临床药理学 综述 本章介绍了临床药理学的概念与发展概况，以及其主要研究内容和主要职能。阐述了新药的临床药理评价并介绍了临床试验I、II、川、W期的主要内容。简述了临床药理试验设计的主要方法及其应用。除此之外，对千临床试验的伦理学要求也做了简要阐述。


临床药理学 综述 临床药理学(Clinical Pharmacology)作为药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和入体与药物间相互作用过程的交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（药动学）、药物效应动力学（药效学）、毒副反应的性质及药物相互作用的规律等；其目的是促进医学与药学的结合、基础与临床的结合，以及指导临床合理用药，推动医学与药学的共同发展。目前，临床药理学的主要任务是通过对千血药浓度的监测，不断调整给药方案，为患者能够安全有效地使用药物提供保障，同时对新药的有效性与安全性做出科学评价；对上市后药品的不良反应进行监测，以保障患者用药安全；临床合理使用药物，改善治疗。因此，临床药理学被认为是现代医学及教学与科研中不可或缺的一门学科。随着循证和转化医学概念的提出，临床药理学的内涵得到更进一步的丰富。其发展对我国的新药开发、药品监督与管理、医疗质量与医药研究水平的提高起着十分重要的作用。 第一节临床药理学发展概况一、国外药理学发展概况 临床药理学在近30多年来发展迅速，逐渐从药理学中分割出来并形成了一门独立的学科。近年来，由千循证医学和转化医学的概念的提出也极大地促进了临床药理学的发展。


临床药理学 第一节临床药理学发展概况一、国外药理学发展概况 早在20世纪30年代，来自康奈尔大学的Hai1-y Gold教授首次提出“临床药理学”的概念，进行了卓有成效的临床药理学研究。从青霉素的发现应用于临床，到磺胺类的合成，成功地用于治疗感染患者，人们对临床药理学有了启蒙的认识。1954年，美国John Hopkins大学建立了第一个临床药理室，开始讲授临床药理学课程。随后，瑞典、日本以及众多欧美国家纷纷成立了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。其中以1972年在瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室和英国皇家研究生医学院临床药理系规模较大，设备优良，接纳各国学者进修，被分别誉为“国际临床药理室和“国际药理培训中心”。


临床药理学 第一节临床药理学发展概况一、国外药理学发展概况 然而，在20世纪60年代初期，震惊世界的沙利度胺(thalidomide)事件，给世界人民敲响警钟，促使人们重视新药的毒理学研究，同时加强对临床药理专业人员的培训工作。第十七届世界卫生大会(WHA)决议要求各国制订评价药物安全有效性指导原则；同年，＂赫尔辛基宣言”问世。此后，WHO根据WHA决议颁布了一系列对药物安全性评价、致畸、致突变、致癌、成瘾性等特殊毒性试验的技术要求；1966年Dollery CT在lancet杂志发表“Clinical Pharmacology“文章；1970年WHO对临床药理学的定义、活动范刚、组织、培训等方面作了详细阐明；1975年WHO发表了《人用药物评价指导原则》。


临床药理学 第一节临床药理学发展概况一、国外药理学发展概况 20世纪70年代至80年代，临床药理学科在国际范围内迅速发展成长。如意大利于1967年在欧洲第一个成立了全国临床药理学会，美国在1971年也成立了临床药理学会。国际药理联合会(International Union of Pharmacology, IUPHAR)建立了临床药理专业组以促进临床药理学的发展。与此同时，世界各地的临床药理学期刊和专著犹如雨后春笋般问世。随着1980年在英国伦敦第一届国际临床药理学与治疗学会议(World Congress on Clinical Pharmacology&Therapeutics)的召开，近几十年来的国际临床药理学会议及学术交流变得越来越频繁。1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。其会议的宗旨是将基础药理与临床药理更密切地结合起来，为临床患者服务。会议内容涉及多个领域，如系统疾病的药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监测等。目前国际上临床药理学发展较快的有美国、瑞典、英国、德国和日本等国家。


临床药理学 二、国内药理学发展概况 我国药理学工作者早在20世纪60年代初就注意到发展我国临床药理学问题，并在1961年千上海围绕“寻找新药的理论基础和临床实际”展开学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科。随后，1979年7月在北京召开了第一届“全国临床药理专题讨论会＂。由千社会各界人士的高度重视，以及临床药理专业人员及临床工作者的介入，我国临床药理学在很多方面得到了迅速的发展。此后，随着越来越多的专业人员及科研人员加入到大部队中来，形成了一支相当规模的临床药理专业队伍，促使我国临床药理学逐步走向成熟。我国药理学工作者在学科建设方面做了很多工作，具体表现在以下几方面：1.建立研究机构1980年原卫生部在北京医学院成立临床药理研究所，并确定湖南医学院为全国临床药理培训中心；1984年原卫生部又相继在北京、上海、广州等医学院校内建立临床药理培训中心，承担临床药理医生的专业培训任务；1980年以来全国各地的医学院校、综合医院、医药研究机构先后建立了临床药理研究或教学机构，对学科发展起到了积极的推动与促进作用。


临床药理学 二、国内药理学发展概况 2建立学术机构，出版专著、开展学术交流1982年在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，现已成为中国药理学会二级分会，即中国药理学会临床药理专业委员会；1983年以来先后出版了多种《临床药理学》教材和专著，全国各医学院校普遍地开设了临床药理学课程；1985年，《中国临床药理学杂志》创刊；1979年以来，在临床药理学会的领导下，先后举行了十多次全国性的临床药理学术研讨会。3建立药物临床研究基地为了适应我国新药审评与上市药再评价的需要，促进我国临床药理学科的发展，卫健委自1983年以来先后组建了多个临床药理基地，承担各类新药的临床药理研究任务；国家药品监督管理局组建后，逐步修订完善原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库；国家药物临床研究基地的建立，汇集了药理学、临床医学、药学、化学、生物统计等相关学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的专业队伍，为我国新药临床研究起到了重要作用。


临床药理学 三、现代医学模式对临床药理学的影响 20世纪末循证医学的诞生，改变医学实践模式。循证医学(Evi dence-Based Medicine, EBM)可定义为＂慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验考虑患者的价值和愿望，将三者统一起来，制定出患者的治疗方案”，是评价临床药物疗效科学、公正的方法。其方法是对随机对照试验(Randomized controlled trial, RCT)的结果进行系统评价，经过萎萃分析(meta-analysis)，将安全、有效和适用的方法筛选出来。通过循证医学研究，可使得临床医生对患者进行药物治疗时坚持科学态度，有证可循，从而充分保证临床用药方案更加高效、安全、经济、合理。临床药理学的研究为循证医学提供了可靠的证据，而循证医学概念的提出和应用，更进一步丰富了临床药理学的内涵。


临床药理学 三、现代医学模式对临床药理学的影响 转化医学(Translational Medicine)是国际医学界近年兴起的一种崭新的医学研究模式，是循证医学的延伸。转化医学以促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化为目的，同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向，在基础和临床研究之间架起桥梁，极大地促进了医学的发展。转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机，能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟，为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径。一方面，我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法，即实现“从实验台到病床(bench to bedside)”的转化；另一方面，再从药物在临床应用中发现新问题，回到实验室，为基础研究提供新的研究思路。


临床药理学 三、现代医学模式对临床药理学的影响 不可否认，循证医学仍是当今最好的医学实践模式。但证据显示，绝大多数患者不会因使用降血压、降血脂、降血糖、抗癌药而预防重要并发症或死亡，说明现代医学的很多诊断和治疗都不精准，找到那几个为数不多的对治疗有反应的患者就成了现代医学的梦。精准医学(Preci sion Medicine)应运而生，2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。著名基因组学家MaynardV. Olson博士参与起草的美国国家智库报告《走向精准医学》正式发表。精准医学是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，对患者实施关于健康医疗和临床决策的量身定制。其旨在利用入类基因组及相关系列技术对疾病分子生物学基础的研究数据，整合个体或全部患者临床电子医疗病例。医学一直在寻求精准，而且在人类认知的各个层面都有所建树，如疫苗和抗体、血型与输血、影像对病灶的定位以及白内障晶体替换手术。由此可见，精准医学与循证医学是互补关系，不是替代关系，精准医学的研究结果也是循证医学的科学证据。


临床药理学 第二节临床药理学的研究内容 1.药效学研究药效学(Pharmacodynamics)旨在研究药物对人体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。简言之，即研究药物对机体的影响。通过药效学研究确定人体的治疗剂量，在每个患者身上能得到最大的疗效和最少的副作用；同时研究剂量、疗程、不同给药途径与疗效之间的关系，指导临床合理用药。2药动学研究药动学(Pharmacokinetics)研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常应用数学模型定量描述体内药物动态变化的规律。掌握药动学原理，便于临床医师正确解释血药浓度测定结果，根据不同患者的药动学特征，选择和调整药物的剂量及给药方案，实现用药个体化，从而获得最佳疗效。药动学研究对千个体差异大、安全范围窄的临床药物更具重要的指导意义。


临床药理学 第二节临床药理学的研究内容 3毒理学毒理学(Toxicology)研究药物疗效的同时还应观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。为了确保药物的安全性，必须在动物体内进行系统的临床前毒理实验，通过测定动物的最大耐受剂量等，为临床用药推荐剂量，并提出对人体可能产生的潜在毒性。在用药过程中应详细记录受试者的各种症状，并进行生化检查。如出现反应，应分析原因并提出防治措施。4.临床试验临床试验(clinical trial)用千评价新药的疗效和毒性。新药临床试验指对任何在人体（患者或健康志愿者）中进行试验的药品的系统性研究，以证实或揭示试验药品的作用、不良反应及试验药品的吸收、分布、代谢和排泄情况，目的是确定试验药品的疗效和安全信息。我国《药品注册管理办法》将临床试验分为I、Il、III、W等四期。新药临床试验的过程包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。其临床试验的研究结果，是判断一个新药能否上市的重要依据。


临床药理学 第二节临床药理学的研究内容 5药物相互作用研究药物相互作用(drug interaction)指两种或两种以上的药物合并或序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，或作用时间的延长或缩短，从而产生有益的治疗作用或有害的不良反应。药物相互作用可分为两类：CD药动学的相互作用，指一种药物改变了另一种药物的吸收、分布或代谢；＠药效学的相互作用，指激动剂和拈抗剂在器官受体部位的相互作用。综上所述，临床药理学的研究内容可概括为两个方面：即药理学的药效学、药动学及毒理学，以及临床方面的临床试验、不良反应监测、药物的相互作用等。·\1配所i新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。


临床药理学 第二节临床药理学的研究内容 新药临床药理研究的主要内容是新药临床试验。自20世纪80年代以来，为了保障受试者的权益，保证临床试验的科学性，发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(Good Clinical Practice, GCP)。自1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区——美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)，经4次会议，形成了一套完整的药物开发质量管理规范。


临床药理学 第二节临床药理学的研究内容 我国1992年开始起草GCP，经多次修订，1998年由原卫生部批准颁布试行，1999年国家药品监督管理局组织专家进行修订，同年发布实施。我国的GCP是临床试验全过程（包括方案设计、组织、实施监察、稽查、记录、分析总结和报告）的标准规定。为保证药品临床试验结果科学可靠，保护受试者合法权益，药品临床试验应遵循GCP的原则，以保证药品临床试验过程的规范。2017年5月31日至6月1日，国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonization, ICH)2017年第一次会议在加拿大蒙特利尔召开。会议通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请，总局成为人用药品注册技术要求国际协调会正式成员。我国新药临床试验必须获得国家药品监督管理局批准，由研制单位在国家已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位，并要求新药的临床研究必须遵循赫尔辛基宣言，必须符合中国GCP的要求。


临床药理学 二、市场药物的再评价 药品的再评价工作是临床药物研究基地的一项经常性工作。对主管部门下达的药物临床研究任务，基地应负责组织实施。对药物的品种进行安全性及有效性研究，最后将研究结果报告给药品监督部分以供其作出抉择。根据如今最先进的医学水平，从临床药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对于已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。国家药品监督管理局对上市后药品的再评价工作十分重视，药物再评价的结果也是遴选国家基本药物和非处方药物的重要依据。近年来循证医学和转化医学的应用进一步促进了市场药物的再评价。市场药物的再评价工作一般分两类：一类是根据上市药物已存在的间题，如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究；另一类是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。


临床药理学 三、药品不良反应监测 药品不良反应(adverse drug reaction, ADR)指药品在预防、诊断、治疗或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。但是其不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。药品不良反应监测主要是监测上市后药品的不良反应情况，是药品再评价工作的一部分。监测工作的主要内容：心收集药品不良反应信息，对其危害情况进行调查，及时向药品监督管理部门报告，提出药品管理方面的建议；＠及时向制药企业、医疗预防保健机构和社会大众反馈O“L1. L药品不良反应信息，防止药品不良反应的重复发生，保护人民用药安全。由千新药临床前各种因素的制约，必须通过药物的上市后监察，完成对新药的全面评价。


临床药理学 三、药品不良反应监测 近年来，“药物警戒＂的概念被广泛应用。WHO对于药物警戒的定义是：发现、评估、理解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学和活动。药物警戒较传统的药物不良反应监测更为广泛，系指发现、评估、理解和预防不良作用或任何其他药物相关问题的科学和活动。也就是说，目前所有与药物安全性相关的环节与因素，都被纳入药物警戒的范围。其目标包括不合格药物、药物治疗错误、无药效、无足够科学根据而将药品用于未经批准的适应证、急慢性中毒、与药物相关死亡率的评估、药物的滥用与误用、药物与药物间以及药物与食品间的相互作用、药物生产和经营的合理性等。综上，药物警戒的最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险效益，提高临床合理用药水平，以达到保障公众的用药安全。


临床药理学 四、承担临床药理教学与培训工作 现如今，临床药理入才的培养逐渐成为各临床管理机构的重要任务之一。虽然我国的临床药理学发展尚不平衡，队伍还不够壮大，尚未形成一整套的临床药理学专业人才培养体系。但我国正在积极采取措施，建立完善的专业人才学士、硕士、博士的培养体系，同时在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握其理论与研究方法。与此同时，还必须加强临床医生的临床药理学培训。具有一定研究水平的临床药理学专业人才的培养，会直接促进我国临床药理学水平的提高。目前，我国多数医学院校临床医学专业在临床教学阶段设置临床药理学课程，国内各种监管和学术机构、临床药理基地等经常举办培训班对临床医生、药理教师和药学研究人员进行培训。部分学校在实习中会安排临床药理学专题讲座，注重对于临床药理学专业人才的培养。


临床药理学 五、开展临床药理服务 开展临床药理服务工作，积极发挥其专业特点，为社会做出贡献：CD承担新药的临床药理研究任务，协助临床研究者设计各期临床试验；开展不良反应监测、市场药物再评价等工作；为药品监管部门及生产、研制和使用单位提供技术咨询；＠开展治疗药物监测，尤其对治疗范围较窄的药物更应该注意血药浓度的测定从而获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案；＠以循证医学的理念，通过临床药理会诊，协助和指导临床各科医生合理用药。 第四节新药的临床药理学评价一、概述 新药系指未曾在我国境内上市销售的药品。已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药研发的主要流程见图1-1。新药研究的内容包括临床前研究和临床研究，新药经过漫长的临床前研究过程达到临床研究，即临床药理研究阶段，进入了决定新药命运的关键阶段。其主要内容如下：心新药临床前研究包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究；＠新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后，向卫生行政部门申请并获得批准的以人（患者或健康志愿者）作为受试对象，在一定条件的控制下，科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程，它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全完成药学研究资料、药理毒理研究资料v,申请药品临床研究受理资料、形式审查SFDA药品审评中心I-—4样品检验和药品标准复核1药物临床试验机构药物临床试验I、II、皿期受理资料、形式审查药品标准复核、生产现场检查、样品检验SFDA药品审评中心药品认证管理中心新药临床试验一般分为四期（表1-1）。生物等效性试验不分期，仅适于化学药品的第四类、第五类新药。对于可进行生物利用度试验的药品，可以和适宜的参比制剂进行生物利用度试验比较研究；对难以进行生物利用度比较试验的药品，则需按此类别要求进行随机双盲对照的临床研究，以求证是否生物等效。


临床药理学 第四节新药的临床药理学评价一、概述 表1-1新药临床试验的分期及研究内容分期研究内容I期临床试验在人体进行新药研究的起始期，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，以研究人体对新药的耐受度为目的，了解新药在人体内的药动学过程，为制定给药方案提供依据II期临床试验随机盲法对照临床试验，以确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应为目的，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量川期临床试验ll期临床试验的延续，旨在较大范阶内进行新药疗效和安全性评价W期临床试验也称新药上市后监测(postmarketi n g surveillance)，以进一步考查新药的安全有效性为目的，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，指导临床合理用药I期临床试验在入体进行新药研究的起始期，是初步的临床药理学及入体安全性评价试验，以研究人体对新药的耐受度为目的，了解新药在人体内的药动学过程，为制定给药方案提供依据。II期临床试验随机盲法对照临床试验，以确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应为目的，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。


临床药理学 第四节新药的临床药理学评价一、概述 IlI期临床试验II期临床试验的延续，旨在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性。W期临床试验也称新药上市后监测(postmarketing surveillance)，以进一步考查新药的安全有效性为目的，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，指导临床合理用药。1.'.，记其内容包括：心扩大临床试验；＠特殊对象临床试验；＠补充临床试验。 第一章绪论 新药研发，投资大、耗时长、风险大成为各大制药公司共同面临的问题。为了更好地控制新药研发过程中的临床风险，使更多的有效化合物能够尽快上市，美国食品和药物管理局(Food and DrugAdministration, FDA)在2006年发布了探索性IND研究指导原则—临床1期前研究，即0期临床试验。


临床药理学 第一章绪论 0期临床试验是指在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入正式的临床试验之前，容许新药研制者使用微剂量（一般不大于100微克，或小于1％的标准剂楹）对少量人群(6人左右，健康志愿者或者患者）进行药物试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据。0期临床试验的目的是验证在非临床模型中发现的药物作用机制能否在人体重现；用人体替代组织寻找生物标记物；建立新的影像探针，评价药物的生物分布、结合特性以及靶向效应；评价两个或两个以上类似物的药代动力学和药效学(PK/PD)，帮助选择未来进一步研发的最好化合物；决定计量范围和给药顺序；在I期临床之前提供人体PK/PD关系数据。0期临床试验为I期临床试验前的早期探索性试验，涉及比I期更少的资源，能更有效地向前开发有希望的候选药物，减少在那些不可能成功的候选化合物上浪费时间和资源，较早发现有希望的候选化合物。


临床药理学 第一章绪论 0期临床试验又称为“微剂量”试验。微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂麓的1/100。使用微剂量的新药先在少数人群中进行试验，可以使新药研制者在进入到昂贵的正式临床试验前，花费少量的资金收集到极有价值的新药在人体的安全性及药代动力学数据，从而指导下一步的临床研究。同时，如果新药在0期临床试验中出现安全性问题，新药研制者可及时调整甚至放弃临床I期试验，从而减少不必要的浪费，提高药物临床研发效率，进行0期临床试验正逐渐成为国际新药研发的新理念和新趋势。但是，0期临床试验本身也存在一些不足之处：因为以前利用生物标记来研制治疗其他疾病如艾滋病的新药研发工作常常以失败告终，这种测试是否真能加速新药研制并不确定；因为使用的剂量过小，0期试验所获得的安全性及药代动力学数据并不能真实反映药物在治疗剂量小下的真实情况，这些数据甚至有可能产生误导。对于创新药物研发而言，采用“微剂量”的0期临床试验只是研发方法中的一种，还需通过时间和实践的检验；作为其支持依据的非临床研究和评价，也需要在实践中不断探索。


临床药理学 第五节临床试验的伦理学要求 临床试验过程中，在确保试验资料的科学性和可靠性的同时，也必须充分保障受试者的个人权益。国际上关千人体试验的第一份正式文件是《纽伦堡法典》，其奠定了人体试验道德原则的基础。1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大会上公布了《赫尔辛基宣言》，后经多次修订和补充，成为指导人体试验权威性、纲领性的国际医德规范，也是全世界人体医学研究的伦理准则。《赫尔辛基宣言》强调指出：“开始每一项在人体中进行的生物医学研究之前，均须仔细评估受试者可能预期的风险和利益。对受试者利益的关注应高于出自科学与社会意义的考虑。”研究者必须知晓所在国家关于入体研究方面的伦理、法律法规的要求，并且要符合国际的要求。


临床药理学 第五节临床试验的伦理学要求 我国食品药品监督管理局颁布的GCP规定，所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。根据《赫尔辛基宣言》的原则，临床试验研究人员必须要做到以下几点：1坚持符合医学目的的科学研究医学研究必须对人的生命负责，必须有利于维护人的生命，这也是医学研究的目的。医学研究中的人体试验必须以改进疾病的诊断、治疗和预防，促进对疾病病因学和发病机制的了解，增进人类健康为目的。这是医学人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则。2维护受试者权益医学人体试验必须坚持以维护受试者利益为前提。医学研究的重要性要服从于保护受试者的利益不受伤害，不能只顾及医学研究的成果而牺牲受试者的利益。受试者的利益重于医学研究和社会的利益这个原则要始终贯穿于医学人体试验的整个过程。＼（1飞i}3知清同意原则知情同意指每个受试者要充分了解试验的目的、方法及过程，预期其可能的收益和风险等。知清同意是患者的基本权利，也是尊重受试者个人权利和仁爱原则的集中体现。每个受试者都必须本着自愿参加的原则，签署知情同意书。


临床药理学 第五节临床试验的伦理学要求 4.发挥伦理委员会的重要作用参加临床试验的医疗机构必须成立伦理委员会，伦理委员会的组成和活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。临床试验方案须经过伦理委员会审议批准才能实施。5.提高临床试验人员的素质临床试验人员应加强自身道德修养，应认识到自己的责任重大，要关爱生命、关爱健康，保护受试者的权益及生命安全。试验过程要尊重受试者入格，公正对待受试者，维护受试者的隐私权和其他权益。 复习思考题l.简述临床药理学的发展概况、主要研究内容和主要职能。参考文献 l李俊临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20132李家泰我国临床药理20年中国临床药理学杂志，2000,1:3-93苏炳华新药临床试验统计分析新进展上海：海科学技术文献出版社20004. Bertram G, Katzung. Basic&Clinical Pharmacology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2004（李俊）


临床药理学 复习思考题l.简述临床药理学的发展概况、主要研究内容和主要职能。参考文献 临床药动学是应用药动学原理，阐明临床用药过程中人体对于药物处置的体内过程及体内药物浓度随时间变化规律的速率过程。临床药动学通过计算和预测血药浓度、根据药动学参数制定最佳给药方案以及给药剂量和给药频度，指导临床合理用药。本章着重介绍临床药动学的基本概念、基本原理、药物的体内过程、房室模型及生理模型、通过房室模型的确立和对药物消除速率过程的判断求出各种药动学参数并阐明其临床意义以及统计矩理论在药动学的应用。


临床药理学 第一节概述 休克是各种致病因素引起的组织灌注和细胞氧合不足的临床综合征。不论何种原因引起的休克，均有其共同的病理生理改变，即组织灌注不足导致的组织缺氧、无氧代谢、炎症瀑布反应激活和器官功能障碍。休克的主要特征是微循环功能障碍，并可能导致器官功能衰竭等严重后果。其临床突出表现为血压下降、心率和呼吸加快、脉搏细弱、神志淡漠、面色苍白、皮肤冰冷、出冷汗、尿量减少等。常见的病因有：失血、烧伤、创伤、感染、过敏、强烈的神经刺激、心脏和大血管的病变等。休克的分类方法很多，按病因可将其分类为：失血性休克、失液性休克、创伤性休克、感染性休克、过敏性休克、神经源性休克和心源性休克等。按容量进行分类，创伤和失血引起的休克划为低血容量性休克。按微循环功能变化可将休克划分成微循环收缩期、微循环扩张期和微循环衰竭期。


临床药理学 第二节药物转运体 药物转运体(drug transporte1)属于跨膜转运蛋白，行使着将药物主动转运至靶器官的重要功能。机体的几乎所有器官均存在多种与转运药物及内源性物质相关的转运体。人类基因组织术语委员会(HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC)根据转运特点将药物转运体分为两大类：一类称为易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体(solute catTier, SLC)，这类转运体由300-800个氨基酸组成，分子量在40-90kD之间；另一类称为原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体(ATP Bindin g Cassette, ABC)，特点为分子量较大，由1200-1500个氨基酸组成，分子量在140-180kD之间。根据转运机制和方向的不同分类，上述两类转运体还可分为摄取型转运体(uptake transporter)和外排型转运体(effl u x transporter)两种（图2-1)。摄取型转运体的主要功能是促进药物向细胞内转运，增加细胞内底物浓度。如管腔侧小肠上皮细胞上的寡肤转运体PEPTl是摄取型转运体，负责摄取寡肤、B－内酰胺抗生素、ACEI等药物进入小肠上皮细胞；外排型转运体则依赖ATP分解释放的能量，将底物泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，其功能类似外排泵，利于药物的解毒，主要包括ABC转运体家族成员。此外，外排型转运体将抗肿瘤药物排出肿瘤细胞是肿瘤细胞产生多药耐药的原因之一。如管腔侧小肠上皮细胞上的P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)，即多药耐药蛋白1(m ultidrug resistance protein1, MDRl)，是代表性的外排型转运体，负责将部分抗肿瘤药物、部分抗艾滋病药物等从细胞内排出细临床上常见的转运体有很多，了解转运体的底物或抑制剂，对掌握药物相互作用有非常重要的临床意义。


临床药理学 第二节药物转运体  摄取性转运体外排性转运体 图2-1肝细胞上的主要转运体（箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表各种转运体） 第三节药物的体内过程—、吸收 药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。由千静脉注射和静脉滴注时药物直接进入血液，因此没有吸收过程。不同的给药途径，直接影响到药物的吸收程度和速度。常见的吸收途径有：如口服给药、舌下给药、直肠给药等。1口服给药(per os, po)是最常用、最安全的给药途径，其吸收部位为胃肠道。影响药物经胃肠道吸收的因素与下列因素有关：(1)药物方面：药物的理化性质（脂溶性、解离度等）、剂型（包括药物粒径的大小、赋形剂种类等）等因素均能影响药物的吸收。此外，药物的相互作用也可影响药物的吸收，如同时口服氢氧化铝凝胶和地美环素时，前者可使后者的吸收明显减少。(2)机体方面：心胃肠内pH：胃内容物的pH为10~30，肠内容物的pH为4.8~82，胃肠pH决定胃肠道中非解离型的药量。弱酸性药物易在胃吸收，弱碱性药物易从小肠吸收。改变胃肠道pH可以改变药物从胃肠道吸收。如口服抗酸药可碱化胃内容物，使弱酸性药物在胃吸收减少。＠胃排空速度和肠蠕动：胃排空以及肠蠕动的快慢能显著影响药物在小肠的吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠黏膜接触，使药物吸收增加。＠胃肠内容物：胃肠中食物可使药物吸收减少，这可能与食物稀释、吸附药物或延缓胃排空有关。如牛奶和地美环素同服时，可使地美环素的吸收明显下降。＠首过效应(first-pass effect)：又称首过消除(first-pass elimination)，是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢，使体循环药量减少的一种现象。某些药物尽管已全部被肠黏膜上皮细胞吸收，但其进入体循环的药筐仍然很少，其原因就是某些药物具有明显的首过效应。首过效应明显的药物不宜口服给药（如硝酸甘油，首过灭活约95%）。首过效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的。小剂量药物因首过效应可使进入体循环量的第二章临床药动学原形药物减少；但当给予大剂量的药物，超过酶的催化能力时，则进入体循环量的原形药物量会明显增加。增加剂量虽可克服因首过效应导致的药物作用降低，但前提是仅适合于治疗指数高的药物。否则，增加剂量常致毒性反应的发生。此外，改变给药途径（如舌下、直肠给药）也可不同程度克服首过效应。


临床药理学 第三节药物的体内过程—、吸收 2.舌下给药(sublingua|）舌下给药的优点是血流丰富，吸收较快。加之该处药物可经舌下静脉直接进入体循环，避免首过效应，因此破坏较少，作用较快。特别适合经胃肠吸收时易被破坏或首过效应明显的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等。但因舌下吸收面积小，吸收量有限，故舌下给药不能成为常规的给药途径。3直肠给药(per rectum)直肠内给药的优点在于：心防止药物对上消化道的刺激性；＠部分药物可避开肝脏的首关消除，从而提高药物的生物利用度。由千很多药物对直肠有部分的刺激性，因此不作为常规的给药途径。 （二）消化道外吸收 3从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收气体、挥发性液体以及气雾剂中的药物被吸入后，可从支气管或肺泡吸收。人的肺泡大约3亿多个，总面积达200m2，与小肠的有效吸收面积接近。肺泡壁与毛细血管相连，血流非常丰富，药物可直接进入血液循环，避免了首过效应。


临床药理学 二、分布 分布（如tribu tion)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。药物吸收后可不均匀分布到多个组织器官，各组织器官的药物噩是动态变化的。药物作用的快慢和强弱，主要取决千药物分布进入靶器官的速度和浓度。而药物消除的快慢，则主要取决于药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。药物的分布速率主要取决千药物的理化性质、器官血流量以及膜的通透性。大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。药物首先分布到血流量大的组织器官，然后再向肌肉、皮肤或脂肪等血流量少的组织器官转移，这种现象称为再分布(redistri bu t ion)。药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性关系密切，对安全有效用药有重要意义。影响药物分布因素如下：1.血浆蛋白结合率药物吸收入血后都可不同程度地与血浆蛋白结合，弱酸性药物主要与血浆中白蛋白结合，弱碱性药物主要与血浆中－酸性糖蛋白结合。药物与血浆蛋白结合的程度常用血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值来表示。比值大千0.9(90%），表示有高度结合，比值小于0.2(20%），则表示药物与血浆蛋白结合低。结合型药物不能通过细胞膜，故不能发挥其药理活性。游离型药物能通过细胞膜分布至体内组织，从而发挥其药理活性。药物与血浆蛋白结合通常是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中。血浆蛋白结合的临床意义在千：心当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，导致药物作用增强或不良反应发生。＠在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争，使其中某些药物游离型增加，药理作用或不良反应明显增强。如血浆蛋白结合率为99％的A药与血浆蛋白结合率为98％的B药合用时，前者被后者置换使血浆蛋白结合率下降1％时，可使游离型的A药由原来的1％升高到2%，即具有药理活性的游离型A药的浓度在理论上可达2倍，可能导致A药的毒性反应。因此，二种蛋白结合率高的药物联合应用时，在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制才有临床意义。＠当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾\oTt.


