医学遗传学 一、遗传病的特点作为以遗传因素为主要发病因素的遗传病，在临床上有许多特点。（一）遗传病的传播方式 一般而言，遗传病与传染性疾病、营养性疾病不同，它不延伸至无亲缘关系的个体。就是说，如果某些疾病是由于环境因素致病，在群体中应该按“水平方式”出现；如果是遗传性的，一般则以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体，这在显性遗传方式的病例中尤其突出。（二）遗传病的数量分布患者在亲祖代和子孙中是以一定数量比例出现的，即患者与正常成员间有一定的数量关系通过，“飞§}特定的数量关系，可以了解疾病的遗传特点和发病规律，并预期再发风险等。（三）遗传病的先天性遗传病往往有先天性特点。所谓先天性是生来就有的特性，如白化病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿刚出生时就表现有“白化”症状。但并非所有的遗传病都是先天的，如亨廷顿病(Huntington邮e as e, HD, Huntington病）是一种典型的常染色体显性遗传病，往往在35岁以后才发病。反过来，先天性疾病也有两种可能性，即有些先天性疾病是遗传性的，如白化病；有些则是获得性的，如妇女妊娠时因风疹病毒感染，致胎儿患有先天性心脏病。虽然患儿出生时有心脏病，但按传统概念来说它是不遗传的。 （四）遗传病的家族性 遗传病往往有家族性等特点。所谓家族性是疾病的发生所具有的家族聚集性。遗传病常常表现为家族性，如上述的Huntington病常表现为亲代与子代间代代相传；但并非所有的遗传病都表现为家族性，如白化病在家系中很可能仅仅是偶发的，患儿父母亲均为正常。反过来，家族性疾病可能是遗传的，如Huntington病；但不是所有的家族性疾病都是遗传的。如有一种夜盲症（即当光线比较弱时，视力极度低下的一种疾病）是由千饮食中长期缺乏维生素A引起的，如果同一家庭饮食中长期缺乏维生素A，则这个家庭中的若干成员就有可能出现夜盲症。这一类家族性疾病是由共同环境条件的影响，而不是出自遗传原因，如果在饮食中补充足够的维生素A后，全家患者的病情都可以得到改善。所以说，由千维生素A缺乏所引起的夜盲症，尽管表现有家族性，但它不是遗传病。 （五）遗传病的传染性 一般的观点认为，遗传病是没有传染性的，故在传播方式上，它是垂直传递，而不是水平传递的。但在目前已知的疾病中，人类朊粒蛋白病(human prion disease)则是一种既遗传又具传染性的疾病。朊粒蛋白(prion protein, PrP)是一种功能尚不完全明确的蛋白质。目前认为PrP基因突变会导致PrP的错误折叠或通过使其他蛋白的错误折叠进而引起脑组织的海绵状病变，最终导致脑功能紊乱，称为蛋白折叠病；而错误折叠的PrP可以通过某些传播方式使正常人细胞中的正常蛋白质也发生错误折叠并致病。总之，必须正确地、辩证地认识人类遗传病，这将有助千在医学实践中采取相应的诊断、治疗和预防措施。 二、人类遗传病的分类 人类遗传病的种类繁多。据统计，目前每年新发现的遗传性综合征有100种左右。面对种类如此众多的遗传病，过去一是按人体系统分类，如神经系统遗传病、血液系统遗传病、生殖系统遗传病、心血管系统遗传病、泌尿系统遗传病、内分泌系统遗传病等；二是按照遗传方式进行分类。现代医学遗传学将人类遗传病划分为5类。 （一）单基因病 单基因病是由单基因突变所致。这种突变可发生于两条染色体中的一条，由此所引起的疾病呈常染色体（或性染色体）显性遗传；这种突变也可同时存在于两条染色体上，由此所引起的疾病呈常染色体（或性染色体）隐性遗传。单基因病相对较少见，在各个种族或民族中的发生频率不同，发生率较高时也仅为1/500，但由于其遗传性，因而危害极大。 （二）多基因病 多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫病、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。多基因病是最常见、最多发的遗传病。 绪论11（三）染色体病 染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病（综合征）。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，故其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体病为Down综合征。染色体病在新生儿中的发病率约为0.5%。 （四）体细胞遗传病 单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DN A中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病(somatic cell genetic disord er)的累积突变只在特定的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病的概念中，并不包括这一类疾病。 （五）线粒体遗传病 线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外唯一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber视神经萎缩等。 表绪－3列举了一些遗传病及其遗传方式和发生率。表绪-3常见遗传病的遗传方式及发生率疾病(OMIM)遗传方式发生率单基因病腺背脱氨酶缺乏症(102700)AR少见 也－抗胰蛋白酶缺乏症(107400)AR1/20000-l/3000襄性纤维变性(219700)AR1/2000；亚洲人极罕见Du c h e nne肌营养不良症(310200)XR1/3500-l/3000家族性高胆固醇血症(143890)AD1/500脆性X综合征(309550)XL男性：1/500；女性：1/3000-1/2000葡糖－6－磷酸酶缺乏症(305900)XR男性：1/20~1/4血友病A(306700)XR男性；1/10000Huntington病(143100)AD4/100000-8/100000强直性肌营养不良症(160900)AD1/10000神经纤维瘤I型(162200)AD1/5000~1/3000苯丙酮尿症(261600)AR1/5000视网膜母细胞瘤(180200)AD1/14000锦状细胞贫血症(603903)AR部分种族：1/40018三体综合征(601161)47,+181/8000Prader-Wi小综合征(176270)1/25000-1/10000续表疾病(OMIM)遗传方式发生率多基因遗传病唇裂(119530)1/600-1/250先天性心脏病1/250-1/125神经管缺陷(601634)l/500~1/100糖尿病(222100;125853)成人：1／20~l/lO冠状动脉粥样硬化病(209010)特定人群：1/15体细胞遗传病肿瘤总：1/3线粒体疾病Leber视神经萎缩(535000)细胞质遗传少见注：AR为常染色体隐性遗传；AD为常染色体显性遗传；XL为X连锁遗传；XR为X连锁隐性遗传三、在线《人类孟德尔遗传》(OMIM)”在线《人类孟德尔遗传》(Online Mendelian Inheritanc e in Man, OMIM)”源自由美国John s Hopkins大学医学院Victor A. McKusick教授主编的《人类孟德尔遗传》(Mendelian Inheritance in Man:Catalogs。if Human Genes and Genetic Disorde rs，简称MIM)一书，该书一直是医学遗传学最权威的百科全书和数据库。至1998年巳出至第12版。进入数字化年代，联机形式的”在线《人类孟德尔遗传》”于1987年应运而生，并且免费供全世界科学家浏览和下载。OMIM的网址是http:ll www.omim. org。


医学遗传学 表绪－3列举了一些遗传病及其遗传方式和发生率。表绪-3常见遗传病的遗传方式及发生率疾病(OMIM)遗传方式发生率单基因病腺背脱氨酶缺乏症(102700)AR少见  四、疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系 遗传(heredi ty)是生物体的基本生命现象，表现为性状在亲代与子代之间的相似性和连续性。人类的一切正常或异常的性状综合起来看都是遗传与环境共同作用的结果，但它们在每一具体性状的表现上可能不尽相同。


医学遗传学 四、疾病的发生与遗传因素和环境因素的关系 （一）完全由遗传因素决定发病这类疾病的发生并非与环境因素无关，只是看不出什么特定的环境因素是发病所必需的，例如单基因遗传病中的先天性成骨不全症、白化病、血友病A以及某些染色体病。（二）基本上由遗传决定，但需要环境中一定诱因的作用例如单基因遗传病中的苯丙酮尿症，早期入们只知道它与遗传有关，现在知道吃了含苯丙氨酸扯多的食物才诱发本病；葡糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症（俗称蚕豆病）除有遗传基础外，只有在吃了蚕豆或服用了氧化性药物伯氨哇等以后才会诱发溶血性贫血。（三）遗传因素和环境因素对发病都有作用，在不同的疾病中，其遗传率各不相同遗传因素对发病作用的大小是不同的。例如，在唇裂、腮裂、先天性幽门狭窄等畸形中，遗传率都在70％以上，说明遗传因素对这些疾病的发生较为重要，但环境因素也是不可缺少的。精神发育障碍、精神分裂症等疾病也是如此。另一些疾病，如在先天性心脏病、十二指肠溃疡、某些糖尿病等的发生中，环境因素的作用比较重要，而遗传因素的作用较小，遗传率不足40%，但就其发病来说，也必须有这个遗传基础。还有一些疾病如脊柱裂、无脑儿、高血压、冠心病等的发病，遗传因素和环境因素等同等重要，遗传率为50%~60%。上述这类疾病过去在临床上常常说有一定的遗传因素（体质或素质），近年来的研究表明，它们所具有的就是多基因（易感基因）决定的遗传基础，这一类疾病（多基因病）具有常见性、多发性的特点，是目前医学研究的重点。（四）发病完全取决于环境因素，与遗传基本上无关例如，烧伤、烫伤等外伤的发生与遗传因素无关，但这类疾病损伤的修复与个体的遗传类型可能有关。 五、遗传病在医学实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性 遗传病患者（与非遗传病患者一样）在向医师主诉自己的病症时，只能说明其某些感觉上的异常，而不能告诉医生自己什么基因有什么异常。因此，需要医师正确地区分患者所患疾病是不是一种遗传病。但这并不是一件轻而易举的事情，它不仅需要医师具有丰富的临床经验、全面的遗传学知识，还需要足够的实验室技术（包括分子诊断）来辅助诊断。近年来，大数据和人工智能(AI)已被开发用于包括遗传病在内的辅助诊断，为医师确定患者所患疾病是否具有遗传性提供了有力的手段，从而使遗传病患者及亲属能得到有效的医学处理。（二）再现风险再现风险(recunence risk)是遗传病在临床上常遇到的问题之一。所谓再现风险，是患者罹患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率。影响再现风险的因素较多，故很难对遗传病的再现风险制订出一个标准。例如，一方面，Huntington病是一种常染色体显性遗传病，按理论推测，患者子女的再现风险为50%。但发病年龄多在35岁以后，随着子女年龄的增长，再现风险也逐渐下降，通过建立年龄与再现风险的发病曲线，可以得到不同年龄个体的再现风险。另一方面，任何一种遗传病都有一个群体再现风险的基线(baselin e)，即任何一次妊娠所生子女其群体风险率有些是根据疾病的遗传方式决定的，有些是基于经验概率得到的（表绪－4）。


医学遗传学 五、遗传病在医学实践中的一些问题（一）医生如何确定患者所患疾病是否有遗传性  表绪-4群体中某些“疾病”发生的风险率 疾病风险率出生时即表现出先天性异常1:30严重的身体或智能残疾I:50自发流产I:8死胎I:125围生期死亡I:150出生后一周到周岁以内死亡I:200夫妇不育1:6-1:10（三）遗传性疾病的群体负荷这里所说的负荷是指遗传病在群体中的严重程度，通常用发生率来表示。发生率越高，群体中的遗传有害性越高，入类需要的对应措施越多，也可以说是负荷也越大。表绪－5所列是几类遗传病的群体发生率。


医学遗传学 表绪－5遗传性疾病的群体发生率 疾病发生率（％）疾病发生率（％）!单基因缺陷多基因遗传病常染色体显性遗传病0.14先天性疾病2.3常染色体隐性遗传病0.17其他疾病2.4X连锁遗传病0.05尚未归类的遗传病0.12染色体缺陷0.19总计5.37（四）遗传病与医学伦理医学伦理学的基本原理同样适用于医学遗传学。但遗传病有其自身的特征，即遗传性；因此，对一些间题需要特别注意。,4t1遗传性疾病的产前诊断问题包括：心产前诊断技术上的安全性；＠产前诊断实施后对患病胎儿采取的医学措施的“合法性”“合理性”“可靠性”“安全性”等。2遗传病的症状前诊断问题涉及：心是否有有效的医学措施使症状前患者免受“未来＂疾病的困扰；＠个入隐私问题。3基因诊断和基因治疗问题包括：心基因诊断、基因治疗在技术上的安全性问题；＠诊断及治疗措施的“合法性”“合理性”等间题；＠基因治疗措施对人类基因组的安全控制间题等。


医学遗传学 表绪－5遗传性疾病的群体发生率 宗教、伦理、道德、法律也都是遗传病临床实践中需要重视的间题。遗传病患者的基因组应属个人隐私，其中含有什么致病基因或易感基因，若用现代方法查出后结果被泄露出去，如果没有相应的法律加以保护，被检对象就可能在就业、恋爱、婚姻、保险等方面受到歧视。近年来，整体动物克隆技术的发展使得生物技术的伦理问题更趋复杂化。这些都需要生物医学界和法律界共同商讨、制定对策，并取得全社会的理解和支持。 第五节医学遗传学的发展方向 医学遗传学以遗传病为研究对象，因此医学遗传学未来的发展就是利用不断发展、更新的医学遗传学理论和方法探讨遗传病和与遗传相关的疾病的发生机制、病理变化、诊断、治疗和预防等。由于现代生物学的总体上朝向精准、系统方向发展，医学遗传学的发展方向也正不断向精准地、系统地方向发展。


医学遗传学 一、基于基因组学的精准医学 明确遗传物质异常是医学遗传学研究策略的首要任务。传统的医学遗传学通过染色体显带等技术对染色体病可以进行明确诊断，如Down综合征患者的染色体中多了一条21号染色体；通过限制性片段长度多态性等技术对某些单基因疾病进行确诊，如锄状细胞贫血症。然而随着遗传学，特别是分子遗传学技术的迅猛发展，遗传病的研究策略，以及以此为基础的诊断和防治也发生了重大变革。


医学遗传学 (—)人类基因组学概述 “人类基因组计划(human genome project, HCP)”是1990年开始启动的全球范围内研究人类基因组的重大科学项目，包括美国、英国和中国等国家的16家研究机构参与了HCP,NCBI、EBI和UCSC三家机构完成了庞大复杂的计算机数据分析。HGP由诺贝尔奖获得者、美国科学家Dul becco在1985年率先提出，旨在阐明人类（核）基因组DNA3.2xl09bp的序列，发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。1999年，著名分子生物学家C raig Venter领导的私人公司Cel era加入了人类基因组测序的竞争，大大刺激了HGP的完成步伐。


医学遗传学 (—)人类基因组学概述 HCP的整体目标是阐明人类遗传信息的组成和表达，为入类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示1万余种人类单基因异常（有临床意义的约有7000多种）和上百种严重危害人类健康的多基因病（如冠心病、高血压、糖尿病、恶性肿瘤、精神疾病和自身免疫性疾病等）的致病基因或易感基因，建立对各种疾病新的诊治方法，从而推动整个生命科学和医学领域的发展。HGP的基本任务是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图－测序”的基础上鉴定人类基因，绘出人类的基因图。2000年6月，人类基因组工作草图完成。2003年4月，在DNA双螺旋结构发现50周年之际，人类基因组的精细图谱顺利完成。2004年10月，Nature杂志公布了人类基因组的完成序列。从基因组学的范畴来说，1990一2004年间HCP的重点在千研究入类基因组的结构，属于基因组学的最基础的结构基因组学(structural genomics)研究。HGP是奠定阐明人类所有基因功能的功能基因组学(functional genomics)研究的基础。而功能基因组学即在结构基因组的基础上，研究基因的表达、调控与功能。


医学遗传学 （二）基因组学促进医学进入精准医学时代 随着测序技术的迅速发展，生物信息和大数据科学的结合应用，精准医学(precision medicine)的概念应运而生。精准医学是随着基因组学、功能基因组学、生物信息库和计算机技术的迅速发展，个体化治疗的延伸，是根据每个个体的疾病特征（发病原因、可能机制等）制定出有针对性的治疗方案。其实质是根据不同个体对特定疾病遗传基础的不同，将患者分为不同的亚群，进而给予相应的治疗。对于医学遗传学而言，不同的遗传病是由不同的基因突变或遗传异常导致的；即使同一种遗传病，也可以是由不同基因遗传引起。而同一个基因异常引起的同一种遗传病，由于其基因异常类型的不同，治疗方式的选择也是多样的。因而对于遗传病的诊断、预防和治疗，更是需要以个人遗传信息为基础和前提的精准医学。对于遗传病特有的咨询也应建立在精准医学基础上。


医学遗传学 （二）基因组学促进医学进入精准医学时代 精准医学有助于实现遗传病的准确诊断和分类，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。对于单基因疾病，通过确定个体的致病突变，将为疾病的确诊提供遗传依据，并在此基础上给予更精准的治疗。对于携带有致病突变却未发病的个体进行遗传分析，评估个体今后及个体子代的发病风险，以及可能的预防措施等。痪性纤维化(cystic fibrosis, CF)是由痰性纤维化跨膜电导调节因子(cysticfi一brosis transmembrane conductance regulator, CFTR)基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致。依伐卡托(Ivacaftor)是一种CFTR增效剂，首个被用于针对基因突变治疗痰性纤维化的药物。但是Ivacaftor并不是对所有CFTR基因突变都有效，迄今为止该药物能用于治疗38种CFTR基因突变引起的襄性纤维化。因而对千褒性纤维化患者首要的是在明确其发病原因后进行精准治疗。


医学遗传学 （二）基因组学促进医学进入精准医学时代 对于多基因病，发病往往是多个基因异常和环境因素共同导致的，因而基因组信息获得的越精确越有助于预防和治疗。家族性帕金森病(familial Parkinson disease)是与遗传有关的帕金森病。已发现20多个基因与家族性帕金森病相关，但是引起PD的遗传方式和临床表现却各不相同。其中SNCA、PINK!异常引起的PD多合并认知功能损害，而parkin基因突变引起的PD认知功能完好，也就提示了治疗用药过程中，药物对认知损害等副作用要予以考虑。


医学遗传学 （二）基因组学促进医学进入精准医学时代 精准医学在肿瘤诊断中的应用最早是慢性粒细胞白血病(chroni c myelocytic leukemia, CML)中BCR-ABL融合基因的确定，随后各种与肿瘤相关的基因不断被鉴定。2005年，肿瘤基因组图谱计划(the cancer genome atlas, TCGA)启动，旨在通过基因组分析技术，加速对肿瘤分子基础的认识。截至2016年4月，TCGA团队共完成33种不同类型肿瘤、超过11000例患者的基因组的测序工作，为肿瘤的研究和治疗奠定了基础。而靶向药物的出现，显著延长了具有特定基因异常患者的无病进展期，并提高了客观缓解率。因而鉴定出更多的肿瘤驱动基因，并开发出相应的靶向药物进行精准医学，也将是肿瘤研究发展的方向。


医学遗传学 二、基于传统遗传学的系统医学 随着系统生物学(systems biology)和生命科学技术的迅速发展，系统医学(systems medicin e)的概念应运而生。它建立在传统遗传学的基础上，从系统的观点出发，建立一个从分子、细胞到器官、生物整体的研究和应用体系。大数据时代，高通量的生物医学技术（如cDNA芯片、二代测序、质谱等，能同时检测不同的生物系统组分），产生大量的组学数据（基因组、转录物组、蛋白质组、代谢物组和相互作用组等），为系统医学提供了数据基础，并在此基础上研究疾病发生的机制和干预措施。因此系统医学是以系统论的方法和原理为指导，整合和分析复杂的医学数据、资源和信息，并进行充分的拓展和合理的应用的一种新的医学思维模式。


医学遗传学 二、基于传统遗传学的系统医学 基因编码了RNA分子或蛋白质分子，在细胞内形成了蛋白质相互作用网络、细胞信号转导网络、代谢网络、药物靴靶点网络、转录调控网络、遗传相互作用网络等。对于单基因疾病而言，疾病的发生是由遗传因素引起的，然而单个基因突变引起的分子改变在整个细胞、组织、器官乃至个体中并不是孤立存在的。蛋白与蛋白间的相互作用，以及蛋白的翻译后修饰等都是网络状的；而对于多基因病而言，涉及更复杂基因及其产物的复杂调控。正常情况下，苯丙氨酸可在苯丙氨酸轻化酶的作用下转化为酪氨酸，进而在酪氨酸酶的催化下形成黑色素；除此以外苯丙氨酸还可以经过一系列的代谢转化为乙酰乙酸。而这个过程中任何一种参与其中的酶发生异常，都将引起疾病的发生。这其中涉及代谢网络，因而对于疾病的研究不能仅仅探讨单个酶的异常，而是整个代谢网络出现的问题。


医学遗传学 二、基于传统遗传学的系统医学 苯丙氨酸轻化酶异常可能导致苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)。而苯丙酮尿症患者的临床表现中，除了苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转变为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多外；多巴胺、5-胫色胺、'Y-氨基丁酸等重要神经递质缺乏，引起神经系统的功能损害；过量的苯丙酮酸可能会抑制酪氨酸向黑色素的转化，故患者常伴有肤色、发色较淡的性状表现。因而以系统生物学为基础，将生物网络作为研究对象，则能系统的了解和研究疾病的发生，从而提出更精准的治疗和预防方案。


医学遗传学 二、基于传统遗传学的系统医学 系统生物学除了研究个体内部分子组分的相互作用外，还包括了分子组分与其所在环境间或暴露组(exposome)的复杂作用。因此系统医学的思维模式对多基因病的研究也颇为有效。常见的多基因病，如帕金森病、糖尿病等，需要在分子和细胞层面上分析其致病原因，涉及的生物分子网络，还需要了解人体的生理状态，以及人体和环境相互作用对千疾病的发生、发展及转归的影响。系统生物学中快速的高通量数据的获取复杂的计算模式为多基因病中诊断性生物标志物的鉴定，疾病的预防、治疗提供了新的思路。比如传统疾病的生物学标志物往往是单个的蛋白或代谢物，而对不同状态下基因或基因产物相互作用中系统的变化关注甚少。而系统医学则强调通过对疾病与正常条件不同网络的分析，从中确定疾病相关的一系列生物标记物。


医学遗传学 二、基于传统遗传学的系统医学 一般把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗传病。因而医学遗传学就是用人类遗传学的理论和方去未研究这些“遗传病”从亲代传递至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。自1865年Mendel发表《植物杂交实验》至今，在遗传学理论和技术不断更新，特别是对遗传物质基因以及人类基因组的研究不断深入的基础上，医学遗传学有了迅速的发展。根据遗传方式的不同，人类遗传病可分为单基因病、多基因病、染色体病、体细胞遗传病和线粒体遗传病五类。”在线《人类孟德尔遗传》”(OMIM)对所有已知的遗传病都有收录，并提供免费的浏览和下载。致病基因的定位、克隆与功能研究是医学遗传学研究的首要的任务，因而以基因组学为基础的精准医学是遗传病的重要研究策略，而基于传统遗传学的系统医学将为遗传病的预防、治疗带来更全面的临床思维方式。1.医学遗传学是不断积累、不断发展的学科，谈谈自己从医学遗传学发展史中具有里程碑意义的成果中所得到的启迪。2什么是遗传病？如何确定某一疾病是遗传病？3医学遗传学的理论和技术还在不断发展中，请谈谈其对未来医学实践所带来的可能影响。


医学遗传学 （左彶）第一部分医学遗传学基础第一章基千疾病的遗传学数据分析 人类已经进入飞速发展的数字化时代。既然人体的基本语言仅仅是“A、T、G、C"4个字母，因而生命在“本质”上就是数字的(life is山gital)。2003年人类基因组计划(HGP)的完成，以及基因组学及其催生的各种衍生”组学(-omics)"，促成了生物信息学(bioinformatics)的诞生。简言之，生物信息学就是应用先进的计算机技术管理和分析生物资料的一门交叉学科。通过对患者和健康个体的遗传数据的进行生物信息学分析，可全方位地阐明分子活动的物质基础一基因(DNA)与环境作用的互作(i nteraction)，并量化其作用的深度和广度，实现精准医学的目标。因此，生物信息学是当代医学向顶级发展的核心和原动力之一。“bioi nformatics“一词首先由Hwa A. Lim（林华安）于1987年创造和使用，因而他被尊称为“生物信息学之父”。


医学遗传学 第一节人类基因组与遗传数据库 目前，许多免费的、应用价值极大的在线疾病遗传学数据库（尤其是人类基因组突变数据库）和分析软件不胜枚举。临床医师不仅应该了解这些资源的可用范围，而且应该掌握如何最有效地使用这些数据库，以辅助遗传病的精准诊断、精准治疗和精准预防，更好地服务于自己所从事的医学科学事业。 一、遗传数据库的基本概念 数据库(database)是一切生物信息学工作的出发点，是生物信息学的重要内容之一。数据库的种类繁多，分类方法大相径庭。若依据数据的类型，可分为基因组数据库、核酸一级结构序列数据库、蛋白质一级结构序列数据库、生物大分子（主要是蛋白质）三维空间结构数据库等；若按照数据的层次，可分为基本数据库、复合数据库和二次数据库等；若依据数据的来源，则可分为原始数据库、衍生数据库集成数据库和知识数据库等（图1-1)。


医学遗传学 基因组数据库与信息系统组成 任何基因组数据库都依赖于众多其他数据库，同时也为这些数据库提供数据图1-1遗传数据库的基本构成和使用示意图第—章基于疾病的遗传学数据分析19遗传数据库(genetic database)是储存在计算机内的、有组织的、可共享的遗传数据(genetic data)的集合。例如，国际上最权威、最主要的三大核酸序列数据库，包括美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)维护的GenBank、欧洲分子生物学研究室(European Molecular Biology Laboratory, EMBL)下属的欧洲生物信息学研究所(European Bioinformatics Institute, EBI)维护的EMBL-EBI，以及日本国立遗传学研究所维护的DDBJ(DNA Data Bank of Japan)，是目前最具有影响力的生命科学数据库。而在1998年，GenBank、EMBL-EBI和DDBJ共同成立了国际核昔酸序列数据库协会(International Nucleotide Sequence Database Collaboration, INSDC)，每日均进行数据交换，同步更新，以确保用户在上述3个数据库中的任何一个中所检索得到的信息完整、全面和一致。


医学遗传学 基因组数据库与信息系统组成 牛津大学出版社编辑发行的著名学术期刊Nucleic Acids Research自2004年起，每年单独发行一期"Database Issue”专辑，重点介绍和探讨生物信息学数据库的研究发展现状，极具专业性和权威性，参考价值很大。


医学遗传学 二、常用的人类基因组与遗传数据库常用的人类基因组与遗传数据库（或网站）的信息可见表1-1。 数据库（或网站）网址OMIM：权威的遗传病分子医学百科全书和数据库www. omim. org2GeneTests：权威、常用的遗传病基因检测和基因诊断数叭叩．genetests. org据库3HGMD：权威完整的人类遗传病或与人类遗传病相关吓叩．hgmd. cf. ac. uk的核基因突变数据库4GeneC狙·ds：信息批非常完整的人类基因综合数据库m叩．genecards. org5Ensemb]有关人类基因组和其他物种基因组的全面资mnv. ensembl. org源的综合性基因组数据库。由欧洲生物信息学会和Wellcome基金会Sanger研究所共同维护6HGP相关资料数据库m叩．genome. govllOOOl772http:II genome. ucsc. edu/cgi-bin/hgGateway邓叩．ensembl. org/Homo_sapiensllnfollndex7dbSNP和dbVar:NCBI旗下的SNP数据库和结构变异邓四ncbi. nlm. nih. govlsnpl数据库，收录包括单核昔酸变异、微卫星DNA、indel和wmv. ncbi. nlm. nih. govldbvarl CNV等各种变异体8Clin Var:NCBI创建于2013年的与疾病相关的遗传变`vww. ncbi. nlm. nih. govlclinvar异数据库。内含超过十几万份独特突变的临床注释9GlK计划（国际千人基因组计划）：对所有公众开放的吓叩．internationalgenome. org包含几于个个体的基因组数据的数据库10Database of Genomic Variants（基因组变异体数据库）:http:lldgv. tcag. ca收录人基因组的结构变异体。截至2012年的统计，总条目超过400000个，其中CNV超过200000种，倒位超过1000种，indel超过34000种11JSNP:日本SNP数据库。由日本东京大学维护http:llsnp. ims. u-tokyo. ac. jpl12ucsc基因组生物信息学数据库：美国加州大学Santa http:II genome. ucsc. edu/Cruz分校创建和维护的权威的基因组浏览数据库13HUGO(Human Genome Organization，人类基因组协会）,vww. hugo-international. org14HapMap计划：提供数百万个SNP，标志着人类基因组吓w. hapmap. org的研究”从一个个体的基因组参考序列到人类基因组ftp:llftp. ncbi. nlm. nih. govlhapmapl数据库（或网站）


