病理学 —、移植排斥反应机制 （二）双向移植排斥理论单向移植排斥理论反映了自然状态下移植排斥规律，但在临床器官移植的条件下，即受者由千终身使用免疫抑制药物，移植排斥的方式和特点可能与自然状态不同。近年来，在一系列临床发现基础上，形成了双向移植排斥理论，其主要观点是：l.随着器官移植后血流的流通，移植物中的过路细胞（主要为各种具有免疫功能的细胞）发生细胞迁移，进入受体体内并分布千全身各组织；而受者的白细胞可进入移植物内。在强有力的免疫抑制@;”:情况下，宿主往往不能完全清除过路细胞。因此，在实体器官移植和骨髓移植中，可同时发生宿主抗移植物反应(HVGR)和移植物抗宿主反应(GVHR)，两者共存，只是在不同的移植类型中两者表现的强度不同。2.在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答可因诱导各种免疫调节机制而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供、受者白细胞共存的微嵌合现象(microchi merism)。微嵌合现象的发现及双向移植排斥理论，现被认为是器官移植排斥反应产生的主要机制。微嵌合现象与移植耐受也有一定关系。


病理学 二、实体器官移植排斥反应 实体器官移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。不同的组织或器官移植产生超急性排斥反应的程度不同，肾、心脏能引起强烈的超急性排斥反应，但肝脏移植发生超急性排斥反应则属罕见。本节以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例进行介绍。其他组织器官移植排斥反应的病理变化与肾脏类似。 （一）超急性排斥反应 本型的发生与受者血液中已有供体特异性循环HLA抗体，或受者、供者ABO血型不符有关，本质上属皿型超敏反应。一般千移植后数分钟至数小时出现。现因术前巳广泛采用了组织交叉配型，本型已少见。病理变化移植肾肉眼观，色泽由粉红色迅速转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观。


病理学 镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。（二）急性排斥反应 较常见。移植后未经治疗者此反应可发生在移植后数天内；经免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生。急性排斥反应可以细胞免疫为主，CD8.CTLs可直接破坏移植物细胞，或CD4.Th细胞分泌细胞因子，诱发炎症，损伤移植物。体液免疫为主的排斥反应主要由抗体介导，抗体与血管内皮结合，通过经典途径激活补体，由此产生炎症和内皮损伤。细胞型排斥反应常发生在移植后数月，临床上表现为骤然发生的移植肾衰竭。病理变化以细胞免疫为主者，主要表现为间质内单个核细胞浸润；以体液免疫为主者，以血管炎为特征。有时两种病变可同时存在。1．细胞型排斥反应可见肾间质明显水肿，CD4十和CD8+T细胞为主的单个核细胞浸润，肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，并侵袭肾小管壁，即肾小管炎，可引起局部肾小管坏死（图5-6)。2血管型排斥反应抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死。更常出现的是亚急性血管炎，表现为成纤维细胞、平滑肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生引起血管内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞（图5-7)。


病理学 （三）慢性排斥反应 发病机制目前尚不清楚。不仅特异性免疫攻击与慢性排斥反应有关，非特异性组织损伤可能与慢性排斥反应关系更为密切。在免疫攻击方面，现认为是以体液免疫为主，而CD4.Th细胞发图5-6移植肾急性排斥反应挥着关键作用。CD4+Th细胞的活化，既可以诱细胞型排斥反应，肾间质明显水肿伴以CD8+T细胞导CD8+CTL、NK细胞和巨噬细胞活化，又可以促为主的单个核细胞浸润，侵袭肾小管壁进B淋巴细胞产生特异性抗体，激活补体，导致慢性排斥反应的产生。活化的Th细胞可以产生多种细胞因子包括TGF－队，对移植物发挥多种生物学效应。非特异性组织损伤包括缺血再灌注损伤、感染、药物毒性等，则通过直接或间接参与宿主抗移植物免疫反应过程介导移植物损伤，慢性排斥反应多发生在术后几个月至1年以后。常表现为慢性进行性的移植器官损害，直至功能衰竭。由千慢性排斥反应药物治疗效果不佳，已成为移植物长期存在的一个主要障碍c病理变化突出病变是血管内膜纤绯化，引起管腔严重狭窄（图5-8)，导致肾缺血，表现为肾小球萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，肾间质纤维化伴单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。


病理学 （三）慢性排斥反应 骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统不可逆的严重疾病，目前已应用于造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病。骨髓移植所面临的两个主要问题是移植物抗宿主病(GVHD)和移植排斥反应。（－）移植物抗宿主病(GVHD)GVHD可发生千具有免疫活性细胞或其前体细胞的骨髓，植入由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内。当其接受骨髓移植后，来自供者骨髓的免疫活性细胞可识别受者组织并产生免疫应答，使CD矿和CD8+T细胞活化，导致受者组织损害。GVHD分为急性、慢性两种。急性GVHD一般在移植后3个月内发生，可引起肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死。肝小胆管破坏可导致黄疽；肠道黏膜溃疡可导致血性腹泻；皮肤损害主要表现为局部或全身性斑丘疹。慢性GVHD可以是急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生，其皮肤病变类似于系统性硬化。


病理学 （三）慢性排斥反应 GVHD为致死性并发症，虽可在移植前通过HLA配型降低其排斥反应的强度，但不能彻底根除。可能的解决途径为去除供者骨髓中的T细胞。临床观察发现，此途径虽可降低GVHD的发生率，却使移植失败和白血病复发的几率增加。因此，多功能T细胞不仅可介导GVHD，也为移植物的存活及去除白血病细胞所必需。（二）移植排斥反应同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和NK细胞介导。T细胞介导的排斥反应机制与实体器官的排斥反应机制相似，而供体骨髓细胞因为不能与表达于NK细胞表面的宿主自身HLA-I分子特异性的抑制性受体结合，而被NK细胞直接破坏。


病理学 （李敏傅国辉）第六章肿第—节肿瘤的概念一、上皮组织肿瘤 第二节肿瘤的形态二、间叶组织肿瘤一、肿瘤的大体形态三、神经外胚叶肿瘤二、肿瘤的组织形态第九节癌前疾病（或病变）、异型增生三、肿瘤的分化与异型性和原位癌第三节肿瘤的命名与分类一、癌前疾病（或病变）一、命名原则二、异型增生和原位癌二、分类第十节肿瘤发生的分子基础第四节肿瘤的生长和扩散一、细胞生长与增殖的调控一、肿瘤的生长二、肿瘤发生与发展的分子机制二、肿瘤扩散第十一节环境致瘤因素第五节肿瘤的分级和分期一、化学物质第六节肿瘤对机体的影响二、物理致癌因素第七节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别三、生物致癌因素第八节常见肿瘤举例第十二节肿瘤与遗传肿瘤(tumor, neoplasm)是以细胞异常增殖为特点的一大类疾病，常在机体局部形成肿块(mass)。肿瘤的种类繁多，具有不同的生物学行为(biologic behavio1)和临床表现。有些肿瘤生长缓慢，没有侵袭性(aggressiveness)或者侵袭性弱，不从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害小，医学上称为良性肿瘤(benign tumor)。有些肿瘤生长迅速，侵袭性强，可以从原发部位播散到身体其他部位，对人体的危害大，医学上称为恶性肿瘤(malignant tum01)。平常所谓癌症(cancer)，即指这些严重危害人类健康的恶性肿瘤。


病理学 （李敏傅国辉）第六章肿第—节肿瘤的概念一、上皮组织肿瘤 近年国际期刊发表的统计数据显示，恶性肿瘤仍是我国居民死亡的主要原因之一。2015年我国城市居民和农村人口恶性肿瘤的预期死亡率分别为109.5/10万和149.0/10万。2015年我国死千恶性肿瘤的预期人数约281.4万，其中肺癌(61.0万）、胃癌(49.8万）、肝癌(42.2万）、食管癌(37.5万）、结直肠癌(19.1万）、胰腺癌(7.9万）、乳腺癌(7. I万）、脑肿瘤(6.1万）、白血病(5.3万）、淋巴瘤(5.2万）、胆碌癌(4. l万）、鼻咽癌(3.4万）、膀胱癌（3.3万）和子宫颈癌(3. l万）等为主要的恶性肿瘤。2017年国家统计局的统计年鉴显示：2016年我国城市居民疾病死因第一位的是恶性肿瘤，城市居民的恶性肿瘤死亡率约160.07/10万；在农村地区，恶性肿瘤位居疾病死因的第二位，死亡率约155.83/10万。2012年全世界新增恶性肿瘤患者约1410万，死亡人数约820万。2015年全球恶性肿瘤死亡人数约880万。


病理学 （李敏傅国辉）第六章肿第—节肿瘤的概念一、上皮组织肿瘤 恶性肿瘤可以发生在各个年龄段。上皮组织恶性肿瘤（癌，ca rcinoma)的发病率一般随着年龄的增加而增加，尤其是在40岁以上的人群中，癌的发生率显著增加。有一些肿瘤则好发千儿童或青年人。 黑赘岱署窒卧立真 恶性肿瘤对人类的危害，不仅是威胁患者的生命，还在千它给患者带来的躯体痛苦、精神压力和经济负担。肿瘤的诊断、预防和治疗，是医学科学十分重要的组成部分，形成一个专门的分支一肿瘤学(oncology)。肿瘤发生发展机制和肿瘤的病理诊断是病理学和肿瘤学的重要内容。本章主要从病理学的角度介绍关于肿瘤的基本知识，包括肿瘤的形态和分类、生物学特点、病因和发病机制。掌握这些知识，是正确诊断肿瘤、进行恰当冶疗的基础。 第一节肿瘤的概念 肿瘤是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为机体局部的异常组织团块（肿块）。生物医学研究工作表明，肿瘤形成(neoplasia)是在各种致瘤因素作用下，细胞生长调控发生严重紊乱的结果。这种导致肿瘤形成的细胞增殖称为肿瘤性增殖(neoplastic proliferation)。


病理学 第一节肿瘤的概念 与肿瘤性增殖相对的概念是非肿瘤性增殖(non-neoplastic proliferation)。例如，在炎性肉芽组织中，可见血管内皮细胞、成纤维细胞等的增殖，然而它们并非肿瘤。区分这两种细胞增殖状况具有重要意义。非肿瘤性增殖可见于正常的细胞更新、损伤引起的防御反应、修复等情况，通常是符合机体需要的生物学过程，受到控制，有一定限度；引起细胞增殖的原因消除后一般不再继续；增殖的细胞或组织能够分化成熟。非肿瘤性增殖一般是多克隆性的(polyclonal)，增殖过程产生的细胞群，即使是同一类型的细胞（例如成纤维细胞），也并不都来自同一个亲代细胞，而是从不同的亲代细胞衍生而来的子代细胞。


病理学 第一节肿瘤的概念 肿瘤性增殖与非肿瘤性增殖有重要区别：心肿瘤性增殖与机体不协调，对机体有害。＠肿瘤性增殖一般是克隆性的(clonal)。研究显示，一个肿瘤中的肿瘤细胞群，是由发生了肿瘤性转化(neoplast ic transformation)的单个细胞反复分裂繁殖产生的子代细胞组成的。这一特点称为肿瘤的克隆性(clonality)。＠肿瘤细胞的形态、代谢和功能均有异常，不同程度地失去了分化成熟的能力。＠肿瘤细胞生长旺盛，失去控制，具有相对自主性(autonomy)，即使引起肿瘤性增殖的初始因素已消除，仍能持续生长。这些现象提示，在引起肿瘤性增殖的初始因素作用下，肿瘤细胞巳发生基因水平的异常，并且稳定地将这些异常传递给子代细胞，所以，即使在引起肿瘤性增殖的初始因素不复存在的情况下，子代细胞仍持续自主生长。


病理学 第一节肿瘤的概念 肿瘤性增殖常常表现为机体局部的肿块(mass)，但某些肿瘤性疾病（例如血液系统的恶性肿瘤白血病）并不一定形成局部肿块。另一方面，临床上表现为＂肿块”者也并不都是真正的肿瘤，一些病理学家强调neoplasm和tumoi两个术语不同，lumOI泛指临床上表现为＂肿块＂的病变，而真正的肿瘤才称为neoplasm。但在日常工作中，这两个术语常作为同义词使用。 第二节肿瘤的形态 为了正确地诊断肿瘤，需要做各种临床检查和实验室检查。其中，病理学检查（包括大体形态检查和组织切片的显微镜检查）占有重要地位，常常是肿瘤诊断过程中决定性的一步。本节介绍肿瘤的大体形态和组织形态特点。 —、肿瘤的大体形态 大体观察时，应注意肿瘤的数目、大小、形状、颜色和质地等。这些信息有助千判断肿瘤的类型和良恶性质。


病理学 —、肿瘤的大体形态 1数目一位肿瘤患者可以只有一个肿瘤（单发肿瘤），也可以同时或先后发生多个原发肿瘤（多发肿瘤）。有些类型的肿瘤，比如消化道的癌，单发的比较多。有些肿瘤则表现为多发性肿瘤，如一种具有特殊的基因变化的疾病——神经纤维瘤病，患者可有数十个甚至数百个神经纤维瘤。在对肿瘤患者进行体检或对手术切除标本进行检查时，应全面仔细，避免只注意到最明显的肿块而忽略多发性肿瘤的可能。2.大小肿瘤的体积差别很大。极小的肿瘤，例如甲状腺的微小癌，肉眼观察很难查见，需在显微镜下才能观察到。很大的肿瘤，重量可达数千克甚至数十千克，如发生在卵巢的痰腺瘤。肿瘤的体积与很多因素有关，如肿瘤的性质（良性还是恶性）、生长时间和发生部位等。发生在体表或大的体腔（如腹腔）内的肿瘤，生长空间充裕，体积可以很大；发生在密闭的狭小腔道（如颅腔、椎管）内的肿瘤，生长受限，体积通常较小。一般而言，恶性肿瘤的体积愈大，发生转移的机会也愈大，因此，恶性肿瘤的体积是肿瘤分期（早期或者晚期）的一项重要指标。在某些肿瘤类型（如胃肠间质肿瘤），体积也是预测肿瘤生物学行为的重要指标。


病理学 —、肿瘤的大体形态 3形状肿瘤的形状可因其组织类型、发生部位、生长方式和良恶性质的不同而不同。医学上使用一些形象的术语来描述肿瘤的形状，如：乳头状(papill缸y)、绒毛状(villous)、息肉状(po~ypoid)、结节状(nodul釭）、分叶状(lobul釭）、浸润性（呻ltrating)、溃疡状(ulcerative)和痰状(cystic)等。图6-1显示了肿瘤的一些常见外观。4.颜色肿瘤的颜色由组成肿瘤的组织、细胞及其产物的颜色决定。比如，纤维组织的肿瘤，切面多呈灰白色；脂肪瘤呈黄色；血管瘤常呈红色。肿瘤可以发生一些继发性改变，如变性、坏死、出血等，这些改变可使肿瘤原来的颜色发生变化。有些肿瘤产生色素，如黑色素瘤细胞产生黑色素，可使肿瘤呈黑褐色。5.质地肿瘤质地与其类型有关，例如，脂肪瘤质地较软；还与肿瘤细胞与间质的比例有关。纤维间质较少的肿瘤，如大肠的腺瘤，质地较软；伴有纤维增生反应的浸润性癌，质地较硬。6.与周围组织的关系良性肿瘤可形成包膜，与周围组织常常分界清楚。恶性肿瘤多数向周围组织中浸润性生长致界限不清，也可推挤周围组织形成假包膜。


病理学 息肉状乳头状溃疡状伴浸润埏状浸润性结节状分叶状二、肿瘤的组织形态 肿瘤的组织形态复杂多样，是组织病理学的重要内容，也是肿瘤组织病理诊断(histopathological diagnosis of tumoi)的基础。肿瘤组织分为实质(pat·enchyma)和间质(slroma)两部分。肿瘤细胞构成肿瘤实质，其细胞形态、组成的结构或其产物是判断肿瘤的分化(differe ntiation)方向、进行肿瘤组织学Ot}分类(histological classification)的主要依据。肿瘤实质是影响肿瘤生物学行为的主要因素。肿瘤间质一般由结缔组织、血管和淋巴细胞等组成，起着支持和营养肿瘤实质、参与肿瘤免疫反应等作用。肿瘤间质构成的微环境对肿瘤细胞生长、分化和迁移具有重要影响。


病理学 三、肿瘤的分化与异型性 肿瘤的分化(differentiation)是指肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织的相似之处；相似的程度称为肿瘤的分化程度(degree of differenti ation)。例如，与脂肪组织相似的肿瘤，提示其向脂肪组织分化。肿瘤的组织形态和功能越是类似某种正常组织，说明其分化程度越高或分化好(well differe ntiated)；与正常组织相似性越小，则分化程度越低或分化差(poorly differentiated)。分化极差，以致无法判断其分化方向的肿瘤称为未分化(undifferentiated)肿瘤。肿瘤组织结构和细胞形态与相应的正常组织有不同程度的差异，称为肿瘤的异型性(atypia)（图6-2、图6-3)。


病理学 $-｀芯-'·.一-·. 图6-2正堂鳞状上皮和鳞状细胞原位癌的比较食管的正常鳞状上皮（左图）和鳞状细胞原位癌（右图）的比较。注意后者的结构异型性和细胞异型性均很显著，包括极性紊乱，核大、深染，核质比例增高，核分裂增多肿瘤的结构异型性(arc hitec tural a ty pia)：肿瘤细胞形成的组织结构，在空间排列方式上与相应正常组织的差异，称为肿瘤的结构异型性。如食管鳞状细胞原位癌中，鳞状上皮排列显著紊乱（图6-2)；胃腺癌中腺上皮形成不规则腺体或腺样结构；子宫内膜腺癌中，腺体之间正常的内膜间质消失等。.


病理学 $-｀芯-'·.一-·. 肿瘤的细胞异型性(cellular atypia)（图6-3)：可有多种表现，包括：心细胞体积异常，有些表现为细胞体积增大，有些表现为原始的小细胞。＠肿瘤细胞的大小和形态很不一致（多形性，p leomorphism)，出现瘤巨细胞(tumor giant cell)，即体积巨大的肿瘤细胞。＠肿瘤细胞核的体积增大，胞核与细胞质的比例（核质比）增高。例如，上皮细胞的核质比正常时多为I:4-1:6，恶性肿瘤细胞则可为1:1。＠核的大小、形状和染色差别较大（核的多形性），出现巨核、双核、多核或奇异形核。核内DNA常增多，核深染(hyperchromasia)，染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积在核膜下。＠核仁明显，体积大，数目增多。＠核分裂象(mi totic figure)增多，出现异常核分裂象（病理性核分裂象），如不对称核分裂、多极性核分裂等（见图6-3)。


病理学 $-｀芯-'·.一-·. 异型性是肿瘤组织和细胞出现成熟障碍和分化障碍的表现，是区别良恶性肿瘤的重要指标。良性肿瘤的异型性较小，恶性肿瘤的异型性较大。良性肿瘤的细胞异型性可很小，但仍有不同程度结构异型性。恶性肿瘤的细胞异型性和结构异型性都比较明显。异型性越大，肿瘤组织和细胞成熟程度和分化程度越低，与相应正常组织的差异越大。很明显的异型性称为间变(anaplasia)，具有间变特征图6-3恶性肿瘤的细胞异型性高度恶性的肉瘤中显著的细胞异型性。肿瘤细胞核大、深染，核质比例高，细胞大小及形态差异显著（多形性），核分裂象多，可见瘤巨细胞和异常核分裂象的肿瘤，称为间变性肿瘤(anaplastic tu mot)多为高度恶性的肿瘤。 第三节肿瘤的命名与分类 肿瘤的命名(nomenclature)和分类(classification)是肿瘤病理诊断的重要内容，对千临床实践十分重要。医护人员必须了解肿瘤病理诊断名称的含义，正确地使用它们。在医护人员与患者的交流中，也需要适当地给患者解释这些诊断名称的含义，使他们对所患疾病有恰当的认识。


病理学 一、命名原则 人体肿瘤的种类繁多，命名复杂。一般根据其组织或细胞类型以及生物学行为来命名。（一）肿瘤命名的一般原则1良性肿瘤命名一般原则是在组织或细胞类型的名称后面加一个＂瘤”字（英文为后缀－oma)。例如：腺上皮的良性肿瘤，称为腺瘤(adenoma)；平滑肌的良性肿瘤，称为平滑肌瘤(l eiomyoma)。2.恶性肿瘤命名(l)上皮组织的恶性肿瘤统称为癌(ca rcinoma)。这些肿瘤表现出向某种上皮分化的特点。命名方式是在上皮名称后加一个＂癌”字。例如，鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌(squamous cell ca1一cinoma)，简称鳞癌；腺上皮的恶性肿瘤称为腺癌(ade nocarcinoma)。有些癌具有不止一种上皮分化，例如，肺的＂腺鳞癌“同时具有腺癌和鳞状细胞癌成分。未分化癌(undifferentiated carc inoma)是指形态或免疫表型可以确定为癌，但缺乏特定上皮分化特征的癌。


病理学 一、命名原则 (2)间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤(sarcoma)。这些肿瘤表现出向某种间叶组织分化的特点。间叶组织包括纤维组织、脂肪、肌肉、血管、淋巴管、骨和软骨组织等。命名方式是在间叶组织名称之后加“肉瘤”二字。例如：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤。未分化肉瘤(u nd!［如e nti ated sarcom a)是指形态或免疫表型可以确定为肉瘤，但缺乏特定间叶组织分化特征的肉瘤。同时具有癌和肉瘤两种成分的恶性肿瘤，称为癌肉瘤(carcinosarcoma)。应当强调，在病理学上，癌是指上皮组织的恶性肿瘤。平常所谓“癌症”(cance1)，泛指所有恶性。肿瘤，包括癌和肉瘤。（二）肿瘤命名的特殊情况除上述一般命名方法以外，有时还结合肿瘤的形态特点命名，如形成乳头状及痰状结构的腺瘤，称为乳头状襄腺瘤；形成乳头状及裂状结构的腺癌，称为乳头状艇腺癌。


病理学 一、命名原则 由于历史原因，有少数肿瘤的命名已经约定俗成，不完全依照上述原则。心有些肿瘤的形态类似发育过程中的某种幼稚细胞或组织，称为“母细胞瘤"(-blastoma)，良性者如骨母细胞瘤(osteoblastoma)；恶性者如神经母细胞瘤(neuroblastoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和肾母细胞瘤(nephroblastoma)等。＠白血病、精原细胞瘤等，虽称为“病”或＂瘤＂，实际上都是恶性肿瘤。＠有些恶性肿瘤，既不叫癌也不叫肉瘤，而直接称为“恶性……瘤＂，如恶性黑色素瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘膜瘤等。＠有的肿瘤以起初描述或研究该肿瘤的学者的名字命名，如尤因(Ewing)肉瘤、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤。＠有些肿瘤以肿瘤细胞的形态命名，如透明细胞肉瘤。＠神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、脂肪瘤病(lipomatosis)、血管瘤病(angiomatosis)等名称中的＂……瘤病”，主要指肿瘤多发的状态。＠畸胎瘤(teratoma)是性腺或胚胎剩件中的全能细胞发生的肿瘤，多发生于性腺，一般含有两个以上胚层的多种成分，结构混乱，分为良性畸胎瘤和不成熟畸胎瘤两类。


病理学 一八来＿、力大 肿瘤的分类主要依据肿瘤的组织类型、细胞类型和生物学行为，包括各种肿瘤的临床病理特征及预后情况。常见肿瘤的简单分类见表6-1。由千肿瘤分类十分重要，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)延请各国专家对各系统肿瘤进行分类，并根据临床与基础研究的进展，不断予以修订，形成世界上广泛使用的WHO肿瘤分类。


病理学 良性肿瘤恶性肿瘤 上皮组织鳞状细胞鳞状细胞乳头状瘤鳞状细胞癌基底细胞基底细胞癌尿路上皮尿路上皮乳头状瘤尿路上皮癌间叶组织纤维组织纤维瘤纤维肉瘤脂肪脂肪瘤脂肪肉瘤平滑肌平滑肌瘤平滑肌肉瘤横纹肌横纹肌瘤横纹肌肉瘤血管血管瘤血管肉瘤淋巴管淋巴管瘤淋巴管肉瘤骨和软骨软骨瘤，骨软骨瘤骨肉瘤，软骨肉瘤淋巴造血组织淋巴细胞淋巴瘤造血细胞白血病神经组织和脑脊膜胶质细胞弥漫型星形细胞瘤，胶质母细胞瘤神经细胞神经节细胞瘤神经母细胞瘤，髓母细胞瘤脑脊膜脑膜瘤，脊膜瘤恶性脑膜瘤，恶性脊膜瘤神经鞘细胞神经鞘瘤恶性外周神经鞘膜瘤肿瘤分类在医学实践包括病理学实际工作中有重要作用。不同类型的肿瘤具有不同的临床病理特点治疗反应和预后。肿瘤的正确分类是拟定治疗计划、判断患者预后的重要依据。分类也是诊断和研究工作的基础。恰当的分类，有助千明确诊断标准，统一诊断术语，是临床病理诊断工作的前提。统一的诊断标准和术语，也是疾病统计、流行病学调查、病因和发病学研究以及对不同机构的研究结果进行比较分析的基本要求。


病理学 良性肿瘤恶性肿瘤 为了便千统计和分析，特别是计算机数据处理，需要对疾病进行编码。WHO国际疾病分类(In ternat ional Classification of Diseases, ICD)的肿瘤学部分(ICD-0)对每一种肿瘤性疾病进行编码，用一个四位数字组成的主码代表一个特定的肿瘤性疾病，例如，肝细胞肿瘤编码为8170。同时，用一个斜线和一个附加的数码代表肿瘤的生物学行为，置千疾病主码之后。例如，肝细胞腺瘤的完整编码是8170/0，肝细胞癌的完整编码为8170/3。在这个编码系统中，／0代表良性(benign)肿瘤，／1代表交界性(borderline)或生物学行为未定(unspecified)或不确定(uncertain)的肿瘤，／2代表原位癌(carcinoma in situ, CIS)，包括某些部位的III级上皮内瘤变(grade III intra epilhelial neoplas ia)，以及某些部位的非浸润性(noninvasive)肿瘤，／3代表恶性(malignant)肿瘤。


病理学 良性肿瘤恶性肿瘤 确定肿瘤的类型，除了依靠其临床表现、影像学和形态学特点，还借助千检测肿瘤细胞表面或细胞内的一些特定的分子。例如，通过免疫组织化学方法检测肌肉组织肿瘤表达的结蛋白(desm in)、淋巴细胞等表面的CD(clus ter of diff臼entiation)抗原、上皮细胞中的各种细胞角蛋白(cy tokeratin, CK)、恶性黑色素瘤细胞表达的HMB45（俗6-4)等。Ki-67等标记可以用来检测肿瘤细胞的增殖活性（图6-5)，有助于估计其生物学行为和预后。


病理学 良性肿瘤恶性肿瘤 图6-4恶性蛊色素瘤的HMB45染色图6-5横纹肌肉瘤免疫组织化学染色显示Ki-67免疫组织化学(THC)染色显示肿瘤细胞呈抗原表达请况HMB45阳性（肿瘤细胞内的棕黄色颗粒为免疫组显示许多肿瘤细胞Ki-67标记阳性（阳性反应的织化学染色的阳性反应产物）核呈棕黄色），说明肿瘤增殖活性高表6-2列举了肿瘤诊断中一些常用免疫标记(immunomarker)，以及通常表达这些标记的细胞或肿瘤类型。必须注意，免疫标记大多没有绝对的特异性，通常需要使用一组(panel)标记，而且同时需要有良好的阳性对照和阴性对照，才有助千组织学诊断，否则容易导致不恰当的结论。表6-3举例说明几类常见肿瘤的免疫标记情况。


病理学 标记常见阳性表达细胞或肿瘤类型 AFP（甲胎蛋白）胎肝组织，卯黄痪；肝细胞癌，卯黄娱瘤CD3T淋巴细胞；T细胞淋巴瘤CDl5(L eu-MI)粒细胞；R-S细胞（霍奇金淋巴瘤），一些腺癌CD20B淋巴细胞；B细胞淋巴瘤CD30R-S细胞（霍奇金淋巴瘤），大细胞间变性淋巴瘤，胚胎癌CD34内皮细胞；血管肿瘤，胃肠间质肿瘤，孤立性纤维性肿瘤CD45(LCA，白细胞共同抗原）白细胞；淋巴造血组织肿瘤CD45RO(UCHL-1)T泪巴细胞；T细胞淋巴瘤CD68巨噬细胞CD79a B淋巴细胞；B细胞淋巴瘤CD99原始神经外胚叶瘤(PNET)，淋巴母细胞性淋巴瘤calcilonin(降钙素）甲状腺滤泡旁细胞；甲状腺髓样癌chromogranin A(CgA，嗜铭粒蛋白A)神经内分泌细胞；神经内分泌肿瘤，垂体腺瘤cytokerati n(细胞角蛋白）上皮细胞，间皮细胞；癌，间皮瘤desmin（结蛋白）肌细胞；平滑肌瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤EMA（上皮细胞膜抗原）上皮细胞；癌，脑膜瘤GFAP（胶质原纤维酸性蛋白）胶质细胞；星形细胞瘤HMB45黑色素瘤，血管平滑肌脂肪瘤，PEC瘤Ki-67增殖期细胞（细胞增殖活性标记）PLAP（胎盘碱性磷酸酶）生殖细胞肿瘤PSA（前列腺特异性抗原）前列腺上皮细胞；前列腺腺癌S-100神经组织，脂肪组织，Lange rhan s组织细胞；神经鞘瘤，脂肪组织肿瘤，黑色素瘤SMA（平滑肌肌动蛋白）平滑肌细胞，肌成纤维细胞；平滑肌肿瘤，肌成纤维细胞肿瘤synaplophysin(Syn，突触素）神经元，神经内分泌细胞；神经元肿瘤，神经内分泌肿瘤肿瘤Keratin EMA HMB45S-100Desmin LCA癌++肉瘤淋巴瘤+黑色素瘤++对肿瘤发生的分子机制的研究工作日益深入，也为肿瘤的分类、诊断和治疗提供了新的方向。WHO最新版的各器官系统肿瘤分类，除了考虑各种肿瘤的形态学特点和生物学行为，还考虑了具有特征性的细胞遗传学和分子遗传学改变。近年来，利用DNA芯片(DNA microarray)技术对肿瘤细胞基因表达谱(expression profile)进行大规模的检测，亦显示一些肿瘤中与生物学行为或治疗反应及预后有关的具有特征性的表达谱。表6-4列举了一些肿瘤的细胞遗传学改变。


病理学 第六童肿瘤肿瘤类型细胞遗传学改变肺癌de!(3)(p14-23) 肾细胞癌de!(3)(p14-23), t(3;5)(p l3; q12)肾母细胞瘤de!(11)(p l3)隆突性皮肤纤维肉瘤t(l7;22)(q22;ql3)黏液样脂肪肉瘤I(12; l6)(q13; p I I), I(12;22)(CJ13; CJ l l-12)滑膜肉瘤t(X; l8)(pl l;qll)横纹肌肉瘤t(2;13)(CJ35-37;CJL4),t(I;13)(p36;ql4)黏液样软骨肉瘤I(9;22)(q22; q12)星形细胞瘤de!(9)(pl3-24)神经母细胞瘤de!(1)(32-26)视网膜母细胞瘤del(13)(CJ14)原始神经外胚叶瘤(PNET)t(11;12)(q24; CJ12), t(21;22)(q22; ql2),t(7;22)(p22; q12), l(17;22)(CJ12; q12), I(2;22)(q33; q12)恶性肿瘤除了不断生长，还发生局部浸润(invasion)，甚至通过转移(metastasis)蔓延到其他部位。本节介绍肿瘤生长和扩散的生物学特点和影响因素。


