内科学 ｛造血干细胞移植的分类］ 按HC取自健康供体还是病人本身，HSCT被分为异体HSCT和自体HSCT(auto-HSCT）。异体HSCT又分为异基因移植（allo-HSCT）和同基因移植。后者指遗传基因完全相同的同卵孪生者间的移植，供受者间不存在移植物被排斥和移植物抗宿主病（graft-ve rsu s-host disease, GVHD）等免疫学问题，此种移植概率不足1%。按HSC取自骨髓、外周血或脐带血，又可区分为骨髓移植（bone manow transplantation, BMT）、外周血干细胞移植（peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT）和脐血移植(cord blood transplar归tion, CBT）。按供受者有无血缘关系而分为血缘移植（related transplantation）和元血缘移植（unrelated donor transplantation, UDT）。按人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）配型相合的程度，分为HLA相合、部分相合和单倍型相合（haploidentical）移植。 ｛人自细胞抗原（HLA）配型｝ HLA基因复合体，又称主要组织相容性复合体，定位于人6号染色体短臂（6p21），在基因数量和结构上具有高度多样性。与HSCT密切相关的是HLA-1类抗原HLA-A、B, C和HLA-Il类抗原DR、DQ、DP。如HLA不合，GVHD和宿主抗移植物反应（host versus graft reaction, HVGR）风险显著增加。遗传过程中，HLA单倍型作为一个遗传单位直接传给子代，因此，同胞间HLA相合概率为25%。过去HLA分型用血清学方法，现多采用DNA基因学分型。无血缘关系间的配型，必须用高分辨分子生物学方法。HLA基因高分辨至少以4位数字来表达，如A*0101与A*0102。前两位表示血清学方法检出的Al抗原（HLA的免疫特异性），称低分辨；后两位表示等位基因，DNA序列不一样，称高分辨。过去无血缘供者先做低分辨存档，需要时再做高分辨，现在中华骨髓库人库高分辨资料比例明显增加。 ［供体选择］ Auto-HSCT的供体是病人自己，应能承受大剂量化放疗，能动员采集到未被肿瘤细胞污染的足量造血干细胞。通常情况下，allo-HSCT的供体首选HLA相合同胞（identical siblings），次选HLA相合无血缘供体（matched unrelated donor, MU町、单倍型相合亲缘供体或脐带血干细胞。若有多个HLA相合者，则选择年轻、健康、男性、巨细胞病毒（cytorr吨alovirus, CMV）阴性和红细胞血型相合者。过去我国实行独生子女政策，同胞供者日益减少，单倍型相合亲缘供体、MUD等替代供体逐步成为移植的主要干细胞来源，具体供体的选择应充分考虑病人的病情和移植风险，权衡利弊。中国造血干细胞捐献者资料库建立于1992年，截至2016年底，库容量已突破230万人份，累计捐献6000余例。随着HLA配型等移植相关技术的提高，无血缘PBSCT的疗效已接近HLA相合同胞供体，但目前能找到相合供体的病人比例仍不足50%，且一般需耗时2～3个月。脐带血中的HC和免疫细胞均相对不成熟，故CBT对HLA配型要求较低，术后GVHD发生概率和严重程度也较低，但因细胞总数有限，造血重建速度较慢，不植活者相对多，对大体重儿童和成人进行CBT尚有问题。单倍型相合亲缘供体移植为几乎每一位需要allo-HSCT的病人均提供了干细胞来源，十多年来获得了重大进展，在一定程度上解决了HLA屏障对供体的限制，我国造血干细胞移植工作者在这一技术体系的发展中作出了令人瞩目的成绩。 ｛造血细胞的采集］ Allo-HSCT的供体应是健康人，需检查除外感染性、慢性系统性疾病等不适于捐献情况并签署知情同意书。造血干细胞捐献过程是安全的，不会降低供者的抵抗力，不影响供体健康，采集管道等医疗材料不重复使用，不会传播疾病。1.骨髓骨髓采集已是常规成熟的技术。多采用连续硬膜外麻醉或全身麻醉，以双侧髓后上棘区域为抽吸点。按病人体重，（4～6）×108/kg有核细胞数为一般采集的目标值。为维持供髓者血流动力学稳定、确保其安全，一般在抽髓日前14天预先保存供者自身血，在手术中回输。供受者红细胞血型不一致时，为防范急性溶血反应，需先去除骨髓血中的红细胞和（或）血浆。对自体BMT，采集的骨髓血需加人冷冻保护剂，液氮保存或－80℃深低温冰箱保存，待移植时复温后迅速回输。2.外周血在通常情况下，外周血液中的HC很少。采集前需用G”CSF动员（mobilization），使血中CD34+HC升高。常用剂量为G”CSF(5～10)µg/(kg. d），分l～2次，皮下注射4天，第5天开始用血细胞分离机采集。采集CD34•细胞至少2xl06/kg（受者体重）以保证快速而稳定的造血重建。Auto-PBSCT病人采集前可予化疗［环磷酷肢（CTX），依托泊昔（VP-16）等］进一步清除病灶并促使干细胞增殖，当白细胞开始恢复时，按前述健康供体的方法动员采集造血干细胞。自体外周造血干细胞的保存方法同骨髓。3.脐带血脐带血干细胞由特定的脐血库负责采集和保存。采集前需确定新生儿元遗传性疾病。应留取标本进行血型、HLA配型、有核细胞和CD34＋细胞计数，及各类病原体检测等检查，以确保质量。 ｛预处理方案］ 预处理的目的为：①最大限度地清除基础疾病；②抑制受体免疫功能以免排斥移植物。预处理主要采用全身照射（total-body irradiation, TBI）、细胞毒药物和免疫抑制剂。根据预处理的强度，移植又分为传统的清髓性HSCT和非清髓性HSCT(nonmyeloablative HSCT, NST）。介于两者之间的为降低预处理强度（RIC）的HSCT。在NST中，预处理对肿瘤细胞的直接杀伤作用减弱，主要依靠免疫抑制诱导受者对供者的免疫耐受，使供者细胞能顺利植人，形成稳定嵌合体（chimerism），继而通过移植物中输人的或由HSC增殖分化而来的免疫活性细胞，以及以后供体淋巴细胞输注（donor lymphocytes infosion,DLI）发挥移植物抗白血病（graft-versus-leukemia, GVL）作用，从而达到治愈肿瘤的目的。NST主要适用于疾病进展缓慢、肿瘤负荷相对小，且对GVL较敏感、不适合常规移植、年龄较大（>50岁）的病人。NST预处理方案常含有氟达拉滨（flud缸abine）。对大多数病人，尤其是年轻的恶性肿瘤病人仍以传统清髓性预处理为主。常用的预处理方案有：①TBI分次照射，总剂量为12Gy，并用CTX60mg/(kg. d）连续2天；②静脉用白消安0.8mg/(kg·6h）连用4天，联合CTX60mg/(kg·d）连用2天；③BEAM方案（BCNU+VP-16+Ara-C+Mel），用于淋巴瘤；④HD”Mel方案（Mel200mg/m勺，用于MM。


内科学 ｛预处理方案］ 自体移植和同基因移植治疗恶性病因无GVL作用，预处理剂量应尽量大些，且选择药理作用协同而不良反应不重叠的药物。［植活证据和成分输血］从BMT日起，中性粒细胞多在4周内回升至＞0.5×109/L，而血小板回升至；：：；：50×109/L的时间多长于4周。应用G-CSF5µg/(kg·d），可缩短粒细胞缺乏时间5～8天。PBSCT造血重建快，中性粒细胞和血小板恢复的时间分别为移植后8～10天和10～12天。CBT造血恢复慢，中性粒细胞恢复时间多大于一个月，血小板重建需时更长，约有10%的CBT不能植活。而HLA相合的BMT或PBSCT，植活率高达979毛～99%。GVHD的出现是临床植活证据；另可根据供、受者间性别，红细胞血型和HLA3.真菌感染氟康瞠400mg/d口服预防用药大大降低了白念珠菌的感染。但近年来其他类型真菌感染的发生率明显增多，侵袭性真菌感染，尤其是曲霉菌、毛霉菌感染的治疗仍相当有挑战性。根据诊断结果可选择伊曲康I盟、伏立康l些、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B等药物。


内科学 ｛预处理方案］ 4.卡氏肺J包子虫病移植前一周起即预防性服用复方磺胶甲l哩哗（SMZco），每天4片，每周用2天至免疫抑制剂停用，可显著预防肺子包子虫病。（三）肝窦阻塞综合征（sinusoidal obst「uction syndrome, SOS)因血管内皮细胞损伤，移植可导致sos、植人综合征、毛细血管渗漏综合征、弥漫性肺泡出血和血栓性微血管病等各类临床综合征。sos，原称肝静脉闭塞病，其临床特征为不明原因的体重增加、黄症、右上腹痛、肝大和腹水。发病率约10%，确诊需肝活检。主要因肝血管和窦状隙内皮的细胞毒损伤并在局部呈现高凝状态所致。高峰发病时间为移植后2周，一般都在l个月内发病。高强度预处理、移植时肝功能异常，接受了HBV或HCV阳性供体的干细胞是sos的危险因素。低剂量肝素[lOOU/(kg·d）］持续静滴30天和前列腺素E1、熊去氧胆酸预防sos有效。sos的治疗以支持为主，包括限制制盐摄人，改善微循环和利尿治疗，轻、中型sos可自行缓解且无后遗症，重型病人预后恶劣，多因进行性急性肝衰竭、肝肾综合征和多器官衰竭而死亡。


内科学 （四）移植物抗宿主病（GVHD) GVHD是allo-HSCT后特有的并发症，是移植治疗相关死亡主要原因之一，由供体T细胞攻击受者同种异型抗原所致。产生GVHD需3个要素：①移植物中含免疫活性细胞；②受体表达供体没有的组织抗原；③受体处于免疫抑制状态，不能将移植物排斥掉。即使供、受者间HLA完全相合，还存在次要组织相容性抗原不相合的情况，仍有30%的机会发生严重GVHD。产生GVHD的危险因素包括：供、受体间HLA相合程度，有无血缘关系，性别差异，年龄，基础疾病及其所处状态，预处理方式，GVHD预防方案，移植物特性，感染，组织损伤等。


内科学 （四）移植物抗宿主病（GVHD) GVHD可分为急性GVHD(acute GVHD, aGVHD）和慢性GVHD(chronic GVHD, cGVHD）两类，经典aGVHD发生于移植后100天内，cGVHD发生于100天后。但目前认为GVHD的判定除依据发生时间外，更应强调临床表现（表6-20-1）。aGVHD主要累及皮肤、消化道和肝脏这3个器官，表现为皮肤红斑和斑丘菇、持续性庆食和（或）腹泻、肝功能异常（胆红素、ALT、AST、ALP和GGT升高）等。组织活检虽有助于确诊，但临床诊断更为重要，不能因等待辅助检查而延迟治疗。


内科学 HSCT或DU后aGVHD cGVHD分类症状出现时间特征特征 aGVHD典型aGVHD运100天有无持续性、复发性或迟发性aGVHD>100天有无cGVHD典型cGVHD无时间限制无有重叠综合征无时间限制有有aGVHD的临床严重程度分I～W度（表6-20-2，表6-20-3）。I度不需全身治疗，E～W度影响生存及预后，需迅速积极干预。aGVHD治疗效果不理想，因此，其预防就显得更为重要，主要方法有两种：免疫抑制剂和T细胞去除。常用的药物预防方案为环抱素（CsA）联合甲氨蝶岭（MTX）。CsA通过对钙调磷酸酶的作用而阻断IL-2的转录，从而阻断IL-2依赖性的T细胞增殖和分化。CsA先用2~4mg/(kg·d）静脉滴注，待消化道反应过去后改为口服，维持血药浓度在150～250ng/ml。血清肌西干＞177µmoνL(2mg/dl）时需停药；移植物天后每周减少CsA剂量5%，一般至少应用6个月。MTX15mg/m2于移植后1天，10mg/m2于3天、6天和11天，共静脉滴注4次。此外，他克莫司（tacrolimus,除T细胞也是有效预防GVHD的方法，但可增加植人失败、移植后复发和感染风险。表6-20-2急性移植物抗宿主病时组织器官的受累程度皮肤（体表面积肝消化道受累程度计算按烧伤面积表计算）血总胆红素µmol/L(mg/di)成人每天腹泻量（ml)+斑丘彦＜25%体表面积34~51(2~3)500~1000++斑丘痊占25%～50%体表面积51~103(3~6)1000~1500+++全身红皮病103-257(6~15)>1500++++水殖和皮肤剥脱>257(>15)严重腹痛和（或）肠梗阻临床分级（度）皮肤肝消化道ECOG体能（轻II（中ill（重N（极重重度aGVHD治疗较困难。首选药物为甲泼尼龙l～2mg/(kg·d）。其他二线药物有ATG、抗T细胞或IL-2受体的单克隆抗体、抗肿瘤坏死因子抗体、MMFSK-506、西罗莫司等。


内科学 HSCT或DU后aGVHD cGVHD分类症状出现时间特征特征 移植后生存期超过6个月的病人，20%～50%合并cGVHD。cGVHD好发于年龄大、HLA不全相合、无血缘移植、PBSCT和有aGVHD者。cGVHD可累及全身所有器官和组织，临床表现类似自身免疫病。治疗以免疫抑制为主，但需预防感染。 ｛移植后复发｝ 部分病人移植后复发，复发概率与疾病危险度分层、移植时本病状态和移植类型等因素有关。多数复发发生于移植后3年内，复发者治疗较困难，预后也较差。移植后监测病人微小残留病灶水平，对持续较高水平或有增高的高危病人及时调整免疫治疗强度、联合DLI、输注CAR-T等治疗有可能降低复发率。二次移植对少数复发病例适合。 ［主要适应证｝ HSCT的适应证随HSCT技术的日益成熟和相关疾病治疗的发展进步在不断调整中。目前，病人年龄上限逐渐放宽，NST几乎不受年龄限制。病人具体移植时机和类型的选择需参照治疗指南和实际病情权衡。


内科学 ｛生存质量及展望］ HSCT的成功开展使很多病人长期存活。大多数存活者身体、心理状况良好，多能恢复正常工作、学习和生活。10%～15%的存活者存在社会心理问题，cGVHD是影响生存质量的主要因素。由于我国独生子女家庭众多，因此研究开展元血缘关系供体移植、单倍型相合亲缘供体移植及脐带血干细胞移植意义重大。随着移植技术的不断改进及相关学科的不断发展，HSCT必将能治愈更多的病人。 （吴德沛）推荐阅读 1.张之南，沈佛．血液病诊断及疗效标准.3版．北京：科学出版社，2007.2.林果为，王吉耀，葛均波．实用内科学.15版．北京：人民卫生出版社，2017.3. Kaushansky K,Lichtman M, Prchal J,et al. Williams Hematology.9th ed. New York:McGraw-Hill company,2015.4.王振义，李家增，阮长耿，等．血栓与止血基础理论与临床3版．上海：上海科学技术出版社，2004.


内科学 （吴德沛）推荐阅读 5. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon(France):IARC Press,2017. 第七篇内分泌末日代谢性疾病第一章总论第－节内分泌疾病［墓础知识］（一）激素的作用 人体由许多器官、组织和无数的细胞构成。它们不仅要完成各自的生物功能，还要应对外环境的变化和伤害。各器官、组织和细胞之间如何交流协调反应，维持生命活动的完整性和精确性是生物进化的重要内容。内分泌、神经和免疫三个系统相互协调，共同担负生命持续的重要责任。激素则是内分泌系统实现这种协调作用的物质基础。它们由内分泌器官和内分泌组织细胞产生，释放进入血液循环，转运至靶器官或者靶组织，实现其生物对话交流的效应。


内科学 （二）内分泌系统的组成 内分泌系统主要由内分泌腺（包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺等）和分布在心血管、胃肠、肾、脂肪组织、脑（尤其下丘脑）的内分泌组织与细胞组成。激素的作用方式有四种：①内分泌（endocrine）：这是经典的作用方式，即激素通过血液转运到达作用的靶组织；②旁分泌(paracrine）：即在激素产生的局部发挥作用，例如辜酣分泌进入血流，它也可以作用于辜丸局部控制精子形成；③胞分泌（intracrine）：即细胞内的化学物质直接作用在自身细胞；④神经分泌(neurocrine）：例如下丘脑的视上核和室旁核合成精氨酸加压素（AVP），经下丘脑－垂体神经束移行至垂体后叶。 （三）激素的分类 1.肤类激素蛋白质和肤类激素都是由多肤组成，经基因转录、翻译成为蛋白质和肤类激素前体，经裂解或加工形成具有活性的物质而发挥作用。例如前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原，再转变为甲状旁腺素；膜岛素原包含一个膜岛素分子和一个连接肤（C肤），在高尔基体水解后形成膜岛素。


内科学 （三）激素的分类 2.氨基酸类激素甲状腺素（T4）和小部分三腆甲腺原氨酸（T3）在甲状腺球蛋白分子中经酷氨酸腆化和偶联而成，飞、T3在甲状腺滤泡细胞内经多个步骤合成并贮存于滤泡胶质，然后由滤泡上皮细胞释放人血。3.肢类激素如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胶可由酷氨酸转化而来，需要多个酶的参与。5起色胶（血清素）则来自色氨酸，经过脱援和程化而成。褪黑素（melatonin）也来自色氨酸。4.类固醇激素核心为环戊烧多氢菲，肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶（如碳链裂解酶、是化酶、脱氢酶、异构酶等）的参与和作用，转变成为糖皮质激素（皮质醇）、盐皮质激素（醒固酣）、雄性激素（脱氢表雄酣、雄烯二闹、辜酣）。维生素D3由皮肤7－脱氢胆固醇在紫外线和一定温度条件下合成，然后经肝脏25位是化，再经肾脏1α起化，形成活性维生素D[1,25-(OH)2DJ。


内科学 （囚）激素合成 生化信号调节激素合成。这些生化信号都是激素特异作用下产生的。例如钙离子调节PTH合成；血糖调节膜岛素合成。性腺、肾上腺、甲状腺激素合成依赖它们各自的下丘脑M垂体－靶腺轴（图71-1）。下丘脑和垂体监测循环内激素的浓度，通过分泌促激素来控制内分泌腺激素的产生。这些促激素包括黄体生成素（LH）、卵泡剌激素（FSH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）等。它们的靶腺分别是性腺、甲状腺和肾上腺皮质。这些促激素增加靶腺激素的合成率，诱导靶腺细胞分化，导致靶腺的肿大。例如，原发性甲状腺功能减退症甲状腺激素缺乏，反馈剌激下丘脑垂体，引起TSH合成分泌增加，后者导致甲状腺增生肿大。先天性肾上腺皮质增生症的皮质醇合成代谢酶先天缺乏，低皮质醇血症引起垂体ACTH合成分泌增c加和肾上腺增生。激素是基于机体需要时刻都在产生，储备量很少。但是也有例外。例如甲状腺激素的储备量可以满足2个月的需要，这样就保证在腆供应波动的情况下保持甲状腺激素的持续足量供应。激素分泌具有昼夜下丘脑垂体·靶腺间的反馈调节节律性，这种节律是对环境信号的适应。光是主要的环境影响因素，可图7斗－1下E脑－垂体－靶腺轴模式圄以调节机体的生物钟。下丘脑视交叉上神经核存在脉冲分泌发生器。A.超短反馈调节；B.短反这些信号成为清醒－睡眠环的定时机制，也决定了激素分泌的模式。打馈调节；c.正反馈调节；破这个节律会导致激素作用异常。约70%的GH分泌发生在慢波睡眠D.长负反馈调节；实线表示兴奋；虚线表示抑制时间。年龄增长使得慢波睡眠减少；ACTH的昼夜节律分泌与疾病显著相关。它生理分泌高峰在早晨9时。Cushing综合征的皮质醇分泌昼夜节律消失，分泌高峰出现在午夜12时；维持垂体促性腺激素分泌需要间歇性的下丘脑GnRH脉冲分泌。GnRH每1～2小时诱导LH的脉冲分泌，如果持续性的GnRH分泌则抑制促性腺激素的分泌。（五）激素血液运输蛋白激素和小分子激素是水溶性的，可以在血液内运输。但是，甲状腺激素和类固醇激素是非水溶性物质，难以在血液内直接运输，所以需要一些糖蛋白作为非水溶性激素的载体。这些蛋白载体包括甲状腺素结合球蛋白（TBG）、性激素结合球蛋白（SHBG）、皮质类固醇结合球蛋白等。这些蛋白载体既是血液中的激素储备池，也防止激素迅速失活或者从尿液、胆汁排出。结合在蛋白载体的激素不具有生物活性，游离形式的激素方能实现生物效应。有的激素在进入血流时已经具有生物活性，如GH和膜岛素。有的激素则需要活化的过程，如飞进人血液时是前激素的形式，它需要经过脱腆酶作用转化为T3才能发挥生物作用。这个脱腆过程发生在外周组织。在垂体细胞，T4需要转化为T3才能产生实现负反馈作用。靠自同需要在5α－还原酶作用下活化转为双氢辜酬，这个过程发生在男性泌尿生殖道和肝脏。维生素D在肝脏实现第25位起化，在肾脏实现第1位起化后才具有生物活性。（六）激素受体激索要在细胞发挥作用必须首先与激素受体结合。根据激素在靶细胞的作用方式可以分为两类，一类是激素不进入细胞，激素与受体相互作用产生的第二信使传递生物信号，所有的多肤类激素（如G町、单胶类激素和前列腺素都属于此类；另一类是激素进入细胞，它们结合到细胞质受体，作用于细胞核，调节基因的表达，这类激素包括甲状腺激素和类固醇激素。膜蛋白受体通常包括细胞外段、跨膜段和细胞内段。细胞外段负责识别激素，细胞内段负责启动细胞内的信号系统。细胞内信号系统是通过细胞内信号蛋白的共价键修饰和活化实现的。根据膜受体在细胞内实现生物作用的分子通路可以分为6类：①cAMP为第二信使的受体；②以磷酸酷肌醇代谢物及钙离子为第二信使的受体；③酷氨酸激酶型受体；④酷氨酸激酶偶联型受体；⑤鸟昔酸环化酶型受体；⑥丝氨酸／苏氨酸激酶型受体。(t）激素分泌的调节内分泌腺是由高度分化的细胞构成的。循环激素的生理浓度是依赖内分泌激素分泌量与清除量644第七篇内分泌何代谢性疾病的平衡实现的。激素的分泌严格地被循环浓度调节，这个浓度对于靶细胞的生理活动是最适当的。例如骨生长是由循环GH启动和维持的，GH分泌过多可导致巨人症，GH缺乏则可导致生长迟缓。内分泌腺分泌激素的形式也是不同的，例如膜岛素的分泌是短脉冲式的，被摄入的营养物激发；促性腺激素的分泌是周期性的，由下丘脑脉冲发生器启动；催乳素分泌是相对稳定的，哺乳吸吮时发生高峰。


内科学 （囚）激素合成 许多层次控制内分泌腺激素分泌。首先是来自中枢神经系统的控制，包括应激、输入性剌激、神经多肤和下丘脑垂体合成的激素。四种下丘脑释放激素（GHRH、GnRH、TRH、CRH）通过下丘脑门脉系统进入垂体，结合在各类促激素细胞受体，导致GH、ACTH、TSH和促性腺激素合成分泌。相反，下丘脑的生长抑素和多巴胶抑制GH、PRL、TSH分泌。垂体促激素剌激甲状腺、性腺、肾上腺的激素分泌，后者作为强力的负反馈调节物，抑制下丘脑释放激素和垂体促激素的分泌。垂体激素以短的负反馈环调节下丘脑释放激素的分泌（见图7-1-1）。除了中枢神经内分泌层面调节之外，中枢神经系统也直接控制数种激素的分泌过程。例如垂体后叶直接受到下丘脑神经元的支配；节后的交感神经调节肾素、膜岛素和膜高血糖素的快速分泌；交感神经刺激肾上腺髓质细胞释放儿荼酣胶类激素。


内科学 ｛内分泌疾病概况］ 内分泌疾病通常根据腺体的功能分类。例如甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、甲状腺功能减退症（简称甲减）。根据其病变发生在下丘脑、垂体或周围靶腺，分类为原发性（靶腺病变）和继发性（下丘脑或者垂体病变）病变。例如原发性甲减、继发性甲诚、三发性甲减（病变在下丘脑）；受体病变则发生激素抵抗性，临床表现功能减退（例如甲状腺激素抵抗综合征、假性甲状旁腺功能减退症）。内分泌肿瘤依据其所在腺体命名（例如甲状腺癌、卵巢癌）。多数肿瘤表现无功能变化。近年来由于检测技术改进，发现许多亚临床的内分泌疾病，例如亚临床甲减、亚临床Cushing综合征。此类疾病临床缺乏特异性症状，依赖激素生化指标诊断。


内科学 （一）激素产生过多 1.内分泌腺肿瘤甲状腺腺瘤、甲状旁腺腺瘤、膜岛素瘤、膜高血糖素瘤、醒固酣腺瘤、嗜铅细胞瘤等。这些肿瘤多为良性，自主性分泌激素，临床表现为该腺体的功能亢进。例如膜岛素瘤引起的低血糖，肾上腺皮质肿瘤引起的皮质醇增多症。然而更多的肿瘤无分泌激素的功能。例如垂体瘤的尸检患病率是7%～20%，甲状腺癌的尸检患病率是6%～36%。这些肿瘤元临床症状，在体检和筛查时发现，所以称为“偶发瘤”（incidentaloma）。体积较大的肿瘤可以压迫邻近组织，出现相应的症状和体征。例如垂体腺瘤压迫视交叉出现视力减退、视野缺损和偏盲，压迫其他垂体细胞引起垂体其他激素缺乏。6.外源性激素过量摄入例如过量糖皮质激素摄入所致的医源性C ushing综合征；过量甲状腺素摄入所致的甲状腺毒症等。 （二）激素产生减少1内分泌眼破坏 (1）自身免疫损伤：例如1型糖尿病、桥本甲状腺炎、Addison病时分别损伤膜岛白细胞、甲状腺细胞和肾上腺皮质细胞所致的腺体功能减退症。


内科学 性维生素D的产生，进而导致肾性骨病。（三）激素在靶组织抵抗 激素受体突变或者受体后信号转导系统障碍导致激素在靶组织不能实现生物学作用。临床大多表现为功能减退或功能正常，但是血中激素水平异常增高。例如，生长激素受体突变造成Laron保儒；甲状腺激素受体基因突变引起甲状腺激素抵抗综合征。 ｛内分泌疾病诊断］ 内分泌疾病分为临床型和亚临床型。临床型疾病有特异性的临床表现和体征，实验室证据充足，易于诊断。亚临床型疾病缺乏特异性症状和体征，仅有实验室指标轻度异常，多数在体检中发现。需要根据亚临床疾病的危害和预后决定治疗策略。 （一）临床表现 血管炎的临床表现主要取决于受累血管的类型、大小以及受累的器官，因此临床表现复杂多样，且无特异性。常见的临床表现包括炎症引起的全身症状以及血管病变所在器官的炎症、缺血改变和功能异常。全身症状有乏力、发热、关节及肌肉疼痛、体重减轻等，脏器受累的表现依累及器官不同而变化多端，如皮肤受累会出现多种皮彦；肺受累出现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难；肾脏受累出现蛋白尿、血尿、高血压及肾功能不全；神经系统受累病人会出现头痛、眩晕、意识状态改变、脑卒中、周围神经病变等。


内科学 （一）临床表现 恶性肿瘤、感染性心内膜炎、肌纤维发育不良、动脉粥样硬化和非血管炎性栓塞（抗磷脂综合征、弥散性血管内凝血、胆固醇栓塞及肿瘤性栓塞）等疾病可模拟系统性血管炎的临床表现，要注意加以鉴别。 （二）功能诊断 才．激素相关的生化异常例如原发性醒固酣增多症的低饵血症；糖尿病的高血糖和糖化血红蛋白增高；甲状旁腺功能亢进症的高钙血症；尿崩症的低比重尿。生化异常是反映激素水平的间接证据。2.激素测定血液激素浓度是内分泌腺功能的直接证据。20世纪90年代，第三代免疫化学发光法（immunochemilurninescence, ICMA）以非放射性的示踪物代替放射性标志物。少数激素呈脉冲性分泌，需要限定特殊的采血时间。例如检查血浆皮质醇昼夜节律需要采取早晨8时和下午4时的标本。24小时尿液的激素测定也可以作为判断内分泌腺功能的指标。例如尿游离皮质醇定量诊断Cushing综合征。查促性腺激素的储备功能。(2）抑制试验：例如大剂量地塞米松抑制试验检测皮质醇分泌的自主性，诊断肾上腺皮质腺瘤。 646第七篇内分泌刊代谢性疾病（三）定位诊断 确定某种激素自主性过量分泌以后，需要对产生激素的内分泌腺进行形态定位和病变定性。


内科学 646第七篇内分泌刊代谢性疾病（三）定位诊断 1.影像学检查蝶鞍X线平片、CT、磁共振显像（MRI）、B超等可以诊断垂体、甲状腺、甲状旁腺、性腺、肾上腺、膜岛肿瘤等。正电子发射断层扫描（18F-FDG-PET）可以发现原位肿瘤，也可以发现肿瘤转移全身的情况。2.放射性核素检查内分泌肿瘤细胞摄取放射性核素标记的特定物质，定位肿瘤的存在。例如甲状腺核素扫描（13l l,99mTc）不仅可以发现甲状腺的肿瘤，也可以发现甲状腺转移癌（例如肺转移、骨转移等），因为大部分甲状腺癌细胞仍然具备摄映的功能。3.细针穿刺细胞学检查或者活检获得肿瘤／结节的组织标本，评价其良恶性。例如甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC），鉴别甲状腺结节的良恶性性质。4.静脉导管检查静脉导管插入病变侧内分泌腺的流出端静脉，采取血液标本，测定激素的浓度。并且与非病变腺体侧对照，病变侧标本的激素浓度显著高于非病变侧。例如为肾上腺静脉插管采血，鉴别增高的醒固酣浓度来自单侧还是双侧（腺瘤来自单侧，增生来自双侧）。


内科学 （四）病因诊断 1.自身抗体检测例如，检测促甲状腺激素受体抗体（TRAb）诊断甲状腺毒症的病因；膜岛细胞抗体（ICA）、膜岛素抗体(IAA）、谷氨酸脱梭酶抗体（GADAb）诊断l型糖尿病的病因。2.染色体检查主要诊断性分化异常疾病。例如，Turner综合征，表现为身材矮小、性不发育、颈躁和肘外翻，染色体核型是45,XO。3.基因检查例如CYP21基因突变可致先天性肾上腺皮质增生症，后者是女性男性化的病因之一。［内分泌疾病的治疗］1.功能亢进①手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织：例如，导致Cushing病的垂体ACTH瘤可切除。②放射治疗破坏内分泌肿瘤或增生组织，减少激素的分泌。例如，利用甲状腺细胞摄腆的特性，给予甲亢病人川I治疗。③针对内分泌腺的药物治疗：目的是抑制内分泌腺激素的合成。例如，眯瞠类和硫腮类药物治疗甲亢，抑制甲状腺激素合成。④针对激素受体的药物治疗：米非司酣（mifepristone, RU486）可以阻断糖皮质激素受体，缓解Cushing综合征病人的症状。⑤针对内分泌肿瘤的化疗：如米托坦（双氯苯二氯乙烧）治疗肾上腺皮质癌。


