药理学 亚型存在部位钙电流特性阻滞剂 心脏，神经作用持续时间长，激活电压高，电导较大维拉帕米，DHPs, Cd2+T心脏，神经作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活氮桂利嗦，sITX,N产N神经作用待续时间短，激活电压高w-CTX-GVIA, Cd2•p小脑浦氏细胞作用持续时间长，激活电压高w-CTX-MVIIC, w-Aga-IV A注：DHPs：二氢咄唗类，s门X合成的蜘蛛哥素；w-CTX：研宇螺毒素；Aga-fVA：一种蜘蛛毒素2.配体门控钙通道(receptor-operated Ca2+channels)这类通道存在千细胞器如肌质网(sarcop lasmic reticulum, SR)和内质网(endoplasmic reticulum, ER)膜上，是内钙释放进入胞质的途径。由于三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)或Ca2＋等第二信使激活细胞器上相应受体而引起通道开放，故称为细胞内配体门控离子通道。当细胞膜去极化时，电压门控钙通道开放，C店内流使细胞内Ca2＋突然增加而触发Ca2＋释放，从而引起细胞兴奋－收缩偶联等生理活动，这一过程称为Ca"诱导Ca2+释放。现主要有下述两种钙释放通道：心Ryanodine受体钙释放通道：Ryanodine受体(ryanod i ne rece ptors,RyRs)分布在骨骼肌、心肌、平滑肌、脑、内分泌细胞、肝和成纤维细胞等。现已克隆出RyR1、RyR2和Ry凡三种亚型，分别称为骨骼肌、心肌和脑RyR。咖啡因为这类受体激动剂，激动RyRs，促进储Ca2＋释放而使[Ca2+］，升高。＠I凡受体通道：I凡作用于细胞器如ER或SR膜上的IP3受体引起储Ca2•释放，称为IP3受体(IP3Rs)通道。经cDNA克隆已确定IP3凡、IP3R2和IP3凡通道3种亚型。IP3凡是主要的Ca2＋释放通道，在心脏，IP3凡与药物和激素引起心肌收缩反应有关。


药理学 亚型存在部位钙电流特性阻滞剂  （三）钾通道 钾通道(potassium channels)是选择性允许k十跨膜通过的离子通道，是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。自1987年成功地克隆出第一个钾通道基因后，现已克隆出几十种亚型。其中，钾通道在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。钾通道按其电生理特性不同分为电压依赖性钾通道、钙依赖性钾通道及内向整流钾通道。1电压依赖性钾通道(vo ltage-dependent K飞hannels)这类钾通道的活性受膜电位变化调控，包括：(I)外向延迟整流钾通道(delayed rectifier K•ch邸nels)：其产生的电流为IK，此类通道在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关。


药理学 （三）钾通道 在心肌细胞，K主要由两种成分组成，快速激活整流钾电流Ikr和缓慢激活整流钾电流I心，为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。皿类抗心律失常药物选择性阻滞I K,，使动作电位时程延长。在人心房肌细胞存在一种超快速延迟整流钾电流，称为I知，激活时间仅50毫秒，其成分为外向钾电流。该电流在调控心房复极中起重要作用，与房性心律失常的发生有密切关系。2钙依赖性钾通道(Ca2+-dependent K+channels, Kea)是一类具有电压和Ca2•依赖性的钾通道。细胞膜去极化和胞质[Ca“]，升高均可激活而使其开放，K+外流，使膜复极化或超极化，是调节血管平滑肌肌源性张力的主要离子通道之一。根据其电导大小分为高(BK)、中(IK)和低(SK)电导钙依赖性钾通道3个亚型。


药理学 （三）钾通道 (2)ATP敏感的钾通道(ATP-sens山ve K•channels)：该通道被称为KATP(Kir6.2)通道，其电流为I K(ATP), KATP为代谢性调节k十外流通道。骨骼肌、心肌、血管平滑肌、胰岛B细胞、神经、内分泌细胞及肾上腺皮质细胞等均有分布。在正常生理情况下，该通道处在失活状态，只有在缺氧、能械耗竭及ATP减少时，通道才被激活而开放，该通道与心肌缺血预适应及胰岛素分泌有密切关系。通常所称的钾通道开放剂就是指激活KATP通道的药物，代表药物有克罗卡林(cromakalim)、二氮嗦(diazoxide)等；阻滞药有格列本脉(glybu ride)和甲苯磺丁脉4`.)1(tolbutamide)等。


药理学 （三）钾通道 (3)乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated K+channels)：该类通道称为KACI,（凡r3. X)通道，其电流为IK(ACh)a K,,ch是一种电导大、门控过程快的钾通道。它存在于心脏的窦房结、房室结和心房肌细胞。主要由ACh和GTP激活，亦可被超极化激活。ACh作用于M受体而激活此通道，增加舒张电位而导致负性频率作用。ACh浓度升高增加其开放概率，但不影响其开放时间。


药理学 （四）氯通道(chloride channels) 氯离子是机体细胞最富于生理意义的阴离子，它在细胞内外的转运，除了Cl--HC03一交换及Na+－K+－2C1一和Na•-Cl一共同转运外，还可经过氯通道进行转运。氯通道包括电压依赖性氯通道、痰性纤维化跨膜转导调节的氯通道、容蜇调节性氯通道和钙激活的氯通道。机体的兴奋性和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜均分布有这类通道。氯通道的生理作用是：在兴奋性细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2＋进入细胞内提供驱动力；该通道还在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定起重要作用。当氯通道功能异常时可引起肌强直、小儿Dent病以及巴特综合征等疾病。


药理学 四、离子通道的生理功能 生命的最小形态机能单位是细胞，离子通道则是细胞活性至关重要的成分，通过调节离子流的动力学，完成信号的跨膜传递。离子通道具有众多的生理功能，概括起来有如下几方面：(-）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性在神经、肌肉等兴奋性细胞，离子通道主要以生物电活动形式表现兴奋的产生及传导。由千细胞膜内外各种离子的分布不均匀性，造成膜两侧离子浓度差和电位差，从而形成膜电位。膜内外离子的跨膜运动，引起膜电位的变化。因此，离子通道的主要功能是形成动作电位、传递信号，从而调节机能活动。钠和钙通道主要调控去极化，而钾通道主要是调控复极化和维持静息膜电位，从而共同决定兴奋细胞的兴奋性、不应性和传导性等。 （二）介导兴奋－收缩偶联和兴奋－分泌偶联 在肌肉及腺体等可兴奋细胞发挥其生理功能时，首先产生的生理效应是细胞产生动作电位（兴奋），然后才出现肌肉收缩或腺体分泌的反应表现，其中，钙离子通道的开放导致Ca2＋内流是偶联的关键环节。提高细胞内钙浓度可触发各种生理效应，如肌肉的收缩（包括心肌及骨骼肌的收缩等）、腺体分泌（包括胰腺、唾液腺等）、钙依赖性离子通道的开放、蛋白激酶（如PKC)的激活及基因表达等。


药理学 （三）调节血管平滑肌的舒缩活动 血管平滑肌有钙通道、钾通道、氯通道和非选择性阳离子通道，它们都调节血管平滑肌的舒缩活性。 （四）参与细胞跨膜信号转导过程 在细胞间信息传递的过程中，离子通道发挥重要作用。在神经－肌肉接头的信号转导中，神经末梢释放递质需电压门控钙通道参与。在中枢神经系统的突触传递过程中，参与突触传递的离子通道有电压门控的钙通道、钾通道、钠通道、氯通道和配体门控离子通道。一般由对Na＋和K＋都通透的NMDA和非NMDA受体离子通道开放引起突触后膜去极化，形成兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)；由对Cl通透的GAB凡受体通道开放引起突触后膜超极化，形成抑制性突触.后电位(inh心tory postsynaptic potential, IPSP)，进而产生突触后兴奋或抑制状态以致出现中枢的兴奋或抑制过程。


药理学 （五）维持细胞正常形态和功能完整性 细胞正常结构和形态的完整性，有赖于细胞所处环境的渗透压及水的跨膜转运。细胞正常体积的维持与离子通道及细胞膜上Na+－K+－2C l-、Na•-Cl一等转运体有关，如当细胞肿胀时，钾离子通道被激活，K＋外流增多，Cl一外流增多。


药理学 五、离子通道的调控 细胞膜上离子通道蛋白表达水平和功能状态影响离子电流的幅度与特性，也直接决定了心脏、神经、肌肉等兴奋性细胞电活动的正常与否。当心肌离子通道功能或蛋白表达失常时，往往会造成心脏电活动的失常，表现为心律失常，这不仅会造成心脏机械活动和泵血功能异常，而且会导致心脏猝死。离子通道的表达与功能受到细胞膜受体蛋白如肾上腺索受体、胆碱能受体、血管紧张索受体及兰尼碱受体(ryanodine receptor, RyR)以及多种内分泌、体液等因素的调节。离子通道的表达还受表观遗传学的精细调节，其中miRNA就在这种调控模式中扮演着关键的角色。miR-1通过与儿电流编码基因KCNJ2和缝隙连接蛋白编码基因GJAl信使RNA的3'-UTR相结合，进而抑制其蛋白表达，使心脏传导减慢参与室性缺血性心律失常。miR-328通过抑制L型钙通道a亚单位和B亚单位蛋白的翻译，使L型钙电流减小，动作电位时程缩短，促进房颤的发生。另外，经典抗心律失常药物如普荼洛尔可通过直接抑制miR-1的表达而减少心律失常的发生。


药理学 五、离子通道的调控 第二节作用千钠通道和钾通道的药物—、作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物临床常用的有I类抗心律失常药、局部麻醉药、抗癫病药。其中I类抗心律失常药主要作用千钠通道，见第二十二章抗心律失常药。 二、作用于钾通道的药物 作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂(potassium channel modulators)，包括钾通道阻滞药和钾通道开放药，它们通过阻滞或促进细胞内K十外流而产生各种药理作用。钾通道开放时，K外流，膜超极化，动作电位时程缩短，继而降低钠通道和钙通道的开放概率，降低膜的兴奋性。钾通道阻滞时，k+外流受到抑制，动作电位时程和有效不应期延长。作用千钾通道的药物，通过影响钾通道闸门的启闭而发挥药理作用。 (-）钾通道阻滞药 钾通道阻滞药(potassium chann el blockers, PCBs)是一类可抑制K十通过膜通道的药物，种类很多，有无机离子（如Cs•,Ba2＋等）、有机化合物（如TEA、4-AP等）、多种毒素（如蝎毒、蛇毒、蜂毒等）以及目前临床治疗用药物，见第二十二章和第三十七章。


药理学 (-）钾通道阻滞药 （二）钾通道开放药钾通道开放药(potassium channel openers, PCOs)是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药都是作用千KATP通道的。PCOs的研究始于20世纪80年代中期，当时发现一新型化合物Cromakalim通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和平滑肌舒张作用。PCOs舒张血管平滑肌的作用通过以下几个过程实现：心细胞膜电位更负，电压依赖性钙通道不易开放；＠k+待续外流，可对抗神经递质及激素所致去极化；＠超极化可阻止胞内C汒储存部位对Ca2•的重摄取、储存和释放；＠促Na+－Ca2＋交换，排出Ca2+，从而细胞内Ca2＋浓度下降。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。 第三节钙通道阻滞药 钙离子作为生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要功能的调节，包括心脏起搏、心肌细胞和骨骼肌以及血管平滑肌的兴奋－收缩偶联、神经递质释放、腺体分泌及基因表达等。因此，钙通道在维持细胞和器官的正常生理功能上起到极为重要的作用。


药理学 第三节钙通道阻滞药 钙通道阻滞药(calcium chann el blockers)又称钙拈抗药(calcium antagonists)，是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外C汒内流，降低细胞内Ca"浓度的药物。在20世纪60年代初，Fleckenstein及@飞Godframd在离体豚鼠乳头肌实验中发现普尼拉明(prenylamine)和维拉帕米(verapamil)降低心肌收缩力而不影响其动作电位，类似心肌细胞脱钙现象，使兴奋－收缩脱偶联，这种抑制作用可被Ca2＋逆转，从而首先提出钙通道阻滞药的概念。 —、钙通道阻滞药分类 目前应用千临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电压依赖性Ca2＋通道L亚型的药物，作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中。选择性作用千L型钙通道的药物，根据其化学结构特点，分为3亚类：二氢咄唗类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。


药理学 —、钙通道阻滞药分类 苯并嗟氮革类(benzothiazepines, BTZs)：地尔硫革（中ltiazem)、克仑硫革(clentiazem)、二氯吠利(diclofurine)等。苯烧胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、嗟帕米(tiapamil)等。非选择性钙通道阻滞药主要有普尼拉明(prenylamine)、茉普地尔(bepridil)、卡罗维林(caroverine)和氮桂利唉(flunarizine)等。 二、钙通道阻滞药的药动学特性 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首过效应强，生物利用度均较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%-90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。3种钙通道阻滞药的药动学参数见表212。维拉帕米、硝苯地平与地尔硫革的tl/2较短，约为4小时，但其缓释制剂和第二代二氢咄唗类药物如非洛地平、尼群地平等的t l/2较长，药效可保持24小时。


药理学 二、钙通道阻滞药的药动学特性 口服生物利用度起效时间t1/2分布消除维拉帕米20%~35%<l. Smin（静注）6h90％与血浆蛋白70%由肾脏排出；15%30min(口服）廷一口今胃肠道消除口硝苯地平45%-70%<lmin（静注）4h90％与血浆蛋白肝脏代谢5~20min件口-口上80％原药及代谢产物由（口服，舌下）尿排出地尔硫罩40%-65%<3min（静注）3~4h70%-80%与血肝脏灭活后由粪便排出>30min(口服）浆蛋白结合三、钙递道阻滞药的作用机制L型钙通道至少含有3种不同类的钙通道阻滞药（二氢咄唗类，硫氮革类及苯烧胺类）的结合位点，其中苯烧胺类（如维拉帕米）及硫氮革类结合位点在细胞膜内侧，它们从细胞膜内侧阻滞钙通道。二氢阰唗类与L型钙通道细胞膜外侧端相结合，它从细胞膜外侧阻滞钙通道。


药理学 二、钙通道阻滞药的药动学特性 钙通道阻滞药与通道上的相应位点结合后，通过降低通道的开放概率来减少外C汒内流量。近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。例如钙通道在单位时间内开放的次数越多，维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用也越强。药物与离子通道的相互作用及亲和性与通道所处的状态和药物的理化性质关系密切。亲水性分子，如维拉帕米和地尔硫革易与激活状态或失活状态的通道相结合，钙通道阻滞药与开放状态钙通道、＼＂房补结合后，可促使通道向失活状态转化；如与失活状态的钙通道或静息状态通道结合，则阻止这两种状态向激活开放状态转化。具有疏水性的二氢咄唗类药物，如硝苯地平则与失活状态的通道相结合，延长失活后恢复所需要的时间。因而这一类药物的使用依赖性较弱，对心脏的自主活动、心率和心脏传导的影响都较小。但该药的电压依赖性作用有利于它们的血管选择性，特别是对病变血管。已证明在相同的治疗剂量下，可使高血压患者的血压下降，而对正常血压的影响较小。Calcium channel blockers reduce cardiac contractility in a dose-dependent fashion. Verapamil, dilt iazem, and bepridil block Ca2•channels in car小ac cells, reduce heart rate, decrease AV nodal conduction velocity, and increase PR interval; Ca2•chann el blockers inh加t the voltagedependent Ca2•channels in vascular smooth muscle. The dihydropyridines have a greater ratio of vascular smooth muscle effects relative to cru·diac effects than verapamil and diltiazem. All Ca2•channel blockers relax arterial smooth muscle, decrease corona1-y vascular resistance and increase coronary blood flow. The clinical uses include hyperte nsion, angina pectoris, arrhythmias, cerebrovascular diseases, hypertrophic cardiomyopathy, migraine and raynaud's phenomenon.


药理学 二、钙通道阻滞药的药动学特性  四、钙通道阻滞药的药理作用1对心肌的作用 (1)负性肌力作用：钙通道阻滞药使心肌细胞内Ca2＋量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，使心肌兴奋－收缩脱偶联，降低心肌耗氧量。钙通道阻滞药还能舒张血管平滑肌降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。(2)负性频率和负性传导作用窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极均是由Ca2＋内流所引起，它们的传导速度和自律性由Ca2＋内流所决定，因而钙通道阻滞药能减慢房室结的传导速度，降低窦房结自律性，而减慢心率。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的理论基础。对心脏的负性频率和负性传导作用以维拉帕米和地尔硫革的作用最强；而硝苯地平扩张血管作用强，对窦房结和房室结的作用弱，还能反射性加快心率。


药理学 2.对平滑肌的作用 (1)血管平滑肌：因血管平滑肌肌浆网的发育较差，血管收缩时所需要的Ca2＋主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧支循环量，治疗心绞痛有效。脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。3种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-3。


药理学 2.对平滑肌的作用 负性肌力负性频率，＂一百冠脉扩张外周血管扩张注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用(2)其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。扣l.3．抗动脉粥样硬化作用钙参与动脉粥样硬化的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙通道阻滞药可干扰这些过程，包括以下几点：(1)对红细胞影响：与其他组织细胞一样，红细胞具有完整的钙转运系统，红细胞膜的稳定性与Ca“有密切关系，C汒增加，膜的脆性增加，在外界因素作用下容易发生溶血，由于红细胞膜富含磷脂成分，Ca2十能激活磷脂酶使磷脂降解，破坏膜的结构。钙通道阻滞药抑制C汒内流，减轻Ca2十超负荷对红细胞的损伤。(2)对血小板活化的抑制作用：实验证明，地尔硫革能抑制血栓素(TXA2)的产生和由ADP、肾上腺素以及5-HT等所引起的血小板聚集。


药理学 2.对平滑肌的作用 5.对肾脏功能的影响钙通道阻滞药的舒张血管和降低血压的作用，与已知的舒张血管药物不同，不伴有水、钠游留作用。在高血压患者，二氢阰哫类药物如尼卡地平和非洛地平在降低血压的同时，能明显增加肾血流，但对肾小球滤过作用影响小。现研究证实，钙通道阻滞药有排钠利尿作用，而且这种作用与影响肾小管对电解质的转运有关。钙通道阻滞药对肾脏的这种保护作用，在伴有肾功能障碍的高血压病和心功能不全的治疗中都有重要意义。 五、钙通道阻滞药的临床应用 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。1.高血压应用钙通道阻滞药治疗高血压已得到肯定。其中二氢咄唗类药物如硝苯地平、氨氯地平、尼卡地平、尼莫地平等扩张外周血管作用较强，为控制高血压的常用药物，长期用药后，全身外周阻力下降30%-40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于并发心源性哮喘的高血压危象患者。维拉帕米和地尔硫革可用于轻度及中度高血压。


药理学 五、钙通道阻滞药的临床应用 临床应用时应根据具体病情选用适当的药物，如对兼有冠心病的患者，以选用硝苯地平为宜；伴有脑血管病的应用尼莫地平；伴有快速型心律失常者最好选用维拉帕米。这些药物可以单用，也可以与其他药物合用，如与B受体阻断药普萦洛尔合用，以消除硝苯地平因扩血管作用所产生的反射性心动过速。也可与利尿药合用以消除扩血管药可能引起的水钠游留，并加强其降压效果。2.心绞痛钙通道阻滞药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。(1)变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨发作，由冠状动脉痉挛所引起。硝苯地平疗效最佳。(2)稳定型（劳累型）心绞痛：常见千冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症状，此时心脏血液供求关系是平衡的。劳累时心脏做功增加，血液供不应求，导致心绞痛发作。钙通道阻滞药通过舒张冠脉、减慢心率、降低血压及心收缩性而发挥治疗效果。三类钙通道阻滞药均可使用。(3)不稳定型心绞痛：较为严重，昼夜均可发作，由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维拉帕米和地尔硫革疗效较好，硝苯地平宜与B受体阻断药合用。


药理学 五、钙通道阻滞药的临床应用 3.心律失常钙通道阻滞药治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良好效果。三类钙通道阻滞药减慢心率的作用程度有差异，维拉帕米和地尔硫革减慢心率作用较明显。硝苯地平较差，甚至反射性加快心率，因而不用千治疗心律失常。4.脑血管疾病尼莫地平、娠桂利嗦等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。5.其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫革可改善大多数雷诺病患者的症状，还用千预防动脉粥样硬化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于支气管哮喘值头痛等。沿飞＄}现证实维拉帕米可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性，临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。 六、钙通道阻滞药的不良反应及相互作用 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其阻滞钙通道、扩张血管以及抑制心肌等作用有关。常见颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫革严重不良反应有低血压及心功能抑制等。


药理学 六、钙通道阻滞药的不良反应及相互作用 钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高，用药应注意药物间的相互作用。钙通道阻滞药能提高地高辛浓度，延长西咪替丁的ti/2，而硝苯地平可降低奎尼丁的血药浓度。维拉帕米与地高辛合用时，可使地高辛的血药浓度升高70%，引起心率减慢，因为维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除，故二药合用时宜减少地高辛用量。 窦房结］：＼上外内电电｛向向从流流1II血^皇酝呾ECG~比 图22-1心脏不同部位细胞的动作电位特征与心电图关系图22-2浦肯野细胞动作电位时程中的主要参与电流图22-3窦房结细胞动作电位时程中的参与电流前一动作电位复极过程中，内向Na./Ca“交换电流逐渐减小，延迟整流钾电流至舒张期也逐渐减小，电位变化引起起搏电流激活。当膜除极至－SOmV时，T型钙电流激活，至舒张末期时L型钙电流亦激活，进而引起新的动作电位肌细胞传导。传导速度由动作电位0相去极化速率和幅度决定，因此I凶、I ca{L)分别对快反应细胞和慢反应细胞的传导性起决定作用，抑制I凡，可降低快反应细胞的传导速度，抑制I Ca(I)可降低慢反应细胞的传导速度。


药理学 二、心律失常的发生机制 冲动形成异常和（或）冲动传导异常均可导致心律失常发生。心肌组织内形成折返、心肌细胞自律性增高和出现后除极是心律失常发生的主要机制。此外，遗传性长Q-T间期综合征也是临床常见的心律失常类型。1.折返(reentry)是指一次冲动下传后，又沿另一环形通路折回，再次兴奋已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一，其形成过程见图22-4。心肌传导功能障碍是诱发折返的重要原因。折返环路中通常存在单向传导阻滞区，冲动不能正常通过该区域从近端下传，却可使周围正常心肌顺序去极化当冲动到达单向传导阻滞区远端时可缓慢逆向通过该区并到达其近端，此时相邻心肌已恢复其反应性并可在该冲动作用下再次兴奋，从而形成折返。发生于房室结或房室之间的折返表现为阵发性室上性心动过速；发生于心房内，则可表现为心房扑动或心房颤动；若心室中存在多个折返环路，则可诱发心室扑动或颤动。若心脏存在房室连接旁路，在心房、房室结和心室间形成折返，则可引起预激综合征(Wolff-Parkinson-Whi te syndrome, WPW syndrome)。


药理学 二、心律失常的发生机制 2.自律性升高交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张均可使动作电位4相斜率增加，导致自律细胞自律性升高。而缺血缺氧则可使非自律心肌细胞如心室肌细胞出现异常自律性，这种异常兴奋向周围组织扩布可引起心律失常。3.后除极某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的去极化，称为后除极(afterdepolarization)，后除极的扩布可诱发心律失常。后除极有两种类型：(1)早后除极(early afterdepolar ization, EAD)：是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生千复极2期或3期，动作电位时程过度延长时易于发生。延长动作电位时程的因素如药物、胞外低钾等都可能诱发早后除极。早后除极所致心律失常以尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)启／常见。


药理学 心室壁反向导通 A.正常传导过程；B传导减慢并发生单向传导阻滞；C.传导阻滞区反向导通；D折返形成(2)迟后除极(delayed afterdepolarization,DAD)：是细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。细胞内钙超载时，激活钠～钙交换电流(Na•-ca2•exchanger),泵出1个Ca气泵入3个Na十，表现为内向电流，引起膜去极化，当达到钠通道激活电位时，引起新的动作电位。强心昔中毒、心肌缺血、细胞外高钙等均可诱发迟后除极。长Q-T间期综合征(long Q-T syndrome, LQTS):LQTS是以突发晕厥、惊厥甚至猝死为特征的心脏病，出现尖端扭转型室速(torsad e de pointes)，易致猝死，体表心电图上表现为Q-T间期延长。LQTS分为遗传性LQTS(congenital LQTS)和获得性LQTS(acquired LQTS)两类。遗传性LQTS是由基因缺陷引起的心肌复极异常疾病，迄今为止，已明确有13个基因的突变可致心肌细胞离子通道功能异常而引起LQTS:KCNQJ（影响IKs)、KCNH2（影响Ikr)、SCN5A（影响从）、ANK2（影响钠、钾、钙电流）、KCNEJ（景乡I向IK.)、KCNE2（影响IK,）、KCNJ2(影响IKI)、CACNAIC(影响lea(L))、CAV3(影响IN.)、SCN4{3（影响INa)、AKAP9（影响Iks)、SNTAI（影响INa)和KCNJ5（影响IK,Ach)。获得性LQTS主要由某些药物的副作用或体内电解质失衡引起。临床上使用延长Q-T间期的药物可能致获得性LQTS，其原因与药物直接或间接过度抑制hERG通道相关。其他非心血管系统的药物也可引起获得性LQTS，如治疗急性早幼粒细胞白血病的有效药物三氧化二珅(As203)可产生心血管系统毒性。As203对hERG通道具有明显抑制作用，还可影响I c.(L)和IKI，从而使心肌复极减慢，Q-T间期延长，引起严重心律失常。


药理学 心室壁反向导通 心律失常发生的离子靶点假说：心肌细胞膜上存在多种离子通道，产生如I岛、l e.、IK/hERG、Iks、IK ur、IKI、IKM3等电流，这些通道蛋白表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或蛋白表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。如对凡抑制过强，易出现传导阻滞；Ikur主要存在于心房，与房颤等房性心律失常发生密切相关。I阳、l e.、IK/hERG、儿、I kur、儿等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的有效靶点。一个理想的抗心律失常药物应对上述靶点有调控作用，能使失衡的通道恢复平衡，并使过度延长或缩短的动作电位趋近正常。第二节抗心律失常药的基本作用机制和分类—、抗心律失常药的基本作用机制目前治疗心律失常的主要策略是降低心肌组织的异常自律性、减少后除极、调节传导性或有效不应期以消除折返。达到上述目的的主要方式包括：心阻滞钠通道；＠拈抗心脏的交感效应；＠阻滞钾通道；＠阻滞钙通道。抗心律失常药影响心脏的多种离子通道，故具有潜在致心律失常霆qi失常。


药理学 心室壁反向导通 抗心律失常药物的基本作用机制如下：（一）降低自律性抗心律失常药物可通过降低动作电位4相斜率、提高动作电位的发生阙值、增加静息膜电位绝对值、延长动作电位时程等方式降低异常自律性（图22-5)。滞药通过抑制细胞内钙超载而减少迟后除极发生，钠通道阻滞药可抑制迟后除极的0相去极化；动作电位时程过度延长可引起早后除极，缩短动作电位时程的药物能减少早后除极发生。（三）延长有效不应期药物改变传导性或延长有效不应期可消除折返。钙通道阻滞药和B肾上腺素受体阻断药可减慢房室结传导，从而消除房室结折返所致的室上性心动过速；钠通道阻滞药和钾通道阻滞药可延长快反应细胞的有效不应期，钙通道阻滞药如维拉帕米和钾通道阻滞药可延长慢反应细胞的有效不应期。 二、抗心律失常药的分类 根据药物的主要作用通道和电生理特点，Vaughan Williams分类法将众多抗快速型心律失常药物归纳成四大类：I类钠通道阻滞药；Il类B肾上腺素受体阻断药；III类延长动作电位时程药（钾通道阻滞药）；W类钙通道阻滞药。


