗死一般为贫血性梗死。


病理学 (2)常见类型 l)肺出血性梗死：常位于肺下叶，尤好发于肋脱缘，常多发，图3-15肺出血性梗死病灶大小不等，呈锥形（樱形），尖端朝向肺门，底部紧靠肺膜，肺肺组织下部见一樱形梗死灶，灶内肺膜表面有纤维素性渗出物（图3-15)。梗死灶质实，因弥漫性出血组织出血坏死呈暗红色，略向表面隆起，时间久后，由于红细胞崩解颜色变浅，肉芽组织长入逐渐机化，梗死灶变成灰白色，由于瘢痕组织收缩使病灶表面局部下陷。镜下，梗死灶呈凝固性坏死，可见肺泡轮廓，肺泡腔、小支气管腔及肺间质充满红细胞。早期(48小时内）红细胞轮廓尚保存，以后崩解。梗死灶边缘与正常肺组织交界处的肺组织充血、水肿及出血。2)肠出血性梗死：多见于肠系膜动脉栓塞和静脉血栓形成，或在肠套叠、肠扭转、嵌顿茄、肿瘤压迫等情况下引起出血性梗死。肠梗死灶呈节段性暗红色，肠壁因淤血、水肿和出血呈明显增厚，随之肠壁坏死，质脆易破裂，肠浆膜面可有纤维素性脓性渗出物被拟（图3-16)。


病理学 (2)常见类型 梗死的肠壁呈暗红色菌的栓子阻塞血管引起。常见于急性感染性心内膜炎，含细菌的栓子从心内膜脱落，顺血流运行而引起相应组织器官动脉栓塞所致。梗死灶内可见有细菌团及大谥炎细胞浸润，若有化脓性细菌感染时，可形成脓肿。 三、梗死对机体的影响和结局（一）梗死对机体的影响 梗死对机体的影响大小取决于发生梗死的器官、梗死灶的大小和部位，以及有无细菌感染等因素。重要器官的大面积梗死可引起器官严重功能障碍，甚至导致患者死亡。例如大面积心肌梗死可导致心功能不全或死亡；大面积脑梗死可导致瘫痪或死亡。梗死若发生在脾、肾，则对机体影响较小，常常仅引起局部症状。如肾梗死可出现腰痛和血尿，不影响肾功能。肺梗死有胸痛、咳嗽和咯血。肠梗死常出现剧烈腹痛、呕吐、血便、麻痹性肠梗阻和腹膜炎症状。肺、肠、四肢的梗死，若继发腐败菌感染，可引起坏疽，后果严重。 （二）梗死的结局 梗死灶是组织的不可逆性病变，梗死组织可被溶解、吸收，或发生机化、包裹和钙化。


病理学 第六节水肿 水肿(edema)是指组织间隙内的体液增多。如果体液积聚在体腔则称为积水，如胸腔积水、心包积水腹腔积水（腹水）、脑积水等。按水肿波及的范围可分为全身性水｝j中和局部性水肿。按发病原因可分为肾性水肿、肝性水肿、心性水肿、营养不良性水肿、淋巴性水肿、炎性水肿等。全身水肿是指严重的全身性水肿，除浆膜腔积水外，还伴明显的皮下组织水肿。 一、水肿的发病机制 毛细血管血压的增加或胶体渗透压的降低均能导致组织间液的增加和水肿形成。水肿也可由局部炎症介质影响血管通透性引起。当淋巴管阻塞时（如肿瘤压迫），淋巴液回流障碍也会导致水肿（图3-17)。由淤血引起的水肿，其水肿液为低蛋白含蓝的涌出液，比重往往低于1.012。相反，炎症时形成的水肿液为富含蛋白的渗出液，比重一般大千1.020。


病理学 毛细淋巴管到胸导管和下腔静脉组织间隙液压增加动脉端流体静压增加胶体渗透压增加,.-...静脉端毛细血管 图3-17影响水分进出毛细血管的因素正常毛细血管的流体静压和胶体渗透压平衡，通过毛细血管的液体从没有改变，当流体静压增加和胶体渗透压减低时，液体进人组织间隙增加（水肿）。此时毛细淋巴管吸收过多的组织间液。如果组织间液的蜇超越淋巴管引流的能力，则发生持续的组织水肿局部静脉流体静压的增高常由静脉回流障碍引起，全身性静脉流体静压增高则往往由右心充血性心力衰竭引起。后者表现为全身性水肿，除了静脉流体静压升高外，还启动了肾素－血管紧张素－酰固酮(renin-angiotensin-aldos teron e)分泌系统，引起肾脏的水钠渚留，使血管内血容量增加。然而，因为心力衰竭并不能增加心排出量，静脉内积存过品的液体，导致压力升高，进入组织间的液体增加，出现水肿（图3-18)。


病理学 毛细淋巴管到胸导管和下腔静脉组织间隙液压增加动脉端流体静压增加胶体渗透压增加,.-...静脉端毛细血管 此外，左心衰竭时可引起肺淤血水肿；肿瘤压迫局部静脉或静脉血栓形成可引起局部水肿；妊娠子宫压迫骼总静脉导致下肢水肿。（二）血浆胶体渗透压的降低血浆胶体渗透压主要由血浆白蛋白维持。当血浆白蛋白合成减少或大扭丧失时，血浆胶体渗透压下降，平均实际滤过压相应增大，组织液的生成增加，致使液体进入组织间隙，结果血浆容量减少。随着肾灌注量的相应减少，也会出现继发性酘固酮增多症(secondat"j aldosteronism)。然而，水钠的游留并不能纠正血浆白蛋白含蜇，因而不能恢复血浆容倡，反而加重了水肿3三1营养不良，肝脏合成蛋白减少，肾病综合征等此外，血管外组织胶体渗透压的增高也会造成水肿。如炎症时，局部组织细胞坏死崩解，使局部胶体渗透压升高，加上炎症时毛细血管壁通透性增加，血浆蛋白渗出至组织内，局部组织出现水肿。


病理学 （三）淋巴回流障碍 当淋巴道堵塞时，琳巴回流受阻或不能代偿地加强回流时，含蛋白的水肿液在组织间隙聚积，可形成淋巴性水肿。如乳腺癌治疗时将乳腺或腋下淋巴结手术切除或用放射治疗，可引起患侧上肢的严重水肿。乳腺癌时，由于癌细胞浸润阻塞乳腺皮肤表浅淋巴管，导致皮下组织水肿出现“橘皮＂样外观。丝虫病时，腹股沟淋巴管和淋巴结纤维化，引起患侧下肢和阴毅水肿，严重时称象皮病(elephantias is)。 二、水肿的病理变化 水肿的大体改变为组织肿胀，颜色苍白而质软，切面有时呈胶冻样。镜下水肿液积聚千细胞和纤维结缔组织之间或腔隙内，HE染色为透亮空白区，细胞外基质成分被水肿液分隔。若水肿液内蛋白质含拯多时，如炎症性水肿，可呈同质性微粒状深红染。蛋白质含僵少时，如心性或肾性水肿，则呈淡红染。尽管任何组织器官都可发生水肿，但皮下、肺、脑为最常见部位。


病理学 （一）皮下水肿 不同原因引起的皮下水肿，其部位分布各异，可以是弥漫性，也可以局部性。右心衰竭性水肿是典型的体位性水肿，长期站立时下肢水肿，而卧床时低部水肿。由肾功能不全或肾病综合征引起的水肿影响全身各部位。但早期时首先影响疏松结缔组织，如眼脸水肿。皮肤水肿时表面紧张、苍白，用手指压时留下凹陷，称为凹陷性水肿(p itting edema)。 （二）肺水肿 引起肺水肿的最常见原因是左心室心力衰竭，其次为肾衰竭、成人呼吸窘迫综合征(adultres piratOl"'f distress syndrom e, ARDS)、肺部感染和过敏反应。水肿液积聚于肺泡腔内，使肺肿胀有弹性，质变实，重量比正常增加2~3倍，切面有淡红色泡沫状液体渗出。 （三）脑水肿 脑水肿可以位于局部受损伤的脑组织如脓肿、肿瘤灶的周刚，也可全脑性水肿，如脑炎、高血压危象和脑静脉流出通道阻塞。脑外伤可以引起局部或全脑水肿，取决千损伤的性质和程度。脑水肿在肉眼观察时脑组织肿胀，脑回变扁平，脑沟变浅，重量增加。镜下见脑组织疏松，血管周隙加宽。


病理学 三、水肿对机体的影响 水肿对机体的影响取决于水肿的部位、程度、发生速度及持续时间。全身性皮下水肿常提示心力衰竭和肾衰竭，或营养不良，对诊断有帮助。局部的皮肤水肿影响伤口的愈合和感染的清除。肺水肿影响通气功能，甚至引起死亡。肺水肿时，水肿液不但聚集在肺泡壁毛细血管周，阻碍氧气交换，而且聚集在肺泡腔内，形成有利千细菌感染的环境。脑水肿由于可引起颅内压增高，脑加形成，或压迫脑干血管供应，造成患者的快速死亡。喉头严重水肿时可引起气管阻塞，致患者窒息死亡。


病理学 （卞修武田新霞）第四章翌得酉汇找 第—节炎症的概述二、急性炎症过程中的白细胞反应一、炎症的概念三、炎症介质在炎症过程中的作用一、炎症的原因四、急性炎症反应的终止三、炎症的基本病理变化五、急性炎症的病理学类型四、炎症的局部表现和全身反应六、急性炎症的结局五、炎症的分类第三节慢性炎症第二节急性炎症一、一般慢性炎症的病理变化特点一、急性炎症过程中的血管反应二、肉芽肿性炎当各种外源性和内源性损伤因子作用于机体，造成细胞、组织和器官的损伤时，机体局部和全身会发生一系列复杂反应，以局限和消灭损伤因子，清除和吸收坏死组织和细胞，并修复损伤，这种复杂的以防御为主的反应称为炎症反应。如果没有炎症反应，机体将不能控制感染和修复损伤，不能长期在充满致病因子的自然环境中生存。但是，在一定情况下，炎症对机体也可引起不同程度的危害。


病理学 第一节炎症的概述—、炎症的概念 炎症(inllammal ion)是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的基本病理过程。并非所有活体动物都能发生炎症反应，单细胞和多细胞生物对局部损伤发生的反应，例如吞噬损伤因子、通过细胞或细胞器肥大以应对有害刺激物等，这些反应均不能称为炎症。只有当生物进化到具有血管时，才能发生以血管反应为中心环节，同时又保留了上述吞噬和清除功能的复杂而完善的炎症反应。炎症是损伤、抗损伤和修复的动态过程，包括如下步骤（图4-1):CD各种损伤因子对机体的组织和细胞造成损伤；＠在损伤周围组织中的前哨细胞（例如巨噬细胞），识别损伤因子及组织坏死物，产生炎症介质；＠炎症介质激活宿主的血管反应及白细胞反应，使损伤局部的血液循环中的白细胞及血浆蛋白渗出到损伤因子所在部位，稀释、中和、杀伤及清除有害物质；＠炎症反应的消退与终止；＠实质细胞和间质细胞增生，修复受损伤的组织。 二、炎症的原因 凡是能引起组织和细胞损伤的因子都能引起炎症，致炎因子种类繁多，可归纳为以下几类：1.物理性因子高温、低温、机械性创伤、紫外线和放射线等。


病理学 二、炎症的原因 2.化学性因子包括外源性和内源性化学物质。外源性化学物质有强酸、强碱、强氧化剂和芬子气等。内源性化学物质有坏死组织的分解产物，也包括病理条件下堆积于体内的代谢产物，如尿损伤刺激产生炎症介质白细胞及血浆蛋白汇聚千损伤部位。 等前哨细胞识别微生物、坏死组织等，~霍飞｀～鹦I巨噬细胞树突状细胞肥大细胞。。。中。，活性胺、细胞因子）g消除微生物及坏死组织巨噬细胞霄军l成纤维细胞飞二飞细胞外基质蛋白及细胞素。药物和其他生物制剂使用不当也可能引起炎症。 3生物性因子病毒、细菌、立克次体、原虫、真菌、螺旋体和寄生虫等生物性因子为炎症最常见的原因。由生物病原体引起的炎症又称感染(infec ti o n)。病毒可通过在细胞内复制而导致感染细胞坏死。细菌及其释放的内毒素和外毒素以及分泌某些酶可激发炎症。某些病原体例如寄生虫和结核杆菌，通过其抗原性诱发免疫反应而损伤组织。


