生理学 （四）大脑皮层对内脏活动的调节 1.边缘叶和边缘系统大脑半球内侧面皮层与脑干连接部和阱胀体旁的环周结构，曾被称为边缘叶(limbic lobe)。边缘叶和大脑皮层的岛叶、颇极、眶回，以及皮层下的杏仁核、隔区、下丘脑、丘脑前核等结构，统称为边缘系统(limb i c sys tem)（图10-31)。边缘系统对内脏活动的调节作用复杂而多变。例如，刺激扣带回前部的不同部位可分别引起呼吸抑制或加速、血压下降或上升、心率减慢或加速、瞳孔扩大或缩小等变化；刺激杏仁核中央部可引起咀嚼、唾液和胃液分泌增加、胃蠕动增强、排便、心率减慢、瞳孔扩大等作用；刺激隔区不同部位可出现阴茎勃起、血压下降或上升、呼吸暂停或加强等变化。


生理学 阱）低体背侧丘脑丘脑简纹前连合乳头丘脑束尽板旁巨U嗅旁沈乳头被盖束海马原氐体下区（嗅旁回）终纹二勹:了//／／＼穹；柱嗅束五嗅尸圈10-31嗅脑和边缘系统 2.新皮层新皮层是指在系统发生上出现较晚、分化程度最高的大脑半球外侧面结构。在哺乳动物大脑中，大脑新皮层是指除了古皮层和旧皮层之外的皮质区域，约占皮层的96%。大脑新皮层是调控内脏活动的高级中枢。动物实验中，电刺激新皮层Brodmann第4区的内侧面，引起直肠与膀胱活动的变化；刺激其外侧面，可产生呼吸、血管活动的变化；刺激其底部，可导致消化道活动及唾液分泌的变化；刺激Brodmann第6区则引起竖毛与出汗及上、下肢血管的舒缩反应；刺激第8区和第19区除引起眼外肌运动外，还能引起瞳孔的反应。如果切除动物新皮层，除感觉和躯体运动功能丧失外，很多自主性功能如血压、排尿、体温等调节均发生异常。这些现象均说明，新皮层是调控内脏活动的高级中枢。


生理学 三、本能行为和清绪的神经调控 本能行为(instinctual behavior)是指动物在进化过程中形成，并经遗传固定下来的对个体和种属生存具有重要意义的行为，如摄食、饮水和性行为等。情绪(emoti on)是指人类和动物对环境刺激所表达的一种特殊的心理体验和某种固定形式的躯体行为表现。情绪有积极情绪和消极情绪两类，包括恐惧焦虑、发怒、平静、愉快、痛苦悲哀和惊讶等多种表现形式。在本能行为和情绪活动过程中，常伴有自主神经系统和内分泌系统功能活动的改变。本能行为和情绪主要受边缘系统和下丘脑的控制，并受新皮层和意识的调控。此外，后天学习和社会因素也影响本能行为和清绪。


生理学 （一）本能行为 1.摄食行为摄食行为是动物维持个体生存的基本活动。用埋藏电极刺激下丘脑外侧区可引\``起动物多食，毁损该区则导致拒食，提示该区内存在摄食中枢(feeding center)；刺激下丘脑腹内侧核可引起动物拒食，毁损此核则导致动物食欲和体重均增加，提示该区内存在饱中枢(satiety ce n ter)。用微电极分别记录下丘脑外侧核和腹内侧核的神经元放电，观察到动物在饥饿情况下，前者放电频率较高而后者放电频率较低；静脉注射葡萄糖后，则前者放电频率减少而后者放电频率增多。说明摄食中枢和饱中枢之间存在交互抑制的关系。杏仁(amygdala)也参与摄食行为的调节。电刺激杏仁中央核，促进摄食，毁损该核，则出现摄食抑制或厌食；电刺激或毁损杏仁基底外侧核，则分别引起摄食抑制或促进。同时记录杏仁核基底外侧核群和下丘脑外侧区（摄食中枢）的神经元放电，可见到两者的自发放电呈相互制约的关系，即当一个核内神经元放电增多时则另一个核内神经元放电减少。此外，隔区也具有调控摄食行为的作用。


生理学 （一）本能行为 大脑新皮层可在一定程度上控制摄食中枢活动，影响摄食行为。如某些人发生厌食、过多进食喜欢的食物或者主观上强制自己节食等，均与新皮层对摄食中枢的调制有关。目前的研究表明，脑内多种递质介导摄食行为的调控。例如，神经肤Y、阿片肤、增食因子、胰多肤、去甲肾上腺素、多巴胺等促进摄食，瘦素、神经降压素、缩胆奻素等则抑制摄食行为。2.饮水行为饮水行为主要通过渴觉而引起，下丘脑和边缘系统其他结构在渴觉形成和饮水行为的控制中发挥重要作用。大脑皮层可主动控制饮水行为，习惯、文化和精神因素等也会影响饮水行为。渴觉的产生主要与血浆品体渗透压升高和细胞外液扯明显减少有关，前者通过刺激下丘脑前部的渗透压感受器而起作用，后者则主要由肾素－血管紧张索系统所介导。低血容械能刺激肾素分泌增加，此时血液中血管紧张素II的含量增高，血管紧张素II能作用于间脑的特殊感受区穹隆下器(subfornical organ, SFO)和终板血管器(organum vasculosum of the lamina terminalis, OVLT)，引起渴觉和饮水行为（见第八章）。


生理学 （一）本能行为 3.性行为性行为(sexual behavior)是动物和人类维持种系生存的基本活动。性器官受交感神经副交感神经和躯体神经支配，中枢神经系统在不同水平对性行为进行调控。性交由一系列的反射在脊髓水平初步整合，但伴随它的行为和情绪成分则受到下丘脑、边缘系统和大脑皮层的调控。实验表明，刺激大鼠、猫、猴等动物的下丘脑内侧视前区，雄性或雌性动物均可出现性行为的表现，毁损该部位，则出现对异性的冷漠和性行为的丧失；刺激杏仁外侧核及基底外侧区抑制性行为，而刺激杏仁内侧核则兴奋性行为。大脑皮层对性行为具有很强的控制作用。在各种性刺激信号的作用下，大脑皮层兴奋，并将信息传递到皮层下中枢，引起一系列的性兴奋反应。在人类，大脑及层对性行为的控制起主导作用。


生理学 （二）情绪 1.恐惧和发怒动物在恐惧(fear)时表现为出汗、瞳孔扩大、姥缩、左右探头企图寻机逃跑等；而在发怒(rage)时则常表现出攻击行为，如竖毛、张牙舞爪、发出呴哮声等。引发恐惧和发怒的环境刺激具有相似之处，一般都是对动物的机体或生命可能或已经造成威胁和伤害的信号。当危险信号出现时，动物通过快速判断后作出抉择，或者逃避，或者进行格斗。因此，恐惧和发怒是一种本能的防御反应(defense reaction)，也称格斗－逃避反应(fight-fligh t reaction)。电刺激清醒动物的下丘脑近中线两旁的腹内侧区，可诱发防御反应；刺激麻醉动物的该区域，则引起骨骼肌血管舒张、皮肤和内脏血管收缩、血压升高、心率加快等交感神经系统兴奋效应。因此，下丘脑近中线两旁的腹内侧区被称为防御反应区(defense area)。此外，电刺激下丘脑外侧区，可引起动物的攻击、格斗行为；刺激下丘脑背侧区，则引起动物的逃避行为。人类下丘脑疾病常伴有不正常的情绪反应，表明下丘脑与防御反应密切相关。


生理学 （二）情绪 在猫的间脑水平以上切除大脑，只要给猫微弱的刺激，就能激发强烈的防御反应，通常表现为张牙舞爪的模样，好像正常猫在进行搏斗时的表现，这一现象称为假怒(sham rage)。这是因为平时下丘脑的这种活动受到大脑皮层的抑制，切除大脑后抑制解除，表现为防御反应的易化。脑内其他结构也参与情绪调节。例如，电刺激中脑中央灰质背侧部也能引起防御反应；电刺激杏仁外侧部，动物出现恐惧和逃避反应；而刺激杏仁核内侧部和尾部，动物则出现攻击行为。2.愉快和痛苦愉快(pleasure)是一种积极的情绪，通常由那些能够满足机体需要的刺激所引起，如在饥饿时得到食物；而痛苦(agony)则是一种消极的情绪，一般由躯体和精神受伤害的刺激或机体的需要得不到满足而产生，例如创伤、疼痛、饥饿、寒冷等引起的情绪表现。在动物实验中，预先在脑内埋藏一刺激电极，并在动物笼内安装一个可自我控制刺激器电源的杠杆，一旦动物踩上杠杆，刺激器通过刺激电极对特定脑区施加刺激，这种实验方法称为自我刺激(selfstimulation)。如果将电极置于大鼠脑内从中脑被盖腹侧区延伸到额叶皮层的近中线部分，包括中脑被盖腹侧区、内侧前脑束、杏仁、伏隔核和额叶皮层等结构，动物只要在无意中有过一次自我刺激的体验后，就会一遍又一遍地进行自我刺激，很快发展到长时间连续自我刺激。表明刺激这些脑区能引起动物的自我满足和愉快，这些脑区则被归属于奖赏系统(rewai·d sys tem)。奖赏效应可能与从中脑腹侧被盖区到伏隔核的多巴胺能通路有关。如果置电极于大鼠下丘脑后部的外侧部分、中脑的背侧或内嗅皮层等部位，则无意中的一次自我刺激将使动物出现退缩、回避等表现，且以后不再进行自我刺激。表明刺激这些脑区可使动物感到恐惧、痛苦或畏惧。这些脑区则归属千惩罚系统(punishment sys tem)或回避系统(avoi dance system)。在一些患有精神分裂症、癫痐或肿瘤伴有顽痛的患者中进行自我刺激实验，其结果也极为相似。研究提示，大鼠脑内奖赏系统所占脑区约为全脑的35%，惩罚系统约占5%，而既非奖赏系统又非惩罚系统的区域约为60%。