药理学 二、抗心律失常药的分类 抗快速型心律失常药的分类和作用特点如下：(-)I类钠通道阻滞药根据对钠通道阻滞强度和阻滞后通道的复活时间常数(T reco,cry)将其分为3个亚类，即I a、I b、I C。1. I a类Treco,cry1-10秒，适度阻滞钠通道，降低动作电位0期除极速率，不同程度地抑制心肌细胞钾及钙通道，延长复极过程，尤其显著延长有效不应期。代表药物是奎尼丁、普鲁卡因胺等。2. I b类T reco,ery<1秒，轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0期除极速率，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。代表药是利多卡因、苯妥英钠等。3. I c类Trccover>l0秒，明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0期除极速率及幅度，明显减慢传导。代表药是普罗拍酮佩卡尼等。（二）Il类B肾上腺素受体阻断药药物通过桔抗心肌细胞B受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流增加，减慢4相舒张期自动除极速率，降低自律性；还减慢动作电位0相除极速率，减慢传导速度。代表药是普蔡洛尔等。


药理学 （三）皿类延长动作电位时程药 阻滞多种钾通道，延长动作电位时程和有效不应期。代表药是胺映酮，属典型的多靶点单组分药物，除阻滞钾通道外，还阻滞起搏细胞的钠、钙通道等。（四）N类钙通道阻滞药主要抑制L型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，抑制细胞内钙超载。本类药物有维拉帕米和地尔硫革。 第三节常用抗心律失常药、I类钠通道阻滞药奎尼丁 奎尼丁(quinidine)是金鸡纳树的提取物，为I a类代表药。


药理学 第三节常用抗心律失常药、I类钠通道阻滞药奎尼丁 【体内过程】奎尼丁口服后几乎全部被胃肠道吸收，1~2小时血药浓度达高峰，生物利用度为70%-80%。血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高10~20倍，心肌浓度尤高。t I/2为5~7小时。主要经过CYP4so氧化代谢，其轻化代谢物仍有药理活性，20％以原形随尿液排出。［药理作用］奎尼丁低浓度(lµmoVL)时即可阻滞IN.、I灼，较高浓度尚可阻滞IK,、IK I、I!。及Ic.(L)作用。此外，本药还具有明显的抗胆碱作用和拈抗外周血管a受体作用。奎尼丁阻滞激活状态的钠通道，并使通道复活减慢，因此显著抑制异位起搏和除极化组织的兴奋性和传导性，并延长除极化组织的不应期。奎尼丁阻滞多种钾通道，延长心房、心室和浦肯野细胞的动作电位时程，该作用使奎尼丁在心率减慢和细胞外低钾时易诱发早后除极。奎尼丁还减少Ca2＋内流，具有负性肌力作用。［临床应用】奎尼丁为广谱抗心律失常药，适用千心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速的转复与预防，还用于频发室上性和室性期前收缩的治疗。心房纤颤和心房扑动目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍可用千转律后防止复发。


药理学 第三节常用抗心律失常药、I类钠通道阻滞药奎尼丁 【不良反应及药物相互作用】30%～50％患者使用奎尼丁后会发生腹泻，最常见；腹泻引起低血钾可加重奎尼丁所致尖端扭转型心动过速。血浆奎尼丁水平过高可引起“金鸡纳反应(cinchonic reaction)＂，表现为头痛、头晕、耳鸣腹泻、恶心、视物模糊等症状。奎尼丁心脏毒性较严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，2%～8％患者用药后可出现Q-T间期延长和尖端扭转型心动过速。奎尼丁桔抗a受体，可使血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降。奎尼丁拈抗胆碱作用，可增加窦性频率、加快房室传导，治疗心房扑动时能加快心室率，因此应先给予钙通道阻滞药、p肾上腺素受体阻断药或地高辛以减慢房室传导、降低心室率。奎尼丁可使地高辛的肾清除率降低而增加其血药浓度；奎尼丁江@与双香豆素、华法林竞争与血浆蛋白的结合，合用时使后者抗凝血作用增强；肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。 普鲁卡因胺 普鲁卡因胺(procainamide)为I a类抗心律失常药。


药理学 普鲁卡因胺 【体内过程］口服吸收迅速而完全，l小时血药浓度达高峰。肌内注射0.5-1小时或静脉注射4分钟血药浓度即达峰值。生物利用度约80%,t1/2为3~4小时。该药在肝脏代谢为仍具活性的N-乙酰普鲁卡因胺。N－乙酰普鲁卡因胺也具有抗心律失常作用，其延长动作电位时程的作用与普鲁卡因胺相当；与母药不同，该药基本不阻滞钠通道。［药理作用】普鲁卡因胺心脏电生理作用与奎尼丁相似，但无明显拈抗胆碱及a肾上腺素受体作用。普鲁卡因胺阻滞开放状态的钠通道，降低心肌自律性，减慢传导，延长大部分心脏组织的动作电位时程和有效不应期。【临床应用】对房性、室性心律失常均有效。静脉注射或静脉滴注用于室上性和室性心律失常急性发作的治疗，但对于急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不作为首选。【不良反应】口服可引起胃肠道反应，静脉给药（血药浓度＞lOµg/ml)可引起低血压和传导减慢。N－乙酰普鲁卡因胺的血浆药物浓度＞30µg/ml时可发生尖端扭转型心动过速。过敏反应较常见，如皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。还可出现幻觉、精神失常等。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。


药理学 （二）Ib类利多卡因 利多卡因(lidocaine)为I b类代表药物。【体内过程】利多卡因首过消除明显，生物利用度低，只能肠道外用药。与血浆蛋白结合率约70%，体内分布广泛。主要肝内代谢，tl/2为2小时。【药理作用】利多卡因阻滞钠通道的激活状态和失活状态，通道恢复至静息态时阻滞作用迅速解除，因此利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强，对缺血或强心昔中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。心房肌细胞动作电位时程短，钠通道失活态时间短，利多卡因作用弱，因此对房性心律失常疗效差。利多卡因抑制参与动作电位复极2期的少量钠内流，缩短或不影响浦肯野纤维和心室肌的动作电位时程。减小动作电位4相去极斜率，提高兴奋阙值，降低自律性。对正常心肌组织的电生理特性影响小。［临床应用】主要治疗室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心昔中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。


药理学 （二）Ib类利多卡因 ［不良反应及注意事项】肝功能不良患者静脉注射过快，可出现头晕、嗜睡或激动不安、感觉异常等。剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压，二、三度房室传导阻滞患者禁用。眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号。心力衰竭、肝功能不全者长期滴注后可致药物蓄积，儿童或老年入应减量。 苯妥英钠 苯妥英钠(phenytoin sodium)与利多卡因相似，抑制钠通道失活态，减小部分除极的浦肯野纤维4相自动除极速率，降低其自律性。与强心昔竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心昔中毒所致的迟后除极。本药主要用千治疗室性心律失常，特别对强心甘中毒所致室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等所致室性心律失常。苯妥英钠快速静注易引起低血压，高浓度可致心动过缓。常1..记，见中枢不良反应有头晕、眩晕、震颤、共济失调等，严重者出现呼吸抑制，低血压时慎用，窦性心动过缓及二、三度房室传导阻滞者禁用。苯妥英钠能加速奎尼丁、美西律、地高辛、茶碱、雌激素和维生素D的肝脏代谢。有致畸作用，孕妇禁用。


药理学 美西律 美西律(mexiletine)电生理作用与利多卡因相似。口服吸收迅速、完全，口服后3小时血药浓度达峰值，作用维待8小时，生物利用度为90%,t1/2约12小时。用于治疗室性心律失常，特别对心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反应与剂量相关，早期可见胃肠道不适，长期口服可致神经症状，如震颤、共济失调、复视、精神失常等。房室传导阻滞、窦房结功能不全、心室内传导阻滞、有癫病史、低血压和肝病者慎用。 （三）IC类普罗帕酮 普罗帕酮(propafenone)化学结构与普萦洛尔相似，具有弱的B肾上腺素受体拈抗作用。普罗帕酮明显阻滞钠通道开放态和失活态。普罗帕酮减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导；抑制钾通道，延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，但对复极过程的影响弱于奎尼丁。长期口服用于维持室上性心动过速（包括心房颤动）的窦性心率，也用于治疗室性心律失常。


药理学 （三）IC类普罗帕酮 口服吸收良好，经肝脏和肾脏消除，肝脏首过消除后的代谢产物5－胫基普罗帕酮的钠通道阻滞作用与普罗怕酮相近，但B受体拈抗作用减弱。心血管系统不良反应常见为折返性室性心动过速、充血性心力衰竭加重。其B肾上腺素受体拈抗作用可致窦性心动过缓和支气管痉挛。肝、肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20％以上或Q-T间期明显延长者，宜减僵或停药。本药一般不宜与其他抗心律失常药合用，以避免心脏抑制。消化道不良反应常见为恶心、呕吐、味觉改变等。 二、II类B肾上腺素受体阻断药 用于抗心律失常的B肾上腺素受体阻断药主要有普萦洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、纳多洛尔(nadolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、嗟吗洛尔(timolol汃阿普洛尔(alprenolol)、艾司洛尔(esmolol)、比索洛尔(bisoprolol)等，拈抗B肾上腺素受体是其治疗心律失常的基本机制。激动B肾上腺素受体可使L型钙电流、起搏电流(Ir)增加，病理条件下可触发早后除极和迟后除极。


药理学 二、II类B肾上腺素受体阻断药 因此，B肾上腺素受体阻断药可通过减慢心率、抑制细胞内钙超载、减少后除极等作用治疗心律失常。 普萦洛尔普萦洛尔(propranolol)为肾上腺素B受体阻断药。 【体内过程】普蔡洛尔口服吸收完全，首过效应明显，生物利用度约30%，口服后约2小时血药浓度达峰值，但个体差异大。血浆蛋白结合率达93%。主要在肝脏代谢，tl/2为3~4小时，肝功能受损时明显延长。90％以上经肾排泄，尿中原形药不足1%。【药理作用】普祡洛尔降低窦房结、心房和浦肯野纤维自律性，减少儿茶酚胺所致的迟后除极发生，减慢房室结传导，延长房室交界细胞的有效不应期。在运动及情绪激动时作用明显。【临床应用】主要治疗室上性心律失常，尤其治疗交感神经兴奋性过高、甲状腺功能亢进及嗜辂细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好。合用强心背或地尔硫革，控制心房扑动、心房颤动及阵发性室上性心动过速时的心室率过快效果较好。可减少心肌梗死患者心律失常发生，缩小其心肌梗死范围并降低病死率。还可治疗运动或情绪变动所致室性心律失常，减少肥厚型心肌病所致的心律失常。


药理学 普萦洛尔普萦洛尔(propranolol)为肾上腺素B受体阻断药。 ［不良反应］该药可引起窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、精神抑郁、记忆力减退等，并可诱发心力衰竭和哮喘。长期应用可使脂质代谢和糖代谢异常，故血脂异常及糖尿病患者慎用。突然口停药可致反跳现象。 阿替洛尔 阿替洛尔(atenolol)是长效队肾上腺素受体阻断药，抑制窦房结及房室结自律性，减慢房室结传导，也抑制希－浦系统。用于治疗室上性心律失常，降低心房颤动和心房扑动时的心室率。治疗室性心律失常亦有效。口服后2~3小时血药浓度达峰值，ti/2为7小时。不良反应与普蔡洛尔相似。因对心脏选择性强，可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量不宜过大。 三、Ill类延长动作电位时程药胺懊酮 胺碟酮（a皿odarone)药理作用广泛，结构与甲状腺素相似，其抗心律失常作用及毒性反应与其作用于细胞核甲状腺素受体有关。［体内过程】胺殡酮脂溶性高，口服、静脉注射均可，生物利用度35%-65%。该药在肝脏代谢，主要代谢物去乙胺碟酮仍有生物活性。消除半衰期较复杂，快速消除相3~10天（消除50％药物），缓慢消除相约数周。停药后作用维持1~3个月。


药理学 三、Ill类延长动作电位时程药胺懊酮 【药理作用】胺碟酮抑制心脏多种离子通道如I N.、l ca(L)、\IKI、L等，降低窦房结、浦肯野纤维的自律性和传导性，明显延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，延长Q-T间期和QRS波。胺碟酮无翻转使用依赖性(reverse use-dependence)。翻转使用依赖性是指心率快时药物延长动作电位时程的作用不明显，而心率慢时却使动作电位时程明显延长，该作用易诱发尖端扭转型室性心动过速。此外，胺碳酮尚有非竞争性拈抗a凡肾上腺素受体和舒张血管平滑肌作用，能扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量。［临床应用】胺殡酮是广谱抗心律失常药，对心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和室性心动过速有效。【不良反应及注意事项］窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长常见，尖端扭转型室性心动过速偶见。静脉给药低血压常见，窦房结和房室结病变患者使用会出现明显心动过缓和传导阻滞。房室传导阻滞及Q-T间期延长者禁用。


药理学 三、Ill类延长动作电位时程药胺懊酮 长期应用可见角膜褐色微粒沉着，不影响视力，停药后可逐渐消失。胺殡酮抑制外周兀向飞转化，少数患者发生甲状腺功能亢进或减退及肝坏死。个别患者出现间质性肺炎或肺纤维化。长期应用必须定期监测肺功能和血清T"兀。胺碳酮是肝药酶CYP3A4的代谢底物。西咪替丁抑制CYP3A4，增加胺殡酮血药浓度；利福平诱导CYP3A4，降低胺殡酮血药浓度。胺殡酮也抑制其他肝脏代谢酶，故能增加相应底物如地高辛、华法林等的血药浓度。 决奈达隆 决奈达隆(dronedarone)是新型抗心律失常药物，主要用千心房颤动和心房扑动患者维持窦性节律。结构与胺殡酮类似，但不含碳，对甲状腺等器官的毒性明显降低。决奈达隆可能增加严重心力衰`竭和左心收缩功能不全患者的死亡风险。


药理学 索他洛尔 索他洛尔(sotalol)是非选择性B肾上腺素受体阻断药，并能抑制延迟整流钾电流。拈抗B受体，可降低自律性、减慢房室结传导；阻滞I K，可延长心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程和有效不应期。口服吸收快，无首过消除，生物利用度达90%～l00%。与血浆蛋白结合少，在心、肝、肾浓度高。在体内不被代谢，几乎全部以原形经肾排出，tl/2为l2~15小时，老年人、肾功能不全者tl/2明显延长。临床治疗各种严重室性心律失常，维持心房颤动患者的窦性心率。对小儿室上性和室性心律失常也有效。不良反应较少，少数Q-T间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。 多非利特 多非利特(dofetilide)是特异性I灼钾通道阻滞药，可维持或恢复心房颤动患者的窦性心率。口服吸收良好，生物利用度约100%。主要以原形经肾排泄，肾功能不良者应减量，肾衰竭患者禁用。主要毒性反应是诱发尖端扭转型室性心动过速。


药理学 四、W类钙通道阻滞药维拉帕米 维拉帕米(verapamil)为钙通道阻滞药。【体内过程】口服吸收迅速而完全，2～3小时血药浓度达峰值。首过效应明显，生物利用度仅l0%～30%，肝功能异常患者慎用。在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性，t112为3~7小时。【药理作用】维拉帕米对激活状态和失活状态的L型钙通道均有阻滞作用，也抑制IK，钾通道。可降低窦房结自律性，降低缺血时心房、心室和浦肯野纤维的异常自律性，减少或消除后除极所致触发活动；减慢房室结传导，可终止房室结折返，减慢心房扑动、心房颤动时加快的心室率；延长窦房结、房室结的有效不应期。［临床应用】治疗室上性和房室结折返性心律失常效果好，是阵发性室上性心动过速的首选药。【不良反应】口服较安全，可出现便秘、腹胀、腹泻、头痛、痛痒等不良反应。静脉给药可引起血压下降、暂时窦性停搏。二、三度房室传导阻滞，心功能不全，心源性休克患者禁用此药，老年人、肾功能低下者慎用。


药理学 五、其他类腺昔 腺昔(adenosine)为内源性嗦呤核昔酸，作用于G蛋白偶联的腺昔受体，激活心房、窦房结、房室结的乙酰胆碱敏感性钾通道，引起动作电位时程缩短和自律性降低。也抑制L型钙电流并延长房室结的有效不应期，抑制交感神经兴奋所致迟后除极。静脉注射后迅速降低窦性频率、减慢房室结传导、延长房室结有效不应期。可被体内大多数组织细胞摄取，并被腺昔脱氨酶灭活，tl/2仅为数秒，临床需静脉快速注射给药。主要用千迅速终止折返性室上性心律失常。静脉注射速度过快可致短暂心脏停搏。治疗剂量时多数患者会出现胸闷、呼吸困难。 第二十三章作用千肾素－血管紧张素系统的药物 肾素－血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)是重要的体液系统，既存在于循环系统中，也存在千血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常情况下，RAS对于维待心血管系统的正常发育、心血管功能稳态、电解质和体液平衡发挥重要作用，但待续过度的RAS激活可诱导高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理过程。目前有多种影响肾素－血管紧张素系统的药物在治疗心血管疾病中广泛应用。


药理学 第一节肾素血管紧张素系统 肾素血管紧张素系统主要由血管紧张素原(angiotensinogen)、肾素(renin)、血管紧张素转化酶(an伊otensinconverting enzyme, ACE)血管紧张素(angiotensin, Ang)及其相应的受体构成，不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肤系统调节局部的生理病理过程（图23-1)。


药理学 血管紧张素原肾素,非ACE依赖途径，如糜酶ACE抑制药\AT受体拈抗药血管收缩交感刺激NO三细胞肥大前列环素肾血管作用


药理学 血管紧张素原肾素,非ACE依赖途径，如糜酶ACE抑制药\AT受体拈抗药血管收缩交感刺激NO三细胞肥大前列环素肾血管作用 血管紧张索原在肾素的作用下转化成10肤的血管紧张素I(a ngiotensin I, Ang I)，后者在血管紧张素转化酶的作用下切去两个氨基酸转化为血管紧张素II(angio tensin II, Ang II)。Ang II作用于血管紧张素受体(angiotensin receptor,AT)亚型1，即A飞受体，产生收缩血管、促进肾上腺皮质释放醒固酮、增加血容量、升高血压等作用，长期刺激具有生长激素样作用，促进心肌肥大与纤维化、血管增生及动脉粥样硬化等病理过程。Ang II也作用于血管紧张素受体亚型2(AT2)，激活缓激肤队受体与一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶，产生NO，进而舒张血管，降低血压，促进细胞凋亡，能部分桔抗A飞受体的作用。除ACE能转化Ang I成Ang II外，人的心脏与血管局部的糜蛋白样丝氨酸蛋白酶即糜酶(chymase, Chy)也可将Ang I转化为Ang II。心脏糜酶在心血管疾病的病理生理过程中具有重要作用，主要由心脏肥大细胞合成，内皮细胞和间质细胞也可分泌少量糜酶；血管糜酶主要位于血管外膜，其介导产生的Ang II参与高血压慢性期的血压调节。1肾素肾素是一种酸性蛋白水解酶，主要来自肾脏。它水解血管紧张素原，生成Ang I。2002年肾素受体被发现，其能增加肾素及肾素前体肾素原的活性并诱导自身分化。肾素／肾素原结合肾素受体可催化产生血管紧张素，激活RAS。肾素的合成和释放受以下因素影响：(1)交感神经张力：球旁细胞受交感神经支配，效应器上的受体为B1受体。交感神经兴奋时，激活队受体，肾素释放增加。B受体阻断药能减少肾素释放。(2)肾内压力感受器：当肾动脉灌注压低于85mmHg时或NO释放增加导致肾内压力降低时，球旁细胞的压力感受器被激活，肾素释放增加。(3)致密斑机制：远曲小管中的Na十浓度降低时（如利尿药引起），致密斑被激活，肾素分泌增加。3血管紧张素及其受体血管紧张素原在多种酶的催化下，生成一系列血管紧张素，有十肤的Ang I、八肤的Ang II、七肤的Ang III及Angl-7等。Ang I是Ang II的前体，它无特异性受体，生物活性很低。Ang II是RAS的主要活性肤，其受体有1型(AT1)与2型(AT2)两种。AT受体由359个氨基酸组成，分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。A兀受体被激活时，对心脏产生正性肌力作用，血管收缩，血压升高。其升压机制为：心兴奋血管平滑肌的AT1受体，直接收缩血管；＠兴奋肾上腺髓质的A飞受体，促进儿茶酚胺的释放；＠激活肾上腺皮质的AT1受体，促进醋固酮的释放，增加水钠游留与血容量；＠兴奋交感神经末梢突触前膜A兀受体，促进去甲肾上腺素释放。Ang II通过AT1受体对肾脏的血流动力学与肾小球滤过发挥重要的调节作用。在高血压或心力衰竭时，RAS功能亢进，Ang II产生过多，作用于肾小球血管AT1受体，收缩出球小动脉，升高灌注压，增加肾小球的滤过分数与肾小管对盐和水的重吸收。A兀受体又能收缩入球小动脉，减少肾小球血流量与尿量。A飞受体由363个氨基酸组成，其功能尚未完全阐明。它广泛分布于胎儿组织，出生后表达迅速衰减，故认为与胎儿发育有关。它能激活缓激肤B2受体与NO合酶，促进NO合成、舒张血管、降低血压。它也参与促细胞凋亡，对抗A飞受体的促心血管增殖与重构作用。其病理学意义尚无定论。The rennin-angiotensin system is an important participant in both the sh,ort-and long-term regulation of arterial blood pressure. Renin is an enzyme that acts on an伊otensinogen to catalyze the formation of the decapep tide angiotensin I.This decape ptide is then cleaved by ACE to yield the octapeptide angiotensin II This peptide acts in several ways to increase total peripheral resistance and thereby contributes to the shortterm regulation of arte1ial blood pressure. Perhaps the more important is the ab山ty of angiotensin II to inh加t excretion of Na+and water by the kidneys. Angiotensin II-induced changes in renal function play an impo1tant role in long-term stabilization of arterial blood pressure.


药理学 血管紧张素原肾素,非ACE依赖途径，如糜酶ACE抑制药\AT受体拈抗药血管收缩交感刺激NO三细胞肥大前列环素肾血管作用  第二节肾素抑制药 肾素是RAS系统起始的第1个特异性限速酶，它的作用底物是血管紧张素原，作用有高度特异性。肾素抑制药通过结合肾素作用于肾素血管紧张素系统，阻止血管紧张素原转化为血管紧张素I，降低血浆肾素活性，降低血管紧张素I及血管紧张素II的水平，从而抑制整个RAS的功能。 第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物阿利吉仑 阿利吉仑(aliskiren)是一种可口服、非蛋白、低分子量的肾素抑制药，口服给药后1~3小时达到血药浓度峰值，绝对生物利用度为2.6%，食物对药效学影响极小。静脉给药后，稳态平均分布容积约为135L，提示阿利吉仑广泛分布于血管以外的组织中。阿利吉仑的血浆蛋白结合率为47%~51%，消除ti/2约为40小时，主要以原形经粪便清除。


药理学 第三节血管紧张素转化酶抑制药 从1981年第一个口服有效的ACE抑制药卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发展很快，现已被批准上市的ACE抑制药有20种左右。不同的ACE抑制药有共同的药理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、慢性心功能不全等心血管疾病的重要药物。由于化学结构的差异，它们在药动学、临床应用与作用效能方面有所不同。 —、化学结构与分类 1. ACE抑制药的化学结构与构效关系ACE的活性部位有两个结合位点，其中含Zn2•的结合位点是ACE抑制药有效基团的必需结合位点。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制药与Zn2•结合的基团有3类：ACE抑制药与Z汒结合的亲和力及与“附加结合点”结合的数目决定ACE抑制药的作用强度和作用待续时间。一般来说，含狻基的ACE抑制药比其他两类与Z汒结合牢固，故作用也更强、更久。2.活性药与前药许多ACE抑制药为前药(prodrug)，如依那普利含有一cooc2凡，它必须在体内转化为—COOH，成为依那普利酸，才能与Z汒结合起作用。同理，福辛普利的—POOR必须转化为含—POOH的福辛普利酸才能起作用。故利用ACE抑制药进行体外试验必须用活性型。


药理学 二、药理作用与应用1．基本药理作用2临床应用 (3)治疗糖尿病肾病和其他肾病：因肾小球燧内压升高可致肾小球与肾功能损伤。糖尿病患者常并发肾脏病变。ACE抑制药对1型和2型糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能恶化。除多袋肾外，对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球病变、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾小球出球小动脉的结果，但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。 三、不良反应 ACE抑制药的不良反应轻微，患者一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头晕、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的其他不良反应如下：1首剂低血压口服吸收快、生物利用度高的ACE抑制药，首剂低血压副作用多见。以卡托普利为例，约3.3％的患者首次服用5mg后平均动脉压降低30％以上。口服吸收慢、生物利用度低的ACE抑制药，如赖诺普利此反应较少见。


药理学 三、不良反应 2咳嗽无痰干咳是ACE抑制药较常见的不良反应，也是患者不能耐受而被迫停药的主要原因。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽。吸入色甘酸钠可以缓解。咳嗽与支气管痉挛的原因可能是ACE抑制药使缓激肤和（或）前列腺素、P物质在肺内蓄积的结果，不同ACE抑制药引起咳嗽有交叉性，但发生率稍有不同。依那普利与赖诺普利咳嗽的发生率比卡托普利高，而福辛普利则较低。3.高血钾由于ACE抑制药能抑制Ang I[生成，使依赖Ang I[的醒固酮分泌减少，因此血钾升高，在肾功能障碍患者与同时服用保钾利尿药的患者更多见。不同的ACE抑制药对血钾的影响大同小异。4.低血糖由于ACE抑制药特别是卡托普利能增强机体对胰岛素的敏感性，因此常伴有降低血糖的作用。在1型与2型糖尿病患者均有此作用。5.肾功能损伤对千肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACE抑制药能加重肾功能损伤，升高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症，偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾衰竭者，应予注意。这是因为Ang I[可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压，ACE抑制药舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。


药理学 三、不良反应 6.对妊娠与哺乳的影响ACE抑制药用于妊娠的第2期与第3期时，可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎，故一旦证实妊娠应立即停药。亲脂性强的ACE抑制药如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故哺乳期妇女忌用。7.血管神经性水肿可发生于嘴唇、舌头、口腔、鼻部与面部其他部位。偶可发生于喉头，威胁生命。血管神经性水肿发生的机制与缓激肤或其代谢产物有关。多发于用药的第1个月，一旦发生应停药。8.含SH结构的ACE抑制药的不良反应含有－SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含－SH药物（如青霉胺）相似的反应。皮疹多为痛痒性丘疹，常发生千用药几周纷t内急性服药常可自行消退。服用卡托普利的皮疹发生率比其他ACE抑制药要高，且不交叉发生。第二十三章作用千肾素～血管紧张素系统的药物205白细胞缺乏症仅见于肾功能障碍患者，特别是有免疫障碍或用免疫抑制药的患者。第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物207EXP3174均不易透过血脑屏障。大部分药物在体内被肝细胞色素p450系统代谢，仅少量氯沙坦与EXP3174以原形随尿排泄。


药理学 三、不良反应 【药理作用】氯沙坦对A兀受体有选择性阻断作用，其对AT1受体的亲和力比对A飞受体的亲和力高20000-30000倍。EXP3174为氯沙坦的活性代谢物，其阻断A兀受体的作用比氯沙坦强l0~40倍。氯沙坦对肾脏血流动力学的影响与ACE抑制药相似，能拈抗Ang II对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。氯沙坦对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用，在肾脏还有促进尿酸排泄作用。氯沙坦长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。 【临床应用］可用于高血压的治疗。 【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。少数患者用药后出现眩晕，较少发生干咳，对血脂及葡萄糖含量无影响，也不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳期妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。


药理学 绷沙坦 绸沙坦(valsartan)对AT1受体的亲和力比A飞受体强24000倍。原发性高血压患者口服缎沙坦80mg后，4～6小时可获最大降压效果，降压作用可持续24小时。缅沙坦长期给药也能减轻左心室肥厚和血管壁增厚。绷沙坦可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。不良反应发生率较低，主要有头痛、头晕、疲乏等。低钠或血容量不足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缎沙坦可引起低血压。用药期间应慎用留钾利尿药与补钾药。孕妇与哺乳期妇女禁用。 厄贝沙坦


药理学 厄贝沙坦 厄贝沙坦(irbesartan)是强效、长效的A兀受体阻断药，其对AT1受体的选择性比A飞受体高8500-10000倍，比氯沙坦对AT受体的亲和力强约10倍。原发性高血压患者一次口服150mg后，3~4小时降压作用达峰值，效果可持效24小时以上。口服易吸收，生物利用度为60%-80%，其吸收不受食物影响。血浆蛋白结合率为90%。消除tl/2较长，可达11~15小时。在体内主要经肝脏代谢，部分药物随尿及粪便排出体外。厄贝沙坦可单用或与其他抗高血压药物合用治疗高血压。厄贝沙坦用千高血压合并糖尿病肾病患者，能减轻肾损害，减少尿蛋白，增加肌酐清除率。