病理学 等前哨细胞识别微生物、坏死组织等，~霍飞｀～鹦I巨噬细胞树突状细胞肥大细胞。。。中。，活性胺、细胞因子）g消除微生物及坏死组织巨噬细胞霄军l成纤维细胞飞二飞细胞外基质蛋白及细胞素。药物和其他生物制剂使用不当也可能引起炎症。 4.组织坏死任何原因引起的组织坏死都是潜在的致炎因子。例如，在缺血引起的新鲜梗死灶的边缘所出现的出血、充血带及炎症细胞浸润，便是炎症的表现。5.变态反应当机体免疫反应状态异常时，可引起不适当或过度的免疫反应，造成组织损伤，引发炎症反应，例如过敏性鼻炎和肾小球肾炎。6异物手术缝线、二氧化硅晶体或物质碎片等残留在机体组织内可导致炎症。 三、炎症的基本病理变化 炎症的基本病理变化包括局部组织的变质、渗出和增生。在炎症过程中，它们通常以一定的先后顺序发生，病变的早期以变质或渗出为主，病变的后期以增生为主。但变质、渗出和增生是相互联系的，一般来说，变质是损伤性过程，渗出和增生是抗损伤和修复过程。


病理学 三、炎症的基本病理变化 1.变质炎症局部组织发生的变性和坏死统称为变质(alteration)。变质可以发生于实质细胞，也可以发生千细胞间质。实质细胞常出现的变质性变化包括细胞水肿、脂肪变性、细胞凝固性坏死和液化性坏死等。间质细胞常出现的变质性变化包括黏液样变性和纤维素样坏死等。变质可以由致病因子直接作用所致，也可以由血液循环障碍及炎症反应产物的间接作用引起。变质反应的轻重不但。取决千致病因子的性质和强度，还取决于机体的反应清况。 第四童炎症 2.渗出炎症局部组织血管内的液体成分、纤维素等蛋白质和各种炎症细胞通过血管壁进入组织间隙、体腔、体表和黏膜表面的过程叫渗出(exud a tio n)。所渗出的液体和细胞成分总称为渗出物或渗出液(exudate)。渗出液的产生是由于血管通透性增高和白细胞主动游出血管所致。渗出液若集聚在组织间隙内，称为炎性水肿；渗出液若集聚于浆膜腔，则称为炎性浆膜腔积液。在临床工作中，渗出液需要与漏出液(tran sud ate)进行鉴别（表4-1)。


病理学 渗出液漏出液原因炎症非炎症蛋白量>30g/L<30驴L细胞数通常＞SOO x106/L通常<IOOx106/L比重>1.018(多数＞1.020)<I.018外观浑浊清亮凝固性易自凝不自凝 通常情况下，渗出液对机体具有积极意义：心稀释和中和毒素，减轻毒素对局部组织的损伤作用；＠为局部浸润的白细胞带来营养物质，运走代谢产物；＠渗出液中所含的抗体和补体有利千消灭病原体；＠渗出液中的纤维素交织成网，不仅可限制病原微生物的扩散，还有利千白细胞吞噬消灭病原体，在炎症后期的纤维素网架可成为修复的支架，并有利于成纤维细胞产生胶原纤维；＠渗出液中的白细胞吞噬和杀灭病原微生物，清除坏死组织；＠炎症局部的病原微生物和毒素随渗出液的淋巴回流而到达局部淋巴结，刺激细胞免疫和体液免疫的产生。然而，渗出液过多有压迫和阻塞作用，例如肺泡内渗出液堆积可影响换气功能，过多的心包或胸膜腔积液可压迫心脏或肺脏，严重的喉头水肿可引起窒息。另外，渗出物中的纤维素吸收不良可发生机化，例如引起肺肉质变、浆膜粘连甚至浆膜腔闭锁。


病理学 渗出液漏出液原因炎症非炎症蛋白量>30g/L<30驴L细胞数通常＞SOO x106/L通常<IOOx106/L比重>1.018(多数＞1.020)<I.018外观浑浊清亮凝固性易自凝不自凝 3增生在致炎因子的作用下，炎症局部的实质细胞和间质细胞可发生增生(prolifera t ion)。实质细胞的增生，如鼻黏膜慢性炎症时被覆上皮和腺体的增生，慢性肝炎中的肝细胞增生。间质细胞的增生包括巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞增生。实质细胞和间质细胞的增生是相应的生长因子刺激的结果。炎症性增生具有限制炎症扩散和修复损伤组织的功能。 四、炎症的局部表现和全身反应（一）炎症的局部表现 包括红、肿、热、痛和功能障碍。炎症局部发红是由于局部血管扩张、充血所致；局部肿胀主要是由于局部血管通透性增高，液体和细胞成分渗出所致；发热是由于动脉性充血、血流加快、代谢旺盛所致；疼痛是由于渗出物压迫以及炎症介质作用于感觉神经末梢所致；在此基础上可进一步引起局部器官的功能障碍，如关节炎可引起关节活动不灵活，肺泡性肺炎和间质性肺炎均可影响换气功能。


病理学 （二）炎症的全身反应 当炎症局部的病变比较严重，特别是病原微生物在体内蔓延扩散时，常出现明显的全身性反应，例如发热、末梢血白细胞数目改变、心率加快、血压升高、寒战、厌食等。发热是外源性和内源性致热原共同作用的结果。细菌产物等外源性致热原，可以刺激白细胞释放内源性致热原，例如白细胞介素I(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF）。内源性致热原作用于下丘脑的体溫调节中枢通过提高局部环氧合酶水平，促进花生四烯酸转变为前列腺索E而引起发热。


病理学 （二）炎症的全身反应 末梢血白细胞计数增加是炎症反应的常见表现，特别是细菌感染所引起的炎症。白细胞计数可达15000-20OOO/mm3；如果达到40000-100OOO/mm3，则称为类白血病反应。末梢血白细胞计数增加主要是由于IL-I和TNF促进了白细胞从骨髓储存库释放，故而相对不成熟的杆状核中性粒细胞所占比例增加，称之为“核左移＂。如果持续感染，还能促进集落刺激因子的产生，引起骨髓造血前体细胞的增殖。多数细菌感染引起中性粒细胞增加；寄生虫感染和过敏反应引起嗜酸性粒细胞增加；一些病毒感染选择性地引起单核巨噬细胞或淋巴细胞比例增加，如单核细胞增多症、腮腺炎和风疹等。但多数病毒、立克次体和原虫感染，甚至极少数细菌（如伤寒杆菌）感染则引起末梢血白细胞计数减少。


病理学 （二）炎症的全身反应 严重的全身感染，特别是败血症，可引起全身血管扩张、血浆外渗、有效血循环量减少和心脏功能下降而出现休克。如果有凝血系统的激活可引起弥散性血管内凝血(DIC)。（三）炎症的意义炎症是机体重要的防御反应，通常具有如下积极作用：CD阻止病原微生物蔓延全身：炎性渗出物中的纤维素交织成网，可限制病原微生物的扩散，炎症性增生也可限制炎症扩散；＠液体和白细胞的渗出可稀释毒素、消灭致炎因子和清除坏死组织；＠炎症局部的实质细胞和间质细胞在相应生长因子的作用下进行增生，修复损伤组织，恢复组织和器官的功能。


病理学 （二）炎症的全身反应 但是在一定情况下，炎症对机体具有潜在的危害性：CD当炎症引起重要器官的组织和细胞发生比较严重的变性和坏死时，可以影响受累组织和器官的功能，例如病毒性心肌炎可以影响心脏功能；＠当炎症伴发的大量炎性渗出物累及重要器官时，可以造成严重后果，例如细菌性脑膜炎的脓性渗出物可以引起颅内压增高，甚至形成脑茄而威胁患者生命；＠炎症引起的增生性反应，有时也可以造成严重影响，例如结核性心包炎引发的心包增厚、粘连可形成缩窄性心包炎，严重影响心脏功能；＠长期的慢性炎症刺激可引起多种慢性疾病，例如肥胖、心血管疾病、2型糖尿病、肿瘤等；©“亚炎症”(para1nflammation)是一种介千“机体平衡”和“慢性炎症”之间的低水平炎症，其与癌症、衰老、肥胖、肌肉退化等多种疾病有关。因此，在临床治疗炎症性疾病时，除了消灭致病因子外，有时还采取一系列措施以控制炎症反应。 五、炎症的分类 炎症的分类方法多种多样，可以根据炎症累及的器官、病变的程度、炎症的基本病变性质和持续的时间等进行分类。


病理学 五、炎症的分类 1.依据炎症累及的器官进行分类在病变器官后加“炎”字，例如心肌炎、肝炎、肾炎等。临床上，还常用具体受累的解剖部位或致病因子等加以修饰，例如肾盂肾炎、肾小球肾炎、病毒性心肌炎、细菌性心肌炎。2依据炎症病变的程度进行分类分为轻度炎症、中度炎症、重度炎症。3.依据炎症的基本病变性质进行分类分为变质性炎、渗出性炎和增生性炎。任何炎症都在一定程度上包含变质、渗出、增生这三种基本病变，但往往以一种病变为主，以变质为主时称为变质性炎，以渗出为主时称为渗出性炎，以增生为主时称为增生性炎。渗出性炎还可以根据渗出物的主要成分和病变特点，进一步分为浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎等，这些病变的特点将在本章第二节中详细讲述。4.依据炎症持续的时间进行分类分为急性炎症、慢性炎症。急性炎症反应迅速；持续时间短；通常以渗出性病变为主，浸润的炎症细胞主要为中性粒细胞；但有时也可以表现为变质性炎或增生性病变为主，前者如急性肝炎，后者如伤寒。慢性炎症持续时间较长；一般以增生性病变为主；其浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞和单核细胞。


病理学 第二节急性炎症 急性炎症是机体对致炎因子的快速反应，目的是把白细胞和血浆蛋白（例如抗体、补体、纤维素）运送到炎症病灶，杀伤和清除致炎因子。机体在急性炎症过程中，主要发生血管反应和白细胞反应。急性炎症持续时间常常仅几天，一般不超过一个月。


病理学 —、急性炎症过程中的血管反应 在急性炎症过程中，血管发生如下反应：心血流动力学改变，引起血流量增加；＠血管通透性增加，血浆蛋白和白细胞会渗出到血管外组织或体腔内。（一）血流动力学改变急性炎症过程中组织发生损伤后，很快按如下顺序发生血流动力学改变，血管口径和血流量发生发生血流淤滞；较重的刺激可在l5~30分钟内出现血流淤滞；而严重损伤可在几分钟内发生血流淤滞。此外，在炎症病灶的不同部位，血流动力学改变是不同的，例如烧伤病灶的中心已发生了血流淤滞，但病灶周边部血管可能仍处于扩张状态。（二）血管通透性增加血管通透性增加是导致炎症局部液体和蛋白渗出血管的重要原因。在炎症过程中，下列机制可引起血管通透性增加（图4-3)。1内皮细胞收缩内皮细胞在受到组胺、缓激肤、白细胞三烯等炎症介质的刺激后，迅速发生收缩，内皮细胞间出现0.5~1.0µm的缝隙，导致血管通透性增加。该过程待续时间较短，通常发生于毛细血管后小静脉。2内皮细胞损伤烧伤和化脓菌感染等严重损伤刺激可直接损伤内皮细胞，使之坏死及脱落，这种损伤引起的血管通透性增加明显并且发生迅速，可持续数小时到数天，直至损伤血管形成血栓或内皮细胞再生修复为止。另外，白细胞黏附于内皮细胞被激活，释放具有毒性的氧代谢产物和蛋白水解酶，也可造成内皮细胞损伤和脱落。


病理学 —、急性炎症过程中的血管反应 3.内皮细胞穿胞作用增强在靠近内皮细胞连接处的胞质内，存在着由相互连接的痰泡所构成的森泡体，这些娱泡体形成穿胞通道。富含蛋A B白质的液体通过穿胞通道穿越内皮细胞的现象称为穿胞作用(transcytosis)，这是血管通透性增加的另一机制。血管内皮生长因子(VEGF)可引起内皮细胞穿胞通道数量增加及口径增大。4新生毛细血管高通透性在炎症修复过程中，以出芽方式形成新生毛细血管，其内皮细胞连接不健全，加之VE GF等因子的作用，使新生毛细c D血管具有高通透性。图4-3血管通透性增加的机制模式图应当指出，上述引起血管通透性增加的机制A内皮细胞收缩，累及细静脉；B.内皮细胞损伤，累可同时或先后起作用。例如，烧伤可通过内皮细及全部微循环；C.穿胞作用增强，累及细静脉；D.再胞收缩、直接损伤内皮细胞和白细胞介导的内皮生内皮细胞，累及毛细血管细胞损伤等机制，引起液体外渗。