医学遗传学 GlOK计划（英国万人基因组计划） ExAC：已收录超过6万例个体外显子组测序结果的数据库。利用ExAC数据库可以避免遗传性误诊17EVS：巳收录超过5000例个体的外显子组测序结果的数据库，旨在揭示心脏病、呼吸系统疾病、血液病的分子病因，从而进行精准诊治18BROAD研究所。提供人类基因定位、测序、各种分析软件的信息19预测基因变异体是否具有临床致病性的软件VEP SIFr POLYPHEN2ALIGNGVGD20Decipher:"Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resomces"的缩写。收录了超过200家研究中心上传的10000多例案例的信息，主要用于筛查比对CNV21MitoMap：最权威的人类线粒体参考基因序列库、相关基因突变与疾病数据库22London Medical Database Online(在线伦敦医疗数据库）：与Face2Gene公司合办，包含Winter-Baraitser畸形学数据库、Baraitser-Winter神经遗传学数据库和伦敦眼科遗传学数据库23GTR(Genetic Testing Registry):NCBI收录有关遗传病基因检测信息数据库24GHR(Genetics Home Reference):NIH旗下的美国国立医学图书馆(National Library of Medicine, NLM)创建和维护的医学遗传学网站25PharmGKB：药物遗传学和药物基因组学的权威数据库26ClinicalTrials. gov:NIH旗下的NLM维护的关于疾病的临床试验信息的数据库。截至2017年9月25日，收录了美国50个州和全球200个国家的255652个临床试验研究资料27The Journal of Gene Medicine Clinical Trial：收录了全球关于基因治疗的临床试验研究信息28ELISI：人类基因组学的伦理、法律、社会问题／影响29Orphanet：提供罕见病和罕见病药物信息的开放门户网站，目的在千提高罕见病的诊断、护理和治疗效果30Genetic Alliance UK：英国一家为罹患各种遗传病的患者及其亲属提供相关帮助的公益机构31NORD:即“National Organization for Rare Disorders"的缩写，美国全国罕见病组织联合体。数据库中收录了1200多种遗传病｀叩w. genomicsengland. co. uk/the-100000-genomes-project/http:II exac. broadinstitute. org/｀叩w. ensembl. org/infoldocs l toolsl vepl http:II sift. jcvi. org/http:II genetics. bwh. harvard. edu/pph21http:ll agvgd. hci. utah. edu/agvgd_input. php http:II decipher. sanger. ac. uk/邓吓pharmgkb. org http:II clinicaltrials. gov I吓w. wiley. com/legacy l wileychi/genmed/clinical/叭叩nhgri. nih. gov/PolicyEthicsl表中：HGP=human genome proj ect（人类基因组计划）;CNV=copy number variant（拷贝数变异体）;SNP=single nucleotide polymorphi sm（单核昔酸多态性）


医学遗传学 GlOK计划（英国万人基因组计划）  第一章基于疾病的遗传学数据分析 OMIM包括所有已知的遗传病、遗传决定的性状及其基因，除了简略描述各种疾病的临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗与预防外，还提供已知有关致病基因的连锁关系、染色体定位、基因的组成结构和功能、表型－基因型相关性(phenotype-genotype relation)、表型的系列信息(phenotype series)、国际疾病分类号(ICD+）、动物模型等资料，并附有经过续密筛选的相关参考文献。OMIM制定的各种遗传病、性状、基因的编号，简称OMIM编号，共6位数字，为全世界所公认。有关疾病的报道必须冠以OMIM编号，以明确所讨论的是哪一种遗传病。因此，OMIM是研究疾病与基因相关性的重要依据，为每一位医务工作者所必须掌握的核心资源。曾荣获拉斯克奖的McKu s ick教授因而被尊称为＂医学遗传学之父”。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 例如，呈常染色体显性遗传的表皮松解性掌拓角化症(ep id ermol y ti c palmoplant狙．keratoderma, EPPK)，其OMIM编号为"#144200”。OMIM编号中的有关含义如下：编号前有＂＊”：表示该条目(ent1-y)是一个基因。编号前有＂＃”：表示该条目是一个描述性的条目，通常为一种表型（疾病或性状），而非一个特定的基因座。编号前有“+"：表示该条目包含了已知DNA序列的基因以及表型的相关描述。编号前有"%"：表示该条目描述了一种已经明确了的孟德尔表型或一个未知分子基础的表型基因座。编号前无任何符号：表示该条目尽管被怀疑为孟德尔性状，但是否为孟德尔遗传方式的表型信息尚未明确，或尚不能将该条目列为一个单独的条目。编号前有＂＾”：表示该条目现巳不存在，或已从OMIM数据库中移除，或已被合并至其他条目中。编号为"100000~199999,200000~299999"的条目：表示为常染色体基因座或表型（创建千1994年5月15日之前的相关条目）。编号为“300000~399999"的条目：表示为X染色体连锁基因座或表型。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 编号为“400000~499999"的条目：表示为Y染色体连锁基因座或表型。编号为“500000~599999"的条目：表示为线粒体遗传基因座或表型。编号为“600000~699999"的条目：表示为常染色体基因座或表型（创建于1994年5月15日之后的相关条目）。OMIM遗传数据库的诞生，恰恰是现代遗传医学迅猛发展，数字化技术深入渗透到各个学科知识体系的真实写照。因为MIM自1966年初版以来，研究发现的致病基因日渐增多，并带动产生了＂疾病基因组学”“分子医学”等重要的医学分支学科，MIM的内容因而急剧扩增，至1998年已出版至第12版。然而，纸质印刷版本的MIM尽管一厚再厚，随着科学研究逐步进入数字化年代，适应科学和社会发展潮流的联机版本形式的”在线人类孟德尔遗传(OM IM)”于1987年应运而生，并且免费供全世界的学者和大众随意浏览、下载。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 OMIM的特点和价值就在千其权威性、严谨性、及时性、全面性和实用性。截至2017年9月30日的统计数据，OMIM总条目数为24281个，其中，常染色体遗传条目22877个，X连锁遗传条目1276个，Y连锁遗传条目60个，线粒体基因遗传条目68个。在OMIM数据库中，巳收录的单基因病或性状有5033种，涉及3433个基因；复杂疾病和感染性疾病有698种，涉及499个易感基因；尚不明确的疾病表型("nondisease”)有144种，涉及114个基因；体细胞遗传病有212种，涉及121个基因。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 Ge neTes t s（吓节．genetests. org)是最权威、最常用的有关遗传病基因检测和基因诊断的数据库，由医学遗传学专业人才辈出的西雅图华盛顿大学医学院于1992年创建和维护，现负责入为Robe1ta A Pagon教授。Ge n e Tests埏括了全球经标准化资质审核之后准许进行基因检测和基因诊断的所有遗传病基因、医院、独立医学检验所、高校实验室基因诊断公司等信息。截至2017年9月30日，师GeneTes t s收录了5063种疾病，涉及6072个基因的68321种检测手段，包含1083个医疗机构和718家实验室的地址、名录。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 Gene Tests数据库另一大亮点是其“GeneReviews（基因综述）”栏目。GeneReviews是由一位或几位相关遗传病领域的专家撰写，并经同行审校的综述性论文，提供所描述的遗传病的概况、致病基因信息、突变检测手段、疾病的诊治方法和遗传咨询等应用的最新且权威的信息。GeneReviews目前包含694篇综述，约95％的综述瞄准单基因病或基因，另有约5％的综述探讨的是耳聋、Alzheimer病等常见病。GeneReviews每月增加数种，每篇综述l~2年内更新一次，并根据当今的遗传病研究进展随时进行修订。在NCBI网站上，GeneReviews有专门的免费链接地址：www. ncbi. nlm. nih. gov/books/N BKl116/。


医学遗传学 第一章基于疾病的遗传学数据分析 HGMD(H uman Gene Mutation Database)(www.hgmd.cf. ac. uk)即“人类基因突变数据库”，是由英国威尔士Card出大学医学遗传学研究所创建和维护的著名通用型数据库，全面收录了导致人类遗传病或与人类遗传病相关的核基因突变。HGMD建立的初衷是用千基因突变机制的分析，但由千其收录最新的、完整的有关人类疾病基因突变谱的参考数据，包括单碱基置换（如基因编码序列中的错义突变、无义突变以及DNA调控和剪接区域中的点突变）、微小缺失(mi cro-del e tion)、微小插入(mi c roinsertion汃插缺(indel汃重复序列扩增、大的基因损伤（大片段缺失、大片段插入和基因扩增）、复杂性基因重组等，因而具有很高的权威性声誉，一直为学者们广泛应用。表1-2是截至2018年6月5日HGMD数据库已收录的基因和基因突变数据信息。


医学遗传学 类型总数基因数8784cDNA序列8848 基因组坐标(genomic coordinates)：包括错义／无义突变、剪接／调控突变、小插入／小199696HGVS命名：包括错义／无义突变、剪接／调控突变、小插人／小缺失／小插缺200177DNA编码区内的错义／无义突变127200转录起始位点、起始密码子、多聚腺昔化位点和终止密码子的调控突变4029HGMD分为免费公共版和专业版两种。免费公共版提供给注册学术用户和非盈利用户的只是那些已收录了3年以上的数据，而更完整的、每3个月更新一次的专业版数据需要通过付费形式，从HGMD的商业合作伙伴B IOB ASE GmbH公司那里获得。显然，HGMD专业版集实时更新、结果下载、高级检索等多项功能千一体。心包含超过179000份基因突变报告，涵盖突变所在的基因组位置、序列的详细信息，并可链接到参考文献及其他公共平台，如dbSNP、OMIM等；＠包含超过6800份总结报告，对给定基因的6种不同的致病变异进行描述，并罗列所有已知的遗传病的突变；＠高级搜索功能：第一章基于疾病的遗传学数据分析可基于核酸／氨基酸的改变，或在特异序列、剪接位点、调控区域中的位置进行精确的突变检索；＠可视化的突变展示工具：为所比对的DNA序列或蛋白质序列提供图表描述，以不同的颜色区分突变核酸位点；＠可在第三方基因组分析工具中导出自定义的突变文件。因此，专业版可为从事基因组学、蛋白质组学、生物序列、入类疾病、基因突变等生物信息学研究的科研人员和医务工作者提供更便捷、全面的数据支待服务。


医学遗传学 类型总数基因数8784cDNA序列8848 Ge n eCards(＼叩w. genecards. org)是信息量非常丰富、完整的强大的人类基因综合数据库，提供简明的基因组、蛋白质组、转录组、遗传和功能上所有已知和预测的人类基因等数据。GeneC狙ds中的功能信息包括指向疾病的关系，突变和多态性，基因表达，基因功能，信号通路，蛋白与蛋白的互作，相关药物及化合物和切割等研究抗体的试剂和工具，重组蛋白、克隆、表达分析和RN扣试剂等。


医学遗传学 类型总数基因数8784cDNA序列8848 GeneCards数据库由著名的以色列魏斯曼科学研究所(Weizmann Institut e of Science in Israel)于1997年创建和维护。近年来，紧跟各种“组学”的发展步伐，GeneCards数据库又适时衍生推出多个子数据库。例如：(DMalaCards：专注千人类疾病及其注解(annotati on)的数据库；(Z)PathCards：整合人体各种信号转导通路并进行注解的数据库；＠GeneALaCart：为查询GeneCards数据库的使用者列出所有查询基因的注解清单的数据库；＠GeneLoc：通过GeneLoc箕法为用户导出每一条染色体的整合图谱的数据库；＠VarElec t：从用户的二代测序(NGS)数据中分析致病基因突变、辅助临床诊断的数据库。


医学遗传学 第二节疾病的病因分析 病因(cause of di sease)是指能引起疾病发生并决定疾病特异性的体内外因素。致病因素一般包括：心生物性因素(biological factor)包括病原微生物（病菌、病毒、真菌、立克次体等）以及寄生虫（原虫蠕虫等）等，其致病作用主要依靠侵袭力(invasiveness)和毒力(virulence)；＠理化因素(physical and chemical factor)包括机械力、温度（如高温引起的烧伤、低温引起的冻伤）、气压（高气压与低气压）、噪声、电离辐射、强酸、强碱、化学毒物、动植物毒性物质等；＠营养性因素(nu tri tional factor)包括维持生命活动的一些基本物质（如氧、水等），各种营养素（如糖类、脂肪、蛋白质、维生素、无机盐等），某些微量元素（如氯、硒、锌、碳等）等。这些营养素缺乏或过剩，均可导致疾病；＠先天性因素(c on genital fac tor)指能够损伤胎儿发育的有害因素，如某些化学物质、药物、病毒、胎儿外伤、胎位不正，以及孕妇吸烟、酗酒等不良恶习；＠免疫因素(immunological factor)是免疫系统对某些抗原剌激发生异常强烈的反应，从而导致组织、细胞的损伤和生理功能的障碍（如超敏反应、过敏性休克、自身免疫性疾病、免疫缺陷病等）；＠精神、心理、社会因素(psychia tric, psycholo护cal and social fac to1)包括各种不良的生活事件、自然灾害、环境因素、文化环境（不同种族或民族的文化、社会风气、宗教信仰、生活习惯）等，这些因素均可能成为某些精神疾病、心理疾病的诱发因素；©遗传性因素(genetic factor)。


医学遗传学 第二节疾病的病因分析  一、疾病发生机制的遗传学基础 遗传病包括染色体病、单基因病、复杂疾病（多基因病）、体细胞遗传病和线粒体基因病。这些疾病发生的遗传学基础包括染色体畸变(chromosome ab erration汃基因突变(gene mutation)、表观遗传变异(ep igene tic variation)、遗传易感性(gene tic suscep t山山ty)等。染色体畸变即染色体发生数目或结构上的改变，可导致染色体病，如Down综合征、5p一综合征等。基因突变即由于基因的组成或结构变化而导致个体的遗传特性发生可遗传改变的过程。基因突变既可导致单基因病（如分子病、遗传性酶病等），也可造成遗传性肿瘤综合征（如家族性乳腺癌／卵巢癌、视网膜母细胞瘤、2型多发性内分泌腺瘤等）、某些遗传性多基因病（如家族性脊髓侧索性硬化症、家族性Parkin so n病等）。


医学遗传学 一、疾病发生机制的遗传学基础 表观遗传变异是指在基因的核昔酸序列不发生改变(alternation)的情况下，由千基因的修饰（如画qiDNA甲基化、组蛋白的乙酰化、非编码RNA的调控作用等）导致基因的活性（即基因表达的频率、速度或表达量）发生改变，使得基因决定的表型出现变化，且可通过细胞分裂传递给子代。目前，愈来愈多的研究发现，表观遗传变异引起的基因表达调控失误或减弱，是造成细胞或机体老化、患病和癌变等的重要原因之一。遗传易感性是指在相同的环境条件下，遗传基础决定不同个体罹患多基因病（如出生缺陷、高血压、糖尿病、哮喘、癫病、系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、精神分裂症等）的风险。因此，易感性完全是由基因决定的。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 临床遗传学就是遗传医学的知识体系在遗传病诊断、治疗和预防中的实际应用过程。目前，可完成全基因组测序、全外显子组测序、靶向目标序列测序、转录组测序、甲基化测序等的高通量DNA测序技术包括第二代测序技术(next-generation sequencing, NGS)，或称大规模并行测序(massively parallel seq uencing, MPS)技术，已经广泛应用千临床基因诊断；同时，检测CNV的染色体芯片分析(chromosome microarray analysis, CMA)技术既可覆盖到全基因组，又可提供染色体变异位点的精确定位，同样具有极高的诊断率和准确性。只有明确了遗传病的病因（致病基因或易感基因），以及药物的精确靶点和代谢规律，才可能实施疾病的精准治疗。因此，对包括NGS和CMA检测在内的临床遗传数据分析进行精准的解读，显得至关重要。临床医师需要储备高度专业的遗传医学知识做支撑，具备快速、准确的文献查阅能力，并且熟练掌握相关数据库的查询和使用技巧，才有可能从容应对所面临的个性化医学时代的挑战。正如“One thousand sequencing, one million int erpre tation"即属此意。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 以出生缺陷(birth defect)的遗传数据分析为例。出生缺陷又称为先天性异常(congenital anomaly)，是指由于胚胎发育的紊乱而导致的个体形态结构、功能代谢、精神和行为等方面的异常。出生缺陷可以在出生时发现，也可能在出生一段时间后发现。染色体病常常是导致出生缺陷的主要病因之一。据报道，在我国的新生活婴中，染色体异常的发生率约为0.73%。CNV是指基因组区段的插入、缺失或重复序列，涉及1kb至几百kb，广泛分布千人类基因组中。其中，＞500kb的CNV占5%-10%,>lMb的CNV占1%～2%。最长的CNV序列是基因组中由10-300kb重复单元形成的重复片段。CNV的突变率约为1.2x10-2(／基因座．代），比碱基置换突变率高出几个数量级。大量研究已经证实，CNV可能与许多疾病的发生有关，包括数百种染色体微缺失综合征、微重复综合征，是10％的先天畸形以及神经发育障碍（如智力残疾、孤独症、精神分裂症等）的主要病因。传统的染色体显带技术通常仅能检测到＞5Mb的染色体节段改变，分辨率低，无法检测到许多具有致病性的亚染色体(subchromosome)显微结构变异，包括染色体微缺失、微重复。另外，染色体显带技术需要进行细胞培养，实验操作繁琐，检测耗时较长；而荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术虽然可以鉴别难以确定的染色体重排或迅速(l~3天）诊断染色体数目的异常，具有敏感度高、信号强、背景低、快速、多色等独特的优势，但却不能覆盖到全基因组，通常只用于辅助染色体显带分析。鉴此，以基于DNA芯片的比较基因组杂交(a11.·ay-based compara tive genomic hybridization, aCGH)和SNP-array为核心的CMA分析技术，便顺势成为出生缺陷和遗传病产前诊断、产后诊断的一线诊断措施。CMA可在全基因组范酣内同时检测染色体微缺失、微重复等基因组失衡现象，以及单亲二倍体(unip釭ental disomy, UPD汃镶嵌现象(mosaicism)等，对出生缺陷患儿的检出率可达15%-20%（传统的核型分析手段仅为3％左右）。然而，问题的关键就在千如何精准解读aCGH和SNP-anay检测到的CNV。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 虽然大多数CNV都是有害的，但有研究发现，入基因组中有约12％的DNA区域易于发生CNV。即在长期的基因组进化和变异过程中，正常个体也会产生CNV,CNV并不意味着异常或致病效应。因此，对于CNV的判断，需要掌握以下几个主要原则：心尽可能过滤多个相关数据库（如收录正常个体的CNV数据的DGV数据库等），以准确排除CNV的致病性。在将检测结果解读为非致病性CNV第一章基千疾病的遗传学数据分析前，需要排除不完全外显、表现度变异(variable expressivity)、发病年龄、父源或母源的基因组印记等因素。另外还要注意，许多文献报道可能参照了同一个数据库（如HapM ap)，故多次报道的同一个CNV可能来源于同一个样本。而在普通人群中高频率出现的，以及在多家研究报道中均出现的CNV，解读为“非致病性CNV"的把握性更大。＠看看该CNV是否可能造成临床上已知的邻接基因综合征(contiguous gene syndrome)。＠虽然CNV的大小与临床意义之间尚无必然的直接相关性，但非常大的CNV为正常的良性变异的可能性高，而非常小的CNV则可能是临床上具有显著意义的变异。＠分析CNV涉及区域内的基因：CNV是否为包含特异的、富含基因的DNA序列，或是无意义的重复序列或假基因？检测到CNV的那个基因是否为剂量敏感型，且与临床症状表型相关？检测到的CNV若属于单倍不足性(haploinsuffic iency，即单倍的基因剂量不足以维待通常由2个等位基因来完成的正常功能），则其拷贝数的增加可能无致病性；若该CNV的基因为显性基因，则剂量的变化可能没有相关的临床表型或导致完全不同的临床表型；若该CNV的拷贝数增加只涉及基因的一部分时，可能引起基因的结构被破坏或编码序列发生改变而影响功能，尤其是在具有单倍不足性的可致病基因中，解读这样的CNV应继续分析再排除，不能轻易滤过；隐性遗传的基因单拷贝的缺失仅代表突变携带；只涉及内含子序列的小CNV可能对基因功能无影响。＠对于“临床意义不明确的CNV"，需要进一步验证该CNV是属于新生突变(de novo mutation)还是遗传自被检者的双亲，再行判断。＠对文献中未报道过的致病CNV，应尽量避免仅仅根据基因功能预测、模式生物或体外研究的结果进行推断和膛测。＠当确认为致病的CNV或临床意义不明确的CNV时，在检测报告中和遗传咨询中时，应建议被检者的有关家庭成员也进行CMA检测。对于某些特定的患者，应持续动态监测类似CNV及其临床意义，保持医患联系和适时的临床随访。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 高通量测序技术的出现，使得获得核酸序列数据的单碱基测序费用相对千Sanger测序法急剧下降，随之也给基因组学的研究带来了更多的新方法和新方案。与San ger测序法相比，高通量测序可检测整个基因组存在的点突变、小插入、小缺失、小插缺等，最突出的特征是单次运行产出序列数据量大，因而在孟德尔病和复杂疾病的研究以及疾病的基因诊断中发挥了重要作用。但是，随着遗传病患者样本中所检测的基因数目的快速增加，临床分子实验室检测到愈来愈多的新的DNA序列变异体。如何判断这些变异体的致病性，已成为临床医师十分棘手的难题。因为某些表型仅与单个基因的变异相关，而多数表型可能与多个基因的变异相关。因此，必须对某个检测到的DNA序列变异的临床意义进行分级解读。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 在此情形下，美国医学遗传学会(Ameri ca n College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)联合美国分子病理学协会(Association for Molecular Pathology, AMP)和美国病理学家协会(College of American Patholog ists, CAP)于2015年推出了《遗传变异的分类标准与指南》。建议将孟德尔病相关的基因变异划分为5个等级：心临床致病性(patho gen i c)变异；＠临床可能致病性(lik e l y pathogenic)变异；＠临床意义不明确的(uncertain significance)变异；＠可能良性的(likely benign)变异；＠良性(benign)变异。另外，ACMGI AMP/CAP工作组强烈呼吁临床分子遗传学检测应该在经过CLIA认证的实验室中开展，建议检测结果由符合资质的分子遗传学家、遗传病理学家、具有专业知识的专业人士和临床医师共同合作进行解读。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 需要指出的是，与国外各大数据库相比，针对中国人正常人群和患者人群的基因组数据库尚很不完整。鉴于汉族人（黄色人种）与白色人种在基因组变异体上存在的较大差异，因而在使用国外数据库进行遗传数据分析时，尚需一定的谨慎性。随着测序技术不断的更新换代，测序数据通量的指数级增长，生物信息学将得到更迅猛的发展，生物信息学数据库也将在生命科学各个领域起到愈加重要的支撑作用，为全球的科研人员和医务工作者提供更为广阔的共享数据平台，为基因组和功能基因组学的研究和临床实践提供更多的数据支持。


医学遗传学 二、遗传数据分析在遗传病诊治中的应用 生物信息学运用计算机技术和信息技术开发新的算法和统计方法，对遗传数据等进行分析，确定数据所蕴含的生物学意义，并开发新的数据分析工具以实现对各种数据信息的荻取和管理。生物信息学是当代医学向顶级发展的核心和原动力之一。医务工作者只有储备了高度专业的遗传医学知识，并掌握了快速、准确的文献查阅能力，以及熟练的相关数据库查询和使用技巧，才有可能对纷繁复杂的遗传数据作出准确的解读，确定致病的遗传因素。在众多遗传学数据库中，OMIM是最权威的遗传病分子医学百科全书和数据库；而GeneTests是最权威、最常用的有关遗传病基因梒测和基因诊断的数据库。在临床上，盂德尔病相关的基因变异可分为5个等级：心临床致病性变异；＠临床可能致病性变异；＠临床意义不明确的变异；＠可能良性的变异；＠良性变异。1.什么是遗传数据库？国际上有哪些著名的遗传数据库？建立一个全球共享的遗传数据库的必备条件有哪些？2遗传数据分析对遗传病的精准诊治有何实际意义？3.将遗传变异的致病性进行分类对临床工作有何意义？


医学遗传学 （张咸宁）第二章基因突变与遗传多态性 在所有物种的世代交替繁衍与个体生命活动过程中，遗传物质都能够保持其固有的分子组成结构及其特定的生物学功能，最终表现为遗传性状的相对稳定性。然而，受一定内外环境因素的作用和影响，遗传物质亦可能发生某些变化，此即为突变(mutation)。广义的突变，既包括发生在细胞水平上染色体数目组成及结构的异常，也包括发生在分子水平上DNA碱基对组成与序列结构的变化。前者被称之为染色体畸变(chromosome aberration)，将在以后的有关章节中介绍；后者即为狭义的基因突变(gene mutation)，是本章所要介绍和讨论的主要内容。遗传多态性(gene ti c polymorphism)亦称基因多态性(gen e polymorphism)。是指在同一种群(population)中某种遗传性状同时具有两种以上不连续的变异型（v釭iants)，或同一基因座(locus)上两种以上等位基因(allele)共存的遗传现象。遗传多态性既可呈现为种群中个体水平上表型性状遗传的多态性，也可呈现为细胞水平上染色体遗传的多态性和分子水平上基因组DNA的多态性。


医学遗传学 第一节基因突变的本质及其特性 基因突变是生物界普遍存在的遗传事件之一。它不仅发生千生殖细胞，也可发生在体细胞中。发生在生殖细胞中的突变基因，可通过有性生殖途径传递给其后代个体，存在于后代个体的每个细胞里。在漫长的生物自然进化历程中，其中一些有利于生物生存的或中性的突变，会随着生物的世代繁衍、交替而得以逐渐累积与稳定；这些突变的基因以及由此所引起的遗传性状变化，不仅是同种生物遗传性状多样性的根本渊源，而且也为不同物种的演化提供了丰富的原材料，并通过自然选择的作用而成为促进生物种系系统发育与不同种群产生、形成的原动力；而那些不利于生物生存的或有害的突变基因，则会导致各种遗传性疾病的发生，构成和增加群体的遗传负荷(genetic load)。发生在体细胞中的基因突变，即体细胞突变(somati c mutation)，虽然不会传递给后代个体，但是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在后代子细胞中进行传递，形成突变的细胞克隆(clone)，成为具有体细胞遗传学特征的肿瘤病变甚或癌变的细胞组织病理学基础。


医学遗传学 第一节基因突变的本质及其特性 基因是具有特定遗传效应的DNA序列片段。因此，无论是发生在生殖细胞中的基因突变，还是发生于体细胞中的基因突变，究其本质，实际上就是构成基因的DNA碱基组成与序列结构所发生的可遗传的变异，所以也具有一定的共同特性。 一、多向性 任何基因座上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性。譬如，在不同条件下，位千染色体某一基因座上的基因A可突变为其等位基因al；也可以突变为a2或者a3、a4、…、a,，等其他等位基因形式，从而形成所谓的复等位基因(multiple alleles)。遗传学上把群体中存在于同一基因座上，决定同一类相对形状，经由突变而来，且具有两种以上不同形式的等位基因互称为复等位基因。如我们所熟知的人类ABO血型系统，就是由位于9q34这一区域同一个基因座上的IA、广和三三种等位基因形式所构成的一组复等位基因所决定的。


医学遗传学 二、重复性 重复性是指已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。亦即，对于任何一个基因来说，其突变并非仅剧千某一次或某几次的发生，而是会以一定的频率反复发生。例如：某一基因座上的基因A可突变为其等位基因a；基因a有可能独立地发生突变形成其新的等位基因a!；同样，a！也可能再次地发生突变而形成其另外的等位基因a五a2还可能突变为a3...…就其最终的群体遗传学效应而言，基因重复突变与基因多向突变的结果相似，也是群体中复等位基因存在的主要成因之一。


