病理学 肾小球毛细血管拌：腔系膜基质红细胞壁层上皮细胞内皮细胞足突脏层上皮细胞内皮细胞基膜信号和细胞骨架蛋白复合体足细胞足突相邻足突间的Nephri n分子构成滤过隙膜 4.玻璃样变(hyalinization)和硬化(sclerosis)肾小球玻璃样变指光镜下HE染色显示均质的嗜酸性物质沉积。电镜下见细胞外出现无定形物质，其成分为沉积的血浆蛋白、增厚的基膜和增多的系膜基质。严重时毛细血管管腔狭窄和闭塞，肾小球固有细胞减少甚至消失，胶原纤维增加，最终导致节段性或整个肾小球的硬化。肾小球玻璃样变和硬化为各种肾小球病变发展的最终结果。5肾小管和间质的改变由于肾小球血流和滤过性状的改变，肾小管上皮细胞常发生变性，管腔内可出现由蛋白质、细胞或细胞碎片浓聚形成的管型。肾间质可发生充血、水肿和炎细胞浸润。肾小球发生玻璃样变和硬化时，相应肾小管萎缩或消失，间质发生纤维化。


病理学 肾小球毛细血管拌：腔系膜基质红细胞壁层上皮细胞内皮细胞足突脏层上皮细胞内皮细胞基膜信号和细胞骨架蛋白复合体足细胞足突相邻足突间的Nephri n分子构成滤过隙膜 肾小球疾病的病理诊断应反映病变的分布状况。根据病变肾小球的数量和比例，肾炎分为弥漫性和局灶性两大类：弥漫性(diffu se)肾炎指病变累及全部或大多数（通常为50％以上）肾小球；局灶性(focal)肾炎指病变仅累及部分(50％以下）肾小球；根据病变肾小球受累毛细血管拌的范围，肾炎分为球性和节段性两大类：球性(global)病变累及整个肾小球的全部或大部分毛细血管拌；而节段性(segmental)病变仅累及肾小球的部分毛细血管拌（不超过肾小球切面的50%）。


病理学 三、临床与病理联系 原发性和继发性肾小球肾炎的临床症状相似，包括尿量、尿性状的改变、水肿和高血压等。尿量的改变包括少尿、无尿、多尿或夜尿。24小时尿量少于400ml为少尿(oligu ria)，少千100ml为无尿(anuria)。24小时尿量超过2500ml为多尿。尿性状的改变包括血尿(hematuria)、蛋白尿(proteinuria)和管型尿。血尿分为肉眼血尿和显微镜下血尿。尿中蛋白含量超过150m g/d为蛋白尿，超过3. Sg/d则为大量蛋白尿。管型(cast)由蛋白质、细胞或细胞碎片在肾小管凝集形成，尿中出现大量管型则为管型尿。


病理学 三、临床与病理联系 肾小球疾病临床上常表现为具有结构和功能联系的症状组合，即综合征(syndrome)。肾小球肾炎的临床表现与病理类型有密切的联系，但并非完全对应。不同的病变可引起相似的临床表现，同一病理类型的病变可引起不同的症状和体征。肾炎的临床表现还与病变的程度和阶段等因素有关。（一）肾小球疾病综合征肾小球疾病临床表现为综合征的有以下儿种：1.急性肾炎综合征(acute nephritic syndrome)起病急，常表现为明显的血尿、轻至中度蛋白尿，常有水肿和高血压。严重者出现氮质血症。引起急性肾炎综合征的病理类型主要是急性弥漫性肾小球肾炎。少尿或无尿肾小球疾病时，主要因肾小球细胞增生肥大及数量增多或新月体形成使肾小球毛。 细血管受压、滤过率下降引起少尿或无尿。 多尿、夜尿和低比重尿主要由于大量肾单位结构破坏，功能丧失所致，特别是肾小管结构受累、重吸收功能下降所致；血液流经残留肾单位时速度加快，肾小球滤过率增加，但肾小管重吸收功能有限，尿浓缩功能降低可形成低比重尿。


病理学 细血管受压、滤过率下降引起少尿或无尿。 肾小球毛细血管壁的损伤，血浆蛋白滤过增加，形成大量蛋白尿。如尿中主要为低分子量的白蛋白和转铁蛋白，则为选择性蛋白尿(selective proteinuria)，提示滤过膜的损伤相对较轻。损伤严重时大分子噩的蛋白也可滤过，形成非选择性蛋白尿(non-selec tive proteinuria)。2.低白蛋白血症长期大量蛋白尿使血浆蛋白含量减少，形成低白蛋白血症。3水肿水肿的主要原因是低白蛋白血症引起的血液胶体渗透压降低；肾小球滤过下降，组织间液增多，血容量下降，酘固酮和抗利尿激素分泌增加，致使钠、水渚留，水肿加重；超敏反应引起的毛细血管通透性增高可使水肿加重。


病理学 细血管受压、滤过率下降引起少尿或无尿。 7氮质血症和尿毒症肾小球病变可使肾小球滤过率下降、大量肾单位受损使代谢产物不能及时排出，水、电解质和酸碱平衡失调等，导致血尿素氮(blood urea nitrogen, B UN)和血浆肌酐水平增高，形成氮质血症(azotemia)。尿毒症(uremia)发生于急性和慢性肾衰竭晚期，除氮质血症的表现外，还具有一系列自体中毒的症状和体征。尿毒症时常出现胃肠道、神经、肌肉和心血管等系统的病理变化，如尿毒症性胃肠炎、周围神经病变、纤维素性心外膜炎等。急性肾衰竭表现为少尿和无尿，并出现氮质血症。慢性肾衰竭时持续出现尿毒症的症状和体征。


病理学 四、类型与病理特点常见的原发性肾小球疾病的类型与病理特点如下。（一）急性弥漫性增生性肾小球肾炎 急性弥漫性增生性肾小球肾炎(ac u le diffuse proliferative glomerulonephri tis)的病变特点是弥漫性毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生，伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润。病变由免疫复合物引起，临床简称急性肾炎。本型肾炎又称毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapi llary proliferati ve glomerulonephri ti s)。由于大多数病例与感染有关，又有感染后性肾小球肾炎(posti nfecti ous glomerulonephrit is)之称。根据感染病原体的类型，又分为链球菌感染后性肾炎(postslreptoc occal glomerulonephritis)和非链球菌感染性肾炎。前者较为常见。后者由肺炎球菌、葡萄球菌等细菌和腮腺炎、麻疹、水疫和肝炎等病毒引起。


病理学 四、类型与病理特点常见的原发性肾小球疾病的类型与病理特点如下。（一）急性弥漫性增生性肾小球肾炎 病因和发病机制本型肾炎主要由感染引起。A族乙型溶血性链球菌中的致肾炎菌株(12、13、49、4和1型）为最常见的病原体。肾炎通常发生千咽部或皮肤链球菌感染l~4周之后。这一间隔期与抗体和免疫复合物形成所需的时间相符。大部分患者血清抗链球菌溶血素“0”和抗链球菌其他抗原的抗体滴度增高，说明患者近期有链球菌感染史。患者血清补体水平降低，说明有补体的激活和消耗。患者肾小球内有免疫复合物沉积，损伤由免疫复合物介导。病理变化双侧肾脏轻到中度肿大，被膜紧张。肾脏表面充血，有的肾脏表面有散在粟粒大小的出血点，故有大红肾或圣咬肾之称（图13-8)。切面见肾皮质增厚。病变累及双肾的绝大多数肾小球。肾小球体积增大，内皮细胞和系膜细胞增生，内皮细胞肿胀，可见中性粒细胞和单核细胞浸润。毛细血管腔狭窄或闭塞，肾小球血量减少。病变严重处血管壁发生纤维素样坏死，局部出血，可伴血栓形成。部分病例伴有壁层上皮细胞增生。近曲小管上皮细胞变。


病理学 第十三章泌尿系统疾病 性。肾小管管腔内出现蛋白管型、红细胞或白细胞管型及颗粒管型。肾间质充血、水肿并有炎细胞浸润。免疫荧光检查显示肾小球内有颗粒状IgG、IgM和C3沉积。电镜检查显示电子密度较高的沉积物通常呈驼峰状多位千脏层上皮细胞和肾小球基膜之间（图13-9)，也可位千内皮细胞下、基膜内或系膜区。图13-8急性肾小球肾炎图13-9弥漫性增生性肾小球肾炎电镜下见驼峰状沉积物位于毛细血管基膜表面临床病理联系急性肾炎多见千儿童，主要表现为急性肾炎综合征。通常千咽部等处感染后10天左右出现发热、少尿和血尿等症状。血尿为常见症状，多数患者出现镜下血尿。尿中可出现各种管型，可有轻度蛋白尿，常出现水肿和轻到中度高血压。血浆肾素水平一般不增高。成人患者的症状不典型，可表现为高血压和水肿，常伴有血尿素氮增高。儿童患者预后好多数患儿肾脏病变逐渐消退，症状缓解和消失。但不到1％的患儿转变为急进性肾小球肾炎。少数患儿病变缓慢进展，转为慢性肾炎。成人患者预后较差。


病理学 （二）快速进行性肾小球肾炎 快速进行性肾小球肾炎(rapidly progress ive glomerulonephritis, RPGN)，又称急进性肾小球肾炎，本组肾炎的组织学特征是肾小球壁层上皮细胞增生，形成新月体(crescent)，故又称新月体性肾小球肾炎(crescenti c glomerul onephritis, CrGN)。病因和发病机制急进性肾小球肾炎为一组由不同原因引起的疾病，可为原发性，也可为继发性。大部分急进性肾炎由免疫机制引起。根据免疫学和病理学检查结果，急进性肾小球肾炎分为三个类型。I型为抗肾小球基膜抗体引起的肾炎。免疫荧光检查显示特征性的线性荧光，主要为IgG沉积，部分病例还有C3沉积。一些患者的抗GBM抗体与肺泡基膜发生交叉反应，引起肺出血，伴有血尿、蛋白尿和高血压等肾炎症状，常发展为肾衰竭。此类病变称为肺出血肾炎综合征(Goodpasture syn-d rome)。


病理学 （二）快速进行性肾小球肾炎 lI型为免疫复合物性肾炎，在我国较常见。本型由链球菌感染后性肾炎、系统性红斑狼疮、IgA肾病和过敏性紫瘢等不同原因引起的免疫复合物性肾炎发展形成。免疫荧光检查显示颗粒状荧光，电镜检查显示电子致密沉积物。血浆除去法治疗通常无效。III型又称为免疫反应缺乏型(pauc曰mmune type)肾炎。免疫荧光和电镜检查均不能显示病变肾小球内有抗GBM抗体或抗原－抗体复合物沉积。三个类型的急进性肾炎中约有so％的病例原因不明，为原发性疾病，其余的则与已知的肾脏和肾外疾病有关。三种类犁的共同特点是有严重的肾小球损伤。病理变化双肾体积增大，颜色苍白，表面可有点状出血，切面见肾皮质增厚。


病理学 （二）快速进行性肾小球肾炎 组织学特征是多数肾小球球誕内有新月体形成。新月体主要由增生的壁层上皮细胞和渗出的单核细胞构成，可有中性粒细胞和淋巴细胞浸润。这些成分附着于球袋壁层，在毛细血管球外侧形成新月形或环状结构（图13-10)。新月体细胞成分间有较多纤维素。纤维素渗出是刺激新月体形成的重要原因。早期新月体以细胞成分为主，称为细胞性新月体；之后胶原纤维增多，转变为纤维－细胞性新月体；最终成为纤维性新月体。新月体使肾小球球痪腔变窄或闭塞，并压迫毛细血管丛。图13-10新月体性肾小球肾炎，示新月体形成(PAS染色）A细胞性新月体；B纤维性新月体肾小管上皮细胞变性，因蛋白吸收导致细胞内发生玻璃样变。部分肾小管上皮细胞萎缩甚至消失。肾间质水肿，炎细胞浸润，后期发生纤维化。电子显微镜检查除见新月体外，II型病例出现电子致密沉积物。几乎所有病例均可见肾小球基膜的缺损和断裂。免疫荧光检查I型表现为线性荧光，II型为颗粒状荧光，皿型免疫荧光检查结果为阴性。


病理学 （二）快速进行性肾小球肾炎 临床病理联系临床表现为急进性肾炎综合征，由蛋白尿、血尿等症状迅速发展为少尿和无尿。如不及时治疗患者常在数周至数月内死千急性肾衰竭。Goodpasture综合征的患者可有反复发作的咯血，严重者可导致死亡。检测血清中的抗GBM抗体和ANCA等有助千部分类型急进性肾炎的诊断。急进性肾炎预后较差。 （三）膜性肾小球病 膜性肾小球病(membranous glomerulopathy)是引起成人肾病综合征最常见的原因。本病早期光镜下肾小球炎性改变不明显，又称膜性肾病(membranous nephropathy)。病变特征是肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，肾小球基膜上皮细胞侧出现含免疫球蛋白的电子致密沉积物。约有85％的膜性肾小球病为原发性。其余病例为系统性疾病的组成部分，属继发性膜性肾小球病。


病理学 （三）膜性肾小球病 病因和发病机制膜性肾小球病为慢性免疫复合物介导的疾病。原发性膜性肾小球病被认为是与Heymann肾炎相似的与易感基因有关的自身免疫病。人膜性肾小球病和大鼠Heymann肾炎的易感性均与MHC位点有关，有关位点与抗肾组织自身抗体的产生有关。自身抗体与肾小球上皮细胞膜抗原反应，在上皮细胞与基膜之间形成免疫复合物。病变部位通常没有中性粒细胞、单核细胞浸润和血小板沉积，但有补体出现。实验研究提示，病变的发生与由补体C5b~C9组成的膜攻击复合物的作用有关。C5b~C9可激活肾小球上皮细胞和系膜细胞，使之释放蛋白酶和氧化剂，引起毛细血管壁损伤和蛋白淜出。


病理学 （三）膜性肾小球病 病理变化双肾肿大，颜色苍白，有“大白肾”之称。光镜观察早期肾小球基本正常，之后肾小球毛细血管壁弥漫性增厚。电镜观察显示上皮细胞肿胀，足突消失，基膜与上皮之间有大量电子致密沉积物（图13-11)。沉积物之间基膜样物质增多，形成钉状突起。六胺银染色将基膜\11lOt}染成黑色，可显示增厚的基膜及与之垂直的钉突，形如梳齿。钉突向沉积物表面延伸并将其覆盖，使基膜明显增厚（图13-12)。其中的沉积物逐渐被溶解吸收，形成虫蚀状空隙（图13-13)。免疫荧光检查显示免疫球蛋白和补体沉积，表现为典型的颗粒状荧光。增厚的基膜使毛细血管腔缩小，最终导致肾小球硬化。近曲小管上皮细胞内常含有被吸收的蛋白小滴，间质有炎细胞浸润。图13-11膜性肾小球病图13-12膜性肾小球病，肾小球基膜增厚电镜下见上皮细胞下电子致密沉积物，上皮细胞(PAS染色）足突消失临床病理联系膜性肾小球病多见于成人。临床常表现为肾病综合征。部分患者伴有血尿或轻度高血压。肾活检时见有肾小球硬化提示预后不佳。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN)的组织学特点是肾小球基膜增厚、肾小球细胞增生和系膜基质增多。由于系膜细胞明显增生，本病又称为系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapi ll a1-y glomerulonephri ti s)。病因和发病机制膜增生性肾小球肾炎可以是原发性的，也可以是继发性的。原发性膜增生性肾小球肾炎根据超微结构和免疫荧光的特点分为两个主要类型（图1314)。I型由循环免疫复合物沉积引起，并有补体的激活。II型膜增生性肾小球肾炎的患者常出现补体替代途图13-13膜性肾小球病示意图径的异常激活，血清C3水平明显降低，但C l和C4等补体早期激活成分水平正常或仅轻度降低。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 病理变化光镜下两个类型病变相似。肾小球体积增大，系膜细胞和内皮细胞数量增多，可有白细胞浸润。部分病例有新月体形成。由千肾小球系膜细胞增生和基质增多，沿毛细血管内皮细胞下向毛细血管基底膜广泛插入，导致毛细血管基底膜弥漫增厚，血管球小叶分隔增宽，呈分叶状。因插入的系膜基质与基底膜染色特点相似，所以在六胺银和PASM染色时基底膜呈双线或双轨状（图1315)。外侧为原有的基底膜，内侧为新形成的基膜样物质，其内有系膜细胞、内皮细胞或白细胞突起的嵌入。·o I型约占原发性膜增生性肾小球肾炎的2/3。电镜下特点是系膜区和内皮细胞下出现电子致密图13-14膜增生性肾小球肾炎示意图图13-15膜增生性肾小球肾炎示双轨状改变(PASM染色）沉积物。免疫荧光显示C3颗粒状沉积，并可出现lgG及C lq和C4等早期补体成分。Il型又称致密沉积物病(dense-deposit disease)，较少见。超微结构特点是大量块状电子密度极高的沉积物在基膜致密层呈带状沉积。免疫荧光检查显示C3沉积，通常无lgG、C lq和C4出现。临床病理联系本病多发生于儿童和青年，主要表现为肾病综合征，常伴有血尿，也可仅表现为蛋白尿。本病常为慢性进展性，预后较差。（五）系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎(mesan gial proliferative glomeruloneplu山s)的病变特点是弥漫性系膜细胞增生及系膜基质增多。本病在我国和亚太地区常见，在欧美则较少发生。病因和发病机制尚未明确，可能存在多种致病途径。病理变化光镜下主要改变为弥漫性系膜细胞增生和系膜基质增多。电镜观察除上述改变外，部分病例系膜区见有电子致密物沉积。免疫荧光检查，在我国最常见的是lgG及C3沉积，在其他国家则多表现为lgM和C3沉积（又称IgM肾病）。临床病理联系本病多见于青少年，男性多于女性。起病前常有上呼吸道感染等前驱症状。临床可表现为肾病综合征，也可表现为无症状蛋白尿和（或）血尿。（六）局灶性节段性肾小球硬化局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSG)的病变特点为部分肾小球的部分小叶发生硬化。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 病因和发病机制尚未阐明。本病主要由脏层上皮细胞的损伤和改变引起。导致通透性增高的循环因子可能和本病的发生有关。由于局部通透性明显增高，血浆蛋白和脂质在细胞外基质内沉积，激活系膜细胞，导致节段性的玻璃样变和硬化。患者在接受肾移植后常在很短时间内出现蛋白尿，提示其体内可能有损伤内皮细胞的细胞因子存在。光镜下病变呈局灶性分布，早期仅累及皮髓交界处肾小球，以后波及皮质全层。病变肾小球部分毛细血管拌内系膜基质增多，基膜塌陷，严重者管腔闭塞（图l3-l6)。电镜观察显示弥漫性脏层上皮细胞足突消失，部分上皮细胞从肾小球基膜剥脱。免疫荧光检查显示病变部位有lgM和C3沉积。随病变进展，受累肾小球增多。肾小球内系膜基质增多，最终引起整个肾小球的硬化，并伴有肾小管萎缩和间质纤维化。临床主要表现为肾病综合征。出现血尿、肾小球滤过率降低和高血压的比例较高；蛋白尿多为非选择性；皮质类固醇治疗效果不佳。多发展为慢性肾小球肾炎。小儿患者预后较好。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 图13-16局灶性节段性肾小球硬化肾小球毛细胞血管丛部分玻璃样变、硬化微小病变性肾小球病(mi n imal change glomerulopathy)，又称微小病变性肾小球肾炎(minimal change glomerulonephritis)或微小病变性肾病(min imal change nephrosi s)。病变特点是弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突消失。光镜下肾小球基本正常，肾小管上皮细胞内有脂质沉积，故有脂性肾病(lipoid nephros is)之称。肾小球内无免疫复合物沉积，但很多证据表明本病与免疫机制有关。病理变化肉眼观，肾脏肿胀，颜色苍白。切面肾皮质因肾小管上皮细胞内脂质沉积而出现黄白色条纹。光镜下肾小球结构基本正常，近曲小管上皮细胞内出现大屈脂滴和蛋白小滴。免疫荧光检查无免疫球蛋白或补体沉积。电镜观察肾小球基膜正常，无沉积物，主要改变是弥漫性脏层上皮细胞足突消失（图13-17)，胞体肿胀，胞质内常有空泡形成，细胞表面微绒毛增多。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 图13-17微小病变性肾小球病电镜，肾小球脏层上皮细胞足突消失，无电子致密物沉积临床病理联系本病多见千儿童，是引起儿童肾病综合征最常见的原因。可发生于呼吸道感染或免疫接种之后。皮质类固醇治疗对90％以上的儿童患者有明显疗效，部分患者病情复发，有的甚至出现皮质类固醇依赖或抵抗现象，但远期预后较好，患儿至青春期病情常可缓斛。（八）lgA肾病彷。IgA肾病(IgA neph ropathy)的特点是免疫荧光显示系膜区有IgA沉积，临床通常表现为反复发作的镜下或肉眼血尿。本病在全球范围内可能是最常见的肾炎类型。本病由Berge1千1968年最先描述，又称Berger病(Berger disease)。IgA肾病可为原发、独立的疾病。过敏性紫瘢、肝脏和肠道疾病可引起继发性的lgA肾病。IgA分为IgA和IgA2两种亚型。仅lg八可导致肾脏内免疫复合物的沉积。IgA肾病的发生与某些HLA表型有关，提示遗传因素具有重要作用。


病理学 （四）膜增生性肾小球肾炎 现有资料表明IgA肾病的发生与先天或获得性免疫调节异常有关。由于病毒、细菌和食物蛋白等对呼吸道或消化道的刺激作用，黏膜IgA合成增多，lgA,或含IgA,的免疫复合物沉积于系膜区，并激活补体替代途径，引起肾小球损伤。病理变化最常见的是系膜增生性病变，也可表现为局灶性节段性增生或硬化。少数病例可有较多新月体形成。免疫荧光的特征是系膜区有IgA的沉积，常伴有C3和备解素，也可出现少量IgG和lgM，通常无补体早期成分。电镜检查显示系膜区有电子致密沉积物。临床病理联系lgA肾病可发生千不同年龄的个体，儿童和青年多发。发病前常有上呼吸道感染，少数发生于胃肠道或尿路感染后。可表现为急性肾炎综合征。本病预后差异很大，许多患者肾功能可长期维持正常，发病年龄大、出现大量蛋白尿、高血压或肾活检时发现血管硬化或新月体形成者预后较差。


病理学 （九）慢性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis)为不同类型肾小球疾病发展的终末阶段，病因和发病机制及病理变化具有原肾小球疾病类型的特点。病变特点是肉眼观，双肾体积缩小，表面呈弥漫性细颗粒状（图13-18)；切面皮质变薄，皮髓质界限不清；肾盂周围脂肪增多；大体病变称为继发性颗粒性固缩肾。光镜下大量肾小球发生玻璃样变和硬化（图13-19)，又称慢性硬化性肾小球肾炎(chronic scleros ing glomeruloneph riti s)；肾小管萎缩或消失，间质纤维化，伴有淋巴细胞及浆细胞浸润；病变轻的肾单位出现代偿性改变，肾小球体积增大，肾小管扩张，腔内可出现各种管型。


病理学 （九）慢性肾小球肾炎 图13-18慢性肾小球肾炎图13-19慢性肾小球肾炎肾小球玻璃样变和硬化，肾小管萎缩。间质纤维增生，炎细胞浸润临床上部分患者有其他类型肾炎的病史；部分患者起病隐匿；早期可有食欲差、贫血、呕吐、乏力和疲倦等症状；有的患者则表现为蛋白尿、高血压或氮质血症，亦有表现为水肿者。晚期主要表现为慢性肾炎综合征。慢性肾小球肾炎预后均很差。如不能及时进行血液透析或肾移植，患者最终多因尿毒症或由高血压引起的心力衰竭或脑出血而死亡。肾小球疾病的病理诊断和鉴别诊断必须结合病史、临床表现、实验室检查和病理学检查进行全面分析。表13-2总结了常见原发性肾小球疾病的特点。


病理学 类型发病机制光镜电镜免疫荧光临床表现 急性弥漫性增生免疫复合物，循弥漫性系膜细上皮下驼峰状GBM和系膜区急性肾炎综合征性肾小球肾炎环或植入的抗原胞和内皮细胞沉积物颗粒状JgG和增生C3沉积快速进行性肾小抗GBM型新月体形成无沉积物线性lgG和C3急进性肾炎综球肾炎免疫复合物型有沉积物颗粒状合征免疫反应缺乏型无沉积物阴性或极弱膜性肾小球病自身抗体与抗原弥漫性GMB增上皮下沉积物，基底膜颗粒状肾病综合征原位反应厚，钉突形成GBM增厚IgG和C3膜增生性肾小球I型免疫复系膜细胞增生、I型内皮下沉I型IgG+C3;肾病综合征或肾炎合物插入，基膜增积物Clq+C4血尿、蛋白尿II型自身抗厚、双轨状II型基膜致密II型C3，无lgG、或慢性肾衰体，补体替代途沉积物Clq或C4径激活系膜增生性肾小免疫复合物沉积系膜细胞增生，系膜区有沉系膜区lgG、lgM蛋白尿、血尿球肾炎系膜基质增多积物和C3沉积或肾病综合征局灶性节段性肾不清，循环性通局灶性节段性上皮细胞足突局灶性，lgM肾病综合征小球硬化透性增高因子作玻璃样变和消失、上皮细胞和C3或蛋白尿用？足细胞损伤硬化剥脱微小病变性肾小不清，肾小球阴肾小球正常，肾上皮细胞足突阴性肾病综合征球病离子丧失，足细小管脂质沉积消失，无沉积物胞损伤lgA肾病免疫复合物，免局灶性节段性系膜区沉积物系膜区l gA沉血尿或蛋白尿疫调节异常增生或弥漫性积，可有C3、IgG系膜增宽和IgM慢性肾小球肾炎具有原疾病类型肾小球玻璃样因原疾病类型因原疾病类型慢性肾炎综合特点变硬化而异而异征、慢性肾衰竭肾小管间质性肾炎(tubulointers titi al nephritis)为一组累及肾小管和肾间质的炎性疾病。分为急性和慢性两类。本节主要讨论肾盂肾炎以及药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎。


病理学 类型发病机制光镜电镜免疫荧光临床表现  —“文千ll又火．、自皿自＊ 肾盂肾炎(pye lon ephrilis)分为急性和慢性两类，是肾盂、肾间质和肾小管的炎性疾病，是肾脏最常见的疾病之一。急性肾盂肾炎通常由细菌感染引起，多与尿路感染有关。细菌感染在慢性肾盂肾炎的发病中起重要作用，膀胱输尿管反流(vesicou reteral reflux)和尿路阻塞等因素也和发病有关。病因和发病机制尿路感染主要由大肠杆菌等革兰阴性杆菌引起，其他细菌和真菌也可致病。大部分尿路感染的病原体为肠道菌属，属内源性感染。细菌可通过两条途径累及肾脏：o·.1下行性感染(hematogenous or descending infection)发生败血症或感染性心内膜炎时，细菌随血液进入肾脏，在肾小球或肾小管周围毛细血管内停留，引起炎症。病变多累及双侧肾脏。最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌。


病理学 —“文千ll又火．、自皿自＊ 2.上行性感染(ascending infection)尿道炎和膀胱炎等下尿路感染(lower urinary tract infection)时，细菌可沿输尿管或输尿管周围淋巴管上行至肾盂、肾盏和肾间质。致病菌主要为革兰阴性杆菌，大肠杆菌占绝大多数，其次为变形杆菌、产气杆菌、肠杆菌和葡萄球菌，也可由其他细菌引起。病变可为单侧性，也可为双侧性。上行感染是引起肾盂肾炎的主要途径。上行感染起始于细菌在尿道末端或女性阴道口黏膜附着和生长。女性尿道感染远较男性多见，原因包括：女性尿道短，尿道括约肌作用弱，细菌容易侵入；女性激素水平的变化有利于细菌对尿道黏膜的黏附以及性交时黏膜容易受伤等。插导尿管、膀胱镜检查和逆行肾盂造影等操作使细菌得以从尿道进入膀胱，引起膀胱炎(~yst i ti s)。留置导尿管引起感染的可能性更大。引起肾盂肾炎的另一因素是肾内反流(intrai·enal reflux)，尿液通过肾乳头的乳头孔进入肾实质。 （一）急性肾盂肾炎 急性肾盂肾炎(acu te pyelonephri tis)是肾盂、肾间质和肾小管的化脓性炎症，主要由细菌感染引起，偶可由真菌或病毒等引起。


病理学 （一）急性肾盂肾炎 病理变化上行性感染引起的病变可为单侧性，也可为双侧性。下行性感染的病变则多为双侧性。肉眼观肾脏体积增大，表面充血，有散在、稍隆起的黄白色小脓肿，周围见紫红色充血带。病灶可弥漫分布，也可局限于某一区域。多个病灶可相互融合，形成大脓肿。肾脏切面肾髓质内见黄色条纹，并向皮质延伸。肾盂黏膜充血水肿，表面有脓性渗出物。严重时，肾盂内有脓液蓄积。急性肾盂肾炎的组织学特征为灶状间质性化脓性炎或脓肿形成、肾小管腔内中性粒细胞集聚和肾小管坏死。上行性感染引起的病变首先累及肾盂，局部黏膜充血，组织水肿并有大量中性粒细胞浸润。早期中性粒细胞局限于肾间质，随后累及肾小管，导致肾小管结构破坏，脓肿形成。肾小管为炎症扩散的通道，管腔内可出现中性粒细胞管型。下行性感染引起的肾盂肾炎常先累及肾皮质，病变发生千肾小球及其周围的间质，逐渐扩展，破坏邻近组织，并向肾盂蔓延。


病理学 （一）急性肾盂肾炎 急性期后中性粒细胞数量减少，巨噬细胞、淋巴细胞及浆细胞增多。局部胶原纤维增多，逐渐形成瘢痕。上行性感染引起的病变多伴有肾盂和肾盏的变形。并发症1.肾乳头坏死(renal pap illary necrosis)肾乳头因缺血和化脓发生坏死。病变累及单个或所有肾乳头。显微镜下肾乳头发生凝固性坏死，正常组织和坏死组织交界处可见中性粒细胞浸润。2肾盂积脓(pyonephros is)严重尿路阻塞，特别是高位尿路阻塞时，脓性渗出物不能排出，溜留于肾盂和肾盏内，形成肾盂积脓。3肾周脓肿(perinephric abscess)病变严重时，肾内化脓性改变可穿破肾被膜，在肾周组织形成脓肿。临床病理联系起病急，患者出现发热、寒战和白细胞增多等症状，常有腰部酸痛和肾区叩痛，并有尿频尿急和尿痛等膀胱和尿道的刺激症状。尿检查显示脓尿、蛋白尿、管型尿和菌尿，也可出现血尿。白细胞管型对千诊断意义较大。急性肾孟肾炎病变呈灶状分布，肾小球通常较少受累，一般不出现高血压、氮质血症和肾功能障碍。大多数患者经抗生素治疗后症状千数天内消失，但尿中细菌可持续存在，病情常复发。


病理学 （一）急性肾盂肾炎 （二）慢性肾盂肾炎慢性肾盂肾炎(chronic pyelonephritis)为肾小管间质的慢性炎症。病变特点是慢性间质性炎症、纤维化和瘢痕形成，常伴有肾盂和肾盏的纤维化和变形。上皮间质转化参与了纤维化和瘢痕的形成。慢性肾盂肾炎是慢性肾衰竭的常见原因之一。病因和发病机制慢性肾盂肾炎根据发生机制可分为两种类型：病理变化慢性肾孟肾炎大体改变的特征是一侧或双侧肾脏体积缩小，出现不规则的瘢痕。如病变为双侧性，则两侧改变不对称（图13-20)。肾脏切面皮髓质界限不清，肾乳头萎缩，肾盏和肾盂因瘢痕收缩而变形，肾盂黏膜粗糙。肾脏瘢痕数量多少不等，分布不均，多见于肾的上、下极。镜下表现为局灶性的淋巴细胞、浆细胞浸润和间质纤维化。部分区域肾小管萎缩，部分区域肾小管扩张。扩张的肾小管内可出现均质红染的胶样管型，形似甲状腺滤泡（图13-21)。肾盂和肾盏黏膜及黏膜下组织出现慢性炎细胞浸润及纤维化。肾内细动脉和小动脉因继发性高血压发生玻璃样变和硬化。早期肾小球很少受累，肾球粪周围可发生纤维化。后期部分肾小球发生玻璃样变和纤维化。慢性肾盂肾炎急性发作时出现大量中性粒细胞，并有小脓肿形成。


病理学 （一）急性肾盂肾炎 图13-20慢性肾盂肾炎图13-21慢性肾盂肾炎部分肾小球球痰壁增厚，纤维化；部分肾小管萎缩；部分肾小管扩张，腔内有胶样管型；间质纤维组织增生，有炎细胞浸润临床病理联系慢性肾盂肾炎常缓慢起病，也可表现为急性肾孟肾炎的反复发作，伴有腰背部疼痛发热，频发的脓尿和菌尿。肾小管尿浓缩功能的下降和丧失可导致多尿和夜尿。钠、钾和重碳酸盐丢失可引起低钠、低钾及代谢性酸中毒。肾组织纤维化和小血管硬化导致局部缺血，肾素分泌增加，引起高血压。晚期肾组织破坏严重，出现氮质血症和尿毒症。X线肾盂造影检查显示肾脏不对称性缩小，伴不规则瘢痕和肾盂、肾盏的变形。病变严重者可因尿毒症或高血压引起的心力衰竭危及生命。


病理学 二、药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎 抗生素和镇痛药的广泛应用已使药物成为引起肾脏损伤的主要原因之一。药物和中毒可诱发间质的免疫反应，引起急性过敏性间质性肾炎(acute hypersensitivity interstitial nephri tis)，也可造成肾小管的慢性损伤最终导致慢性肾衰竭。（－）急性药物性间质性肾炎急性药物性间质性肾炎(acute drug-induced interstitial nephri tis)可由抗生素、利尿药、非笛体抗炎药(NSAIDs)及其他药物引起。患者常在用药后2~40天（平均15天）出现发热、一过性嗜酸性粒细胞增高等症状。约25％的患者出现皮疹。肾脏病变引起血尿、轻度蛋白尿和白细胞尿。约50％患者血清肌酐水平增高，也可出现少尿等急性肾衰竭的症状。