生理学 （二）情绪 3.焦虑和抑郁焦虑(anxiety)是人类对现实的潜在挑战或威胁的一种复杂的清绪反应，其特点是焦虑的强度与现实的威胁程度相一致，并随现实威胁的消失而消失，因而具有适应性意义。抑郁(depression)是一种以情绪低落为主的精神状态，偶然的抑郁是正常的情绪波动，经过适度自我调适，可以恢复心理平稳。 （三）情绪生理反应 情绪生理反应(emoti onal physiological reaction)是指在情绪活动中伴随发生的一系列生理变化，主要包括自主神经系统和内分泌系统功能活动的改变。1.自主神经系统功能活动的改变在多数情况下，情绪生理反应表现为交感神经系统活动的相对亢进。例如，在动物发动防御反应时，可出现瞳孔扩大、出汗、心率加快、血压升高、骨骼肌血管舒张、皮肤和内脏血管收缩等交感活动的改变。其意义在于重新分配各器官的血流量，使骨骼肌在格斗或逃跑时获得充足的血供。在某些情况下也可表现为副交感神经系统活动的相对亢进，如食物性刺激可增强消化液分泌和消化道运动；性兴奋时生殖器官血管舒张；焦急不安引起排尿、排便次数增加；悲伤时表现为流泪等。


生理学 （三）情绪生理反应 2.内分泌系统功能活动的改变情绪生理反应常引起多种激素分泌改变。例如，在创伤、疼痛等原因引起应激而出现痛苦、恐惧和焦虑等情绪反应中，血液中促肾上腺皮质激素和肾上腺糖皮质激素浓度明显升高，肾上腺素、去甲肾上腺素、血管升压素、生长激素和催乳素浓度也升高；情绪波动时往往出现性激素分泌紊乱，性欲亢进或冷淡，并引起育龄期女性月经失调和性周期紊乱。


生理学 （四）动机和成瘾 的行为和其他反应，目的是感受它的精神效应，或是为了避免断药所引起的不适。成瘾的另一种表现形式是行为成瘾，其主要特征是个体明确知道自己的行为有害但却无法自控，如网络成瘾、赌博成瘾等。虽然物质（药物）和行为成瘾的中枢机制不尽相同，但均与脑内奖赏系统的激活有关。奖赏系统的激活与脑内单胺类递质，尤其是多巴胺的活性改变有关。注射B受体桔抗剂或a2受体激动剂于终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis, BNST)能缓解戒断症状；用6－胫基多巴双侧注射至被盖外侧区以毁损该区的去甲肾上腺素能纤维也可引起类似效应。成瘾者在接受治疗后有明显的复发倾向，这可能与前内侧皮层、海马和杏仁（与记忆有关）至伏隔核的谷氨酸能兴奋性纤维投射有关。 （闰剑群）第五节脑电活动及睡眠与觉醒 觉醒与睡眠是脑的重要功能活动之一。除了在行为上的区别外，在哺乳动物和鸟类等动物，两者的区别可根据所记录的脑电图、肌电图或眼电图进行客观判定。因此了解脑电活动的表现及其产生机制，将在一定程度上有助于对睡眠和觉醒机制的理解。


生理学 —、脑电活动 本节所述的脑电活动是指大脑皮层许多神经元的群集电活动，而非单个神经元的电活动。脑电活动包括自发脑电活动和皮层诱发电位两种不同形式。（一）自发脑电活动自发脑电活动(spontan eou s electrical activity of brain)是在无明显刺激情况下，大脑皮层自发产生的节律性电位变化。用脑电图仪在头皮表面记录到的自发脑电活动，称为脑电图(electroencephalo臣·am, EEG)。英国生理学家凡chru-d Caton于1875年首次从动物大脑皮层记录到节律性脑电波，而人的脑电波则是由德国精神病学家Hans Berger在1928年首次记录到的。脑电波的发现和脑电图记录的实际应用实现了人们对睡眠状态的准确判断和定量分析，是研究睡眠的必备手段。


生理学 —、脑电活动 1.脑电圈的波形脑电波的基本波形有a、B、0和8波四种（图10-32)。a波的频率为8~13Hz，幅度为20~100µV，常表现为波幅由小变大、再由大变小，反复变化而形成a波的梭形。a波在枕叶皮层最为显著，成年人在清醒、安静并闭眼时出现，睁眼或接受其他刺激时立即消失而呈快波(B波），这一现象称为a波阻断(alpha block)。B波的频率为14-30Hz，幅度为5~20µV，在额叶和顶叶较显著，是新皮层处于紧张活动状态的标志。0波的频率为4-7Hz，幅度为100-150µV，是成年人困倦时的主要脑电活动表现，可在颓叶和顶叶记录到。8波的频率为0.5-3Hz，幅度为20~200µV，常出现在成人入睡后，或处于极度疲劳或麻醉时，在颓叶和枕叶比较明显（表10-5)。此外，在觉醒并专注于某一事时，常可见一种频率较B波更高的1波，其频率为30-80Hz，波幅范围不定；而在睡眠时还可出现一些波形较为特殊的正常脑电波，如驼峰波、G波、入波、K－复合波、µ波等。


生理学 —、脑电活动 波形频率波幅常见部位出现条件a8-13Hz20~100µV枕叶成人安静、闭眼、清醒时b14-30H z5~20µV额、顶叶成人活动时q4-7Hz l00~150µV颁、顶叶少年正常时，成人困倦时d0.5~3Hz20~200µ.V颖、枕叶婴幼儿正常时，成人熟睡时2.脑电波形的变动一般清况下，频率较低的脑电波幅度较大，而频率较高的脑电波幅度较小。脑电波形可因记录部位及人体所处状态不同而有明显差异。在睡眠时脑电波呈高幅慢波，称为脑电图10-32脑电图记录方法与正常脑电图波形I、II：引导电极放置位笐（分别为枕叶和额叶）；R：无关电极放置位置（耳郭）的同步化(synchronization)，而在觉醒时呈低幅快波，称为脑电的去同步化(desynchronization)。


生理学 —、脑电活动 入在安静状态下，脑电图的主要波形可随年龄而发生改变。在婴儿期，可见到B样快波活动，而在枕叶却常记录到0.5-2Hz的慢波。在整个儿童期，枕叶的慢波逐渐加快，在幼儿期一般常可见到0样波形，到青春期开始时才出现成人型a波。另外，在不同生理情况下脑电波也可发生改变，如在血糖、体温和糖皮质激素处千低水平，以及当动脉血PC02处于高水平时，a波的频率减慢；反之，则a波频率加快。在临床上，癫病患者或皮层有占位病变（如脑瘤等）的患者S沁，其脑电波可出现棘波（频率高千12.5Hz，幅度50-150µV，升支和降支均极陡峭）、尖波（频率为5-12.5Hz，幅度为100-200µV，升支极陡，波顶较钝，降支较缓）、棘慢综合波（在棘波后紧随一个慢波或次序相反，慢波频率为2~5Hz，波幅为100-200µV)等变化。因此，可根据脑电波的改变特征，并结合临床资料，用于肿瘤发生部位或癫病等疾病的判断。3脑电波形成的机制脑电波的节律比神经元的动作电位慢得多，但和神经元的突触后电位的时程较近似。在动物实验中观察到，应用微电极所记录的皮层神经元的慢突触后电位与皮层表面记录到的脑电波的电位变化相似，尤其在a波出现时。但单个神经元的微弱的突触后电位显然不足以引起皮层表面的电位改变，因此认为，脑电波是由大量神经元同步发生的突触后电位经总和后形成的，而突触后电位总和的结构基础是锥体细胞在皮层排列整齐，其顶树突相互平行，并垂直于皮层表面，因此其同步活动较易发生总和而形成强大的电场，从而改变皮层表面电位。进一步研究表明，大品皮层神经元的同步电活动与丘脑的功能活动有关。在中等深度麻醉的动物，在皮层广泛区域可记录到8-12Hz的类似a波的自发脑电活动；在切断丘脑与皮层的纤维联系或切除丘脑后，皮层的这种类似a波的节律便大大减弱或消失；但切除皮层或切断丘脑与皮层的纤维联系后，丘脑髓板内核群的类似a波的节律仍然存在；以8-12Hz的频率电刺激丘脑非特异投射核，可在皮层引导出类似a波的电变化。记录丘脑髓板内核群神经元的细胞内电活动时，可观察到重复刺激可出现EPSP和IPSP的交替，在皮层也可见到同样节律的电位周期性变化，因而推测皮层电活动的同步化是由千丘脑非特异投射核的同步化EPSP和IPSP交替出现的结果。以高频电刺激丘脑髓板内核群，可使皮层中类似a波的节律变为去同步化快波，这可能就是a波阻断的产生机制。


生理学 —、脑电活动 （二）皮层诱发电位皮层诱发电位(evoked cort ical potential)是指刺激感觉传入系统或脑的某一部位时，在大脑皮层如1.，一定部位引出的电位变化。皮层诱发电位可由刺激1024厂l：一了－－1－－-1感受器、感觉神经或感觉传人通路的任何一个部位引出。诱发电位一般包括主反应、次反应和后发放, r叶－-4!＿［＿－』1_＿－」一二－」三部分（图10-33)。主反应为一先正后负的电位变化，在大脑皮层的投射有特定的中心区，出现在一定(SNIlu)d3:S的潜伏期后，即与刺激有锁时关系。其潜伏期的长短取决于刺激部位与皮层间的距离、神经纤维的传。导速度和所经过的突触数目等因素。主反应与感觉~的特异投射系统活动有关。次反应是尾随主反应之I'+-+}－一斗－－一寸后的扩散性续发反应，可见千皮层的广泛区域，与刺11244Lo：虚；一~+11~--l!。激无锁时关系。次反应与感觉的非特异投射系统活102030405060708090100动有关。后发放则为在主反应和次反应之后的一系B02时间{ms)1l、邑-气，-－-，一一一.