内科学 （四）病因诊断 2.功能减退①最常见的方法是外源激素的替代治疗或补充治疗，原则是“缺什么，补什么；缺多少，补多少；不多不少，一直到老”。例如，肾上腺皮质功能减退者补充皮质醇（氢化可的松）。②直接补充激素产生的效应物质，例如甲状旁腺功能减退者补充钙与活性维生素D。③内分泌腺或者组织移植，例如甲状旁腺组织移植治疗甲状旁腺功能减退症等。替代治疗需要符合内分泌腺激素分泌的节律。例如，特发性促性腺激素缺乏给予GnRH泵脉冲性治疗可以成功娃振。


内科学 第二节代谢性疾病｛营养物质的供应和摄取］ 人类通过摄取食物以维持生存和健康，保证生长发育和各种活动。这些来自外界、以食物形式摄人的物质就是营养素。中国营养学会《中国居民膳食营养素参考摄人量一－Chinese DRis~对营养素分类如下：①宏量营养素：包括糖类、蛋白质和脂肪，它们在消化时分别产生葡萄糖及其他单糖、肤和氨基酸、脂肪酸和甘油。宏量营养素是可以互相转换的能源，脂肪产热37.7kJ/g(9kcaνg），碳水化合物和蛋白质产热16.7kJ/g(4kcaνg）。②微量营养素：指矿物质，包括常量元素和微量元素，是维持人体健康所必需，消耗甚徽，许多微量元素有催化作用。③维生素：分为脂溶性和水溶性。④其他膳食成分：膳食纤维、水等。人体所需要的营养物质见表7-1-1。其中一些必须由外界供给，主要来自食物，另一些可在体内合成。每日所需能量为基础能量消耗、特殊功能活动和体力活动等所消耗能量的总和。基础能量消耗可因性别、年龄、身高和体重而异。特殊功能活动指消化、吸收所消耗的能量，可因生长、发育、娃振、哺乳等特殊生理需要而增加。体力活动所需能量因活动强度而异，轻、中、重体力活动所需能量分别为基础能量的30%、50%、100%或以上。生物效价为80以上的蛋白质，成人每日每千克理想体重约需lg。蛋白质生物效价的顺序依次为：动物制品、豆类、谷类、根类等。牛奶与鸡蛋蛋白质的生物效价为93，牛肉为76，麦片和米为65，玉米为50。如供应的食物中蛋白质的生物效价较低，则每日所需蛋白质的量应增加。脂肪所供应的能量不宜超过总能量的30%。在供应的脂肪中，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1:1:1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。每日所需总能量除由蛋白质和脂肪所供应外，余下的由糖类供应。


内科学 第二节代谢性疾病｛营养物质的供应和摄取］ 维生素水溶性：维生素矶、B2、民、B12，烟酸，叶酸，泛酸，生物素，维生素C脂溶性：维生素A、维生素D、维生素E、维生素K｛病因和发病机制］（一）营养疾病机体对各种营养物质均有一定的需要量、允许量和耐受量，因此营养疾病可因一种或多种营养物质不足、过多或比例不当而引起，其病因和发病机制可分为以下两类：1.原发性营养失调摄取营养物质不足、过多或比例不当引起。例如摄取蛋白质不足引起蛋白质缺乏症，能量摄取超过消耗引起肥胖症。2.继发性营养失调器质性或功能性疾病所致。(1）进食障碍：如口、咽、食管疾病所致摄食困难，精神因素所致摄食过少、过多或偏食。(2）消化、吸收障碍：消化道疾病或某些药物如新霉素、考来烯胶等所致。(3）物质合成障碍：如肝硬化失代偿期白蛋白合成障碍引起的低白蛋白血症。(4）机体对营养需求的改变：如发热、甲状腺功能亢进症、肿瘤、慢性消耗性疾病、大手术后以及生长发育、娃振等生理性因素，使机体需要营养物质增加，如供应不足可致营养缺乏。(5）排泄失常：如多尿可致失水，腹泻可致失饵，长期大量蛋白尿可致低白蛋白血症。（二）代谢疾病指中间代谢某个环节障碍所引起的疾病。1.遗传性代谢病（先天性代谢缺陷）基因突变引起蛋白质结构和功能紊乱，特异酶催化反应消失、降低或（偶然地）升高，导致细胞和器官功能异常。2.获得性代谢病可由环境因素引起，或遗传因素和环境因素相互作用所致。不合适的食物、药物、理化因素、创伤、感染、器官疾病、精神疾病等是造成代谢障碍的常见原因，如常见的水、电解质和酸碱平衡紊乱，大手术后的氮代谢负平衡，慢性肾衰竭时的钙磷代谢障碍等。血脂异常常见于甲状腺功能减退症、肾病综合征、胆道梗阻等。


内科学 第二节代谢性疾病｛营养物质的供应和摄取］ 此外，有些遗传性代谢病以环境因素为其发病诱因，如苯丙酬尿症是由于苯丙氨酸楚化酶缺乏引起，如能在出生后3周内确诊，限制摄入含苯丙氨酸的食物，则可以不出现智能障碍。｛营养病和代谢病的分类｝（一）营养疾病一般按某一营养物质的不足或过多分类。1.蛋白质营养障碍蛋白质和氨基酸不足，如蛋白质『能量营养不良症、蛋白质缺乏症、赖氨酸缺乏症；氨基酸过多，如肝硬化肝功能失代偿期酷氨酸、蛋氨酸过多可诱发肝性脑病。2.糖类营养障碍糖类摄取过多易引起肥胖症，摄取不足伴有能量不足时常致消瘦。3.脂类营养障碍脂类摄取过多易引起肥胖症或血脂异常。4.维生素营养障碍各种维生素缺乏症或过多症。腺功能减退症等。4.水、电解质代谢障碍多为获得性，亦可见于先天性肾上腺皮质增生症等。5.无机元素代谢障碍如铜代谢异常所致肝豆状核变性，铁代谢异常所致含铁血黄素沉着症等。


内科学 第二节代谢性疾病｛营养物质的供应和摄取］ 6.真他代谢障碍如瞟岭代谢障碍所致痛风，卧琳代谢障碍所致血卧琳病等。｛诊断原则］要求尽可能了解疾病的病因和诱因、发病机制的主要环节、发展阶段和具体病情。营养疾病和代谢疾病常具有特殊的症状和体征，是提供诊断的首要线索，须进行详细的病史询问和体格检查。实验室检查是确诊依据，对临床前期病人更有价值，例如有些无症状的糖尿病病人可通过筛查血糖而确诊。除常规检查外，可根据病史线索进行有关特殊检查。（一）病史询问症状的发生、发展和相互关系，并从现病史和个人史中了解发病因素、病理特点、每日进食情况等。必要时作详细的家系调查。（二）体格检查需注意发育和营养状态、体型和骨髓、神经精神状态、智能、毛发、皮肤、视力和昕力、舌、齿、肝、脾以及四肢等。（三）实验室检查",,1.血、尿、粪和各项生化检查以及激素、物质代谢的正常或异常产物等。 第一章总论649 2.溶血及凝血检查如血红蛋白电泳、凝血因子检查等，主要用于遗传性血液病的鉴别诊断。3.代谢试验如口服葡萄糖耐量试验，氮平衡试验，水、锅、伺、钙、磷平衡试验等。


内科学 第一章总论649 4.影像学检查骨密度测定、CT和MRI等。5.组织病理和细胞学检查以及细胞染色体、酶系检查等。6.血氨基酸分析诊断氨基酸异常所引起的先天性代谢病。7.基因诊断诊断遗传性代谢病。代谢病（如糖尿病、痛风等）常与种族、遗传、体质等因素有关，诊断一个病例常可追查发现另一些病例。对某些特殊类型的糖尿病，如青年人中发生的成年型糖尿病（MODY）和线粒体基因突变糖尿病，可对其家族成员做相应检查。一些遗传性代谢病在症状出现前已有生化改变，应对这些疾病进行临床前期诊断，包括有计划的调查、检出杂合子携带者等。｛防治原则］（一）病因和诱因的防治对营养病和以环境因素为主引起的代谢病，多数能进行病因防治。中国营养学会《中国居民膳食指南（2016）》指导推广平衡饮食、合理摄取营养和促进健康。以先天性代谢缺陷为主的代谢病，一般只能针对诱因和发病机制进行治疗，但目前基因治疗己显示出一定前景。此外，有报道用肝、脾、骨髓等移植以治疗肝豆状核变性、免疫球蛋白缺乏症和其他免疫缺陷等。


内科学 第一章总论649 （二）阜期防治早期诊断和采取防治措施可避免不可逆的形态和功能改变，使病情不致恶化，甚至终身不出现症状，如苯丙酣尿症、半乳糖血症。糖尿病如在早期使病情得到良好控制，可避免出现严重并发症。（三）针对发病机制的治疗1.避开和限制环境因素例如葡萄糖晴6，磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症病人应避免进食蚕豆和对乙酷氨基醋、阿司匹林、磺胶、伯氨喳等药物；苯丙酣尿症病人限制进食含苯丙氨酸的食物等。2.蔷代治疗例如对蛋白缺乏症病人补充蛋白质，对血友病病人给予抗血友病球蛋白等。有些代谢病是由于作为酶反应辅助因子的维生素合成不足，或由于酶缺陷以致与维生素辅酶因子的亲和力降低所致，补充相应维生素可纠正代谢异常。例如脱硫酷萨合成酶缺乏所致的高脱氨酸尿症，须给予低蛋氨酸饮食，并试用大剂量维生素B6及叶酸。


内科学 第一章总论649 3.调整治疗例如用氢化可的松治疗先天性肾上腺皮质增生症；用别瞟醇抑制尿酸生成以治疗痛风。（四）遗传咨询和生育指导对己生育过遗传性代谢病患儿、具有X连锁隐性遗传病家族史或某些遗传性代谢病高发区的孕妇进行产前羊水检查，对防治遗传性代谢病有重要价值。目前原发性营养缺乏病已少见，但继发性营养缺乏病仍较常见。例如糖尿病、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、骨质疏松症等。 （滕卫平）第二章下丘脑疾病 下丘脑（hypothalamu s）是人体的神经·内分泌高级调节中枢和转换站，在维持人体内环境稳定和神经－内分泌功能方面起着十分重要的作用，并与水电解质平衡、摄食、生殖、免疫、行为、心理和衰老等生命活动的关系十分密切。下丘脑的神经细胞有分泌激素功能，这种分泌方式称为神经分泌（neurocrine），分泌的激素称为神经激素（neurohormone），分泌激素的细胞称为神经分泌细胞。


内科学 ｛下丘脑的解剖结构与功能］（一）下丘脑解剖结构 1.下丘脑解剖结构下丘脑是位于间脑下部的一个呈棋形的微小组织，主要由灰质组成。间脑内有第三脑室，在大脑的矢状切面上，可见第三脑室侧壁的后方有一突出部位，此为丘脑，其下即为下丘脑。下丘脑向下伸展与垂体柄相连。从脑的腹侧面看，下丘脑为一明显的隆起，在其后是成对的乳头体，中间是漏斗的隆起。成年人的下丘脑重约4g（占全部脑重量的1%以下）。丘脑内存在许多神经核并借助于传人和传出神经纤维与脑及脑干联系。下丘脑由前至后分为3个区：①前区（或视上区），位于视交叉之上，其前为居于前联合及视交叉之间的视前区；②中区（或结节区，灰结节）为下丘脑最宽处，与垂体相距最近，灰结节的中央部分称为正中隆起（median eminence）；垂体柄由此伸出，结节区外侧为下丘脑外侧区，内有大量神经纤维；③后区（或乳头区）包括乳头体及其所含的神经细胞。下丘脑视上区内的视上核及室旁核的界限比较清晰，其细胞甚大，神经核的轴突组成视上（室旁）·垂体束，又称下丘脑－神经垂体系统。


内科学 ｛下丘脑的解剖结构与功能］（一）下丘脑解剖结构 2.与垂体的联系下丘脑的正中隆起下端与垂体柄相连，和垂体的距离最近，关系最为密切，是下丘脑对垂体功能进行调节的最重要部位，也是各种促垂体激素必经的共同通道。下丘脑与神经垂体有神经联系。下丘脑的视上核及室旁核，其轴突形成视上（室旁）－垂体束，视上（室旁）－垂体束的神经纤维终止于神经垂体，神经激素沿轴突下行至后叶的神经末梢和血管相接处贮存；下丘脑与腺垂体为神经－血管联系，下丘脑的神经轴突在正中隆起、垂体柄处与垂体门脉系统的第一微血管丛相接，促垂体激素在此处释放人血，然后沿门脉血管到达腺垂体，兴奋（或抑制）腺垂体激素的分泌。


内科学 （二）下E脑功能 1.下丘脑神经核团的功能分区下丘脑不同部位和不同核团的功能及形态并不相同，一般可分为以下几个功能区：①下丘脑前区：与促性腺激素的分泌有关，在雌激素的兴奋作用下（正反馈作用），引起月经中期促性腺激素主要是黄体生成素（LH）释放，促进排卵。②下丘脑中后区：也影响促性腺激素的分泌，其作用是兴奋性的，受雌激素的抑制（负反馈作用），此区域可能与促性腺激素的经常性分泌有关。③下丘脑前区和前腹室周核区：下丘脑前区与促甲状腺激素（TSH）的分泌有关；而前腹室周核区位于室周部之腹侧，此处亦含有许多促甲状腺激素释放激素（TRH）细胞，可调节TSH的分泌。④近正中隆起区：与生长激素（GH）的分泌有关。⑤控制促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌的区域：控制ACTH分泌的区域较为广泛，因此下丘脑损害不容易使正中隆起的促肾上腺皮质素释放激素(CRH）浓度下降。⑥正中视前核区：位于第三脑室前沿，是下丘脑渗透压敏感区之一。⑦交叉上核：位于视交叉上方，是昼夜节律的产生部位。⑧室旁核区：位于下丘脑的室周部，此处分泌催产素或精氨酸加压素（AVP）的神经元相对集中。⑨视上核区：主要位于视交叉及视束外侧，分泌血管加压素。⑩前腹部的室旁核和弓状核区：此区神经元表达kiss-I基因，其转录产物为kisspeptin。kisspeptin在青春期发育的启动与下丘脑－垂体－性腺轴的功能调节中起重要作用。


内科学 （二）下E脑功能  第二章下E脑疾病 2.下E脑神经分泌细胞的功能下丘脑的神经分泌细胞兼有神经细胞和内分泌腺细胞的特性，因此这些神经分泌细胞又称“神经内分泌换能细胞”，即可将传人的神经信号转变为化学信号；另一方面，下丘脑细胞合成和分泌的激素可释放人血，在其他部位发挥生理效应，或以旁分泌／自分泌方式调控附近神经细胞的功能，而不像其他多数神经细胞在突触处发挥作用。下丘脑的神经分泌细胞具有以下几种主要功能：①神经递质功能（transmitters）；②神经调质功能(modulators）；③信号整合功能：可接受多种信号后整合为一种信号，并以某种神经激素为介导，作用于其他神经细胞或靶细胞；④靶细胞功能：许多神经分泌细胞膜或细胞内含有多种激素受体，可接受循环血液或旁分泌而来的激素作用，并作出相应的激素分撼反应。


内科学 第二章下E脑疾病 3.下E脑神经内分泌系统的功能下丘脑的神经－内分泌联系十分广泛。①边缘系统与下丘脑嗅觉有密切联系，并调节内脏功能、产生清晰感觉、摄取食物及影响内分泌腺（性腺、肾上腺）功能等作用；②网状结构对下丘脑”垂体的功能也起调节作用；③外周的神经冲动和中枢神经活动通过下丘脑调节内分泌腺的功能；④下丘脑的神经激素通过垂体”门脉血管系统到达腺垂体，调节腺垂体激素的合成和分泌；而神经垂体激素实际上是由下丘脑的神经分泌细胞合成的，经下丘脑－神经垂体束的轴浆流输送至神经垂体储存，所以神经垂体实际上是下丘脑的延续部分；⑤另一方面，垂体激素又可通过循环血液、脑脊液或垂体，门脉系统的逆向血流与扩散，反馈作用于下丘脑甚至更高级的神经中枢。


内科学 （三）下丘脑激素分泌的调节 1.下E脑分泌的激素下丘脑除可合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）、生长激素释放激素（GHRH）、生长抑素（somatostatin, SS）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素(CR町、促黑素细胞激素释放因子（MRF）、催乳素释放抑制因子（PIF）、抗利尿激素（ADH）和催产素等调节性多肤外（表7-2-1），还可分泌许多神经递质和神经调质、细胞因子、生长因子、兴奋性氨基酸和NO等。另一方面，下丘脑神经分泌细胞又含有各种激素受体，接受旁分泌／自分泌激素、垂体激素、循环血的激素与代谢物的反馈调节。


内科学 生长激素释放激素（GHRH)刺激垂体释放GH 生长抑素（SS)抑制GH、膜岛素、膜高血糖素分泌催乳萦释放抑制因子（PIF)抑制PRL分泌促甲状腺激素释放激素（TRH)剌激垂体分泌四H和PRL促肾上腺皮质素释放激素（CRH)剌激垂体分泌ACTH促性腺激素释放激素（GnRH)刺激垂体分泌LH及FSH阿片促黑素皮质素原（POMC)ACTH、MSH等多种激素前体促黑素细胞激素释放因子（MRF)兴奋MSH的释放和合成促黑素细胞激素抑制因子（MRIF)抑制MSH的释放和合成食欲素（orexin)促进食欲垂体腺背环化酶活化肤（PACAP)扩血管，抑制胃肠运动，剌激膜岛素分泌和膜高血糖素释放抗利尿激素（ADH)调节水代谢，调节肝细胞分泌凝血因子W催产萦（OXT)促进子宫平滑肌收缩，乳腺泌乳，加速精子发育成熟生长激素释放肤（ghrelin)促进生长激素分泌，增强食欲，减少脂肪利用，增加胃酸分泌，促进胃肠动力，增加体重黑色素浓集素（MCH)调节下丘脑－垂体－肾上腺轴；剌激神经垂体分泌催产素；调节感觉、进食行为和能量代谢垂体腺背酸环化酶激活肤增加垂体细胞多种激素释放；剌激胃酸分泌、促进胃肠蠕动；刺激膜岛素分泌；舒张血管神经激肤（neurokir>in B,NKB)调节下丘脑．垂体l<isspeptin促进生长激素合成；调节促性腺激素和性腺类固醇激素分泌注：GH：生长激素；TSH：促甲状腺激素iPRL：催乳紫；ACTH：促肾上腺皮质索；MSH：黑京细胞刺激素；LH：黄体生成素；652第七篇内分泌平日代谢性疾病下丘脑激素与垂体激素之间的关系基本上属于促激素与靶激素的调节关系，但也有特殊性：①TRH具有双重作用，可兴奋TSH和PRL的分泌；②GnRH兴奋LH和FSH的分泌；③生长抑素（SS)抑制GH和其他激素释放；④下丘脑激素调节腺垂体激素的分泌，其本身又受神经和体液因素的调控。


内科学 生长激素释放激素（GHRH)刺激垂体释放GH 2.靶腺激素反馈调节下丘脑激素合成与分泌受到内分泌腺所分泌的靶腺激素的负反馈调节作用（长环负反馈调节），但作用的部位有所区别。例如，肾上腺皮质激素和性激素的作用部位以下丘脑为主，而甲状腺激素的反馈作用部位主要在垂体。靶腺激素的作用性质往往为负反馈调节。性激素的作用较复杂，下丘脑中部（尤其是弓状核）与垂体促性腺激素的经常性（张力性）分泌有关，雌二醇及孕酣对此部位的GnRH有抑制作用（负反馈）。在月经周期的中期，与排卵有关的促性腺激素急剧分泌受下丘脑前部、视交叉上区神经细胞的调节，而性激素对此部位的GnRH分泌有兴奋作用（正反馈调节）。垂体激素对下丘脑的相应释放激素也有负反馈调节作用（短环负反馈调节），其途径有两种：一是通过全身血液循环到达下丘脑，另一种可能是沿门脉血管周围间隙或门脉系统的血液反流传递至下丘脑。


内科学 生长激素释放激素（GHRH)刺激垂体释放GH 神经系统对下丘脑·垂体·靶腺起重要调节作用。光、声、气味对哺乳动物的性腺活动影响已为人所熟知。手术、创伤等应激通过外周传入神经兴奋垂体－肾上腺皮质激素分泌。这些感觉剌激通过中脑网状结构和大脑边缘系统（边缘系统，中脑环路）影响下丘脑内分泌功能。高级神经活动对内分泌功能也起调节作用，例如，精神紧张、焦虑可引起下丘脑，垂体－肾上腺皮质活动增强（应激反应）。3.神经递质和细胞因子调节下丘脑促垂体区肤能神经元分泌的肤类激素，主要作用是调节腺垂体的活动，因此称为下丘脑调节肤。近年来的研究表明，肤类神经递质如阿片肤对下丘脑调节肤的释放有明显的影响。例如，给人注射脑啡肤或自－内啡肤可抑制下丘脑CRH和GnRH的释放，剌激下丘脑释放TRH和GHRH。单胶能神经递质可直接与释放下丘脑调节肤的肤能神经元发生突触联系，调节肤能神经元的活动。


内科学 生长激素释放激素（GHRH)刺激垂体释放GH 细胞因子自分泌、旁分泌和内分泌调节作用也很明显。例如，细胞因子白介素(IL-1）抑制下丘脑GnRH和TRH分泌，剌激下丘脑多巴胶释放。肿瘤坏死因子α（TNF－α）可能兴奋GnRH的分泌。｛下E脑相关疾病｝（一）下E脑疾病的病因与分类各种原因累及下丘脑，使其结构及功能受损，均可引起下丘脑疾病。多数情况下，由于其主要临床表现是下丘脑功能异常及轻微的神经精神症状，故称为下丘脑综合征；但当病因明确时，下丘脑疾病应根据病因进行分类。也可以根据下丘脑的功能状况分类，如下丘脑性肥胖综合征、下丘脑性高热、下丘脑性甲减等。1.按病因分类一般分为炎症性下丘脑疾病、颅脑外伤性下丘脑疾病、肿瘤性下丘脑疾病、血管损伤性下丘脑疾病、垂体切除／垂体柄离断后下丘脑疾病和放疗引起的下丘脑疾病。


内科学 生长激素释放激素（GHRH)刺激垂体释放GH 2.按功能分类一般可分为以下8类：①神经－内分泌代谢型下丘脑疾病，如下丘脑性肥胖综合征、下丘脑性无排卵等；②自主神经－血管型和自主神经－内脏型下丘脑疾病；③体温调节障碍型下丘脑疾病；④睡眠障碍型下丘脑疾病；⑤假神经症／精神病样下丘脑疾病；⑥癫痛（间脑癫痛）型下丘脑疾病；⑦神经营养障碍型下丘脑疾病；⑧神经肌肉型下丘脑疾病。 （二）下E脑疾病的临床表现 下丘脑的体积很小，其内的神经核和神经纤维有密切联系。因此，不同病损造成的神经和下丘脑功能异常可导致同样的症状和体征。而病损的性质可为损伤性或兴奋性，涉及同样的下丘脑神经核或神经纤维的临床综合征可以是不同的，例如视前区的慢性、损伤性的病损可导致低体温和失眠症，而该部位急性、兴奋性的病损则导致高体温和嗜睡。此外，下丘脑疾病的临床表现也与年龄有关。青654第七篇内分泌和代谢性疾病及激素分泌的动态试验。例如，低促性腺激素性性腺功能减退和继发性甲诚可分别用GnRH和TRH兴奋试验确定病变是在下丘脑或垂体。必要时，进一步结合影像学检查、脑脊液分析等，进一步明确疾病性质（功能性或器质性）、病变的程度和范围等。


内科学 （二）下E脑疾病的临床表现 3.鉴别诊断注意与原发性靶腺（甲状腺、肾上腺、性腺、垂体）功能异常、神经衰弱和精神分裂症等相鉴别。（四）下E脑疾病的治疗下丘脑疾病的治疗应尽量去除病因。例如，感染者应抗感染治疗；药物引起者则立即停用有关药物；精神因素引起者需进行精神治疗。尿崩症的治疗见本篇第七章。肿瘤引起的下丘脑疾病可采取手术切除或放射治疗。不能根治病因者（如下丘脑遗传性疾病）应采用对症（激素替代等）治疗。（杨涛） 第三章垂体瘤 垂体瘤（pituit町tumors）是一组起源于腺垂体、神经垂体及胚胎期颅咽管囊残余鳞状上皮的肿瘤。临床上有明显症状的垂体瘤占中枢神经系统肿瘤的10%～20%，尸检发现的无症状性垂体瘤或微腺瘤更多。因此垂体瘤是颅内常见肿瘤，其中来自腺垂体瘤占大多数。


内科学 ｛分类｝ 1.功能分类根据肿瘤细胞有元合成和分泌激素的功能，将垂体肿瘤分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤。前者可按其分泌的激素命名，如催乳素（PRL）瘤、生长激素（GH）瘤、促肾上腺皮质激素(ACTH）瘤、促甲状腺激素（TSH）瘤、黄体生成素／促卵泡激素（LH/FSH）瘤及混合瘤等。在一般人群中，以PRL瘤最常见，其次为GH瘤和ACTH瘤，TSH瘤与LH/FSH瘤少见；在老年人群中，以元功能腺瘤最常见，其次为GH瘤和PRL大腺瘤。分泌激素的垂体瘤除肿瘤本身引起的局部浸润和压迫症状外，还可有相应激素分泌过多的各种临床综合征。有些无功能腺瘤实际上可分泌元生物活性的糖蛋白激素α亚基或具有很弱生物活性的糖蛋白激素p亚基，另有些元功能腺瘤术后经免疫细胞化学检查证实为ACTH瘤，其血液循环ACTH正常是因为激素产生过程中翻译后修饰过程存在缺陷（静止型ACTH瘤）0元功能腺瘤一般不出现激素分泌过多的临床症状，但在肿瘤体积生长到一定大小时，因压迫垂体或脑组织而出现相应症状，如视觉损害及腺垂体功能减退等。


内科学 ｛分类｝ 2.形态学分类按照垂体瘤的生长解剖和放射影像学特点进行分类可分为微腺瘤和大腺瘤，瘤体直径~lOmm为大腺瘤，＜lOmm为微腺瘤（图7-3-1）。根据肿瘤的生长类型可分为扩张型和浸润型两种，后者极为少见。此种分类对决定垂体瘤的治疗方案和估计预后相当重要。3.病理组织学分类组织学分类的依据是瘤细胞的光镜和免疫组化表现。常规染色可将垂体瘤分为嗜碱、嗜酸、嫌色细胞瘤（最常见，约占80%）或混合型腺瘤4种，以往认为嗜酸细胞瘤多为生长激素瘤或PRL瘤，嗜碱细胞瘤多为ACTH瘤、TSH瘤或促性腺激素（GnH）瘤，嫌色细胞瘤往往没有功能。但目前认为，嗜色细胞瘤亦有无功能者，嫌色细胞瘤也有功能者。因此这种分类方法目前已经不用或少用，取而代之的是免疫组化分类，免疫组化能够区分瘤体细胞含有何种激素。在手术切除的垂体瘤中以分泌催乳素、生长激素和阿片－黑素，促皮质素原（POMC）腺瘤占绝大多数，催乳素瘤约占1/3,GnH瘤和TSH瘤仅占不到5%。但有时免疫组化为阴性，而血中激素水平升高，因而最好是将病理分类与内分泌功能分类结合（表7-3-1），指导临床诊疗。


内科学 656第t篇内分泌和代谢性疾病国7-3-1垂体瘤（垂体MRI)A.垂体微腺瘤；B.垂体大腺瘤［临床表现］ 垂体瘤的临床表现主要包括：①肿瘤占位效应对周围组织的压迫引起的症状；②功能性垂体瘤引起激素分泌增多症状；③垂体其他细胞继发于垂体瘤的直接压迫和（或）垂体柄受压引起的激素分泌功能异常；④下丘脑受压相关的下丘脑综合征；⑤垂体卒中。 第三章垂体瘤657（一）肿瘤占位效应和局部压迫症状 1.头痛见于1/3～2/3的病人。头痛主要起自肿瘤对硬脑膜的挤压和牵张作用，导水管受压后，还将出现头痛、恶心、呕吐等颅内压升高症状。由于头痛是因包裹垂体的硬脑膜囊压力增高所致，当垂体肿瘤生长突破鞍脯后，头痛反而减轻。如果肿瘤生长累及痛觉敏感组织如大血管壁等，头痛则呈顽固性。如发生垂体瘤内出血，称为垂体卒中，引起严重头痛、视力急剧减退、眼外肌麻痹、昏睡、昏迷、脑膜剌激征和颅内压增高。


内科学 第三章垂体瘤657（一）肿瘤占位效应和局部压迫症状 2.视神经通路压迫症状垂体瘤向鞍上生长压迫视神经系统，包括视交叉、视神经和视束，由于解剖关系，以视交叉前端受压最常见。视交叉前端纤维支配双鼻侧视网膜神经纤维，导致双颗侧偏盲。垂体瘤向后上方生长产生的压迫症状少见，且多伴有脑干受压迫。当视交叉位置靠后，肿瘤向上生长可以压迫一侧或双侧视神经，引起视神经萎缩、视力减退。在阻塞性脑水肿病人，眼底检查可见到视盘水肿，此为视网膜静脉回流受阻所致。3.真他症状当肿瘤向蝶鞍两侧扩展压迫海绵窦时，可引起海绵窦综合征（第E、W、V及VI对脑神经损害），损害位于其内的眼球运动神经时出现复视。一般单侧眼球运动神经麻痹较少见，如发生则提示有浸润性肿瘤侵犯海绵窦。第VI对脑神经因受颈内动脉的保护，受损的机会较第E对及第W对脑神经少。三叉神经眼支和上顿支支配区域皮肤感觉丧失也是由于海绵窦受侵犯所致。部分病人尚可因嗅神经受损出现嗅觉丧失。垂体的巨大腺瘤若侵入下丘脑内，则可出现尿崩症、嗜睡、体温调节紊乱、自主神经功能异常等症状。肿瘤可偶尔扩展至额叶或颖叶，引起癫痛样抽擂、偏瘫、锥体束征及精神症状。肿瘤侵蚀鞍底及蝶窦时，可造成脑脊液鼻漏。