病理学 —、肿瘤的生长 （－）肿瘤的生长方式肿瘤的生长方式（见图6-1)主要有三种：膨胀性生长(expansile growth)、外生性生长(exophy t i c growth)和浸润性生长(invasi ve grow th)。实质器官的良性肿瘤多呈膨胀性生长，其生长速度较慢，随着体积增大，肿瘤推挤但不侵犯周围组织，与周围组织分界清楚(well-circumscribed)，可在肿瘤周围形成完整的纤维性被膜(capsule)。有被膜的(e n capsulated)肿瘤触诊时常常可以推动，手术容易摘除，不易复发。这种生长方式对局部器官组织的影响，主要是挤压(compress i o n)。体表肿瘤和体腔（如胸腔、腹腔）内的肿瘤，或管道器官（如消化道）腔面的肿瘤，常突向表面，呈乳头状、息肉状、辈状或菜花状。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长，但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也有浸润。外生性恶性肿瘤，由于生长迅速，肿瘤中央部血液供应相对不足，肿瘤细胞易发生坏死，坏死组织脱落后形成底部高低不平、边缘隆起的溃疡（恶性溃疡）。


病理学 —、肿瘤的生长 恶性肿瘤多呈浸润性生长（见图6-1)。肿瘤细胞长入并破坏周围组织（包括组织间隙、淋巴管或血管）这种现象叫作浸润(in vas i on)。浸润性肿瘤没有被膜（或破坏原来的被膜），与邻近的正常组织无明显界限（见图6-1)。触诊时，肿瘤固定，活动度小；手术时，需要将较大范围的周匪组织一并切除，因为其中也可能有肿瘤浸润，若切除不彻底，术后容易复发。手术中由病理医师对切缘组织作快速冷冻切片检查以了解有无肿瘤浸润，可帮助手术医师确定是否需要扩大切除范围。 （二）肿瘤的生长特点 不同肿瘤的生长速度(rat e of growth)差别很大。良性肿瘤生长一般较缓慢，肿瘤生长的时间可达数年甚至数十年。恶性肿瘤生长较快，特别是分化差的恶性肿瘤，可在短期内形成明显的肿块。影响肿瘤生长速度的因素很多，如肿瘤细胞的倍增时间(d o ubling t i me)、生长分数(growth fraction)、肿瘤细。


病理学 胞的生成和死亡的比例等。 肿瘤细胞的倍增时间指细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更快，所以，恶性肿瘤生长迅速可能主要不是肿瘤细胞倍增时间缩短引起的。生长分数指肿瘤细胞群体中处千增殖状态的细胞的比例。处千增殖状态的细胞，不断分裂繁殖。每一次这样的分裂繁殖过程称为一个细胞周期(cell cycle)，由G1、S、队和M四个期组成。DNA的复制在S期进行。细胞的分裂发生在M期。G1期为S期作准备；化期为M期作准备。恶性肿瘤形成初期，细胞分裂繁殖活跃，生长分数高。随着肿瘤的生长，有的肿瘤细胞进入静止期(G。期），停止分裂繁殖。许多抗肿瘤的化学治疗药物是通过干扰细胞增殖起作用的。因此，生长分数高的肿瘤对千化学治疗敏感。如果一个肿瘤中非增殖期细胞数量较多，它对化学药物的敏感性可能就比较低。对于这种肿瘤，可以先进行放射治疗或手术，缩小或大部去除瘤体，这时，残余的乌期肿瘤细胞可再进入增殖期，从而增加肿瘤对化学治疗的敏感性。


病理学 胞的生成和死亡的比例等。 肿瘤细胞的生成和死亡的比例是影响肿瘤生长速度的一个重要因素。肿瘤生长过程中，由于营养供应和机体抗肿瘤反应等因素的影响，有一些肿瘤细胞会死亡，并且常常以凋亡的形式发生。肿瘤细胞的生成与死亡的比例，可能在很大程度上决定肿瘤是否能持续生长、能以多快的速度生长。促进肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖，是肿瘤治疗的两个重要方面。


病理学 （三）肿瘤血管生成 肿瘤直径达到1~2mm后，若无新生血管生成以提供营养，不能继续增长。实验显示，肿瘤有诱导血管生成(angiogenesis)的能力。肿瘤细胞本身及炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生血管生成因子(angiogenesis factor)，如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial gi·owth factor, VEGF)，诱导新生血管的生成。血管内皮细胞和成纤维细胞表面有血管生成因子受体。血管生成因子与其受体结合后，可促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。近年研究还显示，肿瘤细胞本身可形成类似血管、具有基底膜的小管状结构，可与血管交通，作为不依赖千血管生成的肿瘤微循环或微环境成分，称为“血管生成拟态”(vasc ulogenic mimic1-y)。抑制肿瘤血管生成或“血管生成拟态”，是抗肿瘤研究的重要课题。


病理学 （四）肿瘤的演进和异质性 恶性肿瘤生长过程中，其侵袭性增加的现象称为肿瘤的演进(progression)，可表现为生长速度加快、浸润周围组织和发生远处转移。肿瘤演进与它获得越来越大的异质性(heterogeneity)有关。恶性肿瘤虽然是从一个发生恶性转化(malignant transformation)的细胞单克隆性增殖而来，但在生长过程中，经过许多代分裂繁殖产生的子代细胞，可出现不同的基因改变或其他大分子的改变，其生长速度、侵袭能力、对生长信号的反应、对抗癌药物的敏感性等方面都可以有差异。这时，这一肿瘤细胞群体不再是由完全一样的肿瘤细胞组成的，而是具有异质性的肿瘤细胞群体，是具有各自特性的“亚克隆＂。在获得这种异质性的肿瘤演进过程中，具有生长优势和较强侵袭力的细胞压倒了没有生长优势和侵袭力弱的细胞（图6-6)。


病理学 （四）肿瘤的演进和异质性 近年来对白血病、乳腺癌、胶质瘤等肿瘤的研究显示，一个肿瘤虽然是由大量肿瘤细胞组成的，其中具有启动(in山ate)和维持(s~stain)肿瘤生长、保持自我更新(sell五enewal)能力的细胞是少数，这些细胞称为癌症干细胞(cancer ste m cell)、肿瘤干细胞(tumor ste m cell)或肿瘤启动细胞(lumor initiating cell,TIC)。对肿瘤干细胞的进一步研究，将有助于深入认识肿瘤发生、肿瘤生长及其对治疗的反应，以及新的治疗手段的探索。


病理学 二、肿瘤扩散 恶性肿瘤不仅可在原发部位浸润生长、累及邻近器官或组织，而且还可通过多种途径扩散到身体其他部位。这是恶性肿瘤最重要的生物学特点。（一）局部浸润和直接蔓延随着恶性肿瘤不断长大，肿瘤细胞常常沿着组织间隙或神经束衣连续地浸润生长，破坏邻近图6-6肿瘤生长的生物学肿瘤的克隆性增殖、肿瘤细胞演进与异质性的关系：一个发生了转化的细胞（肿瘤细胞）克隆性增殖，并衍生出众多亚克隆；侵袭性更强、更能逃避宿主反应的亚克隆得以存活与繁衍，演进为侵袭性更强的异质性的肿瘤器官或组织，这种现象称为直接蔓延（如ec t spread in g)。例如，晚期子宫颈癌可直接蔓延到直肠和膀胱。（二）转移(metastas is)恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到其他部位，继续生长，形成同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。通过转移形成的肿瘤称为转移性肿瘤(metastatic tumor, me tastasis)或继发肿瘤(secondary tumor)；原发部位的肿瘤称为原发肿瘤(primary tumor)。


病理学 二、肿瘤扩散 发生转移是恶性肿瘤的特点，但并非所有恶性肿瘤都会发生转移。例如，皮肤的基底细胞癌多在局部造成破坏，但很少发生转移。 恶性肿瘤通过以下几种途径转移。 (I)淋巴道转移(lymphatic metastasis)：肿瘤细胞侵入淋巴管（图6-7)，随淋巴流到达局部淋巴结（区域淋巴结）。例如，乳腺外上象限发生的癌常首先转移至同侧的腋窝淋巴结，形成淋巴结的转移性乳腺癌。肿瘤细胞先聚集千边缘窦，以后累及整个淋巴结，使淋巴结肿大，质地变硬。肿瘤组织侵出被膜，可使相邻的淋巴匼6-7肿瘤的淋巴道转移结融合成团。局部淋巴结发生转移后，可继续侵入扩张淋巴管的癌细胞团W肿瘤细胞的l 变异异质化


病理学 变异异质化 I常胞个瘤胞正细单肿细lg细能小转移至淋巴循环下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流，继发血道转移。上皮源性恶性肿瘤（癌）最常见的转移方式是淋巴道转移。原发肿瘤区域淋巴结群中接受淋巴引流的第一个或第一组淋巴结即前哨淋巴结(se ntinel lymph nodes)。如果前哨淋巴结没有癌转移，其他淋巴结出现转移癌的几率很低。前哨淋巴结阴性的乳腺癌患者可以避免腋窝淋巴结清扫术，减少肢体淋巴水肿等并发症。值得注意的是，有时肿瘤可以越过引流淋巴结发生跳跃式转移(skip metastas is)或逆行转移(retrograde metastasis)。


病理学 变异异质化 (2)血道转移(hematogenous metastasis)：瘤细胞侵入血管后，可随血流到达远处的器官，继续生长，形成转移瘤。由于静脉壁较蒲，同时管内压力较低，故瘤细胞多经静脉入血。少数亦可经淋巴管间接入血。侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤，例如骨肉瘤的肺转移。侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先发生肝转移，例如胃肠道癌的肝转移。原发性肺肿瘤或肺内转移瘤的瘤细胞可直接侵入肺静脉或通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流到达全身各器官，常转移到脑、骨、肾及肾上腺等处。因此，这些器官的转移瘤常发生在肺内已有转移之后。此外，侵入胸、腰、骨盆静脉的肿瘤细胞，也可以通过吻合支进入脊椎静脉丛，例如前列腺癌可通过这一途径转移到脊椎，进而转移到脑，这时可不伴有肺的转移。恶性肿瘤可以通过血道转移累及许多器官，但最常受累的脏器是肺和肝。临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时，应做肺及肝的影像学检查。形态学上，转移性肿瘤的特点是边界清楚，常为多个，散在分布，多接近千器官的表面。位于器官表面的转移性肿瘤，由千瘤结节中央出血、坏死而下陷，形成所谓“癌肪"。


病理学 变异异质化 (3)种植性转移(seeding, tran scoelomic me tastasis)：发生于胸腹腔等体腔内器官的恶性肿瘤，侵及器官表面时，瘤细胞可以脱落，像播种一样种植在体腔其他器官的表面，形成多个转移性肿瘤。这种播散方式称为种植性转移。种植性转移常见千腹腔器官恶性肿瘤。例如，胃肠道黏液癌侵及浆膜后，可种植到大网膜、腹膜、盆腔器官如卵巢等处。在卯巢可表现为双侧卵巢长大，镜下见富于黏液的印戒细胞癌弥漫浸润。这种特殊类型的卵巢转移性肿瘤称为Kruk e nberg瘤（图6-8)，多由胃肠道黏液癌（特别是胃的印戒细胞癌）转移而来。应注意Krukenb e rg瘤不一定都是种植性转移，也可通过淋巴道和血道转移形成。图6-8卵巢的转移性腺癌胃肠道癌侵及浆膜后，种植转移到卵巢。可表现为双侧卵巢长大浆膜腔的种植性转移常伴有浆膜腔积液，可为血性浆液性积液，是由千浆膜下淋巴管或毛细血管被瘤栓堵塞，毛细血管通透性增加，血液淜出，以及肿瘤细胞破坏血管引起的出血。体腔积液中可含有不等量的肿瘤细胞。抽取体腔积液做细胞学检查，以发现恶性肿瘤细胞，是诊断恶性肿瘤的重要方0'法之一。


病理学 肿瘤浸润和转移的机制很复杂。参见本章第十节。第五节肿瘤的分级和分期 恶性肿瘤的”级”或“分级”(grade)是描述其恶性程度的指标。病理学上，根据恶性肿瘤的分化程度、异型性核分裂象的数目等对恶性肿瘤进行分级。三级分级法使用较多，1级为高分化(well邮erentiated)，分化良好，恶性程度低；II级为中分化(moderately differentiated)，中度恶性；川级为低分化(poorly differentiated)，恶性程度高。对某些肿瘤采用低级别(low grade)（分化较好）和高级别(high grade)（分化较差）的两级分级法。应当注意，恶性肿瘤分级中的I、II、皿等，和国际疾病分类ICD-0中的生物学行为代码(10、/l、/2、/3)不是对等的概念。肿瘤的“分期”(s tage)是指恶性肿瘤的生长范圃和播散程度。肿瘤体积越大，生长范围和播散程度越广患者的预后越差。对肿瘤进行分期，需要考虑以下因素：原发肿瘤的大小，浸润深度，浸润范围，邻近器官受累情况，局部和远处淋巴结转移悄况，远处转移等。


病理学 肿瘤浸润和转移的机制很复杂。参见本章第十节。第五节肿瘤的分级和分期 肿瘤分期有多种方案。国际上广泛采用TNM分期(TNM classification)。T指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T l～兀来表示。Tis代表原位癌。N指区域淋巴结(regionaJ lymph node)受累情况。淋巴结未受累时，用N。表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N l～凡表示。M指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M。表示，有远处转移者用M表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合(grouping)划出特定的分期(stage)。图6-9和表6-5以乳腺癌为例，按照美国癌症联合会(Ameri can Joint Committee on Cance1)编撰的《AJCC癌症分期手册》(AJCC Cancer Staging Manual,8th ed,2017)的最新分期标准，说明TNM分期的方法。为简明起见，图6-9只显示了该分期系统中最主要的指标，详细内容以及其他肿瘤的TNM分期，可参考该手册。


病理学 肿瘤浸润和转移的机制很复杂。参见本章第十节。第五节肿瘤的分级和分期 分期(Stage)TNM组合(TNM grouping)分期(Stage)TNM组合(TNM grouping)Stage0Tis N。M。T, N2M。Stage I A Tl N。M。T2N2M。Stage I B T。N lmi M。T3l\, M。Stage JIB T, N, M。Stage Ill C任何T N3M。T3N。M。StageN任何T任何N M, Stage ill A T。N2M。肿瘤的分级和分期是制订治疗方案和估计预后的重要指标。医学上，常常使用“5年生存率”(5-year survival rate)、“10年生存率”(l0-year survival rat e)等统计指标来衡量肿瘤的恶性行为和对治疗的反应，这些指标与肿瘤的分级和分期有密切关系。一般来说，分级和分期越高，生存率越低。


病理学 108第六章肿瘤 N的详细说明如下。N。：区域淋巴结未受累或仅有孤立肿瘤细胞；N，：微转移；或累及同侧腋窝淋巴结l~3个；和（或）临床阴性的内乳淋巴结的前哨淋巴结活检有微转移或宏转移；凡：累及同侧腋窝淋巴结4~9个；或影像学检查显示同侧内乳淋巴结转移但腋窝淋巴结未受累；凡：累及腋窝淋巴结10个或10个以上；或累及锁骨下淋巴结（腋窝川水平）；或影像学检查显示同侧内乳淋巴结转移伴l个（或1个以上）I、II水平腋窝淋巴结受累；或超过3个腋窝淋巴结受累伴临床阴性的同侧内乳泭巴结的前哨淋巴结活检有微转移或宏转移；或累及同侧锁骨上淋巴结良性肿瘤分化较成熟，生长缓慢，在局部生长，不浸润，不转移，故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状。这些症状的有无或者严重程度，主要与肿瘤发生部位和继发变化有关。例如，体表良性肿瘤除少数可发生局部症状外，一般对机体无明显影响；但若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重的后果，如突入肠腔的平滑肌瘤，也可引起严重的肠梗阻或肠套叠；颅内的良性肿瘤，可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压增高等相应的神经系统症状。良性肿瘤有时可发生继发性改变，亦可对机体带来程度不同的影响。如子宫黏膜下肌瘤常伴有子宫内膜浅表糜烂或溃疡，可引起出血和感染。内分泌腺的良性肿瘤可分泌过多激素而引起症状，如垂体生长激素腺瘤分泌过多生长激素，可引起巨人症(gigantism)或肢端肥大症(acromegaly)。


病理学 108第六章肿瘤 恶性肿瘤分化不成熟，生长迅速，浸润并破坏器官的结构和功能，还可发生转移，对机体的影响严重，治疗效果尚不理想，患者的死亡率高，生存率低。恶性肿瘤除可引起局部压迫和阻塞症状外，还易并发溃疡、出血、穿孔等。肿瘤累及局部神经，可引起顽固性疼痛。肿瘤产物或合并感染可引起发热。内分泌系统的恶性肿瘤，包括弥散神经内分泌系统(diffuse neuroendocrine system, DNES)的恶性肿瘤如类癌和神经内分泌癌等，可产生生物胺或多肤激素，引起内分泌紊乱。晚期恶性肿瘤患者，往往发生癌症性恶病质(cancer cachexia)，表现为机体严重消瘦、贫血、厌食和全身衰弱。癌症性恶病质的发生可能主要是肿瘤组织本身或机体反应产生的细胞因子等作用的结果。一些非内分泌腺肿瘤，也可以产生和分泌激素或激素类物质，如促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素(calcitonin)生长激素(GH)、甲状旁腺素（门｀H）等，引起内分泌症状，称为异位内分泌综合征(ectopic endocrine syndrome)。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如肺癌屑癌、肝癌等。异位激素的产生，可能与肿瘤细胞的基因表达异常有关。


病理学 108第六章肿瘤 异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征(paraneoplas tic syndrome)。广义的副肿瘤综合征，是指不能用肿瘤的直接蔓延或远处转移加以解释的一些病变和临床表现，是由肿瘤的产物（如异位激素）或异常免疫反应（如交叉免疫）等原因间接引起，可表现为内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统的异常。需要注意的是，内分泌腺的肿瘤（如垂体腺瘤）产生原内分泌腺固有的激素（如生长激素）导致的病变或临床表现，不属于副肿瘤综合征。一些肿瘤患者在发现肿瘤之前，先表现出副肿瘤综合征，如果医护人员能够考虑到副肿瘤综合征并进一步搜寻，可能及时发现肿瘤。另外，已确诊的肿瘤患者出现此类症状时，应考虑到副肿瘤综合征的可能，避免将之误认为是肿瘤转移所致。


病理学 第七节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 肿瘤的生物学行为和对机体的影响差别很大。多数肿瘤可以划分为良性和恶性。良性肿瘤一般易千治疗，治疗效果好；恶性肿瘤危害大，治疗措施复杂，效果尚不理想。若将恶性肿瘤误诊为良性肿瘤，可能延误治疗，或者治疗不彻底。相反，如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤，可能导致过度治疗(ove山eatment)。因此，区别良性肿瘤与恶性肿瘤，具有重要意义。良性肿瘤与恶性肿瘤的主要区别归纳于表6-6。还有一些肿瘤并不能截然划分为良性、恶性，而需要根据其形态特点评估其复发转移的风险度（低、中、高）。某些组织类型的肿瘤（如卵巢浆液性肿瘤），除了有典型的良性肿瘤（如卵巢浆液性乳头状娱腺瘤）和典型的恶性肿瘤（如卵巢浆液性腺癌）之分，还存在一些组织形态和生物学行为介于两者之间的肿瘤，称为交界性肿瘤(borderline tum01)，如卵巢交界性浆液性乳头状袋腺瘤。有些交界性肿瘤有发展为恶性的倾向；有些其恶性潜能(malignant potential)目前尚难以确定，有待通过长时间研究进一步了解其生物学行为。


病理学 第七节良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 瘤样病变(tumor-like lesions)或假肿瘤性病变(pseudoneoplastic lesions)指本身不是真性肿瘤，但其临床表现或组织形态类似肿瘤的病变。一些瘤样病变甚至容易被误认为是恶性肿瘤，因此，认识这一类病变并在鉴别诊断时予以充分考虑，是十分重要的。必须强调，肿瘤的良、恶性，是指其生物学行为的良、恶性。在病理学上，通过形态学等指标来判断肿瘤的良恶性，借以对其生物学行为和预后进行估计，在大多数情况下是可行的，这是肿瘤病理诊断的重要任务，可谓目前各种肿瘤检查诊断方法中最重要的方法。但是，必须认识到，影响一个肿瘤的生物学行为的因素很多、非常复杂，病理学家观察到的只是其中某些方面（肿瘤的形态学、免疫标记等），有许多因素（特别是分子水平的改变）目前我们知之甚少；而且，组织学诊断不可避免地会遇到组织样本是否具有代表性等技术问题。所以，这种预后估计并不是十分精确的。 第八节常见肿瘤举例 本节简介一些较为常见的肿瘤的一般临床病理特点。本书各系统疾病章节中，对各器官系统常见肿瘤有更详细的介绍。


病理学 一、上皮组织肿瘤 上皮组织包括被覆上皮与腺上皮。上皮组织肿瘤常见，人体的恶性肿瘤大部分是上皮组织恶性肿瘤（癌），对人类危害甚大。（一）上皮组织良性肿瘤1乳头状瘤(papilloma)见于鳞状上皮、尿路上皮等被覆的部位，称为鳞状细胞乳头状瘤（图6-10)、尿路上皮乳头状瘤等。乳头状瘤呈外生性向体表或腔面生长，形成指状或乳头状突起，也可呈菜花状或绒毛状。肿瘤的根部可有蒂与正常组织相连。镜下，乳头的轴心由血管和结缔组织等间质成分构成，表面覆盖上皮。2腺瘤(adenoma)是腺上皮的良性肿瘤，如肠道、乳腺、甲状腺等器官发生的腺瘤。黏膜的腺瘤多呈息肉状；腺器官内的腺瘤则多呈结节状，与周围正常组织分界清楚，常有被膜。腺瘤的腺体与相应正常组织腺体结构相似，可具有分泌功能。根据腺瘤的组成成分或形态特点，又可将之分为管状腺瘤、绒毛状腺瘤（图6-11)、森腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤等类型。(1)管状腺瘤(tubul a r a d e n oma)与绒毛状腺瘤(vi llous adenoma)：多见千结肠、直肠黏膜，常呈息。


病理学 第六章肿瘤 肉状，可有蒂(pedicle)与黏膜相连，但有些腺瘤是广基的(sessile)，有些腺瘤则是平坦的（仆al)。镜下，肿瘤性腺上皮形成分化好的小管或绒毛状结构；或为两种成分混合存在（称为管状绒毛状腺瘤，tubulovi llous adenoma)。绒毛状腺瘤发展为癌的几率较高，特别是体积较大者。在家族性腺瘤性息肉病(FAP)，腺瘤发展为癌的几率极高，发生癌变时患者的年龄也较轻。(2)燧腺瘤(cysladenoma)：是由于腺瘤中腺体分泌物蓄积，腺腔逐渐扩大并互相融合的结果，肉眼上可见到大小不等的损腔。常发生千卵巢等部位。卵巢娱腺瘤有两种主要类型：一种为腺上皮向娱腔内呈乳头状生长，并分泌浆液，称为浆液性乳头状娱腺瘤(serous papill扣-y cystadenoma)；另一种分泌黏液，常为多房性(multilocula.,·)，毅壁多光滑，少有乳头状增生，称为黏液性溪腺瘤（mucinous cysladenoma)。


病理学 第六章肿瘤 （二）上皮组织恶性肿瘤癌是人类最常见的恶性肿瘤。在40岁以上的人群中，癌的发生率显著增加。发生在皮肤、黏膜表面的癌，可呈息肉状、跋伞状或菜花状，表面常有坏死及溃疡形成。发生在器官内的癌，常为不规则结节状，呈树根状或蟹足状向周围组织浸润，质地较硬，切面常为灰白色。镜下，癌细胞可呈巢状（癌巢）、腺泡状、腺管状或条索状排列，与间质分界一般较清楚。有时癌细胞亦可在间质内弥漫浸润，与间质分界不清。癌的转移，在早期一般多经淋巴道，到晚期发生血道转移。（图6-13)。乳头状结构为主的腺癌称为乳头状腺癌(papillary adenocarcinoma)；腺腔高度扩张呈毅状的腺癌称为娱腺癌(cystadenocarci n o ma)；伴乳头状生长的嵌腺癌称为乳头状毅腺癌(papi llary cystadenocarcinoma)。分泌大量黏液的腺癌称为黏液癌(muc inous carc inoma)，又称为胶样癌(colloid carc inoma)。


病理学 第六章肿瘤 3基底细胞癌(basal cell carcinoma)多见千老年人头面部。镜下，癌巢由深染的基古忑＾七丘底细胞样癌细胞构成（图6-14)，有浅表型、结图6-13腺癌节型等组织类型；生长缓慢，表面常形成溃疡，结肠腺癌。左上角可见正常黏膜。腺癌细胞形成不规则的腺样结构，在黏膜下层浸润生长浸润破坏深层组织，但很少发生转移，对放射治疗敏感，临床上呈低度恶性的经过。4.尿路上皮癌(urothelial carcinoma)发生千膀胱、输尿管或肾盂等部位，可为乳头状或非乳头状，分为低级别和高级别尿路上皮癌。级别越高，越易复发和向深部浸润。级别较低者，亦有复发倾向。 二、间叶组织肿瘤 间叶组织肿瘤的种类很多，包括脂肪组织、血管和淋巴管、平滑肌、横纹肌、纤维组织、骨组织等的肿瘤。习惯上将外周神经组织的肿瘤也归入间叶组织肿瘤。骨肿瘤以外的间叶组织肿瘤又常称为软组织肿瘤(soft tissue tumors)。间叶组织肿瘤中，良性的比较常见，恶性肿瘤（肉瘤）不常见。此外，间叶组织有不少瘤样病变，形成临床可见的＂肿块＂，但并非真性肿瘤。有些瘤样病变可拟似肉瘤，容易造成诊断困难。


病理学 （一）间叶组织良性肿瘤 1脂肪瘤(l ipoma)主要发生于成人，是最常见的良性软组织肿瘤。脂肪瘤好发于背、肩、颈及四肢近端皮下组织。外观常为分叶状，有被膜，质地柔软，切面呈黄色，似脂肪组织。直径通常为数厘米，亦有大至数十厘米者。常为单发性，亦可为多发性。镜下见似正常脂肪组织，呈不规则分叶状，有纤维间隔（图6-15)。一般无明显症状，手术易切除。2血管瘤(hemang ioma)常见，可发生在许多部位。有毛细血管瘤(capillary hemangioma)（图6-16)、海绵状血管瘤(cavernous hemangioma),/I. （图6-17)、静脉血管瘤(venousbeman伊oma)等类型。无被膜，界限不清。在皮肤或黏膜可呈突起的.-多勹女乡鲜红肿块，或呈暗红或紫红色斑。内脏血管瘤多呈/.／4夕（漕1 ／、


病理学 结节状。发生千肢体软组织的弥漫性海绵状血管瘤可引起肢体增大。血管瘤较常见于儿童，可为先,`,.天性，可随身体的发育而长大，成年后一般停止发I.展甚至可以自然消退。 3.淋巴管瘤(lymphangioma)由增生的淋巴管构成，内含淋巴液。淋巴管可呈羁性扩张并互相融合，内含大量淋巴液，称为痰状水图6-15脂肪瘤瘤(cys tic hygroma)，多见千小儿。4平滑肌瘤(leiomyoma)多见千子宫等部位。瘤组织由梭形细胞构成，形态比较一致，核呈长杆状，两端钝圆，形态类似平滑肌瘤细胞，排列成束状、编织状。核分裂象罕见。


病理学 结节状。发生千肢体软组织的弥漫性海绵状血管瘤可引起肢体增大。血管瘤较常见于儿童，可为先,`,.天性，可随身体的发育而长大，成年后一般停止发I.展甚至可以自然消退。 5.软骨瘤(chondroma)自骨膜发生者称骨膜软骨瘤(periosteal chondroma)。发生于手足短骨和四肢长骨骨干髓腔内者，称为内生性软骨瘤(enchondroma)，使骨膨胀，外有劭骨壳。切面呈淡蓝色或银白色，半透明，可有钙化或誕性变。镜下见瘤组织由成熟的透明软骨组成，呈不规则分叶状，小叶由疏松的纤维血管间质包绕。（二）间叶组织恶性肿瘤恶性间叶组织肿瘤统称肉瘤，较癌少见。有些类型的肉瘤较多发生于儿童或青少年，例如胚胎性横纹肌肉瘤多见于儿童，60％的骨肉瘤发生在25岁以下；有些肉瘤则主要发生于中老年人，如脂肪肉瘤。肉瘤体积常较大，切面多呈鱼肉状；易发生出血、坏死、旋性变等继发改变。镜下，肉瘤细胞大多不成巢，弥漫生长，与间质分界不清。间质的结缔组织一殷较少，但血管常较丰富，故肉瘤多先由血道转移。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 1.脂肪肉瘤(liposarcoma)是成人多见的肉瘤之一，常发生于软组织深部、腹膜后等部位，较少从皮下脂肪层发生，与脂肪瘤的分布相反。多见千成人，极少见千青少年。大体观，多呈结节状或分叶状，可似脂肪瘤（图6-18)，亦可呈黏液样或鱼肉样。瘤细胞形态多种多样，以出现脂肪母细胞为特点，胞质内可见多少不等、大小不一的脂质空泡，可挤压细胞核，形成压迹（图6-19)。有高分化脂肪肉瘤、黏液样／圆形细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤等类型。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 图6-18脂肪肉瘤图6-19脂肪肉瘤本例为多次复发的腹膜后脂肪肉瘤，大体观呈多结镜下见脂母细胞，脂肪空泡挤压深染异型的胞节状。图片显示其中的一个结节，切面呈黄白色核，形成压迹2.横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)在儿童比较常见，主要发生于10岁以下儿童和婴幼儿，少见千成人。好发千头颈部、泌尿生殖道等，偶见于四肢。肿瘤由不同分化阶段的横纹肌母细胞组成（图6-20)，分化较好的横纹肌母细胞，胞质红染，有时可见纵纹和横纹。横纹肌肉瘤有胚胎性横纹肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)（包括葡萄状肉瘤，sarcoma botryoides)、腺泡状横纹肌肉瘤(a lveolar rhabdomyos扛coma)和多形性横纹肌肉瘤(pleomorphic rhabdomyosarcoma)等组织类型。恶性程度高，生长迅速，易早期发生血道转移，预后差。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 图6-20横纹肌肉瘤多数为胞质稀少、核深染的小圆细胞；其间可见一些胞质丰富、红染的长梭形横纹肌母细胞3.平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)见于子宫、软组织、腹膜后、肠系膜、大网膜及皮肤等处。软组织平滑肌肉瘤患者多为中老年人。肿瘤细胞凝固性坏死和核分裂象的多少对平滑肌肉瘤的诊断及其恶性程度的判断很重要。4血管肉瘤(angiosarcoma)可发生于皮肤、乳腺、肝、丿l职骨等器官和软组织。皮肤血管肉瘤较多见，尤其是头面部皮肤。肿瘤多隆起于皮肤表面，呈丘疹或结节状，暗红或灰白色，易坏死出血。有扩张的血管时，切面可呈海绵状。镜下，肿瘤细胞有不同程度异型性，形成大小不一、形状不规则的血管腔样结构，常互相吻合（图6-21)；分化差的血管肉瘤，细胞片状增生，血管腔形成不明显或仅呈裂隙状，腔隙内可含红细胞。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 5纤维肉瘤(fibrosarcoma)好发于四肢皮下组织，呈浸润性生长，切面灰白色、鱼肉状，常伴有出血、坏死；镜下典型的形态是异型的梭形细胞呈＂绯鱼骨”(herringbone)样排列。发生在婴儿和幼儿的婴儿型纤维肉瘤(infantile fibros扛coma)，较成人纤维肉瘤(adul t fibrosarcoma)的预后好。过去认为纤维肉瘤是软组织常见的肉瘤，后来的研究表明其中许多并非纤维肉瘤，而是其他的肉瘤或瘤样病变。早期文献中描述的＂纤维肉瘤＂，现大多巳归入其他肿瘤类型。纤维组织和成纤维细胞肿瘤的概念和分类，近年来有很大变化和发展，有关它们的临床病理特点，请参看WHO软组织肿瘤分类(2013)。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 6骨肉瘤(osteosarcoma)为最常见的骨恶性肿瘤。多见千青少年。好发于四肢长骨干衙端，尤其是股骨下端和胫骨上端。切面灰白色、鱼肉状，出血坏死常见；肿瘤破坏骨皮质，掀起其表面的骨外膜（图6-22)。肿瘤上下两端的骨皮质和掀起的骨外膜之间形成三角形隆起，是由骨外膜产生的新生骨，构成X线检查所见的Codman三角；由于骨膜被掀起，在骨外膜和骨皮质之间，可形成与骨。图6-21血管肉瘤异型肿瘤细胞形成大小不一、形状不规则且相互吻合的血管腔样结构图6-22骨肉瘤股骨下端骨肉瘤的影像学和大体表现。肿瘤破坏骨皮质并浸润周刚软组织和骨制腔；切面灰白色、鱼肉状伴出血坏死表面垂直的放射状反应性新生骨小梁，在X线上表现为日光放射状阴影。这些影像学表现是骨肉瘤的特点。镜下，肿瘤细胞异型性明显，梭形或多边形，直接形成肿瘤性骨样组织或骨组织(tumo1bone)，这是诊断骨肉瘤最重要的组织学依据（图6-23、图6-24)。骨肉瘤内也可见软骨肉瘤和纤维肉瘤样成分。骨肉瘤恶性度很高，生长迅速，发现时常已有血行转移。