生理学 —、脑电活动 列正相周期性电位波动，是非特异感觉传入和中间俨--i___j仁--－七-----1------l',11 神经元引起的皮层顶树突去极化和超极化交替作用的结果。(Sz l+. i i--+－一寸_!~4-+I }-lj。诱发电位的波幅较小，又发生在自发脑电的背0)d3:S景上，故常被自发脑电淹没而难以辨认出来。应用电子计算机将诱发电位叠加和平均处理，能使诱发-+一～L-一十一--+I-----.j电位突显出来，经叠加和平均处理后的电位称为平.4+＋－l-－+-」尸」上l.J均诱发电位(averaged evoked po tential)。平均诱发电, I I位目前已成为研究人类感觉功能、神经系统疾病、行。L50100150200250300350400450500为和心理活动的方法之一。临床常用的有体感诱发时间(ms)电位(somatose nso ry evoked potential, SEP)、听觉诱发图10-33电刺激家兔排总神经引发的体感诱电位(auditory evoked potential, AEP)和视觉诱发电位发电位(SEP)A.刺激后0-lOOms内的SEP描记，即B图中前(vis ual evoked potential, YEP)。体感诱发电位是指刺lOO ms的展宽；B.刺激后0-500ms内的SEP描激一侧肢体，从对侧对应于大脑皮层感觉投射区位记，刺激后约12ms出现先正（向下）后负（向上）置头皮引出的电位S`。以短声或光照刺激一侧外的主反应，随后出现次反应，约300ms后出现后耳或视网膜，分别从相应头皮（对应于颐叶和枕叶皮发放。横坐标为描记时间，纵坐标为计算机数字层位置）引出的电位则为听觉或视觉诱发电位。址，n为计算机叠加次数睡眠(sleep)与觉醒(wakefulness)具有明显的昼夜节律性，是人体所处的两种不同功能的状态`。人们只有在觉醒状态下才能进行各种体力和脑力活动，睡眠则能使入的精力和体力得到恢复，并能增强免疫、促进生长和发育、提高学习和记忆能力、有助千情绪的稳定，因此，充足的睡眠对促进人体身心健康，保证机体正常生理活动至关重要。（一）睡眠的两种状态及生理意义睡眠是人类生存所必需，人的一生中大约有三分之一的时间是在睡眠中度过的。一般情况下，成年人每天需要睡眠7~9小时，儿童需要更多睡眠时间，新生儿需要l8~20小时，而老年人所需睡眠时间则较少。人在睡眠时会出现周期性的快速眼球运动，因此，根据睡眠过程中眼电图(electrooculogram, EOG)、肌电图(electromyogram, EMG)和脑电图的变化观察，可将睡眠分为非快眼动睡眠(non-rapid.,'eye movement sleep, NREM sleep)和快眼动睡眠(rapid eye movement sleep, REM sleep)｀八。NREM睡眠的脑电图呈现高幅慢波，因而也称慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)，而快速眼球运动期间的脑电波和觉醒期的脑电波类似，表现为低幅快波，故又称快波睡眠(fas t wave sleep, FWS)或异相睡眠(paradoxical sleep, PS)。


生理学 神经元引起的皮层顶树突去极化和超极化交替作用的结果。(Sz l+. i i--+－一寸_!~4-+I


生理学 神经元引起的皮层顶树突去极化和超极化交替作用的结果。(Sz l+. i i--+－一寸_!~4-+I 1.非快眼动睡眠根据脑电图的特点，可将NREM睡眠分为四期。1期为入睡期，脑电波表现为低幅0波和B波，频率比觉醒时稍低，脑电波趋于平坦，这一阶段很快过渡到Il期。Il期为浅睡期，脑电波呈待续0.5~1秒的睡眠梭形波（即G波，是a波的变异，频率稍快，幅度稍低）及若干K－复合波（是8波和u波的复合）。随后，睡眠进入皿期，此期为中度睡眠期，脑电波中出现高幅(>75µV)3波。当8波在脑电波中超过50％时，睡眠进入N期，即深度睡眠期。皿期和W期睡眠统称为8睡眠，在人类，这两个时期合称为慢波睡眠，而在有些动物，所有这四期均称为慢波睡眠。在NREM睡眠中，由于感觉传入冲动很少，大脑皮层神经元活动趋向步调一致，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、8波所占比例逐渐增多为特征，表现出同步化趋势（图10-34)，故NREM睡眠又称同步化睡眠。在NREM睡眠阶段，视、听、嗅和触等感觉以及骨骼肌反射、循环、呼吸和交感神经活动等均随睡眠的加深而降低，且相当稳定；但此期腺垂体分泌生长激素则明显增多，因而NREM睡眠有利于体力恢复和促进生长发育。 觉醒或REM 2.快眼动睡眠慢波睡眠之后，脑电的渐进性高幅低频的变化出现逆转，呈现与觉醒相似的不规则B波，表现为皮层活动的去同步化，但在行为上却表现为睡眠状态，因此也称异相睡眠。在REM睡眠期，机体的各种感觉进一步减退，肌紧张减弱；交感神经活动进一步降低；下丘脑体温调节功能明显减退，表明其睡眠深度要比慢波睡眠更深。此外，REM睡眠阶段尚有躯体抽动、眼球快速运动及血压升高、心率加快、呼吸快而不规则等间断的阵发性表现。若在此期间被唤醒，74%~95％的人会诉说正在做梦，但在被唤醒的人中仅有7％能回忆起梦中的情景。REM睡眠中的眼球运动和上述阵发性表现可能与梦境有联系。REM睡眠期间，脑内蛋白质合成加快，脑的耗氧量和血流批增多，而生长激素分泌则减少。REM睡眠与幼儿神经系统的成熟和建立新的突触联系密切相关，因而能促进学习与记忆以及精力的恢复。但是，REM睡眠期间出现的上述阵发性表现可能与某些疾病易于在夜间发作有关｀沁，如哮喘、心绞痛阻塞性肺气肿缺氧发作等常发生千夜间。睡眠并非是由“浅睡”到“深睡＂的连续过程，而是NREM睡眠和REM睡眠两个不同时相周期性交替的过程S心。入睡后，一般先进入NREM睡眠，由I期开始，随后相继过渡到II、皿、W期睡眠，持续80-120分钟后转入REM睡眠，REM睡眠持续20~30分钟后又转入NREM睡眠，NREM睡眠和REM睡眠两个时相在整个睡眠过程中有4~5次交替。NREM睡眠主要出现在前半夜的睡眠中，在睡眠后期的周期中逐渐减少甚至消失，与此相反，REM睡眠在睡眠后期的周期中比例则逐渐增加（图10-35)。两个时相的睡眠均可直接转为觉醒状态，但由觉醒转为睡眠则通常先进入NREM睡眠，而不是直接进入REM睡眠。 时间(h) 无论是NREM睡眠还是REM睡眠，均为正常入之所需。一般成年人若持续处于觉醒状态15~16小时，便可称为睡眠剥夺。当睡眠长期被剥夺后，若任其自然睡眠，则睡眠时间将明显增加以补偿睡眠的不足。进一步研究表明，分别在NREM睡眠和REM睡眠中被唤醒，导致NREM睡眠或REM睡眠的剥夺，再任其自然睡眠，则两种睡眠均将出现补偿性延时。在REM睡眠被剥夺后，觉醒状态可直接进入REM睡眠，而不需经过NREM睡眠的过渡。 （二）觉醒与睡眠的产生机制 曾经认为，觉醒的产生和维持是大脑皮层不断接受感觉传入的结果，而睡眠则是个被动过程，此时感觉传入暂停或因脑疲劳而使之活动减缓。目前已发现人和动物脑内有许多部位和投射纤维参与觉醒和睡眠的调控，它们形成促觉醒和促睡眠两个系统，并相互作用、相互制约而形成复杂的神经网络，调节睡眠觉醒周期和睡眠不同状态的互相转化。所以，觉醒和睡眠都是主动过程。1与觉醒有关的脑区本章第二节中巳述，感觉的非特异投射系统接受脑干网状结构的纤维投射。由于网状结构是个多突触系统，神经元的联系在此高度聚合，形成复杂的神经网络，使各种特异感觉的传入失去专一性，因而非特异投射系统的主要功能是维持和改变大脑皮层的兴奋状态，换言之，它具有上行唤醒作用。刺激猫的中脑网状结构可将其从睡眠中唤醒，脑电波呈去同步化快波；如果在中脑头端切断网状结构或选择性破坏中脑被盖中央区的网状结构，动物便进入持久的昏睡状态，脑电图呈同步化慢波（图10-36)。可见，觉醒的产生与脑干网状结构的活动有关，故称之为网状结构上行激动系统(ascending reticular activating sys tem)。另一方面，大脑皮层感觉运动区（见前文）、额叶、眶回、扣带回、颇上回、海马、杏仁核和下丘脑等部位也有下行纤维到达网状结构并使之兴奋。网状结构是个多递质系统，已知网状结构中大多数神经元上行和下行纤维的递质是谷氨酸。许多麻醉药（如巴比妥类）都是通过阻断谷氨酸能系统而发挥作用的。静脉注射阿托品也能阻断脑干网状结构对脑电的唤醒作用，此外，与觉醒有关的脑区和投射系统还有许多，如脑桥蓝斑去甲肾上腺素能系统、低位脑千的中缝背核5－胫色胺能系统、脑桥头端被盖胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能系统、前脑基底部胆碱能系统、下丘脑结节乳头体核组胺能神经元和下丘脑外侧区的增食因子(orexin)能神经元等。而且，脑干和下丘脑内与觉醒有关的脑区之间存在广泛的纤维联系，它们可能经丘脑和前脑基底部上行至大脑皮层而产生和维持觉醒。