医学遗传学 三、随机性 基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事件，而且，对千任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因来说，突变的发生也都是随机的。只是不同的物种、不同的个体、不同的细胞或者基因，其各自发生基因突变的频率可能并不完全相同而已。基因的突变频率简称突变率(mutation rate)，是指基因的一种等位形式在某一世代突变成其另外等位形式的概率，一般用每世代每个生殖配子中每个基因座的突变数目来表示。在自然状况下，各种生物的突变率都是很低的。据测算，一般高等生物基因的突变率平均为lO-8~10飞人类基因的突变率仅为基因的突变是可逆的。任何一种野生型基因，都能够通过突变而形成其等位的突变型基因；反过来，突变型基因，也可以突变为其相应的野生型基因。前者为正向突变(fonvard mutation)，后者为回复突变(reverse mutation)。一般情况下，正向突变率总是远远高千回复突变率。


医学遗传学 五、有害性 生物遗传性状的形成，是在长期的进化过程中与其赖以生存的自然环境相互作用、相互适应的结果，是自然选择的产物。而对这些性状具有决定性意义的基因一旦发生突变，通常都会对生物的生存带来消极或不利的影响，即有害性。生殖细胞或受精卵中基因的突变是绝大多数入类遗传病发生的根本原因；体细胞突变则常常是肿瘤发生的病理遗传学基础。然而，基因突变的有害性往往只是相对的，有条件的；也并非所有的基因突变都会对生物的生存及其种群繁衍带来不利或者有害的影响。事实上，有些突变，往往只引起非功能性DNA序列组成的改变，却并不造成核酸和蛋白质正常功能的损害。


医学遗传学 第二节基因突变的诱发因素 根据基因突变发生的原因，可将之划分为自发突变和诱发突变。所谓自发突变(spontaneous mutation)是在自然条件下，没有人为干涉，未经任何人工处理而发生的突变。突变的发生，可能归因于环境中的辐射本底及其他可致突变物质，或者生物机体代谢活动过程中产生的某些中间代谢产物对遗传物质的影响或损伤。而诱发突变(induced mutation)则是指在人为的干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变。然而，无论是自发突变，还是诱发突变，归根结底，都是一定的内外环境因素作用于遗传物质的结果。凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称为诱变剂(mutagen)。能够引起基因突变的诱变剂种类是极其复杂多样的。但就其性质和对遗传物质的作用方式而言，无外乎物理因素、化学因素和生物因素等几种主要类型。


医学遗传学 第二章基因突变与遗传多态性—、物理因素i i i紫外线（一）紫外线 紫外线是能够引起基因突变的常见物理诱变剂之一。紫外线照射造成的细胞内遗传物质损伤，主要表现为DNA分子多核昔酸链碱基序列中相邻瞪唗碱的二聚体化。最常见的是胸腺啥唗二聚体(TT)。啥唗二聚体的形成改变了DNA的局部结构，当DNA复制或RNA转录进行到这一区域时，造成碱基互补配对的错误进而影响到新合成链中碱基的改变（图2-1)。二聚体电离和电磁辐射的诱变作用是一定强度、剂量的射线（如X射线、'Y-射线和快中子等）或电磁波辐射击中遗传物质，被吸收的能量，引发遗传物质内部的辐射化学反应，导致染色体和DNA分子多核昔酸链的断裂性损伤；断裂的染色体或DNA序列片段发生重排，会进而造成染色体结构的畸变。


医学遗传学 第二章基因突变与遗传多态性—、物理因素i i i紫外线（一）紫外线 应该指出的是，射线的诱变作用不仅与其一次性的照射强度或剂量有关，而且还具有照射强度或剂量的累积效应。也就是说，强度较弱或小剂量的一次性照射也许并不足以造成对遗传物质的损伤；但是如果进行反复的或多次的照射，被图2-1紫外线诱发的胸腺暧唗二聚体累积的强度和剂量作用，最终就会导致突变的发生。的形成示意图（一）轻胺类胫胺(hydroxylamine, HA)是一种还原性化合物。其作用于遗传物质，可引起DNA分子中胞啼唗(C)发生化学组分的改变，并因此不能与其互补碱基鸟嗦呤(G)正常配对，转而与腺嗦呤(A)配对结合。经两次复制后，原本的C-G碱基对即变换成突变的T-A碱基对（图2-2)。（二）亚硝酸类化合物该类物质可引起碱基的脱氨基作用而造成原有碱基分子结构及化学性质的改变。例如，腺嗦呤A被脱氨基后即衍生为次黄嗦呤(H);H将不能与胸腺瞪唗(T）正常配对，转而形成了与C的互补结合。如此一来，经过DNA复制之后，即由原来正常的T-A碱基对变成了突变的C-G碱基对（图2-3)。


医学遗传学 A I(HN02)卫H C|（复制）.... c三《三人C'『 图2-2轻胺引起的DNA碱图2-3亚硝酸类物质基对的改变引起的DNA碱基对改变一些碱基类似物可以掺入DNA分子中而取代某些正常碱基，引起突变的发生。如5－淏尿啼唗(5-BU)的化学结构与T极为相似，它既可以和A互补，也可以和G配对。一旦其取代T，并形成了与G的配对，那么，经过D NA的一次复制，就会使原来的A-T碱基对变成突变的G-C碱基对（四）芳香族化合物叮唗及焦宁类等扁平分子构型的芳香族类化合物，能够嵌入到DNA的核昔酸组成序列中，造成碱基的插入或丢失，导致插入或丢失点之后整个编码顺序的改变。（五）院化剂类物质如甲醒、氯乙烯、氮芬等均具有高度的诱变活性。该类物质能够将烧基基团引入多核昔酸链上的任一位置，从而造成被烧基化的核甘酸发生配对错误而导致突变的发生。如烧化鸟嗦呤可与T配对，形成G-C到A-T的转换（图2-5)。


医学遗传学 G烧化剂~-CH3复制I卫1 图2-4碱基类似物(5-BU)引起的DNA碱基对图2-5院化剂引起的DNA碱基对改变改变大量的观察研究表明，流感病毒、麻疹病毒和风、疤疹等多种DNA病毒，是常见的生物诱变因素。除此之外，一些RNA病毒也具有诱发基因突变的作用。对于前一类病毒的诱变作用机制，目前尚不十分清楚；而后者则很可能是通过其cDNA对宿主细胞DNA序列的插入引起突变发生的。此外，细菌和真菌所产生的毒素或代谢产物往往具有强烈的诱变作用。例如，生活于花生、玉米等作物中的黄曲霉菌产生的黄曲霉素，就具有致突变作用，并被认为是肝癌发生的重要诱发因素之一。 第三节基因突变的形式 如前所述，发生在分子水平上的基因突变，其本质是在各种诱变因素的作用下，使得DNA中的碱基组成种类和排列顺序发生改变，从而引起相应的遗传学效应。一般可将之归纳为静态突变和动态突变两种主要形式。 —、静态突变 静态突变(static mutati on)是生物各世代中基因突变总是以一定的频率发生，并且能够使之随着世代的繁衍、交替而得以相对稳定地传递。（一）点突变点突变(point mutation)是DNA多核昔酸链中单个碱基或碱基对的改变。


医学遗传学 —、静态突变 1.碱基替换碱基替换(base substitu tion)是DNA分子多核昔酸链中原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代的突变形式。其具体表现为同类碱基或碱基对之间的替换及不同类碱基或碱基对之间的相互替换。同类碱基之间的替换，又被称之为转换(transition)，即一种嗦呤碱或相应的嗦呤－啼唗碱基对被另外一种嗦呤碱或相应的嗦呤－啼唗碱基对所取代；如果某种嗦呤碱或其相应的嗦呤－啼唗碱基对被另外一种啥唗碱或其相应的啥唗－嗦呤碱基对所置换，则称之为颠换(tran svertion)（图2-6)。


医学遗传学 第二益基因突变与遗传多态性 T C A G T A(G)G C(T)转换ll-寸II或II--III颠换II--ll(|||)III-寸|l(1l)A G T C A T(C)C G(A)碱基替换只是原有碱基性质的改变，而并不涉及碱基数目的变化与异常。这种突变会因其作用对象的不同而产生不同的遗传学效应。如果被替换的是构成特定三联密码子单位的碱基或碱基对，则会造成：(1)同义突变：由千存在遗传密码子的兼并现象，因此，替换的发生，尽管改变了原有三联遗传密码子的碱基组成，但是新、旧密码子所编码的氨基酸种类却依然保持不变。亦即新、旧密码子具有完全相同的编码意义（图2-7)，此为同义突变(same sense mutati on)。同义突变并不产生相应的遗传表型突变效应。DNA了玉C『最］C转录mRNA c uCGC···…CG贮GV


医学遗传学 第二益基因突变与遗传多态性 l(2)无义突变：由千碱基替换而使得编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA的突变形式被称之为无义突变(non-sense mutation)。此种突变，会引起翻译时多肤链合成延伸的提前终止（图2-8A)，造成多肤链的组成结构残缺及蛋白质功能的异常或丧失，最终会体现为导致遗传表型改变的致病效应。(3)终止密码突变：如果因为碱基替换的发生，而使得DNA分子中某一终止密码变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子，此种突变形式即为终止密码突变(t erminator codon mutation)（图2-8B)。


医学遗传学 丁辛ACT转；『嘉A『l}翻译」」 多肤链…色氨酸……终止.....酪氨酸..…终止．．．与无义突变相反，终止密码突变造成的将会使本应终止延伸的多肤链合成，非正常地持续进行。其结果也必然形成功能异常的蛋白质结构分子。(4)错义突变：这是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码子，从而在翻译时改变了多肤链中氨基酸的组成种类（图2-9)。错义突变(missense mutation)的结果，必然地导致蛋白质多肤链原有功能的异常或丧失。人类的许多分子病和代谢病，就是因此而造成的。V呾价§DNA···A CG…皇—A『卢．AAG···UGC…···UUC···多肤链…半胱氨酸……酪氨酸……苯丙氨酸．．．此外，碱基替换如果发生在DNA分子的非密码子组成结构区域，引起的将可能是调控序列或内含子与外显子剪接位点的突变（图2-10)。调控序列突变所产生的遗传学效应，通常可直接体现为蛋白质合成速率的降低或异常增高，进而影响细胞正常的代谢节律，以致引起疾病的发生。而内含子与外显子剪接位点突变，则往往会造成RNA编辑错误，以致不能形成正确的mRNA分子，这也势必会导致功能蛋白的合成障碍。


医学遗传学 正常剪接外显子1内含子1外显子2内含子2外显子3二二二二新的剪接位点可能的剪接位点二二 A.正常剪接；B.剪接位点突变形成新的遗传剪接位点；C.剪接位点识别错误第二章基因突变与遗传多态性2.移码突变移码突变(frame-shift mutation)是一种由于基因组DNA多核昔酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的、或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。移码突变直接的分子遗传学效应就是导致其所编码的蛋白质多肤链中的氨基酸组成种类和顺序的变化。碱基对插入或缺失的数目、位点不同，对其后密码子组合改变的影响也不尽相同（表2-1)。 廿办苏谷夭酰丙 缺失三个碱基UAC-At CU-ACA-GAA-AAC-GCU 酪精丝终止密码 插入又缺失UAC-UCC-UA t A-GAA-AAC-GCU


医学遗传学 （一个碱基）AG f囚回 表中：T示插入位点，l示缺失位点，口示插入或缺失的碱基第一种可能的情况是一个或两个碱基对的插入或缺失。这将造成插入或缺失位点之后整个密码子碱基组合及其排列顺序的改变；第二种情况是所谓的整码突变或框内突变(in-frame mutation)，即如果插入或缺失的碱基对是3或3的倍数，且插入或缺失位点亦恰好在两个相邻的遗传密码子之间，由此所引起的变化是在DNA双链的多核昔酸组成上额外地增加或减少1个或数个三联遗传密码子，但却并不造成读码框(reading frame)的改变；如果插入或缺失的3碱基对是在同l个三联密码子之内，那就只是造成该插入或缺失位点前、后各l个遗传密码的改变，而并不会改变其他密码子的碱基组成和编码顺序。还有一种情况则是当在某一位点插人或缺失l~2个碱基对之同时，又在该突变位点之后的某一位点相应地缺失或插入了同样数目的碱基对，那么，除引起前、后两个位点之间的密码组合改变外，其后其他的密码子组合仍可保持正常。


医学遗传学 （一个碱基）AG f囚回 移码突变不仅涉及DNA分子中碱基组成数目的改变，而且还伴随着特定的遗传密码组成性质与排列顺序的改变。因此，所引发的遗传学效应往往是比较严重的。它会导致一条或多条多肤链的合成障碍或功能缺陷，甚至完全丧失，进而危及到机体细胞正常的生命活动。（二）小片段的缺失、插入与重排DNA分子中还可能发生小片段（涉及十几、数十或数百个碱基片段序列）的微小缺失、微小插入或重排。1微小缺失微小缺失(micro-deletion)是由于在DNA复制或损伤的修复过程中，某一小片段没有被正常复制或未能得到修复所致。其可能的机制是：带有已合成DNA序列片段的DNA聚合酶从复制（或修复）模板链上滑脱，跨越过一段距离后又重新回到模板链上继续进行复制（或修复）合成。小di}于是，造成了被跨越部位DNA碱基序列片段在新链中的缺失。2.微小插入在DNA的复制过程或损伤过程中，某一小片段插入到DNA链中，其结果造成新链中相应小片段的微小插入(micro-insertion)。


医学遗传学 （一个碱基）AG f囚回 3.重排重排(rearrangement)发生的分子机制是当DNA分子发生两处以上的断裂后，所形成的断裂小片段两端颠倒重接，或者不同的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接，从而形成了重排的片段突变形式。 二、动态突变 科学家们曾一度认为单基因遗传病主要是由遗传物质在分子水平上发生的点突变所引起。而且，这些突变一般都会在世代传递中保持相对的稳定状态，即上述的静态突变。直至20世纪80~90年代，随着对人类基因组DNA序列组成及结构特征分析研究的不断深入，才发现某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由千DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核背酸串联重复扩增所引起。因为这种串联三核昔酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应，故而被称之为动态突变(dynamic mutation)。把由动态突变所引起的疾病，统称为三核昔酸重复扩增病(trinucleotide repeat expansion diseases, TREDs)。


医学遗传学 二、动态突变 例如，在表现为性连锁隐性遗传特征的脆性X综合征患者中，其X染色体q27.3处存在有不稳定的易断裂脆性部位。利用限制性内切酶Pst I进行X染色体切割，可得到包括该脆性部位在内的限制性酶切片段。经序列分析表明，患者的限制性酶切片段中存在的(CGG八重复拷贝数可达60~200个；而在正常人则仅为6~60个。但(CGG)"两边的侧翼序列却与正常人几无差异。遗传染色体重复重复正常异常父母疾病蛋白突变效应方式定位定位类型范围范围来源HD AD4p16.3编码区CAG6~3536-121父＞母huntingtin艇泡转运，细胞骨架DRPLA AD12pl3.31编码区CAG7~2549~88父＞母atrophin-1神经元毒性SBMA X连锁Xqll-q12编码区CAG l1~3440~72父＞母雄激素受体运动神经元毒性SCA1AD6p23编码区CAG6~3941-81父＞母ataxin-1降解成分在核内聚集SCA2AD12q24.1编码区CAG l5~2935~59父＝母ataxin-2不明MJD AD14q24.3-q31编码区CAG16~3668~82父＝母ataxin-3不明SCA6AD19pl3编码区CAG4~1721-30父＞母钙通道不明SCA7AD3p21. l-p12编码区CAG7~3538-200父＞母ataxin-7不明PMED19pl3. l-pl2编码区CAC56~7OMD14qll.2-ql3编码区GCG67~13CCD6p21编码区GCG、GCT、1727GCA syn编码区GCG、GCT、1522~25GCA注HD:Huntington病；DRPLA：齿状核、苍白球、丘脑下体萎缩；SBMA：脊髓肌萎缩；SCA：脊髓小脑共济失调；MJD:MachadoJoseph病；PMED：假软骨发育不全／多发性骨际发育不良；OMD：眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy); CCD：锁骨头颅发育不良(cleidocramal dysplasia); syn：多指并指(synpolydac tytly)；钙通道：o.lA电压依赖性钙通道亚单位第二章基因突变与遗传多态性注：FRAX：脆性X综合征；DM：强直性肌营养不良；FA:Friedre1ch共济失调；PMEl：进行性肌阵挛性癫病；UTR：非翻译区包括人类在内的高等生物是自然界生命运动最高级的存在和表现形式。他们不仅具有极为复杂的自我结构组成和臻于完善的功能活动体系，而且，在漫长的自然演化进程中，还建立和形成了应对各种外界环境因素的影响与损害，维持其功能结构体系相对独立、稳定，并使之得以世代延续的自我保护和调节机制。广泛地存在于真核细胞生物体内的遗传物质损伤修复系统，正是这种自我保护功能机制的具体体现形式之一。


医学遗传学 二、动态突变  —、紫外线引起的DNA损伤修复 紫外线照射造成的DNA损伤，最常见的就是在DNA同一条多核昔酸链上相邻的两个胸腺啥唗核背酸之间出现异常的共价连接，形成胸腺啼唗二聚体(TI)，从而严重影响DNA的自我复制和RNA转录。对此，不同生物，一般可通过以下几种途径予以修复。（一）光复活修复细胞内普遍存在一种特殊的光复活酶。在可见光的作用下，该酶被激活，并能够特异性地识别、结合瞪唗二聚体，形成酶－DNA复合体。利用可见光所提供的能量，啼唗二聚体在酶的作用下解聚；修复完成后，光复合酶亦随之从DNA上解离、释放。这一过程即为光复活修复(photoreactivation repair)（图2-11)。（二）切除修复切除修复(excision repair)亦称暗修复(dark repair）。因为相对于光修复而言，其修复过程中无需光能的作用。


医学遗传学 —、紫外线引起的DNA损伤修复 切除修复发生在DNA复制之前。因此，该修复过程需要解旋酶、核酸内切酶、DNA聚合酶和连接酶等的参与。修复中，首先是由核酸内切酶在啥唗二聚体近旁3'端一侧特定部位，切断该DNA单链，然后以其互补的正常链为模板，在DNA聚合酶的作用下，合成一段相应的单链碱基序列片段；再由DNA连接酶在切口处将新合成的片段连接起来。最后，由特异性核酸外切酶在啼唗二聚体5'端一侧特定部位切割，去除掉含有异常啥唗二聚体的一段单链碱基序列片段；与之同时，DNA连接酶催化新合成片段在缺口处与被修复链的连接，完成对损伤的DNA修复（图2-12)。 UV照射} IITI1c11c lclT1lC[AAA T卢G cc cc c ce c ccTITGl。AAccccccA T=T GI l1l l ll l GGjcl\胸腺啥唗二聚体IT I I1ll||I II LLJ@lT T勹•~A T=T G9C I1c lT勹1广丁勹 主 CAl c1A G勺、～A－A_-c-'G1Glc LJG cl AllccTj Al Al clCCGCAC GGCGTGlA lc c Ic，夕、、、、


医学遗传学 c Ic，夕、、、、 @GlI I71I|Al光复活修复过程暧唗二聚体的切除修复过程图2-11图2-12T c T\c c c c A T c A T c c c A c重组修复(recombination repair)是发生在DNA复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的修复形式。因为通过这种修复，只是使得新合成的两个DNA分子中，其中的一个具有完全正常的结构，而原有损伤则依然存在于另一个DNA分子中。如图2-13所示，重组修复的大致过程和机制是：心带有损伤的DNA分子片段。＠DNA复制越过损伤部位，在新合成互补子链的对应部位留下缺口；与之同时，另外一个DNA分子得以完整的复制、合成。＠由核酸内切酶在完整的DNA分子同源链切割，形成一个与缺口互补的游离单链片段。＠损伤DNA新的子链上留有的缺口，经过交换、重组后得以弥补；其缺口则被交换、转移到另一个DNA分子的母链上。＠在DNA聚合酶和连接酶的先后作用下，缺口修复。尽管此种修复并未能使DNA损伤得以根本消除，但是经过多次复制之后，却逐渐地降低了受损DNA在生物体中的比例，从而起到一种“稀释“突变的积极作用。


医学遗传学 二、电离辐射引起的DNA损伤与修复 X射线等对DNA的损伤作用一般不具有选择性和特异性。除其直接的损伤作用外，往往还可通过对水的电离所形成的自由基而间接地造成遗传物质的损伤。电离辐射导致的遗传物质损伤可表现为DNA单链或双链的断裂；片段的缺失、重复或易位等多种不同的形式。在高剂量照射时，甚至可引起碱基的破坏。由千电离辐射作用的复杂性，其DNA损伤的修复机制尚不十分清楚。以下仅简要介“'.1绍几种此类损伤后的修复现象。


医学遗传学 第二章基因突变与遗传多态性普遍存在千各种生物体内的遗传物质损伤修 复系统，在一定程度上保证了遗传物质相对的稳定@-性，也维系了细胞最基本的生命活动，但其作用却是有限的。修复的缺陷或错误的修复，也有可能会/对有机体造成其他形式的危害。@三、修复缺陷与错误修复I I I|尽管修复系统能够使得遗传物质的损伤得到图2-13重组修复过程修复，但是修复系统本身却也是受遗传控制的。如果修复系统发生缺陷，修复就不能正常进行。因此，由千遗传物质损伤引起的基因突变，仍然会以各种形式存在并传递下去；如果修复系统因某种原因而进行了错误的修复，将导致永久性的突变，并可能对机体带来其他的危害。表2-4所列举的是因DNA损伤修复缺陷所导致的部分疾病。这类疾病患者易罹患各种肿瘤，相关内容将在“遗传与肿瘤发生”一章中予以讨论。


医学遗传学 疾病临床特征修复缺陷的类型 着色性干皮病皮肤肿瘤、光过敏、白内障、神经异常切除修复缺陷，解旋酶、核酸内切酶基因突变Cockayne综合征体型矮小、骨骼异常、视萎缩、耳聋、光过敏、智参与修复的DNA转录缺陷力低下Fancino贫血贫血、白血病易感、心脏畸形、染色体不稳定已发现有8个基因的突变与其有关Bloom综合征身材矮小，慢性感染，免疫缺陷，光敏感性RecQ解旋酶家族基因突变Werner综合征显示衰老的特征，也为早老症RecQ解旋酶家族基因突变共济失调性毛细血小脑共济失调、眼和面部皮肤的毛细血管扩张、正常产物使DNA损伤的细胞周期管扩张症染色体不稳定，易患肿瘤、免疫缺陷终止遗传性非多发息肉近端肠肿瘤，易患多种癌症5种DNA损伤修复基因的突变性直肠癌人类基因组计划研究表明在人类无血缘关系的两个个体之间99.5％的核DNA序列都是相同的，仅有0.5％左右存在差异的DNA序列造成了每个人不同的遗传组成，并由此决定了个体间不同的解剖、生理、生化等各种生物学特性，包括对各种疾病的易患性，乃至不同的性格特征及体育、艺术天赋，最终体现为多种多样的遗传多态性。


医学遗传学 一、遗传多态性的概念 如前所述，所谓遗传多态性，是指在同一种群中的某种遗传性状同时存在两种以上不连续的变异型，或同一基因座上两个以上等位基因共存的遗传现象。作为单一基因座等位基因DNA多样性变异在群体水平的体现，凡是在群体中出现频率大于1％的变异体，无论致病与否，均被称之为遗传多态型；而所有那些出现频率小千1％的变异体，则被称之为稀有变异型(rare variants)。遗传多态性现象十分普遍。多态性的形成，缘千基因的异变。发生千基因组DNA非编码序列（间隔序列或内含子序列）的变异，一般不会影响基因的结构与功能，也不会产生遗传的表型效应。只有那些位于编码序列和调控序列内的DNA变异，方可产生各种蛋白变异体，或者通过影响RNA的转录，从而导致各种明显的表型差异。对于一个体而言，基因多态性碱基组成序列终生不变，并按孟德尔规律世代相传。


医学遗传学 二、遗传多态性的表现形式 遗传多态性不仅表现为个体水平上的表型遗传性状差异，亦可呈现为细胞水平上染色体遗传的多态性；分子水平上基因组DNA遗传的多态性和蛋白质与酶的多态性以及抗原的多态性等。（－）个体水平上的表型性状遗传多态性表型性状遗传多态性是种群中不同个体之间同一遗传性状的表型差异，如人类头发、眼睛的颜色。表型遗传差异的多态性，决定千一组相应的复等位基因的作用。（二）细胞水平上的染色体遗传多态性染色体多态性是在种群中经常可见的各种染色体形态的变异。其主要表现为同源染色体大小、形态或染色体带型的改变。此类改变，通常仅涉及染色体的结构异染色质区域，因此，并不表现出显著相关的表型效应。（三）分子水平上的DNA遗传多态性入类基因组DNA呈现出多种多样的分子结构和组成形式。依据发现的时序和不同遗传多态性的分子遗传学特征，被分为限制性片段长度多态性(res trict ion fragment length polymorphism, RFLP)、数目可变的串联重复（v扛iable number tandem repeat, VNTR)多态性、短串联重复序列(sh ort tandem repeat,STR)多态性和单核昔酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)等多种类型。当前，被作为遗传标记而在人类遗传学和医学遗传学相关研究领域中得以广泛应用的主要有两大类。


医学遗传学 二、遗传多态性的表现形式 1.单核昔酸多态性由基因组DNA序列中单个碱基的转换或颠换所形成的变异；是最简单、最常见、分布最为广泛，也是多态性最为丰富的遗传多态类型之一。研究表明，人类基因组DNA平均约lOOObp内就有一个SNP，占已知的人类基因组DNA多态性变异之90％以上。基因组DNA中任何碱基都有发生变异的可能。因此，SNP既可存在于基因的蛋白编码序列之内，亦可出现在非编码序列之中。存在于蛋白编码序列外显子中的SNP又被称之为编码SNP(coding SNP)，简称cSNP。目前，发现的cSNP大约有100000个左右，其变异率仅及非编码序列的20%。就其对遗传性状的表型效应而言，cSNP又被区分为不改变编码蛋白氨基酸序列组成的同义cSNP和可改变氨基酸序列的非同义cSNP两种类别；两者所占比例各为50%。 第二章基因突变与遗传多态性39 组成DNA的碱基虽然有4种，但是SNP一般只有2个”等位”成员，呈现为“非此即彼＂的“双等位基因“(b iallelic)多态性。基于SNP的自身特性，作为一种遗传标记，它常被用来进行对复杂性状与疾病的遗传分析和族群的基因识别以及遗传结构研究。


医学遗传学 第二章基因突变与遗传多态性39 2短串联重复序列多态性又称微卫星DNA(microsatellite DNA)多态性。是一类以1-6bp为重复单元；串联重复一到数十次；序列长度小千lOObp的D NA结构片段。如(A)，，、(TG)"、(CAA)"、STR散在千基因组中各个染色体上，但很少出现在编码DNA序列中。其主要表现为重复序列拷贝数的变异，具有较高的遗传多态性。例如：D1S243、D21Sl90、DXS1068分别表示位于1号、21号和X染色体上的STR。多个不同基因座的STR分析结合起来，即可成为一个个体的“生物学身份证”，亦即DNA指纹(DNA fi n gerprint)，常以此作为个体识别及亲权鉴定的遗传学依据。 三、DNA遗传多态性研究的意义及应用 有关遗传多态性的认识，是人类在对自然遗传现象的研究过程中所取得的重要科学成果。它极大地丰富了遗传学的研究内容，开拓了遗传学的研究领域，同时又被作为一种强有力的科学研究技术手段和工具而在人类与医学遗传学及其相关研究领域得以广泛地应用。