病理学 二、药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎 肾间质出现严重的水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润，并有大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，可有少量浆细胞和嗜碱性粒细胞。新型青霉素I(methicillin)和嗟唉类利尿药(thiazides)等药物可引起具有巨细胞的间质肉芽肿性改变。肾小管出现不同程度的变性和坏死。肾小球通常不受累，但NSAIDs引起的间质性肾炎可伴有微小病变性肾小球病和肾病综合征。急性药物性间质性肾炎主要由免疫机制引起。药物作为半抗原与肾小管上皮细胞胞质或细胞外成分结合，产生抗原性，引起IgE的形成和（或）细胞介导的免疫反应，导致肾小管上皮细胞和基膜的免疫损伤和炎症反应。 （二）镇痛药性肾炎 镇痛药性肾炎(analgesic nephritis)，又称镇痛药性肾病(analgesic nephropathy)，是混合服用镇痛药引起的慢性肾脏疾病，病变特点是慢性肾小管间质性炎症，伴有肾乳头坏死。


病理学 （二）镇痛药性肾炎 患者大量服用至少两种镇痛药。阿司匹林和非那西汀合剂可引起肾乳头坏死和肾小管间质的炎症。非那西汀代谢产物通过共价结合和氧化作用损伤细胞。阿司匹林通过抑制前列腺素的血管扩张作用使肾乳头缺血，加重细胞损伤。肾乳头损伤是药物的毒性作用和缺血共同作用的结果。肉眼观，双肾体积正常或轻度缩小。肾皮质厚薄不一。坏死乳头表面皮质下陷。肾乳头发生不同程度的坏死、钙化和脱落。镜下见肾乳头早期出现灶状坏死。严重时整个肾乳头坏死，局部结构破坏，仅见残存的肾小管轮廓，并有灶状钙化。有的肾乳头从肾脏剥脱。皮质肾小管萎缩，间质纤维化并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。临床常表现为慢性肾衰竭、高血压和贫血。贫血可能与镇痛药代谢产物对红细胞的损伤有关。实验室检查显示尿浓缩功能减退。肾乳头坏死可引起肉眼血尿和肾绞痛。磁共振和CT检查可显示肾乳头坏死和钙化。停用相关镇痛药可使病情稳定，并可能使肾功能有所恢复。


病理学 （三）马兜铃酸肾病 马兜铃酸肾病(aris tolochic acid nephropathy, AAN)是一种慢性间质性肾脏疾病，其发病与摄取含马兜铃酸的中草药密切相关。1964年以来，我国陆续有学者报道，患者大量服用中药木通后发生急性肾衰竭，并将此称为＂中草药肾病”(chinese herbs nephropathy)。以后其他国家也有类似的报道。1999年后，我国学者提出马兜铃酸可能是引起所谓的＂中草药肾病”的主要毒性物质，将其命名为马兜铃酸肾病。马兜铃属植物广泛分布于热带和亚热带地区，在我国有40余种，其含有马兜铃酸。急性马兜铃酸肾病表现为急性肾衰竭，病理学特征是急性肾小管坏死。也可表现为肾小管功能障碍、酸中毒等。绝大多数病例表现为慢性马兜铃酸肾病。多数病例起病隐匿，少数病例进展迅速，出现尿异常后1年内发生尿毒症。


病理学 第三节肾和膀胱常见肿瘤—、肾细胞癌 肾细胞癌(renal cell c釭cinoma)，又称肾癌或肾腺癌(adenoc釭cinoma of the kidney)或透明细胞肾腺癌。多发生于40岁以后，男性发病多千女性，是肾脏最常见的恶性肿瘤。流行病学调查显示，吸烟是肾细胞癌最重要的危险因子，吸烟者肾癌的发生率是非吸烟者的两倍；其他危险因素包括肥胖（特别是女性）、高血压、接触石棉、石油产品和重金属等。肾细胞癌具有散发性和遗传性两种类型。散发性占绝大多数，发病年龄大，多发生于一侧肾脏。家族性肾细胞癌为常染色体显性遗传，发病年龄小，肿瘤多为双侧多灶性。遗传性肾细胞癌仅占4%。


病理学 章十 泌尿系统疾病肾细胞癌多见于肾脏上、下两极（图13-22)，上极更为常见。常表现单个圆形肿物，直径3•15cm。切面淡黄色或灰白色，伴灶状出血、坏死、软化或钙化等改变，表现为红、黄、灰、白等多种颜色相交错的多彩的特征。肿瘤界限清楚，可有假包膜形成。肿瘤较大时常伴有出血和毅性变。肿瘤可.'::,'蔓延到肾盏、肾盂和输尿管，并常侵犯肾静脉，静脉内柱状的瘤栓可延伸至下腔静脉甚至右心。，、炉；（/肾癌组织学分类包括肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌等多种类型，在各种类型飞＇，中肾透明细胞癌(renal cle釭cell carcinoma, RCCC)最多见，占肾细胞癌的70%-80%。镜下肿瘤细胞~; i::体积较大，圆形或多边形，胞质丰富，透明或颗粒状，间质具有丰富的毛细血管和血窦（图13-23)。气:.95％的病例为散发性。散发和遗传性病例均有染色体3p的缺失。缺失区域含有VHL基因，具有抑癌•:~基因的特征。


病理学 厂炉，． 贷，肾细胞癌早期症状不明显，发现时肿瘤体积常已较大。间歇无痛性血尿是其主要症状，早期可仅`、·i;，表现为镜下血尿。腰痛、肾区肿块和血尿为具有诊断意义的三个典型症状。肿瘤可产生异位激素和＼：激素样物质，患者可出现多种副肿瘤综合征，如红细胞增多症、高钙血症、Cushing综合征和高血压等。肾细胞癌容易转移。转移最常发生于肺和骨，也可发生于局部淋巴结、肝、肾上腺和脑。 二、肾母细胞瘤 ,}肾母细胞瘤(nephroblastoma)，由Max Wilms医师于1899年首先予以描述，又称Wilms瘤(Wilms飞tumor)。肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。


病理学 二、肾母细胞瘤 ；辽多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占1%-2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显,,',,;n·于.性。部分患者伴有先天畸形。其发生可能与间叶胚基细胞向后肾组织分化障碍并持续增殖有关。心;肾母细胞瘤多表现为单个实性肿物，体积较大，边界清楚，可有假包膜形成。少数病例为双侧和，多灶性。肿瘤质软，切面呈鱼肉状，灰白或灰红色，可有灶状出血、坏死或粪性变。镜下具有肾脏不同,发育阶段的组织学结构，细胞成分包括间叶组织的细胞、上皮样细胞和幼稚细胞三种。上皮样细胞体§积小，圆形多边形或立方形，可形成小管或小球样结构，并可出现鳞状上皮分化。间叶细胞多为纤维}．fr．，性或黏液性，细胞较小，梭形或星状，可出现横纹肌、软骨、骨或脂肪等分化。胚基幼稚细胞为小圆形1或卵圆形原始细胞，胞质少。,肾母细胞瘤的主要症状是腹部肿块。部分病例可出现血尿、腹痛、肠梗阻和高血压等症状。肿瘤可侵及肾周脂肪组织或肾静脉，可出现肺等脏器的转移。有的病例在诊断时已发生肺转移。 第十三章泌尿系统疾病洪L·i铲,\ l


病理学 279.::戎？3`；.三、尿路与膀胱上皮肿瘤 尿路上皮肿瘤可发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道，但以膀胱最为常见，约95％的膀胱肿瘤起源于上皮组织，绝大多数上皮性肿瘤成分为尿路上皮(uroth elium，即移行上皮），故称为尿路上皮肿瘤{、(uroe pithelial tumor)或移行上皮肿瘤(transitional cell tumor)。i菜'膀胱癌多发生于男性，男女之比约为3:1。发达国家发病率较发展中国家高，城市人口发病率高,{1卫}＃芯'$;于农村居民，大多数患者发病在50岁以后。病因和发病机制膀胱癌的发生与吸烟、接触芳香胺、埃及血吸虫感染、辐射和膀胱黏膜的慢性.刺激等有关。吸烟可明显增加膀胱癌发病的危险性，是最重要的影响因素。膀胱癌发生的分子模式包括两条途径。第一条途径是通过位于9p和9q的抑癌基因的缺失，引起浅表的乳头状肿瘤。一些病例在此基础上发生p53缺失或突变，肿瘤发生浸润。另一条途径是通过p53突变导致原位癌，再发生9号染色体的缺失，发展为浸润癌。


病理学 279.::戎？3`；.三、尿路与膀胱上皮肿瘤 病理变化膀胱癌好发于膀胱侧壁和膀胱三角区近输尿管开口处。肿瘤可为单个，也可为多灶性。肿瘤大小不等。可呈乳头状或息肉状（图13-24)，也可呈扁`,平斑块状。镜下癌细胞核浓染，部分细胞异型性明显核分裂象较多，可有病理性核分裂象。细胞排列紊乱，. 极性消失。有的可见乳头状结构和巢状浸润灶。临床病理联系膀胱肿瘤最常见的症状是无痛性``. t...血尿。肿瘤乳头的断裂、肿瘤表面坏死和溃疡均可引起图13-24膀胱癌.血尿。部分病例因肿瘤侵犯膀胱壁，刺激膀胱黏膜或并膀胱三角内可见一肿块，呈乳头状或细发感染，出现尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激症状。肿瘤绒毛状，灰白色，与周围界限不清.A阻塞输尿管开口时可引起肾盂积水、肾盂肾炎甚至肾盂积脓。膀胱移行细胞起源的肿瘤手术后容易复发。 事心心让坛冲，心（李连宏吴强）,心外｀l:4冲飞第十四章生殖系统和乳腺疾病 本章包括男、女性生殖系统和乳腺的常见疾病，生殖系统和乳腺肿瘤是本章的学习重点。


病理学 第一节子宫颈疾病—、慢性子宫颈炎 子宫颈可发生急性或慢性炎症，以慢性炎症居多。慢性子宫颈炎(chronic cervicitis)是育龄期女性最常见的妇科疾病。常由链球菌、肠球菌和葡萄球菌、沙眼衣原体、淋球菌、人类乳头瘤病毒和单纯庖疹病毒等引起。此外，分挽、机械损伤也是慢性子宫颈炎的诱发因素。临床上主要表现为白带增多。镜下，子宫颈黏膜充血水肿，间质内有淋巴细胞、浆细胞和单核细胞等慢性炎细胞浸润。子宫颈腺上皮可伴有增生及鳞状上皮化生。如果增生的鳞状上皮覆盖和阻塞子宫颈管腺体的开口，使黏液猪留，腺体逐渐扩大呈娱，形成子宫颈狐肿，称为纳博特娱肿(Nabothian cys t)；如果子宫颈黏膜上皮、腺体和间质结缔组织局限性增生，可形成子宫颈息肉；临床上常见的子宫颈糜烂实际上是子宫颈损伤的鳞状上皮被子宫颈管黏膜柱状上皮增生下移取代，由千柱状上皮较葡，上皮下血管较易显露而呈红色病变黏膜呈边界清楚的红色糜烂样区，实际上不是真性糜烂。


病理学 二、子宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌 六十余年以前，子宫颈癌(cervical carcinoma)曾是女性最常见的恶性肿瘤。近年来子宫颈癌前病变的发病率明显增加，目前仍是女性肿瘤死亡的主要原因之一。由于子宫颈脱落细胞学检查(papanicolaou sme釭technique)的推广和普及，使许多癌前病变和早期癌得到早期发现，浸润癌发生率较过去明显减少，5年生存率和治愈率显著提高。子宫颈癌多发生千30~60岁的女性，近年来有年轻化的趋势。


病理学 二、子宫颈上皮内瘤变和子宫颈癌 一般认为，子宫颈癌的发生与早婚多产宫颈裂伤、局部卫生不良包皮垢刺激等多种因素有关，流行病学调查说明性生活过早和性生活紊乱是子宫颈癌发病的最主要原因。经性传播的人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)的感染可能是子宫颈癌致病主要因素，尤其是HPV-16、18、31、33、58等与子宫颈癌发生密切相关，为高风险性亚型。HPV的E6和E7基因是病毒癌基因，和宫颈上皮细胞的基因组整合后，可编码使肿瘤抑制基因p53和视网膜母细胞瘤基因(RB)封闭和失活的蛋白，改变细胞周期和DNA修复，诱导基因组不稳定性，最终导致细胞永生化和恶性转化。目前，针对HPV的预防性疫苗已在全球上市，对尚未感染HPV的女性而言，在预防宫颈癌、癌前病变方面均具有长期的有效性。此外，吸烟和免疫缺陷可增加致癌风险，HIV感染可使子宫颈原位癌的发生几率增加5倍。某些癌基因和机体的免疫状态可能与HPV有协同作用，不仅决定HPV的亚临床潜伏感染，还可促使癌前病变以及癌的发生。


病理学 （－）子宫颈上皮内瘤变 子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是指子宫颈上皮被不同程度异型性的细胞所取代。表现为细胞大小形态不一，核增大深染，核质比例增大，核分裂象增多，细胞极性紊乱。病变由基底层逐渐向表层发展。依据其病变程度不同分为三级：I级，异型细胞局限于上皮的下l/3;II级，异型细胞累及上皮层的下1/3至2/3；皿级，增生的异型细胞超过全层的2/3，包含原位癌（图14-1)。子宫颈原位癌(carci noma in situ)是指异型增生的细胞累及子宫颈黏膜上皮全层，但病变局限于上皮层内，未突破基膜。原位癌的细胞可由表面沿基底膜通过宫颈腺口蔓延至子宫颈腺体内，取代部分或全部腺上皮，但仍未突破腺体的基底膜，称为原位癌累及腺体，仍然属于原位癌的范畴（图14-2)。子宫颈上皮CINI并不一定都发展为CIN JI和CINIII乃至浸润癌，如经适当治疗，大多数CIN I可逆转或治愈。发展为CIN III和浸润癌的几率和所需时间与上皮内瘤变的程度有关。病变级别越高，其转化几率越高，所需时间越短。大约一半的CINI可自然消退，约10％的CIN I需经10年以上经由CINJI转变为CIN III，仅有不到2％的CIN I最终发展为浸润癌，而CIN III在10年内发展为浸润癌的几率则高达20%。CINI可查见低危型HPV感染；而CINJI和CINIII多数可见高危型HPV基因与鳞状上皮基因的整合。图14-2子宫颈原位癌累及腺体异型细胞占据宫颈上皮全层并累及腺体，但CINI级到CIN III级呈逐渐演化的级谱样变化，基膜完整而不是相互分离的病变。为避免诊断差异，新近的分类将C IN I级归入低级别鳞状上皮内病变(Lowgrade Squamous lntra epithelial Lesion, LSIL), CIN II级和皿级归入高级别鳞状上皮内病变(High-grade Squamous lntra epithelial Lesion, HSIL)（表14-1)。pl6和Ki-67免疫组化染色有助千鉴别LSIL和HSIL,pl6弥漫连续的细胞核和（或）细胞质阳性和Ki-67弥漫的细胞核阳性更支持HSIL的诊断。


病理学 （－）子宫颈上皮内瘤变 子宫颈上皮内瘤变鳞状上皮内病变子宫颈上皮内瘤变I级CIN I LSIL子宫颈上皮内瘤变II级CIN II HSIL子宫颈上皮内瘤变III级／子CIN ill HSILCIN多无自觉症状，肉眼观亦无特殊改变，子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是发病的高危部位，可疑之处可用碟液染色进行鉴别。正常子宫颈鳞状上皮富含糖原，故对碳着色，如患处对稹不着色，提示有病变。此外，醋酸可使子宫颈有CIN改变的区域呈白色斑片状。如要确诊，需进一步进行脱落细胞学或组织病理学检查。 （二）子宫颈浸润癌病理变化肉眼观，分为四型： 1.糜烂型病变处黏膜潮红、呈颗粒状，质脆，触之易出血。在组织学上多属原位癌和早期浸润癌。4溃疡型癌组织除向深部浸润外，表面同时有大块坏死脱落，形成溃疡，似火山口状。子宫颈癌组织学类型以鳞状细胞癌居多，原发性子宫颈腺癌较鳞癌少见，近年来其发病率有上升趋势，约占子宫颈癌的20%。


病理学 （二）子宫颈浸润癌病理变化肉眼观，分为四型： 图14-3子宫颈癌（内生浸润型）1子宫颈鳞状细胞癌子宫颈上皮的C IN和切面见癌组织灰白色，呈结节状在子宫颈管鳞状细胞癌大多累及子宫颈鳞状上皮和柱状上皮壁内浸润生长交界处，即移行带(transformation zone)，或来源千宫颈内膜化生的鳞状上皮。依据其进展过程，分为早期浸润癌和浸润癌。早期浸润癌或微小浸润性鳞状细胞癌(mi croi n vas i ve squamous cell carcinoma)指癌细胞突破基底膜，向固有膜间质内浸润，在固有膜内形成一些不规则的癌细胞巢或条索，但浸润深度不超过基底膜下5mm且浸润宽度不超过7mm者。早期浸润癌一般肉眼不能判断，只有在显微镜下才能确诊。浸润癌(invasive carcinoma)癌组织向间质内浸润性生长，浸润深度超过基底膜下5mm或浸润宽度超过7mm者，称为浸润癌。按癌细胞分化程度分为两型：角化型鳞癌和非角化型鳞癌。


病理学 （二）子宫颈浸润癌病理变化肉眼观，分为四型： 2.子宫颈腺癌子宫颈腺癌(cervical adenocarcinoma)肉眼观类型和鳞癌无明显区别。依据腺癌组织结构和细胞分化程度亦可分为高分化、中分化和低分化三型。子宫颈腺癌对放疗和化学药物疗法均不敏感，预后较差。`'3.血道转移血行转移较少见，晚期可经血道转移至肺、骨及肝。临床病理联系早期子宫颈癌常无自觉症状，与子宫颈糜烂不易区别。随病变进展，因癌组织破坏血管患者出现不规则阴道流血及接触性出血。因癌组织坏死继发感染，同时由于癌组织刺激宫颈腺体分泌亢进，使白带增多，有特殊腥臭味。晚期因癌组织浸润盆腔神经，可出现下腹部及腰祗部疼痛。当癌组织侵及膀胱及直肠时，可引起尿路阻塞，子宫膀胱疫或子宫直肠喽。


病理学 （二）子宫颈浸润癌病理变化肉眼观，分为四型： 临床上，依据子宫颈癌的累及范围分期如下：0期：图14-4子宫颈癌局部淋巴道转移途径原位癌(CIN皿）；1期：癌局限于子宫颈以内；II期：肿瘤超出子宫颈进入盆腔，但未累及盆腔壁，癌肿侵及阴道，但未累及阴道的下1/3；皿期：癌扩展至盆腔壁及阴道的下113;N期：癌组织已超越骨盆，或累及膀胱黏膜或直肠。预后取决于临床分期和病理分级。对于已婚妇女，定期做子宫颈细胞学检查，是发现早期子宫颈癌的有效措施。 第二节子宫体疾病—、子宫内膜异位症 子宫内膜异位症(endometriosis)是指子宫内膜腺体和间质出现于子宫内膜以外的部位，80％发生于卵巢，其余依次发生于以下组织或器官：子宫阔韧带、直肠阴道陷窝、盆腔腹膜、腹部手术瘢痕、跻部阴道外阴和阑尾等。如子宫内膜腺体及间质异位千子宫肌层中（距子宫内膜基底层2mm以上），称作子宫腺肌病(adenomyosis)（图14-5)。子宫内膜异位症的临床症状常表现为痛经或月经不调。病因未明，有以下几种学说：月经期子宫内膜经输卵管反流至腹腔器官；子宫内膜因手术种植在手术切口或经血流播散至远处器官；异位的子宫内膜由体腔上皮化生而来。


病理学 第二节子宫体疾病—、子宫内膜异位症 病理变化肉眼观为点灶状紫红或棕黄色结节，质软似桑甚，病灶出血区机化可与周围器官发生纤维性粘连。如发生在卵巢，反复周期性出血致使卵巢体积增大，形成誕腔，内含黏稠的咖啡色液体，称巧克力娱肿。 镜下，可见正常的子宫内膜腺体、子宫内膜间 图14-5子宫腺肌病质及含铁血黄素；病程较长时，可仅见增生的纤维子宫肌层中出现子宫内膜腺体及间质组织和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。 二、子宫内膜增生症 子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia)是由于内源性或外源性雌激素增高引起的子宫内膜腺体或间质增生，临床主要表现为功能性子宫出血，育龄期和更年期妇女均可发病。子宫内膜增生、非典型增生和子宫内膜癌，无论是形态学还是生物学都为一连续的演变过程。


病理学 二、子宫内膜增生症 病理变化基千细胞形态和腺体结构增生和分化程度的不同，分型如下：1.单纯性增生(simple hyperplasia)以往称为腺痪性增生，子宫内膜腺体数量增加，腺体与间质的比例大千1:1、小千3:1，腺体形态和排列与增生期子宫内膜相似。部分腺体可扩张成小褒。衬裂腺体的上皮为单层或假复层，细胞呈柱状，无异型性。约1％的子宫内膜单纯性增生可进展为子宫内膜腺癌。2.复杂性增生(complex hyperplasia)以往称为腺瘤性增生，腺体增生显著，腺体与间质的比例大于3:1，腺体结构复杂且不规则，可出现背靠背现象，但无细胞异型性。约3％可发展为腺癌。3非典型增生(atypica l hyperplasia)子宫内膜在单纯性或复杂性增生的基础上，腺体上皮细胞伴有异型性，细胞极性紊乱，体积增大，核浆比例增加，核染色质浓聚，核仁醒目，可见多少不等的核分裂象。非典型增生有时和子宫内膜癌较难鉴别，需借助准确测量病变范围（是否超过2mm)或判断有无子宫内膜间质浸润来确诊。约1/3的患者在5年内可发展为腺癌。


病理学 三、子宫肿瘤（一）子宫内膜腺癌 子宫内膜腺癌(endometrial adenocarcinoma)，是来源千子宫内膜上皮细胞的恶性肿瘤，多见千绝经期和绝经期后妇女，以55~65岁为发病高峰。近年来由于子宫颈癌发病率降低，我国人口平均寿命延长，以及更年期激素替代疗法的应用，发病率呈上升趋势。子宫内膜腺癌绝大多数组织学类型为子宫内膜样腺癌，与子宫内膜增生和雌激素长期持续作用有关，肥胖、糖尿病、不孕和吸烟均是其高危因素。近年来接受不孕症治疗的患者呈增加趋势，某些含雌激素药物的不规范使用，导致年轻患者的子宫内膜样腺癌发病率有所上升。由此导致的子宫内膜样腺癌，部分患者经大剂噩高效孕激素内分泌治疗后，可以不同程度地逆转，为此类患者的治疗增加了处理方式；另外有些围绝经期的中老年妇女，不科学地使用雌、孕激素替代疗法或者食用某些含雌激素的保健品，也不同程度上提高了子宫内膜样腺癌的发病率。另有部分子宫内膜腺癌发生于绝经后，平均年龄偏大，肿瘤组织形态和卵巢高级别浆液性癌相似，称为子宫内膜浆液性癌，常有肿瘤抑制基因p53突变，p53免疫组化呈弥漫性强阳性。其次为子宫透明细胞癌，二者预后均较子宫内膜样腺癌差。


病理学 三、子宫肿瘤（一）子宫内膜腺癌 病理变化肉眼观，子宫内膜腺癌分为弥漫型和局限型。弥漫型表现为子宫内膜弥漫性增厚，表面粗糙不平，常有出血坏死，并不同程度地浸润子宫肌层（图·14-6)。局限型多位千子宫底或子宫角，常呈息肉或乳头状生长突向宫腔。如果癌组织小而表浅，可图14-6子宫内膜腺癌（弥漫型）在诊断性刮宫时全部刮出，在切除的子宫内找不到癌组织。切面见癌组织灰白色，质实，镜下，根据癌组织内子宫内膜腺体所占的比例和细胞的分化充满宫腔程度，子宫内膜样癌分为高、中、低分化，以高分化腺癌居多。CD高分化腺癌：腺体成分所占比例~95%，腺体排列拥挤、紊乱，细胞轻－中度异型，形态似增生期的子宫内膜腺体。＠中分化腺癌：腺体成分占50%~94%，腺体不规则，排列紊乱，细胞向腺腔内生长可形成乳贫从头或筛状结构，并见实性癌灶。癌细胞异型性明显，核分裂象易见。＠低分化腺癌：腺体成分所占比例<50%，癌细胞分化差，腺样结构显著减少，多呈实体片状排列，核异型性明显，核分裂象多见。约1/3的子宫内膜样腺癌伴有鳞状细胞分化。子宫浆液性癌镜下细胞异型明显，核浆比例显著增大，核染色质丰富。


病理学 三、子宫肿瘤（一）子宫内膜腺癌 扩散子宫内膜腺癌以直接蔓延为主，预后主要与子宫壁的浸润深度相关。晚期可经淋巴道转移，血道转移比较少见。1直接蔓延向上可达子宫角，相继至输卯管、卵巢和其他盆腔器官；向下至宫颈管和阴道；向外可侵透肌层达浆膜而蔓延至输卵管、卵巢，并可累及腹膜和大网膜。2.淋巴道转移宫底部的癌多转移至腹主动脉旁淋巴结；子宫角部的癌可经圆韧带的淋巴管转移至腹股沟淋巴结；累及宫颈管的癌可转移至宫旁、骼内骼外和骼总淋巴结。 3血行转移晚期可经血道转移至肺、肝及骨骼。 临床病理联系早期，患者可无任何症状，最常见的临床表现是阴道不规则流血，部分患者可有阴道分泌物增多，呈淡红色。如继发感染则呈脓性，有腥臭味。晚期，癌组织侵犯盆腔神经，可引起下腹部及腰低部疼痛等症状。根据癌组织的累及范围，子宫内膜癌临床分期如下：1期，癌组织局限于子宫体；II期，癌组织累及子宫颈；皿期癌组织向子宫外扩散，尚未侵入盆腔外组织；N期，癌组织已超出盆腔范围，累及膀胱和直肠黏膜。1期患者手术后的5年生存率接近90%, II期降至30%~50%，晚期患者则低千20%。


病理学 （二）子宫平滑肌肿瘤 子宫平滑肌瘤(leiomyoma of utems)是女性生殖系统最常见的肿瘤。如果将微小的平滑肌瘤也计算在内，30岁以上妇女的发病率高达75%。多数肿瘤在绝经期以后可逐渐萎缩。发病有一定的遗传倾向，雌激素可促进其生长。病理变化肉眼观，多数肿瘤发生千子宫肌层，也可位于黏膜下或浆膜下，脱垂于子宫腔或子宫颈口。肌瘤小者仅镜下可见，大者可超过30cm。单发或多发，多者达数十个，称多发性子宫肌瘤。肿瘤表面光滑，界清，无包膜（图14-7)。切面灰白，质韧，编织状或旋涡状。有时肿瘤可出现均质的透明、黏液变性或钙化。当肌瘤间质血管内有血栓形成时，肿瘤局部可发生梗死伴出血，肉眼呈暗红色，称红色变性。镜下，瘤细胞与正常子宫平滑肌细胞相似，梭形，束状或旋涡状排列，胞质红染，核呈长杅状，两端钝圆，核分裂象少见，缺乏异型性。肿瘤与周围正常平滑肌界限清楚（图14-8)。


病理学 （二）子宫平滑肌肿瘤 图14-7子宫平滑肌瘤图14-8子宫平滑肌瘤肿瘤位于子宫肌层内，境界清楚，切面灰白瘤细胞束状或旋涡状排列，瘤细胞呈长梭形，肿瘤组织色，挤压宫腔与周圃正常组织境界清楚胞异型，核分裂增多，应考虑为平滑肌肉瘤(le iomyosarcoma)（图14-9)。图14-9子宫平滑肌肉瘤瘤细胞密集呈梭形或椭圆形，大小不等、形状不一，可见核分裂象临床病理联系最主要的症状是由黏膜下平滑肌瘤引起的出血，或压迫膀胱引起的尿频。血流阻断可引起突发性疼痛。其次，平滑肌瘤可导致自然流产，胎儿先露异常和绝经后流血。平滑肌肉瘤切除后有很高的复发倾向，一半以上可通过血流转移到肺、骨、脑等远隔器官，也可在腹腔内播散。 第三节滋养层细胞疾病 滋养层细胞疾病(gestational IJ·ophoblastic diseases, GTD)包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤，其共同特征为滋养层细胞异常增生。患者血清和尿液中人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)含械高千正常妊娠，可作为临床诊断、随访观察和评价疗效的辅助指标。


病理学 —、葡萄胎 葡萄胎(h ydatid屾m mole)又称水泡状胎块，是胎盘绒毛的一种良性病变，可发生于育龄期的任何年龄，以20岁以下和40岁以上女性多见，这可能与卵巢功能不足或衰退有关。本病发生有明显地域性差别，欧美国家比较少见，约2000次妊娠中有一次发病，而东南亚地区的发病率比欧美国家高10倍左右。该病在我国亦比较常见，23个省、市和自治区调查统计表明发病率为1/150次妊娠。病因和发病机制病因未明，近年来葡萄胎染色体研究表明，80％以上完全性葡萄胎为46XX，可能在受精时，父方的单倍体精子23X在丢失了所有的母方染色体的空卵中自我复制而成纯合子46XX，两组染色体均来自父方；缺乏母方功能性DNA。其余10％的完全性葡萄胎为空卵在受精时和两个精子结合(23X和23Y)，染色体核型为46XY，上述情况提示完全性葡萄胎均为男性遗传起源。由于缺乏卵细胞的染色体，故胚胎不能发育。部分性葡萄胎的核型绝大多数为69XXX或69:XXY，极偶然的情况下为92XXXY。由带有母方染色体的正常卵细胞(23X)和一个没有发生减数分裂的双倍体精子(46XY)或两个单倍体精子(23X或23Y)结合所致。


病理学 —、葡萄胎 病理变化葡萄胎分为完全性和部分性。若所有绒毛均呈葡萄状，称之为完全性葡萄胎；部分绒毛呈葡萄状，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胎儿或其附屈器官者，称为不完全性或部分性葡萄胎。绝大多数葡萄胎发生于子宫内，个别病例也可发生在子宫外异位妊娠的所在部位。肉眼观，病变局限于宫腔内，不侵入肌层。胎盘绒毛高度水肿，形成透明或半透明的薄壁水泡，内含清亮液体，有蒂相连，形似葡萄（图14-10)。镜下，葡萄胎有以下三个特点：心绒毛因间质高度疏松水肿黏液变性而增大；＠绒毛间质内血管消失，或见少量无功能的毛细血管，内无红细胞；＠滋养层细胞有不同程度增生，增生的细胞包括合体细胞滋养层细胞(syncytiotrophoblast)和细胞滋养层细胞(cytotrophoblast)，两者以不同比例混合存在，并有轻度异型性。滋养层细胞增生为葡萄胎的最重要特征（图14-11)。


病理学 —、葡萄胎 图14-10葡萄胎图14-11完全性葡萄胎子宫体积增大，子宫腔内充满大小不等的胎盘绒毛显著肿大，间质水肿，血管消失，滋养层细胞明透明水泡显增生细胞滋养层细胞（朗格汉斯细胞）位于正常绒毛内层，呈立方或多边形，胞质淡染，核圆居中，染色质较稀疏。合体滋养层细胞位于正常绒毛的外层，细胞体积大而不规则，胞质嗜酸呈深红色，多核，核深染。正常绒毛在妊娠3个月后，滋养层细胞仅剩合体滋养层细胞，而葡萄胎时这两种细胞皆持续存在，并活跃增生，失去正常排列，呈多层或成片聚集。临床病理联系患者多在妊娠的第11-25周出现症状，由千胎盘绒毛水肿致子宫体积明显增大，超出相应月份正常妊娠子宫体积。因胚胎早期死亡，虽然子宫体积超过正常5个月妊娠，但听不到胎心，亦无胎动。由千滋养层细胞增生，患者血和尿中绒毛膜促性腺激素(hCG)明显增高，是协助诊断的重要指标。滋养层细胞侵袭血管能力很强，故子宫反复不规则流血，偶有葡萄状物流出。如疑为葡萄胎时，大多数患者可经超声检查确诊。


病理学 —、葡萄胎 葡萄胎经彻底清宫后，绝大多数能痊愈。约有10％患者可转变为侵蚀性葡萄胎，2％左右可恶变为绒毛膜上皮癌。因葡萄胎有恶变潜能，应彻底清宫，密切随访观察，定期监测血清hCG。伴有部分性葡萄胎的胚胎通常在妊娠的第10周死亡，在流产或刮宫的组织中可查见部分胚胎成分，其生物学行为亦和完全性葡萄胎有所不同，极少演化为绒毛膜上皮癌。 二、侵蚀性葡萄胎 侵蚀性葡萄胎(Invasive mole)为介于葡萄胎和绒毛膜上皮癌之间的交界性肿瘤。侵蚀性葡萄胎和良性葡萄胎的主要区别是水泡状绒毛侵入子宫肌层，引起子宫肌层出血坏死，甚至向子宫外侵袭累及阔韧带，或经血管栓塞至阴道、肺和脑等远隔器官。绒毛不会在栓塞部位继续生长并可自然消退，和转移有明显区别。镜下，滋养层细胞增生程度和异型性比良性葡萄胎显著。常见出血坏死，其中可查见水泡状绒毛或坏死的绒毛，有无绒毛结构是本病与绒毛膜上皮癌的主要区别。