病理学 二、急性炎症过程中的白细胞反应 炎症反应过程中，白细胞参与了一系列复杂的连续过程，主要包括：少白细胞渗出血管并聚集到感染和损伤的部位；＠白细胞激活，发挥吞噬作用和免疫作用；＠白细胞介导的组织损伤作用：白细胞可通过释放蛋白水解酶、化学介质和氧自由基等，引起机体正常组织损伤并可能延长炎症过程。 （一）白细胞渗出 白细胞通过血管壁游出到血管外的过程称为白细胞渗出，其是炎症反应最重要的特征。白细胞渗出过程是复杂的连续过程，包括白细胞边集和滚动、黏附和游出、在组织中游走等阶段，并在趋化因子的作用下到达炎症灶，在局部发挥重要的防御作用（图4-4)。1白细胞边集和滚动在毛细血管后小静脉，随着血流缓慢和液体的渗出，体积较小而移动较滚动化学趋化因子激活整合素稳定黏附游出内皮细胞白细胞／兰冬：唾液酸化Lewis X修饰的糖蛋白整合素（低亲和状态）整合素（高亲和状态） 已勹二＼＇P－选择素E－选择素争氧亭._(ICAM-1) 雇令化学趋化因子多纤维素和纤维细胞因子人、，＇(令?．u年连接蛋白(TNF、IL-1) `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物


病理学 `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物 快的红细胞逐渐把体积较大、移动较慢的白细胞推离血管的中心部（轴流），白细胞到达血管的边缘部，称为白细胞边集(leukocyti c margi na tion)。随后，内皮细胞被细胞因子和其他炎症介质激活并表达黏附分子，白细胞与内皮细胞表面的黏附分子不断地发生结合和分离，白细胞在内皮细胞表面翻滚，称为白细胞滚动(leukocytic rolling)。介导白细胞滚动的黏附分子是选择素(selectin)，其是细胞表面的一种受体。目前，已经发现三种选择素：E选择素，表达千内皮细胞；P选择素，表达于内皮细胞和血小板；L选择素，表达千白细胞。内皮细胞通常不表达或仅表达少量选择素，感染灶或损伤灶释放的细胞因子激活内皮细胞，选择素表达水平增高。因此，白细胞主要结合于炎症病灶处的血管内皮细胞并游出血管。内皮细胞的P选择素和E选择素，通过与白细胞表面糖蛋白的唾液酸化Lew i s X结合，介导中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞在内皮细胞表面的滚动。


病理学 `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物 2.白细胞黏附白细胞紧紧黏附于内皮细胞是白细胞从血管中游出的前提。该过程是由白细胞表面的整合素与内皮细胞表达的配体（免疫球蛋白超家族分子）介导的。整合素分子是由a和B亚单位组成的异二聚体，不仅介导白细胞与内皮细胞的黏附，还介导白细胞与细胞外基质的黏附。正常情况下，白细胞表面的整合素以低亲和力的形式存在，不与其特异的配体结合；在炎症损伤部位，内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等释放的化学趋化因子，激活附着于内皮细胞的白细胞，白细胞表面的整合素发生构象改变，转变为高亲和力的形式。与此同时，内皮细胞被巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)和白细胞介素1(interleukin-1, IL-I)等细胞因子激活，整合素配体表达量增加。白细胞表面的整合素与其配体结合后，白细胞的细胞骨架发生改变，导致其紧密黏附于内皮细胞。


病理学 `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物 3白细胞游出白细胞穿过血管壁进入周围组织的过程，称为白细胞游出(transm i grat i on)，通常发生在毛细血管后小静脉。白细胞游出主要是由炎症病灶产生的化学趋化因子介导的，这些化学趋化因子作用于黏附在血管内皮的白细胞，刺激白细胞以阿米巴运动的方式从内皮细胞连接处逸出。并且，位于白细胞和内皮细胞表面的血小板内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM-1，又称CD31)，通过介导两者的结合而促使白细胞游出血管内皮。穿过内皮细胞的白细胞可分泌胶原酶降解血管基底膜，进入周围组织中。


病理学 `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物 炎症的不同阶段游出的白细胞种类有所不同。在急性炎症的早期(24小时内），中性粒细胞迅速对细胞因子发生反应，并与黏附分子结合，所以最先游出。24~48小时则以单核细胞浸润为主，其原因在千：CD中性粒细胞寿命短，经过24~48小时后，中性粒细胞由于凋亡和坏死而消失，而单核细胞在组织中寿命长；＠中性粒细胞停止游出后，单核细胞可继续游出；＠炎症的不同阶段所激活的化学趋化因子不同，已证实中性粒细胞能释放单核细胞趋化因子，因此中性粒细胞游出后必然引起单核细胞游出。此外，致炎因子的不同，渗出的白细胞也不同，葡萄球菌和链球菌感染以中性粒细胞浸润为主病毒感染以淋巴细胞浸润为主，一些过敏反应中则以嗜酸性粒细胞浸润为主。4.趋化作用白细胞游出血管后，通过趋化作用(chemotaxis)而聚集到炎症病灶。趋化作用是指白细胞沿化学物质浓度梯度向着化学剌激物作定向移动。这些具有吸引白细胞定向移动的化学刺激物称为趋化因子(chemotactic agents)。


病理学 `＂伞丰堵噬微生物夕（细胞外基质）的巨噬细胞微生物 趋化因子可以是外源性的，也可以是内源性的。最常见的外源性趋化因子是细菌产物，特别是含有N－甲酰甲硫氨酸末端的多肤。内源性趋化因子包括补体成分（特别是C5a)、白细胞三烯（主要是LTB4)和细胞因子（特别是IL-8等）。趋化因子具有特异性，有些趋化因子只吸引中性粒细胞，而另一些趋化因子则吸引单核细胞或嗜酸性粒细胞。不同的炎症细胞对趋化因子的反应也不同，粒细胞和单核细胞对趋化因子的反应较明显，而淋巴细胞对趋化因子的反应则较弱。趋化因子是通过与白细胞表面的特异性G蛋白偶联受体相结合而发挥作用的，二者结合后，激活Rac/Rho/cdc42家族的GTP酶和一系列激酶。这些信号导致肌动蛋白聚合并分布在细胞运动的前缘，而肌球蛋白纤维则分布在细胞后缘，白细胞通过延伸丝状伪足而拉动细胞向前运动，引起细胞的移位。


病理学 第四章炎症（二）臼细胞激活 白细胞聚集到组织损伤部位后，通过多种受体来识别感染的微生物和坏死组织，然后被激活，发挥杀伤和清除作用。白细胞通过如下受体来识别感染的微生物，并被激活：心识别微生物产物的受体：白细胞TLRs(toll-like receptors)表达千细胞膜以及胞质的内体小泡，可以识别细胞外和吞入细胞内的微生物产物。＠G蛋白偶联受体：其表达于中性粒细胞和巨噬细胞等多种白细胞，主要识别含有N-甲酰甲硫氨酸的细菌短肤。＠调理素受体：调理素(opsonins)是指一类通过包裹微生物而增强吞噬细胞吞噬功能的血清蛋白质，包括抗体IgG的Fe段、补体C3b和凝集素(lectins)。调理素包裹微生物而提高吞噬作用的过程，称为调理素化(opsonization)。调理素化的微生物与白细胞的询理素受体(Fe受体、C3b受体）结合后，明显提高白细胞的吞噬作用。＠细胞因子受体：感染微生物后，机体产生多种细胞因子，例如干扰素－'Y(IFN－寸。这些细胞因子通过与白细胞表面的受体结合而激活白细胞。


病理学 第四章炎症（二）臼细胞激活 白细胞被激活后，发挥杀伤微生物和清除致炎物质的作用。在该过程中，吞噬作用(p hago cytosi s)和免疫作用发挥了重要功能。1.吞噬作用(phagocytosis)是指白细胞吞噬病原体、组织碎片和异物的过程。具有吞噬作用的细胞主要为中性粒细胞和巨噬细胞。中性粒细胞吞噬能力较强，其胞质颗粒中的髓过氧化物酶(MPO)、溶酶体酶等在杀伤、降解微生物的过程中起了重要作用。炎症灶中的巨噬细胞来自血液的单核细胞和局部的组织细胞，其溶酶体中含有酸性磷酸酶和过氧化物酶。巨噬细胞受到外界刺激被激活后，细胞体积增大，细胞表面皱襞增多，线粒体和溶酶体增多，功能增强。吞噬过程包括识别和附着、吞入、杀伤和降解三个阶段（图4-5)。


病理学 第四章炎症（二）臼细胞激活 1识别和附着2．吞人微生物与吞噬细胞受体结合细胞膜包绕微生物-(3)杀伤和降解(killin g and d egradat ion)：进入吞噬溶酶体的细菌可被依赖氧的机制和不依赖氧的机制杀伤和降解。依赖氧的机制主要是通过活性氧和活性氮杀伤微生物。活性氧由激活的白细胞还原型辅酶II(NADPH)氧化酶产生，后者使NADPH氧化而产生超氧负离子(02一）。大多数超氧负离子经自发性歧化作用转变为过氧化氢(H202), H202进一步被还原成高度活跃的轻自由基。H202不足以杀灭细菌，中性粒细胞胞质内的嗜天青颗粒中含有髓过氧化物酶(MPO),MPO可催化H202和Cl一产生次氯酸(HOCl·）。HOCl·是强氧化剂和杀菌因子。H202-MPO-卤素是中性粒细胞最有效的杀菌系统。活性氮（主要是NO)，也参与微生物杀伤，作用机制与活性氧相似。202+NADPH NADPH氧化酶►20.2-+NADP++W


病理学 第四章炎症（二）臼细胞激活 对微生物的杀伤还可以通过不依赖氧机制：心溶酶体内的细菌通透性增加蛋白(bacterial permeab山Ly-increas ing protein, BPI)，通过激活磷脂酶和降解细胞膜磷脂，使细菌外膜通透性增加；＠溶菌酶通过水解细菌糖肤外衣而杀伤病原微生物；＠嗜酸性粒细胞的主要碱性蛋白(MBP)，对许多寄生虫具有细胞毒性；＠防御素(defensins)存在于白细胞颗粒中，通过对微生物细胞膜的损伤而杀伤病原微生物。 微生物被杀死后，在吞噬溶酶体内被酸性水解酶降解。 2.免疫作用发挥免疫作用的细胞主要为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。抗原进入机体后，巨噬细胞将其吞噬处理，再把抗原呈递给T和B细胞，免疫活化的淋巴细胞分别产生淋巴因子或抗体，发挥杀伤病原微生物的作用。 （三）白细胞介导的组织损伤作用 白细胞在吞噬过程中，不仅可向吞噬溶酶体内释放产物，而且还可将产物（例如溶酶体酶、活性氧自由基）释放到细胞外间质中，损伤正常细胞和组织，加重原始致炎因子的损伤作用。白细胞介导的组织损伤见千多种疾病，例如肾小球肾炎、哮喘、移植排斥反应、肺纤维化等。


病理学 （三）白细胞介导的组织损伤作用 白细胞向细胞外间质释放产物的机制包括：O吞噬溶酶体在完全封闭之前仍与细胞外相通，溶酶体酶可外溢；＠某些不容易被吞噬的物质（如沉积在肾小球基底膜的免疫复合物）可以引发白细胞高度激活，溶酶体酶被释放到细胞外间质中；＠白细胞吞噬了能损伤溶酶体膜的物质（如尿酸盐、二氧化硅），使溶酶体酶释放出来。（四）白细胞功能缺陷任何影响白细胞黏附、化学趋化、吞入、杀伤和降解的先天性或后天性缺陷，均可引起白细胞功能缺陷，导致炎症失控。1黏附缺陷白细胞黏附缺陷(leu kocyte adhesion deficiency, LAD)便是典型的例子。LAD-1型是由于整合素CD18的B2缺陷，导致白细胞黏附、迁移、吞噬和氧化激增反应障碍，引起患者反复细菌感染和创伤愈合不良。LAD-2型是由千岩藻糖代谢障碍使唾液酸化Lew is X缺乏，LAD-2型临床表现较LAD-1型轻，也表现为反复细菌感染。4骨髓臼细胞生成障碍造成白细胞数目下降，主要原因有再生障碍性贫血、肿瘤化疗和肿瘤广泛骨转移等。


