病理学 第八节深部真菌病 3毛霉菌病(mucormycosis)由毛霉菌引起，只有在宿主免疫耐受、抵抗力降低时才致病，因此本病几乎全为继发性。毛霉菌病常见的三个原发部位是鼻窦、肺和胃肠道。头面部毛霉菌病起始病灶常位于鼻腔，可依次蔓延扩展到鼻窦、眼眶和中枢神经系统，引起鼻脑型毛霉菌病。4.隐球菌病(cryptococcosis)是新型隐球菌引起的一种亚急性或慢性真菌病，多为继发性。病变以中枢神经系统最常见。隐球菌多首先通过吸入定位于肺，以后播散至其他部位，对中枢神经系统有特殊的亲和力，常引起脑膜炎。隐球菌性脑膜炎起病缓慢，临床上有时易与结核性脑膜炎相混淆；脑实质病变范围较大时，常与占位性病变混淆。肺隐球菌病的结节状病灶需与结核球或肺癌鉴别，应引起注意。


病理学 第九节寄生虫病 寄生虫病(parasitosis)是寄生虫作为病原引起的疾病，其可在人群、动物群或人和动物之间传播。寄生虫病的传播不仅受到生物因素，而且受到自然和社会因素的影响，因此其流行也具有地理分布的区域性、明显的季节性和人畜共患病的自然疫源性等特点。寄生虫病分布广，遍及全球，尤其常见千热带和亚热带地区的发展中国家。在我国，寄生虫病的防治取得了显著的成绩。一些寄生虫病已基本消灭，许多寄生虫病的感染率和发病率已明显下降。但近年来，随着人们饮食、生活习惯等的改变，导致有些寄生虫病的发病率有回升趋势，值得重视。


病理学 第九节寄生虫病 寄生虫病多数呈慢性经过。部分宿主感染寄生虫后可以不表现症状，称为隐性感染或带虫者；有时寄生虫会在常见部位之外的组织、器官中异位寄生。寄生虫对宿主的影响和损害主要有：CD机械性损伤：寄生虫在宿主体内寄生、移行、生长繁殖和排离过程中都可以造成局部破坏、压迫或阻塞等机械性损害。＠毒性作用：寄生虫的代谢产物、分泌物或死亡虫体分解产物对宿主产生毒性作用。＠免疫性损伤：寄生虫的分泌物、排泄物和虫体的分解产物具有抗原性，诱发宿主产生免疫应答，可表现为保护性免疫力，亦可引起免疫病理变化。＠夺取营养：寄生虫从宿主获取营养，可致宿主营养损耗，抵抗力降低。常见的人体寄生虫病可分为：CD原虫病：如阿米巴病、黑热病和症疾。＠吸虫病：如血吸虫病、肺吸虫病和肝吸虫病。＠绛虫病：如棘球蚴病和襄虫病。＠线虫病：如丝虫病、蛔虫病和钩虫病等。本节仅介绍阿米巴病、血吸虫病及棘球蚴病。


病理学 —、阿米巴病 阿米巴病(amoebiasis)是由溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)原虫感染人体引起的，该原虫主要寄生于结肠，亦可经血流运行或偶尔直接侵袭到达肝、肺、脑和皮肤等处，引起相应部位的阿米巴溃疡或阿米巴脓肿。＼Il1心。i}阿米巴病遍及世界各地，以热带及亚热带地区为多见，感染率在0.37%-30％不等。在我国多见千南方，年平均感染率为0.95%，农村高于城市，男性多于女性，儿童多于成人。 （一）肠阿米巴病 肠阿米巴病(intestinal amoeb顶SIS)是由溶组织内阿米巴寄生千结肠，引起肠壁损害的炎症性疾病，因临床上常出现腹痛腹泻和里急后重等痢疾症状，故常称为阿米巴痢疾(amoeb i c dysente1-y)。


病理学 （一）肠阿米巴病 病因与发病机制溶组织内阿米巴生活史一般分包檄期和滋养体期。成熟的四核包翍是阿米巴的传染阶段，而滋养体是致病阶段。包痪见于慢性阿米巴病患者或包痪携带者的大便中，人的感染途径多为食入被包痰污染的食物和水而引起。包翍进入消化道后，由千娱壁具有抗胃酸作用，能安全通过胃到达回盲部，在碱性肠液的消化作用下脱森，发育成为阿米巴小滋养体（直径10-20µm，肠腔型），在肠腔内增殖，一般不侵入肠壁而形成包娱体排出体外，此为无症状的带虫者。当肠道功能紊乱或肠壁有损伤时，小滋养体可通过变形运动和分泌溶组织酶侵入肠黏膜，转变为大滋养体（直径20~40µm，组织型），大滋养体可吞噬红细胞和组织细胞碎片，侵入并破坏肠壁组织，引起溃疡。溶组织内阿米巴的致病机制目前尚不完全清楚，其毒力和侵袭力主要表现在对宿主组织的溶解破坏作用，可能的作用机制有：(1)机械性损伤和吞噬作用：滋养体在组织中进行伪足运动，破坏组织并吞噬和降解已受破坏的细胞。


病理学 （一）肠阿米巴病 (2)接触溶解侵袭作用：破坏细胞外基质和溶解宿主组织细胞是其重要侵袭模式。滋养体首先通过凝集素黏附于宿主结肠上皮细胞，继而分泌阿米巴穿孔素，使靶细胞形成孔状破坏，细胞因离子流失而死亡。半胱氨酸蛋白酶是虫体最丰富的蛋白酶，可使靶细胞溶解，肠黏膜破坏，引起溃疡。(3)免疫抑制和逃避：阿米巴原虫的凝集素有抗补体作用，半胱氨酸蛋白酶能降解补体C3为C3a，抵抗补体介导的炎症反应，从而逃避宿主的免疫攻击。病理变化及临床病理联系病变部位主要在盲肠和升结肠，其次为乙状结肠和直肠，严重病例整个结肠和小肠下段均可受累。基本病变为组织溶解液化为主的变质性炎，以形成口小底大的烧瓶状溃疡为特点，可分为急性期和慢性期。


病理学 （一）肠阿米巴病 1.急性期病变肉眼观，早期在肠黏膜表面可见多数隆起的灰黄色针头大小的点状坏死或浅溃疡凋围有充血出血带包绕。病变进展时，坏死灶增大，呈圆形纽扣状。滋养体从溶解坏死的组织碎片和红细胞获取营养，在肠黏膜层内不断繁殖，破坏组织，并突破黏膜肌层进入黏膜下层。由于黏膜下层组织疏松，阿米巴易千向四周荽延，坏死组织液化脱落后，形成口小底大的烧瓶状溃疡(flask shaped ulcer)，边缘呈潜行性（图17-15)，对本病具有诊断意义。溃疡间黏膜正常或仅表现轻度卡他性炎症。如病灶继续扩大，邻近溃疡可在黏膜下层形成隧道样互相沟通，其表面黏膜可大块坏死脱落，形成边缘潜行的巨大溃疡。少数溃疡严重者可累及肠壁肌层，甚至浆膜层造成肠穿孔，引起腹膜炎。


病理学 （一）肠阿米巴病 镜下，病变特征为液化性坏死，呈无结构、淡红色病灶，病灶周围炎症反应轻微，仅见充血、出血及少凰淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，如继发细菌感染则可有中性粒细胞浸润。在溃疡边缘与正常组织交界处及肠壁的小静脉腔内可找到阿米巴滋养体（图17-16)。在组织切片上，滋养体一般呈圆形，体积通常较巨噬细胞大，直径20~40µm，核小而成蓝紫色，直径4~7µm，胞质略嗜碱性，胞质内可见吞噬的红细胞、淋巴细胞或组织碎片等。在滋养体周围常有一空隙，可能因组织被溶解所致。临床上急性期的症状从轻度、间歇性腹泻到爆发性的痢疾不等。典型急性病例表现为腹痛、腹泻、大便量增多，大便因含黏液、血液及坏死溶解的肠壁组织而呈暗红色果酱样，伴腥臭。粪检时可找到溶组织内阿米巴滋养体。2慢性期病变由千新旧病变共存，坏死、溃疡和肉芽组织增生及瘢痕形成反复交错发生，导致黏膜增生形成息肉，最终可使肠黏膜完全失去正常形态。肠壁可因纤维组织增生而增厚变硬，甚至引..


病理学 （一）肠阿米巴病 图17-15结肠急性阿米巴痢疾的＂烧瓶状溃圈17-16溶组织内阿米巴滋养体疡“模式图溃疡深达黏膜下层，口小底大呈烧瓶状，溃疡口周围的黏膜悬覆于溃疡面上起肠腔狭窄。有时可因肉芽组织增生过多，而形成局限性包块，称为阿米巴肿(amoeboma)，多见于盲肠，临床上易误诊为结肠癌。肠阿米巴病的并发症有肠穿孔、肠出血、肠腔狭窄、阑尾炎及阿米巴肛搂等，亦可引起肝、肺、脑等肠外器官的病变（图17-17)。（二）肠外阿米巴病肠外阿米巴病(extraintestinal amoebiasis)脑脓肿可见千许多器官，多发生于肝、肺及脑，其中以阿米巴肝脓肿最为常见。1阿米巴肝脓肿是肠阿米巴病最常见的并发症，大多发生于阿米巴痢疾发病后1~3个月内。其发病一般是肠黏膜下或肌层的阿米巴滋养体侵入肠壁小静脉，经门静脉到达肝，偶尔也可直接进入腹腔而侵犯肝脏。阿米巴肝脓肿可为单个或多个，以单个者为 肺脓肿－－脱下脓肿7


病理学 肺脓肿－－脱下脓肿7 I多见且多位千肝右叶(80%）。肉眼观，脓肿肝下脓肿大小不等，大者可达小儿头大，几乎占据整个肝右叶。脓肿内容物呈棕褐色果酱样，由液化性坏死物质和陈旧性血液混合而成，炎症反应不明显，但习惯上仍称为脓肿。脓肿壁肠阿米巴肿7上附有尚未彻底液化坏死的汇管区结缔组织、血管和胆管等，呈破絮状外观（图17-18)。图17-17阿米巴病的并发症镜下，脓腔内为液化坏死淡红色无结构物质。脓肿壁有不等量尚未彻底液化坏死的组织，有少许炎细胞浸润，在坏死组织与正常组织交界处可查见阿米巴滋养体。如伴有细菌感染，病灶内则可见大量中性粒细胞和脓细胞。慢性脓肿周围可有肉芽组织及纤维组织包绕。临床上，阿米巴肝脓肿症状体征的轻重与脓肿的位置、大小以及是否伴有感染有关。常表现为长期不规则发热，伴右上腹痛及肝大和压痛，全身消耗等症状。若治疗不及时，脓肿可继续扩大并向周围组织穿破，引起相应部位的病变。2.阿米巴肺脓肿少见，大多数是由阿米巴肝脓肿穿过横隔直接蔓延而来，少数为阿米巴滋养。


病理学 肺脓肿－－脱下脓肿7 体经血流到肺。脓肿多位千右肺下叶，常单发，由于横隔被穿破，故肺脓肿常与肝脓肿互相连通。脓肿腔内含咖啡色坏死液化物质，如破入支气管，坏死物质被排出后形成空洞。临床上患者有类似肺结核症状，咳出褐色脓样痰，其中可检见阿米巴滋养体。3.阿米巴脑脓肿极少见，由肝或肺脓肿图17-18阿米巴肝脓肿内的阿米巴滋养体经血道进入脑而引起。肝右叶为一巨大的脓肿所占据，脓肿壁呈破絮状外观阿米巴病的诊断方法很多，如粪便培养、体外培养、活体组织检查和血清免疫学检查等。其中在病变组织中找到滋养体是最可靠的诊断。近年来分子生物学诊断方法的应用使该病诊断的敏感性有所提高。 二、血吸虫病 血吸虫病(schistosomiasis)是由血吸虫(Schistosoma)寄生于人体引起的一种寄生虫病，人通过皮肤接触含尾蚴的疫水而感染，主要病变是由虫卵引起肝与肠的肉芽肿形成。寄生千人体的血吸虫主要有6种：即日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、间插血吸虫、涓公血吸虫和马来血吸虫。其中以前3种流行范围最广，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲。我国只有日本血吸虫病流行。感染人群主要分布在长江中下游及其以南的13个省市的广大地区。


病理学 二、血吸虫病 病因及感染途径日本血吸虫的生活史可分为虫卵、毛蚴、胞蚴、尾蚴、童虫及成虫等阶段。成虫以人体或其他哺乳动物如犬、猫、猪、牛等为终宿主，自毛蚴至尾蚴的发育繁殖阶段以钉螺为中间宿主。血吸虫传播必须具备3个条件，即带虫卵的粪便入水，钉螺的草生，以及人体接触疫水。成虫寄生于门静脉－肠系膜静脉系统，雌雄异体。雌虫在肠系膜下静脉内产卵，部分虫卵随血流进入肝脏，部分虫卵经肠壁进入肠腔，随同患者或的抗原诱发宿主的免疫反应所致。1尾蚴引起的损害尾蚴侵入皮肤后可引起尾蚴性皮炎(cerc釭ial dermati ti s)。一般在尾蚴钻入皮肤后数小时至2~3日内发生，表现为入侵局部骚痒的小丘疹，数日后可自然消退。镜下见真皮充血、水）j中及出血，起初有中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，以后主要为单核细胞浸润。2童虫引起的损害童虫在体内移行可引起血管炎和血管周围炎，以肺组织受损最为明显。表现为肺组织充血、水肿、点状出血及白细胞浸润，但病变一般轻微而短暂。


病理学 二、血吸虫病 (l)急性虫卵结节：是由成熟虫卵引起的一种急性坏死、渗出性病灶。肉眼观为灰黄色，粟粒至绿豆大的小结节。镜下见结节中央常有1~2个成熟虫卵，虫卵表面附有放射状火焰样嗜酸性物质，即抗原－抗体复合物，其周围可见无结构的颗粒状坏死物质及大撮嗜酸性粒细胞浸润，状似脓肿，故也称为嗜酸性脓肿。其间可见菱形或多面形屈光性蛋白质晶体，即Charcot-Leyden结晶，系嗜酸性粒细胞的嗜酸性颗粒互相融合而成。随后虫卵周围产生肉芽组织层，其中有淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等炎细胞浸润，以嗜酸性粒细胞为主。随着病程的发展，肉芽组织层逐渐向虫卵结节中央生长，并出现围绕结节呈放射状排列的上皮样细胞层，嗜酸性粒细胞显著减少，构成晚期急性虫卵结节。


病理学 二、血吸虫病 (2)慢性虫卵结节急性虫卵结节经10余天后，卵内毛蚴死亡，由它分泌的抗原物质消失，病灶内坏死物质逐渐被巨噬细胞清除，虫卵崩解、破裂。随后病灶内巨噬细胞变为上皮样细胞和少量异物巨细胞，病灶周围淋巴细胞浸润和肉芽组织增生，形态上似结核样肉芽肿，故称为假结核结节(pse u d otubercle)，即慢性虫卵结节（图17-20)。最后，结节纤维化玻璃样变，中央的卯壳碎片及钙化的死卵易查见虫卵。此外，部分病例肠黏膜萎缩，皱襞消失，部分呈息肉状增生（图17-21)，少数病例可并发管状或绒毛状腺瘤甚至腺癌。


病理学 二、血吸虫病 2.肝脏虫卵随门静脉血流到达肝脏，病变主要在汇管区，以左叶更为明显。急性期肝脏轻度肿大，表面及切面可见多个大小不等的灰白或灰黄色粟粒或绿豆大小的结节。镜下汇管区附近见许多急性虫卯结节，肝细胞受压萎缩，也可有变性及图17-21慢性血吸虫病的结肠小灶性坏死。肝窦充血，库普弗细胞增生和吞噬血肠壁增厚、变硬，肠腔狭窄，黏膜粗糙不平，有息肉吸虫色素。和溃疡形成慢性期，肝内可见慢性虫卵结节和纤维化。感染较轻的病例，仅在汇管区有少量慢性虫卯结节。长期重度感染的病例，汇管区周圉有大量纤维组织增生，肝因严重纤维化而变硬、变小；肝表面不平，有浅的沟纹分割成若干大小不等稍隆起分区，严重时形成粗大结节。切面上，增生的结缔组织沿门静脉分支呈树枝状分布，故称为千线型或管道型肝硬化(pipe stem cirrhosis)。镜下可见汇管区内有大量慢性虫卵结节，伴有多量的纤维组织增生，肝小叶破坏不严重，故不形成明显假小叶。由千虫卵较大不能进入肝窦，造成门静脉分支虫卯栓塞、静脉内膜炎、血栓形成和机化，以及门静脉周围纤维组织增生，使肝内门静脉分支阻塞和受压，从而引起较为显著的门静脉高压，临床上常出现腹水、巨脾、食管静脉曲张等后果。


病理学 二、血吸虫病 3.脾脏早期脾略肿大，主要由千成虫的代谢产物引起的单核巨噬细胞增生所致。晚期脾进行性肿大，可形成巨脾，重量可达4000g，主要由门静脉高压引起的脾淤血所致。临床上可出现贫血、白细胞减少和血小板减少等脾功能亢进症状。4.异位血吸虫病肺血吸虫病是常见的异位血吸虫病，多在肺内可形成急性虫卵结节，其周围肺泡出现炎性渗出物，X线照片类似肺粟粒性结核。脑血吸虫病主要见于大脑顶叶，也可累及额叶及枕叶，表现为不同时期的虫卯结节形成和胶质细胞增生，临床上出现脑炎、癫病发作和疑似脑内肿瘤的占位性症状。近年来还发现由血吸虫感染引起的血吸虫病肾小球肾炎，肾小球内有lgG及补体C3的沉着，属于III型变态反应引起的免疫复合物肾炎。此外，儿童长期反复重度感染血吸虫病，严重影响肝功能，以致某些激素不能被灭活，从而继发脑垂体功能抑制，垂体前叶及性腺等萎缩，影响其生长发育，表现为身体矮小，面容苍老，第二性征发育迟缓，称血吸虫病侁儒症(schistosorna dwarfism)。


病理学 三、棘球蚴病 棘球蚴病(echinococcosis)也称包虫病(hyd atid di sease)，是人类感染棘球绛虫的幼虫（棘球蚴，或称包虫）所致的疾病。寄生于人体的棘球蚴主要有细粒棘球绛虫及多房（或泡状）棘球绛虫两种，我国以前者较为常见。人因摄入棘球绛虫卯而感染，棘球蚴主要侵犯肝脏，其次是肺脏，是一种人畜共患病。本节重点介绍细粒棘球蚴病。病因及发病机制细粒棘球绛虫的成虫主要寄生在终宿主犬、狼等肉食动物的小肠内，虫体细小，长2~7mm雌雄同体，由一个头节和三个体节（即幼节、成节和孕节）组成。孕节内含有感染性的虫卵，随粪便排出，污染牧草、蔬菜、土壤及水源等。当虫卵和孕节被中间宿主如羊、牛、猪、家兔、骆驼等家畜及人食入后，即在胃或十二指肠内孵化，六钩蚴脱壳而出，先附着千小肠黏膜，再钻入肠壁血管，随血流经门静脉到达肝，故以肝包虫病最多见。少部分可通过肝经右心到肺，极少数可通过肺循环而到达全身其他器官。六钩蚴也可从肠壁侵入淋巴管，经胸导管直接进入血流而至全身各处。幼虫经过数月的发育成为棘球蚴。棘球蚴为娱状，裳内有许多原头蚴，如果棘球蚴被犬、狼等终宿主吞。，食后，其所含的每个原头蚴都可发育成一条成虫。


病理学 三、棘球蚴病 六钩蚴侵入组织后，大多数被巨噬细胞吞噬破坏，仅少数存活发育成棘球蚴。棘球蚴对机体的危害主要有三方面：心包虫战的占位性生长，压迫和破坏邻近组织，其损害严重程度取决于棘球蚴的体积、数量、寄生时间和部位等；＠襄肿破裂后，痰液内所含的异种蛋白使机体发生过敏反应，甚至过敏性休克致死；＠包虫痰生长发育过程中摄取宿主营养、影响机体健康。


病理学 三、棘球蚴病 基本病理变化棘球蚴由裂壁和裂内含物组成，娱壁外有宿主的纤维组织包膜，其厚薄与痪肿形成的时间有关，一般3~5mm。褒壁分内、外两层，外层为角皮层，呈白色半透明状，如粉皮，厚约I mm,具有吸收营养物质及保护生发层作用，镜下为红染平行的板层状结构；内层为生发层，亦称胚层，厚约20µm，由单层或多层的生发细胞构成，具有显著的增殖能力。由此层向嫘内长出内含物。痰内含物包括袋液（即棘球蚴液）、原头蚴、生发翍、子毅及孙损等。生发层细胞向内芽生，可在娱内壁形成无数小突起，逐渐发育成生发褒。生发娱是仅有一层生发层的小痰，内含多个原头蚴（图17-22)。生发痰脱落变成子痰，痰内可生长出原头蚴、生发嵌及与子痰结构相似的孙裳。棘球蚴可生存达40年之久甚至更长，也可因损伤、感染而退化死亡，此时母毅及子褒发生钙化，痰内液体被吸收浓缩变为胶泥样物，其中仍可见原头蚴。痰液中所含的蛋白质具有抗原性，囊壁破裂后可引起周围组织发生局部过敏反应，严重者可发生过敏性休克。 夕/斗．已矿夕 . 一二 .，


病理学 一二 图17-22细粒棘球蚴痰壁外层为淡红色平行排列的板层状角皮层(C)，内为生发层(G)，腔内有原头蚴主要器官病变及其后果棘球蚴在人体可寄生于任何部位，但以肝最为常见（占70%），其次为肺（占20%-30%），近年来，肌肉的感染有增多趋势。1.肝棘球蚴囊肿最常见，多见于右叶隔面，一般为单发，向腹腔突出。肝棘球蚴袋肿生长缓慢逐渐增大可致周围肝细胞压迫性萎缩、变性或坏死，其外纤维组织增生，形成一层纤维性外疑。肝内小胆管及血管也常因受压而移位。主要并发症为继发感染和痰肿破裂。继发感染多因被包入外簇中的小胆管破入毅肿腔内所致；袭肿破裂为常见且严重的并发症，多由继发感染、外伤或穿剌引起。痪液破入腹腔可引起过敏性反应，甚至过敏性休克而致患者死亡，还可产生腹腔内继发性棘球蚴艇肿。如子痪破入胆管或肝静脉内，可造成胆道阻塞及肺动脉栓塞。


病理学 一二 2.肺棘球蚴囊肿多见于右肺中下叶，且多位千肺的周边区，通常为单个。由于肺组织疏松和血液循环丰富及胸腔负压吸引等影响，故肺棘球蚴娱肿生长较快，可压迫周围肺组织，引起肺萎陷和纤维化。挝肿破入支气管可致肺炎，娱内容物可被咳出而自愈；突然大量嫘内容物破入支气管时可引起窒息。若娱肿破入胸腔，可引起胸膜炎。


病理学 （李伟未茂德）芦森翌霞第十八章疾病的病理学诊断和研究方法 第一节大体、组织和细胞病理学技术第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术第三节电子显微镜技术第四节显微切割技术第五节激光扫描共聚焦显微技术第六节核酸原位杂交技术第七节原位聚合酶链反应技术第八节流式细胞术第九节图像采集和分析技术第十节比较基因组杂交技术第十一节生物芯片技术第十二节第二代测序技术第十三节生物信患学技术第十四节人工智能授术病理学诊断(pathologic diagnosis)是通过对活体组织、细胞病理学标本和尸体解剖进行病理学检查根据临床表现、手术所见、肉眼变化和镜下特征甚至分子免疫与遗传标记等综合分析，有时尚需结合特殊检查、随访结果，最后对疾病作出诊断。病理学诊断为临床确定疾病诊断、制订治疗方案、评估疾病预后和总结诊治经验等提供重要依据，并且在疾病预防和法医学中也起重要作用。病理学诊断和研究方法日趋多样化，肉眼的大体观察和光学显微镜水平的形态学研究方法，是病理学诊断和研究最经典、最基本的方法。随着生物医学新技术的快速发展与广泛应用，一些新的先进技术手段已经应用在疾病的研究和病理学诊断中。


病理学 第一节大体、组织和细胞病理学技术（－）大体观察 主要运用肉眼或辅以放大镜、最尺和磅秤等工具，对大体标本的病变性状（形状、大小、重量、色泽质地、界限、表面及切面形态、与周围组织和器官的关系等）进行细致的剖检、观察、测量、记录和取材，必要时可摄影留作资料。大体观察不仅是病理医师的基本功和正确病理诊断的第一步，也是医学生学习病理学的主要方法之一。 （二）组织病理学观察 将肉眼确定为病变的组织取材后，以福尔马林(formalin，甲酸）溶液固定和石蜡包埋制成组织切片，经不同的方法染色后用光学显微镜观察。通过分析、综合病变特点，可作出疾病的病理学诊断。组织切片最常用的染色方法是苏木素－伊红(he matoxylin and eosin, HE)染色。迄今，这种传统的方法仍然是诊断和研究疾病最基本和最常用的方法。若仍不能作出诊断或需要进一步研究时，则可辅以组织化学染色、免疫组织化学和其他观察技术。


病理学 （三）细胞病理学观察 采集病变处的细胞，涂片染色后进行观察和诊断。细胞可来源千：CD运用各种采集器在口腔、食管、鼻咽部、女性生殖道等病变部位直接采集的脱落细胞；＠自然分泌物（如痰液）、体液（如胸膜腔积液）及排泄物（如尿液）中的细胞；＠通过内镜采集的细胞或用细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)病变部位（如乳腺、甲状腺、淋巴结等）所吸取的细胞。细胞学检查除了用于临床诊断外，还用于肿瘤的筛查。该方法操作简便，患者痛苦少，易于接受，但最后确定是否为恶性病变尚需进一步经活检证实。此外，细胞学检查还可用于对激素水平的测定（如阴道脱落细胞涂片检查）等。


病理学 （四）液体活检技术 液体活检(liquid biopsy)是指通过采集患者外周血等样本进行可反映肿瘤分子谱特征的检测技术。临床液体活检的主要研究对象为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)与循环肿瘤DNA(ci rculating tumor DNA, ctDNA)。CTCs是指由实体瘤或转移灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞，大部分肿瘤细胞进入循环系统后被免疫系统识别并清除，但少堇肿瘤细胞会获得新的特征而在血循环中存活，这些细胞即是CTCs。ctDNA是指原发肿瘤、转移灶中凋亡与坏死的肿瘤细胞或CTCs中的游离DNA。c tDNA是特征性的肿瘤生物标记物。液体活检技术在肿瘤的早期诊断、疗效监测、预后评估及个体化治疗中具有重要的临床意义。


病理学 第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术(—)组织化学(histochemistry) 一般称为特殊染色，通过应用某些能与组织或细胞的化学成分进行特异性结合的显色试剂，显示病变组织、细胞的特殊化学成分（如蛋白质、酶类、糖类、脂类等），同时又能保存组织原有的形态改变，达到形态与代谢的结合。如用苏丹Ill染色显示细胞内的脂肪滴，普鲁士蓝染色显示含铁血黄素颗粒等。特殊染色在肿瘤的诊断和鉴别诊断中也可起辅助作用，如采用过碳酸Schiff反应(PAS)染色可区别骨Ewing肉瘤和恶性淋巴瘤，前者含有糖原而呈阳性，后者不含糖原呈阴性。


病理学 第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术(—)组织化学(histochemistry) （二）免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)与免疫细胞化学(immunocytochemis免疫组织化学(IHC)和免疫细胞化学(ICC)利用抗原-抗体特异性结合反应以检测和定位组织或细胞中的某种化学物质，由免疫学和组织化学相结合而形成。IHC不仅敏感性和特异性较高，同时可将形态学改变与功能及代谢变化相结合，直接在组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上原位显示某些蛋白质或多肤类物质，并可精确到亚细胞结构水平，结合电子计算机图像分析技术或激光扫描共聚焦显微技术等，可对被检测物质进行定械分析。


病理学 第二节组织化学与免疫组织（细胞）化学技术(—)组织化学(histochemistry) 1. IHC染色方法和检测系统IHC染色方法有很多，按标记物的性质可分为荧光法（荧光素标记）、酶法（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、免疫金银法等；按染色步骤可分为直接法（又称一步法）和间接法（又称二步、三步或多步法）；按结合方式可分为抗原－抗体结合，如PAP法和标记的葡聚糖聚合物(labeled dextran polymer, LDP)法，以及亲和连接，如ABC法、标记的链亲和素－生物素(labelled streptavidin-biotin, LSAB)法等，其中LSAB法和LDP法是最常使用的方法。两步LDP法即Envision法，具有省时、操作简便、受内源性生物素干扰少等优点。免疫组化染色常用的检测显示系统见表18-1。最常用的检测显示系统是辣根过氧化物酶(HRP)－二甲基联苯胺(DAE)系统，阳性信号呈棕色细颗粒状。


病理学 检测系统产物颜色封片 HRP-DAB棕色中性树胶HRP-AEC红色甘油AKP-BCIP/NBT深蓝色中性树胶H即：辣根过氧化物酶DAB：二甲基联苯胺AEC:3-氨基-9－乙基昧嗤AKP(ALP)":碱性磷酸酶BClP/NBT:5-浪－4氯－3咄朵磷酸盐／氯化硝基四氮嗤蓝旧C染色的结果判读IHC中常见的抗原表达模式有以下几种（图18-1)：心细胞膜线性阳性反应，大多数淋巴细胞分化抗原、钙粘连蛋白等；＠细胞质阳性反应，根据抗原的亚细胞结构定位不同，又有数种表现形式，如细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、肝细胞特异性蛋白(Hep Par-I)以及一些中间丝蛋白(vimentin)主要分布在近细胞膜处的胞质内，CD15和CD30等抗体的染色呈胞质内局限性点状阳性反应，BCL-2蛋白等定位千线粒体的抗原常表现为细胞质内弥漫性阳性反应；＠细胞核阳性反应，如Ki-67、甲状腺转录因子(TIF-1)雌激素受体(ER)蛋白、孕激素受体(PR)蛋白等。有些抗体可同时出现细胞质和细胞膜的阳性表达，如EMA可呈细胞膜阳性和胞质内弥漫性阳性反应，CDI5和CD30抗体可同时呈细胞膜阳性和胞质内点状阳性反应等。


病理学 检测系统产物颜色封片 t1-中九＇畴．令，..,t心·七',.9~·1·,”“. ｀矗瓣 飞七·b人r.... 匕 · ．．心扣＇；．．．•o、心。心夕·,．干． i•、4心，，．;,t丸？...S..贮 ,C'd,Y'．"、立. ;,．...1".. 午 0卜·女·o，＇.心．·n·,尸，令，`、．一4.. ．。一”`·睿乡0。.«1.“心，乡”｀飞小、、··•• 飞心睿．一．，心飞：＇；；，料等芯`,;~2矣．t..•初，L｀夕．七•,:｀乡”；.，～心~-"•:~勺·乡J.？？上．r....多，0·t。-．`.立令，．。．3~··b：子，；4.`.心.;`,。寸. t.子..｀i..女 ,、·`一··千'．．社.．o，J I·j,.印§睿1f·沁忒，心；环．o 忙.,．．，凸．比｀-tJI.：心．史气一.．.志..