药理学 坎地沙坦 坎地沙坦(candesartan)是坎地沙坦酷(candesartan cilexetil)的活性代谢物，对A兀受体具有强效、长效、选择性较高等特点。它对AT受体的亲和力比氯沙坦高50~80倍。口服生物利用度为42%,食物不影响其吸收。血浆蛋白结合率为99.5%。坎地沙坦酷口服后在体内迅速水解为坎地沙坦，后者的血浆t112为3~11小时。坎地沙坦经肾及胆汁排出体外。坎地沙坦可用于高血压的治疗。长期应用能减轻左心室肥厚，对肾脏也有保护作用。不良反应较少。禁忌证同其他A兀受体阻断药。 第一节利尿药作用的生理学基础 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用（图24-1)。 (—)肾小球滤过 血液中的成分除蛋白质和血细胞外，均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日原尿量可达180L，但排出的终尿仅为1~2L，表明约99％的原尿在肾小管被重吸收。强心昔、氨茶碱、多巴胺等药物可通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由千肾脏存在球－管平衡的调节机制，这些药物并不能使终尿量明显增多，利尿作用很弱。


药理学 （二）肾小管重吸收 1近曲小管原尿中约85%NaHC03、40%NaCl、葡萄糖、氨基酸和其他所有可滤过的有机溶质通过近曲小管特定的转运系统被重吸收，60％的水被动重吸收以维持近曲小管液体渗透压的稳定。与利尿药作用关系最密切的是NaHC03和NaCl的重吸收。在目前应用的利尿药中，只有碳酸酐酶抑制药主要在近曲小管中起作用。近曲小管重吸收NaHC03是由近曲小管顶质膜（管腔面）的Na+-W交换子(Na+-H•exchanger)所触发的。该转运系统促进管腔内的Na十进入细胞，交换细胞内的H+。基侧质膜的Na•-K•-ATP酶(Na+-K•-ATPase)将吸收进入细胞内的N旷泵出细胞，进入间质。W分泌进入管腔与HC03一形成H2C03。后者进一步脱水成为CO2和水，然后迅速进入细胞，在细胞内再水化成为H2C03。H2C03在细胞内分解后，W用于Na+－W交换，HC03一经一种特殊的转运子转运通过基侧质膜入血。管腔内的脱水反应和细胞内的再水化反应均由碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)催化（图24-2)。碳酸酐酶的活性可以被碳酸酐酶抑制药所抑制。NaHC03Ca2+NaCl(＋甲状旁腺激索）


药理学 （二）肾小管重吸收 皮质部近曲小管Na令----髓质部醒固酮） 利尿药K+(D碳酸酐酶抑制药H+ ＠渗透性利尿药（脱水药）降支细段＠拌利尿药＠嗟唉类利尿药@©集合管H20@升支细段＠）醒固酮拈抗药图24-2近曲小管上皮细胞的Na飞干交换和HC03一的重吸收以及碳酸酐酶(CA)的作用a+－K+-ATP酶表达于基侧质膜，以维持细胞内的Na十与K+在正常水平在近曲小管远端，HC03一和有机溶质被小管液带走，此时小管液中主要含有NaCl。N旷被待续重吸收，但Na+－W交换子驱动的W的分泌则不再继续与HC03一结合，游离W导致管腔pH降低，激活Cl-－碱交换子(Cl二base exchanger)，最终净吸收NaCl。目前尚无利尿药影响该过程。由于近曲小管对水有高度通透性，管腔液的渗透压和Na十浓度在整个近曲小管液保持恒定。2.髓拌降支细段降支细段只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。


药理学 近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存渗透压差的作用下高度选择性通透水。 升支粗段管腔在水通道蛋白(aquaporin,AQP)，其在细胞膜两侧\3髓拌升支粗段髓质和皮质部原尿中约. Na+35％的N旷在此段被重吸收。髓拌升支粗段对K十扩散返回管腔，形成K的再循环造成管腔内正电Mg2+Ca2+·，,、(位，驱动M忙和Ca"的重吸收。因此，抑制髓拌升支粗段的利尿药，不仅增加NaCl的排出，也增加胆24-3髓拌升支粗段的离子转运Ca气Mg"的排出（图24-3)。简拌升支粗段对NaCl重吸收依赖于管腔膜上的Na二k十-2Cl一共转运子。进入细胞内的N旷由基侧质膜上的此段不通透水，因而该段在尿液的稀释和浓Na+-KATP酶主动转运至细胞间质，K在细胞内蓄积+＋－缩机制中具有重要意义。不仅稀释了管腔液，而并扩散返回管腔，造成管腔内正电位，驱动Ca”和Mg2+且重吸收的Na十维持髓质的高渗，当尿液流经集合调节下，大量的水被再吸收，使尿液浓缩。拌利尿药抑制NaCl的重吸收，一方面降低了肾的稀释功能，另一方面由于髓质的高渗无法维持而降低了肾的浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液产生强大的利尿作用。，4远曲小管滤液中约10％的NaCl在远曲小管被重吸收，主要通过Na•-Cl一共同转运子(N•-Cr cotrans a.)。与升支粗段一样远曲小管相对不通透水，NaCl的重吸收进一步稀释了小管液。嗟嗦类利尿药通过阻断rtpoer-Cl一共同转运子而产生作用。另外，Ca2十通过顶质膜上的Ca2·通道和基侧质膜上的NaCa2十交换子(Na·-Ca让Na++-hanger)而被重吸收，甲状旁腺激素(parathidPTH)可以调节这个过程hormone,。excyr·o5集合管集合管重吸收原尿中2%~5％的NaCl重吸收的机制与其他节段不同。主细胞顶质膜通过分，离的通道转运N旷和排出K十，进入主细胞内的N旷通过基侧质膜的Na•-ATP酶转运进入血液循环。由于Na•-K•进入细胞的驱动力超过K的分泌，因而N旷的重吸收要超过K十的分泌，可产生显著的管腔负电位，该负电位驱由于集合管管腔Na十的浓度与K十的分泌有密切的联系。作用于集合管上游的利尿药如果增加N旷的排出，则将促进集合管K的分泌。而且如果N旷的排出是与离子结合的方式，如与HC03一结合，Cl一则不容易在集合管被重吸收，导致管腔的负电位增加，进一步促进K的分泌。酸固酮(aldoerone)通过对基因转录的影响，增加顶质膜N旷通道和K十通道的活性以及Na•-ATP酶的活性，促t-K•s进Na•的重吸收以及K十的分泌。酸固酮桔抗药螺内酣以及氨苯蝶唗等药物作用千此部位它们又称为保钾利尿药。，影响尿浓缩的最后关键是抗利尿激素（也称加压素vassopressin)。抗利尿激素通过调控集合管主细胞表达，NaCl的重吸收依赖千管腔膜上的Na•-K•-2C「共2cr K+转运子(Na•-K•-2Cl-cotra n sporte r)，拌利尿药(loopdiuretics)选择性阻断该转运子。进入细胞内的N旷由基侧质膜上的Na•-K仁(+)贰_＿K+ATP酶主动转运至细胞间质，在细胞内蓄积的K+管时在抗利尿激素(ant心ure ti c hormone, ADH)的动釭通过旁细胞途径吸收入血。


药理学 近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存渗透压差的作用下高度选择性通透水。 的水通道AQP2的向细胞膜的转移过程，即所谓的＂穿梭机制”，增加集合管主细胞对水的通透性。肾脏内髓组织的高尿素浓度主要是由表达于髓拌降支细段、集合管末端和直小血管降支的尿素通道(urea transporters)所介导的肾内尿素循环所决定的，其也受抗利尿激素调控。高浓度的尿素与NaCl共同形成的肾内髓组织高渗透压促使水在管内外渗透压差的作用下，通过集合管主细胞表达的水通道被重吸收。ADH(or vasopress in)regulating the water reabsorption in the collecting duct by AQP water channe ls. Water reabso rption by the collecting duct is under hormonal control of vasopressin. Water permeability is primarily regulated by a cAMP dependent vesicular trafficking mechanism. Vasopressin binds to the V2receptor of the collecting duct cell that then initiates a series of cellular events involving cAMP. The PKA-mediat ed protein phosphorylation triggered an increased rate of aquaporin-2(AQP2)-containing vesicle into the apical membrane and the number of AQP2water channels incorporat ed into the membrane of principal cells of collecting duct is increased. Once, water permeab山ty of the luminal membrane increases, water enters the cell and can be reabso rbed across the basolateral membrane via AQP3and AQP4water channels. After cAMP level decreas ing, the AQP2water channel moves to the vesicles again by the endocytosis.


药理学 近曲小管和髓拌降支细段上皮细胞顶质膜存渗透压差的作用下高度选择性通透水。  第二节常用利尿药—、拌利尿药 本类药物主要作用部位在髓拌升支粗段，选择性地抑制NaCl的重吸收。由于本类药物对NaCl的重吸收具有强大的抑制能力，而且不易导致酸中毒，因此是目前最强效的利尿药。常用药物有吹塞米(furosemide，速尿）、依他尼酸(ethacrynic acid，利尿酸）和布美他尼(bumetanide)。3种药物的化学结构各不相同，依他尼酸是一个苯氧基乙酸衍生物，吠塞米和布美他尼与碳酸酐酶抑制药一样是磺胺的衍生物，临床上应用的另一个药物托拉塞米(torasemide)是它们的活性代谢物，其tl/2比它的原形药长（图24-4)。


药理学 第二节常用利尿药—、拌利尿药 【体内过程］本类药物能被迅速吸收，吠塞米在口服30分钟内，静注5分钟后生效，维持2~3小时。消除主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过，随尿以原形排出。tl/2的长短受肾功能影响，正常为1小时左右，肾功能不全时可延长至10小时。由o于时1啋美辛和丙磺舒(probenecid)与拌利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，因此若与拌利尿药同时使用，则影响后者的排泄和作用。由于拌利尿药作用千肾小管的管腔侧，其作用的发挥也与它们在尿中的排泄量有一定关系。［药理作用】拌利尿药能使肾小管对Na十的重吸收由原来的99.4％下降为70%-80%，使排尿量明显增布美他尼加，可达每分钟30~40ml。 利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结2c=。 合而抑制分布在髓拌升支管腔膜侧的Na•-K•-2Cl一共转运子，因而抑制NaCl的重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。


药理学 利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结2c=。 同时，由于K十重吸收减少，降低了K的再循环导致图24-4三种拌利尿药的化学结构的管腔正电位（见图24-3)，减小了Ca2•, M忙重吸收的驱动力，使它们的重吸收减少，排泄增加。输送到远曲小管和集合管的Na十增加又促使Na•-K•交换增加，从而使K十的排泄进一步增加。综上所述，拌利尿药可以使尿中Na\K\Cl-、Mg\C店排出增多，大剂量映塞米也可以抑制近曲小管的碳酸酐酶活性，使HC03一排出增加。拌利尿药促进肾脏前列腺素的合成。因此，非肖体类抗炎药如时1啋美辛(indometacin)，通过抑制环氧化酶而减少肾脏前列腺素的合成，干扰利尿药的作用，特别是对千肾病综合征和肝硬化的患者，这种干扰作用更为明显。


药理学 利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结2c=。 拌利尿药通过对血管的调节作用影响血流动力学。对心力衰竭的患者，在其利尿作用发生前就能产生有效的血管扩张作用。吠塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。吠塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布，其作用机制可能与其降低血管对血管收缩因子（如血管紧张素I1和去甲肾上腺素）的反应性、增加引起血管舒张的前列腺素类生成，以及对动脉阻力血管产生钾离子通道开放的作用有关。【临床应用】拌利尿药主要用千肺水肿和其他严重水肿以及急性高钙血症等。1急性肺水肿和脑水肿静脉注射吠塞米能迅速扩张容量血管，使回心血量减少，在利尿作用发生之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利千消除脑水肿，对脑水肿合并心力衰竭者尤为适用。2其他严重水肿可治疗心、肝、肾性水肿等各类水肿。主要用于其他利尿药无效的严重水肿患者。


药理学 利尿作用的分子机制是特异性地与Cl一结合位点结2c=。 3.急、慢性肾衰竭急性肾衰竭时，拌利尿药可增加尿量和K十的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不延缓肾衰竭的进程。大剂量吠塞米可以治疗慢性肾衰竭，增加尿量，在其他药物无效时仍然能产生作用。其扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，对肾衰竭也有一定的好处。物中毒的抢救，如长效巴比妥类、水杨酸类、澳剂、氯化物、殡化物等。 ［不良反应】 1.血液系统毒性心可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量和疗程有关；表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。大剂量氯霉素对骨髓造血细胞线粒体中的核糖体70S亚单位亦有抑制作用，降低宿主线粒体铁鳌合酶(chelatase)的活性，使血红蛋白合成减少；亦可损害其他造血细胞，及时停药可以恢复造血功能，但其中部分患者仍可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞白血病。＠再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低(1/30000)，但死亡率很高。发病机制不清，女性发生率较男性高2~3倍，多在停药数周或数个月后发生。幸存者日后发展为白血病的概率很高。


药理学 ［不良反应】 2灰婴综合征(gray syndrome)早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醒酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差；药物剂量过大可致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发组，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2~9天，症状出现两天内的死亡率可高达40%，有时大龄儿童甚至成人亦可发生。3.其他口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状。少数患者发生过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血（葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。肝肾功能损伤者、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺陷者、新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女不宜使用氯霉素。 二、哩喽类及类哩嗓类 人们在研究和开发更有效的碳酸酐酶抑制药时，发现了嗟嗓类(thiazides)，但碳酸酐酶抑制剂主要增加NaHC03的排泄，而嗟嗦类则主要促进NaCl的排泄。虽然部分嗟唉类药物仍然能够明显抑制碳酸酐酶的活性，但这并不是它们产生利尿作用的主要机制。


药理学 二、哩喽类及类哩嗓类 嗟嗟类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。它们是由杂环苯并嗟二唉与一个磺酰胺基组成。本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯嗟唉(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的嗟嗟类尚有氯嗟噤(chlorothiazide)。其他类似嗟唉类的利尿药有时1达帕胺(indapamide)、氯嗟酮(chlortalidone，氯猷酮）、美托拉宗(metolazone)、哩乙宗(qu i nethazone)，它们虽无嗟唉环但有磺胺结构，它们的利尿作用与嗟嗓类相似（图24-5，表24-1)，故在本节一并介绍。


药理学 氢氯噬啖氯噬酮哇乙宗图24-5氢氯哩嗓及相关药物的化学结构 药物每日口服剂量(mg)药理特性（与氢氯嗟嗓比较）氢氯嗟唉50~100本类药的原形药物时1达帕胺2.5~10利尿强度相等，对碳酸酐酶抑制作用强氯嗟酮50~100利尿作用相等，作用持久，对K憬乡响小美托拉宗2.5~10利尿作用强，作用持久哩乙宗50~100与美托拉宗相似【体内过程】本类药脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，口服后1~2小时起效，4～6小时血药浓度达高峰。所有的嗟唉类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因而与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般3~6小时排出体外。氯嗟唉相对脂溶性小，因此常采用相对大的剂量。氯嗟唉吸收缓慢，且作用时间较长。＂5|达帕胺主要经过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式经过肾清除，从而发挥它在远曲小管的利尿作用。［药理作用及机制］


药理学 氢氯噬啖氯噬酮哇乙宗图24-5氢氯哩嗓及相关药物的化学结构 1.利尿作用嗟唉类增强NaCl和水的排出，产生温和持久的利尿作用。其作用机制是抑制远曲小管近端Na•-Cl一共转运子，抑制NaCl的重吸收。由于转运至远曲小管的Na十增加，促进了K+-Na•交换。尿中除排出Na十和Cl一外，K的排泄也增多，长期服用可引起低血钾。本类药对碳酸酐酶有一定的抑制作用，故略增加HC03一的排泄。与拌利尿药一样，嗟唉类的作用依赖千前列腺素的产生，而且也能被非肖体类抗炎药所抑制。此外，与拌利尿药相反，本类药物还促进远曲小管由PTH调节的Ca2十重吸收过程，而减少尿Ca2•含量，减少C汒在管腔中的沉积。这可能是由于Na十重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na十降低，促进基侧质膜的Na+－Ca2＋交换所致。2.抗利尿作用嗟嗟类利尿药能明显减少尿崩症患者的尿量及口渴症状，主要因排Na十使血浆渗透压降低而减轻口渴感。其抗利尿作用机制不明。3.降压作用嗟嗟类利尿药是常用的降压药，用药早期通过利尿、减少血容量而降压，长期用药干。


药理学 氢氯噬啖氯噬酮哇乙宗图24-5氢氯哩嗓及相关药物的化学结构 则通过扩张外周血管而产生降压作用（见第二十五章）。【临床应用］1.水肿可用于各种原因引起的水肿。对轻、中度心源性水肿疗效较好，是慢性心功能不全的主要治疗药物之一（见第二十六章）。对肾性水肿的疗效与肾功能损害程度有关，受损较轻者效果较好；肝性水肿在应用时要注意防止低血钾诱发肝性昏迷。2高血压本类药物是治疗高血压的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者的剂量，.此类药物为低效能利尿药，能够减少K排出。主要分为两类，一类为酸固酮（盐皮质激素）受体拈抗药（如螺内酷），另一类为肾小管上皮细胞N旷通道抑制药（如氨苯蝶唗、阿米洛利），它们均主要保钾利尿药在集合管和远曲小管产生拈抗睦固酮的作用。它们或者通过直接拈抗醒固酮受体，醒固酮通过与特异性盐皮质激素受体结合，发挥保Na•,H20,排k十和甘的作用。醒固酮受体桔抗剂则在远曲小管末端和集合管产生作用。目前可用作酪固酮拈抗剂的有螺内酉趴依普利酮、坎利酮(e)和坎利酸钾(iume)。pottcanrenonasscanrenoa『·o。洛利减少副作用。


药理学 氢氯噬啖氯噬酮哇乙宗图24-5氢氯哩嗓及相关药物的化学结构 3.其他可用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。也可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的形成。［不良反应】1电解质紊乱如低血钾、低血钠、低血镁、低氯血症、代谢性碱血症等，合用保钾利尿药可防治。2.高尿酸血症痛风者慎用。3.代谢变化可导致高血糖、高脂血症。可使糖尿病患者以及糖耐量中度异常的患者血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖。纠正低血钾后可部分翻转高血糖效应。本类药物可使血清胆固醇增加5%~15%，并增加低密度脂蛋白。糖尿病、高脂血症患者慎用。4.过敏反应本类药物为磺胺类药物，与磺胺类有交叉过敏反应。可见皮疹、皮炎（包括光敏性皮炎）等，偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。


药理学 三、保钾利尿药作用于远曲小管远端和集合管。 或者通过抑制管腔膜上的Na十通道而起作用。（一）醒固酮受体括抗药螺内酣螺内酣(spironolactone)又称安体舒通(antisterone)，是人工合成的肖体化合物，其化学结构与醒固酮相似，化学结构见图24-6。NH2~N'-../N~NH2【药理作用及机制】螺内酷是醋固酮的竞争性拈抗药。醋固酮从肾上腺皮质释放后，进入远曲小管细胞，并与胞质内盐皮NH2质激素的胞质受体结合成醒固酮－受体复合物，然后转位进入胞氨苯蝶唗核诱导特异DNA的转录、翻译，产生醒固酮诱导蛋白，进而调控NN CN NHNa＋和K＋转运。螺内酷及其代谢产物坎利酮(canrenone)的结构与醒固酮相似，结合到胞质中的盐皮质激素受体，阻止醒固酮－H受体复合物的核转位，而产生拈抗醒固酮的作用。另外，该药也能干扰细胞内醋固酮活性代谢物的形成，影响醒固酮作用的充分发挥，表现出排Na十保k十的作用。 利尿构结学化的 【临床应用】螺内酷的利尿作用弱，起效缓慢而持久，服药后1天起效，2～4天达最大效应。其利尿作用与体内醒固酮的浓度有关，仅在体内有醒固酮存在时才发挥作用。对切除肾上腺的动物则无利尿作用。


药理学 利尿构结学化的 1.治疗与醒固酮升高有关的顽固性水肿对肝硬化和肾病综合征水肿患者较为有效。2.充血性心力衰竭近年来认识到醒固酮在心力衰竭发生发展中起重要作用，因而螺内酷用于心力衰竭的治疗已经不仅仅限于通过排Na＼利尿消除水肿，而是通过抑制心肌纤维化等多方面的作用而改善患者的状况。【不良反应］其不良反应较轻，少数患者可引起头痛、困倦与精神紊乱等。久用可引起高血钾，尤其当肾功能不良时，故肾功能不全者禁用。此外，还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍、妇女多毛症等，停药可消失。 依普利酮 依普利酮(eplerenone)是选择性醋固酮受体桔抗剂。本品口服给药后约经1.5小时达到血药峰浓度，半衰期为4~6小时，吸收不受食物的影响。其副作用较小，对高血压、心力衰竭等的疗效较好，具有广阔的临床使用前景。依普利酮抗醒固酮受体的活性约为螺内酣的2倍。依普利酮可显著地降低实验性充血性心力衰竭大鼠的血管过氧化物形成，从而改善血管的收缩和舒张功能。另一方面它对醒固酮受体具有高度的选择性，而对肾上腺糖皮质激素、黄体酮和雄激素受体的亲和性较低，从而克服了螺内酷的促孕和抗雄激素等副作用。


药理学 依普利酮 （二）肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药(inh曲tors of renal epithelial Na•channels)主要有氨苯蝶唗(triamterene)和阿米洛利(amiloride)。它们虽然化学结构不同（见图24-6)，却有相同的药理作用。 氨苯蝶锭和阿米洛利 【体内过程］氨苯蝶唗在肝脏代谢，但其活性形式及代谢物也从肾脏排泄。阿米洛利则主要以原形经肾脏排泄。由于氨苯蝶唗消除途径广泛，因此tl/2比阿米洛利短，前者为4.2小时，后者为6~9小时，氨苯蝶唗需频繁用药。［药理作用及机制】氨苯蝶唗和阿米洛利均作用于远曲小管末端和集合管，通过阻滞管腔Na十通道而减少Na十的重吸收。同时由于减少Na十的重吸收，使管腔的负电位降低，因此驱动k十分泌的动力减少，抑制了K十分泌，从而产生排Na＼利尿、保k十的作用。此二药的作用并非竞争性拈抗醋固酮，它们对肾上腺切除的动物仍有保钾利尿作用。阿米洛利在高浓度时，阻滞Na+－W和Na+－Ca2＋反向转运子(antiporters)，可能抑制W和Ca2•的排泄。【临床应用】它们在临床上常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。


药理学 氨苯蝶锭和阿米洛利 【不良反应】不良反应较少。长期服用可致高钾血症，严重肝、肾功能不全及有高钾血症倾向者禁用。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。另外，有报道氨苯蝶唗和时1啋美辛合用可引起急性肾衰竭。 四、碳酸酐酶抑制药乙酰膛胺 乙酰挫胺(acetazolamide)又称醋嗤磺胺(diamox)，是碳酸酐酶抑制药的原形药。碳酸酐酶抑制药是现代利尿药发展的先驱，是磺胺的衍生物，在应用磺胺抗菌时，发现它能造成碱利尿和高氯性酸中毒，进而开发出碳酸酐酶抑制药。乙酰嗤胺的化学结构中有磺胺基，是其活性必需基团。［药理作用及机制】乙酰嗤胺通过抑制碳酸酐酶的活性而抑制HC03一的重吸收，治疗量时乙酰嗤胺抑制近曲小管约85％的HC03一的重吸收。由千N旷在近曲小管可与HC03一结合排出，近曲小管Na+重吸收会减少，水的重吸收减少。但集合管N旷重吸收会大大增加，使K十的分泌相应增多(Na•-K•交换增多）。因而碳酸酐酶抑制药主要造成尿中HC03-,K十和水的排出增多。由于碳酸酐酶还参与集合管酸的分泌，因此集合管也是这类药物利尿的另一个次要部位。


药理学 四、碳酸酐酶抑制药乙酰膛胺 乙酰哩胺还抑制肾脏以外部位碳酸酐酶依赖的HC03一的转运。如眼睫状体向房水中分泌HC03一，以及脉络丛向脑脊液分泌HC03一，因而减少房水和脑脊液的生成量以及pH。［临床应用】由千新的利尿药的不断涌现，加之其利尿作用较弱，本类药物现在很少作为利尿药使用。但它们仍有几种特殊的用途。1.治疗青光眼减少房水的生成，降低眼压，对多种类型的青光眼有效，是乙酰嗤胺应用最广的适应证。2.急性高山病登山者在急速登上3000m以上时会出现无力、头晕、头痛和失眠的症状。一般较轻，几天后可自然缓解。但严重时会出现肺水肿或脑水肿而危及生命。乙酰嗤胺可减少脑脊液的生成和降低脑脊液及脑组织的pH，减轻症状，改善机体功能。在开始攀登前24小时口服乙酰嗤胺可起到预防作用。3.碱化尿液通过采用乙酰嗤胺碱化尿液可促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质（如阿司匹林）的排泄，但只在使用初期有效，长时间服用乙酰嗤胺要注意补充碳酸氢盐。


药理学 四、碳酸酐酶抑制药乙酰膛胺 4.纠正代谢性碗中毒持续性代谢性碱中毒多数是因为体内K和血容量减少或是因为体内盐皮质激素水平过高所致，一般应针对这些病因治疗。但当心力衰竭患者在使用过多利尿药造成代谢性碱中毒时，由千补盐可能会增加心脏充盈压，因而可使用乙酰嗤胺。此外乙酰嗤胺在纠正碱中毒的同时，其微弱的利尿作用也对心衰有益。乙酰嗤胺还可用于迅速纠正呼吸性酸中毒继发的代谢性碱中毒。5.其他乙酰嗤胺可用于癫病的辅助治疗、伴有低钾血症的周期性瘫痪，以及严重高磷酸盐血症，以增加磷酸盐的尿排泄等。［不良反应】严重不良反应少见。1.过敏反应作为磺胺的衍生物，可能会造成骨髓抑制、皮肤毒性、磺胺样肾损害，对磺胺过敏的患者易对本药产生过敏反应。2.代谢性酸中毒长时间用药后，体内贮存的HC03一减少可导致高氯性酸中毒。酸中毒和HC03一耗竭会引起其他肾小管节段对Na十重吸收增加，因此乙酰嗤胺在使用一段时间之后，其利尿作用会显著降低，一般有效利尿作用仅维持2~3天。3.尿结石其减少HC03一的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症。长期用药也会引起肾脏排泄可溶性物质的能力下降，而且钙盐在碱性pH条件下相对难溶，易形成肾结石。


药理学 4失钾同时给予KCl补充可以纠正。 5其他毒性较大剂量可引起嗜睡和感觉异常；肾衰竭患者使用该类药物可引起蓄积而造成中枢神经系统毒性；过敏反应（如发热、皮疹、骨髓抑制、间质性肾炎等）也常发生，对磺胺高敏的患者易产生过敏反应。 五、渗透性利尿药 本类药又称脱水药，包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，不易被重吸收，使水在近曲小管和髓拌降支的重吸收减少，肾排水增加，产生渗透性利尿作用。该类药一般具备如下特点：O静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；＠易经肾小球滤过；＠不易被肾小管再吸收。 甘露酵 甘露醇(mannitol)为己六醇结构，临床主要用20％的高渗溶液静脉注射或静脉滴注。 ［药理作用与临床应用】 1.脱水作用静脉注射后，能迅速提高血浆渗透压，使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用，可降低颅内压和眼压。甘露醇口服用药则造成渗透性腹泻，可用于从胃肠道消除毒性物质。甘露醇是治疗脑水肿、降低颅内压安全而有效的首选药物。也可用千青光眼急性发作和患者术前应用以降低眼压。


药理学 ［药理作用与临床应用】 2.利尿作用静脉注射甘露醇后，血浆渗透压升高，血容量增加，血液黏滞度降低，并通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率。该药在肾小球滤过后不被重吸收，导致肾小管和集合管内渗透压升高，管内外渗透压差的改变使水在近曲小管、髓拌降支和集合管的重吸收减少，甚至可将肾间质的水吸入肾小管和集合管，产生利尿作用。另外，由于排尿速率的增加，减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使几乎所有电解质的重吸收减少。如抑制髓拌升支对N旷的重吸收，可以降低髓质高渗区的渗透压，进而抑制集合管水的重吸收。一般在l0~20分钟起效，2～3小时达高峰，持续6~8小时。可用于预防急性肾衰竭。在少尿时，若及时应用甘露醇，通过脱水作用可减轻肾间质水肿。同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量，稀释肾小管内有害物质，保护肾小管免于坏死。另外，还能改善急性肾衰竭早期的血流动力学变化，对肾衰竭伴有低血压者效果较好。【不良反应】少见，注射过快时可引起一过性头痛、眩晕、畏寒和视物模糊。因可增加循环血量而增加心脏负荷，慢性心功能不全者禁用。另外，活动性颅内出血者禁用。


药理学 山梨醇 山梨醇(sorbitol)是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，进入人体内大部分在肝内转化为果糖，故作用较弱。易溶于水，价廉，一般可制成25％的高渗液使用。 高渗葡萄糖 50％的高渗葡萄糖(hypertonic glucose)也有脱水及渗透性利尿作用，但因其可部分地从血管弥散进入组织中，且易被代谢，故作用弱而不待久。停药后，可出现颅内压回升而引起反跳，临床上主要用千脑水肿和急性肺水肿，一般与甘露醇合用。 （杨宝学） 凡能降低血压，可用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。收缩压／舒张压~140/90mmHg即为高血压。最近美国提出高血压诊断标准为收缩压／舒张压~130/80mmHg，可作参考。绝大部分高血压病因不明，称为原发性高血压或高血压病；少数高血压有因可查，称为继发性高血压或症状性高血压。高血压的并发症有脑血管意外（脑卒中）、肾衰竭、心力衰竭、冠心病、眼底病变等。且这些并发症大多可致死或致残。总体而言，高血压人群如不经合理治疗，平均寿命较正常人群缩短l5~20年。


药理学 （杨宝学） 原发性高血压的发病机制不明，但巳知体内有许多系统与血压的调节有关，其中最主要的有交感神经－肾上腺素系统及肾素－血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)。此外，血管舒缓肤－激肤前列腺素系统、血管内皮松弛因子－收缩因子系统等都参与了血压的调节。抗高血压药可分别作用于上述不同的环节，降低血压。As arterial pressure is the product of cardiac output and peripheral vascular resistance, it can be lowered by actions of drugs on either the pe11pheral resistance or the cardiac output, or both. Drugs may reduce the cardiac output by either inhibiting myocardial contractility or decreasing ventricular filling pressure. Drugs can reduce peripheral resistance by acting on smooth muscle to cause relaxation of resistance vessels or by interfering with the activity of systems that produce constriction of resistance vessels.