生理学 （二）觉醒与睡眠的产生机制 A切断特异性传导通路而不损伤非特异性传导通路的猫，处于觉醒状态，A＇为其脑电图；B.切断非特异性传导通路的猫，处于昏睡状态，B＇为其脑电图3.调节觉醒与睡眠的内源性物质除中枢有关神经递质（见前文）外，已知的调节觉醒与睡眠的内源性物质还有几十种，以下仅介绍几种主要的内源性促眠物质。(I)腺昔：脑内腺昔的含盘随脑组织代谢水平的不同而发生变化，在觉醒时腺昔的含量随觉醒时间的延长而升高，高水平的腺昔可促进NREM睡眠，而在睡眠期其含量随睡眠时间的延长而降低，由此引发觉醒。已有众多实验证实腺昔具有促眠作用，如剥夺睡眠可明显提高大鼠和猫前脑基底部、皮层和海马等处的腺昔水平，尤以前脑基底部为著，这对维持睡眠稳定状态具有重要意义；咖啡因能增强觉醒也是通过阻断腺昔受体而实现的。腺昔的促眠作用一是通过腺昔Al受体抑制前脑基底部的胆碱能神经元而抑制觉醒；二是通过作用于VLPO的腺昔A2受体，激活VLPO内丫－氨基丁酸能神经元通过抑制多个促觉醒脑区的活动，尤其是抑制下丘脑乳头体核组胺的释放，从而促进睡眠。


生理学 （二）觉醒与睡眠的产生机制 (2)前列腺素D2：前列腺素D2(PGD2)是目前已知的重要内源性促眠物质。它是由前列腺素H2(PGH2)经前列腺素D合成酶的作用而形成，抑制前列腺素D合成酶可导致睡眠减少。PG队在脑脊液中的浓度呈日节律变化，与睡眠－觉醒周期一致，并可随剥夺睡眠时间的延长而增高。PG队可通过影响腺昔的释放而促进睡眠。(3)生长激素：生长激素的释放发生千NREM睡眠时相，因此NREM睡眠具有促进机体生长和体力恢复的作用，而生长激素的释放又能增强脑电的慢波活动，促进NREM睡眠。生长激素释放激素和生长抑素不仅通过影响生长激素的释放而参与睡眠的调节，也能直接影响睡眠。生长激素释放激素及其mRNA随昼夜节律而变化，且在剥夺睡眠后增加。脑室内注射生长激素释放激素可增加NREM睡眠，同时也能增加REM睡眠，而脑室内注射生长激素释放激素的抗体则引起相反的结果。


生理学 （二）觉醒与睡眠的产生机制 此外，一些细胞因子也参与睡眠的调节，如白细胞介素－l、干扰素和肿瘤坏死因子等均可增加NREM睡眠。另外，还发现多种促眠因子(sleep promoting factor)在睡眠调节中的作用，如催眠毒素(hypnoloxin)是从剥夺睡眠150-293小时狗的脑中提取出的一种内源性促眠物质。S因子(factor S)是从剥夺睡眠山羊的脑脊液中提取出的一种肤类物质，如果将剥夺睡眠山羊的脑脊液注入大鼠，也能使大鼠进入睡眠状态。从刺激家兔丘脑髓板内核群而致眠的家兔静脉血中可提取出一种称为8促眠肤(delta sleep indu cing peptide)的9肤，它可促进NREM睡眠并使脑电图出现8波。 （赵华）第六节脑的高级功能一、学习和记忆 学习与记忆是脑的高级功能之一，是一切认知活动的基础｀｀。学习(learning)指人和动物从外界环境获取新信息的过程，记忆(me mory)指大脑将获取的信息进行编码、储存及提取的过程。学习是记忆的前提，而记忆是学习的结果，两者是密切相关的神经活动过程。


生理学 （赵华）第六节脑的高级功能一、学习和记忆 （一）学习的形式学习有两种形式，即非联合型学习(nonassociative learning)和联合型学习(associative learning)，前者比较简单，后者则相对复杂。1非联合型学习这种形式的学习不需要在两种刺激或刺激与反应之间建立联系，只要单一刺激的重复进行即可产生。习惯化和敏感化（见本章第一节）就属千非联合型学习。例如，一种单调的声音持续存在，便不再引起人们产生探究反射，通过习惯化使人们能避免对许多无意义信息的应答；而创伤部位即使一个轻微的刺激，如伤口被触摸一下也将引起明显的疼痛，通过敏感化则有助于人们注意避开伤害性刺激。2.联合型学习这种形式的学习是两种刺激或一种行为与一种刺激之间在时间上很接近地重复发生，最后在脑内逐渐形成联系的过程。人类的学习方式多数是联合型学习，如条件反射的建立和消退。(1)经典条件反射：经典条件反射(classical cond山oning)是在20世纪初由俄国生理学家Pavlov首先发现的，也称为巴甫洛夫反射。条件反射是在非条件反射的基础上，在大脑皮层参与下建立起来的高级反射活动｀＼。


生理学 （赵华）第六节脑的高级功能一、学习和记忆 (2)操作式条件反射：操作式条件反射(operant cond山oning)是受意志控制的、一种更为复杂的条件反射，它要求人或动物必须完成某种动作或操作，并在此操作基础上建立条件反射妥沁。（二）记忆的形式记忆的分类有多种，根据记忆储存和提取方式可将记忆分为陈述性记忆和非陈述性记忆；根据记忆保留的时间长短可将记忆分为短时程记忆和长时程记忆。1.陈述性记忆和非陈述性记忆(I)陈述性记忆：陈述性记忆(declarative memor-y)指与特定的时间、地点和任务有关的事实或事件的记忆。它能进入人的主观意识，可以用语言表述出来，或作为影像形式保持在记忆中，但容易遗忘。日常所说的记忆，通常是指陈述性记忆。陈述性记忆的形成依赖于海马、内侧颖叶等脑区。陈述性记忆又可分为情景式记忆(episo小c memory)和语义式记忆(semantic memory)。前者是对一件具体事物或一个场面的记忆；后者则是对文字和语言等的记忆。


生理学 （赵华）第六节脑的高级功能一、学习和记忆 (2)非陈述性记忆：非陈述性记忆(nondeclarative memo1-y)指对一系列规律性操作程序的记忆，是一种下意识的感知及反射，又称为反射性记忆。它不依赖于意识和认知过程，而是在重复多次的练习中逐渐形成，并且一旦形成则不容易遗忘，例如我们对学习游泳、开车、演奏乐器等技巧性动作的记忆均属于非陈述性记忆。陈述性和非陈述性记忆可同时参与学习记忆的过程，并且两种记忆可相互转化，例如在学习驾车技能的过程中，开始需要有意识的记忆，经过反复的练习，最后成为一种技巧性动作被掌握，即是记忆由陈述性转化为非陈述性的过程。


生理学 2.短时程记忆和长时程记忆（三）人类的记忆过程和遗忘 1人类的记忆过程人类的记忆过程可以细分成四个阶段，即感觉性记忆、第一级记忆、第二级记忆和第三级记忆（图10-37)。前两个阶段相当于短时程记忆，后两个阶段相当于长时程记忆。感觉性记忆是指由感觉系统获取的外界信息在脑内感觉区短暂储存的过程，这个阶段一般不超过1秒。没有进行加工处理的记忆信息会很快消失，人们往往感觉不到。这种记忆大多属千视觉和听觉的记忆。反之，如果大脑将上述传入信息进行加工，把不连贯的、先后传入的信息进行整合，感觉记忆就进入第一级记忆阶段。第一级记忆保留的时间仍然很短暂，从数秒到数分钟。储存在感觉通路中的信息大部分会迅速消退，只有小部分信息经过反复运用、强化，得以在第一级记忆中循环，从而延长其停留的时间，并转入第二级记忆。在第二级记忆中，储存的信息可因先前的或后来的信息干扰而造成遗忘(loss of memory)。有些记忆，如自己的名字和每天都在操作的手艺等，通过长年累月的运用则不易遗忘，这一类记忆储存在第三级记忆中，成为永久记忆。


生理学 2.短时程记忆和长时程记忆（三）人类的记忆过程和遗忘 2遗忘遗忘是指部分或完全失去记忆和再认的能力。大脑可通过感官系统接受来自外界的研“信息流”的中断（由于顺行性遗忘症） 短时性记忆长时性记忆E三吩＿D妙妙妙 遗忘遗忘遗忘可能不遗忘（消退和熄灭）（新信息代替旧的）（前活动性和后活动性干扰）固10-37从感觉性记忆至第三级记忆的信息流示意图图示在每一级记忆内储存的待续时间以及遗忘的可能机制，只有一部分的储存材料能够到达最稳定的记忆之中，复习（运用）使得从第一级记忆转入第二级记忆更为容易大扯信息，但只有少最信息能被保留在记忆中，大部分信息都被遗忘了。因此，遗忘是一种不可避免的生理现象。遗忘在学习后即刻开始，在感觉性记忆和第一级记忆阶段，遗忘的速率很快，以后逐渐减慢。遗忘并不意味记忆痕迹(memm-y trace)的完全消失，例如复习已经遗忘的信息比学习新的知识容易得多。产生遗忘的主要原因是条件刺激久不强化而引起反射的消退；另一个原因是后来信息的干扰。