病理学 大多数侵蚀性葡萄胎对化疗敏感，预后良好。三、绒毛膜癌 绒毛膜癌(chorioc扛cinoma)简称绒癌，是源自妊娠绒毛滋养层上皮的高度侵袭性恶性肿瘤，少数可发生于性腺或其他组织的多潜能细胞。绝大多数与妊娠有关，约50％继发千葡萄胎，25％继发于自然流产，20％发生于正常分挽后，5％发生于早产和异位妊娠等。20岁以下和40岁以上女性为高危年龄，发病和年龄密切相关提示该肿瘤较可能发生自非正常的受精卵，而不是来自绒毛膜上皮。病理变化肉眼观，癌结节呈单个或多个，位于子宫的不同部位，大者可突入宫腔，常侵入深肌层甚而穿透宫壁达浆膜外。由于明显出血坏死，癌结节质软，暗红或紫蓝色（图14-12)。镜下，瘤组织由分化不良的似细胞滋养层和似合体细胞滋养层两种瘤细胞组成，细胞异型性明显，核分裂象易见。两种细胞混合排列成巢状或条索状，偶见个别癌巢主要由一种细胞组成。肿瘤自身无间质血管，依靠侵袭宿主血管获取营养，故癌组织和周围正常组织有明显出血坏死，有时癌细胞大多坏死，仅在边缘部查见少数残存的癌细胞（图14-13)。癌细胞不形成绒毛和水泡状结构，这一点和侵蚀性葡萄胎明显不同。


病理学 大多数侵蚀性葡萄胎对化疗敏感，预后良好。三、绒毛膜癌 图14-12子宫绒毛膜癌图14-13绒毛膜癌癌组织位千子宫底部，呈暗紫红色，结节状，由细胞滋养层和合体滋养层两种瘤细胞组成，细胞异可见出血坏死型性明显，肿瘤内无间质和血管除子宫外，和葡萄胎一样，异位妊娠的相应部位也可发生绒毛膜癌。扩散绒毛膜癌侵袭破坏血管能力很强，除在局部破坏蔓延外，极易经血道转移，以肺(90％以上）最常见，其次为脑、胃肠道、肝和阴道壁等。少数病例在原发灶切除后，转移灶可自行消退。临床与病理联系临床主要表现为葡萄胎流产和妊娠数月甚至数年后，阴道出现持续不规则流血，子宫增大，血或尿中hCG显著升高。血道转移是绒毛膜癌的显著特点，出现在不同部位的转移灶可引起相应症状。如有肺转移，可出现咯血；脑转移可出现头痛、呕吐、瘫痪及昏迷；肾转移可出现血尿等症状。绒癌是恶性度很高的肿瘤，治疗以往以手术为主，多在1年内死亡。自应用化疗后，大多数患者可治愈，即便已发生转移的病例治愈率可达70%，甚至治愈后可正常妊娠。


病理学 四、胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophobla stic tumor)源自胎盘绒毛外中间滋养叶细胞，相当少见。核型多为双倍体，46XX，常在妊娠几个月时发病。病理变化肉眼观，肿瘤位于胎盘种植部位，呈结节状，棕黄色，切面肿瘤侵入子宫肌层，与周围组织界限不清，肌层的浸润程度不一，少数情况下，肿瘤可穿透子宫全层。一般无明显出血。镜下，在正常妊娠过程中，中间型滋养叶细胞的功能是将胚体固定在肌层表面。当中间型滋养叶细胞呈肿瘤增生时，浸润的方式和胎盘附着部位的正常滋养叶上皮相似，仍然位千滋养叶上皮生长旺盛的典型部位。一般无坏死和绒毛。与绒毛膜上皮癌不同的是，胎盘部位滋养细胞肿瘤由单一增生的胎盘中间滋养叶细胞组成，而绒毛膜上皮癌由两种细胞构成。免疫组织化学染色大多数中间性滋“`.'t养叶细胞胎盘催乳素(human placental lactogen, HPL)阳性；而仅少部分细胞hCG阳性。


病理学 四、胎盘部位滋养细胞肿瘤 少数情况下，肿瘤细胞可出现异型，细胞丰富密集，核分裂象多见，并伴有较广泛的坏死，呈恶性组织学表现。临床病理联系胎盘部位滋养细胞肿瘤虽然在局部呈浸润性生长，但一般较局限，临床表现多为良性，10％的病例可发生转移，偶致患者死亡。若HCG持续阳性，则预后和绒毛膜上皮癌相似。 第四节卵巢肿瘤 卵巢肿瘤种类繁多，结构复杂，依照其组织发生主要分三大类：1.上皮性肿瘤浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、移行细胞肿瘤、浆黏液性肿瘤和未分化癌。2.生殖细胞肿瘤畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚窦瘤及绒毛膜癌。3.性索间质肿瘤颗粒细胞－卵泡膜细胞瘤、支待－间质细胞瘤。 —、卵巢上皮性肿瘤 卵巢上皮性肿瘤是最常见的卵巢肿瘤，占所有卵巢肿瘤的90%，可分为良性、恶性和交界性(borderline)。卵巢交界性肿瘤也称为非典型增生性肿瘤(atypical proli如ative tumor)，其特征为上皮性肿瘤细胞呈轻至中度异型性，在卵巢表面和（或）在实质内生长，无毁损性间质浸润；非典型增生的范围?::10%。


病理学 —、卵巢上皮性肿瘤 大多数卵巢上皮肿瘤来自输卵管或卵巢皮质的上皮溪肿。许多过去认为是覆盖在卵巢表面的上皮引起的肿瘤，现在认为是从输卵管的末端引起的。上皮形成的皮质包涵襄肿可能源千不断更新的卯巢表面上皮或输卵管上皮。娱肿可以化生或肿瘤转化形成不同的上皮肿瘤。浆液性黏液性和子宫内膜样等。 （一）浆液性肿瘤 浆液性损腺瘤(serious cystadenoma)是卵巢最常见的肿瘤，其中浆液性癌占全部卵巢癌的1/3。良性和交界性肿瘤多发于30~40岁的女性，而恶性患者则年龄偏大。


病理学 （一）浆液性肿瘤 浆液性癌分低级别和高级别两种类型。前者来源千良性或交界性肿瘤，并逐步进展成为浸润性癌。低级别浆液性癌具有高频的KRA S或BRAF突变。此型肿瘤发生率较低，发展较慢，预后较好。高级别浆液性癌起源千输卵管末端上皮，95％以上存在TP53突变。其他经常突变的基因包括NFJ、RB、BRCAJ和BRCA2。此型肿瘤图14-14卵巢交界性浆液性肿瘤发生率较高，发展迅速，预后较差。肿瘤毅壁部分区域增生，呈乳头状向痪内突起肉眼观，典型的浆液性森腺瘤由单个或多个纤维分隔的痰腔组成，痪内含有清亮液体，偶混有黏液。良性瘤娱内壁光滑，一般无嵌壁的上皮性增厚和乳头状突起。交界性浆液性肿瘤可见较多的乳头（图14-14)，大量实性组织和乳头在肿瘤中出现时应疑为癌。约15％的良性浆液性痪腺瘤和34%的交界性浆液性肿瘤为双侧性。


病理学 （一）浆液性肿瘤 镜下，良性瘤娱腔由单层立方或矮柱状上皮衬覆，具有纤毛，与输卯管上皮相似，虽有乳头状结构形成，但一般乳头较宽，细胞形态较一致，无异型性（图14-15)。交界瘤上皮细胞层次增加，达两至三层，乳头增多，细胞异型，核分裂象增加。浆液性癌最主要的特征是有明显的癌细胞砐坏性间质浸润（图14-16)；其乳头分支多而复杂，呈树枝状分布，常可见砂粒体(psammoma bodies)。对于低级别浆rw}液性癌其瘤细胞大小相对一致，异型性小，核分裂少，缺少异常核分裂；常见良性与交界性浆液性肿瘤的区域。而高级别浆液性癌，其瘤细胞显著异型，大小形状不一，常见奇异的瘤巨细胞，核分裂活跃伴异常核分裂。图14-15卵巢浆液性嘉腺瘤图14-16卵巢浆液性癌肿瘤呈乳头状生长，表面被覆单层立方上皮，形瘤细胞层次增多，异型性明显，向卯巢间质浸润，态一致，无异型性并可见砂粒体黏液性肿瘤(muci n ous tumors)较浆液性肿瘤少见，占所有卵巢肿瘤的25%。其中80％是良性，交界性和恶性各占10%。发病年龄与浆液性肿瘤相同。


病理学 （一）浆液性肿瘤 肉眼观，肿瘤表面光滑，由多个大小不一的褒腔组成，腔内充满富于糖蛋白的黏稠液体，较少形成乳头。双侧发生比较少见（图14-17),6％的交界性黏液性肿瘤为双侧性。体积巨大者可达100kg。如肿瘤查见较多乳头和实性区域，或有出血，坏死及包膜浸润，则有可能为恶性。镜下，良性黏液性襄腺瘤的褒腔被覆单层高柱状上皮，核在基底部，核的上部充满黏液，无纤毛，和胃及小肠的上皮相似（图14-18)。交界性黏液性肿瘤镜下特征和交界性浆液性肿瘤相似。黏液性癌上皮细胞明显异型，形成复杂的腺体和乳头结构，可有出芽、搭桥及实性巢状区，如能确认有间质明显破坏性浸润，则可诊断为癌。


病理学 黏液性癌的预后决定于临床分期，一般好千浆液性癌。二、卵巢性索间质肿瘤 卯巢性索间质肿瘤(sex cord-stromal tumors)起源千原始性腺中的性索和间质组织，分别在男性和女性衍化成各自不同类型的细胞，并形成一定的组织结构。女性的性索间质细胞称作颗粒细胞(granulose cell)和卯泡膜细胞(theca cell)，男性则为支持细胞(sertoli cell)和间质细胞(leydig cell)，它们可各自形成女性的颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤，或男性的支持细胞瘤和间质细胞瘤。亦可混合构成颗粒细胞－卵泡膜细胞瘤或支持－间质细胞瘤。由千性索间质可向多方向分化，卵巢和睾丸可查见所有这些细胞类型来源的肿瘤。卵泡膜细胞和间质细胞可分别产生雌激素和雄激素，患者常有内分泌功能改变。（一）颗粒细胞瘤颗粒细胞瘤(gran ulosa cell tumm)是伴有雌激素分泌的功能性肿瘤。虽然该瘤极少发生转移，但可发生局部扩散，甚至在切除多年后复发，应被看作低度恶性肿瘤。


病理学 黏液性癌的预后决定于临床分期，一般好千浆液性癌。二、卵巢性索间质肿瘤 颗粒细胞瘤和其他卵巢肿瘤一样，体积较大，呈嵌实性。肿瘤的部分区域呈黄色，为含脂质的黄素化的颗粒细胞，间质呈白色，常伴发出血。镜下，瘤细胞大小较一致，体积较小，椭圆形或多角形，细胞质少，细胞核通常可查见核沟，呈咖啡豆样外观。瘤细胞排列成弥漫型、岛屿型或梁索型，分化较好的瘤细胞常圉绕一腔隙，排列成卵泡样的结构，中央为粉染的蛋白液体或退化的细胞核，称为Call-Exner小体。 （二）卵泡膜细胞瘤 卵泡膜细胞瘤(thecoma)为良性功能性肿瘤，因为肿瘤细胞可产生雌激素，绝大多数患者有雌激素产生增多的体征，患者常表现为月经不调和乳腺增大，多发生于绝经后的妇女。卯泡膜细胞瘤呈实体状，由于细胞含有脂质，切面色黄。镜下，瘤细胞由成束的短梭形细胞组成，核卵圆形，胞质由于含脂质而呈空泡状。玻璃样变的胶原纤维可将瘤细胞分割成巢状。瘤细胞黄素化时，与黄体细胞相像，称为黄素化的卵泡膜细胞瘤。


病理学 （二）卵泡膜细胞瘤 （三）支持－间质细胞瘤支持－间质细胞瘤(sertoli-leydig cell tu mors)主要发生在睾丸，较少发生于卵巢，任何年龄均可发病多发于年轻育龄期妇女。该瘤可分泌少量雄激素，若大量分泌可表现为男性化。肿瘤单侧发生，呈实体结节分叶状，色黄或棕黄。镜下，由支持细胞和间质细胞按不同比例混合而成，依其分化程度分为高分化、中分化和低分化支持－间质细胞瘤。高分化的肿瘤手术切除可治愈，低分化的肿瘤可复发或转移。 三、卵巢生殖细胞肿瘤 来源于生殖细胞的肿瘤约占所有卯巢肿瘤的1/4。儿童和青春期的卵巢肿瘤的60％为生殖细胞肿瘤，绝经期后则很少见。原始生殖细胞具有向不同方向分化的潜能，由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生殖细胞向胚胎的体壁细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄痪瘤；向毅盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。


病理学 （一）畸胎瘤 畸胎瘤是来源于生殖细胞的肿瘤，具有向体细胞分化的潜能，大多数肿瘤含有至少两个或三个胚层组织成分。占所有卵巢肿瘤的15%-20%，好发于20~30岁女性。1成熟性畸胎瘤(mature teratoma)又称成熟痪性畸胎瘤，是最常见的生殖细胞肿瘤。肉眼观，肿瘤呈痰性，充满皮脂样物，痰壁上可见头节，表面附有毛发，可见牙齿。镜下，肿瘤由三个胚层的各种成熟组织构成。常见皮肤、毛埏、汗腺、脂肪、肌肉、骨、软骨、呼吸道上皮、消化道上皮、甲状腺和脑组织等（图14-19)。以表皮和附件组成的单胚层畸胎瘤称为皮样痪肿(dermoid cysts)；以甲状腺组织为主的单胚层畸胎瘤则称为卵巢甲状腺肿(struma ov釭ii)。1％可发生恶性变多发生在老年女性，组织学特点与发生在机体其他部位的癌相似。3/4为鳞状细胞癌，其他包括类癌、基底细胞癌、甲状腺癌和腺癌等。2.未成熟性畸胎瘤卵巢未成熟性畸胎瘤(immature teratoma)和成熟毅性畸胎瘤的主要不同是在肿瘤组织中查见未成熟组织。未成熟性畸胎瘤占20岁以下女性所有恶性肿瘤的20%，平均发病年龄为18岁，随年龄的增大，发病率逐渐减少。肉眼观，未成熟性畸胎瘤呈实体分叶状，可含有许多小的袋腔。实体区域常可查见未成熟的骨或软骨组织。镜下，在与成熟畸胎瘤相似的组织结图14-19卵巢成熟畸胎瘤构背景上，可见未成熟神经组织组成的原始神经管可见鳞状上皮、皮脂腺、汗腺及胰腺组织和菊形团，偶见神经母细胞瘤的成分。此外，常见未成熟的骨或软骨组织。预后和肿瘤分化有关，高分化的肿瘤一般预后较好，而主要由未分化的胚胎组织构成的肿瘤则预后较差。（二）无性细胞瘤卵巢无性细胞瘤(dysgeminoma)是由未分化、多潜能原始生殖细胞组成的恶性肿瘤，同一肿瘤发生在睾丸则称为精原细胞瘤(seminoma)。大多数患者的年龄在10~30岁。无性细胞瘤仅占卵巢恶性肿瘤的2%，精原细胞瘤则是睾丸最常见的肿瘤。肉眼观，肿瘤一般体积较大，质实，表面结节状，切面质软鱼肉样。镜下，细胞体积大而一致，细胞膜清晰，胞质空亮，充满糖原，细胞核居中，有1~2个明显的核仁，核分裂象多见。瘤细胞排列成巢状或条索状。瘤细胞巢周围的纤维间隔中常有淋巴细胞浸润。约15％的无性细胞瘤含有和胎盘合体细胞相似的合体细胞滋养层成分。肿瘤细胞胎盘碱性磷酸酶阳性可有助于诊断的确立。无性细胞瘤对放疗和化疗敏感，5年生存率可达80％以上。晚期主要经淋巴道转移至骼部和主动脉旁淋巴结。（三）胚胎性癌胚胎性癌(embryonal c釭cinoma)主要发生千20~30岁的青年人，比无性细胞瘤更具有浸润性，是高度恶性的肿瘤。肉眼观，肿瘤体积小于无性细胞瘤，切面肿瘤边界不清，可见出血和坏死。镜下，肿瘤细胞排列成腺管、腺泡或乳头状，分化差的细胞则排列成片状。肿瘤细胞形态呈上皮样，显著异型，细胞之间界限不清，细胞核大小形态不一，核仁明显，常见核分裂象和瘤巨细胞。若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄襄瘤成分，应视为混合性肿瘤。（四）卵黄囊瘤卵黄娱瘤(yolk sac tumor)又称内胚窦瘤(endod ermal sinus tumor)，因组织形态和小鼠胎盘的结构很相似而取此名，多发生在30岁以下妇女，是婴幼儿生殖细胞肿瘤中最常见的类型，生物学行为呈高度恶性。体积一般较大，结节分叶状，边界不清。切面灰黄色，呈实体状，局部可见翍腔形成，可有局部出血坏死。镜下见多种组织形态：心疏网状结构，是最常见的形态，相互交通的间隙形成微损和乳头，内衬立方或扁平上皮，背景呈黏液状；＠S-D(Sc hiller-Duval)小体，由含有肾小球样结构的微囊构成，中央有一纤维血管轴心。免疫组织化学显示肿瘤细胞AFP和m－抗胰蛋白酶阳性。＠多泡性卵黄痰结构，形成与胚胎时期卵黄痰相似大小不等的痰腔，内衬扁平上皮、立方上皮或柱状上皮，娱之间为致密的结缔组织；＠细胞外嗜酸性小体也是常见的特征性结构。


病理学 （一）畸胎瘤  第五节前列腺疾病—、前列腺增生症 良性前列腺增生(ben i gn prostatic hyperplasia)又称结节状前列腺增生(nodul狙．hyperplasia)或前列腺肥大(hypertrophy)，以前列腺上皮和间质增生为特征，前列腺增生发生和雄激素有关。此外，年龄相关的雌激素水平升高可通过增加实质细胞双氢睾酮受体表达，增加双氢睾酮促进前列腺增生的效应。前列腺增生症是50岁以上男性的常见疾病，发病率随年龄的增加而递增。病理变化肉眼观，呈结节状增大，重者可达300g。颜色和质地与增生的成分有关，以腺体增生为主的呈淡黄色，质地较软，切面可见大小不一的蜂窝状腔隙，挤压可见奶白色前列腺液体流出；而以纤维平滑肌增生为主者，色灰白，质地较韧，和周围正常前列腺组织界限不清（图14-20)。镜下，前列腺增生的成分主要由纤维、平滑肌和腺体组成，三种成分所占比例因人而异。增生的腺体和腺泡相互聚集或在增生的间质中散在随机排列，腺体的上皮由两层细胞构成，内层细胞呈柱状，外层细胞呈立方或扁平形，周围有完整的基膜包绕。腔内常含有淀粉小体。


病理学 临床病理联系由于增生多发生在前列腺的 中央区和移行区，尿道前列腺部受压而产生尿道梗阻的症状和体征，患者可有排尿困难，尿流变细，滴图14-20前列腺增生尿、尿频和夜尿增多。时间久者，继而产生尿涨留前列腺明显增大，切面呈结节状，部分区域可见扩张成小弱的腔隙和膀胱扩张。尿液溜留可进一步诱发尿路感染或肾盂积水，严重者最后可致肾衰竭。一般认为，前列腺增生极少发生恶变。 二、前列腺癌 前列腺癌(pros tatic ca nce1)是源自前列腺上皮的恶性肿瘤，多发在50岁以后，发病率随年龄增加逐步提高。其发病率和死亡率在欧美国家仅次千肺癌，居所有癌肿的第二位。亚洲地区的发病率则较低，但近年来呈逐渐上升趋势。去势手术（切除睾丸）或服用雌激素可抑制肿瘤生长，说明雄激素和前列腺癌的发生相关。和正常前列腺一样，前列腺癌上皮细胞也具有雄激素受体，激素和受体结合可促进肿瘤生长。病理变化肉眼观察，约70％的肿瘤发生在前列腺的周围区，灰白结节状，质韧硬，和周围前列腺组织界限不清。


病理学 二、前列腺癌 镜下多数为分化较好的腺癌，肿瘤腺泡较规则，排列拥挤，可见背靠背现象。腺体由单层细胞构成，外层的基底细胞缺如及核仁增大是高分化腺癌的主要诊断依据。前列腺癌并不全是高分化癌，在低分化癌中，癌细胞排列成条索、巢状或片状。临床病理联系5%～20％的前列腺癌可发生局部浸润和远处转移，常直接向精袋和膀胱底部浸润，后者可引起尿道梗阻。血道转移主要转移到骨，尤以脊椎骨最常见，其次为股骨近端、盆骨和肋骨。男性肿瘤骨转移应首先想到前列腺癌转移的可能。偶见内脏的广泛转移。淋巴转移首先至闭孔淋巴结，随之到内脏淋巴结、胃底淋巴结、骼骨淋巴结、祗骨前淋巴结和主动脉旁淋巴结。早期前列腺癌一般无症状，常在因前列腺增生的切除标本中，或在死后解剖中偶然发现。因为大多数前列腺癌呈结节状位千被膜下，肛诊检查可直接们及。正常前列腺组织可分泌前列腺特异性抗原(pros tati c-specifi c antigen, PSA)但前列腺癌的PSA的分泌量明显增高时，应高度疑为癌，亦对鉴别原发于前列腺的肿瘤和转移癌有帮助。必要时，可行前列腺组织穿刺，由组织病理检查确诊。


病理学 第六节睾丸和阴茎肿瘤—、睾丸肿瘤 除卵巢褒腺瘤极少发生在睾丸以外，和卵巢性索间质及生殖细胞肿瘤相同类型的肿瘤均可发生在睾丸，发生在睾丸或卵巢的同一类型的肿瘤的肉眼观、组织学改变、和生物学行为无明显区别，本节不再赘述。 二、阴茎肿瘤 阴茎鳞状细胞癌是起源于阴茎鳞状上皮的恶性肿瘤，多发于40~70岁的男性。发病与HPV有一定关系，包皮环切可保持生殖器局部的卫生，减少含有HPV和其他致癌物质的包皮垢，降低HPV的感染几率，有效地防止阴茎癌的发生。病理变化阴茎鳞状细胞癌通常发生在阴茎龟头或包皮内接近冠状沟的区域。肉眼观呈乳头型或扁平型：乳头型似尖锐湿抚，或呈菜花样外观；扁平型局部黏膜表面灰白，增厚，表面可见裂隙，逐渐可出现溃疡。镜下为分化程度不一的鳞状细胞癌，一般分化较好，有明显的角化。抚状癌(verrncous c釭cinoma)为发生在男性或女性的外阴黏膜的高分化鳞癌，低度恶性。肿瘤向外向内呈乳头状生长，仅在局部呈舌状向下推进性浸润，极少发生转移。因大体观和镜下观均和尖锐湿抚相似，外观似抚状而得名。


病理学 二、阴茎肿瘤 临床病理联系阴茎鳞状细胞癌进展缓慢，可局部转移，除非有溃疡形成或感染，一般无痛感，常可伴有出血。早期肿瘤可转移至腹股沟和骼淋巴结，除非到晚期，广泛播散极其少见。5年生存率可达70%。 第七节乳腺疾病 乳腺解剖结构和各部位主要病变如图14-21所示：小叶和导管一、乳腺增生性病变末梢导管(—)乳腺导管增生1.普通型导管增生普通型导管增生(usual乳导管ductal hyperplasia, UDH)在导管内增生性病变中最为常见，是以增生细胞呈流水样分布为特征的良性导y乳头腺瘤管增生，2012年WHO乳腺肿瘤分类将其归类于乳腺癌的前驱病变。UDH的患者长期随访结果显示，其 乳头状瘤比发生浸润癌的风险为普通人群的l.5~2倍。


病理学 乳头状瘤比发生浸润癌的风险为普通人群的l.5~2倍。 2.非典型导管增生非典型导管增生(atypical癌ductal hyperplasia, ADH)，是介于良、恶性之间的一种纤维腺瘤病变，属千导管内肿瘤性病变，以分布均匀、单一形图14-21乳腺解剖结构和各部位主要病变态的上皮细胞增生为特征（图14-22)，有进展为浸润乳腺癌的中度危险性，演变为浸润性癌的风险约为普通入群的5倍。病变范围相当小，被累及的导管范围合计~2mm，一般临床体检不能触及肿块。乳腺X线照射检查中，多发性微小钙化是ADH的最常见表现。图14-22乳腺导管增生普通型导管增生细胞呈流水样分布为特征（左）；非典型导管增生以分布均匀、单一形态的上皮细胞增生为特征（右）（二）硬化性腺病硬化性腺病(sclerosing adenosis)是增生性纤维褒性乳腺病的少见类型，主要特征为小叶中央或小叶间纤维组织增生使小叶腺泡受压而扭曲变形，一般无娱肿形成。影像学检查易和癌混淆。


病理学 乳头状瘤比发生浸润癌的风险为普通人群的l.5~2倍。 肉眼观，灰白、质硬，与周围乳腺界限不清。镜下，每一终末导管的腺泡数目增加，小叶轮廓尚存。病灶部位纤维组织呈不等程度的增生，腺泡受压而扭曲。在偶然情况下，腺泡明显受挤压，管腔消失，成为细胞条索，组织图像和浸润性癌相似。腺泡外层的肌上皮细胞明显可见，这是区别于浸纤维腺瘤(fibroadenoma)是乳腺最常见的良性肿瘤，可发生于青春期后的任何年龄，多在20~35岁。通常单个发生，可为多个。肉眼观，圆形或卵圆形结节状，与周围组织界限清楚，切面灰白色、质韧、略呈分叶状，可见裂隙状区域，常有黏液样外观。镜下，肿瘤主要由增生的纤维间质和腺体组成：腺体圆形或卵圆形，或被周图14-23乳腺纤维腺瘤围的纤维结缔组织挤压呈裂隙状（图14-23)。由增生的腺体和间质组成乳腺癌(breast cancer)是来自乳腺终末导管小叶单位的上皮性恶性肿瘤（图14-24)。发病率在过去50年中呈缓慢上升趋势，巳跃居女性恶性肿瘤第一位。乳腺癌常发千40~60岁的妇女，小于35岁的女性较少发病。男性乳腺癌罕见，约占全部乳腺癌的1%。癌肿半数以上发生千乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。


病理学 乳头状瘤比发生浸润癌的风险为普通人群的l.5~2倍。 乳腺癌的发病机制尚未完全阐明，雌激素长期作用、家族遗传倾向，环境因素和长时间大剂量接触放射线和乳腺癌发病有关。5%~10％的乳腺癌患者有家族遗传倾向，研究发现抑癌基因BR CAJ点突变或缺失和具有遗传倾向的乳腺癌发病相关。预计约20％的遗传性乳腺癌患者中可查见突变的BRCA J基因（约占所有乳腺癌的3%）。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 图14-24乳腺癌发生途径最常见的途径（黄色箭头）导致管腔型乳腺癌。基因改变包括染色体l q扩增、16q的缺失和PIK3CA（编码Pl3K的基因）突变，这是胚系BRCA2突变个体中最常见的癌症类型。不太常见的是由于基因扩增而过度表达HER2的乳腺癌（绿色箭头）。ER表达可能是阳性也可能是阴性，并且通常与胚系TP53突变相关。ER和HER2阴性（三阴性乳腺癌，灰色箭头）是最不常见但最具分子特征的乳腺癌类型，具有BRCA J失活和TP53功能缺失，并且在基因组上不稳定。大多数三阴性乳腺癌据基因表达谱分类为基底细胞型乳腺癌病理变化乳腺癌组织形态十分复杂，类型较多，大致上分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。（－）非浸润性癌(noninvasive carcinoma)分为导管原位癌和小叶原位癌，二者均来自终末导管J卜叶单位上皮细胞，局限于基底膜以内，未向间质或淋巴管、血管浸润。具有发展为浸润癌的趋势，但非必然如此。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 1.导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)导管明显扩张，癌细胞局限于扩张的导管内，导管基膜完整。由于乳腺放射影像学检查和普查，检出率明显提高，已由过去占所有乳腺癌的5％升至15%-30%。DCIS为非浸润性癌，是局限于乳腺导管内的原位癌。钳靶X线检查上多表现为簇状微小钙化灶。采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见，管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉剌样坏死（图14-25)。低级别DCIS，病变范围超过2mm，由小的、单形性细胞组成，细胞形态、大小一致，核仁不明显，核分裂象少见；中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 经活检证实的导管原位癌如不经任何治疗，20年后，其中30％可发展为浸润癌，说明并不是所有的导管内原位癌都转变为浸润癌，如转变为浸润癌，通常需历经几年或十余年。转变为浸润癌的几率与组织类型有关，高级别DCIS远远高于低级别DCIS。2小叶原位癌(lobular carcinoma in situ, LCIS)扩张的乳腺小叶末梢导管和腺泡内充满呈实体排列的肿瘤细胞，小叶结构尚存；细胞体积较导管内癌的细胞小，大小形状较为一致，核圆形或卵圆形，核分裂象罕见。约30％的小叶原位癌累及双侧乳腺，常为多中心性，因肿块小，临床上一般们不到明显肿块，不易和乳腺小叶增生区别。LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长、双侧乳房、多个象限发病的特点。终生发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 （二）浸润性癌(invasive carcinoma)1浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma)即非特殊型浸润性癌，由导管内癌发展而来，癌细胞突破导管基膜向间质浸润，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌70%。镜下，组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状，或伴有少量腺样结构。可保留部分原有的导管内原位癌结构，或完全缺如。癌细胞大小形态各异，多形性常较明显，核分裂象多见，常见局部肿瘤细胞坏死。肿瘤间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润生长（图14-26)，二者比例各不相同。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 图14-25高级别导管内癌图14-26乳腺浸润性导管癌导管内癌细胞排列紧密，大小不一，胞质丰富、癌组织呈条索或岛屿状分布，在间质内浸润性生长嗜酸，中央有大片坏死肉眼观，肿瘤呈灰白色，质硬，切面有砂粒感，无包膜，与周围组织分界不清，活动度差。常可见癌组织呈树根状侵入邻近组织内，大者可深达筋膜。如癌肿侵及乳头又伴有大量纤维组织增生时，由千癌周增生的纤维组织收缩，可导致乳头下陷。如癌组织阻塞真皮内淋巴管，可致皮肤水肿，而毛襄汗腺处皮肤相对下陷，呈橘皮样外观。如癌组织穿破皮肤，可形成溃疡。2.浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma)由小叶原位癌穿透基膜向间质浸润所致，占乳腺癌的5%～10%。癌细胞呈单行串珠状或细条索状浸润于纤维间质之间，或环形排列在正常导管周围。癌细胞小，大小一致，核分裂象少见，细胞形态和小叶原位癌的瘤细胞相似（图14-27)。


病理学 浸润性癌分子亚型胚系BRCA:突变lq扩增1句缺失PIK3CA突变胚系TP53突变HER亦增胚系BRCAl突变TP53突变BRCAl失活 大约20％的浸润性小叶癌累及双侧乳腺，在同一乳腺中呈弥漫性多灶性分布，因此不容易被临床和影像学检查发现。肉眼观，切面呈橡皮样，色灰白柔韧，与周围组织无明确界限。浸润性小叶癌的扩散和转移亦有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。


病理学 （三）特殊类型浸润性癌 乳腺特殊类型浸润性癌的预后有较大差异。患者预后较好的类型包括：髓样癌、小管癌、黏液癌、分泌性癌、实性乳头状癌等。患者预后较差的类型包括：浸润性微乳头状癌、化生性癌、炎性乳癌、富于脂质性癌等。图14-27乳腺浸润性小叶癌扩散癌细胞呈列兵样排列，浸润于纤维间质中，部分1直接蔓延癌细胞沿乳腺导管直接蔓围绕乳腺小导管环行排列延，可累及相应的乳腺腺泡。或沿导管周围组织间隙向周围扩散到脂肪组织。随着癌组织不断扩大甚至可侵及胸大肌和胸壁。2淋巴道转移淋巴道转移是乳腺癌最常见的转移途径。首先转移至同侧腋窝淋巴结，晚期可相继至锁骨下淋巴结、逆行转移至锁骨上淋巴结。位千乳腺内上象限的乳腺癌常转移至乳内动脉旁淋巴结，进一步至纵隔淋巴结。偶尔可转移到对侧腋窝淋巴结。少部分病例可通过胸壁浅部淋巴管或深筋膜淋巴管转移到对侧腋窝淋巴结。


病理学 （三）特殊类型浸润性癌 3.血道转移晚期乳腺癌可经血道转移至肺、骨、肝、肾上腺和脑等组织或器官。乳腺癌的分子亚型及其与治疗和预后的关系在正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌二醇受体(estrogen receptor, ER)和孕酮受体(progesteronereceptor, PR)。激素在细胞核内与受体形成二聚体，启动细胞分裂周期。阻断ER和PR的作用环节可抑制乳腺癌的生长。大约70％的乳腺癌含有数量不等的雌激素受体，35％的乳腺癌同时有孕激素受体，分为激素受体阳性和阴性。受体阳性者，尤其是两种受体均阳性者，可应用内分泌治疗作为乳腺癌治疗的辅助手段。其次，ER和PR还与乳腺癌的预后有关，阳性者转移率低，无瘤存活时间长。乳腺癌患者预后还和原癌基因HER2的表达密切相关。HER2过度表达者，乳腺癌增殖活性高，预后差。可应用抗HER2基因的单克隆抗体“Herceptin”对HER2过度表达的乳腺癌采用靶向治疗。


病理学 （三）特殊类型浸润性癌 近年来，将乳腺癌分为4类分子亚型（表14-2)。研究表明，ER和PR阳性、HER2阴性的乳腺癌分化较好，对激素治疗敏感，预后较好；ER和PR阴性、HER2阳性的乳腺癌一般分化较差，对激素治疗不敏感，而对化疗敏感，相对预后较差。三者均阴性的乳腺癌称作“三阴性”乳腺癌，三者均阴性的乳腺癌同时CK5/6、EGFR阳性，称作基底样型乳腺癌，分化差，增殖活性高，转移早，预后不良。可见，乳腺癌的分子标志及分子分型对千指导临床治疗与判断预后具有重要意义。乳腺癌的分子亚型分子标志Luminal A（管腔A型）ER+/PR+, HER2Luminal B（管腔B型）ER+/PR+, HER2+HER2过表达型ER-,PR-,HER2+basal-like型（基底样型）ER-, PR-, HER2-, CK5/6＋或EGFR+男性乳腺发育(gynecomastia)是指由于乳腺腺体和间质的共同增生引起的乳腺肥大，功能性睾丸肿瘤和肝硬化所致的雌激素过多，或外源性雌激素药物均有可能导致男性乳腺发育。