病理学 三、炎症介质在炎症过程中的作用 炎症的血管反应和白细胞反应都是通过一系列化学因子的作用实现的。参与和介导炎症反应的第四章炎症化学因子称为化学介质或炎症介质(inflammato1y mediat01)。炎症介质的共同特点如下：心炎症介质可来自血浆和细胞：来自血浆的炎症介质主要在肝脏合成，以前体的形式存在，需经蛋白酶水解才能激活。来自细胞的炎症介质，有些以细胞内颗粒的形式储存于细胞内，在有需要的时候释放到细胞外，有些炎症介质在致炎因子的刺激下即刻合成。产生急性炎症介质的细胞主要是中性粒细胞、单核／巨噬细胞和肥大细胞，间质细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞）和多数上皮细胞也可以产生炎症介质。＠多数炎症介质通过与靶细胞表面的受体结合发挥其生物活性作用，然而某些炎症介质直接有酶活性或者可介导氧化损伤。＠炎症介质作用千靶细胞可进一步引起靶细胞产生次级炎症介质，使初级炎症介质的作用放大或抵消初级炎症介质的作用。一种炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，可对不同的细胞和组织产生不同的作用。＠炎症介质被激活或分泌到细胞外后，半衰期十分短暂，很快被酶降解灭活，或被桔抗分子抑制或清除。


病理学 三、炎症介质在炎症过程中的作用 （一）细胞释放的炎症介质1血管活性胺包括组胺(histamine）和5－轻色胺(serotonin,5-HT)，储存在细胞的分泌颗粒中，在急性炎症反应时最先释放。组胺主要存在千肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，也存在于血小板内。肥大细胞释放组胺称为脱颗粒。可引起肥大细胞脱颗粒的刺激因子包括：引起损伤的冷、热等物理因子；免疫反应，IgE抗体与肥大细胞表面的Fe受体结合；C3a和C5a补体片段，又称过敏毒素(anaphylatoxin)蛋白；白细胞来源的组胺释放蛋白；某些神经肤，如P物质；细胞因子，如IL-1和IL-8。组胺主要通过血管内皮细胞的Hl受体起作用，可使细动脉扩张和细静脉通透性增加。5-HT主要存在于血小板。当血小板与胶原纤维、凝血酶、免疫复合物等接触后，血小板聚集并释放5-HT，引起血管收缩。


病理学 三、炎症介质在炎症过程中的作用 2．花生四烯酸代谢产物包括前列腺素(prostaglandins, PG)、白细胞三烯(leukotriene, LT)和脂质素(li poxins, LX)，参与炎症和凝血反应。花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是二十碳不饱和脂肪酸，来源于饮食或由亚油酸转换产生，存在于细胞膜磷脂分子中，在磷脂酶的作用下释放。AA通过环氧合酶途径产生前列腺素和凝血素，通过脂质氧合酶途径产生白细胞三烯和脂质素（图4-6)。AA通过环氧合酶途径生成的代谢产物包括PGE2、PGD2、PGF2、PGI2和凝血素A2(TXA2)等，分别1其他脂质氧合酶I（受类固醇抑制） 花生四烯酸主 HPETEs


病理学 三／＼勹咕芦？｝芯盂眢/巳巳引起支气管痉挛增加血管通透性[PGD2、PGE2]扩张血管增加血管通透性°图4-6炎症过程中花生四烯酸的代谢第四章炎症 由特异性酶作用千中间产物而产生。由于不同细胞含有不同的酶，所以不同细胞产生的AA代谢产物不同。TXA2主要由含有TXA2合成酶的血小板产生，其主要作用是使血小板聚集和血管收缩。PGI2主要由血管内皮细胞产生，其可抑制血小板聚集和使血管扩张。PG队主要由肥大细胞产生，而产生PG凡和PG片的细胞种类则比较多。PGD2、PG凡和PGF2,，协同作用，可以引起血管扩张并促进水肿发生。PG还可引起发热和疼痛。PG凡使机体对疼痛的刺激更为敏感，并在感染过程中与细胞因子相互作用引起发热。


病理学 三／＼勹咕芦？｝芯盂眢/巳巳引起支气管痉挛增加血管通透性[PGD2、PGE2]扩张血管增加血管通透性°图4-6炎症过程中花生四烯酸的代谢第四章炎症 白细胞三烯是AA通过脂质氧合酶途径产生的，AA首先转化为5－轻基过氧二十碳四烯酸(5HPETE)，然后再转化为白细胞三烯LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4以及5－经基二十碳四烯酸(5-HETE)等。5-HETE是中性粒细胞的趋化因子。LTB4是中性粒细胞的趋化因子和白细胞功能反应（黏附于内皮细胞、产生氧自由基和释放溶酶体酶）的激活因子。LTC4、LTD4、LTE4主要由肥大细胞产生，可引起明显支气管痉挛和静脉血管通透性增加。脂质素也是AA通过脂质氧合酶途径产生的，是白细胞三烯的内源性拈抗剂。主要功能是抑制中性粒细胞的趋化反应及黏附于内皮细胞，与炎症的消散有关。


病理学 三／＼勹咕芦？｝芯盂眢/巳巳引起支气管痉挛增加血管通透性[PGD2、PGE2]扩张血管增加血管通透性°图4-6炎症过程中花生四烯酸的代谢第四章炎症 很多抗炎药物是通过抑制AA的代谢而发挥作用的。非肖体类抗炎药物（例如阿司匹林和时1啋美辛）可抑制环氧合酶活性，抑制PG的产生，用于治疗疼痛和发热。齐留通(zileuton)可抑制脂质氧合酶，抑制白细胞三烯的产生，用千治疗哮喘。糖皮质类固醇可抑制磷脂酶A2、环氧合酶－2(COX-2)、细胞因子（例如IL-I和TNFa)等基因的转录，发挥抗炎作用。3血小板激活因子(platelet activating factor, PAF)PAF是磷脂类炎症介质，具有激活血小板、增加血管通透性以及引起支气管收缩等作用。PAF在极低浓度下可使血管扩张和小静脉通透性增加，比组胺作用强100~10000倍。PAF还可促进白细胞与内皮细胞黏附、白细胞趋化和脱颗粒反应。PAF由嗜碱性粒细胞、血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞和血管内皮细胞产生。人工合成的PAF受体的拈抗剂可抑制炎症反应。


病理学 三／＼勹咕芦？｝芯盂眢/巳巳引起支气管痉挛增加血管通透性[PGD2、PGE2]扩张血管增加血管通透性°图4-6炎症过程中花生四烯酸的代谢第四章炎症 4细胞因子(cytokines)是由多种细胞产生的多肤类物质，主要由激活的淋巴细胞和巨噬细胞产生，参与免疫反应和炎症反应。TNF和IL-1是介导炎症反应的两个重要细胞因子，主要由激活的巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等产生，内毒素、免疫复合物和物理性因子等可以刺激TNF和IL-1的分泌。TNF和IL-I均可促进内皮黏附分子的表达以及其他细胞因子的分泌，促进肝脏合成各种急性期蛋白，促进骨髓向末梢血循环释放中性粒细胞，并可引起患者发热、嗜睡及心率加快等。化学趋化因子(chemokines)是一类具有趋化作用的细胞因子，主要功能是刺激白细胞渗出以及调控白细胞在淋巴结和其他组织中的分布。5活性氧中性粒细胞和巨噬细胞受到微生物、免疫复合物、细胞因子或其他炎症因子刺激后，合成和释放活性氧，杀死和降解吞噬的微生物及坏死细胞。活性氧的少量释放可促进趋化因子、细胞因子、内皮细胞－白细胞间黏附分子的表达，增强和放大炎症反应。但是，活性氧的大量释放可引发组织损伤。


病理学 三／＼勹咕芦？｝芯盂眢/巳巳引起支气管痉挛增加血管通透性[PGD2、PGE2]扩张血管增加血管通透性°图4-6炎症过程中花生四烯酸的代谢第四章炎症 （二）血浆中的炎症介质血浆中存在着三种相互关联的系统，即激肤、补体和凝血系统／纤维蛋白溶解系统，当血管内皮损主要炎症介质的作用小结于表4-2。 四、急性炎症反应的终止 虽然急性炎症是机体的积极防御反应，但由于其可引起组织损伤，所以，机体对急性炎症反应进行严密调控并适时终止。炎症反应的终止机制如下：心由致炎因子刺激而产生的炎症介质，半衰期短并很快降解，在致炎因子被清除后，随着炎症介质的衰减，炎症反应逐渐减弱；＠中性粒细胞在组织中的半衰期短，其在离开血液循环后，千数小时至两天内发生凋亡而死亡；＠炎症反应本身会释放一系列终止信号，例如脂质素、TGF书、IL-10等，主动终止炎症反应。 五、急性炎症的病理学类型 急性炎症受累的器官组织类型、组织反应的轻重程度以及炎症性致病因子等的不同，都会影响急性炎症的形态学表现。在急性炎症过程中，通常渗出性病变表现明显。根据渗出物的主要成分和病变特点急性炎症分为浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎和出血性炎。


病理学 （一）浆液性炎 浆液性炎(serous inflammation)以浆液渗出为其特征，渗出的液体主要来自血浆，也可由浆膜的间皮细胞分泌，含有3%～5％的蛋白质（主要为白蛋白），同时混有少显中性粒细胞和纤维素。浆液性炎常发生千黏膜、浆膜、滑膜、皮肤和疏松结缔组织等。黏膜的浆液性炎又称浆液性卡他性炎，卡他(ca tarrh)是指渗出物沿黏膜表面顺势下流的意思，如感冒初期，抻黏膜排出大噩浆液性分泌物。浆膜的浆液性炎如渗出性结核性胸膜炎，可引起胸腔积液。滑膜的浆液性炎如风湿性关节炎，可引起关节腔积液。皮肤的浆液性渗出物积聚在表皮内和表皮下可形成水疤，例如lI度烧伤引起的皮肤水疤。浆液性渗出物弥漫浸润疏松结缔组织，局部可出现炎性水肿，如脚扭伤引起的局部炎性水肿。浆液性炎一般较轻，易于消退。浆液性渗出物过多也有不利影响，甚至导致严重后果。如喉头浆液性炎造成的喉头水肿可引起窒息。胸膜和心包腔大量浆液渗出可影响心、肺功能。（二）纤维素性炎纤维素性炎(fibrinous inflammation)以纤维蛋白原渗出为主，继而形成纤维蛋白，即纤维素。在HE切片中，纤维素呈红染、相互交织的网状、条状或颗粒状，常混有中性粒细胞和坏死细胞碎片。纤维蛋白原大量渗出，说明血管壁损伤严重，通透性明显增加，多由某些细菌毒素（如白喉杆菌、痢疾杆菌和肺炎球菌的毒素）或各种内源性和外源性毒物（如尿毒症的尿素和采中毒）引起。纤维素牲炎易发生于黏膜、浆膜和肺组织（图4-7)。黏膜发生的纤维素性炎，渗出的纤维素、中性粒细胞和坏死黏膜组织以及病原菌等可在黏膜表面形成一层灰白色膜状物，称为＂伪膜＂，故又称伪膜性炎(pseudomembra nous inflammation)。对于白喉的伪膜性炎，由于咽喉部黏膜与深部组织结合较牢固，故咽喉部的伪膜不易脱落，称为固膜性炎；而气管黏膜与其下组织结合较疏松，故气管的伪膜较易脱落，称为浮膜性炎，可引起窒息。浆膜发生的纤维素性炎（如＂绒毛心”)可机化引发纤维性粘连。肺组织发生的纤维素性炎，例如大叶性肺炎，除了大量纤维蛋白渗出外，还可见大量中性粒细胞渗出。