生理学 短时性记忆长时性记忆E三吩＿D妙妙妙 临床上把由于脑疾患引起的记忆障碍称为遗忘症(amnesia)，分为顺行性遗忘症(anterograde amnesia)和逆行性遗忘症(retrograde amnesia)两种。顺行性遗忘症指患者不能再形成新的记忆，而已形成的记忆则不受影响，多见于慢性酒精中毒患者。脑自然衰老最早出现的症状就是记忆功能减退，主要表现为新近记忆和短时记忆障碍，对学习新事物感到困难，但对早年经历的记忆却保持完好。海马和颐叶皮层损伤所引起的记忆功能障碍也属于此类。其发生机制与信息不能从第一级记忆转入第二级记忆有关。逆行性遗忘症是指患者不能回忆发生记忆障碍之前一段时间的经历，但仍可形成新的记忆。一些非特异性脑疾患（如脑震荡、电击等）和麻醉均可引起逆行性遗忘。其发生机制可能是由于第二级记忆发生紊乱，而第三级记忆却不受影响。遗忘症患者由于发病原因不同，其非陈述性记忆和陈述性记忆的紊乱可有不同的表现。


生理学 （四）学习和记忆的机制 1.参与学习和记忆的脑区迄今为止，有关学习记忆的机制仍不十分清楚，但众多证据表明，学习和记忆在脑内有一定的功能定位。首先，临床观察发现一些脑区参与学习记忆活动。例如，内侧颇叶(medial temporal lobe)对陈述性记忆的形成极为重要。纹状体参与某些操作技巧的学习，而小脑则参与运动技能的学习。前额叶协调短期记忆的形成，加工后的信息转移至海马，海马在长时记忆的形成中起十分重要的作用，海马受损则短时记忆不能转变为长时记忆S心。近年来由于正电子发射断层扫描(posi t ron emission tomograph y, PET)和功能性磁共振成像(fun c ti onal magneti c resonance imaging, fMRI)及其相关技术的应用，极大地推动了与学习和记忆密切相关的功能性脑区的定位研究。目前已知中枢神经系统有多个脑区参与学习和记忆过程，包括大脑皮层联络区、海马及其邻近结构、杏仁核、丘脑及脑千网状结构等。这些脑区相互间有着密切的纤维和功能联系，参与学习和记忆过程，如短时程陈述性记忆的形成需要大脑皮层联络区及海马回路的参与，而非陈述性记忆主要由大脑皮层－纹状体系统、小脑、脑干等中枢部位来完成。此外，学习记忆过程可改变相关脑区的形态，如生活在复杂环境中的大鼠其大脑皮层比生活在简单环境中的大鼠要厚，说明学习记忆与一些脑区新的突触联系的建立有关。


生理学 （四）学习和记忆的机制  岔匾 。2.突触的可塑性各种感觉信息沿不同的途径传入中枢后，引起学习和记忆相关脑区大量神经元活动的改变。由于中枢神经元之间的环路联系，即使神经环路中的传入冲动已经中断，但传出神经元的活动并不立刻消失，即出现神经元活动的后发放，这可能是感觉性记忆的基础。通过神经元之间形成的环路联系（如海马环路），可使传入信息在神经环路中往复运行，记忆从而可以保存较长的时间。


生理学 岔匾 突触可塑性是学习和记忆的生理学基础。突触结构（如新突触形成、已有突触体积变大等）和生理功能的改变（通道敏感性的变化、受体数目的变化等）都可以引起其传递效能的改变。根据这一可塑性变化维持时间的长短，分为短时程改变和长时程改变。突触效能的短时程改变包括突触易化、突触压抑、强直后增强、增高等形式。这些改变都与突触活动时Ca2＋在突触前神经元胞体及轴突末梢内积聚以及随后的离去密不可分。长时程改变包括长时程增强(LTP)和长时程压抑(LTD)两种形式。在中枢神经系统的多个脑区，重复刺激能产生LTP或者LTD。LTP由突触后神经元内Ca"浓度升高所致。Ca2＋浓度升高可启动胞内一系列第二信使反应，从而募集更多的受体嵌入突触后膜，并增加受体的敏感性。LTD则由突触后Ca2＋浓度轻度增高而引起，最终使突触后受体数目减少和受体敏感性降低所致（详见本章第一节）。突触前机制也参与LTP和LTD的产生过程。LTP和LTD被认为是各种形式的学习和记忆形成的基础。


生理学 岔匾 3.脑内蛋白质和递质的合成从神经生物化学的角度来看，较长时间的记忆必然与脑内的物质代谢有关，尤其是与脑内蛋白质的合成有关。动物实验证明，在每次学习训练前或训练后的5分钟内，给予阻断蛋白质合成的药物，则长时程记忆不能建立。如在训练完成4小时后给予这种干预，则不影响长时程记忆的形成，表明蛋白质的合成是学习记忆过程中必不可少的物质基础。离体脑片实验表明，维持时间在3小时以上的晚时相长时程增强(late-phrase long term potentiation, L-LTP)依赖于蛋白质的合成。此外，学习和记忆也与脑内某些神经递质的功能有关，包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸、GABA以及血管升压素和脑啡肤等，这些神经递质的含量改变会引起学习和记忆障碍，如阿尔茨海默病(Alzheimer小sease,AD)，又称老年性痴呆(demen tia)。 二、语言和其他认知功能 语言是人类相互交流思想和传递信息的工具，它的形成是人脑学习、思维活动的过程和结果，因此，语言和其他认知功能体现了脑高级功能的复杂化，是人类特有的认知功能之一。


生理学 （一）大脑皮层语言功能的一侧优势 人类的两侧大脑半球的功能是不对等的，习惯使用右手的成年人，其语言活动中枢主要在左侧大脑皮层，因此左侧大脑皮层为语言的优势半球(dominan t hemisphere）。一侧优势现象虽与遗传有关，但主要是在后天生活中逐步形成的。人类的左侧优势自10~12岁起逐步建立，如果在成年后左侧半球受损，将很难在右侧皮层再建语言中枢。右侧半球在非语词性的认知功能上占优势，如对空间辨认、深度知觉、触－压觉认识、图像视觉认识、音乐欣赏等。但是，这种优势是相对的，因为左侧半球也有一定的非语词性认知功能，而右侧半球同样具有一定的简单的语词活动功能。


生理学 （一）大脑皮层语言功能的一侧优势 左侧大脑皮层的许多部位与语言功能相关。位于中央前回底部前方的Broca区与说话有关S沁，位千颐上回后端的Wernicke区与听觉、视觉信息的理解相关。这两个语言功能区之间通过弓状束联系在语言的加工过程中发挥作用。Broca区能把来自Wernicke区的信息处理为相应的发声形式，然后投射到运动皮层，引发唇舌、喉的运动。图10-38显示了当人们看到某一物体并说出该物体名称时，整个信号传递过程的顺序。Wernicke区后方的角回可将阅读文字形式转变为Wernicke区所能接受的听觉文字形式。（二）大脑皮层的语言中枢大脑皮层不同的语言功能区损伤后，可引起相应的语言功能障碍（图10-39)。颇上回后部的损＼（卢(22区）\J外侧膝状体输人角回(39区） 初级视皮层区(17区） 图10-38语言中枢传送和处理视觉传入信息的有关脑区和纤维联系示意图看见某一物体后到能说出其名称时的语言信息传送路径（按图中1一6的顺序进行）说话语言中枢(Broca区）韦尼克语言中枢听觉语言中枢(Wernicke区）（颖上回后部）伤可引起感觉失语症(sensory ap h asia)，患者能讲话及书写，也能看懂文字，但听不懂别人的谈话，因此不能回答别人的问题。事实上，患者能听到别人的发音，但是听不懂说话的含义。Broca区的损伤可致运动失语症(motor aphasia)，患者能看懂文字，也能听懂别人的说话，但自己却不会讲话，失去词语的组织搭配能力，不能用词语进行口头表达，但与发音有关的肌肉并不麻痹。角回受损的患者可产生失读症(alexi a)，患者看不懂文字，但其视觉并无损害，其他语言功能活动均仍健全。损伤额中回后部接近中央前回手部代表区的部位，则患者虽能听懂别人的说话，能看懂文字，自己也会讲话，但不会书写；然而，其手部的其他运动功能并无缺陷，这种情况称为失写症(agraphia)。损伤左侧颖叶后部或Wemick e区可引起流畅失语症(flue nt aphasia)，患者说话正常，有时说话过度，但言不达意，言语中充满杂乱语和自创词，对别人的说话和文字的理解能力也有明显缺陷。还有一种流畅失语症，表现为患者对语言的输出和理解都正常，仅是对部分词不能很好地组织或想不起来，这种失语症称为传导性失语症(conduction aphasia)。临床上，严重的失语症可同时出现多种语言功能活动的障碍。


生理学 初级视皮层区(17区）  （三）大脑皮层的其他认知功能 大脑皮层除语言功能外，还有许多其他认知功能。如前额叶皮层参与短时程情景式记忆和清绪活动，颇叶联络皮层可能参与听、视觉的记忆，而顶叶联络皮层则可能参与精细躯体感觉和空间深度感觉的学习等。例如，右侧顶叶损伤的患者常表现为穿衣失用症(aprax旧），患者虽然没有肌肉麻痹，但穿衣困难。右侧大脑皮层顶叶、枕叶及颐叶结合部损伤的患者常分不清左右侧，穿衣困难，不能绘制图表。额顶部损伤的患者常有计算能力缺陷，出现失算症(acalculia)。右侧颐中叶损伤常引起患者视觉认知障碍，患者不能分辨他人面貌，有的甚至不认识镜子里自己的面容，只能根据语音来辨认熟人，称为面容失认症(prosopagnosia)。