病理学 癌和肉瘤的鉴别见表6-7。组织分化上皮组织肉瘤间叶组织 7软骨肉瘤(chondrosarcoma)发病年龄多在40~70岁。多见于盆骨，也可发生在股骨、胫骨等长骨和肩肿骨等处。肉眼观，肿瘤位于骨髓腔内，呈灰白色、半透明的分叶状肿块（图6-25)。镜下见软骨基质中有异型的软骨细胞，核大深染，核仁明显，核分裂象多见，出现较多的双核、巨核和骨母细胞型骨肉瘤的镜下特点。多边形或梭形肿与图6-23同一病例。高倍显微图片显示肿瘤细瘤细胞异型性显著，有许多核分裂象（包括异常核胞的显著异型性、异常核分裂象和肿瘤骨分裂象）；可见明显的肿瘤骨(tumor bone)形成图6-25软骨肉瘤股骨上段高分化软骨肉瘤。切面见肿瘤呈分叶状、灰白色、半透明多核瘤巨细胞。软骨肉瘤一般比骨肉瘤生长慢，转移也较晚。


病理学 三、神经外胚叶肿瘤 胚胎早期的外胚叶(ec toderm)有一部分发育为神经系统，称为神经外胚叶，包括神经管和神经崝。神经管发育成脑、脊髓、视网膜上皮等；由神经峙产生神经节、施万细胞、黑色素细胞、肾上腺髓质嗜铭细胞等。由神经外胚叶起源的肿瘤种类也很多，详细介绍见本书神经系统疾病等中枢神经系统原发性肿瘤约40％为胶质瘤(glioma)。小儿的恶性肿瘤中，颅内恶性肿瘤的发病率仅次于白血病。周围神经系统较常见的肿瘤是神经鞘瘤和神经纤维瘤（参见本书神经系统疾病章）。视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)产生自视网膜胚基，肿瘤细胞为幼稚的小圆细胞，形态类似未分化的视网膜母细胞，可见特征性的Flexener-Wintersteiner菊形团。该肿瘤大多数见于3岁以下婴幼儿，预后不好。恶性黑色素瘤(malignant melanoma)（图6-26)多见千皮肤和黏膜，偶见于内脏。皮肤的恶性黑色素瘤可由黑色素细胞症发展而来。肿瘤细胞可含黑色素，但也可为无色素型。其分期与预后密切相关。


病理学 第九节癌前疾病（或病变）、异型增生和原位癌 某些疾病（或病变）虽然本身不是恶性肿瘤，但具有发展为恶性肿瘤的潜能，患者发生相应恶性肿瘤的风险增加。这些疾病或病变称为癌前疾病(precancerous disease)或癌前病变(precancerous lesion)。应当注意，癌前疾病（或病变）并不是一定会发展为恶性肿瘤。从癌前状态发展为癌，可以经过很长时间。在上皮组织，有时可以观察到先出现非典型增生(a typical hy perplasia)或异型增生(dysplasia)，再发展为局限于上皮内的原位癌(cai·cinoma in situ, CIS)，再进一步发展为浸润性癌。 —、癌前疾病（或病变） 癌前疾病（或病变）可以是获得性的(acquired)或者遗传性的(inherited)。遗传性肿瘤综合征(inherited cancer syndrome)患者具有一些染色体和基因异常，使得他们患某些肿瘤的机会增加（参见本章第十二节）。获得性癌前疾病（或病变）则可能与某些生活习惯感染或一些慢性炎性疾病有关。以下为一些常见例子。


病理学 —、癌前疾病（或病变） 1.大肠腺瘤(adenoma of large intestines)常见，可单发或多发，有绒毛状腺瘤、管状腺瘤等类型（见图6-11)。绒毛状腺瘤(villous adenoma)发生癌变的机会更大。家族性腺瘤性息肉病(familial ade nomatous polyposis, FAP)几乎均会发生癌变。2乳腺导管上皮非典型增生(atypical ductal hyperplasia, ADH)常见千40岁左右的妇女。其发展为浸润性乳腺癌的相对危险度为普通女性的4~5倍。3.慢性胃炎与肠上皮化生胃的肠上皮化生与胃癌的发生有一定关系。慢性幽门螺杆菌性胃炎与胃的黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)发生的B细胞淋巴瘤及胃腺癌有关。4溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)是一种炎性肠病。在反复发生溃疡和黏膜增生的基础上可发生结肠腺癌。


病理学 —、癌前疾病（或病变） 5皮肤慢性溃疡(chronic ulcer)由于长期慢性刺激，鳞状上皮增生和非典型增生，可进一步发展为癌c6.黏膜白斑(leukoplakia)常发生在口腔、外阴等处c鳞状上皮过度增生、过度角化，可出现异型性。大体观呈白色斑块。长期不愈有可能转变为鳞状细胞癌。 二、异型增生和原位癌 过去的文献常使用非典型增生(atyp ical hyperplasia)这一术语来描述细胞增生并出现异型性，多用千上皮的病变，包括被覆上皮（如鳞状上皮和尿路上皮）和腺上皮（如乳腺导管上皮、宫内膜腺上皮）。由千非典型增生既可见于肿瘤性病变，也可见千修复、炎症等情况（所谓反应性非典型增生），近年来，学术界倾向使用异型增生(dysplasia)这一术语来描述与肿瘤形成相关的非典型增生。异型增生上皮具有细胞和结构异型性，但其并非总是进展为癌。当致病因素去除时，某些未累及上皮全层的异型增生可能会逆转消退。


病理学 二、异型增生和原位癌 原位癌(carcinoma in situ, CIS)一词通常用于上皮的病变，指异型增生的细胞在形态和生物学特性上与癌细胞相同，常累及上皮的全层，但没有突破基底膜向下浸润（见图6-2)，有时也称为上皮内癌(intraepi th elial carcinoma)。原位癌常见千鳞状上皮或尿路上皮等被覆的部位，如子宫颈、食管、皮肤、膀胱等处；也可见千发生鳞状化生的黏膜表面，如鳞化的支气管黏膜。乳腺导管上皮发生癌变而未侵破基底膜向间质浸润者，称为导管原位癌或导管内癌。如能及时发现和治疗原位癌，可防止其发展为浸润性癌。肿瘤防治的一个重要工作是建立早期发现原位癌的技术方法。


病理学 二、异型增生和原位癌 目前，较多使用上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia)这一术语来描述上皮的异型增生、原位癌，且多采用两级分类法。如胃肠道黏膜的低级别上皮内瘤变（轻度异型增生和中度异型增生）、高级别上皮内瘤变（重度异型增生和原位癌）。新近分类将不同级别的子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)重新命名为子宫颈低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraep卜thelial lesion, LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)，具体内容参见第十四章生殖系统和乳腺疾病。 第十节肿瘤发生的分子基础 近几十年来，随着分子细胞生物学的发展，入们对肿瘤发生的机制进行了大量研究，其结果显示，肿瘤形成是一个十分复杂的过程，是细胞生长与增殖的调控发生严重紊乱的结果。目前，肿瘤发生的分子机制尚未完全阐明，相关研究不断深入。下面着重介绍肿瘤分子生物学研究的主流认识。


病理学 第十节肿瘤发生的分子基础 细胞的生长和增殖受许多询节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白和转录因子。肿瘤形成与这些调节因子的基因发生异常有关。本节首先简单回顾细胞正常生长与增殖的控制机制，然后讨论与肿瘤发生有关的主要基因。 —、细胞生长与增殖的调控（一）细胞生长与增殖的信号转导过程 正常细胞的生长与增殖通常依赖于生长因子(growth factor)等外源性信号。这些信号与相应受体(receptor)结合，引发细胞内特定分子（信号转导分子，transdu cers)有序的相互作用，最终产生特定的效应（如细胞分裂）。外源性信号和这些有序的相互作用的分子，构成特定的信号通路(signalingpathway)（图6-27)。


病理学 —、细胞生长与增殖的调控（一）细胞生长与增殖的信号转导过程 生长因子可通过这样的细胞信号转导(cellul ai·signal transduction)过程，导致一些转录因子(transcription fac to1-s)的激活。这些转录因子促进特定基因的转录，包括调节细胞周期的基因。例如，生长因子与受体结合后，可活化一个重要的分子一Ras蛋白。Ras蛋白属于“小GTP结合蛋白”(small GTPbindin g protein)，在结合GTP时活化，并且具有GTPase活性，可以水解结合在自身上的GTP为GDP，恢复至无活性状态。这－GTPase活性受GTPase激活蛋白(GTPase activating protein, GAP)的控制。活化的Ras导致“丝裂原激活的蛋白激酶"(miiogen activated protein kinase, MAPK)通路的活化。MAPK通路是广泛存在的、调控细胞生长与分化的重要信号通路（图6-28)。


病理学 激活I灭活受阻I 了解得最为清楚的MAPK是ERK(exlracellul狙signal-regulated kinase)。在ERK通路中，活化的Ras首先激活一个叫作Raf的蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶，后者再激活MEK(MAP kinase/ERK ki nase)。MEK具有双重特异性：它既能使ERK上的一个酪氨酸磷酸化，又能使一个邻近的苏氨酸磷酸化。通过这些磷酸化激活的ERK再磷酸化激活下游效应分子，包括转录因子，如c-jun、c-fos、c-myc（见图6岔·,28)。这些转录因子促进细胞周期基因的转录。


病理学 激活I灭活受阻I （二）细胞周期的调控细胞周期的进行依靠细胞周期蛋白(cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶(cycl in-dependen t kinase, CDK)复合物的推动。周期蛋白的量呈细胞周期依赖性升降，在细胞周期的不同时期出现不同类型的周期蛋白。CDK与相应的周期蛋白形成复合物并活化，然后使一些蛋白磷酸化。例如cyclin D-CDK4复合物可使RB蛋白从低磷酸化状态转变为高磷酸化状态。在细胞周期的G I期，RB蛋白处于低磷酸化状态，并与转录因子E2F家族成员结合在一起，阻止其转录激活作用。当RB由千cyclin D-CDK4复合物的作用处千高磷酸化状态时，E2F与RB解离，并促进S期基因的转录。这是细胞从GI期进入S期的一个很重要的调控点（图6-29)。 生长因子(EGF,PDGF等）＼尸＼＇刺激＼ CDK抑制如p16(IN＿，一1周期蛋白D/CDK4.6周期蛋白E/CDK2


病理学 高磷酸化pRb~"-.. I釭米酸化pRb贮令－芒产气E2FDPl且匾，—寸=位点三三转录阻断 CDK的活性受CDK抑制物(CDK inh伽tor,CKI)抑制。CKI也有多种，如pl6、p21、p27等。CKI的表达，受上游分子的调控。例如，p21的转录由p53控制。p53的功能十分重要，在细胞周期调节、DNA修复凋亡等过程中均起关键作用。 二、肿瘤发生与发展的分子机制 数十年来的大量研究表明，肿瘤发生具有复杂的分子基础，涉及原癌基因、肿瘤抑制基因、代谢重编程、抵抗凋亡、细胞永生化、血管生成、浸润和转移能力获得、免疫逃避、基因组不稳定性、肿瘤微环境、表观遗传调控和非编码RNA功能异常等。环境致瘤因素和遗传因素通过上述途径改变细胞的生物学特性，导致肿瘤形成。以下简介这些重要的分子机制。 （一）癌基因活化


病理学 （一）癌基因活化 癌基因(oncogene)是在研究肿瘤病毒（特别是反转录病毒）致瘤机制的过程中认识到的。一些反转录病毒能引起动物肿瘤或在体外实验中能使细胞发生恶性转化，在研究这些病毒与肿瘤的关系过程中发现，反转录病毒基因组中含有某些RNA序列，为病毒致瘤或者导致细胞恶性转化所必需，称为病毒癌基因(viral oncogene)。后来，在正常细胞基因组中发现与病毒癌基因十分相似的DNA序列，称为原癌基因(proto-oncogene)。这些基因正常时并不导致肿瘤，它们编码的产物是对促进细胞生长增殖十分重要的蛋白质，如生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白和转录因子等。


病理学 （一）癌基因活化 当原癌基因发生某些异常时，能使细胞发生恶性转化；这时，这些基因称为细胞癌基因(cellularoncogene)，如c-ras、c-myc等。其编码的肿瘤蛋白／癌蛋白(oncoprotein)可持续刺激细胞自主生长。原癌基因转变为细胞癌基因的过程，称为原癌基因的激活。常见的激活方式包括：1点突变(point mutation)例如，促进细胞生长的信号转导蛋白ras基因12号密码子GGC发生单个碱基置换，成为GTC，导致Ras蛋白的12号氨基酸（甘氨酸）变为细氨酸。突变的Ras蛋白不能将GTP水解为GDP，因此一直处于活性状态。这种突变的Ras蛋白不受上游信号控制，持续促进细胞增殖（见图6-28)。2基因扩增(gene amplification)特定基因过度复制（与基因组中其他基因的复制不成比例），其拷贝数增加，导致特定的基因产物过虽表达(overexpression)。例如，神经母细胞瘤中发生的N-myc扩增，乳腺癌中HER2基因扩增。


病理学 （一）癌基因活化 3染色体重排(chromosomal rearrangements)包括染色体转位(translocation)和倒转(in version)。原癌基因所在的染色体发生染色体重排（图6-30)，可以导致原癌基因的表达异常或结构与功能异常。例如，原癌基因可因染色体转位被置于很强的启动子控制之下，转录增加，过度表达；或者由于转位产生具有致癌能力的融合基因或嵌合基因，编码融合蛋白，导致细胞恶性转化。前一种情况可以c-myc在Burkin泭巴瘤中的激活为例。位千8号染色体上的c-myc转位到14号染色体上编码免疫球蛋白重链的位点，导致c-myc基因过度表达。后一种情况可以慢性粒细胞白血病中经典的＂费城染色体”为例：9号染色体上的原癌基因abl转位至22号染色体的bcr位点，导致Abl蛋白的氨基端被Ber蛋白序列取代，形成一个功能异常的Ber/Abl融合蛋白，导致细胞转化（见图6-30)。导致癌基因表达与功能异常的其他机制还有如肿瘤细胞的自分泌、染色体数目异常等。表6-8列举了一些常见的癌基因及其产物、激活机制和相关的人类肿瘤。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 图6-30Burkitt淋巴瘤和慢性粒细胞白血病的染色体转位和相应的癌基因（二）肿瘤抑制基因功能丧失肿瘤抑制基因(tumor suppresso r gen e)本身也是在细胞生长与增殖的调控中起重要作用的基因，如我们前面提到的RB和p53基因。这些基因的产物限制细胞生长（表6-9)。肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失（纯合型丢失）的时候，其功能丧失，可导致细胞发生转化。近年研究还显示，一些肿瘤抑制基因的功能障碍，不是因为基因结构的改变，而是由千基因的启动子过甲基化(h yperme th yla tion)导致其表达障碍。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 基因功能相关的体细胞肿瘤与遗传型突变相关的肿瘤APC抑制WNT信号转导胃癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤家族性腺瘤性息肉病、结肠癌RB调节细胞周期视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、结肠家族性视网膜母细胞瘤、骨癌、肺癌肉瘤p53调节细胞周期和转录；大多数人类肿瘤L1-Fraumen i综合征、多发性D NA损伤所致的凋亡癌和肉瘤WT-1转录调控肾母细胞瘤家族性肾母细胞瘤基因功能相关的体细胞肿瘤与遗传型突变相关的肿瘤PJ6周期素依赖激酶抑制物胰腺癌、食道癌、黑色素瘤、乳腺癌家族性恶性黑色素瘤(CKI)NF-1间接抑制ras神经母细胞瘤1型神经纤维瘤病、恶性外周神经鞘膜瘤BRCA-1D NA修复女性家族性乳腺癌和卵巢癌BRCA-2DNA修复男性和女性乳腺癌VHL调节HI F肾细胞癌遗传性肾细胞癌、小脑血管母细胞瘤以下简介几个典型的肿瘤抑制基因。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 1. RB基因(RB gene)是在对视网膜母细胞瘤的研究中发现的。视网膜母细胞瘤可分为家族性和散发性两种。家族性视网膜母细瘤患儿年龄小，双侧发病较多；散发性视网膜母细胞瘤发病几率比家族性者小得多，且发病较晚，多为单侧。Knudson(1974)提出“两次打击假说“(two hit hypo thesis)来解释这种现象。这个假说的含义是，存在某种基因，当这个基因的两个拷贝（等位基因）都被灭活后才能发生肿瘤。家族性视网膜母细胞瘤患儿所有体细胞都已经继承了一个有缺陷的基因拷贝，只要另一个正常的基因拷贝再发生灭活即可形成肿瘤。散发性视网膜母细胞瘤患者则需要两个正常的等位基因都通过体细胞突变失活才能发病，所以几率小得多。后来的研究肯定了这一假说，并确定了RB基因的丢失或者突变失活在视网膜母细胞瘤发生中的作用。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 邸基因定位在染色体13ql4，其纯合型丢失见千所有视网膜母细胞瘤。将正常的邸基因导入视网膜母细胞瘤细胞中，可以逆转它们的肿瘤表型。这些研究结果使RB基因成为人们认识到的第一个肿瘤抑制基因。后来的研究发现，RB基因的丢失或失活不但见千视网膜母细胞瘤，也见于膀胱癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤等。前已述及，RB蛋白在调节细胞周期中起重要作用（见图6-29)。在G I期，cyclinD-CDK4/6、cyclinE-CDK2复合物活化后，使一系列靶蛋白（包括RB)磷酸化。RB通常与转录因子E2F家族成员结合，阻止后者的转录活性。RB高磷酸化导致RB与E2F解离，E2F因而可以剌激S期基因的转录，包括S期所需的cyclin A等。RB功能丧失的结果是E2F的转录活性处千无控状态，使细胞失去了控制G,IS期转换的一个重要机制。某些DNA病毒产物（如人类乳头瘤病毒产生的E7)也是通过与RB蛋白结合并抑制其活性而导致肿瘤。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 2. p53基因(p53gene)是定位千染色体17pl3.1的肿瘤抑制基因。p53蛋白由393个氨基酸组成，具有特异的转录激活作用。在DNA损伤时（如细胞受到电离辐射后），细胞的主要反应之一便是p53蛋白的增加。它诱导P21W,1/'/ICll'I的转录。P21WAfllCll'I是一个重要的CKI，其作用使细胞停滞在G期(G, arrest)，阻止DNA合成；同时p53诱导DNA修复基因GADD45的转录，促进DNA损伤修复。如果G,停滞不能实现，则p53诱导细胞老化或凋亡，防止损伤的DNA传递给子代细胞。p53缺失或突变的细胞发生DNA损伤后，不能通过p53的介导停滞在G I期进行DNA修复，细胞继续增殖，DNA的异常传递给子代细胞。这些异常的积累，可能最终导致细胞发生肿瘤性转化（图6-31)。


病理学 正常染色体B urki tt淋巴瘤么曰且飞二二丛勹曰巳翻卢]？心目？次iabl-bcr融合基因酪氨酸激酶癌基因'白加蛋增慢性粒细胞白血病正常染色体 人类肿瘤50％以上有p53基因的突变。在肿瘤发生过程中，p53可以通过多种方式被灭活：心突变：这是最为常见的方式，一般是一个等位基因的错义突变，另一个等位基因最终丢失；＠与DNA肿瘤病毒的一些蛋白如HPV的E6, SV40的大T抗原等结合；＠与癌蛋白Mdm2结合；＠p53蛋白被阻不能进入核内发挥作用。p53基因在不同的肿瘤中有不同的突变点，但是，有几个位点是相当常见的，称为突变“热点”(hot spot)。例如，Arg248、Arg249、Argl75、Arg273都是常见的突变热点。Arg248是突变率最高的残仿。基Arg249是致癌性黄曲霉毒素所致肝细胞癌中常见的突变残基。在p53的核心部分是第102-292p53突变正常细胞或丢失的(p53正常）细胞(DNA修复） 二丿／：基因） Y_ 化活 、


病理学 靶基因转录上调正常细胞细胞凋亡恶性肿瘤 号氨基酸，负责与特定DNA序列结合。这个核心部分与含有p53结合序列的DNA形成的复合物的三维结构显示，其支架由两个B片层组成，从上面伸出两个与DNA结合的结构，分别与DNA的大沟和小沟接触。上述的突变热点，正好是与DNA直接接触的残基(Arg248、扣g273)，或者是对维系整个结构至关重要的残基(Arg249、Arg175)。3. NF1基因(NF1gene)位千17号染色体上，编码neurofi bromi n蛋白，其突变失活导致I型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type I)。上文已介绍以Ras为代表的“小GTP结合蛋白”，在生长因子活化其受体后，结合GTP而激活，并活化导致细胞增生的MAPK通路。Ras具有GTPase活性，可以水解结合在自身上的GTP为GDP，恢复至无活性状态（见图6-28)。这一GTPase活性受GTPase激活蛋白(GAP)的控制。Neurofi bromin正是这样一个GAP。显然，NF!的失活，将导致Ras的GTPase活性不能正常发挥，其效果是Ras处于高活性状态。


病理学 靶基因转录上调正常细胞细胞凋亡恶性肿瘤 4.肿瘤抑制基因APC的失活是大肠癌发生过程中较早的一步。APC蛋白的功能与Wnt信号转导通路有关。正常的APC参与~-catenin的降解，阻止~-eatenin进入细胞核参与c-myc的激活。5肿瘤抑制基因INK4A编码的蛋白就是CKI中的p161NK4A，它抑制CDK4/cycl in D或CDK6/cyclin D的活性，阻止G期向S期转变。显然，INK4A活性丧失的效果类似RB基因功能的丧失。6肿瘤抑制基因VHL的突变是VHL综合征(von Hippel-Lindau syndrome)相关的透明细胞肾细胞癌的重要分子病理变化。散发性肾透明细胞癌也存在VHL基因突变。VHL蛋白促进低氧诱导因子－lex(hypoxia inducible factor-I ex, HIF-1ex)的降解。HIF是一个转录因子，具有调节细胞增殖、肿瘤血管生成、代谢等重要功能。在VHL突变或过甲基化的透明细胞肾细胞癌中，HIF-1ex表达增加，同时伴有cy clin DI、CDK4增加，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物p21和p27表达降低。


病理学 （三）代谢重编程 在氧供充分的情况下，肿瘤细胞仍然保持高水平的葡萄糖摄取，通过糖酵解途径生成乳酸。这种异常的代谢模式即有氧糖酵解(aerobic glycolysis)或称瓦伯效应(Warburg effect)。近年研究显示，肿瘤细胞不同于正常细胞的代谢模式并非肿瘤发生的伴随现象。有氧糖酵解过程中产生的中间代谢产物（如6－磷酸－葡萄糖）是肿瘤细胞构建细胞结构、参与细胞合成代谢的重要物质。肿瘤细胞通过调整包括糖代谢在内的整个细胞代谢网络，改变营养物质在不同代谢途径中的流向和流量，精妙地平衡能量供应与生物大分子合成，促进细胞快速增殖。证据显示，肿瘤细胞代谢网络的重编程与癌基因激活多个信号通路（如生长因子受体／酪氨酸受体激酶、PI3K/Ak t通路）、抑癌基因失活相关。代谢与肿瘤之间的其他关联还包括自噬(autophagy)、异拧檬酸脱氢酶(isoci trale dehydrogena se, IDH)的致癌性突变。


病理学 （四）凋亡调节基因功能紊乱 肿瘤生长取决千细胞增殖与细胞死亡的比例。除了原癌基因和肿瘤抑制基因的作用，调节细胞凋亡的基因在肿瘤发生上也起着重要作用。细胞凋亡受复杂的分子机制调控，通过促凋亡分子（如死亡受体家族成员、caspase家族蛋白酶、线粒体促凋亡蛋白、Bcl-2家族中的促凋亡分子Bax等）和抗凋亡分子（如Bcl-2家族中的抗凋亡分子Bcl-xL、凋亡抑制蛋白IAP家族成员survivin,XIAP等）之间复杂的相互作用实现。凋亡悯节基因功能紊乱、凋亡途径发生障碍可导致凋亡抵抗，促进肿瘤形成。（五）无限增殖能力／细胞永生化肿瘤细胞获得无限增殖能力、细胞永生化(immortal八y)与端粒酶再激活、控制细胞老化基因失常、癌症干细胞（或称肿瘤干细胞）等相关。染色体末端存在称为端粒(Lelomere)的DNA重复序列，其长度随细胞的每一次复制逐渐缩短。细胞复制一定次数后，短缩的端粒导致染色体相互融合，细胞死亡。生殖细胞具有端粒酶(telomerase)活性，可使缩短的端粒长度恢复；但大多数体细胞没有端粒酶活性，只能复制大约50次。许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性，使其端粒不会缩短，细胞无限增殖。


病理学 （六）持续的血管生成 肿瘤诱导新生血管生成对于肿瘤的持续生长具有重要影响（参见本章第四节）。肿瘤细胞和间质细胞产生释放的血管生成因子和抗血管生成因子共同调控肿瘤的血管生成。血管生成因子增多和／或抗血管生成因子缺失导致的失衡促进新生血管生长。低氧状态和RAS、MYC、MAPK信号通路等均可影响肿瘤血管生成。抗肿瘤血管生成是现代肿瘤治疗的重要途径。


病理学 （七）浸润和转移能力的获得 肿瘤浸润和转移的分子机制复杂，与细胞黏附分子、细胞外基质(extracellu沺matrix, ECM)、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal tran sition, EMT)、形成高侵袭性的瘤细胞亚克隆以及肿瘤血管生成等密切相关。以癌为例，肿瘤浸润和转移可以大致归纳为以下步骤（图6-32、图6-33)。心癌细胞彼此分离(de tac hment)。正常上皮细胞表面有各种细胞黏附分子(cell adhesion molecules, CAMs)，它们之间的相互作用，有助于使细胞黏附在一起，阻止细胞移动。癌细胞表面黏附分子减少，使细胞彼此分离。＠癌细胞与基底膜的黏着(attachment)增加。正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞基底面的一些分子介导的，如层粘连蛋白(laminin, LN)受体。癌细胞表达更多的LN受体，并分布千癌细胞的整个表面，使癌细胞与基底膜的黏着增加。＠细胞外基质的降解(degradation)。癌细胞分泌或诱导间质细胞产生蛋白酶（如基质金属蛋白酶、W型胶原酶等），溶解细胞外基质成分（如W型胶原），钙1W型胶原接蛋白受体A W型胶原基底膜层粘连蛋白受体。＂心自分泌移动因子c D纤维连接蛋白?A细胞间连接松动；B黏着；C降解；D.移出克隆性增生，生长异质化，血管生成转移性亚克隆形成，黏附并侵出基底膜使基底膜局部形成缺损，有助于癌细胞通过。组织金属蛋白酶抑制物(tissue inh伽tors of metalloprotei一nases, TIMPs)基因的产物有抑制肿瘤转移的作用，可视为转移抑制基因。＠癌细胞迁移(migration)。癌细胞借阿米巴样运动通过基底膜缺损处移出。癌细胞穿过基底膜后，进一步溶解间质结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，又以类似的方式穿过血管的基底膜进入血管。


病理学 （七）浸润和转移能力的获得 进入血管内的恶性肿瘤细胞，并非都能够迁徙至其他器官形成转移灶。单个肿瘤细胞大多数为自然杀伤细胞(NK cell)消灭。但是，和血小板凝集成团的肿瘤细胞，形成不易消灭的肿瘤细胞栓，可与血管内皮细胞黏附，然后穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶（见图6-33)。前已述及，肿瘤演进过程中，出现侵袭性不一的亚克隆。高侵袭性的瘤细胞亚克隆容易形成广泛的血行播散。黏附分子CD44的高表达可能与某些肿瘤的血行播散有关。转移抑制基因nm23(nm为non-metastasis的缩写）表达水平降低与某些肿瘤（如乳腺癌）的侵袭和转移能力有关。


病理学 （七）浸润和转移能力的获得 肿瘤血道转移的部位和器官分布受原发肿瘤部位和血液循环途径的影响。但是，某些肿瘤表现出对某些器官的亲和性(tropi sm)。例如，肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。这些现象可能与以下因素有关：CD这些器官的血管内皮细胞上的配体，能特异性地识别并结合某些癌细胞表面的黏附分子；©这些器官释放吸引某些癌细胞的趋化物质；＠这是负选择的结果，即某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长，如组织中的酶抑制物不利千转移灶形成，而另一些组织和器官没有这种抑制物，于是表现出肿瘤对后面这些器官的“亲和性”。近年研究显示，上皮间质转化(EMT)参与肿瘤转移过程。通过复杂的分子变化，上皮性的肿瘤细胞可以转变为迁徙性更强的、具有间质细胞特征的肿瘤细胞，从而促进转移。（八）免疫监视的逃避发生肿瘤性转化的细胞可以引起机体的免疫反应。引起机体免疫反应的肿瘤抗原和机体抗肿瘤免疫的机制是肿瘤免疫学(tumor immunology)研究的重要内容。


病理学 （七）浸润和转移能力的获得 肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen)和肿瘤相关抗原(tumor-associated anti一gen)。肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞独有的抗原，不存在于正常细胞。同一种致癌物诱发的同样组织类型的肿瘤，在不同个体中具有不同的特异性抗原。肿瘤相关抗原既存在千肿瘤细胞也存在于某些正常细胞。有些抗原在胎儿组织中表达量大，在分化成熟组织中不表达或表达量很小，但在癌变组织中重新激活表达或表达增加，这种抗原称为肿瘤胎儿抗原(oncofetal antigen)。例如，甲胎蛋白可见千胎肝细胞和肝细胞癌中。肿瘤分化抗原是正常细胞和肿瘤细胞都具有的与某个方向的分化有关的抗原。例如，前列腺特异抗原(prostate spec山c ant igen, PSA)既见千正常前列腺上皮也见于前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原有助千相关肿瘤的诊断和病情监测，甚至成为肿瘤分子治疗的靶点（如针对CD20抗原的人源化单克隆抗体用于B细胞淋巴瘤的免疫治疗），或用千开发肿瘤预防性疫苗（如抗HPV疫苗）。


病理学 （七）浸润和转移能力的获得 机体的抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫，其效应细胞有细胞毒性T细胞(cytotoxi c T lymphocyte, CTL)、自然杀伤细胞(natural killer cell, NK cell)和巨噬细胞等。激活的CTL(CD8+）通过细胞表面的T细胞受体识别与MHC分子组成复合物的肿瘤特异性抗原，释放一些酶以杀伤肿瘤细胞。NK细胞激活后可溶解多种肿瘤细胞。T细胞产生的干扰素－Y可激活巨噬细胞，后者产生肿瘤坏死因子(TNF-a)，参与杀伤肿瘤细胞（图6-34)。免疫功能低下者，如先天性免疫缺陷病患者和IFN开巨噬细胞接受免疫抑制治疗的患者，恶性肿瘤的发病率明显往。"1图6-34抗肿瘤免疫的细胞效应机制增加。这一现象提示，正常机体存在免疫监视(im一munosui-veillance)机制，可以清除发生了肿瘤性转化的细胞，起到抗肿瘤的作用。免疫监视功能的下降，可能参与了一些肿瘤的发生。肿瘤细胞可通过减少肿瘤抗原表达等方式，逃脱免疫监视；通过表达TGF-~、PD-1配体等，抑制机体免疫反应；甚至通过诱导免疫细胞的死亡，破坏机体的免疫系统。


病理学 （九）基因组不稳定性 许多因素（如电离辐射、紫外线、烧化剂、氧化剂等）可以引起DNA损伤(DNA damage)。除了外源因素，DNA还可以因为复制过程中出现的错误以及碱基的自发改变而出现异常。DNA的轻微损害可通过DNA修复机制予以修复，这对维持基因组稳定性很重要。切除修复(excision repair)是主要的DNA损伤修复方式，广泛存在千各种生物体中。切除修复有两种类型：核背酸切除修复(nucleotide excision repa订，NER)和碱基切除修复(base excision repair, BER)。复制过程导致的碱基错配，如果没有被DNA多聚酶的校对功能清除，则由错配修复(mismatch repai1)机制修复。显然，DNA修复机制有异常时，这些DNA损伤保留下来，并可能在肿瘤发生中起作用。遗传性DNA修复基因异常者，如着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP)患者，不能修复紫外线导致的DNA损伤，其皮肤癌的发生率极高，且发病年龄轻。


病理学 （十）肿瘤微环境 肿瘤可诱发机体产生慢性炎症反应。炎症细胞与肿瘤间质中的成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质等共同构成肿瘤微环境。肿瘤微环境具有的促瘤效应包括：释放各种生长因子；释放蛋白酶降解黏附分子，去除生长屏障；促血管生成；通过上皮间质转化等机制促进浸润和转移；形成免疫抑制微环境，躲避免疫摧毁。 （十一）表观遗传调控与肿瘤 除了经典的DNA碱基序列改变所致的遗传变化（如上文讨论的癌基因突变或扩增、肿瘤抑制基因的突变或缺失），还有一些遗传变化不是由于DNA碱基序列改变引起的，称为表观遗传学(epigenetics)改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰等。


病理学 （十一）表观遗传调控与肿瘤 DNA甲基化是调控基因表达的重要机制。肿瘤中常发生一些关键基因启动子区CpG岛甲基化异常，包括肿瘤抑制基因的过甲基化(hypermethylation)和癌基因的低甲基化(hypomethylation)。前者导致肿瘤抑制基因（如Rb、VHL)表达下降，后者导致癌基因过表达。基因组中非编码区域有富含CpG的重复序列，正常时处于高甲基化状态，对维持染色体稳定性很重要；肿瘤中这些区域出现低甲基化，DNA分子稳定性降低，易千发生重组，导致缺失、转位等改变，也与肿瘤发生发展密切相关。组蛋白维护染色质结构，参与基因表达调控。组蛋白的甲基化、乙酰基化等共价修饰，是影响DNA复制、转录以及DNA损伤修复的重要因素。组蛋白修饰的异常，也是肿瘤发生的重要环节。.