医学遗传学 （一）遗传标记 绝大多数的DNA遗传多态性，虽其自身并无直接的遗传学表型效应，但是却能够被用作特定染色体或染色体某一片段以及等位基因传递轨迹示踪的遗传标记(ge n e ti c m ark e r)，通过连锁分析或等位基因关联分析，进行基因的染色体定位和遗传作图(gene ti c mappin g)。 （二）基因芯片 DNA遗传多态性能够从分子水平上揭示基因组中基因的不同传递形式或不同DNA片段的组成结构特点，是研制基因芯片(gene chip)的重要依据。 （三）法医学鉴定 建立在人类DNA多态性遗传数据资料分析基础之上的DNA指纹图谱，以其高度的特异性、稳定的遗传性和体细胞稳定性而被成功地应用于法医学的个体识别及亲权鉴定。（四）遗传病研究DNA多态性对于遗传病研究具有双重的意义。一方面，任何基因的变异，包括经典的静态突变和巳知的动态突变，都可能作为机体疾病产生的根源，导致遗传病的发生和发展；另一方面，在基因组中广泛分布、极其丰富的DNA多态性位点，皆有可能作为特异性的遗传标记被应用于遗传性疾病的研究与临床诊断。


医学遗传学 （三）法医学鉴定 2008年，由中、美、英等国70多家公司和组织协同建立的国际千人基因组计划(The1000Genome Projec t)，旨在通过测序和分析不同种族或族群的基因组DNA，绘制出最为详尽、最有医学应用价值的人类遗传多态型图谱。该项目于2012年11月公布的高分辨率人类基因组遗传变异整合图谱，为人类基因组学在人类健康与疾病研究领域中的实际应用以及走向未来的个体医疗时代奠定了坚实的基础。


医学遗传学 （三）法医学鉴定 基因突变是分子水平上DNA碱基对组成与序列结构的变化，是生物界普遍存在的遗传事件之一。它不仅发生于生殖细胞，也可发生在体细胞中。发生在生殖细胞中的突变基因，可通过有性生殖途径传递给其后代个体，存在于后代个体的每个细胞里。根据基因突变发生的原因，可将之划分为自发突变和诱发突变。凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂。能够引起基因突变的诱变剂种类是极其复杂、多种多样的。但就其性质和对遗传物质的作用方式而言，无外乎物理因素、化学因素和生物因素等几种主要类型。基因突变的形式包括点突变（碱基替换、移码突变）、'iflTE~戊｝片段突变（缺失、重复、重排）和动态突变；细胞内对DNA的各种突变有多种修复机制，修复机制的缺陷也是许多疾病发生的原因之一；并不是所有的基因突变都是致病的，有时表现呈群体多态现象。1.举例说明化学物致突变的原理。2基因突变有哪些类型？会产生哪些分子遗传学上的后果？3.为什么个体基因突变修复机制异常时易导致肿瘤的发生？4.什么是遗传多态性，研究遗传多态性有什么生物学和医学意义？


医学遗传学 （宋土生）第三章基因突变的细胞分子生物学效应 细胞是生物体结构和功能的基本单位，基因是细胞内遗传信息的物质基础，蛋白质则是基因功能的主要执行者和体现者。换言之，细胞的一切生命活动，通过遗传信息流，最终表现为蛋白质的不同结构特征和功能状态。因此，在以遗传因素为主导因素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肤链中氨基酸的组成和顺序，导致蛋白质的结构和功能的异常。而细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质结构和功能异常的结果。 第一节基因突变导致蛋白质功能异常 基因突变对蛋白质结构和功能产生的影响主要表现在以下4个方面：心直接影响相关功能蛋白质的生物合成；＠导致蛋白质产生异常的功能效应；＠导致组织细胞中蛋白质表达类型的改变；＠涉及蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系。通过认识这些分子机制，将有助千从事医学遗传学研究与较为深入地理解基因突变导致遗传病发生的细胞分子生物学效应。


医学遗传学 —、基因突变导致异常蛋白的生成 基因突变是蛋白质发生改变的根本原因，而突变蛋白(m ut ant protein)的形成则是基因突变的结果和表现形式。基因突变一般通过以下两种机制影响正常蛋白质的合成，导致细胞功能损害并引发疾病：心突变影响、干扰了RNA的正常转录以及转录后的修饰、剪辑；或直接改变了由其编码的氨基酸的顺序或构成，从而使其丧失正常功能，即所谓的原发性损害(primary abnormalit i es)。＠突变并不直接影响或改变某一条多肤链的正常氨基酸组成，而是通过干扰该多肤链的翻译过程；或翻译后的修饰加工；甚至通过对蛋白质各种辅助因子的影响，间接地导致某一蛋白质功能的异常。相对千原发性损害机制，后者被称之为继发性损害(secondary abnormal山es)（表3-1)。


医学遗传学 —、基因突变导致异常蛋白的生成 （一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成1通过原发性损害机制影响蛋白质的合成原发性损害机制对蛋白质合成的影响通常有2种表现形式：一是基因突变导致某些蛋白质合成的异常减少。如B－地中海贫血(~-th a l assemia)(OMIM#613985)的部分原因是由于突变减少了正常住珠蛋白的合成所致。二是基因突变导致某些蛋白质合成的异常增加。如遗传性胎儿血红蛋白持续症(hereditru-y persistence of fetal hemoglobm,HPFH)(OMIM%142470)就是因为突变导致患儿在出生后持续表达了不该表达的胎儿血红蛋白所致。


医学遗传学 —、基因突变导致异常蛋白的生成 2通过继发性损害机制影响蛋白质的合成继发性损害的主要表现形式是突变改变了mRNA和蛋白质的合成速率。通常情况下，决定某种蛋白质合成速度和效率的并非编码该蛋白质的基因本身而是对该基因的表达具有调节作用的顺式作用元件和反式作用因子或其他相关因素。如果这些调节因子或因素发生改变，同样能影响这些蛋白质的正常功能。急性间隙性卧啾症(ac ut e intermittent porphyria, AIP)(OMIM#176000)是一种常染色体显性遗传病(AD)，致病基因定位千ll q23.3。90%的杂合子个体表型可正常，仅10％的杂合子表现出间隙性发作的临床症状。


医学遗传学 —、基因突变导致异常蛋白的生成 正常情况下心氨基'Y-酮戊酸(8-aminolevu lini cac id, ALA)合成酶催化甘氨酸与唬珀酰CoA生成ALA，再转化为胆色素原(porphobilinogen,PBG)；后者可在PBG脱氨酶作用下逐级合成血红素(heme)（图3-1)。AIP患者由于缺乏PBG脱氨酶，使细胞内的ALA及胆色素原不能如常规方式转化为血红素，导致血红素含量下降；而血红素下降可反馈性地调节ALA合成酶表达增强，进而促使ALA和胆色素原的大量合成和严重积聚，最终导致疾病的发生。值得注意的是，该病可被某些食物或药物诱发。即当服用巴比妥、磺胺类等药物后，可使肝脏中以血红素为辅基的氧化反应同时也参与了药物的代谢，导致血红素的消耗增加及含量减少，随后反馈性地增加ALA的合成。因此，患者往往会表现为服药后症状的出现或加重的间隙性发作。


医学遗传学 临床潜在的AIP ALA合成酶PBG脱氨酶 甘氨酸＋骁珀酰CoA~ALA--PBG~羚甲基胆色炾夕予血红素临床表现的AIP：青春期以后的神经系统症状表面上看，AIP是由于A LA合成酶合成增加所致，但其根本原因却是PBG脱氨酶缺陷间接作用的结果。（二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变1基因突变对蛋白质结构的原发性损害蛋白质多肤链中特定的氨基酸组成及在此基础上形成的三维立体构象，是其行使正常生理功能的前提条件，也是反映蛋白质功能状态的基本特征。如果基因突变使其结构发生了改变，就可能导致蛋白质正常功能的异常或损害。最常见的形式是：构成球蛋白分子非极性疏水区内的1个或1个以上的非极性或疏水性氨基酸被极性或亲水性氨基酸所取代；或者在该区域有极性或亲水性氨基酸的插入，使原本结构较为紧密的疏水区形成间隙，导致相应蛋白质稳定性的下降和功能改变。这不仅涉及蛋白质一级结构肤链中氨基酸组成的异常，而且也涉及蛋白质次级结构的变化。研究表明，20％以上的血红蛋白病属于这一类型的突变。此类突变往往发生于直接为蛋白质编码的结构基因上。


医学遗传学 临床潜在的AIP ALA合成酶PBG脱氨酶 2.基因突变对蛋白质结构的继发性损害绝大多数蛋白质在翻译合成的过程中或翻译合成后，还须经过一定形式的加工、修饰才能满足其功能的需要。而很多疾病的发生却是因为蛋白质的修饰、加工过程缺陷，继发性地改变和损害了蛋白质的正常结构所致。如Ehlers-Danlo s综合征II型(OMIM#130000)是由于赖氨酸轻化酶的继发性结构缺陷，使得正常胶原分子上的赖氨酸不能被胫化而造成胶原分子间的连接障碍，无法满足细胞组织间胶原网络结构形成的需要，最终引起结缔组织的结构改变和功能紊乱所致。 第三章基因突变的细胞分子生物学效应43（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位 细胞内各类蛋白质合成后，只有经过准确的修饰加工，正确的折叠，形成特定的空间构象或结构形式，并被定向转运到特定的空间位置，才能发挥、行使其正常的生理功能。只要其中的任何一个环节发生障碍，都可能导致蛋白质功能的异常。


医学遗传学 第三章基因突变的细胞分子生物学效应43（三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位 1.影响蛋白质在细胞内转运的原发性缺陷蛋白质的细胞内定位，是由其多肤链的氨基酸组成序列所决定的。如一些由细胞核基因编码的线粒体蛋白，在其多肤链氨基端均含有一段可被线粒体膜受体识别的特殊氨基酸序列，称为导肤或导向序列(leader sequ ence或targeting sequen ce)，这是线粒体蛋白转运所必需的。如果编码导肤序列的基因发生突变，就会导致相关的核编码线粒体蛋白的导入障碍，从而影响到线粒体的正常功能。甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria)(OM IM#251000)是一种常染色体隐性遗传病(AR)。该病是由于机体内甲基丙二酰辅酶A狻基变位酶(methylmalonyl CoA mutase)缺乏，使得甲基丙酰CoA不能转变为唬珀酰CoA，造成甲基丙二酸(meth yl maloni c acid, MMA)在线粒体内的堆积所致。然而，该病发生的真正原因则是因为MMA-CoA变位酶氨基端导肤序列的氨基酸残基组成出现错误使该酶不能进入线粒体所致（图3-2)。


医学遗传学 胞质A变位酶多肤）MMA-CoA变位酶L－甲基丙二酰－CoA~CoA圉3-2MMA-CoA变位酶与唬珀酰CoA的合成 2.影响蛋白质在细胞内转运的继发性缺陷与上述核编码线粒体蛋白的定位机制不同，另一类型的蛋白质定位是由蛋白质翻译、合成后的修饰所决定。如溶酶体内的酸性水解酶就是通过这一机制实现其胞内转运定位的。正常情况下，酸性水解酶在合成后首先经过糖基化作用，形成带有甘露糖的糖蛋白；该糖蛋白再经磷酸化而形成甘露糖－6－磷酸(mannose-6-phosp hat e, M-6-P); M-6-P残基进而与内质网膜上的M-6-P受体结合，并以出芽的形式形成胞内襄泡；胞内襄泡与溶酶体融合后释放酸性水解酶进入溶酶体。由此可见，酸性水解酶的糖基化及磷酸化是其实现正常转运定位的关键步骤。但是，在某些病理情况下，由于催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使酸性水解酶不能正常进入溶酶体，而经由非正常途径释放并积聚于细胞中。


医学遗传学 胞质A变位酶多肤）MMA-CoA变位酶L－甲基丙二酰－CoA~CoA圉3-2MMA-CoA变位酶与唬珀酰CoA的合成 溶酶体酸性水解酶涉及多种物质的分解代谢。其异常分泌必然会导致严重的细胞生物学损伤效应。此类患者可有骨骼发育异常、生长迟缓和智力低下等多种临床表现。体外培养的患者细胞中会看到异常的溶酶体或包涵体(inclusion body)，故称之为包涵体细胞(inclusion-cell, I-cells)。包涵体细胞病又简称为I－细胞病。（四）突变影响功能性辅基或辅助因子与蛋白质结合或解离许多蛋白质生物学功能的获得，必须依赖于同某些非蛋白辅基(pros th et i c group)或辅助因子(co.fa c t01)的结合或解离。例如，珠蛋白只有在和血红素结合后，才能形成具有气体携带功能的血红蛋白。因此，凡是影响到多肤链与辅基或辅助因子结合／解离的突变，或使辅基与辅助因子的形成、转运过程发生缺陷的突变，都可能成为遗传病发生的分子病理学机制。


医学遗传学 胞质A变位酶多肤）MMA-CoA变位酶L－甲基丙二酰－CoA~CoA圉3-2MMA-CoA变位酶与唬珀酰CoA的合成 1影响辅助因子与蛋白质结合或解离的原发性突变呈常染色体隐性遗传的同型胱氨酸尿症(cyst inuri a type1)(OMIM#220100)是由胱硫酰合成酶(cystathionine synthase)缺陷引起的一种氨基酸代谢病。该症患者临床上表现为多器官损害。其分子病理学机制是由千基因缺陷导致胱硫酪合成酶与其辅助因子磷酸咄哆醒(pyridoxal phosphate)的结合障碍（图3-3)。因此，大剂量的阰哆醋（维生素B6)对该病具有一定的治疗作用。胱硫酪合成酶甲硫氨酸>千同型胱氨酸－-I~贮胱硫酪>半胱氨酸甲基Bl2\／、J亚甲基－比－叶酸王；二2素BL轻基B2`:2陷食物中维生素B22影响辅助因子与蛋白质结合或解离的继发性突变某些情况下，那些可催化蛋白质分子辅基或辅助因子合成、转运的酶缺陷，或者催化蛋白质与其辅基及辅助因子结合或解离的酶缺陷，也会影响到蛋白质功能活性的获得，从而表现为一种继发性的功能损害。


医学遗传学 胞质A变位酶多肤）MMA-CoA变位酶L－甲基丙二酰－CoA~CoA圉3-2MMA-CoA变位酶与唬珀酰CoA的合成 （五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子间的结构组成1.影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装的原发性突变对千那些由2个以上亚单位组成的蛋白质而言，其分子构象的改变，往往会影响到亚单位之间的相互聚合，使之不能形成正常的功能结构复合体。例如，proal(I)和proa2(I)基因的突变，会使它们聚合形成1型胶原的组装受阻，造成骨发育不良，引发多种临床病理表现，如成骨不全症I型(osteogenes is imperfect, type I)(OMIM#166200)。


医学遗传学 胞质A变位酶多肤）MMA-CoA变位酶L－甲基丙二酰－CoA~CoA圉3-2MMA-CoA变位酶与唬珀酰CoA的合成 2导致组装后复合蛋白功能结构异常的继发性突变某些多肤链（亚单位）的遗传缺陷，或许并不直接影响蛋白质的聚合与组装，但是在组装后却会造成复合蛋白整体结构和功能的异常而致病，从而表现为继发性的突变损伤效应。较为典型的例证如Zellweger综合征(OMIM#214100)，也称为过氧化物酶体生成障碍(peroxisome biogenesis disorder1A, PBDl A)，导致该征的致病基因为PEXJ。该征存在遗传异质性，致病基因还有PEX2-PEX22，分布在不同的染色体上。


医学遗传学 二、基因突变导致蛋白质功能异常 基因突变导致蛋白质功能异常的表现形式主要有以下几种：即丢失功能、增强功能、获得新性状、显性负效应以及异时或异地基因表达等（图3-4)。（一）丢失功能丢失功能(loss of fun c tion)是最常见的基因突变或基因缺失改变蛋白质功能的表现形式。基因突变可发生在基因的编码区，也可发生在基因的调节区。位于编码区的无义突变、移码突变等大多都会导致蛋白质正常功能的丧失，而部分错义突变等可使基因所编码的蛋白质保留部分功能。临床上大第三章基因突变的细胞分子生物学效应突变编码区的突变调控区的突变」 功能性缺失性突变功能性获得性突变


医学遗传学 功能性缺失性突变功能性获得性突变 !异常蛋白显性负效应正常结构蛋白功能性缺失性突变畛基因1-令功能性获得性突变畛基因1--Ji，增加量（少数情况）畛基因2--~<＿＿丿显性负效应等位基因1-gj§获得新特征等位基因1-4,（少数情况）等位基因2-~兮部分先天性代谢病出现基因功能的丢失。基因洞节区的动态突变亦可导致基因产物的减少或缺失。如脆性X综合征是由于FMRl基因非编码区的CGG重复扩增所致，当重复次数超过200次以上时就可通过甲基化作用降低该基因的表达而致病。基因缺失包括杂合缺失和纯合缺失2种，前者导致基因编码的蛋白质减少一半，后者导致基因编码的蛋白质完全缺失。如a珠蛋白基因缺失纯合子可导致血红蛋白(Hb)Bart s胎儿水肿综合征。


医学遗传学 （二）获得功能 获得功能(gain of function)是最少见的基因突变改变蛋白质功能的表现形式。对千一个特定的基因功能而言，并非越强越好。如果破坏了机体的平衡，获得功能也会造成细胞正常生理功能的紊乱，并最终导致疾病的发生。最典型的例子是Down综合征，多余的21号染色体可导致患者出现智力低下及多种先天畸形。获得功能的另一种形式是因基因拷贝数增加而使基因的功能增强，如外周髓磷脂蛋白22(perip heral myelin protein, PM腔2)基因由于增加了一个拷贝从而导致肺骨肌萎缩症I A型(C h arcot-Marie-Tooth disease type l A, CMTlA)(OMIM#118220)的发生，这是一种最常见的常染色体显性遗传病之一。获得功能的第三种形式是突变蛋白的某些活性比正常蛋白更强。如von Willebrand病I型(OMIM#193400)的致病基因vonWillebrand因子(VWF)存在多种突变形式，其中大多数突变不引起表型改变，但约有1/120左右的个体会出现损伤后出血不止的临床表型。究其原因是因为此类患者体内VWF活性异常增高，促使VWF与血小板的结合能力也相应地增强。当机体损伤出血时，血小板会因与VWF的强力结合而难以解离出来，以致不能接触、依附千血管内皮而发挥其止血功能。


医学遗传学 （三）获得新性状 有的基因突变会使突变蛋白获得新性状(gain of novel property)，并赋予突变蛋白致病性。例如锻状细胞贫血症(sickle cell anemia)(OM IM#603903)，因B珠蛋白基因的错义突变使B珠蛋白肤链第6位的谷氨酸被颌氨酸替代而形成一种结构异常的血红蛋白。由于溶解度的下降，使血红蛋白在释放氧后极易形成凝聚体，并使红细胞由圆盘状变为锄刀状，同时降低了红细胞的可塑性。当锁状红细胞通过微小毛细血管时很容易受伤破裂，导致溶血性贫血的发生。在这个例子中，HbS的带氧能力虽未受影响，但获得了自动凝聚的新特性并致病。（四）显性负效应在一对等位基因中，如果其中一个基因突变，另一个基因正常，即使突变基因的功能完全丧失，理论上仍应保留一半的功能，类似于显性遗传病的杂合子。但在某种情况下，突变蛋白不仅自身没有生理功能，还会影响另一个正常蛋白质发挥其生理功能，这种由蛋白质相互作用产生的于涉现象称为显性负效应(domi nant negative effect)。显性负效应通常通过蛋白质亚单位形成多聚体的形式实现的。如原胶原蛋白基因突变导致重型成骨不全(osteogenesis imperfecta, type1, Oll)(OMIM#166200)就是因为I型胶原蛋白的显性负效应所致。已知I型胶原蛋白由2个COLlAl亚单位和1个COL1A2构成的三螺旋体，螺旋区主要由G-X-Y三个氨基酸重复构成，其中G（甘氨酸）为最小的氨基酸，且位于螺旋轴的位置。如果突变导致甘氨酸被其他大的氨基酸所替代，就可能影响整个胶原蛋白的结构，进而改变胶原纤维的三螺旋结构而致病。


医学遗传学 （三）获得新性状  （五）异时或异地基因表达 有的基因突变影响基因调节区的序列导致该基因在不适当的时间或在不适当的细胞中表达，即所谓异时或异地基因表达(heteroc h ronic or ectopic gene expression)。如非a珠蛋白基因簇中'Y链在胎儿期高表达，而在出生后迅速下降沿链在胎儿期低表达，而在出生后迅速上升。非a珠蛋白基因簇调节区的基因突变则可使'Y链在出生后持续高表达月七致遗传性胎儿血红蛋白持续症的发生。 三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变 蛋白质通常可被划分为两类，即持家蛋白(housekeeping protein)和奢侈蛋白(luxury prote i n)。持家蛋白存在千几乎所有的组织细胞类型中，为细胞正常结构和最基本的生命活动的维系所必需。如核酸聚合酶蛋白、核糖体蛋白、细胞骨架蛋白等。而奢侈蛋白则仅仅表达、存在千某些特定的组织细胞类型，是特异组织细胞类型分化及特殊生理功能的标志。如B淋巴细胞中的免疫球蛋白。基因突变往往导致正常组织细胞蛋白表达类型的改变，继而引起细胞功能的异常，甚至发生病理改变。


医学遗传学 （一）奢侈蛋白突变 具有组织特异性的奢侈蛋白的突变，不仅可引起其原发细胞组织内部的结构及生理功能异常，而且也能累及其他细胞组织的正常结构或生理功能。更有甚者，奢侈蛋白的突变还可在不影响其原发组织细胞一般结构或生理功能的清况下造成对其他细胞组织的损害。如苯丙酮尿症，患者原发的表型为肝、肾中苯丙氨酸轻化酶的缺陷，造成的后果则是患者的智力低下等异常。 （二）持家蛋白突变 待家蛋白对于维持细胞正常的结构和生命活动是不可或缺的。其一旦发生普遍性的突变，势必会对机体产生极其严重的危害，甚至会产生致死性的效应。但常见的待家蛋白突变，往往只引发局限的临床效应。例如，精氨酸唬珀酸合成酶与精氨酸唬珀酸裂解酶为一类持家蛋白，主要参与精氨酸的合成代谢。但由于它们在肝组织中的高水平表达，催化尿素循环代谢，故又表现出一定的组织特异性。这类持家酶蛋白缺陷的直接生理生化效应，往往是导致尿素循环代谢障碍，而不是影响精氨酸的合成代谢过程。四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与临床表型之间的关系(—)同一基因的不同突变产生不同的临床表型同一基因的不同突变形式往往会导致不同的临床表现，这种现象称为等位基因异质性。如MPZ基因编码在髓鞘中最为丰富的PO蛋白，该基因不同位置的突变均会影响髓鞘的形成而导致神经病第三章基因突变的细胞分子生物学效应变，但疾病类型及临床症状却有明显差别。其中症状较重的为先天髓鞘发育不良性神经病(co ngenital hypomyelinating neuropathy, CHN)(OMIM#605253)，症状相对较轻的为排骨肌萎缩症1B型(Charcot-Marie-Tooth disease1B, CMTl B)(OMIM118200)。产生这种现象的原因常常与一种无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)机制有关。已知NMD是广泛存在千真核生物细胞中的一种mRNA质械监控机制。该机制通过识别和降解含有提前终止密码子(premature translational-t ermination codon, PTC)的转录产物进而防止有潜在毒性的截短蛋白的产生（图3-5)。一般来说，只有当PTC与其下游临近外显子－外显子连接点复合物(exon-exon jun ction complex, EJC)距离大千或等于50~55个核昔酸时才会触发NMD机制。若PTC与其下游的EJC距离小千50~55个核昔酸时则会逃脱NMD机制。上述CHN症状较重的原因就是因为无义突变使MPZ基因3'端PTC逃脱了NMD作用，从而产生有害的截短蛋白所致；CMTlB症状较轻的原因则是由于引发了NMD作用，从而导致PO蛋白功能缺失所致。


医学遗传学 （二）持家蛋白突变  终止密码子j畦及加工起始密码子终止密码子仁一．一距离 >55个核昔酸///\`5个核昔酸1启动NMD机制，转录产物被降解I I逃脱NMD机制，产生有害截短蛋白I（二）同一基因的不同突变可改变疾病的遗传方式同一基因在不同位置发生基因突变有时会改变疾病的遗传方式。如先天性肌强直是一种以肌强直和肌肥大为主要临床表现的遗传性肌病。该病由一种编码骨骼肌氯离子通道蛋白(skeletal muscle chloride channel-I, CLCNl)的基因突变所致。其中无义突变是该基因较常见的突变类型之一。当无义突变引发NM D机制时可导致氯离子通道蛋白无法合成，继而引发常染色体隐性遗传(AR)的先天性肌强直也称Becker病(OM IM#255700)。突变纯合子患者氯离子通道蛋白显著下降导致全身性肌强直，突变杂合子虽氯离子通道蛋白下降了约50%，但不出现肌强直的临床表现。当无义突变发生在最后一个外显子而无法引发NMD机制时则产生大量异常蛋白，并对机体产生毒害作用，由此导致常染色体显性遗传的肌强直又称Thomsen病(OMIM#160800)，临床表现为肌强直和肌肉肥大。


医学遗传学 （三）基因突变引发“无法预测＂的临床效应 遗传病的发生是在一定条件下基因有害突变的必然结果。然而，在很多情况下却又无法估计和预测到某一基因突变是否能够、或者应该还是不应该引起这样或那样的生理生化异常及与之相应的临床表型效应。即便像血红蛋白病、Lesch-Nyhan综合征或自残综合征(self-mutilation syndrome)(OMIM#300322)等巳初步阐明了它们的分子遗传学机制的单基因遗传病，科学家仍不能够解释为什么HbA突变为HbS后，就会发生血红蛋白在缺氧状态下的聚合？也不能理解为什么患者在次黄嗦呤鸟嗦呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, HGPRT)缺陷后所引起的体内代谢紊乱却会在临床上表现出强迫性自残这样的异常行为。


医学遗传学 第二节基因突变引起性状改变的分子生物学机制 1958年，Francis Crick提出的”遗传中心法则(genetic central dogma)＂阐明了核酸、蛋白质之间的相互关系及细胞内遗传信息的传递、表达过程。DNA分子中储存的遗传信息，经过转录、翻译传递到肤链。而后者再进一步形成具有生物学功能活性的蛋白质，并最终表现为细胞的结构和功能性状。这种信息语言的转换和表达过程，不但是基因控制正常遗传性状发育最基本的分子生物学机制，也是基因突变引起各种性状异常和临床疾病发生的基本机制。 —、基因突变引起酶分子的异常 酶是生物体内具有特殊生物催化活性的催化剂。入体细胞中的每一步生化代谢反应，几乎都需要某种专一性酶的催化才能进行和完成。酶又是基因表达的产物，由结构基因突变所引起的酶分子组成与结构的改变，或由调节基因突变所导致的酶合成异常，都有可能造成相关代谢过程的障碍或代谢程序的紊乱。如果这种基因突变发生于生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而产生相应的先天性代谢缺陷(inborn errors of m e tabolism)或遗传性酶病(h ered i tai·y enzymopathy)。


医学遗传学 （一）结构基因突变引起的酶蛋白结构异常 酶有单体酶与复合酶之分。前者仅由酶蛋白组成；后者，除酶蛋白外尚含有某种辅基或辅助因子。但无论是何种类型，其催化活性都是建立在与其催化功能相适应的特定三维空间构象基础之上的。所有结构基因突变，除同义突变一般不会引起酶蛋白结构异常外，其他突变形式都有可能造成酶分子特定立体构象不同程度的改变。空间构象变化引起的酶活性异常，主要表现为以下几种形式：心酶的功能活性完全丧失；＠尚具有一定的功能活性，但其稳定性降低，极易被降解而失去活性；＠酶与其作用底物的亲和性降低，以致不能迅速、有效地与之结合，造成代谢反应的延滞；＠酶蛋白与辅助因子的亲和性下降，影响了酶的正常活性。 （二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常 基因是一个可调控的遗传功能表达单位。每一个结构基因的构成，除了其转录序列外，还含有侧翼的非转录调控序列。此类调控序列突变，或者使基因转录的启动发生障碍，不能进行mRNA的合成；或者造成转录速率下降，影响mRNA合成的产量。这些改变最终都导致酶蛋白的缺失，或酶蛋白合成量的不足而引发的代谢缺陷。