生理学 （四）两侧大脑皮层功能的相关 人类的两侧大脑皮层在功能上出现互补性专门化的分化，但并不互相隔绝，而是能够互通信息，相互配合的，未经学习的一侧在一定程度上能获得另一侧皮层经过学习而获得的某种认知功能。例如，右手学会某种技巧动作后，左手虽未经训练，但在一定程度上也能完成该动作。人类大脑两半球之间的阱抵体连合纤维对完成一般感觉、视觉及双侧运动的协调功能起重要作用，通过连合纤维，一侧皮层的学习活动功能可传送到另一侧皮层。


生理学 （赵华） 1.如何证实轴浆运输的存在？其生理意义是什么？2.举例说明神经的营养性作用。3.试使用兴奋性突触后电位、抑制性突触后电位、侧支抑制和回返抑制等概念解释膝反射的中枢传递过程。4什么是乙酰胆碱的毒草碱样作用和烟碱样作用？仅从外周器官的反应能否严格区分这两种作用？5.如何理解神经元间的环式联系是一个开放的而不是闭合的环路？6试述非条件反射和条件反射的区别和联系。7试述特异性感觉投射系统和非特异性感觉投射系统的特点和意义。8.中枢如何调节内脏活动？如何通过实验验证下丘脑对内脏活动的调节？9.人体的直立姿势是如何维持的？10.为什么心血管意外容易发生在快眼动睡眠期？11.怎样通过实验证明中枢某一部位对躯体运动的调节作用？ 第十一章 内分泌系统通过分泌各种激素全面调控与个体生存密切相关的基础功能活动，如维护组织和细胞的新陈代谢，调节机体的生长、发育、生殖及衰老过程等，所以，它是机体的调节系统，与神经系统和免疫系统的调节功能相辅相成，分别从不同的方面调节和维持机体的内环境稳态。


生理学 第一节内分泌与激素、内分泌与内分泌系统（一）内分泌 分泌作为腺上皮组织的基本功能，可分为外分泌和内分泌两种方式。外分泌(exocrine)是腺泡细胞产生的物质通过导管分泌到体内管腔或体外的分泌形式。内分泌(endocrine)是指腺细胞将其产生的物质（即激素）直接分泌到血液或者细胞外液等体液中，并以它们为媒介对靶细胞产生调节效应的一种分泌形式。具有这种功能的细胞则称为内分泌细胞(endocrine cell)。典型的内分泌细胞集中位于垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛等组织，形成内分泌腺(endocrine gland)。研究表明，神经元、心肌、血管内皮、肝、肾、脂肪以及免疫细胞等非典型的内分泌细胞也可产生激素。内分泌不仅仅是一种分泌形式的表述，而是机体通过分泌激素发布调节信息的整合性功能活动。


生理学 第一节内分泌与激素、内分泌与内分泌系统（一）内分泌 激素(hormone)是由内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所合成和分泌的高效能生物活性物质，它以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息。经典概念认为，激素通过血流将所携带的调节信息递送至机体远处的靶细胞，实现长距细胞间通讯(long-distan ce cell communication)，所以内分泌也称远距分泌(telecrin e或血分泌，hemocrine）。现代研究表明，激素还可通过旁分泌(pai·acrine)、神经内分泌(neuroendocrine)、自分泌(autocrine)、内在分泌(intracrine)以及释放到体内官腔中即腔分泌(solinocrine)等短距细胞通讯(lo cal-distan ce cell communication)方式传递信息（图11-1)。多数内分泌细胞只分泌一种激素，但也有少数可合成和分泌一种以上激素，如腺垂体的促性腺激素细胞可分泌卵泡刺激素和黄体生成素。同一内分泌腺（如腺垂体）可以合成和分泌多种激素；同一种激素又可由多部位组织细胞合成和分泌，如生长抑素分别可在下丘脑、甲状腺、胰岛、肠黏膜等部位合成和分泌。


生理学 （二）内分泌系统 内分泌系统(endoc1ine system)由经典的内分泌腺与能产生激素的器官及组织共同构成，是发布信息整合机体功能的调节系统。内分泌系统可感受内、外环境的刺激，最终通过作为化学信使的激素产生调节效应。尽管激素原本含有＂刺激”之意，但事实上，激素既产生兴奋性效应，也能产生抑制性效应，以适应多变的内、外环境。如血管升压素和心房钠尿肤都是直接调节肾脏泌尿功能的激素，前者促进肾脏重吸收水和Na+，保留细胞外液量；而后者却产生相反的调节效应，与前者的作用相抗衡，共同维护循环血量的相对稳定。内分泌系统通过激素发挥调节作用。激素主要来源千以下三个方面（表11-1)：心经典内分泌腺体，如垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等；＠非内分泌腺器官的分泌，包括脑、心、肝、肾、胃肠道等器官的一些细胞除自身所固有的特定功能外、还兼有内分泌功能，如心肌细胞可生成心房钠尿胀等；＠在一些组织器官中转化而生成的激素，如血管紧张素II和1,25－二胫维生素队分别在肺和肾组织转化为具有生物活性的激素。


生理学 内分泌细胞靶细胞＿＿，D气局部循环勹夕---靶细胞靶细胞 A.内分泌（远距分泌）；B神经内分泌沁内在分泌；D.自分泌；E.旁分泌腺体／组织激素中文名称激素英文名称（缩写）化学性质下丘脑促甲状腺激素释放激素thyrotropin-r eleasi ng hormone(TRH)肤类促性腺激素释放激素gonadotropin-releasing hormone(Gn RH)肤类生长激素抑制激素（生长抑素）growth hormone-inhib山ng hormone(G HlH),肤类somatostat in(SS)生长激素释放激素growth hormone-releasing hormone(GHRH)肤类促肾上腺皮质激素释放激素corlico tropin-releasing hormone(C RH)肤类催乳素释放因子prolactin-rel eas ing factors(PRF)肤类催乳素抑制因子prolac tin-inh心ting factors(PIF)胺类／肤类血管升压素／抗利尿激素vasopressin(V P)/a ntidiu retic hormone肤类(ADH)缩宫素oxytocin(OT)肤类腺垂体生长激素growth hormone(GH)肤类催乳素prolactin(PRL)肤类促甲状腺激素thyrotropin(TS H)蛋白质类促肾上腺皮质激素adrenocorticotropic hormone(ACTH)肤类卵泡刺激素follicle stimulating hormone(FS H)蛋白质类黄体生成素／间质细胞刺激素luteinizing hormone(LH)/interst itial cell蛋白质类松果体褪黑索melatonin(M T)胺类8精缩宫素vasotocin(A VT)肤类甲状腺甲状腺素thyroxine(T4)胺类3,5,3'－三碳甲腺原氨酸3,5,3'-triiodothyronine（飞）胺类降钙素calcitonin(CT)肤类甲状旁腺甲状旁腺激素parathyroid hormone(PTH)肤类胸腺胸腺素thymosin肤类激素对机体整体功能的凋节作用可归纳为以下几个方面：心维持机体稳态。激素参与调节水、电解质和酸碱平衡以及维持体温和血压相对稳定等过程，还直接参与应激等，与神经系统、免疫系统协调、互补，全面调整机体功能，适应环境变化。＠调节新陈代谢。多数激素都参与调节组织细胞的物质中间代谢和能量代谢，维待机体的营养和能量平衡，为机体的各种生命活动奠定基础。＠促进生长发育。促进全身组织细胞的生长、增殖和分化，参与细胞凋亡过程等，调节各系统器官的正常生长发育和功能活动。＠调节生殖过程。促进生殖器官的正常发育成熟和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，以保证个体生命的绵延和种系的繁衍。


生理学 内分泌细胞靶细胞＿＿，D气局部循环勹夕---靶细胞靶细胞 内分泌系统不仅独立地行使自己的职能，也与神经和免疫系统相互作用，构成复杂的神经－内分泌－免疫调节网络，共同发挥整体性调节功能以保持机体内环境稳定。这三个系统各司其职，又相互调节、优势互补，通过感受内外环境的各种变化，全面加工、处理、储存信息，从而整合机体功能以确保机体生命活动的运行S心。 二、激素的化学性质 激素分子形式多样，种类复杂。激素的化学性质决定了其对靶细胞的作用方式。根据激素的化学结构将其分为胺类、多肤或蛋白质类、脂类激素三大类（图l1-2)。肤或蛋白质类激素和大多数胺类激素属于含氮类亲水性激素，它们与靶细胞膜受体结合对靶细胞产生调节效应；类固醇激素和甲状腺激素等亲脂性激素可直接进入靶细胞内发挥作用。 蛋白质类NH4类固醇类（皮质醇）多肤类（血管升压素） Cys—Tyr—Phe-Gln—Asn—Cys-Pro一Arg—Gly-NH2（缩宫素）C诈—Tyr—Ile-Gin—Asn—C诈—Pro-Leu-Gly-NH2