病理学 （三）特殊类型浸润性癌 男性乳腺发育可单侧或双侧发生。在乳晕下可查见结节性增大，大者像女性青春期乳腺。镜下，导管上皮呈乳头状增生，细胞形态规则，呈柱状或立方状，很少有小叶形成。必须和少见的男性乳腺癌鉴别。


病理学 （高鹏郑洪）第十五章内分泌系统疾病 第—节垂体疾病第三节肾上腺疾病一、下丘脑、垂体后叶疾病一、肾上腺皮质功能亢进二、垂体前叶功能亢进与低下二、肾上腺皮质功能低下三、垂体肿瘤三、肾上腺肿瘤第二节甲状腺疾病第四节胰岛疾病一、弥漫性非毒性甲状腺肿一、糖尿病二、弥漫性毒性甲状腺肿二、胰岛细胞瘤三、甲状腺功能低下第五节弥散性神经内分泌肿瘤四、甲状腺炎一、弥散性神经内分泌系统的概述五、甲状腺肿瘤二、DNES肿瘤内分泌系统(endocrine sys tem)包括内分泌腺、内分泌组织和弥散在于各器官、系统或组织内的内分泌细胞。内分泌系统与神经系统共同调节机体组织、细胞的生长发育和代谢，维持体内平衡或稳定。由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，发挥其调节作用，这种化学物质称为激素(hormone)。大多数激素经血液运输至远距离的靶细胞或组织而发挥作用，这种方式称为远距离分泌(telecrine)；某些激素不经血液运输，仅由组织液扩散而作用千机体各器官、系统或组织内的邻近细胞，此种方式称为旁分泌(paracri ne)；有些激素作用于分泌激素细胞本身，称此为自分泌；还有的内分泌细胞的信息物质以原位作用该细胞质内的细胞器上，称此为胞内分泌(endocellular secretion)。


病理学 （高鹏郑洪）第十五章内分泌系统疾病 内分泌系统的器官、组织或细胞发生的增生、肿瘤、炎症、血液循环障碍、遗传及其他病变均可引起内分泌系统的器官、组织或细胞的激素分泌异常增多或减少，导致功能的亢进或减退，使相应靶器官或组织增生、肥大或萎缩。内分泌系统疾病很多，本章主要介绍部分常见病、多发病。 第—节垂体疾病 垂体位于蝶鞍垂体窝内，0.5cmx0.9cmx l.5cm大小、0.5-0.9g重。垂体由神经垂体和腺垂体两部分组成。前者分为神经部和淜斗两部分；后者分为远侧部、中间部及结节部三部分。腺垂体的远侧部又称垂体前叶，神经部和中间部合称后叶。垂体内有不同形态和功能的内分泌细胞，并分泌不同激素（表15-1)。 —、下丘脑、垂体后叶疾病 下丘脑－垂体后叶轴的功能性或器质性病变，均可引起其内分泌功能异常而出现各种综合征，如尿崩症等。尿崩症(diabetes insip idus)是由于垂体后叶的抗利尿激素(ADH)缺乏或显著减少而出现多尿、低比重尿、口渴和多饮等临床综合征。根据其病因不同可把尿崩症分为四类：O垂体性尿崩症；＠肾性尿崩症；＠继发性尿崩症；＠原发性尿崩症等。以继发性尿崩症较为多见。


病理学 二、垂体前叶功能亢进与低下 垂体前叶功能亢进(hyperpilui larism)是前叶的某一种或多种激素分泌异常增加，一般由前叶的功能性肿瘤引起，少数由下丘脑作用或其靶器官的反馈抑制作用消失所致，最常见的如性早熟症、垂体性巨人症及垂体性肢端肥大症、催乳素过高血症和垂体性Cushing综合征（详见本章第三节）。任何原因造成垂体前叶多数组织的破坏都能引起垂体功能低下，主要病因是肿瘤、血液循环、外科手术或外伤等均可使前叶激素分泌减少所致，常见的临床表现如Sheehan综合征、S immond综合征和垂体性侁儒症等。(—)性早熟症性早熟症(precoc ious puberty)是因中枢神经系统疾病（如脑肿瘤、脑积水等）或遗传异常而使下丘脑－垂体过早分泌释放促性腺激素所致，表现为女孩6~8岁、男孩8~10岁前出现性发育。


病理学 （二）垂体性巨入症及肢端肥大症 本病多由垂体生长激素细胞腺瘤分泌过多的生长激素所致。如果在青春期以前发生，骨衙未闭合时，人体和骨骼、器官和组织按比例地过度生长，身材异常高大，称为垂体性巨人症(p八uitaiy gigant ism)（图15-1)；如果在青春期后发生，骨衙已闭合，表现为头颅骨增厚，下颌骨、眶上崝及额骨弓增大突出，鼻、唇、舌增厚肥大，皮肤增厚粗糙，面容特异，四肢手足宽,而粗厚，手（足）指（趾）粗钝，称之为肢端肥大症(acromegaly)（图15-2)。 （三）高催乳素血症 催乳素过高血症(hyperprolac tinemia)一部分是由千垂体催乳激素细胞腺瘤分泌过多的催乳素(Pl让）引起，一部分由下丘脑病变或药物所致，表现为溢乳－闭经综合征(galactorrhea图15-1垂体性巨人症amenorrhea sy ndrome)：女性闭经、不育和溢乳；男性性功能两边为同龄正祁人下降。 （四）垂体性侁儒症 垂体性侁儒症(pituitary drawfism)是指因垂体


病理学 前叶分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏所致儿 童期生长发育障碍性疾病，表现为骨骼、躯体生长发育迟缓，体型停滞于儿童期，身材矮小，皮肤和颜面可有皱纹，常伴性器官发育障碍，但智力发育正常。 （五）Simmond综合征 Simmond综合征(simmond syndrome)是由千炎症、肿瘤、血液循环障碍、损伤等多种因素使前叶各图15-2肢端肥大症种激素分泌障碍的一种综合征，导致相应的靶器官如甲状腺、肾上腺、性腺等萎缩，病程呈慢性经过，以出现恶病质、过早衰老及各种激素分泌低下和产生相应临床症状为特征。 （六）Sheehan综合征 Sheehan综合征(Sheehan syndrome)是垂体缺血性萎缩坏死，导致前叶各种激素分泌减少的一种综合征，多由千分挽时大出血或休克引起，典型病例于分挽后乳腺萎缩、乳汁分泌停止，相继出现生殖器官萎缩、闭经，甲状腺、肾上腺萎缩，功能低下，进而全身萎缩和老化。 三、垂体肿瘤 垂体部位发生的肿瘤较多，如垂体腺瘤、不典型腺瘤、垂体腺癌、颅咽管瘤、脑膜瘤、胶质瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、脊索瘤、转移性肿瘤等，最常见的是垂体腺瘤。


病理学 (—)垂体腺瘤 垂体腺瘤(pituitary adenoma)是来源于垂体前叶上皮细胞的良性肿瘤，是鞍内最常见的肿瘤，占颅内肿瘤的10%-20%，多在30~60岁之间，女性较多见。垂体腺瘤中功能性腺瘤约占65%。垂体腺瘤的主要临床表现为：心分泌某种过多的激素，表现相应的功能亢进；＠肿瘤浸润、破坏、压迫垂体，使其激素分泌障碍，表现为功能低下；＠肿瘤压迫视神经表现为视野损失、视力下降或失明等。肉眼观，肿瘤大小不一，直径可由0.1-10cm，垂体微腺瘤（直径<I mm的），直径小千1cm者为小腺瘤，大于1cm者为大腺瘤（图15-3)；肿瘤一般境界清楚，呈膨胀性生长，约30％的腺瘤无包膜，呈侵袭性生长，肿瘤侵入周围脑组织时，则称之为侵袭性垂体腺瘤。肿瘤质软、色灰白、粉红或黄褐；可有出血、坏死、褒性变、纤维化和钙化。光镜下：瘤细胞似正常的垂体前叶细胞，核圆或卵圆形，有小的核仁，多数腺瘤由单一细胞构成，形态一致，少数可由几种瘤细胞构成，瘤细胞排列成片块、条索、巢状、腺样或乳头状结构，瘤细胞可有一定的异型性，但核分裂罕见，瘤细胞巢之间为血管丰富的纤细间质。分类根据组织学、免疫组化、电镜、内分泌功能、影像学和手术所见综合考虑，分类为：心催乳素细胞腺瘤(PRL cell adenoma)：是垂体腺瘤中最常见的一种，功能性腺瘤近半数为此瘤。年轻妇女多见，血中PRL水平增高(>250ng/ml），表现为泌乳，无月经和不育等；瘤细胞多由赚色性或弱嗜酸性细胞构成，瘤细胞排列成乳头、小梁或实性片状，胞质中可见小神经内分泌颗粒，免疫组化染色：PRL(＋）。＠生长激素细胞腺瘤(GH cell adenoma)：占垂体腺瘤的10%～15%。由嗜酸性和嫌色性瘤细胞构成，胞质内可见神经内分泌颗粒，血中生长激素(GH)水平增高，免疫组化染色：GH(＋）（图154)，可出现巨人症或肢端肥大症。＠促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(ACTH cell adeno m a)：占垂体腺瘤的l0%～15%，瘤细胞嗜碱性，排列呈血窦样结构。患者可出现Cushing综合征和Nelson综合征，免疫组化染色：ACTH呈阳性。＠促性腺激素细胞腺瘤(gonadotroph cell ade~oma)：占5%-15%，为赚色性或皿Q1:嗜碱性瘤细胞构成，瘤细胞可同时产生促黄体素(LH)和促卵泡素(FSH)两种激素；临床表现为性功能减退。免疫组化染色：FSH或LH阳性，或两者均为阳性。＠促甲状腺素细胞腺瘤(TSH cell adenoma)：约占1%，大多数患者有甲状腺功能低下，仅少数患者伴“甲亢”及血中TSH升高。光镜下瘤细胞多为嫌色细胞。免疫组化染色：TSH(＋）。＠多种激素细胞腺瘤(plurihormonal cell adenom a)：约占10％多数为GH细胞及PR.L细胞混合腺瘤，瘤细胞免疫组化染色呈多种激素阳性。＠无功能性细胞腺瘤(nonfunctional cell adenoma)：为嫌色性瘤细胞构成。


病理学 (—)垂体腺瘤  右下图示免疫组化染色，瘤细胞呈生长激素(GH)阳性（二）垂体腺癌 垂体腺癌(pituitary adenocarcinoma)少见，单纯从瘤细胞形态很难区别腺瘤和腺癌。有人认为明显侵犯脑组织或通过脑脊液脑内播散转移，或通过血道颅外转移者，不论其形态如何都是恶性表现；如果核异型性明显，核分裂象显著增多，坏死，Ki67指数高，且向周围组织侵犯，甚至骨质缺损，可考虑诊断恶性。 第二节甲状腺疾病 甲状腺肿(goi t er)是指由于增生和胶质储存伴甲状腺激素异常的分泌而产生的甲状腺肿大。根据有无甲状腺功能亢进，可将其分为弥漫性非毒性甲状腺肿和弥漫性毒性甲状腺肿两类。


病理学 —、弥漫性非毒性甲状腺肿 弥漫性非毒性甲状腺肿(diffu se nontoxic goiter)亦称单纯性甲状腺肿(si mple goiter)，常由于缺碟致甲状腺素分泌不足，TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，滤泡内胶质堆积而使甲状腺肿大。本病常呈地域性分布，又称地方性甲状腺肿(endemic goiter)，也可为散发性。据报道，目前全世界约有10亿人生活在碟缺乏地区，我国病区人口超过3亿，大多位于内陆山区及半山区，全国各地均有散发。本病主要表现为甲状腺肿大（图15-5)，一般无症状，部分患者后期可出现吞咽和呼吸困难，少数患者可伴甲状腺功能亢进或低下等症状。病理变化根据非毒性甲状腺肿的发生、发展过程和病变特点，可将其分为3个时期。1增生期又称弥漫性增生性甲状腺肿(diffuse hyperpl astic goiter)。肉眼观，甲状腺弥漫性对称性中度增大，一般不超过150g（正常20-40g)，表面光滑；光镜下，滤泡上皮增生呈立方或低柱状，伴小滤泡形成，胶质较少，间质充血。甲状腺功能无明显改变。


病理学 —、弥漫性非毒性甲状腺肿 2胶质贮积期又称弥漫性胶性甲状腺肿(diffu se colloid goiter)。因长期持续缺碟，胶质大量贮积。肉眼观，甲状腺弥漫性对称性显著增大，重200-300g，表面光滑，切面呈淡或棕褐色，半透明胶冻状；光镜下见滤泡大小不等，大部分滤泡上皮复旧变扁平，滤泡腔高度扩大，腔内大量胶质贮积（图156)，但仍可见小滤泡的部分上皮增生，乳头形成。图15-5颈部甲状腺肿大图15-6弥漫性非毒性甲状腺肿（胶质贮积期）3.结节期又称结节性甲状腺肿(nodul釭goiter)，本病后期沾泡上皮局灶性增生、复旧或萎缩不一致，分布不均，形成结节。肉眼观，甲状腺呈不对称结节状增大，结节大小不等，有的结节境界清楚，常无完整包膜（图15-7)，切面内常见出血、坏死、痰性变、钙化和疤痕形成；光镜下，部分滤泡上皮呈柱状或乳头样增生，小滤泡形成；部分上皮复旧或萎缩，胶质贮积；间质纤维组织增生、间隔包绕形成大小不一的结节状病灶（图15-8)。


病理学 —、弥漫性非毒性甲状腺肿 圈15-7结节性甲状腺肿图15-8弥漫性非毒性甲状腺肿（结节期）甲状腺内有多发性结节，有的分界不清，无包膜可见纤维分割，形成结节1.缺磺地方性水、土、食物中缺殃及机体在青春期、妊娠和哺乳期对碟需求量增加而相对缺碳，甲状腺素合成减少，通过反馈刺激垂体TSH分泌增多，甲状腺滤泡上皮增生，摄殃功能增强，达到缓解。如果持续长期缺姨，一方面滤泡上皮增生，另一方面所合成的甲状腺球蛋白没有碳化而不能被上皮细胞吸收利用，滤泡腔内充满胶质，使甲状腺肿大。2致甲状腺肿因子的作用心饮用水中大量钙和氛可引起甲状腺肿，因其影响肠道碳的吸收，使滤泡上皮细胞质内钙离子增多，从而抑制甲状腺素分泌；＠某些食物（如卷心菜、木薯等）可致甲状腺肿，如木薯内含氮化物，抑制稹化物在甲状腺内运送；＠硫氖酸盐及过氯酸盐妨碍殡向甲状腺聚集；＠药物如硫脉类药、磺胺药，梩、钻及高氯酸盐等，可抑制碟离子的浓集或碳离子有机化。3.高磺长期饮用含高殃的水，因碟摄食过高，过氧化物酶的功能基团过多地被占用，影响酪氨酸氧化，因而碟的有机化过程受阻，甲状腺呈代偿性肿大。


病理学 —、弥漫性非毒性甲状腺肿 4.遗传与免疫家族性甲状腺肿的原因是激素合成中有关酶的遗传性缺乏，如过氧化物酶、去卤化酶的缺陷及稹酪氨酸偶联缺陷等。有人认为甲状腺肿的发生与自身免疫机制参与有关。 二、弥漫性毒性甲状腺肿 弥漫性毒性甲状腺肿(diffuse toxic goiter)，是指血中甲状腺素过多，作用于全身各组织所引起的临床综合征，临床上统称为甲状腺功能亢进症(hyperthyro心sm)（简称甲亢），由于约有1/3患者有眼球突出，故又称为突眼性甲状腺肿(exophthalmic goiter)（图15-9)。临床上主要表现为甲状腺肿大，基础代谢率和神经兴奋性升高，如心悸、多汗、烦热、脉搏快、手震颤、多食、消瘦、乏力、突眼等；血T3、T4高，吸镇率高。本病多见于女性，以20~40岁最多见。


病理学 二、弥漫性毒性甲状腺肿 病理变化肉眼观，病变甲状腺弥漫性对称性增大，为正常的2~4倍，表面光滑，血管充血，质较软，切面灰红呈分叶状，胶质少，无结节，质实如肌肉样。光镜下：CD滤泡上皮增生呈高柱状，有的呈乳头样增生，并有小滤泡形成；＠滤泡腔内胶质稀薄，滤泡周边胶质出现许多大小不一的上皮细胞的吸收空泡；＠间质血管丰富、充血，淋巴组织增生（图15-10)。免疫荧光：滤泡基底膜上有IgG沉着。手术前须经碳治疗，治疗后甲状腺病变有所减轻，甲状腺体积缩小、质变实，光镜下见上皮细胞变矮、增生减轻，胶质增多变浓，吸收空泡减少，间质血管减少，淋巴细胞也减少。除甲状腺病变外，全身可有淋巴组织增生、胸腺和脾脏增大，心脏肥大，心肌、肝细胞可有变性、坏死及纤维化。眼球外突的原因是眼球外肌水肿，球后纤维脂肪组织增生、淋巴细胞浸润和黏液水肿。


病理学 二、弥漫性毒性甲状腺肿 图15-9突眼性甲状腺肿图15-10弥漫性毒性甲状腺肿滤泡腔内有上皮细胞的吸收空泡，间质淋巴组织增生病因及发病机制目前一般认为本病与下列因素有关：心自身免疫性疾病，其根据：一是血中球蛋白增高，并有多种抗甲状腺的自身抗体，且常与一些自身免疫病并存；二是血中存在与TSH受体结合的抗体，具有类似TSH的作用，刺激滤泡上皮细胞增生，分泌甲状腺激素。＠遗传因素，发现某些患者亲屈中也患有此病或其他自身免疫病；＠有的因精神创伤，可能干扰了免疫系统而促进自身免疫病的发生。 三、甲状腺功能低下 甲状腺功能低下(hypothyroi小sm)是甲状腺素合成和释放减少或缺乏而出现的综合征。可表现为克汀病或黏液水肿。克汀病或呆小症(cretinism)主要由于地方性缺碟，在胎儿和婴儿期从母体获得或合成甲状腺素不足或缺乏，导致生长发育障碍，表现为大脑发育不全、智力低下、表情痴呆、愚钝容貌，骨形成及成熟障碍，四肢短小，形成侁儒。


病理学 三、甲状腺功能低下 黏液水肿(myxedema)少年及成人组织间质内出现大量类黏液（氨基多糖）积聚。光镜下可见间质胶原纤维分解、断裂变疏松，充以蓝色的胶状液体。临床上可出现怕冷、嗜睡、月经周期不规律，动作、说话及思维减慢，皮肤发凉、粗糙及非凹陷性水肿。氨基多糖沉积的组织和器官可出现相应的功能障碍或症状。甲状腺功能低下的主要原因为：心各种甲状腺肿瘤、炎症、外伤、放射等实质性损伤；＠甲状腺先天发育异常；＠缺碳、药物及先天或后天性甲状腺素合成障碍；＠自身免疫性疾病；＠垂体或下丘脑病变。 四、甲状腺炎 按病程及临床病理特点不同，可将甲状腺炎分为急性、亚急性和慢性三种。急性甲状腺炎是多由细菌感染引起的化脓性炎症；亚急性甲状腺炎一般认为是与病毒感染有关的炎症；慢性淋巴细胞性甲状腺炎是一种自身免疫性疾病；纤维性甲状腺炎目前病因不明。 (—)亚急性甲状腺炎 亚急性甲状腺炎(subacute thyro心tis)又称肉芽肿性甲状腺炎(granulomatou s thyroid山s)。它是一种与病毒感染有关的肉芽肿性炎症。女性多千男性，中青年多见。起病急，发热，颈部有压痛，病程短，常在数月内恢复正常。


病理学 (—)亚急性甲状腺炎 病理变化肉限观，甲状腺呈不均匀结节状，轻至中度增大，质实，橡皮样。切面病变呈灰白或淡黄色，可见坏死或瘢痕，常与周围组织有粘连。光镜下，病变呈灶性分布，部分滤泡被破坏，胶质外溢，引起类似结核结节的肉芽肿形成，并有多量的中性粒细胞及不等量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，可形成微小脓肿，伴异物巨细胞反应，但无干酪样坏死。愈复期巨噬细胞消失，滤泡上皮细胞再生、间质纤维化、瘢痕形成。本病主要与其他肉芽肿性炎鉴别如结核和结节病，亚急性甲状腺炎的肉芽肿内可有胶样物质，无干酪样坏死和结核杅菌。 （二）慢性甲状腺炎 1.慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyro昢tis)又称桥本甲状腺炎(Hashi molo's thyi·oiditis)、自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyi·oid巾s)，是一种自身免疫性病。多见于中年女性，临床上甲状腺无痛性弥漫性肿大，晚期常有甲状腺功能低下的表现，TSH较高，飞、兀低，患者血内出现多种自身抗体。


病理学 （二）慢性甲状腺炎 病理变化肉眼观，甲状腺弥漫性对称性肿大，质较韧，重量一般为60-200g，被膜轻度增厚，但与周围组织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄。光镜下，甲状腺广泛破坏、萎缩，大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润、淋巴滤泡形成，纤维组织增生。2.纤维性甲状腺炎(fibrous thyro心tis)又称Ri edel甲状腺肿或慢性木样甲状腺炎(chron i c woody thyroiditis)，原因不明，罕见。男女之比为1:3，年龄为30~60岁，早期症状不明显，晚期甲状腺功能低下，增生的纤维瘢痕组织压迫可产生声音嘶哑、呼吸及吞咽困难等。病理变化肉眼观，甲状腺中度肿大，病变范围和程度不一，病变呈结节状，质硬似木样，与周围组织明显粘连，切面灰白。光镜下，油泡萎缩，大量纤维组织增生、玻璃样变，有淋巴细胞浸润。本病与淋巴细胞性甲状腺炎的主要区别是：心本病向周围组织蔓延、侵犯、粘连；后者仅限千甲状腺内；＠本病虽有淋巴细胞浸润，但不形成淋巴滤泡；＠本病有显著的纤维化及玻璃样,,变，质硬。


病理学 五、甲状腺肿瘤 甲状腺发生的肿瘤种类较多，组织学分类也不一致，现就常见的甲状腺肿瘤进行介绍。(—)甲状腺腺瘤甲状腺腺瘤(thyroid adenoma)是甲状腺滤泡上皮发生的一种常见良性肿瘤。往往在无意中发现，中青年女性多见。肿瘤生长缓慢，随吞咽活动而上下移动。肉眼观，多为单发，圆或类圆形，有完整的包膜，常压迫周围组织，直径一般3~5cm，切面多为实性，色暗红或棕黄（图15-11)，可并发出血、嫘性变、钙化和纤维化。根据瘤组织形态学特点分类介绍如下：1单纯型腺瘤(simple adenoma)包膜完整，瘤组织由大小较一致、排列拥挤、内含胶质，由与成人正常甲状腺相似的滤泡构成。2.胶样型腺瘤(colloid adenoma)肿瘤组织由大滤泡或大小不一的滤泡组成，滤泡内充满胶质，并可互相融合成娱。3胎儿型腺瘤(fetal adenoma)主要由小图15-11甲状腺腺瘤腺瘤呈卯圆形，包膜完整，分界清楚而一致、仅含少量胶质或没有胶质的小滤泡构成，上皮细胞为立方形，似胎儿甲状腺组织。


病理学 五、甲状腺肿瘤 4胚胎型腺瘤(embryonal adenoma)瘤细胞小，大小较一致，分化好，呈片状或条索状排列，偶见不完整的小祒泡，无胶质，间质疏松呈水肿状。5嗜酸细胞型腺瘤(acidoph小c cell type adenoma)又称Hurth le（许特莱）细胞腺瘤。较少见，瘤细胞大而多角形，核小，胞质丰富、嗜酸性，内含嗜酸性颗粒。电镜下见嗜酸性细胞内有丰富的线粒体，即Hurthle细胞。瘤细胞排列成索网状或巢状，很少形成滤泡。6.非典型腺瘤(atypical adenoma)瘤细胞丰富，部分为梭形，有轻度非典型增生，可见核分裂象。瘤细胞排列成索或巢片状，不形成滤泡，间质少，但无包膜和血管侵犯。本瘤应与髓样癌和转移癌鉴别，可作TTF-1、降钙素(calci tonin, CT)、上皮膜抗原(e pithelial membrane antigen, EMA)和角蛋白(keratin)等免疫组织化学检查，髓样癌细胞呈TTF-1、CT阳性，转移癌不表达甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)。


病理学 五、甲状腺肿瘤 结节性甲状腺肿和甲状腺腺瘤的诊断及鉴别要点：心前者常为多发结节、无完整包膜；后者一般单发，有完整包膜。＠前者滤泡大小不一致，一般比正常的大；后者则滤泡及滤泡上皮细胞大小较一致。＠前者周围甲状腺组织无压迫现象，邻近的甲状腺内与结节内有相似病变；后者周围甲状腺有压迫现象，周围和邻近处甲状腺组织均正常。 （二）甲状腺癌 甲状腺癌(thyroid carcinoma)是一种常见的恶性肿瘤，是原发甲状腺最常见的恶性肿瘤，男女之比约2:3，以40~50岁多见。各类型的甲状腺癌生物学特性有很大差异，有的生长较为缓慢；有的原发灶很小，却发生转移，常因颈部淋巴结肿大而就诊；有的短期内生长很快，浸润周围组织引起症状。甲状腺癌的主要组织学类型如下。1.乳头状癌(papillary carcinoma)是原发性甲状腺癌中最常见的类型，占甲状腺癌的60％青少年女性较多见，肿瘤生长缓慢，恶性程度较低，预后较好，10年生存率达80％以上。


病理学 第十五章内分泌系统疾病 但局部淋巴结转移较早。肉眼观，肿瘤一般呈球形，直径约3cm，无包膜，切面灰白色，质地较硬。部分病例有袋形成，娱内可见乳头，又称为乳头状袭腺癌(papillary cystadenocarcinoma)（图15-12)。光镜下：乳头分支多，乳头中心有纤维血管间质，间质内常见呈同心圆状的钙化小体，即砂粒体(psam moma bodies)（图15-13)，有浸润，有助于诊断。乳头上皮常呈单层，癌细胞核染色质少，常呈透明毛玻璃样(ground glass)，无核仁，有核沟，核内假包涵体，核相互重叠。癌直径小于1cm，称之微小癌(microcarcinoma)。多在尸检中或因进行甲状腺切除时发现或因颈淋巴结转移才被注意。微小癌预后较好，远处转移少见。乳头状癌呈TTF-1、TG、CK19、RET、HMBE-1和Galectin-3阳性。乳头状癌BRAF、TERT等基因突变的检测有助千对其进行风险分层、预后预测及治疗靶点的评估。


病理学 第十五章内分泌系统疾病 2.滤泡癌(follicular carcinoma)是甲状腺向滤泡分化形成的恶性肿瘤，缺乏乳头状癌的诊断特征。常比乳头状癌预后差，占甲状腺癌的20%-25%。多发于40岁以上女性，易血道转移。肉眼观，结节状，有包膜，但光镜下血管和（或）包膜浸润；部分病例包膜不完整，浸润周围甲状腺组织，切面灰白、质软。光镜下，可见不同分化程度的滤泡，分化极好的滤泡癌很难与腺瘤区别，需对肿瘤及包膜多处取材、切片，尤其是否有包膜和血管侵犯加以鉴别（图15-14)。分化差的呈实性巢片状，瘤细胞显著异型性，滤泡少且含胶质量少。新版WHO提出具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤为交界性肿瘤。滤泡癌呈TTF-1、TG阳性。


病理学 第十五章内分泌系统疾病 3.髓样癌(medullary carcinoma)占甲状腺癌的5%～l0%，是由滤泡旁细胞发生的恶性肿瘤，属于APUD瘤。40~60岁为高发年龄，部分为家族性常染色体显性遗传，肿瘤分泌降钙素，产生严重腹泻和低钙血症，有的还同时分泌其他多种激素和物质。肉眼观，单发或多发，可有假包膜，直径1~11cm，切面灰白或黄褐色，质实而软。光镜下：瘤细胞圆形或多角形或梭形，核圆或卵圆形，核仁不明显，核分裂罕见。瘤组织呈实体片巢状或乳头状、滤泡状、旋涡状排列，间质内常有淀粉样物质沉着（图15-15)（可能与降钙素的分泌有关）。电镜：胞质内有大小较一致的神经内分泌颗粒。髓样癌呈叮F-1、C1＼突触素(synaptophysin,Syn)、嗜铭素A(chromogranin A, CgA)阳性，而TG阴性；滤泡癌乳头状癌和未分化癌TG均为阳性，而CT均阴性。


病理学 第十五章内分泌系统疾病 4.未分化癌(undifferentiated carcinoma)占甲状腺癌的5%～10%，又称间变性癌(anaplastic carcinoma)或肉瘤样癌(sa.t·comatoid carcinoma)。多见千50岁以上，女性较多见。生长快，早期即可发生浸润和转移，恶性程度高，预后差。肉眼观，肿块较大，无包膜，广泛浸润、破坏，切面灰白，常有出血、坏死。光镜下，癌细胞大小、形态不一，核分裂象多。组织学上可分为小细胞型、梭形细胞型、巨细胞型和混合细胞型。癌细胞可表达Keratin、EMA及p53，几乎不表达TG、TTF-1。 第三节肾上腺疾病、肾上腺皮质功能亢进 肾上腺皮质分泌盐皮质激素、糖皮质激素和肾上腺雄激素或雌激素。每类激素异常分泌过多时可导致相应的临床综合征，常见的有皮质醇增多症(hypercortisolis~)，又称Cushing综合征和睦固酮增多症(hyperaldosteronism)。


病理学 (-)Cushing综合征 由千长期分泌过多的糖皮质激素，促进蛋白质异化、脂肪沉积，表现为满月脸、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、多毛、糖耐量降低、月经失调、性欲减退、骨质疏松、肌肉乏力等。本症成人多千儿童，常见于20~40岁，女性多于男性。其病因及病变如下：1.垂体性由于垂体肿瘤或下丘脑功能紊乱，分泌过多的ACTH或下丘脑分泌皮质激素释放因子(corticotrnpin releasing factor, CRF)过多，血中ACTH增高。双肾上腺弥漫性中度肥大，重量可达20g，切面皮质厚度可超过2mm。主要为网状带和束状带细胞增生。


病理学 (-)Cushing综合征 细胞瘤等。4.医源性长期大量使用糖皮质激素引起，垂体－肾上腺皮质轴受抑制可致肾上腺萎缩。（二）酵固酮增多症酪固酮增多症(hyperald osteronism)分为原发性和继发性两种。心原发性醒固酮增多症(primary aldosteronism)：大多数由肾上腺肿瘤引起，少数为肾上腺皮质增生所致，临床主要表现为高钠血症、低钾血症及高血压，血清中肾素降低，这是因为钠渚留使血容量增多，抑制肾素的释放。主要为球状带细胞增生。＠继发性睦固酮增多症(secondary aldosteronism)：系指各种疾病引起肾素－血管紧张素分泌过多，刺激球状带细胞增生而引起继发性醋固酮分泌增多的疾病。


病理学 二、肾上腺皮质功能低下 本症分为急、慢性两类：心急性肾上腺皮质功能低下(acute adrenocortica l insufficiency)：主要原因是皮质大片出血或坏死、血栓形成或栓塞、重症感染或应激反应及长期使用皮质激素治疗后突然停药等。表现为血压下降、休克、昏迷等症状，严重者可致死。＠慢性肾上腺皮质功能低下(chronic adrenocortical i nsuffi c i en cy)：又称Addi son病。主要病因为双肾上腺结核和特发性肾上腺萎缩，极少数为肿瘤转移和其他原因，双肾上腺皮质严重破坏，表现为皮肤和黏膜及瘢痕处黑色素沉着增多、低血糖、低血压、食欲减退、肌力低下、易疲劳、体重减轻等。黑色素沉着增多是由于肾上腺皮质激素减少，促使垂体分泌ACTH及!3-LPH增加，促进黑色素细胞合成过多的黑色素之故。特发性肾上腺萎缩（昢opathic adrenal atrophy)又称自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenal山s)，是一种自身免疫病。多见于青年女性，患者血中常有抗肾上腺皮质细胞线粒体和微粒体抗体。双肾上腺高度萎缩、皮质菲薄，内有大董淋巴细胞和浆细胞浸润。


病理学 三、肾上腺肿瘤（一）肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质腺瘤(adrenocortical adenoma)是肾上腺皮质细胞发生的一种良性肿瘤。女性多千男性，以儿童多见。肉眼观，肿瘤直径l~5cm，重l0~70g，常有完整包膜，切面实性，金黄色或棕黄色（图15-16)；光镜下，主要由富含类脂质的透明细胞构成，核较小，瘤细胞排列成团，由富含毛细血管的少量间质分隔。少数可引起醒固酮增多症或Cush ing综合征。皮质腺瘤与结节状皮质增生的区别：前者常为单侧单发有包膜，对周围组织有压迫现象；后者常以下，多见于高血图15-16肾上腺皮质腺瘤为多发性双侧性，直径常在1cm肿瘤切面实性，金黄色，有包膜，分界清楚压患者。 （二）肾上腺皮质腺癌 肾上腺皮质腺癌体积一般较大，重量常超过100g，包膜不完整，切面灰白色或黄色，有出血、坏死、狐性变和钙化。光镜下癌细胞异型性明显，核分裂常见。易发生局部浸润、转移。皮质腺瘤与皮质腺癌的鉴别主要根据浸润和转移。