病理学 （十一）表观遗传调控与肿瘤 近年来发现，真核细胞内具有许多非编码RNA(non-cod ing RNA)，其功能并不是编码蛋白质，而是调节编码蛋白质的mRNA或调控基因的转录，例如微小RNA介导的转录后基因沉默(posHranscriptional gene silencing)可抑制特定的靶mRNA的翻译。微小RNA表达异常，导致癌基因的过表达，或肿瘤抑制基因表达降低。非编码RNA在基因表达调控方面的功能，属千广义的表观遗传改变，是生物医学研究领域近年的重要进展，对于深入揭示肿瘤发生的分子机制具有重要意义。


病理学 （十二）肿瘤发生是—个多步骤的过程 流行病学、分子遗传学以及化学致癌的动物模型等多方面的研究均显示，肿瘤的发生并非单个分子事件，而是一个多步骤的过程(multi-step process)。细胞的完全恶性转化，一般需要多个基因的改变，如数个癌基因的激活，或肿瘤抑制基因的失活，以及其他基因变化。肿瘤发生的这一多步骤过程，在结肠直肠癌(colorectal cancer)中得到了详细的研究。从肠上皮增生到癌的发展过程中，发生多个步骤的癌基因突变和肿瘤抑制基因失活（图6-35）。一个细胞要积累这些基因改变，一般需要较长的时间。这是癌症在年龄较大的人群中发生率较高的一个原因。上文介绍的肿瘤发生的分子机制，可简要归纳如下：致瘤因素引起基因改变，包括原癌基因激活、肿瘤抑制基因灭活、凋亡调节基因和DNA修复基因功能紊乱、端粒酶激活、表观遗传及非编码RNA异常，使细胞出现多克隆性增殖；在进一步基因损伤基础上，发展为克隆性增殖；通过演进，形成具有不同生物学特性的亚克隆，获得浸润和转移的能力（图6-36)。


病理学 修复境因素遗传因素恶性肿瘤.,..、匀已｀单克隆增殖t多克隆增殖第十一节环境致瘤因素 环境致瘤因素通过影响上述分子途径导致肿瘤发生。有些致瘤因素比较明确，有些则尚难肯定。确定致瘤因素并不容易，需要结合临床观察、流行病学资料和实验研究等多方面的结果。由千肿瘤可以在致瘤因素作用后很久才发生，更增加了这种困难。可以导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物(ca rc inogen)。致癌物起启动(in i tiation)作用（也叫作激发作用），引起癌症发生过程中的始发变化。某些本身无致癌性的物质，可以增加致癌物的致癌性，这些物质叫作促癌物(promote1)。促癌物起促发(promotion)作用。恶性肿瘤的发生常常要经过启动和促发这两个阶段。下面简单介绍一些常见的环境致瘤因素。


病理学 —、化学物质 对动物有肯定或可疑致癌作用的化学物质很多，其中有些可能和人类肿瘤有关。多数化学致癌物需在体内（主要是在肝脏）代谢活化后才致癌，称为间接致癌物。少数化学致癌物不需在体内进行代谢转化即可致癌，称为直接致癌物。化学致癌物多数是致突变剂(mutagen)，具有亲电子基团，能与大分子（如DNA)的亲核基团共价结合，导致其结构改变（如DNA突变）。化学致癌物起启动作用，引起癌症发生过程中的始发变化。 (—)间接化学致癌物一些重要的间接化学致癌物举例如下。 1多环芳泾存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4－苯并芘、1,2,5,6－双苯并蔥等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，可由有机物的燃烧产生，存在于工厂排出的煤烟和烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率日益增加，与吸烟和大气污染有密切关系。此外，烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳经，这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。2致癌的芳香胺类如乙萦胺、联苯胺等，与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料，如过去食品工业中使用的奶油黄（二甲基氨基偶氮苯）和猩红，可引起实验性大白鼠肝细胞癌。


病理学 （二）直接化学致癌物 直接化学致癌物较少，主要是炕化剂和酰化剂。有些烧化剂用于临床，如环磷酰胺既是抗癌药物又是很强的免疫抑制剂，用于抗肿瘤治疗和抗免疫治疗。由千它们可能诱发恶性肿瘤（如粒细胞性白血病），应谨慎使用。一些金属元素、非金属元素和有机化合物对人类具有致癌作用。金属元素（如锦、铭、镐等）的致癌性可能与其二价阳离子能够与DNA反应有关。 二、物理致癌因素 紫外线(UV)可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。UV可使DNA中相邻的两个啼唗形成二聚体，造成DNA分子复制错误。电离辐射(ionizing radiation)（包括X射线、＂射线以及粒子形式的辐射如B粒子等）可引起癌症。放射工作者如长期接触射线而又缺乏有效防护措施，皮肤癌和白血病的发生率较一般人高。辐射能使染色体发生断裂、转位和点突变，导致癌基因激活或者肿瘤抑制基因灭活。 三、生物致癌因素 生物致癌因素主要是病毒。导致肿瘤形成的病毒称为肿瘤病毒(tumor virus)，分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒两大类。近年研究显示，在慢性胃炎和胃溃疡发病中起重要作用的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)与胃的一些肿瘤有关。


病理学 三、生物致癌因素 (—)DNA肿瘤病毒DNA肿瘤病毒感染细胞后，若病毒基因组整合到宿主DNA中，它们的一些基因产物可以导致细。胞转化。有许多DNA病毒可引起动物肿瘤。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下几种。1人乳头瘤病毒(human pap illoma virus, HPV)有多种类型，其中，HPV-6、11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关；HPV-16、18与子宫颈等部位的癌有关。HPV的E6和E7蛋白能与RB和p53蛋白结合，抑制它们的功能，导致肿瘤发生。2. Epstein-Barr病毒(EBV)与伯基特(Burkitt)淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。EB病毒主要感染人类口咽部上皮细胞和B淋巴细胞。EBV能使B淋巴细胞发生多克隆性增殖。在此基础上再发生其他突变，如N-ras突变，发展为单克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我国南方和东南亚多见，肿瘤细胞中有EBV基因组。


病理学 三、生物致癌因素 3乙型肝炎病毒(hepatit is virus B, HBV)本身不含转化基因，病毒DNA的整合也无固定模式。但是，一些研究发现，HBV感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的200倍。这可能与慢性肝损伤使肝细胞不断再生以及HBV产生的HBx蛋白有关。 （二）RNA肿瘤病毒 RNA肿瘤病毒是反转录病毒(retrovirus)，可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。急性转化病毒含有病毒癌基因，如v-src、v-abl、v-myb等。病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在反转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后整合到宿主DNA中并表达，导致细胞转化。慢性转化病毒本身不含癌基因，但是有很强的促进基因转录的启动子或增强子。反转录后插入宿主细胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化。


病理学 （二）RNA肿瘤病毒 主要发生千日本和加勒比海地区的”成人T细胞白血病／淋巴瘤"(ATL)，与人类T细胞白血病／淋巴瘤病毒I(Human T-cell leukemia/lymphoma virus I,HTLV-1)有关。HTLV-1不含有已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合。它的转化活性与其tax基因有关。Tax基因产物可激活几种宿主基因的转录，如cjos、c-sis、IL-2及其受体的基因及GM-CSF（粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子）基因。这些基因激活后能引起T细胞增殖。 （三）细菌 幽门螺杆菌(H. pylori)为革兰阴性杆菌，是慢性胃炎和胃溃疡的重要病原因素。幽门螺杆菌感染与胃的黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)发生的MALT淋巴瘤(MALT lymphoma)密切相关。幽门螺杆菌胃炎与一些胃腺癌的发生也有关系，特别是局限千胃窦和幽门的幽门螺杆菌胃炎。


病理学 第十二节肿瘤与遗传 遗传因素对散发性(sporadic)肿瘤的作用是使患者对某些肿瘤具有易感性(suscept如lity)。遗传性或家族性肿瘤综合征(inherited/familial cancer syndromes)患者具有特定的染色体和基因异常，使他们比一般人群患某些肿瘤的机会显著增加。1常染色体显性(autosomal dominant)遗传的遗传性肿瘤综合征家族性视网膜母细胞瘤患者从亲代遗传了一个异常的RB等位基因，当另一个RB等位基因发生突变、丢失等异常时，发生视网膜母细胞瘤。一些癌前疾病（如家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等）也以常染色体显性遗传方式出现。在这些疾病中，突变或缺失的基因是肿瘤抑制基因，例如RB、APC和NF-I等。2常染色体隐性(autosomal recessive)遗传的遗传性肿瘤综合征如上文提到的着色性千皮病(XP)，患者受紫外线照射后易患皮肤癌。Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）患者易发生白血病等恶性肿瘤。这些遗传综合征与DNA修复基因异常有关。Li-Fraumen i综合征患者p53基因异常易发生肉瘤、白血病和乳腺癌等。


病理学 第十二节肿瘤与遗传 ＠们:..3．一些肿瘤有家族聚集倾向，如乳腺癌胃肠癌等，可能与多因素遗传有关。综合征家族性视网膜母细胞瘤家族性腺瘤性息肉病神经纤维瘤病I型Li-Fraumeni综合征着色性干皮病毛细血管扩张性共济失遗传性非息肉病性结直肠癌家族性乳腺癌相关肿瘤视网膜母细胞瘤、骨肉瘤结直肠癌神经纤维瘤、恶性外周神经鞘膜瘤肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病皮肤癌症淋巴瘤、白血病白血病、实体肿瘤白血病Wilms瘤肾细胞癌、小脑血管母细胞瘤结直肠癌（步宏魏兵李一雷） 如庄神寂忒涵第七章环境和营养性疾病 第一节环境污染和职业暴露二、治疗性药物损伤一、空气污染四、药物滥用二、职业及环境暴露性污染第三节营养性疾病第二节个人粲露——成瘾及其相关疾病一、肥胖症一、吸烟二、营养不良二、酒精中毒环境和营养性疾病(e nvironm e ntal and nu tritional di seases)是指暴露于周围环境、工作场所及个人环境中存在的各种有害化学和物理因素而发生的各种疾病。


病理学 第一节环境污染和职业暴露 环境污染(environmental pollution)是指人类在其社会活动和日常生活中直接或间接地向环境排放超过人类社会自身自净能力的化学物质或能量，造成大气、水、噪声及放射性污染，对人类的生态系统生存与发展带来不利的影响。职业暴露(occupational exposure)是指人类由千职业关系而暴露在危险因素中，从而有可能损害自身健康或危及生命的一种情况。 —、空气污染 空气污染(air pollution)是指有害的化学性、物理性或生物性物质存在于空气中所造成的污染。（一）室外空气污染1.臭氧(ozone)是汽车的排放物（二氧化氮）在含有碳氢化合物的空气中经阳光照射后而产生的一种强力氧化剂，亦被称为光化学反应(ph otochemical reaction)的污染物。臭氧化学性质高度不稳定，容易与细胞膜表面的不饱和脂肪酸发生反应，生成过多的自由基而发挥毒性作用，导致炎性介质的释放，引起呼吸道的炎症。


病理学 —、空气污染 2.微粒(pa巾culates)又称烟尘(soot)，在煤、汽油和柴油燃烧的过程中产生。微粒吸入后易千停留在肺泡，被巨噬细胞和中性粒细胞吞噬后释放出炎性介质。PM10(p釭ticulale matter10)和PM2.5(pa山culate matter2.5)分别是指环境空气中空气动力学当倡直径小千等千lOµm或25µm的颗粒物。直径为3~5µm的微粒，最容易被吸入并沉着在肺部，引起肺部疾病。如长期吸入二氧化硅（砂）粉尘，可导致砂肺。直径较大的烟尘，通常被鼻腔气道支气管的黏膜所阻挡和排出，即使吸入肺内的烟尘，其大部分也可通过支气管黏液纤毛流被清除到体外。急性暴露在柴油燃烧后产生的细小微粒可刺激眼、喉和肺，引起哮喘发作，促使心肌缺血。3酸性气溶胶排放到大气中的硫和二氧化氮被氧化后生成硫酸和硝酸，可溶解千水或者吸附在微粒表面，形成酸性气溶胶(acid aeros ols)。酸性气溶胶可刺激呼吸道上皮，改变黏膜纤毛上皮细胞的自净功能，进一步加重哮喘病患者的呼吸功能。


病理学 —、空气污染 4一氧化碳室外一氧化碳(c出bon monoxide)主要来自汽车发动机运转产生的尾气、某些工业制造过程中化石燃料的燃烧、森林火灾中释放出的薛烯化合物及其他生物体的燃烧。燃烧时，供氧条件越差，一氧化碳含量越高。一氧化碳是一种无色无味的气体，被吸入后可迅速导致身体不适，甚至死亡。 （二）室内空气污染 室内空气污染(ind oor air pollution)是指在密闭空间中含有影响人体健康的有害物质，如来自烟草燃烧的烟雾、煤气炉和煤燃烧产生的废气、建材和家具释放的甲酘、宠物的过敏原、灰尘、真菌抱子和细菌等，特别是室内装饰材料及家具的污染是目前造成室内空气污染的主要原因。室内装饰材料中具有毒气污染的材料会挥发出300多种挥发性的有机化合物，包含甲酸、氨、苯、甲苯、二甲苯以及放射性气体氛等。


病理学 （二）室内空气污染 1一氧化碳室内一氧化碳的来源主要是人群吸烟、取暖设备和厨房。取暖和天然气热水器使用不当可造成急性一氧化碳中毒（即煤气中毒）；在密闭室内燃放煤气造成一氧化碳中毒是自杀死亡的常见原因。急性一氧化碳中毒时，由于大量碳氢血红蛋白形成使全身皮肤和黏膜呈特殊的樱桃红色，其他器官出现水肿、出血和变性等缺氧改变32甲醒(formaldehyde)是高度可溶性和挥发性的化学物，甲酘已经被世界卫生组织确定为一类致癌物。甲酪浓度在lmg/L时即可引起急性眼和上呼吸道的刺激感或加重已有的哮喘症状。3木材烟雾用燃木炉子取暖是木材烟雾(wood smoke)造成室内空气污染的原因，木材燃烧的烟雾中含有各种氧化氮、含碳微粒。木材烟雾可刺激呼吸道，是肺部感染的前因，所含的多环碳氢化合物是危险的致癌物。4.其他氛(radon)是放射性气体，由铀衰变而来，广泛地分布在土壤中。居室中的氛气污染十分普遍，尤其是地下室。氛气被吸入后，在肺部继续衰变产生a射线，可致肺癌。


病理学 二、职业及环境攫露性污染 劳动者在职业活动中因接触粉尘、放射性物质和其他有毒有害物质而引起的疾病称为职业病(occ upational disease)，包括肺尘埃沉着病（尘肺）、职业性放射病和职业中毒等。职业暴露及环境暴露污染(occupa tional and environmental exposing pollution s)因素包含有机溶剂、高分子聚合物、金属和非金属离子等。 （一）有机溶剂 常见的有机溶剂有氯仿、四氯化碳、苯、三氯乙烯和甲醇等。急性吸入高浓度有机溶剂可引起头痛、眩晕、中枢神经系统抑制、昏迷、肝肾损害、骨髓造血功能改变等；长期低剂量吸入有机溶剂可使肿瘤发生的危险性增加，对生殖能力有一定影响。职业暴露人群多发生在生产有机溶剂的企业、建筑装溃业、橡胶制作业和制鞋业等。


病理学 （二）塑料、橡胶及高分子聚合物 合成塑料、橡胶和高分子聚合物广泛用于制造地板、家用品、乳胶制品、管道、电缆和容器等。在合成聚氯乙烯过程中使用的氯乙烯单体为无色易燃气体，可通过肺和皮肤进入体内，氯乙烯可致血管肉瘤；橡胶工人接触的l,3－丁二烯可导致白血病的发病危险性增加；塑料制品中使用的增塑剂邻苯二甲酸酣可引起实验大鼠的睾丸损伤。 （三）金属元素 1.铅（lead)在自然界分布很广，常以硫化铅的形式存在。从事铅矿开采、铅冶炼、铅加工、电池制造、含铅涂料的粉刷、服用含铅中药（如黑锡丹、樟丹、红丹等）、含铅汽油、老式楼房中使用的铅水管和含铅油漆等均可造成铅中毒。铅中毒的作用机制较为复杂。铅可抑制多种酶活性，如红细胞内8氨基乙酰丙酸脱氢酶、亚铁鳌合酶、谷胱甘肤还原酶、碳酸酐酶、Na+-K+-ATP酶等，引起相应的代谢过程障碍。铅可抑制神经突触的传导，使大脑皮质兴奋和抑制功能紊乱。铅作为二价离子，与钙。离子竞争，影响骨的钙代谢，干扰神经传递和脑的发育。铅可抑制1,25－二轻维生素D的生成。


病理学 （三）金属元素 铅中毒性脑病可出现脑水肿甚至脑加形成，镜下可见脑组织充血、点片状出血、神经细胞灶性坏死病灶附近伴有星形细胞弥漫性增生、血管扩张及毛细血管增生。成人铅中毒还表现为周围运动神经损害，由于累及挠神经和胖神经而引起特征性的腕下垂(wrist drop)和足下垂(foot drop)。铅中毒时可引起胃肠道周围神经病变而导致胃肠道疼痛。肾脏的损害主要是近曲小管上皮细胞线粒体和细胞核的改变，肾纤维化和肾小管重吸收障碍；临床上可出现氨基酸尿、糖尿和高磷酸盐尿。儿童慢性铅中毒时可表现有异食癖，重者情绪易怒和共济失调，甚至发生抽搞或意识改变，嗜睡或昏迷。铅中毒儿童长骨的于衙端由千铅和钙的沉积可造成骨密度增加，形成X线照片上的特殊改变一＂铅线”(lead line)。过量的铅还可刺激牙腺使近齿限处的色素沉着，形成另一种＂铅线”。铅中毒的实验室诊断依据为血铅浓度和游离的红细胞原叶琳浓度增高、红细胞的8－氨基乙酰丙酸脱氢酶活性减低、尿中8－氨基乙酰丙酸排出增多等。临床上使用鳌合剂，如EDTA或者合用二琉丙醇(dimercaprol)来治疗铅中毒。


病理学 （三）金属元素 2.录（mercury)是金属中毒性较高的元素之一，在采矿开采、采合金冶炼、金和银提取、日光照明灯、温度计及补牙采合金等的生产过程中易于接触，可通过采蒸气吸入体内。一般情况下，采有金属采、有机采（如甲基采）和无机采（如氯化采、氧化采等）三种存在形式。20世纪50年代，日本熊本县水佷湾地区化肥厂和塑料厂排放甲基采进入海湾，当地居民食入被采污染的鱼类后发生大批慢性采中毒事件，引起社会对采污染问题的关注。金属采不稳定，易挥发并通过血－脑屏障进入脑组织，在脑组织中氧化为采离子，后者与脑内的蛋白质结合而造成脑的损害。临床上表现为视觉受限、瘫痪、共济失调、发音困难及听力障碍等；形态改变主要为小脑萎缩和视皮质海绵状软化。无机采进入体内后以离子态与金属硫蛋白结合，容易在肾蓄积造成损害，表现为肾近曲小管上皮细胞坏死，临床表现为无尿性肾衰竭。慢性采中毒者出现蛋白尿，甚至肾病综合征，可见膜性肾小球肾炎的病理学改变，电镜下可见上皮下电子致密物沉积，提示有免疫复合物沉积。


病理学 （三）金属元素 3碑(arsenic)是一种类金属元素，主要以硫化物的形式存在，如雄黄(As2S)、雌黄(As2S3)等。碑在潮湿的空气中易被氧化生成三氧化二碑(As203)，又名亚碑酐，俗称砒霜、砒石、白信石等。碑中毒（釭senic poisoning)常称砒霜中毒，多因服用含碑药物剂量过大、五申化合物生产加工过程中吸入其粉末，或误食含碑的毒鼠和杀虫药等所致。最近几年陆续有报道服用牛黄解毒片（含有雄黄）而引起慢性珅中毒的病例，已引起高度重视。在特定地理环境下的居民长期通过饮水、空气、食物等途径摄入过多的珅可发生地方性碑中毒(end emic arsen ic poisoning)。通过敞炉燃煤取暖和食用燃煤烘烤过的粮食或蔬菜等，从呼吸道或消化道摄入大量的珅，长期蓄积在体内而造成慢性珅中毒。


病理学 （三）金属元素 急性珅中毒的症状有中枢神经庥痹，出现四肢疼痛性痉挛、意识模糊、澹妄、昏迷、血压下降及呼吸困难，数小时内因毒物抑制中枢神经而死亡。珅中毒患者可伴有肝脏及心肌损害。地方性珅中毒的临床表现主要有皮肤损害（皮肤角化、色素沉着或色素脱失）（图7-l A)；消化系统、神经系统、心血管系统和呼吸系统改变；以及癌症，特别是皮肤癌（图7-18)和肝癌。碑中毒的作用机制还未阐明清楚，进入人体内的珅过多可抑制机体抗氧化系统，导致自由基生成过多而损伤组织或细胞；碑可损伤DNA和引起DNA甲基化异常，可能与珅中毒时癌症的发生有关。4.锡（cadm ium)常常与铅、锌矿共生，用千制造合金、碱性电池和电锁等。镐可与琉基、氨基或狻基的蛋白质分子结合形成镐结合蛋白(cd-binding protein)，抑制多种酶的活性。


病理学 （三）金属元素 镐对呼吸系统、肾脏和骨骼具有毒性作用。锅可通过呼吸道和消化道吸收进入人体，一次大量吸入可引起急性肺炎和肺水肿；镐能损伤肾小管和肝细胞，诱发低色素贫血和肺气肿。慢性锅中毒主要引起肺纤维化、肺气肿、肾小管损害（可致蛋白尿）等。日本发生的辐污染所致＂痛痛病”，就是因长期摄入被硫酸镐污染的水源而引起的一种慢性镐中毒。


病理学 （三）金属元素 A.手掌过度角化：掌距皮肤粗糙增厚，并不同程度的角化过度，翍裂，表现为棕褐色或灰褐色；B皮肤高分化鳞状细胞癌：癌细胞形成不规则癌巢，与间质界限清楚，癌巢中央可见层状角化物1.氮（fluori de)是化学性质最活泼、氧化性最强的物质，摄入娠过多可引起氮中毒(fluorosis)。娠中毒分为工业性氛中毒和地方性娠中毒。前者是由于工业生产过程中产生过多的娠而造成污染，如铝厂在电解铝生产过程中产生大量的含娠废气造成机体中毒；后者则是在特定地区的外环境中氛元素含量过多，导致生活在该环境中的人群长期摄入过量氯而引起慢性全身中毒性改变。抓在预防和控制龋病的发生中起着一定的作用。但是，长期摄入煎过多会发生慢性氛中毒，典型表现是抓斑牙（图7-2A)和氛骨症（图7-2B)。过多的娠可抑制碱性磷酸酶的活力，造成牙釉质发育不良和矿化不全，易千吸附外来色素而产生娠斑牙；氮骨症表现为骨硬化、骨软化和骨质疏松等，其机制可能与钙代谢紊乱、骨转换障碍等因素有关。长期摄入的氮可大量沉积在骨性组织和多种非骨性器官。慢性氯中群的同时还有其他非骨性器官和组织的病理损害，神经系统、肝脏和肾脏的病理改变尤为明显。


病理学 （三）金属元素 A.佩斑牙：牙釉质出现着色的斑块和缺损；B狱骨症：骨关节变形，由千骨质改变而形成X形腿慢性颌中毒导致的全身性病理损害的发生机制不完全清楚，多数学者认为氧化应激水平升高是慢性氝中毒全身损害发生的主要环节。2磺(iodine)是人体必需的元素，是合成甲状腺素的重要原料。长期稹摄入不足可引起以脑发育障碍及弥散性非毒性甲状腺肿为主要特征的碳缺乏病。我国约有7亿多人居住在缺碟地区，随着我国实施全民食盐加碳政策，有效控制了碟缺乏病。但是，嫔摄入过最也会引起甲状腺肿，水源性高碟是造成高碳性甲状腺肿流行的主要原因。我国高水慎地区主要集中在山东、河南、河北、江苏、安徽和山西等省。 （五）农药及灭鼠药污染 有机磷农药（如敌百虫和对硫磷）的急性中毒机制为抑制乙酰胆碱酣酶活性，使组织中神经递质乙酰胆碱过量蓄积，神经系统处于兴奋状态，可因呼吸衰竭而死亡。除草剂（如百草枯）可促进细胞的氧化还原反应、产生大量氧自由基，造成多个系统的损害。灭鼠药中较常使用的是澳敌隆，通过抑制维生素K和环氧化物还原酶而阻止肝脏产生凝血酶原，破坏血液的凝固功能。


病理学 第二节个人暴露——成瘾及其相关疾病一、吸烟 吸烟(tobacco u se)是一种最可以预防的人类死亡原因。烟草中所含的尼古丁(nicoti ne)是一种生物碱，可与脑内相应的尼古丁受体结合后间接引起脑组织中多巴胺释放增加，由此产生幸福感和放松感，这就是吸烟后产生成瘾的原因。烟草燃烧产生的烟雾中包含了单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inh心血），可抑制单胺氧化酶分解单胺类神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素和5－胫色胺）的作用，而使这些物质增多，是引起血管收缩、心跳加快、血压上升、呼吸变快及精神状况改变（如变得情绪稳定或精神兴奋）的原因，是造成心血管疾病的主要帮凶。 （一）吸烟与心血管疾病 吸烟是心血管疾病的重要危险因素，吸烟引起心血管疾病的机制可能有：促进血小板聚集，促进血栓形成；使一氧化氮生物合成减少，引起血管内皮功能紊乱；促进体内脂质的过氧化反应，增强氧化应激水平；增强炎症反应；引起心肌能量代谢障碍等。


病理学 （一）吸烟与心血管疾病 （二）吸烟与肺癌香烟成分中多环碳氢化合物和亚硝胺是潜在的致癌剂，能直接引起肺癌发生。在我国，肺癌已成为城市居民第一位的恶性肿瘤死因，肺癌死亡者中85％以上为吸烟者，吸烟量与肺癌发生具有量效关系。（三）吸烟与其他疾病｀吸烟可导致慢性气管炎和肺气肿；消化性溃疡的发生可能与吸烟有关；吸烟导致的女性骨质疏松症加重和绝经期提前，可能与吸烟减少雌二醇的生成有关；怀孕期女性吸烟将会影响到胎儿的发育，吸烟母亲发生胎盘早剥、前置胎盘、子宫出血和羊膜早破的危险也增加。与吸烟有关的肿瘤还包括唇癌、舌癌、口腔癌、喉癌、食管癌、膀胱癌等。


病理学 二、酒精中毒 酒精中毒(alcoholism)是由千对乙醇的嗜好所引起的急性或慢性机体中毒。饮入的酒精80%经十二指肠及空肠吸收，进入体内后90％由肝脏进行代谢（图7-3)，主要经乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase)将乙醇转化为乙醒，然后经醒脱氢酶(aldehyde dehydrogenase)转化为乙酸，最后经袧橡酸循环氧化为水和CO2。少部分由微粒体中细胞色素P450系统和过氧化物酶体中过氧化氢酶代谢。进入脑内的乙醇与脑组织中卯磷脂结合而沉积在脑组织内，可对中枢神经系统产生较持久的毒性作用。微粒体细胞色素P4502El细胞质·... NAD+NADH++H+NAD+NADW+H+飞.%...线粒体\..飞．过氧化氢酶g过氧化物酶体 （一）酒精中毒的类型 1急性酒精中毒急性酒精中毒(acute alcoholism)俗称醉酒，指饮入过量含乙醇的饮料后所引起的中枢神经系统兴奋及随后的抑制状态，重度中毒可造成呼吸、心跳抑制而死亡。


病理学 （一）酒精中毒的类型 2慢性酒精中毒慢性酒精中毒(chronic alcoholism)是指长期摄入一定量的乙醇引起的中枢神经系统严重中毒。其特征是性格改变、智能衰退和心理障碍。慢性酒精中毒的每天摄入猛一般以大于45g/d为标准(lOg乙醇约等千25ml浓度为52％的高度酒）。慢性酒精中毒可造成肝脏损害、营养不良（如维生素B l缺乏症和叶酸缺乏症），以及神经系统损害等。 （二）酒精对器官和组织的作用 1.消化系统酒精对肝脏的损害非常严重，慢性酒精中毒时主要表现为脂肪肝和肝硬化，具体机制见“细胞和组织的适应与损伤”等章节的相关内容。长期大批饮酒可引起谷氨酰转肤酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶活性异常，加速肝纤维化的形成，肝癌的发生危险亦增加。酒精刺激引起的胃腺体分泌胃酸过多，可造成胃和食管黏膜损伤，引起消化性溃疡和反流性食管炎。剧烈的呕吐还引起食管－胃结合部的撕裂(Mallory-We iss syndrome)，甚至造成大出血。小肠黏膜也可被酒精损伤，引起氨基酸、维生素B l和维生素B12等物质吸收不良。