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病理学 ．上 沪m乍A.细胞膜阳性(E-cadheri n);B细胞质内弥漫阳性(HepPar-l);C细胞核阳性(Ki-67); D细胞膜和细胞质3.旧C染色技术的应用IHC染色已经成为医学基础研究和临床病理诊断中不可或缺的技术手段之一。IHC广泛应用千各种蛋白质或肤类物质表达水平的检测、细胞属性的判定、淋巴细胞免疫表型分析、激素受体和耐药基因蛋白表达的检测、细胞增殖和凋亡、细胞周期及信号传导的研究等。此外，IHC还可用于疑难肿瘤的诊断与鉴别诊断、有些组织特异性抗原的检测辅助肿瘤组织来源的判断、内分泌系统肿瘤的功能分类、肿瘤预后的评估以及指导临床对靶向治疗药物适用病例的筛选等。近年来，IHC技术在组织芯片上的应用使染色效率明显提高，与激光扫描共聚焦显微术的结合使阳性信号的定位识别更加精确，并可实现定性与定量的结合。


病理学 第三节电子显微镜技术 o·.1931年德国的Knoll和Ruska研制成功了世界上第一台电子显微镜，通过由电子束和电子透镜组合成的电子光学系统的多极放大后，可以将微小物体放大成像，极大地提高了分辨率。有效放大倍数可达100万倍。透射电子显微镜(transmiss ion electron microscope, TEM)是最早、最广泛应用于医学领域的一种电镜，之后又相继诞生了扫描电镜(scanning elec tron microscope, SEM)、超高压电镜等。电子显微镜和光学显微镜的基本原理相同，不同的是光镜的照明源是可见光，而电镜是以电子束为光源。电镜技术使病理学对疾病的认识从组织、细胞水平深入到超微结构水平，观察到了细胞膜、细胞器和细胞核的细微结构及其病理变化，由此产生了超微结构病理学(ultrastruc、tural pathology)。


病理学 第三节电子显微镜技术 电镜样本的处理和超前切片的制作技术比光镜制片更为精细和复杂，但基本过程相似，包括组织取材、固定、脱水、浸透、包埋、切片和染色等。以透射电镜样本的制备为例，电镜样本制备的主要特点有：心要求组织新鲜，取材准确，需进行多点取材；＠双重组织固定，常用的化学固定剂有俄酸、戊二酪等动通常用环氧树脂包埋；＠半蒲切片需先经染色进行组织定位后再行超菏切片；＠切制超沛切片；＠重金屈盐如醋酸铀或袧橡酸铅等染色。电子显微镜技术观察样本的细微结构与形态，是病理学诊断和研究的基本技术之一，应用领域广泛。胚胎及组织发生学的观察和研究，如通过电镜可观察新生血管芽的发生和形态特点（图18-2、图18-3)；临床上多种疾病亚细胞结构病变的观察和诊断，如神经肌肉疾病和肾小球疾病的诊断；一些疑难肿瘤（如未分化或多向分化肿瘤）组织来源和细胞属性的判断；细胞凋亡的形态学观察；扫描电镜还可对样本进行三维形貌的细微显示和定盘等。但电镜技术也有其局限性，如样本制作较复杂、样本取材少、观察范围有限等，因此需要结合组织学观察结果综合分析判断。


病理学 第三节电子显微镜技术 图18-2肿瘤组织微血管形态的电镜观察图18-3肿瘤组织微血管形态的扫描电镜观察脑胶质瘤的微血管形态，瘤内微血管密集、细而短，脑胶质瘤组织，微血管呈走行弯曲、管径较均一盲端呈现微毅状（肿瘤血管铸型，扫描电镜观察）的圆柱状（肿瘤血管铸型，扫描电锐观察） 第四节显微切割技术 显微切割术(microdissection)的特点是能够从构成复杂的组织中切割下几百个、几十个某一特定的同类细胞群甚至单个细胞（图18-4)，再进行后续相关的研究。尤其适用于肿瘤的分子生物学研究，如肿瘤的克隆性分析、肿瘤发生和演进过程中细胞基因改变的比较研究等。用于显微切割的组织切片可以是冷冻切片、石蜡包埋的组织切片或细胞涂片。组织切片必须染色，以便进行目标细胞群的定位。染色可以用甲基绿、核固红或苏木素等普通方法，也可采用IHC染色，如要切割霍奇金淋巴瘤组织切片上的R-S细胞时，可用CD15或CD30抗体染色进行靶细胞示踪。显微切割的方法有手工操作法和激光捕获显微切割(l ase r capture microdissection, LCM)法。


病理学 第四节显微切割技术 图18-4冷冻切片的激光显微切割左图：被切割细胞的定位；右图：切割后组织切片上留下的空隙第五节激光扫描共聚焦显微技术激光扫描共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscopy, LSCM)是将光学显微镜、激光扫描技术和计算机图像处理技术相结合而形成的高技术设备。它具有普通光学显微镜无法达到的高分辨率，同时具有深度识别能力（最大深度一般为200~400µm)及纵向分辨率，因而能看到较厚生物样本中的细节。 (—)LSC M的主要功能 LSCM的主要功能有：心细胞、组织光学切片：对组织、细胞及亚细胞结构进行断层扫描，该功能也被形象地称为“细胞CT”或“显微CT"（图18-5)；＠三维立体空间结构重建；＠对活细胞的长时间动态观察；＠细胞内酸碱度及细胞离子的定量测定；＠细胞间通讯、细胞骨架构成、生物膜结构等的研图18-5胶质瘤干细胞的分布和培养肿瘤－I细胞在胶质瘤组织中散在分布（左上图），微血管附近相对较多（右上图）；体外培养的胶质瘤干细胞呈球体样生长，干细胞标记物CD133和nes lin呈阳性表达（下图）（免疫荧光标记，激光共聚焦扫描显微锐观察）


病理学 究；＠细胞膜流动性测定和光活化技术等。（二）LSCM对样本的要求及其局限性 用于LSCM的样本最好是培养细胞样本，也可以是冷冻组织切片，但石蜡包埋组织切片不适用千该技术。LSCM主要使用直接或间接免疫荧光染色和荧光原位杂交技术。荧光标记的探针或抗体的质量将直接影响实验结果。 第六节核酸原位杂交技术 原位杂交(in situ hybridization, ISH)是将组织化学与分子生物学技术相结合以检测和定位核酸的技术。ISH是用标记了的巳知序列的核背酸片段作为探针(probe)，通过杂交直接在组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上检测和定位某一特定靶DNA或RNA。ISH的生物化学基础是DNA变性、复性和碱基互补配对结合。根据所选用的探针和待检测靶序列的不同，可分为DNA-DNA杂交、DNA-RNA杂交和RNA-RNA杂交。


病理学 （－）探针的选择和标记 用千ISH的探针长度一般以50-300bp为宜，用于染色体ISH的探针可为l.2~15kb。探针标记物有放射性和非放射性之分，前者如放射性同位素田、35s、32p等，这类探针的敏感性高，但有半衰期和放射性污染，成本高且耗时，故其使用受到限制；非放射性探针标记物有荧光素、地高辛和生物素等，其敏感性不如放射性标记探针，但因其性能稳定操作简便、成本低和耗时短等优点，应用广泛。 （二）ISH的主要程序 ISH的实验材料可以是石蜡包埋组织切片、冷冻组织切片、细胞涂片和培养细胞爬片等。主要程序包括杂交前准备、预处理、杂交、杂交后处理、清洗和杂交体的检测等。操作中应注意的问题有：CD对DNA-RNA杂交和RNA-RNA杂交，需进行灭活RNA酶处理，当使用双链cDNA探针和（或）待测靶序列是DNA时，需进行变性处理使DNA解链；＠杂交温度应低于杂交体的解链温度(Tm)25'C左右；＠ISH远较IHC染色复杂，影响因素颇多，故对照实验必不可少，有组织对照、探针对照、杂交反应体系对照等。


病理学 （二）ISH的主要程序 图18-6染色体的荧光原位杂交A一对X染色体（绿色）；B. y染色体（红色）；C间期细胞X染色体（绿色）；Y染色体（红色）；D－对12号染色体（绿色） （三）荧光原位杂交(fl uo rescence可以用直接法或间接法进行FISH。直接法FISH是以荧光素直接标记巳知DNA`探针，所检测的靶序列为DNA。间接法FISH是以非荧光标记物标记已知DNA探针，再桥连一个荧光标记的抗体。FISH的实验材料可以是间期细胞、分裂中期的染色体，也可以是冷冻或石蜡切片组织（图18 6)。目前已有大量商品化的荧光标记探针，使FISH技术得到越来越广泛的应用。


病理学 （三）荧光原位杂交(fl uo rescence可以用直接法或间接法进行FISH。直接法FISH是以荧光素直接标记巳知DNA`探针，所检测的靶序列为DNA。间接法FISH是以非荧光标记物标记已知DNA探针，再桥连一个荧光标记的抗体。FISH的实验材料可以是间期细胞、分裂中期的染色体，也可以是冷冻或石蜡切片组织（图18 图18-7原位杂交检测人乳头瘤病毒（四）ISH技术的应用A外阴尖锐湿究的组织形态；B用生物素标记的针对ISH可应用于：心细胞特异性mRNA HPV-6的DNA探针进行原位杂交，在石蜡包埋组织切片上转录的定位，可用于基因图谱、基因表达的检测HPV-DNA，示鳞状上皮棘细胞层中的一些凹空细胞呈研究；＠受感染组织中病毒DNA/RNA的细胞核阳性（棕色），DAB显色检测和定位，如EB病毒mRNA、人乳头瘤病毒(HPV)DNA（图18-7)和巨细胞病毒DNA的检测；＠癌基因、抑癌基因等在转录水平的表达及其变化的检测；＠基因在染色体上的定位；＠染色体数量异常和染色体易位等的检测；＠分裂间期细胞遗传学的研究，如遗传病的产前诊断和某些遗传病基因携带者的确定等。


病理学 第七节原位聚合酶链反应技术 原位聚合酶链反应技术(in situ polymerase chain reaction, in situ PCR)是将PCR的高效扩增与原位杂交的细胞及组织学定位相结合，在冷冻切片或石蜡包埋组织切片、细胞涂片或培养细胞爬片上检测和定位核酸的技术。 （－）原位PCR技术方法 原位PCR技术有直接法原位PC凡间接法原位PCR、原位反转录PCR等方法，其中应用相对较为广泛的是间接法原位PCR。其主要程序包括组织固定、预处理、原位扩增及扩增产物的原位杂交和检测等。由于使用ISH技术对扩增产物进行检测，使该方法的特异性较高。 （二）原位PCR技术的应用 原位PCR技术可对低拷贝的内源性基因进行检测和定位，在完整的细胞样本上能检测出单一拷贝的DNA序列，可用于基因突变、基因重排等的观察和研究；还可用于外源性基因的检测和定位，如对感染性疾病病原(EB病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒等）基因的检测等；在临床上还可用于对接受了基因治疗的患者体内导入基因的检测等。


病理学 第八节流式细胞术 流式细胞术(flow cytometry,FCM)是一种可对细胞或亚细胞结构进行快速测量的新型细胞分析技术和精确的分选(sorti~g)技术。它高度综合了激光技术、细胞化学与免疫细胞化学技术、计算机技术流体力学、图像分析技术等多领域成果。FCM的测量速度快，每秒钟可计测数万个细胞，可进行细胞理化特性的多参数测量。 （一）流式细胞仪的工作原理 流式细胞仪的工作原理是使悬浮在液体中分散的经荧光标记的细胞或微粒在稳定的液流推动装第十八章疾病的病理学诊断和研究方法置作用下，依次通过样品池，同时由荧光探测器捕获荧光信号并转换为电脉冲信号，经计算机处理形成相应的点图、直方图和假三维结构图像进行分析。


病理学 （二）FCM的应用 FCM具有准确、快速和高分辨力等特性，在医学基础研究和临床检测中有广泛的应用，具体表现在心分析细胞周期，研究细胞增殖动力学。＠分析细胞的增殖与凋亡：定量分析细胞周期并加以分选，测定凋亡细胞比例和数量，分析核酸、蛋白质与细胞周期和凋亡的关系。＠分析细胞分化、辅助鉴别良恶性肿瘤：利用分化标志物可分析待测细胞的分化状态，通过DNA含量测定和倍体分析可辅助判断肿瘤的良恶性。＠快速进行细胞分选和细胞收集：根据细胞的理化特性、表面标记特性，可分选出目标细胞，研究其生物学特性（图18-8)。＠细胞多药耐药基因的检测，分析药物在细胞中的含量、分布及作用机制等。 ALDHh;gh乳腺癌细胞乳腺癌细胞系MCF-7os;胃厂三ALDHlow乳腺癌细胞 图18-8流式细胞术进行细胞分选采用乳腺癌干细胞已知标记物将乳腺癌细胞系MCF-7中ALDH高表达细胞和低表达细胞进行标记、分选，前者体外细胞成球速率快（免疫标记和流式细胞术） 第九节图像采集和分析技术（一）病理图像采集 随着网络信息技术的快速发展，远程数字病理诊断巳逐渐成为现代医学不可缺少的一个平台。


病理学 第九节图像采集和分析技术（一）病理图像采集 数字切片(digital slid es)又称虚拟切片(virtual slides)，是指系统通过计算机控制自动显微镜，对观察到的病理切片（或图像）进行全自动聚焦扫描，逐幅自动采集数字化的显微图像，高精度多视野无缝隙自动拼接成一幅完整切片的数字图像。数字切片包含了切片的全视野信息，具有高清晰度、高分辨率、色彩逼真、操作便捷、易于保存、便千检索和教学管理等优点。具体可应用在：心病理科信息管理：数字切片的诞生显著提高了病理科信息管理水平，极大地方便了病理档案资料的保存、查询、调阅和医疗会诊。＠病理学教学：数字切片为病理学教学、医师培训及学术交流提供了有效的教学工具，信息址大、操作简便、病变直观，给形态学教学带来革命性的变化。＠远程会诊：医院或患者通过网络，将数字切片与相关病史上载到诊断平台，专家通过登录平台，远程对患者的病情进行分析和讨论，进一步明确诊断，指导确定治疗方案。＠病理学科研：数字切片可实现切片后处理，对实验数据信息进行标注，进行病变范围、病变程度等相关参数的定量测定，可用千基因表达的分析等。


病理学 （二）病理图像分析 病理图像分析包括定性和定量两个方面，以往受技术所限，常规病理形态学观察基本是定性的，缺乏更为客观精确的定量标准和方法。图像分析技术(image analysis, IA)弥补了这个不足。在肿瘤病理学方面，图像分析技术主要用于细胞核形态参数（如核直径、周长、面积及体积等）的测定、肿瘤组织病理学分级和预后判断等，也可用千DNA倍体测定和IHC显色反应的半定量等。目前，随着计算机技术的发展和形态结构测试手段的进步，一种基于二维切片观察而准确获得组织、细胞和亚细胞三维形态定掀特征的方法一体视学(stereology)已广泛应用于图像分析技术中。其优势在千以三维定量数据来表达特征结构信息，在生物学、基础医学和临床医学中得到广泛应用。


病理学 第十节比较基因组杂交技术 比较基因组杂交(comparati ve genomic hybridization, CGH)技术通过单一的一次杂交可对某一肿瘤全基因组染色体拷贝数量的变化进行检测。其基本原理是利用不同的荧光染料分别标记肿瘤细胞或组织DNA和正常细胞或组织DNA，并与正常人的分裂中期染色体进行共杂交，通过检测染色体上显示的肿瘤组织与正常对照组织不同的荧光强度，反映肿瘤基因组DNA表达状况的变化，再借助图像分析技术对染色体拷贝数量的变化进行定量研究（图18-9)。


病理学 ,lI I$III I I叩lllJ Il｀国国11,`!~11nl11lltl I里巴里卫月四巳1111 且I l{l1!J引闺且IL'.i.I I、Ii l/剿q”只鸟QQ Q图18-9比较基因组杂交(C GH)A示CGH在共聚焦显微镜下合成的图像。B和C为肺小细胞癌的CGH结果的计算机分析图，B示与各染色体相伴的曲线走向，表示染色体的不均衡性；B原发瘤和转移瘤有大扯相同的变化提示其单一克隆关系。红色为DNA丢失；绿色为DNA获得CGH已广泛应用千肿瘤发病的分子机制等方面的研究，其技术优点是：心实验所需样本DNA量较少，做单一的一次杂交即可检查肿瘤全基因组的染色体拷贝数量的变化；＠该方法适用于外周血、培养细胞、新鲜组织样本、石蜡包埋组织样本的研究。但CGH也有其局限性：一是用CGH.所能检测到的最小的DNA扩增或缺失是3-5Mb，对千低水平的DNA扩增和小片段缺失可能涌检；二是当染色体的拷贝数量无变化时，CGH检测不出平行染色体的易位。


病理学 第十一节生物芯片技术 生物芯片技术(biochip technique)是近年来发展起来的生物医学高新技术，包括基因芯片、蛋白质芯片和组织芯片等。（一）基因芯片(gene chip)基因芯片又称DNA芯片(DNA chip)，是指将大量靶基因或寡核背酸片段有序、高密度地排列在硅片、玻璃片、尼龙膜等载体上，形成DNA微点阵，即基因芯片。1基因芯片的分类和工作原理按功能用途可将基因芯片分为表达谱基因芯片、诊断芯片和检测芯片等三类。表达谱基因芯片主要用于基因功能的研究，后两者可用于遗传病、代谢性疾病和某些肿瘤的诊断病原微生物的检测等。基因芯片检测的基本原理（图18-10)是：用不同的荧光染料通过反转录反应将不同组织的mRNA分别标记制成探针，将探针混合后与芯片上的DNA片段进行杂交、洗涤，然后用特有的荧光波长扫描芯片，得到基因在不同组织中的表达谱图片，通过计算机分析基因在不同组织的表达差异。


病理学 制备cDNA探针制作基因芯片“正常＂肿瘤泛乏~奏标记荧光姿叠等批混合探针和芯片杂交..，一』旷 骨翩严一1.·.., GC8-like DLBCL Activated B-like DLBCL,••，一巳工－-·、'·_ 滥鹦 l噩；1－宝埔图18-10表达谱基因芯片上图为表达谱基因芯片的检测原理模式图；下图A为cDNA芯片的扫描图；B为对一组弥漫性大B细胞淋巴瘤(J)LBCL)的基因表达谱的聚类分析(clallering ana lys is)，将DLBCL分为两个亚类，即生发中心B样DLB CL(GC8-like DLBCL，黄色）和活化B样DLBCL(activated B-like DLBC L，蓝色）


病理学 滥鹦 2基因芯片的应用基因芯片技术可用于生命科学研究的各个领域，如基因表达谱分析、肿瘤基因分型基因突变检测、新基因寻找、遗传作图等基础研究；在临床上可用千抗生素和抗肿瘤药物的筛选和疾病的诊断等。利用基因芯片技术，可以大规模、高通量地对成千上万个基因同时进行研究，俯决了传统的核酸印迹杂交技术自动化程度低、操作复杂、检测效率低等问题。应用基因芯片技术要求实验材料是从新鲜组织或培养细胞中提取的mRNA。 （二）蛋白质芯片(protein chip) 蛋白质芯片又称蛋白质微阵列(prote in m i croarray)，是在一个载体上高密度地点布不同种类的蛋白质，用荧光标记的已知抗体或配体和待测样本中的抗体或配体一起同芯片上的蛋白质竞争结合，利用荧光扫描仪测定芯片上各点阵的荧光强度，经计算机分析出待测样本的结果。蛋白质芯片具有高效率、低成本、全自动化检测等特点，尤其适合千蛋白表达的大规模、多种类筛查，还可用千多种感染因素的筛查和肿瘤的诊断。


病理学 （三）组织芯片(tissue chip) 某齐地排列在整将数十个至数百个小的组织片是microarray)i(t组织芯片又称组织微阵列ssue，要包括组织筛选和定位、阵。组织芯片的制作流程主载玻片）而成的微缩组织切片是一载体上（通常.... 列蜡块的制作和切片等步骤（图18-11)。亭鲁 图18-11组织芯片A阵列蜡块；B经HE染色的组织芯片，其中共有188张组织片组织芯片的特点是体积小、信息含量大，并可根据不同的需求进行组合，可高效、快速地进行各种组织的原位观察和研究（如形态学、免疫组织化学、原位杂交等），并有较好的内对照及实验条件可比性。在科研工作中可单独应用或与基因芯片联合应用，用于基因及其蛋白表达产物的分析和基因功能的研究；用千基因探针的筛选、抗体等生物制剂的鉴定；还可作为组织学和病理学实习教材和外科病理学微缩图谱等。 第十二节第二代测序技术 近年发展起来的第二代DNA测序技术(next-generation sequ encin g, NGS)具有大规模、高通噩、短时间、低成本等特点，一次能对高达几百万条的DNA分子进行测序，使得对全基因组或全转录组测序变得方便易行。


病理学 第十二节第二代测序技术 NGS技术可应用于疾病的诊断，发病机制的研究，为临床提供突变特征、药物靶点的选择等综合信息，辅助肿瘤个体化治疗的实施。目前，乳腺癌基因筛查技术已投入临床使用，通过检测乳腺癌易感基因BRCA L和BRCA2，预测乳腺癌的发生几率，用于筛查乳腺癌的高危人群。 第十三节生物信息学技术 生物信息学(bioinformatics)是一门新兴的交叉学科，涉及生物学、数学、物理学、计算机科学和信息科学等多个领域。生物信息学以计算机、网络为工具，以数据库为载体，建立各种计算模型，对大量的生物学数据进行收集、存储、集成、查询、处理及分析，揭示蕴含在数据中的丰富内涵，从而掌握细胞、器官和个体的发生、发育、病变等复杂生命现象的规律。


病理学 第十三节生物信息学技术 生物信息学的主要任务包括三个方面：心生物信息的收集、存储、管理与提供：建立生物信息数据库是生物信息学的重要内容，提供数据查询、搜索、筛选和序列比对，并为信息分析和数据挖掘打下基础。＠生物学数据的处理和分析：通过数据分析，认识数据的本质以及数据之间的关系，并在此基础上了解基因与疾病的关系，为疾病的诊治、发病机制的研究、新药作用靶点的确定、药物分子的设计等奠定基础。＠生物学数据的有效利用：开发研制分析数据的新工具，为生物信息学的实际应用服务。如与大规膜基因表达谱分析相关的算法和软件研究，基因表达调控网络的研究等。生物分子信息处理流程见图18-12。 5..；..三)-+二丿..第十四节人工智能技术 人工智能(Artificial Intelligence，简称AI)是研究解释和模拟人类智能、智能行为及其规律的一门学科，设计可展现某些近似于人类智能行为的计算系统，是计算机科学的一个重要分支和计算机应用的广阁新领域。


病理学 5..；..三)-+二丿..第十四节人工智能技术 随着数字病理切片在病理诊断中的应用，大量定量分析算法应运而生，包括传统机器学习算法和深度学习箕法。近年来，高质量数字病理切片的大量积累为病理切片的分析提供了大数据背景，深度学习等人工智能算法对大数据样本的分析能力强，在病理切片分析中表现出巨大潜力，大大推进了病理图像自动诊断的发展。病理医师根据计算机辅助算法的分析结果可以对疾病作出进一步诊断。如宫颈细胞学的计算机辅助诊断，皮肤癌、前列腺癌的诊断，其效果也近乎千病理医师水平。Al不仅用千病理形态数据的分析，还可整合免疫组织化学、分子检测数据和临床信息，得出综合的最后病理诊断报告，为患者提供预后信息和精准的药物治疗指导。（黄爱民周建华） 推荐阅读[I]李玉林病理学8版北京：人民卫生出版社，2013. [2]陈杰，周桥病理学3版北京：人民卫生出版社，2015[3]翟启辉，周庚寅病理学(《Robbins基础病理学》第8版英文改编版）北京：北京大学医学出版社，2015[4]步宏病理学与病理生理学4版北京：人民卫生出版社，2017.


病理生理学 综述第一节病理生理学的性质、任务及特点 病理生理学(pathophysiology)是研究疾病发生、发展过程中功能和代谢改变的规律及其机制的学科，其主要任务是揭示疾病的本质，为建立有效的疾病诊疗和预防策略提供理论和实验依据。病理生理学科是联系基础医学与临床医学的＂桥梁学科＂。医学生在了解正常人体结构、功能及代谢相关知识的基础上，通过学习病理生理学，熟悉疾病或一些特定病理过程的发生发展规律及其内在调控机制，可为学好后期临床医学课程和临床实践奠定坚实的基础。临床医务工作者在医疗实践中经常需要用病理生理学的知识来分析疾病的症状、体征及实验室检测指标的变化，指导和改进对疾病的诊疗。作为一门独立课程，病理生理学主要讨论患病机体功能和代谢变化的特点、规律和机制，与生理学（注重正常机体功能）、生物化学（注重正常机体代谢）、病理学（注重患病机体形态改变）和内科学（注重具体疾病的症状、体征和诊治）等课程密切联系。因此，在教与学中酌情温习相关内容，可取得融会贯通、提高学习兴趣的效果。


病理生理学 综述第一节病理生理学的性质、任务及特点 第二节病理生理学的发展简史和未来趋势—、发展简史病理生理学的起源可追溯至公元18世纪，意大利解剖学家Morgagni(1682—1771)等通过大量尸体解剖，发现不同的疾病显示不同器官的形态变化，由此创立器官病理学(organ·pathology)。公元19世纪末，德国病理学家Virchow(1821—1902)等通过利用光学显微镜进行观察研究，创立了细胞病理学(cellular pathology)。与此同时，法国生理学家Bernard(l813-1878)等开始利用动物复制人类疾病模型，并用科学实验的手段研究疾病发生过程中功能、代谢和结构的变化，从而形成了病理生理学的前身——实验病理学(experimental pathology)。1879年，病理生理学作为一门独立课程在俄国的喀山大学正式开设。此后，东欧和德国的一些医学院校相继成立病理生理学教研室、开设病理生理学课程。在西欧及北美等国家，医学院虽然也开设了病理生理学课程，并出版了多种病理生理学教材，但有关教学内容由生理学专家和相关临床专家讲授。


病理生理学 综述第一节病理生理学的性质、任务及特点 我国的病理生理学科创建于20世纪50年代初期，通过几代病理生理学工作者的努力工作，病理生理学科在教学、科研、人才培养、学科及学会、杂志和网站建设等方面均取得了丰硕的成果。i961年成立中国生理科学会病理生理专业委员会筹委会并召开第一届全国病理生理学术会议，1985年由中国科协批准成立国家一级学会－~中国病理生理学会(Chinese Association of Pathophysiology, CAP)，此后相继成立了心血管疾病、受体、炎症发热和感染、微循环、休克、实验血液学、动脉粥样硬化、缺氧和呼吸、免疫、中医、肿瘤、消化、动物病理生理、大中专教育、危重病医学、功能实验教学等专业委员会，并千1991年成为国际病理生理学会(International Society for Pathophysiology, ISP)成员国及组建国；学会于1986年出版《中国病理生理杂志》、2010年建立病理生理学网站；为了配合不同层次的教学，编写了多种病理生理学教科书和参考书；这些为国内外病理生理学的教学和科研提供了合作与交流的平台。


病理生理学 第—章绪论二、未来趋势 随着医学模式(medical model)从单纯的“生物医学模式”向“生物－心理－社会医学模式”的转变，对生命现象的本质、疾病与社会的关系，疾病时的身心变化，人与社会间的协调等问题的认识日趋受到关注，病理生理学教学内容要更多体现新医学模式对医务工作者知识的广博与深厚、能力和素质方面的特殊要求，注重心理、社会、环境等因素在疾病发生、发展、转归及防治中的作用。随着临床医学模式从传统的经验医学转变为循证医学(evidence based medicine)，在病理生理学的教学和研究中要重视循证医学的基本原则和方法。此外，全科医学实践(general medical practice)、个体化医疗或精准医疗(individualized medicine or personalized medicine)、大数据时代(the age of big data)的来临以及转化医学的兴起，对病理生理学的教学和科研也提出了新要求。


病理生理学 第三节病理生理学的主要内容和学习方法 病理生理学的理论知识和研究对象涉及临床所有疾病。然而，根据医学课程的分工，病理生理学的主要教学内容是在多种系统或器官疾病进程中带共性的功能、代谢改变规律及其内在调节机制，而针对一些具体疾病的独特病理生理学问题将在临床相关学科讲授。 —、理论课主要教学内容 病理生理学理论课教学一般包括如下三部分内容：1.总论总论包括绪论和疾病概论，主要介绍病理生理学课程和学科发展的基本情况，讨论疾病的相关概念、发生发展的原因、规律、基本调节机制和转归。2.基本病理过程基本病理过程(fundamental. pathological process)指可在多种器官或系统疾病中出现的、共同的、成套的功能和代谢变化，如水、电解质、酸碱平衡，糖、脂代谢紊乱，缺氧，发热，应激，炎症，缺血－再灌注损伤，休克，弥散性血管内凝血，细胞增殖与凋亡障碍等。一种疾病可以包含几种病理过程，既可有局部病变，还可有全身反应。例如：肺炎球菌性肺炎时有肺部炎症，也有全身发热、缺氧甚至休克等病理过程。


病理生理学 —、理论课主要教学内容 3.各系统器官病理生理学机体所有系统和器官的疾病均涉及病理生理学的知识，然而，由于篇幅和课时限制，本教材选择性介绍了心、肺、肝、肾、脑损伤及其相关疾病发生、发展过程中一些具有共性的病理过程和机制，包括心功能不全、呼吸功能不全、肝功能不全（肝性脑病）、肾功能不全、脑功能不全以及多系统器官功能不全。 二、实验课的特点 病理生理学的理论来源于实验研究，因此，在病理生理学的教学中除理论课以外，还安排了相应的实验课程。通过课题设计、具体操作、观察以及对实验结果的分析，可验证理论课学习的知识，加深对理论课的理解和记忆；还可培养学生独立思考和提出科学问题、实践技能以及分析和综合的能力。作为一门与疾病密切联系的课程，病理生理学实验课的特点是大量涉及人类疾病模型的复制。常用的疾病模型包括整体动物、离体器官或组织和离体细胞，三种研究模型各具特点，在疾病研究中应根据需要灵活运用（参见第二章）。


病理生理学 三、学习方法 《病理生理学》是一门理论性和逻辑性很强的课程，因此，在学习的过程中要特别注重学习方法。（一）掌握重点内容在病理生理学课程的所有章节中，重点内容包括相关概念或定义、病因和发病机制、机体的功能和代谢改变以及防治的病理生理学依据。在学习过程中，要特别关注和不断总结梳理这些内容。 （二）体会课程的特点 病理生理学的教学内容中处处充满着辩证法，如矛盾的对立与统一（损伤与抗损伤）、矛盾的转化（因果交替）、局部与整体相互关联等，因此，在病理生理学的教与学中要充分运用辩证的思维和方法，在理解的基础上加强记忆。值得一提的是，疾病发生发展过程中虽然存在因果转化，但并不是所有环节都同等重要，其中有的环节起决定性作用，为其他环节的发生发展所必需，被称为发病的主导环节。例如：甲状腺功能亢进时常引起心律失常，而心律失常往往又会引起心绞痛、心肌梗死甚至心功能衰竭。然而，这些心脏病变的最根本原因是过量甲状腺激素对心肌代谢、血流动力学及神经内分泌（如交感肾上腺素、肾素血管紧张素－醒固酮系统）的不利影响。因此，甲状腺功能亢进是疾病的主导环节，治疗时应针对甲状腺功能亢进。可见，了解疾病发生发展的主导环节，对诊断和治疗疾病有重要意义。


病理生理学 （二）体会课程的特点 由于不同病理过程的高度复杂性以及观察者所取的时间、空间、研究对象和研究手段的差异性，同一致病因素所引起的结果可能完全不同。所以，在学习中要善于追根求源，融会贯通。此外，由于技术手段的限制，对有些矛盾的病理现象目前还无法得到明确的解释（如钠离子负荷改变对肾小球旁器致密斑的作用的问题等）。希望这些间题能激发师生的探索热情。虽然在教材编写过程中尽量采用已经被公认的理论，然而，由于科学技术是不断发展的，即使是由权威人士发现或提出、被大多数人接受的理论也有错误的可能。因此，在学习中要敢于质疑和批判，更要善于提出自己的观点并加以验证。唯有如此，才能不断完善对疾病的认识，改进诊治方案。胃幽门螺杆菌和促胰泌素的发现便是不唯上、不唯书的典型案例。


病理生理学 （三）追踪相关领域的最新进展 20世纪末以来，生命科学的快速发展大大促进了对疾病的认识。例如，随着人类基因组计划(human genome project, HGP)的完成，表观遗传学(epigenetic)、功能基因组学(functional genomics)、蛋白质组学(proteomics汃代谢组学(metabolomics)的研究成果已经极大地促进了人类对生命奥秘以及各种疾病发生机制和诊治效果的认识。如何将这些研究成果用于改善对疾病的诊断、治疗和预防，值得关注和努力。由千脑的高度复杂性以及解剖结构的特殊性，对脑功能和脑疾病的研究大大滞后于外周器官。近年来，各种影像学技术的快速发展，给脑科学和脑疾病的研究带来了机遇。继20世纪末的＂脑十年”或“脑二十年”后，2013年世界各国又相继启动新的＂脑计划”，旨在推进创新脑科学研究技术、探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图，并最终开发出针对大脑疾病的疗法。此外，2012年荣膺诺贝尔生理学或医学奖的成体细胞重编程技术的进一步完善，将为终末分化器官（如心脏和脑）疾病的治疗带来新希望。


病理生理学 （四）重视实验课 病理生理学实验课可验证大课堂中所学的相关理论，巩固基本理论知识。利用多学科融合的功能实验平台，通过设置综合性实验和设计性实验，可有效激发学生的学习兴趣和主动性，培养学生的基本科研思维、实验技能和综合分析能力。由千实验课是分组实行，同学们要有团队合作精神、要积极参与。 （五）重视临床实践和社会调查 病理生理学以患者为主要对象，研究的是患病机体的功能代谢变化。因此，早期接触临床患者，对相关疾病有一个感性认识（如慢性阻塞性肺疾病时出现呼气性呼吸困难、长期缺氧引起忤状指等），可提高学习兴趣和学习效率。最近10来年，国外越来越多的学校推行“服务学习＂的理念，强调在服务于社会的过程中进行学习。作为医学生，要有高度的社会责任感和博大的仁爱心，以解除广大病患疾苦为己任，在学习过程中多做社会调查，促进学以致用。 （王建枝）1.简述学习病理生理学的重要性。2.举例说明疾病过程中发现和干预主导环节的重要性。3.简述医学实验课程的重要性。 1.王建枝绪论II王建枝，殷莲华．病理生理学．北京：人民卫生出版社，2013.2.金惠铭．绪论II金惠铭，王建枝．病理生理学．北京：人民卫生出版社，2008.