医学遗传学 二、酶分子异常引起的代谢缺陷 人体细胞内的绝大多数生理活动都是建立在一系列相互联系的级联生化反应基础之上的。而在这些级联反应中，每一步几乎都是在特定的酶或酶系的催化下实现和完成的。因此，酶是实现机体细胞内各种生命活动过程最为直接、极其关键的重要因素之一。 （一）酶与代谢反应的关系 如图3-6所示，作为某种代谢反应的原初底物A，在细胞膜上的转运系统兀（通常也是一种酶或具有酶活性的膜功能结构蛋白）的作用下进入细胞内，然后在酶EAB的催化下，转变为初级代谢产物B; B又在酶EBC、ECD的催化作用下依次转化为其代谢的次级中间产物C和代谢的终产物D。A物质的代谢除了沿上述A---->B一C---->D这一主要途径进行外，某种条件下还可能在其他相应酶类的作用下沿着A一F---->G这一次要的代谢旁路进行。由此可见，每一个代谢反应途径，以及由此所产生的各种中间代谢产物的最终去向，均和参与催化该代谢反应的酶密切相关。换言之，即在一定条件下，酶能够决定体内代谢反应的类型和反应的途径及去向。


医学遗传学 （一）酶与代谢反应的关系 同时，从图3-6还可以看出，在体内复杂的代谢反应过程中，参与代谢过程的各种物质，往往表现第三章基因突变的细胞分子生物学效应49出作为反应底物和反应产物的双重属性，以及彼此之间互为底物与产物的交错关系。而这种属性与相互关系，又构成了体内普遍存在的反馈调节机制的基础。 DNA（基因）AB BC CD_[．仁口「一·「厂－n_mRNA恼恼恼反应途径酶 A 』-A一 TAEAB


医学遗传学 』-A一 —>B_EBC＿c—二（二）酶缺陷对代谢反应的影响1酶缺陷造成代谢底物缺乏绝大多数非脂溶性或极性的小分子物质（如葡萄糖、氨基酸等）都必须依赖千膜转运酶的作用才能进入细胞内作为某种代谢活动的原初反应底物而引发相应的代谢反应。一旦与之相关的膜转运酶缺陷或异常，就会造成代谢底物的缺乏而阻碍和影响整个代谢过程的发生，最终引发一系列的疾病症状。例如，呈常染色体隐性遗传的色氨酸加氧酶缺乏症(t ty ploph a n如xyge nase)(OMIM*191070)，由于患者肠黏膜上皮细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收。如图3-7所示，作为多种代谢的原初反应底物，其转运障碍使得细胞内烟酰胺、5－轻色胺等重要物质不能正常合成，从而导致整个机体的生理活动紊乱。该类患者主要表现为：反复发作的小脑运动失调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。2酶缺陷导致代谢产物堆积酶缺陷导致的代谢产物堆积，可能造成两种情况的发生。


医学遗传学 』-A一 (I)堆积产物对机体的直接危害：例如半肠腔1小肠黏膜上皮细胞乳糖血症(galactosemia)(OMIM#230400)，就是色胺因为患者体内半乳糖－l－磷酸尿昔酰转移酶色氨酸干户色氨酸《->烟酰胺-酶的辅助因子(G-1-PUT)的缺乏，导致代谢的中间产物半乳糖5－胫色胺-神经递质与半乳糖－1－磷酸在血液中的大量堆积所致。该病新生儿的发病率约为1/400000-1/60000; T:色氨酸加氧酶患儿在哺乳后表现出呕吐、腹泻，继而出现拒乳图3-7色氨酸代谢等胃肠道症状。随着病情的发展、加重，还会出现黄疽、肝硬化、腹水和智力低下等肝、脑损害症状。图3-8示半乳糖的体内代谢途径。(2)堆积底物或产物激发代谢旁路开放：某些时候，催化主要代谢途径的酶缺陷所堆积的底物或产物，其本身并不造成对机体的直接危害。但是，却会导致某些代谢旁路的激活，使得反应沿次要的途径进行，结果导致某些代谢副产物的堆积，并引发相应的疾病。


医学遗传学 』-A一 从图3-9所示苯丙氨酸的不同代谢途径可理解苯丙酮尿症(phenylk e tonuria, PKU)(O MIM#261600)的发生机制。由于患者体内苯丙氨酸胫化酶的缺乏，使得苯丙氨酸不能转化为酪氨酸这一主要的代谢途径，结果导致其代谢旁路的开放，转而形成了苯丙酮酸；因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用，影响了患者智力的正常发育，表现为严重的智力低下等临床表现。


医学遗传学 』-A一 3酶缺陷导致代谢终产物缺乏在机体细胞内的物质代谢级联反应中，酶的缺陷出现在其整个过程的任何一个环节或步骤，都可能导致正常反应途径受阻或中断，造成某些必需代谢终产物的缺半乳糖醇蛋白质蛋白质@4黑色素乳糖肠乳糖酶..半乳糖＋t葡萄糖苯丙i氨酸t----I-酪氨酸it下—-尸多巴乙，—、__.JL茶酚胺AA:)』半乳糖激酶i°}、\\苯丙酮酸尿黑酸甲状腺索半乳糖l－磷酸图3-8半乳糖的体内代谢途径图3-9苯丙氨酸的代谢途径CD苯丙酮尿症缺陷部位；＠尿黑酸尿症缺陷部位；＠白化病缺陷部位例如，白化病(albin i sm)是因为患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏，使得酪氨酸氧化受阻，不能产生其正常的代谢终产物黑色素所致。该病呈常染色体隐性遗传，群体发病率约为1/10000。患者表现为皮肤浅红或白化；毛发淡黄或银白；虹膜及脉络膜浅红、畏光等。


医学遗传学 』-A一 4酶缺失导致反馈调节失常在体内一系列级联反应中形成的某些代谢产物，往往会反过来影响、调节其初始的或前一反应步骤的进行以及反应速率，此即所谓的反馈调节。某些酶的缺陷，若导致此类产物生成的减少或缺失，就可能造成这种自我反馈调节作用的失常，扰乱细胞代谢相对恒定、相互协调的运转秩序，从而引起机体疾病的发生。


医学遗传学 』-A一 以先天性肾上腺皮质增生症(congenitaJ adt·enal hyperplasia)(OM IM#201910)为例，其主要发病原因是由千体内21-轻化酶的缺陷，使得孕酮及17C\'.一胫孕酮不能在llB－胫化酶的作用下按正常的生化反应转化成醒固酮与可的松等盐皮质激素和糖皮质激素，却产生了大量的雄烯二酮和睾酮。患者血液中皮质激素的缺乏，反馈性地促使垂体过量分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，导致肾上腺皮质的增生。其结果依然不能使皮质激素合成增加，却造成了睾酮等性激素继续大盘合成（图3-lO)。该病表现为常染色体隐性遗传方式。男性患婴刚出生时，其外生殖器正常或稍大。但体重很快就会增加，出现阴毛、腋毛等一系列假性早熟现象。女性患_＿＿＿＿＿_＿＿>脑垂体婴一出生即有阴蒂肥大，大阴唇发育等外生殖胆固醇----ACTH i----,器异常；多数从3岁开始出现阴毛等假性早熟CD2孕烯陪酮——-:-na羚孕烯醇酮\万去氧表雄酮 现象；此后，则会随着年龄的增长继而出现男性化的性畸形症状。


医学遗传学 现象；此后，则会随着年龄的增长继而出现男性化的性畸形症状。 人体及细胞内的代谢活动十分复杂。同一孕酮———一陷孕酮~雄烯t酮代谢过程的不同反应步骤之间，不同代谢途径醋固酮可的松睾酮之间，往往都有着各种形式的相互联系。或互t为促进，或彼此制约，形成了以反馈作用为其主皮质素雌二醇上__,,要形式的生理活动及调节体系。在这一体系图3-10肾上腺皮质激素的合成与调节中，各种酶具有至关重要的作用。参与调节体(Dl7ct-轻化酶；＠17,20裂解酶；＠llB－轻化酶系反应催化的任何一种酶的缺陷，都可能造成代谢反应中某些底物的堆积或产物的缺乏；或者改变正常的代谢途径和反应方向，最终导致机体生理代谢功能的紊乱。然而，毋庸置疑的是，“基因突变一基因缺陷一酶缺陷一代谢功能紊乱”是遗传性代谢疾病产生的最基本机制。


医学遗传学 第三章基因突变的细胞分子生物学效应51三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病 基因突变除引起酶蛋白分子缺陷而导致代谢性疾病的发生之外，还可以通过影响非酶蛋白分子的结构和数量，从而改变机体细胞的生物学性状，并最终导致机体遗传性状的异常。因此，一般将由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病，统称为分子病(molec ul狙小sease)。比如由某些运输蛋白、免疫蛋白缺陷所引发的疾病，皆属此类。代谢病与分子病，只是根据相应蛋白质的主要功能特性而进行的一种相对的划分，两者之间并无本质上的区别：首先它们有着共同的分子遗传学基础，即都涉及遗传物质的异常；其次，许多蛋白质同时兼有作为细胞和机体内某些结构组分、物质运输及生物催化的多重功能。所以，也有人把这两类疾病通称为生化遗传病。相关内容的举例详见第十章单基因病。


医学遗传学 第三章基因突变的细胞分子生物学效应51三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病 基因突变通常对蛋白质的结构和功能产生4方面的影呴：心导致异常蛋白质的生成；＠导致蛋白质产生异常的功能效应，包括功能失去、功能荻得、荻得新特性、显性负效应、异时或异位基因表达等；＠导致组织细胞中蛋白质表达类型的改变，如奢侈蛋白突变和持家蛋白突变；＠涉及蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系，如同一基因的不同突变可产生多种表型。基因突变引起性状改变的分子生物学机制主要有三种形式：心基因突变引起酶分子异常；＠酶分子异常引起代谢缺陷；＠非酶分子缺陷导致分子病。通过本章学刁，将有助于学生较力深入地理解基因突变导致遗传病的细胞分子生物学效应。1基因突变导致蛋白质功能异常的表现形式有哪几种？请举例说明之。 2.简述基因突变引起性状改变的分子生物学机制。3.酶缺陷如何引起各种代谢紊乱并导致疾病？4.简述苯丙酮尿症(PKU)发病的分子机制及主要临床表现。 5简述突变蛋白的分子细胞病理学效应与临床表型之间的关系。（顾呜敏）


医学遗传学 第四章单基因病的遗传 单基因遗传病(monogenic disease, single-gene d i so rder)，简称单基因病，是由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因(m aj or gene)。单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传，将在第七章中介绍。核基因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病，根据致病主基因所在染色体和等位基因间显隐关系的不同，包括五种遗传方式：心常染色体显性遗传；＠常染色体隐性遗传；＠X连锁显性遗传；＠X连锁隐性遗传；＠Y连锁遗传。


医学遗传学 第一节系谱与系谱分析 经典的孟德尔遗传学研究主要是通过杂交实验统计由不同亲代杂交产生后代的数目和性状，以此来进行判断和分析。研究人类性状的遗传规律不能采用杂交实验的方法，只能对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代中分离或传递的方式，这种方法称为系谱分析(ped i gree analysis)。所谓系谱(pedigree)是从先证者(proband)或索引病例(i ndex case)开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解（常用系谱绘制符号见图4-l)。先证者是指该家族中第一个就诊或被发现的I]()常染色体性状的杂合子e. 性连锁隐性双卵双生儿性状的携带者先证者/单、双卵未知双生儿已死亡个体口厦出生前死亡号代员序第成为中者代系证后家先无流产收养儿送养儿第四章单基因病的遗传 患病（或具有某种性状的）成员。一个完整的系谱至少要包括三代以上家族成员的相关信息，既包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族中的正常成员。


医学遗传学 性连锁隐性双卵双生儿性状的携带者先证者/单、双卵未知双生儿已死亡个体口厦出生前死亡号代员序第成为中者代系证后家先无流产收养儿送养儿第四章单基因病的遗传 在对某一种遗传病或性状进行系谱分析时，有时仅依据一个家族的系谱资料不能准确反映出该病或该性状的遗传方式，这时就需要将多个具有相同遗传病或性状的家族系谱作综合分析（统计学分析），才能作出准确而可靠的判断。根据系谱，可以对家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式；还可以通过系谱对某一遗传病家系进行前瞻性遗传咨询，评估某一家庭成员的患病风险或再发风险。 第二节常染色体显性遗传病的遗传 如果一种遗传病的致病基因位千l~22号常染色体上，在杂合子的情况下可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病就称为常染色体显性(au toso m al dominan t, AD)遗传病。


医学遗传学 —、短指（趾）症A1型 1903年，W心am Curtis F釭abee首次报道了一个入类短指（趾）症的遗传家系（图4-2)，该家系的5代人中超过30人为患者，大约占了家庭总人口的一半。1951年，Julia Bell根据指（趾）的畸形情况将该家系归于短指（趾）症Al型(brac hydactyly, type Al, BDAl)(OMIM#112500)，这也是有记录的第一种孟德尔显性遗传病。短指（趾）症A l型患者的主要症状是身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。2001年，定位于2q35的IHH基因(OMIM*600726)被确定为短指（趾）症Al型的致病基因。IHH基因除了调控软骨细胞的增殖和分化以外，对远端肢体骨骼的发育和关节的形成也是必需的。!HH基因突变破坏了骨骼组织中Hedgehog蛋白与相关蛋白之间的相互作用，最终导致中间指（趾）骨的发育异常甚至缺失，引起骨骼发育畸形，形成短指（趾）症A l型的表型。


医学遗传学 其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表4-1。 疾病中文名称疾病英文名称OMIM致病基因定位软骨发育不全achondroplasia#1008004pl6.3脊髓小脑性共济失调1型spinocerebellar at赵a1#1644006p22.3多指（趾）轴后Al型polydactyly, postaxial, type Al#1742007p14. I急性间歇性扑啾症porphyria, acute intermjttent#176000ll q23.3＼仆炕i二、婚配类型与子代发病风险如果用A代表决定某种显性性状的等位基因，用a代表与其相应的隐性等位基因，那么在完全显性(compl e t e dom i nance)的情况下，杂合子(Aa)与显性纯合子(AA)的表型完全相同，即在杂合子(Aa)中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖，从而使杂合子表现出与显性纯合子完全相同的性状。


医学遗传学 其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表4-1。 亲代(Aa)（患者）最常见的常染色体显性遗传病家系是一个A a患者和一个正常人之间的婚配。假设显性致病基因为A，隐性正常基因为a，则患者基因型应为a AA或Aa，但实际上绝大多数患者的基因型为亲代(aa)（正常）Aa，而不是AA。因为根据分离律，基因型AA中a的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。这样，只有当父母都是该遗传病患者时，才有1/4子代表现型正常(aa)患者(Aa)的可能生出AA型子女，由于致病基因的频率一概率1/21/2般都很低，这种婚配机会在实际生活中很难看概率比到。现实社会中看到的一般是杂合子患者(Aa)图4-3染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配与正常人(aa)之间的婚配，其所生子女中，大约图解有1/2是患者（图4-3)，也就是说这对夫妇每生一个孩子，都有1/2的可能性生出患儿。


医学遗传学 三、常染色体完全显性遗传的特征 通过上述系谱分析，可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式有以下特点：心由千致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。＠患者双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来，此时患者的同胞有1/2的发病可能；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。＠患者的子代有1/2的发病可能。＠系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。根据这些特点，临床上可对常染色体显性遗传病进行发病风险的估计。例如，夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的可能性为1/2；如果夫妇双方都是患者（均为杂合子），则子女患病的可能性为3/4。


医学遗传学 第三节常染色体隐性遗传病的遗传 一种遗传病的致病基因位于常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性(au tosomal recessive, AR)遗传病。带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者(c an-ier）。广义地说，携带者是指携带有某种致病基因或异常染色体，但本身并不表现出临床症状的个体，虽然携带者本身并不发病，但可能会将致病基因或异常染色体传递给后代，导致后代发病。 —、眼皮肤白化病IA型 眼皮肤白化病I A型(albini sm, oculocutaneous, type I A, OCAl A)(OMIM#203100)是一种遗传性代谢病，也是较为常见的常染色体隐性遗传病之一。眼皮肤白化病I A型是酪氨酸酶合成障碍引起的疾病，患者体内酪氨酸酶基因(OM IM*606933)突变导致酶活性丧失，不能有效地催化酪氨酸转变为多巴，进而不能形成代谢终产物黑色素，导致白化病（详见第十章）。


医学遗传学 其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表4-2。 疾病中文名称疾病英文名称OMIM致病基因定位苯丙酮尿症phenylkelonuria#26160012q23.2半乳糖血症galac tosem垃#2304009p13.3糖原贮积病I a型glycogen storage disease I a#23220017q21.31尿黑酸尿症Alkaptonuria#2035003ql3.33Tay-Sachs病Tay-Sachs disease#27280015q23毛细血管扩张性共济失调ata,,:ia-telangieclasia#208900llq22.3Bloom综合征Bloom syndrome#21090015q26. I Wil so n病（肝豆状核变性）Wilson disease垃7790013ql4.3板层状鱼鳞病l型ichthyosis, larnellar, I#24230014ql2同型胱氨酸尿症homocystinmia#2362002lq22.3无过氧化氢酶血症acatalasemia t/f,1409711pl3铀状细胞贫血症sickle cell anemia#603903ll pl5.4B地中海贫血beta-thalassemia#61398511pl5.4二、婚配类型及子代发病风险在常染色体隐性遗传病家系中最常见的是两个杂合携带者(A axAa)之间的婚配，每次生育的发病风险为1/4（图4-4)。实际上，人群中最多的婚配类型应该是杂合携带者与正常人(AaxAA)之间的婚配，子代表型全部杂合亲代(Aa)（携带者）


医学遗传学 其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表4-2。  杂合亲代(Aa)（携带者） 子代表现型正常(AA)表型正常的携带者(Aa)患者(aa)概率1/42/41/4概率比2正常，但其中将有1/2是携带者（图4-5)。 杂合亲代(Aa)（携带者）纯合亲代(AA)（正常） 子代表现型正常(AA)表型正常的携带者(A a)概率l/21/2概率比在某些高发的常染色体隐性遗传病中，可能会看到杂合携带者与患者之间的婚配(Aaxaa)，这时子代中将有一半为患者，另一半为携带者（图4-6)。这种家系由于连续两代出现患者，子代分配比例类似显性遗传方式，不易与常染色体显性遗传病区分。当近亲婚配家庭中出现这样的系谱时，也应考虑常染色体隐性遗传病的可能性。 杂合亲代(Aa)（携带者）纯合亲代(aa)（患者）子代表现型患者{aa)表型正常的携带者(Aa)概率1/21/2概率比婚配图解 患者相互婚配(aaxaa)时，子女无疑将全部受累。由千隐性致病基因少见，这种婚配的可能性极少，只有在发病率高的常染色体隐性遗传病中才能见到。


医学遗传学 三、常染色体隐性遗传的特征 一般认为，常染色体隐性遗传的典型系谱有如下持点：心由于致病基因位千常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患m病的机会均等c®患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。＠患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者。＠系W谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整/个系谱中甚至只有先证者一个患者。©近亲婚配(consanguineousGU图4-7常染色体隐性遗传的典型man·iage)时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。这是由于他们有t`.'.'J系谱共同的祖先，可能会遗传到同一个隐性致病基因（图4-7)。


医学遗传学 第四章单基因病的遗传57 四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的两个问题（一）临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家系中，常常出现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4的现象，这是由于选择偏倚(selection deviation)所致。在常染色体显性遗传病家系中，每一个携带有显性致病基因的个体都会因发病而被确认，所得数据完整，接近于1:1的比例，称为完全确认(comple te asce1tainmen t)；而在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携带者，只有子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认，而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认(i ncomple t e ascertainmenl)或截短确认(truncate ascertainmen t)。


医学遗传学 第四章单基因病的遗传57 如果一对夫妇都是携带者，他们只生一个孩子，这个孩子患病的可能为1/4，将被检出；而这个孩子不患病的可能为3/4，将被涌检，所以在只生一个孩子的家庭中，子女患病比例为100%。如果一对夫妇都是携带者，他们生有两个孩子，这两个孩子都患病的可能为1/4xl/4=1/16，将被检出；两个孩子中有一个患病的可能为(l/4x3/4)+(3/4X1/4)=6/16，也会被检出；而两个孩子都正常的可能为3/4x3/4=9/16，将被漏检，这样在所有生两个孩子的家庭中，子女中患病比例为4/7，远高千预期的1/4。事实上，在生育子女数目更多的家庭中，也会存在这种选择偏倚。因此在计算常染色体隐性遗传病患者同胞的发病比例时，常采用Weinberg先证者法进行校正，校正公式为C=I,a(s-1)。这里C为校正比例；a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。其基本原理是将先证者从统计中去除，仅计算先证者同胞的患病频率。


医学遗传学 第四章单基因病的遗传57 例如，一项对11个苯丙酮尿症患者家庭的调查结果见表4-3，在总共23名同胞中，患病者有14人，发病比例为14/23=0.6087，大大高千1/4的理论值。如使用校正公式进行计算，则C=3/12=1/4，符合常染色体隐性遗传病的理论发病比例。 患病家庭s r a a(r-1)a(s-1)10321142总计2314113l2 （二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险近亲(close relatives)是在3~4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚配。由于继承的关系，两个近亲个体可能携带有从共同祖先传来的相同基因，他们的后代出现等位基因纯合子的可能性会明显增大。两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率称为亲缘系数(coeffi cient of re l a ti o nship)。根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属级别。


医学遗传学 患病家庭s r a a(r-1)a(s-1)10321142总计2314113l2 一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为1/2。与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2；二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能性为1/4；三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可能性为1/8的近亲之间的关系；其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，基因相同的可能性减少1/2。假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为1xl/lOOxl/4=1/400；而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险为lx l/8xl/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍以上。通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者往往是近亲婚配的后代。


医学遗传学 第四节X连锁显性遗传病的遗传 由性染色体上的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。如果决定一种遗传病的致病基因位千X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性(X-link e d dominant,XD)遗传病。男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子(hemizygote)，其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，将来又只能传递给女儿，一般不存在男性一男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传(cri ss-cross inheri lance)。对于X连锁显性遗传病来说，女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上存在致病基因都会发病，而男性只有一条X染色体，所以女性发病率约为男性的2倍。然而男性患者病情较重，而女性患者由于X染色体的随机失活，病情较轻且常有变化。


医学遗传学 —、低磷酸盐血症性侚倭病 低磷酸盐血症性侚倭病(hypophosphatemic rickets)(OMIM#307800)又称抗维生素D性侚倓病(v itamin D-resistant rickets)是Fuller Albright在1937年首先报道的，也称为Albrig旧综合征(Albright syndrome)。患儿由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，在新生儿期即可检测出低磷酸盐血症，碱性磷酸酶活性在出生一个月即升高。患儿多于1周岁左右发病，表现出骨骼发育畸形、生长发育迟缓等侚倭病症状和体征。大剂量维生素D治疗不能纠正其生长发育异常。与一般侚倭病不同的是，患儿不表现出肌病、抽摇和低钙血症。女性患者多为杂合子，数目虽多千男性患者，但病情较轻，少数只有低磷酸盐血症，没有明显的侚倭病骨骼变化（图4-8)。低磷酸盐血症性侚倓病的致病基因PHEX(OMIM*300550)于1997年被克隆。PHEX定位于Xp22.11，有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白质属于Il型膜整合的锌离子依赖性内肤酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。


医学遗传学 第四章单基因病的遗传其他一些常见且主要的X连锁显性遗传病见表4-4。 疾病中文名称疾病英文名称OMIM致病基因定位鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症omithine transcarbamylase deficiency, hy-#311250Xpl1.4perammonemia口面指综合征I型orofaciodigital synd rome I#311200Xp22.2Alport综合征Alport syndrom e, X-link ed#301050Xq22.3小眼畸形血crophthalmia, syndromic7#309801Xp22.2色素失调症mcontinentia pigme nti#308300Xq28X连锁显性遗传病的显性致病基因在X染色体上，只要一条X染色体上存在突变基因（即女性杂合子或男性半合子）即可致病。男性半合子患者(X11Y)与正常女性(XXr)婚配的系谱见图4-9。由千交叉遗传，男性患者的致病基因一定传给女儿，而不会传给儿子，所以女儿都将是患者，儿子全部为正常。


医学遗传学 半合子男性患者(XRY)正常女性(XX) 子代表现型杂合女性患者(XRX)正常男性(XY)概率1/21/2概率比女性杂合子患者(XRX＇）与正常男性(XrY)婚配的系谱见图4-10，类似于常染色体显性遗传，关键在于因为交叉遗传，X连锁的遗传病通常看不到父到子的传递。 正常男性(XY)杂合女性患者(XRX) 子代表现型正常女性(XX)杂合女性患者(XRX)正常男性(XY)半合子男性患者(XR Y)概率1/41/41/41/4概率比X连锁显性遗传的典型系谱有如下特点：心人群中女性患者数目多于男性患者，在罕见的XD遗传病中，女性患者的数目约为男性患者的2倍，但女性患者病情通常较轻。＠患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变。＠由千交叉遗传，男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女中各有50％的可能性发病。＠系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。 第五节X连锁隐性遗传病的遗传 如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，即带有致病基因的女性杂合子不发病，称为X连锁隐性(X-linked recessive, XR)遗传病。


医学遗传学 一、血友病A 血友病A(hemoph山a A)(OMIM#306700)是一种X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病，为临床上最常见的血友病，占血友病患者数的80%-85%。血友病A患者因血浆中凝血因子VIII缺乏导致凝血功能障碍，易出现牙跟出血、皮下组织淤血等症状，在轻微外伤、小手术后长时间出血不止，关节腔出血会导致关节肿胀、甚至畸形。致病基因F8(MIM*300841)定位于Xq28（详见第十章）。历史上有一个著名的血友病A家系，其第一代致病基因携带者为19世纪英国的维多利亚女王，致病基因通过通婚而传到欧洲多个国家的皇室成员（图4-11)，因此血友病A又被称为“皇室病”。 第四章单基因病的遗传—、婚配类型和子代发病风险 在X连锁隐性遗传家系中最常见的是表型正常的女性杂合子携带者(XA X")与正常男性(XAY)之间的婚配，子代中儿子将有50％受累，女儿不发病，但50％为携带者（图4-12)。


医学遗传学 正常男性(XY)携带者女性(X"X) 子代表现型正常女性(XX)携带者女性(X"X)正常男性(XY)半合子男性患者(XOY)概率1/41/41/41/4概率比图4-12X连锁隐性遗传病女性杂合子携带者与正常男性婚配图解男性半合子患者(X"Y)与正常女性(XA XA)之间的婚配，所有子女的表型都正常，但由千交叉遗传，父亲的xa一定传给女儿，因此所有女儿均为杂合子携带者（图4-13)。 半合子男性患者(XaY)X X次XY正常女性(XX) 子代表现型携带者女性(XaX)正常男性(XY)概率2/42/4概率比偶尔在人群中还能看到男性半合子患者(XaY)与女性杂合子携带者(XAX”)之间的婚配，子女有1/2会发病，类似于常染色体显性遗传的系谱传递，且由于交叉遗传，所以表型正常的女儿均为杂合子携带者（图4-14)。


医学遗传学 半合子男性患者(XaY)杂合女性携带者(XAX0) 子代表现型杂合女性携带者(XAXa)女性患者(XOX°)正常男性(XAY)半合子男性患者(X"Y)概率1/41/41/41/4概率比图4-14X连锁隐性遗传病男性半合子患者与女性杂合子（携带者）婚配图解X连锁隐性遗传的典型系谱有如下特点：心人群中男性患者远多于女性患者，在一些罕见的XR遗传病中，往往只能看到男性患者。＠双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不会发病，表明致病基因是从母亲传来的；如果母亲不是携带者，则来源千新生突变。＠由于交叉遗传，男性患者的兄弟舅父姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；患者的外祖父也可能是患者，这种情况下悲者的舅父一般不发病。＠系谱中常看到几代经过女性携带者传递、男性发病的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。