病理学 （二）酒精对器官和组织的作用 酗酒可导致急性胰腺炎，其机制与酒精直接刺激胰液和胰酶分泌过温有关；慢性胰腺炎多为长期酒精刺激胃泌素分泌增多，引起胃酸分泌量增加，进而引起胰腺和胰酶分泌亢进。2.神经系统慢性酒精中毒者可出现大脑皮质萎缩，重篮减轻，脑室扩大。酒精引起的维生素B l缺乏可造成Wernicke-Korsakoff脑病；引起的烟酸缺乏造成糙皮性脑病。临床症状有精神混乱、运动性共济失调限球运动异常和多发性神经病等。3心血管系统酒精对外周血管的影响表现为血管运动中枢受抑制，使外周毛细血管扩张，并产生一种特殊的温暖感觉。酒精中寄引起扩张型心肌病，又称为酒精性心肌病(alcoholic ca心omyopathy)，病理形态改变有心肌变性、纤维化及心腔扩张。临床表现为心悸、气急、胸闷、胸痛、心律失常、心力衰竭等，可发生晕厥和猝死。


病理学 （二）酒精对器官和组织的作用 4其他系统酒精中毒引起叶酸和维生素B12吸收不良而导致巨幼细胞性贫血(megal o bl ast i c anemi a)。急性酒精中毒还可引起暂时性的血小板减少症，造成出血。酗酒可造成肌肉萎缩，发生酒精中毒性急性或慢性肌病(alcoholic myopathy)，病理检查可见肌肉坏死、肌纤维萎缩，临床表现有肌无力和肌萎缩；男性慢性酒精中毒者常可发生不育、性欲下降、男性乳腺发育(gynecomastia)，其机制与酒精性肝病引起的雌激素灭活减少有关；慢性酒精中毒妇女，常出现骨质疏松症，可能与酒精在体外可抑制骨母细胞的功能有关。酗酒者中，口腔癌、喉癌和食管癌的发病率高千非酗酒者。饮酒可加重慢性肝炎患者肝细胞的损害，促进肝癌的发生。5胎儿酒精综合征胎儿酒精综合征是母亲在妊娠期间酗酒对胎儿造成的永久出生缺陷，表现为独特的脸部小斑，体质、心智或行为异常，包括记忆力下降、注意力不足、冲动的行为及较弱的理解力等。其机制与酒精通过母体进入胎盘后，阻碍胎儿神经细胞及脑部结构的发育或造成畸形，破坏神经元及脑部结构有关。


病理学 （二）酒精对器官和组织的作用 6多器官功能衰竭急性酒精中毒可引起多器官功能衰竭(multiple system organ failure)，饮酒量与器官损害的多少成正比。机体各系统发生损伤的顺序为神经系统、消化系统、肺、心、肾，甚至引起代谢紊乱、休克和DIC。 三、治疗性药物损伤 治疗性药物损伤(injury by therapeutic dru gs)或称药物不良反应(ad vers e drug reactions)，指的是使用某种药物治疗疾病时产生的与治疗无关，并对患者健康不利的作用。 （－）激素替代疗法 激素替代疗法(hormonal replacement therapy)最常见的形式是用含有雌激素和孕酮的药物来治疗绝经期和绝经后妇女，意义在于缓解更年期的症状、减少骨质疏松和骨折、降低心肌梗死的可能性等。但是，近年来的研究发现采用激素替代疗法5年以上的患者，其乳腺癌发生的危险和血栓形成率增加。（二）口服避孕药口服避孕药通常含有合成的雌激素和具有孕酮样作用的类固醇。口服避孕药可减低子宫内膜癌和卯巢癌的发病率，增加血栓形成的危险性，降低盆腔炎和乳腺纤维性裂肿的危险。


病理学 四、药物滥用 药物滥用(drug abuse)或非治疗性因素损伤是指违背了公认的医疗用途和社会准则而使用的任何一种药物。这些药物可产生欣快感，但常常引起生理、情感、精神或感官上的损害。本节重点介绍几种常见的滥用药物。 (—)阿片类物质 阿片类物质包括海洛因(heroin)、吗啡、氢化吗啡、可待因及氧可酮等。海洛因可产生欣快感和睡意，使用者沉浸在半麻醉状态。心醉神迷过后便是对毒品的容忍、依赖和习惯。成瘾后的戒断症状十分剧烈，痛苦难忍。海洛因滥用者常常由千大剂械使用造成呼吸抑制、心律不齐、心跳停止及严重肺水肿等，可发生突然死亡。 （二）可卡因 可卡因(cocaine)别名古柯碱，可用鼻吸入或通过静脉注射。可卡因小剂量时能兴奋大脑皮层，引起使用者高度的欣快感和对各种刺激的高度敏感，然后出现狂妄和明显的情感易变。可卡因最明显的影响是对心血管系统的作用，在肾上腺神经末梢阻止肾上腺素和去甲肾上腺素的再摄取，引起心动过速、高血压、外周血管收缩、心肌缺血、致死性心律不齐，长期使用者可有致死性扩张型心肌病。大剂最使用可出现中枢性呼吸抑制、心力衰竭或猝死。


病理学 （三）苯丙胺类 1.甲基苯丙胺(methamphetamine)又称为安非他明或“冰毒＂。甲基苯丙胺最早是作为血管收缩药用于鼻腔充血的治疗，后来其掩饰疲劳和减少食欲的作用使其得到广泛使用。甲基苯丙胺通过促使大脑多巴胺的释放而发挥作用，抑制大脑皮质纹：状体突触前神经递质功能，减少谷氨酸的释放。因此，甲基苯丙胺产生一种欢快的感觉，随后出现严重抑郁、疲劳和激怒。甲基苯丙胺最严重的并发症为惊厥、心律不齐和体温升高。其他副作用还有中枢神经系统的血管炎、蛛网膜下腔出血和颅内出血等。长期使用可引起激烈行动、精神异常，包括妄想狂和幻觉。


病理学 （三）苯丙胺类 2摇头丸(ecstasy)化学名为3,4－亚甲基二氧甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxymethamphetamine, MOMA)，有甲基苯丙胺样作用，并具有迷幻作用，口服摇头丸后其作用可长达4~6小时。摇头丸使用轻者出现头昏、头痛、心悸、易激动，重者出现呕吐、精神混乱、心律不齐、心绞痛、惊厥、脑出血昏迷乃至死亡。有服用者出现精神异常，经常处于幻觉、妄想状态，相似千偏执型精神分裂症。（四）致幻剂营养性疾病(nutritional diseases)是指因营养素供给过多、不足或比例失调而引起的一系列疾病的总称，可由不平衡膳食引起，或与遗传体质及其他疾病引起的代谢功能异常有关。 —、肥胖症 肥胖症(obesi ty)是最常见的过营养性疾病，是指人体脂肪过度储存，与其他组织失去正常比例的一种状态。一般来说，超过正常体重的20％即为肥胖。根据WHO亚太地区标准体重指数(body mass index,BMI)来计算肥胖程度和估计危险度（表7-1)，即BMI＝体重(kg)／身高(m)2，正常BMI值为18.5-23.9。


病理学 体重指数(kg/m勹肥胖程度危险度.<18.5体重不足增加18.5-24.9正常正常25.0-29.9超重增加30.0-34.9肥胖I高 35.0-39.9肥胖II非常高;;,,:40.0极度肥胖Il[极度高（－）肥胖的病因及发病机制热量摄入多千热量消耗使脂肪合成增加是肥胖的物质基础；活动过少、体育锻炼不足、产后休养等导致热量消耗不足也是肥胖的原因。环境、遗传以及精神因素等在肥胖的发病机制中起着重要作用。肥胖可分为单纯性、继发性及遗传性三种，单纯性肥胖是指无明显内分泌及代谢性病因的肥胖，属于非病理性肥胖；继发性肥胖是有明确病因的肥胖，如继发千肾上腺皮质功能亢进(C ushing综合征）、甲状腺功能低下等；遗传性肥胖主要是指遗传物质发生改变而引起的肥胖，罕见，有家族性肥胖倾向。参与体内能量平衡调节的因素很多，有瘦素(leptin)、胰岛素、胃促生长激素(ght-el i n汃脂连素(adi ponectin)神经多肤Y(neuropeptide Y,NPY)、胰高血糖素样多肤1(glucagon-like peptide I, GLP1)等。


病理学 体重指数(kg/m勹肥胖程度危险度.<18.5体重不足增加18.5-24.9正常正常25.0-29.9超重增加30.0-34.9肥胖I高 瘦素、胰岛素和胃促生长激素及其受体通过体内能量平衡的正负反馈作用来调节体重，由三个部分构成，即：少传入系统：由脂肪组织产生的瘦素，胰腺产生的胰岛素和胃产生的胃促生长激素作为体液信号入血并透过血－脑屏障进入下丘脑的能噩平衡中枢。＠受体结合：瘦素、胰岛素或胃促生长激素与相应受体结合后兴奋位于下丘脑的神经细胞，整合传入信号并发出次级涸节信号。＠效应系统：执行下丘脑的指令，抑制或刺激食欲，增加或减少能量消耗（图7-4)。01图7-4能噩调节模式图瘦素和胰岛索为负反馈调节，胃促生长激素为正反馈调节肥胖不仅影响形体美观，更严重的是容易引起多种并发症，肥胖者预期寿命远远短于正常体重者。与肥胖相关的疾病有2型糖尿病、动脉粥样硬化症、高血压、脑血管病、脂肪肝、骨关节炎、胆结石、血脂异常、某些类型的癌症（包括子宫内膜、乳腺、卯巢、前列腺、肝、胆誕、肾和结肠癌等）。肥胖者手术后切口愈合慢，并发症较多。


病理学 （三）肥胖的治疗 肥胖的治疗十分困难，尤其是肥胖儿童。限制热筐摄入和适撮增加运动仍然是当前有效的减肥方法，如采用低脂饮食、减少饮食量、增加运动项目和时间、纠正不良生活习惯等。对于减肥药物的使用要十分慎重，要考虑药物副作用，尤其是含有麻黄碱和帅啡因的草药性减肥药，利尿药物只能减少体内的水分而不会减少脂肪；对千极度肥胖者可行胃肠旁路手术治疗。


病理学 二、营养不良 广义的营养不良(malnutrition)包括营养不足和营养过剩两方面。本节表达的营养不良是指由千摄入不足、吸收不良、过度损耗或膳食不平衡所造成的营养要素不足。（一）蛋白质能量营养不良蛋白质－能品营养不良(pro tein energy malnutri tion, PEM)是因食物供应不足或疾病因素引起的一种营养缺乏病，临床上表现营养不良性消瘦(marasmus)和恶性营养不良(kwashiorko1)。前者是由于长期在膳食中缺乏热量、蛋白质以及其他营养素的结果，或患者对食物的消化、吸收和利用有障碍所引起。恶性营养不良则表现为膳食中蛋白质缺乏突出，而热能供应相当足够，如用米粉（缺乏蛋白质食物）喂养的婴儿和儿童，由于食物中不缺乏碳水化合物，患儿的皮下脂肪厚度正常，但主要表现为营养不良性水肿、肝脾大、皮肤色素沉着、腹水、贫血、肝脂肪变和肠上皮绒毛萎缩等。患儿除了身体发育停滞，易感染外，精神和智力发育也受到影响。


病理学 （二）维生素缺乏症 维持人体健康所需的维生素有13种，其中维生素A、D、E、K是脂溶性，其余为水溶性。脂溶性维生素易于在体内储存，但消化功能紊乱时不利于脂质的吸收而造成脂溶性维生素缺乏。机体内可合成某些维生素，如维生素D、K, H和烟酸。不过，在饮食中供给所有类型的维生素对千健康来说是必需的。维生素缺乏症可分为原发性和继发性。原发性维生素缺乏症是由于摄入不足引起的；继发性维生素缺乏症是由千肠道吸收、血液转运、组织储存和代谢转换等环节的紊乱所致。临床上单一的绯生素缺乏不常见，维生素缺乏常常是蛋白质－能掀营养不良的伴随结果。 （傅国辉李敏）第八章遗传性疾病和儿童疾病第一节遗传性疾病 人类的遗传信息是通过生殖细胞从亲代向子代传递的。遗传信息贮存在核基因组和线粒体基因组中。目前，已知的核基因组DNA序列有2.85x l09个碱基对，由基因、基因相关序列及基因外序列构成。基因和基因相关序列包含编码序列、调控序列和非翻译序列。基因外序列主要由重复的核背酸片段组成。线粒体基因组含两条环状的DNA链，长16569bp，共有37个基因。当DNA链出现基因突变或表达程序错误时，就可能导致人体某些组织器官发育异常、发生疾病或肿瘤。


病理学 （傅国辉李敏）第八章遗传性疾病和儿童疾病第一节遗传性疾病 遗传性疾病在亲代和子代之间呈垂直传递并按一定比例出现，具有家族聚集的特点，而且绝大多数遗传病表现为先天性和终身性。但是，一些遗传病并无家族史而是散发的，如常染色体隐性遗传病和染色体病；还有一些遗传病也不是先天性的，如Huntington拥蹈症患者在30~40岁才发病。先天性疾病或家族性疾病并非都是遗传病。例如母亲妊娠早期感染风疹病毒，可导致婴儿患先天性心脏病或先天性白内障。饮食中缺乏维生素A可使一个家庭多个成员患夜盲症。基因异常导致的儿童遗传病明显较成人多见，因此本章将遗传性疾病和儿童疾病一起讨论。


病理学 一、与遗传性疾病相关的基因异常 下面几种基因异常影响蛋白质的结构和功能，可导致遗传性疾病。（一）蛋白质编码基因突变基因突变是DNA的永久性改变。生殖细胞的基因突变通过生殖导致子代的遗传性疾病。体细胞的基因突变不通过生殖传递给子代，但能导致肿瘤和某些先天畸形。基因突变的形式和效应包括：1.点突变(po int mutation)是指DNA链中一个碱基对被另一个碱基对替换。点突变导致编码的蛋白质中一种氨基酸被另一种氨基酸取代，这种突变叫错义突变(missense mutation)。例如，锄状细胞贫血就是由于B基因的点突变导致血红蛋白B珠蛋白链中正常的谷氨酸变成了细氨酸，形成HbS。若碱基替换使原来编码某一氨基酸的密码子变成终止密码子，RNA迅速降解，蛋白质翻译终止，导致蛋白质合成减少或不合成，称为无义突变(nonsense mutation)。2移码突变(frame-shift mutation)是指在DNA编码顺序中插入或缺失一个或两个碱基对，造成这一位置之后的一系列基因发生移位错误，其编码的氨基酸种类和顺序发生改变，影响蛋白质的生物学功能。


病理学 一、与遗传性疾病相关的基因异常 3三核苦酸重复序列突变(Trinucleotide repeat mutations)是指基因组中脱氧三核昔酸串联重复拷贝数增加，而且拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增。例如脆性X智力低下综合征就是由千三核昔酸(CGG)重复序列异常扩增（突变）所致。该不稳定性序列长度决定了脆性X智力低下综合征表型的差异，（CGG)n越长，患者的症状越严重。 （二）非基因突变的蛋白质编码基因改变 除DNA序列改变外，编码基因可发生拷贝数的扩增(amplification)、缺失(deletion)和易位(translocati o n)，导致蛋白质功能异常的增强或丧失。生殖细胞、体细胞均可出现上述基因结构的改变。在多数情况下，生殖细胞的基因结构改变累及相邻的染色体而非单个基因，如22q缺失综合征。癌细胞常出现基因扩增、缺失或易位。例如，慢性粒细胞白血病患者瘤细胞22号染色体长臂易位到9号染色体长臂，使22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因序列拼接，形成BCR-ABL融合基因。


病理学 （三）非编码RNA异常 近年来基因分析发现除蛋白质编码基因外，还有大量非蛋白质编码基因，这些非编码基因的产物，即非编码RNA(non-coding RNAs, n cRNAs)发挥着重要的调节作用。在众多的ncRNAs中，微小RNA(mi c roRNA)使转录基因沉默，长链非编码RNA(long non-coding RNA)调控遗传印记和X染色体失活。这些非编码RNA一旦出现异常，必然会影响人体组织器官的发育生长，甚至发生肿瘤。 二、遗传性疾病的类型 人类遗传病的种类繁多，据统计目前每年新发现的遗传性综合征有100种左右。遗传性疾病分为单基因病（孟德尔遗传病）、多基因病和染色体病，此外，还有一些由三核背酸重复序列突变、线粒体DNA突变以及表观修饰异常等导致的遗传病。


病理学 二、遗传性疾病的类型 （一）单基因遗传病（孟德尔遗传病）儿童的单基因遗传病较成人多见，可通过常染色体显性（或隐性）遗传、X连锁显性（或隐性）遗传、Y连锁遗传五种方式进行遗传。单基因病的遗传方式包括：1常染色体显性遗传常染色体显性遗传病的致病基因位千常染色体上，在杂合的清况下可导致发病，即致病基因决定的是显性症状。此病的患者大多是杂合的基因型，由千各种复杂原因，杂合子可出现不同的表现形式，包括下列三种：(l)完全显性遗传：是指杂合子患者表现出与纯合子患者完全相同的表型。完全显性遗传的特点包括：O致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；＠父母中有一人为基因异常者，每个子女有50％的几率患病；＠若双亲正常患者的疾病由卵子或精子的基因突变引起，则患者的同胞不发病、也无患病的风险。(2)不完全显性遗传：是指杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。有时即使突变基因相同，患者的临床表现也有差异，这种现象称为变异表象(variable expressivity)。例如神经纤维瘤病，不同的患者从轻者出现皮肤褐色斑点，到严重者出现多发肿瘤和骨骼畸形。


病理学 二、遗传性疾病的类型 (3)延迟显性遗传：是指带显性致病基因的杂合子，在年幼时不出现症状，到一定年龄时致病基因的作用才显现出来。例如Huntington拥蹈病，患者成年后才发病，出现进行性加重的不自主舞蹈样运动和智能障碍。常染色体显性突变的基因通常不能编码正常的蛋白质，可造成参与复杂代谢途径的蛋白质异常和重要结构蛋白分子异常。例如基因突变使红细胞膜骨架蛋白成分spectrin异常，导致球形红细胞增多症。2常染色体隐性遗传常染色体上的隐性致病基因只有在纯合的情况下才会发病，称为常染色体隐性遗传病。带隐性致病基因的杂合子个体（携带者）本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代而致病。常染色体隐性遗传的特点如下：CD致病基因位千常染色体上，男女发病机会均等；＠患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因携带者；＠患者的同胞中有1/4患病风险；患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；＠在家系里呈散发，常看不到连续传递现象；＠如果突变基因在人群中出现频率较低，很可能患者的父母是近亲婚配。近亲婚配是导致单基因遗传病最常见的原因。


病理学 二、遗传性疾病的类型 3. X连锁疾病性连锁疾病大多数都是X连锁隐性遗传病，具有以下特征：少男性发病率远高于女性；＠若母亲为致病基因携带者，儿子有50％的机会患病，女儿有50％为致病基因携带者；＠双亲无病时，儿子可能发病，致病基因只能从携带者母亲传给儿子，如血友病；＠男性患者的儿子全部正常，女儿全是致病基因携带者。 （二）多基因病 多基因遗传病是一类发病率高、病情复杂、有家族聚集倾向的疾病。这类疾病涉及多个基因，每个基因只有微效累加的作用；不同患者即使患相同疾病也可能因为致病基因数目不同，其病情严重程度、复发风险也不同；多基因异常与环境因素共同作用而致病。某些疾病还可能与基因的表观修饰异常有关。常见的多基因遗传病包括精神分裂症、糖尿病、原发性高血压、哮喘和肿瘤等。 （三）染色体病 染色体病是指由于染色体数目异常或结构畸变所引起的疾病，是儿童常见的遗传性疾病。染色体数目异常是指以人的染色体二倍体数目为标准，体细胞染色体数目的增加或减少，包括整倍体改变和非整倍体改变两种形式。染色体结构畸变包括部分染色体断裂后重排而出现的缺失、重复倒位易位、等臂染色体和环状染色体等。


病理学 （三）染色体病 染色体异常往往导致多个基因的增减或位置变化，使细胞的遗传功能受到较严重的影响。生殖细胞和受精卵的染色体畸变可导致流产、死胎，少数胎儿即使能存活到出生，也常表现出多发畸形。 （四）其他遗传病 1线粒体病线粒体DNA突变可导致线粒体病，该病罕见。因为受精卯的线粒体主要来源于卯细胞，而精子的线粒体极少，所以线粒体病由母亲传给子代，为母系遗传。线粒体DNA中有参与氧化磷酸化的酶基因，这些基因突变对能量依赖程度较高的组织器官如中枢神经系统、骨骼肌、心肌、肝和肾脏等影响较大。2遗传印记改变导致的疾病遗传印记一般发生在受精卵形成期，来源千父亲或母亲的等位基因通过甲基化和组蛋白修饰而失活（印记），从而只表达母源或者父源的等位基因，在子代产生不同的表型。如果印记区的等位基因丢失就会导致疾病。例如Prad er-W心综合征是由于父系的15q l2染色体的等位基因丢失，患者表现为精神发育迟缓、身材矮而肥牉，手脚小，性腺功能低下和肌张力低下。


病理学 三、遗传性疾病举例 （一）单基因遗传病迄今发现的单基因遗传病以核基因遗传多见。核基因遗传病可分为常染色体显性（隐性）遗传、X连锁显性（隐性）遗传和Y连锁遗传（极罕见）五种遗传方式。部分较常见的单基因遗传病见表8-1。根据缺陷蛋白质对机体产生的影响不同，通常把单基因遗传病分为先天性代谢缺陷和分子病两类。1.先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)也称为遗传性酶病，是指遗传的原因（通常是基因突变）造成酶的蛋白质分子结构或数量异常而引起的疾病。绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁遗传疾病短指（趾）症苯丙酮尿症G6PD缺乏症家族性高胆固醇血症半乳糖血症脆性X综合征神经纤维瘤肝豆状核变性血友病a地中海贫血锄状细胞贫血色盲强直性肌营养不良症1型白化病Al port综合征成骨不全B地中海贫血抗维生素D侚倓病遗传性球形红细胞血症先天性肾上腺皮质增生家族性腺瘤性息肉综合征I型糖原贮积症根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，可将先天性代谢缺陷分为糖、脂类、氨基酸及核酸代谢缺陷，内分泌代谢缺陷、溶酶体贮积病、药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。(1)糖代谢遗传病：由于参与糖代谢的酶遗传性缺陷，使体内糖代谢异常而出现糖代谢缺陷病。常见的糖代谢遗传病包括糖原贮积症、半乳糖血症、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症和黏多糖贮积症等。糖原贮积症(glycogen storage disease)是一类糖代谢障碍性遗传病。由于糖原分解或合成过程中各种酶缺乏，导致正常或异常结构的糖原贮积在肝脏、肌肉、心脏和肾脏等组织而致病。糖原贮积症分为I~lX型，其中I、IIl、W、VI、lX型以肝脏病变为主，II、V、VII型以肌肉病变为主。I~VII型为常染色体隐性遗传，＼训、lX为X连锁隐性遗传。


病理学 三、遗传性疾病举例 I型糖原累积症最常见，基因突变导致葡萄糖－6－磷酸(G-6-P)酶缺乏，使糖原分解障碍，患者空腹血糖低。由千细胞内G-6-P浓度增高，促进糖原合成，过多的糖原贮积于肝脏，使肝体积增大。显微镜下，肝细胞弥漫肿胀、胞质空亮，核居中，酷似植物细胞。PAS染色可见肝细胞内红染的糖原颗粒，这些颗粒对淀粉酶消化反应稳定（图8-1)。电镜观察到肝细胞胞质内糖原颗粒明显增多、大片堆积。此外，因肝细胞内G-6-P增多，通过糖酵解途径使乳酸生成增多，糖原不能分解供能使蛋白质和脂肪分解代谢增强、酮体生成增加，患儿外周血乳酸和酮体增高伴高尿酸血症和高脂血症，并出现生长迟缓。图8-1肝糖原贮积症左肝细胞弥漫肿大，胞质着色浅；右：肝细胞内大蜇红染糖原颗粒(PAS染色）Il型糖原贮积症是由千基因突变导致cx-1,4糖昔酶缺乏，使糖原代谢障碍，骨骼肌和心肌的溶酶体内糖原堆积。患者心肌收缩乏力、心脏扩大，常在2年内死于心力衰竭。另有几型糖原贮积症因肌细胞内缺乏磷酸化酶、磷酸化果糖激酶等，造成骨骼肌内糖原贮积，患者常在运动后出现肌肉痉挛。临床诊断糖原贮积症不能仅凭病理诊断，糖代谢相关酶的分析是确诊各亚型的重要依据。


病理学 第八章遗传性疾病和儿童疾病 (2)脂类代谢遗传病：脂类代谢过程中特异性酶缺乏而导致的疾病为脂类代谢遗传病。Gauche1病(Gauche1小sease)是一种溶酶体内葡萄糖脑昔脂贮积症，属常染色体隐性遗传病。B葡萄糖脑甘脂酶(aci d beta-glucosidase, GBA)基因突变导致[3-GBA活性缺乏，葡萄糖脑音脂不能被水解而贮积在肝、脾、骨等器官内巨噬细胞的溶酶体，以及脑组织中。这些巨噬细胞体积大，直径可达lOµm，细胞质呈＂皱纹纸＂样，称为Gauche1细胞(Gaucher cell)（图8-2)。近期研究发现Gauc her病的病变组织内活化巨噬细胞产生高浓度的细胞因子（如IL-1、IL-6和TNF)，提示Gauche,细胞也参与了该疾病过程。 Gauche1病可分为I型、Il型和III拟。 I型：也称为慢性非神经病变型，占90%以上。学龄前儿童多见，患者GBA的活力低。Gauche1细胞聚集致骨皮质减少、灶性溶骨病变及骨坏死患者出现骨痛、贫血、血小板减少以及肝脏和脾脏肿大。


病理学 Gauche1病可分为I型、Il型和III拟。 lI型：也称急性婴儿神经病变型，患儿除肝脾肿大及贫血外，神经系统症状明显，出现抽榴、惊厥，意识障碍甚至痴呆，常在2岁前死亡。 III型：也称慢性神经病变犁，病程进展较ll型缓慢。(3)氨基酸代谢遗传病图8-2骨髓Gauche「病 氨基酸代谢酶异常而导致的疾病称氨基酸骨简内弥漫分布细胞质呈＂皱纹纸＂样的Gaucher细胞；右下Gaucher细胞CD68阳性代谢遗传病包括苯丙酮尿症同型胱氨酸尿症和酪氨酸血症等。苯丙酮尿症(phenylketonuria)是一种苯丙氨酸代谢障碍性疾病，因患者尿中排泄大量苯丙酮酸而得名。该病为常染色体隐性遗传，可分为典型和非典型苯丙酮尿症。我国的发病率约为1/11000。典型苯丙酮尿症患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸狻化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)，不能将苯丙氨酸经化为酪氨酸而转变为苯丙酮酸和苯乙酸在体内沉积。非典型苯丙酮尿症是由千辅助因子四氢生物蝶呤生成减少，苯丙氨酸不能被经化为酪氨酸。两型苯丙酮尿症均出现多巴胺、5异胫色胺和Y－氨基丁酸等重要神经递质缺乏，引起神经系统功能损害。


病理学 III型：也称慢性神经病变犁，病程进展较ll型缓慢。(3)氨基酸代谢遗传病图8-2骨髓Gauche「病 除患者的尿和汗液有鼠尿臭味外，典型苯丙酮尿症患儿出生时正常，3～6个月时出现症状，表现为智力发育落后，行为异常、多动、肌痉挛或癫病小发作等；非典型苯丙酮尿症患者常出现肌张力减低、嗜睡或惊厥智力发育落后明显。此外，患者毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，皮肤湿疹常见。2分子病分子病(molecular小sease)是由遗传性或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成数量异常，导致机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病和免疫球蛋白缺陷病等。(I)血红蛋白病：血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病。地中海贫血(mediterranean anemia)是血红蛋白中珠蛋白合成缺如或不足导致的贫血性疾病，属常染色体隐性遗传病，表现为溶血性贫血。本病在我国广东、广西和四川多见。B地中海贫血是由千B珠蛋白基因突变所致。目前已知有100种以上的B基因突变。a地中海贫血是由于a珠蛋白基因突变所致。


病理学 III型：也称慢性神经病变犁，病程进展较ll型缓慢。(3)氨基酸代谢遗传病图8-2骨髓Gauche「病 由千珠蛋白合成缺如或不足，患儿临床出现不同程度的贫血症状。重度贫血患者在出生时即出现贫血、黄疽、肝脾肿大进行性加重；由千贫血导致发育不良，表现为头大、眼距宽、马鞍鼻、前额和两颊突出；贫血引起骨髓造血功能亢进，使骨髓腔变宽、骨皮质变菏甚至长骨骨折。轻到中度贫血患者大多可存活至成年。。(2)血浆蛋白病：血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。其中血友病较常见。血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：0血友病A（因子VIII缺乏症）；＠血友病B（因子IX缺乏症）；＠血友病C（因子XI缺乏症），罕见。血友病A和B为X连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病A约占85%，抗血友病球蛋白(AHG)是凝血因子Vlll的3种组成成分之一。AHG基因突变导致AHG缺乏。血友病B约占15%, F9基因突变导致血浆凝血活酶成分PTC缺乏。


病理学 III型：也称慢性神经病变犁，病程进展较ll型缓慢。(3)氨基酸代谢遗传病图8-2骨髓Gauche「病 缺乏因子Vlll(AHG汃因子JX(PTC)或因子XI(PTA)均可使凝血过程中凝血活酶的生成减少、血液凝固障碍而导致出血倾向。血友病A和B多在2岁左右发病，重型患者在新生儿期即发病。90％血友病A患者有家族史，患者皮下、肌肉反复自发性出血，关节内血肿甚至畸形，还可出现肾脏、胃肠及腹腔出血；患者经常在轻微损伤或小手术后出血。血友病C的出血症状一般较轻。(3)结构蛋白缺陷病：构成细胞基本结构和骨架的蛋白出现遗传性缺陷可导致结构蛋白缺陷病。包括肌营养不良症和成骨不全等。肌营养不良症(muscular dysu·ophy)包括Duchenne型和Becker型肌营养不良症。Duchenne型肌营养不良症(Duch enne musculai·dystrophy, DMD)是由千DMD基因缺失突变，导致dystrophin不能合成，影响骨骼肌和心肌细胞膜的结构完整。患儿出现进行性肌萎缩、肌无力伴小腿肺肠肌假性肥大。3~5岁起病，患儿开始出现爬楼梯困难、特殊的爬起站立姿势，在12岁前丧失站立和行走能力，多在20岁前死千心力衰竭或呼吸衰竭。(4)受体蛋白病：受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病(rece ptor disease)。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)是由于细胞膜上低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受体缺陷而致病，属常染色体显性遗传病。LDL受体基因发生突变导致LDL受体缺陷，血浆中的LDL不能进入肝细胞，因细胞内的反馈抑制解除而导致细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，加重血浆总胆固醇和LDL的堆积。


病理学 III型：也称慢性神经病变犁，病程进展较ll型缓慢。(3)氨基酸代谢遗传病图8-2骨髓Gauche「病 由于患者血浆低密度脂蛋白胆固醇显著增多，在动脉沉积导致动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化使心肌缺血，幼儿可出现心肌梗死。因胆固醇大量沉积于手肘、膝部、指间关节和肌膊等处，被组织细胞吞噬而形成黄色瘤（图8-3)。 （二）染色体病 染色体病是儿童常见的遗传性疾病。由于染色体畸变往往导致多个基因的增减或位置变化，使细胞的遗传功能受到较严重的影响。生殖细胞和受精卵的染色体畸变可导致流产、死胎或染色体病。1常染色体病(autosomal disease)是由常染色体数目或结构异常引起的疾病。常染色体病约占染色体病的2/3。常见的有Down综合征，其次为18－三体综合征、13－三体及5p－综合征等。Down综合征(down syndrome)也称21－三体综合征或先天愚型。大多数病例在妊娠早期流产。少数存活者有明显的智力落后、特殊面容、生长发育障碍及多发畸形。