药理学 （杨宝学）  第一节抗高血压药物分类 形成动脉血压的基本因素是心输出量和外周血管阻力。前者受心脏功能、回心血量和血容量的影响，后者主要受小动脉紧张度的影响。交感神经系统和RAS调节着上述两种因素，使血压维持在一定的范围内。根据各种药物的作用和作用部位，可将抗高血压药物分为下列几类：1．利尿药如氢氯嗟唉等。2.交感神经抑制药(1)中枢性降压药：如可乐定等。(2)神经节阻断药：如樟磺咪芬等。(3)去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：如利血平等。(4)肾上腺素受体阻断药：如普萦洛尔等。3.肾素血管紧张素系统抑制药管紧张素转化酶抑制药、ATI受体阻断药，统称为常用抗高血压药物。肾索抑制剂阿利吉仑是抗高血压新药。其他抗高血压药物如中枢性降压药和血管扩张药等较少单独应用。 第二节常用抗高血压药物一、利尿药 限制钠盐的摄入是治疗早期高血压的手段之一。随着20世纪50年代嗟嗟类利尿药的问世，以药物改变体内Na十平衡成为治疗高血压的主要方法之一。各类利尿药单用即有降压作用，并可增强其他降压药的作用。


药理学 第二节常用抗高血压药物一、利尿药 利尿药降低血压的确切机制尚不十分明确。用药初期，利尿药可减少细胞外液容量及心输出量。长期给药后心输出量逐渐恢复至给药前水平而降压作用仍能维持，此时细胞外液容量仍有一定程度的减少。若维持有效的降压作用，血浆容量通常比治疗前减少约5%，伴有血浆肾素水平持续升高，说明体内N旷持续减少。利尿药长期使用可降低血管阻力，但该作用并非直接作用，因为利尿药在体外对血管平滑肌无作用，在肾切除的患者及动物使用利尿药也不能发挥降压作用。利尿药降低血管阻力最可能的机制是持续地降低体内Na十浓度及降低细胞外液容量。平滑肌细胞内Na十浓度降低可能导致细胞内Ca2•浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。


药理学 第二节常用抗高血压药物一、利尿药 嗟唉类利尿药是利尿降压药中最常用的一类。大规模临床试验表明，嗟嗦类利尿药可降低高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的发病率和死亡率。单独使用嗟唉类作降压治疗时，剂量应尽量小。研究发现许多患者使用小剂量(12.5mg)的氢氯嗟嗦或氯嗟酮即有降压作用，超过25mg时降压作用并不一定增强，反而可能使不良反应发生率增加。因此，建议单用利尿药降压时的剂量不宜超过25mg，若25mg仍不能有效地控制血压，则应合用或换用其他类型抗高血压药。单用嗟唉类降压药治疗，尤其是长期使用时，应合并使用留K利尿药或合用血管紧张素转化酶抑制药以减少K的排出。长期大量使用嗟嗓类除引起电解质改变外，尚对脂质代谢、糖代谢产生不良影响。对合并有氮质血症或尿毒症的高血压患者、高血压危象患者可选用高效利尿药味塞米。时1达帕胺(indapamide)不良反应少，不引起血脂改变，故伴有高脂血症的患者可用时1达帕胺代替嗟嗟类利尿药。


药理学 二、钙通道阻滞药 钙通道阻滞药用千CHF的机制为：CD具有较强的扩张外周动脉作用，可降低总外周阻力，减轻心脏的后负荷，改善CHF的血流动力学障碍；＠具有降压和扩张冠脉的作用，可对抗心肌缺血；＠缓解钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度，改善舒张期功能院碍。短效钙通道阻滞药如硝苯地平(n ifed ipine)、地尔硫革(d如azem)、维拉帕米(verapamil)等可使CHF症状恶化，增加患者的病死率，可能与其负性肌力作用及反射性激活神经内分泌系统等有关。因此，不适用于CHF的治疗。长效钙通道阻滞药如氨氯地平(amJodipine)和非洛地平(felodipine)是新一代二氢咄唗类钙通道阻滞药，其作用出现较慢、维持时间较长，舒张血管作用强而负性肌力作用弱，且反射性激活神经内分泌系统作用较弱，降低左心室肥厚的作用与ACE抑制药相当，可用于CHF的治疗。此外，氨氯地平尚有抗动脉粥样硬化、抗TNF-a及IL等作用，后者也参与其抗CHF的作用。长期应用可治疗左心室功能障碍伴有心绞痛、高血压的患者，也可降低非缺血者的病死率。


药理学 二、钙通道阻滞药 钙通道阻滞药的最佳适应证是继发千冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的CHF，尤其是其他药物无效的病例。但对于CHF伴有房室传导阻滞、低血压、左室功能低下伴后负荷低以及有严重收缩功能障碍的患者，不宜使用钙通道阻滞药。 硝苯地平 【药理作用］硝苯地平(nifedipine)作用千血管平滑肌细胞膜L型钙通道，通过抑制钙离子从细胞外进入细胞内，而使细胞内钙离子浓度降低，导致小动脉扩张，总外周血管阻力下降而降低血压。由千周围血管扩张，可引起交感神经活性反射性增强而引起心率加快。［临床应用】硝苯地平对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压造成的反射性交感活性增加。［不良反应及药物相互作用】见第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药。 尼群地平 尼群地平(nitrendipine)作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。每日口服l~2次。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者宜慎用或减量，可增加地高辛血药浓度。


药理学 拉西地平 拉西地平(lac吐pine)血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加，用于轻、中度高血压。降压作用起效慢、持续时间长，每日口服1次。具有抗动脉粥样硬化作用。不良反应有心悸、头痛、面红、水肿等。 氨氯地平 氨氯地平(amlodipine)作用与硝苯地平相似，但降压作用较硝苯地平平缓，持续时间较硝苯地平显著延长。每日口服1次。不良反应同拉西地平。以上各种钙通道阻滞药均有良好的降压作用。短效药硝苯地平等价格低廉，降压效果确实，最为常用。从保护高血压靶器官免受损伤的角度以长效类新药为佳，但价格较贵。中效类如尼群地平等效果确切、价格低廉。 三、B肾上腺素受体阻断药 ［药理作用】无内在拟交感活性的B受体阻断药如普蔡洛尔(propranolol汃美托洛尔(me topro lol)、阿替洛尔(atenolol)等是甲亢及甲状腺危象的辅助治疗药。通过阻断B受体而改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增强等交感神经激活症状。普蔡洛尔在160mg/d还能抑制外周兀转化成v召i}T3，减少兀生成约20%。


药理学 三、B肾上腺素受体阻断药 【临床应用】本类药物适用于不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢患者；甲状腺危象时，静注能帮助患者度过危险期。应用大剂量B受体阻断药做甲状腺术前准备，不会致腺体增大变脆，2周后即可进行手术，本类药物常与硫脉类合用作术前准备。甲亢患者如因故需紧急手术（甲状腺或其他手术）时，也可用B受体阻断药保护患者。【不良反应】较少影响常用甲状腺功能测定试验以及硫脉类对甲状腺的作用，但应注意防止本类药物对心血管系统和气管平滑肌等造成的不良反应。 普萦洛尔 普萦洛尔(propranolol，心得安，蔡心安）［体内过程］普萦洛尔为高度亲脂性化合物，口服吸收完全，肝脏首过消除显著，生物利用度约为25%，且个体差异较大。t1/2约为4小时，但降压作用持续时间较长，可l~2次／天。【药理作用】普蔡洛尔为非选择性B受体阻断药，对13I和队受体具有相同的亲和力，缺乏内在拟交感活性。可通过多种机制产生降压作用，即减少心输出量、抑制肾素释放、在不同水平抑制交感神经系统活性（中枢部位、压力感受性反射及外周神经水平）和增加前列环素的合成等。


药理学 普萦洛尔 【临床应用】用千各种程度的原发性高血压。可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药合用。对心输出量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用B受体阻断药较为合适。 【不良反应及药物相互作用】见第十一章肾上腺素受体阻断药。阿替洛尔 阿替洛尔(atenolol)降压机制与普蔡洛尔相同，但对心脏的队受体有较大的选择性，而对血管及支气管队受体的影响较小。但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的队受体也有作用。无膜稳定作用，无内在拟交感活性。口服用于治疗各种程度高血压。降压作用持续时间较长，每日服用1次。


药理学 四、血管紧张素转化酶抑制药 ACE抑制药的应用，是抗高血压药物治疗学上的一大进步。1981年，卡托普利作为首个ACE抑制剂获准治疗高血压，目前至少有18个ACE抑制剂应用于临床。该类药能抑制ACE活性，使血管紧张素II(Ang II)的生成减少以及缓激肤的降解减少，扩张血管，降低血压。该类药物不仅具有良好的降压效果，而且具有器官保护作用，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病有良好治疗效果。该类药物亦作为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死的高血压患者的首选药物。因阻断醒固酮，可以增强利尿药的作用。有轻度猪留K十的作用，这对有高血钾倾向的患者尤应注意。血管神经性水肿是该类药少见而严重的不良反应。服药后患者发生顽固性咳嗽（无痰干咳）往往是停药的原因之一。


药理学 卡托普利 【药理作用】卡托普利(captopril，琉甲丙脯酸，甲琉丙脯酸）具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周阻力，增加肾血流量，不伴反射性心率加快。其降压机制如下：抑制ACE，使Ang I转变为Ang II减少，从而产生血管舒张；同时减少醒固酮分泌，以利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由千抑制缓激肤的水解，使缓激肤增多；卡托普利亦可抑制交感神经系统活性。［临床应用】适用千各型高血压。目前为抗高血压治疗的一线药物之一。60%～70％患者单用本品能使血压控制在理想水平，加用利尿药则95％患者有效。本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药1年以上疗效不会下降，而且停药不反跳。卡托普利与利尿药合用于重型或顽固性高血压疗效较好。【不良反应及药物相互作用】见第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物。


药理学 依那普利 依那普利(enalapril)为不含—SH的长效、高效ACE抑制剂。依那普利为前体药，在体内被肝脏酷酶水解转化为苯丁胫脯酸(enalaprilat，依那普利拉），后者能与ACE持久结合而发挥抑制作用。降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。能降低总外周血管阻力，增加肾血流量。降压作用强而持久。口服后最大降压作用出现在服药后6~8小时，作用待续时间较长，可每日给药1次。剂量超过10mg后，增加剂量只延长作用持续时间。临床主要用于高血压的治疗。有报道其对心功能的有益影响优于卡托普利。不良反应、药物相互作用与卡托普利相似。因为其不含—SH，故无典型的青霉胺样反应（皮疹、嗜酸性粒细胞增多等）。因作用强，引起咳嗽等不良反应明显，合并有心力衰竭时低血压亦较多见，应适当控制剂量。


药理学 依那普利 其他ACE抑制药还有赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、嗤那普利(quinapril)雷米普利(ramipril)、培啋普利(perindopril)和西拉普利(cilazapril)等。它们的共同特点是长效，每天只需服用1次。除了赖诺普利外，其余均为前体药。作用及临床应用同依那普利。


药理学 五、A兀受体阻断药 血管紧张素11可作用千两种受体，即血管紧张素1型和2型受体(AT,和A飞受体）。目前应用于炫。?临床的血管紧张素受体阻断药为AT1受体阻断药，具有良好的降压作用和器官保护作用。1995年，氯沙坦作为首个AT1受体阻断药获准治疗高血压，目前至少有9个A兀受体阻断药用于临床。这些沙坦类药物包括：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmis釭tan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、细沙坦(valsartan)、阿奇沙坦(azilsartan)、阿利沙坦(allisartan)。有些药物是无活性前药(prodrug)，需经体内代谢转化为活性产物才能发挥作用。与ACE抑制剂比较，AT1受体阻断药对A飞受体的器官保护作用具有增强作用；可阻断ACE途径和非ACE途径（如糜酶途径）几乎所有血管紧张素II的有害作用；不影响缓激肤等物质的生化代谢，几乎不出现干咳、血管神经性水肿不良反应。


药理学 氯沙坦 【药理作用】氯沙坦(lo sartan)竞争性阻断AT,受体，为第一个用千临床的非肤类A兀受体阻断药。在体内转化成5－狻基酸性代谢产物EXP-3174，后者有非竞争性A兀受体阻断作用。它们都能与AT爰体选择性地结合，对抗Ang IT的绝大多数药理学作用，从而产生降压作用。【临床应用】本品可用于各型高血压，若3~6周后血压下降仍不理想，可加用利尿药。【不良反应及药物相互作用］见第二十三章作用于肾素－血管紧张素系统的药物。 第三节其他抗高血压药物—、中枢性降压药 中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、肌法辛、狐那茉、莫索尼定和利美尼定等。以往认为可乐定的降压作用主要通过作用于延髓背侧孤束核(n ucleus tractus solitaries, NTS)肾上腺素0'.2受体，后来发现其降压作用还与延髓嘴端腹外侧区(rostral ventrolateral medulla, RVLM)咪嗤啾I)受体有关。这两个核团的两种受体之间有协同作用，可乐定的降压作用是以上两种受体共同作用的结果。而莫索尼定等主要作用千咪嗤啾受体，甲基多巴则作用于孤束核0'.2受体（图25-1)。


药理学 a－甲基多巴可乐定狐法辛胚那节a受体抑制交感神经活性抑制去甲肾上腺素释放抑制血管收缩曰巨_@定定尼尼｀索美莫利可乐定 ［体内过程】可乐定(clonidine)口服易吸收，服后l.5~3小时血药浓度达峰值，tl/2为5.2~13小时，口服生物利用度为71%-82%。蛋白结合率为20%，约50％以原形药从尿中排出，能透过血脑屏障。【药理作用】可乐定的降压作用中等偏强，并可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。以往认为其降压机制主要是通过兴奋延髓背侧孤束核突触后膜的也受体，抑制交感神经中枢的传出冲动，使外周血管扩张，血压下降。后来的研究表明，可乐定也作用千延髓嘴端腹外侧区的咪嗤啾I)受体，使交感神经张力下降，外周血管阻力降低，从而产生降压作用。可乐定引起的嗜睡等副作用主要由气受体介导。过大剂量的可乐定也可兴奋外周血管平滑肌上的气受体，引起血管收缩，使降压作用减弱。


药理学 a－甲基多巴可乐定狐法辛胚那节a受体抑制交感神经活性抑制去甲肾上腺素释放抑制血管收缩曰巨_@定定尼尼｀索美莫利可乐定 ［临床应用］适于治疗中度高血压，常用于其他药无效时。不影响肾血流量和肾小球滤过率，可用千高血压的长期治疗。与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压。口服也用于预防偏头痛或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药，还可用于戒烟。其溶液剂滴眼用于治疗开角型青光眼。【不良反应】常见的不良反应是口干和便秘。其他有嗜睡、抑郁、眩晕、血管性水肿、腮腺肿痛、恶心、心动过缓、食欲缺乏等。有停药反跳现象。可乐定不宜用于高空作业或驾驶机动车辆的人员，以免因精力不集中、嗜睡而导致事故发生。［药物相互作用】可乐定能加强其他中枢神经系统抑制药的作用，合用时应慎重。三环类化合物如丙米唉等药物在中枢可与可乐定发生竞争性桔抗，取消可乐定的降压作用，二者不宜合用。


药理学 莫索尼定 莫索尼定(moxonidine)为第二代中枢性降压药，作用与可乐定相似，但对咪嗤啾I)受体的选择性比可乐定高。降压效能略低于可乐定，这与其对气受体作用较弱有关，因为这两种受体在对血压的控制中有协同作用。由于选择性较高，莫索尼定的不良反应少，无明显镇静作用，亦无停药反跳现象。长期用药也有良好的降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚，适用于治疗轻、中度高血压。 二、血管平滑肌扩张药 血管平滑肌扩张药通过直接扩张血管而产生降压作用。其中有一些药如阱屈唉等，主要扩张小动脉，对容量血管无明显作用，由于小动脉扩张，外周阻力下降而降低血压；同时通过压力感受性反射兴奋交感神经，出现心率加快、心肌收缩力加强，心输出量增加，从而部分对抗了其降压效力；且有心悸、诱发心绞痛等不良反应；还反射性激活RAS，增加肾上腺醒固酮分泌，导致水钠游留；并可能增加高血压患者的心肌肥厚程度。另一些药如硝普钠对小动脉和静脉均有扩张作用，由于也扩张静脉，使回心血量减少，因此不增加心排出量，但也反射性兴奋交感神经。血管平滑肌扩张药不会引起直立性低血压及阳痰等。


药理学 二、血管平滑肌扩张药 由于直接扩张血管平滑肌的药物不良反应较多，一般不单独用于治疗高血压，仅在其他降压药无效时才加用该类药物。米诺地尔、二氮唉以往亦归属于血管平滑肌扩张药，后来发现它们的作用机制与钾通道开放有关，故现将它们归入钾通道开放药。 硝普钠 硝普钠(sodium nilroprusside)能扩张小静脉和小动脉，降低心脏前、后负荷。口服无效，静脉滴注后2~5分钟见效，故可快速控制危急的CHF。适用于需迅速降低血压和肺樱压的急性肺水肿、高血压危象等危重病例。 第二十五章抗高血压药225 ［药理作用】可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，能在血管平滑肌内代谢产生具有强大的舒张血内皮依赖性血管扩张药（乙酰胆碱等）管平滑肌作用的NO。近年发现NO与内皮源性松弛因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)在许多性能上相似，认为EDRF与NO是同一种内源性硝基扩血管药血管舒张物质。NO可激活鸟甘酸环化酶，促进cGMP的形成，从而产生血管扩张作用（图25-2)。


药理学 第二十五章抗高血压药225 \EQRF l本品属于非选择性血管扩张药，很少影响局部血流NO分布。一般不降低冠脉血流、肾血流及肾小球滤鸟昔酸环化酶＼血管平滑肌细胞过率。【临床应用］适用于高血压急症的治疗和手术GTPcGMP麻醉时的控制性低血压。也可用于高血压合并心力衰竭或嗜恪细胞瘤发作引起的血压升高。【不良反应】静脉滴注时可出现恶心、呕吐、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。大剂量或连续使用（特别在肝、肾功能损害的患者），可引起血浆氮化物或硫氮化物浓度升高而中毒，可导致甲状腺功能减退。用药时须严密监测血浆氝化物浓度。 三、神经节阻断药 神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻断药后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果使血压显著下降。又因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿洈留等。


药理学 三、神经节阻断药 本类药物曾广泛用于高血压的治疗，但由于副作用较多，降压作用过强过快，现已仅限用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等。本类药物有：樟磺咪芬(trimethaphan camsylate)、美卡拉明(mecamylamine)、六甲澳按(hexamethonium bromide)等。 四、01肾上腺素受体阻断药 用于抗高血压治疗的a受体阻断药主要为具有m受体阻断作用而不影响<Y2受体的药物。本类药物可降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性，不易引起反射性心率增加。长期使用后扩血管作用仍存在，但肾素活性可恢复正常。许多患者用药后出现水、钠滞留。m受体阻断药最大的优点是对代谢没有明显的不良影响，并对血脂代谢有良好作用。可用于各种程度的高血压治疗，但其对轻、中度高血压有明确疗效，与利尿药及B受体阻断药合用可增强其降压作用。其主要不良反应为首剂现象（低血压），一般服用数次后这种现象即可消失。本类药物有：眽嗤唉(prazosin)、特拉嗤嗓(terazosi n)、多沙嗤喷(doxazosin)。


药理学 五、去甲肾上腺素能神经末梢阻断药 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药主要通过影响儿茶酚胺的贮存及释放产生降压作用，如利血平及肌乙哫。利血平作用较弱，不良反应多，目前已不单独应用。肌乙唗较易引起肾、脑血流量减少及水、钠汾者留，主要用于重症高血压。尚有一些人工合成的肌乙唗类似物，如倍他尼定、肌那决尔等，作用与肌乙唗相似，可作为肌乙唗钾通道开放药也称钾外流促进药，有米诺地尔(minox油l)、P比那地尔(pinac呻l)、尼可地尔(nicorandil)等。这类药物可使钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，Ca2＋内流减少，血管平滑肌舒张，血压下降。在降压时常伴有反射性心动过速和心输出量增加。血管扩张作用具有选择性，见于冠状动脉、胃肠道血管和脑血管，而不扩张肾和皮肤血管。若与利尿药和（或凇受体阻断药合用，则可纠正其水钠游留和（或）反射性心动过速的副作用。


药理学 七、肾素抑制药 肾素早在1898年被发现，处在RAS的源头环节，为RAS的限速酶，因此，长期以来肾素被认为是RAS中最经典、最合乎逻辑的药物靶标。肾素抑制剂通过抑制肾素活性，使血管紧张素原生成血管紧张素I减少，进而血管紧张素II降低，血压下降。ACE抑制药和A兀受体阻断药打断了血管紧张素II对肾素释放的负反馈调节，使肾素释放增加，血浆肾素活性升高。血浆肾素活性升高被认为是个危险因素，与心血管事件发生和死亡率升高有关，尤其在收缩压高于140mmHg时。因此，理论上肾素抑制剂与ACE抑制药或A兀受体阻断药合用，可增效，并克服ACE抑制药、A兀受体阻断药引起血浆肾素活性升高所致的风险。但实际应用显示，肾素抑制药与ACE抑制药或AT1受体阻断药合用，虽然降压疗效确实增强，然而不良反应也同时增加，因此，应避免合用。 阿利吉仑 阿利吉仑(aliskiren)是2007年批准的首个非肤类肾素抑制剂，也是目前用于临床的唯一肾素抑制剂。


药理学 阿利吉仑 【体内过程】阿利吉仑口服吸收快，血药浓度千l~3小时后达到峰值；生物利用度低，仅2.5%;半衰期长，约40小时；大多数(90%）通过胆汁入肠道经粪便以原形排泄。肝、肾疾病患者药动学无明显改变，不需要调整剂量。【药理作用】可选择性抑制人的肾素活性，剂量依赖性地降低血管紧张素II水平，从而发挥降压作用。用药后也可使血浆肾素浓度异常升高，但肾素活性是被抑制的，这与ACE抑制药和A兀受体阻断药有所不同。［临床应用】阿利吉仑采用150-300mg剂量治疗高血压，因为75mg剂量疗效不够，而600mg剂量会增加不良事件发生率。适用于各型高血压。单用的降压疗效与A飞受体阻断药相当，略优千ACE抑制药。降压疗效持久，控制血压较好。阿利吉仑与氢氯嗟唉或氨氯地平合用降压疗效增强，副作用减少，也可三药合用。


药理学 阿利吉仑 ［不良反应】阿利吉仑可出现腹泻，但无干咳、血管神经性水肿不良反应。阿利吉仑与AT1受体阻断药或ACE抑制药合用，降压疗效确实增强，但并未对减轻器官损伤和降低死亡率产生更有利的作用，反而增加低血压高血钾、肾衰竭等不良事件，提示RAS阻断的疗效是有极限的，需要顾及安全性，应避免这种合用。也提示血浆肾素活性和肾素浓度对疾病预后的确切意义尚需进一步研究，因为肾素除了酶活性，近年发现还可作为配体经肾素（原）受体信号转导途径发挥作用。 八、其他 尚有作用机制与上述药物不同，但具有明显抗高血压作用的其他药物，如：沙克太宁(cicletanine,西氯他宁）属吠喃咄唗类，能增加前列环素的合成等；酮色林(ketanserin)具有阻断5-HT2A受体和轻度的a1受体阻断作用；波生坦(bosentan)为非选择性内皮素受体阻断药。这些药物作为抗高血压药目前尚较少应用。


药理学 第二十五童抗高血压药227第四节高血压药物治疗的新概念（一）有效治疗与终身治疗 确实有效的降压治疗可以大幅度地减少并发症的发生率。一般认为，经不同日的数次测压，血压仍;;::150/95mmHg即需治疗。如有以下危险因素中的1~2条，血压;;;:140/90mmHg就要治疗。这些危险因素是：老年、吸烟、肥胖、血脂异常、缺少体力活动、糖尿病等。所谓有效的治疗，就是将血压控制在140/90mmHg以下。近年开展的一项国际高血压病最佳治疗(hypertension optimal treatment, HOT)的临床研究结果指出，抗高血压治疗的目标血压是138/83mmHg。但是只有不到IO％的高血压患者血压得到良好的控制。因此，必须加强宣传工作，纠正＂尽噩不用药”的错误倾向，抛弃那些无效的“治疗＂。所有的非药物治疗，只能作为药物治疗的辅助。高血压病病因不明，无法根治，需要终身治疗。有些患者经一段时间的治疗后血压接近正常，于是就自动停药，停药后血压可重新升高；另外，患者的靶器官损伤是否继续进展也需考虑和顾及，因血压升高只是高血压病的临床表现之一。因此，在高血压的治疗中要强涸终身治疗。


药理学 （二）保护靶器官 高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚、肾小球硬化和小动脉重构等。在抗高血压治疗中必须考虑逆转或阻止靶器官损伤。一般而言，降低血压即能减少靶器官损伤，但并非所有的药物均如此，如阱屈唉虽能降压，但对靶器官损伤无保护作用。根据以往几十年抗高血压治疗的经验，认为对靶器官的保护作用比较好的药物是ACE抑制药、长效钙桔抗药和AT1受体阻断药。除了血流动力学的效应之外，抑制细胞增生等非血流动力学作用也在其中起重要作用。其他药物对靶器官损伤也有一定的保护作用，但较弱。