医学遗传学 第六节Y连锁遗传病的遗传 如果决定某种性状或疾病的基因位千Y染色体，随Y染色体而在上下代之间进行传递，称为Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行父一子一孙的传递，因此又称为全男性遗传(holandric inheritance)。目前已经定位在Y染色体上的基因有54个，其中主要的有睾丸决定因子基因(SRY)(OMIM*480000)和外耳道多毛症基因(OMIM425500)等。图4-15为一个外耳道多毛症系谱，系谱中全部男性均有此性状，即到了青春期，外耳道中可长出2~3cm成簇的黑色硬毛，常可伸出耳孔之外，系谱中所有女性均无此症状。 第四章单基因病的遗传第七节影响单基因遗传病分析的因素 以上介绍了单基因疾病遗传的几种主要遗传方式及特点。理论上，各种单基因遗传的性状在群体中呈现出各自不同的传递规律。对于一种遗传性疾病，通过多个家系的调查和系谱分析，即可对该疾病的遗传方式作出初步估计，也可预测家系中子女的发病风险。但在实际工作中，由于受到遗传背景或环境因素的影响，某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。


医学遗传学 —、拟常染色体遗传 一般来说，X连锁基因在减数分裂I时发生的重组仅限千女性的两条同源的X染色体之间。但是，在人类X和Y染色体的长臂和短臂末端存在部分高度同源的DNA序列，这一区域内的染色体片段在减数分裂I时可发生类似常染色体的联会和染色体互换，称为拟常染色体区。在男性精子发生的减数分裂过程中，位千X和Y染色体拟常染色体区的基因可以发生重组，导致X染色体的基因交换到Y SHOX SHOXY染色体的同源区段上，并可能传递给男性后代，出现类似于常染色体显性的男－男传递现象，这种遗传方式就称为拟常染色体遗传(pseudoautosomal inheritance)。


医学遗传学 —、拟常染色体遗传 Leri-Weill软骨骨生成障碍(Leri-Weill dyschondrosteosis)(OMIM#127300)是一种显性遗传的骨骼发育异常，其特征是身材矮小、前臂畸形。在人群中，L如－Weill软骨骨生成障碍女性患者的人数远远多于男性患者，系谱分析提示该病是一种X连锁显性遗传病，但该病症男－男遗传的存在排除了严格意义上的X连锁遗传方式。分子生物学研究表明，本病的致病基因是位于拟常染色体区Xp22.33的SHOX基因和Ypl1.2的SHOXY SHOXY基因示意图基因（图4-16)。 二、亲代印记的遗传学效应 根据孟德尔遗传定律，位于常染色体的各等位基因自双亲遗传给子代的概率是均等的；同理，女性将X连锁的等位基因遗传给其子女的概率也是均等的。现在的研究发现同样是来自双亲的某些同源染色体或等位基因却存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，这种现象称为亲代印记(parental imprinting)，也称为基因组印记(genomic imprinting)。


医学遗传学 二、亲代印记的遗传学效应 亲代印记可引起异常的遗传方式，使得某种遗传病看起来为显性遗传，但仅从某一特定性别的亲代遗传，而与另一性别的亲代无关。例如，Prader-W心综合征(OMIM#176270)和Angelman综合征(OMIM#105830)都是由印记异常引发的遗传病，前者表现为肥胖、肌张力低、智力低下、身材矮小、性腺功能不全、手脚小等特征性症状，后者表现为生长发育迟缓、智力发育障碍、严重的语言障碍、共济失调等症状。这两种遗传病的发病都涉及15号染色体长臂的异常，引人注目的是，尽管男性和女性都可能患病，但当他们继承父亲的异常染色体（突变基因）时常患Prader-Willi综合征；而当他们继承母亲的异常染色体（突变基因）时常患Angelman综合征。亲代印记发生在哺乳动物的配子形成期，并持续影响下一代个体的一生。但基因组印记仅仅影响基因的表达，不是一种永久性的改变，而是一种可逆的基因失活形式，它不会改变基因组DNA的序列组成，一般在下一代配子形成时，旧的印记将被消除，并按下一代个体的性别形成新的印记。


医学遗传学 三、基因型－表型相关性 基因型是指一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上等位基因的组成；表型是指生物体在基因型及其与环境相互作用下所产生的从分子到形态各个层次上的性状表现。虽然表型是由基因型控制的，但基因座位本身以及相关遗传背景和环境因素的影响，有些时候会使基因型和表型的关系显得异常复杂。（一）遗传异质性遗传异质性(gene ti c h eteroge ne i ty)是一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。遗传异质性又可分为基因座异质性和等位基因异质性。基因座异质性是指同一遗传病是由不同基因座的基因突变引起的。例如，常染色体隐性遗传性耳聋I A型(OMIM#220290)可以由l p34.3上的G]B3基因导致，也可以由连锁于13q12.11上的G]B2或G]B6基因导致。若一对同为该病患者的夫妇的致病基因不是同一基因座位，即一个亲代的基因型为AAbb，另一个亲代的基因型为aaBB，他们子女的基因型将是AaBb，称为双重杂合子(double heterozygote)。


医学遗传学 三、基因型－表型相关性 等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的。例如，B地中海贫血(OMIM#613985)既可能是由于编码珠蛋白B链的B基因点突变导致的RNA加工障碍或转录调控区改变引起的，也可能是由千B基因缺失引起的。 （二）基因多效性 基因多效性(pl eiotropy)是一个基因可以决定或影响多个性状。在个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。因此，一个基因的改变可能直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状发生相应改变。Marfan综合征(OMIM#154700)是一种全身性结缔组织病，患者既有身材瘦高、四肢细长、手足关节松弛、指（趾）纤细呈蜘蛛指（趾）样等骨骼系统异常，又有晶状体脱位、近视等症状，还有二尖瓣功能障碍、主动脉扩张、主动脉瘤等心血管系统畸形，是基因多效性的典型例证。


医学遗传学 （三）外显率和表现度 外显率(penetrance)是在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率。外显率等千100％时称为完全外显(complete penetrance)，低于100％时则为不完全外显(i ncomplete penetrance)或外显不全。以多指（趾）轴后A l型为例，图4-17显示的是一个典型的不规则显性的多指（趾）轴后Al型系谱，系谱分析表明先证者皿的父亲叭携带有致病基因，但未发病而成为顿挫型(fo rme frus t e)，在系谱中由于顿挫型的存在出现了隔代遗传(skipped generation)的现象。因此，在这个家系中推测具有该致病基因的个体数为5人，而实际具有多指（趾）表型的人为4人，其外显率为4/5X100%=80%。一个基因的外显率不是绝对不变的，而是随着观察者所定观察标准的不同而变化。上述的多指（趾）症致病基因的外显率是以肉限观察指（趾）4的异常与否为标准的；若辅以X线检查，就可发现某些肉眼认为不外显的“正常人”可能也存在骨骼的异常，若以此为标准，则多指（趾）症致病基因的外显率将有所提高。


医学遗传学 （三）外显率和表现度 表现度(expressiv i ty)指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。例w如，成骨发育不全I型(#OMIM166200)的主要症状有多发性骨折、图4-17多指（趾）轴后A1型的蓝色巩膜、传导性或混合性耳聋。由于表现度不一致，即使在一个系谱家庭中也可看到不同患者受累器官的差异及严重程度的不同，轻症患者只表现出蓝色巩膜；重症患者可表现出早发、频发的骨折，耳聋和牙本质发育不全等症状。外显率与表现度是两个不同的概念，其根本的区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；而表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。（四）共显性共显性(co dominance)指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。例如，人类的ABO血型系统(OMIM*110300)、MN血型系统(OM IM+111300)和组织相容性抗原等都属千这种遗传方式。


医学遗传学 （三）外显率和表现度 ABO血型系统是一组复等位基因(A、B和0)所控制的，定位于9q34.2。其中，A基因对0基因为显性，AA、AO基因型均是A型血；B基因对0基因也是显性，BB、BO基因型均是B型血；A基因和B基因为共显性，A B基因型为AB型血；00基因型为0型血。 （五）延迟显性 一些带有显性致病基因的杂合子(Aa)在生命的早期，因致病基因并不表达或表达不足没有引起明显的临床表现，只有达到一定的年龄后才表现出相应的疾病临床症状，称为延迟显性(delayed dominance)。例如，Huntington病是一种进行性神经病变，累及大脑基底神经节变性，临床表现为不自主的舞蹈样运动，随着病情加重可出现焦虑、抑郁等精神症状，并伴有智力减退。患者通常在30~40岁之间发病，但也有在10岁以前和60岁以后发病的病例，属于延迟显性的疾病。


医学遗传学 （六）从性遗传和限性遗传 从性遗传(sex-influenced inheritance)是位千常染色体上的基因，由于受到性别的影响而显示出男女表型分布比例的差异或基因表达程度的差异。例如，雄激素性秃发1型属于常染色体显性遗传，群体中男性患者明显多于女性。男性杂合子(A a)即会出现秃顶，表现为从头顶中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发，仅枕部及两侧颖部保留头发；而女性杂合子(Aa)仅表现为头发稀疏而不会表现秃顶症状。出现这种情况是因为雄激素性秃发(AGAJ)基因的表达会受到体内雄性激素的影响。但携带有AGAJ基因的女性杂合子，由千某种原因导致体内雄性激素水平升高也可出现秃顶的症状。限性遗传(sex-limited inheritance)则指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现，但这些基因均可传给下一代。限性遗传可能主要是由千男女性在解剖学结构上的差异所致，也可能受性激素分泌方面的性别差异限制，故只在某一性别中发病，如女性的子宫阴道积水，男性的尿道下裂等。


医学遗传学 （七）拟表型 由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型(p h e nocopy)，或称表型模拟。例如，常染色体隐性遗传性耳聋lA型(OMIM#220290)与氨基糖昔诱发的聋都有相同的聋哑表型，这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。拟表型是由千环境因素的影响所致，并非生殖细胞中基因本身的改变引起，因此，这种聋哑并不遗传给后代。 四、生殖腺嵌合 生殖腺嵌合(go nadal/germline mosaicism)是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是由遗传组成不同的细胞系嵌合而成的。生殖腺嵌合产生的一个常见原因是异源嵌合体，即两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；另外，生殖腺细胞的新生突变也可导致生殖腺嵌合的产生，即在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞的遗传物质发生突变，结果导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。


医学遗传学 四、生殖腺嵌合 由于胚胎发育的初始阶段生殖腺细胞就与其他体细胞隔离开了，所以生殖腺嵌合可以影响到生殖细胞（卵细胞或精子）但一般却不会影响到通常进行DNA分析的体细胞。因此对生殖腺嵌合的诊生殖腺嵌合在遗传咨询中是一个很重要的问题，尤其是对于一些常染色体显性或X连锁遗传病来说。例如，Duchenne型肌营养不良(DMD)是一种X连锁隐性遗传病，患者足尖走路、步态不稳，且不能跑步、跳跃，从仰卧位起立时，具有典型的Gower征(Gower sign)。若一位基因检测排除携带有DMD致病基因的母亲生育两个以上的DMD患儿，就应考虑用生殖腺嵌合来解释。此时，尽管患儿双亲的表型是正常的，遗传检测也查不到相应的DNA缺陷，但还是有可能生出多个患有相同遗传病的患儿。 五、遗传早现 遗传早现(anticipation)是一些遗传病（通常是显性遗传病）在连续几代的遗传过程中会发生患者发病年龄逐代提前和（或）病情程度逐代加重的现象，动态突变是遗传早现的分子基础。


医学遗传学 五、遗传早现 脊髓小脑性共济失调I型是一种常染色体显性遗传病，本病多在30~40岁发病，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、吞咽困难、上肢共济失调、摇头和舞蹈样动作等。图4-18显示的是一个脊髓小脑性共济失调I型的系谱，可见L在42岁开始发病，队发病年龄为39岁，第三代发病年龄在38岁，而凡在23岁就已发病。本病的致病基因ATXNJ定位于6p22.3，发病原因是其外显子中的三核昔酸(CAG)，重复存在着动态突变。正常入的CAG重复l9~38次，患者的CAG重复40-81次。重复次数越多，患者发病年龄越早、病情越严重。另外，在H u ntington病、脆性X综合征等遗传病的家系分析中，都可以发现由动态突变引起的遗传早现。图4-18脊髓小脑性共济失调I型的系谱患者右上角数字示发病年龄Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎发育早期就有一条随机失活，即为X染色体失活(Xchromosom e inactiva t ion)，或称为Lyon化(Lyoniza t ion)，因此女性体细胞的两条X染色体只有一条在遗传上是有活性的（详见第八章）。


医学遗传学 五、遗传早现 对于X连锁遗传病来说，男性为半合子，其全身体细胞都为突变型，因此病情会很重；而对于女性杂合子，随机Lyon化会导致女性体内部分体细胞中带有显性基因的X染色体失活，另一部分是带有隐性基因的X染色体失活。这样在X连锁显性遗传病中，女性杂合子患者的病症往往较男性患者轻，且表现程度不一，如低磷酸盐血症性侚倭病女性杂合子患者的临床病情通常较轻，部分女性杂合子患者仅有低磷酸盐血症而不表现出明显的侚倓病症状；而在X连锁隐性遗传病中，一些女性杂合子携带者会表现出某些较轻的临床症状，这种现象称为显示杂合子(manifesting heterozygote)，如部分女性血友病A携带者会出现凝血时间延长的现象。


医学遗传学 五、遗传早现 单基因遗传病是指由一对主基因控制而发生的遗传性疾病。核基因遗传的单基因遗传病在上下,2代之间的传递遵循孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。研究人类性状的遗传规律一般采用系谱分析的方法。根据系谱，可以确定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式，也可以通过系谱评估某一遗传病家庭成员的患病风险或再发风险。根据致病主基因所在朵色体和等位基因间显隐关系的不同可分为常染色体显性遗传、常朵色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和Y连锁遗传5种遗传方式，每一种遗传方式都有其独特的系谱特征。但一些遗传背景或环境因素会对某些突变基因性状的传递造成影响，导致许多例外情况的存在。


医学遗传学 l各种常染色体遗传病的遗传方式的特点是什么？2.如何正确认识基因型－表型的关系？3系谱分析对认识遗传病有何意义？（陈峰）第五章多基因遗传 人类绝大多数表型性状是由环境因素和遗传因素共同决定的。一个明显的例子是暴露于紫外线的多少可以影响入的肤色，这是环境因素；但白入黑入的肤色却不会因为紫外线的暴露而发生逆转，这就是遗传因素。人类的绝大多数性状也是由环境和遗传因素共同所决定的，这包括血压、血脂、肤色、头匝L身高、体重和IQ等。同样，人类绝大多数常见病，如糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、肿瘤、精神疾病和神经退行性疾病等，也是由环境因素和遗传因素决定的。不同千第四章中叙述的性状或疾病，如短指（趾）症A l型、眼皮肤白化病IA型、血友病A等疾病，主要是受一对等位基因的控制，这些性状称为单基因性状，又称为质量性状，所影响的疾病称为单基因遗传病，其遗传方式为单基因遗传，表现出孟德尔遗传规律，这类遗传病的群体患病率很低，一般在1/10000以下，环境因素对性状表现程度的影响一般很小。而这些常见病性状往往受多个基因调控，这些性状称为多基因性状，又称为数盟性状，所影响的疾病称为多基因遗传病，其遗传方式为多基因遗传(polygen ic inheritance)或多因子遗传(multifactorial inheritance, MF)。其中大部分上述疾病具有“家族聚集“特征，即患者亲属的发病风险比普通人高，一般在0.1%~I％之间，少数疾病可更高，而且环境因素对性状的表现程度影响较大。据报道，人群中15%~20％的个体受累于多基因病。但这些疾病的遗传并不遵循孟德尔遗传规律。相反，它们由遗传易感因素与环境因素之间复杂的交互作用引起，因而被称为多因子或复杂遗传(multi fac tori al or complex inheritance)。


医学遗传学 l各种常染色体遗传病的遗传方式的特点是什么？2.如何正确认识基因型－表型的关系？3系谱分析对认识遗传病有何意义？（陈峰）第五章多基因遗传 与单基因遗传疾病的罕见性不同，多基因疾病多为常见病且表型取决千相关的多个基因的共同作用。这些基因对疾病的表型贡献有大有小，因此可分为主效基因(major effect gene)和微效基因(minor effect ge n e)。主效基因可能存在显、隐性关系，但微效基因相互之间显隐之分并不明确，多互为共显性。多对微效基因的作用积累之后，可以形成一个明显的效应，这种现象称为累加效应(add山ve effec t)；因而这些基因也被称作累加基因(add山ve gene)。近年来的研究发现，微效基因所发挥的作用或者说贡献率并不是等同的，可能存在一些起主要作用的所谓主基因(majo1gene)，主基因有可能存在显、隐性关系。由于多基因疾病参与的基因多，不仅基因之间遗传关系复杂，同时，这类疾病还往往明显受环境影响，因此，这类性状也称为复杂性状，这类疾病也就称为复杂疾病。


医学遗传学 l各种常染色体遗传病的遗传方式的特点是什么？2.如何正确认识基因型－表型的关系？3系谱分析对认识遗传病有何意义？（陈峰）第五章多基因遗传 但是，多基因遗传病和单基因遗传病的划分是一种人为的分类。最近的研究表明，某些单基因疾病基因也与多基因遗传疾病相关。同时，虽然绝大部分常见病的遗传学基础是多基因的，但这些病种仍存在一小部分可由单基因所引起，例如95％肿瘤是体细胞多基因的突变所致，但也有约5％的肿瘤被认为主要是由生殖细胞遗传的单基因的突变所引起。同样的情况也在糖尿病和骨关节炎等常见病中出现。 第一节数量性状的多基因遗传—、数量性状与质量性状 在单基因遗传中，基因和表型之间的对应关系较为明显，因此基因改变而引起的性状的变异在群体中的分布往往是不连续的，可以明显地分为2~3群（图5-1)，基本与其基因型相对应，且性状不易受环境影响，所以单基因遗传的性状也称为质量性状(qualitative charac tet)。


医学遗传学 第五章多基因遗传 亲缘系数是指两个个体从共同祖先获得某一特定等阁值位基因的总体概率，可见Falconer表。在亲缘系数中，一级亲属指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有1/2的可能性是相同的；二级亲属指一个人与其叔、伯、姑、舅、一般群体姨、祖父母和外祖父母之间，其基因有1/4的可能性是相同的；三级亲属指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有1/8的可能性是相同的。例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为1/1000(0.1%），在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人（双亲200人，同胞279人，子女190人），其中有22人发病，依次求得先证者一级亲属的图5-7—般群体和患者亲属易患性平均患病率为22/669X100%=3.3%(q,)，然后查Falconer表。值的比较按群体患病率查得xg和ag，再根据亲属患病率查得X，和ar，然后代入式5-2求出b值。将b值代入式5-1:h2=b/r=0.37/0.5=0.74=74%以上计算结果表明，遗传因素对先天性房间隔缺损发生的贡献为74%，经显著性检验该遗传率有统计学意义。


医学遗传学 第五章多基因遗传 在缺乏一般人群患病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组，调查对照组亲属的患病率，用先证者亲属和对照亲属的患病率计算遗传率。对江苏启东肝癌的调查发现，肝癌患者一级亲属6591人中，有359人发病，其患病率为5.45%(q,）；在年龄和性别均与患者相应的无病对照者的5227名一级亲属中，有54人患肝癌，患病率q,=0.0103=1.03%。P,=1-q,=0.9897，分别查得X,、戊和a,、ac，然后代入式5-3求出b值。


医学遗传学 +)埮睬怓 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，因此会有一个平均值。不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体之间的差异很小，因此这类形状称为数量性状(quantitative cha.r·acter)。因此，数量性状是一种可测量的生理或生化数值指标，如身高、体重、血压、血清胆固醇浓度或体重指数(body mass ind ex)等，群体中，每个个体在这些数量性状的数值上存在差别，呈现由低到高逐渐过渡，数值极高或极低的个体只占少数，大部分个体数量性状数值接近平均值。将此数量性状变异分布绘成曲线，该曲线往往表现出正态分布（图5-2)。这些性状在人群中呈常正态分布，而非“有或无＂的遗传方式。 身高(m)二、数量性状的多基因遗传 数盘性状是由许多数目不详作用微小的共显性的微效基因控制的，那么，它是如何影响性状或疾病的呢？现以人的身高性状为例来分析数量性状形成的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA'、BB'、CC'。这三对基因中A、B、C较A'、B'、C'对身高有增强作用，各可在平均身高(165cm)基础上增加5cm，故基因型AABBCC个体为高身材个体(195cm)；而它们的等位基因A'、B'、C'则各在身高平均值的基础上减低5cm，故基因型A'A'B'B'C'C'个体为矮身材个体(135cm)，介千这两者之间的基因取决于A、B、C和A'、B'、C'之间的组合。假如亲代为一高身材(195cm)个体(AABBCC)与一矮身材(135cm)个体(A'A'B'B'C'C'）婚配，则子l代将为杂合的基因型，即AA'BB'CC'，呈中等身材(165cm)。假设相同基因型的子］代个体间进行婚配，则这三对非连锁基因按分离律和自由组合律，可产生8种精子或卯子，精卵随机结合可产生64种基因型，将各基因型按高矮数目分组，可以归并成7组：即6'0（表示有6个均带＇的身高降低基因，0个不带的身高增高基因）、5'1、4'2、3'3、2'4、1'5、0'6，它们的频数分布分别为1、6、15、20、15、6、1（表5I)。再将这7组基因型组合频数分布做成柱形图，以横坐标为组合类型，纵坐标为频数，各柱形顶端连接成一线，即得到近似于正态分布的曲线（图5-3)。


医学遗传学 身高(m)二、数量性状的多基因遗传 配子ABC A'BC AB'C ABC'A'B'C AB'C'A'BC'A'B'C'ABC AABBCC AA'BBCC AABB'CC AABBCC'AA'BB'CC AABB'CC'AA'BBCC'AA'BB'CC'A'BC AA'BBCC A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC'A'A'BB'CC AA'BB'CC'A'A'BBCC'A'A'BB'CC'AB'C AABB'CC AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC'AA'B'B'CC AAB'B'CC'AA'BB'CC'AA'B'B'CC'ABC'AABBCC'AA'BBCC'AABB'CC'AABBC'C'AA'BB'CC'AABB'C'C'AA'BBC'C'AA'BB'C'C'A'B'C AA'BB'CC A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC'A'A'B'B'CC AA'B'B'CC'A'A'BB'CC'A'A'B'B'CC'AB'C'AABB'CC'AA'BB'CC'AAB'B'CC'AABB'C'C'AA'B'B'CC',U.B'B'C'C'AA'BB'C'C'AA'B'B'C'C'A'BC'AA'BBCC'A'A'BBCC'AA'BB'CC'AA'BBC'C'A'A'BB'CC'AA'BB'C'C'A'A'BBC'C'A'A'BB'C'C'A'B'C'AA'BB'CC'A'A'BB'CC'AA'B'B'CC'AA'BB'C'C'A'A'B'B'CC'AA'B'B'C'C'A'A'BB'C'C'A'A'B'B'C'C'上述例子忽略了环境因素对人身高产生的影响，还假设了所有影响身高的基因贡献率相同。事实上人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养、运动，甚至空气、阳光等。此外，控制身高各基因的贡献率也不尽相同。因此子1代中也可能出现高千或低千165cm的变异，子2代中身高个体的分布也不完全吻合表5-1和图5-3。环境因素对某种性状的产生起着或增强或抑制的作用。


医学遗传学 身高(m)二、数量性状的多基因遗传 从上述身高的例子可以看出，数量性状之所以呈现单峰0'l'2'3'4'5'6'分布，主要取决于两点：心多对微效基因；＠基因随机组合。图5-3子2代身高变异分布图虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用方向”问题，也就是说当平均值设为0时，基因作用就存在“正向“和“负向”；在单基因遗传中，显性基因A有可能“掩盖了“隐性基因a作用，而多基因遗传中A并不是＂掩盖了“A'的作用而是与A'共同决定性状，虽然两者的作用方向是相反的。从上述身高的例子还可以看出，多基因遗传中，虽然性状的遗传规律不符合孟德尔定律，但每一对基因的遗传方式仍符合孟德尔定律，即分离和自由组合。对千某一个数量性状而言，每个个体的控制基因数量是基本相同的，但各型基因的比例是不同的，因而造成性状具有差异性。一般说来，决定数量性状的基因远不止3对，而且许多研究也显示每个基因的作用也并非相等。现在看来，影响我们常见病的基因数量远超出我们的认识。1999年，科学家检测了150对兄弟姐妹的基因，试图找到与自闭症相关的基因，结果认为可能有15个基因影响自闭症的发生，虽然每个基因影响都很小，但共同作用却对疾病的产生起很大的作用。然而研究发现，影响人体一个复杂表型的基因数量远远不止十几个基因。以影响身高的基因研究为例，一项名为GIANT的项目曾检测了25万人的基因组，从中确定了影响入类身高的700种遗传变异体。如预料的那样，其中每个遗传变异体对身高都有着微小的影响，大约有1mm的身高影响。综合作用下，它们借此解释了欧洲人血统中存在16％的上述遗传变异体。然而科学家曾估计，大约80％的人体身高变异可以通过遗传因素来解释。Pritchard及其团队重新分析了GIANT数据，并计算出可能有超过100000种遗传变异体会影响到我们的身高，其中大多数遗传变异体的影响非常之小，以至于很难将它们与统计学噪声区分开来，因此常被忽略。由千这些遗传变异体均匀分布在整个基因组上，因此它们的影响几乎涉及所有基因。最近，斯坦福大学研究人员建立了复杂遗传的“全基因模型”(omnigenic model)，认为大多数基因对大多数表型都很重要。与以往的认识不同，虽然核心基因在某种疾病中扮演着重要角色，但是，基因不能孤立的工作，它们是在巨大的基因网络中相互作用。因此，如果一个突变改变任何一个基因，那么它可以改变整个基因网络。基因网络的关联十分强大，任何一个基因变化都可能波及与特定性状相关的核心基因。另外加上环境因素的影响，数量性状的复杂性就更高。


医学遗传学 身高(m)二、数量性状的多基因遗传 1926年，由英国著名的科学家Calton提出了“平均值的回归“理论。他通过测量204对双亲和他们的928名成年子女身高获此结论：如果双亲身高平均值高千群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均值，而接近群体身高平均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身高高千其双亲平均值，而接近群体身高平均值。这就是说，数量性状在遗传过程中子代将向群体的平均值靠拢，这就是回归现象。这种现象也表现于其他相似的数量性状。回归现象对理解多基因遗传病遗传特点有着重要的指导意义。


医学遗传学 第二节疾病的多基因遗传—、易患性与发病阔值 在多基因遗传病中，遗传基础是由多基因构成的，它部分决定了个体发病的风险。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性(suscepti b山ty)。由千环境对多基因遗传病产生较大影响，因此学术界将遗传因素和环境因素共同作用决定个体患某种遗传病的风险称为易患性(liab山ty)。也就是说易感性＋环境因素＝易患性。在相同环境下不同个体产生的差异，可以认为是由不同的易感性造成的，也就是说是基因差异造成的。一般群体中，易患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群体中的易患性变异也呈正态分布。但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一定限度时，就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病闾值(threshold)。阙值将连续分布的易患性变异分为两部分：正常群体和患病群体（图5-4)。因此，多基因遗传病又属千阙值相关疾病，闾值是易患性变异的某一点，在一定条件下，阔值代表患病所必需的、最低的易患基因的数量。


医学遗传学 第二节疾病的多基因遗传—、易患性与发病阔值 某一个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值µ)与标准差(8)之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阑值与易患性平均值之间的距离，该距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。已知正态分布曲线下的总面积为100%，据此可推算得到均数加减某个标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下总面积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征，从图5-5中可以得到以下关系：CDµ土团（以平均值µ为0，左右l个标准差）范圉内的面积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右侧各占约16o/,吓(2)µ土28范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的95.46%，此范围以外的面积占4.54%，左右侧各占约2.3%;@µ士38范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的99.74%，此范围以外的面积占0.26%，左右侧各占约0.13%。