病理学 （二）染色体病 该病是生殖细胞在减数分裂过程中，由千某些因素的影响使染色体不分离所致。有三种核型：心标准型：核型为47XX(XY),+21。＠易位型：多为DIG异位，核型为46XX(XY),-14,+t(14q21q)。＠嵌合体型：核型为46XX(XY)/47XX(XY),+21。患者表现出：心智力下降、智商低；＠特殊面容，如头小而园、面部扁平，眼距宽、眼裂小、外眼角上斜、眼内毗赘皮，耳位低、外耳小，唇厚舌大、流涎等；＠特殊的皮肤纹理，如贯通手；＠发育迟缓，如骨龄落后于年龄、四肢短、草鞋脚及出牙延迟等；＠男性无生育能力，女性可有生育能力。此外，所有患者在40岁后出现阿尔茨海默病；约30％患者有先天性心脏病；并发白血病的风险也增加；免疫力低下，易发生感染尤其肺感染等（图8-4)。


病理学 2.性染色体病(sex chromosoma l dis鼻梁低平、眼距 宽、眼角上斜ease)是指性染色体X或Y发生数目或结构舌大外伸异常所引起的疾病。性染色体病约占染色体病的通贯掌1/3。常见的性染色体数目异常疾病包括：\v先天性卵巢发育不全综合征又称Turner综合征(Turner syndrome)，是由千全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失所致，典型核型肠道畸形为45,XO。胚胎早期卵巢发育正常，但由千缺乏第二条X染色体，患儿2岁时卵巢呈纤维条索状、卵细胞完全丢失。患者身材矮小，后发际低，短颈、蹊颈和肘外翻。因缺乏女性激素，外生殖器和乳房幼稚，乳房间距宽，青春期出现原发闭经和不育。约1/2患者有主动脉狭窄和马蹄肾畸形。大部分患者智力正常，有时轻度低下。除少数因心血管异图8-4Down综合征常死亡外患者一般均能存活。先天性睾丸发育不全综合征又称Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome)，是由于生殖细胞在减数分裂中、卵子形成前性染色体不分离，或形成精子时XY不分离所致。绝大多数患者的核型为47,XXY。


病理学 2.性染色体病(sex chromosoma l dis鼻梁低平、眼距 患者在新生儿期睾丸大小正常，但青春期时睾丸小而硬，睾丸曲细精管基膜增厚及玻璃样变、无精子；血浆睾酮浓度低；第二性征发育不良，胡须、体毛和阴毛少，身材高而四肢瘦长；成年后不育，体表脂肪堆积似女性，乳房肥大，皮肤细嫩。Klinefelter综合征除不育外，无显著的畸形。在年幼儿童中很少诊断此病，只有在患者被发现睾丸萎缩、尿道下裂或阴茎与阴痪发育不全时才就诊。 第二节儿童疾病 儿童疾病有不同于成人疾病的特点。孕期和新生儿感染性疾病常见。出生后一年内的婴儿患病率和死亡率最高，据统计，2017年我国婴儿死亡率为6.8/1000。婴儿死亡常见原因包括早产或低出生体重、窒息、肺炎、先天性心脏病、腹泻、败血症、颅内出血、神经管缺陷和新生儿硬肿症等。一岁以后儿童最常见的死亡原因是意外伤害，此外，先天畸形、染色体异常、严重感染和恶性肿瘤也较常见。


病理学 —、出生缺陷 儿童的许多疾病都与基因异常有关，这些异常基因影响到机体组织器官的分化、发育，可导致各种出生缺陷和发育异常。但许多儿童发育异常的疾病影响因素复杂，并非都是由基因异常引起。(—)出生缺陷的概念出生缺陷(birth defec t)也称先天畸形(congen i tal malformat ion)，是患儿出生时在外形或体内形成的可识别的结构或功能缺陷。但心脏缺陷或肾脏异常可能在几年后才被发现。胎儿在子宫内受到致畸因素的侵扰，可出现器官和系统不同程度的畸形。例如在胚胎早期（受孕至妊娠3周），各种因素如果引起轻微的细胞损伤，胎儿可能恢复正常，但严重细胞坏死可导致胎儿流产；在妊娠4~9周（尤其4~5周）胚胎正处千器官分化期，最容易受到致畸因素的侵扰而出现各种严重畸形；此后，在胎儿器官发育和成熟的过程中，致畸因素主要导致胎儿生长迟缓或出现轻度的器官畸形。


病理学 新生儿严重畸形的发生率为5%，常见的严重畸形见表8-2。系统和畸形发生率系统和畸形发生率 心血管系统中枢神经系统室间隔缺损2.5无脑畸形房间隔缺损脑积水动脉导管未闭小头畸形泌尿系统消化系统双侧肾发育不全2食管闭锁0.3多翍肾（婴儿型）0.0023肛门闭锁0.2横向截肢0.2唇腮裂脱肌先天缺损1.畸形(malformat ion)是某一器官或器官的某一部分原发性缺失。其基本原因是发育过程中的遗传缺陷，导致发育过程的阻滞或方向错误。例如：心脏房间隔缺损、室间隔缺损，唇裂、腮裂，神经管缺损等。单个器官的畸形常由多基因遗传，而多发性畸形由染色体畸变引起。


病理学 新生儿严重畸形的发生率为5%，常见的严重畸形见表8-2。系统和畸形发生率系统和畸形发生率 2畸化(disruption)是由于缺血、感染和外伤等外部干扰因素使原来正常发育的器官出现异常，也称为继发性畸形。3变形(deformation)是一种因为不正常的机械力扭曲牵拉正常的结构而形成的缺陷。4序列征(sequence)是指一种异常因素导致一系列继发性畸形。例如Potte1序列征是由千各种原因导致羊水过少，胎儿在子宫内受压，出现面部扁平、手或脚错位、臀部转位、胸壁受压及肺发育不全等一系列畸形。5综合征(syndrome)指已知致病病因并有一定可识别性的畸形模式。如染色体畸变引起o的Down综合征。器官发育异常相关的术语包括缺失、闭锁、发育不全、肥大和萎缩等。


病理学 （三）出生缺陷的原因 出生缺陷的原因复杂，可能：心与遗传有关：几乎所有的先天畸形综合征都与染色体畸变相关，如Down综合征、先天性卵巢（睾丸）发育不全综合征等。单基因突变也与部分出生缺陷有关，例如前脑无裂畸形。＠与环境因素有关：母亲妊娠早期病毒感染、妊娠期服用某些致畸药物（如叶酸拈抗剂、华法林、过量维甲酸等）、受到射线照射、酗酒、患糖尿病等均可能导致胎儿畸形。＠遗传与环境共同作用：此因素是引起先天畸形的常见原因，如唇裂、丿愕裂和神经管畸形。尽管出生缺陷与遗传和（或）环境因素有密切关系，但还有多达50％的先天畸形原因不明。 二、早产和胎儿生长受限（一）早产 胎儿在妊娠37周前出生称为早产(prematurity)。早产是继先天畸形之后导致新生儿死亡的第二常见原因。胎儿在子宫内不能正常生长发育增加了早产的风险。 （二）胎儿生长受限 胎儿生长受限(fetal护:owth restriction, FGR)也称为胎儿宫内生长迟缓，我国的发生率为3%～7%。胎儿宫内生长受限的危险因素包括：心羊膜早破：33％的早产是由羊膜早破（孕37周前）所致。


病理学 （二）胎儿生长受限 母亲吸烟、营养不良、孕期阴道流血等因素引起胎盘炎症和金属蛋白酶活化可导致羊膜早破。＠宫内感染：25％的早产与宫内感染有关。病原体（细菌、支原体、衣原体、阴道滴虫等）感染导致胎盘绒毛膜炎或肪带炎，TOLL样受体活化，从而下调前列腺素表达，致使子宫平滑肌收缩。＠子宫、宫颈或胎盘结构异常：如子宫肌瘤、双角子宫等。＠多胎妊娠。 三、围产期感染 围产期感染(perinatal infeclion)通常经宫颈（上行）或经胎盘（血行）途径感染；偶尔病原体上行感染子宫内膜后，再经胎盘感染胎儿。1.经宫颈（上行）感染大多数细菌或少数病毒通过子宫颈途径感染胎儿。病原体上行引起胎盘炎或跻带炎，也可在胎儿分挽经过产道时引起感染。胎儿将带细菌或病毒的羊水吸入而致肺炎；严重病例出现败血症和脑膜炎。2经胎盘（血行）感染大多数寄生虫（如弓形虫、疤原虫）、病毒、李斯特菌、梅毒螺旋体是经过胎盘进入胎儿血液感染的。感染既可发生在妊娠期，也可在分挽时（如乙肝病毒、HIV病毒）。妊娠不同时期、不同的病原体感染所导致的后果不同，可出现胎儿水肿和先天性贫血，严重的后果包括自然流产和死胎。


病理学 三、围产期感染 新生儿（出生后前7天）败血症常由B族溶血性链球菌感染引起。婴儿期常出现肺炎，偶尔出现脑膜炎。出生3个月后常出现李斯特菌或念珠菌感染。TORCH［即弓形虫（T），梅毒螺旋体、乙肝病毒和HIV病毒(0)，风疹病毒(R)，巨细胞病毒(C),单纯疤疹病毒(H)］感染的患儿临床表现相似，包括发热、脑炎、脉络膜视网膜炎、肝脾肿大、肺炎、心肌炎和溶血性贫血，皮肤疤疹或出血。感染的后遗症包括生长迟缓和精神发育迟缓、白内障和先天性心脏病等。 四、坏死性小肠结肠炎 坏死性小肠结肠炎(necro ti zing enterocoliti s, NEC)最常见于早产儿，其发病率与胎龄成反比。NEC的诱发因素夏杂，除高渗溶液喂养、肠道菌群失询外，炎症介质也发挥了作用，如血小板活化因子促进肠黏膜上皮凋亡、使细胞间紧密连接削弱而有利千细菌透壁迁移，进而更加重了肠黏膜坏死。


病理学 四、坏死性小肠结肠炎 NEC常累及末端回肠、盲肠和右侧结肠。患儿表现为血便、腹胀和进行性肠麻痹。显微镜下肠黏膜和肠壁凝固性坏死，可出现溃疡和细菌菌落。早期NEC可保守治疗，但有20%-60％的病例需手术切除坏死肠段。NEC患儿围产期死亡率高，存活者可因病变部位的纤维性修复而出现肠狭窄。 五、儿童肿瘤和肿瘤样病变 儿童肿瘤的发病机制涉及先天性因素，即胚胎期巳存在的DNA多发性突变成为易发肿瘤的基础因素，但这些突变并非一定来自亲代。在出生时已存在突变基因的基础上，遭遇后天次发因素时基因再次突变（双突变或多次突变），使肿瘤的发生概率明显增高，导致患者低年龄发病。少数儿童肿瘤有家族遗传倾向，由亲代遗传获得某一致病基因，成为易发某种肿瘤的基础，例如家族性腺瘤性息肉病。


病理学 (—)良性肿瘤和肿瘤样病变 儿童肿瘤以良性肿瘤多见，尤其是间叶来源肿瘤如血管瘤、淋巴管瘤和纤维性肿瘤，此外，畸胎瘤也常见。有时良性肿瘤和肿瘤样病变在组织形态上难以区分。有两种肿瘤样病变常需要和良性肿瘤鉴别，包括：心异位(heterotopia)或迷芽(choristoma)是指正常的组织或细胞出现在异常部位。例如：胰腺组织出现在胃壁或小肠壁。＠错构瘤(hamartoma)是指器官内成熟组织细胞过度增生并出现紊乱排列。 （二）恶性肿瘤 儿童的恶性肿瘤较成人少见，15岁以下儿童恶性肿瘤总体发病率为1/10000-1.3/10000。常见的恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤和生殖细胞肿瘤等。儿童恶性肿瘤有一定的年龄分布特征。0~4岁恶性肿瘤发病率最高，以白血病、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤和中枢神经系统肿瘤常见；5～9岁以白血病、神经母细胞瘤、软组织肉瘤如横纹肌肉瘤、中枢神经系统肿瘤、尤文肉瘤和淋巴瘤常见；l0~l4岁以骨肉瘤、软组织肉瘤、霍奇金淋巴瘤等较常见。


病理学 儿童常见恶性肿瘤的原发部位见表8-3。病名原发部位白血病骨髓 非霍奇金淋巴瘤中前纵隔、回盲部、腹腔淋巴结、外周淋巴结霍奇金淋巴瘤外周淋巴结，中纵隔神经母细胞瘤肾上腺、脊柱两侧交感神经链尤文肉瘤四肢骨躯千骨、软组织横纹肌肉瘤泌尿生殖道、颌面部软组织、肢体生殖细胞肿瘤睾丸、卵巢、抓尾部、盆腔、纵隔、松果体儿童恶性肿瘤在就诊时已有远处转移者较多见，例如非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和骨肉瘤可能在就诊时已经转移。常见的远处转移部位包括淋巴结、骨髓、骨、肺、肝、脾和颅内。


病理学 _（徐曼步宏）第九章心血管系统疾病 第一节动脉粥样硬化一、扩张型心肌病一、病因和发病机制二、肥厚型心肌病二、病理变化三、限制型心肌病第二节高血压病四、致心律失常性右室心肌病一、病因和发病机制五、特异性心肌病二、类型和病理变化第八节心肌炎第三节动脉瘤一、病毒性心肌炎第四节风湿病二、细菌性心肌炎一、病因和发病机制三、孤立性心肌炎二、基本病理变化匹、免疫反应性心肌炎三、风湿病的各器官病变第九节心包炎第五节感染性心内膜炎一、急性心包炎一、病因和发病机制二、慢性心包炎二、病理变化及临床病理联系第十节先天性心脏病第六节心瓣膜病一、房间隔缺损一、二尖瓣狭窄二、室间隔缺损二、二尖瓣关闭不全三、法洛四联症三、主动脉瓣狭窄四、动脉导管未闭四、主动脉瓣关闭不全五、主动脉缩窄第七节心肌病六、大动脉移位心血管系统由心脏和血管组成。心脏是血液循环的动力器官，它依靠节律性搏动，推动血液不断地在血管中流动，通过动脉将血液运输到全身各个器官和组织，经过毛细血管时，血液与组织或细胞间完成物质交换和气体交换，最后各器官的血液汇入静脉回流到心脏。


病理学 _（徐曼步宏）第九章心血管系统疾病 心血管系统疾病是当今严重威胁人类健康的常见的重要疾病。在我国和欧美等一些发达国家，心血管系统疾病的发病率和死亡率均居第一位。本章节主要介绍常见的心血管系统疾病。 第一节动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心血管系统疾病中最常见的疾病，以血管内膜形成粥瘤(atheroma)或纤维斑块(fibrous plaque)为特征，主要累及大动脉和中等动脉，致管壁变硬、管腔狭窄和弹性减弱，引起相应器官缺血性改变。我国AS发病率仍呈上升趋势，多见千中、老年人。动脉硬化(arteriosclerosis)泛指一类以动脉壁增厚、变硬和弹性减退为特征的动脉疾病，包括以下三种类型：心AS，在此类疾病中最常见且最具危险性；＠动脉中层钙化(aiterial medial calcification)，很少见，好发于老年人的中等肌型动脉，表现为中膜的钙盐沉积；＠细动脉硬化(arteriolosclerosis)，表现为细小动脉的玻璃样变，常见于高血压病和糖尿病。


病理学 —、病因和发病机制 自体瓣膜感染性心内膜炎的病原体主要为链球菌，而葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）和肠球菌有增多趋势。急性感染性心内膜炎以金黄色葡萄球菌最为多见，少数为肺炎球菌、A族链球菌、流感杆菌和淋球菌等。亚急性感染性心内膜炎仍以草绿色链球菌最多见，肠球菌次之。人工瓣膜感染性心内膜炎占感染性心内膜炎的10%-15%，可分早期和晚期两种。早期是因手术期感染经由导管或静脉输液而累及心脏，主要致病菌为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌；晚期多由一过性菌血症所致，金黄色葡萄球菌占50％以上。另外，有器质性心血管疾病的患者易患感染性心内膜炎，如风湿性心瓣膜病（约80%）、先天性心脏病(8%-15%）、人工瓣膜置换术及老年性退行性心脏病等。无器质性心血管疾病患者仅占2%～10%。


病理学 —、病因和发病机制 一般情况下，经不同途径进入血液循环中的致病微生物均可被机体的防御机制所清除。但是，当有心血管器质性病变存在时，血流由正常的层流变成涡流，并从高压腔室分流至低压腔室，形成慢性的压力阶差。形成的涡流有利于病原微生物沉积和生长，受血流冲击处的内膜损伤，胶原暴露，血小板、纤维蛋白、白细胞、红细胞等积聚，将病原微生物覆盖，形成赘生物，微生物在其中生长繁殖成为感染灶，当赘生物破裂时可释放微生物进入血液，引起菌血症；当赘生物的碎片脱落，可致外周血管阻塞，形成转移性感染灶（脓肿）；赘生物通过血小板－纤维素聚集不断增大，可破坏瓣膜致穿孔、破裂、缩短、健索断裂、心肌脓肿及急性心瓣膜功能不全；反复感染，可激活免疫系统，引起变态反应炎症。


病理学 作用。 7代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一种合并有高血压以及葡萄糖与脂质代谢异常的综合征，伴有LDL升高和HDL降低。MS是高血压、血糖异常、血脂紊乱和肥胖症等多种代谢成分异常聚集的病理状态，它的直接后果是导致严重心血管事件的发生，并可造成死亡。（二）发病机制AS的发病机制尚未最后阐明。有多种学说从不同角度进行了阐述，现将有关机制归纳如下：1脂质渗入学说此学说认为，血浆增多的胆固醇及胆固醇酷等沉积于动脉内膜，引起结缔组织增生，使动脉壁增厚和变硬，继而结缔组织发生坏死而形成动脉粥样斑块。CHD患者体内以小、致密LDL为主。小、致密LDL微粒通常是高胆固醇及高甘油三酷血症患者LDL的主要成分，它有很强的致动脉粥样硬化的作用。其原因为小、致密LDL较易穿透动脉内膜，与动脉壁基质中的硫酸软骨素蛋白多糖有很强的亲和力。小、致密LDL微粒的抗氧化作用弱，进入富含脂质的动脉粥样斑块后，其致粥样硬化作用就更加明显。


病理学 作用。 2.损伤－应答反应学说即内皮损伤学说。内皮细胞不仅仅是血液和血管平滑肌之间的一层半通透性屏障，而且可通过释放具有抗增生效应的扩血管物质以及具有促有丝分裂作用的缩血管物质，对血管进行局部调节。各种刺激因素（机械性、LDL、高胆固醇血症、吸烟、毒素和病毒等）都可使内皮细胞结构和功能发生不同程度的损伤。轻者使其通透性增加，重者使内皮细胞变性、坏死、脱落。内皮细胞屏障功能的损伤，使血浆成分包括脂蛋白易于过量地沉积在内膜，同时引起血小板黏附、聚集和释放出各种活性物质，进一步加重了内皮细胞的损伤。损伤的内皮细胞分泌细胞因子或生长因子，吸引单核细胞聚集、黏附于内皮，并迁入到内皮下间隙，经其表面的清道夫受体、CD36受体和Fe受体的介导，源源不断地摄取已进入内膜发生氧化的脂质，形成单核细胞源性泡沫细胞。内皮细胞的损伤或非剥脱性的功能障碍以及内皮细胞更新、增生，均可引起其分泌生长因子，从而激活动脉中膜SMC经内弹力膜的窗孔迁入内膜，并发生增生、转化、分泌细胞因子以及合成细胞外基质。SMC经其表面的LPL受体介导而吞噬脂质，形成SMC源性泡沫细胞（图9-1)。


病理学 淋巴细胞坏死中心单核细胞．泡沫细胞 平滑肌细胞穿过内皮细胞内弹力膜低密度脂蛋白4＾三、、图9-1动脉粥样硬化发病机制示意图LDL通过内皮细胞渗入内皮下间隙，单核细胞迁入内膜；ox-LDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取，形成巨噬细胞源性泡沫细胞；动脉中膜的SMC经内弹力膜窗孔迁入内膜，吞噬脂质形成肌源性泡沫细胞；SMC增生迁移，合成细胞外基质，形成纤绯帽；ox-LDL使泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，3动脉SMC的作用动脉中膜SMC迁入内膜并增生，是动脉粥样硬化进展期病变的重要环节。迁移或增生的SMC发生表型转变，由收缩型转变为合成型。此种SMC细胞表面亦有脂蛋白受体，可以结合摄取LDL和VLDL，成为肌源性泡沫细胞，是此时期泡沫细胞的主要来源。增生的SMC还可合成胶原蛋白、蛋白多糖等细胞外基质，使病变的内膜增厚、变硬，促进斑块的形成，加速AS的发展。


病理学 淋巴细胞坏死中心单核细胞．泡沫细胞 4.慢性炎症学说炎症机制贯穿了AS病变的起始、进展和并发症形成的全过程，慢性促炎症因素可通过慢性炎症过程导致内皮细胞损害，内皮功能障碍致使LDL-C和炎细胞进入内皮下，形成泡沫细胞和AS。各种炎症因素也是AS和心脑血管疾病的危险因素，最主要的生化标志是高敏C反应蛋白(c-reac tive protein, CRP)。CRP是一种炎症介质，它可刺激内皮细胞表达粘连分子；抑制内皮细胞产生一氧化氮(NO)；刺激巨噬细胞吞噬LDL胆固醇；增加内皮细胞产生血浆酶原激活剂抑制剂(PAI-1)；激活血管紧张素－l受体；促进血管平滑肌增殖等。 二、病理变化（－）基本病理变化 1脂纹(fatty streak)是AS肉眼可见的最早病变。肉眼观，为点状或条纹状黄色不隆起或微隆起千内膜的病灶（图9-2)，常见千主动脉后壁及其分支开口处。光镜下，病灶处的内膜下有大量泡沫细胞聚集。泡沫细胞体积大，圆形或椭圆形，胞质内含有大量小空泡（图9-3)。泡沫细胞来源千巨噬细胞和SMC，苏丹皿染色呈橘黄（红）色，为脂质成分。


病理学 二、病理变化（－）基本病理变化 图9-2主动脉粥样硬化图9-3泡沫细胞主动脉内膜表面可见隆起的脂纹、纤维斑块泡沫细胞体积大，胞质呈空泡状2.纤维斑块(fibrous plaque)由脂纹发展而来。肉哏观，内膜表面见散在不规则隆起的斑块，颜色浅黄、灰黄色或瓷白色。光镜下，病灶表面为一层纤维帽，由大量的胶原纤维、蛋白聚糖及散在的SMA等组成，可厚薄不一，胶原纤维可发生玻璃样变。在纤维帽之下可见数量不等的泡沫细胞、SMC细胞外基质和炎症细胞。3粥样斑块(atheromatous plaque)亦称粥瘤(atheroma)，由纤维斑块深层细胞的坏死发展而来，是AS的典型病变。肉眼观，内膜面可见明显的灰黄色斑块，切面，斑块既向内膜表面隆起又向深部压迫中膜。斑块的管腔面为白色质硬组织，深部为黄色或黄白色质软的粥样物质。光镜下，在纤维帽之下含有大最不定形的坏死崩解产物、胆固醇结晶（针状空隙）、钙盐沉积，斑块底部和边缘出现肉芽组织，少量淋巴细胞和泡沫细胞，中图9-4动脉粥样硬化膜因斑块压迫、SMC萎缩、弹力纤维破坏而变表层为纤维帽，其下可见散在的泡沫细胞，深层为一些薄（图9-4)。坏死物质、沉积的脂质和胆固醇结晶裂隙4.继发性病变是指在纤维斑块和粥样斑块的基础上继发的病变，常见有：心斑块内出血：斑块内新生的血管破裂形成血肿，血肿使斑块进一步隆起，甚至完全闭塞管腔，导致急性供血中断（图9-5)。＠斑块破裂：斑块表面的纤维帽破裂，粥样物自裂口溢入血流，遗留粥瘤样溃疡。排入血流的坏死物质和脂质可形成胆固醇栓子，引起栓塞。＠血栓形成：斑块破裂形成溃疡后，由于胶原暴露，可促进血栓形成，引起动脉管腔阻塞，进而引起器官梗死。＠钙化：在纤维帽和粥瘤病灶内可见钙盐沉积，致管壁变硬、变脆。＠动脉瘤形成：严重的粥样斑块底部的中膜平滑肌可发生不同程度的萎缩和弹性下降，在血管内压力的作用下，动脉壁局限性扩张，形成动脉瘤(aneurysm)。动脉瘤破裂可致大出血（图9-6)。＠血管腔狭窄：弹力肌层动脉（中等动脉）可因粥样斑块而导致管腔狭窄，引起所供应区域的血量减少，致相应器官发生缺血性病变。


病理学 二、病理变化（－）基本病理变化 1主动脉粥样硬化病变好发于主动脉的后壁及其分支开口处，以腹主动脉病变最为严重，其后依次为胸主动脉、主动脉弓和升主动脉。前述主动脉内膜出现的各种AS病变均可见到，但由千主动脉管腔大，虽有严重粥样硬化，并不引起明显的症状。但病变严重者，因中膜萎缩及弹力板断裂使管腔变得菏弱，受血压作用易形成动脉瘤，动脉瘤破裂可致致命性大出血。2.冠状动脉粥样硬化及冠状动脉粥样硬化性心脏病(1)冠状动脉粥样硬化(coronary atherosclerosis)：是冠状动脉最常见的疾病，也是威胁人类健康最严重的疾病之一。冠状动脉狭窄在35~55岁时发展较快，以年平均8.6％的速度递增。据国内外统计，60岁之前，男性显著高于女性，60岁之后，男女检出率相近。根据病变检出率和统计结果，以左冠状动脉前降支为最高，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。


病理学 二、病理变化（－）基本病理变化 AS的基本病变均可在冠状动脉中发生。由千其解剖学和相应的力学特点，斑块性病变多发生千血管的心壁侧，在横切面上，斑块多呈新月形，偏心位，使管腔呈不同程度狭窄（图9-7)。根据管腔狭窄的程度分为四级：I级::::;;25%;]I级26%-50%; lII级51%-75%（图9-8); N级;:,76%。冠状血管反应性的改变是粥样硬化性冠状动脉疾病的特点。冠状动脉粥样硬化常并发冠状动脉痉挛造成急性心脏供血减少甚至中断，引起心肌缺血和相应的心脏病变，如心绞痛、心肌梗死等，成为心源性猝死的原因。


病理学 二、病理变化（－）基本病理变化 (2)冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic he扣t disease)：冠状动脉性心脏病(coro血y扣tery heart disease, CHD)简称冠心病，是因冠状动脉狭窄所致心肌缺血而引起，也称为缺血性心脏病(ischemic heart disease, IHD)。冠状动脉粥样硬化是CHD最常见的原因，习惯上将CHD视为冠状动脉粥样硬化性心脏病，其病变的程度一般多与AS程度相一致。但是，由于冠状动脉比其他所有图9-7冠状动脉粥样硬化（大体观）图9-8冠状动脉粥样硬化(III级）箭头示冠状动脉管壁增厚，管腔狭窄内膜不规则增厚，粥样斑块形成动脉都靠近心室，最早并且承受最大的收缩压撞击，因而，冠状动脉粥样硬化的程度要比其他器官内同口径血管严重。CHD多由冠状动脉粥样硬化引起，但是，只有当冠状动脉粥样硬化引起心肌缺血、缺氧的功能性和（或）器质性病变时，才可称为CHD。


病理学 二、病理变化（－）基本病理变化 CHD时心肌缺血缺氧的原因有冠状动脉供血不足和心肌耗氧量剧增。前者是由于斑块致管腔狭窄(>50%），加之继发性病变和冠状动脉痉挛，使冠状动脉灌注期血量下降；后者可因血压骤升、情绪激动、体力劳累、心动过速等导致心肌负荷增加，冠状动脉相对供血不足。 CHD的主要临床表现： 心绞痛(angin a pectoris)是由于心肌急剧的、暂时性缺血、缺氧所造成的一种常见的临床综合征。心绞痛可因心肌耗氧噩暂时增加，超出了巳经狭窄的冠状动脉所能提供的氧而发生，也可因冠状动脉痉挛而导致心肌供氧不足而引起。临床表现为阵发性心前区疼痛或压迫感，可放射至心前区、左上肢，持续数分钟，用硝酸酣制剂或稍休息后症状可缓解。心绞痛的发生机制：由于心肌缺血、缺氧而造成代谢不全的酸性产物或多肤类物质堆积，这些物质可刺激心脏局部的神经末梢，信号经1~5胸交感神经节和相应脊髓段传至大脑，产生痛觉。所以，心绞痛是心肌缺血所引起的反射性症状。


病理学 CHD的主要临床表现： 心绞痛根据引起的原因和疼痛的程度，国际上分为：心稳定性心绞痛(stable angina pectoris)，又称轻型心绞痛，一般不发作，可稳定数月，仅在体力活动过度增加，心肌耗氧量增多时发作。冠状动脉横切面可见斑块阻塞管腔＞75%。＠不稳定性心绞痛(uns table angina pectori s)，是一种进行性加重的心绞痛。通常由冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成而引发。临床上颇不稳定，在负荷时、休息时均可发作。患者多有一支或多支冠状动脉病变。光镜下，常可见到因弥漫性心肌细胞坏死而引起的心肌纤维化。＠变异性心绞痛(variant angina pee loris)，又称Prinzmetal心绞痛，多尤明显诱因，常在休息或梦醒时发作。患者冠状动脉明显狭窄，亦可因发作性痉挛所致。心肌梗死(myoca心al infarct ion, MI)是由于冠状动脉供血中断，致供血区持续缺血而导致的较大范围的心肌坏死。临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，用硝酸酷类制剂或休息后症状不能完全缓解，可并发心律失常、休克或心力衰竭。M I多发生于中老年人。部分患者发病前有附加诱因。


病理学 CHD的主要临床表现： 根据MI的范围和深度可分为心内膜下MI和透壁性MI两个主要类型。l)心内膜下MI(subendoca心al myoca心al inJarcl ion)：病变主要累及心室壁内层1/3的心肌，并波及肉柱和乳头肌，常表现为多发性、小灶性坏死，直径0.5-1.5c m。病变分布常不限于某支冠状动脉的供血范闱，而是不规则地分布千左心室四周，严重时病灶扩大融合累及整个心内膜下心肌，引起环卜0'J状梗死(circumferential infarction)。患者通常有冠状动脉三大支严重的动脉粥样硬化性狭窄，当附加休克、心动过速、不适当的体力活动等诱因时可加重冠状动脉供血不足，造成各支冠状动脉最末梢的心内膜下心肌缺血、缺氧，导致心内膜下MI。


病理学 CHD的主要临床表现： 2)透壁性MI(transmural myoca心al inf扣ction)：是典型MI的类型，也称为区域性MI(reg ional myoca灿al inf扣c tion)。MI的部位与闭塞的冠状动脉分支供血区一致，病灶较大，最大直径在2.5cm以上，累及心室壁全层或未累及全层而深达室壁2/3，此型MI多发生在左冠状动脉前降支的供血区，其中以左心室前壁、心尖部及室间隔前2/3及前内乳头肌多见，约占全部MI的50%。约25％的MI发生于右冠状动脉供血区的左心室后壁、室间隔后1/3及右心室。此外，还见千左心室后壁，相当千左冠状动脉左旋支的供血区域。右心室和心房发生MI者较为少见。透壁性MI常有相应的一支冠状动脉病变突出，并常附加动脉痉挛或血栓形成。