药理学 （三）平稳降压 研究证明血压不稳定可导致器官损伤。血压在24小时内存在自发性波动，这种自发性波动被称为血压波动性(blood pressure variability, BPV)。在血压水平相同的高血压患者中，BPV高者，靶器官损伤严重。将大鼠的动脉压力感受器的传人神经去除，造成动物的血压极不稳定（虽此时24小时平均血压水平与正常动物相当），可造成这些动物严重的器官损伤。至于在长期应用中究竟哪些药物确能使血压稳定，限千技术复杂，尚缺乏系统的研究。目前应注意尽可能减少人为因素造成的血压不稳定。使用短效的降压药使血压波动增大，而真正24小时有效的长效制剂较好。


药理学 （四）联合用药 抗高血压药物的联合应用常常是有益的。对于接受一种药物治疗而血压未能控制的患者有3种可能的对策：一是加大原来药物的剂量，但带来的后果可能是作用不见增强而不良反应增加，除非患者起始用药剂量很小；二是换用另一种药，但如果第二种药物效果也不好，很容易导致患者的顺应性降低或失去信心；三是联合用药，有研究表明，血压控制良好的患者中有2/3是联合用药。在目前常用抗高血压药物（利尿药、B受体阻断药、二氢咄唗类钙通道阻滞药和RAS抑制药）中，任何两类药物的联用都是可行的。其中又以B受体阻断药加二氢咄唗类钙通道阻滞药和RAS抑制药加钙通道阻滞药的联用效果较好。不同作用机制的药物联合应用多数能起协同作用，这样可使两种药物的用量均减少，副作用得以减轻，而且，有些药物的联用可以相互抵消某些副作用。


药理学 第二十六章治疗心力衰竭的药物 心力衰竭(heart failure, HF)是由各种心脏疾病导致心功能不全的一种临床综合征。绝大多数情况下是指心肌收缩力下降，心排血扯不能满足机体代谢的需要，导致器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现，称收缩性心力衰竭；少数情况下心肌收缩力尚可维持正常心排血批，但由千异常增高的左心室充盈压，导致肺静脉回流受阻，肺循环淤血，称舒张性心力衰竭，常见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病。心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血，故又称充血性心力衰竭(conges tive heart failure, CHF)。心力衰竭按发生过程可分为急性和慢性心力衰竭两种。


药理学 第二十六章治疗心力衰竭的药物 第一节心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物的分类—、心力衰竭的病理生理学（一）心力衰竭时心肌功能及结构变化1心肌功能变化心力衰竭是各种心脏疾病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能啼碍。大多数患者以收缩性心力衰竭为主，心肌收缩力减弱，心输出揽减少，射血分数明显下降，组织骈官灌流不足，其对正性肌力药物反应良好。少数患者以舒张功能陀碍为主，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心输出且减少，心室舒张末期压增高，体循环和（或）肺循环淤血，其射血分数下降不明显甚至可维持正常，对正性肌力药物反应差。极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉痰等所致的心力衰竭，心输出量并不减少甚或增高，表现为高输出蜇心力衰竭，该类患者用本章讨论的治疗心力衰竭的药物难以奏效。


药理学 第二十六章治疗心力衰竭的药物 2心脏结构变化心力衰竭发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能批生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2十超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质(ex tracellular matrix, ECM)堆积，胶原批增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化等，心肌组织发生重构(remodeling)，表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。 （二）心力衰竭时神经内分泌变化 心功能陇碍时全身性、局部性神经－体液涸节发生一系列变化（图26-1)，主要表现在：1交感神经系统激活心力衰竭时，心肌收缩力减弱、心输出证下降，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心衰早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧批增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。


药理学 （二）心力衰竭时神经内分泌变化 2肾素血管紧张素－醒固酮系统(RAAS)激活心力衰竭时，肾血流批减少,MAS被激活,MAS的激活在心功能不全早期有一定的代偿作用，长期的l认AS激活，使全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放睦固酮而致水钠泭留、低钾，增加心脏的负荷而加重心力衰竭。RAAS的激活可促进多种生长因子基因的表达、促进细胞生长、促原癌基因表达及增加细胞外基质合成等作用，从而引起心肌肥厚、心室重构。3精氨酸加压素(a rg吓ne vasop ress in, AVP)增多心力衰竭时患者血中AVP含批增加，AVP通过特异受体(Vl)与G蛋白偶联，激活磷脂酶C(PLC)，产生I凡和DAG，使血管平滑肌细胞内Ca2十增加而收缩血管，增加心脏负荷。4.血液及心肌组织中内皮素(endothelin, ET)增多心力衰竭时，多种刺激因素如低氧、氧自由基、Ang ll等都能促使心内膜下心肌以自分泌、旁分泌方式产生内皮素，产生强烈收缩血管作用和正性肌力作用。此外，内皮素还有明显的促生长作用而引起心室重构。


药理学 （二）心力衰竭时神经内分泌变化 图26-1心功能障碍的病理生理学及药物作用的环节RAA：肾素血管紧张素－醒固酮；CA：儿茶酚胺；心正性肌力药；＠减后负荷药；＠减前负荷药；＠抗RAA系统的药；©利尿药；＠改善心血管病理变化的药物；©B受体阻断药；＠改善舒张功能的药物5.心力衰竭时心房钠尿肤(atrial nalriuretic peptide, ANP)和脑钠肤(brain natriuretic peptide, BNP)、肾上腺倘质素(adrenomedullin,AM)分泌增多，产生舒血管、减少水钠游留等作用，有益于改善心力衰竭的病理变化。B型尿钠肤又称脑尿钠肤，是由心肌细胞合成的具有生物学活性的天然激素，主要在心室表达，同时也存在于脑组织中。心肌细胞所分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式(BNP原）存在，当心肌细胞受到刺激时，在活化酶的作用下裂解为由76个氨基酸组成的无活性的直线多肤(NT-proBNP)和由32个氨基酸组成的活性环状多肤(BNP)，释放入血液循环。BNP具有强大的利钠、利尿、扩血管、降血压的作用，且可抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，从而在血管重塑及血压调节中起重要作用。BNP的含矗与心室的压力、呼吸困难的激素调节系统的状况相关，当左心室功能不全时，心室的体积和压力增高而快速合成释放入血，导致血浆内BNP的升高，有助于调节心脏功能。其升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比，可敏感和特异性地反映左心室功能的变化。BNP小于lOOp伊ml可排除心力衰竭。BNP作为心力衰竭定量标志物，不仅反映左心室收缩功能障碍，也反映左心室舒张功能障碍、瓣膜功能障碍和右心室功能障碍情况。对于诊断HF高度准确，可以帮助心力衰竭患者进行危险分层。以BNP为指标指导治疗能提高慢性HF的疗效，同时BNP也是急性冠脉综合征患者死亡的最强大的预测物。


药理学 （二）心力衰竭时神经内分泌变化 （三）心力衰竭时心肌肾上腺素B受体信号转导的变化心力衰竭时最早且最常见的变化是交感神经系统的激活，交感神经长期激活可致心肌B受体信号转导发生下列变化：1.肛受体下调心力衰竭时心肌队受体密度降低，数目减少，以减轻去甲肾上腺素对心肌的损害。2肛受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联或减敏心力衰竭时Gs蛋白数量减少，活性下降，而抑制性G)蛋白数量增多或活性提高，Gs/Gi比值下降，使心脏对队受体激动药的反应性降低。同时，腺昔酸环化酶(AC)活性下降，cAMP生成减少，细胞内Ca2十减少，心肌收缩功能障碍33. G蛋臼偶联受体激酶(GRKs)活性增加GRKs是一簇受体特异性激酶，它只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白相偶联的受体。受体被GRKs磷酸化后形成磷酸化受体，后者又与另一称为阻碍素(arres tin)的抑O,l制蛋白结合而与G蛋白脱偶联，使受体减敏。已发现心力衰竭时心肌中GRKs活性增加1倍，心力衰竭时队受第二十六章治疗心力衰竭的药物231体下调与GRKs和阻碍素调节有关。


药理学 二、治疗心力衰竭药物的分类 根据药物的作用及作用机制，治疗心力衰竭的药物可分为以下几类：1.肾素血管紧张素醒固酮系统抑制药(1)血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等。(2)血管紧张素II受体(AT1)阻断药：氯沙坦、绷沙坦等3(3)醒固酮拈抗药：螺内酷。 2.利尿药氢氯嗟唉、吠塞米等。3. i,肾上腺素受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等。第二节肾素血管紧张素醒固酮系统抑制药 血管紧张素转化酶(ACE)抑制药和血管紧张素Il受体(ATI)拈抗药是用于心功能不全治疗最重要的药物之一。ACE抑制药能防止和逆转心室的重构，提高心脏及血管的顺应性，不仅能缓解心力衰竭的症状、提高生活质量，而且显著降低心力衰竭患者的病死率、改善预后。故这类药物作为心力衰竭治疗的一线用药广泛用于临床。 一、血管紧张素转化酶抑制药 本类药物简称ACEI，临床常用于治疗CHF的有卡托普利(captop1il)、依那普利(enalapril汃西拉普利(cilazapril)、贝那普利(benazapril)、培啋普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)等，它们的作用基本相似。


药理学 【治疗CHF的作用机制】 4.对血流动力学的影响ACE抑制药降低全身血管阻力，增加心输出量，并能降低左室充盈压、左室舒张末压，降低室壁张力，改善心脏的舒张功能，降低肾血管阻力，增加肾血流量。用药后症状缓解，运动耐力增加。5.降低交感神经活性Ang Il通过作用于交感神经突触前膜血管紧张素受体（A兀受体）促进去甲肾上腺素释放，并可促进交感神经节的神经传递功能。Ang Il尚可作用于中枢神经系统的A兀受体，促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌负荷及心肌损伤。因此，ACE抑制药可通过减少Ang Il发挥其抗交感作用。这将恢复心衰时下调的B受体数量，并增加Gs蛋白量而增强腺昔酸环化酶活性直接或间接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素的含量，提高副交感神经张力，从而进一步改心o\l232第二十六章治疗心力衰竭的药物善心功能。


药理学 【治疗CHF的作用机制】 ［临床应用】ACE抑制药对各阶段心力衰竭患者均有作用，既能消除或缓解CHF症状、提高运动耐力、改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚、降低病死率，还可延缓尚未出现症状的早期心功能不全者的进展，延缓心力衰竭的发生。故现已作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优千传统药物地高辛。 ［不良反应】详见第二十三章。二、血管紧张素II受体(AT1)阻断药 本类药物可直接阻断Angil与其受体的结合，发挥拈抗作用。它们对ACE途径产生的AngIl及对非ACE途径，如糜酶(chymase)途径产生的Ang Il都有拈抗作用；因拈抗Ang Il的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构；干扰肾素－血管紧张素系统而不抑制激肤酶，因此具有ACE抑制药的所有益处，减少不良反应。


药理学 ［不良反应】详见第二十三章。二、血管紧张素II受体(AT1)阻断药 常用药物包括氯沙坦(los狙tan)、细沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesarLan)、依普沙坦(eprosartan)替米沙坦(telmisartan)奥美沙坦(olmes呾an)。本类药物对CHF的作用与ACEI相似，不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。这可能与其不影响缓激肤代谢有关。常作为对ACEI不耐受者的替代品。血管紧张素受体阻断药－脑啡肤酶抑制剂合剂Enlreslo(sacubitriVvals打tan，司库必曲／细沙坦），于2015年7月7日获得FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利的药物，而且表现出更高的安全性。使该药成为过去10年中心脏病学领域最重要的进展之一。


药理学 ［不良反应】详见第二十三章。二、血管紧张素II受体(AT1)阻断药 Enlreslo是一种首创的双效血管紧张素受体阻断药－脑啡肤酶抑制剂合剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肤系统），同时抑制有害系统(RAAS系统），被认为能够减少衰竭心脏的应变。Enlresto结合了高血压药物细沙坦和实验性药物AHU-377(AHU-377是一种脑啡肤酶抑制剂）。其适用人群为心功能分级为中度至重度心衰患者，应用于ACEI治疗效果不佳且症状无缓解的患者，该药通常与其他抗心衰药物联用，以取代ACEI或其他。最常见不良反应有低血压、高血钾及肾功能降低（肾损伤）。也有血管神经性水肿报道，黑种人及有血管神经性水肿病史的患者有更高的风险。因此在用药过程中，如果患者出现血管神经性水肿症状或呼吸困难，应该立即进行处理。本药不要与任何ACE!类药物同时使用，因为会增加血管紧张素的风险。当在Enlreslo与ACE抑制剂之间进行切换时，两种药物的使用应该间隔36小时。妊娠妇女应尽可能中止Enlreslo的使用。


药理学 三、抗酵固酮药 CHF时血中醋固酮的浓度可明显增高达20倍以上，大量的醒固酮除了保钠排钾外，尚有明显的促生长作用，特别是促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重构，加速心衰恶化。此外，它还可阻止心肌摄取去甲肾上腺素，使去甲肾上腺素游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用醒固酮受体拈抗剂螺内能(spironolaclone)可明显降低CHF病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酷仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang Il及醋固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。 第三节利尿药 利尿药在心衰的治疗中起着重要的作用，目前仍作为一线药物广泛用千各种心力衰竭的治疗。利尿药促进Na＼水的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水丿］中或有明显淤血者尤为适用。


药理学 第三节利尿药 对轻度CHF，单独应用嗟唉类利尿药多能收到良好疗效；对中、重度CHF或单用嗟唉类疗效不佳者，可用拌利尿药或嗟唉类与保钾利尿药合用；对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身水肿者，嗟唉类药物常无效，宜静脉注射拌利尿药吠塞米(furosemide)。保钾利尿药作用较弱，多与其他利尿药如拌利尿药等合用，能有效拈抗RAAS激活所致的醋固酮水平的升高，增强利尿效果及防止失钾，还可抑制心肌细胞胶原增生和防止纤维化。大剂量利尿药可减少有效循环血量，进而降低心排血量，故大量的利尿常可加重心力衰竭；大剂量利尿药尚可因减少血容量而导致反射性交感神经兴奋，减少肾血流量，加重组织器官灌流不足，加重肝肾功能障碍，导致心力衰竭恶化。利尿药引起的电解质平衡紊乱，尤其是排钾利尿药引起的低钾血症，是CHF时诱发心律失常的常见原因之一，特别是与强心昔类合用时更易发生。应注意补充钾盐或与保钾利尿药合用。


药理学 第四节B肾上腺素受体阻断药 心力衰竭时应用B肾上腺素受体阻断药虽有抑制心肌收缩力，加重心功能障碍的可能，但自20世纪70年代中期以来的临床试验证明，长期应用B肾上腺素受体阻断药卡维地洛(carvedilol)、比索洛尔(bisoprolol)和美托洛尔(metoprolol)可以改善CHF的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率，目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。B肾上腺素受体阻断药与ACE抑制药合用尚能进一步增加疗效。


药理学 【治疗CHF的作用机制］ 1.桔抗交感活性交感神经系统与RAAS的激活是CHF时最重要的神经－体液变化。B受体阻断药通过阻断心脏B受体、拈抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用，防止过量儿茶酚胺所致的大量Ca2+内流，并减轻由此导致的大量能晕消耗与线粒体损伤，避免心肌细胞坏死，改善心肌重构；减少肾素释放，抑制RAAS，防止高浓度Angll对心脏的损害；上调心肌B受体的数量，恢复其信号转导能力；改善[3受体对儿茶酚胺的敏感性。需要注意的是，以往曾认为上调心肌B受体是f3受体阻断药用千CHF的主要机制，但卡维地洛并无上调f3受体的作用，对CHF仍有效，说明上调B受体并不是B受体阻断药治疗心力衰竭的唯一机制。此外，卡维地洛兼有阻断m受体、抗氧化等作用，表现出较全面的抗交感神经作用。2.抗心律失常与抗心肌缺血作用B受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。


药理学 【治疗CHF的作用机制］ ［临床应用】对扩张型心肌病及缺血性CHF,[3受体阻断药长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。初期应用B受体阻断药可使血压下降、心率减慢、充盈压上升、心输出量下降、心功能恶化，故应注意选择适应证，应用时宜从小剂量开始，并与强心昔合并应用，以消除其负性肌力作用。


药理学 【治疗CHF的作用机制］ 【注意事项】应用f3受体阻断药治疗CHF时，应注意下列情况：1.正确选择适应证以扩张型心肌病CHF的疗效最好。2长期应用一般心功能改善的平均奏效时间为3个月，心功能改善与治疗时间呈正相关。3应从小剂量开始逐渐增加至患者既能够耐受又不加重病情的剂量，如开始时剂量偏大将导致病情加重。4应合并使用其他抗CHF药临床经验表明，CHF时应合并应用利尿药、ACE抑制药和地高辛，以此作为基础治疗措施。如应用B受体阻断药时撤除原有的治疗用药，或这些治疗强度不够，均可导致f3受体阻断药的治疗失败。总之，用B受体阻断药治疗CHF尚需不断总结经验。对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。“飞岔§第五节正性肌力药物—、强心昔类强心昔(cardiac glycosides)是一类具有强心作用的音类化合物（图26-2)。可供使用的制剂有地高辛(digoxin)、洋地黄毒昔(digitoxin)、毛花昔丙(lanatoside C，西地兰，cedilanid)和毒毛花昔K(stro phanthin K)。临床常用的为地高辛。


药理学 【治疗CHF的作用机制］ 【体内过程］强心昔类药物化学结构相似，作用性质相同，但由于侧链的不同，导致它们药动学上的差异。洋地黄毒昔脂溶性高，口服吸收好，大多经肝代谢后经肾排出；也有相当一部分经胆道排出而形成肠肝循环，t112长达5~7天，故作用维持时间也较长，属长效强心昔。中效类的地高辛口服生物利用度个体差异大，不同厂家、不同批号的相同制剂也可有较大差异，临床应用时应注意调整剂量。入群中大约l0％的人肠道菌群可灭活地高辛，当应用抗生素时可能引起血药浓度的升高，从而增加毒性反应。口服吸收的地高辛分布广泛，能通过血脑屏障；约2/3的地高辛以原形经肾脏排出，ti/2为33~36小时，肾功能不良者应适当减量。毛花昔丙及毒毛花昔K口服不吸收，需静脉给药，绝大部分以原形经肾脏排出，显效快，作用维持时间短，属短效类。


药理学 ［药理作用及机制］（一）对心脏的作用 1.正性肌力作用(positive inotropic action)强心昔对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰的症状。强心昔的正性肌力作用有以下特点：O加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷（图26-3)，因此舒张期相对延长；负荷＠加强衰竭心肌收缩力，增加心输出量的同时，并不增加图26-3离体心肌负荷与缩短速率的关系心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。a.足蜇哇巴因；b.半足蜇哇巴因；c．对照第二十六章治疗心力衰竭的药物235•Effects are increased by hypokalemia. Clinical uses of digoxin:Clinically, Digoxin is the most commonly used glycoside.


药理学 ［药理作用及机制］（一）对心脏的作用 强心昔正性肌力作用的机制：目前认为，强心昔与心肌细胞膜上的强心昔受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使细胞内N旷量增加，K+减少；细胞内Na十量增多后，又通过Na+Ca2＋双向交换机制，或使Na十内流减少，Ca2＋外流2K•减少，或使Na十外流增加，Ca2+内流增加，最终导致心肌细胞内C汒增加，心肌的收缩加强（图26-4)。2.减慢心率作用（负性频率，negative:[K'], chronotropic action)治疗量的强心昔对正, IIIV常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功ll l能不全者则可显著减慢心率。心功能不全时由I I千反射性交感神经活性增强，使心率加快。应用:[Na1IIII[c2+强心背后心搏出量增加，反射性地兴奋迷走神经，抑制窦房结，使心率减慢。强心昔减慢心率的另一个机制是增加心肌对迷走神经的敏感性，故强心甘过量所引起的心动过缓和传导阻滞可NKA=Na+-K+-ATP酶用阿托品对抗。AP＝动作电位3.对传导组织和心肌电生理特性的影响NCE＝钠钙双向交换强心昔对传导组织和心肌电生理特性的影响比较复杂（表26-1)。治疗剂量下，缩短心房图26-4强心苦作用机制示意图与心室的动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)；强心昔因改善心功能反射性地兴奋迷走神经及其对迷走神经中枢的兴奋作用，可降低窦房结自律性，减慢房室传导；强心昔可因兴奋迷走神经，促进k十外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房的传导速度。高浓度时，强心昔可过度抑制Na•-K•-ATP酶，使细胞失钾，最大舒张电位减小（负值减小），使自律性提高，k＋外流减少而使ERP缩短，细胞内Ca2•增加进而引起C汒振荡、早后除极、迟后除极等；中毒剂量下，强心昔也可增强中枢交感活动。故强心昔中毒时可出现各种心律失常，以室性期前收缩、室性心动过速多见。


药理学 ［药理作用及机制］（一）对心脏的作用  （二）对神经和内分泌系统的作用 中毒剂量的强心昔可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐，还可兴奋交感神经中枢，明显地增加交感神经冲动发放，从而引起快速型心律失常。强心昔的减慢心率和抑制房室传导作用也与其兴奋脑干副交感神经中枢有关。强心昔还能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张索Il及醒固酮含量，对心功能不全时过度激活的RAAS产生拈抗作用。 （三）利尿作用 强心甘对心功能不全患者有明显的利尿作用，主要原因是心功能改善后增加了肾血流量和肾小球的滤过功能。此外，强心甘可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对N旷的重吸收，促进钠和水排出，发挥利尿作用。（四）对血管的作用强心甘能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。


药理学 2.治疗某些心律失常 (l)心房纤颤：心房纤颤的主要危害是心房过多的冲动下传至心室，引起心室率过快，心输出量减少。强心背主要是通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用减慢房室传导、增加房室结中隐匿性传导、减慢心室率、增加心排血量，从而改善循环障碍，但对多数患者并不能终止心房纤颤。(2)心房扑动：由千心房扑动的冲动较强而规则，更易于传入心室，所以心室率快而难以控制。强心背是治疗心房扑动最常用的药物，它可不均一地缩短心房的有效不应期，使扑动变为颤动，强心背在心房纤颤时更易增加房室结隐匿性传导而减慢心室率，同时有部分病例在转变为心房纤颤后停用强心昔可恢复窦性节律。这是因为停用强心甘后，相当千取消了缩短心房不应期的作用，也就是使心房的有效不应期延长，从而使折返冲动落千不应期而终止折返激动，恢复窦性节律。


药理学 2.治疗某些心律失常 (3)阵发性室上性心动过速：强心昔可增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性而终止阵发性室上性心动过速的发作。［不良反应及防治】强心甘治疗安全范围小，一般治疗显巳接近中毒剂批的60%，而且生物利用度及对强心背敏感性的个体差异较大，故易发生不同程度的毒性反应。特别是当低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧酸碱平衡失调发热、心肌病理损害、肾功能不全、高龄及合并用药等因素存在时更易发生。1.心脏反应是强心节最严重、最危险的不良反应，约有50％的病例发生各种类型心律失常。(I)快速型心律失常：强心甘中毒最多见和最早见的是室性期前收缩，约占心脏毒性发生率的1/3，也可发生二联律、三联律及心动过速，甚至发生室颤。强心甘引起快速型心律失常的机制除因Na+-K+-ATP酶被高度抑制外，也与强心背引起的迟后除极有关。据此，近来有人主张应用Ca“通道阻滞药治疗由强心有中毒所引起的快速型心律失常。


药理学 2.治疗某些心律失常 (2)房室传导阻滞：强心甘引起的房室传导阻滞除与提高迷走神经兴奋性有关外，还与高度抑制Na亡K+-ATP酶有关。因为细胞失钾，静息膜电位变小（负值减少），使零相除极速率降低，故发生传导阻滞。(3)窦性心动过缓：强心甘可因抑制窦房结、降低其自律性而发生窦性心动过缓，有时可使心率降至60次／分以下。一般应作为停药的指征之一。氯化钾是治疗由强心昔中毒所致的快速型心律失常的有效药物。钾离子能与强心昔竞争心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，减少强心昔与酶的结合，从而减轻或阻止毒性的发生和发展。钾与心肌的结合比强心甘与心肌的结合疏松，强心昔中青后补钾只能阻止强心背继续与心肌细胞的结合，而不能将已经与心肌细胞结合的强心昔置换出来，故防止低血钾比治疗补钾更重要。补钾时不可过量，同时还要注意患者的肾功能情况，以防止高血钾的发生，对并发传导阻滞的强心昔中毒不能补钾盐，否则可致心脏停搏。对心律失常严重者还应使用苯妥英钠。苯妥英钠不仅有抗心律失常作用，还能与强心昔竞争Na+-K+-ATP酶，恢复该酶的活性，因而有解毒效应。利多卡因可用于治疗强心有中毒所引起的室性心动过速和心室纤颤。


药理学 2.治疗某些心律失常 对强心昔中毒所引起的心动过缓和房室传导阻滞等缓慢型心律失常，不宜补钾，可用M受体阻断药阿托品治疗。国外应用地高辛抗体治疗严重危及生命的地高辛中毒。地高辛抗体的Fab片段对强心昔有高度选择性和强大亲和力，能使强心甘自Na+-K+-ATP酶的结合中解离出来，对严重中毒有明显效果。2.胃肠道反应最常见的早期中霸症状。主要表现为厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐可导致失钾而加重强心昔中毒，所以应注意补钾或考虑停药。3.中枢神经系统反应主要表现有眩晕、头痛、失眠、疲倦和澹妄等症状及视觉障碍，如黄视、绿视症及视物模糊等。视觉异常通常是强心昔中毒的先兆，可作为停药的指征。 【药物相互作用】 1.丙磺舒、阿司匹林、时1啋美辛、保泰松可竞争性抑制B－内酰胺类抗生素从肾小管的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高，可增强B－内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。2.与氨基昔类抗生素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大，抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静脉给药，以防相互作用导致药效降低。


药理学 【药物相互作用】 3磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类等抑菌药与B－内酰胺类抗生素合用时可产生桔抗作用，因B－内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，B－内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。4.13－内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、采配伍，以免影响其活性。5.13－内酰胺类抗生素不可与林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间胫胺、苯妥英钠、异丙唉、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液混浊。6氨基酸营养液可增强p－内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。 二、非昔类正性肌力药 非昔类正性肌力药包括B肾上腺素受体激动药及磷酸二酣酶(PDE)抑制药等。由于这类药物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常规治疗用药。


药理学 （一）儿茶酚胺类 B受体参与维持正常心脏功能。CHF时交感神经处于激活状态，内源性儿荼酚胺的长期影响使B受体，尤其是队受体向下调节，B受体与Gs蛋白脱偶联；心肌细胞中Gs与G)蛋白平衡失询，对儿茶酚胺类药物及B受体激动药的敏感性下降。在CHF后期，儿茶酚胺更是病情恶化的主要因素之一，且易引起心率加快和心律失常，因此B受体激动药主要用千强心昔反应不佳或禁忌者更适用千、0岔}伴有心率减慢或传导阻滞的患者。


药理学 异布帕明 异布帕明(ibopamine)作用与多巴胺相似，激动DI、D2、B和0'.1受体。可口服，能加强心肌收缩性，减低外周血管阻力，增加心排血量，有显著的利尿、改善肾功能的作用。异布帕明能改善CHF症状，提高运动耐力，早期应用可减缓病清恶化。（二）磷酸二酷酶抑制药磷酸二酷酶抑制药(phosphodiesterase inh伽tor,PDEI)通过抑制PDE-III而明显提高心肌细胞内的cAMP含量，增加细胞内钙浓度，发挥正性肌力和血管舒张双重作用，缓解心力衰竭症状，属正性肌力扩血管药。对于这类药物是否能降低心衰患者的病死率和延长其寿命，目前尚有争论。主要用于心衰时的短时间支持疗法，尤其是对强心音、利尿药及血管扩张药反应不佳的患者。氨力农(amrinone，氨咄酮）和米力农(milrinone，甲氝阰酮）为双咄唗类衍生物。氨力农的不良反应较严重，常见的有恶心、呕吐，心律失常的发生率也较高，此外尚有血小板减少和肝损害。米力农为氨力农的替代品，抑酶作用较之强20倍，不良反应较氨力农少，但仍有室上性及室性心律失常、低血压、心绞痛样疼痛及头痛等，并有报道其能增加病死率。现仅供短期静脉给药治疗急性心力衰竭。维司力农(vesnarinone)是一种口服有效的正性肌力药物，并兼有中等程度的扩血管作用。其作用机制较复杂，能选择性地抑制PDE-III，但对PDE-III的抑制作用比米力农、氨力农等双咄唗类弱。除抑制PDE－皿外，还能激活N旷通道，促进Na十内流；抑制K十通道，延长动作电位时程；因cAMP的增加而促进Ca2＋内流，使细胞内Ca2＋量增加；增加心肌收缩成分对Ca2＋的敏感性；抑制TNF-cx和干扰素－丫等细胞因子的产生和释放。临床应用可缓解心衰患者的症状，提高生活质筐。