医学遗传学 埮瞰织 易患性--3cr-2cr-crµ-cr+2cr+3cr图5-4群体易患性变异分布图图5-5正态分布曲线中µ与8关系多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患性超过阙值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。所以人群中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阑值的那部分面积。4ti\hTE从其患病率就可以得出阙值距离均数有几个标准差，这只要查阅正态分布表即可(Falconer表）。易患性正态分布曲线右侧尾部的面积代表患病率。例如，冠心病的群体患病率为2.3%-2.5%，其阙值与易患性平均值距离约28；而先天性畸形足的群体患病率仅为0.13%，其阙值与易患性平均值距离约38。可见，一种多基因病的易患性的平均值与阙值越近，表明易患性高，阙值低，群体患病率高；相反，易患性的平均值与阙值越远，表明易患性低，闾值高，群体患病率低（图5-6)。


医学遗传学 二、遗传率及其估算 多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用所致。这其中，遗传因素的作用大小可用遗传率来衡最。遗传率患病率0.13%(heritab山ty)又称遗传度，是在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小。遗传率愈大，表明遗传因素的贡献愈大。如果一种疾病完全由遗传因素所决定，遗传率就是_7-6-5-4-3-20+1+2100%；如果完全由环境所决定，遗传率就是0，这两种极端情况是极少见的。某些疾病的遗传率较高，可达70%-80%，这表明在决定疾病易患性变异上，遗传因素发挥了较大的作用，相对环境因素的作用较小；某些疾病患病率2.3%的遗传率较小，仅为30%-40%，这表明在决定疾病易患性变异上，环境因素发挥了较大作用，相对遗传因素的作-7-6-5-4-3-2-10+l+2+3用较小。一般说来，遗传率越低的性状或疾病，家族聚集图5-6易患性的平均值和阅值距离与现象越不明显。患病率关系计算人类多基因遗传病遗传率的高低在临床实践上有重要意义，传统的计算方法主要有两种，即Falcon er公式和Holzinger公式。（一）Falcone r公式Falcone1公式(Falconer method)是根据先证者亲属的患病率与遗传率有关而建立的。亲属患病率越高，遗传率越大，所以可通过调查先证者亲属患病率和一般人群的患病率，算出遗传率(h2或H)。


医学遗传学 二、遗传率及其估算  矿＝blr（式5-1) 式5-1中矿为遗传率；b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r为亲缘系数。当已知一般人群的患病率时，用式5-2计算回归系数：当缺乏一般人群的患病率时，可设立对照组，调查对照组亲属的患病率，用式5-3计算回归系数：b=p,(X, ar-X,)（式5-3)在式5-2和式5-3中，xg为一般群体易患性平均值与阙值之间的标准差数；XC为对照组亲属中的易患性平均值与阙值之间的标准差数；X，为先证者亲属易患性平均值与闾值之间的标准差数；ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数（图5-7);a为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数；q g为一般群体患病率；q C为对照亲属患病率，Pc=1-q,;q为先证者亲属患病率。xg式、ag和a均可由一般群体患病率、对照亲属患病率和先证者亲属患病率查Falconer表得到。


医学遗传学 将b值代入式5-1: 以上计算结果表明，遗传因素对肝癌发生的贡献超过50%，经显著性检验该遗传率有统计学意义。（二）Ho l zinger公式Holzinger公式(Ho l z in ger formula)(1929)是根据遗传率越高的疾病，单卵双生的患病一致率与二卯双生患病一致率相差越大而建立的。单卵双生(monozygoti c twin, MZ)是由一个受精卵形成的一对双生子，他们的遗传基础理论上是完全相同的，其个体差异主要由环境决定；二卵双生(dizygot i c twin, DZ)是由两个受精卵形成的一对双生子，相当于同胞，因此他们的个体差异由遗传基础和环境因素共同决定。所谓患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。其中，CMZ为单卵双生子的同病率；CDZ为二卵双生子的同病率。


医学遗传学 CMZ-C应h2=100-C卯（式5-4) 例如，对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卯双生子中，共同患病的有10对；在40对二卯双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67%，二卵双生子的同病率为5%。代入式5-4:矿＝CMl-CDZ=67-5=0.65=65%以上结果表明，在躁狂抑郁性精神病中，遗传因素的贡献为65%。一些常见的多基因遗传病的患病率和遗传率见表5-2。—般群体患者一级亲疾病患病率（％）属患病率（％）男／女遗传率(%)原发性高血压4~820~3062哮喘4200.880消化性溃疡4837冠心病2.571.565精神分裂症J.O1080糖尿病（早发型）0.22~5175脊柱裂0.340.860无脑儿0.220.460唇裂土腮裂0.174l.676腾裂0.0420.776先天性畸形足0.132.068先天性骸关节脱位0.0740.270先天性幽门狭窄男先证者2女先证者JO先天性巨结肠0.02男先证者24.080女先证者8强直性脊柱炎0.2男先证者70.270女先证者2关千遗传率的概念和计算应注意下列问题：心遗传率是特定人群的估计值。遗传率是由特定环境中特定人群的患病率估算得到的，因此，不宜外推到其他人群和其他环境。＠遗传率是群体统计量，用到个体毫无意义。如果某种疾病的遗传率为50%，不能说某个患者的发病一半由遗传因素决定，一半由环境因素决定，而应该说在这种疾病的群体总变异中，一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。＠遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病。如果影响性状或疾病有主基因存在，并且主基因存在显、隐性关系，那么上述计算就会产生偏差。若有一个或几个显性主基因，那么估算的遗传率可以超过100%；若主基因为隐性基因，则由先证者的同胞估算的遗传率可以高于由父母或子女估算的遗传率。因此，只有当由同胞、父母和子女分别估算的遗传率相近似时，这个遗传率才是合适的。同时也才能认为该疾病的发生可能是多基因遗传的结果。


医学遗传学 CMZ-C应h2=100-C卯（式5-4)  三、影响多基因遗传病再发风险估计的因素 （一）患病率与亲属级别有关多基因遗传病发病有明显的家族聚集倾向，患者亲属患病率高千群体患病率，而且随着与患者亲缘关系级别变远（或亲缘系数增大）患病率而剧减，向群体患病率靠拢（表5-3)。 (求)哥桨妥写米郘 方根；当遗传率高千70%-80％时，一级亲属再发风险高千群体患病率的平方根。例如：唇裂的群体患病率为0.17%，其遗传率为76％悲者一级亲属再发风险为4%；如果遗传率为100％时，患者一级亲属的再发风险上升到9%；如果遗传率在。50％时患者一级亲属的再发风险下降到2%。由此可见多基因遗传病的再发风险与疾病的遗传率高低有关。患者一级亲属的再发风险也可以通过图5-80.1查得。例如，无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.10.20.40.60.81.02.04.06.08.010群体患病率（％）0.38%，在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直图5-8群体中患病率、遗传率与患者一级亲属患线与纵轴平行，已知此病的遗传率为60%，从图中病率的关系找出遗传率60％的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近千4，即表明该病的一级亲属患病率接近4%。有些多基因病，在遗传率相同的情况下，群体患病率不同，发病风险率也不同，同样可以从图中进行估计。（二）患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关在多基因遗传病中，当一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高。例如，一对夫妇表型正常，但第一胎出生了一个唇裂患儿以后，再次生育时患唇裂的风险为4%；如果他们又生了第二个唇裂患儿第三胎生育唇裂风险则上升到10%。说明这一对夫妇带有更多能导致唇裂的致病基因，他们虽然未发病，但他们的易患性更接近发病阙值，因而造成其一级亲属再发风险增高（表54)。这一点与单基因病遗传不相同，因为在单基因遗传病中的双亲基因组成巳固定，并严格按孟德尔遗传规律遗传，故其后代患病概率不因为己生出几个患者而改变其原有的1/2或1/4发病风险。


医学遗传学 (求)哥桨妥写米郘  双亲患者数。2 同胞患同胞患同胞患一般群体患遗传率者数者数者数病率2。2。21.0JOO7141124346365678081481828414752504849151521260.11000.141151626626364（三）患者亲犀再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关平均值多基因遗传病发病的遗传基础是微效基因，存在共显累加效应，故}在多基因遗传病中如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阙值而带有更多的易感性基因，与病情较轻的患者相比，其父母所带有的易感基因也多易患性更接近阙值。因此，再次生育时其后代再发风险也相应增高。例如，一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；一侧唇裂并腮裂的患者，其同胞的再发风险为42l%；双侧唇裂加腮裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%。这一点也不同于单基因遗传病。在单基因遗传病中，不论病情的轻重如何，一般不影响其再发风险率，仍为1/2或1/4。（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关在某种多基因遗传病的发病上存在性别差异时，表明不同性别的发病闾值是不同的。群体中患病率较低但阙值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中患病率相对高但阙值较低性别的先证I I者，其亲属再发风险相对较低。这种情况称为卡特效应(Caiier effect)。l例如，人群中先天幽门狭窄（图5-9)男性患病率为0.5%，女性患病率为I0. I%，男性比女性患病率高5倍。则男性先证者后代中儿子患病率为/5.5%，女儿的患病率是2.4%；而女性先证者后代中儿子患病率高达易患性图5-9群体中先天性幽19.4%，女儿患病率达到7.3%。该结果说明，女性先证者比男性先证者门狭窄发病阁值有性别差带有更多的易感基因。异的易患性分布图人类绝大多数的表型性状及常见疾病由遗传和环境因素共同决定。且就遗传而言，绝大多数的表型性状及常见疾病由多个基因引起。故这些疾病／性状被称力多基因遗传性疾病／性状，或复杂疾病／性状。根据致病基因的表型效应的大小，它们又可分为主效基因或微效基因。这些基因通过影呴个体对疾病的易感性、疾病的进展及药物反应而发挥作用。但是，单基因疾病和多基因遗传性疾病的分类是一种人为的划分，两者其实并没有一刀切式的区别。许多多基因遗传性疾病中，也有一小部分可由单基因的变异引起，如肿瘤。遗传率是一种衡量疾病中遗传因素贡献的比例的表达方式，通常用Falconer和Holzinger公式进行评估。由于多基因遗传性疾病同时受环境和遗传两者的影响，而其遗传学基础涉及多个基因，故鉴定常见病的遗传学因素很具有挑战性C第五章多基因遗传l.如何理解数量性状和质量性状的遗传学特点？为什么说易患性变异的本质是数量性状？2.疾病的遗传率为何不能用到个体上？在疾病遗传率的运用中，我们应当注意什么？3.对多基因病做遗传咨询时要考虑哪些因素？


医学遗传学 双亲患者数。2  （王键）第六章群体遗传 群体(population)又称种群，是属于一个物种，生活在同一地区，并且能够相互杂交的个体群。群体是物种的基本结构单位。群体中进行有性生殖的所有个体所拥有的基因型构成基因库(gene pool)。基因库即一个群体中所包含的全部遗传信息，含有特定位点的全部等位基因。群体遗传学(popul ation genetics)研究群体的遗传变异分布，特别是等位基因频率和基因型频率在人群中的维持、变化及其规律。群体遗传变异的产生、变化和维持不仅与遗传因素有关，而且体现了环境、社会因素与遗传因素的相互作用。表型的维待和变化贯穿了生物进化的全过程，群体既要保持性状的相对稳定，又要通过自然选择、迁移、基因流动等产生变异。群体遗传学的分支包括进化遗传学、分子人类学等。遗传病在不同种族或民族人群中的差异和变化规律，也属于群体遗传学研究的重要范畴。群体遗传学应用于医学，是要探讨遗传病或复杂性状在人群中的遗传方式、致病基因频率及其变化的规律、开发相应的遗传统计方法，故又称之为遗传流行病学(genetic ep id e miology)。


医学遗传学 第一节群体的遗传平衡 20世纪初叶，孟德尔遗传规律被重新发现和广泛传播，当时一些问题始终困扰着遗传学家们：显性等位基因(A)在向子代传递的过程中是否会逐渐替代隐性等位基因(a)？等位基因频率和基因型频率的关系是怎样的？群体等位基因频率和基因型频率是否随世代而发生改变？为此，英国数学家Godfrey Hardy(1847一1947)和德国医生Wilhelm Weinberg(1862—1937)在1908年各自独立地解开了这个谜底。 一、Hardy-Weinberg平衡定律 按照孟德尔遗传规律，某一性状由一对等位基因决定，可分别标识为A和a，等位基因在入群中的分布频率，称为等位基因频率(allele frequency)。而这一对等位基因组成3种可能的基因型(genotype)，分别为AA、Aa和aa。对于人群中的任一个体，其基因型只能为AA、Aa和aa之一。基因型在人群中分布的频率，称为基因型频率(genotype frequency)。


医学遗传学 一、Hardy-Weinberg平衡定律 对于常染色体显性遗传病，纯合子AA和杂合子Aa显现相同的表型；而对千隐性遗传病，纯合子AA与杂合子Aa及纯合子aa呈现不同的表型。由于基因型无法直接进行观察，过去多用表型频率来推测基因型频率。但这需要满足2个条件：心单基因遗传；＠不同的基因型与表型一一对应。有些性状虽然符合单基因遗传方式，但表型与基因型并不一一对应。例如，ABO血型的每种表型对应几十甚至上百种基因型。随着DNA测序和基因分型方法的快速发展，基因型的获取早巳不存在困难。


医学遗传学 一、Hardy-Weinberg平衡定律 例如，在一个747入的人群中，某个SNP位点AA基因型的频率（假设为D)是31.2%,AG基因型的频率（假设为H)是51.5%, CG基因型（假设为R)为17.3%。则等位基因A的频率（设为p)为(747x0.312x2+747x0.515)/747x2=0.5695，等位基因G的频率（设为q)为(747x0.173x2+747x0.515/747x2=0.4305，即等位基因频率p、q与基因型频率D、H、R的关系为：p=D+l/2H, q=R+l/2H。对于一个群体、一个单基因遗传的性状，其表型由基因型频率决定。那么，这个群体的表型频率会怎样变化？等位基因频率和基因型频率的关系又是什么？群体遗传学的核心概念是Hardy-Weinberg平衡定律(Hardy-Weinberg law)。该定律解释了等位基因频率与基因型频率的关系，并在一定条件下，群体的等位基因频率和基因型频率在向子代传递的过程中保持不变。


医学遗传学 一、Hardy-Weinberg平衡定律 一对等位基因A和a，其等位基因频率分别为p和q,p+q=l，则群体的基因型频率为(p+q)的二项式展开：（p+q)2=/+2pq+q2=1。其中，p＼2pq和矿分别为基因型AA、Aa和aa的频率。这就是Hardy-Weinberg定律的内活。 精子 A(p)a{q)卵子Aa((pq))AA(p2)Aa(pq)Aa(pq)aa(q2)从表6-2和表6-3可以看出，当3种不同基因型(M、Aa、aa)个体间充分进行随机交配，则下一代的基因型频率跟亲代完全相同，不会发生改变。在一个完全随机交配的群体内，如果没有其他因素（如突变、选择、迁移等）的影响，则等位基因频率和基因型频率可保持恒定，各代不变。AA(p勹AAxAA(p勹AAxAa(2p切）AAxaa(p2矿）Aa(2pq)AaxAA(2p3q)AaxAa(4/心Aaxaa(2p矿）aa(q2)aaxAA(p°矿）aaxAa(2p矿）aaxaa（矿）


医学遗传学 后代婚配类型频率AAxAa4p切2p为2p切AAxaa2p2q22p2矿 AA=p'+2p为＋p为2寸(p'+2pq＋矿）＝p2(p+q)2=p2Aa=2p为＋4p为2+2pq3=2pq(p2+2pq＋矿）＝2pq(p+q)2=2pq aa=p2矿＋2pq'+p'寸(p'+2pq＋矿）＝矿(p+q)2=q2,4.A:Aa:aa=p':2pq:矿显然，Hardy-Wei nberg平衡的成立必须满足以下几个条件：心群体无限大；＠群体内的个体随机交配；＠没有自然或人工选择；＠没有突变；＠群体内没有大规模的个体迁移。可以说，没有完全满足Hardy-Weinberg平衡成立条件的群体，但一个足够大的群体在一定时间内应该近似地被看作一个遗传平衡群体。一方面，群体的等位基因频率和基因型频率保持基本不变，是维持群体表型相对恒定的遗传学基础；另一方面，突变选择、迁移等对群体的遗传平衡产生影响，对生物的进化、多样性、遗传病的产生和在人群中的变化都有重要的意义。＼吓f@对于复等位基因，即多千2个等位基因的位点，Hardy-Weinberg平衡依然成立。任何纯合子的频率等于等位基因频率的平方，而杂合子频率等千2x等位基因频率之积。如3个等位基因(p、q、r)的位点，（p+q+r尸＝p2+q2+r2+2pq+2pr+2qr=1。


医学遗传学 后代婚配类型频率AAxAa4p切2p为2p切AAxaa2p2q22p2矿 由于男性只有一个X染色体，X连锁是一个特例。男性的基因型频率＝等位基因频率，而女性的基因型和等位基因频率与常染色体等位基因相同。


医学遗传学 二、Hardy-Weinberg定律的应用(—)遗传平衡群体的判定 针对一个群体的某一特定位点，可以从基因型频率来判断该群体是否在该位点达到遗传平衡。首先，可以通过基因型频率(p勹2pq：矿）的观察值(O)计算出等位基因频率(p、q)；再由等位基因频率(p、q)按照p勹2pq：矿计算出基因型频率的期望值(E)；再进行卡方检验：X2=2.(O-E E)2（式6-1)其中，0和E分别为基因型频率的观察值和期望值。例如，在一个730个体的人群中，对一个Al G进行基因分型，得到M、AG和CG基因型的人数分别为22、216和492例。因而观察到的基因型频率分别为0.03、0.296和0.674。由此可计算出等位基因频率：p=O.03+1/2x0.296=0.178;q=l/2x0.296+0.674=0.882。则基因型的期望频率：p2=0.032、矿＝0.778、2pq=0.050。;1A、AG、CG的期望值(E):0.032x730=23.36、229.21、567.94。代入式6-1，则x2=(22-23.36)2/23.36+(216-229.21)2/229.21+(492-567.94)2/567.94=10.99以自由度n=l，得出P=0.00049，此群体的等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy We inberg平衡。一般来说在一个正常的大群体中，人类基因组的任何位点都应该达到Hardy-Weinberg平衡，特别是此位点的等位基因A的频率高达17.8%，因而该位点的基因分型很可能存在错误。


医学遗传学 二、Hardy-Weinberg定律的应用(—)遗传平衡群体的判定 虽然从理论上说，人类基因组任何位点都应该符合Hardy-Weinberg平衡，但有些位点存在强烈的自然选择（如锁状细胞贫血症），或小群体对大群体的等位基因频率有影响（如ABO血型），使得某些个别位点存在不符合Hardy-Weinberg平衡的现象。这些情况将在第二节中予以详述。 （二）基因频率的计算 对于单基因病，当已知一个性状在某群体中的频率，根据Hardy-Weinberg平衡的等位基因频率和基因型频率的关系，即可确定等位基因频率和杂合子频率。例如，某常染色体隐性遗传病在某群体的发病率为1/10000，该群体的致病基因携带者的频率是多少？


医学遗传学 （二）基因频率的计算 由矿＝10-4，得出q=1/100;p=1-1/100=99/100。故致病基因携带者的频率为：2pq=2x99/100xl/100=1/50。上述疾病患儿的双亲为肯定携带者。若他们离异后与群体中的任一个体再婚，假设新配偶的家族中无相同疾病的家族史，再生出患儿的风险＝（肯定携带者的风险）x（新配偶为携带者的风险）xl/4=1xl/50xl/4=1/200。例如，褒性纤维化(OMIM#219700)是一种常染色体隐性遗传病，在欧洲白色人种中的发病率约为1/2000，预测白色入种中襄性纤维化突变基因携带者是多少？矿＝1/2000，则q=0.022,p=1-0.022=0.978。致病基因携带者的频率为：2pq=2x0.978x0.022=0.043。由于白色入种中约有4％为襄性纤维化致病基因携带者，这些携带者的生存和婚配是襄性纤维.1,.化致病基因传递下去的重要原因，该数据对搅性纤维化家族的遗传咨询十分重要。


医学遗传学 第六章群体遗传 对于罕见的隐性遗传病(q2,;.=::0.0001),p近似于1，故杂合子频率(2pq)约为2q，即杂合子频率是致病等位基因频率(q)的2倍；因此，群体中致病基因携带者的人数(2q)远高于患者（矿）。随着隐性遗传病发病率（矿）的下降，携带者和患者的比率明显升高，这对千制定隐性遗传病的筛查计划具有重要意义。X连锁基因频率的估计不同于常染色体基因。因为男性为半合子，男性发病率等于致病等位基因频率q。对千一种相对罕见的X连锁隐性遗传病（如血友病A)，其男性发病率为1/5000，则该群体致病等位基因频率q=1/5000；女性携带者频率2q=1/2500，女性发病率为矿，因而男性患者远高于女性患者的发病率。相反，对于X连锁显性遗传病，男性发病率是女性发病率(2q)的1/2。例如，X连锁隐性遗传病红绿色盲在英国有1/12的男性受累。女性是携带者的比例是多少？受累女性的比例是多少？ 已知：q=1/12,p=11/12。 女性致病等位基因携带者的频率：2pq=2xl/12xl1/12=22/144=15%。


医学遗传学 女性患者：矿＝1/144=0.7%。第二节影响遗传平衡的因素 前已述及，Hardy-Weinberg平衡适用的条件包括群体无限大、随机婚配、．无突变、无选择、无迁移等。但是，真正的随机婚配和无限大群体并不存在。群体越小，群体的等位基因频率受非随机婚配、选择、迁移等的影响越明显。下面就讨论群体遗传平衡的因素。 —、非随机婚配 在4代之内有共同的祖先者均属近亲，如果他们之间进行婚配就成为近亲婚配(consanguin eous marriage)。亲属关系的远近可用亲缘系数(coefficient of rela tion ship)表示，它是指有亲缘关系的两个个体携带相同基因的概率。如父母与子女和同胞兄弟姐妹之间都各有1/2的基因相同，他们之间的亲缘系数为1/2，父母、兄弟姊妹也被称为一级亲属；与祖父母、外祖父母、叔、姑、舅、姨、侄、甥的亲缘系数是1/4，为二级亲属；表兄妹、堂兄妹之间的亲缘系数是1/8，为三级亲属。


医学遗传学 —、非随机婚配 如果发生近亲结婚，夫妇双方均有可能从共同祖先遗传到同一等位基因，并把该等位基因传递给他们的子女，使子女成为该基因的纯合子。有亲缘关系的配偶，从他们共同的祖先遗传得到同一等位基因，又将该等位基因同时传递给他们子女而使之成为纯合子的概率称为近婚系数(inbreeding coefficient, F)。 (—)常染色体基因的近婚系数 图4-7是表兄妹结婚的典型系谱，可以简化为图6-1。祖父的基因型为AIA2，祖母的基因型为A3A4，根据近婚系数的定义，需要计算表兄妹结婚的孩子S的基因型为AIAI、A2A2、A3A3和A4A4四种之一的概率。从图6-2可以看出，Al传递到S有两条途径：心从P l到Bl到Cl到S;(2)Pl到B2到C2到S。这其中每一步传递的概率都是1/2，则每一条途径使S获得Al基因型的概率为(1/2)3,S获得A IAI基因型的频率为(1/2)3X(1/2)3=(1/2)6。同理，S获得A2A2、A3A3或A4A4基因型的概率也为(1/2)6。这样，S的近婚系数为4x(1/2)6=1/16。


医学遗传学 (—)常染色体基因的近婚系数 同理可知，常染色体基因一级亲属的近婚系数为1/4，二级亲属的近婚系数为1/8，三级亲属的近婚系数为1/16。 （二）X连锁基因的近婚系数 对于X连锁基因，男性传给女儿的概率为1，传给儿子的概率为0。因为男性只有1条X染色体，不可能出现纯合的X连锁基因。根据近婚系数的定义，父母近亲结婚时，儿子X连锁基因的近婚系数为0。图6-1表兄妹婚配中等位图6-2姨表兄妹婚配中X基因的传递图解连锁基因的传递图解在姨表兄妹婚配中（图6-2)，等位基因XI由Pl经Bl、C l传至S，只需计为传递l步(B l转至Cl)；基因XI经B2、C2传至S则传递2步(B2传至C2和C2传至S)。因此，S为XJXJ的概率为(l/2)3。等位基因X2由P2经Bl、Cl传至S, XJY X2X3需计为传递2步(P2传至Bl和Bl传至Cl)；基因X2经B2、C2传至S,需计为3步。因此，S为X2X2的概率为(l/2)5。同理，S为X3X3的概率也为(l/2)5。故对千X连锁基因，姨表兄妹婚配的近婚系数F为(I/2)3+2x(1/2)5=3/16。


医学遗传学 （二）X连锁基因的近婚系数 在舅表兄妹婚配中（图6-3)，等位基因XI由Pl传至B2时中断，因而不能形成纯合子XJXJ。等位基因X2由P2经B l.、Cl传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B2、C2传至S，也只需计为传递2步。因此，S为X2X2的概率为(1/2)4。同理，S为X3X3的概率也是(l/2)40图6-3舅表兄妹婚配中X故对于X连锁基因，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2X(1/2)4=l/8。连锁基因的传递图解在姑表兄妹婚配中（图6-4)，等位基因Xl由Pl传至B l时中断，基因X2和X3由P2经B l传至Cl时，传递中断。因此，不能形成纯合子XJXJ、X2X2和X3X3，其近婚系数F=O。如果为堂兄妹婚配（图6-5)，基因Xl由Pl传到Bl时中断，基因X2和X3由P2经Bl传到Cl时，传递中断。因此，也不能形成纯合子XJXJ、X2X2和X3X3，其近婚系数F=O。圈6-4姑表兄妹婚配中X图6-5堂兄妹婚配中X连连锁基因的传递图解锁基因的传递图解综上，仅就X连锁基因来看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害大。


医学遗传学 （三）近亲婚配的危害 近亲婚配的危害主要表现在增加隐性纯合子的频率。以表兄妹婚配为例（图6-1)，他们所生的子女(S)为隐性纯合子(aa)有2种原因：心由千父母(Cl和C2)近亲婚配从共同祖先(Pl和P2)传递得到等位基因a，在这种情况下，如果群体中等位基因a的频率为q,S为aa的总概率是Fq=(l l l6)q;＠由两个不同祖先分别传来等位基因a,S为aa的总概率为(1-F)q2=(1-l/16)q三(15/16)q\O和©相加：（1/16)q+(15/16)矿＝q/16(l+15q)=pql(l6+q1)。在随机婚配中，所生子女的纯合子(aa)频率为q2。近亲结婚和随机婚配产生隐形纯合子的概率之比为(pq/16+q勹矿。由此可见，隐性遗传病愈罕见，患儿来自表亲婚配的概率愈大。古埃及十八王朝为了维待皇室血统的纯正，有近亲结婚的传统。例如，法老Tu画khamun与自己同父异母的妹妹结婚，两个孩子都未足月而流产。实验动物的非随机交配被用于纯系动物的培育，如将同胞小鼠交配产生的后代再进行同胞交配，如此几十代之后建成纯系小鼠，每个小鼠的常染色体基因都相同，可保证该品系小鼠遗传背景的一致性。


医学遗传学 二、突变和选择 突变是群体发生变异的根源。基因突变对千群体遗传组成的改变有2个重要的作用：首先，突变本身改变了基因频率；其次，突变又为选择提供了材料。突变和选择的交互作用，构成了生物进化的遗传学基础。选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。换言之，当一个群体的不同个体的适合度(fitness,f)不同时，选择就会发生作用。自然选择(natural selection)和人工选择（邮ificial selection)都是导致基因频率变化的重要因素。就人类而言，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。适合度是指一个个体能够生存并把他的基因传给下一代的能力，用相对生育率来表示。例如，调查了108例软骨发育不全的侁儒，共有子代27例；而他们的457个正常的同胞共生育了582例子代。因此，侁儒的相对生育率为(27/108)/(582/457)=0.1963，这个相对生育率即代表适合度。选择系数(select i o n coefficient, s)指在选择作用下适合度降低的程度。s反映了某一基因型在群体中不利千存在的程度，因此，s=l-f。