病理学 CHD的主要临床表现： 病理变化MI多属贫血性梗死，其形态学变化是一个动态演变过程。一般梗死在6小时后肉眼才能辨认，梗死灶呈苍白色，8～9小时后成土黄色。光镜下，心肌纤维早期凝固性坏死、核碎裂、消失，胞质均质红染或不规则粗颗粒状，即收缩带（图9-9)。间质水肿，不同程度的中性粒细胞浸润（图9-10)。4天后，梗死灶外圃出现充血出血带。7天～2周边缘区开始出现肉芽组织或肉芽组织向梗死灶内长入，呈红色。3周后肉芽组织开始机化，逐渐形成报痕组织。一般心肌梗死后30分钟内，心肌细胞内糖原减少或消失。心肌细胞受损后，肌红蛋白迅速从心肌细胞溢出入血，在MI后6~12小时内出现峰值。心肌梗死后，心肌细胞内的谷氨酸－草酰乙酸转氨酶(SCOT)、谷氨酸－丙酮酸转氨酶(SGPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)透过损伤的细胞膜释放入血。


病理学 Ml并发症尤其是透壁性MI，可并发下列病变：生于左心室前壁近心尖处，引起心功能不全或继发血栓形成。 心肌纤维化(myocard i al fibrosis)是由于中至重度的冠状动脉狭窄引起的心肌纤维持续性和（或）反复加重的缺血、缺氧所产生的结果，是逐渐发展为心力衰竭的慢性缺血性心脏病(chronic ischemic he釭t disease)。肉眼观，心脏体积增大，重量增加，所有心腔扩张，以左心室明显，心室壁厚度一般可正常。光镜下，心肌细胞肥大或（和）萎缩，核固缩，心内膜下心肌细胞弥漫性空泡变，多灶性的陈旧性心肌梗死灶或瘢痕（图9-11、图9-12)。


病理学 Ml并发症尤其是透壁性MI，可并发下列病变：生于左心室前壁近心尖处，引起心功能不全或继发血栓形成。 图9-11心肌纤维化图9-12心肌梗死心肌细胞肥大，核固缩，间质纤维化梗死灶机化，逐渐形成瘢痕冠状动脉性猝死(s udd e n coronar y deat h)是心源性猝死中最常见的一种，多见于40~50岁成年人，男性比女性多3.9倍。猝死是指自然发生的、出乎意料的突然死亡。冠状动脉性猝死可发生于某种诱因后，如饮酒、劳累、吸烟及运动后，患者突然昏倒，四肢抽擂，小便失禁，或突然发生呼吸困难，口吐白沫，迅速昏迷。可立即死亡或在1小时至数小时后死亡，有的则在夜间睡眠中死亡。冠状动脉性猝死多发生在冠状动脉粥样硬化的基础上，由于冠状动脉中至重度粥样硬化、斑块内出血，致冠状动脉狭窄或微循环血栓致栓塞，导致心肌急性缺血，冠状动脉血流的突然中断，引起心室颤动等严重心律失常。无心肌梗死时也可发生猝死，此类患者通常有致心律失常性基础病变，如心室瘢痕或左心室功能不全。


病理学 Ml并发症尤其是透壁性MI，可并发下列病变：生于左心室前壁近心尖处，引起心功能不全或继发血栓形成。 (3)慢性缺血性心脏病(chroni c ischemic he釭t disease)或称缺血性心肌病(i schemic cardiomyopathy)，是指长期缺血性心肌受损而进行性发展的充血性心力衰竭。冠状动脉呈中到重度的动脉粥样硬化。心脏扩大，心腔扩张，见多灶性心肌纤维化，常伴有透壁性的瘢痕灶。尽管有心肌细胞的肥大，但由于伴随心肌壁的扩张而使得心肌壁厚度可大致正常。心内膜增厚，见不同阶段的机化血栓黏附内膜表面。镜下见由于慢性缺血导致的严重的心肌纤维化，残存的心肌细胞呈肥大或萎缩改变。心肌细胞胞质液化（细胞肌浆溶解）非常普遍，以心内膜下区域为彷，」明显，五性缺血性心脏病的临床特点是出现严重的进行性的心力衰竭，有时由于偶发性的心绞痛和心肌梗死而加重病情。心律失常常见，若伴随充血性心力衰竭和间发性心肌梗死而往往致死。有时缺血性心脏病的表现和扩张型心肌病很难区别。


病理学 Ml并发症尤其是透壁性MI，可并发下列病变：生于左心室前壁近心尖处，引起心功能不全或继发血栓形成。 3.颈动脉及脑动脉粥样硬化最常见于颈内动脉起始部、基底动脉、大脑中动脉和Willis环。纤维斑块和粥样斑块常导致管腔狭窄，甚至闭塞（图9-13)。由于脑动脉管腔狭窄，脑组织长期供血不足而发生脑萎缩，严重脑萎缩者智力减退，甚至痴呆。斑块处常继发血栓形成致管腔阻塞，引起脑梗死（脑软化）。脑AS病变常可形成动脉瘤，动脉瘤多见于Willis环部，患者血压突然升高时，可致小动脉瘤破裂引起脑出血。4肾动脉粥样硬化最常累及肾动脉开口处及主动脉近侧端，亦可累及叶间动脉和弓状动脉。因斑块所致管腔狭窄，终致肾组织缺血、肾实质萎缩和间质纤维组织增生。亦可因斑块合并血栓形成致肾组织梗死，梗死灶机化后遗留较大凹陷瘢痕，多个瘢痕可使肾脏缩小，称为AS性固缩肾。


病理学 第二节高血压病 血压(blood press ure, BP)一般指体循环动脉血压，是推动血液在动脉血管内向前流动的压力，也是血液作用于动脉管壁上的侧压力。动脉血压(rute1ial blood pressure, ABP)由心室收缩射血、循环血量、动脉管壁顺应性、周厮动脉阻力四个要素构成。高血压(high blood pressure, HBP)是指体循环动脉血压持续升高，是一种可导致心、脑、肾和血管改变的常见的临床综合征。成年人收缩压~140mmH g和（或）舒张压亥90mmHg被定为高血压。高血压可分为原发性高血压(primary hypertension)，又称特发性高血压(essential h~pertension)；继发性高血压(second ary hypertension)，又称症状性高血压(symptomati c hypertensio n)和特殊类型高血压。


病理学 第二节高血压病 原发性或特发性高血压，又称高血压病(hypertensive d isease)，是我国最常见的心血管疾病（占90%～95%），是一种原因未明的、以体循环动脉压升高为主要表现的独立性全身性疾病。多见千中老年人，该病及其并发症的发病率在不同性别和种族间是有区别的。55岁前，男性的患病率较高，到75岁时，女性的患病率反而高于男性。非洲裔美国入的高血压发病率在世界上是最高的。根据我国流行病学调查，近10年来我国人群中心血管病，特别是高血压、冠心病、脑卒中的发病危险因素在升高。而值得提出的是随着我国经济的发展，伴随生活节奏的加快、精神紧张、心理的失衡也是促使高血压患病率升高不可忽视的诱因。


病理学 第二节高血压病 继发性高血压（占5%～10%）较少见，是指患有某些疾病时出现的血压升高，如慢性肾小球肾炎、肾动脉狭窄、肾盂肾炎所引起的肾性高血压，也称肾血管性高血压。盐皮质激素增多症；嗜铭细胞瘤和肾上腺肿瘤所引起的内分泌性高血压，这种血压升高是某种疾病的病症之一，是一个体征。特殊类型高血压是指妊娠高血压和某些疾病导致的高血压危象，如高血压脑病、颅内出血、不稳定性心绞痛、AMI、急性左心衰竭伴肺水肿、主动脉缩窄及子痛等。2010年中国高血压防治指南发布了中国高血压的诊断标准，见表9-1。


病理学 第二节高血压病 分类收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常血压<120和<80正常高值血压120-139和（或）80~90高血压~140和（或）;;e:901级高血压（轻度）140-159和（或）90~992级高血压（中度）160-179和（或）100~1093级高血压（重度）;;;:180和（或）>l lO单纯收缩期高血压;;,140和<90注·当收缩压和舒张压分屈千不同级别时，以较高的分级为准目前认为高血压病是一种遗传因素和环境因素相互作用所致的疾病，同时，神经系统、内分泌系统、体液因素及血流动力学等也发挥着重要的作用，但其机制仍未完全明了。（－）危险因素1.遗传和基因因素高血压病有明显的遗传倾向，据估计人群中至少20%～40％的血压变异是由遗传决定的。从动物实验、流行病学研究、家系研究等提供的大瞿证据提示，高血压发病有明显的家族聚集性，双亲无高血压、一方有高血压或双亲均有高血压，其子女高血压发生几率分别为3%、28％和46%，所以，遗传因素是高血压的重要易患因素。


病理学 第二节高血压病 研究结果表明，某些基因的变异和突变，或遗传缺陷与高血压发生有密切关系。目前已发现肾素血管紧张素系统(RAS)的编码基因有多种变化（多态性和突变点），如高血压患者伴有血管紧张素原位点和血管紧张素II的I型受体位点的多态性。另外，高血压患者及有高血压家族史而血压正常者的血清中有一种激素样物质，可抑制Na+-K+－ATP酶活性，使Na•-K+泵功能降低，向细胞外的转运减少，导致细胞内Na\Ca2＋浓度增加，细小动脉壁收缩加强，从而使血压升高。2.超重肥胖、高盐膳食及饮酒这三大因素与高血压发病显著相关。＄超重肥胖或腹型肥胖：中国成人正常体重指数为19-24(BMI:kg/m2),;,:24超重';,:28肥胖。＠高盐膳食：日均摄盐量高的人群，高血压的患病率与日均摄盐低的人群比明显升高，摄盐佩与血压呈正相关。但并非所有人都对钠敏感。＠饮酒：中度以上饮酒是高血压发病因素之一。饮酒致血压升高可能是与血中的儿茶酚胺类和促皮质激素水平升高有关。


病理学 第二节高血压病 3社会心理因素调查表明，精神长期或反复处千紧张状态的人或从事相应职业的人，大脑皮质易发生功能失调，失去对皮层下血管舒缩中枢的调控能力，当血管舒缩中枢产生持久的以收缩为主的兴奋时，可引起全身细、小动脉痉挛而增加外周血管阻力，使血压升高。4.体力活动与高血压呈负相关，缺乏体力活动的人发生高血压的危险高于有体力活动的人。有的研究还发现，体力活动具有降压的作用，并且可以减少降压药物的剂量，维持降压效果。5神经内分泌因素一般认为，细动脉的交感神经纤维兴奋性增强是高血压病发病的主要神经因素。缩血管神经递质（去甲肾上腺素、神经肤Y等）和舒血管神经递质（降钙素基因相关肤、P物质等）具有升压或降压作用。除此之外，高血压普遍存在“三高、三低、三不“现象。“三高”，即高患病率、高危险性、高增长趋'o势。＂三低＂，即知晓率低、治疗率低、控制率低。“三不＂，即普遍存在不长期规律服药、不坚持测量血压、不重视非药物治疗。（二）发病机制高血压病的发病机制尚不完全清楚。目前多认为高血压病是在一定遗传背景下，并与环境因素的共同作用而产生的。


病理学 第二节高血压病 (2)交感神经系统：该系统分布于各种组织和器官，与血压调节相关的主要器官是心脏、血管、肾脏和肾上腺。心交感神经递质(NE)兴奋心脏队受体，导致心率增快、心肌收缩力增强，心排出量增加，致血压升高；@NE作用千血管，收缩动脉，使血管重构，增加外周阻力；＠交感神经作用于肾脏，可通过减少肾脏的血流量，增加肾素的释放；＠交感神经作用于肾上腺髓质，增加儿茶酚胺的释放。(3)血管内皮功能紊乱：血管内皮不仅仅是血液与血管平滑肌之间的生理屏障，也是人体最大的内分泌旁分泌器官，能分泌数十种血管活性物质，而且还是许多血管活性物质的靶器官。高血压患者存在血管内皮功能紊乱，表现为内皮NO水平或活性下调；局部RAAS过度激活；类花生四烯酸物质代谢异常。


病理学 第二节高血压病 (4)胰岛素抵抗：胰岛素有舒张血管、抗炎、抗凋亡和抗动脉粥样硬化等心血管保护效应，50％高血压患者，特别伴有肥胖的患者，具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高胰岛素血症导致高血压的机制：叩钠水涨留：肾小管对钠和水的重吸收增强，使血容量增加。©内皮细胞功能障碍：内皮细胞分泌的内皮素与NO失衡，加重高血压的进展。＠增高交感神经活性，提高RAAS的兴奋性。＠Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性降低，使细胞对生长因子更敏感，促进SMC生长及内移，血管壁增厚等。＠刺激血管SMC增殖。3血管重构机制血管重构(vasculai·remodeling, VR)指血管结构任何形式的病变。高血压血管重构分四型：心壁／腔比值增大型：这是由千压力增加，使血管壁增厚。＠壁／腔比值减小型：主要是由于持续的高血流状态致血管扩张。＠壁／腔比值不变型：主要是由于血流缓慢减少的缘故。＠微血管减少型：毛细血管面积减少，血管外周阻力增加。


病理学 二、类型和病理变化 原发性高血压可分为良性高血压和恶性高血压两类。两种类型的高血压病理变化不同。(—)良性高血压(benign hypertension)又称缓进性高血压(chronic hypertension)，约占高血压病的95%，病程长，进程缓慢，可达十余年或数十年。按病变的发展分为三期：1功能紊乱期此期为高血压的早期阶段。全身细小动脉间歇性痉挛收缩、血压升高，因动脉无器质性病变，痉挛缓解后血压可恢复正常。此期临床表现不明显，但有波动性血压升高，可伴有头晕、头痛，经过适当休息和治疗，血压可恢复正常。 2.动脉病变期 (1)细动脉硬化（釭teriolosclerosis)：是高血压病的主要病变特征，表现为细小动脉玻璃样变。细动脉玻璃样变最易累及肾的入球动脉（图914)、视网膜动脉和脾的中心动脉。


病理学 2.动脉病变期 由于细动脉长期痉挛，加之血管内皮细胞受长期的高血压刺激，使内皮细胞及基底膜受损，内皮细胞间隙扩大，通透性增强，血浆蛋白渗入血管壁中。同时SMC分泌大量细胞外基质，SMC因缺氧而变性、坏死，遂使血管壁逐渐由血浆蛋白、细胞外基质和坏死SMC产生的修复性胶原纤维及蛋白多糖所代替，正常管壁结构消失，逐渐凝固成红染无结构均质的玻璃样图9-14高血压之肾小球入球动脉玻璃样变物质，致细动脉壁增厚，管腔缩小甚至闭塞。肾入球动脉管壁增厚呈红染均质状，管腔狭窄(2)小动脉硬化：主要累及肌型小动脉，如肾小叶间动脉、弓状动脉及脑的小动脉等。小动脉内膜胶原纤维及弹性纤维增生，内弹力膜分裂。中膜SMC增生、肥大，不同程度的胶原纤维和弹力纤维增生，血管壁增厚，管腔狭窄。(3)大动脉硬化：弹力肌型或弹力型大动脉无明显病变或并发AS。此期临床表现为明显的血压升高，失去波动性，需服降压药。3内脏病变期(1)心脏病变：主要为左心室肥大，是对持续性血压升高，心肌工作负荷增加的一种适应性反应。


病理学 2.动脉病变期 心脏重量增加，可达400g以上或更重（正常男性约260g，女性约250g)。肉眼观，左心室壁增厚，可达I.5~2.0cm（正常~l.0cm)。左心室乳头肌和肉柱明显增粗，心腔不扩张，相对缩小，称为向心性肥大(concentric hypertrophy)（图9-15)。光镜下，心肌细胞增粗、变长，有较多分支。心肌细胞核肥大，呈圆形或椭圆形，核深染。晚期当左心室代偿失调，心肌收缩力降低时，逐渐出现心腔扩张，称为离心性肥大(eccen tri c h ypertroph y)，严重者可发生心力衰竭。心脏发生的上述病变，称为高血压性心脏病(hyperten s ive heart di sease)。患者可有心悸，ECG显示有左心室肥大和心肌劳损，严重者出现心力衰竭。当出现心力衰竭时则预后不良。


病理学 2.动脉病变期 (2)肾脏病变：高血压时，由于肾入球动脉的玻璃样变和肌型小动脉的硬化，管壁增厚，管腔狭窄，致病变区的肾小球缺血发生纤维化、硬化或玻璃样变（图9-16)，相应的肾小管因缺血而萎缩，间质纤维组织增生，淋巴细胞浸润。病变相对较轻的肾单位肾小球代偿性肥大，肾小管代偿性扩张。肉眼观，双侧肾脏对称性缩小，质地变硬，肾表面凸凹不平，呈细颗粒状，单侧肾可小千IOO g（正常成人约150g)。切面肾皮质变菏（动．2cm，正常厚0.3~0.6cm)，皮髓质界限模糊，肾盂和肾周围脂肪组织增多。上述病变特点称为原发性颗粒性固缩肾(pnmaly担·anul a r atrophy of the kidney)（图9-17)。临床上，早期一般不出现肾功能障碍，晚期，由于病变的肾单位越来越多，肾血流量逐渐减少，图9-15原发性高血压左心室向心性肥大肾小球的滤过率逐渐降低，患者出现水肿、蛋白尿心脏横断面示左心室壁增厚，乳头肌显著增租，心腔和肾病综合征，严重者可出现尿毒症。相对较小。部分肾单位纤维化、萎缩，部分肾单位代偿性肥双侧肾脏对称性缩小，质地变硬，肾表面凸凹不(3)脑病变：由于脑细小动脉硬化造成局部组织缺血，毛细血管通透性增加，脑可发生一系列病变。主要表现为：CD脑水肿或高血压脑病(hypertensive encephalopathy)，由于脑小动脉硬化和痉挛，局部组织缺血，毛细血管通透性增加，发生脑水肿。脑内细动脉痉挛和病变，患者可出现不同程度的高血压脑病症状，如头痛、头晕、眼花、呕吐、视力障碍等症状，有时血压急剧升高，患者可出现剧烈头痛、意识障碍、抽描等症状，称为高血压危象(hyperten sive crisis)。此种危象见千高血压的各个时期。＠脑软化(softening of brain)，是细小动脉病变造成的供血区域脑组织缺血的结果。供血区脑组织缺血而发生多数小坏死灶，即微梗死灶(mi cro in£扣C L)。严重病例细小动脉壁可发生纤维素样坏死，并发血栓形成和微动脉瘤(microanemysm)。光镜下，梗死灶组织液化坏死，形成质地疏松的筛网状病灶。后期坏死组织被吸收，由胶原组织增生来修复，形成胶质瘢痕。＠脑出血(ce rebral hemorrhage)，是高血压最严重的、往往是致命的并发症。脑出血多为大出血。常发生于基底节、内翍，其次为大脑白质、脑桥和小脑。当出血范围扩大时，可破入侧脑室。出血区脑组织完全被破坏，形成碌腔状，其内充满坏死的脑组织和血疑块（图9-18)。脑出血之所以多见于基底节区域（尤以豆状核区最多见），是因为供应该区图9-18高血压病脑出血域的豆纹动脉从大脑中动脉呈直角分支，直接受内痰、基底节区脑组织被血凝块代替到大脑中动脉压力较高的血流冲击和牵引，致豆纹动脉易破裂出血。出血常为大片状的，其区域脑组织完全破坏，形成充满血液和坏死脑组织的媒性病灶。脑出血的原因是由千脑血管的细小动脉硬化使血管壁变脆当血压突然升高时引起破裂性出血，亦可由于血管壁弹性下降，局部膨出形成小动脉瘤和微小动脉瘤，当血压突然升高时，致小动脉瘤和微小动脉瘤破裂出血。


病理学 2.动脉病变期 临床上，常因出血部位的不同、出血量多少而临床症状亦不同。内泌出血可引起对侧肢体偏瘫而感觉消失。出血破入侧脑室时，患者发生昏迷，甚至死亡。左侧脑出血常引起失语。脑桥出血可引起同侧面神经及对侧上下肢瘫痪。脑出血可因血肿占位及脑水肿，引起颅内高压，并发脑庙形成。(4)视网膜病变：视网膜中央动脉发生细动脉硬化。眼底检查可见血管迂曲，反光增强，动静脉交叉处出现压痕。严重者视盘水肿，视网膜出血，视力减退。亦称急进型高血压(accelerated hypertension)，多见千青少年，血压显著升高，常超过230/130mmHg，病变进展迅速，可发生高血压脑病，或较早就出现肾衰竭，或常出现视网膜出血及视盘水肿。此型可由良性高血压病恶化而来，或有的起病即为急进型。


病理学 2.动脉病变期 病理变化特征性的病变是增生性小动脉硬化(hyperplastic缸teriolosclerosis)和坏死性细动脉炎(necrotizing arteriolitis)，主要累及肾。前者主要表现为动脉内膜显著增厚，伴有SMC增生，胶原纤维增多，致血管壁呈层状洋葱皮样增厚，管腔狭窄（图9-19)。后者病变累及血管内图9-19恶性高血压膜和中膜，管壁发生纤维素样坏死，周围有单核增生性小动脉硬化，血管壁呈同心圆状增厚，管腔狭窄细胞及中性粒细胞浸润。上述小动脉病变主要累及肾、脑和视网膜。肾的入球小动脉最常受累，病变可波及肾小球，使肾小球毛细血管拌发生节段性坏死。大脑常引起局部脑组织缺血，微梗死形成和脑出血。 第三节瘤脉动 动脉瘤(aneurysm)是指动脉壁因局部病变（可因簿弱或结构破坏）而向外膨出，形成永久性局限性扩张。动脉瘤病因有先天性和后天性之分，后天性动脉瘤多继发于AS、细菌感染和梅毒等。动脉瘤根据形态和结构可分为（图9-20):1.囊状动脉瘤(saccular aneurysm)某一段血管壁局部性向外膨出呈气球状姚性扩张，直径在2cm左右，有的达5cm。此种动脉瘤可使血流形成逆行性旋涡。


病理学 驳状动脉瘤梭形动脉瘤婉蜓性动脉瘤动脉内膜撕裂血液溢人软组织形成血肿动脉破口舟状动脉瘤夹层动脉瘤假性动脉瘤图9-20动脉瘤类型。 2.梭形动脉瘤(fusiform aneurysm)所累及的血管部位呈均匀性扩张，两端均匀性缩小，可回到正常血管直径。3.碗蜓性动脉瘤(serpentine aneurysm)所累及的血管呈不对称性扩张，呈婉蜓状膨隆。4.舟状动脉瘤(navi cular aneurysm)累及的血管壁一侧扩张，对侧管壁正常。5.夹层动脉瘤(dissecting aneurysm)常发生于血压变动最明显的升主动脉和主动脉弓等部位。血液可从动脉内膜的破裂口进入动脉的中膜，使中膜形成假血管腔。6假性动脉瘤(false aneurysm or pseudoaneurysm)多由外伤引起，也称外伤性动脉瘤。动脉瘤壁由动脉外膜和局部血管破裂形成的血肿及周围结缔组织构成，并与动脉腔相通。动脉瘤最严重的并发症为破裂出血。


病理学 第四节风湿病 风湿病(rheumati sm)是一种与A组B型溶血性链球菌感染有关的变态反应性疾病。病变主要累及全身结缔组织及血管，常形成特征性风湿肉芽肿即Aschoff小体。病变最常累及心脏、关节和血管等处，以心脏病变最为严重。风湿病的急性期有发热、心脏和关节损害、皮肤环形红斑、皮下小结、舞蹈病等症状和体征；血液检查：抗链球菌溶血素抗体0滴度升高，血沉加快，白细胞增多；ECG示P-R间期延长等表现，也称风湿热(rheumatic feve1)，为风湿活动期。风湿热病变可呈急性或慢性反复发作，急性期过后，常造成轻重不等的心脏病变，可遗留心脏瓣膜病变，形成风湿性心瓣膜病。风湿病多发于冬春阴雨季节，潮湿和寒冷是重要诱因。好发年龄为5~15岁，以6~9岁为发病高峰，男女患病率无差别。出现心瓣膜变形常在20~40岁。风湿病与类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎、结节性多动脉炎及系统性红斑狼疮等同属于结缔组织病(connective tissue disease)，也称胶原病(collagen disease)。


病理学 二、基本病理变化 肾小球疾病的诊断有赖千肾穿刺活检进行病理学诊断并指导临床治疗和判断预后。不同千其他疾病的是肾小球疾病的诊断，肾穿刺活检组织不仅要进行常规染色和光镜观察，而且一般要进行特殊染色免疫荧光和透射电镜检查。除苏木素伊红(HE)染色外，组织切片还可常规进行过碟酸－Sc hilf(PAS)染色、过如酸六胺银(PASM)和Masson三色染色等特殊染色；PAS染色可显示基膜和系膜基质；PASM对基膜的染色更为清晰；Masson染色可显示特殊蛋白性物质（包括免疫复合物），也可显示"'.1胶原纤维等；此外，还可用Fibrin染色显示血栓和纤维素样坏死。肾活检组织还常规运用免疫荧光法检查免疫球蛋白(IgG、IgM或IgA等）和补体成分(C3、C l q和C4等）沉积。透射电镜观察超微结构改变和免疫复合物沉积的状况及部位。正常情况下，肾单位(nephron)是肾脏基本的结构和功能单位。人体的两侧肾脏共有约200万个肾单位。肾单位由肾小球和与之相连的肾小管两部分构成。肾小球(glomernlus)直径150-250µm,由血管球和肾球禄组成。血管球由盘曲的毛细血管拌(capillary tuft)组成。肾小球毛细血管壁为滤过膜(filtering membrane),由毛细血管内皮细胞(endothelial cell)、肾小球基膜(glomerular basementmembrane, GBM)和脏层上皮细胞构成。脏层上皮细胞为高度特化的足细胞(podocyte)。毛细血管间为肾小球系膜(mesangium)系膜由系膜细胞(mesangial cell)和基膜样的系膜基质(mesangial matrix)构成。肾球痪又称鲍曼碌(Bowman_capsule)，内层为脏层上皮细胞，外层为壁层上皮细胞。脏、壁两层细胞构成球状裂，其尿极与近曲小管相连（图13-6、图13-7)。


病理学 二、基本病理变化  168第九童心血管系统疾病｀爹参．．，妒彝 图9-21风湿性心肌炎（低倍和高倍）心肌间质增生，水肿，风湿细胞或Asc hoff细胞聚集。高倍视野下风湿细胞体积大，圆形、多边形，胞界清而不整齐。核大，圆形或椭圆形，核膜清晰，核周可见明显的亮晕，可见单核、双核或多核，核的切面似枭眼状或毛虫状1变质渗出期(alterative and exudative phase)是风湿病的早期改变。在心脏、浆膜、关节、皮肤等病变部位表现为结缔组织基质的黏液样变性和胶原纤维素样坏死。同时在浆液纤维素渗出过程中，有少量淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润。此期病变可持续1个月。


病理学 168第九童心血管系统疾病｀爹参．．，妒彝 2.增生期或肉芽肿期（proliferative phase o「granulomatous phase)此期病变特点是在变质渗出的基础之上，在心肌间质、心内膜下和皮下结缔组织中，可见具有特征性的肉芽肿性病变，称为风湿小体或Asch off小体。风湿小体由聚集于纤维素样坏死灶内的成群风湿细胞及少量的淋巴细胞和浆细胞构成。风湿细胞由增生的巨噬细胞吞噬纤维素样坏死物质后转变而来。风湿细胞也称为阿绍夫细胞(Aschoff cell)，在心肌间质内的Aschoff细胞多位于小血管旁，细胞体积大，圆形，胞质丰富，略嗜碱性。核大，圆形或椭圆形，核膜清晰，染色质集中于中央，核的横切面似枭眼状，纵切面呈毛虫状，有时可见多个核的Asch off巨细胞。此期病变可持续2~3个月。3.纤维化期或硬化期(fibrous phase or harden phase)Aschoff小体中的坏死组织逐渐被吸收，风湿细胞转变为成纤维细胞，使风湿小体逐渐纤维化，最后形成梭形小瘢痕。此期病变可持续2~3个月。


病理学 168第九童心血管系统疾病｀爹参．．，妒彝 上述整个病程在4~6个月。由于风湿病病变具有反复发作的性质，在受累的器官和组织中常可见到新旧病变同时并存的现象。病变持续反复进展，纤维化的瘢痕可不断形成，破坏组织结构，影响器官功能。 三、风湿病的各器官病变(—)风湿性心脏病 风湿病引起的心脏病变可以表现为风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎和风湿性心外膜炎。若病变累及心脏全层组织，则称风湿性全心炎(rheumatic panca心tis)或风湿性心脏炎(rheumat ic card山s)。在儿童风湿病患者中，60%~80%有心脏炎的临床表现。1.风湿性心内膜炎(rheumatic endocarditis)病变主要侵犯心瓣膜，其中二尖瓣最常受累，其次为二尖瓣和主动脉瓣同时受累。主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣极少受累。


病理学 三、风湿病的各器官病变(—)风湿性心脏病 病变初期，受累瓣膜肿胀，瓣膜内出现黏液样变性和纤维素样坏死，浆液渗出和炎细胞浸润。病变瓣膜表面，尤以辩膜闭锁缘上形成单行排列、直径为1~2mm的抚状赘生物(verrucous vegetation)（图9-22)。这些赘生物呈灰白色半透明状，附着牢固，不易脱落。赘生物多时，可呈片状累及j健索及邻近内膜。光镜下，赘生物由血小板和纤维蛋白构成，伴小灶状的纤维素样坏死。其周围可出现少量的Aschoff细胞。病变后期，由千病变反复发作，引起纤维组织增生，导致瓣膜增厚、变硬、卷曲、短缩、瓣膜间互相粘连、腿索增粗、短缩，最后形成慢性心瓣膜病。当炎症病变累及房、室内膜时，引起内膜灶状增厚及附壁血栓形成。由千病变所致瓣膜口狭窄或关闭不全，受血流反流冲击较重，引起内膜灶状增厚，称为McCallum斑。


病理学 三、风湿病的各器官病变(—)风湿性心脏病 图9-22风湿性抚状心内膜炎图9-23风湿性心外膜炎二尖瓣闭锁缘可见细小赘生物，有的呈溃疡改变心外膜表面有大量纤维素渗出，呈绒毛状2.风湿性心肌炎(rheumatic myocarditis)病变主要累及心肌间质结缔组织，常表现为灶状间质性心肌炎，间质水肿，在间质血管附近可见Aschoff小体（图9-21)和少量的淋巴细胞浸润。病变反复发作，Aschoff小体机化形成小瘢痕。病变常见于左心室、室间隔、左心房及左心耳等处。风湿性心肌炎在儿童可发生急性充血性心力衰竭。累及传导系统时，可出现传导阻滞。 3风湿性心外膜炎(rheumatic pericar呻s)病变主要累及心外膜脏层，呈浆液性或纤维素性炎症。当大量浆液渗出为主时，形成心外膜腔积液。当渗出以纤维素为主时，稷盖千心外膜表面的纤维素可因心脏的不停搏动和 牵拉而形成绒毛状（图9-23)，称为绒毛心(c01vi llosum)。渗出的大量纤维素如不能被溶解吸收，则发生机化，使心外膜脏层和壁层互相粘连（图9-24)，形成缩窄性心外膜炎(constrictivepe rica呻tis)。


病理学 （二）风湿性关节炎 约75％的风湿热患者在疾病的早期出现风图9-24风湿性心外膜炎湿性关节炎（如umatic arth ritis)。最常侵犯膝、渗出的纤维素与心外膜紧密相连踝肩腕、肘等大关节，呈游走性、反复发作性。关节局部出现红肿热痛和功能障碍。关节腔内有浆液及纤维蛋白渗出，病变滑膜充血肿胀，邻近软组织内可见不典型的Aschoff小体。急性期后，渗出物易被完全吸收，一般不留后遗症。 （三）皮肤病变急性风湿病时，皮肤出现环形红斑和皮下结节，具有诊断意义。 1环形红斑(erythema annulare)为渗出性病变。多见千躯干和四肢皮肤，为淡红色环状红晕，中央皮肤色泽．正常。光镜下，红斑处真皮浅层血管充血，血管周围水肿，淋巴细胞和单核细胞浸。 润。病变常在1~2天消退。 2皮下结节(subcutaneous nodules)为增生性病变。多见于肘、腕、膝、踝关节附近的伸侧面皮下结缔组织，直径0.5-2cm，呈圆形或椭圆形，质硬、无压痛的结节。光镜下，结节中心为大片状纤维素样坏死物，周围为呈放射状排列的Aschoff、细胞和成纤维细胞，伴有以淋巴细胞为主的炎细胞浸润。