临床药理学 二、分布 炎肝硬化）或变质（如尿毒症）时，可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用的增强和中毒。2.细胞膜屏障对药物的分布影响较大的主要有两种屏障影响。其他生理屏障还有血－眼屏障、血－关节囊液屏障等，使药物在眼和关节袭中难以达到有效浓度。对此必须采用局部直接注射给药的方式才能达到治疗的目的。3.器官血流量与膜的通透性肝、肾、脑、肺等高血流量器官，药物分布快且含量较多，皮肤、肌肉等低血流量器官，药物分布慢且含量较少。细胞膜对药物通透性不同也影响药物的分布。例如肾毛细血管内皮膜孔大，在流体静压作用下药物容易通过肾毛细血管。肝静脉窦缺乏完整内皮，药物也容易通过肝的毛细血管。随着药物分子量的增大，通透的屏障也加大。一般认为分子量在200~800之间的药物容易透过血管微孔。4.体液的pH和药物的解离度在生理情况下，细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境下解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内。弱碱性药物则相反。改变血液的pH，可相应改变其原有的分布特点。


临床药理学 二、分布 5.药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度。如姨对甲状腺组织有高度亲和力，使殡在甲状腺中的浓度超过在其他组织的1万倍左右。所以放射性殡可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺机能亢进的治疗。氯哇在肝内的浓度比在血浆中浓度高出700多倍，故常选氯嗟治疗阿米巴性肝脓肿。6.药物转运体药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床出现危象。抗心律失常药物奎尼丁与止泻药咯眽丁胺均为P-gp的底物。一般情况下，咯眽丁胺单独给药时，作用于外周肠道的阿片受体起到止泻作用，此时由于中枢P-gp的外排作用，咯眽丁胺不能进入中枢。但与奎尼丁合用后，由于奎尼丁抑制了中枢的P-gp，使单独给药情况下不能进入中枢的咯眽丁胺可避开P-gp的外排作用进入中枢并作用千中枢的阿片受体，产生严重的呼吸抑制作用。 三、生物转化 生物转化(biotransformation)是指药物在体内发生的化学结构的改变。也被称为药物代谢(metabolism)。


临床药理学 三、生物转化 1生物转化的方式与步骤生物转化过程一般分为两个时相进行：第1相反应(phase I reac tions)是氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)过程。主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素p450)以及存在千细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。II相反应(phase II reactions)为结合(conjugation)反应，该过程在药物分子结构中暴露出的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醋酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肤等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物，以利迅速排出体外。


临床药理学 三、生物转化 2.生物转化的部位及其催化酶生物转化的主要部位是肝。肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、睾丸、卵巢等也能不同程度地代谢某些药物。药物在体内的生物转化必须在酶的催化下才能进行。这些催化酶又分为两类：一类是专一性酶，如胆碱酷酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱和单胺类等一些特定的药物或物质。另一类是非专一性酶，它们是一种混合功能氧化酶系统(mixed-function oxidase system)，一般称为＂肝脏微粒体细胞色素p450酶系统”，简称＂肝微粒体酶＂。此酶主要存在千肝细胞内质网上。由于该酶能促进数百种药物的转化，故又称＂肝药酶＂。在其他组织如肾上腺肾肺胃肠黏膜及皮肤等组织中也有少量存在。


临床药理学 三、生物转化 现已明确，细胞色素P450(cytochrome P450, CYP)是一个基因超家族(superfamily)，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族(fami ly)和亚家族(subfamily)。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2El和CYP3A4，它们占肝脏中CYP总含量的75％以上。CYP催化底物有一定的特异性，但并不十分严格，不同的CYP能催化同一底物，而同一底物可被不同的CYP所代谢。了解每一个CYP所催化的药物，对于在临床上合理用药以及阐明在生物转化环节上发生的药物相互作用有重要的意义。


临床药理学 3.生物转化的影响因素 (1)遗传因素：遗传因素对生物转化影响很大。最重要的表现是遗传决定的氧化反应及结合反应的遗传多态性(polymorphisms)。通常根据代谢能力的强弱可以将人群分为四种表现型：弱代谢者(poo r metabolizer, PM)、中等代谢者(intermediate metabolizer, IM)、强代谢者(extensive metabolizer, EM)和超快代谢者(ultra-rapid metabolizer, UM)。遗传因素所致生物转化差异将改变药物的疗效或毒性。不同种族和不同个体间由千遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。


临床药理学 3.生物转化的影响因素 (2)环境因素：环境中存在的许多化学物质可以使药酶活性增强或减弱，改变生物转化速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。心酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性，从而提高生物转化的速率，此现象称酶的诱导。具有药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。酶的诱导剂能促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低。诱导剂包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醋等，这些药物的共同特点是：亲脂、易与细胞色素p450结合并具有较长的半衰期。＠酶的抑制：酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。在体内灭活的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用增强，作用时间延长。具有临床意义的酶抑制剂有别嗦醇、氯霉素、异烟阱、磺胺苯咄嗤及西咪替丁等。


临床药理学 常见的药酶诱导药和药酶抑制药及相互作用见表2-1。心，丛药物种类受影响的药物 诱导药巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙唉、可的松、香豆素类、洋地黄毒昔、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英钠、奎宁、睾酮保泰松氨基比林、可的松、地高辛苯妥英钠可的松、地塞米松、地高辛、氨茶碱抑制药利福平双香豆素、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药异烟阱安替比林、双香豆素类、丙磺舒、甲苯磺丁脉西咪替丁地西洋、氯氮革、华法林去甲替林苯妥英钠、甲苯磺丁脉(3)生理因素与营养状态：年龄不同，药酶活性不同。胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年入肝代谢药物的能力明显降诃;i}低。肝药酶的活性还存在着性别差异，如女性的CYP2C l9及CYP3A4活性高于男性。肝药酶还有昼夜节律性变化。很多研究表明，夜间的肝药酶活性较高，使药物的生物转化加快；而昼间肝药酶活性较低，使药物的生物转化减慢。故药物在一天内的不同时间给予，可使血药浓度水平有一定的差异，导致药物疗效不同。食物中不饱和脂肪酸含量增多，可增加肝细胞色素p450含量。缺乏蛋白质、维生素C、钙或镁的食物，可降低肝对某些药物的代谢能力。高碳水化合物饮食可使肝转化药物的速率降低。(4)病理因素：疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醋酸结合反应和硫酸结合反应受阻，肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常人长。4.生物转化的意义绝大多数药物经过生物转化后，药理活性都减弱或消失，称为灭活(inacti一vation)，但也有极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化(activation)。如阿司匹林只有在体内脱去乙酰基，转化为水杨酸钠才具有药理活性。原形药经生物转化生成的代谢物通常是水溶性加大，易从肾或胆汁排出，而且生成的代谢物常失去药理活性。因此，生物转化是许多药物消除的重要途径。应注意生物转化也可能是活化过程，也有的活性药物转化成仍具有活性的代谢物，甚至有时可能生成有毒物质。因而代谢过程并不等于解毒过程。 四、排泄 药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程称排泄(excre tion)。排泄是药物最后彻底消除的过程。大多数药物及其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运方式排泄。肾脏是最主要的排泄器官，非挥发性药物主要由肾脏随尿排出；气体及挥发性药物则主要由肺随呼气排出；某些药物还可从胆汁乳腺、汗腺、唾液腺及泪腺等排出体外。1肾排泄药物及其代谢产物经肾脏排泄有三种方式：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。前两个过程是血中药物进入肾小管腔内，后一个过程是将肾小管腔内的药物再转运至血液中。(1)肾小球滤过：肾小球毛细血管网的基底膜通透性较大、滤过压较高，分子量较小的物质均可以自由通过。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。结合型药物分子量较大，一般超过50000，不能从肾小球滤过。游离型药物分子噩较小（多数药物分子量小于1000)，容易通过具有较大筛孔的滤过膜。(2)肾小管分泌：肾小管分泌为主动转运过程，药物逆浓度梯度从毛细血管穿过肾小管膜到达肾小管。肾小管上皮细胞有两类转运系统，有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素合用使青霉素血浆浓度升高、疗效增强的原因是因为丙磺舒竞争性的抑制了肾小管的有机阴离子转运体，从而抑制了青霉素自肾小管的分泌而使血浆药物浓度升高、疗效增强。(3)肾小管重吸收：游离型药物从肾小球滤过后，经肾小管分泌和重吸收。大多数药物的肾小管重吸收为被动转运，但含锥和熊的化合物以及尿酸是通过主动转运被重吸收的。脂溶性药物容易通过肾小管，脂溶性低的药物或离子型药物重吸收较为困难。弱酸或弱碱性药物的重吸收依赖千肾小管液的pH。肾小管腔内尿液的pH值能影响药物的解离度。酸化尿液，碱性药物在肾小管中大部分解离，重吸收少，排泄增加。碱化尿液，酸性药物在肾小管中大部分解离，重吸收少，排泄增加。在临床上改变尿液pH值是解救药物中毒的有效措施。如苯巴比妥、水杨酸等弱酸性药物中毒时，碱化尿液可使药物的重吸收减少，排泄增加而解毒。药物转运体也可介导某些药物经肾小管重吸收。如肾小管上皮细胞的寡肤转运体PEPT2可介导二肤、三肤以及肤类似物B－内酰胺抗生素经肾小管重吸收。2.胆汁排泄某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁排泄。药物从胆汁排泄是一个复杂的过程，包括肝细胞对药物的摄取、贮存、转化及向胆汁的主动转运过程。药物的理化性质及某些生物学因素能影响上述过程。对千从胆汁排泄的药物，除需要具有一定的化学基团及极性外，对其分子量有一定阀值的要求，通常分子量大千500的化合物可从人体胆汁排出，分子量超过5000的大分子化合物较难从胆汁排泄。由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有的药物再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环(hepato-enleral circulation)。肝肠循环的临床意义视药物经胆汁的排出量而定。药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都可缩短，利千某些药物解毒。如洋地黄毒昔中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒昔形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义。如氨韦青霉素、头抱眽酮、利福平、红霉素等主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当在肾功能不全时应用，常可不必调整用量。在临床上为合并肾功障碍的高血压患者选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)时，往往选用替莫普利而不选用依那普利。因为依那普利主要经肾脏排泄，因此肾功能损害的患者服用后可导致依那普利的尿排泄受阻，血药浓度升高，有发生药物中毒的危险。替莫普利不仅经肾排泄，还可经胆汁排泄，因此合并肾功障碍的高血压患者服用替莫普利后，由于替莫普利可从胆汁排泄，不至于导致肾脏负担过重，故血药浓度不会像服用依那普利那样明显升高（图2-2)。---重度肾功衰竭－上中度肾功衰竭千正常肾功能3肠道排泄药物也可经肠道排泄。经肠道排泄的药物主要有以下几种：心未被吸收的口服药物；©随胆汁排泄到肠道的药物；＠由肠黏膜主动分泌排泄到肠道的药物。4.其他途径许多药物还可通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，因此弱碱性药物在乳汁的浓度可能高于血浆，弱酸性药物则相反。如吗啡、阿托品等弱碱性药物可以较多地自乳汁排泄，故哺乳期妇女用药应注意；胃液中酸度高，某些生物碱（如吗啡等）即使注射给药，也可向胃液扩散，洗胃是该类药物中毒的治疗措施和诊断依据；由于某些药物可自唾液排泄，唾液中的药物浓度与血药浓度平行，且唾液容易采集，因此临床上常以唾液代替血液标本进行血药浓度监测。药物的吸收、分布、代谢和排泄过程是一个动态的过程，是药动学的中心内容。图2-3对这一动态过程做了概括。 消化管崩解-·分散千溶解第四节药动学的基本原理—、药动学房室模型 房室模型是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验数据和理论计算相结合而设置的数学模型。该模型将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室(compartments)。房室是一个假想的空间，它与解剖部位和生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。在多数动力学模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流出，故称为开放系统(open system)。常见的有一室模型、二室模型和三室模型，分别有相应的数学方程式，求得一系列的药动学参数，用于指导临床合理用药。1开放性—室模型(open one compartment model)又称单室模型。该模型假定机体由一个房室组成。给药后药物可立即均匀地分布在整个房室（全身体液和组织），并以一定速率（速率常数为Kc)从该室消除。x i为一室的药物量，V]为一室的表观分布容积，等于静脉给药剂量与血药浓度的比，即V,=X1/C。单次静脉注射属于一室模型的药物后，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药－时曲线呈单指数衰减（图2-4A)。2.开放性二室模型(open two compartment mode|)药物在所有组织中的浓度瞬间达到动态平衡是不可能的，药物在不同组织中的分布速率存在差异。开放性二室模型根据药物在组织中的转运速度不同，将机体分成中央室(central compartment)与周边室(paripheral compartment)。中央室代表一些血流丰富的组织如丘肝、肺脾、肾等。在中央室，药物的分布快，能够快速与血药浓度达到动态平衡；周边室代表一些血流贫乏的组织如脂肪、皮肤和静止状态下肌肉等。在周边室，药物分布较慢，与血药浓度达到平衡的速度慢。开放性二室模型还假定，药物仅从中央室消除。X为中央室的药物量，vi为一室的表观分布容积，X2为周边室的药物量，v2为周边室的表观分布容积。单次快速静脉注射属于二室模型的药物后，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线（图2-4B)。药－时曲线的初始血药浓度下降很快，称分布相(a相），它主要反映药物自中央室向周边室的分布过程。当分布平衡后，曲线进入衰减相对缓慢的消除相(B相），它主要反映药物从中央室的消除过程。药物从中央室消除的速率常数用从来表示；药物从中央室转运到周边室的一级速率常数用从表示；药物从周边室转运到中央室的一级速率常数用片表示。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。


临床药理学 消化管崩解-·分散千溶解第四节药动学的基本原理—、药动学房室模型 药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能完全说明药物的体内过程，特别是(经皮剂)人肌肉皮下注射剂)(液剂)(散剂)(颗粒剂)(胶亵)药物速率微分方程和概念图模型图药－时曲线血药浓度计算公式. 一室模型`,j\药物寸；：兰ke前药投药投药后二室模型T畴，重置」、后药投 脑骨骼脂肪对药物转运能力差异很大，某些药物与组织结合牢固，如肌乙唗在神经组织中消除非常缓慢这时药时曲线呈三指数衰减，需用三室模型模拟。房室模型的选择主要取决于药物的性质以及实验设计的精确性。对于某一具体药物来说，准确地选择模型是进行药动学分析的关键问题，模型的选择有其相应的标准。由于实验数据总有误差以及参数计算过程相当复杂，在计算药动学参数时一般采用先进的药动学专用计算机程序包进行。如国外的PCNONLIN，国内的DAS、3P87、3P97、PKBP-NI等。 二、消除速率过程 按药物转运速度与药量或浓度之间的关系，药物在体内的消除速率过程可分为线性动力学和非线性动力学，前者包括一级动力学速率过程，后者包括零级和米氏动力学速率过程。


临床药理学 （一）线性动力学 线性动力学为一级动力学过程(first-order kinetic process)，又称一级速率过程，是指药物在某房室或某部位的转运速率口；）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。描述一级动力学过式中X为体内药物量，Ke为一级消除速率常数。将(2-1)式积分，得：式中X。为给药后瞬间的体内药物量，可以看作与给药量D相等。因为药物的分布容积(vd)为体内药物量(X)与血浆中药物浓度(C)的比值，即v d=XIC=01c。，将式(2-2)两边分别除以V,1，即分别除以X/C和DIC。，则式(2-2)成为C=C。e一气式中C是t时间的药物浓度，乌为药物初始浓度。将该式两边取常用对数，则：lgC=lgC。一2.3C03t(2-3)A'或改为自然对数形式，则：lnC=l nC。-kt(2-4)将t时药物浓度的对数对时间作图，可得一条直线，其斜率为－k/2.303（取自然对数时为－K）。而t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条曲线（图2-5)。


临床药理学 尽送60＼三尽~40臣抱寻时间时间 一级动力学过程具有被动转运的特点，只要是按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学过程。由于多数药物的转运都是简单扩散，故多数药物属一级动力学过程。一级动力学的特点是：(1)药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。(2)半衰期、总体清除率恒定，与给药剂量或药物浓度无关。(3)血药浓度－时间曲线下的面积(AUC)与所给予的单一剂量成正比。由千线性动力学过程的k,，、半衰期、总体清除率等药动学参数与剂量无关，故又称剂量非依赖性速率过程。（二）非线性动力学1.零级动力学过程(zero-orde r kinetic process)又称零级速率过程，是指药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比。描述零级动力学过程的公式是：dt=-ke炉＝－K,(2-5)将式(2-5)积分，得X=X。-ke l，即式(2-6)中及为零级速率常数。将t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条直线，其斜率为－及。而t时的药物浓度与时间在半对数坐标纸上作图可得一条曲线（图2-5)。零级动力学过程的特点是：(1)转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。但每单位时间内转运的百分比是可变的。(2)半衰期、总体清除率不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长，总体清除率可超比例减小。(3)血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。产生零级动力学过程的主要原因是药物代谢酶、药物转运体以及药物与血浆蛋白结合的饱和过程。因此零级动力学过程有主动转运的特点。任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大均可超负荷而出现饱和限速，称之为容量限定过程(capacity-limited rate processes)。如乙醇、苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素和丙磺舒等可出现零级动力学过程。按零级动力学过程消除的药物，在临床上增加剂量时，有时可使血药浓度突然升高而引起药物中毒，因此对千这类药物，临床上增加剂量给药时一定要加倍注意。


临床药理学 尽送60＼三尽~40臣抱寻时间时间 2米曼氏速率过程(Michaelis-Menten rate process)是一级动力学与零级动力学互相移行的过程。此过程在高浓度时是零级动力学过程，而在低浓度时是一级动力学过程。将一级和零级动力学过程的药物量X用药物浓度C来表示，描述米－曼氏速率过程的公式是：dC凡，ax.C(2-7)dt=-凡＋C式中—dt是指t时的药物消除速率，vmax是该过程的最大速率常数，k，几为米－曼氏速率常数，等于在50％最大消除速率时的药物浓度。当体内药物浓度低到Km>C时，亦即体内药物消除能力远远大千药物浓度时，C小到可以忽略，式(2-7)可简化为：其中二竺＝丸，则一dC＝－k,C，该式与描述一级动力学过程的式（2-1)相似，显然，在低浓度时为一级速率过程。当体内药物浓度高到c~凡时，即体内药物浓度远远超过机体药物消除能力，则Kn，可以忽略，根据式(2-7)，此时—=－Vmax，与描述零级动力学过程的式(2-5)相似，表明体内药物消除能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，成为零级动力学过程。


临床药理学 尽送60＼三尽~40臣抱寻时间时间 在临床上有些药物具有米－曼氏速率过程的特点，如乙醇、苯妥英钠、乙酰水杨酸、乙酰挫胺、茶碱、保泰松等。当每天苯妥英钠剂量不超过4-5mg/kg时，属一级动力学消除，半衰期为24小时，当每天剂量超过5-12mg/kg时，酶的代谢能力巳达饱和。此刻苯妥英钠的血浆浓度显著增加，半衰期明显延长，速率过程巳由一级变为零级，容易发生药物中毒（图2-6)。 给药c IIII代谢 MEC:最小有效浓度(minimal effective concentration)MTC:最小中毒浓度(minimal toxic concentration)图2-6米曼氏速率过程与血浆药物浓度变化（注：Dose＝剂量；Body＝机体）零级动力学过程与米－曼氏速率过程又称非线性动力学过程，由千该过程半衰期等动力学参数随剂量增加而改变，故又称剂量依赖性速率过程。认识和掌握非线性动力学特点对指导临床安全用药具有极其重要的意义。＼中所礼i}tt-}.