生理学 胺类烧酸类（一）胺类激素 胺类激素(amine hormone)多为氨基酸的衍生物。例如，属于儿茶酚胺(catecholamine)的肾上腺素等由酪氨酸经酶修饰而成；甲状腺激素为由甲状腺球蛋白分子裂解而来的含碟酪氨酸缩合物；褪黑素是以色氨酸为原料合成。儿茶酚胺类激素在分泌前通常储存在胞内分泌颗粒中，而甲状腺激素则是以甲状腺胶质的形式大量储存在细胞外的甲状腺滤泡腔。儿茶酚胺类激素水溶性强，与靶细胞膜受体结合而发挥作用；甲状腺激素脂溶性强，与细胞内受体结合发挥作用。 （二）多肤或蛋白质类激素 多肤或蛋白质类激素(pep tid e and protein hormon e)包括从最小的三肤分子到由近200个氨基酸残基组成的多肤链。这类激素种类繁多，分布广泛。遵循蛋白质合成的一般规律，先合成激素前体分子，再经酶切加工而生成激素。这类激素往往经高尔基复合体进行糖基化等修饰后包装储存在痪泡中。多肤或蛋白质类激素属于亲水激素(hydroph山c hormone)，主要与靶细胞膜受体结合而发挥作用。下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类。


生理学 （二）多肤或蛋白质类激素 （三）脂类激素脂类激素(lipid hormone)指以脂质为原料合成的激素，主要为类固醇激素(steroid hormone)和脂肪酸衍生的生物活性廿烧酸类(eicosanoid)物质。1.类固醇激素类固醇激素因其共同前体是胆固醇而得名，其典型代表是孕酮、睦固酮、皮质醇、睾酮、雌二醇和胆钙化醇（图11-3)。其中，前五种激素分子结构均为17碳环戊烧多氢菲母核（四环结构）加上一些侧链分支。类固醇激素合成的过程十分复杂，不同细胞所含酶系的差异使得中间产物不尽相同。类固醇激素的分子量小，且因属于亲脂激素(li poph il i c hormone)，血液中95％以上的类固醇激素与相应的运载蛋白结合而运输。此类激素多直接与胞质或核受体结合引起调节效应。钙三醇(calcitriol)即1,25－二胫维生素D3，因其四环结构中的B环被打开，故也称固醇激素(sterol hormones)。2甘院酸类包括由花生四烯酸(arach idonic asid)转化而成的前列腺素族(prostaglandin, PG)、。


生理学 醒固酮皮质醇雌激素雄激素孕激素维生素D3 血栓烧类(thromboxane,TX)和白细胞三烯类(leukotriene, LT)等。它们均可作为短程信使参与细胞活动的调节，因而也被视为激素。这类物质的合成原料来源于细胞的膜磷脂，所以几乎所有组织细胞都能生成，它们既可通过细胞膜受体也可通过胞内受体发挥作用。 三、激素的作用机制 激素对靶细胞产生调节作用主要经历以下几个的环节：O受体识别。靶细胞受体从体液中众多化学物质中识辨出能与之结合的激素。＠信号转导。激素与靶细胞的特异性受体结合后便启动细胞内信号转导系统。＠细胞反应。激素诱导终末信号改变细胞固有功能，即产生调节效应。＠效应终止。通过多种机制终止激素所诱导的细胞生物反应。 （一）激素受体 激素受体位千靶细胞膜或细胞内（包括胞质和胞核内），其性质一般为大分子蛋白质。激素对靶细胞作用的实质就是通过与相应受体结合，从而启动靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应。依据激素作用的机制，可将激素分成I组与Il组两大组群（表11-2)。


生理学 （一）激素受体 膜受体蛋白的胞外域含有多种糖基结构，是识别与结合激素的位点。激素与受体的结合力称为亲和力(affinity)。受体对激素的亲和力也会受到一些因素的影响而发生变化~o（二）激素受体介导的细胞内机制1.膜受体介导的作用机制膜受体是一类跨膜蛋白质分子。根据膜受体蛋白质分子跨膜次数可分为七次跨膜受体和单次跨膜受体，前者主要指G蛋白耦联受体，后者则包括酪氨酸激酶型受体、酪氨酸激酶相关受体和鸟昔酸环化酶型受体等。膜受体与表11-2所列的Il组激素结合，激活后相继通过细胞内不同的信号通路产生调节效应。


生理学 （一）激素受体 膜受体介导的作用机制是基于1965年由Sutherland学派提出的第二信使学说(second messenger h y poth es i s)。该学说认为：心携带调节信息的激素作为第一信使，先与靶细胞膜中的特异受体结合；＠激素与受体结合后，激活细胞内腺背酸环化酶；＠在M贮存在的条件下，腺昔酸环化酶催化ATP转变成cAMP;@cAMP作为第二信使，继续使胞质中无活性的蛋白激酶等下游功能蛋白质逐级磷酸化，最终引起细胞的生物效应。第二信使学说的提出极大地推动了对激素作用机制的深入研究。此后的研究又加深了人们对细胞跨膜信号转导过程的认识，提出了由G蛋白耦联受体介导的跨膜信号转导、酶耦联受体介导的信号转导等多种细胞内信号传递方式，也发现除cAMP外，细胞内的cGMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)以及Ca2•等第二信使（见第二章）。但也有一些膜受体介导的反应过程中没有明确的第二信使产生。


生理学 （一）激素受体 2.胞内受体介导的作用机制有些激素无需膜受体介导，它们可进入细胞与胞内受体结合成复合物，直接充当介导靶细胞效应的信使，如类固醇激素和甲状腺激素等。Jesen和Gors如于1968年提出的基因表达学说(gen e express ion hypoth es i s)认为，类固醇激素进入细胞后，先与胞质受体结合形成激素受体复合物，后者再进入细胞核生效，即经过两个步骤调节基因转录及表达，改变细胞活动，故又称二步作用原理（第二章）。细胞内受体是指定位在细胞质或细胞核中的受体。事实上即使激素受体定位在细胞质，最终也要转入细胞核内发挥作用，因此，这类受体统称为核受体。核受体种类繁多，包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、维生素D受体和维甲酸受体等。核受体多为单肤链结构，都含有共同的功能区段，在与特定的激素结合后作用于DNA分子的激素反应元件(hormo n e response element, HRE)，通过调节靶基因转录以及所表达的产物引起细胞生物效应。由此可见，核受体事实上是激素调控的一大类转录因子，其发挥作用所需时间较长（见第二章）。


生理学 （一）激素受体 激素作用所涉及的细胞内信号转导机制复杂，有些激素可能通过多种机制产生不同的调节效应，如类固醇激素既可通过核受体影响靶细胞DNA的转录过程，但也可迅速调节神经细胞的兴奋性，后者显然是通过胞膜受体以及离子通道所引起的快速反应（数分钟甚至数秒），即类固醇激素的非基因组效应(nongenomic effec t)。 （三）激素作用的终止 激素产生的效应只有及时终止，才能保证靶细胞不断接受新信息，适时产生精确的调节功能。以胰岛素为例，进餐使血糖水平升高，刺激胰岛素分泌降低血糖，如若这一作用不及时终止将发生低血糖症，危及脑功能。


生理学 （三）激素作用的终止 终止激素生物效应是许多环节综合作用的结果：心完善的激素分泌调节系统能使内分泌细胞适时终止分泌激素，如下丘脑－腺垂体－靶腺轴系；＠激素与受体解离，其下游的一系列信号转导过程也随之终止；＠通过控制细胞内某些酶活性等，如磷酸二酷酶分解cAMP为无活性产物，终止细胞内信号转导；＠激素受体被靶细胞内吞，如发生内化，并经溶酶体酶分解灭活；＠激素在肝、肾等器官和血液循环中被降解为无活性的形式，如氧化还原、脱氨基、脱狻基、脱稹、甲基化或其他方式被灭活、清除；＠有些激素在信号转导过程中常生成一些中间产物，能及时限制自身信号转导过程。如胰岛素受体介导的信号转导通路中，酪氨酸蛋白磷酸酶是胰岛素受体的靶酶，其活化后反而可催化胰岛素受体去磷酸化而失活，随后的信号分子也相继去磷酸化，于是信号转导终止，起到反馈调节作用。 四、激素作用的一般特征 虽然各种激素对靶细胞的调节效应不尽相同，但可表现出一些共同的作用特征。


生理学 (—)相对特异性作用 激素作用的特异性主要取决于分布于靶细胞的相应受体。尽管多数激素均可通过血液循环广泛接触机体各部位的器官、腺体、组织和细胞，但各种激素只选择性作用千与其亲和力高的特定目标一靶(target)，故分别称为该激素的靶器官、靶腺、靶组织和靶细胞，以及靶蛋白、靶基因等。各种激素的作用范围存在很大差异，有些激素的作用非常局限，如腺垂体分泌的促激素主要作用千外周靶腺；而有些激素的作用却极为广泛，如生长激素、甲状腺激素和胰岛素等的作用可遍及全身各器官组织，这取决千激素受体的分布范围。激素作用的特异性并非绝对，有些激素可与多个受体结合，即有交叉现象，只是与不同受体亲和力有所差异。如胰岛素既可与其受体结合也可与胰岛素样生长因子结合，糖皮质激素既可与糖皮质激素受体也可与盐皮质激素受体结合等。近年来的研究发现，激素特异性作用不仅与其受体的分布有关也与其代谢酶的分布有关。例如，许多组织中的糖皮质激素与盐皮质激素受体结合可受llB－经基类固醇脱氢酶2(l l!3-hydroxysteroid dehydrogenase,11归－HSD2)的调节S》。


生理学 （二）信使作用 激素是一种信使物质或传讯分子，它携带某种特定含义的信号，仅起传递某种信息的作用。由内分泌细胞发布的调节信息以分泌激素这种方式递送给靶细胞，其作用旨在启动靶细胞固有的、内在的一系列生物效应，激素并不作为底物或产物直接参与细胞的物质与能量代谢反应过程。在发挥作用过程中，激素对其所作用的细胞，既不赋予新功能，也不提供额外能量。例如，生长激素促进细胞增殖与分化，甲状腺激素则增强多数细胞的能量与物质代谢，胰岛素降低血糖等，这些都是通过诱导靶细胞的固有功能而实现的。