病理学 （三）肾上腺髓质肿瘤 肾上腺髓质可发生神经母细胞瘤、神经节细胞瘤和嗜铅细胞瘤。现仅以嗜辂细胞瘤为例介绍如下：嗜络细胞瘤(pheochromocytoma)由髓质嗜铭细胞(chromaffin cell)发生的一种肿瘤，又称肾上腺内副神经节瘤(intra adrenal paraganglioma),90％来自肾上腺髓质，余下10％左右发生在肾上腺髓质以外的器官或组织内。本瘤多见千20~50岁。临床上均可伴儿茶酚胺的异常分泌，引起间歇性或持续性高血压、头痛、出汗、心动过速、心悸、基础代谢率升高和高血糖等。肉眼观，常为单侧单发，一般大小在2~6cm，平均重约100g，可有完整包膜，切面灰白或粉红色，常有出血、坏死、钙化及毅性变；光镜下，瘤细胞为大多角形细胞，少数为梭形或柱状细胞，并有一定程度的多形性，可出现瘤巨细胞，胞质内可见大量嗜恪颗粒，瘤细胞呈索、团状排列，间质为血窦；电镜下，胞质内含有神经内分泌颗粒。良、恶性嗜铭细胞瘤在细胞形态学上很难鉴别，只有广泛浸润邻近脏器、组织或发生转移才能确诊为恶性。嗜辂细胞瘤表达CgA、Syn。


病理学 第四节胰岛疾病 人胰岛内主要由四种内分泌细胞组成：心A细胞；(2:)B细胞；＠D细胞；＠PP细胞。各种内分泌细胞可呈病理性增生或形成肿瘤，导致激素的异常分泌和功能亢进；也可以呈变性、萎缩，引起有关激素分泌不足和功能低下。 —、糖尿病 糖尿病(diabetes m ellitus)是一种因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低等而引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种慢性疾病。其主要特点是高血糖、糖尿。表现为多饮、多食、多尿和体重减轻（即“三多一少”)，可使一些组织或器官发生形态结构改变和功能障碍，并发酮症酸中毒、肢体坏疽、多发性神经炎、失明和肾衰竭等。本病发病率日益增高，已成为世界性的常见病。


病理学 (—)分类、病因及发病机制 糖尿病一般分为原发性糖尿病(pri mru-y diabetes mell itu s)和继发性糖尿病(secondru-y diab etes mellitu s)两种。原发性糖尿病又分为胰岛素依赖型糖尿病(in s ulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabet es mellitus, NIDDM)两种。


病理学 1.原发性糖尿病 (1)胰岛素依赖型糖尿病：又称1型或幼年型，约占糖尿病的10%。主要特点是青少年发病，起病急，病情重，发展快，胰岛B细胞严重受损，细胞数目明显减少，胰岛素分泌绝对不足，血中胰岛素降低，引起糖尿病，易出现酮症，治疗依赖胰岛素。目前认为本型是在遗传易感性的基础上由病毒感染等诱发的针对B细胞的一种自身免疫病。其根据是：心患者体内可测到胰岛细胞抗体和细胞表面抗体，而且本病常与其他自身免疫病并存；＠与HLA（组织相容性抗原）的关系受到重视，患者血中HLA-DR3和HLA-DR4的检出率超过平均值，说明与遗传有关；＠血清中抗病毒抗体滴度显著增高，提示与病毒感染有关。(2)非胰岛素依赖型糖尿病：又称2型或成年型，约占糖尿病的90%，主要特点是成年发病，起病缓慢，病情较轻，发展较慢，胰岛数目正常或轻度减少，血中胰岛素可正常、增多或降低，肥胖者多见，不易出现酮症，一般可以不依赖胰岛素治疗。本型病因、发病机制不清楚，认为是与肥胖有关的胰岛素相对不足及组织对胰岛素不敏感所致。


病理学 1.原发性糖尿病 2.继发性糖尿病指已知原因造成胰岛内分泌功能不足所致的糖尿病，如炎症、肿瘤，手术或其他损伤和某些内分泌疾病（如肢端肥大症、Cus h ing综合征、甲亢）等。 （二）病理变化1胰岛病变不同类型、不同时期病变不同。1型糖尿病早期为非特异性胰岛炎，继而胰 岛B细胞颗粒脱失、空泡变性、坏死、消失，胰岛变小、数目减少，纤维组织增生、玻璃样变；2型糖尿病早期病变不明显，后期B细胞减少，常见图15-17糖尿病胰岛胰岛淀粉样变性（图15-17)。胰岛内见粉染的淀粉样变性物质2.血管病变各型动脉均可有不同程度的血管壁增厚、玻璃样变、变硬；血管壁通透性增强；有的可有血栓形成或管腔狭窄，引起组织或器官缺血、功能障碍和病变。大、中动脉有动脉粥样硬化或中层钙化引起冠心病、心肌梗死、脑萎缩、四肢坏疽等。


病理学 （二）病理变化1胰岛病变不同类型、不同时期病变不同。1型糖尿病早期为非特异性胰岛炎，继而胰 3.肾脏病变糖尿病肾病(diabet ic nephropathy)是糖尿病严重的并发症。光镜下：心肾脏体积增大：早期肾血流量增加，肾小球滤过率增高，导致早期肾脏体积增大，通过治疗可恢复正常。＠结节性肾小球硬化：肾小球系膜内出现圆形或卵圆形均质嗜伊红的玻璃样物质沉积结节，结节增大可使毛细血管腔阻塞，银染色呈同心圆层状结构。毛细血管基底膜增厚。＠弥漫性肾小球硬化系膜基质弥漫性增多基底膜弥漫性增厚。毛细血管腔变窄或闭塞，肾小球玻变。＠肾小管－间质性损害肾小管上皮细胞出现颗粒样和空泡样变性及萎缩。肾间质纤维化、水肿和淋巴细胞浸润。＠血管损害：多引起肾细动脉硬化。＠肾乳头坏死：常见千患者患急性肾盂肾炎时，肾乳头坏死是缺血并感染所致。


病理学 （二）病理变化1胰岛病变不同类型、不同时期病变不同。1型糖尿病早期为非特异性胰岛炎，继而胰 4.视网膜病变早期表现为微小动脉瘤和视网膜小静脉扩张、渗出、水肿、微血栓形成、出血等病变；还可因血管病变引起缺氧，刺激纤维组织增生、新生血管形成等增生性视网膜性病变。5神经系统病变周围神经可因血管病变引起缺血性损伤或症状，如肢体疼痛、麻木、感觉丧失、肌肉麻痹等，脑细胞可发生广泛变性。6其他组织或器官病变可出现皮肤黄色瘤、肝脂变和糖原沉积、骨质疏松、真菌感染等。


病理学 二、胰岛细胞瘤 胰腺神经内分泌肿瘤称为胰岛细胞瘤(isle t cell tumor)。好发部位依次为胰尾、体、头部。常见于20~50岁。肿瘤多为单个，直径多数1-5cm，圆形或椭圆形，境界清楚，包膜完整或不完整，切面粉白或暗红色，质软、均质；光镜下瘤细胞与正常胰岛细胞相似，呈小圆形、短梭形或多角形，形态较一致，核圆或椭圆形、短梭形，染色质细颗粒状，可见小核仁，核有不同程度的异型性，但核分裂罕见。瘤组织排列形式多样，有的呈脑回状、梁状、索带状，有丰富的蒲壁血窦分隔；有的呈腺泡样和腺管状或呈菊形团样；有的呈实性团块或弥漫成片、不规则排列（图15-18)。胰岛细胞瘤多数具有分泌功能，已知的功能性胰岛细胞瘤有6种，即胰岛素瘤、胃泌素瘤、高血糖素瘤、生长抑素瘤、VIP瘤和PP瘤。肿瘤表达Syn、CgA，胰岛素瘤特异表达抗胰岛素抗体，胃泌素瘤特异表达抗胃泌素抗体，高血糖素瘤特异表达抗高血糖索抗体。目前，胰腺的胰岛细胞瘤图15-18胰岛细胞瘤与胃肠神经内分泌肿瘤的诊断与分级是采用2010年第4版WHO消化系统肿瘤分类与中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2013版）。将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤称为“neuroendocrine neoplasm, NEN"，中文译名为神经内分泌肿瘤，根据不同分化程度，NEN分为高分化神经内分泌肿瘤和低分化神经内分泌肿瘤。根据瘤细胞的增殖活性［核分裂象和（或）Ki-67阳性指数］，NEN分为G l、G2、G3。


病理学 二、胰岛细胞瘤 第五节弥散性神经内分泌肿瘤—、弥散性神经内分泌系统的概述弥散性神经内分泌系统(di sp erse d or diffuse neuroendocrine system, DNES)是指广泛分布在机体各部位器官或系统的一些弥散性内分泌细胞和细胞群，这些细胞能吸取胺的前身，使之脱狻基并转变为胺类物质，把具有这种特性（或能力）的所有细胞统称为APUD(a mine precursor uptake&decarboxylation)细胞系统；由于这种细胞HE和甲苯胺蓝染色时胞质着色浅，呈透亮状，又称为透明细胞；银染色时显示嗜银性或亲银性，人们常称之为嗜银细胞(argent-affin cells)；目前认为这一类细胞来自神经外胚层的神经暗细胞或内胚层细胞，并有内分泌功能（电镜下这些细胞可含有神经内分泌颗粒），又称之为神经内分泌细胞。 （二）ONES细胞的分布、形态特点和鉴别 已知的DNES细胞有数十种，分布在人体不同组织和器官的上皮内。以脑和胃肠道最多，肺、胰、胆道、咽喉、鼻、唾液腺、泌尿生殖道以及皮肤等部位均有很多的神经内分泌细胞存在。


病理学 （二）ONES细胞的分布、形态特点和鉴别 DNES细胞呈胞质着色浅的透明细胞，以单个或数个成群细胞形式夹杂在上皮细胞间。目前用于鉴别DNES细胞的方法主要有：CD银染色；＠电镜；＠免疫组化；＠原位杂交。 DNES细胞经银染色可显嗜银性或亲银性。电镜检查：胞质有成簇的神经内分泌颗粒。 免疫组织化学：是鉴别DNES细胞的首选方法。广谱的DNES细胞标记有：心神经元特异性烯醇酶；＠嗜铭素；＠突触素；＠其他有蛙皮素(bombesin)、胃泌索释放肤(GRP)、Leu-7、TB2蛋白、PGP9.5蛋白和HISL-90等单抗。原位杂交：有些DNES细胞和肿瘤的蛋白－激素含量较少，测量不出来，用原位杂交检测出有关蛋白激素的mRNA则有助于鉴别诊断。 二、DNES肿瘤 由DNES细胞发生的在组织形态上相似的特殊肿瘤，称为DNES肿瘤，亦称为APUD瘤。肿瘤在组织形态上呈巢、索、小梁、花带、腺泡、菊形团或弥漫成片。巢索间质内有丰富的薄壁血窦或血管。瘤细胞体积小，圆形或卵圆形或多边形，胞膜清楚，胞质空或淡粉细颗粒状，核小圆形或卵圆形，居中，核染色质细颗粒状；核分裂很少或无。


病理学 （一）胃肠道ONES肿瘤 胃肠道最常见的DNES肿瘤有胃泌素瘤、生长抑素瘤和类癌，新版WHO分类中建议不再使用“类癌",但在阑尾神经内分泌肿瘤中仍包括管状类癌和杯状类癌。所有胃肠胰神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能。 瘤表达抗生长抑素抗体。（二）肺ONES肿瘤 肺内主要的DNES细胞单个或成群的散在分布支气管树表面上皮细胞之间的基底膜上，亦可位于支气管壁内腺体上皮细胞之间。2015年WHO新分类将肺的神经内分泌肿瘤分为类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌。肿瘤表达CgA、Syn、CD56和'ITF-1。现简述如下：1.类癌(carc inoid)肺的类癌可分为典型类癌(typical carcinoid)和不典型类癌(atypical carcinoid)两种。肺典型类癌的形态与其他部位类癌相同，核分裂<2/lOHPF，无坏死，大小O.SCM或较大。不典型类癌恶性程度介于类癌与小细胞癌之间，形态与类癌相同，癌细胞比小细胞癌稍大，核分裂(2-10)/lOHPF，可有点状坏死。2.小细胞癌(small ce ll carcinoma, sec)见第十章呼吸系统肺小细胞癌内容。


病理学 瘤表达抗生长抑素抗体。（二）肺ONES肿瘤 3.大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendoc rine ca rcino ma, LC NEC)此病的特点是：心癌细胞较大呈多角形；＠癌细胞呈实性、小梁状、栅栏状排列，并有器官样巢状或菊形团样结构；＠癌细胞核分裂~11/lOHPF;＠常伴广泛坏死。 （三）皮肤及其他部位的ONES肿瘤 1.皮肤Merkel细胞癌(Merkel cell carcinoma, MCC)皮肤的DNES肿瘤称为Merkel癌，该肿瘤好发千面部，位于真皮，易发生转移。Merkel细胞癌可分为三种类型：心小梁型：是分化最好的一种。瘤细胞圆形或多角形，呈小梁状排列，侵犯血管少，发展一般较缓慢。＠中间细胞型：为最常见的一种。瘤细胞和组织学形态像淋巴瘤或Ewing瘤，核分裂多见。恶性程度高，复发和转移多见。＠小细胞型：像肺的小细胞癌，细胞排列成片、花带、菊形团或假腺样。恶性程度高，复发和转移多见，预后差。Merkel细胞癌呈CgA、Syn,低分子量角蛋白强阳性。


病理学 （三）皮肤及其他部位的ONES肿瘤 2卵巢类癌(carcinoid)光镜下，岛状类癌呈巢或小腺泡样结构，由纤维间隔分隔；小梁状癌细胞呈长的波浪状分支，互相吻合成索；卵巢甲状腺肿内含甲状腺肿和类癌两种成分。3.其他部位、组织的DNES肿瘤胸腺和纵隔、乳腺、咽喉部、食管、宫颈、睾丸、前列腺、胆道、肝、肾等均可发生DNES肿瘤，但很少或罕见。（周建华李连宏） 第十六章神经系统疾病 神经系统的结构和功能与机体各器官关系十分密切。神经系统病变可导致相应支配部位的功能障碍和病变；而其他系统的疾患也可影响神经系统的功能。


病理学 第十六章神经系统疾病 神经系统在解剖和生理上的特殊性使其在病理学上具有与其他器官不同的特点：心病变定位与功能障碍之间关系密切，如一侧大脑基底节的病变可引起对侧肢体偏瘫；＠同种病变发生在不同部位，可出现不同的临床表现和后果，如额叶前皮质区的小梗死灶可无任何症状，但若发生在延髓就可导致严重的后果，甚至致命；＠不同性质的病变可导致相同的后果，如颅内出血，炎症及肿瘤均可引起颅内压升高；＠除了一些共性的病变外，常见一些颅外器官所不具有的特殊病变表现，如神经元变性坏死、髓鞘脱失、胶质细胞增生和肥大等；＠免疫学特点在于颅内无固有的淋巴组织和淋巴管，免疫活性细胞来自血液循环；＠某些解剖生理特征具有双重影响，如颅骨虽起保护作用，却也是引发颅内高压的重要条件。由血－脑屏障和血管周圉间隙构成的天然防线，在一定程度上限制了炎症反应向脑实质扩展，但也影响某些药物进入脑内发挥作用；©颅外器官的恶性肿瘤常可发生脑转移，但颅内原发性恶性肿瘤则极少转移至颅外。


病理学 第十六章神经系统疾病 第一节神经系统疾病的基本病变—、神经元及其神经纤维的基本病变神经元(neuron)是中枢神经系统的基本结构和功能单位，是机体中结构和功能最复杂最特殊的细胞之一，对缺血缺氧、感染和中毒等极为敏感。（－）神经元的基本病变1.神经元急性坏死神经元急性坏死又称红色神经元(red neuron)，为急性缺血缺氧、感染和中毒等引起的神经元的凝固性坏死。形态学表现为神经元核固缩，胞体缩小变形，胞质尼氏小体(Nissl body)消失，HE染色胞质呈深红染，因此称红色神经元（图16-1)，继而出现细胞核溶解消失，残留细胞的轮廓或痕迹称为鬼影细胞(g host cell)。由缺血引起的红色神经元最常见千大脑皮质的锥体细胞和小脑Purkinj e细胞。


病理学 第十六章神经系统疾病 2.单纯性神经元萎缩(simple neuronal atrophy)单纯性神经元萎缩是神经元慢性渐进性变性直至死亡的过程，多见千缓慢进展，图16-1红色神经元病程较长的变性疾病，如多系统萎缩，肌萎缩性神经元胞体缩小，呈深伊红色，核固缩侧索硬化。特征性表现为才申经元胞体及胞核固缩、消失，无明显的尼氏小体溶解，一般不伴炎症反应。病变早期很难察觉此类神经元的丢失，晚期局部伴明显胶质细胞增生，可提示该处曾经有神经元的存在。3中央性尼氏小体溶解(central chromatolysis)中央性尼氏小体溶解常由病毒感染、缺氧、维生素B缺乏及轴突损伤等引起。表现为神经元肿胀变圆，核偏位，核仁增大，胞质中央尼氏小体崩解，进而溶解消失，或仅在细胞周边区有少量残留，胞质呈苍白均质状（图16-2)。早期病变可逆，但若病因长期存在，可致神经元死亡c图16-2中央性尼氏小体溶解（尼氏染色）


病理学 第十六章神经系统疾病 A.正常神经元呈多边形，核居中，胞质见尼氏小体呈灰蓝色斑块状；B中央性尼氏小体溶解，核边置，核仁明显，胞体中央尼氏小体消失，呈透亮区域。核膜下仍可见尼氏小体4.包涵体形成神经元胞质或胞核内包涵体可见于某些病毒感染和变性疾病，其形态、大小和着色不同，分布部位也有一定规律，如Parki nson病患者黑质神经元胞质中的Lewy小体（图163)；患狂犬病时海马和脑皮质锥体细胞胞质中的Negri小体（图16-4)，该小体具有诊断价值；巨细胞病毒感染时包涵体可同时出现在核内和胞质内。此外，神经元胞质中出现脂褐素多见于老年人，和全身其他组织一样，脂褐素源千溶酶体的残体。5.神经原纤维变性(neurofibrillary degeneration)用锁银染色法在阿尔茨海默病图16-3Lewy小体等的皮层神经元细胞质中可显示神经原纤维变黑质神经元胞质内见圆形均质，弱嗜酸性包涵体，周围可见空晕粗，并在胞核周围凝结卷曲呈缠结状，又称神经原纤维缠结(n e urofibrill ai-y tan gles)（图16-5)。


病理学 第十六章神经系统疾病 图16-4Negri小体图16-5神经原纤维缠结狂犬病患者神经细胞胞质内嗜酸性Negri小体脑皮质锥体细胞神经原纤维缠结呈团块状，Bi elschowsky银染色这是神经元趋向死亡的一种标志，除变性的原纤维外，细胞其余部分最终消失，残留变性的原纤维常聚集成团，引起胶质细胞反应，形成老年斑(senile plaque)。（二）神经纤维的基本病变1.轴突损伤和轴突反应轴突损伤后，神经元在出现中央性尼氏小体溶解的同时，轴突出现肿胀和轴突运输障碍。HE切片中，轴突肿胀呈红染球状，称轴突小球(axonal spheroids)。轴突反应或称Wall er变性(Wallerian dege neratio n)是中枢或周围神经轴索被离断后，轴突出现的一系列变化，整个过程包括三个阶段：心轴索断裂崩解，被吞噬消化；＠髓鞘崩解脱失，游离出脂滴；＠吞噬细胞增生，吞噬崩解产物。2.脱髓鞘(demyelination)Schwann细胞变性或髓鞘损伤导致髓鞘板层分离、肿胀、断裂，并崩解成脂滴，进而完全脱失称脱髓鞘，此时轴索相对保留。随着病情的发展，轴索可出现继发性损伤。中枢神经系统具有有限的髓鞘再生能力。


病理学 二、神经胶质细胞的基本病变 神经胶质细胞(neuroglia)包括星形胶质细胞(astrocyte)、少突胶质细胞(oligodendrocyte)和室管膜细胞(ependymal·cell)，总数是神经元的5倍。(—)星形胶质细胞(astrocyte)的基本病变星形胶质细胞具有广泛的功能，任何损伤均可引起星形细胞的反应，其基本病变有肿胀、反应性胶质化、包涵体形成等。1．肿胀缺氧、中毒、低血糖以及海绵状脑病等引起神经系统受损后，最早出现的形态变化。星形胶质细胞核明显增大、染色质疏松淡染。如损伤因子持续存在，肿胀的星形胶质细胞核可逐渐皱缩、死亡。 第十六章神经系统疾病317 红色。常见千一些缓慢生长的肿瘤（如毛细胞型胶质细胞瘤）和慢性非肿瘤性疾病中胶质纤维增生区（如多发性硬化）。 （二）少突胶质细胞的基本病变 卫星现象(satelli tosis)在灰质中1~2个少突胶质细胞常分布于单个神经元周围。如果一个神经元由5个或5个以上少突胶质细胞围绕称为卫星现象（图16-6)，此现象与神经元损害的程度和时间无明确的关系，意义不明，可能和神经营养有关。


病理学 （二）少突胶质细胞的基本病变 （三）小胶质细胞的基本病变图16-6卫星现象小胶质细胞(microglia)并不是真正的胶质退变的神经元周围见多个少突胶质细胞围绕细胞，它实属单核巨噬细胞系统，各种损伤均可导致其快速活化。常见的病变有：1.噬神经细胞现象(neuronophagia)是指坏死的神经元被增生的小胶质细胞或血源性巨噬细胞吞噬（图16-7)，是小胶质细胞对坏死的神经元的一种反应。2小胶质细胞结节(microglia l nodule)中枢神经系统感染，尤其是病毒性脑炎时，小胶质细胞常呈弥漫性或局灶性增生，后者聚集成团，形成小胶质细胞结节（图16-8)。


病理学 （二）少突胶质细胞的基本病变 图16-7噬神经细胞现象图16-8小胶质细胞结节退变的神经元胞质内见小胶质细胞侵入小胶质细胞局灶性增生，形成胶质结节3.格子细胞(gitte r eel|)小胶质细胞或巨噬细胞吞噬神经组织崩解产物后，胞体增大，胞质中出现大量脂质小滴，HE染色呈空泡状，称为格子细胞或泡沫细胞，苏丹皿染色呈阳性反应。（四）室管膜细胞的基本病变各种致病因素均可引起局部室管膜细胞丢失，由室管膜下的星形胶质细胞增生，充填缺损，形成众多向脑室面突起的细小颗粒，称为颗粒性室管膜炎(ependymal granulation)。病毒感染可引起广泛室管膜损伤。 第二节中枢神经系统疾病常见并发症 中枢神经系统疾病最常见且重要的并发症为颅内压升高、脑水肿和脑积水。三者常合并发生，互为因果，后果严重，可导致死亡。


病理学 —、颅内压升高及脑痐形成(—)颅内压升高 侧卧位时脑脊液压持续超过2kPa（正常为0.6~1. SkPa)时，即为颅内压增高，主要原因在于颅内占位性病变和脑脊液循环障碍所致的脑积水。常见的占位性病变为脑出血和颅内血肿形成、脑梗死、肿瘤和炎症等，其后果与病变的大小及其增大的速度有关。有时将其分为弥漫性颅内压增高和局限性颅内压增高。颅内压增高失代偿后可进一步发展为血管运动庥痹，甚至死亡。（二）脑痐形成颅内压升高可引起脑移位和脑室变形，使部分脑组织嵌入颅脑内的分隔（如大脑锁、小脑天幕）和颅骨孔道（如枕骨大孔等）导致脑茹形成(herniation)。常见的脑如有三种类型（图16-9)。1.扣带回茹又称大脑锄下筋，是因一侧大脑半球特别是额、顶源叶的占位性病变引起中线向对侧移位同侧脑扣带回从大脑铀的游离缘向对侧膨出，而形成扣带回如，受压脑组织可发生出血、坏死。2.小脑天幕痐又称海马沟回痐。小脑天幕以上的脑肿瘤、血肿或梗死等病变引起脑组织肿大，致颐叶的海马钩回经小脑天幕孔向下膨出，形成小脑天幕症，导致视神经受压、脑组织坏死，甚至昏迷和死亡等后果。


病理学 —、颅内压升高及脑痐形成(—)颅内压升高 3.小脑扁桃体症主要因颅内高压或后颅窝占位性病变可将小脑和延髓推向枕骨大孔并向下移位所致。加入枕骨大孔的小脑扁桃体和延髓呈圆锥形，其腹侧出现枕骨大孔庄迹，故又图16-9脑症模式图称枕骨大孔茄。由于延髓受压，生命中枢及网状结构受损，严重1扣带回庙；2海马钩回沺；3小脑时可致呼吸、循环衰竭而猝死。颅内压升高时，若腰穿放出脑脊扁桃体茄；4占位病变液过多、过快，可诱发或加重小脑扁桃体茹的形成。


病理学 二、脑水肿 脑水肿(brain edema)是指脑组织内液体过多贮积而引起脑体积增大的一种病理状态，也是颅内压升高的重要原因之一。缺氧、创伤、梗死、炎症、肿瘤和中毒等病理过程均可伴发脑水肿。脑组织易发生水肿与其解剖生理特点有关：心血－脑屏障的存在限制了血浆蛋白通过脑毛细血管的渗透性运动；＠脑组织无淋巴管以运走过多的液体。常见的脑水肿类型有：（一）血管源性脑水肿(vasogenic edema)此型最常见，多为脑肿瘤、出血、外伤或炎症等引起血管壁通透性增加的结果。（二）细胞毒性脑水肿(cytotoxic edema)多由缺血缺氧、中毒引起细胞损伤，Na+-K+-ATP酶失活，细胞内水、钠游留所致。在许多疾病过程中，两种类型的脑水肿常合并存在，在缺血性脑病时更为显著。肉眼观，脑体积和重量增加，脑回宽而扁平，沟浅而窄，白质水肿明显，脑室缩小，严重的脑水肿伴常有脑茄形成。光镜下，血管源性脑水肿时，脑组织疏松，细胞和血管周围间隙变大，有大量液体积聚。细胞毒性脑水肿时，神经元、神经胶质细胞及血管内皮细胞的体积增大，胞质淡染，而细胞外和血管周间隙扩大不明显。


病理学 三、脑积水 脑室系统内脑脊液含量异常增多伴脑室持续性扩张状态称为脑积水(hydrocephalus)。主要原因有：心脑脊液循环通路阻塞：如脑袋虫、肿瘤、先天性畸形、炎症、外伤、蛛网膜下腔出血等。脑室内通路阻塞引起的脑积水称阻塞性脑积水或非交通性脑积水。＠脑脊液产生过多或吸收障碍：常见千脉络丛乳头状瘤（分泌过多脑脊液）、慢性蛛网膜炎（蛛网膜颗粒或绒毛吸收脑脊液障碍）等，此类脑积水称为非阻塞性脑积水或交通性脑积水。脑积水的病理变化依其部位和程度不同而有所差异。轻度脑积水时，脑室呈轻度扩张，脑组织轻度萎缩。严重脑积水时，脑室高度扩张，脑组织受压萎缩、变薄，神经组织大部分萎缩而消失（图16-10)。


病理学 第三节中枢神经系统感染性疾病 中枢神经系统的感染可由细菌、病毒、立克次体、螺旋体、真菌和寄生虫等引起，表现为脑膜炎、脑脓肿和脑膜脑炎等。艾滋病病毒还可导致机会性感染（弓形体病、巨细胞病毒感染），或引起中枢神经系统淋巴瘤。病原体可通过下列途径侵入：心血源性感染：如脓毒血症的感染性栓子等。＠局部扩散：如颅骨开放性骨折、乳突炎、中耳炎、鼻窦炎等。＠直接感染：如创伤或医源性（腰椎穿刺）感染。＠经神经感染：如狂犬病病毒可沿周围神经，单纯疤疹病毒可沿嗅神经、三叉神经侵入中枢神经系统。 一、细菌性疾病 常见的颅内细菌性感染为脑膜炎(men in g山s)和脑脓肿(brain abscess)。 （一）脑膜炎(mening邮） 脑膜炎包括硬脑膜炎(pachymening山s)和软脑膜炎(leptomeningitis)，以后者常见，包括软脑膜、蛛网膜和脑脊液的感染。严重及病程较长者可累及脑实质而引起脑膜脑炎。脑膜炎一般分为三种基本类型：化脓性脑膜炎（多由细菌引起）、淋巴细胞性脑膜炎（多为病毒所致）和慢性脑膜炎（可由结核杆菌、梅毒螺旋体、布鲁斯杅菌及真菌引起）。本节以流行性脑脊髓膜炎为例叙述急性化脓性脑膜炎。


病理学 （一）脑膜炎(mening邮） 流行性脑脊髓膜炎(epid emi c cerebrospinal meningitis)是由脑膜炎双球菌感染引起的脑脊髓膜的急性化脓性炎症。多为散发性，在冬春季可引起流行，因此称为流行性脑膜炎（简称流脑）。患者多为儿童和青少年。临床上可出现发热、头痛、呕吐、皮肤淤点（斑）和脑膜剌激症状，严重者可出现中毒性休克。病因及发病机制脑膜炎双球菌具有荚膜，能抵抗体内白细胞的吞噬作用。患者或带菌者鼻咽部分泌物中的细菌通过咳嗽、喷咙等借飞沫传播，经呼吸道侵入人体，但大多数不发病，或仅有局部轻度卡他性炎，成为带菌者。当机体抗病能力低下或菌量多、毒力强时，细菌在局部大橄繁殖，产生内毒素，引起短期菌血症或败血症。2%～3％机体抵抗力低下患者，病菌到达脑（脊）膜，定位于软脑膜，引起化脓性脑膜炎。化脓菌可在蛛网膜下腔的脑脊液中迅速繁殖、播散，因此脑膜炎症一般呈弥漫分布。 病理变化根据病情进展，一般可分为三期： 1.上呼吸道感染期细菌在鼻咽部黏膜繁殖，经2~4天潜伏期后，出现上呼吸道感染症状。主要病理变化为黏膜充血、水肿、少量中性粒细胞浸润和分泌物增多。l~2天后，部分患者进入败血症期。


病理学 病理变化根据病情进展，一般可分为三期： 图16平流行性脑沓髓膜炎（大体）蛛网膜下腔见多量脓液积聚。脓性渗出物见于脚间池(A)和大脑凸面(B)1.脑膜刺激症状表现为颈项强直和屈骸伸膝征(Kernig sign)阳性。颈项强直是由千炎症累及脊髓神经根周围的蛛网膜、软脑膜和软脊膜，使神经根在通过椎间孔处受压，当颈部或背部肌肉运动时，牵引受压的神经根而产生疼痛。这是颈部肌肉发生的一种保护性痉挛状态。在婴幼儿，其腰背部肌肉发生保护性痉挛，可形成角弓反张的体征。Kernig征阳性是因腰祗节段脊神经后根受到炎症波及而受压，当屈鹘伸膝试验时，坐骨神经受到牵引而发生疼痛。2颅内压升高症状表现为剧烈的头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿、小儿前冈饱满等症状图16-12流行性脑沓髓膜炎（光镜）和体征。这是由脑膜血管充血，蛛网膜下腔脓脑实质表面软脑膜血管扩张、充血，蛛网膜下腔性渗出物积聚，蛛网膜颗粒因脓性渗出物的阻.'内见大凰中性粒细胞浸润塞而致脑脊液吸收障碍等原因所致，如伴有脑水肿则颅内压升高更显著。3.脑脊液改变表现为压力增高，混浊或呈脓性，细胞数及蛋白含量增多，糖量减少，涂片及培养均可找到脑膜炎双球菌。


病理学 病理变化根据病情进展，一般可分为三期： 结局和并发症由于及时治疗及抗生素广泛应用，大多数患者可痊愈。目前病死率已降至5％以下。只有极少数患者可并发以下后遗症：心脑积水：由于脑膜粘连，脑脊液循环障碍所致。＠颅神经受损麻痹：如耳聋、视力障碍，面神经麻痹等。＠颅底部动脉炎致阻塞性病变，引起相应部位脑梗死。少数病例（主要是儿童）起病急骤，病情危重，称为暴发犁流脑。根据临床病理特点，又可分为以下两型。1.暴发型脑膜炎双球菌败血症主要表现为败血症性休克，脑膜的炎症病变较轻。短期内即出现皮肤和黏膜的广泛性出血点和淤斑及周围循环衰竭等严重临床表现。过去认为是因严重感染致双侧肾上腺广泛出血以及急性肾上腺功能衰竭所致，并将这种综合表现称为沃－佛综合征(Waterhouse Friderc hsen syndrome)。现认为是由于大量内毒素释放入血引起中毒性休克及弥散性血管内凝血，两者相互影响，引起病情进一步恶化的结果。


病理学 病理变化根据病情进展，一般可分为三期： 2暴发型脑膜脑炎脑膜炎波及软脑膜下的脑组织，在内毒素的作用下，脑微循环障碍、血管壁通透性增高，引起脑组织淤血和大量浆液渗出，进而发生严重脑水肿，颅内压急骤升高。临床表现为突发高热、剧烈头痛、频繁呕吐，常伴惊厥、昏迷或脑茄形成，可危及生命。慢性脓肿边缘可形成炎性肉芽组织和纤维包膜，境界清楚（图16-13)。脑脓肿周围组织水肿明显，伴有星形胶质细胞增生。 二、病毒性疾病 引起中枢神经系统病毒性疾病的病毒种类繁多，如疤疹病毒(DNA病毒，包括单纯疤疹病毒、带状疮疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）、虫媒病毒(RNA病毒，包括乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒等）、肠源性病毒（小型RNA病毒，如脊髓灰质炎病毒、Coxackie病毒、ECHO病毒等）、狂犬病病毒以及人类免疫缺陷病毒(HIV)等，本节主要介绍乙型脑炎病毒引起的乙型脑炎(epidemic encepha litis B)。