病理学 （一）浆液性炎  当渗出的纤维素较少时，其可被纤维蛋白a.·••.:护．．，．．于·户．．～．水解酶降僻，或被吞噬细胞搬运清除，或通过 ？～．一··．，一七·汉·.5···二自然管道排出体外，病变组织得以愈复。若渗出的纤维素过多、渗出的中性粒细胞（其含蛋白水解酶）较少、或组织内抗胰蛋白酶（其抑制蛋白水解酶活性）含量过多时，均可导致渗出的纤维素不能被完全溶解吸收，随后发生机化，形成浆膜的纤维性粘连或大叶性肺炎时肺肉质变 （三）化脓性炎...·．．气乌.. 化脓性炎(supp urati ve or purulent inflamma图4-7纤维素性胸膜炎tion)以中性粒细胞渗出，并伴有不同程度的组胸膜脏层表面稷盖大撮纤维素性渗出物织坏死和脓液形成为其特点。化脓性炎多由化脓菌（如葡萄球菌、链球菌、脑膜炎双球菌、大肠杆菌）感染所致，亦可由组织坏死继发感染产生。脓性渗出物称为脓液(pu s)，是一种浑浊的凝乳状液体，呈灰黄色或黄绿色。脓液中的中性粒细胞除极少数仍有吞噬能力外，大多数细胞已发生变性和坏死，这些变性、坏死的中性粒细胞称为脓细胞。脓液中除含有脓细胞外，还含有细菌、坏死组织碎片和少量浆液。由葡萄球菌引起的脓液较为浓稠，由链球菌引起的脓液较为稀沛。依据病因和发生部位不同，把化脓性炎分为表面化脓和积脓、蜂窝织炎和脓肿等类型。1表面化脓和积脓表面化脓是指发生在黏膜和浆膜表面的化脓性炎。黏膜的化脓性炎又称脓性卡他性炎，此时中性粒细胞向黏膜表面渗出，深部组织的中性粒细胞浸润不明显。如化脓性尿道炎和化脓性支气管炎，渗出的脓液可沿尿道、支气管排出体外。当化脓性炎发生千浆膜、胆痰和输卵管时，脓液则在浆膜腔、胆嵌和输卯管腔内积存，称为积脓(empyema)。2蜂窝织炎(p hlegmonou s inflammation)蜂窝织炎是指疏松结缔组织的弥漫性化脓性炎，常发生于皮肤、肌肉和阑尾。蜂窝织炎主要由溶血性链球菌引起，链球菌分泌的透明质酸酶能降解疏松结缔组织中的透明质酸，分泌的链激酶能溶解纤维素，因此，细菌易千通过组织间隙和淋巴管扩散，表现为炎症病变组织内大量中性粒细胞弥漫性浸润，与周围组织界限不清（图4-8)。由千单纯蜂窝织炎一般不发生明显的组织坏死和溶解，痊愈后一般不留痕迹。


病理学 （三）化脓性炎...·．．气乌.. 有吸收脓液，限制炎症扩散的作用。小脓肿可以吸收消散。较大脓肿由千脓液过多，吸收困难，常需要切开排脓或穿刺抽脓。脓腔局部常由肉芽组织修复，最后形成瘢痕。痄是毛痪、皮脂腺及其周围组织的脓肿。痄中心部分液化变软后，脓液便可破出。拥是多个痄的融合，在皮下脂肪和筋膜组织中形成许多相互沟通的脓肿，必须及时切开排脓。（四）出血性炎出血性炎(hemorrhagic i叫ammation)是指炎症病灶的血管损伤严重，渗出物中含有大量红细胞。常见于流行性出血热、钩端螺旋体病和鼠疫等。上述各型炎症可以单独发生，亦可以合并存在，如浆液性纤维素性炎、纤维素性化脓性炎等。另外，在炎症的发展过程中，一种炎症类型可以转变成另一种炎症类型，如浆液性炎可以转变成纤维素性炎或化脓性炎。 六、急性炎症的结局 大多数急性炎症能够痊愈，少数迁延为慢性炎症，极少数可蔓延扩散到全身。


病理学 第四章炎症 （－）痊愈在清除致炎因子后，如果炎性渗出物和坏死组织被溶解吸收，通过周围正常细胞的再生，可以完全恢复原来的组织结构和功能，称为完全愈复；如果组织坏死范围较大，则由肉芽组织增生修复，称为不完全愈复。（二）迁延为慢性炎症在机体抵抗力低下或治疗不彻底的情况下，致炎因子不能在短期内清除，其在机体内持续起作用，不断地损伤组织造成炎症迁延不愈，使急性炎症转变成慢性炎症，病情可时轻时重。（三）蔓延扩散在机体抵抗力低下，或病原微生物毒力强、数量多的情况下，病原微生物可不断繁殖，并沿组织间隙或脉管系统向周围和全身组织器官扩散。1局部蔓延炎症局部的病原微生物可通过组织间隙或自然管道向周围组织和器官扩散荽延，如急性膀胱炎可向上荽延到输尿管和肾盂。炎症局部蔓延可形成糜烂(erosion)、溃疡(ulce1)、痰管(fistula)、窦道(sinus)和空洞(cavity)。2.淋巴道蔓延急性炎症渗出的富含蛋白的炎性水肿液或部分白细胞，可通过淋巴液回流至淋巴结。其中所含的病原微生物也可沿淋巴液扩散，引起淋巴管炎和局部淋巴结炎。例如，足部感染时腹股沟淋巴结可肿大，在足部感染灶和肿大的腹股沟淋巴结之间出现红线，即为淋巴管炎。病原微生物可进一步通过淋巴系统入血，引起血行蔓延。


病理学 第四章炎症  第三节慢性炎症 慢性炎症是指持续数周甚至数年的炎症，其中，连绵不断的炎症反应、组织损伤和修复反应相伴发生。慢性炎症多由急性炎症迁延而来；也可隐匿发生而无急性炎症过程；或者在急性炎症反复发作的间期存在。根据慢性炎症的形态学特点，将其分为两大类：一般慢性炎症（又称非特异性慢性炎）和肉芽肿性炎（又称特异性慢性炎）。慢性炎症发生于如下悄况：心病原微生物很难清除，持续存在。例如结核菌、梅毒螺旋体、某些真菌等病原微生物难以彻底清除，常可激发免疫反应，特别是迟发性过敏反应，有时可表现为特异性肉芽肿性炎。＠长期暴露千内源性或外源性毒性因子，例如长期暴露于二氧化硅引发硅沉着病。＠对自身组织产生免疫反应，如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。,0—、—般慢性炎症的病理变化特点非特异性慢性炎症的主要特点是：心炎症灶内浸润的细胞主要为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞，反映了机体对损伤的持续反应。©组织破坏：主要由炎症细胞的产物引起。＠修复反应：常有较明显的成纤维细胞和血管内皮细胞的增生，以及被覆上皮和腺上皮等实质细胞的增生，以替代和修复损伤的组织。


病理学 第三节慢性炎症 慢性炎症的纤维结缔组织增生常伴有瘢痕形成，可造成管道性脏器的狭窄；在黏膜可形成炎性息肉，例如鼻息肉和子宫颈息肉；在肺或其他脏器可形成炎症假瘤。炎症假瘤本质上是炎症，由肉芽组织、炎细胞、增生的实质细胞和纤维结缔组织构成，为境界清楚的瘤样病变。 （二）主要的漫性炎症细胞 单核巨噬细胞系统的激活是慢性炎症的一个重要特征。单核巨噬细胞系统包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞，后者弥散分布千结缔组织或器官中，例如肝脏的库普弗细胞(Kupffer cell)、脾脏和淋巴结的窦组织细胞、肺泡的巨噬细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。单核细胞在血液中的生命期仅为一天，组织中的巨噬细胞的生命期则为几个月到几年。急性炎症24~48小时后，单核细胞在黏附分子和化学趋化因子的作用下，从血管中渗出并聚集到炎症灶，转化为巨噬细胞。巨噬细胞与单核细胞相比，其体积增大、生命期长、吞噬能力增强。


病理学 （二）主要的漫性炎症细胞 巨噬细胞在宿主防御和炎症反应中有如下功能：心吞噬、清除微生物和坏死组织；＠启动组织修复，参与瘢痕形成和组织纤维化；＠分泌TNF、IL-1、化学趋化因子、二十烧类等炎症介质，巨噬细胞是启动炎症反应、并使炎症蔓延的重要细胞；＠为T细胞呈递抗原物质，并参与T细胞介导的细胞免疫反应，杀伤微生物。淋巴细胞是慢性炎症中浸润的另一种炎症细胞。淋巴细胞在黏附分子和化学趋化因子介导下，从血液中渗出并迁移到炎症病灶处。在组织中，B淋巴细胞接触到抗原后可分化为浆细胞产生抗体，亦可产生针对自身抗原的自身抗体；CD4+T淋巴细胞接触到抗原后可被激活，产生一系列细胞因子，促进炎症反应。另外，巨噬细胞吞噬并处理抗原后，把抗原呈递给T淋巴细胞，并产生IL-12刺激T淋巴细胞；激活的T淋巴细胞产生细胞因子IFN--y，反过来又可激活巨噬细胞。因此，淋巴细胞和巨噬细胞在慢性炎症过程中相互作用，使炎症反应周而复始、连绵不断。肥大细胞在结缔组织中广泛分布，肥大细胞表面存在免疫球蛋白IgE的Fe受体，其在对昆虫叮咬、食物和药物过敏反应以及对寄生虫的炎症反应中起重要作用。


病理学 （二）主要的漫性炎症细胞 嗜酸性粒细胞浸润主要见于寄生虫感染以及lgE介导的炎症反应（尤其是过敏反应）。嗜酸性粒细胞在化学趋化因子eotaxin的作用下，迁移到炎症病灶处。其胞质内嗜酸性颗粒中含有的主要嗜碱性蛋白，是一种阳离子蛋白，对寄生虫有独特的毒性，也能引起哺乳类上皮细胞的坏死。 二、肉芽肿性炎（一）肉芽肿性炎的概念 肉芽肿性炎(granulomatous inflammation)以炎症局部巨噬细胞及其衍生细胞增生形成境界清楚的结节状病灶（即肉芽肿）为特征，是一种特殊类型的慢性炎症。肉芽肿直径一般在0.5-2mm。巨噬细胞衍生的细胞包括上皮样细胞和多核巨细胞。不同致病因子引起的肉芽肿往往形态不同，常可根据肉芽肿形态特点作出病因诊断，例如根据典型的结核结节可诊断结核病。如果肉芽肿形态不典型，确定病因还需要辅以特殊检查，如抗酸染色、细菌培养、血清学检查和聚合酶链反应(PCR)等。


病理学 二、肉芽肿性炎（一）肉芽肿性炎的概念 （二）肉芽肿性炎的常见类型1感染性肉芽肿感染性肉芽肿的常见病因如下：心细菌感染：结核杅菌和麻风杆菌分别引起结核病和麻风。一种革兰阴性杆菌可引起猫抓病。＠螺旋体感染：梅毒螺旋体引起梅毒。＠真菌和寄生虫感染：组织胞浆菌、新型隐球菌和血吸虫感染等。2.异物性肉芽肿手术缝线、石棉甩如滑石粉（可见于静脉吸毒者）、隆乳术的填充物、移植的人工血管等可以引起异物性肉芽肿。3.原因不明的肉芽肿如结节病肉芽肿。（三）肉芽肿的形成条件异物性肉芽肿是由于异物刺激长期存在而形成的慢性炎症。感染性肉芽肿是由于某些病原微生物不易被消化，引起机体细胞免疫反应，巨噬细胞吞噬病原微生物后将抗原呈递给T淋巴细胞，并使其激活产生细胞因子IL-2和IFN-y等。IL-2可进一步激活其他T淋巴细胞，IFN-y可使巨噬细胞转变成上皮样细胞和多核巨细胞。 （四）肉芽肿的组成成分和形态特点


病理学 （四）肉芽肿的组成成分和形态特点 肉芽肿的主要细胞成分是上皮样细胞和多核巨细胞，具有诊断意义。上皮样细胞的胞质丰富，胞质呈淡粉色，略呈颗粒状，胞质界限不清；细胞核呈圆形或长圆形，有时核膜折叠，染色浅淡，核内可有1~2个小核仁。因这种细胞形态与上皮细胞相似，故称上皮样细胞。多核巨细胞的细胞核数目可达几十个，甚至几百个。结核结节中的多核巨细胞又称为朗汉斯巨细胞，由上皮样细胞融合而来，其细胞核排列于细胞周边呈马蹄形或环形，胞浆丰富。多核巨细胞还常见千不易消化的较大异物、组织中的角化上皮和尿酸盐等周围，细胞核杂乱无章地分布千细胞（图4-10)，又称异物多核巨细胞。异物性肉芽肿的中心为异物，周围为数量不等的巨噬细胞、异物巨细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等，形成结节状病灶。不同感染因子引起的感染性肉芽肿形态特点虽然基本相同，但也有不同点，我们这里不逐一介绍。以结核肉芽肿为例，典型的结核肉芽肿中心常为干酪样坏死，周围为放射状排列的上皮样细胞，并可见朗汉斯巨细胞掺杂于其中，再向外为大量淋巴细胞浸润，结节周围还可见纤维结缔组织包绕。