内科学 （二）激素分泌异常综合征 可为激素分泌过多引起相应综合征，也可因肿瘤增大压迫正常垂体组织或垂体柄而使垂体相应激素分泌减少，后者可表现为继发性性腺、肾上腺皮质、甲状腺功能减退症和生长激素缺乏等。垂体瘤病人的垂体激素分泌减少的表现一般较轻，进展较慢，直到腺体有3/4被毁坏后，临床上才出现明显的腺垂体功能减退症状。即使肿瘤体积较大，激素缺乏的症状也很少能达到垂体切除术后的严重程度。有时垂体激素分泌减少也可成为本病的突出表现（儿童期尤为明显），表现为身材矮小和性发育不全。有时肿瘤还可影响下丘脑及神经垂体，引起尿崩症。由于不同的垂体瘤分泌的垂体激素不同或因垂体瘤压迫引起不同的垂体激素分泌缺乏，其临床表现各异，详见各有关章节。 （一）旱期诊断线索 在临床上，下列表现可为垂体瘤的早期诊断提供线索：①慢性头痛，或头痛伴视力／视野异常，或头痛伴偏盲；②海绵窦综合征；③脑神经损害；④脑积水和颅内压增高；⑤下丘脑功能紊乱、腺垂体功能减退或垂体前叶某激素分泌亢进的临床表现；⑥闭经－滋乳或性腺功能减退；⑦蝶鞍扩大或蝶鞍形态异常。


内科学 （二）诊断依据 详细病史询问和仔细体格检查，包括神经系统、眼底、视力、视野检查，对于垂体瘤诊断可提供重要依据。除垂体大肿瘤破坏蝶鞍骨结构，一般头颅X线检查缺乏特异性和灵敏度，诊断主要采用CT、M…伤且机MRI不向现直径坷的微腺瘤，而且PJ~~rliHm结构对咐判断658第七篇内分泌和代谢性疾病某些病变有肯定价值。各种垂体激素及其动态功能试验对诊断与鉴别诊断可提供一定的参考和疗效判断。最终诊断取决于病理检查。（三）鉴别诊断垂体瘤需与其他一些引起颅内压迫、损害视交叉的疾病相鉴别。垂体瘤鉴别诊断的疾病众多。才．颅咽筐瘤平日Rathke囊肿颅咽管瘤可发生于各种年龄，以儿童及青少年多见。视交叉受压可引起双颗侧偏盲或单侧视野缺损。颅内压增高可出现头痛、呕吐及视盘水肿。下丘脑损害者伴有多种下丘脑功能紊乱的表现，如尿崩症、多食或厌食、发热、肥胖等。压迫垂体门脉系统的女性常出现月经失调或闭经、不孕；男性毛发脱落，性欲减退，少数也可出现性早熟、肢端肥大症、溢乳症等。X线表现为鞍上型者有蝶鞍压扁和床突损害；鞍内型使蝶鞍前后径扩大如蝶形，常有钙化斑块或囊壁钙化，呈弧线状或蛋壳状。儿童病人颅内压增高的表现为颅缝分离，脑回压迹增多等。鞍内型易与垂体瘤混淆，确诊依赖于MRI及内分泌功能检查。


内科学 （二）诊断依据 Rathke囊肿的大小不一，囊肿较大时，可压迫蝶鞍和鞍上结构，引起垂体功能减退。鉴别Rathke囊肿和垂体瘤的最敏感方法是MRI。2.淋巴细胞性垂体炎多见于娃振或产后的女性，病因未明。临床表现可有垂体功能减退症以及垂体肿块。最常见为ACTH缺乏，其次为TSH、LH、FSH及AVP缺乏（尿崩症），可单独或合并出现；PRL水平在半数病人出现上升。垂体肿块可导致头痛及视野缺损。无功能腺瘤及PRL瘤须与本病鉴别，其垂体功能减退症表现不及本病出现得早和显著。确诊有赖于病理组织检查。3.视神经胶质瘤为视神经或视交叉胶质细胞的原发性肿瘤，是儿童期最重要的眼眶肿瘤，女孩多见。视力改变常先发生于一侧，视力丧失发展较快。病人可表现为无痛性进展性的视力丧失和眼球突出，但无内分泌功能障碍。蝶鞍正常，视神经孔扩大。4.异位松果体瘤多见于儿童及青少年。视力减退，双颖侧偏盲。常有渴感丧失、慢性高铀血症等表现。也可有尿崩症或腺垂体功能减退症。蝶鞍元异常，MRI可显示肿瘤。


内科学 （二）诊断依据 5.颈内动脉瘤常引起单侧鼻侧偏盲，可有眼球瘫痪及腺垂体功能减退表现，蝶鞍可扩大。对该类病人如误诊为垂体瘤而行经蝶窦垂体切除术将危及生命，因此垂体瘤病人需仔细排除颈内动脉瘤的可能，确诊依赖于MRI和血管造影。


内科学 （二）诊断依据 6.球后视神经炎起病急，视力障碍多为一侧性，大多在数周内有所恢复。常伴眼球疼痛、瞠孔调节反射障碍。病人无内分泌功能紊乱表现，影像学检查显示蝶鞍正常。7.脑膜瘤部分脑膜瘤的影像学表现类似于蝶鞍区肿瘤，内分泌功能检查仅有垂体柄受压引起的轻度高PRL血症，临床上易误诊为无功能垂体瘤。8.蝶鞍扩大垂体瘤还需与另一些伴蝶鞍扩大的疾病相鉴别，如空泡蝶鞍综合征、鞍上生殖细胞瘤、垂体转移癌等。｛治疗］垂体瘤的治疗应根据病人的年龄、一般情况、肿瘤的性质和大小、既往治疗史、对生育和发育的影H向、治疗者的个人经验而统筹安排。目前，垂体瘤的治疗方法主要有3种：手术治疗、药物治疗和放射治疗。（一）治疗目标和治疗方法选择垂体瘤的治疗目标：①尽可能去除肿瘤组织或抑制肿瘤生长，缓解肿瘤引起的占位效应；②纠正激素自主性高分泌状态，缓解临床表现；③尽可能恢复和保存垂体的固有功能，恢复受到影响的激素分泌紊乱，恢复受到影响的垂体－靶腺的正常调节；④防治肿瘤复发，或者临床和生化水平的复发；⑤尽可能减少治疗带来的局部和全身并发症。


内科学 （二）治疗方法和疗效 1.手术治疗除PRL瘤外，其他垂体瘤的首选治疗仍为手术摘除，治疗目的在于彻底切除肿瘤，尽力保留正常的腺垂体组织，避免术后出现腺垂体功能减退症。如垂体瘤出现垂体激素分泌增多的临床症状和（或）脑神经及蝶鞍周围组织结构受压迫时需考虑手术治疗，出现垂体卒中必须立即或尽快手术治疗。手术治疗垂体瘤的疗效一般取决于以下4方面：①医师的经验及水平；②肿块的大小；③肿瘤是否侵犯骨船或硬膜；④既往治疗情况。术前应尽量停用澳隐亭，如术前有明显的垂体功能低下，则至少应在手术前24小时提供适当的氢化可的松替代，在手术后的3～4天，类固醇激素的剂量应逐渐减少，术后检查垂体功能，以决定是否需要激素替代治疗或调整以前的治疗方案。手术并发症可有脑脊液鼻漏、视力丧失、脑卒中或脑血管损伤、眼球麻痹及腺垂体功能减退症等。


内科学 （二）治疗方法和疗效 2.药物治疗垂体治疗中最常运用的药物是多巴肢受体激动剂（如澳隐亭）和生长抑素类似物，前者可在PRL瘤、GH瘤、ACTH瘤、GnH瘤使用，但在PRL瘤和GH瘤的运用较多，特别是对PRL瘤有特效；后者可在GH瘤、TSH瘤、GnH瘤使用，以GH瘤使用较多且有特效。药物可以作为PRL瘤的主要治疗方法，而其他垂体瘤药物仅作为辅助治疗，具体的用法详见各垂体瘤的章节。3.放射治疗放射治疗主要作为手术的辅助治疗，指征包括：①手术后肿瘤残余量·比较大，且药物不能有效控制；②肿瘤于术后复发；③鞍上病变，病人拒绝经额手术；④影像学检查局部阴性，但生化改变和临床症状明显者也可进行放疗。决定疗效的因素除照射剂量外，放疗的操作经验对疗效也有重要影响。


内科学 ［附］催乳素瘤 催乳素（PRL）瘤和高PRL血症是常见的下丘脑－垂体疾病。PRL腺瘤是最常见的垂体功能性腺瘤，约占全部垂体腺瘤的45%，是临床上病理性高PRL最常见的原因。PRL腺瘤多为良性肿瘤，根据瘤体大小可分为微腺瘤（运lOmm）和大腺瘤（>lOmm）。女性病人中微腺瘤占2/3，大腺瘤占1/3，绝经后女性多为大腺瘤，男性几乎都是大腺瘤。女性发病率显著高于男性，微腺瘤男女比例1:20，大腺瘤男女比例1:10(1）月经改变和不孕：高PRL血症可引起女性月经失调和生殖功能障碍。当PRL轻度升高时可引起黄体功能不足而致反复自然流产；而随着血清PRL水平的进一步升高，可出现排卵障碍，临床表现为功能失调性子宫出血、月经稀发或闭经及不孕症。(2）溢乳：高PRL血症时在非娃赈期及非哺乳期出现溢乳的病人为30%～80%。这些病人血清PRL水平一般都显著升高。(3）其他：高PRL血症时通常伴有体重增加。长期高PRL血症可因雌激素水平过低导致进行性的骨痛、骨密度减低、骨质疏松。少数病人可出现多毛、脂溢及座疮，这些病人可能伴有多囊卵巢综合征等其他异常。


内科学 2.男性 (I）勃起功能障碍：高PRL血症是导致男性勃起功能障碍的常见原因之一；反之，勃起功能障碍常常是高PRL血症的最早临床表现之一ο导致男性勃起功能障碍的机制尚未完全阐明，目前认为血辜酣水平降低为其原因之一。但不少病人血辜酣水平完全正常，却仍然表现出明显的勃起功能障碍。此外，若未能将血PRL水平降到正常，单纯补充辜酣治疗效果并不明显，说明高PRL血症对阴茎勃起功能可能有直接的作用。不能射精和性高潮障碍等也是高PRL血症常见的性功能障碍的表现。(2）性欲减退：高PRL血症时下丘脑分泌GnRH的频率和幅度均明显减低，使垂体分泌LH与FSH的频率和幅度也减退、辜丸合成雄激素的量明显下降，而引起性欲减退，表现为对性行为兴趣下降甚至消失。


内科学 川汗钱660第七篇内分泌和代谢性疾病 （衍生精减退、男性不育：高PRL血症可导致生精作用减退。当垂体分泌LH与FSH的频率和幅度减退时，精子生成的功能就明显下降。(4）第二性征减退：长期明显的高PRL血症可导致男性第二性征的减退。可表现为胡须生长速度变慢，发际前移，阴毛稀疏、辜丸变软、肌肉松弛等。此外，尚有不少病人出现男性乳腺发育。（二）PRL瘤压迫症状PRL瘤压迫的临床表现包括：头痛、视力下降、视野缺损和其他脑神经压迫症状、癫痛发作、脑脊液鼻漏等。15%～20%病人存在垂体腺瘤内自发出血，少数病人发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等神经系统症状，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象。男性垂体PRL腺瘤病人，常因血PRL水平升高引起的症状轻、未能及时就诊，导致病程延长，而直到肿瘤体积较大，压迫视交叉引起视力、视野障碍或垂体瘤卒中出现剧烈头痛时才就诊而获得诊断。｛诊断｝PRL瘤和高PRL血症的诊断包括定性及定位诊断两方面（图7-3-2）：①定性诊断：是否具有高PRL的临床表现、是否存在血中PRL浓度升高。②定位诊断：明确PRL升高的来源。可疑高催乳索症状、体征l临床表现不明确~1反复检查症状、体征考虑其他病因测定血消PRL7j(平：清晨安静状态下、上午10町11时取血测定；m水｜PRL:s三25µg/L平〉正常上限值的3倍者，1次检查，｜随访症状及定期复查PRL水平即可确定：PRL＜正常上限3倍时，至少重复2次血PRL>25µg/L药物性停用药物48-72小时，PRL水平下降确诊为高催乳素血症详细询问病｜注意：不可轻易停用镇静、抗抑郁药物史，确定病因生理性｜生理因素不存在时，PRL水平下降不能确定原因实验室检查排除或确定：娃振、甲｜检测阳性时状腺功能减退、膜岛素抵抗、血尿，｜确定引起PRL水平升高的生理或病理因素素氮或肌盲于水平及肝功能异常等影像学检查（MRI、CT)阴性，｜特发性高催乳索血症图7-3-2高催乳素血症的诊断流程引自：中华医学会神经外科学分会，中华医学会妇产科学分会，中华医学会内分泌学分会高催乳素血症诊疗共识．中华医学杂志，2011,91(3):147-154才．定性诊断正常人PRL基础浓度一般＜20µg/L，如果基础值＞200µ,g/L,PRL瘤的可能性极大，若＞300µ,g/L则可肯定，100-200µ,g/L时，应当怀疑PRL瘤，并检查有无药物（盼l璧嚓、三环类抗抑郁药、甲氧氯普胶、α甲基多巴、雌激素等）的作用、原发性甲状腺功能减退症、慢性肾衰竭和下丘脑病变等。生理因素剌激的PRL升高一般不超过lOOµg/L。


内科学 川汗钱660第七篇内分泌和代谢性疾病 2.定位诊断应用CT、MRI扫描下丘脑垂体区有助于发现微小病变。特发性高PRL血症应每6个月查PRL和CT/MRI，有长期随访而自然缓解者。｛治疗］（一）药物治疗多巴胶受体激动剂治疗适用于有月经紊乱、不孕不育、泌乳、骨质疏松以及头痛、视交叉或其他脑神经压迫症状的所有高PRL血症病人，包括垂体PRL腺瘤。常用的药物有澳隐亭、卡麦角林和喳高利特。1.1臭隐亭澳隐亭治疗从小剂量开始渐次增加，即从睡前1.25mg开始，递增到需要的治疗剂量。如果反应不大，可在几天内增加到治疗量。剂量的调整依据是血PRL水平。澳隐亭治疗可以使70%～90%的病人获得较好疗效。应该注意的是澳隐亭只是使垂体PRL腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，但停止治疗后垂体PRL腺瘤会恢复生长、导致高PRL血症再现。因此需要长期治疗，只有少数病人在长期治疗后达到临床治愈。


内科学 川汗钱660第七篇内分泌和代谢性疾病 2.真他药物卡麦角林和喳高利特是具有高度选择性的多巴胶D2受体激动剂，是澳隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，作用时间更长。对澳隐亭抵抗（每天15mg澳隐亭效果不满意）或不耐受澳隐亭治疗的PRL腺瘤病人，改用这些新型多巴胶激动剂仍有50%以上有效。


内科学 川汗钱660第七篇内分泌和代谢性疾病 3.药物治疗后的随诊应用多巴胶激动剂治疗高PRL血症、垂体PRL腺瘤时，无论从降低PRL水平还是肿瘤体积缩小方面的作用都是可逆性的，因此需要长期服药维持治疗。对于那些应用小剂量澳隐亭即能维持PRL水平保持正常，而且MRI检查肿瘤基本消失的病例，药物继续治疗2年后可试行停药。若停药后血PRL水平再次升高者，仍需长期服用药物治疗。对于PRL大腺瘤病人，在多巴胶激动剂治疗后血PRL水平虽然正常，但肿瘤体积未缩小，应重新审视诊断为PRL腺瘤是否正确，是否为非PRL腺瘤或混合性垂体腺瘤，是否需要手术治疗。治疗前已有视野缺损的病人，治疗初期即应复查视野，药物治疗满意时，通常在2周内可以观察到视力视野改善。对于药物治疗后视野缺损元改善或只有部分改善的病人，应在药物治疗后1～3周复查MRI观察肿瘤变化以决定是否需要手术治疗。


内科学 （三）放射治疗 1.适应证放射治疗主要适用于大的侵袭性肿瘤、术后残留或复发的肿瘤；药物治疗无效或不能耐受药物治疗副作用的病人；有手术禁忌或拒绝手术的病人以及部分不愿长期服药的病人。多巴胶激动剂可能具有放射保护作用。因此，建议在放射治疗PRL肿瘤的同时最好停用多巴胶激动剂。 （杨涛）日T'W"立忍i?-』后1』•I l&OI”吨’同挝、＂＂＇、，第四章肢端肥大症和巨人症 肢端肥大症（acromegaly）和巨人症（gigantism）一般是指由于生长激素（CH）持久过度分泌所引起的内分泌代谢性疾病，其主要原因为垂体CH瘤或垂体CH细胞增生。发生于青春期前、骨儒未融合者表现为巨人症，较少见；发生在青春期后、骨儒已融合者表现为肢端肥大症，其发展慢，以骨髓、软组织、内脏增生肥大为主要特征，较多见；青春期前骨儒未融合时发病，但病情一直进展至成年后，既有巨人症又有肢端肥大症的表现者称为肢端肥大性巨人症，临床罕见。肢端肥大症的患病率国外报道大致为（O.3~0.8）／万，年发病率约为0.03／万，我国尚无准确的流行病学调查资料。肢端肥大症可以发生在任何年龄，好发年龄在30～50岁，无明显性别差异。


内科学 ｛病因和发病机制］CH分泌过多的原因主要有垂体性和垂体外性。 垂体GH腺瘤发生机制不明，约40%的散发性GH腺瘤与G蛋白调节亚单位（Gαs）发生点突变有关，GNAS l为编码Gαs的基因，一旦此基因发生突变，Gas则被长期激活，导致GH腺瘤的发生。其他如垂体瘤转化基因（凹TG）激活、下游激素如膜岛素样生长因子－l(IGF-1）负反馈抑制GH不足等，也可能导致CH瘤的形成。 ［临床表现｝（一）GH过度分泌的表现 1.巨人症由于GH的过度分泌，促进骨髓生长发育。GH瘤如发生于骨髓融合前，身高均明显长于同龄儿童，持续长高直至青春期发育完全、骨儒闭合，达到1.8m（女性）及2. Om（男性）或以上。软组织可表现为面部粗糙、手脚增厚增大。若垂体瘤持续发展可导致腺垂体功能减退，精神不振、全身元力、毛发脱落、性欲减退等。过多GH可导致糖耐量异常或糖尿病，并可继发多种心血管并发症。2.肢端肥大症CH瘤若发生于青春发育期之后、骨儒已融合者，则表现为肢端肥大症。


内科学 ［临床表现｝（一）GH过度分泌的表现 (1）骨髓和关节：病人的外貌变化明显，眉弓和颠骨高突，额骨增生、肥大，下顿增大前突，齿间隙增宽伴咬合困难或错位。枕骨粗隆凸出，胸骨突出、肋骨延长且前端增宽呈念珠状、胸廓前后径增大呈桶状。椎体延长、加宽、增厚，其前部增生较两侧为甚，呈明显后弯和（或）侧弯畸形c椎间孔四周骨质增生压迫神经根而致腰背痛。手脚掌骨宽厚如铲状，手指、足趾增宽，平底足，此在X线片上具诊断特征性。四肢大关节软骨增厚，手指关节骨增生，可伴少量非炎症性渗出液。骨关节症状常见，按其发生顺序为腕管综合征、背痛及周围关节痛。


内科学 ［临床表现｝（一）GH过度分泌的表现 (2）皮肤及软组织：开始表现为面部、手足等部位的软组织增厚，随后全身皮肤及软组织增生肥大，皮肤变厚变粗，真皮结缔组织及皮下组织增多。皮肤改变以头面部最明显，与骨髓改变共同形成肢端肥大症的特殊面容（图7-4-1）。颜面皮肤及软组织增厚，额部有深皱槽，皮肤线纹减少。鼻肥大，第四章肢端肥大症和巨人症663唇厚舌大、声带厚长，扁桃体、悬雍垂及软腾增厚。声音低沉，女性声音变粗，睡眠时出现蔚声。外耳肥厚、鼓膜增厚，可使咽鼓管阻塞，偶伴耳鸣、耳聋。皮脂腺增生肥大，皮肤多油脂，可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。汗腺肥大，出汗多（为病情活动的重要指征）。毛囊扩大，女性多毛。部分病人伴皮赘及多发性神经纤维瘤。(3）糖代谢异常：GH剌激脂肪细胞甘油三醋的分解，释放游离脂肪酸，剌激膜岛素释放，诱导膜岛素抵抗。大约有60%的病人出现糖耐量异常，约30%的病人出现糖尿病。


内科学 ［临床表现｝（一）GH过度分泌的表现 (4）钙磷代谢：GH通过两个途径影响钙磷代谢：①刺激肾脏lα－进化酶活性，使得l,25－二楚维生素D3合成增多，剌激胃肠道钙磷吸收；②GH和IGF-1还直接剌激肾小管上皮磷的重吸收。血磷明显增加，血钙处于正常水平或正常高国7-4斗垂体生长激素瘤肢端肥大症限。生长激素和活性维生素D3对骨转换都有影响，成骨细病人胞活性增强，骨转换指标水平升高。部分病人有骨密度增病人鼻唇肥厚、眉弓及在页骨高突、齿间加，骨质疏松多半由继发性雌激素缺乏引起。隙增宽伴咬合困难、皮肤色素沉着(5）心血管系统：心血管病变主要包括心脏改变和高血压。在GH和IGF-1的长期作用下，约有30%的病人出现心肌病变，心脏明显增大，心室腔呈向心性肥厚，没有流出道梗阻现象。心肌病变的严重程度主要与病程有关。10%的病人诊断时已经存在心力衰竭。不少病人出现血压增高，可能与GH和IGF-1具有抗利铀作用、血容量扩张、睡眠呼吸暂停引起缺氧等因素有关。


内科学 ［临床表现｝（一）GH过度分泌的表现 (6）呼吸系统：肢端肥大症病人死于呼吸系统疾病者比普通人群高3倍。GH增高可能通过神经内分泌机制抑制呼吸中枢的兴奋性。周围性因素主要是呼吸道出现梗阻或狭窄，有将近2/3的病人出现打阳、睡眠呼吸暂停。纯粹由舌根肥大、咽喉部黠膜肥厚引起的周围性睡眠呼吸暂停可出现在约50%的病人。经过治疗GH水平下降，症状可以明显改善。(7）生殖系统：在疾病早期，外生殖器肥大，男性性欲可增强，但在以后多逐渐减退，发展成阳凄；女性性欲减退、不孕、月经紊乱、闭经。性腺功能减退主要是垂体肿瘤压迫致促性腺激素的分泌减少。部分GH瘤病人合并PRL增高，可加重性腺功能障碍。(8）致肿瘤作用：GH瘤病人结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等疾病发生率可能增加。GH和IGF-1升高是否会促进肿瘤尤其是恶性肿瘤的发生目前还有争议。（二）GH瘤压迫表现大的GH瘤可压迫正常垂体组织，引起头痛、视物模糊、视力障碍、垂体功能减退、下丘脑功能障碍甚至是垂体卒中等。


内科学 （一）定性诊断（确定GH过度分泌） 才．血清GH生理状态下，人GH呈脉冲式分泌，具昼夜节律’性。正常人在运动、应激、急性低血糖时，GH可明显升高。肢端肥大症病人的GH分泌丧失昼夜节律性，且24小时GH分泌水平与脉冲次数均增加。此外，在糖尿病控制不佳、肾衰竭、营养不良，以及应激或睡眠状态下，基础GH水平也一咐。因此单次随机GH水平不机肢端肥大症诊断的响据。馆2. GH抑制试验为临床确诊肢端肥大症和巨人症的“金标准”，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的常用指标。病人口服75g葡萄糖，分别于服葡萄糖前30分钟，服葡萄糖后30分钟、60分钟、90分钟和120分钟采血测GH浓度，多数肢端肥大症病人GH水平不被抑制。目前的诊断标准是口服葡萄糖耐量后GH不能被抑制至＜1µg/L。其他动态试验，如GHRH兴奋试验、TRH兴奋试验、多巴胶抑制试验、精氨酸抑制试验等对诊断肢端肥大症有一定价值，但均不如口服葡萄糖抑制试验。


内科学 （一）定性诊断（确定GH过度分泌） 3. IGF-1血IGF-1是反映慢性GH过度分泌的最优指标，血IGF-1浓度在24小时变化很小，IGF-1的正常范围受到性别和年龄的影响，而不受取血时间、进餐与否、辜酣和地塞米松等的影响，能反映测定前24小时分泌的GH的生物作用；故IGF」可作为筛选、疾病活动及评价预后的指标。若病人临床上有肢端肥大，但血IGF-1正常，应怀疑有GH分泌瘤栓塞、病情处于非活动期或为类肢端肥大症等。4.真他垂体功能的评估应行血催乳素（PRL）、卵泡剌激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平及其相应靶腺功能测定，确定有无其他垂体激素过度分泌或腺垂体功能减退。如病人有显著的多尿、烦渴及多饮等症状时应评估垂体后叶功能。


内科学 （二）定位诊断（确定GH来源） 和观察疗效。（三）并发症诊断肢端肥大症病人定性、定位诊断后应进行相关并发症包括血压、血脂、血糖、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能等的检测；根据临床表现可以选择甲状腺超声，肠镜等检查；进行视力、视野检查，观察治疗前视力、视野改变，同时作为治疗效果的评价指标之一。（四）鉴别诊断非典型病例应与下列疾病鉴别：1.非垂体GH瘤所致的肢端肥大症／巨人症临床常见于以下两种情况：①分泌GHRH的肿瘤，主要为类癌、膜腺癌、小细胞型肺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌和嗜锚细胞瘤等。GHRH过度分泌则促进垂体GH的过度分泌，但是由于其病程短，一般缺乏肢端肥大症／巨人症的典型表现，升高的GH和IGF-1不被葡萄糖抑制，但血GHRH增高，而垂体GH瘤者血GHRH正常或降低。②非GH分泌的垂体瘤如PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤等偶可同时合成和分泌小量的GH，其临床特点是肢端肥大症／巨人症的表现很轻。


内科学 （二）定位诊断（确定GH来源） 2.体质性巨人和身材过长引起生长过度和身材过高的非GH因素很多，其中较常见的原因有3方面：①胎儿生长过度：主要见于糖尿病母亲分娩的巨大胎儿、脑性巨人症（Sotos综合征）、Weaver综合征等；②产后生长过度：主要见于家族性高身材、肥胖、McCune-Albright综合征伴GH过度分泌、性早熟、马方（Ma由n）综合征、Klinefelter综合征、脆性X综合征、同型半脱氨酸血症等。一3.单纯性凸额症常被怀疑为早期肢端肥大症，血GH和IGF-1正常。~＇｛iι4皮肤骨膜附有家族聚集特点多发生于青年男性其外表与肢端肥大症相似手剧增第四章肢端肥大症和巨人症665大，皮肤粗糙，毛孔增大、多汗等。X线可显示典型的增生性骨关节病。垂体显示无肿瘤，血CH正常。5.饪振面容有些娃振期妇女面容变得粗陋，也可有垂体体积增大、视野改变、糖尿病等，但这些现象于分娩数周后消失。


内科学 （一）手术治疗 目前推荐手术作为一线治疗。蝶鞍内微腺瘤（<lOmm）最适宜手术切除，而大腺瘤尤其向鞍上发展或伸向海绵窦者手术治愈率降低。手术的功效在于切除肿瘤，明显和迅速缩小肿块体积。微腺瘤切除后痊愈率可达90%，大腺瘤则少于50%。手术并发症有尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退等。无绝对手术禁忌证，相对禁忌证为：病人高龄、意志脆弱，有躯体疾病，出现肢端肥大症的合并症等。 （四）GH瘤的综合治疗及术后监测与长期随访 由于肢端肥大症是一种相对少见的慢性疾病，涉及多个学科，容易延误诊断及治疗，进而造成病人的并发症和病死率相应增加。因此肢端肥大症的治疗方案最好由多学科包括内分泌科、神经外科、放射科等共同制定，根据每例病人的具体情况，权衡利弊，制定个体化治疗方案，以达到最理想的治疗效果。一般而言，GH瘤无论是大腺瘤还是小腺瘤，是否有侵袭，经蝶手术治疗为首选，而药物及放疗多作为二线辅助治疗。


内科学 （四）GH瘤的综合治疗及术后监测与长期随访 GH瘤术后l天及出院时，测定血GH。术后第6～12周进行垂体激素检测，以评估垂体功能和激素替代治疗的需要，对于有并发症的病人随访相应的检查项目。术后3个月复查OGTT GH水平、IGF-1水平，并复查垂体增强MRI。根据术后3个月随访结果，在术后6个月选择性复查OGπGH、IGF-1和垂体M町等。对于控制良好的病人，术后每年复查1次OGπGH水平及IGF-1水平，术后每年根据病人病情控制的程度复查鞍区MRI；对于有并发症的病人应每年进行1次并发症的评估。 （杨涛）第五章腺垂体功能减退症 腺垂体功能减退症是指各种病因损伤下丘脑、下丘脑－垂体通路、垂体而导致一种或多种腺垂体激素分泌不足所致的临床综合征。围生期女性因腺垂体缺血坏死所致的腺垂体功能减退症称为希恩综合征（Sheehan综合征）。西方国家患病率为（29～45.5)/10万，无性别差异，其中约50%的病人有3种或以上腺垂体激素缺乏。我国的患病率不详。


内科学 （杨涛）第五章腺垂体功能减退症 由垂体本身病变引起的腺垂体功能减退症称为原发性腺垂体功能减退症，由下丘脑或其他中枢神经系统病变或垂体门脉系统障碍引起者称继发性腺垂体功能减退症。腺垂体功能减退症依据其腺垂体激素分泌缺陷的种类，可分为全腺垂体功能减退症（全部腺垂体激素缺乏）、部分腺垂体功能减退症（多种腺垂体激素缺乏）和单一（孤立）腺垂体激素缺乏症。腺垂体功能减退症临床表现复杂多变，容易误诊，但补充所缺乏的激素后症状可迅速缓解。本章主要论述成人腺垂体功能减退症。 一、原发性 1.先天遗传性如Kallman综合征、Prader-Willi综合征等2.垂体瘤包括原发性（鞍内与鞍旁肿瘤）和转移性肿瘤1.先天性腺垂体发育不全垂体的发育受多种基因的调控，这些基因的突变可导致垂体发育不全而引起腺垂体功能低下，并可伴有垂体形态异常和特殊的临床表现。如HESXJ基因突变除了有多种垂体激素分泌缺陷外，尚有鞍脯和视神经束发育不全，Pit-I和Prop-I基因突变可使GH、PRL和四H分泌细胞发育障碍，导致相应激素分泌障碍。


内科学 一、原发性 2.垂体肿瘤和垂体、下E脑附近肿瘤垂体肿瘤是获得性腺垂体功能减退症最常见的原因。垂体瘤引起腺垂体功能减退有几种方式：垂体肿瘤直接破坏正常垂体组织或压迫垂体组织；肿瘤压迫垂体柄导致垂体血供障碍或影响下丘脑释放激素传输至腺垂体；垂体瘤出血导致垂体卒中等。大部分垂体大腺瘤的病人都有一种或多种垂体激素缺乏，其中最常见的是GH、FSH和LH缺乏。一些鞍区附近的肿瘤如颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、错构瘤等也可压迫垂体，导致腺垂体功能减退。垂体也可成为其他恶性肿瘤的转移部位。 668第七篇内分泌和代谢性疾病 5.放射损伤鞍区放射治疗或全身放射性治疗均可导致腺垂体功能减退症。放射治疗导致腺垂体功能减退症的机制尚未明确，可能与放射治疗损伤下丘脑功能有关，但大剂量的放射治疗（如质子治疗）也可以直接损伤垂体。值得注意的是，放射损伤导致的腺垂体功能减退症可以发生在治疗后数年。因此，鞍区放射治疗后的病人需要每年评估腺垂体功能。放射损伤大多不累及神经垂体。