病理学 二、病毒性疾病 流行性乙型脑炎是一种由乙型脑炎病毒感染引起的急性传染病。本病首先发生千日本，且在夏秋之交流行，又称日本夏季脑炎。因与冬季发生的甲型昏睡型脑炎不同，故又称为乙型脑炎。本病起病急，病情重，死亡率高。临床表现为高热、嗜睡、抽擂、昏迷等。儿童发病率明显高千成人，尤以10岁以下儿童为多，占乙型脑炎的50%-70%。病因及发病机制本病的病原体是嗜神经性乙型脑炎病毒，为有膜RNA病毒。传染源为乙型脑炎患者和中间宿主家畜、家禽。其传播媒介为库蚊、伊蚊和按蚊，在我国主要为三节吻库蚊。带病毒的蚊子叮人吸血时，病毒可侵入人体，先在血管内皮细胞及全身单核巨噬细胞系统中繁殖，然后入血引起短暂病毒血症。病毒能否进入中枢神经系统，取决于机体免疫反应和血－脑屏障功能状态。凡机体免疫力强，血－脑屏障功能正常者，病毒不能进入脑组织致病，成为隐性感染，多见于成人。在免疫功能低下，血－脑屏障不健全者，病毒可侵入中枢神经系统而致病。由于受感染的神经细胞表面有膜抗原存在，机体可产生相应的抗体并与其结合，同时激活补体，通过体液免疫或细胞免疫反应引起神经细胞损伤，是本病发病的基础。


病理学 二、病毒性疾病 病理变化本病的病变广泛累及脑脊髓实质，引起神经细胞变性、坏死，胶质细胞增生和血管周围炎细胞浸润，属变质性炎。病变以大脑皮质、基底核和视丘最为严重；小脑皮质、丘脑和脑桥次之；脊髓病变最轻，常仅限千颈段脊髓。肉眼观，软脑膜充血、水肿，脑回变宽，脑沟窄而浅。切面脑组织充血水肿，严重者脑实质有散在点状出血，可见粟粒或针尖大的半透明;,软化灶，其境界清楚，弥散分布或聚集成群，一删般以顶叶及丘脑等处最为明显。镜下通常综合出现以下几种基本病变：1.血管改变和炎症反应脑实质血管高度扩张充血，有时可见小灶性出血；脑组织水肿，血管周围间隙增宽。浸润的炎细胞以淋巴细胞、单核细胞和浆细胞为主，仅在早期有为数念吐--．i--＂一－`—不多的中性粒细胞。炎细胞浸润多以变性坏死图16-14流行性乙型脑炎时淋巴细胞套的神经元为中心，或围绕血管周围间隙形成淋以淋巴细胞为主的渗出环绕脑组织血管周削呈袖巴细胞套（图16-14)。


病理学 二、病毒性疾病 套状外观2.神经细胞变性坏死病毒在神经细胞内增殖，破坏其代谢、机能和结构，引起神经细胞肿胀，尼氏小体消失，胞质内出现空泡，核偏位等。重者神经细胞可发生核固缩、溶解。可见卫星现象（图16-6)和噬神经细胞现象（图16-15)。3.软化灶形成病变严重时，可发生灶性神经组织的液化性坏死，形成质地疏松，染色较淡的镂空筛网状病灶，称为筛状软化灶（图16-16)，对本病的诊断具有一定的特征性意义。软化灶可被吸收，由增生的胶质细胞所取代而形成胶质瘢痕。4.胶质细胞增生主要是小胶质细胞呈弥漫性或局灶性增生，后者多位千坏死的神经细胞附近或小血管旁，形成小胶质细胞结节（图16-8、图16-15)。


病理学 二、病毒性疾病 临床病理联系本病早期有高热、全身不适等病毒血症的表现。由千神经细胞广泛受累和脑实质的炎性损害患者出现嗜睡昏迷。脑神经核团受损严重时，可出现肌张力增强，健反射亢进，抽擂、痉挛等上运动神经元损害的表现。脑桥和延髓的运动神经细胞受损严重时，出现吞咽困难，甚至发生呼吸、循环衰竭。由于脑实质血管高度扩张充血，血管壁通透性增加而发生脑水肿，颅内压升高，患者出现头痛、呕吐。严重的颅内压增高可引起脑剂，常见的有小脑扁桃体茄和海马沟回加。小脑扁桃体茹可致延髓呼吸和心血管中枢受挤压，引起呼吸、循环衰竭而致死。由千脑膜有轻度的炎症反应，临床上也有脑膜刺激症状。多数患者经治疗后痊愈。少数病例因脑组织病变较重而恢复较慢，甚至不能恢复而留有痴呆、语言障碍、肢体瘫痪等后遗症。病变严重者，有时可因呼吸循环衰竭或并发小叶性肺炎而死亡。


病理学 三、海绵状脑病 海绵状脑病(spongiform encephalopathies)是一组以前被划归为慢病毒感染的疾病，以中枢神经系统慢性海绵状退行性变为特征。包括克－雅病(Creutzfeldt-Jacob disease, CJD)、库鲁病(kuru disease)、致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia, FFI)、Gerstmann-Stralissler综合征(GSS)，以及动物的疯牛病、羊颓痒症等。


病理学 三、海绵状脑病 病因及发病机制该病的致病因子是一种糖脂蛋白，称朊蛋白(prion protein, PrP)，因此该病又称为朊蛋白病。正常的PrP(PrP0)是神经元的跨膜蛋白，为a－螺旋结构，可被完全降解。病理状态下，PrP构型由a－螺旋转变为B－折叠，形成异常的PrP(PrP'0)，不能被降解，并具有传染性。Pr尸可在神经系统中沉积并导致神经系统病变，故目前将PrP病归类为一种蛋白质构型病。人类PrP的控制基因位千第20号染色体，称为PRNP基因，具有一个开放的读码框架和一个外显子，对来自任何种系的具转染力的PrP'0高度敏感。由PrP基因突变引起的散发病例和摄入含有Pr尸的感染病例（如疯牛病）可同时存在。


病理学 病理变化及临床表现本病主要累及大脑皮质和深部灰质（尾状核和壳核），病变呈灶性分布。肉眼观为大脑萎缩。光镜下，神经元胞质内及神经毡（由神经元和胶质细胞的突起构成的网状结构）出现大量的空泡，呈海绵状外观（图16-17)，伴有不同程度的神经元缺失和反应性胶质化，但无炎症反应。PrP沁常沉积于神经突触，可用免疫组织化学技术检测。Pr广在细胞间质中的大量沉积形成库鲁斑(kuru plaque)，刚果红和PAS染色呈阳性反应多见图16-17克－雅病于GSS小脑和变异性CJD的大脑皮质。大脑皮层呈现海绵状疏松外观约85％的CJD为散发病例，多累及70岁以上的老人，但由PRNP突变所致的家族性CJD可累及年轻人。临床表现多样，多以人格改变起病，患者表现为快速进行性痴呆，常伴有步态异常和肌阵挛。患者多在起病后7个月内死亡。


病理学 第四节神经系统变性疾病 变性疾病是一组原因不明的以神经元原发性变性为主要病变的中枢神经系统疾病。其共同病变特点在于选择性地累及某l~2个功能系统的神经元，引起受累部位神经元萎缩、死亡和星形胶质细胞增生，从而产生受累部位特定的临床表现。常见的变性疾病有：心累及大脑皮质的阿尔茨海默病和Pick病，主要表现为痴呆；＠累及基底节和脑千的Huntington病、Parki nson病进行性核上性麻痹和多系统萎缩，主要表现为运动障碍；＠累及小脑和脊髓的Friedriech共济失调和共济失调性毛细血管扩张症，主要表现为共济失调；＠累及运动神经元的肌萎缩性脊髓侧索硬化及脊髓性肌萎缩，主要表现为肌无力。 —、阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，是老年人群痴呆的最主要原因。AD多在50岁以后起病，随着年龄增长，其发病率有增高趋势，84岁以上人群可达47%。临床表现为进行性精神状态衰变，包括记忆、智力、定向、判断力、情感障碍和行为失常等认知功能障碍的表现，后期患者可陷入木僵状态。患者通常在发病后5~10年内死于继发感染和全身衰竭。


病理学 —、阿尔茨海默病 病因及发病机制AD的确切病因和发病机制尚不明。其发病涉及B－淀粉样蛋白(Al3)和神经微管结合蛋白tau的沉积、炎症反应、遗传及认知损害等其他危险因素。本病多为散发，但至少5%~10％为家族性，与本病有关的基因定位于第21、19、14和1号染色体。研究证实AD患者乙酰胆碱合成、释放和摄取功能损害，其最主要的改变是基底核神经元的大最缺失导致其投射到新皮质、海马及杏仁核等区域的乙酰胆碱能纤维减少。


病理学 —、阿尔茨海默病 目前认为AD的基本病变是由A l3和tau在脑组织特定部位蓄积形成斑块和缠结所致。A l3的产生是触发AD发病的关键事件，Al3是由一种跨膜糖蛋臼APP(amyloid precursor protein)异常降解产生，其基因位于21号染色体。AB具有高度聚合倾向，随着AB的聚合增多形成大聚合体，最终在脑组织内沉积形成斑块，导致神经元死亡，并引发炎症反应，进一步导致细胞损伤。然而Al3的少量聚集也可致病，它损害神经传递，对神经元和突触末端有毒性。AB还导致tau过磷酸化，进而使tau从轴突重新分布千树突和神经细胞体，失去结合微管能力，并聚集形成缠结，致使神经元功能障碍和细胞死亡。19号染色体上编码脂蛋白E(ApoE)的基因位点对AD的发病有重要影响，ApoE的变异体迅可促进邸产生于沉积。金属离子铝、锌、铜等可能参与Al3蛋白沉积和氧化还原反应的调节，进而影响AD的发生。病理变化大脑皮质不同程度萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，病变尤以额叶、颖叶和顶叶最为显著。


病理学 —、阿尔茨海默病 切面可见代偿性脑室扩张。光镜下，本病的主要病理学改变为老年斑、神经原纤维缠结，颗粒空泡变性和Hirano小体形成等。1老年斑(senile plaque)也称神经斑(neuritic plaque)为细胞外结构，呈圆球形，直径为20~200µm，可见于海马、杏仁核和新皮质。其本质为退变的神经突起围绕中心淀粉样物质，HE染色呈嗜伊红染色的团块状，中心周围有空晕环绕，外圃有不规则嗜银颗粒或丝状物质。银染显示，斑块中心为一均匀的嗜银团（图16-18)，免疫组化染色显示淀粉样中心含Al3。电镜下，老年斑是由多个异常扩张弯曲的变性轴突终末及淀粉样细丝构成。


病理学 —、阿尔茨海默病 2神经原纤维缠结(neurofib ri llary tangles)为细胞内病变，神经原纤维增粗扭曲形成缠结，银染可清晰显示（图16-5）。电镜证实为7~lOnm双螺旋缠绕的微丝构成，主要成分是过磷酸化的tau蛋白。多见于皮质神经元，特别是内嗅区皮质、海图16-18老年斑马、杏仁核、基底前脑和中缝核的锥体细胞。,光镜下见多个由嗜银性颗粒及细丝组成的老年斑3.颗粒空泡变性(g ranu lovacuo lar dege neration)表现为神经细胞胞质中出现小空泡，内含嗜银颗粒，多见千海马锥体细胞。4. Hirano小体(Hirano bodies)为神经细胞树突近端棒状嗜酸性包涵体，生化分析证实大多为肌动蛋白，多见千海马锥体细胞。上述均为非特异性病变，可见于无特殊病变之老龄脑，仅当其数目增多达到诊断标准，具有特定的分布部位，并结合临床才能作出AD的诊断。


病理学 二、Parkinson病 Parkinson病(Parkinson disease,PD)又称原发性震颤性麻痹(paralysis agitans)，是一种纹状体黑质多巴胺能神经元损害导致的神经变性疾病，以运动功能减退为特征。临床表现为震颤、肌强直、姿势及步态不稳。多发生于50~80岁。病因及发病机制PD与纹状体黑质神经元缺失、线粒体损伤及蛋白异常蓄积有关，但其病因和确切机制迄今尚不清楚。许多环境因素可增加PD的易感性，其中最密切的是MPTP(1－甲基－4苯基1,2,3,6－四氢基阰唗），它可导致黑质神经元死亡，出现Lewy小体样包涵体。也有学者认为PD为加速性老化病，或为单基因显性遗传病等。至今已发现有六种基因与常染色体显性或隐性PD有关，其中最重要的是PARK-I基因，它与a突触核蛋白(cx-sy nucle in)有关，基因突变后，a突触核蛋白的功能丢失，形成具有特征性的Lewy小体。对PD的组织学观察发现，患者存在一种遗传的对外界环境因子的易感性，导致多巴胺神经元损伤，致使多巴胺不足，胆碱能神经功能相对亢进，引起神经功能紊乱。


病理学 二、Parkinson病 病理变化特征性的肉眼改变是黑质和蓝斑脱色（图16-19)。光镜下，该处的神经黑色素细胞丧失，残留的神经细胞中有特征性的Lewy小体形成。该小体位千胞质内，呈圆形，中心嗜酸性着色，折光性强边缘着色浅。临床上患者表现为震颤、肌强直、运动减少、姿势及步态不稳、起步及止步困难和假面具样面容等。PD病程在10年以上，患者多死千继发感染或摔伤。 第五节缺氧与脑血管病 脑血管疾病的发病率和死亡率在国内外均名列前茅。在我国其发病率是心肌梗死的5倍脑缺血可激活谷氨酸（兴奋性氨基酸递质）受体，导致大量Ca2＋进入神经元，致使神经元死亡。缺血缺氧4分钟即可造成神经元的死亡。 —、缺血性脑病 缺血性脑病(ischemic encephalopathy)是指由于低血压、心脏骤停、失血、低血糖及窒息等原因引起的全脑损伤。病变的影响因素不同部位的脑组织和不同的细胞对缺氧的敏感性不尽相同。大脑较脑干各级中枢更为敏感。大脑灰质较白质敏感。各类细胞对缺氧敏感性由高至低依次为：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞。神经元中以皮质第3、5、6层细胞，海马锥体细胞和小脑蒲肯野细胞最为敏感，在缺血（氧）时首先受累。


病理学 —、缺血性脑病 局部血管分布和血管状态与损伤部位有关。发生缺血（氧）时，动脉血管的远心端供血区域最易发生灌流不足。大脑分别由来自颈内动脉的大脑前动脉、大脑中动脉和来自椎动脉的大脑后动脉供血，这3支血管的供应区之间存在一个C形分布的血供边缘带，位于大脑凸面，与矢状缝相平行。发生缺血性脑病时，该区域则最易受累。此外，脑损伤程度也取决于缺血（氧）的程度和持续时间以及患者的存活时间。病理变化轻度缺氧往往无明显病变，重度缺氧患者仅存活数小时者尸检时也可无明显病变。只有中度缺氧，存活时间在12小时以上者才出现典型病变。表现为神经元出现中央性尼氏小体溶解和坏死（红色神经元）；髓鞘和轴突崩解；星形胶质细胞肿胀。第1~2天出现脑水肿，中性粒细胞和巨噬细胞浸润，并开始出现泡沫细胞。第4天星形胶质细胞明显增生，出现修复反应。大约30天形成蜂窝状胶质瘢痕。常见的缺血性脑病有层状坏死、海马硬化和边缘带梗死三型：层状坏死累及皮质第趴5、6层神经元；海马硬化累及海马锥体细胞；边缘带梗死可形成C形分布的梗死灶（图16-20)，极端情况下则可引起全大脑梗死。


病理学 —、缺血性脑病 图16-20大脑缺血性脑病左图示大脑前、中、后动脉血供边缘带出血性梗死灶呈C形；右图示陈旧性C形梗死灶切而呈蜂窝状脑梗死是由千血管阻塞引起局部血供中断所致，可以是血栓性阻塞，也可以是栓塞性阻塞。大动脉，如颈内动脉椎动脉之间存在脑底动脉环，故其中一支阻塞时一般不引起梗死。中等动脉，如大脑前动脉、大脑中动脉等，其终末支之间仅有部分吻合，血管管腔阻塞可导致梗死，但梗死区小于该血管供应区。小动脉，如豆纹动脉、皮质穿支则少有吻合支，一旦发生阻塞，梗死的范围和血管供应区基本1.血栓性阻塞血栓性阻塞常发生在动脉粥样硬化的基础上，粥样硬化好发千颈内动脉与大脑前动脉冲动脉分支处以及后交通动脉及基底动脉等。血栓性阻塞所致脑梗死发展较慢，表现为偏瘫、神志不清和失语等。


病理学 —、缺血性脑病 2.栓塞性阻塞栓子可来源千全身各处，但以心源性栓子居多。病变常累及大脑中动脉供应区。临床表现急骤，预后也较差。脑梗死可表现为贫血性或出血性。局部动脉血供中断引起的梗死一般为贫血性。矢状窦等大静脉血栓形成首先引起组织严重淤血，继而发展为淤血性梗死，属出血性梗死。腔隙状坏死是直径小千1.5cm的褒性病灶，常呈多发性，其原因可以是在高血压基础上引起的小出血，也可以是深部细动脉阻塞引起的梗死。除非发生在特殊的功能区，可无临床表现。


病理学 三、脑出血 脑出血(cerebral hemorrhage)包括脑内出血、蛛网膜下腔出血和混合性出血。颅脑外伤常致硬脑膜外出血和硬脑膜下出血。（－）脑内出血(intracerebral hemorrhage)脑内出血最常见的原因为高血压病，也可见于血液病、血管瘤破裂等。大块型脑出血常起病急常由动静脉畸形(aiteri ovenou s malformations,AVMs)引起。AVMs是指走向扭曲，管壁结构异常，图16-21基底动脉环各处先天性动脉瘤的发病率介千动脉和静脉之间的一类血管，其管腔大小不一，可以成簇成堆出现。夕勺90%AVMs分布于大脑半球浅表层，因此破裂后常导致脑内和蛛网膜下腔的混合性出血。


病理学 第六节脱髓鞘疾病 脱髓鞘疾病(demyelinating disease)是一类以原先已形成的髓鞘脱失，而轴索相对保留为基本病变的疾病。由于有髓神经纤维为大脑白质的主要成分，所以多数髓鞘性疾病为白质病变。中枢神经系统髓鞘再生能力有限，髓鞘脱失后还可进一步继发轴索损伤，导致严重后果。患者的临床表现取决于脱髓鞘继发性轴索损伤和再生骼鞘的程度。原发性脱髓鞘疾病是一组原因不明的中枢神经系统特异性髓鞘病变性疾病包括急性播散性脑脊髓膜炎（感染后性、免疫接种后、特发性）、急性坏死出血性白质脑炎、多发性硬化症和脑桥中央白质溶解等。继发性脱髓鞘由感染、缺氧等原因所致。白质营养不良(leukodystrophy)则是指某些遗传性髓鞘合成障碍性疾病。脱髓鞘疾病一般是指原发性脱髓鞘病。


病理学 —、多发性硬化症 多发性硬化症(multiple scleros is, MS)是最常见的脱髓鞘疾病，多见千中年女性。临床上病情症状。病因及发病机制MS被认为是环境因素和遗传因素共同作用，导致机体丧失对自身蛋白（髓鞘抗原）耐受性所致的自身免疫性疾病。心遗传因素：患者直系亲属中患病率是正常人群的15倍；单卵双生者均罹患本病占25%，明显高于异卵双生者。最近研究显示，编码细胞因子IL-2和IL-7受体的基因多态性与MS关系密切。HLA-DR多态性也与本病相关，其中D凡等位基因在增加MS发病风险中最显著。＠环境因素：本病在寒温带多见，热带则较少；欧洲人发病率高于东方和非洲人。近年来随着中国人饮食起居习惯西方化，发病率有增高趋势。＠感染因素：本病的诱发因素不明，可能与感染有关。免疫介导的髓鞘损伤在MS发病中发挥了核心作用，CD4+T细胞对髓鞘损害的作用关键。


病理学 —、多发性硬化症 病理变化病变主要累及白质，形成多灶性斑块。斑块形状不规则，灰红灰褐色，半透明，境界十分清楚（图16-22)。以脑室角和室旁白质最多见。镜下，脱髓鞘是本病的主要变化，早期多从静脉周围开始（又名静脉周围脱髓鞘）伴血管周削单核细胞和淋巴细胞浸润。活动性斑块区表现为进行性脱髓鞘，可见大量巨噬细胞浸润，吞噬髓鞘碎片，形图16-22脱髓鞘病灶（髓鞘染色）成泡沫细胞。脑桥内见多个大小不等、境界清楚髓鞘脱失区，髓鞘临床病理联系本病病变分布广泛、轻重不染色等，故临床表现多样，有大脑、脑于、小脑、脊髓和视神经损害等症状，如肢体无力、感觉异常、痉挛性瘫痪共济失调限肌麻痹、膀胱功能障碍等。病情发作和缓解可交替进行多年。 二、急性播散性脑沓髓炎 急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM)可见千病毒（如麻疹、风疹、水痐等）感染后或疫苗（如牛痐疫苗、狂犬病疫苗等）接种后，临床表现为发热、呕吐、嗜睡及昏迷。病程发展迅速，约20％的病例可死亡。


病理学 二、急性播散性脑沓髓炎 静脉周围脱髓鞘伴炎症反应是本病的特点，可见炎性水肿和以淋巴细胞、巨噬细胞为主的炎细胞浸润。病变进展迅速，轴突一般不受累。病变呈多发性，累及脑和脊髓各处，特别是白质深层和脑桥腹侧。髓鞘的损伤由病原相关抗原的抗体与髓鞘抗原（如髓鞘碱性蛋白）呈交叉反应所致，故在患者的中枢神经组织中不能检出病毒。 三、急性坏死出血性白质脑炎 急性坏死出血性白质脑炎是一种罕见的发展迅速而凶险的疾病，主要见于年轻人和儿童。常是败血性休克、过敏反应（哮喘等）的一种严重并发症，可能是一种由千免疫复合物沉积和补体激活所致的超级型急性播散性脑脊髓炎。病变多见于大脑半球和脑干，呈灶型分布。病变的特点为脑肿胀伴白质点状出血，与脑脂肪栓塞颇相似。组织学变化特点为小血管局灶性坏死伴周围球形出血；血管周围脱髓鞘伴中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润；脑水肿和软脑膜炎。本病坏死较广泛，急性炎细胞浸润以及血管坏死出现较明显，可与ADEM区别。


病理学 第七节神经系统肿瘤一、中枢神经系统肿瘤 中枢神经系统肿瘤包括起源于脑、脊髓或脑脊膜的原发性和转移性肿瘤，其中原发性肿瘤占半数以上，主要包括神经上皮肿瘤、颅神经和脊旁神经肿瘤（如神经鞘肿瘤）、脑膜肿瘤等。神经上皮肿瘤多见，包括星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤、室管膜肿瘤、脉络丛肿瘤和胚胎性肿瘤等。原发性肿瘤中40％为胶质瘤，15％为脑膜瘤，约8％为神经鞘瘤。转移性肿瘤则以转移性肺癌多见。儿童中枢神经系统恶性肿瘤的发病率仅次于发病率第一的白血病，常见的有胶质瘤和髓母细胞瘤。中枢神经系统原发性肿瘤有一些共同的生物学特性和临床表现：心与癌比较，肿瘤没有类似癌前病变和原位癌的阶段；＠无论级别高低，肿瘤都可在脑内广泛浸润，引起严重临床后果，故肿瘤的良恶性具有相对性；＠任何组织学类型肿瘤，患者预后都受其解剖学部位的影响；＠脑脊液转移是恶性胶质瘤常见的转移方式；＠不同类型颅内肿瘤可引起共同临床表现。一是压迫或破坏周围脑组织而引起局部神经症状，二是引起颅内压升高，表现为头痛、呕吐和视乳头水肿等。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 胶质瘤包括星形细胞肿瘤(astrocy tic tumor)、少突胶质细胞肿瘤(oligodendroglial tumor)和室管膜肿瘤(ependymal tumor)。星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤往往呈弥漫浸润性生长，室管膜肿瘤则倾向于形成实体瘤。遗传学特征研究显示，胶质瘤是一组具有独特分子改变的肿瘤，应采用形态学改变结合分子特征进行分型。低级别星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤(II级和皿级）、继发性胶质母细胞瘤(W级）常出现异拧檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突变。IDH突变可导致某些癌基因错误表达。目前，IDH作为分子标志物在确定脑胶质瘤的分型和个体化治疗及判断临床预后方面具有重要作用，带有IDH突变的胶质瘤预后较好。胶质母细胞瘤中还可见端粒酶启动子突变，少突胶质细胞瘤也可出现lp和19q染色体片段的共缺失。此外，胶质瘤中还存在导致EGFR和其他受体酪氨酸激酶过表达的基因突变、p53和RB基因失活等基因改变。PTEN基因在高级别胶质瘤中也常发生突变。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 1.星形细胞肿瘤星形细胞肿瘤约占成人胶质瘤的80%，最常见于30~60岁。通常发生于大脑半球。临床上主要表现为颜病、头痛和受累区域的神经损害表现。星形细胞肿瘤按病理学特征分为毛细胞型星形细胞(I级）、室管膜下巨细胞星形细胞瘤(I级）、多形性黄色星形细胞瘤(II级）、弥漫型星形细胞瘤(II级）、间变型星形细胞瘤（皿级）、胶质母细胞瘤(W级）和大脑胶质瘤病。弥漫型星形细胞瘤术后平均生存期为6~8年，它有进展为间变型胶质瘤，并最终转变为胶质母细胞瘤的倾向。胶质母细胞瘤的预后极差，即使接受治疗，其中位生存期仅15个月。肉眼观，弥漫型星形细胞瘤和间变型星形细胞瘤境界不清、灰白色。质地因瘤内胶质纤维多少而异，可呈实性或胶冻状外观，亦出血、坏死和毅性变，形成大小不等的痰腔（图16-23)。胶质母细胞瘤的肉眼观因部位不同而表现各异，可呈灰白实性，常伴有出血、坏死及袭性变。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 光镜下，肿瘤呈浸润性生长。弥漫型星形细胞瘤细胞轻到中度增生，轻度细胞核多形性。肿瘤细胞之间是纤细的神经纤维网，其含有细胞骨架成分胶质纤维酸性蛋白(gli al fibrillary ac吐c protein, GFAP)，免疫组织化学染色呈阳性反应。间变型星形细胞瘤细胞密度明显增加，核多形性更加明显，可见核分裂象。胶质母细胞瘤组织学改变类似间变型星形细胞瘤，出血坏死明显，肿瘤细胞可围绕坏死灶周围呈假栅栏状排列(pseudopalisading)，是其区别于间变型星形细胞瘤的主要特征。毛细血管呈明显巢团状增生，血管内皮细胞明显增生、肿大（图16-24)。有时高度增生的血管丛呈球状，称肾小球样小体(glomeruloid body)。毛细胞型星形细胞瘤常发生于儿童、青少年，生长缓慢，境界较清，预后较好。该肿瘤形态较为特殊，特征性结构为Rosen thal纤维，分布于细胞间，表现为球形棒状或胡萝卜状嗜酸性毛玻璃样团块（图16-25)。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 2少突胶质细胞肿瘤包括少突胶质细胞瘤(ol i godendrogli oma)和间变型少突胶质细胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)。占胶质瘤的5%~15%，常见千30~50岁。病变多累及大脑半球，主要累及额叶或颖叶。患者经手术结合化疗和放疗后的平均生存期，II级少突胶质细胞瘤为10~20年，间变型少突胶质细胞瘤(ill级）为5~10年。肉眼观，肿瘤呈浸润性生长多呈球形，灰红色，质软，凝胶状。出血、襄性变和钙化较为常见。光镜下，肿瘤呈弥漫浸润性生长，瘤细胞密度中等。瘤细胞分化良好，呈圆形，大小一致，形态单一。核圆形居中，核周胞质透亮，形成核周空晕，产生了蜂窝状结构特点。瘤细胞弥散排列（图16-26)，也有环绕神经元呈卫星状排列的倾向。血管呈丛状结构，可形成典型的致密鸡爪样分支毛细血管网。可伴有不同程度的钙化和砂粒体形成。若瘤细胞分化差，异型性明显，核分裂象增多，则称为间变型少突胶质细胞瘤。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 图16-25毛细胞型星形细胞瘤之Rosenthal纤维图16-26少突胶质细胞瘤Rosenthal纤维呈球形、棒状或胡萝卜状嗜酸性毛瘤细胞核圆形居中，核周胞质透亮，形成核周空玻璃样团块晕，产生蜂窝状结构特点3.室管膜肿瘤包括室管膜瘤(ependymoma)和司变型室管膜瘤(anaplastic ependymoma)。前者相当于WHO II级，可发生千脑室系统任何部位，尤以第四脑室最为常见，也可见于脊髓中央管（好发千腰抓部及马尾部）。室管膜瘤占神经上皮肿瘤的2%-9%，患者以儿童和青少年居多。室管膜瘤生长缓慢，可存活8~l0年，但易致脑积水和颅内压升高。肿瘤完全切除后，幕上和脊髓的室管膜瘤患者预后好于位千后颅凹的患者。


病理学 (—)胶质瘤(glioma) 肉眼观，瘤体一般境界清楚，球形或分叶状，切面灰白或灰红色，可见出血，娱性变和钙化。光镜下，本瘤由肿瘤性室管膜细胞构成，细胞密度中等。瘤细胞形态较一致，多呈梭形或胡萝卜形，胞质丰富，核圆形或椭圆形。最具特征的组织学变化为瘤细胞围绕空腔呈腺管状排列形成室管膜菊形团，或围绕血管排列形成假菊形团。假菊形团中的瘤细胞以细胞突起与血管壁相连，在血管周形成红染的无核区，免疫组化染色显示该区为富于GFAP蛋白的胶质纤维（图16-27)。当瘤组织中瘤细胞密集，核分裂活跃，并有假栅栏状坏死时，可诊断为间变型室管膜瘤。图16-27室管膜瘤肿瘤细胞排列成室管膜菊形团（箭头）和假菊形团（箭）结构，右图显示无核区GFAP蛋白免疫组化染色阳性2/3以上的幕上室管膜瘤染色体llql3.1断裂导致含有NF-KB信号主要效应分子RELA和另一基因Cllo,f95的融合。Cllorf95-RE融合蛋白能自发性移位至细胞核，激活NF-KB靶基因，促进室管膜瘤的发生。Cllorf95-RE融合蛋白为室管膜瘤的治疗提供了一个潜在的新靶点。


病理学 （二）髓母细胞瘤 髓母细胞瘤(medulloblastoma)是中枢神经系统中最常见的胚胎性｝j中瘤(embryonal tumor)，占儿童脑肿瘤的20%，相当于WHO N级。多见于小儿，高峰年龄为7岁，50岁以上罕见。本瘤易发生脑脊液播散，恶性程度高，预后差。但手术切除加上正规辅助治疗后，患者5年生存率可达75%。该肿瘤起源于小脑的胚胎性外颗粒层细胞，或室管膜下基质细胞，故高达75％的儿童髓母细胞瘤位于小脑纫部，并突入第四脑室。肉眼观，肿瘤组织呈鱼肉状，灰红色。光镜下，瘤细胞极其丰富，呈圆形、卵圆形，胞质少，胞核深染，可见数矗不等的病理性核分裂象。典型的结构是瘤细胞环绕嗜银性神经纤维中心呈放射状排列形成Homer-Wright菊形团，提示局灶性神经元分化，具有一定的诊断意义（图16-28)。间质中有纤细的纤维，血管不多。电镜证实可呈现神图16-28髓母细胞瘤经元和胶质细胞双向分化。免疫组化GFAP阳瘤细胞排列形成Homer-Wrigh t菊形团（右上角图为高性，并表达神经元分化标记物，如突触素(synap-倍放大）


病理学 （二）髓母细胞瘤 tophysin, Syn)、神经乙酰化酶(NSE)等。髓母细胞瘤最常见的遗传学异常是出现17q等臂染色体(30%-40%），并伴有染色体17三体。MYC基因扩增、p53突变、WNT和SHH激活与髓母细胞瘤的预后和治疗均有关。 （三）神经元和混合性神经元－胶质肿瘤 1.节细胞瘤和节细胞胶质瘤(gangliocytoma and gangliogioma)为分化好、生长缓慢的神经上皮肿瘤，相当于WHO I级（节细胞瘤）或I~II级（节细胞胶质瘤），间变型节细胞胶质瘤相当于WHO III级。颅内好发于幕上，尤其是颇叶(>70%）。肉眼观察体积小，界限清楚，质稍硬，切面灰红色。光镜下，由不规则簇状、大多极神经元和突起构成，瘤细胞分布不规则，单核、双核或多核，可见有核仁和胞质内尼氏小体，瘤组织内混杂有髓鞘和无髓鞘的神经纤维。免疫组化瘤组织内胶质细胞GFAP阳性，神经节细胞NeuN、NF和Syn阳性。多数节细胞胶质瘤的肿瘤性神经细胞恒定表达CD34，其肿瘤胶质性成分表达GFAP。电镜观察，特征性表现为肿瘤性神经元内见致密核心的颗粒。


病理学 （三）神经元和混合性神经元－胶质肿瘤 2.中枢神经细胞瘤(central neurocytoma)是一种伴有神经元分化的肿瘤，相当于WHO II级。平均发病年龄29岁，最好发千侧脑室前部，可长入侧脑室或第三脑室。该肿瘤一般能被完全切除，预后较好，偶可复发和恶性变。光镜下，肿瘤组织是由成片的形态一致的瘤细胞组成，细胞小，核圆形，胞质透明，血管周可见原纤维性细胞带，可见Homer-W1ight假菊形团，瘤细胞有神经元分化的特点。Syn是最有用和最可靠的免疫组化标记，几乎所有病例细胞核表达NeuN。 （四）脑膜瘤 脑膜瘤(meningioma)是最常见的脑膜原发性肿瘤，也是颅内和椎管内最常见的肿瘤之一，发生率仅次于星形细胞肿瘤，占颅内肿瘤的13%～26%。本瘤好发中老年人，高峰年龄为50~70岁，女性多于男性。脑膜瘤在中枢神经肿瘤中预后最好，多数相当于WHO I级。