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 1.半衰期(half-life,如）通常是指药物的血浆消除半衰期，它的概念是血浆药物浓度降低一半所需的时间。是表述药物在体内消除快慢的重要参数。半衰期可用消除速率常数（丸）计算。常以ll/2表示，单位为min或h。按一级动力学过程消除的药物半衰期和消除速率常数间的关系可用下式表示：按一级动力学消除的药物，给药后经过一个t I/2后，体内尚存给药噩的50%；经过2个t1/2后，尚存给药量的25%；经过5个t I/2后，约尚存给药量的3%，可以认为体内药物基本被消除。上式表明，按一级动力学消除的药物，其t I/2和消除速率常数及有关，与血浆药物初始浓度无关，即与给药剂量无关。按零级动力学过程消除的药物半衰期可用下式表示；t1/2=0.5C。(2-10)k。按零级动力学消除的药物，其t I/2和血浆药物初始浓度成正比，即与给药剂量有关，给药剂量越大，t I/2越长，药物越容易在体内蓄积引起中毒，故在临床上使用按零级动力学消除的药物时，一定要注意，必要时要进行血药浓度监测。


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 半衰期因药而异。例如青霉素的半衰期为0.5小时，而氨茶碱为则3小时，苯巴比妥为5天。了解半衰期对临床合理用药的重要意义在千：(1)它可以反映药物消除的快慢，作为临床制订给药方案的主要依据；(2)它有助千设计最佳给药间隔；(3)预计停药后药物从体内消除时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。同一药物用于不同个体时，由千生理与病理情况的不同，ti/2可能发生变化，为此，应根据患者生理与病理状态下不同的t I/2来制订个体化给药方案，尤其对治疗浓度范围窄的药物非常重要。2.表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积。其计算式为：式(2-11)中D为体内总药量，C为药物在血浆与组织间达到平衡时的血浆药物浓度。可见，表观分布容积是体内药噩与血浆药物浓度间的比例常数，将此比例常数乘以血浆药物浓度，其积等千体内总药量。表观分布容积的单位为L或I/kg。表观分布容积是一个假想的容积，它并不代表体内具体的生理空间，因此无生理学意义，主要反映药物在体内的分布程度和药物在组织中的摄取程度。


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 药物分布容积的大小取决于药物的脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白结合率等因素。若药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布少，血药浓度就高。若一个药物的几为3~5L，那么这个药物可能主要分布于血液中并与血浆蛋白大量结合；若药物的几为10-20L，则药物主要分布千血浆和细胞外液，这类药物不易通过细胞膜而进入到细胞内液；若药物的几为40L，则药物分布千血浆、细胞外液和细胞内液，表明其在体内分布广泛。3.血药浓度－时间曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUG)AVC是指血药浓度数据（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得曲线下的面积（图2-7)。它可由积分求得，最简它是计算生物利用度的基础数值。AUC与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量。4生物利用度(bioavailab小ty, F)是指药物活性成


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 分从制剂释放吸收进入体循环的程度和速度。通常，它的吸1梯形面积法2积分法AUC=f。元Cdt收程度用AUC表示，而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度(cm釭）的时间即达峰时间(T,＇，ax)来表示。时间生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 图2-7血药浓度时间曲线下一般认为，静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把血管面积示意图外途径给药(ev)时的AUC值与静脉注射(iv)时的AUC值进行比较，计算前者的生物利用度，即为绝对生物利用度，按公式(2-12)计算。生物利用度也可在同一给药途径下对不同制剂进行比较，即相对生物利用度，按公式(2-13)计算：F(o/o)=－－竺xlOO(2-12)AUC,“AUC受试制剂F(o/o)=AUC标准制剂xlOO(2-13)值得强调的是，某些药物口服时由于首过效应的影响，可使生物利用度降低。两者之间的定量关系以下式表示：F=F,,xF gxF h=F"x(l－凡）x(l－趴）(2-14)式中Fa代表口服药物吸收至肠黏膜内的量与给药剂量的比值，凡及F,，分别代表避开肠(g)首过效应和肝(h)首过效应的量与给药剂量的比值。Es及E,，分别代表肠、肝对药物的摄取比（代表肠道和肝脏的首过效应程度）。如图2-8所示，口服某药后Fa、凡和八分别为0.9、0.9和0.5，根据式(214)，则该药的口服生物利用度为40.5%（图2-8)。


临床药理学 一，一三、主要的药动学参数及其临床意义 5总体清除率(total body clearance, TBCL)又称血浆清除率(plasma clearance, Cl1,）是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾以及其他途径清除率的总和。其计算式为：F=F. X FgX Fh=0.9X0.9X0.5式中凡为表观分布容积，Kc为消除速口服给药100mg率常数，D为体内药量，AUC为血药浓度曲线下面积。清除率以单位时间的容积(ml/min或Uh)表示。 6.稳态血药浓度与平均稳态血药浓粪便10mg 度如按固定间隔时间给予固定药物剂图2-8药物生物利用度计算的模式图量，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成多次蓄积。随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直至在剂量间隔内消除的药量等千给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为稳态血药浓度(steady-state plasma concen tration, C..)，又称坪值(plateau)。假定按半衰期给药，则经过相当千5个半衰期的时间后血药浓度基本达到稳定状态。


临床药理学 6.稳态血药浓度与平均稳态血药浓粪便10mg 稳态血药浓度是一个＂篱笆”型的药－时曲线，它有一个峰值（稳态时最大血药浓度，C.,·mux)，也有一个谷值（稳态时最小血药浓度，C,.. n'＂,）。由于稳态血药浓度不是单一的常数值，故有必要2从稳态血药浓度的起伏波动中，找出一个特征c..,m.. c“,性的代表数值，来反映多剂量长期用药的血药V浓度水平，即平均稳态血药浓度(c图29)。所谓C ss.a"是指达稳态时，在一个剂量间l隔时间内，血药浓度曲线下面积除以给药间隔稳态浓度C=AUC ss.(IU'T(2-17)。。234567FD时间（半衰期）或C3S.,“=KCTV,I(2-18)圈2-9多次给药后的药－时曲线式中T为两次给药的间隔时间，AUC为血药浓度曲线下面积，F为生物利用度，D为给药剂量，Ke为消除速率常数，凡为表观分布容积。


临床药理学 6.稳态血药浓度与平均稳态血药浓粪便10mg 达到它的时间仅决定于半衰期，与剂量、给药间隔及给药途径无关。但剂量与给药间隔能影响立。剂量大，立高；剂量小，凡低。给药次数增加能提高C,,，并使其波动减小，但不能加快到达立的时间（图2-IOA)；增加给药剂量能提高立，但也不能加快到达立的时间（图2-IOB)；首次给予负荷剂量(loading dose)，可加快到达立的时间（图2-IOC)。临床上首量加倍的给药方法即为了加快到达C SS的时间。对于以一级动力学消除的一室模型药物来说，当T等于消除半衰期时，负荷剂量等千2倍的维持剂量，即首剂加倍量。


临床药理学 A．缩短给药时间B．增加给药剂扯C负荷拭给药赵送棕号第二章临床药动学四、生理药动学模型 （一）生理药动学模型概述生理药动学模型(phys i ologically based pharmacokinetic model)，不同于前述的房室模型，它是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。简而言之，生理药动学模型将每个组织器官都作为一个单独的房室，房室间均借助血液循环连接（图2-11)。相应组织房室的参数模拟生理、解剖、生化等参数，如组织大小血流灌注速率、肾小球滤过率、酶活性参数(vmax、k,＇，等）、膜通透性、静脉药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等；药物热力学性质如脂溶性、电离性静等。与房室模型不同，这种模型与机体的生理学和解剖学密切联系在一起。理论上，该模型不仅可以预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程，还可以定量地描述病理情况下当生理解剖参数发生变化时药物转运速率的改变。此外，利用该模型在动物中获得的结果还可以经过参数转换外推至入，从而预测药物在人体药动学过程。生理药动学模型虽然近似机体的环境，但是建立模型比较复杂，需要更多的信息参数和对复杂数学的解析能力。贰：胃肠道贰：口服此外，一些生理、生化参数也不易获得。图2-11生理药动学模型（二）利用生理药动学模型计算肝清(Q表示血流速率）除率利用生理药动学模型，可以计算很多药动学参数。以计算肝清除率为例，如果不考虑肝脏的血流速度、血浆游离药物浓度以及肝脏本身清除药物的能力等诸生理因素，利用非生理药动学模型，药物的肝清除率为单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。而考虑到上述诸生理因素，利用生理学药动学模型，药物的肝清除率(CL11)用下式表示：其中Q为肝血流速度J，是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CL,＂，为内在清除率(In trinsic c learance)。Cl;,'，反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。其定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值。由式(2-19)可知，药物的肝清除率与Qju和CL,"，有关。在肝疾患情况下，若能掌握这三种因素的变化动向，便可在一定程度上计算CLH的变化。当fuxCL,nt>Q时，根据式(2-19),Q可忽略不计，此时CLH=Q，即药物的肝清除率与肝血流速度相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物(flow-limited drug)，如利多卡因；当f,,xCL,“'＜Q时，根据式(2-18),f"xCL,"，可忽略不计，此时CL1_1=fu X CL;,,.，符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物(capacity limit ed drug)，如华法林。此时药物的肝清除率受肝药物代谢酶和血浆游离药物比例分数的影响。当血浆蛋白结合率＞90％时，肝代谢活性限速药物的蛋白结合变化对药物的肝清除率有很大影响。这类药物被称为蛋白结合敏感型药物(protein binding sensitive drug)。E0祒进入肝脏的药揽为血流速度(Q)与进入肝脏时的血药浓度(C,I)之乘积，肝脏摄取药物的速度为Q(C,1-C v), C v是离开肝脏时的血Q(CrCv)药浓度（图2-12A)。如果将进入肝脏的药物量设定为l，被肝摄取的药物的比率为E，则从摄取速度-肝脏排除药物的比率为l-E（图2-12B)。E的定义及它与清除率的关系（图2-12C)，可用以Q(C,,-Cv)CA-C v E=QxC,1C,1c-摄取比(C;1-Cv)


临床药理学 A．缩短给药时间B．增加给药剂扯C负荷拭给药赵送棕号第二章临床药动学四、生理药动学模型 (2-20)(2-21)CL11=QxE=Q根据式(2-19), E也可以表示为三E=J,,x CL血(2-22)”(Q+J,,xCL,“,)图2-12肝血流速度、药物的肝摄取比与如果药物仅从肝脏清除，则药物的生物利药物肝清除率的关系用度(F)与E的关系为：当C1,=Cv，则表明肝脏几乎没有摄取药物，根据式(2-21), Cl ll=0；当C,~CA,C,,=0，则表明药物几乎均被肝脏摄取，此时根据式(2-21),E=I,CL H=Q。（三）生理药动学模型的临床意义利用生理药动学模型计算肝清除率时，肝疾患时肝血流速度的减少对千游离型肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物浓度的影响是不同的。肝硬化时肝血流速度降低，肝血流限速药物利多卡因的肝清除率明显下降（图2-13B)，而肝代谢活性限速药物华法林的肝清除率下降则不明显（图213A)。这说明对肝硬化患者，在使用利多卡因等肝血流限速药物时，一定要进行剂歙调整，否则将导致药物中毒；反之，对肝硬化患者，在使用华法林等肝代谢活性限速药物时，如果没有其他因素干预，肝代谢能力限速药物肝血流限速药物时间图2-13肝血流对肝清除率的影响（实线代表正常时，虚线代表肝血流速度减少时。条件：假设肝内在清除率不变。）


临床药理学 A．缩短给药时间B．增加给药剂扯C负荷拭给药赵送棕号第二章临床药动学四、生理药动学模型  第二章临床药动学第二章临床药动学整理后，得V,,=MRT;, CL(2-29)复习思考题l影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些？试举例说明。 2.利用生理药动学模型，分别计算肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物的肝清除率。3简述线性速率过程和非线性速率过程，一级动力学和零级动力学各有哪些特点？导致零级动力学的原因有哪些？4.主要的药动学参数有哪些？试述其临床意义。 参考文献 I.魏伟炎症免疫反应软调节中国药理学通报，2016,32(3):297-3032. Harris K, Kebbe J, Modi K, et al. Aspirin use and the risk of bleeding complications after therapeutic bronchoscopy Ther Adv Respir Dis,2016, l0(4):318-323（魏伟）


临床药理学 参考文献 变态反应是机体对异物抗原产生的异常免疫反应，常导致生理功能紊乱或组织损伤。一般将变态反应分为四类：速发型(I型）、细胞毒型(II型）、免疫复合物型(III型）和迟发型(N型）。目前对各型变态反应性疾病尚缺乏专一有效药物。治疗的主要目的，是纠正免疫失调和抑制变态反应性炎症反应。本章重点介绍用于控制速发型变态反应的药物，临床上常用的主要有四类：抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药，如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂。 第一节治疗药物监测—、概述 治疗药物监测(therapeut i c drug monitoring, TDM)又称临床药动学监测(cl i n i cal pharmacokinetic monitoring, CPM)，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，据此设计或调整给药方案。TDM的理念自20世纪70年代被提出以来，已成为临床药理学的重要内容，并逐渐成为指导临床个体化给药的重要依据。


临床药理学 第一节治疗药物监测—、概述 TDM是用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价的重要手段，也是临床个体化用药的重要根据。在TDM技术出现以前，临床医生在制定给药方案时，往往是参照药物手册推荐的平均剂量、文献报道以及个人治疗经验。而判断治疗方案是否合理，也往往仅根据药效学指标如给药后何时起效、何时达最大疗效以及疗效的持续时间等。然而大量研究表明，由于患者的个体差异（包括年龄、性别、遗传学、身体状况及病史等）、药物剂型及生物利用度以及合并用药等差异，同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效，一些患者得到了有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，有些患者则出现了毒性反应。而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个体间也存在明显的差异，仅仅凭经验判断治疗方案是否合理常有偏差。


临床药理学 第一节治疗药物监测—、概述 TDM是近代药物治疗学划时代的重大进展之一，是提高医疗服务质量、将科研与临床相结合的有效途径。随着临床药理和先进技术的发展，TDM工作已渗入到临床各个专业。发达国家的医院早在30多年前就相继建立了TDM研究室，并建立了相应的国际学术机构。国内TDM工作开始千20世纪80年代初，经过不懈努力，已逐渐在各级医院应用，对增加治疗效果、防止或减轻药物的不良反应起到积极的作用。比如，通过TDM和个体化给药方案调整，已使癫痛发作的控制率从47％提高到了74%；过去，老年心衰患者使用地高辛的中毒发生率达44%，经TDM及调整给药方案后，中毒率已控制在5％以下。大量研究证明TDM有助于给药个体化、判断患者用药依从性、提高疗效和防范药物严重毒性反应。目前TDM工作已进入深化和推广阶段，医院分级管理规定：三级医院要求开展血药浓度监测工作。


临床药理学 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后，经历吸收、分布、代谢和排泄过程，使血药浓度的改变成为一个剂虽依赖性及时间依赖性的动态过程。药物由血液运送至其作用部位（靶标或受体部位），并与靶标形成可逆性的结合，继而产生药理作用。对大多数药物而言，药物疗效的高低及维持时间的长短取决于药物在靶标或受体部位活性药物浓度的高低。然而，直接测定靶器官以及受体部位的浓度，技术上有难度，不易做到。进入人体血液中的药物有结合型药物和游离型药物两种形式，游离型药物通过跨膜转运进入细胞外液和细胞内。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成了动态平衡，也与靶标部位的药物浓度维持动态平衡，此平衡遵守质量作用定律。因此，在大多数情况下，测定血液中的药物浓度尤其是血浆药物浓度（血药浓度）可间接地反映药物在靶标部位的浓度。


临床药理学 二、血药浓度与药理效应 由千存在着影响血药浓度的诸多因素（图3-1)，对不同患者施以同样的剂量可能血药浓度有明显的不同。比如有研究发现，42例癫病患者服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg时，血清苯妥英钠浓度相差很大，在有效范围内(l0~20µg/ml)的仅11例(26.2%），低于lOµg/ml的23例(54.8%)，高于20µg/ml的8例(19%)，其中有3例超过30µg/ml。 剂黛血药浓度药理作用


临床药理学 剂黛血药浓度药理作用 (I)个体间的差异(1)受体状态(2)药物制剂的差异（生物利(2)遗传因素用度、剂型等）及给药途径(3)疾病状况(3)疾病状况(4)耐受(4)合并用药（药物相互作用）(5)药物相互作用(5)病人的依从性医3-1影响血药浓度与药理作用的因素对大多数药物而言，血药浓度与药效学密切相关。如图3-2所示，血管紧张素转化酶抑制药对酶活性的抑制率随血药浓度下降而降低。血药浓度与药理效应的对应关系甚至不受动物种属的影响，如保泰松的抗炎有效剂褫在兔和人分别为300mg/kg和IOmg/kg，相差达几十倍，但有效血药浓度都在10~20µg/ml之间。可见，血药浓度可以间接反映药物靶标或受体部位的药物浓度，两者具有良好的相关性。


临床药理学 剂黛血药浓度药理作用 大量临床药理学研究结果表明：血药浓度100100与疗效的相关性远远高千药物剂量与疗效的相80604020---_80604020关性。尽管在用药剂量上不同的个体间存在很大的差异，但产生相同药理作用时的血药浓度却极为相近。因此将血药浓度作为一个指标来指导临床用药具有重要的意义。有必要指出的是，虽然大多数治疗药物药效学与血药浓度相关，但有些药物血药浓度的变化与药效关系并。。3691215182124(h)。 不密切。常见于一些有滞后作用的药物(hit —血药浓度(ng/ml)---ACE抑制率（％）and run drugs)，如单胺氧化酶抑制剂、阿司匹林图3-2血药浓度与药效学的关系（抑制血小板作用）、某些抗胆碱酷酶药以及某些抗肿瘤药等，由千药物不可逆性地破坏或灭活靶组织内的受体或酶，在血药浓度降至阙浓度以下后药效仍然维持数日甚至数周。


临床药理学 三、需要监测的药物 血药浓度只是药效的间接指标。尽管TDM的实施对合理用药十分必要，但需要进行TDM的药物仅占很小比例，而这些药物也并非在任何情况下都需要进行TDM。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血药浓度监测。例如，血压值变化是评价降压药疗效高低的客观指标，观察血压下降的程度，即可知抗高血压药物作用的强弱及剂量是否合适。同理，降血糖药、利尿药、抗凝血药等一般也不需测定其血药浓度。因为，一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 （一）需进行TOM的药物在下述情况下或使用下列药物时，通常需要进行TDM。第三章治疗药物监测和给药个体化 1.单凭临床指征难以判断或缺乏明确参数判断治疗效应与毒性效应的药物。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常；苯妥英钠中毒引起的抽擂与癫病发作不易区别。 2.血药浓度高低与给药剂量大小缺乏相关性。 3.药物的有效血药浓度范围狭窄。此类药物多数治疗指数较小，如强心昔类，其有效剂噩与中毒剂量接近。TDM有助千合理设计和调整给药方案，保障治疗安全有效。8.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时。目前在临床上较多进行监测的药物见表3-1。


临床药理学 2.血药浓度高低与给药剂量大小缺乏相关性。 作用类别药物强心节类洋地黄毒背、地高辛抗心律失常药普鲁卡因胺、丙咄胺、利多卡因、奎尼丁、胺碟酮抗癫病药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙唬胺、卡马西平三环类抗抑郁症药阿米替林、去甲替林、丙米唉、去甲丙米嗓抗狂躁药悝盐抗哮喘药茶碱氨基背类庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤免疫抑制剂环抱素、他罗利姆抗风湿药水杨酸（二）决定是否进行TDM的原则TDM是保障临床个体化用药、合理用药的手段，但没有必要进行常规化监测。在有以下临床指征时，TDM才是合理和有意义的。l.患者已使用了适合其病症的最佳药物，但治疗无效或出现中毒反应；2.药效不易判断；3.血药浓度与药效相关；4药动学参数因患者内在的变异或其他因素干扰而不可预测；5血药浓度测定的结果可显著改变临床决策并提供更多的信息；6患者在治疗期间可受益千TDM。


临床药理学 四、治疗药物监测的方法（一）监测流程 TDM是个体化给药的基础，对于需要监测的治疗对象和药物，TDM流程如下：1.申请临床医生应根据临床指征确定需要进行TDM，提出申请一般应填写申请表，其内容除说明要测定的药物外，还应详细填写有关患者的情况及用药的情况，以供分析结果时参考。2.取样一般多采取血浆样品，特殊情况下亦可测定唾液、尿液或脑脊液等其他体液样品。近WT「91§年也有不少研究用干血斑(dried blood spots)作为样品进行检测。3测定测定方法的选择必须注意精密度、灵敏度、专属性、价格、测定标本所需时间等。精密度包括同一标本多次测定时的误差以及不同标本间测定的误差，变异系数不超过10％认为可行；灵敏度以能检出血液中药物浓度的低限为原则；专属性是为了防止标本中杂质影响结果。应经常对所用方法予以评价。4数据处理主要是模型拟合、药动学参数的求算及合理用药方案的设计。5解释结果对结果的解释应根据患者的性别、年龄、体重、疾病状况、病理生理及合并用药等情况综合判断。（二）取样时间药物浓度在体内的变化是一个动态过程，应当根据不同药物的药动学参数和临床实际需要选择取样时间。


临床药理学 四、治疗药物监测的方法（一）监测流程 1.剂量给药时，根据药动学特点，选择血药浓度在平稳状态时取血。如口服地高辛1~2小时内达到峰浓度，6～8小时后血药浓度平稳，此时地高辛向组织中分布基本完全。因此，地高辛首次给药后取样时间应在给药后6小时，此时获得的数据可用于估算分布容积。度时采血。4缓释制剂或半衰期特长的药物，在两次给药之间的任何时间点采血对结果均无明显影响。5.如果怀疑患者出现中毒反应或者在急救时，可以根据需要随时采血。（三）测定对象1.原形药物浓度目前TDM主要是测定样本中原形药浓度。血清与血浆是最常用的体液标本，两者的区别仅是后者含有纤维蛋白原，因此，对千大多数药物的测定，两者是一致的。有些药物可能浓集于红细胞中，全血中浓度能更好地对应药效，因而需监测全血中浓度，如环抱素。


临床药理学 四、治疗药物监测的方法（一）监测流程 2.游离药物浓度游离药物指未与血浆蛋白结合的药物，只有游离药物才能透过细胞膜产生药效。在某些清况下，监测游离药物浓度十分必要。如苯妥英的血浆蛋白结合率为90％以上，蛋白尿患者的白蛋白浓度低，结合率降低。此时，尽管血药总浓度并未有大的变化，但游离药物比例却大大增加，易发生毒性反应，因此测定游离药物浓度更有指导意义。目前常用的游离药物浓度测定方法包括平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法等。由于唾液中蛋白含量低，也可用唾液代替血液样本测定游离药物浓度。3活性代谢物一般情况下，由千活性代谢物浓度较低显得并不重要。当活性代谢物浓度较高、活性较强或肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视，必要时应测定活性代谢物浓度。如扑米酮在体内很快转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺，因而临床测定苯巴比妥浓度更有意义。再如普鲁卡因胺在体内迅速转化为乙酰卡尼，后者有原药50％的抗心律失常作用。需要监测活性代谢物的其他例子还有胺碟酮及N－去胺碟吠酮、奎尼丁及3－胫基奎尼丁、普禁洛尔及4－轻基普蔡洛尔等。


临床药理学 四、治疗药物监测的方法（一）监测流程 4对映体药物对映体是指分子结构互为实物与镜像而不可重叠的一对异构体，两者在普通条件下的理化性质和旋光相同，但是旋光方向不同，药动学和药效学特性也往往不同，见于：O药物的药理作用仅由一个对映体产生，或主要归于一个对映体，如蔡普生主要药效为S－荼普生（比R－蔡普生强35倍）；＠两个对映体具有性质完全相反的药理作用，如扎考比利(zacopride), R-（－）为5-H兀受体拈抗剂，S－（＋）为激动剂；＠对映体之一有毒或具有严重的副作用，如氯胺酮的副作用主要由R－对映体产生心一种药理作用具有高度的立体选择性，另一些作用的立体选择性很低或无立体选择性。如S-（－）普萦洛尔的B受体阻断活性比R-(＋)强100倍。可见对某些药物监测对映体浓度更有意义。（四）血药浓度测定的常用方法1.光谱法心可见光分光光度法、紫外分光光度法和荧光分光光度法：该法通常设备普及、操作简单费用低廉易于推广；缺点是灵敏度低、专一性差、容易受到血液等生物体液中其他组分的干扰。目前仅用千测定灵敏度要求不高（如给药剂量较大、血药浓度较高）的药物。＠火焰发射光谱法和原子吸收光谱法：特异性和灵敏性均较高，但仅用于微量金属离子如锥盐和铅化合物的检测。2色谱法包括薄层层析、气相色谱、高效液相色谱(HPLC)等。色谱法的共同特点是分离度好、灵敏度高、专属性强，可以同时测定几种药物，以HPLC方法在血药浓度测定中的应用最为广泛。缺点是样品处理较为复杂，耗时较长，当临床急需结果时不适用。气相色谱法取样量小、灵敏度高、可同时分析数种药物和代谢产物，但样品前处理复杂，且不适合分析不耐高温的药物。气质联用(GC/MS)和液质联用(LC/MS)利用色谱分离能力强而质谱技术灵敏度高、可以确定分子结构的特点，对分析药物中各组分的分子结构和分子量，尤其是对药物代谢物的分析具有很强的优势。3免疫法包括放射免疫法(RIA汃酶免疫法(EIA)、荧光免疫法(FIA)、游离基免疫法(FRAT)和荧光偏振免疫法(FPIA)等。免疫测定法一般都采用竞争性免疫分析，即用标记药物与样品中待测药物竞争，形成的标记抗原-抗体复合物的量与样品中待测药物的量负相关。这一关系成为定量测定血药浓度的基础。免疫法通常使用商品试剂盒，具有灵敏度高，可进行纳克(ng)甚至匹克(pg)水平的检测，所需样品量少、样品不需预处理、操作方便等优点。免疫法的缺点为：O仅限于检测具有完全抗原或半抗原性质的药物；＠难以区分具有同样抗原决定簇的药物原形与代谢产物；＠放射免疫法具有放射性污染等。4.毛细管电泳法该法的特点是高效分离、自动化、操作简单、样品量少、准确度和精密度高、分析速度快、所用材料成本低廉。该法可同时检测生物样品中多种药物和代谢物的浓度，还可用于手性药物的血药浓度监测。（五）TOM结果的解释首先应明确药物治疗浓度范围、潜在中毒浓度范围、药动学参数、影响药动学、药效学的病理生理因素和测定结果的准确性等，然后根据以下信息进行分析：(1)了解患者病情和详细用药情况这是对血药浓度合理解释及参数利用的前提和基础，着重了解患者的病理生理状态、准确的用药方法和用药时间、可能发生药物相互作用的其他药物等，最好建立患者药历。(2)根据患者当前血药浓度提供的信息，解释血药浓度与药物作用、毒性之间的关系，解释患者肝、肾等脏器功能对药动学的影响，利用血药浓度和药动学参数，设计个体化给药方案。 第二节给药个体化 药物剂鼠和所产生的药理效应存在很大的个体差异，因此，理想的给药方案应当是根据每个患者的具体情况篇身定制。借助TDM手段，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数；甚至需要借助分子生物学手段分析患者参与药物代谢和药物效应的基因表型特点，以设计出针对患者个人的给药方案，这种方式称为给药个体化(individualization of drug therapy)或个性化治疗(personalized medi c ine)。给药个体化除需针对不同患者选择正确的药物，还需确定：CD给药剂量和剂型；＠给药间隔给药时间和疗程；＠预期达到的血药浓度；＠药物过量中毒的救治方法等。 —、个体化给药方案设计 （一）影响血药浓度的因素1明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围（又称治疗窗，therapeuti c win dow)通常是订d32.第三章治疗药物监测和给药个体化指最小有效浓度(minimum effective concentration, MEC)与最小中毒浓度(minimal toxic concentration, MTC)之间的范围，应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。必须指出，有效血药浓度范围是一个建立在大量佃床观察基础之上的统计学结论，是对大部分人有效且能很好耐受的范围，但并不一定适用于每一个人和每一个具体情况。事实上，不存在一个对所有人均有效而无毒副反应的浓度范围。在有效血药浓度范围内，少数患者可能无效，另有一些人则可能出现较严重的毒副反应。例如同样给予苯妥英钠每日300mg，对一部分患者尚不能预防癫病发作，而另一部分患者却巳引起中枢神经系统的毒性反应。2掌握患者的个体化资料同样的治疗方案对不同患者可能产生截然不同的药动学药效学差异这与不同患者的生理病理状态、用药情况、以及参与药动学药效学的基因组特点等密切相关。以下是个体化给药必须明确的影响因素：(1)年龄、体重与身高：药物在人体内的动力学性质与年龄有关。一些重要的参数如分布容积（凡）、半衰期(tl/2)甚至血药浓度有效范围等表现出年龄相关性。体重和身高与计算药物剂量、分布容积、清除率等参数有关。(2)合并用药：许多药物具有药酶诱导或抑制作用，合并使用时可显著改变其他药物的药动学性质，致使血药浓度变化“异常＂。此外，还应避免有些合并用药对分析方法的干扰。患者的一些嗜好，如吸烟、饮酒甚至饮食等亦可能与药物发生相互作用。(3)剂量服药时间和采血时间：需要根据这些数据计算参数、调整给药方案。不同的给药途径、药物剂型、生产厂家、批号等均可能影响药效学和药动学。(4)病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量等：均可影响血药浓度。尤其当肝肾功能损坏时，药物从体内的消除减慢，导致血药浓度升高。当胃肠道疾病或受外源性损伤（如放射性治疗）时，影响口服药物的吸收，血药浓度下降。尤其是病情危重时，脏器功能在短时间内变化较大，使得药物的药动学性质处千不断变化的状态，必须慎重作出解释。(5)患者依从性：患者的依从性(compliance)是一个临床上不容忽视的间题。部分患者由千不按医嘱服药，从而导致治疗失败。(6)参与药动学和药效学的基因组蛋白组学特点：对部分特殊患者，还需对其进行分析，以利针对性地制定安全有效的给药方案。（二）给药个体化的步骤给药个体化首先是设计个性化给药方案，在选定最佳药物之后，确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等，然后根据患者药效学与药动学指标调整给药方案，即对用药剂量和给药间隔进行调整。在给药个体化的实施过程中，必须明确目标血药浓度范围及有关药动学参数的意义，按所期望的治疗浓度如C ss m,＇x、C,, m;n C,,.,．拟订给药剂量和给药间隔（T)。给药后，根据临床观察并按需要监测血药浓度，再根据患者药动学参数对剂量和给药间隔进一步调整，使之最终适合于所期望的治疗浓度范围。给药个体化的一般步骤如下：1.根据诊断结果及患者的身体状况等具体因素，选择认为恰当的药物及给药途径；2.拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）；3.给药；4.随时观察患者按初始方案用药的临床效果，必要时，按一定时间间隔测定血药浓度；5.根据血药浓度－时间的数据，求出患者个体化的药动学参数。以此参数和临床结果为依据，结合临床经验和文献资料对初始给药方案进行修订、调整；6.按调整后的方案给药，必要时重复进行步骤4和步骤5，即反复调整给药方案，直至获得满意效果。上述过程可简述为：治疗决策一处方及初剂量设计一调剂、投药一观察一抽血一血药浓度监测一第三章治疗药物监测和给药个体化药动学处理一按患者个体化特点调整给药方案。