病理生理学 （王建枝）1.简述学习病理生理学的重要性。2.举例说明疾病过程中发现和干预主导环节的重要性。3.简述医学实验课程的重要性。 3肖献忠绪论II肖献忠病理生理学北京：高等教育出版社，2004（王建枝）疾病(disease)是对应千健康的一种异常生命状态，在疾病与健康之间还存在一种亚健康状态。本节将围绕疾病的相关概念、发生发展的原因、基本机制和转归等问题，概述疾病发生发展的一些基本规律、相关研究方法和发展趋势。 第一节疾病的相关概念一、疾病 人类对疾病的认识经历了从愚昧到科学的漫长过程。在生产力和科技水平低下的原始社会，人们认为疾病是鬼神作怪的结果。古印度医学（大约在公元前2000—1000年）认为疾病是气、胆、痰三种“体液＂的失衡。中国古代医学（大约在公元前770—公元265年）认为疾病是阴阳五行的失调。古希腊医学家希波克拉底(Hippocrates，公元前460一370年）则认为，疾病是由于来自心脏的血液、肝脏的黄胆汁、脾脏的黑胆汁和脑中的黏液四种元素的失衡所引起。


病理生理学 第一节疾病的相关概念一、疾病 通过大量的动物实验和人体观察和验证，人们对疾病有了更深入的了解和更科学的认识。认为疾病是在一定病因作用下，机体内稳态(homeostasis)调节紊乱而导致的异常生命活动过程。在疾病过程中，躯体、精神及社会适应上的完好状态被破坏，机体进入内环境稳态失衡、与环境或社会不相适应的状态。值得注意的是，许多情况下患者可能有明显不舒服的感觉，但临床检查却不能发现相关异常改变，这种情况被称为医学上无法解释的躯体症状(medically unexplained physical symptoms, MUPS)。英国一项调查结果显示，到普通诊所就医者50％为MUPS，而去医院就诊者1/3为MUPS；北美的一项调查结果也显示，因感觉胸痛、呼吸困难、晕眩、头痛等症状的初次就医者中，只有16％能查出器官病变。面对MUPS患者，医师除认真地检查外，耐心细致的沟通和关心显得尤为重要。


病理生理学 二、健康 传统观念认为不生病便是健康。1946年，世界卫生组织宪章的前言(the Preamble to the Constitution of the World Health Organization)中对健康提出的定义是：健康不仅是没有疾病或衰弱现象(infirmity),而是躯体上、精神上和社会适应上的一种完好状态(state of complete well-being)。可见，健康至少包含健壮的体魄、健全的心理精神状态和良好的社会适应状态。躯体上的完好状态指躯体结构、功能和代谢的正常，采用当今的科技手段未发现任何异常现象。精神上的完好状态指人的情绪、心理、学习、记忆及思维等处千正常状态，表现为精神饱满、乐观向上、愉快地从事工作和学习，能应对紧急的事件，处理复杂的问题。社会适应上的完好状态指人的行为与社会道德规范相吻合，能保持良好的入际关系，能在社会中承担合适的角色。


病理生理学 二、健康 值得一提的是，心理健康与身体健康可相互影响，心理的不健康可伤害身体，甚至引起躯体疾病；反之，长期躯体疾病的折磨也可引发精神和心理上的障碍。此外，健康的标准随经济发展、社会进步而变化。在不同地区，不同年龄的人群中健康的标准也会略有不同。增强健康意识，保障个人和大众的健康是每个人和医务工作者义不容辞的责任。 第二章疾病概论三、亚健康 介于健康与疾病之间的一种生理功能低下状态被称为亚健康(sub-health)。世界卫生组织的一项调查表明，人群中真正健康者约占5%，患疾病者约占20%，而处于亚健康状态者约占75%。中年人是亚健康的高发人群。亚健康的主要表现形式为：O躯体性亚健康状态：主要表现为疲乏无力，精神不振，适应能力和工作效率降低，免疫力差等。＠心理性亚健康状态：主要表现为焦虑、烦躁、易怒、注意力不集中、失眠多梦等，严重时可伴有胃痛、心悸等表现。这些问题的持续存在可诱发心血管疾病及肿瘤等的发生。＠社会性亚健康状态：主要表现为与社会成员的关系不和谐，心理距离变大，产生被社会抛弃和遗忘的孤独感。若上述表现持续一定时间，经医院检查排除疾病后可诊断为亚健康。


病理生理学 第二章疾病概论三、亚健康 引起亚健康的原因复杂，如学习、工作负荷过重使人身心疲惫，导致神经、内分泌功能失调是亚健康的最常见原因，由此引起的亚健康被称为＂慢性疲劳综合征”(chronic fatigue syndrome)。环境、食物和噪音污染均可导致人体抵抗力下降，个人生活及工作方式不科学（如吸烟、酗酒、缺乏体力活动、作息时间不规律等）破坏人体正常的平衡，家庭、社会及个人的不顺心事过多致人焦虑或恐惧也可导致亚健康。此外，自然老化以及某些遗传因素也可能在亚健康的发生发展中发挥作用。亚健康状态处于动态变化之中，若适时采取积极、健康的生活、工作和思维方式，亚健康状态可向健康转化；若长期忽视亚健康状态，不予积极应对，则亚健康状态可向疾病转化。医务工作者应充分认识亚健康的危害性，重视疾病预防，促使亚健康向健康转化。 四、不同医学模式对疾病与健康的认识 19世纪以来盛行的生物医学模式(biomedi cal model)以经典西方医学为理论基础，强调从生物属性认识疾病的发生发展，注重自然环境对人体的影响、生物病原体的致病作用以及疾病中躯体生物学的异常变化。


病理生理学 四、不同医学模式对疾病与健康的认识 然而，由于人的社会属性，社会和心理因素在人类疾病发生发展中的作用不可忽视。据此，恩格尔(G. L. Engel)于1977年在《科学》杂志发表论文，提出了生物－心理－社会医学模式(bio-psycho-social medical model)。该医学模式的特点是：心强调心理、社会因素在区分健康与疾病中的作用。例如，肥胖在欧美国家被视为肥胖病，而在非洲某些国家肥胖不但不是病，反而是美的标志；＠强调心理、社会因素在疾病发病和防治中的作用。例如，长期负性情绪、不良生活方式（如吸烟、酗酒、营养过度等）、社会关系紧张、环境污染、噪音、拥挤等心理、社会因素均可成为疾病的原因；营养缺乏病和传染病的流行与社会制度、国民经济、卫生条件等社会因素密切相关。随着工业化进程的加快，环境污染（包括水、大气、衣药、化学品和核污染等）问题日趋严重，环境污染对人类健康的影响引起关注。由此，最近有人提出生物－心理－社会－环境医学模式(bio-psycho-social-environ medical model)，强调自然环境的改变或污染在疾病发生发展中的作用。


病理生理学 四、不同医学模式对疾病与健康的认识 从生物心理－社会医学模式或生物－心理－社会－环境医学模式角度，健康与疾病不仅是生物现象，也是社会现象；医学不是单纯的自然科学，而是一门涉及社会学、心理学、哲学、人类学、法学、生态学等等的综合学科；对疾病的防治不能仅仅局限千预防接种、用药、手术等生物学方法，必须扩大到心理、社会和环境层面。疾病防治不仅是医学界的问题，也是整个社会的问题。为此，对医务工作者的知识、能力和素质方面有更高的要求，医者更需注重心理、社会、环境等因素在疾病发生、发展、转归及防治中的作用。


病理生理学 五、疾病谱 疾病谱(spectrum of disease)是指根据特定地区特定疾病的发病率或死亡率或危害程度对疾病进行的排序。随着社会制度、经济状况、医疗卫生条件、生活习惯、生产方式和环境污染等的变化，疾病谱亦会发生明显改变。美国疾病控制与预防中心统计数据显示，1900年导致美国人死亡的前五位疾病排序是肺炎(pneumonia)、结核(tuberculosis)、腹泻(diarrhea)、肠炎(enteritis)和心脏病(heart diseases)。然而，随着美国社会的高度工业化，交通拥堵、环境污染、社会竞争日趋激烈，恶性肿瘤、心脑血，管病等慢性非传染性疾病的发病率及死亡率逐渐上升。至1997年，导致美国入死亡的前五位疾病的排序则是心脏病(heart disease)、恶性肿瘤(cancer)、脑卒中(stroke)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)和非故意伤害(unintentional injuries)。


病理生理学 五、疾病谱 在我国，1949年前由千卫生条件差，传染病引起的死亡率占总死亡率50％以上。1949年后，随着广大人民生活水平的提高及医疗卫生条件的不断改善，传染病的发病率及死亡率大大降低，取而代之的是一些慢性非传染性疾病。到20世纪90年代，占我国人口死因前四位的疾病为：心脑血管疾病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病和意外伤害。可见，即使在丰衣足食和良好的医疗卫生条件下，仍需密切关注疾病谱的改变，保持健康的饮食和生活方式，谨防糖尿病、冠心病、脑卒中等“富贵病”的发生发展。还值得注意的是，由于人均寿命的显著延长，全球人口老龄化间题日趋严重，一些与老龄相关的疾病（如阿尔茨海默病、骨质疏松等）的患病率急剧上升。疾病谱的变化挑战未来中国的医疗决策。因此，必须重视和追踪疾病谱的改变。


病理生理学 五、疾病谱 总之，我国健康领域近年来取得显著成就，医疗卫生服务体系日益健全，人民健康水平和身体素质持续提高。2015年我国人均预期寿命巳达76.34岁，婴儿死亡率、5岁以下儿童死亡率、孕产妇死亡率分别下降到8.1、10.7和20.1/10万，总体上优于中高收入国家平均水平。然而，工业化、城镇化、入口老龄化、疾病谱变化、生态环境及生活方式变化，也给维护和促进健康带来新的挑战，亟需从国家战略层面解决关系健康的重大和长远问题。最近，“健康中国”被确立为中国优先发展的国策，2016年10月，国务院颁布了《“健康中国2030”规划纲要》，目标是力争到2030年人人享有全方位、全生命周期的健康服务，人均预期寿命达到79岁，主要健康指标进入高收入国家行列（表2-1)。作为医务工作者，为实现“健康中国“目标贡献力量，义不容辞。


病理生理学 健康中国建设主要指标2015年2020年2030年健康水平指标人均预期寿命（岁）76.3477.379.0婴儿死亡率(%0)8.17.55.05岁以下儿童死亡率(%0)10.79.56.0孕产妇死亡率(1/10万）20.118.012.0 城乡居民达到《国民体质测定标准》合格以上的人数比例（％）89.690.692.2居民健康素养水平（％）3.64.355.3经常参加体育锻炼人数（亿人）102030重大慢性病过早死亡率（％）19.117.1913.37每千常住人口执业（助理）医师数（人）2.22.53.0个人卫生支出占卫生总费用的比重（％）29.328.025.0地级及以上城市空气质量优良天数比率（％）76.7>80持续改善地表水质量达到或好于Ill类水体比例（％）66>70持续改善健康服务业总规模（万亿元）>816第二节病因学—、疾病的常见病因病因是指引起疾病必不可少的、赋予疾病特征或决定疾病特异性的致病因素。病因种类繁多，对大多数疾病（尤其是慢性病）的病因目前尚不十分明确。根据来源，可将病因分为外源性和内源性两大类。


病理生理学 （－）外源性病因 1.生物因素(biolog ical factors)主要包括病原微生物和寄生虫。这类病因引起感染性疾病，其致病性取决于病原体侵入的数量、毒性及侵袭力，亦与机体本身的防御及抵抗力有关。生物致病因素的作用特点是：心病原体有特定的入侵门户和定位。例如，甲型肝炎病毒可从消化道入血，经门静脉到肝，在肝细胞内寄生和繁殖并致病。＠病原体必须与被侵个体相互作用才能引起疾病。例如，由甲型流感病毒（也称真鸡瘟病毒或欧洲鸡瘟病毒）引起的禽流感(bird flu)-$是一种人兽共患的传染病，而伪鸡瘟（也称亚洲鸡瘟）病毒对人一般无感染性。＠病原体作用于机体后常可引起免疫反应，而致病微生物的自变异可产生抗药性。


病理生理学 （－）外源性病因 2.理化因素(phys i cal and chemical factors)主要包括高温（或寒冷）、高压（或突然减压）、电流、辐射、机械力、噪声、强酸、强碱及毒物等，其致病性主要取决于理化因素本身的作用强度、部位及持续时间。物理因素的致病特点：心大多数物理性致病因素只引发疾病但不影响疾病的发展；＠除紫外线和电离辐射外，一般潜伏期较短或无潜伏期；＠对组织损伤无明显选择性；＠致病作用与机体的反应性关系不大。化学因素的致病特点：心多数化学因素对组织、器官的损伤有一定选择性，如CC14主要引起肝细胞中毒、采主要损伤肾脏等；＠在疾病发生发展中都起作用、可被体液稀释、中和或被机体解毒；＠其致病作用除了与毒物本身的性质、剂量有关外，还与其作用部位和整体的功能状态有关；＠除慢性中毒外，化学因素致病的潜伏期一般较短。5.社会心理因素(social-psychological factors)随着“生物医学模式”向“生物－心理－社会医学模式”的转换，心理和社会因素在疾病发生发展中的作用日益受到重视。心理和社会因素包括长期的紧张工作、不良的人际关系，恐惧、焦虑、悲伤及愤怒等情绪反应，以及自然灾害和生活事件的突t，记然打击等。这些因素可引起精神障碍性疾病，如抑郁症等；还可通过精神、心理作用导致机体不同器官或系统的功能、代谢紊乱及形态结构变化，参与高血压、冠心病及溃疡病等疾病的发生发展过程。关于精神因素引起躯体疾病的分子机制，目前尚不清楚。（二）内源性病因1.遗传因素(genetic factors)遗传因素指染色体畸变和基因变异引起的疾病。染色体畸变包括数目畸变和结构畸变两类，其中常染色体畸变通常可导致先天性智力低下，生长发育迟缓，伴五官、四肢、皮纹及内脏等多发畸形。性染色体畸变表现为性征发育不全，有时伴智力低下等。基因变异包括基因点突变、缺失、插入或倒位等突变类型。这些异常通过改变DNA碱基顺序或碱基类型，致使蛋白质结构、功能发生变化而致病。如甲型血友病是由于位千X染色体上的凝血因子VIII基因发生缺失、插入或点突变，导致凝血因子VIII活性缺失、凝血障碍、出血倾向。该病一般男性发病。


病理生理学 （－）外源性病因 遗传易感性(genetic suscept加lity)指由遗传因素所决定的个体患病风险（即在相同环境下不同个体患病的风险）。例如，糖尿病肾病(d i abetic nephropathy)的发生发展与遗传易感性密切相关，有些糖尿病患者(20%-25%）不论血糖控制好坏，患病多年也不会发生糖尿病肾病。相反，有些糖尿病患者即使血糖控制良好，在短期内便可出现严重的糖尿病并发症。这种现象与遗传易感性有关。个体对疾病的易感性并不完全由基因型决定，环境致病因子导致的基因异常表达和修饰在疾病（特别是高血压、糖尿病等复杂疾病）的发生发展中起重要作用。可见，遗传易感性受环境因素影响。因此，近年来表观遗传(epigenetics)的研究受到关注。有些由表观遗传异常引起的疾病，如高糖高脂饮食加链尿佐菌素(streptozotocin)复制的大鼠2型糖尿病，可从亲代传至子代。可见，表观遗传改变在疾病的发生、发展和遗传中均起重要作用。总之，没有病因就不可能发生疾病，因此在疾病的防治中也强调对因处理的相应策略。然而，目前对很多疾病的病因尚不明确，相信随着医学研究的不断进展，更多疾病的病因将会得到阐明。


病理生理学 二、疾病发生的条件 1.基本概念疾病发生的条件(condition)是指能促进或减缓疾病发生的某种机体状态或自然环境或社会因素。条件本身不引起疾病，但可影响病因对机体的作用。例如，结核杆菌是引起结核病的病因，但在生活条件和生活习惯良好、营养充足的人群，一定量的结核杆菌侵入并不一定引起结核病。然而，在营养不良、居住条件恶劣、过度疲劳等”条件”下，由于机体抵抗力减弱，即使少量结核杆菌进入机体便可引起结核病。再例如，夏季天气炎热有利于细菌传播、消化液分泌减少、生冷食物摄取过多，这些可促进致病菌在胃肠道的繁殖；因此，“炎热”作为条件可促进消化道传染病的发生。此外，年龄和性别也可作为某些疾病发病的条件。例如小儿易患呼吸道和消化道传染病，这可能与小儿呼吸道、消化道的解剖生理特点和防御功能不够完善有关。妇女易患胆石病、癒症以及甲状腺功能亢进等疾病，而男子则易患动脉粥样硬化、胃癌等疾病。


病理生理学 二、疾病发生的条件 值得注意的是，原因或条件在不同疾病中可独立存在或互相转化。例如：心有一些疾病，只要有致病因素的作用便可发生，并不需要条件的存在，例如机械暴力、高温局部作用、大量剧毒化学物质作用于机体时，无需任何条件，即可分别引起创伤、烧伤和中毒；＠同一因素对一种疾病来说是致病因素，而对另一种疾病则为条件，例如，营养缺乏是营养不良症的致病因素，而营养缺乏使机体抵抗力降低，却又是某些疾病（如结核病）发生的重要条件之一；＠一种疾病所引起的机体的某些变化，可以成为另一疾病或另一些疾病发生的条件，例如，糖尿病引起的机体抵抗力降低可以成为感染性疾病如痄、拥、败血症、结核病、肾盂肾炎的发生条件。因此，重视对疾病病因和条件的研究，对疾病的预防有重要意义。 第三节发病学 发病学(pathogenesis)主要研究疾病发生发展的规律和机制。不同疾病均有其特定的发生机制和发展规律，本章仅讨论疾病发生发展的一般规律及基本机制。


病理生理学 —、疾病发生发展的—般规律 指各种疾病过程中一些普遍存在的共同规律，归纳如下：（一）内稳态失衡机体的内稳态平衡是保持正常生命活动和健康的先决条件，内稳态平衡是生物体内各种自我调节(self-regulation)的结果。其中，反馈(feed-back)机制在内稳态中起着重要作用。例如，当甲状腺素(T3、兀）分泌过多时，T＂兀可反馈性抑制下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)和腺垂体促甲状腺激素(thyrotropic hormone, TSH)，使甲状腺素的分泌量降至正常水平，反之亦然。当遗传性甲状腺素合成酶缺陷使甲状腺素的合成不足时，上述反馈机制不能发挥作用而导致内稳态失衡(homeostatic deregulation)，此时TSH的过度分泌将依次引起甲状腺实质细胞大量增生，甲状腺肿，T"兀分泌过多，表现为甲状腺功能亢进。（二）损伤与抗损伤并存对损伤做出抗损伤反应是生物体的重要特征，也是生物体维待生存的必要条件。在正常机体和疾病发生发展过程中，损伤与抗损伤作用常常同时出现，贯穿始终且不断变化（图2-1)。


病理生理学 —、疾病发生发展的—般规律 以烧伤为例，高温引起皮肤、组织坏死，大量渗出可导致循环血量减少、血压下降等损伤性变化；与此同时，机体启动抗损伤反应，如白细胞增加、微动脉收缩、心率加快、心输出量增加等。如果损伤较轻，则通过各种抗损伤反应和恰当的治疗，机体即可恢复健康；反之，若损伤较重，又无恰当和及时的治疗，则病情恶化。可见，损伤与抗损伤反应的斗争及其力量对比常常影响疾病的发展方向和转归。


病理生理学 —、疾病发生发展的—般规律 值得指出的是，损伤与抗损伤之间无严格界限，可相互转化。例如，在严重失血性休克早期，小动脉、微动脉收缩有助千动脉血压的维持，但若收缩时间过久，就会加重组织器官的缺血、缺氧损伤和功能障碍。由于不同疾病中损伤与抗损伤反应的差异，构成了各种疾病的不同特征。在疾病的防治中，应尽量支持和加强抗损伤反应，减轻和消除损伤反应，同时还要预防抗损伤反应向损伤反应转化。（三）因果交替因果交替(causal alteration)指疾病发生发展过程中，由原始病因作用于机体所产生的结果又可作为病因，引起新的后果。这种因果的相互转化常常加重病情，导致恶性循环(vicious cycle)。例如，由不同原因引起的失血性休克中组织血液灌流进行性下降的过程，是因果交替导致恶性循环而加重损伤的典型范例（图2-2)。


病理生理学 大出血（一级病因）心输出量减少血压下降交感神经兴奋微循环淤血（一级结果）组织缺氧（二级病因） 由于原因和结果的互相转化和交替，很多疾病一旦发生或进展到一定程度后，即使在原始病因已不存在时，通过因果交替规律仍可推动疾病的进展。因此，作为医务工作者，揭示不同疾病中因果交替的内在机制、及时发现并打断这种恶性循环，便可使疾病朝着有利于机体健康的方向发展。值得一提的是，疾病发展过程中虽然存在因果转化，但并不是所有环节都同等重要，其中有的环节起决定性作用，为其他环节的发生发展所必需，被称为发病的主导环节。例如：甲状腺功能亢进时常引起心律失常，而心律失常往往又会引起心绞痛、心肌梗死甚至心力衰竭。然而，这些心脏病变的最根本原因是过量甲状腺激素对心肌代谢、血流动力学及神经内分泌（如交感肾上腺素、肾素－血管紧张素－醒固酮系统）的不利影响。因此，甲状腺功能亢进是疾病的主导环节，治疗时应针对甲状腺功能亢进。可见，了解疾病发生发展的主导环节，对诊断和治疗疾病具有重要意义。


病理生理学 （四）局部与整体关联 疾病可表现为局部变化或全身变化或两者兼有。通过神经体液途径的调节，局部病变可影响整体，而机体的全身功能状态也可影响局部病变的发生发展。例如，毛襄炎（痀痄）可引起局部充血、水肿等炎性反应，还可通过神经体液途径引起白细胞升高、发热、寒战等全身性表现。如果体质强壮、身体功能状态良好，加以适当的抗炎治疗，局部拥痄可很快痊愈；反之，也可引起全身性感染，严重时可引起脓毒血症(sepsis)等严重后果。有些局部改变是全身性疾病的表现，如糖尿病患者局部皮肤报痒、溃烂，是全身性血糖持续升高的毒性反应，此时若单纯给予局部治疗而不控制糖尿病则不会得到预期效果。因此，医务工作者应善于识别局部和整体病变之间的主从关系，抓住主要矛盾进行处理，不能“头疼医头、脚疼医脚”。


病理生理学 二、疾病发生发展的基本机制 正常状态下，机体通过神经、体液的精细调节，使各系统、器官、组织、细胞之间的活动互相协调，机体处于稳态。疾病发生时，稳态被打破，机体将通过复杂的机制进行调节，以建立疾病状态下的新稳态。在错综复杂的机制中，神经、体液、细胞和分子水平的调节(neurohumoral-cellular-molecular regulation)是所有疾病发生发展过程中存在的共同机制。（一）神经机制神经系统在人体生命活动的维持和调控中起主导作用，因此，许多致病因素通过改变神经系统的功能而影响疾病的发生发展。


病理生理学 二、疾病发生发展的基本机制 有些致病因子可直接损害神经系统，例如，流行性乙型脑炎病毒(epidemic encephalitis B)可直接破坏神经细胞，导致高热、意识障碍、惊厥、强直性痉挛和脑膜刺激征等。神经毒素1－甲基－4－苯基－1'2,3,6－四氢咄唗（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)作用于脑时，可选择性损伤多巴胺系统，导致患者出现运动障碍等躯体表现。肝功能障碍等引起高氨血症时，氨进入脑组织可导致神经递质失衡，还可干扰脑细胞能量代谢、损伤神经细胞质膜和线粒体的功能，最终导致脑功能障碍。有机磷衣药中毒可致乙酰胆碱酷酶失活，使大量乙酰胆碱在神经－肌肉接头处堆积，引起肌肉痉挛、流涎、多汗等胆碱能神经过度兴奋的表现。有些致病因子可通过神经反射引起相应器官系统的功能代谢变化，例如，大出血致休克时，由于动脉血压降低，对颈动脉窦及主动脉弓处压力感受器的刺激强度减弱，使抑制性传入冲动减少，由此导致交感神经系统反射性强烈兴奋、外周血管收缩，在回升血压的同时可能导致组织缺血缺氧。


病理生理学 二、疾病发生发展的基本机制 此外，各种社会心理因素，如长期人际关系紧张、心情抑郁、焦虑、烦恼等，也可通过目前尚不完全明确的机制损伤中枢神经系统而导致躯体疾病，被称为身心疾病(psyc hosomatic di sease)。（二）体液机制体液是维持机体内环境稳定的重要因素。疾病中的体液机制指致病因素通过改变体液因子(humoral factor)的数量或活性，引起内环境紊乱而致病的过程。体液因子的种类繁多，包括全身作用的体液性因子（如胰岛素、胰高血糖素、组胺、儿茶酚胺、前列腺素、补体、凝血因子及纤溶物质等）、局部作用的体液性因子（如内皮素和某些神经肤等）、细胞因子（如白介素和肿瘤坏死因子等）。 第二章疾病概论 1.王迪浔，金惠铭人体病理生理学北京：人民卫生出版社，20082.金惠铭绪论、疾病概论II金惠铭，王建枝病理生理学北京：人民卫生出版社，2008.3.王建枝绪论、疾病概论II王建枝，殷莲华．病理生理学北京：人民卫生出版社，2013.4.吴伟康疾病概论I/李桂源病理生理学北京：人民卫生出版社，2005.


病理生理学 第二章疾病概论 5.卫生部脑死亡判定小组．脑死亡判定标准（成人）（修订稿）和脑死亡判定技术规范（成人）（修订稿）．中国脑血管病杂志，2009,6(4):220-2246.葛均波，徐永健．内科学．北京：人民卫生出版社，2013水是机体的重要组成成分和生命活动的必需物质，人体的新陈代谢是在体液环境中进行的。体液是由水和溶解于其中的电解质、低分子有机化合物以及蛋白质等组成，广泛分布于组织细胞内外。分布于细胞内的液体称细胞内液(intracellular fluid, ICF)，它的容量和成分与细胞的代谢和生理功能密切相关。浸润在细胞周削的是组织间液(interstitial fluid)，其与血浆（血管内液）共同构成细胞外液(extracellul扣fluid,ECF)。细胞外液构成了人体的内环境，是沟通组织细胞之间和机体与外界环境之间的媒介。为了保证新陈代谢的正常进行和各种生理功能的发挥，必须维持内环境相对稳定。


病理生理学 `血液循环`·-·-．一-·\靶细胞@\\@ 在许多疾病的发生发展中，神经机制常常与体液机制共同参与，被称为“神经体液机制”。例如，情绪属于高级神经活动，长期情绪紧张是高血压病的危险因素，其神经体液机制为：心长期情绪紧张或严重的心理压力可导致大脑皮质和皮质下中枢（主要是下丘脑）功能紊乱，此时血管运动中枢反应性增强，交感神经兴奋，导致去甲肾上腺素释放增加，小动脉紧张性收缩；＠交感兴奋还可刺激肾上腺髓质释放肾上腺素，导致心率加快、心输出量增加；＠交感兴奋还可引起肾小动脉收缩，促进肾素释放，激活肾素－血管紧张素－醒固酮系统，导致全身血容量增高。上述神经体液机制共同作用的结果是升高血压。 （三）细胞机制 细胞是生物机体最基本的结构、功能单位，致病因素可损伤细胞的代谢、功能和结构，从而引起细胞的自稳调节紊乱。有些因素（如外力、高温等）对细胞的损伤无选择性；而另一些因素则有选择性地损伤细胞，如肝炎病毒侵入肝细胞、疤原虫侵犯红细胞、采中毒时主要损伤肾脏、1－甲基4－苯基－1,2,3,6四氢咙唗(MPTP)主要损伤多巴胺能神经元、人类免疫缺陷病毒感染主要破坏T淋巴细胞等。


病理生理学 （三）细胞机制 不同致病因素可通过损伤细胞膜和多种细胞器而导致功能障碍。例如，细胞膜上负责离子主动转运的各种泵失调时，包括钠泵(Na+-K+-ATP酶）和钙泵(Ca2+-Mg2+-ATP酶）等，将导致细胞内外离子失衡，造成细胞内Na\Ca2＋大量积聚、细胞水肿甚至死亡，最终导致器官功能障碍。线粒体是细胞的能量发电站，很多病理因素可损伤线粒体，抑制三狻酸循环、脂肪酸的B－氧化、呼吸链的氧化磷酸化耦联等产能过程，造成ATP生成不足或同时伴有过氧化物产生增多，细胞功能障碍甚至死亡。 （四）分子机制 细胞的生命活动由分子执行，因此，在疾病过程中细胞的损伤均涉及分子的变化。自20世纪末以来，大量研究试图从分子水平研究生命现象和揭示疾病机制，由此产生了分子生物学(molecular biology)、分子病理学(molecular pathology)或分子医学(molecular medicine)学科，还产生了分子病(molecular disease)的概念。


病理生理学 （四）分子机制 分子病是由遗传物质或基因（包括DNA和RNA)的变异引起的一类以蛋白质异常为特征的疾病。已经发现的分子病有多种，如濂刀型细胞贫血是由于血红蛋白单基因突变，导致其分子中B－肤链氨基端第6位亲水性谷氨酸被疏水性缅氨酸取代，形成溶解度下降的血红蛋白S(hemoglobin S, HbS)。在低血氧分压的毛细血管区，HbS凝胶化形成棒状结构，使红细胞扭曲呈濂刀状，引起贫血。此外，由千这种僵硬的铺状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化使血液黏滞度增大，导致毛细血管阻塞，局部组织器官缺血缺氧，因而出现脾大、胸腹疼痛等表现。蚕豆病（俗称蚕豆黄）是由于编码6－磷酸－葡萄糖脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PD)的基因缺陷所引起的溶血性疾病。


病理生理学 （四）分子机制 在无需基因变异的条件下，蛋白质分子本身的翻译后异常修饰或折叠也可致病。例如，由朊蛋白(prion)异常折叠引起疯牛病(prion.disease或mad cow disease)或人类的克－雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)。由于这类疾病均涉及蛋白质空间构象的异常改变，故又被称为构象病(conformational邮ease)。可见，基因及其表达调控环境是决定身体健康或患病的基础。值得注意的是，随着对疾病分子机制研究的不断深入，揭示了大量信号分子或信号通路在不同疾病发生发展中的关键作用。然而，这些研究成果在防治疾病及降低疾病负担方面并没有获得预期的结果。例如，消耗了大量资源的全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)将超过3700个DNA单核昔酸变异(single nucleotide polymorphisms, SNPs)与427种疾病关联，但已有53％的后期研究证明这些多态性并不引起疾病（这些多态性被称为dead hit)，剩余部分的临床价值也不乐观。因此，在研究疾病的分子机制时，不能忽视整体的调节作用。