内科学 668第七篇内分泌和代谢性疾病 6.颅脑创伤或垂体手术垂体瘤摘除术可导致腺垂体功能减退；严重颅脑创伤可引起下丘脑、垂体的出血、坏死和纤维化；垂体柄损伤可阻断下丘脑与门脉系统的联系或损伤垂体门脉系统致腺垂体缺血梗死，导致部分性或完全性腺垂体功能减退，常伴有神经垂体功能减退。7.空泡蝶鞍综合征原发性空泡蝶鞍是由于先天性鞍脯薄弱导致蛛网膜茄人蝶鞍中，高达50%的原发性空泡蝶鞍者存在良性的颅内压力增高。继发性空泡蝶鞍常常继发于垂体腺瘤梗死、手术或放射治疗对鞍厢的损伤等。空泡蝶鞍使垂体组织受压、垂体柄移位，如90%以上的垂体组织被压缩或萎缩，则导致垂体功能减退。8.自身免疫性为由免疫介导的垂体前叶弥漫性的淋巴细胞、浆细胞浸润，主要发生于女性，通常在娃振或分娩后首次发病。可有家族史或合并其他自身免疫性疾病。自身免疫性垂体炎可表现为单一腺垂体激素缺乏或部分或全部腺垂体激素缺乏，常伴有类似垂体瘤对垂体周围组织的压迫症状，易误诊为垂体瘤。9.垂体卒中通常是由于垂体瘤内突然出血、瘤体突然增大，压迫正常垂体组织和邻近神经组织，表现为突发性鞍旁压迫综合征和（或）脑膜剌激征及腺垂体功能减退症。


内科学 第五章腺垂体功能减退症669色素浅淡，而原发性慢性肾上腺功能减退症则皮肤色素加深。 5.垂体瘤引起者可有头痛、视力障碍，有时可出现颅内压增高的症状、体征。病变累及下丘脑者可出现神经性庆食、体温调节障碍等下丘脑综合征相关临床表现。值得引起注意的是垂体功能减退性危象（简称垂体危象）。在全垂体功能减退症基础上，各种应激如感染、败血症、腹泻、呕吐、失水、饥饿、寒冷、急性心肌梗死、脑血管意外、手术、外伤、麻醉及使用镇静药、安眠药、降糖药等均可诱发垂体危象。临床呈现：①高热型（>40℃）；②低温型（＜30℃）；③低血糖型；④低血压、循环虚脱型；⑤水中毒型；⑥混合型。各种类型可伴有相应的症状，突出表现为消化系统、循环系统和神经精神方面的症状，诸如高热、循环衰竭、休克、恶心、呕吐、头痛、神志不清、语妄、抽擂、昏迷等严重垂危状态。


内科学 第五章腺垂体功能减退症669色素浅淡，而原发性慢性肾上腺功能减退症则皮肤色素加深。 ［诊断｝腺垂体功能减退症常起病缓慢，亚临床状态常常被病人和医生所忽视，因此凡有引起腺垂体功能减退症原发疾病者，如下丘脑／垂体肿瘤、颅面部发育异常、颅脑炎症性病变、脑部肉芽肿病、颅脑创伤和手术、空泡蝶鞍综合征和既往有娃振相关的出血或血压改变等病人，都应进行腺垂体功能减退症的筛查。腺垂体功能减退症的诊断主要依据病史、临床表现、血中激素水平测定和腺垂体功能试验。如靶腺激素水平降低而垂体促激素水平正常或降低可以确诊为腺垂体功能减退症，对轻症病人可行腺垂体功能试验协助诊断。临床有生化检查结果异常或视野缺损的病人需进行影像学检查，磁共振影像学检查为首选。读片时要注意垂体外周的情况，如尿崩症病例中，正常的高密度神经垂体信号可能消失，颅咽管瘤有特征性的CT和MRI的影像学表现。


内科学 （二）激素苔代治疗 1.生长激素缺乏的治疗补充生长激素可以改善病人肌肉无力、血脂异常、抵抗力减弱、低血糖等，提高病人的生活质量。生长激素缺乏被认为与腺垂体功能减退症病人心血管死亡的风险增加有关。但因生长激素长期替代治疗可能增加肿瘤发生和肿瘤复发的疑虑尚未完全消除，且价格昂贵，因此其在成人腺垂体功能减退症病人中的应用价值有待进一步评价。2.促性腺激素缺乏的治疗对于元生育需求者，性激素替代是合适的治疗方法。女性激素替代治疗可以使病人恢复性欲，保持正常体力、改善骨质疏松，提高生活质量，但建议在绝经后停止性激素补充。男性病人可用辜酣替代治疗。补充辜酣可以减少男性腹部和内脏脂肪，增加肌肉重量和力量，改善骨质疏松和生活质量。因此即便是替代后不能恢复正常性功能，仍建议继续性激素替代治疗。促性腺激素缺乏的病人如有生育需求，可采用促性腺激素替代治疗或促性腺激素释放激素脉冲治疗。


内科学 （二）激素苔代治疗 3. TSH缺乏的治疗继发性的甲状腺功能减退与原发性者一样，采用甲状腺激素替代治疗。需注意，对于促甲状腺激素缺乏的甲状腺功能减退病人，血清TSH测定无助于甲状腺激素替代治疗的监测。怀疑同时有ACTH缺乏的病人，应首先明确诊断；对同时有ACTH和TSH缺乏的病人，应首先治疗ACTH缺乏，因为甲状腺激素替代治疗会加剧ACTH缺乏的临床表现。4. ACTH缺乏的治疗病人确诊存在继发性肾上腺皮质功能减退症后，必须尽快补充肾上腺皮质激素。肾上腺糖皮质激素的替代剂量需要依据临床情况而定，一般为氢化可的松最大剂量不超过670第七篇内分泌和代谢性疾病30mg/d（上午20mg、中午Smg、晚上Smg）或泼尼松不超过7.Smg/d（清晨Smg及午后2.Smg）。在皮质激素替代治疗过程中，要定期随访评估激素分泌功能，调整激素替代的剂量；并且要定期观测病人的体重指数、血压、血糖、血脂等。


内科学 （三）垂体危象处理 一旦怀疑有垂体危象，需立即进行治疗，并在治疗前留血待测相关激素。危象时的处理：①纠正低血糖：立即以50%葡萄糖溶液40～80rnl静脉注射，继以5%葡萄糖氯化铀溶液持续静脉滴注，纠正低血糖同时纠正失水。②大剂量肾上腺皮质激素应用：补液中加入氢化可的松，200～300mg/d，分次应用，或地塞米松5～lOmg/d，分次应用。③纠正水和电解质紊乱：给予5%葡萄糖氯化铀溶液静脉输注，血纳严重降低的病人，需要给予高浓度的氯化铀溶液；记录病人出人量，避免输液过量。④纠正休克：腺垂体功能减退症危象时低血压、休克很常见，血容量不足、低血糖等是重要原因。经过以上治疗，多数病人血压逐渐回升，休克纠正而不需要用升压药。在一些严重病人，经上述治疗后血压恢复不满意者，仍需要使用升压药和综合抗休克治疗。⑤其他：去除诱因，感染是最常见、最重要的诱因，需要根据病人的情况选择抗生素抗感染治疗；低体温者需要用热水袋、电热毯等将病人体温回升至35℃以上，并在使用肾上腺皮质激素后开始用小剂量甲状腺素治疗；高热者需要物理和化学降温；慎用镇静药。


内科学 （三）垂体危象处理 腺垂体功能减退症激素替代治疗病人需要定期随访监测，以了解替代剂量是否合适。在最初逐渐调整剂量至合适剂量后，应每6～12个月复诊。肿瘤所致的腺垂体功能减退症病人，应定期进行眼科检查和MRI随访。创伤引起的垂体功能减退症病人应在创伤后3～6个月复查。此外，由于创伤所致的垂体功能减退在3～6个月可能恢复，或可以出现新的腺垂体激素的缺乏，因此应在创伤1年后重新评估腺垂体功能。 （杨涛）第六章生长激素缺乏性矮小症 生长激素缺乏性矮小症，指因垂体生长激素（GH）缺乏或生长激素生物效应不足所致的躯体生长障碍，又称儿童生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）。按病因可分为特发’性、获得性和遗传性；按病变部位可分为下丘脑性和垂体’性；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。


内科学 ｛诊断与鉴别诊断］（一）主要诊断依据 ①身材矮小（身高为同年龄、同性别正常人均值－2SD以下），生长速度缓慢，可伴性发育障碍等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后2年以上。③GH激发试验：测定随机血标本GH浓度对诊断价值不大，临床上将GH激发试验中GH峰值变化作为诊断GHD的一种重要依据，包括膜岛素低血糖、左旋多巴、精氨酸、可乐定等激发手段。本病病人经两种试验兴奋后GH峰值常低于Sµg/L为完全性GH缺乏，5～lOµg/L为部分性GHD。④血IGF-1和IGFBP3水平测定：GH剌激肝脏分泌IGF-1, GH的促进生长作用大部分是由循环中的IGF-1介导，因此测定IGF-1水平可反映GH的分泌状态。已发现6种IGFBP，分别称为IGFBPI～IGFBP6，其中IGFBP3占929毛，可反映GH的分泌状态。⑤排除其他疾病，如呆小病、染色体畸变、慢性肝肾疾病。生长激素缺乏性身材矮小症确诊后，尚需进一步寻找致病原因。应作视野检查、蝶鞍CT或MRI等除外肿瘤，必要时进行染色体和基因检测。特发性者临床上元明显原因。


内科学 ［治疗）继发性生长激素缺乏性矮小症应针对原发病进行治疗。（李启富）第七章尿启用症 尿崩症（diabetes insipidus, DI）是指精氨酸加压素（缸ginine v出opressin, A VP)［又称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH）］严重缺乏或部分缺乏（称中枢性尿崩症），或肾脏对AVP不敏感（肾’性尿崩症），致肾小管重吸收水的功能障碍，从而引起以多尿、烦渴、多饮与低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。尿崩症可发生于任何年龄，但以青少年为多见。男性多于女性，男女比例为2:1。本章着重介绍中枢性尿崩症。｛病因和发病机制］中枢性尿崩症是由于多种原因影响了AVP的合成、转运、储存及释放所致，可分为获得性、遗传性和特发性。1.获得性（继发性）约50%病人为下丘脑神经垂体及附近部位的肿瘤，如颅咽管瘤、松果体瘤、第三脑室肿瘤、转移性肿瘤、白斑病等引起。10%由头部创伤（严重脑外伤、垂体下丘脑部位的手术）所致。此外，少数中枢性尿崩症由脑部感染性疾病（脑膜炎、结核、梅毒）、Langerhans组织细胞增生症或其他肉芽肿病变、血管病变等引起。


内科学 ［治疗）继发性生长激素缺乏性矮小症应针对原发病进行治疗。（李启富）第七章尿启用症 2.遗传性少数中枢性尿崩症有家族史，呈常染色体显性遗传，由AVP－神经垂体素运载蛋白(AVP-NP Il）基因突变所致。此外，还有常染色体隐性遗传性、X连锁隐性遗传性尿崩．症。Wolfram综合征（diabetes insipidus,diabetes mellitus, optic atrophy and neural deafness, DIDMOAD）由WFS l基因突变引起，可表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，为常染色体隐性遗传，但极为罕见。3.特发性约占30%，临床找不到任何病因，部分病人尸检时发现下丘脑视上核与室旁核神经细胞明显减少或几乎消失，这种退行性病变的原因未明。有研究显示病人血中存在下丘脑室旁核神经核团抗体，即针对AVP合成细胞的自身抗体，并常伴有甲状腺、性腺、胃壁细胞的自身抗体。


内科学 获得性尿崩症除上述表现外，尚有原发病的症状与体征。｛诊断与鉴别诊断］（一）诊断依据 对任何一个持续多尿、烦渴、多饮、低比重尿病人均应考虑尿崩症的可能性，利用血浆、尿渗透压674第七篇内分泌和代谢性疾病测定可以诊断尿崩症。其依据是：①尿量多，一般4～10νd；②低渗尿，尿渗透压＜血浆渗透压，一般低于200m0srn/(kg·H20），尿比重多在1.005以下；③禁水试验不能使尿渗透压明显增加，而注射加压素后尿量减少、尿渗透压较注射前增加9%以上；④去氨加压素（DDAVP）或加压素（AVP）治疗有明显效果。 （二）诊断方法 1.禁水·加压素试验比较禁水前后及使用血管加压素前后的尿渗透压变化。禁水一定时间，当尿浓缩至最大渗透压而不能再上升时，注射加压素。正常人注射外源性AVP后，尿渗透压不再升高，而中枢性尿崩症病人体内AVP缺乏，注射外源性AVP后，尿渗透压明显升高。


内科学 （二）诊断方法 方法：禁水时间视病人多尿程度而定，一般从夜间开始（重症病人也可白天进行），禁水6～16小时，记录禁水期间每l～2小时血压、体重、尿量、尿渗透压等，当尿渗透压达到高峰平顶［连续两次尿渗透压差＜30m0srn/(kg·H20)］时，抽血测血浆渗透压，然后立即皮下注射加压素SU，注射后1小时和2小时测尿渗透压。结果判断：正常成人禁水后尿量明显减少，尿渗透压超过800m0sm/(kg·H20）。尿崩症病人禁水后尿量仍多，尿渗透压常不超过血浆渗透压。注射加压素后，正常成人尿渗透压一般不升高，仅少数人稍升高，但不超过5%。中枢性尿崩症病人注射加压素后，尿渗透压进一步升高，较注射前至少增加9%以上。AVP缺乏程度越重，增加的百分比越多。完全性中枢性尿崩症者，注射加压素后尿渗透压增加50%以上；部分性中枢性尿崩症者，尿渗透压常可超过血浆渗透压，注射加压素后尿渗透压增加在9%～50%。肾性尿崩症在禁水后尿液不能浓缩，注射加压素后仍无反应。本法简单、可靠，但也须在严密观察下进行，以免在禁水过程中出现严重脱水。如病人禁水过程中发生严重脱水（体重下降超过3%或低血压），应停止禁水试验，让病人饮水。


内科学 （二）诊断方法 2.血浆精氨酸加压素测定正常人血浆AVP（随意饮水）为2.3~7.4pmol/L，禁水后可明显升高。中枢性尿崩症病人血浆AVP则不能达正常水平，禁水后也不增加或增加不多。3.中枢性尿崩症的病因诊断尿崩症诊断确定之后，必须尽可能明确病因。应进行视野检查、蝶鞍CT或MRI等检查以明确有元垂体或附近的病变。垂体柄断离（如头部外伤、手术）可引起三相性尿崩症（triphasic DI），即急性期（4～5天）尿量明显增加，尿渗透压下降；第二阶段（4～5天）尿量迅速减少，尿渗透压上升及血铀降低（与垂体后叶轴索溶解释放过多ADH有关）；第三阶段为永久性尿崩症。


内科学 （一）激素替代疗法 1.去氨加压素（1－脱氨－8－右旋精氨酸加压素，desmopressin, DDAVP)为人工合成的加压素类似物。其抗利尿作用强，而元加压作用，不良反应少，为目前治疗中枢性尿崩症的首选药物。去氨加压素制剂的用法：①口服醋酸去氨加压素片剂，每次0.1～0.4吨，每日2～3次，部分病人可睡前服药一次，以控制夜间排尿和饮水次数，得到足够的睡眠和休息；②鼻腔喷雾吸人，每日2次，每次10～20µg（儿童病人每次5阅，每日一次）；③肌内注射制剂，每日l～2次，每次l～4问（儿童病人每次0.2～l附）。由于剂量的个体差异大，用药必须个体化，严防水中毒的发生。娃赈性尿崩症可以采用DDAVP，因其不易被AVP酶破坏。2.瞟酸加压素注射液60U／时，首次0.1～0.2时肌内注射，以后观察逐日尿量，以了解药物奏效程度及作用持续时间，从而调整剂量及间隔时间，一般注射0.2～0.5时，效果可维持3～4天，具体剂量因人而异，用时应摇匀。慎防用量过大引起水中毒。3.垂体后叶素水剂作用仅能维持3～6小时，每日须多次注射，长期应用不便。主要用于脑损伤或手术时出现的尿崩症，每次5～lOU，皮下注射。


内科学 （二）真他抗利尿药物 1.氢氢瞌嗦每次25吨，每日2～3次，可使尿量减少一半。其作用机制可能是由于尿中排纳增加，体内缺铀，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少，因而尿量减少，对肾性尿崩症也有效。长期服用氢氯唾嗦可能引起低饵、高尿酸血症等，应适当补充御盐。2.氯磺丙服剌激AVP释放并增强AVP对肾小管的作用，可用于肾性尿崩症。服药后可使尿量减少，尿渗透压增高，每日剂量不超过0.2g，早晨一次口服。本药可引起严重低血糖，也可引起水中毒，应加以注意。（三）病因治疗获得性尿崩症尽量治疗其原发病。［预后］预后取决于基本病因，轻度脑损伤或感染引起的尿崩症可完全恢复，颅内肿瘤或全身性疾病所致者预后不良。特发性尿崩症常属永久性，在充分的饮水供应和适当的抗利尿治疗下，通常可以基本维持正常的生活，对寿命影响不大。（李启富）


内科学 第八章抗利尿激素分泌失调综合征 抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH）是指内源性抗利尿激素（ADH，即精氨酸加压素AVP）分泌异常增多或作用增强，导致水漏留、尿排铀增多以及稀释性低铀血症等临床表现的一组综合征。［病因和病理生理｝SIADH常见病因为恶性肿瘤、呼吸系统及神经系统疾病、炎症、药物、外科手术。部分病因不明者称之为特发性SIA DH，多见于老年病人。1.恶性肿瘤某些肿瘤组织合成并自主性释放AVP。最多见者为肺小细胞癌（或燕麦细胞癌），约80%的SIADH病人由此引起。半数以上燕麦细胞癌病人的血浆AVP增高，水排泄有障碍，但不一定都有低例血症，是否出现SIADH取决于水负荷的程度。其他肿瘤如膜腺癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、十二指肠癌、霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等也可引起SIADH。


内科学 第八章抗利尿激素分泌失调综合征 2.肺部疾病如肺结核、肺炎、阻塞性肺部疾病等有时也可引起SIADH，可能由于肺组织合成与释放AVP所致。3.中枢神经病变包括脑外伤、炎症（如结核性脑膜炎）、出血、肿瘤、多发性神经根炎、蛛网膜下腔出血等，可影响下丘脑·神经垂体功能，促使AVP释放而不受渗透压等正常调节机制的控制。4.药物如氯磺丙腮、长春新碱、环磷酷胶、卡马西平、氯贝丁醋、三环类抗抑郁药、秋水仙碱等可剌激AVP释放或加强AVP对肾小管的作用，从而产生SIA DH。 ［临床表现和实验室检查］ 表现为正常容量性低铀血症，一般无水肿。临床症状的轻重与ADH分泌量有关，同时取决于水负荷的程度。多数病人在限制水分时，可不表现典型症状。但若予以水负荷，则可出现水漏留及低铀血症表现。当血清铀浓度低于120mmoνL时，可出现食欲减退、恶心、呕吐、软弱无力、嗜睡，甚至精神错乱；当血清铀低于llOmmoνL时，出现肌力减退，脏反射减弱或消失、惊厥、昏迷，如不及时处理可导致死亡。本病血浆渗透压常低于275m0sm/(kg·H20），而尿渗透压可高于血浆渗透压。由于血容量充分，肾小球滤过率增加，血清尿素氮、肌＂＠L尿酸等浓度常降低。


内科学 ｛诊断与鉴到诊断｝（一）诊断依据 ①血铀降低（常低于130mmoνL）；②尿铀增高（常超过30mmoνL）；③血浆渗透压降低［常低于275m0sm/(kg·民O)J；④尿渗透压＞IOOmOsm/(kg·民0），可高于血浆渗透压；⑤正常血容量（无血容量减少的临床表现如心率增快、秸膜干燥，血BUN、Cr、尿酸下降）；⑥除外肾上腺皮质功能减低、甲状腺功能减退、利尿药使用等原因。 （二）病因诊断 甚为重要，不同病因病人的治疗不同，需熟悉掌握上述各型的临床特点，配合影像学检查，血、尿皮质醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍处于正常范围提示为ACTH依赖型，如明显降低则为非ACTH依赖型）及地塞米松抑制试验结果，往往可作出正确的病因诊断及处理。最困难者为库欣病和异位ACTH综合征中缓慢发展型的鉴别；需时时警惕异位ACTH综合征的可能性，病人血ACTH，血、尿皮质醇增高较为明显，大剂量地塞米松抑制试验抑制作用较差。胸部病变占异位ACTH综合征的ω%左右，常规摄X线胸片，必要时做胸部CT薄层（5mm）检查，如仍未发现病变应做腹部影像学检查。


内科学 ｛治疗］才．病因治疗纠正基础疾病。药物引起者需立即停药。 2.对症治疗限制水摄入对控制症状十分重要，轻至中度SIADH病人每天摄入量限制在不显性丢失和尿液排出量的总和之下（O.8~1. OL），症状即可好转，体重下降，血清饷与渗透压随之增加，尿铀排出随之减少。严重病人伴有神志错乱、惊厥或昏迷时，可静脉输注3%氯化制溶液，滴速为每小时1～2mν峙，使血清纳逐步上升，症状改善。频繁监测血铀（每2～4小时1次），控制血铀24小时内升高不超过10～12mmoVL。当恢复至120mmoνL左右，病人病情改善，即停止高渗盐水滴注，继续采用其他治疗措施。如血铀升高过速，可引起中枢性脑桥脱髓鞠病变。有水中毒者，可同时注射峡塞米20～40吨，排出水分，以免心脏负荷过重，但必须注意纠正因映塞米引起的低饵或其他电解质的丧失。3.抗利尿激素受体拮抗剂托伐普坦片（tolvaptan）可选择性拮抗位于肾脏集合管细胞的基底侧膜E型AVP受体（V2R），调节集合管对水的通透’性，提高对水的清除，促使血铀浓度提高。每日1次，起始剂量15mg，服药24小时后可酌情增加剂量。服药期间不必限制病人饮水，同时应注意监测血电解质变化，避免血铀过快上升。


内科学 （李启富）第丸章非毒性甲状腺肿 非毒性甲状腺肿（nontm山goiter）是指由非炎症和非肿瘤原因导致的甲状腺弥漫性或结节性肿大，且无临床甲状腺功能异常表现。又分为弥漫性非毒性甲状腺肿和非毒性多结节性甲状腺肿。 第一节弥漫性非毒性甲状腺肿 弥漫性非毒性甲状腺肿（diffuse nontoxic goiter）又称单纯性甲状腺肿（simple goiter），是指甲状腺弥漫性肿大，不伴结节及甲状腺功能异常。女性发病率是男性的3～5倍。单纯性甲状腺肿包括地方性甲状腺肿（endemic goiter）和散发性甲状腺肿（sporadic goiter）。一个地区的儿童中单纯性甲状腺肿患病率超过5%则称为地方性甲状腺肿。 ［防治｝ 甲状腺肿本身一般不需要治疗，有压迫症状者可考虑手术治疗。腆缺乏者需改善腆营养状态，食盐腆化（universal salt iodization, USI,10～15mg/kg盐）是目前国际上公认的预防腆缺乏病的有效措施。由于娃振和哺乳期妇女尿棋排泄增加和胎儿甲状腺对腆需求增加，可导致母体甲状腺激素相对不足。WHO建议娃振和哺乳期妇女映摄人量的标准为每日250阅，MUI150～250µg/L。


内科学 第二节非毒性多结节性甲状腺肿 非毒性多结节性甲状腺肿（nontoxic multinodular goiter, nontoxic MNG）是指甲状腺结节性肿大，不伴甲状腺功能异常。成人患病率高达12%，女性、老年人、缺腆地区更为常见。 [I~床表现］ 大部分病人无自觉症状。常因无意发现或体检、影像学检查发现颈部肿大。若甲状腺显著肿大或纤维化明显，可导致食管、气管受压或胸廓人口阻塞，出现吞咽、呼吸困难或面部充血、颈静脉怒张(Pemberton征）等。颈前区突发疼痛常因结节内出血所致，声嘶提示喉返神经受累，上述情况均需警惕恶性病变。｛诊断与鉴到诊断］甲状腺肿大、变形，体检可扪及多个大小不一的结节。如果结节位置较深或位于胸骨后则难以触及。甲状腺功能正常，血清TSH水平有助于排除亚临床甲状腺功能亢进或减退。带流速·容量环的肺功能测定有助于明确气管是否受压，通常气管腔受压狭窄超过70%才产生压迫症状。吞顿检查可明确食管受压程度。CT或MRI可有效评估甲状腺的解剖、向胸骨后的延伸情况及气管的狭窄程度。超声检查是评估结节恶性风险的首选方法，必要时需行细针穿刺细胞学检查(FNAC）明确。MNG的恶性病变风险与单个结节相似。


内科学 （肖海鹏）阳t也而变写~古画币1第十章甲状腺功能亢避症回曹怪罪R娘 甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血液循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。根据甲状腺的功能状态，甲状腺毒症可分为甲状腺功能亢进类型和非甲状腺功能亢进类型（表7-10-1）。甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症，其病因包括弥漫性毒性甲状腺肿(Graves disease）、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease）等。本章主要讨论Graves病。非甲状腺功能亢进类型包括破坏性甲状腺毒症和服用外源性甲状腺激素。由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进人循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症。该组疾病甲状腺的功能并不亢进。根据甲状腺功能亢进的程度，还可以分为临床甲亢（clinical hyperthyroidi sm）和亚临床甲亢（subclinical hype卜thyroidism）。我国临床甲亢的患病率为0.8%，其中80%以上是由Graves病引起的。 一、甲状腺功能亢进症1.弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）2.多结节性毒性甲状腺肿 5.桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis)6.新生儿甲状腺功能亢进症1.亚急性甲状腺炎2.元痛性甲状腺炎4.产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis,PPT)5.外源甲状腺激素6.异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿等）｛病因和发病机制｝1825年，英格兰医生P也可首次报告；1835年，爱尔兰内科医生Graves再次报告本病；1840年德国医生Basedow再次报告本病。国际上多称本病为Graves病，欧洲大陆称此病为Basedow病。Graves病（简称GD）是器官特异性自身免疫病之一。它与自身免疫性甲状腺炎、Graves眼病同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases, AITD）。AITD的共同自身免疫特征包括：①血清存在针对甲状腺的自身抗体，包括过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb），甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）和TSH受体抗体（thyrotropin receptor antibody, TRAb）；②甲状腺内不同程度的淋巴细胞浸润；③循环和甲状腺存在针对甲状腺抗原的T细胞；④伴发l型糖尿病、Addison病、系统性红斑狼疮等自身免疫病。Graves病的特征性自身抗体是TRAb。其中包括甲状腺刺激性抗体（thyroid stimulating antibody, TSAb）、甲状腺剌激阻断性抗体（thyroid stimulating blocking antibody, TSBAb）。TSAb是Graves病甲亢的致病抗体，存在于90%以上的病人。TSAb与TSH竞争性地结合于TSH受体（TSHR）α亚单位，激活腺昔酸环化酶信号系统，导致甲状腺滤泡上皮细胞增生，产生过量的甲状腺激素。TSH对TSHR的剌激受到下丘脑－垂体，甲状腺轴的负反馈调节，保持甲状腺激素产生的平衡。但是TSAb对TSHR的剌激没有这种调节机制，所以出现甲状腺功能亢进症。TSBAb的作用与TSAb相反，它阻断TSH与TSHR的结合，引起甲状腺功能减退症。Graves病两个抗体的滴度可以相互变化，占优势的抗体决定其甲状腺功能。甲状腺自身抗体的临床意义见表7-10-2。


内科学 一、甲状腺功能亢进症1.弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）2.多结节性毒性甲状腺肿  第十章甲状腺功能亢进症 TSH受体（TSHR）是G－蛋白偶联受体家族的一种，由744个氨基酸组成，分子量为84kDa。基因位于14q31区。TSHR是一个跨膜糖蛋白，分为α亚单位（细胞膜外段）、自亚单位（细胞内段）和连接肤（跨细胞膜段）。TSHR分子裂解，α亚单位A进入循环形成GD的抗原多肤。在机体免疫耐受机制破坏后，TSHRα亚单位刺激B细胞产生TRAb。Graves病有显著的遗传倾向。发病一致率单卵孪生子是30%～359奋，双卵孪生子是2%～5%'说明本病受到遗传、环境和表观遗传等多种因素的影响。外部因素包括感染、腆摄人量和环境毒素；内部因素包括HLA、CTLA4、阿PN22、CD40、IL-2R、FCRL3、Tg和TSHR等基因多态性以及应激、娃振、性别、染色体失活偏移等。GD病人的甲状腺呈不同程度的弥漫性肿大。甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状，滤泡腔内的胶质减少或消失，滤泡间可见不同程度的与淋巴组织生发中心相关的淋巴细胞浸润。这些淋巴细胞以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。


内科学 ｛特殊的临床表现和类型］ 1. G「aves眼病（G「aves ophthalmopathy, GO)GO又称甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopath TAO）或浸润性突眼，25%～50%的GD病人伴有不同程度的GO。与GD不同，GO多见于男性。单眼受累的病例占GO的10%～20%。甲亢与突眼发生顺序的关系是：43%两者同时发生，449毛甲亢先于突眼发生。5%的GO病人以眼病为主，称为甲状腺功能正常型GO(euthyroid Graves ophthalmopathy, EGO）。EGO病人可能存在亚临床甲亢和TRAb等甲状腺自身抗体阳性。


内科学 ｛特殊的临床表现和类型］ GO的病理基础是眶后淋巴细胞浸润，眶后成纤维细胞分泌大量黠多糖和糖胶聚糖（glycosaminoglycan, GAG）在组织沉积，透明质酸增多，导致眼外肌和脂肪肿胀损伤，引起突眼。IGF-1、IFN－γ、IL-1等细胞因子参与这个炎症发生。眼外肌组织可见淋巴细胞浸润，主要是T细胞。目前较为被接受的是“共同抗原”学说，即TSH受体是GD和GO的共同抗原。有证据表明，眶后的成纤维细胞和脂肪细682第七篇内分泌和代谢性疾病胞表面存在TSH受体。大多数GO病人存在高滴度的TRAb。到目前为止，尚无法证实存在针对眶后组织的特异性自身抗体。病人自诉有眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降，查体见眼险肿胀，结膜充血水肿，眼球活动受限，严重者眼球固定（图7-10-1）。眼险闭合不全、角膜外露而形成角膜溃殇、全眼炎，甚至失明。GO的临床病情评估标准见表7-10-30GO临床活动程度（clinical assessment score, CAS）评估标准见表7-10-4。CAS~3分即判断GO活动。