病理学 （四）脑膜瘤 脑膜瘤起源于蛛网膜帽状细胞（脑膜皮细胞），其好发部位与蛛网膜颗粒在脑膜上的分布情况相平的。颅内脑膜瘤大部分发生于大脑凸面，常与大脑濂相关。脑膜瘤常为单发。肉眼观，肿瘤大小差异很大，与肿瘤发生部位有关。肉眼观，肿瘤常与硬膜广泛附着，呈膨胀性生长，球形或分叶状，压迫脑组织，界限清楚，包膜完整（图16-29)。切面多为灰白色，质韧，很少见坏死，有时切面有砂粒感，是含有砂粒体的脑膜瘤的特点。光镜下，脑膜瘤的组织学类型很多，其特征性图像是肿瘤细胞呈大小不等同心圆状或璇涡状排列，其中央的血管壁常有透明变性，以至于钙化形成砂粒体，此为脑膜细胞型或合体细胞型（图16-30)；瘤细胞也可为长梭形，呈致密交织束状结构，其间可见网状纤维或胶原纤维，为纤维（成纤维细胞）型；还可呈现以上两种图像的过渡或混合，为过渡型或混合型。少数脑膜瘤细胞异型性增大、生长活跃、可出现坏死，甚至出现颅外转移，主要累及肺及淋巴结，称为恶性脑膜瘤图16-29脑膜瘤（大体）图16-30脑膜瘤（镜下）肿瘤位于脑组织边缘，质实，灰白色，边界清楚肿瘤细胞呈卯圆形，呈旋涡状排列，并见钙化小（箭头）体（砂粒体）


病理学 （四）脑膜瘤 或间变型脑膜瘤，相当千WHO Ill级，诊断时应十分慎重。所有脑膜瘤表达波形蛋白，多数病例表达EMA。大多数脑膜瘤易于切除，预后良好。20％良性脑膜瘤肉眼全切后20年内复发。 二、外周神经肿瘤 周围神经肿瘤一般可分为两大类：一类来源于神经鞘膜，包括神经鞘瘤和神经纤维瘤；另一类伴有不同程度的神经细胞分化，主要发生在交感神经节和肾上腺髓质，其中原始而低分化的恶性肿瘤为神经母细胞瘤，高分化的良性肿瘤为节细胞神经瘤。以下简要介绍神经鞘瘤和神经纤维瘤。 （一）神经鞘瘤 神经鞘瘤(neurilemoma)又称施万细胞瘤(schwannoma)或神经膜细胞瘤，是起源于胚胎期神经峭来源的神经膜细胞或施万细胞的良性肿瘤，相当于WHO I级。肿瘤可单发或多发于身体任何部位的神经干或神经根。脑神经鞘瘤主要发生在听神经的前庭（又称听神经瘤）、小脑脑桥角和三叉神经等。神经鞘瘤是椎管内最常见的肿瘤，其发生率占椎管内肿瘤的25%～30%。发生于周围神经的神经鞘瘤多见千四肢屈侧大神经干。


病理学 （一）神经鞘瘤 肉眼观，肿瘤多呈圆形或分叶状，界限清楚，包膜完整，与其所发生的神经粘连在一起。切面灰白色或灰黄色，有时可见出血，裂性变。光镜下，一般可见两种组织构象：心束状型(Antoni A型），细胞呈梭形，境界不清，核呈梭形或卵圆形，相互紧密平行排列呈棚栏状或不完全的璇涡状，后者称Verocay小体（图16-31)；＠网状型(An toni B型），细胞稀少，排列呈稀疏的网状结构，细胞间有较多的液体，常有小娱腔形成。以上两种结构往往同时存在于同一肿瘤中，其间有过渡形式，但多数以其中一型为主。免疫组化显示瘤细胞一致性表达S-100蛋白。 临床表现视肿瘤大小和部位而异。小肿瘤可无症状，较大者因受累神经受压而引起麻痹或疼 痛，并沿神经放射。颅内听神经瘤可引起听觉障碍或耳鸣等症状。大多数肿瘤能手术根治，极少数与脑干或脊髓等紧密粘连未能完全切除者可复发，复发肿瘤仍属良性。 （二）神经纤维瘤神经纤维瘤(neurofibroma)相当千WHO I级多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。多发性 神经纤维瘤(neurofibromatosis)又称神经纤维瘤病


病理学 （二）神经纤维瘤神经纤维瘤(neurofibroma)相当千WHO I级多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。多发性 1型，并发皮肤牛奶咖啡色斑(cafe-au-l ai t spot)和=腋窝斑点。图16-31神经鞘瘤肿瘤呈束状型和网状型两种组织构象，束状型构象肉眼观，皮肤或皮下单发性神经纤维瘤呈结节中瘤细胞相互紧密平行排列呈栅栏状状或息肉状，境界清楚，但无包膜，常不能找到其发源的神经，也可弥漫侵及皮肤和皮下。切面灰白，质实，可见璇涡状纤维，也可呈胶冻状，很少发生出血、娱性变。光镜下，肿瘤组织由增生的Sc h wann细胞、神经束膜样细胞和成纤维细胞构成，交织排列，成小束并分散在神经纤维之间，伴大量网状纤维和胶原纤维及疏松的黏液样基质。若细胞密度增大，核异型并见核分裂象，提示恶变可能。


病理学 （二）神经纤维瘤神经纤维瘤(neurofibroma)相当千WHO I级多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。多发性 恶性外周神经鞘膜瘤(mali gn an t peripheral nerve sheath tumor, MPNST)约占软组织肉瘤的5%，多数起源于外周型神经纤维瘤（尤其是神经纤维瘤病1型），而神经鞘瘤恶变者少见。该肿瘤侵袭性较高，相当于WHO II~N级。形态颇似纤维肉瘤，有较多核分裂象并伴有血管增生和细胞坏死。瘤细胞可呈多形性，甚至出现上皮样结构、横纹肌分化。多数病例可见散在瘤细胞表达S-100蛋白。MPNST多见千20~60岁成人，除伴有神经束膜细胞分化的病例，一般进展快，预后差。＼战？i}中枢神经系统转移性肿瘤约占全部临床脑肿瘤的20％以上，恶性肿瘤死亡病例中的24％可有脑转移，5％发生脊髓转移。恶性肿瘤中最容易发生脑转移的是呼吸道肿瘤（主要是肺癌，占脑转移瘤的50%），而且以颅内肿瘤为首发症状的全身癌症中，肺癌约占半数。其次是乳腺癌（占脑转移瘤的15%）、恶性黑色素瘤（占脑转移瘤的10.5%），以及胃癌、结肠癌、肾癌和绒毛膜上皮癌等。白血病时脑膜或脑实质也常可发生白血病细胞灶性浸润。


病理学 （二）神经纤维瘤神经纤维瘤(neurofibroma)相当千WHO I级多发生在皮肤或皮下，可单发或多发。多发性 颅内转移瘤绝大部分是外周肿瘤经血行转移的结果。少数邻近部位的肿瘤可直接荽延至颅内，如鼻咽癌、眶内肿瘤等，不属于转移瘤。颅内转移最常见于大脑和硬脑膜，脊髓转移常发生于硬膜外间隙、软脊膜或脊髓。转移瘤可呈现三种形式：O转移结节：多见于灰质与白质交界处及',脑的深部（图l6-32)，约80％的脑转移瘤位千此部'位。＠软脑膜癌病(leptomeni ngeal carcinoma tosis):图16-32脑转移性绒毛膜癌肿瘤细胞沿蛛网膜下腔弥漫性浸润，局部可呈现大转移性结节位于脑的深部小不等的结节或斑块，由于脑脊液循环受阻，可引起颅内高压和脑积水。＠脑炎性转移：弥漫性血管周围瘤细胞浸润可形成局限性瘤结节或广泛浸润，并伴发软脑膜癌病。转移瘤的组织形态与其原发性肿瘤相似，常伴有出血、坏死、袭性变及液化。多数转移瘤结节边界清楚，呈现“推进”的边缘，其周围脑组织可有水肿，伴淋巴细胞及巨噬细胞浸润。（吴强黄爱民）


病理学 回呡，担第十七章感染性疾病 第一节感染性疾病概述第五节钩端螺旋体病一、病原微生物的传播途径及在体内的第六节流行性出血热播散第七节性传播性疾病二、宿主和病原微生物之间的相互作用一、淋病三、病原微生物的致病机制二、尖锐湿犹四、感染性疾病的类型三、梅毒第二节结核病第八节深部真菌病一、概述第九节寄生虫病二、肺结核病一、阿米巴病三、肺外结核病二、血吸虫病第三节伤寒三、棘球蚴病第四节细菌性痢疾感染性疾病是指由病原微生物通过不同方式侵入，引起人体发生感染并出现临床症状的一组疾病。感染性疾病在世界范围内广泛流行，严重威胁人类的健康。在发达国家，感染性疾病在疾病发病率和死亡率中仅处于次要地位，然而流感和肺炎仍然在全美致死性疾病中占据重要位置。在许多发展中国家，感染性疾病仍是主要的健康问题，其中下呼吸道感染、艾滋病、感染性腹泻位居感染性疾病死亡的前三位。各器官系统的常见感染性疾病巳在相关章节中述及，本章仅重点介绍感染性疾病中的特殊群体——传染病。传染病除具有感染性疾病的特点外，还能够在入群中引起局部或广泛的流行。近年来，随着社会经济条件的改善、基因诊断技术和抗生素的应用，我国传染病的发病率和死亡率均得到明显控制。近一年来(2017年）发布的传染病疫情数据显示，甲类传染病中鼠疫、霍乱等已基本无发病和死亡报告；乙类传染病中位居发病数前5位的分别是病毒性肝炎、肺结核、梅毒、淋病以及细菌性和阿米巴性痢疾，占乙类传染病的90%-95%，紧随其后的分别是艾滋病、伤寒和副伤寒、猩红热、布鲁菌病、血吸虫病、流行性出血热和百日咳等。本章仅重点介绍在我国传染病发病谱中占据重要地位的结核病、伤寒、细菌性痢疾、性传播疾病中的淋病、尖锐湿究和梅毒，同时对常见真菌感染及寄生虫感染给予简要概述。


病理学 回呡，担第十七章感染性疾病 第一节感染性疾病概述—、病原微生物的传播途径及在体内的播散引起感染性疾病的病原微生物种类繁多，包括朊病毒蛋白(prion)、病毒(vi rus)、细菌(bac teria)、真菌(fungi)、螺旋体(spirochete)、支原体(mycoplasma)、立克次体(rickettsias)、寄生虫(p釭asites)等。其中病毒和细菌是最常见的致病微生物。此外，在人体某些部位，如消化道、上呼吸道、阴道、皮肤等，存在多种病原微生物（细菌、病毒、真菌等）的群体寄居，称为微生物组(microbiome)。这些微生物组与宿主和谐共处，保持机体内微环境稳定，阻止病原体的侵入。一旦机体正常防御机制受损，上述微生物组则会导致感染性疾病的发生。例如在正常人小肠内有1000余种细菌寄居，生理情况下，它们在调节正常的肠道功能中发挥重要作用，如因抗生素的滥用等原因而导致肠道菌群失调，则可能导致难辨梭菌(clostridium difficile)的感染。


病理学 回呡，担第十七章感染性疾病 病原微生物的侵入和传播是一个复杂的过程，取决于病原微生物的致病性和机体的防御状态。病原微生物入侵的第一步是突破机体的天然防御屏障，即皮肤或黏膜上皮，进而沿组织间隙、淋巴管、血管和神经在宿主体内播散，引起局部或全身反应。最终病原微生物从宿主体内释出并通过直接接触、呼吸道（飞沫传播）、消化道（粪口途径）、性接触、母婴垂直传播和虫媒途径在宿主间播散。 （－）病原微生物侵入机体的途径 1.经皮肤入侵正常的皮肤角化上皮作为宿主的第一道天然防御屏障，可抵御绝大多数病原微生物的入侵。皮肤可经多种途径导致屏障破坏：心经破损的皮肤侵入；＠医院内留置静脉导管及静脉注射等所致的感染；＠乱、圣、蚊、蜡等昆虫叮咬；＠动物咬伤引起厌氧菌或狂犬病毒感染；＠血吸虫的幼虫通过释放酶溶解皮肤表面的黏附蛋白所致感染。


病理学 （－）病原微生物侵入机体的途径 2.经消化道入侵绝大多数病原微生物通过污染的食物和饮水进入体内，因此常造成腹泻的大范围流行。肠致病性病原微生物可通过以下机制引起肠道疾病：心摄入由肠毒素（如金黄色葡萄球菌）污染的食物所致的急性食物中毒；＠霍乱弧菌和肠产肠毒素型大肠杆菌通过直接黏附于肠黏膜上皮并在黏膜内扩增，释放外毒素而导致水样腹泻；＠志贺菌、沙门菌、弯曲杆菌及溶组织阿米巴原虫等可直接侵入并损伤肠黏膜，而导致以肠道急性炎症、出血、溃疡为特征的痢疾；＠通过宿主固有的抗原摄入途径入侵，如脊髓灰质炎病毒等可被肠黏膜相关淋巴组织特异性的被覆上皮M细胞所摄取并递送到淋巴组织。


病理学 （－）病原微生物侵入机体的途径 3经呼吸道入侵病原微生物可通过如下机制破坏呼吸道黏膜防御屏障而入侵：心流感病毒通过其包膜上的血细胞凝集素黏附千呼吸道上皮表面的唾液酸，诱导上皮细胞通过胞饮作用吞噬病毒并在细胞内复制，上皮的破坏进而诱导肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等的二重感染所致的肺炎；＠流感嗜血杅菌、肺炎支原体、百日咳杆菌等通过释放毒素破坏纤毛的运动性；＠结核分枝杅菌通过逃脱肺泡巨噬细胞的吞噬和杀灭而在肺泡内长期存活；＠长期吸烟、气管插管、胃酸吸入等所致的急慢性黏膜损伤；＠机体免疫缺陷或白细胞数量不足所致的机会性真菌感染。4.经泌尿生殖道入侵心尿路梗阻和输尿管反流是泌尿道感染的重要原因，因女性尿道短（约5cm)远远短于男性尿道（约20cm)，因此女性泌尿道感染的几率比男性者高10倍以上。有黏附性菌毛的大肠杆菌是急性泌尿道感染的主要致病菌。＠抗生素等破坏女性阴道的酸性微环境可致阴道念珠菌病。＠子宫颈被覆鳞状上皮的破坏为入类乳头瘤病毒的感染提供机会，是子宫颈鳞癌的重要发病因素。


病理学 （－）病原微生物侵入机体的途径 5.母婴垂直传播心感染的母亲经胎盘传染给胎儿，病毒感染是否导致胎儿发育畸形取决于感染的时间，如妊娠早期风疹病毒感染可致婴儿先天性心脏病、智力发育迟缓、白内障或耳聋等，而妊娠晚期感染该病毒则婴儿无明显损伤；＠孕妇在生产过程中将病原体传染给婴儿，如淋球菌、沙眼衣原体感染等；＠巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒等可通过哺乳传染给婴儿。


病理学 （二）病原微生物在宿主体内的播散 病原微生物侵入机体后，一部分在入侵部位驻扎，另一部分则通过分泌溶解酶向周围组织蔓延扩散，或经淋巴道、血道及神经向远隔部位播散（图17-1)。血道播散是病原微生物最常见和最有效的播散方式，病原体一旦侵入血流则以多种方式播散：HBV和脊髓灰质炎病毒、大多数细菌和真菌、某些寄生虫（如非洲锥虫和蠕虫）等通过血浆携带播散，白细胞则可携带疤疹病毒、人类免疫缺陷病毒、分枝杅菌、某些真菌和原虫，红细胞是疤原虫和巴贝西虫的有效载体。血源播散所致后果取决于病原体的寄力和数量以及机体的免疫状态。毒力较低的病原微生物少量入血一般不引起严重后果，强致病性的病原微生物经血道播散引起严重感染，并可能危及生命。机体常表现为发热、血压降低、凝血功能障碍及全身中毒症状，严重者可导致多器官衰竭而死亡。血源播散所致感染的主要病变常发生在远离入侵处的组织或脏器，例如水瘛带状疤疹病毒和麻疹病毒通过呼吸道感染却表现为皮肤出疹；脊髓灰质炎病毒由消化道侵入，却引起运动神经元受损而导致肢体瘫痪；血吸虫从皮肤入侵最终定位于肝门脉系统和肠系膜，狂犬病毒从入侵部位经感觉神经元逆行入脑，引起病毒性脑炎而致死。


病理学 病原微生物感染流行性感冒皮＄芦喉e巨户巨丘）合昌雷性痢疾泌尿道\上行性肾盂肾炎二、宿主和病原微生物之间的相互作用 感染性疾病的结局和转归取决于入侵病原微生物的毒力与机体免疫系统之间的矛盾斗争。一方面，机体通过免疫防御机制清除病原；另一方面，免疫反应可能加重甚至成为组织损伤的决定性因素。正常机体具有稳固的防御系统以抵御外源病原微生物的入侵，然而在自然、生物及社会因素等的综合作用下，病原微生物的种类和毒力也在发生着日新月异的变化，其不断突破机体防御系统的监视，给人类造成一波又一波威胁的脚步从未停止。（一）病原微生物的免疫逃逸病原微生物首先需突破宿主的组织屏障，继而逃逸机体固有性和获得性免疫系统的监视，方可在宿主体内增殖和播散而致病。病原微生物可通过多种机制逃逸机体免疫系统的监视。


病理学 病原微生物感染流行性感冒皮＄芦喉e巨户巨丘）合昌雷性痢疾泌尿道\上行性肾盂肾炎二、宿主和病原微生物之间的相互作用 1抗原变异是病原体逃逸抗体介导的宿主防御反应的重要机制。病原微生物可通过多种策略改变其“外包装＂，借此逃避宿主的识别。心通过基因突变产生遗传变异，如肺炎球菌有超过90个不同的血清型，每一型均对应不同的菌体表面荚膜多糖；HIV的病毒RNA聚合酶以及包括流感病毒在内的多种呼吸道病毒，可产生多种病毒抗原的变异型；＠伯氏菌属的螺旋体和锥虫通过基因水平的调控使其表面蛋白发生周期性转换；＠流感病毒通过其复杂的RNA基因频繁重组，导致病毒表面抗原漂移和转位。2逃逸巨噬细胞吞噬中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬和杀伤作用是细胞外细菌感染的重要防御机制。心肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等通过细菌表面的碳水化合物小痪阻止中性粒细胞的吞噬；＠引起新生儿脑膜炎的大肠杅菌通过合成含有唾液酸的小砓阻止补体C36的结合，进而切。窃？


病理学 血及体机侵物 断凋理素化介导的吞噬作用和补体替代途径的激活；＠金黄色葡萄球菌通过表达蛋白A，结合到抗体的Fe段而阻止吞噬作用；＠细菌还可通过合成不同的蛋臼分子直接杀伤巨噬细胞、抑制其迁移、阻止细胞内氧化降解等途径而逃避吞噬作用；＠此外，某些病原体对巨噬细胞的细胞内杀伤作用具有抵抗性，如结核分枝杆菌、隐球菌及某些原虫。3逃逸CD4及CD8阳性T细胞的识别是病毒逃逸免疫监视的重要机制。某些DNA病毒如HSV、CMV、EBV等，通过改变MHC I类分子抗原的定位，削弱其向CD8阳性T细胞的抗原呈递作用；疤疹病毒通过影响MHC II类分子削弱其向CD4阳性T细胞的抗原呈递作用。4通过“隐匿“感染逃避免疫监视如单纯庖疹病毒和水痉病毒感染神经元，EBV感染B细胞病毒呈潜伏感染状态，机体可能在相当长的时间内表现为无症状，但是一旦潜伏的病毒重新激活，则会进入临床感染期。


病理学 （二）免疫反应所致的组织损伤 在宿主对抗病原微生物的过程中造成的免疫性损伤是某些感染性疾病的主要致病因素。最具代表性的例子是结核分枝杆菌感染所致的肉芽肿性炎症，其一方面通过免疫反应限制和杀灭病原菌，另一方面则诱发机体发生变态反应引起千酪样坏死（详见本章结核病）。我们在前面章节中述及的HBV和HCV所致的病毒性肝炎，免疫反应造成的肝细胞损伤远大千病毒本身对肝细胞的毒性作用。此外，宿主针对感染病原体所产生的抗体同样对机体造成不同程度损伤，如我们前面学习的A组B溶血性链球菌感染相关的风湿病，即由千链球菌中的M蛋白抗原与人心脏瓣膜等存在交叉免疫反应，导致相应组织和器官受损而引起包括风湿性心脏病在内的多器官系统受累；链球菌感染后肾小球肾炎则为链球菌抗原成分与其相应抗体形成的循环免疫复合物沉积千肾小球造成的炎性损伤。


病理学 三、病原微生物的致病机制 病原体可通过以下机制感染和破坏组织：心通过接触或进入细胞直接引起感染细胞死亡，或改变细胞代谢和增殖能力，并可能导致细胞恶性转化；＠通过释放毒素杀伤细胞，释放酶降解组织成分，或损伤血管引起缺血性坏死。＠引起机体免疫反应，虽可抵御病原微生物的入侵，但也可诱发变态反应引起组织损伤。下面以病毒和细菌为例阐述其致病机制。（一）病毒的致病机制病毒可通过直接侵入宿主细胞并在其内复制而导致细胞死亡。病毒感染所致的表现取决于病毒类型及其对特定组织或细胞的特异性亲和力。


病理学 三、病原微生物的致病机制 病毒进入宿主细胞后，可通过如下机制杀伤细胞：心直接杀伤作用：通过阻止生物大分子的合成，产生降解酶和毒性蛋白以及诱导凋亡等途径。如脊髓灰质炎病毒通过灭活帽结合蛋白“cap-binding protein"阻断宿主蛋白质的合成；HSV可产生抑制细胞DNA及mRNA合成的蛋白以及降解细胞DNA的蛋白酶。＠抗病毒免疫反应：宿主细胞表面的病毒蛋白可被机体的免疫系统所识别，淋巴细胞进而靶向攻击感染细胞。细胞毒性T淋巴细胞在抗病毒免疫反应中发挥重要作用，其同时也造成机体组织细胞损伤，如HBV感染所致的肝损伤即为典型例证。＠感染细胞的转化：某些癌基因病毒，如HPV、EBV等，可通过细胞周期阻滞抗凋亡插入突变等多种途径刺激细胞增殖和转化，并可能诱发肿瘤。


病理学 （二）细菌的致病机制 细菌损伤宿主细胞取决千细菌的黏附能力、侵袭能力以及毒素的释放能力。致病性细菌内含有成簇分布的致病性基因，称为致病岛(pathogen i ci ty i slands)。少量致病性基因即可决定该细菌是否致病。细菌内的小分子独立元件如质粒和噬菌体可携带致病性因子在细菌间传播，上述元件在细菌之间的转换赋予细菌存活能力、高致病性以及抗生素抵抗性等。1细菌黏附于宿主细胞细菌黏附于宿主细胞表面是细菌入侵的第一步，由细菌黏附素(adhesin)介导，即结合于宿主细胞或细胞外基质的细菌表面分子，不同种属的细菌具有不同的细胞表面分子结构。化脓菌具有细胞表面蛋白F和磷壁酸，可结合千细胞表面及细胞外基质的纤维粘连蛋白。某些细菌具有细丝状菌毛，不同细菌菌毛顶部的氨基酸序列不同，决定了其黏附于宿主细胞的特异性，大肠杆菌导致泌尿道感染其原因为该细菌表面的P菌毛可特异性结合千泌尿道上皮细胞的gal蛋白。


病理学 （二）细菌的致病机制 2.细菌毒素细菌毒素包括内毒素和外毒素。内毒素是革兰阴性菌细胞壁外层结构的脂多糖成分，大量细菌内毒素进入血液循环可引起内毒素休克综合征，导致机体发热、中毒性休克、DIC、急性呼吸窘迫综合征以及促进免疫细胞增殖和释放细胞因子。外毒素是革兰阳性细菌和部分革兰阴性细菌产生并释放到菌体外，并直接引起细胞损伤的蛋白质。依据其作用机制的不同可分为如下类型：心酶类：细菌通过释放蛋白酶、透明质酸酶、血浆凝固酶及纤维蛋白溶酶等作用于各自底物，如金黄色葡萄球菌产生的剥脱性毒素即为一类蛋白酶，通过裂解角化上皮细胞之间的连接蛋白而引起表皮剥脱。＠A-B毒素：其作用为改变细胞间信号或调控通路，毒素中的A组分具有酶活性，B组分的作用是与细胞表面受体结合并将蛋白A递送到细胞质。炭疽杆菌、霍乱弧菌及白喉杆菌等均可产生A-B毒素，以炭疽杆菌为例，其细菌毒素有两个A成分，分别为水肿因子(EF)和致死因子(LF)，它们通过B组分进入细胞内，并分别介导特异性的致病作用。＠神经毒素，由肉毒杆菌和梭状芽胞杆菌产生，通过抑制神经递质的释放而导致机体神经麻痹。


病理学 四、感染性疾病的类型 临床上感染性疾病包括的范围广、涉及的病种多，不仅包括传统的传染病和寄生虫病，还包括有明确病原体的其他感染性疾病，以及医院内感染等。从病理学角度讲，感染性疾病的本质是病原微生物感染所致的炎症，大致可概括为如下病理类型：心化脓性炎，如葡萄球菌、链球菌、奈瑟球菌等所致的感染；＠肉芽肿性炎，如结核杆菌，血吸虫等感染；＠以细胞增殖为主的炎症，见千某些病毒感染，以形成细胞内包涵体为其病变特征；HPV感染导致上皮细胞增生形成的尖锐湿抚等；＠组织坏死，见于HBV感染所致的亚大片或大片肝坏死，某些寄生虫感染如溶组织性阿米巴所致的液化性坏死，白喉或产气荚膜杅菌等所致的迅速而严重的组织坏死；＠慢性炎症及瘢痕形成，是绝大多数慢性感染性疾病的最终结局，如HBV感染所致的慢性肝炎最终形成肝硬化；感染性心外膜炎可由千最终的纤维组织修复而转变为慢性缩窄性心炎等。 第二节结核病—、概述 结核病(tuberculosis)是由结核杆菌(tubercle bacillus)引起的一种慢性肉芽肿性炎症。可见于全身各器官，但以肺结核最常见。典型病变为结核结节形成伴有不同程度的干酪样坏死。


病理学 第二节结核病—、概述 结核病曾经威胁整个世界，由千有效抗结核药物的发明和应用，由结核病引起的死亡一直呈下降趋势。20世纪80年代以来由于艾滋病的流行和耐药菌株的出现，结核病的发病率又趋上升。近五年来WHO的流行病学数据显示，全球每年结核病新发病例为900万～1000万例，150万～200万人死于结核病，结核病仍然是头号传染病杀手。中国结核病患者数仅次于印度和印度尼西亚，位居第三位。因此WHO已将结核病作为重点控制的传染病之一，并提出2030年可持续发展目标，其中一个具体目标是终结全球结核病的流行。 1.转向愈合 (1)吸收、消散：为渗出性病变的主要愈合方式，渗出物经淋巴道吸收而使病灶缩小或消散。X线检查可见边缘模糊、密度不均、呈云絮状的渗出性病变的阴影逐渐缩小或被分割成小片，以致完全消失，临床上称为吸收好转期。较小的干酪样坏死灶及增生性病灶，经积极治疗也有吸收消散或缩小的可能。


病理学 1.转向愈合 (2)纤维化、纤维包裹及钙化：增生性病变和小的干酪样坏死灶，可逐渐纤维化，最后形成瘢痕而愈合，较大的干酪样坏死灶难以全部纤维化，则由其周边纤维组织增生将坏死物包裹，继而坏死物逐渐干燥浓缩，并有钙盐沉着。钙化的结核灶内常有少量结核杆菌残留，此病变临床虽属痊愈，但当机体抵抗力降低时仍可复发进展。X线检查，可见纤维化病灶呈边缘清楚，密度增高的条索状阴影；钙化灶为密度甚高、边缘清晰的阴影。临床称为硬结钙化期。 2.转向恶化 (1)浸润进展：疾病恶化时，病灶周围出现渗出性病变，范匪不断扩大，并继发干酪样坏死。X线检查，原病灶周围出现絮状阴影，边缘模糊，临床上称为浸润进展期。(2)溶解播散：病情恶化时，干酪样坏死物可发生液化，形成的半流体物质可经体内的自然管道（如支气管、输尿管等）排出，致局部形成空洞。空洞内液化的干酪样坏死物中含有大量结核杆菌，可通过自然管道播散到其他部位，形成新的结核病灶。X线检查，可见病灶阴影密度深浅不一，出现透亮区及大小不等的新播散病灶阴影。临床称为溶解播散期。此外，结核杆菌还可循血道、淋巴道播散至全身各处。


病理学 二、肺结核病 肺结核是结核病中最常见的类型，可因初次感染和再次感染结核杆菌时机体反应性的不同，而致肺部病变的发生发展各有不同的特点，分为原发性和继发性肺结核病两大类。 （一）原发性肺结核病 原发性肺结核病是第一次感染结核杆菌所引起的肺结核病。多发生千儿童，但也偶见于未感染过结核杆菌的青少年或成人。免疫功能严重受抑制的成年人由千丧失对结核杆菌的敏感性，因此可多次发生原发性结核病。结核杆菌被吸入肺泡后，最初在通气较好的肺上叶下部或下叶上部近胸膜处形成1-1.5cm大小的原发病灶(Ghon灶），病变为灰白色炎性实变灶，淋巴以结核性肉芽肿形成为特点，病灶中央可见干酪样门淋巴结结核坏死。原发灶的结核杆菌游离或被巨噬细胞吞噬，很快侵入淋巴管，循淋巴液引流到局部肺门淋巴,结，引起结核性淋巴管炎和淋巴结炎，表现为淋巴原发病结肿大和干酪样坏死。肺的原发病灶、淋巴管炎和肺门淋巴结结核称为原发综合征(prima1-y complex)（图17-4)。X线呈哑铃状阴影。


病理学 原发综合征形成后，虽然在最初几周内有细菌 通过血道或淋巴道播散到全身其他器官，但由于细胞免疫的建立，95％左右的病例不再发展，病灶进图17-4肺结核原发综合征模式图行性纤维化和钙化。有时肺门淋巴结病变继续发右侧肺上叶下部胸膜下见黄白色原发病灶，肺门展，形成支气管淋巴结结核。少数营养不良或同时部见肿大的淋巴结，二者之间以淋巴管炎相连患有其他传染病的患儿，病灶扩大、干酪样坏死和空洞形成，有的甚至肺内播散形成粟粒性肺结核病或全身播散形成全身粟粒性结核病。这种改变也可见于继发性肺结核病。 （二）继发性肺结核病 继发性肺结核病是指再次感染结核杅菌所引起的肺结核病，多见于成人。可在原发肺结核病后很短时间内发生，但大多在初次感染后十年或几十年后由于机体抵抗力下降使静止的原发病灶再度活化而形成。原发性和继发性肺结核病的区别点见表17-2。继发性肺结核病病理变化和临床表现都比较复杂。根据其病变特点和临床经过可分以下儿种类型：纤维空洞型肺结核。


病理学 （二）继发性肺结核病 3慢性纤维空洞型肺结核该型病变有以下特点：心肺内有一个或多个厚壁空洞。多位于肺上叶，大小不一，不规则。壁厚可达1cm以上。镜下洞壁分三层：内层为干酪样坏死物，其中有大量结核杆菌；中层为结核性肉芽组织；外层为纤维结缔组织。＠同侧或对侧肺组织，特别是肺小叶可见由支气管播散引起的很多新旧不一、大小不等、病变类型不同的病灶，愈往下愈新鲜。＠后期肺组织严重破坏，广泛纤维化，胸膜增厚并与胸壁粘连，使肺体积缩小、变形，严重影响肺功能，甚至使肺功能丧失（图17-5)。病变空洞与支气管相通，成为结核病的传染源，故此型又称开放性肺结核。如空洞壁的干酪样坏死侵蚀较大血管，可引起大咯血，患者可因吸入大量血液而窒息死亡。空洞突破胸膜可引起气胸或脓气胸。经常排出含菌痰液可引起喉结核。咽下含菌痰液可引起肠结核。后期由于肺动脉高压而致肺源性心脏病。近年来，由于广泛采用多药联合抗结核治疗及增加抵抗力的措施，较小的空洞一般可机化，收缩而闭塞。体积较大的空洞，内壁坏死组织脱落，肉芽组织逐渐变成纤维瘢痕组织，由支气管上皮谈盖，此时空洞虽仍然存在，但已无菌，实际上已愈合故称开放性愈合。


病理学 （二）继发性肺结核病 4.干酪性肺炎千酪性肺炎可由浸润型肺结核恶化进展而来，也可由急、慢性空洞内的细菌经支气管播散所致。镜下主要为大片干酪样坏死灶。肺泡腔内有大量浆液纤维蛋臼性渗出物。根据病灶范围的大小分小叶性和大叶性于酪性肺炎。此型结核病病情危重。5.结核球又称结核瘤(tuberculoma)。结核球是直径2~5cm，有纤维包裹的孤立的境界分明的干酪样坏死灶（图17-6)。多为单个，也可多个，常位于肺上叶。X线片上有时很难与周围型肺癌相鉴别。结核球可来自：心浸润型肺结核的干酪样坏死灶纤维包裹；＠结核空洞引流支气管阻塞，空洞由干酪样坏死物填充；＠多个结核病灶融合。结核球由于其纤维包膜的存在，抗结核药不易发挥作用且有恶化进展的可能。X线片上有时需与肺癌鉴别，因此临床上多采取手术切除。6结核性胸膜炎结核性胸膜炎根据病变性质可分干性和湿性两种，以湿性结核性胸膜炎为常见。


病理学 （二）继发性肺结核病 湿性结核性胸膜炎又称渗出性结核性胸膜炎，多见千年轻人。病变主要为浆液纤维素性炎。一般经适当治疗可吸收，如渗出物中纤维素较多，不易吸收，则可因机化而使胸膜增厚粘连。干性结核性胸膜炎又称增生性结核性胸膜炎。是由肺膜下结核病灶直接荽延到胸膜所致。常发生于肺尖。病变多为局限性，以增生性改变为主。一般通过纤维化而愈合。（三）肺结核病血源播散所致病变原发性和继发性肺结核除通过上述淋巴道和支气管播散外，也可通过血道播散引起粟粒性结核和肺外结核病。肺内原发病灶、再感染灶或肺门干酪样坏死灶，以及肺外结核病灶内的结核杆菌侵入血流或经淋巴管由胸导管入血，均可引起血源播散性结核病（图17-7)。