病理生理学 三、老化在疾病发生发展中的作用及机制（一）老化或衰老的概念 老化(aging)和衰老(senescence)均是机体在增龄过程中由于形态改变、功能减退、代谢失调而导致机体对外部环境适应力下降的综合状态。老化倾向于描述生理性增龄过程，而衰老则指伴有严重退行性变的、快速的病理性老化。老化是一些增龄性疾病的共同促发因素。（二）老龄人的代谢特点及其与疾病发生发展的关系老年机体功能、代谢变化的特点及其病理生理学意义归纳如下：白(heat shock proteins汃急性期反应蛋白(acute phase proteins)等，以增加机体对各种致病因素的抵抗力。但老年机体由于各系统、器官功能全面下降，在应激条件下机体难以对体内、外致病因素做出迅速有效的反应。因此，老年人在高温、寒冷、疲劳、感染等紧急情况下比年轻人更容易产生严重后果。在诊治老年患者时，必须考虑老年机体的患病特征。 第四节疾病的转归 疾病的转归主要有康复和死亡两种，其走向取决于病因的类型及损伤程度、机体抗损伤反应的能力以及合理及时的治疗方案等因素。


病理生理学 一、康复 根据康复(recovery)的程度，可分为完全康复(complete recovery)和不完全康复(incomplete recovery)。心完全康复是指疾病所致的损伤完全消失，机体的功能、代谢及形态完全恢复正常。例如，由大出血性引起的急性功能性肾衰竭，如果能得到及时合理的处理，患者在短时间内可达到完全康复。有些感染性疾病，康复后还可使机体获得特异性免疫力，如天花可获得终生免疫能力。＠不完全康复是指疾病所致的损伤得到控制，主要症状消失，机体通过代偿机制维持相对正常的生命活动。但是，此时疾病基本病理改变并未完全恢复，有些可留有后遗症(sequelae)。 二、死亡 死亡(death)｀＼是生命活动过程的必然结局，分为生理性和病理性两种。生理性死亡是由千机体各器官的自然老化所致，又称衰老死亡。病理性死亡是指由疾病以及各种严重伤害导致的死亡。根据哺乳动物生长期以及细胞分裂次数推测，人的自然寿命可达125-175年。然而，实际生活中的生理性死亡非常少见，绝大多数属于病理性死亡。


病理生理学 脑死亡 对死亡的精确判定一直是一个难题。传统观点认为，死亡过程包括濒死期(agonal stage汃临床死亡期(stage of clinical death)和生物学死亡期(stage of biological death)。显然，依据这一分期很难准确判定死亡时间。在临床上，医务工作者一直把心跳和呼吸的永久性停止作为死亡的标志（即心肺死亡模式）。然而，随着起搏器、呼吸机等复苏技术的普及和不断进步，使上述“心肺死亡”时间的确定面临挑战。基于上述问题以及器官移植的广泛开展，亟需一个从医学、法律和伦理方面均可被接受的死亡标准。1968年，美国哈佛大学医学院死亡定义审查特别委员会正式提出将脑死亡(brain death)作为人类个体死亡的判断标准。脑死亡是指全脑功能（包括大脑、间脑和脑干）不可逆的永久性丧失以及机体作为一个整体功能的永久性停止。


病理生理学 脑死亡 1.脑死亡的判断标准自从脑死亡概念提出以来，多个国家的相关研究机构相继制定了脑死亡标准，其基本内容均与1968年首次提出的“哈佛标准”相同或相似，即：心自主呼吸停止。脑干是控制呼吸和心跳的中枢，脑干死亡以呼吸心跳停止为标准。然而，由于心肌具有自发收缩特性，在脑干死亡后的一定时间内还可能有微弱的心跳，因此，自主呼吸停止被认为是临床脑死亡的首要指标。＠不可逆性深度昏迷。＠脑干神经反射消失（如瞳孔散大或固定，瞳孔对光反射、角膜反射、咳嗽反射、吞咽反射消失）。＠脑电波消失。＠脑血液循环完全停止。2.确定脑死亡的意义心可协助医务人员判定患者的死亡时间、适时终止复苏抢救。不但可节省卫生资源，还可减轻社会和家庭的经济和情感负担。＠有利于器官移植。虽然确定“脑死亡”并非WTE器官移植的需要，然而，由于借助呼吸、循环辅助装置，可使脑死亡者在一定时间内维待器官组织的低水平血液灌注，有利于局部器官移植后的功能复苏，为更多人提供生存和健康生活的机会。


病理生理学 脑死亡 脑死亡已经引起越来越多的学者和民众关注，美国、英国、法国、瑞典、荷兰、日本等30多个国家己制定脑死亡法并在临床将脑死亡作为宣布死亡的依据。在我国，1988年提出有关脑死亡的诊断问题，1999年在武汉市召开了脑死亡标准（草案）专家研讨会，已经审定通过了《脑死亡判断标准（成人）》和《脑死亡判定技术规范》。虽然争议尚存，但脑死亡立法正在我国稳步推进。3.脑死亡与“植物状态”(vegetative state)脑死亡须与“植物状态”或“植物人＂鉴别，后者是指大脑皮层功能严重受损导致主观意识丧失，但患者仍保留皮层下中枢功能的一种状态。在植物状态与脑死亡的众多差异中，最根本的区别是植物状态患者仍保持自主呼吸功能。 第五节疾病研究的基本方法 疾病的研究方法繁多，针对不同性质的疾病，可选择截然不同的研究策略。下面将从流行病学、临床研究和基础研究层面简述之。


病理生理学 一、流行病学研究 流行病学研究(epidemiological study)主要用于描述疾病与健康状态的分布特点，探讨疾病的病因和影响因素。研究结果对疾病的诊断、疗效和预后评价以及预防策略的制订有指导意义。由千计算机和大数据分析技术的发展，大大提高了流行病学研究的效率。关于流行病学的研究方法，按其性质可分为描述性、分析性和实验性研究。心描述性研究(d e scriptive study)：指应用调查或观察的方法，真实地描述疾病、健康或其他卫生事件在不同时间、地点、人群的分布特征，为研究病因提供线索和科学假设。研究结果常以案例报告、现况调查等形式呈现。＠分析性研究(analytic study)：指通过病例对照或队列研究等方法，发现影响疾病发生发展及其分布特征的因素。＠实验性研究(experimental study)：指通过人为控制某些因素进行临床或现场试验，以验证病因和评价疾病的防治效果。此外，还可通过对疾病分布特点及其影响因素进行数学建模，模拟疾病流行过程，达到预测疾病流行趋势、描述疾病流行规律、考核疾病防治效果。


病理生理学 二、临床研究 临床研究(clinical research)主要以患者为研究对象，以疾病的病因、诊断、治疗和预防为研究内容，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。其目标是明确病因、早期正确诊断、有效防治疾病。临床研究包括观察性研究(observational study)和实验性研究(exper imental study)。观察性研究主要针对临床症状、体征和实验室检查结果，探讨疾病发生发展的规律。临床实验性研究主要包括人体实验、动物实验和体外实验。入体实验是医学研究中不可缺少的环节，主要用于了解不同治疗方案的效果，探索有效的新治疗方法或检测新药的治疗效果和毒副作用。任何新技术、新药物在临床推广应用之前，都必须先通过人体实验。在设计和执行人体实验时，必须严格遵守人体实验的伦理原则。


病理生理学 二、临床研究 目前常用的临床研究可按其结果的可靠程度降序排列为：萎萃分析(meta analysis)、随机对照研究(randomized control trial)、队列研究(cohort study)、病例对照研究(c ase control study)、个案报道(case report)、动物在体研究(animal in vivo study)、动物离体研究(animal ex vivo study)和体外实验(in vitro study)。 三、基础研究 医学研究中大量的前期理论性工作及其应用效果的检测（包括新药药效、药代动力学、毒性等）均属于基础研究的范畴。对一种特定疾病而言，理论性研究内容主要包括：确定致病因子的致病作用，阐明致病因子的作用途径和机制，探讨减轻或阻止或预防致病因子发挥作用的策略。在这一过程中，需要在加入特定致病因子或同时加入阻断剂之后的不同时间点对特定组织器官进行观察，这些工作显然是无法在人体进行的。因此，大量的医学基础研究必须通过复制人类疾病的模型来实现。常用的疾病模型包括整体动物模型、离体器官或组织模型和离体细胞模型，下面简述其优缺点。


病理生理学 （一）整体动物模型 这类模型能从整体水平（神经－体液－器官／组织－分子）较全面地体现临床疾病的特征，是最能体现人类疾病特征的实验模型。由于人类是高度进化的生物体，因此，动物进化程度越高，越能反映人类疾病时的改变。动物模型的局限性是：心干扰因素复杂，实验条件难以控制，个体之间的实验数据差异较大；＠由于人类与动物在结构、功能和代谢以及语言和思维等方面的差异，动物实验结果只能供临床参考和借鉴，必须经过临床实践检验后方能用千人类疾病的防治；＠高等动物（如猿猴等）试验周期长，价格昂贵。此外，在进行动物实验时，要严格遵循国际公认的相关动物管理和实验条例，在伦理委员会的指导和监管下实施。 （二）离体器官模型 离体器官在合适的温度、氧气及营养条件下，可在体外生存并维持其功能。例如，离体大（小）鼠脑片在适当培养条件下可长期存活，已被广泛用于中枢神经系统疾病的研究。离体大鼠心脏在适宜灌注条件下可跳动数小时，可用于研究各种心肌损伤和保护的机制和策略。最近，有人用干细胞技术，在体外从单细胞水平开始培养类器官(organoids)获得成功。


病理生理学 （二）离体器官模型 离休器官模型的优点是可排除神经调节造成的干扰，集中研究某一种或几种体液因素对疾病发生发展的影响。其缺点是离体状态下器官功能难以长久维待，不宜于慢性疾病或病理过程的实验研究。（三）细胞模型在含有相关营养成分的培养基以及适量的氧气和二氧化碳条件下，动物及人体的各种细胞可在体外培养成活或增殖。通过药物处理或基因操控技术，可复制特定人类疾病的细胞损伤模型。从动物或入体组织直接分离的细胞被称为原代细胞(primary cell)，它在功能、代谢及形态方面具有与动物或人体细胞十分类似的特点，如体外培养的心肌细胞可有节律性搏动。原代细胞的缺点是：难以同步化处理，所以细胞的均一性较差，即从特定组织制备的原代细胞可能处于不同的发育时期；一些分化程度较高的细胞（如心肌细胞、神经细胞）增殖能力低，体外培养时间受限，且不能传代。此外，原代培养细胞转染效率低。因此，原代细胞是分析单个细胞形态、代谢或功能改变的理想模型，但很难满足需要大样本量的定量分析或全体细胞的转基因效能的定量分析。


病理生理学 （二）离体器官模型 当某些原代细胞经长期培养、筛选后，其功能、代谢、形态趋千均一化，并获得无限增殖及永生化的特征，称为细胞株(cell line)。用细胞株的研究可克服上述原代细胞的一些缺点，干扰因素少、便千同步化、实验条件更易控制且便于进行基因操控。其主要缺点是：与整体差别大；经过选择的永生化细胞株可能部分或完全丧失原代细胞的特性；细胞株在长期传代过程中可能发生变异。所以，即使来自同一祖先、具有同样学名的细胞株，可能存在完全不同的形态、代谢和功能表现；同一名称的细胞株若来自千不同的传代次数(passage)，也可能具备完全不同的性质。因此，用细胞株进行研究时，所获结果必须在整体水平进行检验；如果出现重复性差的情况，需要特别注意上述问题。


病理生理学 （二）离体器官模型 除上述三个层次的生物学模型外，通过联合应用生物信息学、生物物理学等新型交叉学科技术对相关疾病进行建模，对疾病的研究也有一定的辅助作用。此外，大部分疾病模型是通过采用不同的生哪{ti物技术进行人工诱发而成（如各种基因操控模型等），但有些疾病模型为自然发生（如自发性高血压等）。与其他学科一样，病理生理学的基本研究方法也涉及分子、细胞、组织或器官、动物整体、临床观察以及流行病学调查等层面，在疾病研究中应根据研究目的和关键科学问题灵活运用。


病理生理学 四、医学研究的局限性和发展趋势 随着医学科学和技术的不断进步以及人们对疾病与健康在认识上的改变，对疾病病因和发病机制以及诊断防治的研究从理念到技术手段方面均在不断变革。依照笛卡尔法则中“将复杂事物拆分为简单事物的原则”，医学和生命科学在人体物质组成的拆分方面取得了丰硕成就。例如，依靠显微镜、细胞培养、单细胞RNA测序等技术，已经或正在阐明人体内不同细胞群的分类和组成。通过细胞类型特异性示踪、单细胞基因和蛋白质组学和膜片钳等技术，可检测单个细胞的功能和代谢过程。特别是20世纪80年代分子生物学技术的快速发展，成为推动分子医学发展的重要工具，已经逐步成为医学领域不可或缺的诊疗手段之一。这些研究的直接成果是，人类已经能够有效地治疗或控制多数急性传染病有效地预防或控制多种慢性病。


病理生理学 四、医学研究的局限性和发展趋势 应用现有的研究方法（包括基因或分子研究技术）虽然可部分解析入类的行为，但这些方法对人类精神世界的阐释明显不及对物质世界那样精准而有效。对于针对人类精神世界的高级功能研究，无论是将精神归于上帝的笛卡尔，还是认为上帝已死的尼采、康德以及近代的海德格尔，都未能提供一个有效的方法论体系。这也是人类至今尚未能解开记忆之谜、对情感和精神类疾病的病因和防治缺乏有效研究手段的症结所在。随着神经影像学、神经环路标记、透明脑、活体电生理和电化学等检测技术的不断发展，将促进人类对大脑功能和相关疾病的理解。下面简述传统医学向近现代医学发展过程中，一些受到关注的思维或实践范式的主要特点和局限性。（－）传统医学传统医学(traditional medicine)是指在近现代医学之前，已经独立发展起来的多种医疗知识体系。WHO对传统医学的定义是：利用基千植物、动物、矿物药物、精神疗法、肢体疗法等对疾病进行诊治和预防的医学。值得注意的是，很多文明古国都有自己的传统医学。中国的传统医学即为“中医学”。


病理生理学 四、医学研究的局限性和发展趋势 传统医学主要依靠直觉和经验诊治和预防疾病，其医疗实践过程中体现了人文、哲学和艺术以及个体化医疗，体现了从整体水平认识和诊治疾病。传统医学的主要不足是缺乏系统、科学的评估体系，有关诊治经验难以验证并向大众推广。 （二）循证医学 1992年，D. Sackett首次提出循证医学(evidence-based medicine)的概念、。循证医学的实质是一种方法学，其中心思想是依据基础和临床研究证据诊治疾病。在循证医学指导下的医疗实践中，各项诊治决策均有据可查并可推广应用，故对疾病的诊疗更具科学性。通过对近30年来循证医学数据的分析，大量用千疾病诊断或治疗的指南(guidelines)应运而生。然而，目前在循证医学所依赖的研究证据的获取方式及数量等方面还存在极大的局限性，根据这些数据，尚不能确定在疾病发生发展过程中谁是因、谁是果；谁是启动或推进因素、谁是伴随因素等重要问题。


病理生理学 （二）循证医学 例如，慢性肾病(chronic kindey disease)是肾脏损害的一种状态。根据目前的循证医学数据，多种慢性肾病的发生发展过程中可出现血管紧张素II增高和高血压，如免疫球蛋白A肾病(immunoglobulin A nephropathy)微小病变型肾病(minimal change nephrosis)、高血压肾病(hypertensive nephropathy)糖尿病肾病(diabetic nephropathy)狼疮性肾炎(lupus nephritis)等，因此，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin II-coversing enzyme inh加tor)在这些慢性肾病中被广泛引用。然而，由千血管紧张素不一定是上述慢性肾病的主导因素或不一定在上述所有慢性肾病中发挥作用，其防治效果对慢性肾病患者或部分患者当然会非常有限。同样，类风湿关节炎患者虽然临床表现相似，但其病程、对治疗的反应及预后却不同，根据目前的循证医学数据还不能达到有效的针对性诊疗。


病理生理学 （三）精准医学 在此背景下，美国科学院、工程院、国立卫生研究院及科学委员会于2011年共同发表文章，提出了向精准医学(precision medicine)迈进的倡议。2015年1月，美国总统B. Obama在国情咨文中正式宣布了美国的精准医学计划(precision medicine initiative)。2015年3月，我国科技部首次召开精准医学战略专家会议，计划启动我国的精准医疗计划，并将精准医疗列为“十三五“健康保障发展问题研究的重大专项之一。2016年6月，国家科技部正式批准我国第一批精准医学研究项目。


病理生理学 （三）精准医学 实施精准医疗的前提是，必须收集每例患者基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号转导学、临床症状体征及临床实验室检测数据，结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学等资料，建立完善的个体信息档案和疾病知识共享平台；在大数据(big data)的框架下开展循证医学研究，通过长期追踪和动态分析，寻找疾病的驱动因素和分子基础。可见，精准医学的实现可能打破两千多年来以症状和部位命名疾病的方式，对疾病进行重新分类和命名；精准医学还将改变西方医学一直沿用的从尸体解剖中寻找致病原因和解析发病机制的医学研究思维模式；其终极目标是实现对疾病更加精准的个体化诊治和预防。精准医疗是一项极其巨大的工程。要实现精准医疗，大数据的收集、数据库的建立、有效管理和合理应用至关重要。我国国务院办公厅在2016年6月发布的《关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》中指出，要大力推动健康医疗信息系统和公众健康医疗数据互联融合、开放共享，使其更好地为医疗机构和大众健康管理服务。因此，作为医务工作者，必须掌握大数据的相关知识。（四）转化医学(translational medicine)


病理生理学 （三）精准医学 20世纪末，美国国立卫生研究院(U nited States National Institutes of Health, NIH)每年的科研经费高达200多亿美元，期间发表了大量高水平科研论文、发明了大量新技术、积累了大量新知识。然而，统计数据显示，人们健康状况的改善似乎没有达到预期效果。迫于社会压力，NIH于2003年提出转化医学的概念。转化医学是指将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种思维方式，其主要目的是要打破基础医学与药物研发、临床及公共卫生之间的屏障，把基础研究获得的知识成果快速转化为临床和公共卫生方面的防治新方法。转化医学提倡的是从“实验台到临床”(bench to bed)的连续、双向、开放的研究过程。在我国，已经有大量医药院校和科研单位均相继成立了转化医学中心，为我国转化医学研究奠定了基础。 （王建枝） 1.举例说明病因与条件的区别。2.举例说明诱因在疾病发生发展中的作用。3.举例说明社会和心理因素如何导致躯体疾病。


病理生理学 （王建枝） 4.举例说明哪些因素可引起疾病谱的改变。5.举例说明因果交替如何加重疾病。6.举例说明疾病发生发展过程中局部与整体的关联。7.举例说明疾病过程中神经调节失衡如何影响分子水平的改变。8.举例说明如何根据关键科学问题选择疾病的研究策略。 第一节水、钠代谢紊乱—、正常水、钠平衡 体内水的容量及电解质的成分和浓度是通过机体的自稳调节机制控制在一个相对稳定的、较窄的范围内，疾病和外界环境的剧烈变化常会引起水、电解质平衡的紊乱，从而导致体液的容量、分布、电解质浓度和渗透压的变化。这些紊乱得不到及时纠正，常会引起严重后果，甚至危及生命，故水和电解质平衡在临床上具有十分重要的意义，纠正水和电解质紊乱的输液疗法是临床上经常使用和极为重要的治疗手段。


病理生理学 （一）体液的容量和分布 体液的含量可因性别、年龄和胖瘦而有差别。男性体液含量较高，女性因脂肪较多体液含量相对较低；儿童的体液含量相对较成人高。健康成年男性体液总量约占体重的60%（女性约50%），其中细胞内液约占体重的40%，细胞外液约占体重的20%，细胞外液中的血浆约占体重的5%，其余的15％为组织间液。组织间液中有极少的一部分分布千一些密闭的腔隙（如关节袭、颅腔、胸膜腔、腹膜腔）中，为一特殊部分，也称第三间隙液。由于这一部分是由上皮细胞分泌产生的，又称为跨细胞液(transcellular fluid)。 （二）体液的电解质成分 细胞内液和细胞外液电解质成分有很大的差异。细胞外液的组织间液和血浆的电解质在构成和数量上大致相等，在功能上可以认为是一个体系，阳离子主要是Na+，其次是K+,Ca2•,M忙等，阴离子主要是Cl一，其次是HC03-、HPO广、SO广及有机酸和蛋白质，两者的主要区别在千血浆含有较高浓度的蛋白质(7%），而组织间液的蛋白质含量仅为0.05%-0.35%，这与蛋白质不易透过毛细血管进入组织间液有关。其对维持血浆胶体渗透压、稳定血管内液（血容量）有重要意义。


病理生理学 （二）体液的电解质成分 细胞内液中，K是重要的阳离子，其次是Na•,ca气Mg2+，Na十的浓度远低千细胞外液。主要阴离子是HP042一和蛋白质，其次是HCO户Cl-、SO广等。各部分体液中所含阴、阳离子数的总和是相等的，并保持电中性，如果以总渗透压计算，细胞内外液也是基本相等的。绝大多数电解质在体液中是游离状态。 （三）体液的渗透压 溶液的渗透压取决于溶质的分子或离子的数目，体液内起渗透作用的溶质主要是电解质。血浆和组织间液的渗透压90%-95％来源于单价离子Na•,Cl一和HCO;，剩余的5%～10％由其他离子、葡萄糖、氨基酸、尿素以及蛋白质等构成。血浆蛋白质所产生的渗透压极小，仅占血浆总渗透压的1/200，与血浆晶体渗透压相比微不足道，但由于其不能自由通透毛细血管壁，因此对于维持血管内外液体的交换和血容量具有十分重要的作用。通常血浆渗透压在290-31Ommol/L之间，在此范围里称等渗，低千此范围的称低渗，高千此范围的称高渗。


病理生理学 （三）体液的渗透压 维持细胞内液渗透压的离子主要是K十与HPO广，尤其是K飞细胞内液的电解质若以mmoVL为单位计算，与细胞外液的渗透压基本相等。（四）水的生理功能和水平衡1.水的生理功能水是机体中含量最多的组成成分，是维持入体正常生理活动的重要营养物质之一，水的生理功能是多方面的：(1)促进物质代谢：水既是一切生化反应的场所，又是良好的溶剂，能使物质溶解，加速化学反应，有利于营养物质的消化、吸收、运输和代谢废物的排泄。水本身也参与水解、水化、加水脱氧等重要反应。(2)调节体温：水的比热大，能吸收代谢过程中产生的大量热能而体温不至于升高。水的蒸发热大，lg水在37"C完全蒸发需要吸收575卡热量，所以蒸发少量的汗就能散发大量的热量。水的流动性大，能随血液迅速分布全身，而且三部分体液中水的交换非常迅速，使得物质代谢中产生的热量能够在体内迅速均匀分布。因为水有这些特点，因而水可以调节体温和维持产热和散热的平衡。(3)润滑作用：泪液可以防止眼球干燥而有利于眼球转动，唾液可保持口腔和咽部湿润而有利于吞咽，关节埏的滑液有利于关节转动，胸膜和腹膜腔的浆液可减少组织间的摩擦等都是水的润滑作用。


病理生理学 （三）体液的渗透压 (4)体内的水有相当大的一部分是以结合水的形式存在（其余的以自由水的形式存在）。这些结合水与蛋白质、黏多糖和磷脂等相结合，发挥其复杂的生理功能。各种组织器官含自由水和结合水的比例不同，因而坚实程度各异，心脏含水79%，比血液仅少4%（血液含水83%），但由于心脏主要含结合水，故它的形态坚实柔韧，而血液则循环流动。2.水平衡正常人每日水的摄入和排出处于动态平衡之中。水的来源有饮水、食物水、代谢水。成人每日饮水量波动于1000-1300ml之间，食物水含量约700-900ml。糖、脂肪、蛋白质等营养物质在体内氧化生成的水称为代谢水，每日约300ml（每100g糖氧化时产生60ml，每100g脂肪可产生107ml，每100g蛋白质可产生41ml)，在严重创伤如挤压综合征时大量组织破坏可使体内迅速产生大量内生水。每破坏1kg肌肉约可释放850ml水。


病理生理学 （三）体液的渗透压 机体排出水分的途径有四个，即消化道（粪）、皮肤（显性汗和非显性蒸发）、肺（呼吸蒸发）和肾（尿）。每日由皮肤蒸发的水（非显性汗）约500ml，通过呼吸蒸发的水分约350ml。前者仅含少量电解质，而后者几乎不含电解质，故这两种不感蒸发排出的水分可以当作纯水来看待。在显性出汗时汗液是一种低渗溶液，含NaCl约为0.2%，并含有少量的K十，因此，在炎夏或高温环境下活动导致大量出汗时，会伴有电解质的丢失。健康成入每日经粪便排出的水分约为150ml，由尿排出的水分约为1000-1500ml。必须指出，正常成人每日至少必须排出500ml尿液才能清除体内的代谢废物。因为成人每日尿液中的固体物质（主要是蛋白质代谢终产物以及电解质）一般不少于35g，尿液最大浓度为60-70g/L，所以每日排出35g固体溶质的最低尿量为500ml，再加上非显性汗和呼吸蒸发以及粪便排水量，则每日最低排出的水量为1500ml。要维持水分出入量的平衡，每日需水约1500-2000ml,称日需要量。在正常情况下每日的出入量保持平衡（图3-1)。尿量则视水分的摄入情况和其他途径排水的多少而增减。


病理生理学 （五）电解质的生理功能和钠平衡 机体的电解质分为有机电解质（如蛋白质）和无机电解质（即无机盐）两部分。形成无机盐的主要金属阳离子为K+,Na+,Ca2＋和Mg2+，主要阴离子则为C仁HC03-,HPO广等。无机电解质的主要功能是维持体液的渗透压平衡和酸碱平衡；维持神经、肌肉和心肌细胞的静息电位并参与其动作电位的形成；参与新陈代谢和生理功能活动。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱正常水摄人（饮水＋食物，1700五三-_J l 身体内全部水分细胞内液1细胞外液约占体重的60%(27L)I(ISL)（以70kg成人计，,.约为42L)粪便水(150ml)皮肤蒸发(500ml)呼吸蒸发(350ml)不感性排出(1000ml)尿量(1000-lSOOml)正常成人体内含钠总量为40-50mmoVkg体重，其中60%-70％是可以交换的，约4.0％是不可交换的，主要结合于骨骼的基质。总钠量的50％左右存在于细胞外液，10％左右存在于细胞内液。血清Na十浓度的正常范围是135-145mmoVL，细胞内液中的Na十浓度仅为lOmmoVL左右。成人每日饮食摄入钠约100-200mmol。天然食物中含钠甚少，故人们摄入的钠主要来自食盐。摄入的钠儿乎全部由小肠吸收，N旷主要经肾随尿排出。摄入多，排出亦多；摄入少，排出亦少。正常情况下排出和摄入钠量儿乎相等。此外，随着汗液的分泌也可排出少量的钠，钠的排出通常也伴有氯的排出。（六）体液容量及渗透压的调节细胞外液容量和渗透压相对稳定是通过神经－内分泌系统的调节实现的。渗透压感受器主要分布在下丘脑视上核和室旁核。正常渗透压感受器闾值为280mmoVL，当成人细胞外液渗透压有1%~2％变动时，就可以影响抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)的释放。非渗透性刺激，即血容量和血压的变化可通过左心房和胸腔大静脉处的容量感受器和颈动脉窦、主动脉弓的压力感受器而影响ADH的分泌。当机体内水分不足或摄入较多的食盐而使细胞外液的渗透压升高时，则刺激下丘脑的视上核渗透压感受器和侧面的口渴中枢，产生兴奋。可以反射性引起口渴的感觉，机体主动饮水而补充水的不足。另一方面促使ADH的分泌增多，ADH与远曲小管和集合管上皮细胞管周膜上的v2受体结合后，激活膜内的腺昔酸环化酶，促使cAMP升高并进一步激活上皮细胞的蛋白激酶，蛋白激酶的激活使靠近管腔膜含有水通道的小泡镶嵌在管腔膜上，增加了管腔膜上的水通道，增加了水通道的通透性，从而加强肾远曲小管和集合管对水的重吸收，减少水的排出；同时抑制醒固酮的分泌，减弱肾小管对Na十的重吸收，增加Na•的排出，降低了N旷在细胞外液的浓度，使已升高的细胞外液渗透压降至正常。反之，当体内水分过多或摄盐不足而使细胞外渗透压降低时，一方面通过抑制ADH的分泌，减弱肾远曲小管和集合管对水的重吸收，使水分排出增多；另一方面促进醒固酮的分泌，加强肾小管对Na十的重吸收，减少Na十的排出，从而使细胞外液中的Na十浓度增高，结果已降低的细胞外液渗透压增至正常。在正常条件下，尿量具有较大的变动范围(500-2000ml)，说明肾在调节水的平衡上有很大的潜力。只有在肾功能严重障碍时，对水的总平衡才有较大影响。实验证明，细胞外液容量的变化可以影响机体对渗透压变化的敏感性。许多伴有血容量减少的疾病，其促使ADH分泌的作用远超过血浆晶体渗透压降低对ADH分泌的抑制，说明机体优先维持正常的血容量。其他因素，如精神紧张、疼痛、创伤以及某些药物和体液因子，如氯磺丙脉、长春新碱、环磷酰胺、血管紧张素II等也能促使ADH分泌或增强ADH的作用。近年还证明，心房钠尿肤(atrial natriuretic peptide, ANP)和水通道蛋白也是影响水Na十代谢的重要体液因素。心房钠尿肤是一组由心房肌细胞产生的多肤，约由21~33个氨基酸残基组成。当心房扩展、血容量增加、血Na十增高或血管紧张素增多时，将刺激心房肌细胞合成和释放ANP。ANP释放入血后，主要从四个方面影响水钠代谢：心减少肾素的分泌；＠抑制醒固酮的分泌；＠对抗血管紧张素的缩血管效应；＠桔抗醒固酮的滞N旷作用。因此，有人认为体内可能有一个ANP系统与肾素－血管紧张素－醒固酮系统共同担负着调节水钠代谢的作用。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱正常水摄人（饮水＋食物，1700五三-_J l 水通道蛋白(aquaporin, AQP)-$是一组构成水通道与水通透有关的细胞膜转运蛋白，广泛存在于动物、植物及微生物界。目前已经发现的约有200余种AQP存在于不同的物种中，其中至少有13种AQP亚型存在于哺乳动物体内。每种AQP有其特异性的组织分布。不同的AQP在肾脏和其他器官的水吸收和分泌过程中有着不同的作用和调节机制。如AQP1位于近曲小管髓拌降支管腔膜和基膜以及降支直小血管管腔膜和基膜，对水的运输和通透发挥调节作用。AQP2和AQP3位于集合管，在肾脏浓缩机制中起重要作用。当AQP2发生功能缺陷时，将导致尿崩症。拈抗AQP3可产生利尿反应。AQP4位千集合管主细胞基质侧，可能提供水流出通道；在脑内也有AQP4的分布，与脑水肿的发生有关。在肺泡上皮I型细胞有AQP5分布，对肺水肿的发生有一定作用。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱正常水摄人（饮水＋食物，1700五三-_J l 近年来的细胞内信息传递研究提示，ADH调节集合管重吸收水而浓缩尿液的过程与ADH受体V2R（集合管有多种VR，但参与水转运的主要是V2R)和AQP2关系密切。当ADH释放入循环后，与集合管主细胞管周膜上的V2R结合，并通过偶联的三磷酸鸟昔结合蛋白(GTP-binding protein)，激活腺昔酸环化酶使细胞内cAMP增高，再依次激活cAMP依赖的蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。PKA使主细胞管腔膜下的胞质襄泡中的AQP2发生磷酸化，触发含AQP2的胞质痰泡向管腔膜转移并融合嵌入管腔膜，致管腔膜上AQP2密度增加，对水的通透性提高，继而通过胞饮作用，将水摄入胞质，由存在于管周膜上持续活化的AQP3或AQP4在髓质渗透压梯度的驱使下将水转运到间质，再由直小血管带走。ADH与V2R解离后，管腔膜上的AQP2重新回到胞质襄泡。如果ADH水平持续增高（数小时或更长）可使AQP2基因活化，转录及合成增加，从而提高集合管AQP2的绝对数量。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱正常水摄人（饮水＋食物，1700五三-_J l 总之，水通道的发现对于水代谢的研究有重要意义，随着对AQP研究的深入，人们对全身水代谢的生理过程和水平衡紊乱的机制将会有更多新的认识。 二、水、钠代谢紊乱的分类 水、钠代谢紊乱往往是同时或相继发生，并且相互影响，关系密切，故临床上常将两者同时考虑。在分类时，一般是根据体液容量和渗透压分为：(1)低渗性脱水。 (2)高渗性脱水。(3)等渗性脱水。第三章水、电解质代谢紊乱2.水中毒。3.水肿。三、脱水 脱水(dehydration)指入体由千饮水不足或病变消耗大量水分，不能及时补充，导致细胞外液减少而引起新陈代谢障碍的一组临床症候群，严重时会造成虚脱，甚至有生命危险，需要依靠补充液体及相关电解质来纠正和治疗。脱水常伴有血钠和渗透压的变化，根据其伴有的血钠或渗透压的变化，脱水可分为低渗性脱水（即细胞外液减少合并低血钠）；高渗性脱水（即细胞外液减少合并高血钠）；等渗性脱水（即细胞外液减少而血钠正常）等。