药理学 异布帕明 匹莫苯(pimobendan)是苯并咪嗤类衍生物。该药除抑制PDE-皿外，还能提高心肌收缩成分对细胞内Ca2＋的敏感性，使心肌收缩力加强。该作用机制可在不增加C让量的前提下，就能提高心肌收缩性，避免因细胞内Ca2+过多所引起的心律失常和细胞损伤甚至死亡，属于＂钙增敏药”，是开发正性肌力药物的新方向。临床试验表明匹莫苯可增加患者运动耐力，减轻心力衰竭症状，减少发作次数，对中度和重度心力衰竭患者有效，而且，该药不良反应低于双阰唗类药物。 第六节扩血管药 扩血管药物因迅速降低心脏的前后负荷可改善急性心力衰竭症状，一些长期的临床观察资料提然1示阱屈糜硝酸异山梨酣还可减轻心肌的病理重构。扩血管药治疗心功能不全的机制为：扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺樑压、左心室舒张末压(LVEDP)等，缓解肺部淤血症状；扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心输出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。


药理学 硝酸酷类 硝酸甘油(nitroglycerin)和硝酸异山梨酣(isosorbide dinitrate)的主要作用是扩张静脉，使静脉容量增加、右房压力降低，减轻肺淤血及呼吸困难，另外还能选择性地舒张心外膜的冠状血管，在缺血性心肌病时增加冠脉血流而提高其心室的收缩和舒张功能，解除心衰症状，提高患者的运动耐力。 阱屈嗓 阱屈嗓(hydralazine)能扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心输出量，也较明显地增加肾血流批。因能反射性激活交感神经及RAAS，故长期单独应用时疗效难以持续。主要用于肾功能不全或对ACE抑制药不能耐受的CHF者。 眽膛嗓 眽嗤嗓(prazosin)是选择性的a1受体阻断药，能扩张动、静脉，降低心脏前、后负荷，增加心输出量。


药理学 奈西立肤 奈西立肤(nesiritide)是用基因重组技术制得的内源性脑利钠肤(BNP)的人工合成品。该制剂除有利尿作用外，还能与血管平滑肌细胞、血管内皮细胞表面的鸟昔酸环化酶受体结合，增加细胞内cGMP含量，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，降低动、静脉张力，抑制去甲肾上腺素释放，抑制肾素释放，桔抗醒固酮等作用。因其半衰期只有18分钟，临床上先静脉注射，再静脉滴注维持疗效。 波生坦 波生坦(bosenlan)是竞争性的内皮素受体阻断药，口服有效，临床现用于肺动脉高压的治疗。波生坦对动物心力衰竭模型有改善作用，对临床病例的研究尚未得出最后结论。 第七节钙增敏药及钙通道阻滞药—、钙增敏药 钙增敏药(calcium sensitizers)是近年来研究发现的新一代用于CHF的药物，作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C(tropo nin C, TnC)对Ca2＋的亲和力，在不增加细胞内Ca"浓度的条件下，增强心肌收缩力。可避免细胞内Ca2＋浓度过高所引起的损伤、坏死不良后果，也可节约部分供Ca2＋转运所消耗的能量，是开发正性肌力药物的新方向。大多数钙增敏药还兼具对PDE册的抑制作用，可部分抵消钙增敏药的副作用。


药理学 （乔国芬） 动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是遗传与环境因素共同作用的慢性炎症过程，主要累及大动脉及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉，是冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要病理学基础。以低密度脂蛋白(low-density lipoprot ein, LDL)胆固醇或甘油三酣(triglyceride, TG)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素。因此，有效地控制血脂异常，防治动脉粥样硬化是减少心脑血管危险事件发生的重要措施。早期或轻症动脉粥样硬化患者可通过改变生活方式等措施进行防治，较重者应给予药物治疗。根据作用机制的不同，目前临床上常用的防治动脉粥样硬化药物分为调血脂药(lipid regulating agent)和抗动脉粥样硬化药(antiatherosclerotic drugs)。


药理学 第一节调血脂药 血脂是血清中胆固醇(cholesterol, Ch汃甘油三酣和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和甘油三酷。人体内胆固醇主要以游离胆固醇(free cholesterol, FC)及胆固醇酷(cholesteryl ester, CE)的形式存在，二者之和为总胆固醇(total cholesterol, TC)。血脂不溶千水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白(apoprotein, Apo)结合形成脂蛋白(lipoprotein, LP)才能溶千血液，被运输至组织进行代谢。应用超速离心或电泳的方法，可将脂蛋白分为：乳糜微粒(chylomicrons, CM)、极低密度脂蛋白(very low densit y lipoprotein, VLDL)、中间密度脂蛋白(interme如te density lipopro tein, IDL)、低密度脂蛋白(low densit y lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)。


药理学 第一节调血脂药 Apo主要有A、B、C、D、E五类，又各分为若干亚组分，不同的脂蛋白含不同的Apo，它们的主要功能是结合和转运脂质。此外，尚各有其特殊的功能，如Apo A I激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶(l ecithin cholesterol acyl transferase, LCAT)，识别HDL受体；Apo A II稳定HDL结构，激活肝脂肪酶，促进HDL的成熟及胆固醇逆向转运；Apo BlOO能识别LDL受体；Apo C II是脂蛋白酣酶的激活剂，促进CM和VLDL的分解；Apo C皿则抑制LPL的活性，并抑制肝细胞Apo E受体。Apo E参与LDL受体的识别。Apo D促进胆固醇及甘油三酷在VLDL、LDL与HDL间的转运。


药理学 第一节调血脂药 脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)］是从人的LDL中提取的脂蛋白，其理化性质和组成结构与LDL有很大的共同性，而Lp(a)中除含有ApoB外尚含有Apo(a)，并含有较多的糖类。血清Lp(a)浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响。现有证据提示，Lp(a)可能具有致动脉粥样硬化作用，被认为是动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素，与血浆LDL及胆固醇增高无关。


药理学 第一节调血脂药 各种脂蛋白在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡，如果比例失调则为脂代谢失常或紊乱，是引起动脉粥样硬化的重要因素。某些血脂或脂蛋白高出正常范围称为高脂血症(hyperlipoidemia)或高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。高脂血症按病因可分为原发性和继发性高脂血症，原发性者为遗传性脂代谢紊乱，WHO按脂蛋白升高的类型不同将其分为6型，其中1I.、II心皿和W型易发冠心病。各型高脂蛋白血症的特点见表27-1。继发性高脂血症常由于糖尿病、酒精中毒、肾病综合征、慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、肝脏疾病和药物等因素所致。脂代谢异常除上述高脂蛋白血症外，还应包括HDL降低和Lp(a)增加等其他动脉粥样硬化的危险因素。


药理学 脂质变化类型升高的脂蛋白 注：TC：总胆固醇；TG：甘油三酷；＋：浓度增加；－：无变化对千血浆脂质代谢紊乱，首先要采用饮食控制、调节生活方式、避免和纠正其他心血管危险因子等措施；若通过非药物干预后血脂水平仍未达到正常水平，应根据血脂异常的类型、动脉粥样硬化病变的症状或存在的其他心血管疾病危险因素，尽早采用调血脂药，通过纠正异常血脂或脂蛋白紊乱治疗高脂蛋白血症。根据药物作用机制不同，调血脂药可分为主要降低TC和LDL的药物、主要降低TG及VLDL的药物、降低Lp(a)的药物等。Hyperlipidemia is a major and primary cause of atheroscl erosis and atherosclerosis-associated conditions, such as coronary heart disease(CHD), ischernic cerebrovascular disease, and peripheral vascular disease. Atherosclerosis is a condition characterized by lipid deposition and smooth muscle proliferation in the vascular system. Drugs that regulate the concentration of plasma lipoproteins generally decrease the levels of cholesterol and triglyceride, then affect either the circulation levels of LDL or VLDL. The commonly used lipid regulating agents for reduction of plasma TC and LDL are3-h ydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA)reducta se inhibitors(statins), cholesterol absorption inhibitors and PCSK9inhibitors. Lipid regulating agents mainly used for reduction of plasma TG and VLDL are fibrates and niacins. Other drugs used in the prevention and treatment of atherosclerosis are antioxidants, polyenoic fatty acids, agents used to protect arterial endothelium(mucopolysaccharides and polysaccharides).


药理学 脂质变化类型升高的脂蛋白  一、主要降低TC和LDL的药物 TC或LDL升高是冠心病的重要危险因素，降低TC或LDL的血浆水平可降低冠心病和脑血管病的发病率和死亡率。药物通过抑制肝细胞内胆固醇的合成、加速LDL分解或减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等。 （一）他汀类 他汀类(statins)又称胫甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA, HMG-CoA)还原酶抑制药。1976年从橘青霉菌(Penicillium citricum)培养液中发现美伐他汀(compactin)有抑制HMGCoA还原酶的作用，因其不良作用而未被应用；1979年从红曲霉菌(Monascus ruber)中发现monacolin K;1980年从土曲霉菌(Aspergillus terreus)中发现movinolin，后证明两者为同一物质，即洛伐他汀，这是第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制药。辛伐他汀是洛伐他汀的甲基化衍生物，而普伐他汀是美伐他汀的活性代谢产物，阿托伐他汀、氛伐他汀和瑞舒伐他汀是人工合成品。


药理学 （一）他汀类 【化学结构与体内过程】他汀类具有二胫基庚酸结构，或为内酷环或为开环经基酸，该结构是抑制HMG-CoA还原酶的必需基团，但内酷环必须转换成相应的开环胫基酸形式才呈现药理活性。胫基酸型药物口服吸收较内酷型好，所有他汀类均有较高的肝脏首过效应，大部分由肝脏CYP3A4代谢，第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药243经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。常用的他汀类药动学特点见表27-2。 【药理作用及机制】 1抑制甲状腺激素的合成通过抑制甲状腺过氧化物酶，进而抑制酪氨酸的碟化及偶联，减少甲状腺激素的生物合成。对过氧化物酶并没有直接抑制作用，而是作为过氧化物酶的底物本身被氧化，影响酪氨酸的殡化及偶联。硫脉类对甲状腺摄碟没有影响，本类药物对已合成的甲状腺激素无效，须用药3~4周后才有储存的兀水平下降，一般症状改善常需2~3周，基础代谢率恢复正常需l~2个月。2抑制外周组织的飞转化为飞丙硫氧啼唗能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故在重症甲亢、甲状腺危象时，该药可列为首选；而甲琉咪挫的这种作用相对较弱。


药理学 【药理作用及机制】 3.减弱B受体介导的糖代谢硫氧啼唗减少心肌、骨骼肌的B受体数目，降低腺昔酸环化酶活性而减弱B受体介导的糖代谢。3甲状腺危象的治疗感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺激素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心力衰竭、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重时可致死亡，称为甲状腺危象。对此，除消除诱因、对症治疗外，主要给大剂量碟剂以抑制甲状腺激素释放，并立即应用硫脉类（常选用丙硫氧啥唗）阻止甲状腺素合成，剂量约为治疗量的2倍，疗程一般不超过1周。【不良反应与注意事项】硫脉类有3%～12％用药者发生不良反应，丙硫氧瞪唗和甲琉咪嗤发生较少，甲硫氧瞪唗发生较多。1.霄肠道反应恶心、呕吐、胃肠道不适，甲硫氧瞪唗偶有味觉、嗅觉改变。2.过敏反应最常见，斑丘疹（发生率4%～6%）、皮肤痛痒、药疹，少数伴有发热，应密切观察，一般不需停药也可消失。3.粒细胞缺乏症为最严重不良反应，发生率为0.1%-0.5%。一般发生在治疗后的2~3个月内，老年人较易发生，应定期检查血象。注意与甲亢本身引起的白细胞计数偏低相区别，发生咽痛、发热等反应时应立即停药，可恢复正常。


药理学 【药理作用及机制】 4.甲状腺肿及甲状腺功能减退长期用药后，可使血清甲状腺激素水平呈显著下降，反馈性增加TSH分泌而引起腺体肿大，还可诱导甲状腺功能减退，及时发现并停药常可恢复。硫脉类药物能通过胎盘浓集于胎儿甲状腺，妊娠妇女慎用或不用；乳汁浓度也高，服用本类药物的妇女应避免哺乳。相比之下，丙硫氧啥唗具有更高的血浆蛋白结合率，通过胎盘的量相对较少，更适合千妊娠期甲亢患者。结节性甲状腺肿合并甲亢及甲状腺癌患者禁用。【药物相互作用】锥、磺胺类、对氨基水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、磺酰脉类、维生素B12等药物都能不同程度地抑制甲状腺功能，如与硫脉类同用，可能增加抗甲状腺效应。碳剂可明显延缓硫脉类起效时间，一般情况不应合用。 剂量(mg/d)血脂及脂蛋白变化（％） 药物小..占"'TC叶;·LDL-C... HDL-C归，TG洛伐他汀20-17-25+7-10氛伐他汀40-21---H,··--23+2-5普伐他汀20-23-256-11-屾,m-－~1斤一.


药理学 剂量(mg/d)血脂及脂蛋白变化（％） 辛伐他汀10m阿．睿覃'....._-27-34-4址七+7-15阿托伐他汀20-34-43+9-26一，＇·一十嘈一一蠡··唱星』具一矗．蠡巳一旨恤·邑己瑞舒伐他汀20'`.-35,~-40+9-26肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所，HMG-CoA还原酶是肝细胞合成内源性胆固醇过程中的限速酶，催化具有开环轻酸结构的HMG-CoA转换为中间产物甲轻戊酸(mevalonic acid, MVA)，进一步生成鲨烯合成胆固醇。由于他汀类药物或其代谢产物与底物HMG-CoA的化学结构相似，且对HMGCoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性抑制作用，从而使胆固醇合成受阻；通过负反馈调节机制，引起肝细胞表面LDL受体代偿性合成增加或活性增强，血浆中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，降低血浆LDL水平；继而引起VLDL代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少，也导致VLDL及TG相应下降。HDL的升高可能是由千VLDL减少的间接结果。


药理学 剂量(mg/d)血脂及脂蛋白变化（％） 由于不同他汀类药物与HMG-CoA还原酶的亲和力不同，调血脂的作用强度各有不同。但任何一种他汀类剂量增倍时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，称为“他汀疗效6％效应”。2.非调血脂性作用他汀类的其他作用将更多地介入其作用机制，称作他汀类的非调血脂性作用，又称多效性作用(pleiotropic effects)，主要包括：(1)改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性。(7)减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小：基质金属蛋白酶(matrix metalloprot eina ses, MMP)能分解基质成分，加速胶原降解，从而降低纤维帽的抗张强度，引起斑块破裂。TNF-a由T淋巴细胞释放，使胶原合成的结构蛋白损伤，增加了纤维帽的脆性；其次，TNF飞还能刺激细胞表达MMP，使斑块易于破裂。他汀类能显著下调体内MMP的表达，降低巨噬细胞活性，并能降低斑块中T淋巴细胞活性，干扰TNF-a的转录途径，下调斑块中TNF-a含量，使斑块稳定。这些作用有助于抗动脉粥样硬化。


药理学 剂量(mg/d)血脂及脂蛋白变化（％） 3.肾保护作用他汀类不仅有依赖降低胆固醇的肾保护作用（即纠正因脂代谢异常引发的慢性肾损害），同时具有抗细胞增殖、抗炎症、免疫抑制、抗骨质疏松等作用，减轻肾损害的程度，从而保护肾功能。 （二）胆固醇吸收抑制剂1.胆汁酸结合树脂（胆酸鳖合剂）考来烯胺和考来替泊 考来烯胺(cholestyramine)又称消胆胺，为苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂类，其氯化物呈白色或淡黄色球状颗粒或粉末，无臭或有氨臭。考来替泊(c ol es ti pol)又称降胆宁，为二乙基五胺环氧氯丙烧的聚合物，是弱碱性阴离子交换树脂，呈淡黄色，无臭无味，有亲水性，含水分约50%，但不溶于水。氯能与其他阴离子交换，1.6g考来烯胺能结合胆盐100mg。


药理学 （二）胆固醇吸收抑制剂1.胆汁酸结合树脂（胆酸鳖合剂）考来烯胺和考来替泊 ［药理作用与机制］口服不吸收，在肠道通过离子交换与胆汁酸结合后发生下列作用：心被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类（包括胆固醇）的吸收；＠阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；＠由于大量胆汁酸丢失，肝内胆固醇经7o.－轻化酶的作用转化为胆汁酸；＠由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表面LDL受体增加或活性增强；＠LDL-C经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL-C水平降低；＠此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加，但不能补偿胆固醇的减少，若与他汀类合用，有协同作用。本品能降低TC和LDL-C，其强度与剂量有关，也相应降低Apo B，但对HDL几无影响，对TG和VLDL的影响较小。［临床应用］适用于汇及趴及家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效。对叭型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。［不良反应】由于本类药物应用剂量较大，且有特殊的臭味和一定的刺激性，常见便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等胃肠道症状，一般在两周后消失，若便秘过久，应停药。偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。


药理学 （二）胆固醇吸收抑制剂1.胆汁酸结合树脂（胆酸鳖合剂）考来烯胺和考来替泊 ［药物相互作用］本类药物在肠腔内与他汀类、氯嗟唉、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒昔、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素(A、D、E,K)、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收，应尽量避免伍用，必要时可在服此药l小时前或4小时后服上述药物。 2.胆固醇吸收抑制药依折麦布 依折麦布(ezetim如）为新型胆固醇吸收抑制药，千2002年经美国FDA批准上市。v［药理作用与临床应用】与树脂不同，依折麦布通过与小肠上皮刷状缘上的NPClLl蛋白(N匼mann-Pick Cl-like1protein，在肠道吸收胆固醇的过程中起关键作用）特异性结合，抑制饮食及胆汁中胆固醇的吸收，而不影响胆汁酸和其他物质的吸收。成人推荐剂量为lOmg/d,t112约22小时。与他汀类合用显示良好的调血脂作用，可克服他汀类剂量增加而效果不显著增强的缺陷。在他汀类药物基础上使用依折麦布，能够进一步降低心血管事件发生率。不良反应轻微且多为一过性，与他汀类合用可致头痛、乏力、腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心、ALT和AST升高、肌痛。


药理学 2.胆固醇吸收抑制药依折麦布 3.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACAT)使细胞内胆固醇转化为胆固醇酣，促进肝细胞VLDL的形成和释放，使血管壁胆固醇蓄积，提高胆固醇在小肠的吸收，促进巨噬细胞和泡沫细胞的形成，因而促进动脉粥样硬化病变的形成过程。 甲亚油酰胺 甲亚油酰胺(melinamide)口服后约50％经门静脉吸收，在体内分布广，最后大部分被分解，约7%自胆汁排出。【药理作用与临床应用】抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶，阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酷的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酣的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆向转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Il型高脂蛋白血症。


药理学 甲亚油酰胺 不良反应轻微，可有食欲减退或腹泻等。（三）前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制药前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein conve1tase subtilis in/k exin type9, PCSK9)是由肝脏合成的分泌性丝氨酸蛋白酶，释放入血后与LDL受体结合，促进其进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的LDL受体数量，使血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制药通过抑制PCSK9，阻止LDL受体降解，促进LDL-C清除。目前PKSC9的单克隆抗体如evolocumab和alirocumab已在美国及欧盟等国家获准上市。PCSK9抑制药无论单用或与他汀类合用均可明显降低血浆LDL-C水平，并减少心血管事件的发生。


药理学 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 20世纪60年代上市的贝特类(fibrates，苯氧芳酸类）药物氯贝丁酣(clofibrate，安妥明）有降低TG及VLDL的作用，曾广泛应用。后经大规模和长期临床试验，发现严重不良反应，特别是肝胆系统并发症，且不降低冠心病的死亡率，现已少用。目前应用的新型贝特类吉非贝齐、苯扎贝特和非诺贝特等，调血脂作用增强而不良反应减少。【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织，最后大部分在肝与葡萄糖醋酸结合，少量以原形经肾排出。吉非贝齐和苯扎贝特具活性酸形式，吸收后发挥作用快，持续时间短，tl/21-2小时；氯贝丁酷和非诺贝特需水解成活性酸形式发挥作用，tmax4-5小时，t12l3~20小时。［药理作用］贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；升高HDL-C。各种贝特类的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特作用较强。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。［调血脂作用机制］作用机制尚未完全阐明，可能与核受体－过氧化物酶体增殖激活受体(peroxi一some proliferator activated receptor, PP AR)有关。该受体家族已鉴定出O'.、B仿、丫三种亚型。PPARa增高HDL，降低TG;PPA昭降低TG，改善胰岛素抵抗；PPARo可能增高HDL，降低TG，改善胰岛素抵抗。目前认为贝特类是PPARa的配体，通过激活PPARa调节脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)、Apo C皿Apo A I等基因的表达，降低Apo C皿转录，增加LPL和Apo A I的生成和活性有关；同时促进肝脏摄取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白减少。PPARa活化后还能增加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性，NO含量升高，从而抑制巨噬细胞表达MMP-9，与动脉粥样硬化斑块稳定有关。另外，PPARa也是一种炎症调节因子，激活后除能调节血脂外，还能降低AS过程中的炎症反应，抑制血管平滑肌细胞增殖和血管成形术的再狭窄。除此以外，贝特类具有降低某些凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物(PAl-1)的产生等非调血脂作用。以上作用均有益于心血管疾病的防治。


药理学 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 【临床应用】主要用于以TG或VLDL升高为主的原发性高脂血症，如11心皿、W型高脂血症，亦可用于低HDL和高动脉粥样硬化性疾病风险（如2型糖尿病）的高脂蛋白血症患者。【不良反应及注意事项］一般耐受良好，不良反应主要为消化道反应，如食欲缺乏、恶心、腹胀等。其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痪等。偶有尿素氮增加、ALT和AST升高，停药后可恢复。肌炎不常见，但一旦发生则可能导致横纹肌溶解症，出现肌红蛋白尿症和肾衰竭，尤见于已有肾损伤的患者及易患高TG血症的酒精中毒患者。一般不与他汀类合用以减少横纹肌溶解的风险。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功能不全者禁用。【药物相互作用】增强口服抗凝药的抗凝活性；与他汀类联合应用，可能增加肌病的发生。吉非贝齐(gemfibrozil)口服吸收迅速而完全，tm虹1~2小时，2~3日达CSS，平均cmax为15~25mg/L,t,121.5~2小时，66％经尿排出，6％经粪便排出。降低血浆TG和VLDL起效快、稳定，对血浆TG明显增高和伴有HDL降低或LDL升高类型的高脂血症疗效最好。长期应用可明显降低冠心病的死亡率。


药理学 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 非诺贝特(fenofibrate)口服吸收快，50%~75％被吸收，t血X4小时，血浆蛋白结合率99%，在肠道或肝脏转化为活性物质，t1/222小时，约66％随尿排泄，肾功能不全者慎用。除有调血脂作用外，能明显地降低血浆纤维蛋白原和血尿酸水平，降低血浆黏稠度，改善血流动力学，冠脉造影证明该药能阻止冠脉腔的缩小。苯扎贝特(benzafibrate)口服易吸收，tmax21小时，排泄较快，48小时后94.6％经尿排出，3%由粪便排出，无蓄积性，肾功能不全者应慎用。作用及应用同吉非贝齐，用于伴有血脂升高的2型糖尿病，除调血脂外还可降低空腹血糖；并降低血浆FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集。长期应用可使血浆Lp(a)水平降低。（二）烟酸(nicotinic acid)［体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%,tmax30~60分钟。血浆蛋白结合率低，迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，以原形及代谢物形式经肾排出，t,1220~45分钟。


药理学 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 ［药理作用及机制】属B族维生素，大剂量烟酸能降低血浆TG和VLDL，服后1~4小时生效；降低LDL作用慢而弱，用药5~7天生效，3~5周达Emax，与胆汁酸结合树脂伍用作用增强，再加上他汀类作用还可进一步加强；可升高血浆HDL；目前认为烟酸是少有的降低Lp(a)的药物。烟酸可降低细胞cAMP的水平，使激素敏感脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA，肝脏合成TG的原料不足，VLDL的合成和释放减少，LDL来源也减少。烟酸升高HDL是由于TG浓度降低，导致HDL分解代谢减少所致。HDL的增加有利千胆固醇的逆向转运，阻止动脉粥样硬化病变的发展。此外，烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。【临床应用】属广谱调血脂药，对队和W型高脂血症作用最好。适用千混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高Lp(a)血症。若与他汀类或贝特类合用，可提高疗效。


药理学 二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类 【不良反应及注意事项】由千用量较大，不良反应较多。最常见为皮肤潮红及痛痒等，可能是前w对《}列腺素引起的皮肤血管扩张所致，其他有肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症等。阿司匹林不仅能缓解烟酸所致的皮肤血管扩张，还能延长其半衰期，并防止烟酸所致的尿酸浓度升高。另外，烟酸刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，餐时或餐后服用可以减轻。溃疡病、糖尿病及肝功能异常者禁用。阿昔莫司(acipimox)化学结构类似烟酸。口服吸收快而全，tma,约2小时，不与血浆蛋白结合，原形由尿排出，tl/2约2小时。药理作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL升高，与胆汁酸结合树脂伍用可加强其降LDL-C作用，作用较强而持久，不良反应少而轻。除用于lI b、III和W型高脂血症外，也适用高Lp(a)血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。此外，尚能降低血浆纤维蛋白和全血黏度。


药理学 三、降低Lp(a)的药物 流行病学调查证明，血浆Lp(a)升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(percutaneous transluminal corona1-y angioplasty, PTCA)后再狭窄的危险因素。其可能原因一方面是Apo(a)与纤溶酶原有高度的相似性，竞争性地抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成；另一方面可能通过增强单核细胞向内皮的黏附，参与泡沫细胞的形成。降低血浆Lp(a)水平已经成为防治动脉粥样硬化研究的热点。现已证实烟酸、烟酸戊四醇酷、烟酸生育酚酉趴阿昔莫司、新霉素及多沙嗤嗓等可降低血浆Lp(a)水平。


药理学 第二节抗氧化剂 氧自由基(oxygen free radical)在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。已明确氧化型LDL(ox-LDL)影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，如：O损伤血管内皮，促进单核细胞向内皮黏附并向内皮下转移。＠阻止进入内皮下的单核细胞所转化的巨噬细胞返回血流。＠巨噬细胞可无限制地摄取ox-LDL而成为泡沫细胞。＠促进内皮细胞释放血小板衍化生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)等，导致VSMCs增殖和迁移；巨噬细胞亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。＠泡沫细胞的脂质积累形成脂质条纹和斑块。＠被损伤的内皮细胞还可导致血小板聚集和血栓形成。研究表明，除LDL外，Lp(a)和VLDL也可被氧化，增强致动脉粥样硬化作用，具有抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化而转化为致动脉粥样硬化的因素。因此，防止氧自由基对脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。


药理学 普罗布考普罗布考(probucol，丙丁酚）是疏水性抗氧化剂。 ［体内过程］口服吸收低于10%，且不规则，饭后服用可增加吸收，吸收后主要蓄积千脂肪组织（可达血药浓度的100倍）和肾上腺。血清中浓度较低，tma｀为24小时，长期服用3~4个月达css。血清中普罗布考95％分布于脂蛋白的疏水核。服后4天内粪便排出90%，仅有2％经尿排泄。【药理作用与机制】1抗氧化作用能抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病变过程，如内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走、清道夫受体摄取ox-LDL成泡沫细胞、VSMCs增殖及迁移等。2调血脂作用可使血浆TC和LDL-C下降，而HDL-C及Apo A I同时明显下降，对血浆TG和VLDL一般无影响。若与他汀类或胆汁酸结合树脂伍用，可增强调血脂作用。3.对动脉粥样硬化病变的影响较长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。