病理学 （四）风湿性动脉炎 风湿性动脉炎（如umat ic arteritis)时大小动脉均可受累，以小动脉受累较为常见，包括冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉、脑动脉及肺动脉等。急性期，血管壁发生纤维素样坏死，伴淋巴细胞浸润，并伴有Aschoff小体形成。病变后期，血管壁纤维化而增厚，管腔狭窄，可并发血栓形成。 （五）风湿性脑病 多见于5~12岁儿童，女孩较多。主要病变为脑的风湿性动脉炎和皮质下脑炎。后者主要累及大脑皮质、基底节、丘脑及小脑皮层。光镜下，神经细胞变性，胶质细胞增生及胶质结节形成。当锥体外系受累时，患儿出现肢体的不自主运动，称为小舞蹈病(chorea minor)。 第五节感染性心内膜炎 感染性心内膜炎(infec tiv e endocarditis, IE)是由病原微生物经血行途径直接侵袭心内膜，特别是心瓣膜而引起的炎症性疾病，常伴有赘生物的形成。常见病原体为链球菌。近年来，由于心脏手术和介入性治疗的开展、抗生素的广泛应用、免疫抑制剂的应用及静脉内药物的滥用等，感染性心内膜炎致病菌的构成比也发生了变化，葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）和肠球菌呈增多趋势。


病理学 第五节感染性心内膜炎 感染性心内膜炎根据病情和病程，分为急性和亚急性心内膜炎；根据瓣膜类型，可分为自体瓣膜(nativ e valve)和人工瓣膜(prosth et i c valve)心内膜炎。 主要介绍急性感染性心内膜炎和亚急性感染性心内膜炎。第九章心血管系统疾病二、病理变化及临床病理联系（－）急性感染性心内膜炎 急性感染性心内膜炎(ac ute infective endocard山s)，或称急性细菌性心内膜炎(acute bacterial endocard山s)，主要是由于致病力强的化脓菌（如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌等）引起。通常病原体是在身体某部位发生感染，如化脓性骨髓炎、拥、产褥热等，当机体抵抗力降低时，细菌入血引起脓毒血症、败血症并侵犯心内膜。主要侵犯二尖瓣和主动脉瓣，引起急性化脓性心瓣膜炎，在受累的心瓣膜上形成赘生物。赘生物主要由脓性渗出物、血栓、坏死组织和大蜇细菌菌落混合而成。赘生物体积庞大、质地松软、灰黄或浅绿色，破碎后形成含菌性栓子，可引起心、脑、肾、脾等器官的感染性梗死和脓肿。受累瓣膜可发生破裂、穿孔或腮索断裂，引起急性心瓣膜功能不全。


病理学 此病起病急，病程短，病情严重，患者多在数日或数周内死亡。（二）亚急性感染性心内膜炎 亚急性感染性心内膜炎(subacule infec tive endoca呻tis)，也称为亚急性细菌性心内膜炎(subacutebacterial endocard山s)，主要由毒力相对较弱的草绿色链球菌所引起（约占75%)，肠球菌、革兰阴性杆菌、立克次体、真菌等均可引起此病的发生。这些病原体可自感染灶（扁桃体炎、牙周炎、咽喉炎、骨髓炎等）入血，形成菌血症，再随血流侵入痴膜。也可因拔牙、心导管及心脏手术等医源性操作致细菌入血侵入瓣膜。临床上，除有心脏体征外，还有长期发热、点状出血、栓塞症状、脾大及进行性贫血等迁延性败血症表现。病程较长，可迁延数月，甚至1年以上。 1心脏此病最常侵犯二尖瓣和主动脉瓣，病变特点 是常在有病变的瓣膜上形成赘生物（图9-25)。赘生物呈息肉状或菜花状，质松脆，易破碎、脱落。受累瓣膜易变形，发生溃疡和穿孔。光镜下，赘生物由血小板、纤维蛋白、细菌菌落、坏死组织、中性粒细胞组成，溃疡底部可见肉芽组织增生、｝林巴细胞和单核细胞浸润。


病理学 1心脏此病最常侵犯二尖瓣和主动脉瓣，病变特点 瓣膜损害可致瓣膜口狭窄或关闭不全。临床上，可听图9-25细菌性心内膜炎到相应的杂音。瓣膜变形严重可出现心力衰竭。主动脉瓣上可见体积较大的鸡冠状赘生物2血管由于细菌毒素和赘生物破裂脱落形成的栓子，引起动脉性栓塞和血管炎。栓塞最多见于脑，其次为肾、脾等。由于栓子不含菌或仅含极少的细菌，细菌毒力弱，常为无菌性梗死。3.变态反应因变态反应和（或）微栓塞的发生可引起局灶性或弥漫性肾小球肾炎。因皮下小动脉炎可致皮肤出现红色、微隆起、有压痛的小结节，称O sle1小结。4.败血症脱落的赘生物内有细菌、侵入血流，并在血流中繁殖，致患者有长期发热、脾大、白细胞增多，皮肤、黏膜和眼底常有小出血点、贫血等表现。 第六节心瓣膜病 心瓣膜病(val vular vitium of the heart)或心脏瓣膜病(valvular heart di sease)，是指心瓣膜受各种原因损伤后或先天性发育异常所造成的器质性病变，表现为瓣膜口狭窄和（或）关闭不全，最后导致心功能不全，引起全身血液循环障碍，是最常见的慢性心脏病之一。


病理学 第六节心瓣膜病 瓣膜口狭窄(valvular s tenos i s)的原因是相邻瓣膜互相粘连、瓣膜增厚，其弹性减弱或丧失，瓣膜环。硬化和缩窄。瓣膜开放时不能完全张开，导致血流通过障碍。瓣膜关闭不全(valvular insufficiency)是由于瓣膜增厚、变硬、卷曲、缩短或瓣膜的破裂和穿孔，亦可因）健索增粗，缩短和粘连，使心瓣膜关闭时瓣膜口不能完全闭合，使部分血液发生反流。瓣膜狭窄和关闭不全可单独存在，亦可合并存在，后者称为联合瓣膜病。心瓣膜病主要为二尖瓣受累，约占70%，二尖瓣合并主动脉瓣病变者为20%～30%，单纯主动脉瓣病变者为2%～5%，三尖瓣和肺动脉瓣病变者少见。心瓣膜病可引起血流动力学的变化，失代偿时出现心功能不全，并发全身血液循环障碍。


病理学 —、二尖瓣狭窄 二尖瓣狭窄(m it ral stenosis, MS)主要的病因是风湿热，多由上呼吸道反复链球菌感染致风湿性心内膜炎反复发作所致。少数由感染性心内膜炎引起。多见于20~40岁的青壮年，女性好发（占70%）。正常二尖瓣口面积为5cm2，可通过两个手指，因瓣膜病变，瓣膜口狭窄可缩小到1.0-2. Ocm2，严重时可达0.5c m2。病变早期瓣膜轻度增厚，呈隔膜状；后期瓣叶增厚、硬化、腮索缩短，使瓣膜呈鱼口状（图9-26)。）健索及乳头肌明显粘连短缩，常合并关闭不全。MS的标志性病变是相邻瓣叶粘连。单纯性MS不累及左心室。


病理学 —、二尖瓣狭窄 血流动力学及心脏变化：早期由千二尖瓣口狭窄，心脏舒张期从左心房流入左心室的血流受阻，左心房代偿性扩张肥大，使血液在加压情况下快速通过狭窄口，并引起旋涡与震动，产生心尖区舒张期隆隆样杂音。后图9-26心瓣膜病期左心房代偿失调，左心房内血液淤积，肺静脉回流受二尖瓣呈鱼口状狭窄阻，引起肺淤血、肺水肿或涌出性出血。临床出现呼吸困难、发组、咳嗽和咳出带血的泡沫状痰等左心衰竭症状。当肺静脉压升高(>25mmHg)时，通过神经反射引起肺内小动脉收缩或痉挛，使肺动脉压升高。长期肺动脉高压，可导致右心室代偿性肥大，继而失代偿，右心室扩张，三尖瓣因相对关闭不全，最终引起右心房淤血及体循环静脉淤血。临床表现为颈静脉怒张，肝淤血肿大，下肢水肿及浆膜腔积液等心力衰竭症状。听诊心尖区可闻及舒张期隆隆样杂音。X线显示，左心房增大，晚期左心室缩小，呈＂梨形心”。


病理学 二、二尖瓣关闭不全 二尖瓣是由正常功能的瓣叶、瓣膜联合部、瓣环、乳头肌、｝健索及LV（左心室）所构成的复杂结构，其正常组成中的一个或多个组分不良均可导致二尖瓣关闭不全(m山al insufficiency)。此病多为风湿性心内膜炎的后果，也可由亚急性细菌性心内膜炎等引起。另外，二尖瓣脱垂、瓣环钙化、先天性病变以及｝健索异常、乳头肌功能障碍等亦可导致此病的发生。血流动力学及心脏变化：二尖瓣关闭不全，在左心收缩期，左心室部分血液通过未关闭全的瓣膜口反流到左心房内，并在局部引起旋涡与震动，产生心尖区全收缩期吹风样杂音。左心房既接受肺静脉的血液，又接受左心室反流的血液，致左心房血容星较正常增多，久之出现左心房代偿性肥大，继而左心房、左心室容积性负荷增加，使左心室代偿性肥大。当左心失代偿后，依次又引起肺淤血、肺动脉高压、右心室和右心房代偿性肥大进而右心衰竭和大循环淤血。X线显示，左心室肥大，呈“球形心”。


病理学 二尖瓣狭窄和关闭不全常合并发生。第九章心血管系统疾病三、主动脉瓣狭窄 主动脉瓣狭窄(aortic valve s tenosi s)主要由风湿性主动脉炎引起，少数由先天性发育异常，动脉粥样硬化引起瓣膜钙化所致。因瓣膜间发生粘连、增厚、变硬，并发生钙化致瓣膜口狭窄。血流动力学及心脏变化：主动脉瓣狭窄后，左心室血液排出受阻，左心室发生代偿性肥大，室壁增厚，向心性肥大。后期左心代偿性失调，出现左心衰竭，进而引起肺淤血、右心衰竭和大循环淤血。听诊主动脉瓣区可闻及粗糙、喷射性收缩期杂音。X线显示，心脏呈＂靴形”，患者出现心绞痛、脉压减小等症状。 四、主动脉瓣关闭不全 主动脉瓣关闭不全(aortic valve insuffi ciency)主要由风湿性主动脉炎引起，亦可由感染性心内膜炎、主动脉粥样硬化、梅毒性主动脉炎引起。另外，类风湿性主动脉炎及马方综合征也可使主动脉环扩大而造成主动脉关闭不全。


病理学 四、主动脉瓣关闭不全 血流动力学及心脏变化：在舒张期，因主动脉瓣关闭不全，主动脉部分血液反流至左心室，使左心室血容量增加，发生代偿性肥大。久而久之，相继发生左心衰竭、肺淤血、肺动脉高压，进而引起右心肥大，大循环淤血。主动脉瓣区听诊可闻及舒张期吹风样杂音。患者可出现颈动脉搏动、水冲脉、血管枪击音及毛细血管搏动现象。 第七节心肌病 心肌病(cardiomyopathy)是指除CHD、高血压性心脏病、心脏瓣膜病、先天性心脏病和肺源性心脏病等以外的以心肌结构和功能异常为主要表现的一组疾病。目前，对心肌病的病因和发病机制逐步有所了解，其分类是以病理生理学、病因学、病原学和发病因素为基础进行的，包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病、未分类的心肌病及特异性心肌病，同时，将我国地方性心肌病——克山病列入特异性心肌病之中。


病理学 —、扩张型心肌病 扩张型心肌病（小lated cardiomyopathy, DCM)亦称充血性心肌病(congesti ve cardiomyopathy, CCM)，是一类既有遗传因素又有非遗传因素导致的复合性心肌病，以左心室、右心室或双心室腔扩大，收缩功能障碍等为特征。我国DCM发病率约l9/l0万，近年呈上升趋势，男性多于女性，以20~50岁多见。 (—)病因和发病机制 按病因可分为特发性、家族遗传性、获得性和继发性DCM等。免疫介导的心肌损害可能是重要的病因与发病机制。抗心肌抗体，如抗腺膘呤核背易位酶(ANT)抗体、抗队受体抗体、抗肌球蛋白重链(MHC)抗体和抗胆碱－2(M2)受体抗体等被公认是DCM的免疫标记物。


病理学 （二）病理变化 病毒直接导致心肌细胞损伤，也可以通过T细胞介导的免疫反应间接地引起心肌细胞的损伤。肉眼观，心脏略增大或无明显变化。光镜图9-32心肌炎下，心肌细胞间质水肿，其间可见淋巴细胞和单心肌细胞间和间质可见大显的淋巴细胞、单核细胞浸核细胞浸润（图9-32)，将心肌分割成条索状，有润，多数心肌细胞变细，可见散在的肥大的心肌细胞的心肌断裂，伴有心肌间质纤维化等。临床表现轻重不一，如炎症累及传导系统，可出现不同程度的心律失常。 二、肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic ca心omyopathy,HCM)是以左心室和（或）右心室肥厚、心室腔变小、左心室充盈受阻和舒张期顺应性下降为特征的心肌病。我国患病率为180/10万，20~50岁多见，是青年猝死的常见原因之一。


病理学 （一）病因和发病机制 结核病的病原菌是结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculos is)，为细长弯曲、革兰阳性需氧菌，细菌细胞壁中含分枝菌酸，抗酸染色呈红色。对人致病的结核杆菌主要是人型和牛型。结核病主要经呼吸道传染，也可经消化道感染（食入带菌的食物，如含菌牛奶），少数经皮肤伤口感染。呼吸道传播是最常见和最重要的途径。肺结核病患者（主要是空洞型肺结核）从呼吸道排出大量带菌微滴，吸入、, L/4结核杆菌这些带菌微滴即可造成感染。直径小于5µm的微滴能到达肺泡，因此其致病性最强。II类MHC`结核杅菌是细胞内生长的细菌，不产生内、外毒素，其结核杆菌抗原,致病性与菌体细胞壁的结构成分密切相关。结核病的发T细胞受体/}谥;身丿IL-12病机制即由结核杆菌引起的细胞免疫和W型超敏反应,14T细胞（变态反应），一方面吞噬和杀伤细菌，一方面导致组织破细胞因子坏（图17-2)。到达肺泡的结核杆菌首先趋化和吸引巨噬反、细胞，并为巨噬细胞所吞噬。在有效的细胞免疫建立以变态反应(W型）免疫反应前，巨噬细胞将其杀灭的能力很有限，则结核杆菌在细胞肉芽肿\，致敏的T细胞,内繁殖，一方面可引起局部炎症，另一方面可发生全身性血源性播散，成为以后肺外结核病发生的根源。机体对结核杆菌产生特异细胞免疫的时间一般需30~50天，这种，上皮样细胞特异的细胞免疫在临床上表现为皮肤结核菌素试验阳性。干酪样坏死个吞噬结核病的免疫反应和超敏反应(W型）常同时发生并幼？～个杀菌活性相伴出现。超敏反应的出现提示机体已获得免疫力，对病原菌有抵抗力，且超敏反应同时伴随干酪样坏死，试图破坏和杀灭结核杆菌。已致敏的个体动员机体防御反应较图17-2结核杆菌引起的免疫反应和超敏未致敏的个体快，但组织坏死也更明显。因此机体对结核反应杆菌感染所呈现的临床表现取决于机体反应性的不同。如以保护性反应为主，则病灶局限，结核杆菌被杀灭。如主要表现为组织破坏性反应，则机体表现为有结构和功能损害的结核病。其基本病变与机体免疫状态的关系见表17-1。


病理学 （一）病因和发病机制 机体状态结核杆菌病变病理特征免疫力变态反应菌量毒力渗出为主低较强多强浆液性或浆液纤维素性增生为主较强较弱_较低结核结节坏死为主低强多强千酪样坏死1.以渗出为主的病变出现于结核性炎症的早期或机体抵抗力低下，菌量多，毒力强或变态反应较强时，主要表现为浆液性或浆液纤维素性炎。病变早期局部有中性粒细胞浸润，但很快被巨噬细胞所取代。在渗出液和巨噬细胞中可查见结核杆菌。此型变化好发于肺、浆膜、滑膜和脑膜等处。渗出物可完全吸收不留痕迹，或转变为以增生为主或以坏死为主的病变。


病理学 （一）病因和发病机制 2.以增生为主的病变当细菌量少，毒力较低或人体免疫反应较强时，则发生以增生为主的变化，形成具有诊断价值的结核结节(tubercle)，又称结核性肉芽肿(tuberculous granuloma)。结核结节是在细胞免疫的基础上形成的，由上皮样细胞(epithelioid cell汃朗汉斯巨细胞(Langhans giant cell)加上外周局部集聚的淋巴细胞和少量反应性增生的成纤维细胞构成。典型者结节中央有干酪样坏死（图17-3)。吞噬有结核杆菌的巨噬细胞体积增大逐渐转变为上皮样细胞，呈梭形或多角形，胞质丰富，HE染色呈淡伊红色，境界不清。核呈圆形或卵圆形，染色质甚少，甚至可呈空泡状，核内有1~2个核仁。上皮样细胞的活性增加，有利千吞噬和杀灭结核杆菌。多数上皮样细胞互相融合或一个细胞核分裂胞质不分裂乃形成朗汉斯巨细胞。朗汉斯巨细胞为多核巨细胞，直径可达300µm，胞质丰富。其胞质突起常和上皮样细胞的胞质突起相连接，核与上皮样细胞核相似。核的数目由十几个到几十个不等，有超过百个者。核排列在胞质周围呈花环状、马蹄形或密集千胞体的一端。


病理学 （一）病因和发病机制 3.以坏死为主的病变在结核杆菌数量多、毒力强，机体抵抗力低或变态反应强时，上述以渗出为主或以增生为主的病变均可继发干酪样坏死。结核坏死灶由于含脂质较多而呈淡黄色、均匀细腻，质地较实，状似奶酪，故称干酪样坏死(caseous necrosis)。镜下为红染无结构的颗粒状物。干酪样坏死对结核病病理诊断具有一定的意义。干酪样坏死物中大都会有一定量的结核杆菌，可成为结核病恶化进展的原因。渗出、坏死和增生三种变化往往同时存在而以某一种改变为主，而且可以互相转化。在同一器官图17-3结核结节或不同器官中的结核病变往往是复杂多变的。中央为干酪样坏死，周围为上皮样细胞、朗汉斯巨细（三）基本病理变化的转化规律胞及淋巴细胞等，右上插图为朗汉斯巨细胞的高倍结核病的发展和结局取决于机体抵抗力和结核杆菌致病力之间的矛盾关系。在机体抵抗力增强时，结核杆菌被抑制、杀灭，病变转向愈合；反之，则转向恶化。


病理学 四、致心律失常性右室心肌病 致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular card iomyopalhy,ARVC)又称右室心肌病(r ight ventricular ca呻omyopathy)，是指右心室心肌被纤维脂肪组织进行性替代的心肌病。早期呈区域性，晚期累及整个右心室，或向左心室和心房蔓延。多见于中青年，男性多发。


病理学 蒲，可伴瘤样扩张。`临床上，主要表现为右心室进行性扩大、难.` 治性右心衰竭和（或）室性心动过速。..二心`,•土a五、特异性心肌病图9-29致心律失常性右室心肌病右心室局部被脂肪组织所替代特异性心肌病(specific ca呻omyopa thy, SCM)也称继发性心肌病多数SCM伴心室扩大和各种类型心律失常，临床表现类似DCM。1克山病(keshan disease, KD)是一种地方性心肌病(endemic ca心omyopathy)。1935年首先在黑龙江省克山县发现，因此命名为克山病。本病主要流行在我国东北、西北、华北和西南一带山区和丘陵地带。多数研究结果提出，KD可能是由于缺乏硒等某些微量元素和营养物质，干扰和破坏了心肌代谢而引起心肌细胞的损伤，伴有急、慢性充血性心力衰竭和心律失常。病理变化KD的病变主要表现是心肌严重的变性、坏死和瘢痕形成。肉眼观，心脏不同程度增大重量增加。两侧心腔扩大，心室壁变薄，尤以心尖部为重，心脏呈球形（图9-30)。切面，心室壁可见散在分布瘢痕灶，部分病例（尸检）在心室肉柱间或左、右心耳内可见附壁血栓形成。光镜下，心肌细胞有不同程度的颗粒变性、空泡变性和脂肪变性，坏死灶凝固状或液化性肌溶解，心肌细胞核消失，肌原纤维崩解，残留心肌细胞膜空架（图9-31)。慢性病例以报痕为主。电镜下，I带致密重叠，肌节凝聚，钙盐沉积在变性的线粒体内，致线粒体肿胀，崝消失。2酒精性心肌病(alcoholic ca rdiomyopa thy)是因长期过量饮酒后出现的以心脏肥大、心力衰竭为特点的心脏病。可出现高血压、心血管意外、心律失常和猝死。多见千30~55岁男性，有10年以上大械饮酒史。病理变化与DCM相似，但与DCM相比，若能够早期发现，及早戒酒，可逆转或终止左心室功能减退。临床表现为心脏扩大窦性心动过速，舒张期血压增高，脉压减小，常有室性或房性奔马律。3围生期心肌病(peri partum ca rdiomyo pathy)是指在妊娠末期或产后5个月内首次发生的，以累及心肌为主的一种心肌病，曾称为产后心肌病。病因未图9-30克山病明，可能与病毒感染和自身免疫等有关。病理变化与左心室明显扩张，室壁变菏DCM相似。临床表现为呼吸困难、血痰、肝大、水肿等图9-31克山病（低倍和高倍）心肌纤维溶解、坏死，残留肌细胞膜心力衰竭症状。


病理学 蒲，可伴瘤样扩张。`临床上，主要表现为右心室进行性扩大、难.` 4药物性心肌病(drug-induced cardiomyopathy)是指接受了某些药物治疗的患者因药物对心肌的毒性作用而引起心肌的损害，产生类似DCM和非梗阻性HCM的心肌病。最常见的药物是抗肿瘤药物或抗精神病药物等。 第八节心肌炎 心肌炎(myoca呻tis)是各种原因引起的心肌局限性或弥漫性炎症病变。常规尸检中可发现有1%~2％的病例在心肌细胞内可见局限性的炎细胞浸润，但一般临床尤症状。部分心肌炎病例（心肌活检）其病理变化与DCM很难鉴别。心肌炎根据病因可分感染性和非感染性。前者由病毒、细菌、螺旋体、立克次体、真菌及寄生虫等引起，后者由过敏、变态反应、理化因素或药物引起。心肌炎大多数由病毒感染引起。


病理学 —、病毒性心肌炎 病毒性心肌炎(viral myocard山s)是指嗜心肌性病毒感染引起的心肌非特异性间质性炎症病变。可为流行发病，在病毒流行感染期，约有5％患者发生心肌炎。常见病毒是柯萨奇B组2~5型和A组9型病毒，其次是埃可病毒和腺病毒，还有流感病毒、风疹病毒、巨细胞病毒及肝炎病毒等。目前发现30余种病毒可致病。(—)病因和发病机制致病机制：心急性或持续性病毒感染所致心肌直接损害；＠病毒介导免疫损伤，以T细胞免疫为主；＠多种致炎因子和NO等介导的心肌损害和微血管损伤。 二、细菌性心肌炎 细菌性心肌炎(bacterial myoc a心tis)是由细菌引起的心肌炎症。常见的细菌有白喉杆菌、沙门菌属、链球菌、结核杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎双球菌等。病理变化，可见心肌及间质有多发性小脓肿灶，其周闱有不同程度的心肌细胞变性坏死，间质以中性粒细胞浸润为主。


病理学 三、孤立性心肌炎 孤立性心肌炎(isolated myocard山s)又称特发性心肌炎（心opathic myocarditis)。1899年由F iedler首先描述，也称为Fiedler心肌炎。其原因至今未明。多发生千20~50岁青中年人。病理变化1弥漫性间质性心肌炎(diffuse interstitial myocarditis)主要表现为心肌间质或小血管周围有较多泪巴细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润。早期心肌细胞较少发生变性、坏死。病程较长者，心肌间质纤维化，心肌细胞肥大。2.特发性巨细胞性心肌炎（昢opathic giant cell myocard由S)病灶处可见心肌灶状坏死和肉芽肿形成，中心有红染、无结构的坏死物，周围有淋巴细胞、单核细胞、浆细胞或嗜酸性粒细胞浸润，并涅有多械的多核巨细胞。


病理学 四、免疫反应性心肌炎 免疫反应性心肌炎(myocard山s due to immune-mediated reac tion s)主要见于一些变态反应疾病，如风湿性心肌炎（见本章第四节）、类风湿性心肌炎、系统性红斑狼疮和结节性多动脉炎所引起的心肌炎。其次是某些药物引起的过敏性心肌炎(hypersensitivity myoc~rd山s)，如磺胺类、抗生素（青霉素、四环素、链霉素、金霉素等）、消炎药以及抗癫病药等。病理变化主要表现为心肌间质性炎。在心肌间质及小血管周围可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，偶见肉芽肿形成。心肌细胞有不同程度的变性、坏死。 第九节心包炎 心包炎(pericru·d山s)是由病原微生物（主要为细菌）和某些代谢产物引起的脏层、壁层心外膜发生的炎症反应，大多数是一种并发性疾病，多继发于变态反应性疾病、尿毒症、心脏创伤及恶性肿瘤转移等。上述发病因素中，绝大多数因素可引起急性心包炎，少数结核和真菌等可引起慢性心包炎。


病理学 一、急性心包炎 急性心包炎(acute pericarditis)多为渗出性炎症，常形成心包积液。按渗出的主要成分可分为：浆液性心包炎(serous pericard山s)以浆液性渗出为主要特征，主要是由非感染性疾病引起，如风湿病系统性红斑狼疮、硬皮病、肿瘤尿毒症等。病毒感染以及伴有其他部位感染亦常引起心包炎。累及心肌者亦称心肌心包炎(myoperica呻tis)。病理变化心外膜血管扩张、充血，血管壁通透性增高。心包腔有一定量的浆液性渗出液，并伴有少晶的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的渗出。 临床表现为患者胸闷不适。体检心界扩大、听诊心音弱而远。（二）纤维素性及浆液纤维素性心包炎 纤维素性及浆液纤维素性心包炎(fibrinous and serofibrinou s peri card限）是心包炎中最常见的类型。常由系统性红斑狼疮、风湿病、尿毒症、结核、急性心肌梗死、Dressle1综合征以及心外科手术等引起。


病理学 临床表现为患者胸闷不适。体检心界扩大、听诊心音弱而远。（二）纤维素性及浆液纤维素性心包炎 病理变化肉眼观，心包脏、壁两层表面附着一层粗糙的黄白色纤维素性渗出物，呈绒毛状，故称绒毛心（见图9-23)。光镜下惨出液由浆液、纤维蛋白、少量的炎细胞和变性的坏死组织构成。临床表现有心前区疼痛，听诊可闻及心包摩擦音。 （三）化脓性心包炎 化脓性心包炎(purulent pericard山s)是由链球菌、葡萄球菌和肺炎双球菌等化脓菌侵袭心包所致。这些细菌可经多种途径侵入心包，如通过邻近组织病变直接蔓延；或经血液、淋巴道播散所致；或心脏手术直接感染。


病理学 （三）化脓性心包炎 病理变化肉限观，心包腔面毅盖一层较厚的呈灰绿色、浑浊而黏稠的纤维素性脓性渗出物。光镜下，心外膜表面血管扩张充血，大量中性粒细胞浸润。渗出物内可见大量变性、坏死的中性粒细胞及无结构粉染物质。炎症累及周围心肌细胞明显时，称为心肌心包炎(myoperica呻t i s)；若炎症累及心脏周围组织明显时，称纵隔心包炎(mediastinopericarditis)。临床表现除感染症状外，可伴有上述两种心包炎（浆液性、纤维素性）的症状和体征。当渗出物吸收不完全时，可发生机化，导致缩窄性心包炎(constrict ive pericard山s)。 （四）出血性心包炎 出血性心包炎(hemorrhagic perica呻tis)大多数是由结核杆菌经血道感染引起，亦可由恶性肿瘤累及心包所致。心包腔含大足浆液性、血性的积液。此外，心外科手术可继发出血性心包炎，出血多时可致心脏压塞(ta mponad e)。 二、慢性心包炎 慢性心包炎(chronic pericard山s)多由急性心包炎转化而来，临床病程持续3个月以上。此型又分为两型。


病理学 二、慢性心包炎 (—)非特殊型慢性心包炎(non-specific type of chronic pericarditis)仅局限千心包本身，病变较轻，故临床无明显症状。常见病因有结核病、尿毒症、变态反应性疾病（如风湿病）等。（二）特殊型慢性心包炎(specific type of chronic pericarditis)1粘连性纵隔心包炎(adhesive mediastinopericarditis)常继发于化脓性心包炎、干酪样心包炎、心外科手术或纵隔放射性损伤之后。心外膜因纤维粘连而闭塞，并与纵隔及周削器官粘连。心脏因受心外膜壁层的限制和受到与周围器官粘连的牵制而工作负担增加，引起心脏肥大、扩张。2缩窄性心包炎(constrictive pericarditis)由于心包腔内渗出物机化和瘢痕形成，致心脏舒张期充盈受限，严重影响心排出矗。多继发千化脓性心包炎、结核性心包炎和出血性心包炎。


病理学 第十节先天性心脏病 先天性心脏病(congen ital hearl disease)是指出生时就存在心血管结构和功能异常的心脏病，是由于胎儿时期心血管系统发育异常或发育障碍以及出生后应当退化的组织未能退化所造成，也称先天性心脏畸形(congen ital heart deformity)。这是新生儿和儿童时期最常见的心脏病。据统计，发病率在10%0左右，随着外科手术和经导管介入治疗技术的发展，能存活至成人期的患者近年来显著增加，可达85％左右。先天性心脏病的病因和发病机制尚未完全阐明。在母体妊娠早期(5~8周），即胚胎的心脏大血管形成期间，母体患病毒性疾病，宫内缺氧，服用有致畸形作用的药物或母体患有糖尿病、系统性红斑狼疮、饮酒、接受放射线辐射等，影响了心脏的正常发育，均可导致胎儿心脏血管发生畸形。另外，先。第九章心血管系统疾病天性心脏病有明显的遗传倾向，不少单基因或多基因遗传性疾病常伴有心血管畸形。先天性心脏病的类型较多，临床上按早期是否出现发组等分为非发组型（动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损）、发组型（法洛四联症、大动脉移位）和阻塞型（主动脉缩窄）三大类（图9-33)。


病理学 第十节先天性心脏病 图9-33先天性心脏病A房间隔缺损；B室间隔缺损；C.法洛四联症；D.动脉导管开放；E.主动脉缩窄；F大动脉移位房间隔缺损(atrial septal defect, ASD)是先天性心脏病中常见的类型之一，其发病率占小儿先天性心脏病的第二位。ASD根据解剖部位的不同可分为卵圆孔未闭、中央型缺损、静脉窦型、冠状静脉窦型及原发孔缺损等类型。ASD时，虽然左右两心房压力接近，左房的血流在左心室舒张时通过缺损向右房、右室分流，由于右心血流量增加，导致右心舒张期负荷加重，右房右室扩大，肺动脉扩张，肺血流增多，促使右心室衰竭（见图9-33A)。X线显示，心脏扩大，以右房右室最明显，肺动脉段突出，主动脉结缩小。ECG提示，电轴右偏，不完全右束支传导阻滞。