病理生理学 (2)高渗性脱水。(3)等渗性脱水。第三章水、电解质代谢紊乱2.水中毒。3.水肿。三、脱水 （一）低渗性脱水（低容量性低钠血症）低渗性脱水(hypotonic dehydration)特点是失Na十多于失水，血清N旷浓度<135mmol/L，血浆渗透压<290mmol/L，伴有细胞外液量的减少。也可称为低容量性低钠血症(hypovolemic hyponatremia)。1.原因和机制常见的原因是肾内或肾外丢失大量的液体或液体积聚在“第三间隙"(thirdspace)后处理措施不当所致，如只给水而未给电解质平衡液。(1)经肾丢失：l)长期连续使用利尿药，如吹塞米、依他尼酸、嗟嗓类等，这些利尿剂能抑制髓拌升支对Na十的重吸收。2)肾上腺皮质功能不全：由于醒固酮分泌不足，肾小管对钠的重吸收减少。3)肾实质性疾病：如慢性间质性肾疾患可使髓质正常间质结构破坏，使肾髓质不能维持正常的浓度梯度和髓拌升支功能受损等，均可使Na十随尿液排出增加。


病理生理学 (2)高渗性脱水。(3)等渗性脱水。第三章水、电解质代谢紊乱2.水中毒。3.水肿。三、脱水 4)肾小管酸中毒：肾小管酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)是一种以肾小管排酸障碍为主的疾病。主要发病环节是集合管分泌W功能降低，H＋－Na十交换减少，导致N旷随尿排出增加，或由于座固酮分泌不足，也可导致N旷排出增多。 (2)肾外丢失： l)经消化道失液：丧失大量消化液而只补充水分，这是最常见的原因。如呕吐、腹泻导致大量含N旷的消化液丧失；或因胃、肠吸引术丢失体液而只补充水分或输注葡萄糖溶液。2)液体在第三间隙积聚：如胸膜炎形成大量胸水，腹膜炎、胰腺炎形成大量腹水等。3)经皮肤丢失：大量出汗：汗虽为低渗液，但大量出汗也可伴有明显的钠丢失（每小时可丢失约30-40mmol/L的钠），若只补充水分则可造成细胞外液低渗；大面积烧伤可导致液体和N旷的大量丢失，若只补充水分，可发生低渗性脱水。


病理生理学 2.对机体的影响 (3)对心肌的影响：低血钙对内流的膜屏障作用减小，心肌兴奋性和传导性升高。但因膜内外Ca"的浓度差减小，Ca“内流减慢，致动作电位平台期延长，不应期亦延长。心电图表现为Q-T间期和ST段延长，T波低平或倒置。(4)其他：婴幼儿缺钙时，免疫力低下，易发生感染。慢性缺钙可致皮肤干燥、脱屑、指甲易脆和毛发稀疏等。3防治原则病因治疗；在补充钙剂的基础上，给予维生素D。（二）高钙血症当血清蛋白浓度正常时，血钙大于2.75mmoVL，或血清Ca2＋大千1.25mmoVL，称为高钙血症(hypercalcemia)。 四、水中毒 水中毒(water intoxication)的特点是患者水游留使体液量明显增多，血钠下降，血清Na十浓度～<135mmoVL，血浆渗透压<290mmoVL，但体钠总量正常或增多，故又称之为高容量性低钠血症(hypervolemic hyponatremia)。1.原因和机制主要原因是由于过多的低渗性体液在体内湘留造成细胞内外液量都增多，引起重要器官功能严重障碍。


病理生理学 四、水中毒 (1)水的摄入过多：如用无盐水灌肠，肠道吸收水分过多、精神性饮水过量和持续性大量饮水等。另外，静脉输入含盐少或不含盐的液体过多过快，超过肾脏的排水能力。因婴幼儿对水、电解质调节能力差，更易发生水中毒。(2)水排出减少：多见千急性肾衰竭，ADH分泌过多，如恐惧、疼痛、失血、休克、外伤等，由于交感神经兴奋性解除了副交感神经对ADH分泌的抑制。在肾功能良好的清况下，一般不易发生水中毒，故水中毒最常发生于急性肾功能不全的患者而又输液不恰当时。2.对机体的影响(1)细胞外液量增加，血液稀释。(2)细胞内水肿：血Na十浓度降低，细胞外液低渗，水自细胞外向细胞内转移，造成细胞内水肿，由千细胞内液容量大于细胞外液，过多的水分大都聚集在细胞内，因此，早期滞留在细胞间液中的水分尚不足以产生凹陷性水肿，在晚期或重度患者可出现凹陷症状。


病理生理学 四、水中毒 (3)中枢神经系统症状：细胞内外液容量增大对中枢神经系统产生严重后果，因中枢神经系统被限制在一定体积的颅腔和椎管中，脑细胞的肿胀和脑组织水肿使颅内压增高，脑脊液压力也增加，此时可引起各种中枢神经系统受压症状，如头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、淡漠、神志混乱、失语、嗜睡、视盘水肿等，严重病例可发生枕骨大孔症或小脑幕裂孔汕而导致呼吸心跳停止。轻度或慢性病例，症状常不明显，多被原发病所掩盖，一般当血Na十浓度降低至120mmoVL以下时，出现较明显的症状。(4)实验室检查可见血液稀释，血浆蛋白和血红蛋白浓度、血细胞比容降低，早期尿量增加（肾功能障碍者例外），尿比重下降。3.防治的病理生理基础(1)防治原发病：急性肾衰竭、术后及心力衰竭的患者，应严格限制水的摄入，预防水中毒的发生。(2)轻症患者，只要停止或限制水分摄入，造成水的负平衡即可自行恢复。(3)重症或急症患者，除严格进水外，尚应给予高渗盐水，以迅速纠正脑细胞水肿，或静脉给予甘露醇等渗透性利尿剂，或吠塞米等强利尿剂以促进体内水分的排出。


病理生理学 五、水肿 过多的液体在组织间隙或体腔内积聚称为水肿(edema)。水肿不是独立的疾病，而是多种疾病的一种重要的病理过程。如水肿发生于体腔内，则称之为积水(hydrops)，如心包积水、胸腔积水、腹腔积水、脑积水等。水肿的分类：CD按水肿波及的范围可分为全身性水肿(anasarca)和局部性水肿(local edema);＠按发病原因可分为肾性水肿、肝性水肿、心性水肿、营养不良性水肿、淋巴性水肿、炎性水肿等；＠按发生水肿的器官组织可分为皮下水肿、脑水肿、肺水肿等。水肿是由多种原因引起的。全身性水肿多见于充血性心力衰竭（心性水肿）、肾病综合征和肾炎（肾性水肿）以及肝脏疾病（肝性水肿），也见千营养不良（营养不良性水肿）和某些内分泌疾病。有的全身性水肿至今原因不明，称“特发性水肿＂。局部性水肿常见千器官组织的局部炎症（炎性水肿），静脉阻塞及淋巴管阻塞（淋巴性水肿）等情况。比较少见的血管神经性水肿(angioneurotic edema)也属局部水肿。（一）水肿的发病机制正常人体液容量和组织液容量是相对恒定的，这种恒定依赖于机体对体内外液体交换平衡和血管内外液体交换平衡的完善调节。当平动脉端匕衡失调时，就为水肿的发生奠定了基础。+32六＼一一一一一一一一一一一一一毛细血管血压1.血管内外液体交换平衡失调正-?5血浆胶体渗透压常情况下组织间液和血浆之间不断进行一一一一一一一组织鳍体渗透压－－－－－液体交换（图3-2)，使组织液的生成和回-2心文一一一一一一组织静水压－－－－－流保持动态平衡，而这种平衡主要受制于有效流体静压、有效胶体渗透压和淋巴回流等儿个因素。心驱使血管内液体向外滤出的力量是平均有效流体静压：毛细血管的平均血压为20mmHg，组织间隙的流体静压为-lOmmHg，两者之差约为30mmHg，即有效流体静压。＠促使液体回流至毛细血管内的力量是有效胶体渗透压：正常人血浆胶体渗透压为25mmHg，组织间液的胶体渗透压为15mmHg，两者之差为有效胶体渗透压，约lOmmHg。有效流体静压减图3-2血管内外液体交换示意图去有效胶体渗透压之差值是平均有效滤“一”代表体液流动方向过压。可见，正常情况下组织液的生成略大千回流。＠淋巴回流：组织液回流剩余的部分须经淋巴系统回流进入血液循环，正常成人在安静状态下每小时大约有120ml液体经淋巴系统进入血液循环。组织间隙流体静压升高时，淋巴液的生成速度加快。另外，淋巴管壁的通透性较高，蛋白质易通过。因此，淋巴回流不仅可把略多生成的组织液送回体循环，而且，可把毛细血管漏出的蛋白质、细胞代谢产生的大分子物质回吸收入体循环。上述一个或一个以上的因素同时或相继失调，都可能成为水肿发生的重要原因。


病理生理学 五、水肿 (1)毛细血管流体静压增高：毛细血管流体静压增高可致有效流体静压增高，平均有效滤过压增大。于是，组织液生成增多，当后者超过淋巴回流的代偿能力时，便可引起水肿。毛细血管流体静压增高的常见原因是静脉压增高。充血性心力衰竭时静脉压增高可成为全身水肿的重要原因；肿瘤压迫静脉或静脉的血栓形成可使毛细血管的流体静压增高，引起局部水肿。动脉充血也可引起毛细血管流体静压增高，成为炎性水肿发生的重要原因之一。(2)血浆胶体渗透压降低：血浆胶体渗透压主要取决于血浆白蛋白的含量。当血浆白蛋白含量减少时，血浆胶体渗透压下降，而平均有效滤过压增大，组织液生成增加，超过淋巴代偿能力时，可发生水肿。引起血浆白蛋白含量下降的原因主要有：心蛋白质合成障碍，见于肝硬化和严重的营养不良；＠蛋白质丧失过多，见于肾病综合征时大量的蛋白质从尿中丧失；＠蛋白质分解代谢增强，见千慢性消耗性疾病，如慢性感染、恶性肿瘤等。


病理生理学 五、水肿 (3)微血管壁通透性增加：正常时，毛细血管只允许微量蛋白质滤出，因而，在毛细血管内外形成了很大的胶体渗透压梯度。当微血管壁通透性增高时血浆蛋白从毛细血管和微静脉壁滤出。于是，毛细血管静脉端和微静脉内的胶体渗透压下降，组织间液的胶体渗透压上升，促使溶质及水分滤出。见于各种炎症，包括感染、烧伤、冻伤、化学伤以及昆虫咬伤等。这些因素可直接损伤微血管壁或通过组胺、激肤类等炎性介质的作用而使微血管壁的通透性增高。这类水肿液的特点是所含蛋白量较高，可达30-60g/L。(4)淋巴回流受阻：正常情况下，淋巴回流不仅能把组织液及其所含蛋白回收到血液循环，而且在组织液生成增多时还能代偿回流，具有重要的抗水肿作用。在某些病理条件下，当淋巴干道被堵塞，淋巴回流受阻或不能代偿性加强回流时，含蛋白的水肿液在组织间隙中积聚，形成淋巴性水肿。常见的原因有：恶性肿瘤侵入并堵塞淋巴管，乳腺癌根治术等摘除主干通过的淋巴结，可致相应部位水肿；丝虫病时，主要的淋巴管道被成虫堵塞，可引起下肢和阴袭的慢性水肿。这类水肿液的特点也是蛋白含量较高，可达40-50g/L，其原因是水和晶体物质透过血管壁回吸收到血管内，导致蛋白浓缩。


病理生理学 五、水肿 2.体内外液体交换平衡失调——钠、水猪留正常人钠、水的摄入量和排出量处于动态平衡状态，从而保持体液量的相对恒定。这种平衡的维持依赖于排泄器官正常的结构和功能，以及体内的容量及渗透压调节。肾在调节钠、水平衡中起重要的作用，平时经肾小球通过的钠、水总量，只有0.5%-1％左右排出体外，99%-99.5％被肾小管重吸收。约60%-70％由近曲小管主动吸收；远曲小管和集合管对钠、水吸收主要受激素调节，这些调节因素保证了球－管的平衡，在某些因素导致球管平衡失调时，便可导致钠、水渚留，成为水肿发生的重要原因（图3-3)。(1)肾小球滤过率下降：当肾小球滤过钠水减少，在不伴有肾小管重吸收相应减少时，就会导致钠、水的游留。引起肾小球滤过率下降的常见原因有：心广泛的肾小球病变，如急性肾小球肾炎，炎性渗出物和内皮细胞肿胀或慢性肾小球肾炎肾单位严重破坏，肾小球滤过面积明显减少等。＠有效循环血量明显减少，如充血性心力衰竭、肾病综合征等使有效循环血量减少、肾血流量下降。以及继发于此的交感－肾上腺髓质系统、肾素－血管紧张素系统兴奋，使入球小动脉收缩，肾血流量进一步减少，肾小球滤过率下降，导致钠、水渚留。


病理生理学 五、水肿 (2)近曲小管重吸收钠水增多：当有效循环血量减少时，近曲小管对钠水的重吸收增加使肾排水减少，成为某些全身性水肿发病的重要原因。l)心房钠尿肤分泌减少：正常人血液循环中就存在有低浓度的ANP，表明平时就有ANP从心肌细胞储存的颗粒中释放出来。当血容量、血压、血Na+含量等影响ANP释放的因素发生变化时，就会影响ANP的分泌和释放。如有效循环血量明显减少时，心房的牵张感受器兴奋性降低，致使ANP分泌减少，近曲小管对钠水的重吸收增加，从而导致或促进水肿的发生。2)肾小球滤过分数(filtration fraction)增加：肾小球滤过分数增加是肾内物理因素的作用。肾小球滤过分数＝肾小球滤过率／肾血浆流量。正常时约有20％的肾血浆流量经肾小球滤过。充血性心力衰竭或肾病综合征时，肾血流量随有效循环血量的减少而下降，由于出球小动脉收缩比入球小动脉收缩明显，肾小球滤过率相对增高，随而肾小球滤过分数增加。此时由于无蛋白滤液相对增多，而通过肾小球后，流入肾小管周围毛细血管的血液，其蛋白和血浆胶体渗透压也相应增高，同时由于血流量的减少，流体静压下降。千是，近曲小管重吸收钠和水增加，导致钠水渚留。


病理生理学 五、水肿 (3)远曲小管和集合管重吸收钠水增加：远曲小管和集合管重吸收钠、水受激素调节。l)睦固酮含量增高：睦固酮的分泌作用是促进远曲小管重吸收钠、进而引起钠水游留。醒固酮增加的常见原因是：心分泌增加：当有效循环血量下降，或其他原因使肾血流减少时，肾血管灌注压下降，可刺激入球小动脉壁的牵张感受器，肾小球滤过率降低使流经致密斑的钠量减少，均可使近球细胞肾素分泌增加，肾素－血管紧张素－酪固酮系统被激活。临床上，见于充血性心力衰竭、肾病综合征及肝硬化腹水。＠灭活减少：肝硬化患者肝细胞灭活醒固酮的功能减退，也是血中醋固酮含量增高的原因。2)抗利尿激素分泌增加：ADH的作用是促进远曲肾小管和集合管对钠水的重吸收，是引起钠水游留的重要原因之一。引起ADH分泌增加的原因有：心充血性心力衰竭发生时，有效循环血量减少使左心房和胸腔大血管的容量感受器所受的刺激减弱，反射性地引起ADH分泌的增加；＠肾素－血管紧张素－睦固酮系统被激活后，血管紧张素II生成增多，进而导致醋固酮分泌增加，并促使肾小管对钠的重吸收增多，血浆渗透压增高，刺激下丘脑渗透压感受器，使ADH的分泌与释放增加。


病理生理学 五、水肿 以上是水肿发病机制中的基本因素。在各种不同类型的水肿发生发展中，通常是多种因素先后或同时发挥作用。同一因素在不同的水肿发病机制中所居的地位也不同。因此，在医疗实践中，必须对不同患者进行具体分析，这对于选择适宜的治疗方案具有重要意义。（二）水肿的特点及对机体的影响1.水肿的特点(1)水肿液的性状：水肿液含血浆的全部晶体成分，根据蛋白含量的不同分为涌出液和渗出液。 第三章水、电解质代谢紊乱 1.陆大祥水、电解质代谢紊乱II王建枝，殷莲华．病理生理学第8版．北京：人民卫生出版社，2013:15-39.


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱 人体的体液环境必须具有适宜的酸碱度才能维持正常的代谢和生理功能（表4-1)，正常状态下，机体不断产生并摄入酸性和碱性物质，但是体液的pH总是相对稳定，这是依靠体内各种缓冲系统以及肺和肾的调节功能来实现的。例如，人体血浆的酸碱度在范围很窄的弱碱性环境内变动，用动脉血pH表示是7.35-7.45，平均值为7.40。这种机体自动调节酸碱物质的含量和比例，以维持体液pH值相对稳定的过程称为酸碱平衡(acid-base balance)，这对保证生命活动的正常进病理情况下，因酸碱负荷过度或（和）调节机制障碍导致体液酸碱度稳态的破坏，称为酸碱平衡紊乱(acid-base disturbance)。在临床上，酸碱平衡紊乱常是某些疾病或病理过程的继发性变化，但是一旦发生酸碱平衡紊乱，就会使病情更加严重和复杂，对患者的生命造成严重威胁。因此及时发现和正确处理酸碱平衡紊乱常常是治疗成败的关键。近年来，由于对酸碱平衡的理论认识不断深入，血气分析等诊疗技术不断提高，酸碱平衡的判断已成为临床日常诊疗的基本手段。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱 第一节酸碱的概念及酸碱物质的来源—、酸碱的概念在化学反应中，能释放出W的化学物质称为酸，如HCl、H2S04、NH4十和H2C03等；反之，能接受W的化学物质称为碱，如OH-、NH3、HC03一等。一个化学物质作为酸释放出W时，必然有一个碱性物质形成；同样，当一个化学物质作为碱而接受甘时，也必然有一个酸性物质形成。因此，一个酸总是与相应的碱形成一个共扼体系。例如：这就是Bronsted提出的共辄酸－碱对(conjugate acid-base pair)的概念。通常用H十浓度的负对数即pH来表示溶液的酸碱度，当溶液的pH<7时显酸性，当溶液的pH>7时显碱性。蛋白质(Pr-）在体液中与W结合成为蛋白酸(i-IPr)，而且结合较牢固，所以Pr一也是一种碱。


病理生理学 第二节钾代谢紊乱一、正常钾代谢 钾是体内最重要的无机阳离子之一，正常人体内的含钾量约为50-55mmoVkg体重。其中约90％存在千细胞内，骨钾约占7.6%，跨细胞液约占1%，仅约1.4％的钾存在于细胞外液中。钾的摄入和排出处于动态平衡，且保持血浆钾浓度在正常范围内。天然食物含钾比较丰富，成人每日随饮食摄入50-120mmol钾。摄入钾的90％经肾随尿排出，排钾量与摄入量相关，即多吃多排、少吃少排，但是不吃也排，说明肾虽有保钾能力，但不如保钠能力强；摄入钾的10％随粪便和汗液排出。机体可通过以下几条途径维持血浆钾的平衡：心通过细胞膜Na+－K泵，改变钾在细胞内外液的分布；＠通过细胞内外的H十－K＋交换，影响细胞内外液钾的分布；＠通过肾小管上皮细胞内外跨膜电位的改变影响其排钾量；＠通过醒固酮和远端小管液流速，调节肾排钾量；＠通过结肠的排钾及出汗形式。钾具有维面E~第三童水、电解质代谢紊乱持细胞新陈代谢、保持细胞静息膜电位、调节细胞内外的渗透压及调控酸碱平衡等多种生理功能。


病理生理学 二、钾代谢紊乱 按血钾浓度的高低，钾代谢紊乱通常可分为低钾血症和高钾血症两大类。测定血钾可取血浆或血清，血清钾浓度的正常范围为3.5-5. Smmol/L，血清钾浓度通常比血浆钾高0.3-0. Smmol/L，这与凝血过程中血小板释放出一定数量的钾有关。 （一）低钾血症 血清钾浓度低千3. Smmol/L称为低钾血症(hypokalemia)。通常情况下，血钾浓度能反映体内总钾含量，但在异常情况下，两者之间并不一定呈平行关系。而且低钾血症患者的体内钾总量也不一定减少，但多数情况下，低钾血症常伴有缺钾。1.原因和机制(1)钾摄入不足：在正常饮食条件下，一般不会发生低钾血症。只有在消化道梗阻、昏迷、神经性厌食及手术后较长时间禁食的患者，在静脉补液中又未同时补钾或补钾不够，才可发生低钾血症。(2)钾丢失过多：这是低钾血症最常见的原因，常见于下列情况：1)经消化道失钾：主要见于严重呕吐、腹泻、胃肠减压及肠疫等。发生机制是：心消化液含钾量较血浆高，故消化液丧失必然丢失大量钾；＠消化液大量丢失伴血容撮减少时，可引起醋固酮分泌增加使肾排钾增多。


病理生理学 （一）低钾血症 2)经肾失钾：主要见千：少长期大量使用髓拌或嗟嗓类利尿剂，其机制是由千水、钠、氯的重吸收受到抑制，到达远端肾小管钾分泌部位的尿流速增加，促进钾分泌；同时原发病（肝硬化、心力衰竭）或血容量减少引起的继发性醒固酮分泌增多，使肾保钠排钾作用加强而失钾。＠盐皮质激素过多，见于原发性和继发性醒固酮增多症。Cushing综合征或长期大量使用糖皮质激素，也可出现低钾血症。＠各种肾疾患，尤其是肾间质性疾病如肾盂肾炎和急性肾衰竭多尿期，前者由于钠水重吸收障碍使远端肾小管液流速增加，后者由于原尿中溶质增多产生渗透性利尿作用，两者均使肾排钾增多。＠肾小管性酸中毒。I型（远曲小管性）酸中毒，由于远曲小管泌订障碍，导致K+-Na十交换增加，尿钾排出增多；II型（近曲小管性）酸中毒，是一种多原因引起的以近曲小管重吸收多种物质障碍为特征的综合征，表现为由尿中丧失HC03-, K+和磷而出现代谢性酸中毒、低钾血症和低磷血症。＠镁缺失，可使肾小管上皮细胞Na+-K+-ATP酶失活，钾重吸收障碍，导致钾丢失过多。


病理生理学 （一）低钾血症 3)经皮肤失钾：汗液含钾不多，约为5-lOmmol/L，一般情况下出汗不易引起低钾血症。但在高温环境中进行体力劳动时，可因大量出汗丢失较多的钾，若没有及时补充可引起低钾血症。(3)细胞外钾转入细胞内：当细胞外液的钾较多地转入细胞内时，可引起低钾血症，但机体的总钾量并不减少。主要见于：5)低钾性周期性麻痹：是一种遗传性少见病，发作时细胞外液钾进入细胞内，血浆钾急剧减少，剧烈运动、应激等是其常见的诱发因素，但发生机制目前尚不清楚。肌肉麻痹可能是由于骨骼肌膜上心L电压依赖性钙通道的基因位点突变，使C汒内流受阻，肌肉的兴奋－收缩耦联障碍所致。 第三章水、电解质代谢紊乱33 2.对机体的影响低钾血症时，机体功能代谢变化因个体不同有很大的差异，主要取决于血钾浓度降低的速度和程度及伴随的缺钾严重程度，表现为膜电位异常引发的一系列障碍、细胞代谢障碍引发的损害及酸碱平衡异常。(1)与膜电位异常相关的障碍：静息电位和动作电位都与钾平衡有密切关系，低钾血症导致膜电位异常引起的损害特别体现在可兴奋组织：神经肌肉和心肌，主要表现为细胞膜电位的变化及细胞膜夕离子通透性的改变。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 l)低钾血症对神经－肌肉的影响：主要有骨骼肌和胃肠道平滑肌，其中以下肢肌肉最为常见，严重时可累及躯干、上肢肌肉及呼吸肌。心急性低钾血症：轻症可无症状或仅觉倦怠和全身软弱无力；重症可发生弛缓性麻痹。其机制主要是超极化阻滞状态的发生。由千细胞外液钾浓度急剧降低时，细胞内液钾浓度[K勹i和细胞外液钾浓度[K勹e的比值变大，静息状态下细胞内液钾外流增加，使静息电位(Em)负值增大，与阙电位(Et)之间的距离(Em-Et)增大，细胞乃处千超极化阻滞状态（图34)，因此细胞的兴奋性降低，严重时甚至不能兴奋。＠慢性低钾血症：由于病程缓慢，细胞内液钾逐渐移到细胞外，使[K勹！／［K勹e比值变化不大，静息电位因而基本正常，细胞兴奋性无明显变化，故临床表现不明显。2)低钾血症对心肌的影响：主要表现为心肌生理特性的mV改变及引发的心电图变化和心肌功能的损害（图3-5)。+30心心肌生理特性的改变：。(a)兴奋性增高：心肌兴奋性大小主要与Em-Et间距长短-30有关。低钾血症时，心肌细胞膜K十电导性下降，对K的通透性l Et降低，因而Em绝对值减少，Em-Et间距离缩短，心肌兴奋性增高。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 Em(b)自律性增高：心肌自律性的产生依赖于动作电位复极化4期的自动去极化。低钾血症时，心肌细胞膜对K的通透性正常[K+J.![K飞f下降，因此复极化4期k十外流减慢，而Na十内流相对加速，使快医3-4细胞外钾浓度与正常骨骼肌反应自律细胞的自动去极化加速，心肌自律性增高。静息膜电位(Em)与闽电位(Et)(C)传导性降低：心肌传导性快慢主要与动作电位0期去的关系极化的速度和幅度有关。低钾血症时，心肌细胞膜Em绝对值减少，去极化时Na•内流速度减慢，故动动作电位＋30心房肌心室肌低钾血症高钾血症T波低平，U波明显T波高耸S-T段压低Q-T间期缩短Q-T间期延长。作电位0期去极化速度减慢和幅度降低，兴奋的扩布因而减慢，心肌传导性降低。(d)收缩性改变：轻度低钾血症时，其对Ca2＋内流的抑制作用减弱，因而复极化2期时C汒内流增多，心肌收缩性增强；但严重或慢性低钾血症时，可因细胞内缺钾，使心肌细胞代谢障碍而发生变性坏死，心肌收缩性因而减弱。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 ＠心电图的变化：与心肌细胞在低钾血症时电生理特性变化密切相关，典型的表现有：代表复极化2期的ST段压低；相当千复极化3期的T波低平和U波增高（超常期延长所致）；相当千心室动作电位时间的Q-T（或Q-U)间期延长；严重低钾血症时还可见P波增高、P-Q间期延长和QRS波群增宽。＠心肌功能的损害：表现为心律失常和心肌对洋地黄类强心药物的敏感性增加。(a)心律失常：由千自律性增高，可出现窦性心动过速；异位起搏的插入而出现期前收缩、阵发性心动过速等；尤其心肌兴奋性升高、3期复极化延缓所致的超常期延长更易化了心律失常的发生。(b)心肌对洋地黄类强心药物的敏感性增加：低钾血症时，洋地黄与Na•-K•-ATP酶的亲和力增高而增强了洋地黄的毒性作用，并显著降低其治疗的效果。(2)与细胞代谢障碍有关的损害：钾是细胞内的主要阳离子，与细胞代谢密切相关。因此，体内缺钾可引起细胞结构和功能的不同程度损害，比较典型的表现在骨骼肌和肾脏。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 l)骨骼肌损害：钾对骨骼肌的血流量有调节作用。严重缺钾患者，肌肉运动时不能释放足够的钾，以致发生缺血缺氧性肌痉挛坏死和横纹肌溶解。当然，低钾血症引起的肌肉代谢障碍也是骨骼肌损害的原因之一。2)肾脏损害：形态上主要表现为髓质集合管上皮细胞肿胀、增生等，重者可波及各段肾小管，甚至肾小球，出现间质性肾炎样表现。功能上主要表现为尿浓缩功能障碍而出现多尿，其发生机制是：心远曲小管和集合管上皮细胞受损，cAMP生成不足，对ADH的反应性降低；＠髓拌升支粗段对NaCl的重吸收障碍，妨碍了肾髓质渗透压梯度的形成而影响了对水的重吸收。(3)对酸碱平衡的影响：低钾血症可引起代谢性碱中毒，同时发生反常性酸性尿(p;u-adoxical acidic urine)。其发生机制是：心细胞外液k十浓度减少，此时细胞内液k十外出，而细胞外液H十内移，引起细胞外液碱中毒；＠肾小管上皮细胞内K浓度降低，W浓度增高，造成肾小管K•-Na十交换减弱而H+－Na十交换加强，尿排K减少，排H十增多，加重代谢性碱中毒，且尿液呈酸性。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 3.防治的病理生理基础(1)防治原发病，尽快恢复饮食和肾功能。(2)补钾：对严重低钾血症或出现明显的并发症，如心律失常或肌肉瘫痪等，应及时补钾。最好口服，不能口服者或病情严重时，才考虑静脉滴注补钾。补钾时应观察心率、心律，定时测定血钾浓度。细胞内缺钾恢复较慢，因此，治疗缺钾勿操之过急。(3)纠正水和其他电解质代谢紊乱：引起低钾血症的原因常常同时引起水和其他电解质代谢紊乱，应及时检查并加以纠正。同时低钾血症易伴发低镁血症，由于缺镁可引起低钾，故补钾同时必须补镁，方才有效。（二）高钾血症血清钾浓度高于5.5mmoVL称为高钾血症(hyperkalemia)。高钾血症时极少伴有细胞内钾含量的增高，且也未必总是伴有体内钾过多。1.原因和机制(1)钾摄入过多：主要见于处理不当，如经静脉输入过多钾盐或输入大量库血。(2)钾排出减少：主要是肾脏排钾减少，这是高钾血症最主要的原因。常见于：心肾衰竭：急性肾衰竭少尿期、慢性肾衰竭晚期，因肾小球滤过率减少或肾小管排钾功能障碍，往往发生高钾血症。＠盐皮质激素缺乏：包括绝对和相对缺乏两种情况。前者见于肾上腺皮质功能减退，后者见于某些肾小管疾病（如间质性肾炎、狼疮肾、移植肾等），对醋固酮的反应低下。两者均表现为肾远曲小管、集合管排钾障碍，致使血钾升高。＠长期应用游钾利尿剂：螺内酷和三氨蝶呤等具有对抗醒固酮保钠排钾的作用，故长期大量应用可引起高钾血症。(3)细胞内钾转到细胞外：细胞内钾迅速转到细胞外，当超过了肾的排钾能力时，血钾浓度升高。主要见于：l)酸中毒：酸中毒时易伴发高钾血症，其机制是：心酸中毒时细胞外液W浓度升高，W进入细胞内被缓冲，而细胞内K转到细胞外以维持电荷平衡；＠肾小管上皮细胞内、外也发生此种离子转移，致使H+-Na十交换加强，而K+－Na十交换减弱，尿钾排出减少。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱33 2)高血糖合并胰岛素不足：见于糖尿病，其发生机制是：胰岛素缺乏妨碍了钾进入细胞内及高血糖形成的血浆高渗透压使血钾升高。血浆渗透压增高引起细胞内脱水，同时细胞内钾浓度相对增高，为钾通过细胞膜钾通道的被动外移提供了浓度梯度。3)某些药物的使用：B受体阻滞剂、洋地黄类药物中毒等通过干扰Na•-K•-ATP酶活性而妨碍细胞摄钾。肌肉松弛剂氯化骁珀碱可增大骨骼肌膜对K通透性，使细胞内钾外溢，导致血钾升高。4)组织分解：如溶血、挤压综合征时，细胞内钾大量释出而引起高钾血症。5)缺氧：缺氧时细胞ATP生成不足，细胞膜上Na•-K•泵运转障碍，使N旷在细胞内洈留，而细胞外K十不易进入细胞内。6)高钾性周期性麻痹：是一种常染色体显性遗传性疾病，发作时细胞内钾外移而引起血钾升高。(4)假性高钾血症：是指测得的血清钾浓度增高而实际上血浆钾浓度并未增高的情况。临床上可见于白细胞增多或血小板增多患者，但更多见千静脉穿刺造成的红细胞机械性损伤。2.对机体的影响高钾血症对机体的影响主要表现为膜电位异常引发的一系列障碍及酸碱平衡异常。