内科学 国7-10斗G「aves眼病 A. Graves眼病病人，双侧眼球突出，结膜轻度充血水肿，左眼向内斜视；B. Graves眼病病人，眼眶CT显示眼肌增粗分级眼险孪缩软组织受累突眼．复视角膜暴露．视神经注：．指超过参考值的突度。中国人群眼球突出度参考值：女性16mm；男性18.6mm引自：美国甲状腺学会（ATA）／美国内分泌医师学会（AACE）.甲亢和其他原因甲状腺毒症处理指南Thyroid,序号项目本次就诊与上次就诊比较i平分资料来源：美国甲状腺学会（ATA）／美国内分泌医师学会（AACE).甲亢和其他原因甲状腺毒症处理指南. Thyroid,2011,21:593’第十章甲状腺功能亢进症6832.腔前辈占液性水肿（pretibial myxedema)腔前站液性水肿也称为Graves皮肤病变。见于少数GD病人，白种人中多见。多发生在腔骨前下1/3部位，也见于足背、躁关节、肩部、手背或手术服痕处，偶见于面部，皮损大多为对称性。早期皮肤增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或结节，边界清楚，直径5～30mm，连片时更大，皮损周围的表皮稍发亮，薄而紧张，病变表面及周围可有毒毛增生、变粗、毛囊角化，后期皮肤粗厚，如楠皮或树皮样（图7-102）。病理可见肌肉组织肿胀，原因是细胞外基质的黠多糖堆积。后者是由成纤维细胞在细胞因子剌激下分泌的。肌肉纤维破坏，淋巴细胞片状浸润，主要是T细胞。TRAb可能参与这个炎症过程。


内科学 国7-10斗G「aves眼病 3.甲状腺危象（thyroid crisis)过去也称为甲亢危象，是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，发生原因与甲状腺激素大量进入循环图7-10-2E前站液性水肿有关。多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充下肢腔前局部皮肤增厚、变粗，呈斑块状隆起分的病人。常见诱因有感染、手术、创伤、精神剌激等。临床表现有：高热或过高热，大汗，心动过速（>140次／分），烦躁，焦虑不安，语妄，恶心，呕吐，腹泻，严重病人可有心衰、休克及昏迷等。本症的诊断主要依靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理。本症的死亡率在20%以上。


内科学 国7-10斗G「aves眼病 4.甲状腺毒症心脏病（thy「otoxic heart disease)甲状腺毒症对心脏有3个作用：①增强心脏白受体对儿茶酣胶的敏感性；②直接作用于心肌收缩蛋白，增强心肌的正性肌力作用；③继发于甲状腺激素导致的外周血管扩张，阻力下降，心脏输出量代偿性增加。上述作用导致心动过速、心脏排出量增加、心房颤动和心力衰竭。心力衰竭分为两种类型：一类是心动过速和心脏排出量增加导致的心力衰竭，主要发生在年轻甲亢病人；此类心力衰竭非心脏泵衰竭所致，而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型心力衰竭”；甲亢控制，心力衰竭可以恢复。另一类是诱发和加重已有或潜在的缺血性心脏病发生的心力衰竭，多发生在老年病人。此类心力衰竭是心脏泵衰竭。本病的心律失常多是室上性的。心房颤动发生在2%～20%甲亢病人。不能解释的心房颤动有15%是由本病引起的，也是影响心脏功能的因素之一。本病病人发生心力衰竭时，30%～50%与心房颤动并存。甲状腺毒症纠正后，心房颤动可以消失。


内科学 国7-10斗G「aves眼病 5.淡漠型甲亢（apathetic hyperthyroidism)多见于老年病人。起病隐袭，高代谢症状不典型，眼征和甲状腺肿均不明显。主要表现为明显消瘦、心悸、乏力、头晕、晕厥、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食。可伴有心房颤动、肌肉震颤和肌病等体征，70%病人无甲状腺肿大。临床上病人常因明显消瘦而被误诊为恶性肿瘤，因心房颤动被误诊为冠心病，所以老年人不明原因的突然消瘦、新发生心房颤动时应考虑本病。6. T3型甲状腺毒症T3型甲状腺毒症（T3thyrotoxicosis）是由于甲状腺功能亢进时产生T3和飞的比例失调，1＼产生量显著多于飞所致。发生的机制尚不清楚。Graves病、毒性结节性甲状腺肿和自主高功能性腺瘤都可以发生T3型甲亢。腆缺乏地区甲亢的12%为T3型甲亢。老年人多见。实验室检查π4、阿4正常，TT3、盯3升高，TSH减低，131I摄取率增加。


内科学 国7-10斗G「aves眼病 7.饪赈期一过性甲状眼毒症娃振一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis, Gπ）是由于高浓度绒毛膜促性腺激素（HCG）剌激甲状腺TSH受体所致。在娃振7～11周发病，14～18周缓解。临床常伴有娃振剧吐。元甲状腺肿，无眼征，血清HCG浓度升高，病程自限。 ［实验室和真他检查｝ 1问朦朦（TSH）阳叫度圳是反问阳最敏感的指标。耐TSH川Ht)684第七篇内分泌和代谢性疾病测定技术经历了放射免疫法（RIA）、免疫放射法（IRMA）后，目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH(sTSH，检测限达到0.005mU/L）。sTSH成为筛查甲亢的第一线指标，甲亢时的TSH通常<0. lmU/L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能，因为后者甲状腺激素水平正常，仅有TSH水平的改变。传统的l勺摄取率和TRH剌激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。


内科学 ［实验室和真他检查｝ 2.血清总甲状腺素（TI4)该指标稳定、重复性好，是诊断甲亢的主要指标之一。飞全部由甲状腺产生，每天产生80～100阅。血清中99.96%的飞以与蛋白结合的形式存在，其中80%～90%与TBG结合。TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。例如娃振、雌激素、急性病毒’性肝炎、先天因素等可引起TBG升高，导致π4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致π4减低。伴有其他严重疾病时，外周飞向飞转换被抑制，所以仅表现为飞增高，临床称为飞型甲状腺毒症（T4thyrotoxicosis）。服用胶腆酣引起腆致甲亢和大剂量普茶洛尔也可以出现这种情况。3.血清忠、三碗甲腺原氨酸（TI3)血清中20%的T3由甲状腺产生，80%在外周组织由飞转换而来。大多数甲亢时血清TT3与’I飞同时升高。η3增高可以先于π4出现。T3型甲状腺毒症时仅有TT3增高，常见于老年病人。


内科学 ［实验室和真他检查｝ 4.血清游离甲状腺激素包括游离甲状腺素（阿4）、游离三棋甲腺原氨酸（阿J。游离甲状腺激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管町4仅占TT4的0.0259毛，问3仅占π3的0.35%，但它们与甲状腺激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的主要指标。但因血中盯4、Ff3含量甚微，测定的稳定性不如TT4、TT3。5.1311摄取率诊断甲亢的传统方法，目前已经被sTSH测定所代替。131I摄取率正常值（盖革计数管测定）为3小时5%～25%,24小时20%～45%，高峰在24小时出现。甲亢时山I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移，在3～6小时出现。本方法现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别：甲状腺功能亢进类型的甲状腺毒症血清甲状腺激素水平增高，同时131I摄取率也增高。但是甲状腺炎症所致甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎）虽然血清甲状腺激素水平增高（炎症破坏甲状腺滤泡所致），但是131I摄取率减低，因为甲状腺细胞被炎症损伤，减少摄腆的能力。


内科学 ［实验室和真他检查｝ 6. TSH受体抗体（TRAb)又称为TSH结合抑制免疫球蛋白（TSH-binding inhibition immunoglobulin, TBII）。TRAb的测定原理是病人血清的TRAb与反应体系中标记的竞争物TSH竞争抑制。第三代测试方法的竞争物已经由标记的针对TSHR的单克隆抗体替代，特异性和敏感性都显著提高。因此TRAb已经成为诊断GD的第一线指标，未治疗的GD病人的阳性率达到98%。需要指出的是，TRAb中包括刺激性抗体（thyroid-sti盯ll antibody, TSBAb）。TRAb阳性仅能反映有针对TSH受体抗体存在，不能反映这种抗体的功能。TSAb阳性反映TRAb是刺激性的，TSBAb则反映TRAb是阻断性的。但是这两种功能性抗体测定条件复杂，难以在临床常规使用。


内科学 ［实验室和真他检查｝ 7.甲状腺剌激抗体（thyroid stimulating a ntibody, TSAb)与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且产生了对甲状腺细胞的刺激功能。测定原理：目前反应体系中的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞），测定指标是细胞培养液中的cAMP水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺昔酸环化酶”cAMP途径产生生物学效应，即cAMP水平增加。85%～100%的GD新诊断病人TSAb阳性，TSAb的活性平均在200%～300%。8.彩色多普勒（color flow doppler, CFO)甲状腺血流的半定量测定。甲亢引起的甲状腺毒症血流信号增强呈片状分布，可以区别于甲状腺炎症破坏引起甲状腺毒症的影像，代替了甲状腺同位素扫描的作用。9.电子计算机X线体层显像（CT）和磁共摄显像（MRI)眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼（见图7-10-1），评估眼外肌受累的情况。10.甲状腺放射性核素扫描主要用于甲亢的鉴别诊断。例如甲状腺自主高功能腺瘤，肿瘤区浓聚大量核素，肿瘤区外的甲状腺组织和对侧甲状腺无核素吸收。


内科学 （二）放射踉 l勺治疗甲亢的目的是破坏甲状腺组织，减少甲状腺激素产生。治疗机制是l勺被甲状腺摄取后释放出白射线，破坏甲状腺组织细胞。自射线在组织内的射程仅有2mm，不会累及毗邻组织。131I治疗甲亢已有60年的历史，该方法简单、经济，治愈率高，致畸和致癌副作用尚无定论。1.适应证①甲状腺肿大E度以上；②对ATD过敏；③ATD治疗或者手术治疗后复发；④甲亢合并心脏病；⑤甲亢伴白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少；⑥甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；⑦拒绝手术治疗或者有手术禁忌证；⑧浸润性突眼。对轻度和稳定期的中、重度GO可单用131I治疗甲亢，对活动期病人，可以加用糖皮质激素。娃振和哺乳期禁止放射腆治疗。


内科学 （二）放射踉 2.剂量确定131I剂量的方法有两种。①计算剂量法：口服剂量（MBq)＝甲状腺质量（g）×每克甲状腺需要的治疗剂量×甲状腺24小时摄腆率。通常每克甲状腺组织需要的治疗剂量范围是2.59～4.44MBq。②估计剂量法：较小的甲状腺质量（<30g)185MBq，中等质量甲状腺（30~50g)370MBq(lOmCi），较大质量甲状腺（>50g)555MBq(15mC i）。国内单次给予的总剂量多选择＜185MBq(5mCi），而美国单次给予的总剂量达到370～555MBq(10～15mCi），其理由是儿童和青年病人接受小剂量的131I辐射反而导致甲状腺癌发生率增加。目前不倾向计算剂量法。治疗前ATD的治疗要停药l周，特别对于选择小剂量131I治疗的病人，因为ATD可能减少131I对甲状腺的治疗作用。


内科学 （二）放射踉 3.治疗效果131I治疗甲亢的治愈率达到859毛以上。甲状腺功能减退症是l勺治疗难以避免的结果。甲减的发生率每年5%左右，10年达到40%～70%。治疗后2～4周症状减轻，甲状腺缩小；6～12周甲状腺功能恢复至正常。未治愈者6个月后进行第二次治疗。第二次治疗采取首次1.5倍的剂量。131I治疗后要定期监测甲状腺功能，每4周一次，尽早发现甲诚，及时给予甲状腺素替代治疗，这种替代是终身性服药。4.并发症①放射性甲状腺炎：发生在放射腆治疗后的7～10天。严重者可给予阿司匹林或糖皮质激素治疗。②诱发甲状腺危象，主要发生在未控制的甲亢重症病人。③加重活动性GO。对于活动性GO在治疗前1个月给予泼尼松0.4～0.5mg/kg治疗，131I治疗后3～4个月逐渐减量。（三）手术治疗1.适应证①甲状腺肿大显著（>80g），有压迫症状；②中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；③胸骨后甲状腺肿；④细针穿刺细胞学（FNAC）证实甲状腺癌或者怀疑恶变；⑤ATD治疗无效或者过敏的娃振病人，手术需要在娃振’T2期（4-6个月）施行。


内科学 （二）放射踉 2.禁忌证①合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；②娃振Tl期（1-3个月）和T3期（7～9个月）。Tl和T3期手术可以出现流产和麻醉剂致畸副作用。3.手术术式通常采取甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。复发率为8%。甲状腺全切复发率为0%。主要并发症是手术损伤导致永久性甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤。有经验的医生操作时发生率为＜2%，缺乏经验的医生操作时发生率可达10%～15%。（四）真他治疗1.腆剂减少腆摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量腆的摄入会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢病人应当食用无腆食盐，忌用含腆药物和含腆造影剂。复方腆化纳恪液仅在手术前和甲状腺危象时使用。2. f3受体阻断剂作用机制是：①阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；②阻断外周组织飞向T3的转化，主要在ATD治疗初期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普茶洛尔每次10～40吨，每6～8小时1次。2～6周内停用。


内科学 （五）甲状腺危象的治疗 ①针对诱因治疗。②抗甲状腺药物PfU500～lOOOmg首次口服或者经胃管注人，以后每次250mg、每4小时口服1次。其作用机制是抑制甲状腺激素合成和抑制外周组织飞向T3转换。③腆剂：复方腆溶液（SSPI）每次5滴（0.25时或者250mg）、每6小时一次。服用PfU l小时后开始服用。一般使用3～7天。其作用机制是抑制甲状腺激素释放。④自受体阻断剂：普荼洛尔60～80mg/d、每4小时一次；其作用机制是阻断甲状腺激素对心脏的剌激作用和抑制外周组织飞向T3转换。⑤糖皮质激素：氢化可的松300mg首次静滴，以后每次lOOmg，每8小时一次。其作用机制是防止和纠正肾上腺皮质功能减退。⑥在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。⑦降温：高热者予物理降温，避免用乙酌水杨酸类药物。⑧其他支持治疗。


内科学 （六）G「aves眼病（GO）的治疗 ①一般治疗：高枕卧位，限制制盐及使用利尿剂，可减轻眼部水肿。注意眼睛保护，可戴有色眼镜。夜间使用1%甲基纤维素眼药水，白天使用人工泪液。睡眠时眼险不能闭合者可使用盐水纱布或眼罩保护角膜。②活动性GO给予泼尼松40～80mg/d，每天2次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量至2.5～lOmg/d。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。目前针对中重度、活动性GO推荐的糖皮质激素静脉给药方案：甲泼尼龙共12周，累积剂量为4.5g；每周一次0.5g缓慢注射，连用6周；随后进入第二阶段，每周0.25g，连续6周。对于更严重的活动性中重度GO，大剂量方案是前6周每次0.75g，后6周每次0.5g（累积剂量7.5g）。但需要注意该药的肝毒性，已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害的报道。③球后外照射：球后外照射与糖皮质激素联合使用可以增加疗效。严重病例或不能耐受大剂量糖皮质激素时采用本疗法。一般不单独使用。④治疗GO时甲亢的处理：加重GO的危险因素包括吸烟、T3>5nmoVL(325ng/dl）、活动期持续超过3个月、TSAb>50%、甲亢治疗后发生甲减。轻度活动性GO时，治疗甲亢可以选择ATD,1勺和手术任何一种方法。但是当伴有上述的危险因素之一者或者选择1吨治疗时，需要同时使用糖皮质激素，预防GO加重。泼尼松0.4～0.5mg/(kg•d),持续1个月，后两个月逐渐减量；中重度活动性GO治疗甲亢时可以选择MMI或者手术治疗，同时给予糖皮质激素治疗；非活动性GO治疗甲亢时可以选择ATD,131I和手术任何一种方法，不需要加用糖皮质激素。采取ATD治疗甲亢时需要定期监测甲状腺功能，及时调整药物剂量，尽量避免发生药物688第七篇内分泌和代谢性疾病性甲减。⑤眶减压手术：如果糖皮质激素和球后外照射元效，角膜感染或溃殇、压迫导致的视网膜和视神经改变可能导致失明时，需要行眶减压手术。⑥吸烟可以加重本病，应当戒烟。（七）饪赈期甲亢的治疗1.怀孕时机甲亢对娃振的负面影响主要是流产、早产、娃振相关高血压、低体重儿、宫内生长限制、死胎、甲状腺危象、心力衰竭等。如果病人甲亢未控制，建议不要怀孕。如果病人正在接受ATD治疗，血清TT3、白〉达到正常范围，停用ATD后3个月可以怀孕。


内科学 （六）G「aves眼病（GO）的治疗 2.胎儿畸形ATD可致胎儿皮肤发育不良、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐突出等。如果可能，怀孕和娃振Tl期不要服用ATD。如果娃振Tl期确实需要ATD治疗，优先选择PTU。娃振T2和白期选择MMI。3.胎儿甲减ATD可以通过胎盘抑制胎儿的甲状腺功能，所以应当尽可能减低AτD的剂量。母体血清盯4是主要的监测指标和调整药物剂量的依据，每个月测定一次，使血清盯4维持在稍高于非娃振成人参考值上限。TSH一般不作为监测指标。 （滕卫平）第十一章甲状腺功能减退症 甲状腺功能减退症（hypothyroidi sm）简称甲诚，是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征，其病理特征是站多糖在组织和皮肤堆积，表现为黠液性水肿。国外报告的临床甲减患病率为0.8%~1.0%，发病率为3.5/1000；我国学者报告的临床甲减患病率是1.0%，发病率为2.9/1000。


内科学 ｛分类］（卢）根据病变发生的部位分类 才．原发性甲减（prima「y hypothyroidism)由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减，占全部甲减的95%以上，且原发性甲诚主要是由自身免疫、甲状腺手术和甲亢川I治疗所致。腺炎、萎缩性甲状腺炎、产后甲状腺炎等（见本篇第十二章）。②甲状腺破坏：包括手术、131I治疗。甲状腺次全切除、l叮治疗Graves病时IO年的甲减累积发生率分别为40%、40%～70%。③腆过量：腆过量可引起具有潜在性甲状腺疾病者发生甲戚，也可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎。含腆药物胶腆酣（amiodarone）诱发甲减的发生率是5%～22%。④抗甲状腺药物：如钮盐、硫服类、咪瞠类等。［｜自床表现｝才．详细询问病史高助于本病的诊断如甲状腺手术、甲亢川I治疗；Graves病、桥本甲状腺炎病史和家族史等。2.临床表现本病发病隐匿，病程较长，不少病人缺乏特异症状和体征。症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主，病情轻的早期病人可以没有特异症状。典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记亿力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱，或者月经过多、不孕。


内科学 ｛分类］（卢）根据病变发生的部位分类 3.体格检查典型病人可有表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、昕力障碍，面色苍白、颜面和（或）眼险水肿（图7-11-1）、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手（脚）掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟脏反射时间延长，脉率缓慢。少数病例出现腔前勃液性水肿。本病累及心脏可以出现心图7－刊－1原发性甲；成面窑690第七篇内分泌和代谢性疾病包积液和心力衰竭。重症病人可以发生蒙古液性水肿昏迷。［实验室诊断］1.血清TSH、T飞和FT4原发性甲减血清TSH增高，TT4和阿4均降低。TSH增高，白〉和盯4降低的水平与病情程度相关。血清π3、阿3早期正常，晚期减低。因为T3主要来源于外周组织飞的转换，所以不作为诊断原发性甲诚的必备指标。亚临床甲减仅有TSH增高，TT4和阿4正常。蝶鞍增大。｛诊断与鉴到诊断］（一）诊断1.甲减的症状和体征。


内科学 ｛分类］（卢）根据病变发生的部位分类 2.实验室检查血清TSH增高，盯4减低，原发性甲减即可以成立。进一步寻找甲减的病因。如果TPOAb阳性，可考虑甲减的病因为自身免疫性甲状腺炎。3.实验室检查血清白H减低或者正常，’rr4、盯4减低，考虑中枢性甲减。做TRH刺激试验证实。进一步寻找垂体和下丘脑的病变。（二）鉴别诊断1.贫血应与其他原因的贫血鉴别。2.蝶鞍增大应与垂体瘤鉴别。原发性甲减时TRH分泌增加可以导致高PRL血症、溢乳及蝶鞍增大，酷似垂体催乳素瘤。可行MRI鉴别。3.心包积液需与其他原因的心包积液鉴别。4.水肿主要与特发性水肿鉴别。


内科学 ｛分类］（卢）根据病变发生的部位分类 5.低T3综合征也称为甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome, ESS），指非甲状腺疾病原因引起的低飞的综合征。严重的全身性疾病、创伤和心理疾病等都可导致甲状腺激素水平的改变，它反映了机体内分泌系统对疾病的适应性反应。主要表现在血清TT3,IT3水平减低，血清rT3增高，血清飞、TSH水平正常。疾病的严重程度一般与飞降低的程度相关，疾病危重时也可出现飞水平降低。ESS的发生是由于：①5’－脱腆酶的活性被抑制，在外周组织中飞向飞转换减少，所以T3水平降低；②飞的内环脱腆酶被激活，T4转换为rT3增加，故血清rT3增高。 （滕卫平）第十二章甲状腺炎第一节亚急性甲状腺炎 亚急性甲状腺炎（subacute thyroiditis）又称为肉芽肿性甲状腺炎（gramalomatous thyroiditi s）、巨细胞性甲状腺炎（giant cell thyroiditis）和de Quervain甲状腺炎。它最常见的痛性甲状腺疾病。是一种与病毒感染有关的自限性甲状腺炎，绝大多数可以治愈，一般不遗留甲状腺功能减退症。


内科学 第二节自身免疫性甲状腺炎 自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis,AIT）和GD都属于自身免疫性甲状腺病。它们的共同特征是血清存在针对甲状腺的自身抗体，甲状腺存在浸润的淋巴细胞。但是甲状腺炎症的程度和破坏的程度不同，GD的甲状腺炎症较轻，以TSAb引起的甲元表现为主；AIT则是以甲状腺的炎症破坏为主，严重者发生甲减。AIT和GD具有共同的遗传背景，两者的甲状腺功能可以相互转化，桥本甲状腺毒症即是一种转化的形式，GD的甲亢和桥本甲状腺炎的甲减交替出现。AIT包括：①桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis, HT）：是AIT的经典类型，1912年由日本学者Hakaru Hashimoto首次报告；甲状腺显著肿大，50%伴临床甲减。②萎缩性甲状腺炎（atrophic thyro凶tis,AT）：过去也称为特发性甲状腺功能减退症、原发性蒙古液性水肿。甲状腺萎缩，大多数伴临床甲减。TSH受体剌激阻断性抗体（TSBAb）与AT引起的甲减有关。③甲状腺功能正常的甲状腺炎(euthyroid thyroiditis, ET）：此型甲状腺炎仅表现为甲状腺淋巴细胞局灶浸润，甲状腺自身抗体［TPOAb或（和）TgAb］阳性，但是甲状腺功能正常或者存在亚临床甲减。④元痛性甲状腺炎（painless thyroiditis）：也称安静性甲状腺炎（silent thyroiditis），这个名称是相对于亚急性甲状腺炎的疼痛特征命名的。此类甲状腺炎有不同程度的淋巴细胞甲状腺浸润，部分病人发展为永久性甲减。⑤产后甲状腺炎(postpartum thyroiditis, PPT）：发生在妇女产后。约有20%的P阿发展为永久性甲减。⑥药物性甲状腺炎：也属于无痛性甲状腺炎，胶腆嗣、IFN－α和IL-2等药物都屡有报告。⑦桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）：临床表现为桥本甲状腺炎，但是病程中甲亢和甲减交替出现。甲状腺剌激抗体（’fSAb）占优势时发生甲亢；甲状腺剌激阻断性抗体（TSBAh）占优势时发生甲减。


内科学 第二节自身免疫性甲状腺炎 本节重点介绍桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎。｛病因｝HT甲状腺滤泡破坏的直接原因是甲状腺细胞凋亡。漫润的淋巴细胞有T细胞和B细胞，表达Fas-L。T细胞在甲状腺自身抗原的剌激下释放细胞因子(IFN－γ、IL-2, TNF-cx等），后者刺激甲状腺细胞表面Fas的表达。Fas与F蹈，L结合导致甲状腺细胞凋亡。由于参与的细胞因子都来源于Thl细胞，所以HT被认为是Thl细胞导致的免疫损伤。TPOAb和TgAb都具有固定补体和细胞毒作用，也参与甲状腺细胞的损伤。TSH受体剌激阻断性抗体（四BAb）占据TSH受体，促进了甲状腺的萎缩和功能低下。腆摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，随腆摄人量增加，本病的发病率显著增加，特别是腆摄入量增加可以促进隐性的病人发展为临床甲减。流行病学前瞻研究和自发性自身免-疫性甲状腺炎的动物模型（SAT小鼠）都证实了这一观点。3注2694第七篇内台泌和代谢性疾病｛病理］


内科学 第二节自身免疫性甲状腺炎 HT甲状腺坚硬，肿大。正常的滤泡结构广泛地被浸润的淋巴细胞、浆细胞及其淋巴生发中心代替。甲状腺滤泡孤立，呈小片状，滤泡变小，萎缩，其内胶质稀疏。残余的滤泡上皮细胞增大，胞浆嗜酸性染色，称为Askanazy细胞。这些细胞代表损伤性上皮细胞的一种特征。纤维化程度不等，间质内可见淋巴细胞浸润。发生甲减时，90%的甲状腺滤泡被破坏。 第三节无痛性甲状腺炎 无痛性甲状腺炎（painless thyroiditis）甲状腺的淋巴细胞浸润较HT轻，仅有局灶性漫润，表现为短暂、可逆性的甲状腺滤泡破坏。任何年龄都可以发病，女性高于男性，50%病人存在甲状腺自身抗体。半数病人甲状腺轻度肿大，弥漫性、质地较硬，无局部触痛。甲状腺功能变化类似亚急性甲状腺炎，表现为甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。本病的甲状腺毒症是由于甲状腺滤泡被炎症破坏，甲状腺激素漏人循环所致。甲减的严重程度与TPOAb的滴度相关，20%病人遗留永久性甲诚，10%的病人复发。


内科学 第三节无痛性甲状腺炎 产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis, PPT）是无痛性甲状腺炎的变异型，发生在产后。发病机制是分娩后免疫抑制解除，潜在的AIT转变为临床显性。产后l年内发病。腆充足地区的患病率是7%，我国学者报告为7.2%。TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍。典型临床表现分为3期，f;!IJ甲亢期、甲减期和恢复期，占43%；仅有甲亢期者占46%，仅有甲减期者占11%。20%病人可以遗留永久性甲减。 （滕卫平）第十三章甲状腺结节与甲状腺癌第一节甲状腺结节 甲状腺结节（thyroid nodule）临床极为常见。在女性和男性可分别触及6%和2%的病变，人群中高分辨率超声对甲状腺结节检出率高达50%。大部分结节为良性腺瘤样结节或囊肿，但有5%～10%的甲状腺结节为恶性肿瘤。少数甲状腺结节可以导致甲状腺功能亢进，或引起局部压迫症状及影响外观。


内科学 ｛影像学检查］ 影像学是重要的辅助检测手段，一方面有助于各种关节、脊柱受累疾病的诊断、鉴别诊断、疾病分期、药物疗效的判断等；另一方面可用于评估肌肉、骨髓系统以外脏器的受累。X线是骨和关节检查最常用的影像学技术，有助于诊断、鉴别诊断和随访。可发现软组织肿胀及钙化、骨质疏松、关节间隙狭窄、关节侵蚀脱位、软骨下囊性变等改变。关节CT用于检测有多层组织重叠的病变部位，如慨儒关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等，比X线敏感性更高；近年来新出现的双能CT有助于检查痛风性关节炎患处的尿酸盐结晶。MRI对骨、软骨及其周围组织包括肌肉、韧带、肌脏、滑膜有其特殊的成像，因此对软组织和关节软骨损伤、骨髓水肿、缺血性骨坏死、早期微小骨破坏和肌肉炎症等是敏感、可靠的检测手段。此外，近十余年来超声在关节检查中日益发挥重要作用，不仅可以早期发现关节滑膜、软骨的损伤，还能监测病情变化。影像学对于其他受累脏器的评估也非常重要，如胸部高分辨CT用于肺间质病变的诊断；头颅CT、MRI用于SLE的中枢神经受累评估；血管超声、CT血管造影（CTA）、磁共振血管造影（MRA）、血管造影（DSA）甚至正电子发射成像（PET）检查有助于血管炎的评价等。


内科学 ｛影像学检查］ ｛治疗｝风湿病种类繁多，多为慢性疾病，明确诊断后应尽早开始治疗，治疗的目的是保持关节、脏器的功能，缓解相关症状，提高生活质量，改善预后。治疗措施包括一般治疗（教育、生活方式、物理治疗、锻炼、对症等），药物治疗，手术治疗（矫形、滑膜切除、关节置换等）。抗风湿病药物主要包括非国体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、改善病情的抗风湿药（DMARDs）及生物制剂，现将抗风湿病药物种类和应用原则加以叙述，具体将在各病中再予以分述。1.非笛体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAI Ds)该类药物共同的作用机制是通过抑制环氧化酶（COX），从而抑制花生囚烯酸转化为前列腺素，起到抗炎、解热、镇痛的效果。该药应用广泛，起效快，镇痛效果好，但不能控制原发病的病情进展。该类药物对消化道、肾脏以及心血管系统有一定副作用，临床应用时需要随访，如在有消化道及肾脏基础疾病、老年人群中应用时则更要谨慎。选择性COX-2抑制剂可减少胃肠道副作用，疗效与传统NSAIDs相似，目前已在临床广泛应用。


内科学 ｛影像学检查］ 2.糖皮质激素（glucocorticoid, GC)该类药物具有强大的抗炎和免疫抑制作用，因而被广泛用于治疗风湿性疾病，是治疗多种CTD的一线药物。GC制剂众多，根据半衰期可以分为短效GC,包括可的松、氢化可的松；中效GC包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙等，长效GC包括地塞米松、倍他米松等。其中氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼龙为11位起基化合物，可不经过肝脏转化直接发挥生理效应，因此肝功能不全病人优先选择此类GC。长期大量服用GC不良反应多，包括感染、高血压、高血糖症、骨质疏松、撤药反跳、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃殇等。故临床应用时要权衡其疗效和副作用，严格掌握适应证和药物剂量，并监测其不良反应。3.改善病情的抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs)该组药物的共同特点是具有改善病情和延缓病情进展的作用，可以防止和延缓特别是RA的关节骨结构破坏。其特点是起效慢，通常在治疗2～4个月后才显效果，病情缓解后宜长期维持。这组药物作用机制各不相同，详见表8十6。


内科学 ｛影像学检查］ 雷公藤多昔抑制淋巴细胞增殖，减少免疫球蛋白合成4.生物制剂通过基因工程制造的单克隆抗体或细胞因子受体融合蛋白称为生物制剂，是近二十多年来风湿免疫领域最大的进展之一，目前应用于RA、脊柱关节炎、SLE等的治疗。这类药物是利用抗体的靶向性，通过特异地阻断疾病发病中的某个重要环节而发挥作用。到目前为止，已有数十种生物制剂上市或正处在临床试验阶段。以肿瘤坏死因子－α（TNF－α）为靶点的生物制剂率先在RA、脊柱关节炎治疗中获得成功。这类生物制剂可迅速改善病情，阻止关节破坏，改善关节功能。抗CD20单克隆抗体（rituximab,,fl川妥昔单抗）最早应用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，近来已被批准应用于难治性RA的备选治疗，并在难治性SLE、溶血性贫血、免疫相关血小板减少性紫癫及难治性血管炎等有治疗成功的报道。此外己上市的生物制剂还有IL-1,IL-6受体拮抗剂，共剌激分子受体CTLA-4Ig(abatacept，阿巴西普），用于治疗RA；抗B细胞剌激因子单抗（belimumab，贝利木单抗）用于治疗轻、中度SLE。抗CD22单抗正在临床试验研究阶段，已展示一定的应用前景。