临床药理学 —、个体化给药方案设计 药物基因组学直接影响患者的病理病程和治疗学，按照患者的基因组特点设计与修正治疗方案，也是个性化用药的重要环节之一。相关内容请参看本书有关章节。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 1负荷剂量和维持剂量反复用药时，在体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量(DM)。若要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量，即负荷剂量（如，负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和，因而在确定儿的情况下，队可以下式给药方案可设计成维待血药浓度在治疗窗范围内。这一范围可定义为下限(C岛，”“,）、上限(C., max)。则最大给药间隔(7max)和最大维持剂量(DM,max)的关系为：C.=LC-. e-KT(3-2)7ln(Cl fi\I.,../C)..., tI/2./C(3-3I.,../k=1.44. ln(C,nax諒．，imx ss,mm ss.“'ax ss.”“',)DA1,max=V/F(C凶，max-Cn)(3-4)为了便千临床用药，须按需要选择合适的给药频率，即确定给药间隔T，可按下式调整维持剂量：几＝（DM,max/'T max)•'T(3-5)2.给药间隔给药间隔时间的主要依据是药物的半衰期，并取易于控制的时间，如每4小时、6小时、8小时、12小时或24小时给药一次。需根据有效血药浓度范围，调节相应的维持剂量。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 (1)半衰期短(t112<6小时）的药物：要维持有效血药浓度水平，对于治疗指数低的药物如肝素等，为减少血药浓度波动，最好静滴；而对千治疗指数大的药物，如青霉素，为了给药方便，可采用大剂量长间隔方法，初始剂量等于维持剂量。(2)半衰期中等(tl/2在6~24h之间）的药物：主要考虑治疗指数和给药是否方便。治疗指数高的药物，给药间隔通常与半衰期相当，负荷剂量大约为维持剂最的2倍；治疗指数低的药物，则要求加大给药频率并减少维持剂撮，以减少给药间隔期间的血药浓度波动。(3)半衰期长(t112>24小时）的药物：一般每天给药一次，给药间隔小于t1/2，初始剂量高于维持剂量的2倍。（二）利用血药浓度调整给药方案1稳态—点法对千多次用药，当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。式中，D＇为校正剂量，D为原剂量，C＇为目标浓度，C为测得浓度。注意：CD使用该公式的条件是：血药浓度与剂量呈线性关系；＠采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常在下一次给药前采血，所测得的浓度即为偏谷浓度。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 例l某哮喘患者口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4µg/ml，试调整至合适剂量。解：茶碱的tl/2为7.7小时，因此，两天后已达稳态浓度。茶碱的最低有效浓度一般为7µg/ml，因此设C'=8µg/ml，原剂量D=l00x3，测得浓度C=4µg/ml。则：D'=100x3x8/4=600mg若按每日3次给药，则该患者可改为每8小时服药一次，每次200mg。此方法简便易行，缺点是对千半衰期长的药物需耗费较长的时间。2重复一点法(repeated one-point method)先后给予患者两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间；准确测定两次血样的浓度，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数：消除速率常数(K)和表观分布容积<v,1)o K和凡按下述公式求算。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 式中，C和c2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。例2给一患者静注某药物试验剂量lOOmg,6小时后采血，然后立即给予第二次剂量100mg。同样，在第二次给药后6小时采第二个血样。测得cl和c2分别为1.65µg/ml和2. Sµg/ml，求K和V.i o解：cl=1.65µg/ml'c2=2.50µg/ml,r=6hK=ln[C/(C2-C1)]h=in[l.65/(2.501.65)]/6=0.11l/h vd=D. e-K,/Cl=lOOe-0lllx6/1.65=31.14L即求得该患者的K和几分别为0.111/h及31.14L。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 此法适用于一些药动学参数与正常值或群体参数偏离较大的患者。需要注意：少该方法只适合千第一、二次给予试验剂量，而不能在血药浓度达稳态时使用；＠血管外给药时，应注意在消除相时采血；＠血样测定务求准确，否则计算的参数误差较大；＠由于本方法的计算中引入了消除速率常数K和表观分布容积凡两个药动学参数，当患者有肥胖、水肿、心肌梗死、肝肾功能不全和低蛋白血症等时，凡可有较大的变化；而肝肾功能不全时还会引起K的变化，这些都会影响计算的结果。3. Bayesian反馈法B ayesian反馈法是以群体药动学参数为基础，将患者l~2点血药浓度的信息与已知的群体药动学参数信息相结合，估算出个体的药动学参数。此法优点是取血点少、获得的个体药动学参数准确性高；由于可同时考虑心、肝、肾功能的影响，对千药动学参数偏离群体值的个体，如老年人、婴幼儿、孕妇、心衰或肝、肾功能不全患者尤为适用。具体步骤如下：(1)根据大量患者l~4点血药浓度数据，建立群体数据库，此数据库应有代表性，如包括各种年龄、体重、心、肾、肝功能；另外数据库应包括各个时段如吸收相、分布相、消除相，以蹊括各时相信息。


临床药理学 二、根据血药浓度制定与调整给药方案（－）初始给药方案设计 (2)使用群体药动学计算机程序，如非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, NONMEM，详见第三节），估算出群体药动学参数。(3)取患者1~2个反馈血药浓度点，将相应血药浓度和时间输入Bayesian反馈程序，即可得到该个体患者准确的药动学参数。(4)应用该个体的药动学参数重新调整给药剂量，如此反复，直到达到最佳剂量。（三）肾衰时的给药方案肌酐清除率是评价肾功能的常用指标，肌酐清除率可由血清肌酐值求得：Clc,,m=(140A)xBW(kg)/72xCr5第三章治疗药物监测和给药个体化式中，Clc,,m和ClCrf分别为男性和女性的肌酐清除率，A为年龄，BW为体重(kg), Cr5为血清肌酐值。对于一些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除能力明显降低，消除半衰期ti/2显著增大，应根据肾功能校正参数调整剂量，避免毒性反应。


临床药理学 肾衰时的消除速率常数K可按下式校正： 其中，k＇和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数，Cl'C，和C儿分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率，Fu为药物由尿中排泄的分数。另外，还可以采用前面已经介绍过的重复一点法求k'。用此法无需测定患者Cl e,，就可以较精确地估算患者k'。当获得了肾功能衰退患者的K'后，可根据稳态一点法调整给药方案。即给予患者一个初始剂量D。，在消除相的某时刻t x测定血药浓度C x，则可求得此时的最低稳态浓度(C ss mm x)为：c.. min,=C,e-K'T/e-K't/1-e-K',(3-12)进一步根据需达到的C,smm调整剂量D沪趴＝C SS,”“, D。/css,m in,,(3-13)群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)是将药动学基本原理与统计学方法相结合，定量描述药物体内过程的群体平均动力学、个体间差异和残差（包括体内差异、模型误设和测晕误差）。 一、群体药动学的方法学（一）群体药动学分析的依据 1.群体典型值其中群体值指药动学参数的平均值，典型值为有代表性的、能表征群体特征（或某一亚群特征）的参数。


临床药理学 一、群体药动学的方法学（一）群体药动学分析的依据 2.固定效应(fixed effect)又称确定性变异，指个体的生理和病理因素（如性别、年龄、身高、体质量、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等）对药物体内过程的影响，属千可衡量、可测定的因素。固定效应通过固定效应模型估算。3.随机效应(random effects)又称随机性变异或残差，是除固定效应外的个体间变异和个体自身变异，即不同患者间和因不同实验者、不同实验方法造成的患者自身随时间而产生的变异。此法将数据处理过程中的误差（亦即偶然误差），如测定误差和计算误差等，作为药动学参数变异的随机效应。随机效应利用统计学模型估算。 （二）数据的收集与整理 群体药动学分析通常需要两类数据：心动力学数据(kinetic data)，由给药方案数据和浓度－时间数据构成，前者包括剂量、给药途径、剂量间隔等，后者包括血药浓度测定值及取样时间等；＠人口学数据(demographic data)，即影响因素数据，如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等。


临床药理学 （二）数据的收集与整理 以上两类数据的整理、归类、收集与储存可通过特定设计的临床药动学／临床药效学数据库进行。 第三章治疗药物监测和给药个体化 （三）模型建立在获取各类数据后，需要建立群体药动学模型，一般分为以下3类：1．基础药动学模型即传统的药动学模型，如房室模型、非线性模型和生理模型等，其通式为：凡＝f（X,J,O,）(3-14)上式中，凡是第1个体第J个时间点的观察值，凡是该个体｝时间的已知变量（时间点给药途径、剂量等）心为该个体的药动学参数，f为模型表达式。2.固定效应模型用千估算固定效应，在群体标准值的基础上，将各种固定效应和固定效应参数考虑进去，对群体典型值(P四l,)进行拟合与量化。常用的拟合手段有以下四种：线性模型P p•p=01+02·Vari(3-15)乘法模型P仰,,=01·Var尸(3-16)饱和模型P四P=01+[02·Var/(03+Va ri)](3-17)指示变量模型P,"'P=01+02·Flag;(3-18)上式中，ppop为群体典型值，01为群体标准值，Var)为固定效应立和仇为固定效应参数，Flag，为指示变量（分别为0或l)。3.随机效应模型又称统计学模型，用于估算随机效应。对个体间随机效应的估算常用的模型有以下几种：加法模型P,＝P西可，(3-19)比例模型P;=P仰I,（1+n,）(3-20)对数加法模型InP;=lnP pop可，(3-21)乘方模型P;=P仰,,+P仲P K.n,(3-22)其中P为某一个体参数真值，P／mp为参数群体典型值，n服从均数为0、方差为矿的正态分布，k为随机效应参数，当k=O时，乘方模型转为加法模型，当k=l时，乘方模型转为比例模型。对残留随机效应（即个体内／实验间的随机效应与残留误差之和）的统计学描述主要有以下几种：加和型误差Obs;j=Pr edij+e ij(3-23)比例型误差Obsij=Pr edij·(1+e;)(3-24)对数加法型误差lnObs,J=lnPr ed,J+8;j(3-25)乘方型误差Obs;i=Pred,J+Pred,Jk•8;j(3-26)其中Obs,J为第1个个体第J时间点的观测值，Pred,J为该观测值的模型预测值。8,J服从均数为0、方差为矿的正态分布。（四）数据分析方法群体分析法有多种，常用的有以下三种：第三章治疗药物监测和给药个体化然后根据实测血药浓度，对比修正个体药动学参数，通过反复反馈修正，直至达到需要的血药浓度。由千该法综合考虑了固定效应与随机效应，对确定性变异、个体间差异和个体内变异造成的各种误差的估计比传统方法更精确可信，可用于常规数据、少量数据以及不均衡数据的分析；加之该法采样次数少患者容易接受，是目前公认的群体药动学的最佳研究方法。需注意的是，由于数据库的建立需要一个较大的患者群体，对少量数据的处理能力仍然较差；加之由于兼容各种数据，如果在模型建立时引入了可靠性差甚至错误的数据，将导致结论出现偏差。


临床药理学 第三章治疗药物监测和给药个体化  二、群体药动学在治疗药物监测中的应用 1.治疗药物监测由于群体药动学不仅收集了大量的用药患者的血药浓度数据，同时也收集了患者的各种相关信息，使得定量分析药动学参数及其影响因素更为简便科学。NONMEM法已用于多种治疗药物监测并估算其群体参数值，如苯妥英钠、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环抱素、氨基糖昔类抗生素等。例如，Grevel等收集1033对给药速率和平均稳态数据，对134例成年肾移植患者环抱素的PPK参数所做的NONMEM法分析结果表明，环抱素的消除特点符合米－曼氏动力学模型，而且肾移植后的前4个月中kn，值逐渐增加，Vmux则不变，显示有较大的个体间变异。这些重要的群体参数已用于口服环抱素的剂量调整，从而指导临床合理用药。


临床药理学 二、群体药动学在治疗药物监测中的应用 平均值终D(nglml)3范围(ng/rnJ)血中地高辛的实测值(A)1.02士0.670.30-2.01血中地高辛的推定值(B)1.00的．310.38-1.99(A)-(B)0.05土0.050~0.28地高辛清除率170.2士88. O(Vd)29.3-408.2(1/d)2.优化个体化给药方案目前多采用Bayesian反馈法。如前文所述，在NONMEM数据库的基础上，根据NONMEM法估算的PPK参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，初步设计个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度；再根据实测血药浓度，对比修正个体的药动学参数；通过反馈修正，可快速、准确地获得个体药动学参数，并据此制定合理的个体化给药方案。尤其对老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化，群体药动学方法较之常规剂量法和经验法更有针对性、更精确。


临床药理学 二、群体药动学在治疗药物监测中的应用 例如，一项对采用咖啡因治疗早产儿呼吸窘迫的NONMEN分析研究表明，胃肠道给予咖啡因按一级动力学吸收，在患儿体内的分布符合一室模型；个体间药动学参数的差异受到母亲妊娠周数、患儿出生体重及出生后天数的影响（表3-3)。据此可针对性地选择恰当的剂量，指导个体化给药。 ＼＼寸烈i 另一项针对新生儿群体的研究发现，对于小千一周岁的婴儿，依诺肝素的应用剂量应严格依据其产后日龄。此外，群体药动学方法在生物利用度研究、合并用药的定量化研究、新药的临床评价等领域也得到广泛应用。


临床药理学 ＼＼寸烈i 4. Charles BG, Townsend SR, BPharm Hons, et al Caffeine citrate treatment for extremely premature infants with apnea:population pharrnacokin etics, absolute bioavailab山ty, and implications for therape utic drug monitoring. Ther Drug Monit,2008,30:709-7165. Moffett BSl, Galati M, Mahoney D, et al. Enoxaparin population pharmacokinetics in the first year of life. Ther Drug Monit.,2017,39(6):632-639（李庆平）


临床药理学 ＼＼寸烈i 临床药物效应动力学是研究药物对人体的生化和生理作用、作用机制以及药物量－效关系的科学。掌握了药物作用性质、强度、作用机制、｀｀量的规律”，以及影响药物作用的因素，才能使所用药物尽量符合临床需要，增强其治疗作用，减少不良反应，从而达到临床合理用药。 第二节药物对机体的作用 药物作用(drug action)是药物对机体细胞或组织的初始作用，药理效应(drug effect)是药物初始作用引起的机体器官、组织、细胞、分子等不同层次水平上的改变。药物对机体的基本作用包括增强或减弱机体的原有功能。作用增强称为兴奋(excitation)或激动(stimulation)，作用减弱称为抑制(inh伽ti on)或拈抗(a ntagoni sm)。过度兴奋转入衰竭(failure)，是另一种性质的抑制。


临床药理学 第二节药物对机体的作用 药物在适当剂量下对机体的作用具有选择性(selec tivi ty)，表现为机体各组织器官由于受体种类、信号通路、代谢类型等的不同，对药物的反应性是不一样的。有的药物只作用千一种组织器官，影响一种功能，说明药物作用的选择性高；而有的药物则可作用于多种组织器官，影响多种功能，意味着药物作用的选择性低。这一性质是指导临床选药和拟订治疗剂量的依据。一般来说，选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强，如异烟阱选择性杀灭结核分枝杆菌；选择性低的药物，作用范围广，应用时针对性不强，不良反应较多，如阿托品可作用千多种组织器官，用千治疗某一疾病时，其他作用均表现为副作用。但是，药物的选择性是相对的，临床应用的所有药物中，几乎没有一个能产生唯一的选择性药物作用，所以选择性高低并不是药物治疗选择的唯一考虑因素。


临床药理学 第二节药物对机体的作用 药物对机体的作用具有两重性(dualism)，既有治疗作用又有不良反应。符合用药目的，具有防治疾病的药物作用称为治疗作用(therapeutic action)；不符合用药目的，对人体不利甚至有害的药物作用称为不良反应(adverse reaction)。临床用药时，应权衡利弊，不仅要合理利用药物的治疗作用，还必须尽量防止或减轻不良反应。


临床药理学 第三节药物作用“量”的规律—、药物的量效关系和量效曲线 药物效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系，即量效关系(dose-effect relationship)。以药物效应为纵坐标，以药物剂批或浓度为横坐标作图，即为量效曲线(dose-effect curve)。量效曲线分为量反应(graded response)的量效曲线和质反应(quantal response)的量效曲线。量反应的药物效应是可以计量的，如心率、血压等；质反应是以反应的“有”或“无”来表示，常以阳性率、有效率或死亡率等表示。但是量反应也可以转化为质反应，即根据需要指定某范围数据为“有＂，范围之外为“无＂。研究药物的量效曲线可提供一系列药效学参数，充分了解药物的量效关系对制定合理治疗方案具有重要的临床意义。


临床药理学 第三节药物作用“量”的规律—、药物的量效关系和量效曲线 （一）量反应的量效曲线以药物浓度或剂量为横坐标，药物效应为纵坐标，得到的量反应的量效曲线为直方双曲线；将横坐标改用对数浓度或对数剂量，可得到对称的S形曲线（图4-1)。量反应的量效曲线可以提供如下药效100Emax学参数：1．最小有效量(mi nimal effective dose)100或称为阙剂量(thres hold dose)，是指药物用量逐渐增加，至刚能产生效应时的剂量或。 浓度。最大效应(maximal effect)或称效能I(efficacy)，指药物效应达到最大，继续增加 3.效价强度(potency)指药物产生一定效应时所需要的剂量。用千比较作用性质相同的药物之间的等效剂量，达到等效时所用剂量愈小者效价强度愈大。它常与药物的亲和力(affi nity)有关，反映药物与受体之间结合的能力。不同药物与受体的亲和力不同，亲和力大者效价强度高。


临床药理学 浓度。最大效应(maximal effect)或称效能I(efficacy)，指药物效应达到最大，继续增加 （二）质反应的量效曲线质反应指的是药理效应用阳性或阴性表示的反应，如睡眠、死亡、麻醉等出现还是不出现。质反应的量效曲线以若以对数剂量为横坐标，反应率为纵坐标，得到的是一条对称的S形曲线（图4-2)。从质反应的量效曲线中，可得到如下药效各剂量累加学参数：100死亡百分率1.半数有效量(median effective dose,\ED50)能使群体中有半数个体出现某一效应时的剂量。 (求)谈Y2.半数致死量(medianLD50)能引起50％实验对象出现死亡的剂话凶 量。如观察中毒效应，则得到半数中毒量(me dian toxic dose, TD50)。


临床药理学 (求)谈Y2.半数致死量(medianLD50)能引起50％实验对象出现死亡的剂话凶 3.治疗指数(therapeutic index, Tl)即LDsolEDso之比值，是衡量药物安全性的重要指标之一。一般来说，Tl值越大，药物越安4080全。但有时TI值并不能完全反映药物安全性ED501大小，如某药的LD50与EDso两条曲线的首尾有对数剂蜇重叠部分，即有效剂量与其致死剂量之间有重图4-2质反应的量效曲线叠，此时，还必须参考LO,和ED99之间的比值或以ED95与L队之间的距离来衡量其安全性。由千Tl是根据动物毒性试验计算出来的，因此不适用于药物引起的特异质反应。如青霉素类药物TI很大，第四章临床药物效应动力学41但过敏体质者，很小用量就会引起过敏反应，甚至出现过敏性休克而导致死亡。必须指出，药物的血浆浓度较剂量更能正确反映药理效应强度。如苯妥英钠，血药浓度和剂量之间只在一定范围内呈线性关系，超过此限度，即使稍微增加剂量，血药浓度即可明显升高，患者很容易产生不良反应，因此临床应用苯妥英钠最好进行血药浓度监测。另外，有些药物反应由于受到多种因素的影响，量效关系曲线有很大个体差异，故通常反映的是群体均值。


临床药理学 二、药物的时效关系与时效曲线 一次用药后，药物作用随时间发生动态变化的过程，称为时－效关系(time-effect relationship)。相隔不同时间测定药物效应，以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得到时效曲线(timeeffec t c ur-ve)。在时效曲线的坐标图上，在治疗有效的药物效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处各作一条与横轴平行的直线，分别称为有效效应线和中毒效应线（图4-3)。 在时－效曲线图上可以得到下列参数： 1.起效时间指时－效曲线与有效效一一一一一一一----一一一一一一一一中毒效应应线首次相交点的时间，代表药物发生疗效以前的潜伏期。潜伏期越短，起效越快，对千急症患者的用药是一个非常重要的指标。2.最大效应时间即给药后药物效应--1,一一一一一一一一一一心有效效应达到最大值的时间。使用降血糖药、抗凝血药等须控制最大效应的药物时，应密切I I I I I I 关注这一参数。 起效疗效维持时间作用残留时间3.疗效维持时间指从起效时间开始时间贰五1到时效曲线下行至再次与有效效应线相交 最


临床药理学 最 I大效应时间时间时的时间。这一参数对选择连续用药的相图4-3一次性给药后的时效曲线隔时间有参考意义。4作用残留时间指曲线从降至有效效应线以下到作用完全消失之间的时间。如在此段时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。上述各参数可以作为制订用药方案的参考，但必须结合连续用药时患者的情况综合考虑。值得提出的是，有时血药浓度曲线和时效曲线非常相似，但二者并不能互相取代，因为血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上可能不一致。例如有些药物在体内产生的活性代谢产物半衰期较长，如地西洋在体内生成的去甲地西洋具有活性，而且半衰期比母体药物更长，在原药血浓度已降至最小有效浓度以下后仍能保持有效作用；还有一些药物作用是通过其他中间步骤产生的间接作用及继发作用，这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时－效曲线在时间上、形状上就有所不同。


临床药理学 三、药物蓄积和中毒 在前次给药的”作用残留时间“内第二次给药，可能会产生药物在体内蓄积。蓄积过多可产生蓄积中毒(cumulative intoxication)。引起药物蓄积中毒的因素有药物因素和机体因素两方面。药物因素方面，有些药物半衰期较长，在体内代谢缓慢，多次用药时容易使血中药物浓度不断蓄积，超过安全剂量，导致机体中毒。机体因素方面，特殊人群包括老年人、胎儿等用药易发生蓄积中毒，如胎儿肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醋酸形成的酶类，对药物的解毒能力不足，肾小管的排泄功能也不成熟，导致许多药物在胎儿体内排泄较慢而造成蓄积中毒。所以，在制定连续用药方案时须同时考虑药物的药代动力学性质和量－效关系、时－效关系以及机体因素的影响，以避免蓄积中毒。


临床药理学 第四节药物特异性作用机制 药物发挥作用的机制可分为非特异性作用机制和特异性作用机制两方面。少部分药物可以通过改变细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等；而大多数药物则是通过参与或干扰靶器官（细胞）的特定生理或生化过程而发挥特异性作用。药物特异性作用的靶点主要包括受体、酶、离子通道、核酸、载体、基因等，其中超过50％的药物是以受体为作用靶点，受体学说成为药物作用的理论基础。 一、受体的概念及特征 受体(receptor)是一类存在于细胞膜、胞质或细胞核内，具有识别和结合细胞外特定化学物质，介导细胞信号转导并产生生物学效应的功能蛋白质。配体(ligand)是能与受体特异性结合的化学物质，包括内源性配体如神经递质、激素及自身活性物质等、外源性配体如药物。受体与配体之间多以氢键离子键范德华引力和共价键等相互作用。受体都有其内源性配体，而目前尚未发现内源性配体的受体称为“孤儿受体(orphan receptor)＂，可能成为开发新药的有用靶点。


临床药理学 受体通常应该具有以下特征： 5可逆性(reversib小ty)绝大部分情况下，配体与受体的结合是可逆的。配体既可与受体特异性结合，也可以从配体－受体复合物上解离，解离出的配体仍为原来形式。少数药物与受体以共价键结合，不能解离，需待药物被代谢时才能失去作用。6.多样性(multip le variation)同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应。受体多样性是受体亚型分类的基础。 二、受体的分类和信号转导机制 根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点，分为四类：1.配体门控离子通道受体(ligand-gated ion channels receptors)由离子通道和受体两部分组成的一类跨膜离子通道。药物或内源性配体与受体结合后，受体蛋白构象变化使离子通道开放或关闭，改变细胞膜内外两侧离子流动状态，产生电生理效应。如烟碱型受体(N受体）、丫－氨基丁酸受体(GABA受体）等。


临床药理学 二、受体的分类和信号转导机制 2. G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)这类受体具有七段跨膜的螺旋结构，故也称7次跨膜受体，受体N－端在细胞外，C－端在细胞内，胞内部分有G－蛋白结合区。G－蛋白是鸟昔酸结合调节蛋白的简称，由a、B、丫三种亚基组成三聚体，有兴奋型G蛋白(stimulatory G protein, Gs)抑制型G蛋白(inh加tory G protein, G))磷脂酶C型G蛋白(Pl-PLC G protein, Gp)、转导素(transducin, Gt)等多种类型，主要作用是传递细胞外分子信息，激动细胞内信号转导通路。如肾上腺亿化素受体、M型乙酰胆碱受体等。


临床药理学 第四章临床药物效应动力学 应用拟内源性配体作用的受体激动药时，则应注意受体的反馈调节对药效的影响。例如儿茶酚胺(catecholamine)类药物除作用于突触后膜受体发挥作用外，又可同时作用千突触前膜受体而减少内源性配体的释放，这种负反馈调节在连续用药时可能导致药物疗效降低，也可能与某些药物的依赖性有关。例如内源性脑啡肤(endogenous enkephalin)作用千阿片受体，是一种自身镇痛机制。应用吗啡类药物能增强脑啡肤的镇痛作用，但连续应用时则通过负反馈机制使有关神经元合成释放脑啡肤减少，使脑啡肤系统处千异常状态，渴求继续用吗啡类药物以维持该系统的功能，一旦突然停用外源性吗啡类药物，则会出现戒断综合征(abstinence syndrome)。