病理生理学 (l)高钾血症对神经－肌肉的影响： l)急性高钾血症：心急性轻度高钾血症（血清钾5.5-7. OrnrnoVL)时，主要表现为感觉异常、刺痛等症状，但常被原发病症状所掩盖。其发生机制是：细胞外液钾浓度增高后，［K+]i/[K勹e比值变小，静息期细胞内钾外流减少，使Em绝对值减少，与Et间距离缩短而兴奋性增高。＠急性重度高钾血症（血清钾7.0-9. OmmoVL)时，表现为肌肉软弱无力乃至弛缓性麻痹，其机制在于细胞外液钾浓度急剧升高，［K勹i/[K勹e比值更小，使Em值下降或几乎接近于Et水平。Em值过小，肌肉细胞膜上的快钠通道失活，细胞处于去极化阻滞状态而不能兴奋（图3-5)。2)慢性高钾血症：很少出现神经－肌肉方面的症状，主要是细胞内外钾浓度梯度变化不大，[K+]i/[K•Je比值变化不明显之故。(2)高钾血症对心肌的影响：高钾血症对心肌的毒性作用极强，可发生致命性心室纤颤和心搏骤停。主要表现为心肌生理特性的改变及引发的心电图变化和心肌功能的损害（见图3-5)。


病理生理学 (l)高钾血症对神经－肌肉的影响： l)心肌生理特性的改变：心兴奋性改变：急性高钾血症时，心肌兴奋性的改变随血钾浓度升高的程度不同而有所不同。急性轻度高钾血症时，心肌的兴奋性增高；急性重度高钾血症时，心肌的兴奋性降低；慢性高钾血症时，心肌兴奋性变化不甚明显。其发生机制与高钾血症时神经－肌肉的变化机制相似。＠自律性降低：高钾血症时，细胞膜对K的通透性增高，复极化4期k十外流增加而Na十内流相对缓慢，慢反应自律细胞的4期自动去极化减慢，因而引起心肌自律性降低。＠传导性降低：由千心肌细胞Em绝对值变小，与Et接近，则0期钠通道不易开放，使去极化的速度减慢、幅度变小，因此心肌兴奋传导的速度也减慢。严重高钾血症时，可因严重传导阻滞和心肌兴奋性消失而发生心搏骤停。＠收缩性减弱：高钾血症时，细胞外液k十浓度增高抑制了复极化2期时Ca2+的内流，使心肌细胞内Ca2＋浓度降低，因而心肌收缩性减弱。


病理生理学 (l)高钾血症对神经－肌肉的影响： 2)心电图的变化：由于复极3期钾外流加速（心肌细胞膜的钾电导增加所致），因而3期复极时间和有效不应期缩短，反映复极3期的T波狭窄高耸，相当千心室动作电位时间的Q-T间期轻度缩短。由千传导性降低，心房去极化的P波压低、增宽或消失；代表房室传导的P~R间期延长；相当千心\(1mtii36第三章水、电解质代谢紊乱室去极化的R波降低；相当于心室内传导的QRS综合波增宽。3)心肌功能的损害：高钾血症时心肌传导性降低可引起传导延缓和单向阻滞，同时有效不应期又缩短，故易形成兴奋折返，引起严重心律失常。(3)高钾血症对酸碱平衡的影响：高钾血症可引起代谢性酸中毒，并出现反常性碱性尿(paradoxica l alkaline urine)。其发生机制是：心高钾血症时，细胞外液k十升高，此时细胞外液K十内移，而细胞内液H十外出，引起细胞外液酸中毒；＠肾小管上皮细胞内k十浓度增高，甘浓度减低，造成肾小管H•-Na十交换减弱，而K•-Na十交换增强，尿排k十增加，排廿减少，加重代谢性酸中毒，且尿液呈碱性。


病理生理学 (l)高钾血症对神经－肌肉的影响： 3.防治的病理生理基础(1)防治原发病，以去除引起高钾血症的原因。(2)降低体内总钾量：减少钾的摄入，用透析疗法和其他方法（口服或灌肠阳离子交换树脂），增加肾脏和肠道的排钾量。(3)使细胞外钾转入细胞内：应用葡萄糖和胰岛素静脉输入促进糖原合成，或输入碳酸氢钠提高血液pH，促使钾向细胞内转移，而降低血钾浓度。(4)应用钙剂和钠盐括抗高钾血症的心肌毒性作用：Ca2＋一方面能促使Et上移，使Em-Et间距离增加甚至恢复正常，恢复心肌的兴奋性；另一方面使复极化2期Ca2＋竞争性地内流增加，提高心肌的收缩性。应用钠盐后，细胞外液钠浓度增多，使0期去极化时Na十内流增加，0期上升的速度加快、幅度增大，心肌传导性得以改善。(5)纠正其他电解质代谢紊乱：高钾血症时很可能伴有高镁血症，应及时检查处理。


病理生理学 第三节镁代谢紊乱一、正常镁代谢 镁是机体内具有重要生理、生化作用的占第四位的阳离子，仅次于钠、钙、钾。在细胞内，镁是钾之后的第二位阳离子。正常人体镁的摄入和排出处千动态平衡，且保持血清镁浓度在0.75~1.25mmoVL的范围内。成人每日从饮食摄取镁l0~20mmol，其中约1/3在小肠内吸收，其余随粪便排出。体内镁总量大约21-28g，其中60％在骨骼中，其余大部分在骨骼肌和其他组织器官的细胞内，只有1%～2％在细胞外液中。骨中镁主要以Mg3(P04)2和MgC03的形式存在，吸附于胫磷石表面，它与钙不同，不易随机体需要从骨中动员出来。但镁在一定程度上可置换骨中的钙，其置换的量取决千骨钙动员的情况。细胞内镁则大部分与磷酸根、拧檬酸根及其他阴离子结合为复合物，尤其是与ATP结合为Mg·ATP形式，参与需要ATP的反应。


病理生理学 第三节镁代谢紊乱一、正常镁代谢 正常情况下体内镁平衡主要靠肾调节。通过肾小球超滤过的镁中大约25％在近曲小管和50%-60％在髓拌升支粗段被重吸收，只有3%～6％被肾排出。高血钙、甲状腺素、降钙素以及抗利尿物质可降低肾小管对镁的重吸收，增加肾排镁；甲状旁腺素可增加肾小管对镁的重吸收，减少肾排镁。镁是骨盐的组成成分，具有多种生理功能，包括调节各种离子通道的电子流、催化体内多种酶而参与ATP代谢、调控细胞生长、再生及膜结构和维持心肌、骨骼肌及胃肠道平滑肌的兴奋性等。 二、镁代谢紊乱 镁与人类许多生理功能密切相关，在疾病发生发展及临床治疗中有重要影响，一旦出现紊乱将干扰生理功能甚至导致疾病。 （一）低镁血症 血清镁浓度低于0.75mmoVL时称为低镁血症(hypomagnesemia)。 1.原因和机制 (1)镁摄入不足：常见于长期禁食、厌食或长期静脉营养又未补镁。 第三章水、电解质代谢紊乱(2)镁排出过多： (2)补镁：多采用硫酸镁制剂，轻者肌内注射，重者静脉内缓慢输入。同时还须注意血压、肾功能变化以及有无低钙血症、低钾血症并存的情况。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱(2)镁排出过多： （二）高镁血症血清镁浓度高于1.25mmoVL时称为高镁血症(hypermagnesemia)。1.原因和机制(1)镁摄入过多：主要见于静脉内补镁过多过快。(2)镁排出过少：肾有很强的排镁能力，即使摄入大量镁也不致引起高镁血症，因此，肾排镁减少是高镁血症最重要的原因。心肾衰竭：这是高镁血症最常见的原因，多见于急、慢性肾衰竭伴有少尿或无尿时，肾小球滤过率降低，肾排镁减少；＠严重脱水伴有少尿：严重脱水使有效循环血量减少，肾小球滤过率降低，随尿排镁减少；＠甲状腺功能减退：甲状腺素合成和分泌减少，其抑制肾小管重吸收镁作用减弱，肾排镁障碍；＠肾上腺皮质功能减退：醒固酮减少，肾保钠排镁作用减弱，随尿排镁也减少。(3)细胞内镁移到细胞外：主要见于分解代谢占优势的疾病，如糖尿病酮症酸中毒，使细胞内镁移到细胞外。2．对机体的影响血清镁浓度升高但不超过2mmoVL时，临床上很难察觉。只有当血清镁浓度升至3mmoVL或更高时，才有明显的临床表现。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱(2)镁排出过多： (1)高镁血症对神经－肌肉的影响：表现为肌无力甚至弛缓性麻痹，严重者发生呼吸肌麻痹。其主要机制是：高浓度血镁有箭毒样作用，能使神经－肌肉连接点释放的乙酰胆碱量减少，抑制神经－肌肉兴奋的传递。(2)高镁血症对中枢神经系统的影响：镁能抑制中枢神经系统的突触传递，从而抑制中枢的功能活动，因此，高镁血症时常有腿反射减弱或消失，甚至发生嗜睡或昏迷。(3)高镁血症对心血管系统的影响：高镁血症时易发生心律失常，表现为心动过缓和传导阻滞。主要是因为高浓度的镁能抑制房室和心室内传导，并降低心肌兴奋性。当血清镁浓度达7.5~lOmmoVL时，可发生心搏骤停。(4)高镁血症对平滑肌的影响：高镁血症对平滑肌有显著抑制作用。血管平滑肌抑制可使血管扩张，导致外周阻力和动脉血压下降；内脏平滑肌抑制可引起嗳气、腹胀、便秘和尿湘留等症状。3.防治的病理生理基础(1)防治原发病，以改善肾功能等。(2)应用利尿剂和透析疗法排出体内镁。(3)静脉注射钙剂，拈抗镁对心肌的抑制作用。(4)纠正水和其他电解质紊乱，特别注意处理伴发的高钾血症。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱(2)镁排出过多： 第四节钙磷代谢紊乱—、正常钙磷代谢、调节和功能钙(calcium)和磷(phosphorus)是人体内含量最丰富的无机元素。正常成人体内钙总量约为700-1400g，磷总量约400-800g。（一）钙、磷的吸收体内钙磷均由食物供给。正常成人每日摄取钙约lg、磷约0.8g。儿童、孕妇需要量增加。钙主要含于牛奶、乳制品及蔬菜、水果中。食物中的钙必须转变为游离钙(Ca“)才能被肠道吸收。肠管pH偏碱时，Ca2＋吸收减少；偏酸时Ca2＋吸收增多。Ca2＋的吸收部位在小肠，吸收率约为30%；磷(P)在空肠吸收最快，吸收率达70%。食物缺乏或生理需要增加时，两者的吸收率增高。Ca2＋由肠腔进入黏膜细胞内是顺浓度梯度的被动扩散或易化转运，因微绒毛对Ca2＋的通透性极低，故需要Ca2＋结合蛋白(calcium binding protein, CaBP)作为特殊转运载体。R伴随Na十的吸收进入黏膜细胞内，又随Na十的泵出而至细胞外液，称为＂继发性主动转运”(secondary active transport)。食物中的有机磷酸酣，在肠管内被磷酸酶分解为无机磷酸盐后被肠道吸收。


病理生理学 第三章水、电解质代谢紊乱(2)镁排出过多： （二）钙、磷的排泄人体Ca2•约20％经肾排出，80％随粪便排出。肾小球滤过的钙，95％以上被肾小管重吸收。血钙升高，则尿钙排出增多。肾是排磷的主要器官，肾排出的磷占总磷排出量的70%，余30％由粪便排出。肾小球滤过的磷，约85%-95％被肾小管（主要为近曲小管）重吸收。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 体内约99％钙和86％磷以轻磷灰石形式存在于骨和牙齿，其余呈溶解状态分布千体液和软组织中。血钙指血清中所含的总钙量，正常成人为2.25-2.75mmoVL，儿童稍高。血钙分为非扩散钙(nondiffusib le calcium)和可扩散钙(diffusible calcium)。非扩散钙是指与血浆蛋白（主要为白蛋白）结合的钙(CaBP)，约占血浆总钙的40%，不易透过毛细血管壁。可扩散钙主要为游离Ca2+（占45%）及少量与拧檬酸、碳酸根等形成不解离钙（占15%）。发挥生理作用主要为游离Ca2+。CaBP与游离Ca2+可互相转化，并呈动态平衡关系。此平衡受血浆pH影响，血液偏酸时，游离C亡升高；血液偏碱时，CaBP增多，游离Ca2＋下降。碱中毒时常伴有抽擂现象，与血浆游离钙降低有关。血浆中钙、磷浓度关系密切。正常时，两者的乘积[Ca]x[P]为30~40。如＞40，则钙磷以骨盐形式沉积于骨组织；若<35，则骨骼钙化障碍，甚至发生骨盐溶解。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 血液中的磷以有机磷和无机磷两种形式存在。有机磷酸酷和磷脂存在于血细胞和血浆中，含量大。血磷通常是指血浆中的无机磷，正常入为1.1-1.3mmoVL，婴儿为1.3-2.3mmoVL，血浆无机磷酸盐的80%-85％以HPO：一式存在。血浆磷的浓度不如血浆钙稳定。（四）钙磷代谢的调节1．体内外钙稳态调节目前认为，体内钙磷代谢主要由甲状旁腺激素、1,25-(OH)2队和降钙素三种激素作用于肾脏、骨骼和小肠三个靶器官调节的。(1)甲状旁腺素(parathyroid hormone, PTH):PTH是由甲状旁腺主细胞合成并分泌的一种单链多肤激素，具有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用。PTH在血液中半衰期仅数分钟，在甲状旁腺细胞内的储存亦有限，血钙是调节PTH的主要因素。低血钙的即刻效应是刺激贮存的PTH释放，持续作用主要是抑制PTH的降解速度。此外，1,25-(0H)2队增多时，PTH分泌减少；降钙素则可促进PTH分泌。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 PTH作用于靶细胞膜，活化腺昔酸环化酶，增加胞质内cAMP及焦磷酸盐浓度。cAMP能促进线粒体Ca2＋转入胞质；焦磷酸盐则作用细胞膜外侧，使膜外侧Ca2＋进入细胞，结果可引起胞质内Ca2＋浓度增加，并激活细胞膜上的＂钙泵＂，将Ca2＋主动转运至细胞外液，导致血钙升高。PTH的生理作用包括：中对骨的作用。PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用：小剂量PTH刺激骨细胞分泌胰岛素样生长因子(IGF)，促进胶原和基质合成，有助于成骨；大剂量PTH能将前破骨细胞和间质细胞转化为破骨细胞，后者数量和活性增加，分泌各种水解酶和胶原酶，并产生大量乳酸和拧檬酸等酸性物质，促进骨基质及骨盐的溶解。＠对肾脏的作用。PTH增加肾近曲小管、远曲小管和髓拌上升段对Ca2＋的重吸收，抑制近曲小管及远曲小管对磷的重吸收，结果使尿钙减少，尿磷增多。＠对小肠的作用。PTH通过激活肾脏la轻化酶，促进1,25-(OH)2队的合成，间接促进小肠吸收钙磷，此效应出现较缓慢。(2)1,25-(OH)上：1,25-(OH)上是一种具有生物活性的激素。皮肤中的胆固醇代谢中间产物，在紫外线照射下先转变为前维生素D3(previtamin几）后，自动异构化为维生素D3(VD3)。皮肤转化生成的及肠道吸收的VD3入血后，首先在肝细胞微粒体中25－轻化酶催化下，转变为25-(OH)2队，再在肾近曲小管上皮细胞线粒体内la－轻化酶作用下，转变成1,25-(OH)2D3，其活性比V队高10~15倍。PTH能促进la－轻化酶的合成。1,25-(OH)2几的生理作用包括：心促进小肠对钙磷的吸收和\OTE40第三窒水、电解质代谢紊乱转运。1,25-(OH)2队与肠黏膜上皮细胞特异受体结合后，直接作用于刷状缘，改变膜磷脂的结构与组成（增加磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸含量），从而增加钙的通透性；通过与受体的结合，进入细胞核，加快DNA转录mRNA，促进与Ca2•转运相关的蛋白质（钙结合蛋白，Ca2•-ATP酶）的生物合成；刺激基底膜腺昔酸环化酶的活化，Ca“向血液转运是在Ca2•-ATP酶作用下的主动耗能过程。如此进入细胞的Ca2＋和cAMP均作为第二信使，发挥其调节作用。＠具有溶骨和成骨双重作用。1,25(OH)2队既能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，又能刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成。钙磷供应充足时，主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。＠促进肾小管上皮细胞对钙磷重吸收。其机制是增加细胞内钙结合蛋白的生物合成。此作用较弱，只是在骨骼生长、修复或钙磷供应不足时，作用增强。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 (3)降钙素(calcitonin CT)：降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞（又称C细胞）所分泌的一种单链多肤类激素。血钙升高可刺激降钙素的分泌，血钙降低则抑制其分泌。降钙素的生理功能为：心直接抑制破骨细胞的生成和活性，抑制骨基质分解和骨盐溶解；加速破骨细胞、间质细胞转化为成骨细胞，增强成骨作用，降低血钙、血磷浓度。＠直接抑制肾小管对钙磷的重吸收，从而使尿磷、尿钙排出增多。＠抑制肾la轻化酶而间接抑制小肠钙磷的吸收。在正常人体内，通过PTH、降钙素、1,25-(0H)2队三者的相互制约，相互作用，以适应环境变化，保持血钙浓度的相对恒定（表3-1)。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 调节因素肠钙吸收溶骨作用成骨作用肾排钙肾排磷血钙血磷PTH t f f j L r r L降钙素L j r t r L L1,25-(OH)2队t t f r L J r1注：T促进，T T明显促进，目印制2.细胞内钙稳态调节正常情况下，细胞内钙浓度为10-8~10-7moVL，细胞外钙浓度为10一3~10-2moVL。约44％细胞内钙存在于胞内钙库（内质网和肌浆网等），细胞内游离钙仅为细胞内钙的0.005%。上述电化学梯度的维持，取决于生物膜对钙的不自由通透性和转运系统的调节。(1)Ca2十进入胞质的途径：Ca”进入胞质是顺浓度梯度的被动过程。一般认为，细胞外钙跨膜进入是细胞内钙释放的触发因素，细胞内C汒增加主要取决于内钙释放。心质膜钙通道：电压依赖性钙通道(voltage dependent calci um channel, VDCC)可分为L型、T型、N型等亚型；受体操纵性钙通道(receptor operated calcium channel, ROCC)，亦称配体门控性钙通道(ligand gated calcium channel, LGCC),此类受体由多个亚基组成，与激动剂结合后，通道开放。＠胞内钙库释放通道：钙释放通道(calcium release channel)属于受体操纵性钙通道，包括三磷酸肌醇操纵的钙通道(I凡受体通道）和Ry(ryanodine)敏感的钙通道，耦联于横小管(transverse tubule, T-tubule)和肌浆网的Ry受体(ryanodine receptor, RyR)钙通道同时开放，产生局部游离钙浓度升高－＂钙火花”(Ca2•spark)。自发性钙火花是细胞内钙释放的基本单位，它成为引发钙振荡(calcium oscillation)和钙波(calcium wave)的位点，是构成心肌细胞兴奋－收缩耦联的物质基础。


病理生理学 （三）钙和磷的分布 (2)Ca“离开胞质的途径：Ca正离开胞质是逆浓度梯度、耗能的主动过程。主要包括：O钙泵的作用。钙泵即Ca2•-Mg2•-ATP酶，其存在于质膜、内质网膜和线粒体膜上。当[Ca2•]，升高到一定程度，该酶被激活，水解ATP供能，将C亡泵出细胞或泵入内质网及肌浆网，使细胞内Ca2•浓度下降。®Na•-Ca2＋交换。Na•-ca“交换蛋白是一种双向转运方式的跨膜蛋白，通过一种产电性电流（以3个Na十交换l个Ca2+）。Na•-Ca“交换主要受跨膜Na•梯度调节。生理条件下，Na勹顺着电化学梯度进入细胞，而Ca2十则逆着电化学梯度移出细胞。＠Ca2•-H•交换。[Ca2•]，升高时，被线粒体摄取，甘则排至胞质。第三章水、电解质代谢紊乱1.钙磷共同参与的生理功能(1)成骨：绝大多数钙磷存在于骨骼和牙齿中，起支持和保护作用。骨骼为调节细胞外液游离钙磷恒定的钙库和磷库。(2)凝血：钙磷共同参与凝血过程心血浆Ca2•作为血浆凝血因子W，在激活因子II、IX、X等过程中不可缺少；血小板因子3和凝血因子皿的主要成分是磷脂，它们为凝血过程几个重要链式反应提供“舞台”。


病理生理学 2. Ca"的其他生理功能 (1)调节细胞功能的信使：细胞外Ca2＋是重要的第一信使，通过细胞膜上的钙通道（电压依赖性或受体门控性）或钙敏感受体(Calciu m sensing receptor, CaSR)发挥重要调节作用。CaSR是G蛋白偶联受体超家族C家族的成员，其存在于各种细胞膜上，细胞外Ca2＋是其主要配体和激动剂。两者结合后，通过G蛋白激活磷脂酶C(PLC)-IP3通路及酪氨酸激酶－丝裂原蛋白激酶(MAP)通路，引起内质网(ER)或肌浆网(SR)释放Ca2+,以及细胞外Ca2＋经钙库操纵性钙通道(store operated calcium channel, SOCC)内流，使细胞内Ca2＋增加。细胞内Ca2＋作为第二信使，例如，肌肉收缩的兴奋－收缩耦联因子，激素和神经递质的刺激－分泌耦联因子，体温中枢调定点的主要调控介质等，发挥重要的调节作用。研究表明，CaSR参与维持钙和其他金属离子稳态，调节细胞分化、增殖和凋亡等生物学过程。(1)调控生物大分子的活性：酶蛋白及多种功能性蛋白质的磷酸与脱磷酸化是机体调控机制中最普遍而重要的调节方式，与细胞的分化、增殖的调控有密切的关系。


病理生理学 2. Ca"的其他生理功能 (2)参与机体能量代谢的核心反应：ATP~ADP+Pi~AMP+Pi(3)生命重要物质的组分：磷是构成核酸、磷脂、磷蛋白等遗传物质，生物膜结构，重要蛋白质（各种酶类等）等基本组分的必需元素。(4)其他：磷酸盐(HPO广／H2P04)是血液缓冲体系的重要组成成分，细胞内的磷酸盐参与许多酶促反应如磷酸基转移反应、加磷酸分解反应等，2,3-DPG在调节血红蛋白与氧的亲和力方面起重要作用。 二、钙、磷代谢紊乱（一）低钙血症 当血清蛋白浓度正常时，血钙低于2.25mmoVL，或血清Ca2＋低于lmmoVL，称为低钙血症(hypo c alc emia)。 1.原因 (1)甲状旁腺功能亢进：原发性常见于甲状旁腺腺瘤、增生或腺癌，这是高血钙的主要原因。继发性见于维生素D缺乏或慢性肾衰等所致的长期低血钙。刺激甲状旁腺代偿性增生。PTH过多，促进溶骨、肾重吸收钙和维生素D活化，引起高钙血症。


病理生理学 1.原因 (2)恶性肿瘤：恶性肿瘤（白血病、多发性骨髓瘤等）和恶性肿瘤骨转移是引起血钙升高的最常见原因。65％的乳腺癌患者有骨转移，多发性骨髓瘤和Burkitt淋巴肉瘤亦多有骨转移。这些肿瘤细胞可分泌破骨细胞激活因子，这种多肤因子能激活破骨细胞。肾癌、胰腺癌、肺癌等即使未发生骨转移亦可引起高钙血症，与前列腺素（尤其是PGE2)的增多导致溶骨作用有关。(3)维生素D中毒：治疗甲状旁腺功能低下或预防侚倭病而长期服用大量维生素D可造成维生素D中毒，所致高钙高磷血症可引起头痛恶心等一系列症状及软组织和肾的钙化。(4)甲状腺功能亢进：甲状腺素具有溶骨作用，中度甲亢患者约20％伴高钙血症。


病理生理学 1.原因 (5)其他：肾上腺皮质功能不全（如Addison disease)、维生素A摄入过量、类肉瘤病、应用嗟唉类药物（促进肾对钙的重吸收）等。2.对机体的影响(1)对神经肌肉的影响：高钙血症可使神经、肌肉兴奋性降低，表现为乏力、表情淡漠、腿反射减弱，严重患者可出现精神障碍、木僵和昏迷。(2)对心肌的影响：Ca2＋对心肌细胞Na十内流具有竞争性抑制作用，称为膜屏障作用。高血钙膜屏障作用增强，心肌兴奋性和传导性降低。Ca2＋内流加速，以致动作电位平台期缩短，复极加速。心电图表现为Q-T间期缩短，房室传导阻滞。(3)肾损害：肾对血钙升高较敏感，Ca2＋主要损伤肾小管，表现为肾小管水肿、坏死、基底膜钙化。早期表现为浓缩功能障碍；晚期可见肾小管纤维化、肾钙化、肾结石；可发展为肾衰竭。 42第三章水、电解质代谢紊乱 (3)慢性肾衰竭：CD肾排磷减少，血磷升高，因血液钙磷乘积为一常数，故血钙降低；＠肾实质破坏，1,25-(0H)2队生成不足，肠钙吸收减少；＠血磷升高，肠道分泌磷酸根增多，与食物钙结合形成难溶的磷酸钙随粪便排出；＠肾毒物损伤肠道，影响肠道钙磷吸收；＠慢性肾衰时，骨骼对PTH敏感性降低，骨动员减少。


病理生理学 42第三章水、电解质代谢紊乱 出的脂肪酸与钙结合成钙皂而影响肠吸收。(6)其他：低白蛋白血症（肾病综合征）、妊娠、大量输血等。 二、体液中酸碱物质的来源 体液中的酸性或碱性物质可以来自体内的分解代谢过程，也可以从体外摄入。酸性物质主要通过体内代谢产生，碱性物质主要来自食物。在普通膳食条件下，体内代谢所产生的酸性物质远远超过碱性物质。 （－）酸的来源 1.挥发酸(vo l atile acid)糖、脂肪、蛋白质在其分解代谢中，氧化的最终产物是CO2, CO2与水结合生成碳酸(H2C03)，是机体在代谢过程中产生最多的酸性物质。碳酸可释出H+，也可分解产生气体CO2，从肺排出体外，所以称之为挥发酸。碳酸是体内唯一的挥发酸。


病理生理学 C02+H20~＝＝叶-I2C01已w+Hco1 CO2可以通过两种方式与水结合生成碳酸。一种方式是：CO2与组织间液和血浆中的水直接结合生成H2C01，即CO2溶解于水生成H2C01；但主要是另一种方式：CO2在红细胞、肾小管上皮细胞、胃肠黏膜上皮细胞和肺泡上皮细胞内经碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)的催化与水结合生成H2C010组织细胞代谢产生的CO2量是相当可观的，正常成人在安静状态下每日可产生CO2300-400L,如果全部与H20生成H2C01，可释放15mol左右H•，成为体内酸性物质的主要来源。运动和代谢率增加时CO2生成量显著增加，可通过肺的调节增加CO2呼出。通过肺进行的CO2呼出量的调节，称为酸碱平衡的呼吸性调节。


病理生理学 C02+H20~＝＝叶-I2C01已w+Hco1 2.固定酸(fixed acid)不能变成气体由肺呼出，而只能通过肾由尿排出的酸性物质称为固定酸或非挥发酸(unvolatile acid)。机体产生的固定酸主要包括蛋白质分解代谢产生的硫酸、磷酸和尿酸；糖酵解生成的甘油酸、丙酮酸和乳酸，糖氧化过程生成的三狻酸；脂肪代谢产生的B－胫丁酸和乙酰乙酸等。机体有时还会摄入一些酸性食物，或服用酸性药物氯化按、水杨酸等，成为固定酸的另一来源。一般情况下，固定酸的主要来源是蛋白质的分解代谢，因此，体内固定酸的生成量与食物中蛋白质的摄入量成正比。成人每日由固定酸释放出的W仅50~lOOmmol，与每日产生的挥发酸相}、细胞内和＼呼吸调节`,肾脏调节吸收、抑胞外缓冲｀`,',比要少得多。固定酸可以通过肾进行调节这一调节过程也称之为酸碱平衡食物的细胞内代谢V广亡、--II``, I IIII'的肾性调节。


病理生理学 C02+H20~＝＝叶-I2C01已w+Hco1 42-、HPO42－、有',-夕-I I（二）碱的来源酸等非挥发性酸体内碱性物质主要来自食物，特别l是蔬菜、瓜果中所含的有机酸盐，如拧,, I檬酸盐、苹果酸盐和草酸盐（主要是Na+和K十盐），均可与打起反应，分别转化-.LI为拧檬酸、苹果酸和草酸，经三狻酸循环代谢为CO2和H20，而Na+或k十则可与HC03一结合生成碱性盐。体内代谢过程中也可产生碱性物质，如氨基酸脱氨基所产生的氨，可经肝代谢后生枷－成尿素，故对体液的酸碱度影响不大。PTH调节人体碱的生成量与酸相比则少得多图4-1酸碱的生成及缓冲（图4-1)。 第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱第二节酸碱平衡的调节 尽管机体在正常情况下不断生成和摄取酸或碱性物质，但血液pH却不发生显著变化，这是由于机体对酸碱负荷有强大的缓冲能力和有效的调节功能，保持了酸碱的稳态。机体对体液酸碱平衡的调节主要通过体液的缓冲、肺及组织细胞和肾的调节来维待。


病理生理学 —、血液的缓冲作用 血液缓冲系统包括血浆缓冲系统和红细胞缓冲系统，都是由弱酸（缓冲酸）及其相对应的弱酸盐（缓冲碱）组成，主要有碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统五种（表4-2)。 缓冲酸缓冲碱缓冲酸缓冲碱 H2C03(, HC03-+W HHb土＝于Hb-+w H2P04', HPO广＋H+II HHb02=Hb02-+H+HPr', Pr-+W当甘过多时，表4-2中的反应向左移动，使W的浓度不至于发生大幅度的增高，同时缓冲碱的浓度降低；当W减少时，反应则向右移动，使W的浓度得到部分的恢复，同时缓冲碱的浓度增加。


病理生理学 缓冲酸缓冲碱缓冲酸缓冲碱 1.碳酸氢盐缓冲系统血液缓冲系统中以碳酸氢盐缓冲系统最为重要，这是因为该系统具有以下的特点：心缓冲能力强，是含量最多的缓冲系统，含量占全血缓冲总量的1/2以上（表4-3)。＠可进行开放性调节：碳酸能转变为CO2，将血液的缓冲调节与呼吸调节联系在一起，HC03一能通过肾调控，由此与肾脏调节联为一体。因此，碳酸氢盐缓冲系统的缓冲能力远超出其化学反应本身所能达到的程度。＠可以缓冲所有的固定酸。但是，碳酸氢盐缓冲系统不能缓冲挥发酸。体内挥发酸的缓冲主要靠非碳酸氢盐缓冲系统。