内科学 ｛影像学检查］ 生物制剂发展迅速，已成为抗风湿性疾病药物的重要组成部分。其主要的不良反应是感染、过敏反应等。此外，其价格昂贵，远期疗效和不良反应还有待评估。临床使用时应严格把握适应证，注意筛查感染，尤其是乙型肝炎和结核，以免出现严重不良反应。此外，近年来出现了一类合成的小分子靶向药物，如JAK抑制剂托法替布，在RA的治疗中也显示出可喜的疗效，丰富了RA的治疗手段。5.辅助性治疗静脉输注免疫球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等有一定疗效，作为上述治疗的辅助治疗，可用于一些风湿病病人。（曾小峰）


内科学 ［细针捆眼细胞学检查｝ 超声引导下FNAC是目前术前鉴别甲状腺良恶性的“金标准”，其诊断的敏感性和特异性均达90%以上。根据甲状腺细胞学Bethesda报告系统，FNAC结果可分5类：①取材无法诊断或不满意；②良性；③不确定（包括意义不明的不典型增生以及滤泡样病变或滤泡样肿瘤）；④可疑恶性；⑤恶性。细胞学结果为不确定或可疑恶性的结节，其最终性质的确定非常关键，关系到病人是否需要手术治疗以及手术切除的范围。分子诊断有助于减少细胞学结果为不确定的病人的不必要手术，因为约75%的细胞学不确定结节术后病理组织学为良性。目前分子诊断主要有两种检测方法：检测穿刺样本中甲状腺癌相关的致癌突变（7基因突变组合）以及利用基因芯片技术的RNA基因表达分类器(gene expression classifier, GEC）。前者特异性和阳性预测值高，可作为确险（rule i n）检查；后者敏感性和阴性预测值高，可作为排除诊断（n山out）检查。基因突变为阳性者，应行甲状腺近全切除；GEC为阴性结果，则可定期随访观察。


内科学 第二节甲状腺癌 甲状腺癌（thyroid carcinoma）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。甲状腺滤泡上皮源性的恶性肿瘤根据组织学特征分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma, DTC）和未分化型甲状腺癌（ar卜aplastic thyroid carcinoma, ATC）。DTC包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma, FTC), DTC占全部甲状腺癌的90%以上。DTC早期病人预后好；ATC侵袭性强，治疗反应及预后极差。源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤为甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）。本节重点介绍DTC。 ｛病理］（一）甲状腺乳头状癌（PTC) PTC是甲状腺癌中最常见的病理类型，占总数的70%～90%。25%尸检可发现镜下PTC，但大多数仅数毫米。直径运lcm的PTC称为甲状腺微小乳头状癌（papill町thyroid microcarcinoma, PTMC）。


内科学 ｛病理］（一）甲状腺乳头状癌（PTC) PTC特征性组织病理表现包括癌组织形成乳头状结构，间质砂砾体（同心圆的钙盐沉积，psammomabody）和典型的癌细胞核特征（毛玻璃状核、可见核沟和核内假包涵体形成）。PTC常呈多灶性，且易侵犯腺体内外组织，通常经淋巴系统转移，也可通过血行转移，常见部位为骨和肺。 （二）甲状腺滤泡状癌（FTC) FTC约占甲状腺癌的5%，腆缺乏地区更为常见。FTC镜下可见分化程度不同但结构尚完整的滤泡，分化差的FTC呈实性生长，滤泡结构很不完整，或呈筛状，瘤细胞异型性明显。少数癌组织由胞浆第十三章甲状腺结节与甲状腺癌697丰富且充满线粒体的嗜酸性细胞（Htirthle cell）构成，称为嗜酸性细胞癌或Htirthle细胞癌，其表现与盯C相似但无聚腆能力。FTC与滤泡状腺瘤镜下表现相似，单靠FNAC难以区别，需根据瘤细胞是否侵犯包膜、血管及邻近组织等进行鉴别。阿C主要通过血行播散转移至骨、肺和中枢神经系统。有以下特征提示预后不良：远处转移、年龄＞50岁、肿瘤直径＞4cm、Htirthle细胞和血管浸润。


内科学 ｛发病机制｝ MEN l基因位于第11号染色体，llql3带，编码一含610个氨基酸的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”（menin）。MEN l基因为一抑瘤基因，基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因，常产生一截短并失去功能的menin0除此通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中发现MEN l另一等位基因也发生缺失，从而在肿瘤组织中MEN l两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在，另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，于是在这些组织中，MEN l两个等位基因功能均丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤，这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的学说。约20%散发性甲状旁腺腺瘤及一部分散发性膜腺内分泌癌、肺类癌亦可出现MEN l基因突变，但此种突变只发生于肿瘤组织而不见于病人的正常细胞，故不形成疾病家族性集聚现象。 ［随访］ 大多数DTC病人的复发和转移发生于术后5～10年内，出现复发或远处转移者预后较差，主张对DTC病人进行终身随访。长期监测包括对病人进行阶段性的临床评估、颈部超声、血清Tg水平监测、1311-WBS以及CT、MRI和PET-CT等检查。


内科学 ［随访］ 所有病人至少每年进行一次颈部超声和Tg水平测定（TSH抑制状态下）。复发高危者至少每年两次。初次随访常在术后2～4个月，包括rhTSH剌激后的血清Tg测定，1311-WBS和颈部超声；术后9～10个月可行第二次评估。考虑存在肿瘤复发和转移的Tg切点值是基础Tg lµg/叫，rhTSH刺激后的Tg2µg/ml。Tg检测时应同时测定TgAb，因25%的DTC病人存在TgAb而可使Tg水平假性降低。当随访中发现Tg逐步升高或可疑复发、局部或远处转移时，可考虑行1311-WBS、CT、MRI等检查。当Tg>lOµg/叫且常规影像学无异常的病人，PET-CT可检测出50%以上的残留病灶。局部的颈淋巴结复发是行颈部淋巴结扩大清扫的指征，而远处转移或转移灶元法切除且病灶有聚腆功能，可重复多次给予131I治疗；对131I-WBS扫描阴性，Tg>5～lOµg/ml的病人，也主张行大剂量的口I I治疗。（肖海鹏）


内科学 错，＇I l巳第十四章库欣综合征 库欣综合征（Cushing syndrome）为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型，称为库欣病（Cushing d isease）。 库欣综合征的病因分类如下。 1.依赖ACTH的库欣综合征包括：①库欣病：指垂体ACTH分泌过多，伴肾上腺皮质增生，垂体多有微腺瘤，少数为大腺瘤，也有未能发现肿瘤者；②异位ACTH综合征：系垂体以外肿瘤分泌大量ACTH，伴肾上腺皮质增生；③异位促肾上腺皮质激素释放激素（C RH）综合征：肿瘤异位分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生，ACTH分泌增加。2.不依赖ACTH的库欣综合征包括：①肾上腺皮质腺瘤；②肾上腺皮质癌；③不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生，可伴或不伴Carney综合征；④不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生。


内科学 典型病例的表现如下。 1.向心性肥胖、满月脸、多血质外貌脸圆而呈暗红色，锁骨上窝、颈背部和腹部脂肪堆积增多，呈典型的满月脸、鲤鱼嘴、水牛背、锁骨上窝脂肪垫和悬垂腹特征，四肢相对瘦小。多血质外貌与皮肤菲薄、微血管易透见及红细胞计数、血红蛋白增多有关。2.全身肌肉及神经系统肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，如情绪不稳定、烦躁、失眠，严重者精神变态，个别可发生类偏狂。3.皮肤表现皮肤薄，微血管脆性增加，轻微损伤即可引起痕斑。常于下腹部、大腿内外侧等处出现紫纹（紫红色条纹，由于肥胖、皮肤薄、蛋白分解亢进、皮肤弹性纤维断裂所致），手、脚、指（趾）甲、虹周常出现真菌感染。异位ACTH综合征者及库欣病较重病人皮肤色素沉着、颜色加深。6.性功能障碍女性病人由于肾上腺雄激素产生过多以及皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，大多出现月经减少、不规则或停经；瘟疮常见；明显男性化（乳房萎缩、多毛、喉结增大、阴蒂肥大）者少见，如出现，要警惕肾上腺皮质癌。男性病人性欲降低，阴茎缩小，辜丸变软。


内科学 典型病例的表现如下。 7.代谢障碍大量皮质醇促进肝糖异生，并有拮抗膜岛素的作用，减少外周组织对葡萄糖的利用，肝糖输出增加，引起糖耐量减低，部分病人出现类固醇性糖尿病。明显的低血御性碱中毒主要见于肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征。低血押使病人乏力加重，引起肾小管浓缩功能障碍。部分病人因纳满留而有水肿。病程较久者出现骨质疏松，脊椎可发生压缩畸形，身材变矮。儿童病人生长发育受抑制。 ｛各种类型的病因及临床特点｝ 1.库欣病最常见，约占库欣综合征的70%，多见于成人，女性多于男性，儿童、青少年亦可患病。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤（直径＜lOmm），约见于80%的库欣病病人。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大剂量外源性糖皮质激素抑制，也可受CRH兴奋。约10%病人为ACTH大腺瘤，伴肿瘤占位表现，可向鞍外伸展。少数为恶性肿瘤，伴远处转移。少数病人垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱。双侧肾上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大，有时分泌雄激素的网状带细胞亦增生；一部分病人呈结节性增生。


内科学 ｛各种类型的病因及临床特点｝ 2.异位ACTH综合征临床上可分为两型：①缓慢发展型：肿瘤恶性度较低，如类癌，病史可数年，临床表现及实验室检查类似库欣病；②迅速进展型：肿瘤恶性度高，发展快，临床不出现典型库欣综合征表现，血ACTH，血、尿皮质醇升高特别明显。3.肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征的15%～20%，多见于成人，男性相对较多见。腺瘤呈圆形或椭圆形，直径3～4cm，包膜完整。起病较缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表现少见。4.肾上腺皮质癌占库欣综合征的5%以下，病情重，进展快。瘤体积大，直径5～6cm或更大，肿瘤浸润可穿过包膜，晚期可转移至淋巴结、肝、肺、骨等部位。呈现重度库欣综合征表现，伴显著高血压，可见低血拥性碱中毒。可产生过量雄激素，女性呈多毛、瘟疮、阴蒂肥大。可有腹痛、背痛、侧腹痛，体检可触及肿块。［诊断与鉴别诊断］（一）诊断依据1.11伍床表现有典型症状体征者，从外观即可作出诊断，但早期的以及不典型病例，特征性症状不明显或未被重视，而以某一系统症状就医者易于漏诊。


内科学 ｛各种类型的病因及临床特点｝ 2.各型库欣综合征共高的糖皮质激素分泌异常皮质醇分泌增多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。①血浆皮质醇昼夜节律：正常成人早晨8时均值为（276±66)nmoνL（范围165～441nmoVL）；下午4时均值为（129.6±52.4)nmoVL（范围55～248nmoVL）；夜12时均值为(96.5±33.1)nmoVL（范围55～138nmoνL）。库欣综合征病人血皮质醇浓度早晨高于正常，晚上不明显低于清晨（表示正常的昼夜节律消失）。②尿游离皮质醇多在304nmoV24h以上［正常成人尿游离皮质醇排泄量为130～304nmoν24h，均值为（207士44)nmoν24h）］，因其能反映血中游离皮质醇水平，且少受其他色素干扰，诊断价值高。③小剂量地塞米松抑制试验：每6小时－口服地塞米松0.5吨，或每8小时服0.75mg，连服2天，第2天尿17”是皮质类固醇不能被抑制到对照值的50%以下，或尿游离皮质醇不能抑制到55nmoV24h以下；也可采用一次口服地塞米松法：测第1日血浆皮质醇作为对照值，当天午夜口服地塞米松1吨，次日晨血浆皮质醇不能抑制到对照值的50%以下。


内科学 不同病因引起的库欣综合征的鉴别见表7-14-1。 垂体性库欣病肾上腺皮质腺痛肾上腺皮质癌异位ACTH综合征702第七篇内分泌何代谢性疾病(2）如经蝶窦手术未能发现并摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术，对病情严重者，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术，术后作激素替代治疗。术后应做垂体放疗，最好用直线加速器治疗。如不作垂体放疗，术后发生Nelson综合征的可能性较大，表现为皮肤蒙古膜色素沉着加深，血浆ACTH明显升高，并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大。对病情较轻者以及儿童病例，可作垂体放疗，在放疗奏效之前用药物治疗，控制肾上腺皮质激素分泌过度。(3）对垂体大腺瘤病人，需作开颅手术治疗，尽可能切除肿瘤，但往往不能完全切除，为避免复发，可在术后辅以放射治疗。(4）影响神经递质的药物可作辅助治疗，对于催乳素升高者，可试用澳隐亭治疗。此外，还可用血清素拮抗药赛庚院、γ－氨基丁酸促效剂丙戊酸铀治疗本病以及Nelson综合征，可取得一些效果。(5）经上述治疗仍未满意奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时行双侧肾上腺切除术，术后激素替代治疗。


内科学 不同病因引起的库欣综合征的鉴别见表7-14-1。 免肾上腺皮质功能不足，需适当补充糖皮质激素。不良反应有食欲减退、恶心、嗜睡、眩晕、头痛、乏力等占1②美替拉酣（SU4885,metyrapone）：能抑制肾上腺皮质11~－是化酶，从而抑制皮质醇的生物合成，每天2句，如～4次口服。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐等。③氨鲁米特（aminoglutethimide）：此药能抑制胆固醇转变为孕烯醇酬，故皮质激素的合成受阻，对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效，每日用量为0.75～1.饨，分次口服。④酬康瞠（ketocon臼ole）：可使皮质类固醇产生量减少，开始时每日1000～1200吨，维持量每日创～800mg。治疗过程中需观察肝功能，少数病人可出现严重肝功能损害。7.库欣综合征病人进行垂体或肾上腺手术前后的处理一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质障分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险，故手术前后需要妥善处理。于麻醉前静脉注射氢化可的松lOOmg，以后每6小时1次lOOmg，次日起剂量渐减，5～7天可视病情改为口服生理维持剂量。剂量和疗程应根据疾病的病因、手术后临床状况及肾上腺皮质功能检查而定。


内科学 （宁光）第十五章原发性醒固自目增多症 原发性瞪固自同增多症（primarγaldosteronism, PA）简称原酶症，是由肾上腺皮质病变引起M固自同分泌增多，导致满纳排饵、体液容量扩增、肾素，血管紧张素系统受抑制，表现为高血压和低血御的临床综合征。以往认为其患病率占高血压病人的0.4%～2.0%，近年发现在高血压病人中原发性醒固酣增多症患病率为10%左右。 ［病因分类］ 1.蹬固酣瘤又称Conn综合征，多见，大多为一侧腺瘤，直径1～2cm。病人血浆醒固酣浓度与血浆ACTH的昼夜节律平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。少数腺瘤病人取站立位后引起的肾素升高可导致醒固自同增多，称为肾素反应性腺瘤。2.特发性酸固自用增多症（简称特睦症）亦多见。双侧肾上腺球状带增生，有时伴结节。病因可能与对血管紧张素E的敏感性增强有关，血管紧张素转换酶抑制剂可使病人醒固酣分泌减少，高血压、低血伺改善。少数病人双侧肾上腺结节样增生，对肾素－血管紧张素系统的兴奋性试验（如直立体位，限铀摄人，注射利尿药等）及抑制性试验（如高铀负荷等）均无反应，称为原发性肾上腺增生所致原醒症。


内科学 ［病因分类］ 3.糖皮质激素可治性瞪固自同增多症（GRA)多于青少年期起病，可为家族性，以常染色体显性方式遗传，也可为散发性，肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醒固自同浓度与ACTH的昼夜节律平行，用生理替代性的糖皮质激素数周后可使醒固酣分泌量、血压、血饵恢复正常。发病机制为：正常时醒固酣合成酶基因在肾上腺球状带表达，受血管紧张素E调控，11日·起化酶在束状带表达，受ACTH调控。在GRA中，11f3，是化酶基因5’端调控序列和自主固酣合成酶基因的编码序列融合形成一嵌合基因，此基因产物具有醒固自同合成酶活性，在束状带表达，受ACTH而不受血管紧张素E调控。4.睦固自同癌少见，为分泌大量醒固自目的肾上腺皮质癌，往往还分泌糖皮质激素、雄激素。组织学上与腺瘤鉴别较为困难，肿瘤体积大，直径多在5cm以上，切面常显示出血、坏死，CT或超声常见钙化。


内科学 ［病因分类］ 5.异位睦固自同分泌性眼瘤或眼癌极罕见，可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内。｛病理生理）过量醒固酣引起端纳、排饵，细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内及血液循环铀离子浓度增加，血管对去甲肾上腺素的反应加强等原因引起高血压。细胞外液扩张，引起体内排饷系统的反应，肾近曲小管重吸收铀减少，心铀肤分泌增多，从而使制代谢达到近于平衡的状态，此种情况称为对盐皮质激素的“脱逸”现象。大量失饵引起一系列神经、肌肉、心脏及肾的功能障碍。细胞内饵离子丢失后，锅、氢离子增加，细胞内pH下降，细胞外液氢离子减少，pH上升呈碱血症。碱中毒时细胞外液游离钙减少，加上醒固翻促进尿镜排出，故可出现肢端麻木和手足搞捕。醒固酣还可直接作用于心血管系统，对心脏结构和功能有不良影响。 ［诊断与病因诊断］ 高血压及低血饵的病人，血浆及尿醒固自同增高，而血浆肾素活性、血管紧张素E降低，螺内醋能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压，则诊断可成立。经检出试验和证实试验诊断为原醒症的病人需进行分型检查进一步明确病因，主要鉴别醒固酣瘤及特发性原醒症，也需考虑少见的病因。醒固自同瘤病人的血压一般较特醒症者高，低血伺、碱中毒更为明显，血、尿醒固酣更高。


内科学 （一）动态试验（主要用于鉴别睦固酣瘤与特睦症） 上午直立位前后血浆眶固酣浓度变化：正常人在隔夜卧床，上午8时测血浆醒固圃，继而保持卧位到中午12时，血浆醒固自同浓度下降，和血浆ACTH、皮质醇浓度的下降相一致；如取立位时，则血浆醒固自同上升，这是由于站立后肾素－血管紧张素升高的作用超过ACTH的影响。特醒症病人在上午8时至12时取立位时血浆醒固自同上升明显，并超过正常人，主要是由于病人站立后血浆肾素有轻度升高，加上此型对血管紧张素的敏感性增强所致；醒固酣瘤病人在此条件下，血浆醒固酣不上升反而下降，这是因为病人肾素·血管紧张素系统受抑制更重，立位后也不能升高，而血浆ACTH浓度下降的影记响更为明显。 第十五章原发性醒固自由增多症705 （二）影像学检查可协助鉴别肾上腺腺瘤与增生，并可确定腺瘤的部位。肿瘤体积大，直径达5cm或更大者，提示肾上腺癌。1.肾上腺B型超声检查对直径＞l.3cm的醒固自同瘤可显示出来，小腺瘤则难以和特发性增生相鉴别。


内科学 第十五章原发性醒固自由增多症705 2.肾上腺CT和MRI高分辨率的CT可检出直径小至5mm的肿瘤，但较小的肿瘤如果完全被正常组织所包围时则检出较为困难。特醒症在CT扫描时表现为正常或双侧弥漫性增大。MRI也可用于醒固自同瘤的定位诊断，MRI对醒固自同瘤检出的敏感性较CT高，但特异性较CT低。 （三）胃上眼静脉血激素测定 如上述方法均不能确定病因，可作肾上腺静脉导管术，采双侧肾上腺静脉血测定醒固酣／皮质醇比值，此法有助于确定单侧或双侧肾上腺醒固酬分泌过多，对原醒症的分型诊断、治疗方式选择和疾病转归及预后非常重要。 （一）非睦固酣所致盐皮质激素过多综合征 病人呈高血压、低血饵性碱中毒，肾素，血管紧张素系统受抑制，但血、尿醒固自目不高，反而降低。 按病因可再分为2组： 1真性盐皮质激素过多综合征病人因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷，导致产生大量具盐皮质激素活性的类固醇（去氧皮质酣）。应采用糖皮质激素补充治疗。


内科学 按病因可再分为2组： (1)17”丑化酶缺陷：出现以下生化及临床异常：①雄激素及雌激素合成受阻，于女性引起性幼稚症，男性呈假两性畸形。②糖皮质激素合成受阻，血、尿皮质醇低，血17－起孕酬低，血ACTH升高。③盐皮质激素合成途径亢进，伴孕酬、去氧皮质町、皮质酣升高，引起满纳、排钢、高血压、高血容量，抑制肾素－血管紧张素活性，导致醒固自同合成减少。(2)11日－起化酶缺陷：引起以下生化及临床症状：①血、尿皮质醇低，ACTH高。②雄激素合成增加，男性呈不完全性性早熟，女性出现不同程度男性化，呈假两性畸形。③去氧皮质酣产生增多，造成盐皮质激素过多综合征。上述两种酶系缺陷均伴有双侧肾上腺增大，可被误诊为增生型醒固自同增多症，甚至有误行肾上腺切除术者。


内科学 按病因可再分为2组： 2.表象性盐皮质激素过多综合征（apparent mineraloco「ticoid excess, AME)其病因为先天性1113－是类固醇脱氢酶（11日－HSD）缺陷，不能将皮质醇转变为无活性的皮质素，皮质醇作用于盐皮质激素受体，引起盐皮质激素过多的综合征。表现为严重高血压，低血饵性碱中毒，血浆皮质醇正常，尿17－程及游离皮质醇降低，多见于儿童和青年人。此病用~、内醋治疗有效，但此药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用。用地塞米松部分病人可奏效。 （二）Lidd le综合征 此为一常染色体显性遗传疾病，病因为肾小管上皮细胞铀通道基因突变使其处于激活状态，导致铀重吸收过多及体液容量扩张。病人呈高血压、肾素受抑制，但醒固自同低，并常伴低血饵，用螺内醋无效，表明病因非盐皮质激素过多。阻止肾小管上皮细胞重吸收铀并排泄饵的药物，如阿米洛利、氨苯蝶脏可纠正低血饵，降低血压。


内科学 （二）Lidd le综合征 （三）伴高血压、低血仰的继发性睦固自目增多症肾素活性过高所致继发性醒固自同增多症可伴高血压、低血饵，需与原因至症鉴别。肾素过多症又可分为原发性或继发性。原发性者由分泌肾素肿瘤所引起，继发性者因肾缺血所致。1.分泌肾素的肿瘤多见于青年人，高血压、低血饵均甚为严重，血浆肾素活性特高。肿瘤可分706第七篇内分泌和代谢性疾病为两类：①肾小球旁细胞肿瘤；②Wilms瘤及卵巢肿瘤。2.继发性肾素增高所致继发性瞪固自用增多包括：①高血压的恶性型，肾缺血引起肾素水平增高，部分病人可呈低血饵，进展快，常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒，由于肾功能减退，可有酸中毒。②肾动脉狭窄所致高血压，进展快，在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音。由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧挠动脉搏动减弱或不能触及。放射性核素肾图显示病人肾功能异常，肾动脉造影可确诊。③一侧肾萎缩，也可引起严重高血压及低血饵。［治疗］醒固自同瘤的根治方法为手术切除。特发性增生者手术效果差，应采用药物治疗。有时难以确定为腺瘤或特发性增生，可先用药物治疗随访其发展，定期作影像学检查，有时原来未能发现的小腺瘤，在随访过程中可显现出来。1.手术治疗切除醒固自同腺瘤。术前宜用低盐饮食、螺内醋作准备，以纠正低血饵，并降低高血压。每日螺内醋120-240吨，分次口服，待血伺正常，血压下降后，减至维持量时即进行手术。术中静脉滴注氢化可的松100-300吨，术后逐步递减，约1周后停药。腺瘤手术效果较好，术后电解质紊乱得以纠正，多尿、多饮症状消失，大部分病人血压降至正常或接近正常。2.药物治疗对于不能手术的肿瘤病人以及特发性增生型病人，用螺内醋治疗，用法同手术前准备。长期应用螺内醋可出现男性乳腺发育、阳瘦，女性月经不调等不良反应，可改为氨苯蝶院或阿米洛利，以助排铀漏饵。必要时加用降血压药物。钙拮抗剂可使一部分原醒症病人醒固自同产生量减少，血饵和血压恢复正常，因为醒固自同的合成需要钙的参与。对特醒症病人，血管紧张素转换酶抑制剂也可奏效。GRA可用糖皮质激素治疗，通常成人用地塞米松每日0.5～lmg，用药后3～4周症状缓解，一般血伺上升较快而高血压较难纠正，可加用其他降血压药治疗，如钙拮抗剂等。于儿童，地塞米松的剂量为0.05～0. lmg/(kg·d），也可用氢化可的松12～15mg/m2，分3次服用，后者对儿童生长发育的影响较小。自主固自同癌预后不良，发现时往往已失去手术根治机会，化疗药物如米托坦、氨鲁米特、酣康哗等可暂时减轻醒固自同分泌过多所致的临床症状，但对病程演变元明显改善。（宁光）


内科学 （二）Lidd le综合征  第十六章原发性慢性窗上腺皮质功能减退症 原发性慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenocortical hypofunction），又称Addison病，由于双侧肾上腺的绝大部分被毁所致。继发性者由下丘脑－垂体病变引起。｛病因）才．感染肾上腺结核为常见病因，常先有或同时有肺、肾、肠等其他部位结核病灶。肾上腺被上皮样肉芽肿及干醋样坏死病变所替代，继而出现纤维化病变，肾上腺钙化常见。肾上腺真菌感染的病理过程与结核性者相近。艾滋病后期可伴有肾上腺皮质功能减退，多为隐匿性，一部分可有明显临床表现。坏死性肾上腺炎常由巨细胞病毒感染引起。严重脑膜炎球菌感染可引起急性肾上腺皮质功能减退症。严重败血症，尤其于儿童可引起肾上腺内出血伴功能减退。2.自身免疫性肾上腺炎两侧肾上腺皮质被毁，呈纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，髓质一般不受毁坏。大多数病人血中可检出抗肾上腺的自身抗体。近半数病人伴其他器官特异性自身免疫病，称为自身免疫性多内分泌腺体综合征（autoimmune polyendocrine syndrome, APS），多见于女性；而不伴其他内分泌腺病变的单一性自身免疫性肾上腺炎多见于男性。APS I型见于儿童，主要表现为肾上腺功能减退，甲状旁腺功能减退及黠膜皮肤白念珠菌病，性腺（主要是卵巢）功能低下，偶见慢性活动性肝炎、恶性贫血。此综合征呈常染色体隐性遗传。APS E型见于成人，主要表现为肾上腺功能减退、自身免疫性甲状腺病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、Graves病）、1型糖尿病，呈显性遗传。


内科学 第十六章原发性慢性窗上腺皮质功能减退症 3.真他较少见病因恶性肿瘤转移、淋巴瘤、白血病浸润、淀粉样变性、双侧肾上腺切除、放射治疗破坏、肾上腺酶系抑制药如美替拉酣、氨鲁米特、酬康哗或细胞毒性药物如米托坦（o,p’－DDD）的长期应用、血管栓塞等。肾上腺脑白质营养不良症（adrenoleucodystrophy）为先天性长链脂肪酸代谢异常疾病，脂肪酸β氧化受阻，累及神经组织与分泌类固醇激素的细胞，致肾上腺皮质及性腺功能低下，同时出现神经损害。 708第七篇内分泌和代谢性疾病 肾上腺危象：危象为本病急骤加重的表现。常发生于感染、创伤、手术、分娩、过劳、大量出汗、呕吐、腹泻、失水或突然中断糖皮质激素治疗等应激情况下。表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低饷血症，血例可低可高。如不及时抢救，可发展至休克、昏迷、死亡。 ｛诊断与鉴别诊断｝ 本病需与一些慢性消耗性疾病相鉴别。最具诊断价值者为ACTH兴奋试验，本病病人储备功能低下，而非本病病人经ACTH兴奋后，血、尿皮质类固醇明显上升（有时需连续兴奋2～3日）。


内科学 ｛诊断与鉴别诊断｝ 对于急症病人有下列情况应考虑肾上腺危象：所患疾病不太重而出现严重循环虚脱，脱水、休克、衰竭，不明原因的低血糖，难以解释的呕吐，体检时发现色素沉着、白斑病、体毛稀少、生殖器发育差。 ｛治疗） 治疗的目的在于缓解疼痛，保护关节功能，改善生活质量。治疗应个体化，根据不同情况指导病人进行非药物治疗和药物治疗。 （宁光）第十七章晴错细胞瘤 嗜锦细胞瘤（pheochromocyto盯叫起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜恪组织，这种瘤持续或间断地释放大量儿茶酣肢，引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。约10%为恶性肿瘤。本病以20～50岁最多见，男女发病率元明显差异。


内科学 ［肿瘤部位及生化特征） 嗜锚细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，大多为一侧性，少数为双侧性或一侧肾上腺瘤与另一侧肾上腺外瘤并存，多发性者较多见于儿童和家族性病人。肾上腺外嗜锚细胞瘤称为副神经节瘤，主要位于腹部，多在腹主动脉旁（占10%～15%），其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近膜头部位、暗窝或近锵窝血管处如卵巢内、膀脱内、直肠后等。腹外者甚少见，可位于胸内（后纵隔、脊柱旁或心脏内）、颈部、颅内。肾上腺外肿瘤可为多中心的，局部复发的比例较高。肾上腺髓质的嗜锚细胞瘤可产生去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主，极少数只分泌肾上腺素，家族性者以肾上腺素为主，尤其在早期、肿瘤较小时；肾上腺外的嗜锚细胞瘤，除主动脉旁嗜锚体所致者外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素，因为将去甲肾上腺素转变为肾上腺素的苯乙醇胶N－甲基转移酶需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜锚体才具备此条件。


内科学 ［肿瘤部位及生化特征） 嗜铅细胞瘤可产生多种肤类激素，其中一部分可能引起嗜锚细胞瘤中一些不典型的症状，如面部j朝红（舒血管肠肤、P物质），便秘（阿片肤、生长抑素），腹泻（血管活性肠肤、血清素、胃动素），面色苍白、血管收缩（神经肤Y）及低血压或休克（舒血管肠肤、肾上腺髓质素）等。此肿瘤还可释放嗜铅粒蛋白至血中，该蛋白血中浓度增高可协助诊断。 ［临床表现］以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。（一）心血管系统表现 1.高血压为最主要症状，有阵发性和持续性两型，持续性者亦可有阵发性加剧。