临床药理学 第四章临床药物效应动力学 3.协同和括抗的新概念过去曾认为，有同类作用的两种药物合用，其作用相加或相互增强，产生协同作用(syner伊sm)。但对于部分激动药而言，如果两种药物作用于同一受体，而二者的作用强度相差较多，以常用量合并应用时，不仅不能起协同作用，而且作用弱的药物可能桔抗或减弱强效药物的作用；也就是说，作用相同的药物也可以产生拈抗(antagon ism)。另外，受体的异种调节现象也使协同、才吉抗的概念赋予了新内容。例如，离体实验已证明M胆碱受体激动药可以增加a肾上腺素受体与其配体的亲和力，提示两种作用不同的药物也有可能产生协同作用。临床用药必须具有这方面的知识，避免因合用药物时产生的协同或拈抗作用而导致不良后果。4.患者整体功能状态的重要性药物作用的初始部位是受体，但受体仅仅是信息转导的第一站，药物效应是受体后一连串生化过程最终导致器官（细胞）的功能变化。药物的原发作用受到整体生理调节功能的制约，以及患者病理因素的影响。临床用药时不仅要考虑该药物所作用的受体水平，还应注意受体后的有关环节以及可能的影响因素，才能得到预期的良好疗效。


临床药理学 三、作用千受体的药物 药物作为配体，只能与其相应的受体结合，这是药物作用特异性的基础。药物的特异性作用起始应达到原来的高度。在应用一定剂量的拈抗药后，激动药的量效曲线平行右移（图4-4)。 (2)非竞争性拈抗药(non-competi ti ve A antago n is t)：与受体的结合是不可逆的，或者能引起受体的构型改变，从而干扰激动药与受体正常结合，而且激动药不能竞争性地克B服此种干扰。增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大效应达到原来的水平。如增加图4-5非竞争性括抗药对激动药量效曲线的影响A单用激动药；B、C、D.浓度依次增加的非竞争性拈抗药＋激动药此类桔抗药的剂量，激动药的量效曲线下移（图4-5)。3.部分激动药(partial agonist)与受体结合的方式和亲和力与受体激动药相似，但其内在活性很小，与受体结合后只产生弱的效应；但在有其他强激动药存在时，这种药物与受体的结合反而妨碍了强激动药的作用，起到受体拈抗药的作用。


临床药理学 (2)非竞争性拈抗药(non-competi ti ve 4反向激动药(reverse agonist)这类药物与受体结合后可引起受体构型变化，引起与原来激动药相反的效应（图4-6)。r”TE受体的数量、亲和力及激发反应的能力可因受体分子结构或构型的修饰、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素而发生调节性改变。机体在长期使用一种激动药后，受体的敏感性逐渐降低，这一现象称作受体脱敏(receptor desensitization)。如连续应用B受体激动药治疗哮喘时，扩张支气管的作用逐渐减弱。脱敏现象被视为机体进行自我保护的一种负反馈调节，其机制可能是：(r eceptor hypersensitization)。（二）受体调节若受体的调节性改变只表现为数量（或密度）的增加与减少，则分别称之为受体上调(upregulation)和受体下调(down regulation)。通常，反复使用受体激动药或其浓度增高时，受体下调；而长期应用受体阻断药则受体上调。如，临床上长期应用B受体阻断药普蔡洛尔降低血压，突然停药后出现的血压反跳现象，就是受体上调的例证。


临床药理学 五、受体理论与临床用药 心1.,型高血压病有效，而对肾素水平不高的高血压患者无效，对低肾素型者甚至有升压现象。 第五节生物标志物 生物标志物(biomarkers)是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变，测定这些信号指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。生物学介质包括各种体液（如血液、尿液），粪便、组织、细胞、头发、呼气等。生物标志物可作为客观评价正常生理状态、病理过程或药物干预后机体反应的一类指示物。它可作为一种辅助手段，有助于早期、快速、准确、灵敏地判断疾病的发生、发展和预后，用于监测疾病的发展和严重程度，检验临床治疗效果，预测个体发病的风险，并可用于高危人群筛查。


临床药理学 —、生物标志物的分类 根据分子大小，生物标志物可分为小分子生物标志物、大分子生物标志物、复合生物标志物。小分子生物标志物种类繁多，即是维系机体生命活动和生化代谢的物质基础，同时某些小分子物质也会对机体造成损害，因此，小分子化合物在机体内发生的特征性变化，如浓度改变、异常出现或消失等，可作为检测疾病的指标。例如，血糖浓度、尿糖浓度、总胆固醇水平、1-磷酸鞘氨醇、溶血磷脂酰胆碱等磷脂代谢产物、肝胆酸、牛磺胆酸等胆固醇代谢产物等。大分子生物标志物根据结构又可分为核酸类、蛋白质类、糖类和脂类生物标志物。核酸类主要包括某些RNA和DNA分子，体内RNA水平的改变可反映机体生理病理状态的变化，特别是血清中循环微小RNA(microRNA, miRNA)是一种稳定性、重复性较好的非侵入性生物标志物，可用于诊断肿瘤、阿尔茨海默病等。DNA的某些重要基因突变或修饰通过使相应基因的功能发生缺失或获得，从而引起信号通路持续激活或灭活，导致机体功能紊乱甚至发生严重疾病，如乳腺癌易感基因(breast cancer susceptib山ty gene1, BRCAI)和BRCA2是否发生基因突变可用来预测乳腺癌和卵巢癌的发生。蛋白质类生物标志物如a－甲胎蛋白用千肝癌诊断和预后判断，血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)水平判断前列腺癌等。糖类和脂类生物标志物如半乳甘露聚糖用于诊断白血病患者侵袭性真菌病。复合生物标志物包括某些DNA小分子加合物、蛋白质小分子加合物、DNA蛋白质复合体和蛋白质蛋白质复合体等，如马兜铃内酰\@:~胺DNA加合物的水平可作为预测巴尔干地方性肾病发病率的生物标志物；端粒的长度可作为判断衰老的候选生物标志物等。


临床药理学 —、生物标志物的分类 从功能上来讲，生物标志物可分为接触（暴露）生物标志物(biomarker of exposure)，效应生物标志物(biomarker of effect)和易感性生物标志物(biomarker of suscept山山ty)。接触生物标志物是指测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质、代谢物或内源性物质的反应产物等，来评价这些物质的吸收剂量或靶剂量。效应生物标志物是指机体中可测出的生化、生理或其他改变的指标，包括反映早期效应生物标志物、结构或功能改变效应生物标志物及疾病效应生物标志物。易感性生物标志物是指反映机体对化合物效应敏感程度的指标，为临床治疗学中较为重要的是效应生物标志物，研究较多的是肿瘤发生发展的生物学标志物。 二、生物标志物的选择和验证 （一）选择生物标志物的原则1.所选择的生物标志物必须具有一定的特异性。2.所选择的生物标志物必须具有足够的灵敏度，即所选标志物的水平与外接触水平要有剂量－反应关系，在无害效应接触水平下仍能维持这种关系。3.所选择的生物标志物分析的重复性及个体差异都在可接受的范围内。4.所选择的生物标志物要有足够的稳定性，便于样品的运送、保存、分析。


临床药理学 二、生物标志物的选择和验证 5.取样时最好对人体无损伤，能为受试者所接受。（二）生物标志物的验证在一种新的标志物被用千临床实践前需要对其进行验证。在验证研究中，使用高质量病例样本进行前瞻性研究设计很重要。另外，为将研究终点引入到生物标志物验证前的特异、敏感和预测价值评估，还需要有充足的样本量。其中，接受术后辅助化疗者可能成为生物标志物验证中的最佳受试者，这是因为可从这些患者中收集到大量肿瘤样本。若从临床价值考虑，肿瘤生物标志物可被分为以下三组（表4-1)。分类肿瘤生物标志物已知的有效标志物巳基本上被科学组织接受用于预测临床转归：HER2（曲妥珠单抗），EGFR突变(EGFR-TKI),EGFR、KRAS突变（西妥昔单抗），VEGF突变（贝伐单抗），BRCAl/2突变，缺失(PARP抑制剂），EMIA-ALK(ALK抑制剂），MSI-H或dMMR，派姆单抗(Pem可能有效的标志物可能有预测价值但尚未重复或得到广泛接受：UGTlAl/.28/6（伊立替康），胞昔脱氨酶（吉西他滨）', T7探索性标志物得到初始鉴定数据支持：ERCCl和MSH-2（铅类），RRMI（吉西他滨），胸背酸合成酶（培美曲塞和氛尿啼唗）


临床药理学 三、生物标志物在临床药物治疗中的作用 生物标志物对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控起到辅助作用，如谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶等一直在临床上用于诊断肝脏疾病；尿素、血肌酐和尿酸等用千诊断肾脏相关疾病；天冬氨酸转氨酶、肌酸激酶及其同工酶和心肌肌钙蛋白等用于诊断心脏相关疾病。生物标志物还可用于判断疾病进展和预后情况，如胰腺炎相关蛋白水平可反映心衰的严重程度。在临床药物治疗中，生物标志物为合理、精准选择治疗药物提供依据。近年来，随着生物医学的快速发展和检测技术的革新，不断发现了多个用千疾病诊断的有价值的生物标志物。特别是发展起来的定量蛋白质组学(quantitative proteomics)便是检测正常与疾病状态下组织表达的全部蛋白质在量上的差别，其中蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。（一）肿瘤化疗中的生物标志物1已知的有效标志物在表4-1中，第一组生物标志物是与临床疗效相关的标志物。这些标志物检测有以下优点：心对有效率的预测价值大；＠可优化那些接受酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inh曲tor, TKI)治疗高危患者的选择。例如，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)之于曲妥珠单抗(herceptin，赫赛汀），表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)表达和KRAS突变之于西妥昔单抗(~etuximab), EGFR突变之于EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼等，VEGF突变之于贝伐单抗这些肿瘤生物标志物目前已被用于曲妥珠单抗、西妥昔单抗和TKI临床用药时患者选择的优化。EGFR突变对TKI的疗效预测价值很大，有研究表明，EGFR突变者接受TKI治疗的有效率高达70%-80%；另外，接受TKI治疗的EGFR突变患者较接受标准化疗者还表现出了无进展生存期(progression-free survival, PFS)的显著延长。派姆单抗(pemhrolizumab)是美国FDA批准的针对肿瘤生物标志物为适应证的全球首个癌症治疗药物，用于治疗与高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)生物标志物相关的成人和儿童不可切除或转移性实体瘤的患者。


临床药理学 三、生物标志物在临床药物治疗中的作用 2.可能有效的标志物表4-1中第二组的生物标志物是能预测临床反应或不良反应的有效标志物。例如UGTlAl/28或／6之于伊立替康(irinotecan)，为避免严重不良反应的发生，应在这些药物使用前进行这些标志物的检测。不过，由于样本量有限，目前UGTlAl/28检测在临床应用方面的意义仍不可靠，而且其发生频率也非常低。3.探索性标志物表4-1第三组生物标志物仍然还在接受评估，尚待验证。这组标志物包括ERCC l和MSH-2之于铅类，RRM l之千吉西他滨(gemci tab i ne)，胸背酸合成酶(TS)之于培美曲塞(pemetrexe)和氪尿啼唗(fluorouracil)类药物。另外，多数基因表达谱和蛋白质标记还没有得到验证。4.其他一些标志物如B细胞淋巴瘤中的CD20，慢性髓性白血病中的bcr-abl和胃肠间质瘤中的c-kit均尚未成为利妥昔单抗(mabthera)或伊马替尼(imatinib，格列卫gleevec)给药时的必要标志物。但是，这些标志物将在检出二次耐药突变及发现新的分子靶点突变方面具有重要作用。


临床药理学 三、生物标志物在临床药物治疗中的作用 （二）阿尔茨海默病的生物标志物生物标志物最重要的一个治疗领域就是中枢神经系统(CNS)药物的开发，目前主要集中在阿尔茨海默病(A lz heimer's disease, AD)、帕金森病(Parkinson's disease, PD)和癫病(epilepsy)。


临床药理学 三、生物标志物在临床药物治疗中的作用 阿尔茨海默病患者脑脊液中B－淀粉样蛋白(~-amyloid peptide, A~)和微管相关蛋白(Tau)的基线差异可以预测五年后的轻度认知损害症状，并可作为长期认知症状进展的参考。其中，A~42巳成为AD的早发性生物标志物。近年来，研究人员发现了AD的几个新标志物，脊髓液中视锥蛋白(visinin)样蛋白1(VILIP-1)、气－血清巨球蛋白(a2-macroglobulin)、载脂蛋白E-s4(APOE-s4)等位基因、中促肾上腺髓质素(midregional proadrenomedullin, MR-proADM)、C－末端内皮素1前体片段(C-terminal endothelin1precursor fragment)、前心房利钠肤(proatrial natriure tic peptide, Pro-ANP)等，可预测患者确诊后的记忆力及其他心智能力下降的速度。


临床药理学 （三）心血管疾病的生物标志物 心血管标志物在心血管疾病的研究、诊断、治疗及预防方面应用广泛，意义重大。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病最重要的危险因素之一，脂蛋白包括低密度脂蛋白、载脂蛋白A l(apoA l)、载脂蛋白B(apoB)及apoB/apoA l是非常重要的标志物。B型利钠肤素(brain natriuretic peptide, BNP)是反映心功能紊乱的特异指标之一，氨基末端B型利钠肤前体(amino-terminal pro-fragment proBNP, NT-proBNP)是更敏感地反映早期心脏功能不全的标志物。和肤素(copeptin)在心血管疾病的诊断及另外，近年研究发现炎性因子如白细胞介素18(interleukin18, IL-18)、高敏C反应蛋白、血管假性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、基质裂解素预后判断方面也具有重要价值。肌钙蛋白(troponin)（包括肌钙蛋白T和肌钙蛋白I)是心肌梗死诊断危险分层病情预测和预后评估的首选指标。


临床药理学 （三）心血管疾病的生物标志物 @2(s tromelysin-2, ST2)以及其他炎性因子如IL-15, IL-8, IL-6等在心血管疾病的发生、发展及并发症的出现中均具有生物标志物的特性。 第六节影响药物作用的因素 临床用药过程中，同一给药方案对千不同的患者，有可能产生不同的疗效。这是因为药物疗效的发挥受到多方面因素的影响，主要有药物、机体状态和其他因素三个方面。所以在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种情况，研究用药的个体化(individualization)问题。 一、药物方面的因素（一）给药方案 1.药物剂量低千闾剂量，不产生疗效；超过最小中毒量，则产生毒性反应。在治疗量范围内，随着剂量的增加，药物作用逐渐增强，如催眠药小剂量可产生镇静作用，增加剂量有催眠作用，剂量再增大可出现抗惊厥作用，中毒剂量则抑制延髓生命中枢，出现昏迷、呼吸麻痹而致死亡。临床上规定了不同等级的剂量，如常用量、极量、负荷量、维持量，应依据病情需要，严格控制用药量。


临床药理学 一、药物方面的因素（一）给药方案 2.给药途径用药途径不同则体内过程不同，致使药物效应出现的时间、强弱不同。按药效出现时间从快到慢的顺序排列为：静脉注射、吸入法、舌下给药、直肠给药、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤给药。有些药物不同的给药途径甚至有质的差异，如硫酸镁肌注可产生中枢抑制，口服则产生导泻作用。临床上应根据病情和药物特点，决定给药途径。3.给药时间和间隔时间应从药物性质、病情需要的起效时间、机体的昼夜节律变化等方面考虑给药时间。如饭前服药吸收好，作用出现快；饭后服药吸收较差，作用出现慢。高血压患者晨起后血压较高，可给予抗高血压药物。催眠药应在临睡前服用。利尿药最好在白天用药，以免影响患者夜间休息。连续用药时必须考虑间隔时间，以达到稳态血药浓度而发挥最佳疗效，减少不良反应。因此，在制订连续用药方案时必须同时考虑其药动学特点、量效和时效关系。如口服抗凝药和洋地黄类药物，很容易发生蓄积中毒，需特别注意用药间隔时间。


临床药理学 （二）药物剂型 同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围可以不同，从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等。一般说来，吸收快的剂型血药浓度的峰值较高，单位时间内排出也较多，故维持时间较短；吸收太慢则血药峰浓度可能太低而影响疗效。 （三）制药工艺 提取和纯化等制药工艺的精粗，影响药物杂质的含量，可能会影响药物本身的作用，大分子杂质还可能导致过敏反应等。制药工艺的差异，包括所用赋形剂的不同，可能导致药物颗粒大小不同而影响药物吸收。因此，同一种药物制药工艺不同的两种片剂，虽然其纯度、崩解度等项指标都符合规定，在服用后血药浓度也可能有相当大的差异，甚至相差数倍，疗效自然也大不相同。（四）药物相互作用同时或先后使用两种以上药物时，药物在体内甚至在体外容器内产生作用上的变化，即药物相互作用(dtug interaction)。临床用药时必须考虑药物的相互作用，特别应注意配伍禁忌（详见本书相关章节）。


临床药理学 （五）反复用药反复用药后机体对药物的反应可能发生变化。 1.耐受性连续用药后有的药物的药效会逐渐减弱，需加大剂量才能显效，称耐受性(tolerance)。但在停药一段时间后，机体大多仍可恢复原有的敏感性。如亚硝酸酷类药物的扩血管作用，连续用药数天即可产生耐受性，停药10天后可恢复其作用。耐受性的产生可以是由药动学的改变如吸收减少、转运受阻、消除加快、药酶诱导作用或自身诱导作用等引起或者药效学方面的改变如受体的向下调节、机体调节功能适应性改变等引起。若在短时间内连续用药数次后，立即产生耐受性，称快速耐受性(tachyphylaxis)，如麻黄碱很容易产生快速耐受性。有时机体对某药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低，称交叉耐受性(cross tolerance)。2耐药性在化学治疗中，反复用药后病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低，只有加大剂量或改用其他药物才有效，称为耐药性或抗药性(resistance)。这是化疗中普遍存在的问题，应予重视。


临床药理学 （五）反复用药反复用药后机体对药物的反应可能发生变化。 3.药物依赖性某些麻醉药品或精神药品，患者连续使用能产生依赖性(drug dependence)，表现为对该类药物继续使用的欲望，如阿片类镇痛药。药物依赖性分躯体依赖性和精神依赖性，前者又称生理依赖性(physiological dependence)或成瘾(addiction)，一旦停药会产生戒断综合征(abstinence syn如me)，后者又称心理依赖性(psychologi cal dependence)，指用药后产生愉快满足的感觉，使用药者在精神上渴望周期性或连续用药，以达到舒适感。 二、机体方面的因素（一）年龄 不同年龄的患者对药物的反应可能有较大的差异，因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童尤其值得注意。 （二）性别 女性体重一般较男性为轻，肌肉较男性少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布会有所不同。另外，女性有月经、妊娠、分挽、哺乳等特殊问题，有一些特殊的用药注意事项（详见本书相关章节）。


临床药理学 （三）营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，使血药浓度及血中游离药物浓度较高。严重营养不良者肝药酶含量较少，代谢药物的能力下降，药物灭活慢，因而可能显示更强的药理作用；同时，严重营养不良者全身状况不佳，应激反应、免疫功能、代偿调节能力均降低，可能影响药物疗效的发挥，而不良反应较多。因此，对营养不良的患者用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。 （四）精神因素 精神状态对药物作用有明显影响。例如，安慰剂(placebo)，指不含任何药理活性成分，仅含赋形剂，外观上（形状、颜色、大小）与所试验的药物完全一样的制剂有时能产生“安慰剂效应”。患者对医护人员的信任及乐观情绪可对疗效产生积极影响，相反则可能降低疗效，甚至带来不良后果。而在评价药物的疗效时，应尽量排除精神因素的干扰，如设置对照组和采用单盲或双盲法等，以便得出确切的结论。


临床药理学 （五）疾病因素1.疾病对药动学的影响 (I)吸收：帕金森病、溃疡、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后，胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收；而甲状腺功能亢进、焦虑不安及疤疹性皮炎时则胃排空时间缩短，同时伴有肠蠕动加速，从而影响药物的吸收。心功能不全或休克等疾病时，血液循环障碍，口服、肌内或皮下注射药物的吸收均会减慢，从而降低药物疗效；治疗后血液循环一旦纠正，则储积在给药部位的药物又会大量吸收，可能发生中毒症状。(2)分布：低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作用的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾衰时产生”结合抑制因子”，也能减少药物与血浆蛋白结合，造成类似影响，都应适当减少药物用量。血浆或体液pH的改变可影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。中枢神经系统炎症时常能减弱血脑屏障功能，对促进抗感染药物进入中枢有利，但也能增强某些药物的中枢副作用。


临床药理学 （五）疾病因素1.疾病对药动学的影响 (3)代谢：肝细胞受损的疾病可致肝药酶减少，主要由肝代谢灭活的药物作用会加强。因此，在慢性肝病及肝硬化患者应用主要由肝代谢灭活的药物时必须减量、慎用或禁用。休克和心衰时肝血流量减少，也能降低肝脏对药物的灭活，应用肝脏灭活的药物时也须酌减用量。肺心病或哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，产生的影响与上述相反。有些药物须先经肝药酶催化反应转变为活性形式才能发挥作用，例如可的松(co11isone)和泼尼松(prednisone)先经肝代谢，将3位酮基转化为经基，即转化为氢化可的松(hydrocortisone)和泼尼松龙，才能发挥作用。因此，在肝药酶功能不佳时，可的松和泼尼松的作用会减弱，此时应选用3位为经基的糖皮质激素制剂。


临床药理学 （五）疾病因素1.疾病对药动学的影响 (4)排泄：心使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，以及影响肾小管的重吸收和主动排泌功能；肾功能不全时导致内源性有机酸类物质蓄积，能干扰弱酸类药物的肾小管排泌；此时主要经肾脏消除的药物，如氨基昔类、头抱咄林(cefazolin)等半衰期延长，应用时须减量，肾疾病严重者应禁用此类药物。＠酸碱平衡失调时导致原尿pH改变，会影响某些药物的肾小管重吸收，使排出增多或减少。＠肾病综合征时肾小球膜受损，结合型的药物也能通过；低蛋白血症时游离药物比例增多，能使药物滤过排泄增多。经胆道排泄的药物，肝功能不良、心衰或休克时肝血流减少，肺疾患时肝缺氧，这些情况都会减少药物的胆汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿的现象，如肾功能不良患者应用头抱乙腊(cephacetrile)时，胆汁排泄量较肾功能正常者多；吹塞米(furosemide)本来主要由肾排泄，而肾功能不良时则胆汁排泄也增多，因此，当患者肝肾功能均不正常时尤应适当减少有关药物的剂量。


临床药理学 2.疾病对药效学的影响 (I)受体的改变：疾病可以影响某些受体的数目（密度）或亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘患者支气管平滑肌上的B受体数目减少，且与腺音酸环化酶(AC)的偶联有缺陷，而a受体的功能相对占优势，因而导致支气管收缩，此时应用B受体激动药往往效果不佳，加用a受体拈抗药则疗效增强。糖皮质激素能恢复B受体－AC-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能，可列为治疗哮喘的一线药物，而尽量不用大剂晕B受体激动药。高血压和肝硬化患者B受体也有下调现象。败血症休克时糖皮质激素受体也较正常为少，需用大剂量糖皮质激素才能见效。(2)调节功能的差异：疾病时机体调节功能与正常人有一定差异，而影响药物的作用。例如，部分解热药能使发热患者体温下降，而对正常体温影响甚小c强心昔对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对正常人心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多；而对心功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时，增加回心血量，因而显著增加心输出量。


临床药理学 2.疾病对药效学的影响 (3)药物不良反应增加：某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素。例如，结核病患者使用糖皮质激素，有结核感染扩散的危险；溃疡病时口服刺激性药物，则能加重溃疡病变。（六）遗传因素药物在体内发挥作用涉及与药效学和药动学有关的许多大分子物质，包括药物作用的受体，药物转运体和代谢酶等，都与遗传密切相关，造成药物作用的个体差异(individual variation)。动物与人体间存在种属差异(species variation)，故动物实验的结果不能简单地推论到人体；西方人与东方人存在种族差异(raci al/ethnic difference)，药物剂量等参数也不能简单地搬用（详见本书相关章节）。


临床药理学 2.疾病对药效学的影响 （七）生物节律从单细胞生物直到人类的生理活动、生长繁殖等都有昼夜节律、季节节律、生命周期节律等。受心1.,生物节律的影响，药物作用也存在节律问题。时间（时辰）药理学(Chronopha1macology)就是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支科学，目前研究较多的是昼夜节律(circadian rhythm)。如能依据药物作用的时间节律来制订用药方案，则既可提高疗效，减少不良反应，还能节省药物（详见本书相关章节）。 三、其他方面的因素 （一）生活习惯1.食物可以影响药物的作用。如矫味剂西秞汁能抑制肠道CYP3A4，减少药物在肠道的代谢，显著提高吸收量和峰浓度，甚至引起中毒死亡。卷心菜、西蓝花和菜花等对CYP1A2有诱导作用，可以影响雌激素的代谢。2.吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些药物的代谢消除，因而吸烟者对某些药物有较高的耐受力。


临床药理学 三、其他方面的因素 3.嗜酒用药时须考虑乙醇本身的药理作用和乙醇对药动学的影响。例如，乙醇有中枢抑制、血管舒张等作用；高浓度（大量饮酒）时还可使血钾降低，血糖降低，在应用相关药物时须加注意。乙醇还可影响肝药酶而干扰药物代谢，急性大量饮酒时抑制肝药酶使药物作用增强，慢性嗜酒者诱导肝药酶使药物作用减弱。（二）环境污染污染空气中的含铅微粒、有机溶剂等也能影响药物作用，因接触时间、剂量以及方式等不同而影响不同。 第七节合理用药的原则 1.明确诊断，确定用药目的明确诊断是合理用药的前提。认清疾病的性质和病情严重的程度，确定用药所要解决的问题，选择有针对性的药物和合适的剂量，制订适当的用药方案。有时在诊断明确前常常需要采取一定的对症治疗，但应注意不要因用药而妨碍对疾病的进一步检查和诊断。2.制订详细的用药方案要根据初步选定拟用药物的药效学和药动学知识，全面考虑可能影响该药作用的一切因素，扬长避短，仔细制订包括用药剂量、给药途径、给药时间、给药疗程以及是否联合用药等内容的用药方案。


临床药理学 第七节合理用药的原则 3.及时完善用药方案用药过程中既要认真执行已定的用药方案，又要随时仔细观察必要的指标和试验数据，以求判定药物的疗效和不良反应，并及时修订和完善原定的用药方案，包括在必要时采取的措施。4.少而精和个体化药物治疗任何药物既有治疗作用，又有不良反应。药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，也可能增加不良反应。不同患者对药物作用的敏感性可能不同，因此给药方案要强调个体化。除必要的联合用药外，原则上应持“可用可不用的药物尽量不用”的态度，少用药并非只考虑节约费用问题，主要是尽量减少药物对机体的不必要干预和影响。 1.临床药物效应动力学的概念和研究内容是什么？ 2.药物的量效关系曲线有哪些重要信息？3.作用于受体的药物有哪几种？概念及作用特点分别是什么？4试述生物标志物在临床药理学中的应用。


临床药理学 5.影响药物作用的因素有哪些？试举例说明。第四童临床药物效应动力学参考 1. Hardman JG, Limbird LE. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.12th ed. New York:McGraw-Hill,20112. Be1tram G Katzung. Basic&clinical phai·macology.12th ed. New York:McGraw-Hill,20123. Morello F, Piler P, Novak M, et al. Biomarkers for diagnosis and prognostic stratification of aortic dissec tion:charillenges and perspectives. Biomark Mecl,2014,8(7):931-9414. Feldman R, Kim ES. Prognostic and predictive biomarkers post curative intent therapy. Ann Transl Med,2017,5(18):3745. Jan AT,Azam M,Rah man S,e t al. Perspective insights into小sease progression, diagnostics, and therapeutic approaches in Alzheimer's Disease:A Judicious Update. Front A伊ng Neurosci,2017,9:356（郭秀丽）