病理生理学 缓冲体系占全血缓冲系统（％）占全血缓空呾巴／［~系 1·六Hco;1忑I7.420/1正常支点7.316/17.212.5/110/18/16.25/15/1从以上公式可得出pH或W主要取决于HC03一与H2C03比值。 二、肺在酸碱平衡中的调节作用 肺在酸碱平衡中的作用是通过改变CO2的排出量来调节血浆碳酸（挥发酸）浓度，使血浆中HC03一与H2C03比值接近正常，以保持pH相对恒定。肺泡通气量是受延髓呼吸中枢控制的，呼吸中枢接受来自中枢化学感受器和外周化学感受器的刺激。


病理生理学 二、肺在酸碱平衡中的调节作用 1.呼吸运动的中枢调节由于呼吸中枢化学感受器对脑脊液和局部细胞外液中W变化敏感，一旦甘浓度升高，呼吸中枢兴奋，使呼吸运动加深加快。但是，血液中的甘不易通过血脑屏障，故血液pH的变动对中枢化学感受器的作用较小，而血液中c·o2能迅速通过血脑屏障，使化学感受器周围W浓度升高，从而使呼吸中枢兴奋。由于脑脊液中碳酸酐酶较少，所以对CO2的反应有一定延迟。PaC02的正常值为40mmHg, PaC02只需升高2mmHg，就可刺激中枢化学感受器，出现肺通气增强的反应，从而降低血中H2C03浓度，实现反馈调节。但如果PaC02进一步增加超过80mmHg以上时，呼吸中枢反而受到抑制，产生CO2麻醉(carbon dioxide narcosis)。


病理生理学 二、肺在酸碱平衡中的调节作用 2.呼吸运动的外周调节呼吸中枢也能由外周化学感受器的刺激而兴奋，主动脉体特别是颈动脉体感受器，能感受低氧、W浓度和CO2的刺激。PaC02需升高lOmmHg才刺激外周化学感受器，所t．化以外周化学感受器与中枢化学感受器相比，反应较不敏感。PaC02升高或pH降低时，主要是通过延第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱髓中枢化学感受器发挥调节作用。外周化学感受器主要感受低氧，反射性引起呼吸中枢兴奋，使呼吸加深加快，增加CO2排出量。但Pa02过低对呼吸中枢的直接效应是抑制效应。


病理生理学 三、组织细胞在酸碱平衡中的调节作用 机体大量的组织细胞内液也是酸碱平衡的缓冲池，细胞的缓冲作用主要是通过离子交换进行的，如H干－K+,H•-Na•,Na•-K+交换以维持电中性，红细胞、肌细胞和骨组织均能发挥这种作用。当细胞外液甘过多时，甘弥散入细胞内，而K十从细胞内移出；反之，当细胞外液H十过少时，W由细胞内移出，而K十从细胞外移入，所以酸中毒时，往往可伴有高血钾，碱中毒时可伴有低血钾。Cr-HC03一的交换也很重要，因为Cl一是可以自由交换的阴离子，当HC03一升高时，它的排出可由er-HC03一交换来完成。红细胞er-HC03一阴离子交换体对急性呼吸性酸碱紊乱的调节起重要作用。此外，肝脏可以通过合成尿素清除N儿参与调节酸碱平衡，骨骼的钙盐分解也可对甘起到一定的缓冲作用。在甲状旁腺激素(parathyroi d hormone, PTH)的作用下，沉积在骨骼中的磷酸盐、碳酸盐等均可释放入血，对W进行缓冲，如：Ca3(P04)2+4H十一---+3Ca2•+2H2P04飞骨骼缓冲可能引起骨质脱钙骨质软化等病理变化，因此，它并非是生理性的酸碱平衡调节方式。


病理生理学 四、肾在酸碱平衡中的调节作用 机体在代谢过程中产生的大量酸性物质，需不断消耗NaHC03和其他碱性物质来中和，因此，如果不能及时补充碱性物质和排出多余的H十，血液pH值就会发生变动。肾主要调节固定酸，具体是通过肾小管上皮细胞的排H＼排氨和重吸收Na•,HC03一等来实现，以调节pH值使之相对恒定。其主要作用机制是：1.近曲小管泌甘和对NaHC03的重吸收肾小球滤液中NaHC03含量与血浆相等，其中85%~90％在近曲小管被重吸收，其余部分在远曲小管和集合管被重吸收（图4-3)。正常情况下，随尿液排出体外的NaHC03仅为滤出量的0.1%，即几乎管周毛细血管近曲小管上皮细胞肾小管腔无NaHC03的丢失。HC03一重吸收是通过H+Na十交换机制：近曲小管细胞在主动分泌W的同f-4时，从管腔中回收Na+，两者转运方向相反，称HC03-+W＼右泌汰W+HCo3H十－N旷交换或H十－N旷逆向转运，在这种H+-Na•交换时常伴有HC03一的重吸收。肾小管细胞内H2co3H2C03富含碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)，能催化，凡O+C02C02+H20H20和CO2结合生成H2C03，并解离出W和a HC03一。细胞内H十经管腔膜Na+-H•载体与滤液基侧膜管腔膜中Na十交换，并与滤过的HC03一结合成H2C03，再er迅速分解成CO2和H20, H20则随尿排出，CO2HCo3又弥散回肾小管上皮细胞（图4-3)。进入细胞内的Na十经基膜侧钠泵主动转运入血，使细胞内H2C03Na十浓度维持在10-30mmoVL的低水平，有利于管腔内Na十弥散入肾小管上皮细胞，并促进W的H20+C扣分泌。而肾小管上皮细胞内的HC03一经基侧膜管周毛细血管集合管上皮细胞肾小管腔的Na•-HC03-转运体进入血液循环。


病理生理学 四、肾在酸碱平衡中的调节作用 Na+－H逆向载体和Na•-3HC03同向载体的。枙示主动耜云；O枙长继发性主动耜云；CA：碳酸酐酶转运属于钠依赖性继发性主动转运，是一个继发图4-3近曲小管和集合管泌H+、重吸收HC03性耗能过程，所需的能量来源于上皮细胞基底侧过程示意固第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱膜上的Na•-K•-ATP酶，即钠泵。Na•-K•-ATP酶通过消耗ATP将细胞内N旷的泵出多于K十的泵入，使细胞内Na十浓度维持在10-30mmoVL的低水平，有利千管腔内Na•弥散入肾小管上皮细胞，并促进订的分泌，Na十进入上皮细胞内增多则有利千Na•和HC03一的重吸收。


病理生理学 四、肾在酸碱平衡中的调节作用 2.远曲小管及集合管泌甘和对NaHC03的重吸收远曲小管和集合管的闰细胞也可分泌H勹此细胞又称泌氢细胞，它并不能转运Na十，是一种非N旷依赖性的泌氢，这种借助千H'-ATP酶的作用向管腔泌氢，同时在基侧膜以Ci--HC03-交换的方式重吸收HC03一，称为远端酸化作用（如tal ac心fication，图4-3)。远曲肾小管泌甘到集合管管腔后，可与管腔滤液中的碱性HPO广结合形成可滴定酸H2P04一使尿液酸化。HPO广转变为H2P04-的过程通常称为滴定，因此把H2P04一称为可滴定酸。但这种缓冲是有限的，当尿液pH降至4.8左右时，两者比值由原来的4:1变为1:99，几乎尿液中所有磷酸盐都已转变为H2P04一，已不能进一步发挥缓冲作用了。远端小管及集合管还存在Na+-H•交换和Na十－K＋交换，尿中的K十主要是由远曲小管和集合管分泌的。一般当有Na十的主动吸收时，才会有K的分泌，两者的转运方向相反，称为K•-Na十交换。H+－Na+交换和K•-Na十交换有相互抑制现象。当机体发生酸中毒时，小管分泌W浓度增加，Na+-H•交换加强，Na十－K＋交换抑制，造成血中k十浓度增高。


病理生理学 四、肾在酸碱平衡中的调节作用 3. NH4十的排出按(NH门的生成和排出是pH依赖性的，即酸中毒越严重，尿排NH4十量越多。近曲小管上皮细胞是产NH4十的主要场所，主要由谷氨酰胺酶水解谷氨酰胺产生，谷氨酰胺一NH3＋谷氨酸、谷氨酸--,NH产a－酮戊二酸。酸中毒越严重，谷氨酰胺酶的活性也越高，产生氨和产生a－酮戊二酸也越多。a－酮戊二酸的代谢用去2个H+，生成2个HC03-，由千N凡是脂溶性分子，可通过细胞膜自由扩散进入小管腔，也可通过基侧膜进入细胞间隙；而NH3与细胞内碳酸解离的H十结合成NH；通过NH4+-Na十交换进入管腔，由尿排出。N旷又与HC03一同向转运进入血液循环。酸中毒严重时，当磷酸盐缓冲系统不能缓冲时，不仅近曲小管泌NH4十增加，远曲小管和集合管也可泌NH3，可中和尿液中甘，并结合成NH；从尿中排泄（图4-4)。


病理生理学 ＋心氨即与其反应，将强酸或强碱中和转变成弱酸 或弱碱，同时缓冲系统自身被消耗，故缓冲作用不易持久；肺的调节作用效能大，也很迅速，在几分钟内开始，30分钟时达最高峰，通过改变肺泡通气来控制血浆H2C03浓度的高低，但是肺仅对CO2有调节作用，不能缓冲固定酸，故调节范围有限；细胞内液的管周毛细血管集合管上皮细胞肾小管腔O稣主动转运；C）表示继发性主动转运；CA：碳酸酐酶图4-4尿胺形成示意图缓冲作用强于细胞外液，约3~4小时后才发挥调节作用，通过细胞内外离子的转移来维持酸碱平衡，但可引起血钾浓度的改变；肾脏的调节作用发挥较慢，常在酸碱平衡紊乱发生后12~24小时才发挥作用，但效率高，作用持久，对排出非挥发酸及保留NaHC03有重要作用。 第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱 2.慢性阻塞性肺疾患患者常发生何种酸碱失衡？其血气分析参数有何变化？


病理生理学 第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱 3.剧烈呕吐易引起何种酸碱平衡紊乱？试分析其发生机制。4.试述钾代谢障碍与酸碱平衡紊乱的关系，并说明尿液的变化。5.某一肺源性心脏病患者入院时呈昏睡状，血气分析及电解质测定结果如下：pH7.26, PaC0265.5mmHg,HC03-37.8mmol/L,C l-92mmol/L,Na+'142mmol/L,问：该患者有何酸碱平衡及电解质紊乱？根据是什么？6.56岁的赵先生因小肠克罗恩病作肠切除术。赵先生以前从未做过手术，术中非常紧张、呼吸加快，出现手足轻度发麻现象。医师随即给他做了血液方面有关项目梒验，结果显示：pH7.52、PC0230mmHg、P0268mmHg、BE-l.2mmol/L, HC03-24mmol/L, K+4.5mmol/L、Na+134mmol/L、c1106mmol/L。该患者有何酸碱平衡紊乱？根据是什么？l殷莲华酸碱平衡和酸碱平衡紊乱II王建枝，殷莲华．病理生理学第8版北京：人民卫生出版社，2013.2.吴立玲．酸碱平衡紊乱II吴立玲病理生理学北京：北京大学医学出版社，2003:42-60.


病理生理学 第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱 3.邓秀玲酸碱平衡紊乱II王建枝，钱睿病理生理学北京：人民卫生出版社，2015.4.钱桂生，任成山实用血气分析及酸碱紊乱治疗学．郑州：郑州大学出版社，2014. （二）动脉血CO2分压 动脉血CO2分压是血浆中呈物理溶解状态的CO2分子产生的张力。由于CO2通过呼吸膜弥散快，动脉血CO2分压(PaC02)相当于肺泡气CO2分压(PA CO2)，因此测定PaC02可了解肺泡通气量的情况，即PaC02与肺泡通气量成反比，通气不足PaC02升高；通气过度PaC02降低，所以PaC02是反映呼吸性酸碱平衡紊乱的重要指标。正常值为33-46mmHg，平均值为40mmHg。PaCO2<33mmHg，表示肺通气过度，CO2排出过多，见于呼吸性碱中毒或代偿后的代谢性酸中毒；PaC02>46mmHg，表示肺通气不足，有CO2洈留，见千呼吸性酸中毒或代偿后代谢性碱中毒。


病理生理学 （三）标准碳酸氢盐和实际碳酸氢盐 标准碳酸氢盐(standard bicarbonate, SB)是指全血在标准条件下，即PaC02为40mmHg，温度38°C，血红蛋白氧饱和度为100％测得的血浆中HC03一的量。由于标准化后HC03一不受呼吸因素的影响，所以是判断代谢因素的指标。实际碳酸氢盐(actual bicarbonate, AB)是指在隔绝空气的条件下，在实际PaC02、体温和血氧饱和度条件下测得的血浆HC03一浓度，因而受呼吸和代谢两方面的影响。正常人AB与SB相等，正常范围是22-27mmol/L，平均为24mmol/L。两者数值均低表明有代谢性酸中毒；两者数值均高表明有代谢性碱中毒；AB与SB的差值反映了呼吸因素对酸碱平衡的影响。若SB正常，而AB>SB时，表明有CO2滞留，可见于呼吸性酸中毒；反之AB<SB，则表明CO2排出过多，见于呼吸性碱中毒。SB在慢性呼吸性酸碱中毒时，由于有肾脏代偿，也可发生继发性升高或降低。


病理生理学 （四）缓冲碱 缓冲碱(buffer base, BB)是血液中一切具有缓冲作用的负离子碱的总和。包括血浆和红细胞中的HCO户Hb-、Hb02-,Pr一和HP042~，通常以氧饱和的全血在标准状态下测定，正常值为45~52mmo1/L（平均值为48mmol/L)。缓冲碱也是反映代谢因素的指标，代谢性酸中毒时BB减少，而代谢性碱中毒时BB升高。 （五）碱剩余 碱剩余(base excess, BE)也是指标准条件下，用酸或碱滴定全血标本至pH7.40时所需的酸或碱的量(mmol/L)。若用酸滴定，使血液pH达7.40，则表示被测血液的碱过多，BE用正值表示；如需用碱滴定，说明被测血液的碱缺失，BE用负值来表示。全血BE正常值范刚为－3.0-+3. OmmoL/L, BE不受呼吸因素的影响，是反映代谢因素的指标，代谢性酸中毒时BE负值增加；代谢性碱中毒时BE正值增加。


病理生理学 BE也可由全血BB和BB正常值(NBB)算出： 以上指标均可通过血气分析仪测得。（六）阴离子间隙阴离子间隙(anion gap, AG)是一项受到广泛重视的酸碱指标。AG是一个计算值，指血浆中未测定的阴离子(undetermined anion, UA)与未测定的阳离子(undetermined cation, UC)的差值，正常机体血浆中的阳离子与阴离子总量相等，均为15l~mol/L，从而维持电荷平衡。Na十占血浆阳离子总量的90%，称为可测定阳离子。HC03一和Cl一占血浆阴离子总量的85%，称为可测定阴离子。血浆中未测定的阳离子包括K+,Ca”和Mg气血浆中未测定的阴离子包括Pr-、HPO广、SO广和有机酸阴离子，即AG=UA-UC。临床实际测定时，限于条件及需要，一般仅测定阳离子中的(Na+），阴离子中的(Cl一和HCO门。因血浆中的阴、阳离子总当量数（或总电荷数）完全相等，故AG可用血浆中常规可测定的阳离子与常规测定的阴离子的差算出，即：AG=UA-UC=Na•-(HC03-+Cl-)=140-(24+104)=12mmoVL，波动范围是(12士2)mmoVL（图4-S)。


病理生理学 口UC口UA A.血浆成分及浓度(Gamble图）；B.正常阴离子间隙(AG=UA-UC)AG可增高也可降低，但增高的意义较大，可帮助区分代谢性酸中毒的类型和诊断混合型酸碱平衡紊乱。目前多以AG>l6mmoVL作为判断是否有AG增高代谢性酸中毒的界限，常见于固定酸增多的情况：如磷酸盐和硫酸盐游留、乳酸堆积、酮体过多及水杨酸中毒、甲醇中毒等。AG增高还可见千与代谢性酸中毒无关的情况下，如脱水、使用大量含钠盐的药物和骨髓瘤患者释出本－周蛋白过多的情况下。AG降低在诊断酸碱失衡方面意义不大，仅见千未测定阴离子减少或未测定阳离子增多，如低蛋白血症等。二、酸碱平衡紊乱的分类尽管机体对酸碱负荷有很大的缓冲能力和有效的调节功能，但许多因素可以引起酸碱负荷过度或调节机制障碍导致体液酸碱度稳定性破坏，这种稳定性破坏称为酸碱平衡紊乱。血液pH值取决千HC03一与H2C03的浓度之比，pH7.4时其比值为20:1。根据血液pH的高低，可将酸碱平衡紊乱分＠立为两大类，pH降低称为酸中毒(acidosis), pH升高称为碱中毒(alkalosis)。HC03一浓度含量主要受代第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱谢性因素的影响，由其浓度原发性降低或升高引起的酸碱平衡紊乱，称为代谢性酸中毒(metabolic acidosis)或代谢性碱中毒(metabolic alkalo sis); H2C03含量主要受呼吸性因素的影响，由其浓度原发性增高或降低引起的酸碱平衡紊乱，称为呼吸性酸中毒(respiratory acidosis)或呼吸性碱中毒(respira tory alkalosis)。另外，在单纯型酸中毒或碱中毒时，由于机体的调节，虽然体内酸性或碱性物质的含量已经发生改变，但是血液pH尚在正常范围之内，称为代偿性酸或碱中毒。如果血液pH低于或高于正常范围，则称为失代偿性酸或碱中毒，这可以反映机体酸碱平衡紊乱的代偿情况和严重程度。


病理生理学 口UC口UA 在临床工作中，患者情况是复杂的，在同一患者不但可以发生一种酸碱平衡紊乱，还可以同时发生两种或两种以上的酸碱平衡紊乱，如是单一的失衡，称为单纯型酸碱平衡紊乱(simple acid-base disturbance)，如是两种或两种以上的酸碱平衡紊乱同时存在称为混合型酸碱平衡紊乱(mixed acid-base disturbance)。 第四节单纯型酸碱平衡紊乱 单纯型酸碱平衡紊乱可分为四类，即代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、呼吸性酸中毒和呼吸性碱中毒。


病理生理学 —、代谢性酸中毒 代谢性酸中毒(metabolic acidosis)是指固定酸增多和（或）HC03一丢失引起的pH下降，以血浆HC03一原发性减少为特征，是临床上常见的酸碱平衡紊乱类型。(—)原因和机制1.肾脏排酸保碱功能障碍心肾衰竭：在严重肾衰竭患者，体内固定酸不能由尿中排泄，特别是硫酸和磷酸在体内积蓄，W浓度增加导致HC03一浓度降低，硫酸根和磷酸根浓度在血中增加；重金属（录铅等）及药物（磺胺类）的影响，使肾小管排酸障碍，而肾小球功能一般正常。＠肾小管功能障碍：I型肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis, RTA)的发病环节是由于远曲小管的泌W功能障碍，尿液不能被酸化，W在体内蓄积导致血浆HC03一浓度进行性下降；Il型肾小管性酸中毒由于Na+-H+转运体功能障碍，碳酸酐酶活性降低，HC03一在近曲小管重吸收减少，尿中排出增多导致血浆HC03浓度降低。肾小管酸中毒可引起“反常性碱性尿＂。＠应用碳酸酐酶抑制剂：大量使用碳酸酐酶抑制剂如乙酰嗤胺可抑制肾小管上皮细胞内碳酸酐酶活性，使H2C03生成减少，泌W和重吸收HC03减少。2. HC03一直接丢失过多胰液、肠液和胆液中碳酸氢盐含量均高于血浆，严重腹泻、肠道痰管或肠道引流等均可引起NaHC03大量丢失；大面积烧伤时大量血浆渗出，也伴有HC03一丢失。


病理生理学 —、代谢性酸中毒 3.代谢功能障碍心乳酸酸中毒(lacti c acidosis)：任何原因引起的缺氧或组织低灌流时，都可以使细胞内糖的无氧酵解增强而引起乳酸增加，产生乳酸性酸中毒。常见于休克、心搏骤停、低氧血症、严重贫血、肺水肿、一氧化碳中毒和心力衰竭等。此外，严重的肝疾患使乳酸利用障碍均可引起血浆乳酸过高。＠酮症酸中毒(keto-acidosis)：见千体内脂肪被大量动员的清况下，多发生千糖尿病、严重饥饿和酒精中毒等。糖尿病时由千胰岛素不足，使葡萄糖利用减少，脂肪分解加速，大量脂肪酸进入肝，形成过多的酮体（其中B－轻丁酸和乙酰乙酸为酸性物质），超过了外周组织的氧化能力及肾排出能力时可发生酮症酸中毒。在饥饿或禁食情况下，当体内糖原消耗后，大量动用脂肪供能，也可出现酮症酸中毒。4.其他原因心外源性固定酸摄入过多，HC03一缓冲消耗：水杨酸中毒，大量摄入阿司匹林（乙酰水杨酸）可引起酸中毒，经缓冲HC03一浓度下降，水杨酸根游留；含氯的成酸性药物摄入过多，长期或大量服用含氯的盐类药物，如氯化铣盐酸精氨酸或盐酸赖氨酸，在体内易解离出HCl。如氯化按，肝经肝合成尿素，并释放出HCl。2NH4Cl+C02一一(NH2)2C0+2HCl+H20。＠高K+血症：各种原因引起细胞外液k十增多时，K＋与细胞内甘交换，引起细胞外W增加，导致代谢性酸中毒。这种酸中毒时体内H勹总量并未增加，W从细胞内溢出，造成细胞内W下降，故细胞内呈碱中毒，在远曲小管由于小管上皮泌H十减少，也可引起“反常性碱性尿＂。＠血液稀释，使HC03一浓度下降：见于快速输入大量无HC03一的液体或生理盐水，使血液中HC03稀释造成稀释性代谢性酸中毒。（二）分类根据AG值的变化，将代谢性酸中毒分为两类：AG增高型代谢性酸中毒和AG正常型代谢性酸中毒。


病理生理学 —、代谢性酸中毒  正常代谢性酸中毒 A.正常情况下AG;B. AG增高型（正常血氯型）代谢性酸中毒；C. AG正常型（高血氯型）代谢型酸中毒（三）机体的代偿调节体液的缓冲系统、肺、细胞内外离子的交换和肾的调节是维持酸碱平衡的重要机制，也是发生酸碱平衡紊乱后机体进行代偿的重要环节。代谢性酸中毒时，机体的代偿调节主要表现为：第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱55到7.0时，肺泡通气量由正常41/min增加到301/min以上，呼吸加深加快（也称为酸中毒Kussmaul深大呼吸）是代谢性酸中毒的主要临床表现，其代偿意义是使血液中H2C03浓度（或PaC02)继发性降低，维持[HCO门／［H2C03]的比值接近正常，使血液pH趋向正常。呼吸的代偿反应是非常迅速的，一般在酸中毒10分钟后就出现呼吸增强，30分钟后即达代偿，l2~24小时达代偿高峰，代偿最大极限时，PaC02可降到lOmmHg。


病理生理学 正常代谢性酸中毒 3.肾的代偿调节作用除肾功能异常引起的代谢性酸中毒外，其他原因引起的代谢性酸中毒是通过肾的排酸保碱能力加强来发挥代偿作用的。在代谢性酸中毒时，肾通过加强泌H＼泌NH4十及回收HC03一使HC03一在细胞外液的浓度有所恢复，肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶和谷氨酰胺酶活性增强，使尿中可滴定酸和NH4十排出增加，并重新生成HC03一，肾小管泌NH4十增加是最主要的代偿机制，因为H+-Na十交换增加，肾小管腔内W浓度增加，降低了肾小管细胞与管腔液订的浓度差，使肾小管上皮细胞继续排H十受限。但管腔内W浓度越高，NH4十的生成与排出越快，产生的HC03-越多。通过以上反应，肾加速酸性物质的排出和碱性物质的补充，由于从尿中排出的W增多，尿液呈酸性。但肾的代偿作用较慢，一般要3~5天才能达高峰。在肾功能障碍引起的代谢性酸中毒时，肾的纠酸作用几乎不能发挥。代谢性酸中毒的血气分析参数如下：由千HC03一降低，所以AB、SB、BB值均降低，BE负值加大，pH下降，通过呼吸代偿，PaC02继发性下降，AB<SB。


病理生理学 （四）对机体的影响 呼吸性碱中毒比代谢性碱中毒更易出现眩晕，四肢及口周围感觉异常，意识障碍及抽搞等。抽描与低Ca2＋有关。神经系统功能障碍除与碱中毒对脑功能的损伤有关外，还与脑血流量减少有关，因为低碳酸血症可引起脑血管收缩。据报道PaC02下降20mmHg，脑血流量可减少35%-40%。当然，精神性过度换气患者的某些症状，如头痛、气急、胸闷等，属精神性的，与碱中毒无关。多数严重的呼吸性碱中毒患者血浆磷酸盐浓度明显降低。这是因为细胞内碱中毒使糖原分解增强，葡萄糖6－磷酸盐和1,6-二磷酸果糖等磷酸化合物生成增加，结果消耗了大量的磷，致使细胞外液磷进入细胞内。此外，呼吸性碱中毒时也可因细胞内外离子交换和肾排钾增加而发生低钾血症；也可因血红蛋白氧离曲线左移使组织供氧不足。


病理生理学 （四）对机体的影响 （五）防治的病理生理基础1.防治原发病防治原发病、消除引起肺通气过度的原因是防治呼吸性碱中毒的根本措施。如＠芼记高热者应适当降温，呼吸机应用不当所致者应检查与调整吸入氧浓度、频率、潮气量等；对精神性过度第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱通气患者进行心理治疗或酌情使用镇静剂。，2吸入含CO2的气体对急性呼吸性碱中毒可吸入含5%CO2的混合气体或嘱患者反复屏气，或用塑料袋套于患者的口鼻上使其反复吸回呼出的CO2以维待血浆比C03浓度，症状即可迅速得到控制。3.纠正低血钙有手足描据者可静脉注射10％葡萄糖酸钙进行治疗。 二、呼吸性酸中毒 呼吸性酸中毒(respiratory acidosis)是指CO2排出障碍或吸入过多引起的pH下降，以血浆H2C03浓度原发性升高为特征。（一）原因和机制引起呼吸性酸中毒的原因不外乎外环境CO2浓度过高，或外呼吸通气障碍而致的CO2排出受阻，临床上以后者更为多见，常见的原因如下：1.呼吸中枢抑制颅脑损伤、脑炎、脑血管意外、呼吸中枢抑制剂（吗啡、巴比妥类）及麻醉剂用量过大或酒精中毒等。


病理生理学 二、呼吸性酸中毒 2.呼吸道阻塞喉头痉挛和水肿、溺水、异物堵塞气管，常造成急性呼吸性酸中毒。而慢性阻塞性肺部疾患(c.hroni c obstructive pulmonary disease, COPD)、支气管哮喘等则是慢性呼吸性酸中毒的常见原因。3.呼吸肌麻痹急性脊髓灰白质炎、脊神经根炎、有机磷中毒、重症肌无力、家族性周期性麻痹及重度低血钾时，呼吸运动失去动力，可造成CO2排出障碍。4胸廓病变胸部创伤、严重气胸或胸膜腔积液、严重胸廓畸形等均可严重影响通气功能，引起呼吸性酸中毒。5.肺部疾患如心源性急性肺水肿、重度肺气肿、肺部广泛性炎症、肺组织广泛纤维化、通气功能障碍合并急性呼吸窘迫综合征等，均可因通气障碍而发生呼吸性酸中毒。6.人工呼吸器管理不当人工呼吸器管理不当，通气量过小而使CO2排出困难。？，记7. CO2吸入过多较为少见，见千外环境CO2浓度过高，使吸入CO2过多。


病理生理学 第四童酸碱平衡和酸碱平衡紊乱 （二）分类呼吸性酸中毒按病程可分为两类：1.急性呼吸性酸中毒常见于急性气道阻塞，中枢或呼吸肌麻痹引起的呼吸暂停等。2慢性呼吸性酸中毒见千气道及肺部慢性炎症引起的COPD及肺广泛性纤维化或肺不张时，一般指PaC02高浓度涨留持续达24小时以上者。 （三）机体的代偿调节 当体内CO2排出受阻产生大量H2C03时，由于碳酸氢盐缓冲系统不能缓冲挥发酸，血浆其他缓冲碱含量较低，缓冲H2C03的能力极为有限。而且呼吸性酸中毒发生的最主要的环节是肺通气功能障碍，所以呼吸系统往往不能发挥代偿作用，主要靠血液非碳酸氢盐缓冲系统、细胞内外离子交换和肾代偿。1.急性呼吸性酸中毒的代偿调节由千肾的代偿作用十分缓慢，细胞内外离子交换和细胞内缓冲作用是急性呼吸性酸中毒时的主要代偿方式。血红蛋白系统是呼吸性酸中毒时较重要的缓冲体系。


病理生理学 （三）机体的代偿调节 急性呼吸性酸中毒时，由于CO2在体内渚留，使血浆H2C03浓度不断升高，而HC03一对H2C03并无缓冲能力，因而H2C03解离为甘和HC03一后，甘与细胞内k十进行交换，进入细胞内的H十可被细胞内缓冲系统(K2HP04、KP1)缓冲，血浆HC03一浓度可有所增加，有利千维持[HC03-］与[H2C03]的比值，同时k十外移可诱发高钾血症；此外，血浆中的CO2迅速弥散入红细胞，在碳酸酐酶的作用下，与水生成H2C03，再解离为W和HC03-o W主要被血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲，HC03一则与血浆中c1交换，结果血浆HC03一有所增加，而Cl一则降低（图4-7)。 组织02一飞三＿＿ 图4-7呼吸性酸中毒时血红蛋白的缓冲作用和红细胞内外的离子交换以上离子交换和缓冲十分有限，往往PaC02每升高lOmmHg，血浆HC03一仅增高0.7-l mmoVL,不足以维持HC03-/H2C03的正常比值，所以急性呼吸性酸中毒时pH往往低于正常值，呈失代偿状态。2.慢性呼吸性酸中毒的代偿调节由于肾的代偿作用，慢性呼吸性酸中毒可以呈代偿性。当PaC02和W浓度升高持续24小时以上，可刺激肾小管上皮细胞内碳酸酐酶和线粒体中谷氨酰胺酶活性，促使肾小管上皮排泌W和NH4十和对HC03一的重吸收增加。这种作用的充分发挥常需3~5天才能完成，因此急性呼吸性酸中毒来不及代偿，而在慢性呼吸性酸中毒时，由于肾的保碱作用较强大，而且随PaC02升高，HC03-也呈比例增高，大致PaC02每升高lO mmHg，血浆HC03一浓度增高3.5-4. OmmoVL，能使HC03-; H2co3比值接近20:1，因而在轻度和中度慢性呼吸性酸中毒时有可能代偿。~OTE长期呼吸性酸中毒时，除肾代偿外，血液及细胞内液等也参与缓冲作用。此外，由于糖酵解的限速酶一—磷酸果糖激酶受到抑制，因此可减少细胞内乳酸的产生，这也是一种代偿机制。呼吸性酸中毒血气分析的参数变化如下：PaC02增高，pH降低。通过肾等代偿后，代谢性指标继发性升高，AB、SB、BB值均升高，AB>SB,BE正值加大。（四）对机体的影响呼吸性酸中毒时，对机体的影响基本上与代谢性酸中毒相似，也可引起心律失常、心肌收缩力减弱，外周血管扩张血钾升高等。除此之外，由于PaC02升高可引起一系列血管运动和神经精神方面的障碍。1. CO2直接舒张血管的作用高浓度的CO2能直接引起脑血管扩张，使脑血流增加、颅内压增高，因此常引起待续性头痛，尤以夜间和晨起时为甚。


病理生理学 组织02一飞三＿＿ 2.改善通气功能有效通气使PaC02逐步下降，但对肾代偿后代谢因素也增高的患者，切忌过急地使用人工呼吸器使PaC02迅速下降到正常，因肾对HC03-升高的代偿功能还来不及作出反应，结果又会出现代谢性碱中毒，使病情复杂化。更应避免过度人工通气，使PaC02降低到更危险的严重呼吸性碱中毒情况。3.慎用碱性药物慢性呼吸性酸中毒时，由于肾脏排酸保碱的代偿作用，使HC03一含量增高，应该慎用碱性药物，特别是通气尚未改善前，错误地使用NaHC03等可产生CO2的碱性药物，则可引起代谢性碱中毒，并可增加CO2汾者留。必要时可使用不含钠的有机碱——三胫甲基氨基甲烧(THAM),可迅速降低血浆PaC02和[H+］，纠正酸中毒。但大量快速滴入此药，可抑制呼吸中枢、引起低血压，故输液速度不宜过快。