药理学 普罗布考普罗布考(probucol，丙丁酚）是疏水性抗氧化剂。 普罗布考抗氧化作用强，进入体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物(lipid peroxides, LPO)的产生，减缓AS病变的一系列过程；同时普罗布考能抑制HMG-CoA还原酶，使Ch合成减少，并能通过受体及非受体途径增加LDL的清除，血浆LDL-C水平降低。通过提高胆固醇酷转移蛋白和Apo E的血浆浓度，使HDL颗粒中C h减少，HDL颗粒变小，提高HDL数量和活性，增加HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。 普罗布考的抗AS作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。 【临床应用】用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症及黄色瘤患者。对继发于肾病综合征或糖尿病的Il型高脂蛋白血症也有效。较长期服用，可使肌腮黄色瘤消退，阻滞AS病变发展或促进病变消退，冠心病发病率降低。普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。


药理学 普罗布考的抗AS作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。 【不良反应】不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性粒细胞增多、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。极为少见的严重不良反应为Q-T间期延长，用药期间注意心电图的变化，室性心律失常、Q-T间期延长、血钾过低者禁用，不宜与延长Q-T间期的药物同用。近期有心肌损伤者禁用。孕妇及小儿禁用。 维生素E 维生素E(vitamin E)有很强的抗氧化作用。其分子中苯环的经基失去电子或H+，以清除氧自由基和过氧化物，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶，以减少氧自由基的生成，中断过氧化物和丙二酘(malondi一aldehyde, MDA)的生成，生成的生育酰可被维生素C或氧化还原系统复原，继续发挥作用。维生素E能防止脂蛋白的氧化修饰及其所引起的一系列AS病变过程，从而发挥抗AS的效应。


药理学 第三节多烯脂肪酸 多烯脂肪酸(polyenoic fatty acids)又称多不饱和脂肪酸类(polyunsaturated fatty acids, PUF As)，根据其不饱和键在脂肪酸链中开始出现位置，分为n-3（或w-3)型及n-6（或w-6)型多烯脂肪酸。 一、n-3型多烯脂肪酸 包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA),主要存在于高纯度鱼油制剂中。【药理作用及机制】EPA和DHA主要来自海洋生物。流行病学调查发现，格陵兰因纽特人心血管病发生率低主要与食用海鱼等海生动物有关，后经证实这些动物的油脂中富含n-3多烯脂肪酸，有调血脂及抗AS的效应。1调血脂作用EPA和DHA有明显的调血脂作用，降低TG及VLDL-TG的作用较强，升高HDL-C,Apo A I/Apo A JI比值明显加大。


药理学 一、n-3型多烯脂肪酸 2.非调血脂作用EPA和DHA可取代花生四烯酸(arach idonic acid, AA)，作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体发挥下列作用：心取代AA形成TXA3，减弱TXA2促血小板聚集和收缩血管作用；在血管壁形成PGT3，发挥与PGI2相似的扩张血管和抗血小板聚集作用。所以呈现较强的抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用。＠由于抗血小板，抑制血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)的释放，从而抑制VSMCs的增殖和迁移。＠红细胞膜上的EPA和DHA可增加红细胞的可塑性，改善微循环。＠EPA在白细胞可转化为五系白三烯的LT队等，减弱四系白三烯LT队的促白细胞向血管内皮的黏附和趋化。并且EPA能使血IL-1~和TNF浓度降低，抑制黏附分子的活性；EPA和DI-IA对AS早期白细胞－内皮细胞炎症反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。［临床应用】适用千高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。［不良反应］一般应用无明显不良反应，长期或大剂撮应用，可使出血时间延长、免疫反应降低等。


药理学 二、n-6型多烯脂肪酸 n-6型多烯脂肪酸(n-6polyenoic fatty acids)主要来源于植物油，有亚油酸(linoleic acid, LA)和丫亚麻酸("{-linolenic acid,"{-LNA)。目前认为其降脂作用较弱，临床疗效不确切，现已少用。


药理学 第四节黏多糖和多糖类 在AS的发病过程中，血管内皮损伤有重要意义，因此保护血管内皮免受各种因子损伤，是抗AS的重要措施之一。目前应用的保护动脉内皮药(agents us ed to protect arterial endothelium)主要为黏多糖和多糖类，是由氨基已糖或其衍生物与糖醒酸构成的二糖单位多次重复组成的长链，典型代表为肝素。肝素从多方面发挥抗AS效应：CD降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL;＠对动脉内皮有高度亲和性，中和多种血管活性物质，保护动脉内皮；＠抑制白细胞向血管内皮黏附及其向内皮下转移的抗炎症反应；＠阻滞VSMCs的增殖迁移；＠加强酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)的促微血管生成作用；＠抗血栓形成等。因抗凝血作用过强，且口服无效，不便应用，为此，人们研究既有类似肝素的抗AS作用、又无不利千抗AS时副作用的低分子量肝素和类肝素(heparinoids)。


药理学 低分子量肝素 低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)是由肝素解聚而成，平均分子量为4-6kDa。由千分子量低，生物利用度较高，与血浆、血小板、血管壁蛋白结合的亲和力较低，抗凝血因子Xa活力大于抗凝血因子II a的活力，抗凝血作用较弱，抗血栓形成作用强。主要用千不稳定型心绞痛、急性心肌梗死及PTCA后再狭窄等。


药理学 天然类肝素 天然类肝素(natural h eparinoids)是存在于生物体的类似肝素结构的一类物质，如硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)及冠心舒等。冠心舒（脑心舒）是从猪肠黏膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素的复合物。它们具有抗凝血因子II a作用弱，抗凝血因子Xa作用强和半衰期长的特点。冠心舒有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮和阻止AS斑块形成等作用，用于心及脑缺血性病症。研究证明，冠心舒具有与肝素相同强度的抑制VSMCs增殖作用，而抗凝血作用仅为肝素的1/47，且口服有效，表明天然类肝素可能是有较好前景的抗AS药。海洋酸性糖酷类如藻酸双酣钠(polysaccharide sulfate)等也具有肝素样的药理特性，能调血脂、抗血栓形成、保护动脉内皮及阻止AS病变的发展等。临床用于缺血性心脑血管疾病。


药理学 （易凡） 心绞痛(angina pectoris)是因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。心绞痛典型临床表现为阵发性胸骨后压椋性疼痛并向左上肢放射。心绞痛持续发作不能及时缓解则可能发展为急性心肌梗死，故应采取有效的治疗措施及时缓解心绞痛。各种原因引起的冠状动脉粥样硬化和冠状动脉痉挛，以及心肌肥大和心肌病等是心肌缺血和缺氧的主要原因。抗心绞痛药物主要通过扩张外周血管降低心脏前后负荷以减少心肌需氧和扩张冠状动脉血管以增加心肌供氧来改善心肌的缺血和供血失衡。用药后多数患者心绞痛症状得以消除，如症状持续存在需警惕心肌梗死的发生并进一步施治。由于抗心绞痛药物的种类不同，其作用机制和适应证有一定的区别，需要注意选择和合理用药。


药理学 （易凡） 心绞痛的主要病理生理机制是心肌需氧与供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺、类似激肤样多肤、K等）在心肌组织聚积，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。根据世界卫生组织“缺血性心脏病的命名及诊断标准＂，临床上将心绞痛分为以下3种类型：心劳累型心绞痛(angina of effort, classic angina或atherosclerotic angina)：其特点是由劳累、情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素所诱发，休息或舌下含服硝酸甘油可缓解。根据病程、发作频率及转归，此类心绞痛又可分为稳定型心绞痛、初发型心绞痛及恶化型心绞痛。＠自发性心绞痛(angina pectoris at rest)：心绞痛发作与心肌耗氧量无明显关系，多发生千安静状态，发作时症状重、持续时间长，且不易被硝酸甘油缓解，包括：卧位型（休息或熟睡时发生）、变异型（为冠脉痉挛所诱发）、中间综合征和梗死后心绞痛。＠混合型心绞痛(mixed pattern of an驴na)：其特点是在心肌需氧量增加或无明显增加时都可能发生。临床常将初发型、恶化型及自发性心绞痛通称为不稳定型心绞痛。


药理学 （易凡） 心绞痛的主要病理生理基础是冠状血管病变，尤其是动脉粥样硬化，引起的心肌组织供血障碍，导致氧的供需失衡。任何引起心肌组织对氧的需求量增加和（或）冠脉狭窄、痉挛致心肌组织供血供氧减少的因素都可成为诱发心绞痛的诱因。心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠状动脉的血流量。正常情况下，心肌细胞摄取血液氧含量的65%-75%，已接近千极限，因而增加氧供应主要依靠增加冠状动脉的血流量。生理情况下冠脉循环有很大的储备能力，在运动和缺氧时冠状动脉均可适度扩张，血流量可增加到休息时的数倍。动脉粥样硬化引起冠状动脉狭窄或部分分支闭塞时，其血流量减少，冠脉扩张性减小，冠脉循环的储备能力下降，因而对动脉粥样硬化性心脏病依靠增加冠状动脉的血流量来增加氧供应是有限的。因此，降低心肌组织对氧的需求量即成为治疗心绞痛的一个主要措施。


药理学 （易凡） 决定心肌耗氧量的主要因素(determinants of cardial oxygen requirement)是心室壁张力(ventricul扛wall tension)、心率(heart rate)和心室收缩力(ventricular contractil ity)（图28-1)。心室壁张力越大，维持张力所需的能量越多，心肌耗氧量(02consumption)也就越大。心室壁张力与心室内压力（相当于收缩期动脉血压，即心室后负荷）和心室容积（心室前负荷）成正比，与心室壁厚度成反比，心室内压增高和心室容积增大均可使心肌耗氧量增加。心率与心肌耗氧量成正比。每分钟射血时间(ejection time)等千心率与心室每搏射血时间的乘积。射血时心室壁张力增大，每搏射血时间增加，心肌耗氧量也增加，心肌收缩力增强和收缩速度加快，均可使心肌的机械做功增加而增加心肌耗氧量。临床上将影响耗氧量的主要因素简化为“三项乘积＂（收缩压x心率x左心室射血时间）或“二项乘积＂（收缩压x心率）作为粗略估计心肌耗氧量的指标。


药理学 。正常1动静脉氧分压差1心绞痛［壑竺状态冠脉血流 从心绞痛的病理生理基础可见，降低心肌耗氧址和扩张冠状动脉以改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要治疗对策（参见本章第一节常用的抗心绞痛药物）。此外，冠状动脉粥样硬化斑块变化、血小板聚集和血栓形成也是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，因此，临床应用抗血小板药、抗血栓药、血管紧张素I转化酶抑制药及他汀类药物等，有助千心绞痛的防治。 第一节常用的抗心绞痛药物一、硝酸酷类 本类药物均有硝酸多元酷结构，脂溶性高，分子中的－O-N02是发挥疗效的关键结构。此类药物中以硝酸甘油最常用。此外，还有硝酸异山梨酉由单硝酸异山梨酷和戊四硝酷等，其化学结构如下：硝酸异山梨酷单硝酸异山梨酕硝酸甘油戊四硝酷CH--O—N02化N-0—比C-C-CI-Ii-O-N02CH2-0一N02CH2—()—N02L f°NO2CH2CH2硝酸甘油(nitroglycerin)是硝酸酷类的代表药，于1867年开始用千心绞痛的治疗，由于具有起效快、疗效肯定、使用方便和经济等优点，至今仍是心绞痛防治最常用的药物。


药理学 第一节常用的抗心绞痛药物一、硝酸酷类 ［体内过程】硝酸甘油口服因受首过效应等因素的影响，生物利用度仅为8%，故临床不宜口服用药。因其脂溶性高，舌下含服极易通过口腔黏膜吸收，血药浓度很快达峰值，含服后l~2分钟即可起效，疗效持续20~30分钟，l1/2为2~4分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2％硝酸甘油软订或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可持续较长时间的有效浓度。硝酸甘油在肝内经谷胱甘肤有机硝酸酷还原酶还原成水溶性较高的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醋酸结合经肾脏排出。二硝酸代谢物具有较弱的舒张血管作用，仅为硝酸甘油的1/IO。


药理学 第一节常用的抗心绞痛药物一、硝酸酷类 ［药理作用及机制］硝酸甘油的基本药理作用是松弛平滑肌，但具有组织器官的选择性，以对血管平滑肌的作用最显著。由于硝酸甘油可扩张体循环血管及冠状血管，因而具有如下作用：1降低心肌耗氧量最小有效址的硝酸甘油即可明显扩张静脉血管，特别是较大的静脉血管，1.{t}}从而减少回心血量，降低心脏的前负荷，使心腔容积缩小，心室内压减小，心室壁张力降低，射血时间缩短，心肌耗氧量减少。稍大剂量的硝酸甘油也可显著舒张动脉血管，特别是较大的动脉血管，动脉血管的舒张降低了心脏的射血阻力，从而降低左室内压和射血时心脏后负荷而降低心肌耗氧量。但血管舒张同时使血压下降，进而可反射性兴奋心脏导致心率加快和收缩力加强反致心绞痛加重。因此，需合理控制硝酸甘油的用量。


药理学 第一节常用的抗心绞痛药物一、硝酸酷类 2.扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注硝酸甘油选择性扩张较大的心外膜血管、输送血管及侧支血管，尤其在冠状动脉痉挛时更为明显，而对阻力血管的舒张作用较弱。当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时，缺血区的阻力血管已因缺氧和代谢产物的堆积而处于舒张状态。这样，非缺血区阻力就比缺血区大，用药后血液将顺压力差从输送血管经侧支血管流向缺血区，从而增加缺血区的血液供应（图28-2)。 血流非缺血区 图28-2血液从阻力较大的非缺血区经扩张的侧支血管流向阻力较小的缺血区硝酸甘油对冠脉血流分布的影响3.降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性冠状动脉从心外膜呈直角分支，贯穿心室壁成网状分布于心内膜下。因此，内膜下血流易受心室壁肌张力及室内压力的影响。当心绞痛发作时，因心肌组织缺血缺氧、左室舒张末压增高，降低了心外膜血流与心内膜血流的压力差，使心内膜下区域缺血更为严重。硝酸甘油扩张静脉血管，减少回心血量，降低心室内压；扩张动脉血管，降低心室壁张力，从而增加了心外膜向心内膜的有效灌注压，有利千血液从心外膜流向心内膜缺血区。


药理学 血流非缺血区 4.保护缺血的心肌细胞，减轻缺血性损伤硝酸甘油释放一氧化氮(nitric oxide, NO)，促进内源性的PGI2、降钙素基因相关肤(calcitonin gene-re lated peptide, CGRP)等物质的生成与释放，这些物质对心肌细胞均具有直接保护作用。硝酸甘油不仅保护心肌，减轻缺血性损伤，缩小心肌梗死范围，改善左室重构，还能增强人及动物缺血心肌的电稳定性，提高室颤阙，消除折返，改善房室传导等，从而减少心肌缺血导致的并发症。硝酸甘油作为NO的供体，在平滑肌细胞内经谷胱甘肤转移酶的催化释放出NO。NO的受体是可溶性鸟昔酸环化酶活性中心的Fe气二者结合后可激活鸟昔酸环化酶(guanylyl cyclase, GC)，增加细胞内第二信使cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶(cGMP dependent protein kinase)，减少细胞内Ca2＋的释放和外Ca“内流，细胞内Ca2＋浓度的减少可使肌球蛋白轻链去磷酸化(dephosphorylation of myosin light chain phosphate)而松弛血管平滑肌（图28-3)。因此，硝酸甘油通过与内源性血管内皮舒张因子(endothelium derived relaxing factor, EDRF，即NO)相同的作用机制松弛血管平滑肌但又不依赖于血管内皮细胞，在内皮有病变的血管仍可发挥作用。硝酸甘油扩血管作用中还有PGI2和细胞膜超极化的机制参与。有研究证明硝酸甘油扩张离体血管，降低在体动物血压及临床患者应用后所致的搏动性头痛都与促进降钙素基因相关肤的合成及释放有关。降钙素基因相关肤广泛分布于心血管系统，是感觉神经的重要递质之一。降钙素基因相关肤能激活血管平滑肌细胞的ATP敏感型钾通道，从而使平滑肌细胞膜超极化，产生强烈的扩血管效应。此外，硝酸甘油通过产生NO而抑制血小板聚集、黏附，也有利于冠心病的治疗。


药理学 血流非缺血区  硝酸酣类、亚硝酸酣类血管内皮细胞C:『；卢Ca“通道阻滞药\细胞内i Ca2+ 「ATP －—/32-R激动剂谷胱甘肤守移酶NO/。Ca2'－钙调蛋白复合物y i i@鸟昔酸环化酶＊贰鸟昔酸环化酶活化MLCK*细胞内Ca"释放、细胞外Ca“内流细胞内Ca2十减少l°肌动蛋白一了血管平滑肌舒张平滑肌收缩 ＊表示活性型；MLCK为肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kin ase); PDE为磷酸二酣酶(phosphodiesterase)；蓝色箭头表示引起血管平滑肌松弛的相关环节【临床应用】舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型心绞痛。在预计可能发作前用药也可预防发作。对急性心肌梗死者多静脉给药，不仅能降低心肌耗氧量、增加缺血区供血，还可抑制血小板聚集和黏附，从而缩小梗死范围。反复连续使用要限制用量，以免血压过度降低引起心、脑等重要器官灌注压过低，反而加重心肌缺血。此外，由于硝酸甘油可降低心脏前、后负荷，因此也可用于心力衰竭的治疗。还可舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气，用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的治疗。


药理学 －—/32-R激动剂谷胱甘肤守移酶NO/。Ca2'－钙调蛋白复合物y i i@鸟昔酸环化酶＊贰鸟昔酸环化酶活化MLCK*细胞内Ca"释放、细胞外Ca“内流细胞内Ca2十减少l°肌动蛋白一了血管平滑肌舒张平滑肌收缩 【不良反应及注意事项】多数不良反应是由其血管舒张作用所引起，如头、面、颈、皮肤血管扩张引起暂时性面颊部皮肤潮红，脑膜血管舒张引起搏动性头痛，眼内血管扩张则可升高眼压等。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性，使耗氧量增加而加重心绞痛发作。超剂量时还会引起高铁血红蛋白血症，表现为呕吐、发组等。


药理学 －—/32-R激动剂谷胱甘肤守移酶NO/。Ca2'－钙调蛋白复合物y i i@鸟昔酸环化酶＊贰鸟昔酸环化酶活化MLCK*细胞内Ca"释放、细胞外Ca“内流细胞内Ca2十减少l°肌动蛋白一了血管平滑肌舒张平滑肌收缩 硝酸甘油连续应用两周左右可出现耐受性，用药剂量、频度、途径和给药剂型等都影响耐药性的产生。用药剂量大或反复应用过频易产生耐受性，不同类的硝酸醋之间存在交叉耐受性，停药1~2周后耐受性可消失。出现耐受性后，轻者必须增加用量，但会加重不良反应，重者即使增加用量也无法达到满意疗效。硝酸甘油产生耐受性的机制还不十分清楚，大体可分为两种情况：一种是血管平滑肌细胞使硝酸甘油转变成NO发生障碍，有人称之为“血管耐受＂。可能在细胞内生成NO过程中需要SH，硝酸酣类使细胞内－SH氧化，引起SH消耗所致。另一种为非血管机制，也有人称为＂伪耐受＂，可能与硝酸酷类使血管内压力迅速下降，机体通过代偿，增强交感活性，释放去甲肾上腺素，激活v勺份}肾素－血管紧张素系统，使钠、水渚留，血容量及体重增加。不同组织产生耐受性有差异，动脉比静脉更易产生耐受性。因此，应避免大剂量给药和无间歇给药，可通过补充-SH供体、合理调配膳食等措施减少耐受性的发生。 硝酸异W梨能和单硝酸异山梨酷 硝酸异山梨酷(isosorbide dinitrate)又叫消心痛，其作用及机制与硝酸甘油相似，但作用较弱，起效较慢，作用维持时间较长。本品经肝代谢生成的异山梨醇-2－单硝酸酷和异山梨醇-5－单硝酸酷，仍具有扩张血管及抗心绞痛作用。此外，本品剂量范围个体差异较大，剂量大时易致头痛及低血压等副作用，缓释剂可减少不良反应。主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗死后心衰的长期治疗。单硝酸异山梨酷(isosorbide mononitrate)的作用及应用与硝酸异山梨酷相似。 二、B肾上腺素受体阻断药 本类药物众多，药理作用及临床应用广泛（见有关章节）。本文仅简要介绍其抗心绞痛作用。B肾上腺素受体阻断药可使心绞痛患者心绞痛发作次数减少、心电图缺血性特征有所改善、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢和缩小心肌梗死范围。现已作为一线防治心绞痛的药物，其中普蔡洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)和阿替洛尔(atenolol)在临床最为常用3【抗心绞痛作用】1.降低心肌耗氧量心肌缺血者在心绞痛发作时，心肌局部和血中儿茶酚胺含量均显著增加，B肾上腺素受体激动，使心肌收缩力增强、心率加快、血管收缩，左心室后负荷增加，从而使心肌耗氧量增加。同时因心率加快，心室舒张时间相对缩短，使冠脉血流量减少，因而加重心肌缺氧。B受体阻断药通过桔抗B受体使心肌收缩力减弱、心肌纤维缩短速度减慢、心率减慢及血压降低，因而可明显减少心肌耗氧量。但它抑制心肌收缩力又可增加心室前负荷，同时因收缩力减弱，心室射血时间延长，导致心肌耗氧量增加，但最终效应仍是减少心肌耗氧量而缓解心绞痛。2.改善心肌缺血区供血冠脉血管B受体阻断后致血管收缩，尤其在非缺血区明显。因此，非缺血区与缺血区血管张力差增加促使血液流向已代偿性扩张的缺血区，从而增加缺血区血流量。其次，由于心率减慢，心舒张期相对延长，有利千血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。此外，B受体阻断药也可增加缺血区的侧支循环和血液灌注量。3.本类药物因阻断B受体，可抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸的含量；改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用而改善糖代谢和减少耗氧；促进氧合血红蛋白结合氧的解离而增加组织供氧。［临床应用］普萦洛尔、时1啋洛尔(pindolol)、嗟吗洛尔(timolol)及选择性队受体阻断药阿替洛尔、美托洛尔和醋丁洛尔(acebutolol)等均可用于心绞痛。尤其是用千对硝酸酷类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。长期使用B受体阻断药能缩短仅有缺血心电图改变而无症状的心绞痛患者的缺血时间。B受体阻断药还能降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率。对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜应用，因其B受体被阻断，a受体相对占优势，易致冠状动脉收缩。该类药对心肌梗死也有效，能缩小梗死区范圉，但因抑制心肌收缩力，应慎用。B受体阻断药和硝酸酣类合用时，宜选用作用时间相近的药物，通常以普祡洛尔与硝酸异山梨醇酷合用，两药能协同降低耗氧量，同时B受体阻断药能对抗硝酸酣类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强，硝酸酣类可缩小B受体阻断药所致的心室前负荷增大和心室射血时间延长，二药合用可互相取长补短（表28-1)，合用时用量减少，副作用也相应减少。但由千两类药都可降压，如血压下降过多，冠脉流量减少，对心绞痛不利。一般宜口服给药，因个体差异大，给药剂量应从小量开始逐渐增加剂量。停用B受体阻断药时应逐渐减量，如突然停用可导致心绞痛加剧和（或）诱发心肌梗死。对心功能不全、支气管哮喘、有哮喘既往史及心动过缓者不宜应用。长期应用后对血脂也有影响，本类药物禁用千血脂异常的患者。表28-1硝酸酷类、B受体阻断药及钙通道阻滞药对决定心肌耗氧量诸因素的影响钙通道阻滞药、、丿） 心肌耗氧因素硝酸酷类p受体阻断药维拉帕米心室前负荷LL+_硝苯地平-j-(( |^ 性性个 射射反反注．（－）表示无显著改变，T表示升高；l表示下降，反射性1是由于血管扩张，血压下降导致交感神经兴奋钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。本类药物尽管种类较多，化学结构不同，但都具有阻滞心肌细胞和平滑肌细胞的L型电压依赖性钙通道，抑制Ca2•内流的作用，因而具有广泛的药理作用及临床应用，包括抗心律失常作用及降血压作用。因此，心肌缺血伴高血压或心律失常者可选用。［抗心绞痛作用及机制］钙通道阻滞药通过阻滞L型Ca2＋通道，抑制Ca2＋内流而产生以下作用：1.降低心肌耗氧量钙通道阻滞药能使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降，心脏负荷减轻，从而使心肌耗氧量减少。2舒张冠状血管本类药物对冠脉中较大的输送血管及阻力小的血管均有扩张作用，特别是对处于痉挛状态的血管有显著的解除痉挛作用，从而增加缺血区的血液灌注。此外还可增加侧支循环，改善缺血区的供血和供氧。3保护缺血心肌细胞心肌缺血时，细胞膜对Ca2＋的通透性增加和Ca2＋从细胞内排出到细胞外的能力下降，外钙内流的增加或细胞内Ca“向细胞外转运障碍，使胞内Ca2＋超载(Ca2•overload)，特别是线粒体内Ca2＋积聚，从而失去氧化磷酸化的能力，促使细胞凋亡和死亡。Ca2＋通道阻滞药通过抑制外钙内流，减轻缺血心肌细胞的Ca“超载而保护心肌细胞，对急性心肌梗死者，能缩小梗死范围。4抑制血小板聚集不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚集、冠状动脉血流减少有关，大多数急性心肌梗死也是由动脉粥样硬化斑块破裂、局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致。钙通道阻滞药阻滞Ca2＋内流，降低血小板内Ca2＋浓度，可抑制血小板聚集。此外，有报道表明钙通道阻滞药还具有促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO的作用。【临床应用】钙通道阻滞药治疗心绞痛与B受体阻断药有许多相似之处，但与之相比有如下优点：O钙通道阻滞药因有松弛支气管平滑肌作用，故更适合心肌缺血伴支气管哮喘者；＠钙通道阻滞药有强大的扩张冠状动脉作用，变异型心绞痛是最佳适应证；＠钙通道阻滞药抑制心肌作用较弱，特别是硝苯地平还具有较强的扩张外周血管，降低外周阻力作用且血压下降后反射性加强心肌收缩力，可部分抵消对心肌的抑制作用，因而较少诱发心力衰竭；＠心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者禁用B受体阻断药，而钙通道阻滞药因扩张外周血管，恰好适用千此类患者的治疗。常用千抗心绞痛的钙通道阻滞药有硝苯地平(nifedipine，又称心痛定）、维拉帕米(verapamil，又称异搏定）、地尔硫革（中ltiazem，又称硫氮酮）、眽克昔林(perhe)(jline，又称双环己眽唗）及普尼拉明(prenylamine，又称心可定）等。由于钙通道阻滞药有显著解除冠状动脉痉挛的作用，因此对变异型心绞痛疗效显著，对稳定型心绞痛及急性心肌梗死等也有效。 悄苯地平 扩张冠状动脉和外周小动脉作用强，抑制血管痉挛效果显著，对变异型心绞痛效果最好，对伴高血压患者尤为适用。对稳定型心绞痛也有效，对急性心肌梗死患者能促进侧支循环，缩小梗死区范围。可与B受体阻断药合用，增加疗效。有报道称硝苯地平可增加发生心肌梗死的危险，应引起重视。 维拉帕米 扩张冠状动脉作用较弱，对变异型心绞痛多不单独使用本药。对稳定型心绞痛有效，疗效近似普祡洛尔，它与B受体阻断药合用起协同作用，但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统，故合用要慎重。因其抑制心肌收缩力、抑制窦房结和房室结的传导，故对伴心衰、窦房结或明显房室传导阻滞的心绞痛患者应禁用。 地尔硫革 对变异型、稳定型和不稳定型心绞痛都可应用，其作用强度介于上述两药之间。扩张冠状动脉作用较强，对周围血管扩张作用较弱，降压作用小，对伴房室传导阻滞或窦性心动过缓者应慎用，又因其抑制心肌收缩力，对心力衰竭患者也应慎用。钙通道阻滞药与B受体阻断药联合应用可以治疗心绞痛，特别是硝苯地平与B受体阻断药合用更为安全。二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，B受体阻断药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速，后者可抵消前者的收缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜。第二节其他抗心绞痛药物血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂(an郡otensin converting enzyme inh心tors,ACEI)包括卡托普利(captop门1)、赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)等。该类药物不仅用千高血压和心衰的治疗，也可通过扩张动、静脉血管减低心脏前后负荷，从而减低心脏耗氧量，舒张冠状血管增加心肌供氧，以及对抗自由基，减轻其对心肌细胞的损伤和阻止血管紧张素lI所致的心脏和血管重构作用。 尼可地尔 尼可地尔(nicorandil)是代通道激活药，既有激活血管平滑肌细胞膜K十通道，促进k十外流，使细胞膜超极化，抑制C汒内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。上述两种作用的结果使血管平滑肌松弛，冠脉血管扩张，冠状动脉供血增加和减轻Ca2＋超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用千变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有咄那地尔(pinac油l)和克罗卡林(cromakalim)。 吗多明 吗多明(molsidomine)的代谢产物作为NO的供体，释放NO，通过与硝酸醋类相似的作用机制，扩张容量血管及阻力血管，降低心肌耗氧量，改善侧支循环，改善心肌供血。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压患者，疗效较好。 雷诺噪 雷诺唉(ranolazine)用于对其他抗心绞痛药物治疗无效者的慢性心绞痛治疗。其抗心绞痛作用机制尚不清楚，可能与抑制脂肪酸氧化，调节代谢和增加心肌供能有关。使用时必须与氨氯地平、B受体阻断药或硝酸酷类药物联合应用。需注意在使用中本药可影响心脏的电传导并延长心脏Q-T间期，此外，部分患者出现头晕，恶心和乏力等。•Duration of pain in stable angina is usually only a few minutes on stopping exercise and can be reduced by sublingual nitroglycerin硝酸甘油(ni trogl yceri n)片剂：每片0.3mg,O. Smg,O.6mg。每次0.3-0.6mg，舌下含化。贴剂(transclerm nitro5及10)，在24小时内可分别吸收5mg及10mg硝酸甘油，宜夜间贴用，1次／天，贴皮时间不超过8小时。硝酸异山梨酷(isosorbide din山ate消心痛）片剂：每片2.5mg,5mg,10mg。每次5~10mg，舌下含化。单硝酸异山梨酷(isosor切de mononitrate)片剂：每片20mg。每次20mg,2-3次／天，口服。盐酸普蔡洛尔(propranolol hyclrochloricle)片剂：每片10mg。抗心绞痛：每次lOmg,3次／天，可根据病悄增减剂量。硝苯地平(nifedipine心痛定）片剂：每片10mg。每次10~20mg,3次／天，口服。缓释片，每次20mg,1~2次／天。雷诺唉(ranolazine)缓释片：每片500mg。每次500-lOOOmg,2次／天，口服，每次20mg,l-2次／天。 （罗大力）皇一”~第二十九章作用千血液及造血系统的药物 生理状态下，机体内血液凝固、抗凝和纤维蛋白溶解过程维持动态平衡，使循环系统中的血液处于流动状态。一旦此平衡被打破，就会出现血栓或出血性疾病。此外，血液的成分和循环中的有效血容量也是维持机体正常生理功能的重要因素。各类血细胞数量或功能的改变亦可导致血液系统功能障碍，如贫血、粒细胞减少、再生障碍性贫血等；而由于大量失血等引起的血容量降低，会造成机体重要器官的灌注不足，甚至引起休克。本章的内容包括抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、促凝血药、抗贫血药及造血细胞生长因子和血容量扩充药。 第一节抗凝血药 血液凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质水解活化过程。参与凝血过程的成分包括以罗马数字编号的12种凝血因子（表29-1)和前激肤释放酶(prekallikrein, Pre-K)、激肤释放酶(kallikrein, Ka)、高分子量激肤原(high molecul扣．we ight kinino gen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。按瀑布学说，血液通过3条通路发生凝固：心内源性激活通路：是指完全靠血浆内的凝血因子逐步使因子X激活，从而发生凝血的通路；＠外源性激活通路：被损伤的血管外组织释放因子1II所发动的凝血通路；＠共同通路：从内源性或外源性通路激活的因子X开始，到纤维蛋白形成的过程（图29-1)。抗凝血药(anticoagulants)是通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 一、凝血酶间接抑制药肝素 ［来源和化学】1916年，美国John Hopkins大学的Jay Mclean首先从动物肝脏中发现了一种具有抗凝血作用的物质，该物质被命名为肝素(hep釭in)。之后发现肝素存在于哺乳动物的许多脏器中，目前药用肝素多由猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取。肝素为一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAGs)混合物，是由D－葡糖胺、L－艾杜糖酪酸及D葡萄糖酸酸交替组成的黏多糖硫酸酷，分子量为5-30kDa，平均分子纤维蛋白原(fibrinogen)凝血酶原(prothrombin)IIIw组织凝血激酶(tissue thrombopla stin)Ca2+VVil前加速素(proacceleri n)前转变素(proconvertin)内源性凝血系统激肤释放酶喊前激肤释放酶抗血友病因子(antihemoph山c factor, AHF)血浆凝血激酶(plasma thromboplastin componenl, PTC)血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin ante ceden t, PTA)接触因子(hageman factor)纤维蛋白稳定因子(fibrin-stab山zing fac。口服抗凝药作甩点。可被活性蛋白C下调□肝素作用点量约12kDa。因其分子中含有大量硫酸根和狻基而带有大量负电荷和具强酸性。