临床药理学 5.影响药物作用的因素有哪些？试举例说明。第四童临床药物效应动力学参考  第一节现代医学模式 医学先后经历了“神道医学“模式阶段、经验医学模式阶段和现代理性生物医学模式阶段。现代医学模式主要包括循证医学、转化医学和精准医学。相对传统经验医学的主观性，循证医学讲求以证据为基础，科学客观的进行规范化的诊疗。而相对于传统经验医学中基础研究与临床应用的孤立性，转化医学强调临床实践与基础研究的互动，以临床间题为导向的基础研究和以基础研究结果为依据的临床转化应用。精准医学则是对循证医学和转化医学两种现代医学模式的继承与发扬，既继承了转化医学的临床间题导向和强调临床应用，又避免了传统循证医学的千篇一律，强调对患者个体化、多组学的诊疗。


临床药理学 第一节现代医学模式 循证医学(Evidence-Based Medicine)是遵循科学证据的医学，可定义为＂慎重、准确而明智地使用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者统一起来，制定出患者的治疗方案。＂循证医学主要方法之一是对随机对照试验(RCT)的结果进行系统评价，经过荼萃分析(meta-analysis)，将安全、有效和适用的方法筛选出来。循证医学是评价临床药物疗效科学、公正的方法。通过循证医学研究，可使得临床医生对患者进行药物治疗时坚持科学态度，有证可循，从而充分保证临床用药方案更加高效、安全、经济、合理。以往评价药物的治疗效果多以经验和推论为基础，即根据某一药物对某些临床指标的作用来推断其对疾病的疗效。例如硝苯地平，过去经临床观察能有效降低血压，又无明显的肝肾毒性，大多数患者也能耐受，因而被认为是一种安全有效的降压药，从而被广泛用于临床，甚至被推广用千治疗不稳定性心绞痛和急性心肌梗死等。但近年经过循证医学的对照研究表明，该药可能增加心肌梗死和死亡的危险，而且用药剂量越大，其危险也越大。从而一种广泛应用了20多年的药物，最终被发现可能存在安全问题。转化医学(Translational Medicine)是国际医学界近年兴起的一种崭新的医学研究模式。长期以来，医学研究中存在基础研究和临床研究严重脱节的现象。例如，在美国，从197l年到现在用于肿瘤防治方面的研究经费已达2000多亿美元，但癌症死亡率几乎没有任何降低。尽管各国政府每年批拨大量经费用于医学研究，但居民的健康和疾病防治仍然不尽如人意。原因之一是很多基础研究脱离临床实际，其成果在短期内很难在临床应用。转化医学是循证医学的延伸，在基础和临床研究之间架起桥梁，极大地促进了医学的发展。转化医学的目的是促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化，同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向，其基本特征是多学科交叉合作。转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机，能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟，为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径。一方面，我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法，即实现“从实验台到病床(bench to bedside)"的转化；另一方面，再从药物在临床应用中发现的新问题，回到实验室，为基础研究提供新的研究思路。精准医学(Prec i sion Medicine)是从分子生物学层面考虑疾病的发生、发展与相应干预措施，依据驱动因子(molecular driver)将疾病重新分类，以驱动因子为靶向，寻找并验证治疗手段。以精准的诊断和分型为基础，对疾病进行精准的评估、精准的分期，并依据个体的组学背景进行精准的个体化治疗。精准医学的实现过程，需要依靠循证医学的手段，基于系统生物学多组学的理念，借助大样本大数据体系对疾病的分子机制进行阐述和对患者进行分型，并开发相应的靶向治疗措施，对相应措施进行个体化的应用。实现精准医学还需要将临床与基础研究联系起来。总而言之，循证医学是现代医学体系的手段，转化医学是现代医学体系的路径，而精准医学是现代医学体系的最高目标。 第二节循证医学—、循证医学的概念 循证医学是指临床医生针对个体患者，在充分收集病史、体检及必要的实验室和影像学检查基础上，结合自身的专业理论知识与临床技能，圉绕患者的主要临床问题（如病因、诊断、治疗、预后以及康复等），检索、查找、评价当前最新最佳的研究证据，进一步结合患者的实际意愿与临床医疗环境，形成科学、适用的诊治决策，并在患者的配合下付诸实施，最后分析与评价其效果。实践循证医学，既能有效地解决个体患者的临床问题、改善预后和促进患者康复，同时也会推动临床医疗水平的提高和进步，实现医患“双赢＂。由此可见，为追求最佳诊治效果，循证医学对个体患者的诊治决策是建立在当前最新、最佳的证据基础之上，故称之为“基于证据的临床医学”。这样就有别千传统意义的临床医学模式。作为一门新兴基础学科和临床实践模式，自20世纪90年代以来，循证医学在我国得以迅速普及和推广，当然这其中难免会出现一些偏差。如将Cochr扣1e系统综述(systematic review)或大型多中心随机对照试验，直接等同于＂循证医学”，或将循证医学称为临床科研方法学等。这些概念上的误区，难免会造成一些误导，应引以为戒。作为一类基础的医学模式，循证医学也深刻地影响着临床药理学的理论与实践。不论是新药临床试验的“双盲试验”还是“设置对照组”，都深深渗透着“循证＂的思想。 二、循证医学的发展简史 严格来讲，循证医学的理念并非是在现今才有的。循证医学的起源，从哲理上可以追溯到19世纪中叶。但凡接受过正规医学教育的临床医生，都具备现代生物学、人体解剖学、生理学、病理学、免疫学、临床医学等基本理论知识，他们对患者的诊治，也是从临床实际出发，根据患者的临床特征，再结合自己掌握的理论知识和临床经验，作出相应的诊治决策。在一定程度上，当然也是＂循证”的，只不过在即时采用最新和最佳的证据方面，有所不足而已。因此，对于现阶段人们应用的临床医疗决策过程，不应都认为是“临床经验医学＂（表5-1)。 时间主要完成者里程碑事件 20世纪80年代初期David L. Sack e tt等举办了“如何阅读医学文献的学习班”；指导医生联系患者的临床实际问题，检索与评价医学文献，并将所获得的新近成果应用于自己的临床实践I992Gordon Guyatt等在美国医学会杂志(Journal of the A叩rican Medical,4ssociation, JAMA)等杂志上发表了系列总结性文献；并冠以＂循证医学”一词1992Haynes和Sackett发起美国内科医师学院(American College of Physicians)组织了一个杂志俱乐部(Journal Cl u b)，即ACPJ C1993Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)成立1994SackeLL组建循证医学中心(Ev i d e nce-Based Medicine Center)，出版循证医学杂志(Journal of Evidence-based Medicine)但就循证医学而言，其产生是历史发展的必然结果。医学领域的知识老化现象突出，而不断学习、及时更新自己的知识，对临床医生来讲十分重要！然而，在生物医学领域，相关研究及文献发表数第五章现代医学模式与临床药理学量，无论是存量还是增量都是非常庞大的。据统计在全球范围内已拥有生物医学杂志3万余种，每年发表的论著达3百余万篇，加上灰色文献资料更是难以计数！而其中又存在良秀不齐、精华与糟粕共存的问题，这无疑是对临床医生的巨大挑战。


临床药理学 时间主要完成者里程碑事件 循证医学在中国的发展历程基本与国际同步。我国最早于1996年在原国家卫生部的支持与领导下，在原华西医科大学附属第一医院（现四川大学华西医院）正式成立了中国Cochrane中心及循证医学中心，相继开展了循证医学国际协作研究与普训工作，陆续创刊了两种全国性的循证医学杂志，并率先在医学院校开设循证医学课程，编辑出版了循证医学专著以及5年制、长年制循证医学规划教材，对推动临床医学实践、提高医学水平产生了良好效果。本学科在全国迅速普及和健康发展，无疑会更好地推动临床医学各个学科的共同进步与繁荣。总之，人们对循证医学投以极大的关注，随着时代的前进步伐，它将日臻完善、为临床决策的科学性和临床医学的现代化作出更大贡献。


临床药理学 三、循证医学的内容 （－）临床流行病学是实践循证医学的方法学基础20世纪30年代John R. Paul首先提出了临床流行病学的概念，后经几十年的发展，特别是从20世纪60年代后，著名内科医师Alvan R Feins tein、David L Sackett等创造性地将流行病学和医学统计学原理及方法有机地与临床医学的研究和实践结合起来，并进一步拓展到与临床医学相关的卫生经济学和社会医学等领域，极大丰富和发展了临床研究的方法学。在临床研究实践中，提高了对疾病的发生、发展和转归的整体规律的宏观认识，深化了对疾病诊断、治疗和防治方法的科学观，有效地提升了临床医学研究和实践的水平，为现代临床流行病学打下了坚实的基础。我国临床流行病学的起步，始于中国改革开放初期的1982年，在国际洛氏基金会的资助下，我国一批优秀的临床医生分赴美国、加拿大、澳大利亚等一些临床流行病学较为成熟的国家学习和工作。这些骨干学成归国后为我国临床流行病学学科的建立、发展和普及做了大量辛勤的工作。在原国家卫生部的大力支持下，1983年获准在原华西医科大学（现四川大学华西医学中心）、原上海医科大学（现复旦大学上海医学院）和原广州中医学院（现广州中医药大学）建立了三个“设计、衡量、评价”(des ign, measurement and evaluation, DME)国家级培训中心，简称DME中心。面向临床医学本科生和研究生相继开设了临床流行病学课程，并积极推动其他医学院校建立临床流行病学教研室（或教研组）以及开展教学和研究工作。进而在1989年成立了国际临床流行病学网(International Clinic al Epi一demiology Network, INCLEN)指导下的中国临床流行病学网(C hina Clinical Epidemiology Network, China CLEN）。近数十年来，临床流行病学的蓬勃发展直接促进了各临床学科科学水平的提高，尤其是在加强国际卫生研究能力、对重大国际卫生问题的合作研究、促进发展中国家人民的健康水平、卫生资源的合理利用以及为世界卫生组织和各国政府的卫生决策等方面，均做出了非凡的贡献或发挥了重要影响。世界卫生组织曾在其2004年的一份年度报告中，对临床流行病学的贡献给予了高度评价，指出“临床流行病学学科的建立，对在群体层面上的疾病研究和临床干预做出了巨大贡献。其进展从根本上升华了测量疾病的定量方法，使之在各种群体层面上能够可信地评价干预治疗的结果”。鉴于临床流行病学的发展促进了临床研究成果的产生，而新的研究成果或称最佳证据(best evidence)应适时地引用千临床实践，方可产生科学与实用价值，从而促进临床医学水平和质量的提高，并在20世纪90年代，以临床流行病学作为方法学支撑，催生了循证医学。


临床药理学 三、循证医学的内容 （二）临床流行病学和循证医学均是以临床医学为主体的多学科交叉协作临床流行病学和循证医学的学科主体都是临床医学，旨在解决临床科研与临床实践问题。临床医生面对的诊治对象是个体，过去由千缺乏群体观念，临床研究常常变成了个体案例的累加与总结分析这些经验性的临床研究往往蕴藏了大量的偏倚、混杂和机遇因素，所得出的研究结果或结论往往偏离于客观的真实性；现在，临床医学的研究是以临床为基础，强调群体观和定量化观点，同时借鉴和＼I配房§采用了大量有关流行病学、医学统计学、卫生经济学及其他基础医学的原理和方法，创新和发展了新型、科学和实用的临床研究方法（临床流行病学），应用这些原理和方法，既有利千创新临床研究，又有助千临床实践，促进临床研究成果转化，服务于临床诊治实践。所以，临床流行病学及其后续的循证医学是以临床医学研究为基础、交叉融入了流行病学、医学统计学、卫生经济学、社会医学等多门学科的临床医学基础学科。


临床药理学 三、循证医学的内容 （三）循证医学与临床流行病学的对象是患者及其群体临床流行病学的研究对象是以医院为基础的患者及其相应的患病群体，这种特定疾病的患者群体性乃为“流行病学”特征e这种群体性的特征已不再局限千医院病患，即从医院的患病个体扩展至社会的特定患者群，将医院内特定疾病的患者诊治和社区人群的特定疾病的诊治研究相互结合，从而跨越了医院或社区人群的界限，无疑对疾病的早期发现与防治、以及对疾病发生、发展和转归规律的认识更为系统全面和深入，因此，临床流行病学及循证医学对临床医学的发展有重要价值和意义。 四、循证医学的实践 循证医学实践的基础由四大要素组成：医生、患者、最佳证据和医疗环境。（一）医生系循证医学实践的主体。作为循证医学的实践者，医生首先要具备良好医学理论基础与过硬的临床经验和技能，同时还要有不断进取和创新精神以及全心全意为患者服务的意识，这样，才可能去发现患者的临床间题，并充分应用自己的聪明才智去解决患者的问题，促进循证医学实践以提高自己的临床学术水平。


临床药理学 （二）患者 系循证医学实践服务的对象和载体。实践循证医学，务必要取得患者的合作，对诊疗方案具备良好的依从性。为此，临床医生应关心体贴患者，构建良好的医患关系，否则，任何有效的方法与措施，若无患者的配合，都难以成功。在个体患者的临床决策过程中如何有效融合患者价值观与意愿，是循证个体化实践及医学未来发展所面临的重大挑战。 （三）最佳证据 最佳证据乃为实践循证医学的“武器”，也是解决患者临床问题的必要手段。最佳证据当然是来源于现代临床医学的研究成果，而这种证据的获取，则依赖于应用科学的方法去检索、分析与评价，结合具体的临床问题择优采用。 （四）医疗环境 循证医学实践都要在具体的医疗环境下推行。不同地区、不同级别的医院，其设备、技术条件和医务人员的水平各异，即使某一最佳措施和方法对某疾病有确切的疗效，但当医疗环境或技术条件受限时，也是难以实现的。因此，实践循证医学不能脱离具体的医疗环境。在我国，随着医疗制度改革的不断深入，国家对人民卫生事业的关注与资源投入，各级卫生医疗机构的软硬件条件均得以不断改善。因此，医疗环境的改进与提高为实践循证医学创造了很好的硬件基础，关键是如何利用良好的医疗条件去全心全意地真正为患者服务。


临床药理学 （四）医疗环境 上述四大要素缺一不可，它们既是实践循证医学的基础，又是一个临床患者科学诊治复杂的系统工程。这里还必须强调的是：要真正地实践循证医学，应掌握必要的临床流行病学的知识、理论与方法学，否则难以真实地甄别、分析和评价最佳证据。由于循证医学的理论和标准及方法学源于临床流行病学，因此，循证医学实为临床流行病学在临床实践中的具体应用。


临床药理学 （四）医疗环境 参与循证医学实践可分为两种形式：一是循证医学最佳证据的提供者(donor)，二是作为最佳证据的应用者(user)。角色不同，要求也不一样。如最佳证据的提供者，往往是由颇具学术造诣的临床流行病学家、各专业的临床学家、临床统计学家、卫生经济学家和社会医学家以及医学信息工作者组成，共同协作，根据临床医学实践中存在的某些问题，从全球生物医学文献中，去收集、分析、评价，进第五章现代医学模式与临床药理学而综合出最佳的研究成果（证据），为临床医生实践循证医学提供证据（当前最佳临床证据资源包括BMJ编辑出版的Clinical Evidence, ACPJC, EBMJ, Cochrane Libr狙y等）。因此，证据提供者成为循证实践的关键所在，没有他们的辛勤工作和无私奉献就不可能做到循证医学实践。专家提供了最佳证据后，通过对医学生的循证医学教育，以及对临床医生进行循证医学实践的培训和宣传，将最好的研究成果最大程度转化为广大患者的医疗及防病治病服务。只有广大的临床医生能真正掌握与应用循证临床实践的理论与方法，并能进入到主动性与创造性相结合的自我教育和提高的良性循环，才能达到循证医学的真正目的。


临床药理学 （四）医疗环境 最佳证据的应用者，即为最佳证据的用户，既有从事临床医学的医务人员，又包括医疗管理者和卫生政策决策者、患者等。为了实现患者诊治决策以及卫生管理和政策决策的科学化这一共同目标，应联系各自的实际问题，去寻找、认识、理解和应用最佳最新的科学证据，做到理论联系实践，方能取得最好的结果。无论是证据的提供者还是应用者，除了都具有临床的业务基础之外，也要具有相关学科的知识和学术基础，两者只是要求的程度有所不同而已。当然，证据的提供者本身也可以是应用者；而应用者本身也可成为证据提供者。循证医学实践有着强烈的临床性，是为了解决临床医疗实践中的难题，充分地应用医学研究的最佳成果，指导临床医疗实践，提高国际水平，以最有效地服务于患者，保障人民的健康，同时也以培养高素质的临床医务人员，促进临床医学发展等为其根本的目的。


临床药理学 （四）医疗环境 由千循证医学的概念被人们热情地日趋泛化，似乎包含了医疗卫生各个学科领域，甚至超出了学科本身而成为当今＂震荡世界的伟大思想之一＂。毫无疑问，循证医学实践，由千使用了最现代化的科技信息手段，发掘与评价了当今医学研究产出的最佳人类知识，同时遵循科学的客观规律，做到将先进的理论有机地联系实际，解决具体的临床问题，从而使人们的认识提高到一个新的水平。实际上这也是人类本身实践着的科学发展观和认识世界的一个客观过程，只不过是在当今信息科学、生物科学医学等领域知识爆炸和经济全球化的条件下，使得人们认识和改造世界的水平达到了一个新的高度而已。任何不尊重知识、凭经验或感觉，不按事物发展客观规律办事，将会导致临床医疗决策的失误增多。 实践循证医学的本身，其目的如下： （一）加强临床医生的临床训练，提高专业能力，紧踉先进水平循证医学要求临床医生要具有过硬的临床能力、敬业和创新上进精神，同时要有高尚的道德情操，并以患者为中心和尊重患者本身价值取向的服务热情。通过具体的EBM实践，提高医学教育水平并培训高素质的临床医生。


临床药理学 （二）弄清疾病的病因和发病的危险因素 弄清了有关疾病的病因或危险因素的证据，有利千指导健康者预防发病的一级预防；对于已发病而无并发症的患者，也有利于作好预防并发症的二级预防；对于有并发症的患者，也有利千指导三级预防达到降低病死率或病残率的目的。 （三）提高疾病早期的正确诊断率 循证医学的特点，是要针对严重危害人类健康的或预后较差的疾病，掌握与综合应用诊断性试验的证据，力争做出早期正确的诊断，为有效的治疗决策提供可靠的诊断依据。（四）帮助临床医生帮助临床医生为患者选择最真实可靠、具有临床价值并且实用的诊疗方案；此外，还能指导临床合理用药，以避免药物的不良反应。


临床药理学 （五）改善患者预后 分析和应用改善患者预后的有利因素，有效地控制和消除不利于预后的因素，以改善患者预后和循证医学实践对临床医学等学科发展的作用和价值：循证医学实践对临床医学以及预防医学的影响可大致概括为以下几个方面：1.促进医疗决策科学化，避免乱防乱治，浪费资源，从而可提高临床医疗及预防医学水平，促进临床医学与预防医学的协调发展；实的临床基本训练，正确地收集病史、查体和检验，全面掌握患者的真实情况，方能发掘临床问题；＠必须将循证医学作为终身自我继续教育的途径，不断丰富和更新知识；＠保持谦虚谨慎，戒骄戒躁；＠要有高度的热情和进取精神，否则就要成为临床医学队伍的落伍者。


临床药理学 第三节转化医学一、转化医学的概念 转化医学是指多组学的将体外和动物实验基础研究结果向入类临床应用转化，以解决临床的实际问题或公共卫生问题为目的；又以临床上或者公共卫生体系中发现的问题为引导，为基础研究提供新的思路，从而实现临床与基础研究的相互反馈和相互促进一”从基础到临床(bench to bedside)"和“从临床到基础(b edside to bench)”。转化医学为解决基础研究与临床问题之间的脱节、降低疾病谱的转变造成的医疗成本增加、解析基础科学研究积累大量数据的意义、整合基础研究与药物开发及医学实践。从多组学的角度发现临床疾病分型与治疗的分子标志物(biomarke1)及将这些分子标志物向临床转化，是转化医学的重要研究目的。转化医学研究成果也为新药的研发提供了重要的促进作用。在临床药理学中，作为个体化诊疗依据的生物标志物的发现到临床应用的全过程便是转化医学的体现。


临床药理学 二、转化医学的发展简史 转化医学的提出源自20世纪90年代的“转化研究(transla ti onal study or translational researc h)”。其时代背景是生物医学研究面临的基础研究与解决临床问题之间的脱节问题，医学研究每19年翻一番，有逾200余万生物医学基础研究成果未得到良好的临床应用转化，比如在肿瘤研究领域，大量的分子生物学研究成果被发表，但是肿瘤的疗效进展和真正在临床得到应用的研究并未同步增加。生物医学研究手段的迅速发展，使我们对疾病本质的认知、防御和治疗手段均有很大改变。Engel千1977年在Science杂志发表”需要新的医学模式：对生物医学的挑战”文章，医学在新的医学模式下被定义为处理健康相关问题的科学，以治疗和预防疾病、提高入体自身素质为目的。1992年，Choi在Science杂志率先提出“从实验室到临床(bench to bedside)"(B-to-B, B2B)概念，倡导把实验室的生物医学研究成果向临床应用诊疗方法和技术转化。1996年，Geraghty在Lancet发表文章，首次提出“转化医学(translational medicine)“名称。20余年来，转化医学在生命科学的各个领域蓬勃发展，大量有益于人类健康的研究成果在临床得到转化。


临床药理学 二、转化医学的发展简史  三、转化医学的内容 转化医学的主要目标包括：心发现与验证人体的药物靶标，以期开发新的临床治疗手段；＠进行人体生物标志物有效性和安全性的早期评价，以便早期诊断某些疾病以及进行疾病的临床分子分型。高通量的组学技术使得生物标志物的发现从以前的临床实践观察的副产物加速为一个大规模的第五章现代医学模式与临床药理学系统过程。虽然研究和投资热度越来越高，但是十年间FDA所认可的蛋白质生物标志物下降到每年不足一个。虽然高达十五万篇文献报道了数千个公认的生物标志物，然而真正得到临床验证的生物标志物不足100个。从研究到临床的这个过程仍然富有挑战性。由美国国家癌症研究所肿瘤防治部成立的早期检测研究网络(early detection research network, EDRN)确定了一个由五个不同的阶段组成的用于开发和测试疾病生物标志物的模型。然而，在日常临床实践中这种模式还和一些生物标志物实用化过程中有用的特定步骤和考量所整合；最终形成了生物标志物从发现到临床应用过程的六个阶段：发现、表征、验证、标准化、临床关联和临床应用。


临床药理学 三、转化医学的内容 新的生物标志物的发现应该基于对某一疾病、病理生理机制和临床需要的诊断和治疗目标上的深入了解。寻找生物标志物应来源于可能的筛选、诊断、预测和治疗监测靶标。临床基因组学和蛋白组学应当遵循以下两条途径：在传统的研究中，基于组学方法一次确定一个候选靶标；在创新的研究中，则是基千蛋白质组／基因组模式诊断或蛋白质组／基因组分析。后者较之前者能够发现更高水平的异常信号；尽管前者发现单一有意义的生物标志物如大海捞针，但是却也可能具有生物级联放大效应；以上两种途径相辅相成。了解一种新的单一生物标志物，并开发可靠的检测体系需要了解生物标志物的分子／生化特性。在后基因组时代，翻译后修饰(PTM，包括磷酸化、糖基化、乙酰化、氧化）研究越来越重要；因为翻译后修饰与疾病的发病机制有关且能够成为有效的治疗靶标。对某些生物标志物的不同分子形式的认识，使我们能够更好地阐明它们的性质，并开发不同且更具体的（免疫）分析（如人绒毛膜促性腺激素，HCG和前列腺特异性抗原，PSA)。因此，准确地表征每种新生物标志物的性质是开发途径中进入下一环节的先决条件。


临床药理学 三、转化医学的内容 验证生物标志物是一个具有挑战性的过程，需要多中心临床研究。初始验证过程旨在用一种研究方法或技术对患者群体和参照群体（即“对照组”)的临床表现（特别是敏感性和特异性）进行初步评估。测试研究(test resear·ch)则侧重于量化其灵敏度、特异度、似然比或受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积。由千FDA和欧洲类似的管理机构等要求的评估和监管制度日趋复杂，从事生物标志物的发现和初始验证的研究组织很少有足够的资源和技能来开发原型分析仪或试剂来制造它们或进行商业化；这些步骤通常依赖于体外诊断(in vitro diagnosis, IVD)产业。对新开发临床检测方法的可靠性评价必须考虑到其分析性能。通常，基本分析性能包括准确度指标、精密度指标和检测限指标。一个方法或技术确定可行后，实验室间的结果应具有可比性，应当进行回顾性和前瞻性研究以有效地评估在“真实的世界”而非在选定患者的临床表现。此外，还应当评价这个诊断的风险－收益情况以及经济性。最后，在转化到临床实践前，类似于伦理问题等很多细节也应当被考量进去。


临床药理学 四、转化医学的实践 转化医学的实践步骤可以分为4个阶段和4个环节：第一阶段是从模型到入的转化(translation to humans)；生理学、病理生理学和药理学等诸多基础学科的研究成果，其基本研究对象多为细胞模型及实验动物模型。这些研究成果须通过人群（健康志愿者）试验才能克服种属差异，将在基础研究所得到的与人类病理生理过程相关性的知识，运用到入群中探讨这些基础研究成果潜在的临床意义及可能的应用前景。该阶段对应理论科学研究环节和临床前期(I期临床研究）研究环节。


临床药理学 四、转化医学的实践 第二阶段是从健康志愿者到患者的转化(translation to pa tients)；患者的生理病理特征均与健康志愿者有差别，临床前研究阶段在健康志愿者中得到的成果须在患者中进行相应的研究才能为临床展开实践提供依据。健康志愿者是一类相对严格控制的环境，而患者层面的研究是在多种因素相对更加复杂的环境下对生物医学基础研究成果在临床应用方式进行探索和优化，形成指导方案的过程。其对应环节包括临床研究环节的Il期和III期临床研究。,,,n:oij第三阶段是从研究成果向医学实践的转化(translation to practice)；以前期阶段研究中应用方式和有效使用方法探索得到的知识为依据，在实际工作中开展并累积认识。其对应环节包括临床实践(W期临床研究和健康服务研究）环节，是在患者或易感群体中的转化应用。