内科学 ［临床表现］以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。（一）心血管系统表现 (1）阵发性高血压型：为特征性表现。发作时血压骤升，收缩压可达200～300mml-Ig，舒张压亦明显升高，可达130～180mmHg，伴剧烈头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速，心前区及上腹部紧迫感，可有心前区疼痛、心律失常、焦虑、恐惧感、恶心、呕吐、视物模糊、复视。特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外。发作终止后，可出现面颊部及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞌孔缩小等迷走神经兴奋症状，并可有尿量增多。诱发因素可为情绪激动、体位改变、吸烟、创伤、小便、大便、灌肠、扪压肿瘤、麻醉诱导和药物（如组胶、肌乙脏、膜高血糖素、甲氧氯普股）等。发作时间一般数分钟，长者可达1～2小时或更久c发作频繁者一日数次，少者数个月一次。随着病程演进，发作渐频，时间渐长，一部分病人可发展为持续性高血压伴阵发性加剧。其中高血压发作时所伴随的头痛、心悸、多汗三联症对于嗜锚细胞瘤的诊断有重要意义。


内科学 ［临床表现］以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。（一）心血管系统表现 (2）持续性高血压型：对高血压病人有以下情况者，要考虑嗜锚细胞瘤的可能性：对常用降压药效果不佳，但对α受体拮抗药、钙通道阻滞剂有效；伴交感神经过度兴奋（多汗、心动过速），高代谢（低热、体重降低），头痛，焦虑，烦躁，伴直立性低血压或血压波动大。如上述情况见于儿童或青年人，则更要考虑到本病的可能性。发生直立性低血压的原因，可能为循环血容量不足，以及维持站立位血压的反射性血管张力下降。一部分病人（往往是儿童或少年）病情发展迅速，呈急进型（恶性）高血压过程，表现为：舒张压高于130mml生氮质血症、心力衰竭、高血压脑病c需迅速用抗肾上腺素药控制病情，并及时手术治疗。


内科学 ［临床表现］以心血管症状为主，兼有其他系统的表现。（一）心血管系统表现 2.低血压、休克本病可发生低血压，甚至休克；或出现高血压和低血压相交替的表现。这种病人还可发生急性腹痛、心前区痛、高热等，而被误诊为急腹症、急性心肌梗死或感染性休克。低血压和休克的发生可有下述原因：①肿瘤骤然发生出血、坏死，以致停止释放儿茶酣胶；②大量儿茶酣胶引起严重心律失常或心力衰竭，致心排血量锐减；③由于肿瘤主要分泌肾上腺素，兴奋肾上腺素能自受体，促使周围血管扩张；④大量儿茶酣胶使血管强烈收缩、组织缺氧、微血管通透性增加，血浆外溢，血容量减少；⑤肿瘤分泌多种扩血管物质，如舒血管肠肤、肾上腺髓质素等。素、醒固自同分泌有关。也可出现高钙血症，可能为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白所致。（三）真他临床表现5.伴发真他疾病嗜铅细胞瘤可伴发于一些因基因突变而致的遗传性疾病，如2型多发性内分泌腺瘤病（原癌基因RET突变）、I型多发性神经纤维瘤（抑癌基因NF-I突变）、斑痞性错构瘤病（抑瘤基因VHL突变）。遗传性嗜铅细胞瘤常为多发性，手术治疗后易复发。


内科学 （宁光）第十八章原发性甲状旁腺功能亢避症 甲状旁腺功能亢进症（hyperparathyroidism）简称甲旁亢，可分为原发性、继发性和三发性3种。原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺本身病变（肿瘤或增生）引起的甲状旁腺激素（PTH）合成与分泌过多，导致血钙增高和血磷降低。主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃痛、精神改变与广泛的骨吸收。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症，剌激甲状旁腺代偿性分泌过多PTH，常见于肾功能不全、骨软化症和小肠吸收不良等。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到持久和强烈的剌激，部分增生组织转变为腺瘤，自主地分泌过多PTH，主要见于肾衰竭病人。本章着重介绍原发性甲旁亢。 ｛病因和病理］ 甲旁亢的甲状旁腺组织病理有甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌3种。大多数病因不明。才．腺瘤占总数的80%～85%，绝大多数为单个腺瘤，较少有2个或以上腺瘤。这些腺瘤是甲状旁腺主细胞的同源细胞，可能为细胞突变。腺瘤体积一般较小，重0.5～5.0g，但也可大至10～20g。有完整的包膜，有时在组织学上腺瘤与增生不易区分。


内科学 ｛病因和病理］ 2.增生约占总数的15%，常累及所有腺体，但可以某个腺体增大为主。腺体增生常见的原因为慢性肾衰竭所致的低钙血症、高磷血症和血清1,25-(OH)2D3水平降低，刺激甲状旁腺细胞增生。外形不规则，无包膜。但有时增生组织周围可形成假包膜，易误认为多发性甲状旁腺腺瘤。3.腺癌约0.5%的病例为甲状旁腺癌。这些病人的典型表现为严重的高钙血症以及治疗后易复发。单纯的病理学较难区分甲状旁腺腺瘤和腺癌。 3.鉴别诊断甲旁亢应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。 恶性肿瘤性高钙血症常见于：①肺、肝、乳腺和卵巢等肿瘤的溶骨性转移。②如肺癌、肾癌等分泌一种蛋白质，可与PTH受体结合，产生与PTH相似的作用，称为PTH相关蛋白（PTHrP），从而引起高钙血症与低磷血症。此类病人其血清PTH常降低，且常有原发恶性肿瘤的临床表现。但有时肿瘤部位较隐医，尚未出现症状时即可出现高钙血症。因此，原因不明的高血钙必须除外肿瘤的可能性。


内科学 3.鉴别诊断甲旁亢应与其他引起高钙血症的疾病作鉴别。 其他引起高钙血症的疾病如结节病、维生素D过量等其血肉、H正常或降低，皮质醇抑制试验可鉴别。继发性甲旁亢病人血清PTH可明显增高，但血清钙常降低，多见于慢性肾功能不全及维生素D缺乏症。长期制动、铿剂和唾喋类利尿药也可引起轻度高钙血症，但停药后可恢复正常。在年轻无症状病人或血PTH仅轻度增高者，高钙血症很可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不是甲旁亢。此外，还应与代谢性骨病如骨质疏松症、骨质软化症、肾性骨营养不良等鉴别。 第十九章甲状旁腺功能减退症 甲状旁腺功能减退症（hypoparathyroidis r叫简称甲旁减，是指甲状旁腺素（町H）分泌过少和（或）效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特点是手足播捕、癫痛样发作、低钙血症和高磷血症。临床常见类型有特发性甲旁减、继发性甲旁减、低血镇性甲旁诚和新生儿甲旁减，少见类型包括假性甲旁减等。


内科学 ｛病理笠理］ 低血钙和高血磷是甲旁减的临床生化特征。由于PfH缺乏，可导致：①破骨作用减弱，骨吸收降低。②肾脏合成1,25-(OH)2叽减少，从而肠道钙吸收减少。③肾小管钙重吸收降低而尿钙排出增加。但当血清钙降至约l.75rnrnol/L以下时，由于血钙浓度过低，尿钙可显著降低。④肾排磷减少，血清磷增高，磷携带钙离子向骨及软组织沉积，部分病人骨密度增加，因不是成骨细胞活性增加而致的骨生成，且骨转换减慢，所以血清ALP正常。血清钙浓度降低（主要是游离钙离子）达到一定严重程度时，神经肌肉兴奋性增加，可出现手足擂捕，甚至惊厥。民期低钙血症可引起基底神经节钙化，皮肤、毛发、指甲等外胚层病变，在儿童可影响智力发育。［临床表现｝甲状旁腺功能减退的症状取决于血钙降低的程度、下降的速度和持续时间。


内科学 718第七篇内分泌和代谢性疾病（二）间歇期处理提倡维生素D和钙剂治疗联合应用。 1.铝剂应长期补充，每日服含钙元素l～1.汩的药物钙，以碳酸钙为主（供给l g元素钙需乳酸钙7.7g，葡萄糖酸钙ll g，氯化钙3.毡，或碳酸钙2.5g）。维持血钙接近正常水平为宜。孕妇、哺乳期妇女和小儿酌加。血钙升高后，磷肾阔相应降低，尿磷排出增加，血磷随之下降，常不需降低血磷的药物。饮食中注意摄入高钙、低磷食物。


内科学 718第七篇内分泌和代谢性疾病（二）间歇期处理提倡维生素D和钙剂治疗联合应用。 2.维生素D及真衍生物轻症甲旁减病人，经补充钙与限制磷的治疗后，血清钙可基本保持正常，症状得到控制。症状较重病人则须加用维生素D制剂。常用的有：①1,25-(OH)2D3（骨化三醇），每粒胶囊含量为0.25问，剂量为0.25~2. Oµg/d，根据血钙升高情况可渐加量到1.5µg/d，该药对肝功能受损者也有效；②1α－（OH)D3主要用于肝功能正常者，摄人后经肝脏25－控化酶作用转变成l,25-(0H)2D3发挥作用；③维生素D3（胆骨化醇）（3万～10万）U/d，甲旁减时肾lα起化作用减弱，外源性维生素D转变为活性维生素D的过程受到障碍，故需要较大剂量且起效慢，在体内的清除慢，停药后作用消失需2周至4个月。是化的活性维生素D疗效迅速且较稳定，口服较方便，半衰期为12～14小时，停药后3～6天作用即消失。用药期间应定期复查血、尿钙水平，并及时调整剂量，避免维生素D过量中毒、高钙血症发生。


内科学 718第七篇内分泌和代谢性疾病（二）间歇期处理提倡维生素D和钙剂治疗联合应用。 维生素D与钙剂的剂量可相互调节。增加维生素D剂量可加速肠道钙吸收，钙剂可相应减少；增加钙剂也可增加肠道钙吸收，可相应减少维生素D的补充。甲旁减时，肾小管重吸收钙减少，肾小球滤出钙的排泄量增加，易出现明显的高尿钙，因而应用钙剂和维生素D治疗的目标为减轻、控制临床症状，而不是将血钙提到正常范围，宜将血清钙保持在2.0～2.25mmoVL。如此可防止手足擂捕发作，同时使尿钙不至过高（24小时尿钙应低于400mg），以避免尿路结石、肾钙质沉积和肾功能减退，并防止维生素D中毒。若血钙接近正常，而尿钙排出增加，为降低尿路结石的风险，可给予唾嗦类利尿剂口服。3.补镶对伴有低矮血症者，应立即补充镜，如25%的硫酸馍10～20rnl加入5%葡萄糖盐水500ml中静脉滴注，剂量视血镜过低程度而定。低镇血症纠正后，低钙血症也可能随之好转。4.甲状旁腺移植对药物治疗无效或已发生各种并发症的甲旁减病人可考虑同种异体甲状旁腺移植治疗，但寻找供体困难。


内科学 （秦贵军）第二十章多发性内分泌腺瘤病 多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia, MEN）为一组遗传性多种内分泌器官发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体累及。肿瘤可为良性或恶性，可具功能性（分泌活性激素并造成特征性临床表现）或元功能性，可同时出现或先后发生，间隔期可长可短，病情可重可轻，病程可缓可急。MEN可分为两种类型：MEN l及MEN2，后者又分为2种亚型：MEN2A, MEN2B。此外，还有不能归属于MEN1或MEN2的混合型MEN。 第一节多发性内分泌腺瘤病1型 MEN l为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，在普通人群中患病率为（2～20)/10万。MEN1病人中约10%其基因突变属新出现的，称为散发性。MEN l可有多种临床表现，其发生率于不同家系及同一家系的患病者中变化不一。 720第t篇内分泌和代谢性疾病 3.垂体瘤发生率约为25%，大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及ACTH瘤伴库欣综合征。MEN l中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。


内科学 720第t篇内分泌和代谢性疾病 4.肾上腺腺瘤及其他病变分泌皮质醇的腺瘤可见于MEN1。MEN l中出现的库欣综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌伴异位ACTH综合征，以垂体瘤较多见。在MEN1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。在MEN1的家族成员中，出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原瘤及多发性面部血管纤维瘤者占30%～90%，此类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN l缺陷基因者的诊断。 ［筛查］ 对MEN l病人的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。此外，催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。MEN I基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可施行。


内科学 第二节多发性内分泌腺瘤病2型 MEN2为一常染色体显性遗传疾病，其患病率占普通人群的(1-10)/10万，携带有MEN2缺陷基因者，其疾病外显率高于80%。MEN2可分为两种独立的综合征：MEN2A（又称Sipple综合征）以及MEN2B。MEN2A的临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜锚细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症；MEN2B则包括甲状腺髓样癌、嗜铅细胞瘤及一些身体异常表现，但甲状旁腺功能亢进症少见。 ［筛查） 由于RET基因突变的部位有限，对患MEN2的家族成员应争取作基因检测，远较以往测定降钙素的筛查方法可靠。（宁光）


内科学 眼路剧团一一一一回f.!~相监第二十一章伴瘤内分泌综合征 恶性肿瘤可通过产生激素而导致相应临床表现的出现，称为伴瘤内分泌综合征（paraneoplastic syndrome），又称异位激素综合征（ectopichormonal syndrome），包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分泌腺的肿瘤（如甲状腺髓样癌）除产生自身激素（如降钙素）外，还释放其他非自身激素（如ACTH）。有时一个肿瘤除了产生某一种引起临床内分泌综合征的激素外，还可产生另一些激素，如降钙素、神经降压素（neurotensin）、血管活性肠肤（VIP）、生长抑素等，但后一些激素一般并不引起明显临床症状。


内科学 ［异位分泌激素的性质和种类｝ 异位激素主要为多肤激素，大多数多肤激素可由起源于非内分泌腺的恶性肿瘤产生。与正常多肤激素相比，异位激素常有以下特点：①由于肿瘤细胞内基因转录、剪接，蛋白质加工的功能不完善，往往合成激素的前体物、片段或亚基，生物活性低，有时缺乏氨基端的信号肤而不能分泌出细胞；②瘤细胞缺乏激素分泌的调控机制，因而其分泌多不受调控，不能被抑制，但也有例外，如类癌分泌异位ACTH有时可受大剂量地塞米松的抑制；③垂体糖蛋白激素（FSH、LH、TSH）极少由垂体夕｜、肿瘤产生，由于此类激素的合成过程要求两个亚基基因的表达、糖化、形成二聚体等。不过人绒毛膜促性腺激素(HCG）可由非滋养层细胞肿瘤产生。膜岛素也未发现由膜腺外肿瘤产生。


内科学 ［伴瘤高饵血症］ 恶性肿瘤可通过3种机制引起高钙血症：①肿瘤异位产生PTHrP，该蛋白正常时参与软骨细胞及皮肤细胞的分化，其氨基端的前16个氨基酸中有8个与PTH同源，两者均可与成骨细胞的PTH受体第二十一章伴瘤内分泌综合征结合而发挥生物学效应，加强破骨细胞分化，促进骨吸收及高钙血症的发生。此型伴瘤高钙血症最多见。②霄’化三醇［l,25-(0H)2D3］的产生增多：淋巴瘤组织可高表达1α－起化酶，此酶可将血液循环中已存在的活性维生素D3前体物25-(OH)D3转化为骨化三醇而引起高钙血症，其他肉芽肿性病变，如结节病、镀尘肺、结核或真菌感染也可通过这一机制引起高钙血症。③骨转移：为恶性肿瘤引起高钙血症的重要原因，以往归因于局部溶骨作用，现知其亦与体液因子有关，如乳腺癌细胞在转移部位可产生町H♂，促进破骨细胞骨吸收，并释放转化生长因子－自（TGF-13），后者可进而剌激PTH♂的产生，加速溶骨进程。此外转移至骨的癌细胞（如肾癌）以及骨内的骨髓瘤细胞可产生一些剌激骨吸收的细胞因子（如肿瘤坏死因子、IL-1JL-6）而引起高钙血症。


内科学 ［伴瘤高饵血症］ 无骨转移而伴高钙血症的肿瘤最多见者为鳞状细胞肺癌、肾腺癌，其次为乳腺癌、子宫颈鳞状细胞癌、卵巢癌、膜腺肿瘤，较少见者为阴道癌、食管癌、结肠鳞状细胞癌、前列腺癌、膀脱癌、肝癌。高钙血症程度较轻者，无明显症状，常为肿瘤病人作系统性检查时偶然发现。重者出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹胀、口渴、多尿、疲乏元力、心律失常、嗜睡、抑郁、精神错乱、昏迷，可被误诊为恶性肿瘤脑转移。治疗主要争取及早切除原发肿瘤，或用放疗、化疗。治疗高钙血症应增加进水量，静脉滴注生理盐水。血清钙高于3.25mmol/L(13mgldl)，有意识障碍或肾功能受损者应采用二麟酸盐（如静滴帕米麟酸铀）、糖皮质激素、降钙素，分别或联合用药。PTHrP介导的高钙血症用二麟酸盐效果较佳，维生素D介导者糖皮质激素效果较好。


内科学 ［异值ACTH综合征］ 恶性肿瘤中ACTH前体物阿片－黑素－促皮质素原（POMC）的表达相对较为常见，但由于缺乏将ACTH从其前体POMC中裂解出来的酶系，故异位ACTH综合征者POMC/ACTH比值高。主要见于燕麦细胞支气管肺癌（约占半数）和不同部位的类癌，另外膜岛细胞癌、甲状腺髓样癌、嗜铅细胞瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌等也可引起。本综合征有两种类型。第一型主要为燕麦细胞肺癌，多见于男性，病情重，进展快。第二型主要是肺、膜、肠类癌，还有嗜锚细胞瘤，病程较长，病情较轻。 ［异值抗利尿激素综合征］ 常见于肺癌，主要是燕麦细胞癌和未分化小细胞癌，鳞状细胞癌、腺棘皮癌也可引起，较少见于胸腺癌、膜腺癌、膀脱癌、前列腺癌等。出现稀释性低铀血症，轻度低铀血症时无明显症状，当血铀明显下降时（<120mmoνL），即出现肌力减退，脏反射消失，呈木僵状态，或有抽擂发作，甚至昏迷，需和恶性肿瘤的脑部转移鉴别。治疗包括原发肿瘤的治疗和低纳血症的纠正。


内科学 ［伴瘤低血糖症｝ 许多膜外肿瘤可伴发低血糖症。最常见的有两类，第一类为低度恶性或良性的结缔组织肿瘤，包括纤维肉瘤、间皮瘤、神经纤维瘤；第二类为原发性肝癌。其他较少见的有肾上腺癌、支气管癌、胆管癌、假勃液瘤等。膜外肿瘤发生低血糖的机制与分泌IGF-2有关，后者与膜岛素受体结合并将其激活，使外周组织摄取葡萄糖增加，肝输出葡萄糖减少，导致低血糖。临床表现与膜岛素瘤所致低血糖症相似，病情常严重，多见于饥饿时或呈自主性，且不易通过多次进食防止其发生。发作时血糖甚低，但血膜岛素含量也低，因此与膜岛素瘤有别。


内科学 ［异值人绒毛膜促性腺激素综合征｝ 人绒毛膜促性腺激素（HCG）正常时由胎盘滋养层细胞产生，一些正常组织如肝、结肠也可产生HCG。绒毛膜癌和畸胎瘤可产生HCC，但由于含滋养层细胞，不能视为异位HCG瘤。产生异位HCG的肿瘤有肺部肿瘤（表皮样癌、分化不良小细胞癌、小支气管肺泡癌）、肝母细胞癌、肾癌、肾上腺皮质癌。具活性的HCC在男孩引起性早熟，在成年男性引起男子乳腺发育，在成年女性一般不引起症状，有时可致不规则子宫出血。HCG可与TSH受体呈低亲和力结合，高浓度HCG可激活TSH受体而引724第七篇内分泌何代谢性疾病起甲状腺功能亢进症。可用抗甲状腺药物加以控制，并治疗原发性肿瘤。｛非垂体肿瘤所致肢端肥大症］垂体以外的肿瘤可分泌GHRH，极少数分泌生长激素而引起肢端肥大症。分泌GHRH的肿瘤主要为类癌，其次为膜岛细胞瘤，较少见者为嗜络细胞瘤、副神经节瘤。病人血中GHRH升高，生长激素及IGF-1亦升高，生长激素的昼夜节律消失。临床表现与垂体性肢端肥大症元明显区别。约90%产生GHRH的类癌位于胸腔内。只有极个别报道膜岛细胞瘤产生生长激素引起肢端肥大症。


内科学 ［异值人绒毛膜促性腺激素综合征｝ ｛非垂体肿瘤产生僵乳素｝少见，肺癌、肾癌可产生催乳素，于女性引起溢乳及闭经，于男性导致性功能低下及乳房发育。｛肿瘤产生菌素引起高血压］肾肿瘤（Wilms瘤，即胚性癌、肉瘤、肾癌、血管外皮细胞瘤）、小细胞肺癌、肺腺癌、肝癌、膜腺癌、卵巢癌可产生肾素。临床上表现为高血压、低血饵、醒固酣分泌增多。可用螺内醋或血管紧张素转换酶抑制剂治疗。［肿瘤所致骨软化症］间充质肿瘤（成骨细胞瘤、巨细胞性骨肉瘤、血管细胞瘤），偶见前列腺癌、肺癌可引起骨软化症伴严重低血磷及肌无力。应口服或静脉补充磷酸盐，补充维生素D，并手术切除肿瘤。（宁光） 第二十二章糖尿病第一节糖尿病 糖尿病（diabe t es mellitus, DM）是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于膜岛素分泌和（或）利用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酣症酸中毒（DKA）、高渗高血糖综合征。


内科学 第二十二章糖尿病第一节糖尿病 我国传统医学中糖尿病属“消渴”症范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。糖尿病是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征，但目前其病因和发病机制仍未完全阐明。


内科学 第二十二章糖尿病第一节糖尿病 糖尿病是常见病、多发病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。目前在世界范围内，糖尿病患病率、发病率急剧上升，据国际糖尿病联盟（IDF）统计：2015年全球糖尿病患病人数已达4.15亿，较2014年的3.87亿增加近7.2%；预计到2040年全球糖尿病患病总人数将达到6.42亿；2015年全球因糖尿病死亡人数达到0万。近30多年来，随着我国经济的高速发展、生活方式西方化和人口老龄化，肥胖率上升，我国糖尿病患病率也呈快速增长趋势：1980年我国成人糖尿病患病率为0.67%,2007年达9.7%,2013年更高达10.9%。糖尿病前期的比例更高。更为严重的是我国约有60%的糖尿病病人未被诊断，而已接受治疗者，糖尿病控制状况也很不理想。另外，儿童和青少年2型糖尿病的患病率显著增加，目前已成为超重和肥胖儿童的关键健康问题。2015年我国成人糖尿病病人数量为1.096亿，居世界第一位，2015年我国糖尿病相关医疗支出达510亿美元。


内科学 ［糖尿病分型］ 糖尿病的分型是依据对糖尿病的病理生理、病因和临床表现的认识而建立的综合分型，随着对糖尿病本质认识的进步和深化而逐渐丰富，但目前的认识尚不完善，故现行的分型分类方法是暂时的，今后还会不断修改。目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的分型标准(1999):（一）1型糖尿病（type1diabetes mellitus, T1OM)膜岛日细胞破坏，常导致膜岛素绝对缺乏。才免疫介导性(IA）急性型及缓发型。2.特发性(lB）元自身免疫证据。（二）2型糖尿病（type2diabetes mellitus，丁2DM)从以j捷岛素抵抗为主伴膜岛素进行性分泌不足，到以膜岛素进行性分泌不足为主伴膜岛素抵抗。（三）真他特殊类型糖尿病是在不同水平上（从环境因素到遗传因素或两者间的相互作用）病因学相对明确的一类高血糖状态。 726第t篇内分泌和代谢性疾病陆川ι 3.膜朦外分泌疾病膜腺炎、创伤／膜腺切除术、膜腺肿瘤、膜腺囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性膜腺病等。4.内分泌疾病肢端肥大症、库欣综合征、膜高血糖素瘤、嗜锚细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醒固自同瘤及其他。


内科学 726第t篇内分泌和代谢性疾病陆川ι 5.药物或化学晶所致的糖尿病Vacor(N-3毗览甲基N-P硝基苯尿素）、喷他脉、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗦、自肾上腺素能激动剂、｜撵喋类利尿剂、苯妥英铀、α－干扰素及其他。6.感杂先天性风彦、巨细胞病毒感染及其他。7.不常见的免疫介导性糖尿病僵人（stiff”man）综合征、抗膜岛素受体抗体及其他。8.真他与糖尿病徊关的遗传综合征Down综合征、Klinefelter综合征、Turr阳综合征、Wolfram综合征、Fr病、Prader-Willi综合征及其他。（四）饪振糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM) 指娃振期间发生的不同程度的糖代谢异常。 不包括孕前已诊断或已患糖尿病的病人，后者称为糖尿病合并娃嫌。


内科学 指娃振期间发生的不同程度的糖代谢异常。 糖尿病病人中TIDM最多见，占90%-95%。TlDM在亚洲较少见，但在某些国家和地区发病率较高；估计我国TlDM占糖尿病的比例小于5%。｛病因、发病机制和自然史｝糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同，即使在同一类型中也存在异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。膜岛素由膜岛日细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，在这过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。在糖尿病的自然进程中，无论其病因如何，都会经历几个阶段：病人已存在糖尿病相关的病理生理改变（如自身免疫抗体阳性、膜岛素抵抗、膜岛日细胞功能缺陷）相当长时间，但糖耐量仍正常；随病情进展首先出现糖调节受损（impaired glucose regulation, IGR），包括空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）和（或）糖耐量减退（impaired glucose tolerance, IGT), IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态；最后进展至糖尿病。


内科学 （一）丁1DM 绝大多数是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病。某些外界因素（如病毒感染、化学毒物和饮食等）作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性膜岛白细胞破坏和功能衰竭，体内膜岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。近年来证实，随着儿童青少年超重和肥胖发病率的升高，部分TlDM也存在膜岛素抵抗，后者在TlDM的发病和（或）加速病情恶化中也起一定作用。TlDM的发病环节和临床表现具有高度异质性。1.遗传因素在同卵双生子中TlDM同病率达30%～40%，提示遗传因素在TlDM发病中起重要作用。TlDM遗传易感性涉及50多个基因，包括HLA基因和非HLA基因，现尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因，贡献了遗传易感性的50%，其他为次效基因。HLAI、E类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8＋杀伤T淋巴细胞的免疫耐受和免疫损伤，从而参与了TlDM的发病。特定的HLA基因和单倍体与TlDM发病有关：DR3-DQ2/DR4-DQ8为易感基因，易感基因有促发个体产生自身抗体和膜岛炎的倾向，但尚不足以引起显性糖尿病。其他基因可能也参与了TlDM的易感性：如INS S'VNTR（膜岛素基因的非编码启动区，染色体11p）可能影响膜岛素基因的表达，继而影响胸腺对膜岛素反应T淋巴细胞的选择；CTLA4（细胞毒性淋巴细胞抗原A基因，染色体2q）在T淋巴细胞作用和调控中起作用；PTPN22（非受体型蛋白酷氨酸磷酸酶N22基因，染色体lp）也是T淋巴细胞作用的调控因子等。近年还发现许多调节目细胞凋亡和膜岛素分泌的基因也参与从膜岛炎进展为糖尿病的过程。同时，表观遗传学调控影响基因表达和功能也可能在TlDM的发病中起重要作用。


内科学 （一）丁1DM TlDM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因、发病机制及临床表现不尽相同。(2）化学毒物和饮食因素：链腮佐菌素和四氧唔院糖尿病动物模型以及灭鼠剂毗甲硝苯腮所造成的人类糖尿病属于非免疫介导性自细胞破坏（急性损伤）或免疫介导性。细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。但目前尚未识别出明确的致病因素。4. T1DM的自然史TlDM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，临床无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量自细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程；此过程持续性或间歇性，期间伴随。细胞的再生；③出现免疫异常，可检测出各种膜岛细胞抗体；④日细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤白细胞持续损伤达到一定程度时（儿童青少年起病者通常只残存10%～20%日细胞，成年起病者，起病时残存的自细胞可达40%），膜岛素分泌不足，出现糖耐量降低或临床糖尿病，需用外源膜岛素治疗；⑥日细胞几乎完全消失，需依赖外源膜岛素维持生命。但TlDM的自然病程在不同个体发展不同，儿童青少年起病者往往进展较快，而成年起病者进展较慢，有时与MODY或T2DM在临床上难以鉴别。


内科学 （一）丁1DM 也是由遗传因素及环境因素共同作用而引起的多基因遗传性复杂病，是一组异质性疾病，目前对T2DM的病因和发病机制仍然认识不足。1.遗传因素与环境因素同卵双生子中T2DM的同病率接近100%，但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大。其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值元直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与膜岛素抵抗和T2DM的发生密切相关。


内科学 （一）丁1DM 2.膜岛素抵抗和P细胞功能缺陷自细胞功能缺陷导致不同程度的膜岛素缺乏和组织（特别是骨髓肌和肝脏）的膜岛素抵抗是T2DM发病的两个主要环节。不同病人其膜岛素抵抗和l腆岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同，同一病人在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。在存在膜岛素抵抗的情况下，如果自细胞能代偿性增加膜岛素分泌，则可维持血糖正常；当自细胞功能无法代偿膜岛素抵抗时，就会发生T2DM。(1）膜岛素抵抗：膜岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生、剌激内脏组织（如肝脏）对葡萄糖的摄取以及促进外周组织（骨髓肌、脂肪）对葡萄糖的利用。膜岛素抵抗指膜岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对膜岛素作用的敏感性降低。


内科学 （一）丁1DM 膜岛素抵抗是T2DM的特性，现认为可能是多数T2DM发病的始发因素，且产生膜岛素抵抗的遗传背景也会影响。细胞对膜岛素抵抗的代偿能力。但膜岛素抵抗的发生机制至今尚未阐明。目前主要有脂质超载和炎症两种论点：脂肪细胞增大致血液循环中游离脂肪酸（FFA）及其代谢产物水平增高以及在非脂肪细胞（主要是肌细胞、肝细胞、膜岛日细胞）内沉积，从而抑制膜岛素信号转导；增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞，分泌炎症性信号分子（如TNF-a、抵抗素、IL-6等），通过Jun氨基端激酶(JNK）阻断骨髓肌内的膜岛素信号转导；两者相互交叉，互有补充。(2）白细胞功能缺陷：在T2DM的发病中起关键作用，自细胞对膜岛素抵抗的失代偿是导致T2DM发病的最后共同机制。从糖耐量正常到IGT到T2DM的进程中，自细胞功能呈进行性减退。


内科学 （一）丁1DM 自细胞功能缺陷主要表现为：①膜岛素分泌量的缺陷：T2DM早期空腹膜岛素水平正常或升高，葡萄糖剌激后膜岛素分泌代偿性增多；随着疾病进展，膜岛素最大分泌水平降低。②j民岛素分泌模式异常：静脉注射葡萄糖后（IVGTT或高糖钳夹试验）第一时相膜岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验中早时相膜岛素分泌延迟、减弱或消失；疾病早期第二时相（或晚时相）膜岛素分泌呈代偿性升高及峰值后移。病情进一步发展则对葡萄糖和非葡萄糖剌激反应均减退。膜岛素脉冲式分泌缺陷：膜岛素快速分泌减弱及昼夜节律紊乱。③膜岛素分泌质的缺陷：膜岛素原／膜岛素的比例增加。