病理学 肺结核病1．原发性肺结核病一初次感染绝大部分进行性愿发性结核病进行性肺结核病2．继发性肺结核病一一再次感染外源性寸肺叁结核灶I t内源性进行性支继发性气丿＿＿结核病j j管1栗灼件结核病，i各型继发性肺结核病 1.急性全身粟粒性结核病结核杆菌在短时间内一次或反复多次大戴侵入肺静脉分支，经左心至大循环，播散到全身各器官如肺、肝、脾和脑膜等处，可引起急性全身粟粒性结核病(ac ute systemicmiliary tuberculosis)。肉眼观，各器官内均匀密布大小一致，灰白色，圆形，境界清楚的小结节（图178)。镜下主要为增生性病变，偶尔出现渗出、坏死为主的病变。临床上病情凶险，有高热衰竭、烦躁不安等中毒症状。X线可发现两肺有散在分布、密度均匀，粟粒大小细点状阴影，病情危重，若能及时治疗，预后仍属良好。少数病例可因结核性脑膜炎而死亡。2慢性全身粟粒性结核病如急性期不能及时控制而病程迁延3周以上，或结核杆菌在较长时期内每次以少员反复多次不规则进入血液，则形成慢性粟粒性结核病。此时，病变的性质和大小均不一致，同时可见增生、坏死及渗出性病变，病程长，成人多见。


病理学 肺结核病1．原发性肺结核病一初次感染绝大部分进行性愿发性结核病进行性肺结核病2．继发性肺结核病一一再次感染外源性寸肺叁结核灶I t内源性进行性支继发性气丿＿＿结核病j j管1栗灼件结核病，i各型继发性肺结核病 3.急性肺粟粒性结核病由于肺门、纵隔、支气管旁的淋巴结千酪样坏死破入邻近大静脉，或因含有结核杆菌的淋巴液由胸导管回流，经静脉入右心，沿肺动脉播散于两肺所致，也可为急性全身粟粒性结核病原发病灶的一部分。肉眼观，肺表面和切面可见灰黄或灰白色粟粒大小结节。4.慢性肺粟粒性结核病多见千成入。患者原发灶已痊愈，由肺外某器官的结核病灶内的结核杆菌间歇入血而致病。病程较长，病变新旧、大小不一。小彷图17-8粟粒性结核病模式图的如粟粒，大者直径可达数厘米以上。病变以增生性c. 第十七章感染性疾病改变为主。 5.肺外结核病肺外结核病除淋巴结结核由淋巴道播散所致，消化道结核可由咽下含菌的食物或痰液直接感染引起，皮肤结核可通过损伤的皮肤感染外，其他各器官的结核病多为原发性肺结核病血源播散所形成的潜伏病灶进一步发展所致。


病理学 三、肺外结核病(—)肠结核病 肠结核病可分原发性和继发性两型。原发性者很少见，常发生于小儿。一般由饮用带有结核杆菌的牛奶或乳制品而感染。可形成与原发性肺结核时原发综合征相似的肠原发综合征（肠的原发性结核性溃疡、结核性淋巴管炎和肠系膜淋巴结结核）。绝大多数肠结核继发于活动性空洞型肺结核病，因反复咽下含结核杆菌的痰液所引起。肠结核病大多（约85%）发生于回盲部，因该段淋巴组织最为丰富，病菌易千通过肠壁淋巴组织侵入肠壁，并且食物在此停留时间较长，接触细菌的机会较多之缘故。依其病变特点不同分两型：1溃疡型较多见。结核杆菌侵入肠壁淋巴组织，形成结核结节，以后结节逐渐融合并发生于酪样坏死，破溃后形成溃疡。肠壁淋巴管环肠管走行，病变沿淋巴管扩散，因此典型的肠结核溃疡多呈环形，其长轴与肠腔长轴垂直。溃疡边缘参差不齐，一般较浅，底部有干酪样坏死物，其下为结核性肉芽组织。溃疡愈合后由于瘢痕形成和纤维收缩而致肠腔狭窄。肠浆膜面每见纤维素渗出和多数结核结节形成，连接成串，这是结核性淋巴管炎所致。后期纤维化可致粘连。


病理学 三、肺外结核病(—)肠结核病 2.增生型较少见。以肠壁大量结核性肉芽组织形成和纤维组织增生为其病变特征。肠壁高度肥厚、肠腔狭窄。黏膜面可有浅溃疡或息肉形成。临床上表现为慢性不完全低位肠梗阻。右下腹可触及肿块，故需与肠癌相鉴别。 （二）结核性腹膜炎 青少年多见。感染途径以腹腔内结核灶直接蔓延为主。溃疡型肠结核病是最常见的原发病灶，其次为肠系膜淋巴结结核或结核性输卵管炎。由腹膜外结核灶经血道播散至腹膜者少见。根据病理特征可分千性和湿性两型，以混合型多见。湿性结核性腹膜炎以大量结核性渗出为特征。干性结核性腹膜炎因大量纤维素性渗出物机化而引起腹腔脏器的粘连。 （三）结核性脑膜炎 以儿童多见，成人较少。主要是由于结核杆菌经血道播散所致。在儿童往往是肺原发综合征血行播散的结果，故常为全身粟粒性结核病的一部分。在成人，除肺结核病外，骨关节结核和泌尿生殖系统结核病常是血源播散的根源。部分病例也可由千脑实质内的结核球液化溃破，大量结核杆菌进入蛛网膜下腔所致。


病理学 （三）结核性脑膜炎 病变以脑底最明显。在脑桥、脚间池、视神经交叉及大脑外侧裂等处的蛛网膜下腔内，有多量灰黄色混浊的胶冻样渗出物积聚。脑室脉络丛及室管膜有时也可有结核结节形成。病变严重者可累及脑皮质而引起脑膜脑炎。病程较长者则可发生闭塞性血管内膜炎，从而引起多发性脑软化。未经适当治疗而致病程迁延的病例，由千蛛网膜下腔渗出物的机化而发生蛛网膜粘连，可使第四脑室正中孔和外侧孔堵塞，引起脑积水。


病理学 （四）泌尿生殖系统结核病 1.肾结核病最常见千20~40岁男性。多为单侧性。结核杆菌来自肺结核病的血道播散。病变大多起始于肾皮、髓质交界处或肾锥体乳头。最初为局灶性结核病变，继而发生干酪样坏死，然后破坏肾乳头而破入肾盂成为结核性空洞（图17-9)。以后由于病变的继续扩大，形成多个空洞，最后可便肾仅剩一空壳，肾功能丧失。干酪样坏死物随尿下行，常使输尿管和膀胱感染。输尿管黏膜可发生溃疡和结核性肉芽肿形成，使管壁增厚、管腔狭窄，甚至阻塞，而引起肾盂积水或积脓。膀胱结核，以膀胱三角区最先受累形成溃疡，以后可累及整个膀胱。肌壁受累后膀胱壁纤维化和肌层破坏，致膀胱容积缩小。膀胱溃疡和纤维组织增生如影响到对侧的输尿管口，可使管口狭窄或失去正常的括约肌功能，造成对侧健肾引流不畅，最后可引起肾盂积水而损害肾功能。2．生殖系统结核病男性生殖系统结核病与泌尿系统结核病有密切关系，结核杆菌可使前列腺和精誕感染，并可蔓延至输精管、附睾等处。血源感染偶见。病变器官有结核结节和干酪样坏死形成。附睾结核是男性不育的重要原因之一。


病理学 （四）泌尿生殖系统结核病 女性生殖系统结核多由血道或淋巴道播散而来，也可由邻近器官的结核病蔓延而来。以输卵管结核最多见，为女性不孕的原因之一，其次是子宫内膜和卵巢结核。 （五）骨与关节结核病 图17-9肾结核骨关节结核多见千儿童和青少年，多由血源播散所致。肾实质内多数干酪样坏死灶1.骨结核骨结核多侵犯脊椎骨、指骨及长骨骨衙（股骨下端和及空洞形成胫骨上端）等处。病变常由松质骨内的小结核病灶开始，以后可发展为干酪样坏死型或增生型。干酪样坏死型可见明显干酪样坏死和死骨形成。病变常累及周围软组织，引起干酪样坏死和结核性肉芽组织形成。坏死物液化后在骨旁形成结核性＂脓肿＂，由千局部并无红、热、痛，故又称“冷脓肿＂。病变穿破皮肤可形成经久不愈的窦道。增生型比较少见，主要形成结核性肉芽组织，病灶内骨小梁渐被侵蚀、吸收和消失，但无明显的干酪样坏死和死骨形成。脊椎结核是骨结核中最常见者，多见于第10胸椎至第2腰椎。病变起自椎体，常发生干酪样坏死，以后破坏椎间盘和邻近椎体。由于病变椎体不能负重而发生塌陷，引起脊椎后突畸形。如病变穿破骨皮质可在脊柱两侧形成“冷脓肿＂，或沿筋膜间隙坏死物下流，在远隔部位形成“冷脓肿＂。


病理学 （五）骨与关节结核病 2．关节结核以鹘、膝、踝、肘等关节结核多见，多继发于骨结核。病变通常开始于骨衙或干衙端，发生干酪样坏死。当病变发展侵入关节软骨和滑膜时则成为关节结核；关节结核痊愈时，关节腔常被大量纤维组织充填，造成关节强直，失去运动功能。 （六）淋巴结结核病 淋巴结结核病多见于儿鸾和青年，以颈部、支气管和肠系膜淋巴结多见，尤以颈部淋巴结结核（俗称痕病）最为常见。结核杆菌可来自肺门淋巴结结核的播散，亦可来自口腔、咽喉部结核感染灶。淋巴结常成群受累，有结核结节形成和千酪样坏死。琳巴结逐渐肿大，最初各淋巴结尚能分离，当炎症累及淋巴结周围组织时，则淋巴结彼此粘连，形成较大的包块。 第三节伤寒 伤寒(typhoid fever)是由伤寒杆菌引起的急性传染病，全身单核巨噬细胞系统细胞的增生为其病变特征，以回肠末端淋巴组织的病变最为突出。临床主要表现为持续高热、相对缓脉、脾大、皮肤玫瑰疹及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞减少等。


病理学 第三节伤寒 病因与发病机制伤寒杆菌属沙门菌属中的D族，革兰阴性菌。其菌体“0“抗原、鞭毛“H“抗原及表面”V)”抗原都能使人体产生相应抗体，尤以“0”及“H“抗原性较强，故可用血清凝集试验（肥达反应，W讨al reaction)来测定血清中抗体增高，可作为临床诊断伤寒的依据之一。菌体裂解时所释放的内毒素是致病的主要因素。伤寒患者或带菌者是本病的传染源。细菌随粪、尿排出，污染食品、饮用水和牛奶等或以苍蝇为媒介经口入消化道而感染。一般以儿童及青壮年患者多见。全年均可发病，以夏秋两季最多。病后可获得比较稳固的免疫力，很少再感染。


病理学 第三节伤寒 伤寒杆菌在胃内大部分被破坏。是否发病主要取决于到达胃的菌届。当感染菌量较大时，细菌得以进入小肠穿过小肠黏膜上皮细胞而侵入肠壁淋巴组织，尤其是回肠末端的集合淋巴小结或孤立琳巴小结，并沿淋巴管到达肠系膜淋巴结。淋巴组织中的伤寒杆菌被巨噬细胞吞噬，并在其中生长繁殖，又可经胸导管进入血液，引起菌血症。血液中的细菌很快就被全身单核巨噬细胞系统的细胞所吞噬，并在其中大噩繁殖，致肝、脾、淋巴结肿大。这段时间患者没有临床症状，故称潜伏期，约IO天。此后，随着细菌的繁殖和内毒素释放再次入血，患者出现败血症和毒血症症状。由于胆襄中大噩的伤寒杆菌随胆汁再次入肠，重复侵入已致敏的淋巴组织，使其发生强烈的过敏反应致肠黏膜坏死、脱落及溃疡形成。病理变化及临床病理联系伤寒杆菌引起的炎症是以巨噬细胞增生为特征的急性增生性炎。增生活跃时巨噬细胞的胞质内吞噬有伤寒杆菌、红细胞和细胞碎片，而吞噬红细胞的作用尤为明显。这种巨噬细胞称伤寒细胞。伤寒细胞常聚集成团，形成小结节称伤寒肉芽肿(typhoid granuloma)或伤寒小结(typhoid nodule)（图17-10)，是伤寒的特征性病变，具有病理诊断价值。


病理学 第三节伤寒 1.肠道病变伤寒肠道病变以回肠下段集合和孤立淋巴小结的病变最为常见和明显。图17-10伤寒肉芽肿按病变发展过程分四期，每期大约持续1周。左上角高倍视野示伤寒细胞(1)髓样肿胀期：起病第1周，回肠下段淋巴组织略肿胀，隆起千黏膜表面，色灰红，质软。隆起组织表面形似脑的沟回，以集合淋巴小结病变最为显著（图17-11)。(2)坏死期：发生于起病第2周，多种原因致病灶局部肠黏膜坏死。(3)溃疡期：坏死肠黏膜脱落后形成溃疡。溃疡边缘隆起，底部不平。在集合淋巴小结发生的溃疡，其长轴与肠的长轴平行。孤立淋巴小结处的溃疡小而圆。溃疡一般深及黏膜下层，坏死严重者可深达肌层及浆膜层，甚至穿孔，如侵及小动脉，可引起严重出血。该期一般发生千起病第3周。(4)愈合期：相当千发病第4周。溃疡处肉芽组织增生将其填平，溃疡边缘上皮再生覆盖而告愈合。由于临床上早期有效抗生素的应用，目前临床上很难见到上述四期的典型病变。2其他病变肠系膜淋巴结、肝、脾及骨髓由于巨噬细胞的活跃增生而致相应组织器官肿大。镜检可见伤寒肉芽肿和灶性坏死。


病理学 第三节伤寒 心肌纤维可有颗粒变性，甚至坏死；肾小管上皮细胞增生，也可发生颗粒变性；皮肤出现淡红色小丘疹（玫瑰疹）；脯肌、腹直肌和股内收肌常发生凝固性坏死（亦称蜡样变性），临床出现肌痛和皮肤知觉过敏。大多数伤寒患者胆痪无明显病变，但伤寒杆菌可在胆汁中大品繁殖；即图17-11伤寒髓样肿胀期使患者临床痊愈后，细菌仍可在胆汁中生存，并通过胆汁由肠道排出，在一定时期内仍是带菌者，有的患者甚至可成为慢性带菌者或终身带菌者。伤寒患者可有肠出血、肠穿孔、支气管肺炎等并发症。如无并发症，一般经4~5周痊愈。慢性感染病例亦可累及关节、骨、脑膜及其他部位。 第四节细菌性痢疾 细菌性痢疾(bacillai"y dysentery)简称菌痢，是由痢疾杆菌所引起的一种假膜性肠炎。病变多局限于结肠，以大量纤维素渗出形成假膜为特征，假膜脱落伴有不规则浅表溃疡形成。临床主要表现为腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便。病因与发病机制痢疾杆菌是革兰阴性短杆菌。按抗原结构和生化反应可分四群，即福氏、宋内、鲍氏和志贺菌。四群均能产生内毒素，志贺菌尚可产生强烈外毒素。


病理学 第四节细菌性痢疾 患者和带菌者是本病的传染源。痢疾杆菌从粪便中排出后可直接或间接（苍蝇为媒介）经口传染给健康人。食物和饮水的污染有时可引起菌痢的暴发流行。菌痢全年均可发病，但以夏秋季多见。好发于儿童，其次是青壮年。经口入胃的痢疾杆菌大部分被胃酸杀死，仅少部分进入肠道。细菌在结肠内繁殖，从上皮细胞直接侵入肠黏膜，并在黏膜固有层内增殖，随之释放具有破坏细胞作用的内毒素，使肠黏膜产生溃疡。菌体内毒素吸收入血，引起全身毒血症。志贺杆菌释放的外毒素，是导致水样腹泻的主要因素。病理变化与临床病理联系菌痢的病理变化主要发生于大肠，尤以乙状结肠和直肠为重。病变严重者可波及整个结肠甚至回肠下段。根据肠道病变特征、全身变化及临床经过的不同，菌痢分为以下三种。1急性细菌性痢疾其典型病变过程为初期的急性卡他性炎，随后的特征性假膜性炎和溃疡形成，最后愈合。


病理学 第四节细菌性痢疾 早期黏液分泌亢进，黏膜充血、水肿、中性粒细胞和巨噬细胞浸润，可见点状出血。病变进一步发展黏膜浅表坏死，在渗出物中有大量纤维素，后者与坏死组织、炎症细胞和红细胞及细菌一起形成特征性的假膜。假膜首先出现千黏膜皱襞的顶部，呈棣皮状，随着病变的扩大可融合成片。假膜一般呈灰白色，如出血明显则呈暗红色，如受胆色素浸染则呈灰绿色。大约1周假膜开始脱落，形成大小不等，形状不一的“地图状＂溃疡（图17-12)，溃疡多较表浅。经适当治疗或病变趋向愈合时，肠黏膜渗出物和坏死组织逐渐被吸收、排出，经周阶健康组织再生，缺损得以修复。肠道病变一般为卡他性炎，有时肠壁集合和孤立淋巴小结滤泡增生肿大，而呈滤泡性肠炎改变。多见千2~7岁儿童，发病后数小时即可出现中毒性休克或呼吸衰竭而死亡。病原菌常为毒力较低的福氏或宋内痢疾杆菌。


病理学 第五节钩端螺旋体病 钩端螺旋体病(leptosp订os is)是由钩端螺旋体所致的一组自然疫源性急性传染病的总称。我国除少数省份外均有发病，尤以长江以南诸省较为常见。临床上表现为高热、头痛、全身酸痛和显著的）排肠肌痛、表浅淋巴结肿大、眼结膜充血、皮疹等全身感染症状。本病死亡率较高（约5%），以黄疽出血型最为严重，可高达30%，患者多死于肾衰竭，或因肺出血而造成窒息。病因与发病机制钩端螺旋体病由钩端螺旋体引起。猪和鼠类为主要传染源。以人与污染水源（如雨水、稻田）接触为其主要传播方式。钩端螺旋体有多种类型，都含有两类抗原，即型特异性抗原和属（群）特异性抗原。据此，国际上目前已分离出25个血清群和200个以上血清型。我国至少有18个血清群和70个血清型。各型对人的致病力不同，主要累及的器官也有差异。


病理学 第五节钩端螺旋体病 患者感染钩端螺旋体后潜伏期为1~2周，随后因菌体繁殖和裂解释放毒素引起全身症状而发病。病程可分为三期：O败血症期（发病l~3天），有明显的早期急性感染症状，而无明显的组织损伤；©败血症伴器官损伤期（发病4~10天），出现内脏器官的病变及轻重不等的出血、黄疽、脑膜炎和肾衰竭等，重症感染多千此期死亡；＠恢复期（发病2~3周），患者逐渐恢复健康，一般不留后遗症，有时因特异的免疫反应可发生眼或神经系统后遗症。病理变化及临床病理联系钩端螺旋体病的病理变化属急性全身中毒性损害，主要累及全身毛细血管，引起不同程度的循环障碍和出血，以及广泛的实质器官变性、坏死而导致严重功能障碍。炎症反应一般轻微。主要器官改变如下：(1)肺主要表现为肺出血，为近年来无黄疽钩端螺旋体病的常见死亡原因。病理学上，由最初的点状出血不断增多、扩大和融合，形成全肺弥漫性出血。临床上可出现严重的呼吸困难、缺氧和咯血等症状。(2)肝：主要病变为肝细胞水肿和脂肪变、小灶性坏死，汇管区炎症细胞浸润和胆小管胆汁淤积。


病理学 第五节钩端螺旋体病 由于肝细胞损害引起胆汁排泄功能和凝血因子合成障碍，故临床上可见重度黄疽和广泛皮肤、黏膜出血。严重者则可发生急性肝功能不全或肝肾综合征。(3)肾病变主要为间质性肾炎和肾小管上皮细胞不同程度的变性坏死。肾小球一般无明显改变。严重者可引起急性肾衰竭。(4)心脏：心肌细胞变性、灶性坏死，间质非特异性炎，心外膜和心内膜可见出血点。临床上可出现心动过速、心律失常和心肌炎的征象。(5)横纹肌：以肺肠肌病变最为明显，主要表现为肌纤维节段性变性、肿胀、横纹模糊或消失，并可出现肌浆空泡或肌浆、肌原纤维溶解消失，仅存肌纤维轮廓。间质有水肿、出血和少盘炎细胞浸润。临床表现为胖肠肌压痛。(6)神经系统：部分病例有脑膜及脑实质充血、水肿、出血、炎细胞浸润和神经细胞变性。临床上出现脑膜脑炎的症状和体征。少数病例，特别是儿激在恢复期出现脑动脉炎，主要病变是脑底多发性动脉炎及其所引起的脑实质损害。临床上可出现偏瘫和失语等症状。


病理学 第六节流行性出血热 流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever, EHF)是汉坦(Hantaan)病毒引起的一种由鼠类传播给人的自然疫源性急性传染病，又称肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS)。病例报道。病因与发病机制EHF由汉坦病毒感染引起，汉坦病毒为单股负链RNA病毒，鼠类是最主要的宿主和传染源。据国内外不完全统计，有170多种脊椎动物能自然感染汉坦病毒属病毒。本病可经呼吸道、消化道、破损皮肤直接接触、胎盘垂直传播和虫媒传播。各季节均可发生，尤以冬季多发。EHF的发病机制尚未完全阐明。多数研究提示，汉坦病毒感染引起细胞结构和功能的损害，同时病毒感染诱发的免疫应答和各种细胞因子的释放，既有清除病毒保护机体的作用，又有引起组织损伤的不利作用。由千汉坦病毒对机体组织呈泛嗜性感染，因而常引起多器官损害。


病理学 第六节流行性出血热 病理变化及临床病理联系EHF的基本病变为全身小血管的出血性炎症，主要表现为小动脉、小静脉和毛细血管内皮肿胀、脱落和管壁的纤维素样坏死。尸检时可查见全身皮肤和各脏器广泛出血。肾上腺髓质、脑垂体前叶和右心房、右心耳内膜下大片出血通常恒定出现，具有病理诊断意义。组织学上发现肾、肾上腺、下丘脑和垂体的出血、血栓形成和坏死常是本病的特征性改变。典型EHF的病程呈五期经过，依次为：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。约2/3以上病例病情较轻，主要表现为发热和上呼吸道感染症状，肾脏损害轻微。1/3以下的重症病例发病急骤患者有高热、头晕、烦躁、全身极度乏力等明显的中毒症状，眼结膜、咽部等充血，皮肤黏膜出血点，常伴有三痛（头痛、腰痛、眼眶痛）和三红（颜面、颈和上胸部潮红），呈醉酒貌。继而重要脏器进行性出血、休克、肾衰竭。


病理学 第七节性传播性疾病 性传播性疾病(sexually transmitted diseases, STD)是指通过性接触而传播的一类疾病。传统的性病(venereal diseases)仅包括梅毒、淋病、软下府、性病性淋巴肉芽肿和腹股沟淋巴肉芽肿。近二十年来STD谱增宽，其病种已多达20余种。本节仅叙述淋病、尖锐湿究和梅毒，艾滋病见第五章。 一、淋病 淋病(gononhea)是由淋球菌引起的急性化脓性炎，是最常见的STD。多发生于15~30岁年龄段，以20~24岁最常见，成人几乎全部通过性交传染，儿童可通过接触患者用过的衣物等传染。人类是淋球菌的唯一宿主，至今尚无免疫预防方法，加之耐药菌株的出现，给本病的控制带来了严重困难。淋球菌主要侵犯泌尿生殖系统，对柱状上皮和移行上皮有特别的亲和力。男性的病变从前尿道开始，可逆行蔓延到后尿道，波及前列腺、精艇和附睾。女性的病变累及外阴和阴道腺体、子宫颈内膜输卵管及尿道。少部分病例可经血行播散引起身体其他部位的病变。


病理学 二、尖锐湿抚 尖锐湿犹(condyloma acuminatum)是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)（主要是HPV6型和11型）引起的STD。最常发生于20~40岁年龄组。主要通过性接触传播，但也可以通过非性接触的间接感染而致病。


病理学 二、尖锐湿抚 本病潜伏期通常为3个月。好发于潮湿温暖的黏膜和皮肤交界的部位。男性常见于阴茎冠状沟龟头系带、尿道口或肛门附近。女性多见于阴蒂、阴唇、会阴部及肛周。亦可发生于身体的其他部位如腋窝等。初起为小而尖的突起，逐渐扩大。f炎红或暗红，质软，表面凹凸不平，呈抚状颗粒。有时较大呈菜花状生长，顶端可有感染溃烂，触之易出血。镜下，表皮角质层轻度增厚，几乎全为角化不全细胞，棘层肥厚，有乳头状瘤样增生，表皮钉突增粗延长，偶见核分裂。表皮浅层凹空细胞（如locy te)出现有助千诊断。凹空细胞较正常细胞大，核增大居中，圆形、椭圆形或不规则形，染色深，可见双核或多核，核周胞质空化或有空晕。真皮层可见毛细血管及淋巴管扩张，大量慢性炎症细胞浸润（图17-13)。应用免疫组织化学方法可检测HPV抗原，用原位杂交、PCR和原位PCR技术可检测HPV DNA（图17-14)，有助于诊断。．．这_:;屯．．；一子之·•·.．已三二.-·,_、~、气．、1~""'·_一平专;.心心．．．.


病理学 _-.．一石·芍~夕:今一．．．·`气、心一；兮，合.-`f'.心修;芒曼 .． .,．.._，.?．'·看· 之兽．一，．．．｀多左上为凹空细胞，左下为HPV外壳蛋位杂交检测结果白免疫组织化学染色阳性梅毒(syphilis)是由梅毒螺旋体引起的慢性传染病。本病特点是病程的长期性和潜匿性，病原体可侵犯任何器官，临床表现多样，也可隐匿多年而无临床症状。梅毒流行于世界各地，新中国成立后经积极防治基本消灭了梅毒，但近年来又有新的病例发现，尤其在沿海城市有流行趋势。病因及传播途径梅毒螺旋体是梅毒的病原体，体外活力低，不易生存。对理化因素的抵抗力极弱，对四环素、青霉素、采、碑、令必剂敏感。95％以上通过性交传播，少数可因输血、接吻、医务人员不慎受染等直接接触传播（后天性梅毒）。梅毒螺旋体还可经胎盘感染胎儿（先天性梅毒）。梅毒患者为唯一的传染源。


病理学 .,．.._，.?．'·看· 机体在感染梅毒后第6周血清出现梅毒螺旋体特异性抗体及反应素，有血清诊断价值，但可出现假阳性应予注意。随着抗体产生，机体对螺旋体的免疫力增强，病变部位的螺旋体数量减少，以至早期梅毒病变有不治自愈的倾向。然而不治疗或治疗不彻底者，体内的螺旋体常难以完全消灭，即为复发梅毒和晚期梅毒发生的原因。少数人感染了梅毒螺旋体后，在体内可终身隐伏（血清反应阳性而无病变和临床症状），或在二、三期梅毒时局部病变消失而血清反应持续阳性，均称为隐性梅毒。 基本病理变化 1.闭塞性动脉内膜炎和小血管周围炎闭塞性动脉内膜炎指小动脉内皮细胞及纤维细胞增生，使管壁增厚、血管腔狭窄闭塞。小动脉周围炎指围管性单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。浆细胞恒定出现是本病的病变特点之一。此类病变可见于各期梅毒。


病理学 基本病理变化 2.树胶样肿树胶样肿(gumma)又称梅毒瘤(syph i loma)，是梅毒的特征性病变。病灶灰白色，大小不一，小者仅镜下可见，大者可达数厘米。因其质韧而有弹性，如树胶，故而得名树胶样肿。镜下结构颇似结核结节，中央为凝固性坏死，形态类似干酪样坏死，唯坏死不如干酪样坏死彻底，弹力纤维尚保存。弹力纤维染色可见组织内原有血管壁的轮廓。坏死灶周围肉芽组织中富含淋巴细胞和浆细胞，而上皮样细胞和朗汉斯巨细胞较少，且必有闭塞性小动脉内膜炎和动脉周围炎。树胶样肿后期可被吸收、纤维化，最后使器官变形，但绝少钙化。树胶样肿可发生于任何器官，最常见于皮肤、黏膜、肝、骨和睾丸。仅见于第三期梅毒。临床病理类型1.后天性梅毒分一、二、三期。一、二期梅毒称早期梅毒，有传染性。三期梅毒又称晚期梅毒，传染性小，因常累及内脏，故又称内脏梅毒。


病理学 基本病理变化 (1)第一期梅毒：梅毒螺旋体侵入人体后3周左右，侵入部位发生炎症反应，形成下疽(chancre)。下疽常为单个直径约1cm，表面可发生糜烂或溃疡，溃疡底部及边缘质硬，乃称硬性下疽。病变多见于阴茎冠状沟、龟头、子宫颈、阴唇，亦可发生千口唇、舌、肛周等处。病变部位镜下见闭塞性小动脉内膜炎和动脉周围炎。下疽出现后l~2周，局部淋巴结肿大，呈非化脓性增生性反应。下疽经1个月左右多自然消退，仅留浅表的瘢痕，局部肿大的淋巴结也消退。临床上处千静止状态，但体内螺旋体仍继续繁殖。(2)第二期梅毒：下疽发生后7~8周，体内螺旋体又大量繁殖，由千免疫复合物的沉积引起全身皮肤、黏膜广泛的梅毒疹和全身性非特异性淋巴结肿大。镜下呈典型的血管周围炎改变，病灶内可找到螺旋体。故此期梅毒传染性大。梅毒疹可自行消退。(3)第三期梅毒：常发生于感染后4~5年，病变累及内脏，特别是心血管和中枢神经系统，形成特征性的树胶样肿。由于树胶样肿纤维化、瘢痕收缩引起严重的组织破坏、变形和功能障碍。


病理学 基本病理变化 病变侵犯主动脉，可引起梅毒性主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、主动脉瘤等。梅毒性主动脉瘤破裂常是患者猝死的主要原因。神经系统病变主要累及中枢神经及脑脊髓膜，可导致麻痹性痴呆和脊髓捞。肝脏病变主要形成树胶样肿，肝呈结节性肿大，继而发生纤维化、瘢痕收缩，以致肝呈分叶状。此外病变常造成骨和关节损害，鼻骨被破坏形成马鞍鼻。长骨、肩脾骨与颅骨亦常受累。2先天性梅毒根据被感染胎儿发病的早晚有早发性和晚发性之分。早发性先天性梅毒系指胎儿或婴幼儿期发病的先天性梅毒。晚发性先天性梅毒的患儿发育不良，智力低下。可引发间质性角膜炎、神经性耳聋及樱形门齿，并有骨膜炎及马鞍鼻等体征。 第八节深部真菌病 由真菌感染引起的疾病称真菌病。真菌种类繁多，目前发现已超过l0万种，与细菌相比，对人致病者相对较少。据WHO统计，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种。近年来由于广谱抗生素肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等的大量应用，真菌感染率有明显增长。尤其是AIDS的流行，使真菌病成为AIDS患者的重要和常见机会性感染。


病理学 第八节深部真菌病 真菌病根据病变部位的不同分浅部真菌病和深部真菌病两大类。浅部真菌病主要侵犯含有角质的组织，如皮肤、毛发和指甲等处，引起各种瘤病。深部真菌病侵犯皮肤深层和内脏，危害较大。发病机制及病理变化真菌一般不产生内毒素和外毒素，其致病作用与真菌在体内繁殖引起的机械性损伤以及所产生的酶类、酸性代谢产物有关。真菌及其代谢产物具有弱抗原性，可引起变态反应而导致组织损伤。真菌的致病力一般较弱，只有当机体抵抗力降低时才能侵入组织，大量繁殖引起疾病，因此深部真菌病多有诱发因素存在。真菌在人体引起的病变没有特异性，诊断依据是病灶中找到病原菌。真菌病常见的病理变化有：CD轻度非特异性炎，病灶中仅有少数淋巴细胞、单核细胞浸润，甚至没有明显的组织反应，如脑的隐球菌感染动化脓性炎，由大量中性粒细胞浸润形成小脓肿，如假丝酵母菌病、曲菌病、毛霉菌病等；＠坏”, i死性炎，可出现大小不等的坏死灶，常有明显的出血，而炎细胞相对较少，如毛霉菌、曲菌感染等；＠肉芽肿性炎。上述病变可单独存在，也可同时存在。


病理学 第八节深部真菌病 常见深部真菌病深部真菌病常见于免疫抑制的个体如AIDS、白血病、恶性淋巴瘤患者，发生千健康个体者罕见。常见的深部真菌病主要有假丝酵母菌病、毛霉菌病、曲菌病和隐球菌病。1假丝酵母菌病(candidiasis)常由白假丝酵母菌（俗称白色念珠菌）引起，常发生于婴儿及消耗性疾病患者口腔，糖尿病妇女的阴道、会阴等处；也可发生千健康妇女，尤其是孕妇和口服避孕药者。病变常在皮肤和黏膜表面形成不规则的片状白色膜状物。膜状物由假菌丝和纤维素性炎性渗出物组成，易脱落形成糜烂或表浅溃疡。2.曲菌病(aspergillosis)由曲菌引起。可在身体许多部位引起病变，但以肺病变最常见，表现为支气管炎或支气管肺炎。多发生在肺结核、支气管扩张、肺脓肿、肺癌等，特别是伴有陈旧性空洞病变的基础上，病菌在空洞内繁殖形成棕色的菌丝团块，称为曲菌球。极少数严重免疫抑制患者，可引起播散性曲菌病，常累及心瓣膜、肾、脑等。