药理学 一、凝血酶间接抑制药肝素 （体内过程】肝素是极性很高的大分子物质，不易通过生物膜，口服不吸收，肌内注射易引起局部出血和刺激症状，临床常静脉注射给药。注射后约60％集中千血管内皮，大部分经肝脏单核－巨噬细胞系统的肝素酶分解代谢，以肝素降解产物或原形经肾排出。肝素抗凝活性l1/2因给药剂量而异，静脉注射lOOU/kg、400U/kg和800U/kg，抗凝活性l1/2分别为1小时、2.5小时和5小时。肺气肿、肺栓塞及肝、肾功能严重障碍患者，tl/2明显延长。（药理作用及机制】肝素在体内、外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。静脉注射后10分钟内血液凝固时间及部分凝血酶时间(activated partial thromhoplastin time, APTT)均明显延长，对凝血酶原(prothrombin)时间影响弱。作用维持3~4小时。


药理学 一、凝血酶间接抑制药肝素 肝素的抗凝作用主要依赖千抗凝血酶皿(antithrombin ill,AT-ill)的存在。AT皿是血浆中正常存在的蛋白质，可抑制内源性及共同通路中活化的凝血因子，是凝血因子Il.（凝血酶）及风、X.、XIa、矶等含丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂。AT训与这些凝血因子通过精氨酸－丝氨酸肤键结合，形成=AT－皿凝血因子复合物而使因子灭活，肝素可使此反应速率加快千倍以厂—J入—五;/＼勹上。在肝素存在时，肝素分子与AT皿赖氨酸残基结合形成可逆性复合物，使AT圳构型改变，精氨酸活性部位充分暴露，并迅速与因子Ila、lX．、xa、XIa、业等的丝氨酸活性中心结合，加速凝血因子灭活。肝素通过AT皿灭活因子lXa／几时，必须同时与AT训和凝血因子结合形成三元复合物，而灭活因子X卫寸，仅需与AT－皿结合（图29-2)。一旦肝素－AT－皿凝血酶复合物形成，肝素即从复合物上解离，再与另一分子AT册结合而反复利用。


药理学 一、凝血酶间接抑制药肝素 近年来研究表明，肝素的抗凝作用还可能与激活肝素辅助因子Il(heparin cofactor Il, HC Il)和促进纤溶系统激活等途径有关。厂三三除抗凝作用外，肝素还具有以下作用：心使血管内皮细胞释放脂蛋白酷酶，水解血中乳糜微粒和VLDL，发挥调血脂作用；＠抑制炎症介质活性图29-2肝素、LM和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；＠抑制血管平滑肌细胞增殖，抗血管内WH和AT-III及凝血膜增生；＠抑制血小板聚集（可能通过抑制凝血酶产生的间接作用）等。因子相互作用示意圉【临床应用】2．血小板减少症发生率可达5%。一般是肝素引起的一过性血小板聚集作用所致，多数发生在给药后7~10天，与免疫反应有关。可能因肝素促进血小板因子4(PF4)释放并与之结合，形成肝素-PF4复合物，后者再与特异性抗体形成PF4－肝素－IgG复合物，引起病理反应所致。停药后约4天可恢复。3.其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。长期应用可致骨质疏松和骨折。孕妇应用可致早产及死胎。


药理学 一、凝血酶间接抑制药肝素 【禁忌证］对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫瘢、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。【药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非肖体类抗炎药、右旋糖酐、双啥达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脉类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。


药理学 低分子童肝索 低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)是从普通肝素中分离或由普通肝素降解后得到的短链制剂，一般分子量低千7kDa。LMWH具有选择性抗凝血因子X．活性而对凝血酶及其他凝血因子影响较小的特点。肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT－皿三者结合形成三元复合物，对x．灭活则只需与AT－皿结合。因LMWH分子链较短，不能与AT-皿和凝血酶同时结合形成复合物，故主要对X．发挥作用（见图29-2)。与普通肝素相比，LMWH具有以下特点：心抗凝血因子X．活性／抗凝血因子汇活性比值明显增加：LMWH抗凝血因子X．活性／抗凝血因子汇活性比值为1.5-4.0,而普通肝素为1.0左右，分子量越低，抗凝血因子X．活性越强，这样就使抗血栓作用与致出血作用分离，保待了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险；＠抗凝血因子X．活性的t I/2长。在临床应用中LMWH具有以下优点：心抗凝剂量易掌握，个体差异小；©一般不需要实验室监测抗凝活性；＠毒性小，安全；＠作用时间长，皮下注射每日只需l~2次；＠可用于门诊患者。


药理学 低分子童肝索 LMWH可引起出血、血小板减少症、低醒固酮血症伴高钾血症、皮肤坏死、过敏反应和暂时性ALT、AST升高等不良反应。治疗时需通过测定血浆凝血因子X,，活性进行监护。LMWH引起的出血，也可用硫酸鱼精蛋白来解救。禁忌证和注意事项与肝素相似，但肝素引起血小板减少症有I型与II型之分，I型轻，为一过性；II型严重，可引起动、静脉血栓，系因肝素能使血小板释放因子4(P凡）并与之结合，后者再与特殊抗体形成PF4-肝素－IgG免疫复合物并引起病理反应所致。LMWH不易引起血小板释放PF4，故较少发生II型血小板减少症。由于来源和制作方法不同，LMWH有许多种类，其分子量和硫酸化程度各异，药动学参数及剂量范围也不同。临床常用制剂有依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin汃弗希肝素(fraxiparin汃洛吉肝素(lo即parin)及洛莫肝素(lomoparin)等，主要用于深静脉血栓和肺栓塞的预防与治疗、外科手术后预防血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。


药理学 依诺肝素 本品为第一个上市的LMWH，分子量为3.5-5. OkDa，系从猪小肠黏膜制得的肝素苯甲基醋再经碱性解聚制备而成。【体内过程】皮下注射后吸收迅速、完全。给药后3小时出现血浆最高活性，而血浆中抗凝血因子X．活性可持续24小时。不易通过胎盘屏障，部分经肾排泄。t l/2为4.4小时。【药理作用与临床应用】抗因子X．与因子肛活性比值超过4，具有强大而持久的抗血栓形成作用。临床主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如膝、骸人工关节置换手术）后静脉血栓形成的防治，血液透析时防止体外循环发生凝血。与普通肝素相比，抗凝剂量较易掌握，不良反应轻，作用持续时间长。【不良反应】较少出现出血，如发生意外静脉注射或大剂批皮下注射引起出血加重，可用鱼精蛋湿4且i白1mg对抗依诺肝素1mg的抗因子叭及部分（最多60%）抗因子X0的活性。偶见血小板减少，严重出血。禁用于对本品过敏和严重肝、肾功能障碍患者。


药理学 合成肝素衍生物 磺达肝癸钠(fondaparinux sodium)是一种以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成的戊多糖。经抗凝血酶介导对因子X a发挥抑制作用，由千其聚合体长度短而不抑制凝血酶，与肝素和LMWH相比，该药发生血小板减少症的风险明显降低。 二、凝血酶抑制药 （－）凝血酶直接抑制药根据药物对凝血酶的作用位点可分为：心双功能凝血酶抑制药：如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合；＠阴离子外位点凝血酶抑制药：仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用。 水蛭素 水蛭素(hirudin)是水蛭唾液中的抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子量约为7kDa，其基因重组技术产品为重组水蛭素(lepirudin)。［体内过程】口服不吸收，静脉注射后进入细胞间隙，不易透过血脑屏障。主要以原形经肾脏迅速排出，tI/2约1小时。［药理作用与机制】水蛭素是强效、特异的凝血酶抑制剂，以1:1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合，抑制凝血酶活性，减少纤维蛋白的生成；由于凝血酶是最强的血小板激活物，水蛭素也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而产生抗血栓作用。


药理学 水蛭素 ［临床应用】用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。［用药注意事项】肾衰竭患者慎用。由于患者用药期间体内通常可形成抗水蛭素的抗体，从而延长APIT，建议每日监测APIT。目前尚无有效的水蛭素解毒剂。 阿加曲班 阿加曲班(argatroban)为合成的精氨酸衍生物。与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶所催化和诱导的反应，阻碍纤维蛋白凝块的形成，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联并促使纤维蛋白溶解。本品t l/2短，治疗安全范围窄，且过量无对抗剂，需监测APIT使之保持在55~85秒。本品与阿司匹林合用于临床，采用使APIT平均延长1.6倍的剂量并不延长出血时间，此剂量易耐受，无不良反应，但还需继续观察。本品还可局部用于移植物上，以防血栓形成。


药理学 （二）维生素K桔抗药 维生素K是凝血因子II、VII、IX、X活化必需的辅助因子，具有桔抗维生素K作用的药物为香豆素类抗凝药(coumarin s)，是一类含有4－胫基香豆素基本结构的物质，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，又称口服抗凝药。包括双香豆素（如oumarol汃华法林(warfarin，苯丙酮香豆素）和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝）等，其中以华法林最为常用。【体内过程］华法林口服后吸收快而完全，其钠盐的生物利用度几乎为100%，吸收后99％以上与血浆蛋白结合，表观分布容积小，可通过胎盘。主要在肝中代谢，最后以代谢物形式由肾排出，t I/2约40小时。作用维持2~5天。双香豆素口服吸收慢且不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，主要分布千肺、肝、脾及肾，经肝药酶轻基化失活后自尿中排出。醋硝香豆素大部分以原形经肾排出，其主要药动学参数见表29-2。


药理学 （二）维生素K桔抗药 药物每日量(mg)t112(h)Tpeak(h)持续时间(d)华法林5~1510~6024~483~5醋硝香豆素4~12834~482~4双香豆素25~150l0~3036~724~7【药理作用及机制］香豆素类是维生素K拈抗药，抑制维生素K在肝由环氧化物向氢酣型转化，从而阻止维生素K的反复利用。维生素K是丫－狻化酶的辅酶，其循环受阻则影响含有谷氨酸残基的凝血因子Il、VII、IX、X的前体、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的丫－狻化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已经丫－狻化的上述因子无抑制作用。因此，香豆素类体外无效，在体内也须在原有的凝血因子Il、VII、IX、X、抗凝血蛋白C和S耗竭后才发挥抗凝作用。因子Il、VII、IX、X、抗凝血蛋白C及S的tI/2分别为50小时、6小时、24小时、36小时、8小时及30小时，故香豆素类口服后至少需要l2~24小时才出现作用，l～3天达高峰，维待3~4天（表29-2)。


药理学 （二）维生素K桔抗药 ［临床应用］口服用于防治血栓栓塞性疾病（如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞），这是华法林的常规应用，接受心脏瓣膜修复手术的患者需长期服用华法林；鹘关节手术患者应用可降低静脉血栓形成的发病率。应注意本类药物显效慢，作用时间长，不易控制。防治静脉血栓和肺栓塞一般采用先用肝素或者先与肝素合用，后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率。【不良反应］应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应密切观察，使用药物期间必须测定凝血酶原(prothrombin time, P'f)时间，一般控制在18~24秒（正常为12秒）较好，并据此调整剂量。如用扯过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血液。华法林能通过胎盘屏障，引起胎儿出血性疾病，还可影响胎儿骨骼和血液蛋白质的丫－狻化作用，影响胎儿骨骼正常发育，孕妇禁用。“华法林诱导的皮肤坏死”为罕见不良反应，通常发生在用药后3~7天内，为避免该不良反应，华法林的起始剂量不宜过大。


药理学 （二）维生素K桔抗药 ［药物相互作用］阿司匹林、保泰松等使血浆中游离香豆素类浓度升高，抗凝作用增强。降低维生素K生物利用度的药物或各种病理状态导致胆汁减少均可增强香豆素类的作用。广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群，减少维生素K的生成，增强香豆素类的作用。肝病时凝血因子合成减少也可增强其作用。肝药酶诱导药苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类的代谢，降低其抗疑作用，胺碳酮等肝药酶抑制药可增强其凝血作用。 （三）新型口服抗凝药 新型口服抗凝药(new oral ant icoagulants, NOACs)是血栓栓塞性疾病治疗的新兴替代选择，主要包括汇因子抑制剂达比加群酷与X．因子抑制药利伐沙班等。与华法林相比，NOACs具有药动学和药效学可预测、可以采用无需常规抗凝监测的固定剂量疗法、与食物和其他药物的相互作用少等优点，主要临床应用为替代华法林，用千非瓣膜病性房颤患者。


药理学 （三）新型口服抗凝药 达比加群酣(dabigatran etexilate)为前体药，在体内转化为达比加群后竞争性抑制凝血酶，生物利用度低，一般包裹在酒石酸中以增加吸收。用药后一旦发生出血，可使用特异性桔抗剂依达赛珠单抗(idarucizumab)抑制其抗凝作用，该拈抗剂与达比加群的亲和力是凝血酶的350倍。利伐沙班(ri varoxaban)、阿眽沙班(apixaban)、依度沙班(e doxaban)均为活性药，生物利用度高。通过竞争性结合凝血因子X．位点发挥抗凝作用。用药后发生出血可使用重组型Xu因子制剂Ande xanet Alfa桔抗其抗凝作用。 第二节抗血小板药 抗血小板药又称血小板抑制药，即具有抑制血小板黏附、聚集以及释放，阻抑血栓形成等功能的药物。根据作用机制可分为：O抑制血小板花生四烯酸代谢的药物；＠增加血小板内cAMP的药物；＠抑制ADP活化血小板的药物；＠GP II I,／皿受体阻断药；＠凝血酶抑制药：如水蛭素、阿加曲班等。


药理学 —、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物 (—)环氧化酶抑制药环氧化酶抑制药阻断花生四烯酸转化为PG也和PGH2，从而使血小板TXA2合成减少，以非肖体类抗炎药阿司匹林为代表，磺咄酮、时1啋美辛、布洛芬等作用机制与阿司匹林相似，作用强度和持续时间有差异。 阿司匹林 阿司匹林(aspirin)又称乙酰水杨酸。早在18世纪，阿司匹林就作为解热镇痛抗炎药物用于临床，1954年发现其可以延长出血时间，1971年发现其可以抑制PG合成，之后作为主要抗血小板药物广泛用于临床。【药理作用及机制］低剂蜇阿司匹林(75-150mg/d)即可抑制血小板聚集，作用持续5~7天。对胶原、ADP、抗原－抗体复合物以及某些病毒和细菌引起的血小板聚集都有明显的抑制作用，可防止血栓形成。阿司匹林能部分桔抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活，还可抑制t-PA的释放。


药理学 阿司匹林 血小板内存在COX-1和TXA2合酶，COX-1催化生成PG也和PGH2，进而由TXA2合酶催化合成TXA2。阿司匹林与血小板内COX-1活性部位多肤链529位丝氨酸残基的轻基结合使之乙酰化，不可逆地抑制COX-1的活性，减少PG队和PG儿的生成，从而抑制血小板TXA2的合成，发挥抗血小板作用。血小板的寿命仅8~11天，且与血管内皮相比无蛋白质合成能力，不能合成新的COX-1，只有待新生的血小板进入血液循环后才有COX-1活性。而血管内皮存在COX-I和PGI2合酶，催化生成PGI2，发挥抗血小板作用。小剂拭阿司匹林可显著减少血小板中TXA2水平，而对血管内皮的COX-1的抑制作用仅持续1~1.5天，故对PGI2的合成无明显影响。在较大剂噩(300mg)时，阿司匹林也能抑制血管内皮COX-1的活性，减少PGl2的合成，抵消部分抗血小板作用。【临床应用】阿司匹林是临床应用最广泛的抗血小板药。小剂量用于冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成和肺梗死等，作为溶栓疗法的辅助抗栓治疗，能减少缺血性心脏病发作和复发的危险，也可使一过性脑缺血发作患者的卒中发生率和病死率降低。


药理学 阿司匹林 （二）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物(PGG2、PGH2)蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度，具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂会有更高的疗效。 利多格雷 利多格雷(ridogrel)为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体桔抗作用，临床报道其对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对降低再栓塞、反复心绞痛及缺血性卒中等发生率比阿司匹林强，对防止新的缺血病变比阿司匹林更有效。在急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等方面与阿司匹林相当。有轻度胃肠道反应，易耐受，未发现有出血性卒中等并发症。同类药物尚有奥扎格雷(ozagrel)、匹可托安(picotamide)，作用弱于利多格雷，不良反应轻。


药理学 利多格雷 注意本类药物经临床试用疗效不肯定，其原因可能为：CD对TXA2合酶抑制的半衰期较短，故对TXA2的抑制作用不够强和不够持久；＠TXA2合酶抑制后增加的PGG2和PG比具有与TXA2相同效力的致血小板聚集活性；＠使用TXA2合酶抑制剂后血浆PGE2浓度增高，能强效地反转抗聚集活性的PGI2和PG队的作用。 二、增加血小板内cAMP的药物依前列醇 依前列醇(epoprostenol, PGT2)为人工合成的PGI2，而内源性PGI2由血管内皮细胞合成，具有强大的抗血小板聚集及松弛血管平滑肌作用，是迄今为止发现的活性最强的血小板聚集内源性抑制药。依前列醇能抑制ADP、胶原纤维、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放。对体外旁路循环中形成的血小板聚集体具有解聚作用。还能阻抑血小板在血管内皮细胞上的黏附。作用机制是通过激活血小板中腺昔酸环化酶，升高细胞内cAMP水平，促进胞质内Ca“再摄取进入Ca2＋库，胞质内游离Ca"浓度降低，血小板处于静止状态，对各种刺激物均不引起反应。依前列醇t1/2仅3~5分钟，在体内迅速转为稳定的代谢产物6－酮－PGF,。在肺内不被灭活是PGI2的特点。


药理学 二、增加血小板内cAMP的药物依前列醇 依前列醇性质不稳定，作用短暂，临床应用受限。主要用于体外循环以防止血小板减少、血栓性血小板减少性紫瘢、微血栓形成和出血倾向。静脉滴注过程中常见血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等现象，可减少剂量或暂停给药。此外，对消化道刺激症状也较常见。同类药物还有伊洛前列素(iloprost)、前列腺素E2(prostaglandin E2)等。 双0密达莫 双瞪达莫(dipyridamole)又称潘生丁(pe rsantin)。【体内过程】口服吸收缓慢，个体差异大，生物利用度为27%~66%。口服后1~3小时血药浓度达峰值，与蛋白结合率高(91%~99%）。主要在肝脏转化为葡萄糖酸酸偶联物。自胆汁排泄，可因肠肝循环而延缓消除，少量自尿中排出。消除tl/2为JO~12小时。


药理学 双0密达莫 ［药理作用与机制】对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，体内外均可抗血栓，还可延长已缩短的血小板生存时间。其作用机制包括：O抑制磷酸二酷酶(PDE)活性，减少cAMP降解，增加血小板内cAMP含量；＠增加血管内皮细胞PGI2的生成和活性；＠抑制腺昔再摄取，激活腺甘酸环化酶，cAMP生成增多；＠轻度抑制血小板的环氧化酶，TXA2合成减少。【临床应用］主要用千防治血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后、缺血性心脏病、脑卒中和短暂性脑缺血发作，防止血小板血栓形成。还可阻抑动脉粥样硬化早期的病变过程。不良反应有胃肠道刺激以及由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。少数心绞痛患者用药后可出现“窃血“现象，诱发心绞痛发作，应慎用。


药理学 西洛他膛 西洛他嗤(cilostazol)为可逆性磷酸二酷酶Ill(PDE-Ill)抑制药，通过抑制PDE-Ill，升高血小板内的cAMP而具有抗血小板、扩张血管和抗血管增殖作用。对ADP、胶原、肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶诱导的血小板聚集均有抑制作用。口服3~4小时达cmax，血浆蛋白结合率为95%，主要在肝经CYP3A4和CYP2C19代谢，tl/2为11~13小时。临床主要用千伴有间歇性跋行的外周血管病、慢性动脉闭塞性疾病，不良反应有头痛、腹泻、眩晕和心悸。禁用千心力衰竭，慎用于冠心病，可能发生心功能不全。


药理学 三、抑制ADP活化血小板的药物 人类血小板包括3种不同的ADP受体：P2Yl、P2Y12、P2Xl。P2Yl、P2Y12是两种G蛋白偶联受体，P2Xl是配体门控离子通道型受体。其中P2Yl、P2Yl2是ADP作用的受体，也是ADP受体阻断药的作用靶点。研究发现，选择性的P2Yl受体拈抗药对ADP诱导的腺昔酸环化酶抑制效果不理想，目前临床使用的ADP受体桔抗药主要为P2Yl2受体拈抗药。阿司匹林基础上加用P2Yl2受体拈抗药已被证实对千接受冠状动脉介入治疗术(PCI)的患者有明确获益，被称为双联抗血小板治疗(d ual anti platelet therapy, DAPT)。


药理学 哩氯匹定 嗟氯匹定(ticlopidin e)为第一代P2Yl2受体桔抗药，能选择性及特异性地干扰ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和黏附。作用缓慢，口服给药3~5天见效，5～6天作用达高峰，停药后可持续作用10天。作用机制：CD抑制ADP诱导的a颗粒分泌(a颗粒含有黏联蛋白、纤维酶原、有丝分裂因子等物质），从而抑制血管壁损伤的黏附反应；＠抑制ADP诱导的血小板膜GPII bI JII a受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集；＠桔抗ADP对腺昔酸环化酶的抑制作用。主要用于预防脑卒中、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优千阿司匹林。不良反应有血栓性血小板减少性紫瘢、中性粒细胞减少、腹泻、骨髓抑制等。 氯阰格雷 氯咄格雷(clopidogrel)属第二代P2Yl2受体桔抗药，为一种前体药，通过氧化作用形成2－氧基氯咄格雷，再经过水解形成活性代谢物发挥作用。药理作用及机制与嗟氯咄唗相似，但作用较强，不良反应少。肝肾功能不良者慎用。 替格揣洛 替格瑞洛(ticagrelor)是新型P2Y12受体桔抗药，为活性药，起效快，与受体可逆性结合，半衰期短。


药理学 四、血小板膜糖蛋白TI b/Ill a受体阻断药 ADP、凝血酶、TXA2等血小板聚集诱导药引起血小板聚集的最终共同通路都是暴露于血小板膜表面的糖蛋白IIbIJII。受体(GP II/IlI. recepto1)。当血小板激活时，GP II b/JII'，受体就被释放并转变为具有高亲和力状态，暴露出新的配体诱导的结合位点。GP II bI JII a受体的配体有纤维蛋白原和血管性血友病因子(von Willebrand Factor, vWF)及内皮诱导因子，如糖蛋白和玻璃体结合蛋白。血小板之间借助于纤维蛋白原、vWF因子、纤维连接蛋白(fibronectin)等配体联结在一起而聚集。已知引起血小板聚集的黏附蛋白大多含有RGD（精－甘－天冬氨酸）序列，也是GP II b/JII.受体特异性的识别结合位点。GP II/皿受体拈抗药阻碍血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集。阿昔单抗(abciximab, c7E3Fab, ReoPro)是较早的GP II b/皿，受体单克隆抗体，抑制血小板聚集作用明显，对血栓形成、溶栓治疗防止血管再闭塞有明显治疗作用。以后相继开发出非肤类GP II b/皿受体桔抗药拉米非班(lamifiban汃替罗非班(tirofiban)及可供口服的珍米罗非班(xemilofiban汃夫雷非班(fradafiban)及西拉非班(sibraf巾an)等，抑制血小板聚集作用强，应用方便，不良反应较少。用于急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死的效果良好。