内科学 （一）丁1DM 目前造成膜岛。细胞缺陷的病因和易感因素、导致白细胞损害的启动因素和加重机制仍不明确。可能涉及多因素，且可能主要是由基因决定的。在糖尿病发病过程中，线粒体功能异常、三竣酸循环碳的提供和消耗异常、AMPK/丙二航辅酶A、TG/FFA循环、自细胞合成和分泌膜岛素的生物学过程的障碍、子宫内或生命早期的内分泌激素改变和营养不良等引起的日细胞数量减少等都可能是自细胞缺陷的先天因素；糖脂毒’性、氧化应激、内质网应激等则可能是自细胞缺陷的始动因素；而糖脂毒性、氧化应激和内质网应激、膜岛炎症、糖基化终末产物在服岛堆积、膜岛脂肪和（或）淀粉样物质沉积等，导致。细胞对葡萄糖的敏感性下降、日细胞低分化（或转分化）和（或）过度凋亡等使日细胞的结构和功能进一步恶化。


内科学 （一）丁1DM 3.膜岛α细胞功能异常和肠促膜素分泌缺陷膜岛中α细胞分泌膜高血糖素在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高剌激早时相膜岛素分泌和膜高血糖素样多肤－l(GLP-1)分泌，抑制α细胞分泌膜高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。T2DM病人由于膜岛日细胞数量明显减少，旷日细胞比例显著增加；同时α细胞对葡萄糖的敏感性下降，从而导致膜高血糖素分泌增多，肝糖输出增加。


内科学 （一）丁1DM 肠促膜素GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括剌激日细胞葡萄糖介导的膜岛素合成和分泌、抑制膜高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进日细胞增殖和减少凋亡、改善血管内皮功能和保护心脏功能等。GLP-1在体内迅速被DPP-N降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2分钟。已证实，T2DM病人负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高~6'(i~T2时人G川平后可观察到时仰的阳机叫阿糖制内复α细胞对葡萄糖的敏感性。斗ii膜岛α细胞功能异常和GLP-1分泌缺陷在’T2DM发病中也起重要作用。4.肠道近年研究表明，T2DM病人肠道菌群结构及功能与健康人不同，肠道菌群可能通过干预宿主营养及能量的吸收利用、影响体质量和胆汁酸代谢、促进脂肪的合成及储存、影响慢性低度炎症反应等机制参与T2DM的发生发展。


内科学 （一）丁1DM 5. T2DM的自然史T2DM早期存在膜岛素抵抗而白细胞可代偿性增加膜岛素分泌时，血糖可维持正常；当日细胞无法分泌足够的膜岛素以代偿膜岛素抵抗时，则会进展为IGR和糖尿病。IGR和糖尿病早期不需膜岛素治疗的阶段较长，部分病人可仅通过生活方式干预即可使血糖得到控制，多数病人则需在此基础上使用口服降糖药使血糖达理想控制；随日细胞分泌膜岛素功能进行性下降，病人需应用膜岛素控制高血糖，但不依赖外源膜岛素维持生命；但随着病情进展，相当一部分病人需用膜岛素控制血糖及维持生命。 ［｜自床表现］（一）基本临床表现 1.代谢紊乱症状群血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；病人常有易饥、多食。故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤癌痒，尤其外阴撞痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶状体渗透压改变而引起屈光改变致视物模糊。许多病人无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。


内科学 ［｜自床表现］（一）基本临床表现 2.并发症和（或）伴发病见下文。（二）常见类型糖尿病的临床特点(1）免疫介导性TlDM(IA型）：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷。多数青少年病人起病较急，症状较明显；如未及时诊断治疗，当膜岛素严重缺乏时，可出现糖尿病酬症酸中毒（详见下文“DKA”）。多数TlDM病人起病初期都需要膜岛素治疗，使代谢恢复正常，但此后可能有持续数周至数个月不等的时间需要的膜岛素剂量很小，即所谓“蜜月期”，这是由于自细胞功能得到部分恢复。某些成年病人起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的不需膜岛素治疗的阶段，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）”。多数IA型病人血浆基础膜岛素水平低于正常，葡萄糖剌激后膜岛素分泌曲线低平。膜岛日细胞自身抗体检查可以阳性。


内科学 ［｜自床表现］（一）基本临床表现 (2）特发性TlDM(1B型）：通常急性起病，自细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酬症甚至酸中毒，但病程中日细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续膜岛素治疗。自细胞自身抗体检查阴性。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病。2. T2DM为一组异质性疾病。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数起病隐匿，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少病人因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。常有家族史。很少自发性发生DKA，但在应激、严重感染、中断治疗等诱因下也可发生。临床上与肥胖症、血脂异常、高血压等疾病常同时或先后发生。由于诊断时病人所处的疾病病程不同，其自细胞功能表现差异较大，有些早期病人进食后膜岛素分泌高峰延迟，餐后3～5小时血浆膜岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些病人的首发临床表现。


内科学 3.某些特殊类型糖尿病 (1）青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）：是一组高度异质性的单基因遗传病。目前已确定至少有13个亚型。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁；③元酬症倾向，至少5年内不需用膜岛素治疗。 730第七篇内分泌和代谢性疾病 (2）线粒体基因突变糖尿病：临床特征为：①母系遗传；②发病早，自细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦；④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。 ｛并发症］（一）急性严重代谢紊乱指DKA和高渗高血糖综合征，见下文。（二）感染性疾病 糖尿病容易并发各种感染，血糖控制差者更易发生也更严重。肾孟肾炎和膀脱炎多见于女性病人，容易反复发作，严重者可发生肾及肾周服肿、肾乳头坏死。贿、痛等皮肤化服性感染可反复发生，有时可引起服毒血症。皮肤真菌感染如足癖、体痒也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性病人常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率显著增高，病灶多呈渗出干酷性，易扩展播散，且影像学表现多不典型，易致漏诊或误诊。


内科学 （三）慢性并发症 可累及全身各重要器官，可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前已存在，有些病人因并发症作为线索而发现糖尿病。在我国，糖尿病是导致成人失明、非创伤性截肢、终末期肾脏病的主要原因。糖尿病使心脏、脑和周围血管疾病风险增加2～7倍；与非糖尿病人群相比，糖尿病人群全因死亡、心血管病死亡、失明和下肢截肢风险均明显增高。其中心血管疾病是糖尿病病人致残致死的主要原因。慢性并发症发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、膜岛素抵抗、高血糖、慢性低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血凝异常等多种因素有关。高血糖导致血管损伤与多元醇途径激活、晚期糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C途径激活及己糖胶通路激活等有关；高血糖时线粒体电子传递链过氧化物产生过量引起氧化应激，是以上各条途径的共同机制。


内科学 （三）慢性并发症 才．微血管病变微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在lOOµm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍。主要危险因素包括长糖尿病病程、血糖控制不良、高血压、血脂异常、吸烟、膜岛素抵抗等；遗传背景在发病中也起重要作用。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为重要。


内科学 （三）慢性并发症 (1）糖尿病肾病：慢性肾脏病变（chronic kidney disease, CKD）的一种重要类型，是终末期肾衰竭的主要原因，是TlDM的主要死因。在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管疾病。常见于病史超过10年的病人。糖尿病微血管病变主要引起肾小球病变，病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型：有高度特异性；②弥漫性肾小球硬化型：最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变：特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。近年发现，肾小管间质病变（如肾间质纤维化、肾小管萎缩等）的发生可以早于肾小球病变，且在肾功能损害进展中起重要作用。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度之间缺乏恒定的相关性。TlDM所致肾损害的发生、发展可分五期，T2DM导致的肾损害也参考该分期。①I期：为糖尿病初期，肾小球超滤过是此期最突出特征，肾体积增大，肾小球人球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率（GFR）明显升高；②E期：肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚及系膜基质轻度增宽；尿白蛋白排泄率（UAER）多数正常，可间歇性增高（如运动后、应激状态）,GFR轻度增高；③皿期：早期糖尿病肾病期，GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；出现持续微量白蛋白尿，UAER持续在20～200µg/min（正常<lOµg/min),GFR仍高于正常或正常；④W期：临床糖尿病肾病期，肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；尿蛋白逐渐增多，UAER>200µg/min，相当于尿蛋白总量＞0.5g124h;GFR下降；可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；部分病人可表现为肾病综合征；⑤V期：尿毒症，多数肾单位闭锁；UAER降低，血肌断升高，血压升高。美国糖尿病协会（ADA）推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的自蛋白／肌配比率，＜30µg/mg、30～299µg/mg和~300µg/mg分别定义为正常、微量自蛋白尿和大量白蛋白尿。


内科学 （三）慢性并发症 糖尿病病人除可发生肾脏微血管病变外，也常合并高血压、血脂异常、动脉粥样硬化症及其他慢性肾脏疾病，这些因素共同引起及促进了糖尿病CKD的发生和发展，且多数糖尿病CKD的发病涉及多个因素，临床很难截然区别。病理检查在慢性肾损害病因鉴别中具有重要价值，临床鉴别困难时可行肾穿刺病理检查以协助诊断。CKD的分期及评估指标见慢性肾衰竭章节。(2）糖尿病视网膜病变：病程超过10年的糖尿病病人常合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。2002年国际临床分级标准依据散撞后检眼镜检查，将糖尿病视网膜改变分为两大类、六期。I期：微血管瘤、小出血点；E期：出现硬性渗出；E期：出现棉絮状软性渗出；W期：新生血管形成、玻璃体积血；V期：纤维血管增殖、玻璃体机化；VI期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上I～皿期为非增殖期视网膜病变（NPDR),N～VI期为增殖期视网膜病变（PDR）。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。(3）其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。可与其他心脏病共存，预后更差。


内科学 （三）慢性并发症 2.动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD)动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、血脂异常等在糖尿病（主要是T2DM）人群中的发生率均明显增高，致糖尿病人群动脉粥样硬化的患病率较高，发病更早，病情进展较快。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。3.神经系统并发症可累及神经系统任何一部分。病因复杂，可能涉及动脉粥样硬化血管疾病和微血管病变、代谢因素、自身免疫机制以及生长因子不足等。(1）中枢神经系统并发症：①伴随严重DKA、高渗高血糖综合征或低血糖症出现的神志改变；②缺血性脑卒中；③脑老化加速及老年性痴呆等。


内科学 （三）慢性并发症 (2）周围神经病变：常见的类型有：①远端对称性多发性神经病变：是最常见的类型；以手足远端感觉运动神经受累最多见。通常为对称性，典型者呈手套或袜套式分布；下肢较上肢严重，先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛；后期感觉丧失，可伴运动神经受累，手足小肌群萎缩，出现感觉性共济失调及神经性关节病（Charcot关节）。臆反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。②局灶性单神经病变：可累及任何脑神经或脊神经，但以动眼神经、正中神经及腼神经最常见，一般起病急，表现为病变神经分布区域疼痛，常是自限性。③非对称性的多发局灶性神经病变：指同时累及多个单神经的神经病变。④多发神经根病变（糖尿病性肌萎缩）：最常见为腰段多发神经根病变，典型表现为初起股、髓和臀部疼痛，后骨盆近端肌群软弱、萎缩。


内科学 诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。 (3）自主神经病变：一般认为有症状者预后不良。多影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统等。临床表现为胃排空延迟（胃轻瘫）、腹泻（饭后或午夜）、便秘等；休息时心动过速、直立性低血压、寂静性心肌缺血、QT间期延长等，严重者可发生心脏性猝死；残尿量增加、尿失禁、尿漏留等；其他还有阳屡、障孔改变（缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在）、排汗异常（无汗、少汗或多汗）等。4.糖尿病足指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃痛、感染和（或）深层组织破坏，是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，是糖尿病非外伤性截肢的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、脐胀（高危足）；重者可出现足部溃痛、坏瘟。5.其他糖尿病还可引起视网膜黄斑病、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等。口腔疾病也是常见的糖尿病并发症，而年龄注30岁的口腔疾病病人不少存在糖代谢异常。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性。糖尿病病人某些癌症如肝癌、膜腺癌、膀脱癌等的患病率升高。此外，抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。


内科学 诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。 ｛实验室检查］（一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查1.尿糖测定尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。但尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阁（约lOmmol/L），因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阁升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。肾糖｜萄降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。2.血糖测定和口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT)血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，也是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态，常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血，可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖数值比全血血糖可升高15%。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制情况可用便携式血糖计测定末梢血糖。


内科学 诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。 当血糖高于正常范围而又未达到糖尿病诊断标准时，须进行OG'IT。OGπ应在无摄人任何热量8小时后，清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖，溶于250-300ml水中，5～10分钟内饮完，测定空腹及开始饮葡萄糖水后2小时静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按1.75g/kg计算，总量不超过75g。如下因素可影响OG'IT结果的准确性：试验前连续3日膳食中糖类摄入受限、长期卧床或极少活动、应激情况、应用药物（如唾嗦类利尿剂、自受体阻断剂、糖皮质激素等）、吸烟等。因此急性疾病或应激情况时不宜行OG~盯；试验过程中，受试者不喝茶及咖啡、不吸烟、不做剧烈运动；试验前3天内摄人足量碳水化合物；试验前3～7天停用可能影响结果的药物。


内科学 诊断糖尿病周围神经病变时需排除其他病因引起的神经病变。 3.糖化血红蛋白（GHbA1）和糖化血浆白蛋白测定GHbAl是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应（一种不可逆的蛋白糖化反应）的产物，其量与血糖浓度呈正相关。GHbAl有a、b、c三种，以GHbA l c(HbA l c）最为主要。正常人HbAlc占血红蛋白总量的3%～6%，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者HbA l c升高，并与血糖升高的程度和持续时间相关。由于红细胞在血液循环中的寿命约为120天，因此HbAlc反映病人近8～12周平均血糖水平。需要注意HbAlc受检测方法、有否贫血和血红蛋白异常疾病、红细胞转换速度、年龄等诸多因素的影响。另外，HbAlc不能反映瞬时血糖水平及血糖波动情况，也不能确定是否发生过低血糖。血浆蛋白（主要为自蛋白）同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖肢（fructosamine, FA），其形成的量也与血糖浓度和持续时间相关，正常值为1.7~2.8mrr叫IL。由于白蛋白在血中半衰期为19天，故FA反映病人近2～3周内平均血糖水平，为糖尿病病人近期病情监测的指标。


内科学 （二）膜岛日细胞功能检查 1.膜岛素释放试验正常人空腹基础血浆腆岛素为35～145pmoνL(5～20mU/L），口服75g元水葡萄糖（或lOO g标准面粉制作的馒头）后，血浆腆岛素在30～60分钟上升至高峰，峰值为基础值的5～10倍，3～4小时恢复到基础水平O本试验反映基础和l葡萄糖介导的膜岛素释放功能。膜岛素测定受血清中膜岛素抗体和外源性膜岛素干扰。


内科学 第二十二章糖尿病733 等。可根据病人的具体情况和检查目的而选用。（三）并发症检查急性严重代谢紊乱时的酬体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科、口腔以及神经系统的各项辅助检查等。（四）高关病因和发病机制的检查GADA, ICA, IAA, IA-2A及ZnT8A的联合检测；膜岛素敏感性检查；基因分析等。｛诊断与鉴到诊断］在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点是依据血糖值与糖尿病和糖尿病特异性并发症（如视网膜病变）发生风险的关系来确定。应注意如单纯检查空腹血糖，糖尿病漏诊率高，应加验餐后血糖，必要时进行OGIT。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有元并发症（及严重程度）和伴发病或加重糖尿病的因素存在。1.诊断线索①三多一少症状。②以糖尿病各种急慢性并发症或伴发病首诊的病人。③高危人群：有IGR史；年龄二：：：45岁；超重或肥胖；T2DM的一级亲属；GDM史；多囊卵巢综合征；长期接受抗抑郁症药物治疗等。


内科学 第二十二章糖尿病733 此外，45岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。2.诊断标准我国目前采用国际上通用WHO糖尿病专家委员会（1999）提出的诊断和分类标准（表7-22-1和表7-22-2），要点如下：表7-22-1糖尿病诊断标准(WHO糖尿病专家委员会报告，1999年）注：若无典型“三多一少”的症状，需再测一次予证实，诊断才能成立。随机血糖不能用来诊断IFG或！GT表7-22-2糖代i射状态分类(WHO糖尿病专家委员会报告，1999年）


内科学 静脉血浆葡萄糖（mm。Ill)糖代i射分类空腹血糖（FPG)糖负荷后2小时血糖（2hPPG) 正常血糖（NGR)<6. I<7.8空腹血糖受损（IFG)6.1~<7.0<7.8糖耐量减低(IGT)<7.07.8~<11.1糖尿病（DM)注7.0;;:::11.1注：2003年l l月WHO糖尿病专家委员会建议将IFG的界限值修订为5.6-6.9mmol/L(1）糖尿病诊断是基于空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、随机血糖（任意时间点）或OGπ中2小时血糖值（2hours plasma glucose,2hPG）。空腹指至少8小时内无任何热量摄人；任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难以解释的体重减轻。FPG3.9~6. Ommol/L为正常；6.1~6.9mmol/L为IFG;~7. Ommol/L应考虑糖尿病。OGIT2hPG<7.7mmoνL为正常糖耐量；7.8~11. Ommol/L为IGT；二：＝11. lmmol/L应考虑糖尿病。


内科学 静脉血浆葡萄糖（mm。Ill)糖代i射分类空腹血糖（FPG)糖负荷后2小时血糖（2hPPG) (2）糖尿病的临床诊断推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。(3）对于元糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，须在另一天复查核实而确定诊734第七篇内分泌刊代谢性疾病断；女日复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGπ结果，用其平均值来判断。严重疾病或应激情况下，可发生应激性高血糖，但常为暂时性和自t限在性，因此不能据此时血糖诊断糖尿病，须在应激消除后复查才能明确其糖代谢状况。 (4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。3.鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。 甲亢、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起进食后1/2～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG和2hPG正常。严重肝病时肝糖原合成受阻，肝糖原贮存减少，进食后112～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG偏低，餐后2～3小时血糖正常或低于正常。


内科学 (4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。3.鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。 4.分型最重要的是鉴别TlDM和T2DM，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，分型主要根据临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、有否酣症酸中毒倾向、是否依赖外源膜岛素维持生命等方面，结合膜岛。细胞自身抗体和自细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些病人诊断初期可能同时具有TlDM和T2DM的特点，暂时很难明确归为TlDM或T2DM，这时可先做一个临时性分型，用于指导治疗。然后依据对治疗的初始反应和自细胞功能的动态变化再重新评估和分型。此外，目前临床上诊断的T2DM可能是一组异质性疾病，随着对糖尿病发病机制研究的深人，将来很可能会有相当一部分归人特殊类型糖尿病。MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因检测。5.并发症和伴发病的诊断对糖尿病的各种并发症及经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症、认知功能障碍、焦虑症、抑郁症等也须进行相应检查和诊断，以便及时治疗。


内科学 (4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。3.鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。 TlDM应根据症状和体征进行自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮等筛查。｛治疗｝由于糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，目前仍缺乏病因治疗。糖尿病治疗的近期目标是控制高血糖和相关代谢紊乱以消除糖尿病症状和防止急性严重代谢紊乱；远期目标是预防和（或）延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，提高病人的生活质量、降低病死率和延长寿命。糖尿病管理强调以病人为中心的协同管理模式，管理团队应包括临床医师、护士、营养师、运动学专家、药剂师、口腔医师、足病师及精神科医师等，病人从中得到专业治疗，并积极参与整个治疗过程。在糖尿病诊疗过程中要充分考虑病人的临床特征（如年龄、BMI、性别、种族、遗传差异、合并症、低血糖风险等）及病人的偏好、需求、价值取向。所有临床决策均需病人与临床医师共同制订。重视对糖尿病病人的综合医学评估和合并症评估。在病人首次就诊时即应进行完整的医学评估，后续随访也应定期评估，包括并发症和合并症情况和管理、社会心理状态、病人自我管理情况、营养状态、桂会支持等。


内科学 (4）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。3.鉴别诊断注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。 使新诊断的糖尿病病人达到良好血糖控制可延缓糖尿病微血管病变的发生、发展；早期良好控制血糖可能对动脉粥样硬化性心血管疾病有长期的保护作用（代谢记忆效应），尚可保护。细胞功能以及改善膜岛素敏感性；全面控制T2DM的危险因素可明显降低动脉粥样硬化性心血管疾病和微血管病变的发生风险和死亡风险。故糖尿病管理须遵循早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则（表7-22-3）。IDF提出糖尿病综合管理五个要点（有“五驾马车”之称）：糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测和药物治疗。 检测指标血糖（mmoVL)空腹斗｜三空腹HbAlc(%)血压（mmHg)HDL-C(mmoνL)男性女性LDL-C(mmoνL）未合并ASCVD 合并ASCVD体重指数（kg/m2)尿白蛋白／肌配比值（mg/mmol)女性或：尿白蛋白排泄率主动有氧活动（分钟／周）


内科学 目标值 应对血糖控制的风险与获益、可行性和社会因素等进行综合评估，为病人制定合理的个体化HbAlc控制目标。对大多数非娃振成人，HbAlc的合理控制目标为＜7%；而对病程短、预期寿命长、无明显CVD等病人，可考虑更严格的HbAlc目标；对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、已有显著微血管或大血管并发症、糖尿病病程长的病人，应采用较为宽松的HbAlc目标。 （一）糖尿病健康教育 是重要的基础管理措施，是决定糖尿病管理成败的关键。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，病人及其家属和公众的卫生保健教育。每位糖尿病病人均应接受全面糖尿病教育，充分认识糖尿病并掌握自我管理技能。


内科学 （二）医学营养治疗 医学营养治疗（medical nutrition therapy, MNT）是糖尿病基础管理措施，是综合管理的重要组成部分。推荐所有糖尿病病人接受由营养师制订的个体化的医学营养治疗。对医学营养治疗的依从性是决定病人能否达到理想代谢控制的关键影响因素。其主要目标是：帮助病人制订营养计划和形成良好的饮食习惯、纠正代谢紊乱、达到良好的代谢控制、减少ASCVD的危险因素、提供最佳营养以改善病人健康状况、增加膜岛素敏感性和减缓日细胞功能障碍的进展。总的原则是确定合理的总能量摄人，合理、均衡地分配各种营养物质，恢复并维持理想、体重。


内科学 736第t篇内分泌和代i.@-j性疾病 1.合理控制总热量控制总能量摄人，体重低于理想体重者、儿童、孕妇、哺乳期妇女、伴有消耗性疾病者，能量摄人可适当增加10%～20%；肥胖者酌减，使体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。病人每天总能量根据年龄、身高、体重、劳动强度而定。理想体重的估算公式为：理想体重（kg)=身高（cm)-105。成人正常体重者完全卧床时每日每千克理想体重给予能量15～20kcal，休息状态下25～30kcal，轻体力劳动30～35kcal，中度体力劳动35～40kcal，重体力劳动40kcal以上。


内科学 736第t篇内分泌和代i.@-j性疾病 2.营养物质分配保证碳水化合物的摄人，膳食中碳水化合物供给量应占总热量的50%～60%，成年病人每日主食摄人量为250～400g，肥胖者酌情可控制在200～250g。不同种类碳水化合物引起血糖增高的速度和程度有很大不同，可用食物血糖生成指数（glycemic index, GI）来衡量。GI指进食恒量的食物（含50g碳水化合物）后2～3小时内的血糖曲线下面积相比空腹时的增幅除以进食50g葡萄糖后的相应增幅，是反映食物引起血糖应答特性的生理学指标。GI~55%为低GI食物，55%～70%为中GI食物，GI~70%为高GI食物。糖尿病病人应选择低GI食物，有利于血糖控制和控制体重。应限制单、双糖的摄人，可适量摄人糖醇和非营养性甜味剂。


内科学 736第t篇内分泌和代i.@-j性疾病 蛋白质摄入量应占总热量的15%～20%，成年病人每日每千克理想体重0.8~1.2g；孕妇、哺乳期妇女、营养不良或伴消耗性疾病者增至］.5～2.0g；伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0.8g；肾小球滤过率降低者，需降至0.6～0.7g。蛋白质应至少有1/2来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。每日脂肪摄入量占总热量的25%～30%，其中饱和脂肪酸摄入量小于总能量的10%，胆固醇摄入量<300mg/d0富含膳食纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并增加饱腹感。建议我国成人膳食纤维的摄人量为25～30g/d。每日摄入食盐应限制在6g以下。戒烟限酒。3.合理餐次分配确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成比例后，按每克糖类、蛋白质产热4kcal，每克脂肪产热9kcal，将热量换算为食品后制订食谱，并根据个体生活习惯、病’情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5,2/5、215或1/3、1/3、1/3等模式。规律饮食、定时定量，注意进餐顺序。


内科学 736第t篇内分泌和代i.@-j性疾病 4.随i,J]以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。养成良好的饮食习惯。（三）运动治疗在糖尿病的管理中占重要地位，尤其对肥胖的T2DM病人，运动可增加膜岛素敏感性，有助于控制血糖和体重。根据年龄、性别、体力、病情、有元并发症以及既往运动情况等，在医师指导下开展有规律的合适运动，循序渐进，并长期坚持。久坐时应每隔30分钟进行一次短暂的身体活动，建议每周150分钟中等强度运动。运动前、后要监测血糖。运动量大或激烈运动时应建议病人调整食物及药物，以免发生低血糖。TlDM病人为避免血糖波动过大，体育锻炼宜在餐后进行。血糖＞14～16mmoνL、近期频繁发作低血糖或者血糖波动较大、有糖尿病急性并发症和严重心、脑、眼、肾等慢性并发症者暂不适宜运动。


内科学 （四）病情监测包括血糖监测、其他CVD危险因素和并发症的监测。 血糖监测基本指标包括空腹血糖、餐后血糖和HbA l c。建议病人应用便携式血糖仪进行自我血糖监测（SMBG），指导调整治疗方案。持续血糖监测（CGM）可作为无症状低血糖和（或）频发低血糖病人SMBG的补充。HbA l c用于评价长期血糖控制情况，也是临床指导调整治疗方案的重要依据之一，病人初诊时都应常规检查，开始治疗时每3个月检测1次，血糖达标后每年也应至少监测2次。也可用糖化血清白蛋白来评价近2～3周的血糖控制情况。对于糖尿病前期和糖尿病的人群，评估并治疗其他心血管疾病危险因素。病人每次就险时均应测量血压；每年至少1次全面了解血脂以及心、肾、神经、眼底等情况，尽早给予相应处理。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 飞包括口服药物和注射制剂两大类。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时应用降糖药物治疗。口服降糖药物主要有促膜岛素分泌剂（磺腮类和格列奈类）、双肌类、哇哇炕二回同类、α－糖昔酶抑制剂、二肤基肤酶－N抑制剂（DPP-N抑制剂）和铀－葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2抑制剂）。注射制剂有膜岛素及膜岛素类似物、膜高血糖素样多肤，1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）。1.口服降糖药物TIDM是进展性的疾病，为使血糖控制达标，临床上多数病人需药物治疗，且常常需要多种口服降糖药物的联合治疗。(1）促膜岛素分泌剂1）磺腮类（sulfonylureas, SUs):SUs的主要作用为剌激自细胞分泌膜岛素，其作用于自细胞膜上的ATP敏感的押离子通道（K川），促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有膜岛素的颗粒外移和膜岛素释放，使血糖下降。其促膜岛素分泌作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提是机体尚保存一定数量有功能的自细胞。磺腮类药物可以使HbAlc降低1%～2%。常用磺腮类药物主要特点见表7-22-4。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 片荆量剂量范围服药次数作用时间肾脏排泄名称(mg)(mg/d)（每天）(h)(%)适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的TIDM非肥胖病人、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或膜岛素联合应用。当TIDM晚期日细胞功能衰竭时，SUs不再有效，而须采用外源性膜岛素替代治疗。禁忌证或不适应证：TlDM，有严重并发症或自细胞功能很差的TIDM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围术期，全膜腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年病人（60岁以上）、肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则或减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。②体重增加。③皮肤过敏反应：皮痊、皮肤癌痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄瘟。⑤心血管系统：某些SUs可减弱心肌缺血的预处理能力，可能会对心血管系统带来不利影响，但目前尚无资料证实会增加TIDM病人心血管疾病的发病率和病死率。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 临床应用：各种SUs虽存在作用强度的差别，但相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列口比嗦控释药片和格列齐特的缓释药片，每天服药一次。一般来说，格列本腮作用强、价廉，但容易引起低血糖，老年人及肝、肾、心、脑功能不好者慎用；格列毗嗦、格列齐特和格列喳酬作用较温和，较适用于老年人；轻度肾功能减退时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退时宜使用格列喳自同，重度肾功能减退时格列喳酣也不宜使用。应强调不宜同时使用2种SUs，也不宜与其他促膜岛素分泌剂（如格列奈类）合用。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 2）格列奈类：非磺腮类促膜岛素分泌剂。此类药物也作用在膜岛。细胞膜上的KATP，但结合位738第七篇内分泌和代谢性疾病点与SUs不同，是一类快速作用的促膜岛素分泌剂，主要通过剌激膜岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，主要用于控制餐后高血糖，也有一定降低空腹血糖作用。于餐前或进餐时口服。可降低HbA l c0.39奋斗.5%。适应证：同SUs，较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年病人。禁忌证或不适应证：与SUs相同。不良反应：常见是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较SUs轻。临床应用：①瑞格列奈（repaglinide）：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5～4吨，每天3次。②那格列奈（nateglinide）：为D－苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60～120吨，每天3次。③米格列奈(mitiglinidecalcium），常用剂量为每次10～20mg，每天3次。(2）双肌类（biguanides）：目前广泛应用的是二甲双肌。二甲双肌是T2DM病人控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 二甲双肌通过激活单磷酸腺昔活化的蛋白激酶（AMPK）信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对膜岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖；并可改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性、使动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。二甲双肌可以使HbAlc下降1%～2%，但不增加体重。适应证：①作为T2DM治疗一线用药，可单用或联合其他药物。②TlDM：与膜岛素联合应用可能减少膜岛素用量和血糖波动。禁忌证或不适应证：①肾功能不全（肾小球滤过率＜45mνmin）、肝功能不全、缺氧及高热病人禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良不宜使用；②TIDM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、缺氧、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酣酒者。


内科学 第二十二章糖尿病737（五）高血糖的药物治疗 不良反应：①消化道反应：主要副作用，通过进餐时服药，从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，但罕见，但也须注意严格按照推荐用药；④单独用药极少引起低血糖，但与膜岛素或促膜岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生危险；⑤长期使用可能导致维生素B,2缺乏，应定期监测维生素B,27.K平，必要时补充。临床应用：高龄不是使用二甲双肌的禁忌。GFR在45～60ml/min应减量；＜45ml/min禁忌使用。行静脉注射腆造影剂检查术，GF~＞60ml/min者检查时停用二甲双肌即可；GFR在45～60ml/min的病人，在注射腆化造影剂48小时前必须停服二甲双肌；所有病人在检查完成48小时后复查肾功能无恶化时可恢复服用。二甲双版500～1500mg/d，分2～3次口服，最大剂量一般不超过2g/d。