病理学 （田新霞卞修武）第五章免疫性疾病 第一节自身免疫病二、继发性免疫缺陷病一、自身免疫病的发病机制第三节器官和骨髓移植二、自身免疫病的类型一、移植排斥反应机制第二节免疫缺陷病二、实体器官移植排斥反应一、原发性免疫缺陷病三、骨髓移植排斥反应免疫(immunity)是指机体免疫系统识别“自己”和“非己”，对自身成分产生天然免疫耐受，对非已异物产生免疫应答并清除，维持机体生理平衡和稳定的能力。免疫应答过高或过低，均可引起相应的疾病。本章着重介绍几种常见的免疫性疾病。


病理学 第一节自身免疫病 自身免疫病(autoimmune disease)是指由机体自身产生的自身抗体或致敏淋巴细胞，破坏自身组织和细胞，导致组织和器官功能障碍的原发性免疫性疾病。这种免疫损伤有些是抗体介导（自身抗体），有些是自身反应性T细胞介导的细胞毒反应。值得注意的是，自身抗体的存在并不等同千自身免疫病。自身抗体可存在千无自身免疫病的正常人体，特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。此外，受损或抗原性发生变化的组织，如心肌梗死后可激发抗心肌自身抗体的产生，但此抗体无致病作用，是一种继发性自身免疫应答。因此，要确定自身免疫病的存在一般需要根据：心有自身免疫应答的存在；＠排除继发性免疫应答的可能；＠排除其他病因的存在。 —、自身免疫病的发病机制 免疫耐受(immune tolerance)是机体对某种特定的抗原不产生免疫应答，自身耐受(self-tolerance)指机体对自身组织抗原不产生免疫应答。自身免疫耐受性的丧失是自身免疫病发生的根本机制。其1i(j切原因尚未完全阐明，可能与下列因素有关。


病理学 （一）免疫耐受的丧失和隐蔽抗原的暴露 免疫耐受的机制十分复杂，根据T、B细胞的成熟程度，接触自身抗原的量及方式不同，可通过下述不同机制而获得耐受状态：心中枢耐受(cen tral tolerance)：发生在中枢免疫器官，指在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受，又称中枢删除(cen t ral d ele ti o n)。©外周耐受(pe riph eral tol eran ce)：发生在外周淋巴器官，指T、B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。包括T细胞无能、活化诱导的细胞死亡和T细胞外周抑制等。


病理学 下列情况可导致自身免疫耐受的丧失： 1. T淋巴细胞“免疫不应答＇功能丧失抗原特异性T细胞的激活，需同时识别表达于抗原呈递细胞的两类分子，即主要组织相容性复合体(major histocompatib山ty complex, MHC)和协同剌激分子(cos timulatory molec ule)（如B7)。从中枢删除中逃脱的有潜在自身反应能力的T细胞遇到自身抗原后，如果缺乏协同刺激分子，则表现为“免疫不应答”或称无能(anergy)。但是正常的组织细胞在某种情况下产生协同刺激分子（如B7-l和B7-2)，则“免疫不应答＂丧失。感染、组织坏死和局部炎症等，均可激活巨噬细胞产生协同刺激分子。在多发性硬化、类风湿关节炎和银屑病中，可观察到协同刺激分子B7-1的表达升高。


病理学 下列情况可导致自身免疫耐受的丧失： 2.活化诱导的细胞死亡功能丧失正常情况下，T细胞识别自身抗原可能会收到信号，促进其自身凋亡。通过两条途径，其一是活化的T细胞上调Bcl-2家族中促凋亡成员Bim，引发线粒体凋亡途径；另一种是通过Fas-Fas受体系统，诱导自身凋亡。如果T细胞激活时不能诱导细胞凋亡，则自身反应T细胞在外周淋巴组织中持续增殖。在自身免疫性淋巴增生综合征(a utoimmun e lymphoproliferative syndrome, ALPS)存在F心基因突变。3. Tr细胞与Th细胞功能失衡T1细胞和Th细胞对自身反应性B细胞具有重要的调控作用。当T1细胞功能过低或Th细胞功能过强时，则可产生大槛自身抗体。4共同抗原诱发交叉反应与机体某些组织抗原具有相同或相似抗原表位的外来抗原称为共同抗原。由共同抗原刺激机体产生的共同抗体，可与相应组织发生交叉反应，引起免疫损伤。如A组B溶血性链球菌细胞壁的M糖蛋白与人体心肌纤维的肌膜有共同抗原表位，其感染后，机体产生的抗链球菌抗体可与自身心肌纤维发生交叉反应，从而引起炎症反应，导致风湿性心脏病。


病理学 下列情况可导致自身免疫耐受的丧失： 5.隐蔽抗原(sequestered antigen)释放有些器官组织的抗原成分从胚胎期开始就与免疫系统隔离，称为隐蔽抗原。机体对隐蔽抗原无免疫耐受性。一旦因外伤、感染或其他原因使隐蔽抗原释放，则可引起自身免疫反应。例如一侧眼球外伤后，可导致双侧眼球发生交感性眼炎(sympathetic oph th almiti s)。 （二）遗传因素 遗传因素与自身免疫病的易感性密切相关：心一些自身免疫病如系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎等均具有家族史。＠有些自身免疫病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)，特别是HLA-Il类抗原相关。如系统性红斑狼疮与DR2、DR3，类风湿关节炎与DR1、DR4，自身免疫性甲状腺炎与D凡有关。＠自身免疫病相关基因。如人类强直性脊柱炎与HLA脰关系密切。HLA基因在自身免疫中的作用尚未完全清楚，其机制可能是HLA-Il类基因影响自身抗原向T细胞的提呈过程。此外，HLA以外的基因也与自身免疫病的易感性有关，机制尚不清楚。


病理学 （三）感染、组织损伤和其他因素 细菌、支原体和病毒等各种微生物的感染，可通过下列方式导致自身免疫病的发生：心微生物引起机体自身抗原表位发生改变，或微生物抗原与机体组织抗原结合形成复合抗原，回避了Th细胞的耐受；＠某些病毒（如EB病毒）或细菌产物非特异性激活多克隆B细胞，产生自身抗体；＠导致T1细胞功能丧失；＠存在自身抗原。紫外线、吸烟、局部组织损伤可致自身抗原的改变和释放诱发自身免疫反应；自身免疫病多见于女性，提示女性激素可能对某些自身免疫病有促进发生的作用。 二、自身免疫病的类型 自身免疫病可分为器官或细胞特异性和系统性（表5-1)两种类型。前者的病理损害和功能障碍仅限千抗体或致敏淋巴细胞针对的某一器官或某一类细胞；后者的自身抗原为多器官组织的共有成分，例如细胞核、线粒体等，故能引起多器官组织的损害，因其病变主要出现在多种器官的结缔组织或血管内，又称之为胶原病或结缔组织病。本节简述几种常见的系统性自身免疫病，其他请参见有关章节相应内容。0.


病理学 第五章免疫性疾病 单器官／细胞受累多器官／系统性受累｀慢性淋巴细胞性甲状腺炎系统性红斑狼疮自身免疫性溶血性贫血类风湿关节炎恶性贫血伴自身免疫性萎缩性胃炎口限干燥综合征自身免疫性脑脊髓炎炎性肌病自身免疫性睾丸炎系统性硬化肺出血肾炎综合征结节性多动脉炎自身免疫性血小板减少症lgG4相关性疾病胰岛素依赖型糖尿病重症肌无力格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿）（Graves disease)原发性胆汁性肝硬化自身免疫性肝炎溃疡性结肠炎膜性肾小球肾炎系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种常见的全身性自身免疫病，由抗核抗体为主的多种自身抗体引起。多见于年轻女性，男女之比约为I:IO。临床表现复杂多样，发热及皮肤、肾、关节、心、肝及浆膜等损害为主要表现，病程迁延反复，预后不良。


病理学 第五章免疫性疾病 病因与发病机制发病机制不明。免疫耐受的破坏，导致大量自身抗体产生是本病发生的根本原因。其中，抗核抗体是最主要的自身抗体，可分为四类：O抗DNA抗体；＠抗组蛋白抗体；＠抗RNA非组蛋白抗体；＠抗核仁抗原抗体。患者血清中抗核抗体的类型以抗双链DNA和抗核糖核蛋白(S mith抗原）抗体具有相对特异性。此外，许多患者血清中还存在抗血细胞（包括红细胞、血小板和淋巴细胞）的自身抗体。1遗传因素体现在：心在单卵双生双胞胎中的一致性较高(25%），双卵双生子中一致性为1%-3%;®SLE患者家族成员中发病的风险明显增加；＠北美白人SLE发生与HLA-DR2、D凡有关。这可能与位千HLA-D区的免疫应答基因(Ir)对抗原（包括自身抗原）所激发的免疫应答的程度有调节作用有关；＠IO％的患者表现为补体成分的遗传缺陷。补体成分的缺乏可能导致循环中的免疫复合物不能清除，并在组织内沉积，引起组织损伤。


病理学 第五章免疫性疾病 2免疫因素导致免疫功能紊乱的原因是多方面的，包括遗传因素和环境因素的作用。患者体内的多种自身抗体形成，提示B细胞功能亢进是本病的发病基础。理论上，B细胞克隆本身的缺陷、Th细胞的过度刺激或Tr细胞功能过低皆可导致B细胞功能亢进。3.其他因素非遗传因素在启动自身免疫应答中起着一定的作用。包括：心药物，使用盐酸阱屈唉(hy山alazine)和普鲁卡因胺超过6个月的患者大部分可出现抗核抗体，15%-20％的患者可出现SLE样反应；＠性激素对本病发生具有重要影响，其中雄激素似有保护作用，而雌激素则有促进作用，故临床以女性患者多见；＠紫外线，可通过损伤DNA启动免疫应答，致DNA－抗DNA免疫复合物形成。


病理学 第五章免疫性疾病 组织损伤机制SLE的组织损伤与自身抗体的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物所介导(Ill型超敏反应），其中主要为DNA－抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变；其次为特异性抗红细胞、粒细胞、血小板自身抗体，经lI型超敏反应导致相应血细胞的损伤和溶解，引起全血细胞减少。抗核抗体并无细胞毒性，但能攻击变性或胞膜受损的细胞，一旦它与细胞核接触，即可导致细胞核肿胀，呈均质一片，并被挤出胞体，形成狼疮小体（苏木素小体），为诊断SLE的特征性依据。狼疮小体对中性粒细胞和巨噬细胞有趋化作用，在补体存在时可促进细胞的吞噬作用。吞噬了狼疮小体的细胞称狼疮细胞。病理变化病变多样，急性坏死性小动脉炎、细动脉炎是基本病变。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁纤维化伴管腔狭窄，血管周围淋巴细胞浸润伴水肿及基质增加。在SLE的病变中，除狼疮细胞外，其他改变都不具有特异性。


病理学 第五章免疫性疾病 1皮肤约80％的SLE患者有不同程度的皮肤损害，50％可表现为面部蝶形红斑，类似表现亦可见千躯干和四肢。镜下，表皮常见萎缩、角化过度、毛痰角质栓形成、基底细胞液化等病变，表皮和真皮交界处水肿，基底膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死，血管周围常有淋巴细胞浸润。免疫荧光显示真皮与表皮交界处有lgG、lgM及补体C3的沉积，形成颗粒或团块状的荧光带，即“狼疮带”，对本病有诊断意义。2肾50％以上的SLE患者出现以狼疮性肾炎为主要表现的肾损害。原发性肾小球肾炎的各种组织学类型在狼疮性肾炎时均可出现，以系膜增生性(l0%～15%）、局灶性(10%-15%）、膜性(10%-20%）和弥漫增生性(40%-50%）常见，晚期可发展为硬化性肾小球肾炎。其中弥漫增生性狼疮性肾炎中内皮下大批免疫复合物的沉积，是SLE急性期的特征性病变（图5-1)。苏木素小体的出现有明确的诊断意义。肾衰竭是SLE患者的主要死亡原因。