医学遗传学 二、突变和选择 对于显性有害基因而言，携带显性基因的纯合子和杂合子都面临选择，因而选择对显性基因的作用比较有效。如果没有新的突变产生，显性有害基因较容易从群体中消失。显性遗传病患者多为杂合子，基因频率为2pq，由于正常等位基因频率q接近于1，故杂合子的频率约等于2p。如果该显性遗传病是致死的，选择系数s=1，则被淘汰的有害等位基因将以突变来补偿。在这种情况下，新发的突变率为发病率的so%。如软骨发育不全侁儒症的遗传方式为常染色体显性遗传，选择系数s=0.8。如果双亲都有正常表型，则这个患儿可能为父亲或母亲生殖细胞突变所致。如果该病的群体发病率为万分之一，则基因突变率为0.8xl/2x0.0001=4xl0飞然而，对于常染色体隐性有害基因，选择作用很慢。因为有害基因杂合子携带者不被选择，其频率又高于受累纯合子的频率。当选择系数为s，有害等位基因频率为q的情况下，每代有害基因的降低约为矿(1-q)。由于q通常很小，隐性致病基因在群体中的消失会非常缓慢。X连锁隐性有害基因有1/3分布在男性半合子中，将面临直接选择。如果提高受累男性的适合度，将会明显增加有害基因的频率。


医学遗传学 二、突变和选择 选择还可以通过增加适合度而呈正性作用；对于某些常染色体隐性遗传病，杂合子比正常纯合子具有更高的适合度，称为杂合子优势(h e t erozygo t e a d vantage)。例如，常染色体隐性遗传病锁状细胞贫血症，纯合子患者有严重的溶血性贫血和持续恶病质，适合度明显降低。然而，杂合子个体对症疾具有相对的＂免疫力”，原因在千寄生症原虫的濂状红细胞比寄生疤原虫的正常红细胞更有效地被清除，因而杂合子的适合度增高。相比自然选择，人工选择对基因频率的影响更为明显。如人类对狗的驯化史时间至少在1.5万年以上，近几百年来产生了品种繁多的“纯种狗”，不同品种之间的体型差异巨大。由于人工选择的作用，许多狗的基因突变被人工选择固定下来。在农业和畜牧业生产中，人工育种更为常见。 三、遗传漂变 小群体或隔离人群中基因频率的随机波动称为遗传漂变(geneti c drift)。由千群体较小，故等位基因在传递过程中会使有的基因固定下来而传给子代，有的基因则丢失，最终使得该基因在群体中消失。遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至一代后即可出现基因的固定和丢失。


医学遗传学 三、遗传漂变 在一个大群体中，如果没有突变发生，则根据Hardy-Weinberg平衡定律，不同基因型的频率将会维持平衡状态3但在一个小群体中，由于与其他群体相隔离，不能够充分地随机交配，故小群体内的基因不能达到完全分离和自由组合，造成基因频率容易产生偏差，但这种偏差不是由于突变、选择等因素引起的。不同于选择，遗传漂变的方向无法确定，但其范围却可以估测。假设有一个容撮为N的群体，考虑常染色体的某一基因座A和a，其等位基因频率分别为p和q，则下一世代基因频率改变的方差为：Var~r=pq/2N，其中N为有效的群体容乱，即群体中可以进行有性生殖个体的数员。群体越大，基因频率随世代改变的可能性越小。图6-6给出了当群体数量分别为5000、200和20的情况下初始基因频率变化的情况。当种群个体数量很小的情况下（如N=20)，许多基因被固定（频率＝1）或消失（频率＝0)。由此可见，种群的个体数量对维持该种群的性状是很重要的，许多濒危动物一旦个体数量过低，即使能够继续繁殖，物种的性状也很难保持。


医学遗传学 三、遗传漂变 遗传漂变对小群体的影响尤其显著。群体遗传学意义上的隔离，是指小群体（隔离群）的基础上影响群体的遗传平衡。一个群体由最初的少数几个人逐渐发展起来，则最初的人群对后代存在着显著的影响，称为建立者效应(fo und e r effec t)。例如，丹吉尔病(Tangier di sease)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，以高密度脂蛋白(HDL)显著降低、黄色扁桃体（胆固醇酣沉积）为特征。虽然本病在全世界只有so多个患者，但大多集中于美国C h esapeake海湾的Tangier岛上。该岛只有727个人，多数为1770年前后移居于此的早期移民的后裔。由于地理位置的相对隔绝，岛上居民较少与外界通婚，导致Ta n g i e r病的ABCA J基因的突变由于遗传漂变的作用，在岛上居民中频率很高。


医学遗传学 四、迁移和基因流 迁移(migration)又称移居，即不同人群的流动和通婚，彼此渗入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率。这种影响称为迁移压力。迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体，称为基因流(gene flow)。例如，在对苯硫脤(PTC)的尝味能力缺乏的调查中发现，0.8一J卢--\__一寸r--222:::8因符；；；芷拦令$$兮＄识宗乙忑$史R芒合g吕宰云凉58....寸卜22228囡符云芷尽令＄导兮＄扂淙己芯＄巨户泛p g器器云忑S;8.... C在欧洲和西亚白色人种中，味盲基因频率(t)=0.60。在我国汉族入群中，味盲基因频率(t)=0.30。而在我国宁夏一带聚居的回族人群中，味盲基因频率(l)=0.45。可能的原因是在唐代，欧洲和西亚的人，尤其是波斯人沿着丝绸之路到长安进行贸易，以后又在宁夏附近定居，与汉族人婚后形成的基因流所致。


医学遗传学 四、迁移和基因流 应当指出，影响遗传平衡的因素并不是独立存在的，群体越小，突变、选择、遗传漂变、非随机婚配的影响就越明显。例如，在加拉帕戈斯(Galapagos)群岛几个彼此隔绝的火山岛上形成隔离群，由千群体数榄较小，发生的突变经过自然选择和遗传漂变很快被固定下来。因为能获取食物的高度不同，加拉帕戈斯巨龟颈后龟甲的形状在岛间有所不同，类似的情况也体现在不同岛屿之间鸟喙形状的不同。隔离群等位基因频率的变化体现在表型上，显得尤为明显。影响遗传平衡的因素对规模较大的群体基因频率的影响较小，可以观察到的表型变化相对不明显。 第三节遗传负荷 遗传负荷(ge n e tic load)是由群体中导致适合度下降的所有有害基因的构成，主要包括突变负荷和分离负荷。遗传负荷受近亲婚配和环境因素的影响。一个群体中遗传负荷的大小，一般以每个入携带有害基因的平均数量进行表示。据估计，每个人平均携带6个致死或半致死隐性突变基因。 —、突变负荷 突变负荷(mutation load)是遗传负荷的主要部分，由于基因的有害或致死突变而降低了适合度，给群体带来的负荷。突变负荷的大小取决千突变率(µ)和突变基因的选择系数(s)。


医学遗传学 —、突变负荷 如果在一个随机婚配的大群体中，显性基因发生致死性突变时，受到了选择作用，带有致死突变基因的患者死亡使该基因消失，不会增加群体的遗传负荷；如果显性基因是半致死突变(semi-lethal mutation)，突变基因使携带者适合度下降50%，只有50％的机会将半致死基因传递下去，造成下一代死亡的风险为(50%x50%)=25%，而有75％的概率将半致死基因再传到下一代；由此类推，半致死基因在一代代传递中仍可造成一定的遗传死亡，但遗传负荷不断增加。随着显性突变的致死性降低，虽然会受到选择系数的影响，仍会造成遗传负荷的增加。随着现代医疗技术的发展，一些原来致死性的疾病变成可控制的慢性病，并可产生后代，这样的疾病随着适合度的增加，群体的遗传负荷也将逐渐增加。


医学遗传学 —、突变负荷 如果在一个随机婚配的大群体中，隐性有害基因在纯合子状况下受到选择作用，有害基因纯合子频率为矿，选择系数为s，降低的适合度为sq气突变率µ造成适合度降低，因而µ=sq2，矿＝卢s，某基因的突变负荷＝sq三汃卢s=胪如果是X连锁隐性基因突变，在男性中与常染色体显性基因突变相似，在女性中则与常染色体隐性基因突变相同，都将在一定程度上增加群体的遗传负荷。如果X连锁显性基因突变，无论男性和女性，均与常染色体显性基因突变相似，即显性突变致死性下降，选择系数减小，都将导致群体的遗传负荷一定程度的增加。 二、分离负荷 分离负荷(segregat ion load)是指由于杂合子(Aa)与杂合子(Aa)之间的婚配，后代中有1/4为纯合子(aa)，其适合度降低，因而导致群体遗传负荷增加；纯合子(aa)的选择系数愈大，适合度降低愈明显，则群体遗传负荷的增加愈显著。


医学遗传学 三、影响遗传负荷的因素（一）近亲婚配对遗传负荷的影响 由于近亲婚配可以增加罕见的隐性有害基因的纯合子频率，因而增加了群体的分离负荷；群体的遗传负荷应该是随机婚配群体的遗传负荷与近亲婚配的遗传负荷之和。由于近亲婚配会造成有害的遗传效应，因而近亲婚配所造成的遗传负荷比随机婚配群体的遗传负荷大。（二）环境对遗传负荷的影响环境中存在有害因素，可以诱发基因突变、畸形和癌的发生，从而增加群体的突变负荷。1电离辐射电离辐射可以直接破坏DNA的分子结构甚至引起染色体结构改变。例如，紫外线照射产生晓唗二聚体，丫射线辐射产生的DNA双链断裂等。这些突变如果是非致死性的，将增加群体的突变负荷。对群体来说，主要是小剂量慢性照射；辐射强度O. OlSv可诱发2. S xl0-8突变／基因，人群的自然突变率为1X10-6／基因，因而0.4Sv可使突变率增高一倍，称为加倍剂量。加倍剂量是人群不能耐受的剂量。


医学遗传学 三、影响遗传负荷的因素（一）近亲婚配对遗传负荷的影响 2化学诱变剂许多化学品是诱变剂、致癌剂和致畸剂。这些化学品在环境污染物、工农业生产、日常饮食和药品中均有可能有所接触。例如，电子垃圾焚烧产生的持久性有机污染物，香烟和汽车尾气中的苯并芘，食物中的亚硝酸盐，花生霉变产生的黄曲霸素B1，诱变剂中的2,4－二氨基苯甲酪硫酸盐等都有致癌和致畸作用。 第四节连锁不平衡及其应用 在人类基因组中存在着大量的序列变异，其中在群体中能够以孟德尔遗传的方式传递到子代的变异称为DNA多态。这些变异以单核昔酸多态性(SNP)最为常见，另有微卫星(microsatellite)DNA序列多态性、重复序列多态性等。这些多态性多数并不影响个体的表型。通常，多态性位点的等位基因频率＞1%。因为多态性位点呈孟德尔遗传传递方式，因而可以作为连锁分析和基因精细定位的遗传学标记（详见第二章）。


医学遗传学 第四节连锁不平衡及其应用 连锁不平衡(linkage disequilibrium)是指不同位点上各等位基因在群体中的非随机组合，即不同基因座上的各等位基因一起遗传到子代的频率明显高于其随机传递的频率。如图6-7所示，某致病突变发生之后，由千发生重组，离该致病位点越近的区域，越容易被一起传递到子代。经过多代之后，与致病基因位点一起传递下来的区域变得很小。由于该位点及其周围区域来源千若干代前的同一段染色体区域，这段区域的各个多态性位点之间即存在连锁不平衡。例如，两个相邻的SNP位点，分别为AIG和GIT多态。由千这两个位点之间存在连锁不平衡，单倍型(haplotype)A-G总在一起被传递到子代。如果一旦在这两个位点之间发生重组，A-G的单体型就被破坏。两个位点之间的连锁不平衡程度常用D'或r2来度量，现代人群该染色体区域的连锁不平衡当D'和r2=1时为完全连锁不平衡，一般认为两个位点间r2>0.8时存在明确的连锁不平衡。


医学遗传学 第四节连锁不平衡及其应用 一般来说，存在连锁不平衡的区域总是比较小的，在100kb以内。在特定人群中，某一段存在连锁不平衡的区域源千同一祖先。利用这一特点，可以进行针对某种疾病或性状的关联分析(assoc iation s tud y)。例如，在病例－对照研究中发现，某个SNP位点的等位基因频率与对照组有显著差异，即可推论该位点与这种疾病或性状存在关联。这种关联并不是病因学上的联系，即使能够排除并发因素的影响，也只能说明与疾病（或性状）存在关联的SNP位点与致病的基因位点间存在连锁不平衡而不能说该SNP位点就是致病基因。诚然，存在连锁不平衡位点之间的物理学距离应该不远。不同种族或民族在基因组的同一区域的进化历程不同，造成基因位点间的连锁不平衡在不同种族或民族之间存在差异。彼此之间存在连锁不平衡的多态性位点构成单倍型模块(haplotype block)。不同种族或民族的单体型模块结构不同。根据人类基因组单体型模块的分布信息，选取50万个以上的SNP位点即可覆盖整个基因组。原因在千，从理论上说，基因组上的任何点突变都会与其所在单体型模块的SNP存在连锁不平衡。


医学遗传学 第四节连锁不平衡及其应用 全基因组关联分析(genome wide association study, GWAS)即是利用高通量的基因分型手段获得覆盖基因组的SNP基因型，从而进行基因型－表型的关联分析。GWAS在代谢性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等复杂性状疾病的遗传学研究中已得到广泛应用。但对GWAS结果的解释需要注意以下几点：CD对疾病或性状存在显著关联的SNP位点并不代表功能上的联系，只是说明该SNP与致病基因位点间可能存在连锁不平衡（除非SNP本身就是致病突变，或与致病基因的表达有关）；＠要注意多重检验的调整，100万个SNP关联分析的显著性差异水平应该是P<5xl0飞0.05/l xlO勹；＠对于复杂性状，每个易感基因位点的遗传相对风险(genet ic relative risk, GRR)可能并不高，需要较大的样本矗才能保证检验效能(power)。


医学遗传学 旱小之口 一．．．．．一一一有性生殖生物的一个群体中，能进行生殖的所有个体所携带的全部基因或遗传信息称为基因库。群体遗传学是研究群体等位基因和基因型频率的维持、变化及其影响因素的学科。在群体无限大、随机交配、无突变、无选择、无迁移等理想情况下，某个物种的群体的等位基因频率和基因型频率不随世代改变，而是保持恒定（即基因型频率为等位基因频率的二项式展开），称之为Ha rd y-We inb erg平衡定律。影响遗传平衡的因素有近亲婚配、突变、选择、遗传漂变、迁移等。其中，近亲婚配的危害主要表现在增加隐性纯合子的频率。DNA多态性在人类基因组中广泛存在，并遵从孟德尔遗传规律，可作为基因定位的遗传标记。利用连锁不平衡可进行关联分析，荻得致病基因的精细定位。


医学遗传学 旱小之口 1.20世纪初，孟德尔遗传规律已被广泛接受，当时困扰遗传学家们的一个问题是：＂一个显性遗传性状由一对等位基因(A,a)控制，当AA或Aa基因型存在的时候，只有等位基因(A)决定的表型可以显现，另一个等位基因(a)在群体中的频率是否会越来越小？“你在学习了群体遗传学之后，如何看待这个问题？2.中国汉族人群B型血的比例明显高于北欧人群，但“根据Hardy-Weinberg定律，大群体的等位基因和基因型频率不是应该基本不变的吗？“你如何解释这个问题？3医学遗传学家在寻找致病基因的时候，特别重视“隔离群＂样品的收集，如大西洋上的孤岛、多年与外界无通婚的渔村等。这样做的原因是什么？（李卫东） 第七章线粒体病的遗传 线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链－氧化磷酸化的酶复合体，可通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供生命活动所需要的能量。线粒体是人体细胞中唯一的半自主性细胞器，其基质中含有DNA和转录翻译系统，能够独立进行复制、转录和翻译。线粒体DNA(mi tochondrial DNA, mtDNA)的突变是人类许多疾病的基础。


医学遗传学 第一节人类线粒体基因组 mtDNA是核基因组外的一独立的基因组。1981年，S. Anderson等人完成了人类mtDNA全部核昔酸序列测定，与核基因组相比，mtDNA有特殊的结构特征。


医学遗传学 一、线粒体基因组的结构 人线粒体基因组mtDNA全长16568bp（曾经误为16569bp。1999年剑桥大学再次对mtDNA的全测序结果显示，mtDNA实际全长为16568bp。原第3701个碱基是不存在的，现以X表示），不与组蛋白结合，是裸露环状双链DNA分子，外环为重链(H链），富含鸟嗦呤，内环为轻链(L链），富含胞瞪唗。mtDNA分为编码区与非编码区。编码区包括37个基因，分别编码了13种多肤链、22种tRNA和2种出NA。其中，H链编码12种多肤链、12SrRNA、16SrRNA和14种tRNA，而L链仅编码l种多肤链和8种tRNA。13种多肤链都是呼吸链中氧化磷酸化酶复合体的亚基，其中3个为构成细胞色素c氧化酶(COX)复合体（复合体W)催化活性中心的亚单位(cox I、cox II和cox Ill)，这三个亚基与细菌细胞色素c氧化酶是相似的，其序列在进化过程中是高度保守的，2个为ATP合酶复合体（复合体V)凡部分的2个亚基(A6和A8),7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体I)的亚基(NDl、ND2、制及转录有关，包含H链复制的起始点(OH)、H链和L链转录的启动子(PHl、PH2、PL)以及4个保守序列（分别在213-235、299-315、346-363bp和终止区16147-16172bp)。


医学遗传学 一、线粒体基因组的结构  二、线粒体DNA的复制 mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔约2/3个mtDNA。复制起始于控制区L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，合成一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保待单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D－环复制。随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴露，L链开始以被置换的亲代H链为模板沿逆时针方向复制。当H链合成结束时，L链只合成了1/3，此时mtDNA有两个环：一个是已完成复制的环状双链DNA，另一个是正在复制有部分单链的DNA环。两条链的复制全部完成后，起始点的RNA引物被切除，缺口封闭，两条子代DNA分子分离（图7-2)。新合成的线粒体DNA是松弛型的，约需40分钟成为超螺旋状态。


医学遗传学 三、线粒体基因的转录 与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：O两条链均有编码功能。©两条链从D－环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录。＠mtDNA的基因之间无终止子，因此两条链各自产生一个巨大的多顺反子初级转录产物。H链还产生一个较短的、合成活跃的RNA转录产物，其中包含2个tRNA和2个mRNA。@tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间，每个tRNA基因的5'端与mRNA基因的3'端紧密相连，核酸酶准确识别初级转录产物中tRNA序列，并在tRNA两端剪切转录本，形成单基因的mRNA、tRNA和rRNA，剪切下来的mRNA无5'帽结构，在polyA聚合酶的作用下，在3'端合成一段polyA，成为成熟的mRNA。初级转录产物中无信息的片段被很快降解。＠mtDNA的遗传密码与核基因组(nDNA)不完全相同：UGA编码色氨酸而非终止信号，AGA、AGG是终止信号而非精氨酸，AUA编码甲硫氨酸兼启动信号，而不是异亮氨酸的密码子。＠线粒体中的tRNA兼用性较强，其反密码子严格识别密码子的前两位碱基，但第3位碱第七章线粒体病的遗传91基的识别有一定的自由度（称碱基摆动），可以识别4种碱基中的任何一种，因此，1个tRNA往往可识别几个简并密码子，22个tRNA便可识别线粒体mRNA的全部密码子。


医学遗传学 三、线粒体基因的转录  四、线粒体遗传系统的特点（一）半自主性 mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，但这种自主性有限。少mtDNA遗传信息量少，在线粒体所含1000多种蛋白质中，呼吸链氧化磷酸化系统酶复合物的80多种蛋白质亚基中，mtDNA仅编码13种，其他大部分蛋白质亚基及维持线粒体结构和功能的其他蛋白质都依赖核DNA(nuclear DNA, nDNA)编码，这些蛋白质在胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；(2:)mtDNA基因的表达受nDNA的制约，mtDNA复制、转录和翻译过程所需的各种酶及蛋白质因子都是nDNA编码的；＠线粒体氧化磷酸化系统的组装和维持需要nDNA和mtDNA的协同作用。因此，线粒体功能受nDNA和mtDNA两套遗传系统共同控制，是一种半自主性细胞器。


医学遗传学 （二）同质性和异质性 线粒体mtDNA的多质性是区别于核DNA的重要特性C因为正常细胞中只有一套核基因组，同一个体也只有一个核基因组，一个基因座位上只有两个等位基因，一个来自父方，一个来自母方。而一个人体细胞内通常有数百个线粒体，每个线粒体内含2~10个mtDNA分子（例外的是血小板和未受精的卵子，它们中的每个线粒体内只含有一个拷贝的mtDNA)，所以每个细胞有数千个mtDNA分子，这即为mtDNA的多质性(polyplasmy)。多质性是线粒体DNA遗传异质性和同质性的基础。细胞或组织中，如果所有mtDNA分子都是相同的，则称为同质性(homoplasmy)。由千mtDNA随机突变会产生部分突变型的mtDNA，导致同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞的不同线粒体、甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝，这称为异质性(heteroplasmy)。这些mtDNA拷贝中往往有一种为野生型，其他则为相同或不同的突变型。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变并不立即产生严重后果。在细胞分裂时，线粒体被随机分配入细胞，这样线粒体遗传更偏向于群体遗传方面的特性，而不是核基因的孟德尔遗传。 （三）不同的遗传密码 在mtDNA遗传密码中，有4个密码子的含义与通用密码(nDNA的遗传密码）不同。例如，UGA编码色氨酸而非终止信号。另外，线粒体的tRNA兼用性较强，22个tRNA便可识别线粒体mRNA的全部密码子，而识别nDNA密码子的tRNA要多得多。核内的通用密码中要阅读64个密码子最少需要32种tRNA，但线粒体遗传系统内只有22种tRNA，所以线粒体内的密码子反密码子配对原则也与通用密码子不同。 （四）母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时精子中的线粒体几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，这种受精过程中细胞质行为决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传(maternal inheritance)，即母亲将mtDNA传递给她的子女，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代（图7-3)。人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分(2~200个）可以进入成熟的卯细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称“遗传瓶颈效应”。通过“瓶颈＂的mtDNA复制、扩增，构成子代的mtDNA种群类型。对于具有mtDNA异质性的女性，瓶颈效应限制了其下传mtDNA的数最及种类，产生野生型和突变型mtDNA的数量及种类各不相同的卵细胞，造成子代个体间明显的异质性差异，甚至单卵双生子也可表现为不同的产生野生型和突变型mtDNA比例水平。因此，一个线粒体疾病的女患者或女性携带者可将不定量的突变mtDNA传递给子代，子代个体之间异质的mtDNA的种类、水平可以不同。lr0细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，称为复制分离(replicativ e seg regation)。这种随机分配导致子细胞中mtDNA种类和比例变化，在连续的分裂过程中，子代细胞中突变型mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生漂变，向纯质的方向发展。分裂旺盛的细胞（如血细胞）往往有排斥突变mtDNA`的趋势，经无数次分裂后，细胞逐渐成为只有野生型mtDNA的纯质细胞。突变mtDNA具有复制优势，在分裂不旺盛的细胞（如肌细胞）中逐渐积累，形成只有突变型m tD NA的纯质细胞。


医学遗传学 （四）母系遗传 漂变的结果，表型也随之发生改变（图7-4)。（六）mtDNA突变率高mtDNA的结构特点决定了其突变率高的特点，mtDNA突变率比nDNA高10~20倍。其原因有以下几点：叩mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA的突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。＠mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合，缺乏组蛋白的保护。图7-4野生型和突变型mtDNA的分离示意图（涂@mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸色部分的为突变型）链代谢产生的超氧粒子和电子传递产生的轻自0表示卵子；S表示精子；人B、C表示子代细胞由基中，极易受氧化损伤。如：mtDNA链上的脱氧鸟昔(dG)可转化成经基脱氧鸟昔(8-0H-dG)，导致mtDNA点突变或缺失。＠mtDNA复制频率较高复制时不对称。亲代H链被替换下来后，长时间处于单链状态，直至子代L链合成，而单链DNA可自发脱氨基，导致点突变。＠缺乏有效的DNA损伤修复能力。mlDNA高突变率导致其高度多态现象，两个无关个体的mtDNA中碱基变化率可达3%，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列，极少有同源性，而且参与的碱基数目不等，其16024-16365nt(nt：核昔酸）及73-340nt两个区域为多态性高发区，分别称为高变区(hyper-variable region I,HV I)及高变区II(h yperv釭iab l e region II, HV II)，这两个区域的高度多态性导致了个体间的高度差异，适用于法医学和群体遗传学研究，如生物进化、种族迁移等。


医学遗传学 （四）母系遗传  第七章线粒体病的遗传第二节线粒体基因突变及相关疾病 自从1988年报道第一个mtDNA突变导致线粒体肌病的病例以来，人们对mtDNA突变在疾病发生中的作用机制的认识有了迅速发展。目前，已发现100多个与疾病相关的mtDNA点突变、200多种mtDN A缺失和重排。由千mtDNA基因突变可影响线粒体氧化磷酸化功能，使ATP合成减少，所以mtDNA突变导致的线粒体疾病多累及能量需求旺盛的肌肉和中枢神经组织，一旦线粒体不能提供足够的能量则可引起细胞退变甚至坏死，导致这些组织和器官功能的减退，出现相应的临床症状（图7-5)。


医学遗传学 帕金森病肌张力不全 图7-5mtDNA基因突变与相关疾病关系图MELAS综合征为线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征；MERRF综合征即肌阵挛性癫病伴碎红纤维病；MND为运动神经元病mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段缺失重组和mtDNA数量减少。（－）点突变mtDNA中点突变多为错义突变，发生的位置不同，所产生的效应也不同。已发现的100多个与疾病相关的mtDNA点突变中，大约60％的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA基因上，35％发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的多肤链的亚单位基因上，5％发生在线粒体rRNA基因上。目前在线粒体疾病中检测到的mtDNA常见点突变如表7-1。（二）大片段重组mtDNA的大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段缺失指丢失了一个以上的基因。目前已在相关疾病中发现200余种mtDNA缺失和重排，缺失的片段大小不等。mtDNA缺失的大片段两端通常有2-13bp的重复序列，推测引起mtDNA缺失的原因可能是mtDNA分子中同向重复序列的滑动复制或同源重组。大片段缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。


医学遗传学 帕金森病肌张力不全 最常见的缺失是8483-13459位碱基之间5.0kb的片段，该缺失约占全部缺失患者的1/3，故称“常见缺失”(common deletion)。该片段包含A8、A6、cox III、ND3、ND4L、ND4、ND5及部分tRNA基因；另一个较为常见的缺失是8637-16073位碱基之间7.4kb的片段，两侧有12bp的同向重复序列。该片段包含A6、cox H、ND3、ND4L、ND4、ND5、ND6、Cyt扒部分tRNA和D－环区的序列；第三种常见的缺失是第4389至14812位10.4kb的片段，包含mtD NA大部分基因。由千大部分基因丢失，能量代谢受到严重破坏。 （三）mtD NA数量减少 mtDNA数量的减少是指mtDNA拷贝数大大低于正常细胞。这种突变较少见，仅见千一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌病、肝肾衰竭的病例。呈常染色体显性或隐性遗传，提示该病由核基因缺陷所致线粒体功能障碍。


医学遗传学 二、突变导致的功能缺陷(—)点突变导致的线粒体病 点突变发生的位置不同，所产生的效应也不同。突变发生于tRNA上，可使tRNA和rRNA的结构异常，影响mtDNA编码的全部多肤链的翻译过程，导致呼吸链中多种酶合成障碍；如果点突变发生千mRNA相关的基因上，可导致多肤链合成过程中的错义突变，进而影响氧化磷酸化相关酶的结构及活性，使细胞氧化磷酸化功能下降。典型疾病为MERRF、LHON综合征和KSS等。MERRF最常见突变是mtDNA的tRNA切，基因存在8344位点A--+G突变，使tRNAL“结构中T叭C环改变，影响了线粒体蛋白的整体合成水平，主要导致氧化磷酸化复合体蛋白亚单位I和W合成降低。最早发现LHON患者ND4基因中存在11778位点上G一A突变，使NADH脱氢酶亚单位4(ND4)第340位精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产生，引起视神经和视网膜神经元退化。现发现至少10种点突变与该病相关，它们分布于NDJ、COXJ、ND6、Cyt6等的基因内，表明LHON视力的丧失是电子传递链功能受阻，而非某种特异酶缺陷。