病理生理学 THAM+H2C03一一THAM·W+HC03三、代谢性碱中毒 代谢性碱中毒(metabolic alkalosis)是指细胞外液碱增多和（或）W丢失引起的pH升高，以血浆HC03原发性增多为特征。（－）原因和机制正常情况下，肾具有纠正代谢性碱中毒的能力。当血浆HC03一浓度超过26mmoVL时，肾可减少对HC03-的重吸收，使血浆HC03一浓度恢复正常。但某些因素，例如有效循环血量不足、缺氯等，可造成肾对HC03-的调节功能障碍，使血浆HC03一保持在高水平，产生维持代谢性碱中毒。


病理生理学 1.酸性物质丢失过多是引起代谢性碱中毒的最常见原因。 (1)经胃丢失：常见千剧烈呕吐及胃液引流使富含HCl的胃液大量丢失。正常情况下胃黏膜壁细胞富含碳酸酐酶，能将CO2和H20催化生成H2C03, H2C03解离为W和HC03一，然后H十与来自血浆中的Cl一形成HCl，进食时分泌到胃腔中，而HC03一则返回血液，造成血浆中HC03-一过性增高，称为＂餐后碱潮＂，直到酸性食糜进入十二指肠后，在W刺激下，十二指肠上皮细胞与胰腺分泌的大量心1, HC03一与订中和。病理情况下，剧烈呕吐，使胃液丢失所引起的代谢性碱中毒的机制有：心胃液中H+第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱丢失使来自肠液和胰腺的HC03一得不到甘中和而被吸收入血，造成血浆浓度升高；＠胃液中Cl一丢失，可引起低氯性碱中毒；＠胃液中K丢失，可引起低钾性碱中毒；＠胃液大量丢失引起有效循环血量减少，也可通过继发性酪固酮增多引起代谢性碱中毒。


病理生理学 (2)经肾丢失： 1)利尿剂的大量应用：肾小管上皮细胞富含碳酸酐酶，使用髓拌利尿剂（吠塞米）或嗟唉类利尿剂时，抑制了肾髓拌升支对Cl一的主动重吸收，使N旷的被动重吸收减少，到达远曲小管的尿液流量增加，NaCl含量增高，促进远曲小管和集合管细胞泌甘泌k十增加，以加强对Na十的重吸收，Cl一以氯化按形式随尿排出。另外，由于肾小管远端流速增加，也有冲洗作用，使肾小管内W浓度急剧降低，促进了订的排泌。W经肾大量丢失使HC03一大量被重吸收，以及因丧失大量含Cl一的细胞外液形成低氯性碱中毒。2)肾上腺皮质激素过多：肾上腺皮质增生或肿瘤可引起原发性肾上腺皮质激素分泌增多，细胞外液容扯减少、创伤等刺激可引起继发性醒固酮分泌增多，这些激素尤其是酪固酮可通过刺激集合管泌氢细胞的H+－ATP酶（氢泵），促进甘排泌，也可通过保Na•排臣促进甘排泌，而造成低钾性碱中毒。此外，糖皮质激素过多如Cushing综合征也可发生代谢性碱中毒，因为皮质醇也有盐皮质激素活性。


病理生理学 (2)经肾丢失： 2. HC03一过量负荷常为医源性，见于消化道溃疡病患者服用过多的NaHC03；或矫正代谢性酸中毒时滴注过多的NaHC03；摄入乳酸钠、乙酸钠之后或大量输入含拧檬酸盐抗凝的库存血，这些有机酸盐在体内氧化可产生NaHC03,lL库存血所含的拧檬酸盐可产生30mmol HC03飞脱水时只丢失H20和NaCl造成浓缩性碱中毒(contraction alkalosis)，以上均可使血浆NaHC03浓度升高。但应指出，肾具有较强的排泄NaHC03的能力，正常入每日摄入lOOOmmol的NaHC03,2周后血浆内HC03一浓度只是较轻微上升，只有当肾功能受损后服用大量碱性药物时才会发生代谢性碱中毒。3.低钾血症低钾血症时因细胞外液k十浓度降低，引起细胞内k乍］细胞外转移，同时细胞外的W向细胞内移动，可发生代谢性碱中毒，此时，肾小管上皮细胞内缺钾，K＋-N旷交换减少，代之H+-Na+交换增多，W排出增多，HC03一重吸收增多，造成低钾性碱中毒。一般代谢性碱中毒尿液呈碱性，但在低钾性碱中毒时，由于肾泌H十增多，尿液反而呈酸性，称为反常性酸性尿。


病理生理学 (2)经肾丢失： 4.肝功能衰竭肝功能衰竭时，血氨过高，尿素合成障碍也常导致代谢性碱中毒。（二）分类目前通常按给予生理盐水后代谢性碱中毒能否得到纠正而将其分为两类，即盐水反应性碱中毒(sa line-responsive alkalosis)和盐水抵抗性碱中毒(saline-resistant alkalosis)。1.盐水反应性碗中毒主要见于呕吐、胃液吸引及应用利尿剂时，由千伴随细胞外液减少、有效循环血批不足，也常有低钾和低氯存在，而影响肾排出HC03一能力，使碱中毒得以维持，给予等张或半张的盐水来扩充细胞外液，补充Cl一能促进过多的HC03一经肾排出使碱中毒得到纠正。


病理生理学 (2)经肾丢失： 2.盐水抵抗性碱中毒常见于全身性水肿、原发性醒固醇增多症，严重低血钾及Cushing综合征等，维持因素是盐皮质激素的直接作用和低K+，这种碱中毒患者给予盐水没有治疗效果。（三）机体的代偿调节1.血液的缓冲及细胞内外离子交换的缓冲代偿调节作用代谢性碱中毒时，W浓度降低，OH浓度升高，OH一可被缓冲系统中弱酸(H2C03、HHb02、HHb、Hpr、H2P04-）所缓冲，使HC03一等弱酸根离子浓度升高。同时细胞内外离子交换，细胞内W逸出，而细胞外液k十进入细胞内，从而产生低钾血症。


病理生理学 (2)经肾丢失： 2.肺的代偿调节呼吸的代偿反应是较快的，往往数分钟即可出现，在24小时后即可达最大效应。这是由于W浓度降低，呼吸中枢受抑制，呼吸变浅变慢，肺泡通气量减少，PaC02或血浆H2C03继发性升高，以维持HC03-1H2C03的比值接近正常，使pH有所降低。但这种代偿是有限度的，很少能达到完全的代偿，因为随着肺泡通气量减少，不但有PaC02升高，还有Pa02降低，Pa02降低可通过对呼吸的兴奋作用，限制PaC02过度升高。因而即使严重的代谢性碱中毒时，PaC02也极少能超过55mmHg，即很少能达到完全代偿，难于使pH恢复正常。3.肾的代偿调节肾的代偿作用发挥较晚，血浆H十减少使肾小管上皮的碳酸酐酶和谷氨酰胺酶活性受到抑制，故泌W和泌NH4十减少，HC03一重吸收减少，使血浆HC03-浓度有所下降，由于泌H+和泌NH4+减少，HC03一排出增多。应注意的是在缺氯、缺钾和醋固酮分泌增多所致的代谢性碱中毒因肾泌W增多，尿呈酸性，称为反常性酸性尿，肾的代偿作用受阻。肾在代谢性碱中毒时对HC03-排出增多的最大代偿时限往往要3~5天，所以急性代谢性碱中毒时肾代偿不起主要作用。


病理生理学 (2)经肾丢失： 代谢性碱中毒的血气分析参数变化规律如下：pH升高，AB、SB及BB均升高，AB>SB,BE正值加大。由于呼吸抑制，通气量下降，使PaC02继发性升高。（四）对机体的影响轻度代谢性碱中毒患者通常无症状，或出现与碱中毒无直接关系的表现，如因细胞外液量减少而引起的无力、肌痉挛、直立性眩晕；因低钾血症引起的多尿、口渴等。但是，严重的代谢性碱中毒则可出现许多功能代谢变化。1.中枢神经系统功能改变碱中毒时，患者有烦躁不安、精神错乱、澹妄、意识障碍等中枢神经系统症状。其发生机制可能是：心因pH值增高,'Y－氨基丁酸转氨酶活性增强，而谷氨酸脱狻酶活性降低，故丫－氨基丁酸分解加强而生成减少，对中枢神经系统抑制作用减弱，因而出现中枢神经系统兴奋症状。＠血红蛋白氧解离曲线左移：血液pH升高可使血红蛋白与02的亲和力增强，以致相同氧分压下血氧饱和度可以增加，血红蛋白氧离曲线左移，血红蛋白不易将结合的02释出，而造成组织供氧不足。脑组织对缺氧特别敏感，由此可出现精神症状，严重时还可以发生昏迷。


病理生理学 (2)经肾丢失： 此外，代谢性碱中毒极易并发上消化道出血，可能与代谢性碱中毒时胃肠黏膜缺血缺氧等因素有关。（五）防治的病理生理基础纠正代谢性碱中毒的根本途径是促使血浆中过多的HC03一从尿中排出。但是，即使是肾功能正常的患者，也不易完全代偿。因此，代谢性碱中毒的治疗方针应该是在进行基础疾病治疗的同时去除代谢性碱中毒的维持因素。1.盐水反应性代谢性碱中毒(1)生理盐水：对盐水反应性碱中毒患者，只要口服或静注等张(0.9%）或半张(O.45%）的盐水即可恢复血浆HC03一浓度。机制是：O由千扩充了细胞外液容量，则消除了＂浓缩性碱中毒”成分的作用心生理盐水含Cl一高于血浆，通过补充血容量和补充Cl一使过多的HC03一从尿中排出；＠由于远曲小管液中创含量增加，则使皮质集合管分泌HC03一增强。


病理生理学 (2)经肾丢失： 检测尿pH和尿釭浓度可以用来判断治疗效果。反常性酸性尿患者治疗前因肾排甘增加使尿pH多在5.5以下；细胞外液容量和血Cl一恢复后，则开始排出过剩的HC03一，故尿pH可达7.0以上，偶尔超过8.0。这类碱中毒除利尿剂能引起Cl一缺乏外，多数情况下Cl一经尿排出不多，尿er浓度常在15mmoVL以下。因此，治疗后尿pH碱化及尿Cl一浓度增高则说明治疗有效。 四、呼吸性碱中毒 呼吸性碱中毒(respiratory alkalosis)是指肺通气过度引起的PaC02降低、pH升高，以血浆H2C03浓度原发性减少为特征。 （一）原因和机制 肺通气过度是各种原因引起呼吸性碱中毒的基本发生机制。原因如下：1低氧血症和肺疾患初到高原地区由于吸入气氧分压过低或某些患有心肺疾患、胸廓病变的患者可因缺氧刺激呼吸运动增强，CO2排出增多。但外呼吸功能障碍如肺炎、肺梗死、间质性肺疾病等给02并不能完全纠正过度通气，说明还有其他因素参与。实验资料表明，牵张感受器和肺毛细血管旁感受器在肺疾患时过度通气的发生机制中具有重要意义。


病理生理学 （一）原因和机制 病、肺部疾患、肝脏疾患、缺氧和氨兴奋呼吸中枢时。（三）机体的代偿调节呼吸性碱中毒时，虽然PaC02降低对呼吸中枢有抑制作用，但只要刺激肺通气过度的原因持续存在，肺的代偿调节作用就不明显。如果有效肺泡通气量超过每日产生的CO2排出的需要时，可使血浆H2C03浓度降低，pH升高。由低碳酸血症而致的W减少，可由血浆HC03一浓度的降低而得到代偿。这种代偿作用包括迅速发生的细胞内缓冲和缓慢进行的肾排酸减少。


病理生理学 （一）原因和机制 1.细胞内外离子交换和细胞内缓冲作用急性呼吸性碱中毒时，由于血浆H2C03浓度迅速降低，故血浆HC03相对增高，约在10分钟内，W从细胞内移出至细胞外并与HC03一结合，因而血浆XOTF.~第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱HC03一浓度下降，H2C03浓度有所回升e一方面细胞内的H十即与细胞外的Na+和K十交换；另一方面HC03一进入红细胞，Cl和CO2逸出红细胞，促使血浆H2C03回升，HC03一降低（图4-8）。进入血浆的甘来自细胞内缓冲物(HBuf，如HHb、HHb02、细胞内蛋白质和磷酸盐等）也可来自细胞代谢产生的乳酸，因为碱中毒能促进糖酵解使乳酸生成增多，其机制可能与碱中毒影响血红蛋白释放氧，从而造成细胞缺氧和糖酵解增强有关。 组织。2_X1二s--X,一I_ \ 伪 Xf,..、四｀包夕HCCm订;邱蠲`｀．万g';,H2C0°32i\', CO2飞扂_____Jo-.但细胞代偿能力有限，一般PaC02每下降lOmmHg，血浆HC03一浓度降低2mrnol/L。故急性呼吸性碱中毒常为失代偿性碱中毒。


病理生理学 伪 2.肾脏代偿调节慢性呼吸性碱中毒时才会发生肾脏的代偿调节，这是由于肾的代偿调节是个缓慢的过程，需几天时间才能达到完善，故急速发生的通气过度，可因时间短促而肾脏代偿调节作用来不及发挥。在持续较久的慢性呼吸性碱中毒时，低碳酸血症持续存在的情况下，PaC02的降低使肾小管上皮细胞代偿性泌H＼泌NH3减少，而HC03一随尿排出却增多，因此血浆中HC03一代偿性降低。慢性呼吸性碱中毒时，由千肾的代偿调节和细胞内缓冲，平均PaC02每降低lOmmHg，血浆HC03一浓度下降5mmol/L，从而有效地避免了细胞外液pH发生大幅度变动。因此，慢性呼吸性碱中毒往往是代偿性的。呼吸性碱中毒的血气分析参数变化如下：PaC02降低，pH升高，AB<SB，代偿后，代谢性指标继发性降低，AB、SB及BB均降低，BE负值加大。


病理生理学 第五节混合型酸碱平衡紊乱 由于血气分析在临床的广泛应用，并有明确的代谢因素指标和呼吸因素指标，因此可以发现有些患者不是单一的原发酸碱失衡，存在两种或两种以上单纯型酸碱失衡，即发生了混合型酸碱平衡紊乱，如混合型代谢性酸中毒（高AG性加正常AG性）、高AG代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒，三重性酸碱失衡(triple acid-base disorders)，即一种呼吸失衡，再同时有AG增大的代酸和代碱。临床混合型酸碱失衡的主要类型见表4-4。


病理生理学 第五节混合型酸碱平衡紊乱 双重性酸碱失衡三重性酸碱失衡呼酸合并代酸，呼酸合并代碱呼酸合并高AG代酸＋代碱呼碱合并代酸，呼碱合并代碱呼碱合并高AG代酸＋代碱高AG代酸合并代碱双重性酸碱失衡(doubl e acid-base disorders)可以有不同的组合形式。通常将两种酸中毒或两种碱中毒合并存在，使pH向同一方向移动的情况称为酸碱一致性或相加性酸碱平衡紊乱。如呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒、呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒。如果是一种酸中毒与一种碱中毒合并存在，使pH向相反方向移动时，称为酸碱混合型或相消性酸碱平衡紊乱。如呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒、代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒。 （一）酸碱一致型1.呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒 (1)原因：常见于严重的通气障碍引起呼吸性酸中毒，同时因持续缺氧而发生代谢性酸中毒，为临床上常见的一种混合型酸碱平衡紊乱类型。例如：心跳和呼吸骤停、慢性阻塞性疾患合并心力衰竭或休克；糖尿病酮症酸中毒患者因肺部感染引起呼吸衰竭。


病理生理学 （一）酸碱一致型1.呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒 (2)特点：由于呼吸性和代谢性因索指标均朝向酸性方面变化，因此HC03一减少时呼吸不能代偿，PaC02增多时，肾也不能代偿，两者不能相互代偿，呈严重失代偿状态，pH明显降低，并形成恶性循环。患者SB、AB及BB均降低，AB>SB，血浆k十浓度升高，AG增大。 2.代谢性碗中毒合并呼吸性碱中毒 (1)原因：常见高热伴呕吐患者，高热可引起通气过度出现呼吸性碱中毒，又因呕吐，大量胃液丢失而出现代谢性碱中毒；肝功能衰竭、败血症和严重创伤的患者分别因高血氨、细菌毒素和疼痛刺激呼吸中枢而发生通气过度，加上利尿剂应用不当或呕吐而发生代谢性碱中毒。(2)特点：因呼吸性和代谢性因素指标均向碱性方面变化，PaC02降低，血浆HC03一浓度升高，两者之间看不到相互代偿的关系，病情呈严重失代偿，预后较差。血气指标SB、AB、BB均升高，AB<SB, PaC02降低，pH明显升高，血浆k十浓度降低。


病理生理学 （二）酸碱混合型1.呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒 (1)原因：常见千慢性阻塞性肺疾患的患者引起慢性呼吸性酸中毒，如因呕吐或因心力衰竭而应硕{戊}用大量排钾利尿剂，都可引起Cl一和K十的丧失而发生代谢性碱中毒。(2)特点：PaC02和血浆HC03一浓度均升高而且升高的程度均已超出彼此正常代偿范围，AB、SB、BB均升高，BE正值加大，pH变动不大，略偏高或偏低，也可以在正常范围内。2.代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒(1)原因：可见于糖尿病、肾衰竭或感染性休克及心肺疾病等危重患者伴有发热或机械通气过度时；慢性肝病、高血氨并发肾衰竭时；水杨酸或乳酸盐中毒、有机酸（水杨酸、酮体、乳酸）生成增多，水杨酸盐刺激呼吸中枢可发生典型的代酸合并呼碱的混合型酸碱平衡紊乱。(2)特点：HC03一和PaC02均降低，两者不能相互代偿，均小于代偿的最低值，pH变动不大，甚至在正常范围。 3.代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒 (l)原因：常见于尿毒症或糖尿病患者因频繁呕吐而大量丢失W和Cl一；严重胃肠炎时呕吐加严重腹泻并伴有低钾和脱水的患者。


病理生理学 3.代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒 (2)特点：由于导致血浆HC03一升高和降低的原因同时存在，彼此相互抵消，常使血浆HC03-及血液pH在正常范围内，PaC02也常在正常范围内或略高略低变动。对AG增高性的代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒时，测量AG值对诊断该型有重要意义，若为单纯型代谢性酸中毒，AG增大部分应与HC03一减少部分相等。但AG正常型代谢性酸中毒合并代谢性碱中毒则无法用AG及血气分析来诊断，需结合病史全面分析。 二、三重性酸碱平衡紊乱 由于同一患者不可能同时存在呼吸性酸中毒和呼吸性碱中毒，因此三重酸碱平衡紊乱只存在两种类型。1.呼吸性酸中毒合并AG增高性代谢性酸中毒和代谢性碱中毒(1)原因：可见千II型呼吸衰竭患者合并呕吐或利尿剂应用不当时。II型呼吸衰竭患者，可因CO2游留发生呼吸性酸中毒，可因Pa02降低，乳酸增多，引起AG增高的代谢性酸中毒。而呕吐或利尿剂应用不当可致代谢性碱中毒。(2)特点：PaC02明显增高，AG>l6mmoVL, HC03一一般也升高，釭明显降低。


病理生理学 二、三重性酸碱平衡紊乱 2.呼吸性碱中毒合并AG增高性代谢性酸中毒和代谢性碱中毒(1)原因：肾衰竭患者在某些情况下，合并发生呕吐和发热时，有可能出现这种情况。(2)特点：PaC02降低，AG>l6mmoVL,HC03可高可低，c1-一般低千正常。三重性酸碱失衡比较复杂，必须在充分了解原发病情的基础上，结合实验室检查进行综合分析后才能得出正确结论。第六节判断酸碱平衡紊乱的方法及其病理生理基础自1959年世界上第一台血气分析仪问世并广泛应用千临床，动脉血气监测对千判断患者的呼吸功能和酸碱平衡紊乱、指导治疗等发挥了重要作用，血气检测结果是判断酸碱平衡紊乱类型的决定性依据。此外悲者的病史和临床表现为判断酸碱平衡紊乱提供了重要线索，血清电解质检查也是有价值的参考资料，计算AG值有助于区别单纯型代谢性酸中毒的类型以及诊断混合型酸碱平衡紊—、单纯型酸碱平衡紊乱的判断单纯型酸碱平衡紊乱一般可通过病史、临床表现和血气分析诊断：1.根据pH或订的变化，可判断是酸中毒还是碱中毒。凡pH<7.35则为酸中毒；凡pH>7.45，则第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱为碱中毒。


病理生理学 二、三重性酸碱平衡紊乱 2.根据病史和原发性紊乱可判断为呼吸性还是代谢性紊乱如原发PaC02i，引起pH!，称为呼吸性酸中毒。如原发PaC02!，引起pH i，称为呼吸性碱中毒。如原发HC03飞，引起pH!，称为代谢性酸中毒。如原发HC03-i，引起pH i，称为代谢性碱中毒。各种单纯型的酸碱平衡紊乱的发病环节及检测指标的变化见表4-5。代谢性酸中毒呼吸性酸中毒代谢性碱中毒呼吸性碱中毒原因酸渚留或碱丧失通气不足碱滞留或酸丧失通气过度原发环节W i/NaHC03t H2C03i W l/NaHC03i·H2C03l[H鹉］L（异）[［N言。？3]］r（书）血浆pH i正常或L r正常或TPaC02f1j j HC03-,j j f（慢性）|^r L（慢性）尿液pH L或f f或l3.根据代偿情况可判断为单纯型酸碱平衡紊乱还是混合型酸碗平衡紊乱代偿的规律是代谢性酸碱平衡紊乱主要靠肺代偿，而呼吸性酸碱平衡紊乱主要靠肾代偿，单纯型酸碱平衡紊乱继发性代偿变化与原发性紊乱同向，但继发性代偿变化一定小于原发性平衡紊乱，其代偿公式见表4-6。原发失衡原发性变化继发性代偿预计代偿公式代偿时限代偿极限代谢性酸中毒[HC03-]l PaC02!PaC02=1.5x[HC03-]+8士2,d PaC02=1.2x,d[HC03-压212-24小时lOmmHg代谢性碱中毒[HC03-]j PaC02j PaC02=40+0.7x[HC03扛5L'.1PaCO~=0.7x L'.1[HC03一压512~24小时55mmHg呼吸性酸中毒PaC02j[HC03-]j急性：LI[HC03-]=0.1x LIPaCO2土1.5几分钟30mmoVL慢性：L'.1[HC03-]=0.35x,::'.1PaC02士33~5天42~45mmol/L呼吸性碱中毒PaC02L[HC03-]L急性：L'.l[HC03-]=0.2x L'.]PaC02士2.5几分钟18mmoVL慢性：L'.l[HC03-]=0.5x L'.]PaC02土2.53~5天12-15mmoVL注：CD有“4”者为变化值，无“4”表示绝对值心代偿极限：指单纯型酸碱失衡代偿所能达到的最小值或最大值；＠代偿时限：指体内达到最大代偿反应所需的时间二、混合型酸碱平衡紊乱的判断在酸碱平衡紊乱时，机体的代偿调节有一定的规律性，即有一定的方向性、有一定的代偿范围（代偿预计值）和代偿的最大限度。符合规律者为单纯型酸碱平衡紊乱，不符合规律者为混合型酸碱平衡紊乱。


病理生理学 二、三重性酸碱平衡紊乱  （一）代偿调节的方向性 1. PaC02与HC03变化方向相反者为酸碱一致型混合型酸碱平衡紊乱在两种酸中毒并存哪{ti66第四章酸碱平衡和酸碱平衡紊乱或两种碱中毒并存的酸碱一致型酸碱平衡紊乱，除pH发生显著变化外，PaC02与HC03-的变化方向一定是相反的。例如心跳呼吸骤停时，呼吸停止使PaC02急剧升高，引起呼吸性酸中毒，而代谢紊乱引起的乳酸堆积，使HC03一明显减少，引起代谢性酸中毒。因此，发现患者PaC02与HC03-呈相反方向变化时，应考虑为酸碱一致型酸碱平衡紊乱。


病理生理学 （一）代偿调节的方向性 2. PaC02与HC03一变化方向一致者为酸碱混合型酸碗平衡紊乱一种酸中毒与一种碱中毒并存的酸碱混合型酸碱平衡紊乱，PaC02与HC03一的变化方向也是一致的。例如，在呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒患者，因肺通气功能障碍使PaC02原发性升高，通过肾的调节，HC03一代偿性升高，此时，如使用利尿剂不当或出现呕吐，血HC03一亦有原发性升高，较易出现呼吸性酸中毒合并代谢性碱中毒。患者PaC02与HC03一浓度均明显升高，而pH无显著变化。此时，单靠pH、病史及PaC02与HC03-的变化方向已难以区别患者是单纯型酸碱平衡紊乱，还是酸碱混合型酸碱平衡紊乱，需要从代偿预计值和代偿限度来进一步分析判断。


病理生理学 （二）代偿预计值和代偿限度 代偿公式亦是简便有效地区别单纯型与混合型酸碱平衡紊乱的手段。单纯型酸碱平衡紊乱时，机体的代偿变化应在一个适宜的范围内，如超过代偿范围即为混合型酸碱平衡紊乱。例如，一名肾衰竭患者因无尿放置了导尿管，两天后出现低血压和发热，尿中含有大量的白细胞和细菌。血气检查为：pH7.32、PaC0220mmHg、[HCO门lOmmoVL。该患者为肾衰竭继发尿路感染，分析其酸碱平衡紊乱的类型。从血气变化看，pH降低，PaC02与HC03一浓度均降低。pH7.32表明为酸中毒，引起pH降低的原发因素可以是PaC02升高或HC03一浓度降低。该患者有肾衰竭及HC03-浓度降低，故可以判断是代谢性酸中毒。是否存在混合型酸碱平衡紊乱呢？根据单纯型酸碱平衡紊乱的代偿公式，[HC03-]每降低1mmoVL, PaC02降低1.2mmHg。该患者[HC03-]降低24-10=14mmoVL, PaC02应降低14xl.2=16.8土2mmHg，患者如是单纯型代谢性酸中毒，其PaC02应为(40-16.8)土2=21.2~25.2mmHg，此患者PaC02为20mmHg，低千代偿预计值，表明患者是代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒，为混合型酸碱平衡紊乱。


病理生理学 （二）代偿预计值和代偿限度 机体对单纯型酸碱平衡紊乱的代偿能力并不是无限的，会受到多种因素的综合制约。例如，代谢性碱中毒时，代偿性呼吸抑制使PaC02升高，但PaC02升高到一定限度，如55mmHg(7.3kPa)就不再上升，这是因为升高的PaC02和缺氧会刺激呼吸中枢，维持一定的肺通气量。因此，在单纯型酸碱平衡紊乱时，机体的代偿反应不会超过代偿限值。


病理生理学 （二）代偿预计值和代偿限度 （三）以AG值判断代谢性酸中毒的类型及混合型酸碱平衡紊乱AG值是区分代谢性酸中毒类型的标志，也是判断单纯型或混合型酸碱平衡紊乱的重要指标。在病情较为复杂的患者，计算AG值能将潜在的代谢性酸中毒显露出来。例如，某肺心病、呼吸衰竭合并肺性脑病患者，用利尿剂、激素等治疗，血气及电解质检查为：pH7.43, PaC026lmmHg,[HC03-]38mmoVL,[Na+]140mmoVL,[Ci-]74mmoVL,[K+]3.5mmoVL。该患者PaC02原发性增高，为慢性呼吸性酸中毒，计算[HCO勹代偿预计值应为(31.4马）mmoVL；实测值为38mmoVL，表示有代谢性碱中毒存在。计算AG值，AG=140-38-74=28，明显升高，提示患者还有代谢性酸中毒存在，故该患者为三重性酸碱平衡紊乱。


病理生理学 （二）代偿预计值和代偿限度 需要指出的是，无论是单纯型还是混合型酸碱平衡紊乱，都不是一成不变的，随着疾病的发展，治疗措施的影响，原有的酸碱失衡可能被纠正，也可能转变或合并其他类型的酸碱平衡紊乱。因此，在诊断和治疗酸碱平衡紊乱时，一定要密切结合患者的病史，观测血pH、PaC02及[HC03-］的动态变化，综合分析病情，及时作出正确诊断和适当治疗。 （钱睿哲） ]'1.当pH7.4时，是否有酸碱平衡紊乱？有哪些类型？为什么？ 第五章糖代谢紊乱 (3)PKB异常：PKB是PI3K直接的靶蛋白。PKB表达和（或）活性的改变与胰岛素抵抗的形成和发展有密切联系。PKB活性下降，可减少骨骼肌对葡萄糖的利用，抑制糖原合成、促进糖异生，同时抑制GLUT4向质膜转位，减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取。持续高血糖可损害骨骼肌对葡萄糖的利用和糖原合成，与PKB活性下降有关。


病理生理学 第五章糖代谢紊乱 (4)GSK-3异常：GSK-3的表达及活性升高与胰岛素抵抗的发生、发展有密切关系。其主要原因是心GSK-3表达及活性异常会使胰岛素诱导的IRS-1/-2磷酸化水平异常增高，促进胰岛素抵抗的形成；＠GSK-3含矗增加或活性升高，使糖原合成酶的丝氨酸多位点磷酸化而失活，从而抑制糖原合成酶活性，减少糖原合成；＠PI3K/PKB途径异常，使Foxl磷酸化障碍，导致Foxl转录因子从细胞核向细胞质的转位减少及活性增高，引起6－磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate,G-6-P)和磷酸烯醇丙酮酸狻激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)的表达增高，从而促进糖异生；＠GSK-3对葡萄糖转运也存在调节作用。


病理生理学 第五章糖代谢紊乱 (5)GLUT4异常：GLUT4的表达减少、向细胞表面转位受阻，含GLUT4的襄泡不能与细胞膜融合等因素，均与胰岛素抵抗的发生有密切关系。少GLUT4表达减少：GLUT4表达减少会使参与易位的GLUT4数量减少，导致细胞对糖的摄取与利用发生障碍，表现为胰岛素信号转导减弱并最终导致胰岛素抵抗。＠GLUT4转位障碍：在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的数量并无明显减少，而其易位作用却发生障碍，即GLUT4在褒泡内异常聚集，不能正常转移到细胞膜上。肌动蛋白和微管蛋白在GLUT4的转位及细胞融合过程中起十分重要的作用。胰岛素刺激后，GLUT4可由核周移位至胞膜，若破坏微管或微丝，可抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运。＠GLUT4活性降低：原因是GLUT4蛋白自身结构异常和信息传递至细胞障碍。综上所述，胰岛素抵抗的发生机制是错综复杂的，涉及多因素的相互作用、相互影响。胰岛素信号转导障碍是产生胰岛素抵抗和高血糖症的主要发生机制，也是当今研究的热点。但其中许多机制尚未完全明确，如细胞骨架与胰岛素信号转导关系的研究等。


病理生理学 第一节高血糖症 高血糖症(hyperglycemia)是指血液中葡萄糖的浓度长期高于正常水平，以空腹时血糖水平高于6.9mmoVL(125mg/dl)及餐后2小时血糖高于11.1mmoVL(200m g/dl)为判断标准。当血糖超过其肾阙值9. OmmoVL(160mg/dl)时，则出现尿糖。高血糖包括生理性高血糖和病理性高血糖。机体在适度应激时，可发生暂时性的血糖升高及尿糖，如情绪激动致交感神经系统兴奋和肾上腺素等分泌增加，血糖浓度升高，出现情感性尿糖；一次性摄入大量糖，致血糖迅速升高，出现饮食性尿糖。生理清况下的暂时性高血糖及尿糖，空腹血糖均正常，对机体不会造成明显的损害。高血糖症最常见千糖尿病(diabetes mellitus)，是以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病，可引起眼、肾脏、神经、心血管等组织器官的慢性进行性病变，组织脏器功能减退及衰竭，导致多系统损害。 一、病因与发病机制 高血糖症主要由机体胰岛素绝对／相对不足或利用低下引起。常见于胰岛素绝对不足、胰岛素相对不足、胰岛素拈抗激素分泌失调等。