病理学 第五章免疫性疾病 3.心约半数病例有心脏受累，以心瓣膜非细菌性犹赘性心内膜炎(nonbacterial verrucous endocmd山s)最为典型，赘生物体积较小，沉积在心瓣膜表面，常累及二尖瓣或三尖瓣。4关节约95％的患者有不同程度的关节受累，表现为滑膜充血水肿，单核细胞、淋巴细胞浸润，滑膜细胞下结缔组织内可见灶性纤维素样坏死。


病理学 5脾常表现为体积增大，滤泡增生。 中央动脉增厚及血管周围纤维化，出现所谓图5-1狼疮性肾炎(PAS染色）洋葱皮样改变。肾小球呈现典型的“白金耳样”，反映出内皮细胞下此外，可出现肺纤维化和肝汇管区非特广泛的免疫复合物沉积异性炎症。（二）类风湿关节炎类风湿关节炎(rhe umatoid arthrit is, RA)是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫病。由于炎症的加剧和缓解反复交替进行，引起关节软骨和关节袋的破坏，最终致关节强直畸形。本病发病年龄多在25~55岁，也可见于儿童。女性发病率比男性高3~5倍。绝大多数患者血浆中有类风湿因子(rheumatoid factor, RF)及其免疫复合物存在。病因和发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素及感染因素有关。研究表明，滑膜中浸润的淋巴细胞大部分是活化的C D4. Th细胞，C D4. Th细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，激活其他免疫细胞和巨噬细胞分泌炎症介质、组织降解因子。其中，IL-1和TGF书可引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶，导致滑膜和关节软骨破坏。细胞免疫在类风湿关节炎发病中发挥主要作用，但体液免疫也参与本病的发生。近80％患者存在IgG分子Fe片段的自身抗体，即类风湿因子，其可存在千血清或滑膜液中。血清中RF主要是lgM,亦有IgG、lgA和lgE等。RF的出现及滴度高低与疾病的严重程度一致，是临床诊断及预后判断的重要指标。血液循环中RF的致病意义尚不确定，但存在千关节的RF被认为是导致炎症反应的原因。滑膜液中lgG型RF可形成免疫复合物(lgG-抗lgG)，固定并激活补体，吸引中性粒细胞和单核细胞游出，通过皿型超敏反应引起组织损伤。导致T细胞激活或RF形成的原因尚不清楚，推测可能与EB病毒、支原体、小DNA病寄和分枝杆菌等感染有关。


病理学 5脾常表现为体积增大，滤泡增生。  第五章免疫性疾病病理变化 1.关节病变手足小关节为最常见部位，肘、腕、膝、踝、骸及脊椎等也可被累及。多为多发性及对称性。受累关节主要表现为慢性滑膜炎：CD滑膜细胞肥大增生，呈多层，可形成绒毛状突起；＠滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，可见淋巴滤泡形成；＠大量新生血管形成；＠高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管躲(pannus)。随着血管熙逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨，关节软骨严重破坏，最终血管贱充满关节腔，发生纤维化和钙化，引起永久性关节强直。2关节以外的病变全身多种器官组织可被累及。类风湿小结(rheumato id nod ule)对本病具有一定特征性，1/4患者可出现千皮下，也可见千肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜。镜下，小结中央为大片纤维素样坏死，周削有呈棚栏状或放射状排列的上皮样细胞，外围为肉芽组织。可见急性坏死性动脉炎。病变累及浆膜可致纤维素性胸膜炎或心包炎。


病理学 （三）口眼干燥综合征 口眼干燥综合征(Sjogren syndrome)是指由于唾液腺、泪腺受免疫损伤，而引起临床以眼干、口干表现为特征的自身免疫病。本病可单独存在，也可与其他自身免疫病同时存在，前者称为原发性，后者称为继发性，最常见的是与类风湿关节炎、SLE同时存在。病因和发病机制发病机制不明。研究提示，口眼干燥综合征是以腺管上皮为靶器官的自身免疫病。患者体内存在抗核抗体、RF和高丫－球蛋白血症，表明B细胞功能过度，其原因可能是Th细胞的作用。发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体一~抗SS-A和抗SS-B(anti Sjogren syndrome B antibody)，对本病的诊断有参考价值。原发性患者HLA-D凡出现频率增加，而伴有类风湿关节炎的患者与HLA-D凡相关，提示原发性和继发性口眼干燥综合征发病机制不同。


病理学 （三）口眼干燥综合征 病理变化病变主要累及唾液腺和泪腺，其他包括呼吸道、胃肠道和阴道的腺体也可受累。受累腺体主要表现为大鼠淋巴细胞和浆细胞浸润，并形成淋巴滤泡，同时伴腺泡结构破坏c导管细胞增生，形成实性细胞团块即上皮肌上皮岛(epi-myoep ithelial island)。泪腺结构破坏导致角膜上皮干燥、炎症及溃疡形成（干燥性角膜结膜炎）。唾液腺的破坏引起口腔黏膜干裂及溃疡形成。呼吸道受累导致相应的鼻炎、喉炎、支气管炎和肺炎。近25％患者，尤其是抗SS-A抗体(an t i Sjogren syndrome A a ntibod y)阳性的患者，可累及中枢神经系统、皮肤、肾和肌肉。肾脏病变主要表现为间质性肾炎伴肾小管运输障碍，与SLE不同，极少发生肾小球肾炎。（四）炎性肌病炎性肌病(inflammatory myopathies)不常见，依据临床特点形态学和免疫特点分为三种：皮肌炎、多发性肌炎及包涵体肌炎。三种类型可单独发生，也可与其他类型的自身免疫病伴发。


病理学 （三）口眼干燥综合征 1.皮肌炎病变累及皮肤及肌肉，皮肤出现典型红疹及对称性缓慢进行性肌无力。最初累及近端肌肉，远端肌肉受累及运动障碍发生较晚。1/3的患者由于口咽及食管肌肉受累造成吞咽困难。部分患者可以出现肌肉以外的表现，包括间质性肺病、血管炎和心肌炎。皮肌炎有较高内脏恶性肿瘤的发病率。病理变化小血管周围及肌周围结缔组织有炎细胞浸润，肌束的周边有少量萎缩的肌纤维，可有肌纤维坏死及再生。肌束周边肌萎缩为本病的典型表现，即使炎症轻微或没有炎细胞浸润，肌束周边肌萎缩的存在仍可以诊断本病。肌束周边的肌萎缩可能与血管内皮损伤及纤维化的肌肉内血管减少有关。2多发性肌炎是以肌肉损伤和炎症反应为特征的自身免疫病。病变与皮肌炎相似但缺乏皮肤损害。主要表现为肌肉无力，常为双侧对称性，起始于躯干、颈部和四肢的肌肉。主要组织学表现为淋巴细胞浸润及肌纤维的变性和再生。本病可能是由细胞毒性T淋巴细胞介导。大多数患者有抗核抗体存在，其中抗t-RNA合成酶的Jo-1抗体具有特异性。


病理学 （三）口眼干燥综合征 3.包涵体肌炎近年来发现的一种炎性肌病。发病隐匿，患者多在60岁以上。开始时累及远端肌肉，特别是膝部伸肌及腕和手指的屈肌。肌肉无力可以是不对称的。病理变化特点为围绕血管周围的炎细胞浸润，肌细胞内有空泡，周围有嗜碱性颗粒。另外，空泡状的肌纤维含有淀粉样沉积物，刚果红染色阳性。电镜下，胞质及核内有丝管状包涵体。 （五）系统性硬化 系统性硬化(systemic sclerosis)以全身多个器官间质纤维化和炎症性改变为特征，主要累及皮肤，胃肠道、肾脏、心脏、肌肉及肺也常常受累。本病可发生千任何年龄，但以30~50岁多见，男女之比为1:3。临床上分为两类：心弥漫性：特点是在发病时皮肤广泛受累伴快速进展及早期内脏受累。＠局限性：相对局限的皮肤受累，如手指、前臂、面部及其他部位，内脏受累较晚，预后相对较好。


病理学 （五）系统性硬化 病因和发病机制病因不明。纤维化是本病的特征性病变，其启动可能与免疫系统激活、血管损伤及成纤维细胞活化有关。但三者之间的关系及相互作用机制尚不清楚。研究提示其过程可能是：识别某一与本病相关的CD4+T细胞在皮肤内积聚并释放细胞因子，激活肥大细胞和巨噬细胞释放能激活成纤维细胞的细胞因子和生长因子，如IL-1, PDGF和FGF等，最终导致纤维化。高丙种球蛋白血症和抗核抗体的出现提示存在B细胞活化过度。两种自身抗体对本病具有相对特异性：心抗DNA拓扑异构酶－1(DNA topoisomerase I)抗体(Scl-70):70%-75％弥漫性系统性硬化患者此抗体呈阳性，而其他胶原病患者此抗体阳性率低于1%。＠抗着丝点抗体：60%-80％局限性系统性硬化患者此抗体阳性。系统性硬化早期即可出现微血管病变。系统性硬化患者指小动脉出现纤维化，可能由于血管内皮损伤的反复发生伴血小板凝集导致血小板源性生长因子的释放（如PDGF、TGF-13)而引起。其结果可造成管腔狭窄，从而导致组织缺氧而引起纤维化。


病理学 病理变化 1皮肤病变由指端开始，呈向心性发展，累及前臂肩颈及面部皮肤。镜下，早期仅表现为真皮水肿，血管周围CD4+T细胞浸润。随着病变进展，真皮胶原纤维明显增加，表皮萎缩变平，皮肤附属器萎缩消失，真皮内小血管壁增厚、玻璃样变（图5-2)。可出现局灶性或弥漫性皮下组织钙化，尤其是局限性系统性硬化患者更易发生钙化(calc ification)，并可出现雷诺现象(Ray naud phenomenon)、食管蠕动障碍(eso phageal dysmotility)手指硬化(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia)，即CREST综合征。晚期患者手指细呈爪状，关节活动受限，可发生指端坏死甚至脱落，面部无表情呈假面具状。 2消化道约80％患者消化道受累，主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化，伴血管周厮淋巴细胞浸润，小血管壁进行性增厚。 3.肾叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜黏液样变性伴内皮细胞增生，随后管壁纤维化，管腔狭窄，部分病例伴有细动脉纤维素样坏死。约so％患者死于肾衰竭。


病理学 2消化道约80％患者消化道受累，主要表现为管壁进行性萎缩和纤维化，伴血管周厮淋巴细胞浸润，小血管壁进行性增厚。 4肺可出现弥漫性间质纤绯化，肺泡扩张、肺泡隔断裂，形成袭样空腔，本病是造成蜂窝肺的重要原因之一。图5-2系统性硬化的皮肤(HE染色）此外，关节和骨骼肌也可受累，关节周围真皮内广泛地胶原化，皮肤附件明显减少，表皮萎缩变沛结缔组织硬化和肌肉萎缩。 第二节免疫缺陷病 免疫缺陷病(immun e deficiency di seases)是一组因免疫系统发育不全或遭受损害引起免疫功能缺陷而导致的疾病。可分为：心原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生千婴幼儿；＠继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生于任何年龄，多因严重感染（尤其是直接侵犯免疫系统的感染）、恶性肿瘤、糖尿病等代谢性疾病、营养不良、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。


病理学 第二节免疫缺陷病 免疫缺陷病的临床表现因其免疫缺陷性质不同而异。体液免疫缺陷患者产生抗体的能力低下，故临床表现为反复发生的细菌感染。患者淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞。患者．血清免疫球蛋白定噩测定有助于这类疾病的诊断。细胞免疫缺陷患者则更容易发生病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杅菌等）及某些原虫的感染。患者淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性超敏反应微弱或缺如。免疫缺陷患者除表现难以控制的机会性感染(opportunistic infection)外，自身免疫病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。 —、原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病少见，临床表现出反复感染，严重威胁生命。按免疫缺陷性质的不同，可分为体液免疫缺陷为主、细胞免疫缺陷为主以及两者兼有的联合性免疫缺陷三大类。此外，补体缺陷、吞噬细胞功能缺陷等非特异性免疫缺陷也属千此类疾病（表5-2)。