临床药理学 四、转化医学的实践 第四阶段是从疾病诊疗向人群健康的转化(translation to population health)；该阶段强调医学不仅应当关注于疾病的诊治，还应当分析影响入群健康的因素和研究提高人群健康的综合方法。以提高人类整体健康水平和生活质量为目的，进行大规模公共卫生问题的研究和成果转化应用。例如，在美国过去百年间人均寿命提高了约30年，但是临床医学仅仅贡献了其中的5年，而预防医学及公共卫生体系为其贡献了25年。（一）抗肿瘤研究的转化肿瘤治疗是一类重大公共卫生问题，也是基础研究领域的持续热点。新的肿瘤基础研究成果向诊疗应用转化和临床发现的间题和现象向基础的反馈是转化医学的典型代表，见图5-1。


临床药理学 四、转化医学的实践 精准医学是通过使用新的基因组学技术，如二代测序技术(NGS)，将分子和临床信息有机地结合起来的一种方法，旨在利用患者独一无二的遗传图谱为其寻求最佳的个体化治疗方案，即合理的药物及合理的剂量给患者带来最大的利益和最小的伤害（如减少副作用）。癌症靶向治疗是精准医学的支柱，被认为是当前抗癌药物开发不可或缺的组成部分。不同于传统的化疗影响所有快速复制的细胞，癌症靶向治疗有针对性的影响肿瘤细胞特有的分子通路。癌症靶向治疗药物大致地分为小分子药物和单克隆抗体。小分子抗癌药穿过细胞膜与细胞内药物靶标相互作用，而单克隆抗体则是针对细胞表面的特定抗原。例如，曲妥珠单抗是一图5-1肿瘤治疗的新趋势种治疗HER2相关乳腺癌的单克隆抗体，意味着它只对HER2蛋白在肿瘤细胞中过度表达的患者有益。其他成功的基千特定遗传标记的靶向治疗范例，包括CML患者伊马替尼携带BCR-ABL突变和黑色素瘤或甲状腺癌患者有BRAF V600E变异使用威罗菲尼治疗。精准医学的实施需要将分子诊断整合到抗癌药物开发的过程中。目前，大约有35%(71/203)FDA批准的抗癌药物建立了药物基因组学生物标志物，并纳入了FDA批准的药物标签。


临床药理学 四、转化医学的实践 20世纪90年代末肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)的发现引发了激烈的研究这个肿瘤细胞亚群的浪潮。肿瘤干细胞（也称肿瘤起始细胞，TIC)能够自我更新和驱动。肿瘤干细胞在肿瘤的发生、维持、转移和复发过程中起着重要作用。因此，人们作出了许多努力来破译它们在癌症发病机制中的作用，并将这些发现应用于抗癌药物开发。迄今为止，肿瘤干细胞已在多种实体瘤中被发现，如乳腺癌、肺癌和脑癌。靶向细胞的表面标志物（包括CD133、CD90、CD33和PKA等）、关键途径（如Notch、Hedgehog、Wnt和NF-KB信号通路等）和转运体（包括ABC转运蛋白等），都能够在肿瘤干细胞被检测到。目前，肿瘤干细胞研究成果转化为抗癌药物的开发还处于初期阶段。肿瘤干细胞如何推动癌症的发生发展机制尚未完全阐明，所以应继续努力探索相关的生物学本质，包括纳米药物等在内的针对肿瘤干细胞微环境的新策略也正在探索过程中。药物重定位是一种寻找现有药物新用途的方法，近年来备受关注。通过整合不同的生物学、化学和基因组学数据，药物重定位可以提供一种快速验证假设并产生临床验证候选者的方法。非癌症治疗药物临床应用于治疗肿瘤的成功，助推药物重定位成为抗癌药物开发的有力工具。鉴千肿瘤往往涉及多种症状表型及发病机制，合并用药的药物重定位可能是一个饶有前景的方法。多种药物重定位的方法已被开发并应用于抗癌药物的研发，最初的证据来自临床前模式或人群对照研究。一个典型的例子是沙利度胺，1957年它首次在西德作为镇静剂和安眠药上市，也被用来预防恶心或减轻孕妇的妊娠反应。然而，其严重的不良反应一—出生缺陷造成60％的受影响儿童死亡。后来，研究人员发现沙利度胺可以抑制NF-K B和STAT3两种转录因子，基于该理论使之于2006年被FDA批准用千治疗多发性骨髓瘤。另一个例子是2型糖尿病的一线治疗药物二甲双肌，已被证实既可作为多种癌症的化疗药物又可作为一种单独或联合治疗的化疗药物的替代治疗方案。二甲双肌的抗癌活性已在细胞实验、动物模型和人群对照研究中得到证实。此外，非肖体抗炎药(nons teroidal antiinflammato1-y drug,NSAID)阿司匹林亦能降低肿瘤的发生风险。目前，世界上最大的关于阿司匹林在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等癌症治疗中的潜在作用的Il1期临床试验正在英国进行。研究人员希望重新利用已明确药代动力学和药效动力学(PK/PD)特征和安全性的已停产药物，或者新发掘现有药物的潜能（表5-2)。


临床药理学 四、转化医学的实践  药物仓原治疗领域新的抗肿瘤类型 咄格列酮•-～三，勤，血上l LU ll.2型糖尿病--·--多种类型Flavopiridol急性髓系白血病（临床开发中）一－----－勹一．一一户胶质母细胞瘤雷帕霉素淋巴管平滑肌瘤病胰腺癌二颌尼酸--..._____--·--消炎药白血病氯嗤抗症药多种类型JQl-罗米地辛联合用药皮肤T细胞淋巴瘤和其他外周T细胞淋巴瘤II型睾丸生殖细胞癌二甲双肌2型糖尿病多种类型精准医学旨在根据患者在基因、环境和生活方式的特异性而制定个性化的精准诊断、精准治疗和精准预防方案，是具有颠覆性的全新医学模式，将从根本上缓解以群体为诊疗对象的现今医学因错误诊治导致的患者损伤及医疗资源浪费，降低社会医疗成本，缓解医患矛盾，具有巨大社会效益和经济效益。几乎所有疾病包括肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病和神经系统疾病的发生发展均涉及复杂的生物学过程，是外界环境、个体生活习惯和基因等多因素相互影响的结果。因此，疾病的防治也必须以人体基因差异和外界环境影响入手来开展，必须以个体，而不是以群体为核心来制定精准的诊疗方案。


临床药理学 药物仓原治疗领域新的抗肿瘤类型 以作为威胁人类健康的头号杀手肿瘤为例，精准医学研究迫在眉睫。癌症生存率在全球范围内存在较大的区域差异，其中肿瘤早期诊断和最佳治疗资源的差异是最重要的原因之一。如前列腺特异性抗原(PSA)检测技术的引进，使前列腺癌的5年生存率在南美洲、亚洲和欧洲的22个国家10年间(1999—2009)显著增长了近20%，足以说明精准医学的研究和临床应用将给人类健康带来的巨大社会价值和经济价值。精准医学，是集成各种组学、医疗、健康等生物医学大数据，通过数据整合及关联性分析，寻找满足患者个体化需求的早期诊断、疾病分型、预后预测、个性化治疗及疗效监控的新方法，是制定个性化临床决策的依据。随着各种高通量生物技术和信息技术的飞速发展，入们对疾病的定噩信息描述越来越全面，使得生命科学从某种意义上成为信息科学，从而使建立在对生物医学大数据综合利用基础之上的精准医学研究成为可能。精准医学是临床药理学的重要研究方向和临床工具，通过对健康志愿者及患者各种组学信息的研究与萎萃，为个体化精准用药的开展提供依据与指导。


临床药理学 二、精准医学的发展简史 精准医学是个性化医疗的延伸，是在互联网技术迅猛发展、大数据基础基本具备以及基因测序逐渐普及的时代大背景下产生的崭新医疗模式，精准医学研究将促使医学进入智能时代，产生颠覆式医学创新。“个体化医学(Personalized Medi cine)“虽已经被使用多年，但在大众层面还是产生了许多的混淆与困惑。最近一个研究表明：只有4％的公众真正明白”个体化医学”的含义。而“个体化”的商业应用（例如被广泛使用的＂个体化医学“商业产品广告），更使得许多人认为个体化医学代表医疗的入门级服务，误解其为单独地为每个个体设计药物。哈佛大学商学院商业战略家Clayton Christensen在2008年首次提出“精准医学(Precision Medicine)”一词。其意义是分子诊断方法的发展使得医生能够不用像过往一样依赖于直觉和经验便可以做出诊断。但是，当时他的这个词汇并没有引起太多的关注。直到美国国立研究委员会下属的“发展新疾病分类法框架委员会”发表里程碑式的纲领性文件《迈向精准医学：建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法》，“精准医学”才开始被重新定义。由于上面提到的原因，在《迈向精准医学》屯委员会放弃继续使用“个体化医学”一词，精准医学中的“精准”包括“准确(accurate)”和“精密(precise)”两种含义。当然，对于采用“精准医学”一词的做法也存在着不同意见：范德堡大学的Roden和Tyndale认为“精准医学”一词过于超前。Eric Topal在cell杂志发表文章认为：“精准医学”一词过千模糊不清，且没有认清precision派生于individual的事实；于是他相应的提出用“Individual Medicine”而非“Precision Medicine”代替“Personalized Medicine"。不过，白宫最终还是选择了“精准医学”作为新医学计划的名称。


临床药理学 二、精准医学的发展简史 目前，精准医学研究已经成为各国科研和医疗机构以及商业界高度关注和大力投入的重要研究领域，因为这不仅仅是一种科学的前沿，更孕育着巨大的社会价值和产业价值。发达国家政府、机构及企业早已实施了大规模人类基因测序计划，如HapMap计划、千人基因组计划、ENCODE计划、肿瘤基因图谱(TCGA)计划、国际癌症基因组联盟(ICGC)计划等，希望由此推动临床诊疗方法、创新药物研究的转型发展，抢占巨大生物医疗市场的份额。英国政府于2013年成立了专门机构，管理和分析英国十万人基因组计划产生的基因组数据。2015年l月，美国总统奥巴马在其国情咨文中正式宣布启动美国精准医学研究计划，标志着精准医学研究已经上升为国家战略，成为新一轮国家科技实力竞争的战略制高点。


临床药理学 三、精准医学的内容 精准医学是在大样本研究获得疾病分子机制的知识体系基础上，以生物医学特别是组学数据为依据，根据患者个体在基因型、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，应用现代遗传学、分子影像学、生物信息学和临床医学等方法与手段，制定个性化精准预防、精准诊断和精准治疗方案。精准医学研究集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展方向。精准医学研究涉及大型人群队列、生命组学、个性化治疗、生物医学大数据等方面。精准医学研究的内容主要有以下几点：心测序技术：测序技术的进步和组学研究进展为精准医学提供了关键技术和科学基础；测序技术的快速发展加速了对生命过程和疾病发生机制的认识；＠大规模人群队列研究：大规模人群队列研究和海量临床样本为精准医疗体系的建立奠定基础；＠生物大数据技术：组学研究产生的海量数据引领生物医学研究进入大数据时代；精准医学研究需要大数据技术的支持；＠个体化治疗：个体化治疗技术开发与临床方案制定是精准医学理念的具体体现。


临床药理学 三、精准医学的内容 我国从“九五”开始布局以群体和疾病为主要对象的中国人类基因组计划，“十五”“十一五”“十二五”期间全面展开，在中国人群多种复杂性疾病的遗传和基因组分析、肿瘤基因组研究、疾病分子分型与诊治标志物、重大疾病的全基因组关联分析、大型人群队列研究与生物医学数据库群构建、大样本量的遗传样本采集和生物样本库建立、新一代基因组测序技术与应用、定量蛋白质组与蛋白质测序技术与应用、高灵敏代谢组检测技术等方面进行了重点投入。近二十年来获得了大量慢病及肿瘤基因组相关信息数据；依托国家临床医学研究中心和疾病协同研究网络建立了30余个重点疾病的大规第五章现代医学模式与临床药理学模患者人群队列；建立了多个前瞻性队列，达到数十万入群规模，并形成长期随访的自然人群核心队列；初步搭建了罕见病的三级疾病综合性诊疗网络和临床研究的硬件体系的平台；启动布局了生物医学大数据中心和一批超算和高性能计算中心，测序能力走在世界前列。


临床药理学 三、精准医学的内容 总体而言，我国已经初步建立了重大疾病临床标本库以及临床试验网络，获得一批针对重大疾病的易感人群筛选、预警、早期诊断、预后判断和指导个体化治疗的相关分子标志物／谱；累积了中国人群的基线数据以及疾病谱的调查资料；初步建立了具有疾病特色的临床研究队列和生物样本库等，部分领域已处千和国际并跑的地位，这些工作为我国精准医学研究的实施奠定了坚实的基础。


临床药理学 三、精准医学的内容 实施精准医学研究的全创新链协同攻关，构建总量达到百万人级自然人群国家大型健康队列和特定疾病队列，建立多层次精准医疗知识库体系和安全稳定可操作的生物医学大数据共享平台，突破新一代生命组学临床应用技术和大数据分析技术，建立创新性的大规模研发疾病预警、诊断、治疗与疗效评价的生物标志物、靶标、制剂的实验和分析技术体系。以临床应用为导向，形成重大疾病的风险评估、预测预警、早期筛查、分型分类、个体化治疗、疗效和安全性预测及监控等精准防诊治方案和临床决策系统，形成可用于精准医疗应用全过程的生物医学大数据参考咨询、分析判断、快速计算和精准决策的系列分类应用技术平台，建设中国人群典型疾病精准医疗临床方案的示范、应用和推广体系，推动一批精准治疗药物和分子检测技术产品进入国家医保目录，能够为显著提升入口健康水平、减少无效和过度医疗、避免有害医疗、遏制医疗费用支出快速增长提供科技支撑。


临床药理学 四、精准医学的应用 精准医学研究推动预防为主的健康医学发展，大大提高国民健康水平，优化医疗资源配置。当前全球医学目标已经从治疗为主转向预防为主，我国医学“十二五”规划中也将关口前移，预防为主作为核心原则。精准医疗的实施将在原有的“4P医学“理念上加入精准化，成为“5P医学”，大大提高新健康理念下的医疗精准化。精准医学研究的实施将构建新的疾病分类体系和诊疗标准。其科学内涵是面对生命复杂性的巨大挑战，整合多组学数据，利用系统生物学策略建立以个体为中心的多层级入类疾病知识整合数据库，并在此基础上形成可用于疾病精确分类的生物医学知识网络，进而发展出未来能够为每个个体提供最好医疗护理的精准医学。精准医疗的科学内涵在不断丰富，但是都包含了建立新疾病分类体系，并提出新的诊疗方案，这意味着精准医学的实施将构建新的疾病分类体系和诊疗标准。


临床药理学 四、精准医学的应用 精准医学的发展将大大提升相关学科研究和技术水平。精准医学是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。精准医学研究的开展需要大规模人群和特定疾病队列研究、各类组学及其测序技术、生物大数据分析及其整合技术、分子影像等相关技术研发，在应用方面需要临床医学研究、检测与诊断研发、个体化治疗技术开发等。精准医学的概念提出之前，呈现“碎片化”，精准医学研究的实施无疑将高效整合这些学科和技术，并促进其快速发展，形成整体性解决方案，最终提高疾病的预防和诊治效率。


临床药理学 四、精准医学的应用 精准医学的发展将带动相关产业的快速发展，孕育巨大市场空间。生物样本和数据本身就具有市场价值。根据Natu re刊登的文章统计，生物样本库有相当大的市场潜力，收入年增长率达20%~30%。2015年，生物库市值将超过22.5亿美元。美国著名咨询公司BCC的报告指出，至2018年，生物大数据的市场总额可能增长至76亿美元，年复合增长率达到71.6%。基因测序是精准医疗产业的重要组成部分，来自BBC reseru-ch的数据显示，全球基因测序市场总量达117亿美元，CAGR为21.2%。基千精准医学理念的个体化治疗市场规模日益扩大，至2018年全球市场规模可能达到2238亿美元。技术的突破和巨大的市场空间吸引了众多企业加入该领域，传统医药公司纷纷进行布局，新兴公司如雨后春笋般的出现，IBM等信息行业巨头也已经投入巨资开展大量研发工作。目前精准医学应用领域较多集中在癌症、糖尿病等多基因复杂性疾病以及罕见病。美国提出的精准医学计划强调通过百万基因组测序开发癌症和糖尿病等疾病疗法；英国开展十万基因组计划，对w戏g}癌症及罕见疾病患者进行全基因组测序。精准医疗可为癌症免疫治疗存在的靶标不清、特异性差等问题提供解决路径。2010年，美国FDA批准了前列腺癌免疫治疗药sipul eucel-T用于临床。时隔三年，2013年癌症免疫疗法被Sci ence杂志评为年度十大突破成果之首。癌症免疫疗法针对人体免疫系统而非癌细胞自身，特异识别癌症细胞，通过人体自身免疫系统杀死癌症细胞，显示出巨大应用潜力。整合两种免疫疗法，或是将免疫疗法与靶向药物、放射疗法或化学疗法相结合的联合疗法成为目前焦点进一步拓宽了免疫疗法之路。全球研发机构和制药公司纷纷将癌症免疫疗法开发视为重点领域。针对CTLA-4和PD1分子药物研发已经展开并进入市场，2011年，美国百时美施贵宝公司的易普利姆玛(ipilimumab)获得美国FDA批准上市，用于治疗黑色素瘤；诺华已在进行CART-19的临床试验，罗氏取得lnovio制药2种免疫疗法的全球独家授权，CSK参与lmmunocore公司细胞免疫治疗药物ImmTACs,Kite的CART项目进入临床试验。安进、默沙东、阿斯利康、Aduro BioTech、Medlmmune等公司及各研究所与高校针对骨髓瘤、转移性黑色素瘤、宫颈癌、复发性卵巢癌、尤文氏肉瘤、皮肤癌和肠癌等开发联合疗法，且疗效显著提高。


临床药理学 四、精准医学的应用 精准医学的另一重要应用领域是研究罕见病的发病机制和治疗手段，这类疾病虽然发病率相对较低，但种类多，一般病因不明但多具有明显遗传缺陷。已知的罕见病大概有6000-7000种，占疾病类型的10％左右，近年来已经成为新药研发的热点，国际上每年新批罕见病药物已占新批化学药的1/3、占新批生物药的2/3左右。随着精准医学概念的提出，美国进一步加大投入，促进罕见病精准治疗药物研发。一些制药业巨头纷纷收购擅长罕见病药物研发的生物科技公司，或建立罕见病研发中心，抢占创新制高点。未来，随着精准医疗在癌症、罕见病领域的研究和应用逐渐成熟，其他对基因复杂性疾病以及病因未明疾病，例如心血管疾病、神经系统疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等都可以通过精准医疗研究寻找更加完善和有效的预防方法和治疗方案。 1.“临床流行病学”对“循证医学”的发展有哪些影响？ 2.“转化医学”对临床药理学发展有何影响？3.“精准医学”有哪些应用一一］李俊临床药理学5版北京：人民卫生出版社，20132. Liu Zhichao, Brian Delavan, Ruth Roberts, et al. Lessons leru·ned from two decades of anticancer drugs. Trends inPharmacological Sciences,2017,38(10):852-8723陈长仁，何发忠，周宏额，等．精准医学的基础研究与临床转化中国药理学通报，2015,31(12):1629-16314.肖飞转化医学是实现精准医学的必由之路—思考精准医学、循证医学及转化医学之间的协同关系转化医学杂志，2015,4(5):257-2605.康德英，许能锋循证医学3版北京：人民卫生出版社，2015（张伟）


临床药理学 1.“临床流行病学”对“循证医学”的发展有哪些影响？ 新药研制与开发，指新药从发现到上市应用的整个过程，是一项综合利用各种学科和高新技术的系统工程。我国《药品管理法实施条例》从药品监督管理的要求出发，规定“新药，是指未在中国境内外上市销售的药品＂。《药品注册管理办法》规定“新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报”，并根据药品的性质及我国临床用药实际种类，将药品分成中药、天然药物和化学药品及生物制品三大类别。不同分类的药品所需进行的临床前研究与临床试验有不同要求，在国家《药品注册管理办法》的相关附件中均有明确规定。 第二节新药研制的环节 总的来说新药的研发分为两个阶段：研制和开发。研制阶段包括三个重要环节，即模型的建立，靶标的确定，先导化合物的发现和优化。


临床药理学 —、新药研制的模型 新药研制的模型是通过筛选和评价化合物的活性，证明某种物质具有药理活性的实验方法。这些实验方法是寻找和发现药物的重要条件之一。入们在长期寻找药物的实践过程中，建立了大量用于新药研制的各类模型。应用千新药研制的模型有多种，根据所选用的材料和药物作用的对象以及操作特点，可以将这些模型分为体外模型和体内模型两大类。


临床药理学 （一）体内模型 1.整体动物模型用整体动物进行新药筛选，其最大优点是可以从整体水平，直观地反映出药物的治疗作用、不良反应以及毒性作用。整体动物模型包括正常动物和病理动物模型。理想的整体动物模型应具备的基本条件是病理机制与入类疾病的相似性、病理表现的稳定性和药物作用的可观察性。人类目前在实验动物身上复制出的病理模型还十分有限，近年来，在制备模拟入类疾病的动物模型方面，出现了一些新的动物模型，如遗传性病理动物、基因敲除和转基因动物模型以及用化学、物理或其他方法制备的动物模型等。遗传性动物模型如高血压大鼠、糖尿病大鼠和小鼠、肥胖症小鼠、心肌病大鼠等。基因敲除和转基因动物的发展令人瞩目，采用这种方法，建立了多种动物模型，如衰老性动物、老年痴呆动物等。但由于整体动物的特殊性，决定了药物筛选的过程主要依赖千手工操作，只能对有限的样品进行筛选，使用整体动物模型筛选新药具有显著的局限性、低效率和高成本等不足之处。


临床药理学 第六章新药研制与开发 2.组织器官水平模型随着现代医学和现代药理学的发展，采用动物的组织、器官制备的药物筛选模型越来越多，如离体血管实验、心脏灌流实验、组织培养实验等方法。通过观察药物对特定组织或器官的作用，可以分析药物作用原理和可能具有的药理作用。组织、器官水平的筛选模型可以反映生理条件下的药物作用，也可以制备成病理模型，观察药物对病理条件下组织器官的作用。应用组织器官模型筛选药物，不仅降低了筛选样品的用量、降低劳动强度，扩大筛选规模，提高了筛选效率，降低了筛选成本、减少动物用盘；而且减少了影响药物作用的因素，易千评价药物作用。是药物筛选技术的一大进步，在一定程度上克服了整体动物模型的不足。


临床药理学 第六章新药研制与开发 组织器官水平的筛选模型进行药物筛选也存在明显的缺点，主要是规模小、效率低、反应药物作用有限、对样品的需求量仍然较大，不易实现一药多筛，此外，人工操作技术要求高等也是影响其在药物筛选中应用的主要原因之一。近年来通过与形态学、生物化学、电子学等多种方法相结合，使检测手段取得巨大的发展；在实验结果的记录和处理方面，通过与计算机技术相结合，实现了智能化和自动化。随着测定方法的改进和结果处理自动化，组织器官水平的筛选模型研究方面取得了很大的进步。


临床药理学 （二）体外模型 1.细胞水平模型细胞水平的筛选模型是观察被筛样品对细胞的作用。用千筛选的细胞模型包括各种正常细胞、病理细胞（如肿瘤细胞和经过不同手段模拟的病理细胞）。药物对细胞的作用有多种表现，但是由千检测方法和检测手段的限制，可供药物筛选的检测指标还很有限，在细胞模型的建立方面，扩大检测范围，是应用细胞模型的重要研究内容。由于细胞模型的材料来源比较容易，在药物筛选方面具有广阔的应用前景。细胞生物学的进展使更多的细胞可用千筛选，除正常细胞外，转基因细胞、病理细胞等被更多地用千药物筛选实验中。目前，多数生物性物质都可通过转基因的方法由细胞表达，为新药筛选创造了的便利条件。


临床药理学 （二）体外模型 2.分子水平模型分子水平筛选模型是高通量药物筛选中使用最多的模型，根据生物分子的类型，主要分为受体、酶和其他类型的模型。分子水平的筛选模型的最大特点是药物作用靶点明确，应用这种方法筛选可以直接得到药物作用机制的信息。筛选作用于受体的药物，通常使用放射标记竞争结合分析法，这一方法具有灵敏度高、特异性强等特点，适合千大规模筛选。筛选作用千酶的药物，主要是观察药物对酶活性的影响，由于药物与酶的相互作用也是分子间的结合，也可以采用与靶点结合的方法进行检测。检测酶活性的方法很多，酶的反应底物、产物都可用作检测指标，并可由此确定酶反应速度。由千近年来分子生物学技术和细胞生物学技术的快速发展，分子药理学研究也不断深入，新的药物作用靶点、功能蛋白质、基因表达的变化，生物活性成分等不断发现，为药物筛选提供了大量新的靶点，这些新的靶点为新药筛选提供了新的信息和机会。


临床药理学 （二）体外模型 3.基因芯片技术基因是遗传信息的载体，药物通过不同的作用靶点作用于组织细胞，直接或间接地影响细胞内基因的表达。随着分子生物学的发展而建立起来的基因水平的药物筛选模型，可以从更深入的层次评价药物的作用，从而可以为许多疑难病症提供新的治疗途径和方法。基因工程技术与药物筛选相结合为人类发现了许多活性成分，是新药筛选方法上的革命。应用基于报告基因的功能性新药筛选方法进行中药及其复方有效成分的筛选，可以明显提高筛选的流通量并在筛选的过程中得到有关细胞内功能性反应的信息，具有广阔的应用前景。


临床药理学 （二）体外模型 基因芯片技术是分子生物学与微电子技术相结合的DNA分析检测技术，因其具有突出的并行性高通量、微型化和自动化，已成为后基因组时代基因功能分析的最重要技术之一。用于药物筛选的基因芯片主要是DNA Micro釭ray表达谱基因芯片，通过对用药前后两组样品进行表达谱基因芯片检测，可反映出该药物作用后相应组织或细胞中基因表达谱的变化，从而揭示药物作用的靶基因。利用基因芯片进行药物筛选，可以省略大量的动物实验，大大缩短药物筛选的时间和成本。＼I昭所礼药物靶标是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，包括酶、受体、离子通道、核酸等，编码靶标蛋白的基因被称为靶标基因。确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行各种操作的依据。


临床药理学 （一）药物靶标的发现 1.以基因组学、生物信息学为基础发现药物靶标基因组学技术在药物靶标发现中的应用主要体现在以下两个方面：确认致病蛋白质的综合策略和致病蛋白质部分表征的靶标专一策略。前者注重于对致病相关基因序列、蛋白质序列等分子信息的分析，后者侧重千对疾病相关基因（靶基因）功能的分析。基因组学技术还可以在基因组水平上高通量大规模筛选和确证靶基因及疾病相关遗传标记，在靶标的验证方面也有重要作用。在生物信息学方面，应用软件进行计算机搜寻药物靶标，并同已知实验结果进行比较。此方法除用千研究药物或先导化合物的未知靶标外，亦可用来研究中草药的作用机制。2.以蛋白质组学为基础发现药物靶标大多数药物靶标都是在生命活动中扮演重要角色的蛋白质，如酶、受体、激素等。通过蛋白质组学的方法比较疾病状态和正常生理状态下蛋白质表达的差异，有可能找到有效的药物作用靶标，其中应用较多的是二维凝胶电泳(two-dimensional gel electrophoresis,2-DE)和质谱分析技术(mass spectrome try, MS)。酵母双杂交技术也是发现药物靶标的重要途径。