病理学 —、原发性免疫缺陷病 体液免疫缺陷联合性免疫缺陷原发性丙种球蛋白缺乏症重症联合性免疫缺陷病孤立性lgA缺乏症Wiskott-Aldrich综合征普通变异型免疫缺陷病毛细血管扩张性共济失调症细胞免疫缺陷腺苦酸脱氢酶缺乏症DiGe o rge综合征吞噬细胞功能障碍继发性免疫缺陷病更为常见。感染（风疹、麻疹、巨细胞病毒感染、结核病等）、恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等）、自身免疫病(SLE、类风湿关节炎等）、免疫球蛋白丧失（肾病综合征）、免疫球蛋白合成不足（营养缺乏）、淋巴细胞丧失（药物、系统感染等）和免疫抑制剂治疗等多种疾病均可伴发继发性免疫缺陷病。继发性免疫缺陷病可因机会性感染导致严重后果，因此及时诊断和治疗十分重要。本节仅介绍发病率日增且死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征(acqui red immunodeficiency syn小ome,AIDS)，即艾滋病。


病理学 —、原发性免疫缺陷病 获得性免疫缺陷综合征由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficien cy virus, HIV)感染引起，其特征为严重免疫抑制，导致机会性感染、继发性肿瘤及神经系统症状。临床表现为发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大及神经系统症状。本病1981年由美国疾病控制中心首先报道，目前已遍布全球。截至2013年底，全球现存活HIV感染者／艾滋病患者3500多万人，平均每天新增6000人感染。艾滋病在我国的传播分为三个阶段：第一阶段为传入期，即1985-1989年，以国外传入为主；第二阶段为播散期，自1989年后，国内感染者急剧上升；第三阶段为流行期，即HIV已在普通人群中存在。


病理学 —、原发性免疫缺陷病 病因和发病机制1病因本病由HIV感染所引起。HIV属反转录病毒科，为单链RNA病毒。已知HIV分为HIV-I和HIV-2两个亚型。世界各地的AIDS主要由HIV-I所引起，HIV-2在西非地区呈地方性流行。至今为止，我国巳有两个病毒类型(HIV-1和HIV-2)及其8种亚型存在。HIV-1病毒结构已清楚，为圆形或椭圆形，病毒核心由两条RNA链（病毒基因组）、反转录酶和核心蛋白p17及p24构成，并由来自宿主细胞的脂质膜包被，膜上嵌有由病毒编码的糖蛋白即外膜蛋白gp l20和跨膜蛋白gp41（图5-3)，在感染宿主细胞过程中发挥重要作用。HIV-1基因组包括9个基因，其中部分基因在编码核心蛋白、反转录酶和嵌于膜上的糖蛋白以及调控病毒复制功能方面发挥作用，但尚有部分基因功能不清楚。现发现一些人通过血液途径感染了缺乏调控病毒复制基因（如nef基因）的HIV，并未发展为AIDS，提示可将病毒调控蛋白（如nef基因编码的蛋白）作为抗AIDS药物的靶点，或采用缺乏关键调控蛋白的HIV突变体作为疫苗。


病理学 整合酶脂质膜蛋白酶 患者和无症状病毒携带者是本病的传染源。HIV主要存在千宿主血液、精液、子宫、阴道分泌物和乳汁中。其他体液如唾液、尿液或眼泪中偶尔可分离出病毒，但迄今为止尚无证据表明能够传播本病。AIDS的传播途径包括：心性接触传播：异性性接触、同性性接触和双性性接触是AIDS传播的最常见方式，全球的HIV感染大约75％是通过性接触传播的。同性恋或双性恋男性曾是高危人群，占报道病例的60％以上。但目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。＠血道传播：包括使用被病毒污染的针头作静脉注射、含有病毒血液和血制品的应用。＠母－婴传播：母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、黏膜接触等方式感染婴儿。＠医务人员职业性传播，少见。


病理学 2.发病机制其发病机制包括以下两个方面： (1)HIV感染CD4+T细胞：CD4分子是HIV的主要受体。当HIV进入人体后，嵌于病毒包膜上的gp l20与CD4+T细胞膜上CD4受体结合，同时，HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCRS作为共受体进行识别，即HIV必须同时与CD4受体和共受体结合后才能进入细胞内。CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需，而CCRS则促进HIV进入巨噬细胞。进入细胞后，病毒RNA链经反转录酶的作用合成反义链DNA，被运送至细胞核，经多聚酶作用复制为双股DNA，在整合酶作用下，与宿主基因组整合。整合后的环状病毒DNA称前病毒(prov irus)，此时病毒处于潜伏状态。经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如TNF、IL-6等）开始不断复制，在细胞内装配成新病毒并以芽生方式释放入血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞。病毒复制的同时可直接导致受感染CD4+T细胞破坏、溶解。因CD4+T细胞在免疫应答中起核心作用，故CD4.T细胞的消减可导致：心淋巴因子产生减少；@CD8+T细胞的细胞毒活性下降；＠巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱；@NK细胞功能降低；＠B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症；＠作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化。


病理学 2.发病机制其发病机制包括以下两个方面： 总之，CD4+T细胞在HIV直接和间接作用下，大量破坏、功能受损，导致细胞免疫缺陷。由千其他第五章免疫性疾病免疫细胞均不同程度受损，因而促进并发各种严重的机会性感染和肿瘤。(2)HIV感染组织中单核巨噬细胞：存在千脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10%~50％被感染，其感染过程与CD4+T细胞存在不同之处，具体表现在：心因巨噬细胞表达低水平CD4，故HIV一方面通过gpl20与CD4结合的方式感染巨噬细胞；另一方面通过细胞的吞噬作用进入细胞，或经Fe受体介导的胞饮作用，使由抗体包被的HIV进入细胞。＠病毒可在巨噬细胞内大量复制，但通常储存于胞质内，不像CD4+T细胞在胞膜上大量出芽。单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反成为HIV的储存场所，在病毒扩散中起重要作用。其可携带病毒通过血－脑屏障，引起中枢神经系统感染。研究表明，淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞也可受到HIV的感染，并成为HIV的＂储备池”。其树突可表达lgG的Fe受体，从而与由IgG型抗体包被的HIV结合，使病毒进入细胞内（图5-4)。


病理学 2.发病机制其发病机制包括以下两个方面： 综上所述，HIV的感染，导致机体严重免疫缺陷，构成了AIDS发病的中心环节。病理变化1淋巴组织的变化早期，淋巴结肿大。镜下，淋巴沾泡明显增生，髓质内较多浆细胞。电镜下或通过原位杂交法检测，可见HIV颗粒位于生发中心内，主要集中千滤泡树突状细胞，也可出现于巨噬细胞及CD4+T细胞内。随着病变的发展，滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被分割。副皮质区CD4+T细胞进行性减少，代之以浆细胞浸润。晚期的淋巴结病变，往往在尸检时才能看到。淋巴结呈现一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅残留少许巨噬细胞和浆细胞。有时特殊染滤泡树突状细胞抗原刺激(HIV储备池）细胞因子刺激病毒大盘复制及CD4+T细胞溶解病毒大蜇复制(HIV储备池） CD4+T细胞严重消减运送至脑机会性感染和肿瘤`五二急性感染染感归＼玉5前临床潜伏期亟监i感染临床症状 色可见大量分枝杆菌、真菌等病原微生物，却很少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变。


病理学 脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。 2继发性感染多发机会性感染是本病的另一特点。其感染范围广泛，可累及各器官，以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见。由于严重的免疫缺陷，感染所致的炎症反应往往轻而不典型。如肺部结核菌感染，很少形成典型的肉芽肿性病变，而病灶中的结核杆菌却甚多。70%-80％的患者可经历一次或多次肺抱子虫感染，在艾滋病因机会感染而死亡的病例中，约一半死于肺袍子虫感染，因而对诊断本病有一定参考价值。约70％的病例有中枢神经系统受累，其中继发性机会感染有弓形虫或新型隐球菌感染所致的脑炎或脑膜炎；巨细胞病毒和乳头状瘤空泡病毒感染所致的进行性多灶性白质脑病等。由HIV直接引起的疾病有脑膜炎、亚急性脑病及痴呆等，提示，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。3恶性肿瘤约30％的患者可发生Kapos]肉瘤。其他常见的伴发肿瘤为淋巴瘤。


病理学 脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。 临床病理联系本病潜伏期较长，一般认为可经数月至10年或更长时间才发展为AIDS。根据世界卫生组织和美国疾病控制中心修订的HIV感染的临床分类，可将其分为三大类：心A类，包括急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征；®B类，包括免疫功能低下时出现的AIDS相关综合征、继发细菌感染、病毒感染和发生淋巴瘤等；＠C类，患者巳有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现。


病理学 脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。 AIDS按病程可分为三个阶段：心早期或称急性期：感染HIV3~6周后，可表现出咽痛、发热、肌肉酸痛等非特异性症状。病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2～3周后这些症状可自行缓解。＠中期或称慢性期：机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡的阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进入末期。此期病毒复制持续处于低水平，临床可无明显症状或出现明显的全身淋巴结肿大，常伴发热、乏力、皮疹等。＠后期或称危险期：机体免疫功能全面崩溃，临床表现为持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会性感染及恶性肿瘤，血液检测淋巴细胞明显减少，尤以CD4+T细胞减少为著，细胞免疫反应丧失殆尽（图5-5)。


病理学 本病预后差，大力开展预防，对防止AIDS流行至关重要。时相1急性期If慢性期!危险期11100急性HIV感染综合征1000－病毒广泛播散800700600500400300200100临床潜伏期谈垂导104泗溶第五章免疫性疾病第三节器官和骨髓移植 机体的某种细胞、组织或器官因某些病变或疾病的损伤而导致不可复性结构及功能损害时，采用相应健康细胞、组织或器官植入机体的过程称之为细胞、组织或器官移植，统称移植(transplantation),是临床重要的疾病治疗手段之一。根据供体的来源可将移植分为：心自体移植(autoplastic transplan talion)；＠同种异体移植(allotran splantation)；＠异种移植(heterotra n splan tation)。根据免疫活性细胞对靶抗原的攻击方式，移植免疫反应可分为两种：O宿主抗移植物反应(hostversus graft reaction, HVGR)，即移植排斥反应(transplant reject ion);(2)移植物抗宿主反应(graft versu shost reaction, GVHR)。


病理学 —、移植排斥反应机制 在同种异体细胞、组织和器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生移植排斥反应，是一个十分复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，但皆针对移植物中的人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)。供者与受者HLA的差异程度决定了排斥反应的轻重。移植排斥的机制尚未完全清楚，主要理论有：同种异体移植物排斥反应的方式与受体(recipient)或宿主的免疫反应状况、移植物的性质密切相关。在免疫功能正常的个体，接受异体移植物后，如果不经任何免疫抑制处理，将立即发生宿主免疫系统对移植物的排斥反应，即宿主抗移植物反应，导致移植物被排斥。细胞介导的免疫应答（即细胞免疫）和抗体介导的免疫应答（即体液免疫）均参与此过程。


病理学 —、移植排斥反应机制 1. T细胞介导的排斥反应T细胞介导的迟发型超敏反应与细胞毒作用对移植物的排斥发挥重要作用。移植物中供体的淋巴细胞（过路细胞）、树突状细胞等具有丰富的HLA-1、lI，是主要的致敏原。它们一旦被宿主的淋巴细胞识别，即可使CD8+T细胞分化为成熟的CD8十细胞毒性T细胞，溶解破坏移植物。同时，使CD4+T细胞活化，启动经典的迟发型超敏反应。此外，伴随迟发型超敏反应的微血管损害、组织缺血及巨噬细胞介导的破坏作用，也在移植物损毁中发挥重要作用。2抗体介导的排斥反应虽然T细胞在移植排斥反应中起主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其表现形式有两种：心超急性排斥反应(hyperacute reje c t i on)，发生在移植前机体巳有循环HLA抗体的受者。该抗体可来自过去的多次妊娠、接受输血或感染过某些表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。在这种情况下，移植后可立即发生排斥反应，这是由于循环抗体固定千移植物的血管内皮并激活补体，引起血管内皮受损，导致血管壁炎症、血栓形成和组织坏死。＠在原来并未致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体的产生，造成移植物损害。


病理学 —、移植排斥反应机制 此外，在机体的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺移植）的清况下，宿主无力排斥植入的组织器官，而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所活化，从而产生针对宿主组织细胞的免疫应答，最终导致宿主全身性的组织损伤，此即移植物抗宿主病(graf t versus host disease, GVHD)。