临床药理学 （一）药物靶标的发现 3.以中草药单分子化合物为探针发现药物靶标生物分子相互作用分析技术(biomolecular interac tion analysis, BIA)可以将中草药单分子化合物作为探针，通过跟踪监测它与蛋白质分子之间的相互作用来发现药物靶标。BIA是基千表面等离子共振(surface plasmon resonance, SPR)技术来实时跟踪生物分子间的相互作用。 （二）基千靶标的药物设计 基千靶标分子结构的药物设计是利用生物大分子靶标及相应的配体－靶标复合物三维结构的信息设计新药。基于靶标分子结构的药物设计需要采用X线衍射分析和磁共振波谱(NMR)等结构生物学的研究手段，对靶标蛋白质的分子结构进行深入研究，获得相关信息，借助计算机技术建立靶标的蛋白质结构模型。如治疗艾滋病的安瑞那韦(amprenavir, agenerase)和奈非那韦(nelfinavir, Viracept)就是利用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的晶体结构开发的药物。


临床药理学 （三）药物靶标在药物开发及疾病治疗中的应用 在疾病相关的靶标分子被发现和确认以后，即可根据这些靶标分子的特点设计出相关的药物进行靶向治疗。在利用药物靶标进行疾病的靶向治疗方面，应用最多的是对肿瘤的治疗。为了研制出具有特异性的药物，需要找到在肿瘤的病因学和病理过程中起作用的特异的靶标分子，其中包括细胞周期相关成分、信号转导通路元件、细胞凋亡因子、端粒酶、细胞的黏附和运动因子等。如单抗Hercep t in等药物选择性强，临床效果显著且副作用小。针对分子靶标的新一代抗肿瘤药物将成为肿瘤化疗主要的发展方向。


临床药理学 三、先导化合物的发现和优化 先导化合物(lead compound)是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。是一类虽然在治疗方面具有合乎要求的性质，但或者活性不是很高，或者具有某些毒副作用等不足之处，因而不能直接用于临床的化合物，以其作为新药设计的起始点，通过设计改造加强其有用的性质，剔除或减弱不适合的副作用，可能得到的新的化合物。要发现先导化合物必须通过药理活性筛选，筛选模型主要包括：体外(in v itro)模型、体内(in vivo)模型。新的大容量的化合物库的建立是药物设计的基础和保障，包括人工合成和天然提取的新化学实体，以及相关的药理活性数据。 （－）先导化合物的发现 1.已知生物活性物质的修饰和改良通过对已知活性化合物进行结构改造和化学修饰，可以发现活性、选择性和安全性更高的新型化合物，这也是先导物发现中最常用、最简单的一种方法。包括：心现有药物总结性研究中发现模型先导化合物；＠已知生理活性物质的改造；＠中药现代化及海洋生物。


临床药理学 （－）先导化合物的发现 2.利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选包括随机筛选(random screening)与偶然发现；彻底筛选(ex tensi ve screening)；高通量筛选(high-throughput screening, HTS)以及药物合成中间体作为先导化合物。3.利用生物学、医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物信息生物信息指的是从人、动植物和细菌中某些物质偶然的或自发引起的生理现象而得到的信息，包括有益的、有害的或者不太清楚其价值的生理活性。如：基千临床观察到的药物副作用发现先导化合物、基于生物转化发现先导化合物氧化反应代谢物、追加适应证－老药新用、以及天然产物中活性成分的分离等。4.以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计生物化学和分子药理学、分子生物学的迅猛发展，特别是基因组学和蛋白质组学的发展，为系统的寻找和研究生物活性物质的功能提供了坚实的基础，而内源性活性物质、生物合成的级联反应、代谢中间体和终产物均可以作为药物分子设计的新靶点和先导物。


临床药理学 （－）先导化合物的发现 即使在酶和受体的三维结构还不清楚的情况下，也可以通过他们的性质对相关配基结构进行变换、改造或修饰，增强或减弱、拈抗原生理生化过程，纠正或者调节异常的或失衡的机体功能。 （二）先导化合物的优化 先导化合物的优化，即为了一定目的，在构效关系研究的基础上，运用化学方法进行先导物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的过程。最常用的优化方法有：复杂化合物的结构简化、副作用选择优化法、立体异构化和外消旋化等。 第三节新药的临床前研究 新药投入临床试验之前必须经过安全有效的临床前研究作为基础，新药的临床前研究包括药学研究和药理毒理学研究。其中药理毒理内容分成两部分，即药理学和毒理学。药理学研究包括新药的药效学和药动学，毒理学研究包急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。


临床药理学 第三节新药的临床前研究 新药的临床前安全性评价包括新药的一般药理学研究、新药的急性毒性研究、新药的长期毒性试验和新药的特殊毒性研究。一般药理学研究是对新药主要药效作用以外广泛药理作用研究。新药急性毒性试验是指机体一日内一次或多次接触新药产生毒性反应，甚至引起死亡。长期毒性研究是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。新药的特殊毒性研究包括致突变作用研究、致癌作用研究、生殖毒性发育毒性作用研究和药物依赖性作用研究。 —、药学研究主要内容1.原料药生产工艺研究。2制剂处方及工艺研究。3.确证化学结构或组分研究。 4.质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等。5.质量标准草案及起草说明。6.稳定性研究。


临床药理学 7.临床研究用样品及其检验报告。第六章新药研制与开发8.产品包装材料及其选择依据。二、药理毒理学研究 （－）药理学内容1.药效学试验主要药效学试验和一般药理学试验。(1)主要药效学研究l)药效学试验：应以动物体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。2)观测指标：应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。3)实验动物：根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。4)给药剂量及途径：试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和（或）时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。5)对照：主要药效学研究应设对照组，包括：正常动物空白对照组；模型动物对照组；阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要设一个或多个剂量组。


临床药理学 7.临床研究用样品及其检验报告。第六章新药研制与开发8.产品包装材料及其选择依据。二、药理毒理学研究 (2)一般药理学研究：主要观察给药后对动物以下三个系统的影响：l)神经系统：活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。2)心血管系统：对心电图及血压等的影响。3)呼吸系统：对呼吸频率、节律及幅度的影响。须设2~3个剂量组，低剂量应相当千药效学的有效剂量；给药途径应与主要药效学试验相同。2.药动学研究对有效成分明确的第一类新药，可参照化学药品的药动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。（二）毒理学研究包括急性毒性(acute toxicology)慢性毒性(chroni c toxicology)和特殊毒性(special test)，其中涉及半数致死量(lethal dose50, LD心和最大耐受量(maximal resistance experiment)。1.急性毒性试验(1)LDso测定选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD500水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD5O。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。治疗局部应用的药物即治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。3.特殊毒性试验可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验。如特殊毒性试验(special test)；致癌试验(carcinogenesis test)；致突变试验(mut agenesis test)和致畸胎试验(teratogen esis test)。 第六章新药研制与开发第四节新药的临床研究新药临床研究包括I、II、IlI和W期临床研究。 1期临床研究是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学，为制定给药方案提供依据。1期临床试验的内容为药物耐受性试验与药物动力学研究，其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药II期临床研究提供安全有效的合理试验方案。II期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，确定适应证，推荐临床给药剂量、给药途径与方法、单日给药次数等，评价其不良反应，并提供防治方法。IlI期临床研究是扩大的多中心临床试验，是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。lII期临床试验的设计原则及要求一般应与II期临床试验一致，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。W期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察(postmarketing surveillance)，是新药临床试验的继续，其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应（注意罕见不良反应），评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。l．简述新药研制的主要环节。2.简述新药临床前研究的目的与意义。4李俊临床药理学．北京：人民卫生出版社，20135国务院令第360号《中华人民共和国药品管理法实施条例》．2002（李俊）药物临床研究包括药物I、II、川、W期临床试验、生物等效性试验和上市后药品再评价等，是药物研究过程中最重要的环节之一。药物临床研究主要目的是确定药物的安全性和有效性，为国家批准药物生产提供科学依据。我国的药物临床研究必须经过国家食品药品监督管理局批准；必须执行《药物临床试验质量管理规范》；必须有科学的设计和严格的质量控制，以保证药物临床研究的合理性、科学性和可靠性。本章对药物临床试验质量管理规范、药物临床研究设计原则和质量控制以及上市后药品再评价等方面加以叙述。 第一节药物临床试验质量管理规范 药物临床试验质量管理规范(Good clini cal practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计组织实施、执行、监查稽查、记录、分析、总结和报告。制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益和安全。 一、GCP形成的背景及意义 第二次世界大战期间，日、德法西斯为战争目的，曾以中国人和犹太人为对象进行细菌毒性试验和化学毒剂试验。这些违背受试人员意愿、侵犯人权益的反人类反科学暴行，引起医药界及国际社会的极大关注。国际上曾做出纽伦堡规定(1947年）予以制止。1964年世界医学大会针对已发生的各类人体试验中侵犯人权益的严重社会问题，发表赫尔辛基宣言(Declru·ation of Reisi n如）。这一宣言现巳成为医药学界进行药物临床试验的伦理学基础。美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)于20世纪60年代提出药物临床试验需征得受试者同意并签署知情同意书(Informed Consent)。1993年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)制定并颁布了药物临床试验GCP指南。在《中华人民共和国药品管理法》的指导下，1998年原中国卫生部制定并颁布《药品临床试验管理规范》（试行）；1999年国家药品监督管理局在对试行规范修订后颁布《药品临床试验管理规范》，这标志我国GCP已进入正式实施阶段。2003年国家食品药品监督管理局再次修订颁布GCP，将此规范更名为《药物临床试验质量管理规范》。2016年国家食品药品监督管理局颁布GCP（修订稿）。国际人用药品注册技术协调会(International Council for Harmonization,ICH)的GCP是涉及人受试者参与的试验设计、实施、记录和报告的伦理和科学质量的国际标准。ICH主要目的是协调各国药品注册技术要求，遵循ICH的GCP，使药品生产厂家能够应用统一的注册资料，以便这些国家和地区的卫生管理当局能够最终相互接受各自人用药品临床资料的注册，提高新药研发、注册、上市的效率。如今大多数监管机构和资助机构都遵循ICH准则。2017年5月在加拿大蒙特利尔年会上通过了中国国家食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration, CFDA)的申请，CFDA成为ICH正式成员。实施GCP的意义：心使医学伦理原则在临床试验中得到落实，充分保障受试者的权益和健康；＠强调科学规范，确保试验数据准确、可靠，为药物临床评价提供科学、真实的临床数据；＠强调质量控制，是提高新药研究监督管理水平的有效措施；＠是缩小发展中国家与发达国家药物临床试验差距的有力措施，有利发展中国家创新药物进入国际市场；＠有利于国际多中心临床试验同期实施。 第七章药物的临床研究二、中国GCP的要点 中国GCP包括八章共81条，并有临床试验保存文件一个重要附录。（－）药物临床试验前的准备与必要条件实施，监察办法、职责分工等具体内容。（二）受试者的权益保障伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。1.知情同意书的内容临床试验的研究性、试验目的、试验治疗和随机分配至各组的可能性；受试者需要遵守的试验步骤，包括有创性医疗操作；受试者的责任；临床试验所涉及试验性的内容；试验可能致受试者的风险或不便，尤其是存在影响胚胎、胎儿或哺乳婴儿的风险时；试验预期的获益，以及不能获益的可能性；其他可选的药物和治疗方法，及其重要的潜在获益和风险；受试者发生与试验相关的损害时，可获得补偿和（或）治疗；受试者参加临床试验可能获得的补偿；受试者参加临床试验预期的花费；受试者参加试验是自愿的，可以拒绝参加或有权在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响。在不违反保密原则和相关法规的情况下，监查员、稽查员、伦理委员会和药品监督管理部门人员可以查阅受试者的原始医学记录，以核实临床试验的过程和数据。除法规允许外，受试者参加临床试验的相关记录应保密，不得公开。如果发布试验结果，受试者的身份信息仍应保密。如有新的影响受试者继续参加试验的信息时，应及时告知受试者或其法定代理人。当存在有关试验信息和受试者权益的问题，以及发生试验相关损害时，受试者可联系的研究者及联系方式。受试者可能被终止试验的情况和（或）理由。受试者参加试验的预期持续时间。参加该试验的预计受试者人数。


临床药理学 第七章药物的临床研究二、中国GCP的要点 2.伦理委员会的组成及职责我国GCP要求伦理委员会由医药学专业人员及非医药学专业人员共同组成，其中应有伦理学或法律专业人员以及非临床研究单位人员的参加。组成人员不少于5人，并且男女性兼有，以保证伦理委员会组成的代表性。伦理委员会职责：心审核药物临床试验方案及在实施过程中形成的相关修正方案；＠审核研究者手册、知情同意书样稿；＠审核受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；＠审查受试者因参加试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和（或）保险措施；＠审核研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；＠定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。


临床药理学 第七章药物的临床研究二、中国GCP的要点 伦理委员会以会议形式对上述内容进行逐一审核。以投票方式做出“同意、或必要的修正后同意或不同意或终止或暂停已批准的试验”的相关决定。并以书面批文形式及时通知药物临床试验的主要研究者。（三）药物临床试验方案试验方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。药物临床试验方案一经伦理委员会审核批准，就应认真贯彻执行，不应任意变动。但若经过实践认识到对原有方案不符合实际情况，则应进行必要的修改。为此，研究者应与申办者充分协商，将临床试验方案修订文本再次呈交伦理委员会审核批准，并作相关说明。修正的临床试验方案应及时送交参与本项试验的所有研叽qi究者，并终止原有方案，统一按已修正方案实施临床试验。（四）研究者应具备的资质和职责l.在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格。该医疗机构必须有良好医疗设施、实验室设备、人员配备及处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。2.必须熟悉受试药物的药理学与毒理学特性，具有一定专业知识和经验，有责任与申办者讨论制定试验方案，并负责将方案呈报伦理委员会审核批准。3.具有丰富的经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导。


临床药理学 4.必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。 5.应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。研究者须向参加试验的工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。8应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。有责任在试验结束时，撰写临床试验总结报告，签名并注明日期后送申办者。若试验因故中途停止，亦须及时向药品监督管理部门书面报告并说明原因。9.接受申办者派遣的监察员(mon i tor)访视和药品监督部门稽查或视察。（五）申办者的职责申办者(sponsor)是负责申请和启动一项药物临床试验的单位或个人，并承担对该项临床试验经费和组织监察等职责，包括：1.向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。在获得国家食品药品监督管理局及伦理委员会批准后方可按方案组织临床试验。


临床药理学 4.必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。 6.申办者任命合格的监察员，并为研究者所接受。申办者可组织对临床试验的稽查以保证质量。对研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。7申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，并向同一药物临床试验的其他研究者通报。（六）合同研究组织(Contract Research Organization, CRO)怎记申办者可以将其临床试验的部分或全部工作和任务委托给CRO，但申办者仍然是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，应监督CRO承担的各项工作。CRO应建立临床试验质量保证体系并实施质量保证和质量控制。申办者委托给CRO的工作，应签订合同。CRO如存在任务转包，应获得申办者的书面批准。


临床药理学 4.必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。 （七）记录与总结报告1.临床试验的记录。2病例报告表(case report form, CRF)主要内容有：CD筛选表；＠受试者一般资料表；＠健康评价调查表、疗效评价表、化验结果记录表、不良事件记录表；＠严重不良事件记录表；＠药物发放及回收记录表；＠试验结束后的评价表；＠临床试验流程图等。3临床试验总结报告。药物临床试验的总结报告(final report)在内容上应与临床试验方案的要求保持一致。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。（八）数据管理与统计分析1数据管理数据管理的目的在千把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告。同时要求数据管理步骤均应记录在案，以便对数据质量进行检查。2．统计分析临床试验准备阶段、临床试验进行阶段及临床试验完成后应保存文件的名称及责任方都作了明确的规定。在该项临床试验终止后五年内，上述记录和总结均应按规定妥善保存。（九）多中心临床试验多中心临床试验(multi-center clinical trial, MCT)，即按同一试验方案在不同临床单位同时进行的临床试验。


临床药理学 三、GCP-ICH的原则 I.临床试验应根据源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行，符合GCP和相应的监管要求。2.在试验开始前，应权衡针对试验主体和社会的可预见风险和预期利益。只有预期利益超过风险的情况下，才能启动和继续试验。3试验对象的权利、安全和获益是最重要的考虑因素，应该超越科学和社会的兴趣。4研究产品的非临床和临床信息应足以支持拟议的临床试验。5.临床试验应科学合理，并以明确、详细的方案进行规划。6应按照试验方案进行试验。7.受试者的医疗护理和治疗由资质的医师负责。8参与试验的研究者都应通过教育培训或在其负责的工作中有丰富经验。9.临床试验前，应与每个参与者签订知情同意书。10.所有临床试验信息应以准确报告、解释和验证的方式进行记录、处理和存储。II根据相应管理要求的隐私和机密规则，机密性报告应确保受试者受到保护。12.按照适用的药品生产质量管理规范进行制造、处理和储存受试药物。药物使用应按照批准的试验方案。


临床药理学 13.应执行实施确保临床试验各方面质量的体系程序。第七章药物的临床研究第二节新药的临床研究 2017年国家食品药品监督管理总局发布药品注册管理办法（修订稿），提出新药的临床试验分为I、II、川、W期及生物等效性试验。各类新药视类别不同进行I、II、川、W期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。 一、1期临床试验 1期临床试验(phase I clinical tri al)是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物动力学，为制定临床给药方案提供依据；1期临床试验包括药物耐受性试验与药物动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药11期临床试验提供合理安全有效的试验方案。 (-)I期临床试验研究方案设计原则 指标；药动学试验需要选择合适的血液或其他体液中药物浓度的测定条件或方法。4.伦理委员会批准试验方案需报送伦理委员会审批。5.受试者在试验前须签署知情同意书。（二）耐受性试验耐受性试验(tolerance test)一般在健康志愿者中进行。但毒性较大的药物应在其适应证的患者中进行。


临床药理学 (-)I期临床试验研究方案设计原则 1.耐受性试验分组及例数确定从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组。组间剂距视药物毒性大小而定。毒性较小可少设几个组。凡作用较强、毒性较大的药物，剂距应缩小，以免出现严重不良反应。各个试验组剂量由小到大逐组进行，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。试验例数预先难以确定，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。原则是在尽可能少的受试者中尽快发现不良反应出现的剂量；从最小剂量到最大剂量之间设若干(3~7)组，低剂量组可用2~4人，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6~8人。2.确定最小初试剂量(1)参考同样药物临床耐受性试验（文献），取其起始量1/2作为起始剂扯；(2)参考有同类药物临床耐受性试验，取其起始量1/4作为起始剂量；(3)同类药临床治疗量的1/10开始；(4)无参考时，根据临床前动物试验结果，推算起始量。敏感动物LDso的1/600或最低有毒量的1/60。两种动物急毒试验LDso的1/600及两种动物长毒有毒量的1/60；以最低者为起始剂量。最敏感动物最小有效量的l/l00~l/50。起始量较大（用于抗癌药）：小鼠急毒LD IO的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30。3.确定最大试验剂量(1)同一药、同类药，或结构相近药物的单次最大剂量；(2)动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的1/10;(3)动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2;(4)最大剂槛范围内应包括预期的有效剂量；(5)若国外有科学的临床研究文献，可参考其临床治疗最大用量。4终止试验标准(1)剂量递增过程中出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）；(2)半数受试者（如3/6,4/8)出现轻度不良反应；(3)抗癌药半数（如3/6,4/8)出现较重的不良反应；(4)在达到最大剂量时，虽未出现不良反应，亦应终止试验。5.剂量递增基本原则初期递增幅度可较大，后期则渐小。一般采用费氏递增法：开始递增快，以后按＋1/3递增，即＋100%,+67%,+50%,+35%,···…以后均按＋1/3递增。


临床药理学 (-)I期临床试验研究方案设计原则 耐受性试验包括单次和多次给药耐受性试验，单次给药耐受性试验是每人只用一个剂量，确定起始剂黛和最大剂量，试验从低剂量组开始，第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验。有时单次给药量可在1日内分次给予（如滴鼻液无法大量用药，服药体积过大等）。多次给药耐受性试验是用药时间5~l0天，如为轻度患者，可按预期疗程用药。（三）药动学研究人体药动学研究是探讨药物在入体内吸收、分布、代谢和排泄的规律和特点，与药效学相关联。1.新药1期临床试验的药动学研究内容(1)单次给药的药动学研究。(2)多次给药的药动学研究。(3)进食对药物吸收影响的研究。(4)人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究。(5)如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除，并产生大量具有药理活性代谢物者，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学研究。


临床药理学 2. I期人体药动学研究方法与设计 (3)样本采集时间点的设计：单次给药法，血药浓度测定：静脉给药，一般在注射前及注射后不同时间点取血，各取血点可视该药的体内分布、消除速度而定(t1/2)，一般保证各时相有3~4个时间点。非血管内给药时，吸收相、平衡相各3个点，消除相4~6点，总取样点不少千10个，总取样时间3~5个半衰期，不少于3个半衰期或取样至cmax的1/10或1/20的浓度点。多次给药法，样本采集时间点设计主要根据单次给药的药动学中求得的消除半衰期，估算试验药物可能达到稳态浓度的时间，一般为5~7个消除半衰期。在达稳态浓度之后应连续测定至少3日的谷浓度，以确定是否已达稳态浓度。当确定体内血药浓度已达稳态浓度后，则在最后1次给药后，采取包括吸收相、分布相和消除相的系列样本，以求得稳态血药浓度－时间曲线。


临床药理学 2. I期人体药动学研究方法与设计 (5)药动学研究结果的分析与评价：通过人体药动学研究结果，应对受试药物的体内过程做出评价，明确该药是线性动力学或非线性动力学特征。通过多次给药药动学研究结果，观察和了解多次给药后达稳态浓度的速率和程度，药物谷峰浓度的波动系数，药物的吸收、分布和消除规律是否发生改变，特别是是否存在药物在体内蓄积作用。＼OTE9欲3新药1I期和（或）皿期药动学研究(1)新药在相应患者体内包括单次给药和多次给药的药动学研究。(2)研究内容包括：心新药在人体内血药浓度和临床药理效应（药效和不良反应）的相关性研究。＠药物和可能配伍用药的其他药物相互作用中药动学研究。＠新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄研究。＠新药特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血流动力学障碍、老年人等因素对人体药动学影响的研究。＠个体差异和不同种族差异（遗传因素影响）药动学研究。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 II期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为皿期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。（二）1I期临床试验设计原则II期临床试验设计符合代表性(representation)、重复性(replication)、随机性(randomization)和合理性(rationality)的4R原则。除，从而解决了分配误差，使试验的可信度明显提高。4.合理性指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。（三）1I期临床试验设计1.对照试验设对照组。通常包括试验药物组［研究中新药(investigational new drug, IND)]、阳性对照药物组［标准药物(s tandard drug)］和（或）安慰剂(placebo)阴性对照组。常用的对照试验设计包括平行对照和交叉对照。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 (1)平行对照试验：适用于以下几种情况：一个疗程可能治愈的疾病；疗程较长；后一种治疗药物的效应如在第一种药物治疗之后给药会因此而有所不同；试验所需的病例来源不困难；有足够的研究力量与研究条件。(2)交叉对照试验：交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。适用千以下情况：每种药物的药效都是短期或短暂的；延长总的治病周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别；所有交叉设计无顺序影响，或虽有顺序影响，但通过交叉试验，这种顺序效应能得到平衡。2随机化(randomization)设计随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和（或）受试者主观意愿的影响。随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，有助于避免偏倚。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 3.盲法试验(b lind trial technique)盲法是控制临床试验过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一。盲法试验是不让医生和患者知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药。临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲(double blind)和单盲(single blind)，凡是医生与患者同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法试验，如果医生不＂盲＂，只是患者”盲",称为单盲法试验。盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。进行双盲试验时，试验药与对照药除编号不同外，外观应完全一致。口服药不仅外观要一致，药味也应相似。由于产品由不同厂家生产，已上市产品的制剂外观也不能任意改变，因而在临床试验中往往由千不能获得外观一致的对照产品而无法进行盲法试验时，则采用双盲双模拟法(double-blind, doubl e-dummy techniqu e)解决这一问题。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 4.药物编盲与盲底保存由不参与临床试验的统计人员根据已产生的随机分配表对试验用药物进行分配编码的过程称为药物编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底。编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录。完成编盲后的盲底应一式二份密封，交临床研究负责单位和药物注册申请人分别保存。5.应急信件与紧急揭盲从医学伦理学方面考虑，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件，信件内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封，随相应编号的试验用药物发往各临床试验单位，由该单位负责保存，非必要时不得拆阅。在发生紧急情况或患者需要抢救必须知道该患者接受的是何种处理时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将终止试验，研究者应将终止原因记录在病例报告表中。所有应急信件在试验结束后随病例报告表一起收回，以便试验结束后盲态审核。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 6揭盲规定试验方案中，当试验组与对照组按I:I设计时，一般采用两次揭盲法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组），而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行链接后，进行统计。当统计结束后进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗。7.安慰剂安慰剂是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用作临床对照试验中的阴性对照。对于有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。(1)安慰剂效应：安慰剂可产生效应，称为安慰剂效应(p lacebo effect)，如镇痛、镇静、止咳等，有效率平均为35.2％土2.2%，其中镇痛效果最明显，有效率最高可达60%。安慰剂不仅能改善主观症状，也可引起客观指标的变化，如胃酸下降、白细胞增高及其他类似正常人给予促肾上腺皮质激素引起的客观指标的改变。安慰剂既有治疗效应，也可引起不良反应。


临床药理学 二、II期临床试验(—)Il期临床试验主要目的 (2)安慰剂对照：安慰剂对照在药物评价中有以下作用：心随机对照试验中作阴性对照，使新药有可能在盲法条件下评价其安全有效性；＠在有阳性对照时，同时设安慰剂对照，监察测试方法灵敏度；＠排除精神因素在药物治疗中的作用；＠排除疾病本身的自发变化。8.病例选择与淘汰标准临床试验前，应规定病例选择标准(inclusion cri teria)与淘汰标准(exclusion criteria)。在试验过程中不得任意取舍病例。(1)病例选择标准2)根据统计学要求确定淘汰标准：统计学要求全部受试病例都必须进行统计分析处理。因此，应规定在哪些情况下病例可以淘汰，以保证统计的病例符合统计学要求。不良反应淘汰的病例不作疗效统计，应作不良反应统计分析。 9.药效评定标准依据药物治疗不同疾病的特点进行判定。第七章药物的临床研究 改善百分数＝（治疗后值－治疗前值）／治疗前值xlOO%。若理论上患者某项观察指标的改善以治疗后值降低，则计算得到的改善百分数值应改变正负号。