生理学 （三）高效作用 在生理状态下，激素的血浓度很低，多在pmol/L-nmol/L的数量级。但信号转导环节具有生物放大效应。激素与受体结合后，引发细胞内的信号转导程序，经逐级放大后可产生效能极高的效应。因此，体液中激素含量虽低，但其作用十分强大，如lmol肾上腺素通过cAMP－蛋白激酶A通路引起肝糖原分解，可生成108mol葡萄糖，其生物效应约放大10000万倍（图11-4)。生物放大效能也表现在激素的轴系调节系统，如在下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴系的活动中，0.1µg促肾上腺皮质激素释放激素可使腺垂体释放1µg促肾上腺皮质激素，后者再引起肾上腺皮质分泌40µg糖皮质激素，最终可产生约6000µg糖原储备的细胞效应。可见，一旦激素水平偏离生理范围，无论过多或过少，势必影响机体一系列功能的正常进行。激素与靶细胞特异受体结合分子活化蜇变化肾上腺素与G蛋白耦联型受体结合1分子rt1无活性G蛋白一活化G蛋白102分子:无活性AC~'活化AC102分子细胞内信号转导ATP-+t cA~Pi104分子无活性PK.A..'..｀活化PK.A104分子无活性磷酸激酶-i活化磷酸激酶105分子1无活性糖原磷酸化酶-酝t活化糖原磷酸化酶106分子细胞生物效应糖原一贮1－磷酸葡萄糖108分子（四）相互作用内分泌腺体和分泌激素的细胞布于全身，各种激素又都以体液为媒介递送信息，所产生的效应总会相互影响、彼此关联，相互影响。激素间的相互作用有以下几种形式：(1)协同作用(synergistic action)：协同作用是指多种激素联合作用对某一生理功能所产生的总效应大于各激素单独作用所产生效应的总和（图11-5)。例如，生长激素、肾上腺素、糖皮质激素和胰高血糖素都具有升高血糖的作用，它们共同作用时，在升高血糖的效应上远远超过了它们各自单独的作250|用，所以它们有着协同作用。肾上腺素


生理学 （三）高效作用 激素作用的必要条件，这种支持性的作用称为允许作用。糖皮质激素是广泛发挥允许作用的一种激素，它100仁三的存在是其他许多激素呈现调节效应的基础，例如糖。2345皮质激素本身无缩血管作用，但它缺乏或不足时，儿时间(h)茶酚胺类激素对心血管的作用就难以充分发挥，这可图11-5胰高血糖素、肾上腺素与糖皮质激能是由于糖皮质激素可调节儿茶酚胺类受体的表达素升高血糖的协同作用或者调节受体后的信号转导通路，而表现出对儿茶酚胺类激素作用的调节和支持。(4)竞争作用(competitive action)：竞争作用是因为化学结构上类似的激素通过竞争结合同一受体。一些化学结构上类似的激素能竞争同一受体的结合位点。如盐皮质激素（醒固酮）与孕激素在结构上有相似性，盐皮质激素和孕激素都可结合盐皮质激素受体，但盐皮质激素与盐皮质激素受体的亲和力远高千孕激素，所以，盐皮质激素在较低浓度就可发挥作用。当孕激素的浓度较高时，可竞争结合盐皮质激素受体，而减弱盐皮质激索的作用。


生理学 五、激素分泌节律及其分泌的调控 激素是实现内分泌系统整合机体功能的基础，其分泌不仅有自然的节律性，同时也受到多种机制的严密调控，可因机体的需要适时启动、适量分泌和及时终止。内分泌系统调控激素合成与分泌的环节多而复杂，每一环节的变化都将影响内分泌功能的正常发挥。 （一）生物节律性分泌 许多激素具有节律性分泌的特征，短者以分钟或小时为周期的脉冲式分泌，多数表现为昼夜节律性分泌；长者以月、季等为周期的分泌。如一些腺垂体激素为脉冲式的分泌，且与下丘脑调节肤的分泌同步；生长激素和皮质醇等的分泌具有明显的昼夜节律性（图11-6)；女性的性激素呈月周期性分泌；甲状腺激素甚至存在季节性周期波动。激素分泌的这种节律性受到体内生物钟(biological clock)的控制，取决于自身生物节律。下丘脑视交叉上核可能具有生物钟的作用。


生理学 （二）激素分泌的调控1.体液调节 (1)直接反馈调节：很多激素都参与体内物质代谢的凋节，这些物质代谢导致的血液中理化性质的变化，又反过来调节相应激素的分泌水平，形成直接反馈效应。如甲状旁腺激素可促进骨钙入血，引起血钙升高；而血钙升高则可负反馈性引起甲状旁腺激素分泌减少，从而维持血钙水平的稳态（图时间(h)图11-6血中糖皮质激素和生长激素水平的日周期变化11-7A)。这种激素作用所致的终末效应对激素分泌的影响能更直接、及时地维待血中某种成分浓度的相对稳定。有些激素的分泌受自我反馈的调控，如当钙三醇生成增加到一定程度时即可抑制其合成细胞内的1"胫化酶系活性，限制钙三醇的生成和分泌，从而使血中钙三醇水平维持稳态。此外，有些激素的分泌直接受功能相关联或相抗衡的激素的影响，如胰高血糖素和生长抑素可以旁分泌的方式分别刺激和抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，这些激素的作用相互抗衡、相互制约，共同维持血糖的相对稳定。(2)多轴系反馈调节：下丘脑－垂体－靶腺轴(hypothalamus pituitary target gland axis)在激素分泌稳态中具有重要作用。轴系是一个有等级层次的调节系统，系统内高位激素对下位内分泌活动具有促进性调节作用，而下位激素对高位内分泌活动多起抑制性作用（图11-7B)，从而形成具有自动控制能力的反馈环路。长反馈(long-loop feedback)是指调节环路中终末靶腺或组织分泌的激素对上位腺体活动的反馈影响；短反馈(short-loop feedback)是指垂体分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响；超短反馈(ultras hort-loop feedback)则为下丘脑肤能神经元活动受其自身分泌的调节肤的影响，如肤能神经元可调节自身受体的数撮等。通过这种调节方式，维持血中各级激素水平的相对稳定。入体内的轴系主要有下丘脑－垂体－甲状腺轴、下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴和下丘脑－垂体－性腺轴等。轴系中任何一个环节发生障碍都将引起该轴系的激素分泌稳态遭受破坏而致病。此外，轴系还受中枢神经系统（如海马、大脑皮层等脑区）的调控。轴系中也有正反馈控制，但较少。例如，卵泡在成熟发育的进程中，它所分泌的雌激素在血液中达到一定水平后，可正反馈地引起LH分泌出现高峰，最终促发排卵（图1l-7C)。


生理学 （二）激素分泌的调控1.体液调节  释放／抑制激素 A.血钙浓度对甲状旁腺激素分泌的直接反馈调节；B下丘脑－垂体－靶腺轴的多轴系反馈调节；C卵泡成熟发育过程中雌激素对LH分泌的正反馈调节2神经调节下丘脑是神经系统与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽。下丘脑的传入和传出通路复杂而又广泛，内外环境中各种形式的刺激都可能经这些神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的分泌活动，发挥其对内分泌系统和整体功能活动的高级整合作用。胰岛、肾上腺髓质等腺体及器官都接受神经纤维支配。神经活动对激素分泌的调节具有特殊意义，例如，在应激状态下，交感神经系统活动增强，肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素增加，协同交感神经广泛动员机体潜在能力，增加能撮释放，以适应活动需求。夜间睡眠时迷走神经活动占优势，可促进胰岛B细胞分泌胰岛素，有助于机体积蓄能量、休养生息。婴儿吸吮母亲乳头通过神经反射引起母体催乳素和缩宫索释放，发生射乳反射；进食期间迷走神经兴奋，促进G细胞分泌促胃液素等，均体现出神经活动对内分泌功能的调控。


生理学 第二节下丘脑－垂体及松果体内分泌 下丘脑(hypothalamus)与垂体(hypophysis, pituitaiy)位于大脑底部，两者在结构上和功能上都有着密切联系。成人下丘脑平均重量仅4g，不足全脑的1%，但它是极为重要的结构，与中枢神经系统其他脑区存在错综复杂的传入和传出联系。下丘脑的一些神经元具有内分泌功能，这些神经内分泌细胞在汇集和整合各种信息后，将神经活动的电信号转变为化学信号——即合成并分泌激素，因此它们具有神经元和内分泌细胞的双重特征，它们通过与垂体联系，将神经和体液调节系统进行整合，广泛参与机体功能的调节（图11-8)。此外，居于中枢部位的松果体所分泌的激素也参与机体的高级整合活动。


生理学 生长激素催乳素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素促陨醴几管血素激雪八霄丿闷勹) 图11-8下丘脑垂体系统与外周内分泌腺体及器官的功能联系示意图皿：第三脑室；EM：正中隆起；MB：乳头体；MgC：大细胞神经元；OC：视交叉；PvC：小细胞神经元；PV N：室旁核；SON：视上核一、下丘脑－腺垂体系统内分泌下丘脑与腺垂体之间没有直接的神经结构联系，但存在独特的血管网络，即垂体门脉系统(hypophyseal portal system)。这种血管网络可经局部血流直接实现下丘脑与腺垂体之间的双向沟通，而无需通过体循环（图11-9)。下丘脑的内侧基底部，包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核、室周核和室旁核内侧等，都分布有神经内分泌细胞，这些神经元胞体较小，又称为小细胞神经元(parvocellu lar n euron)或神经内分泌小细胞(parvocellular neuro endoc rine cell, PvC)。它们发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起，与垂体门脉中的初级毛细血管丛密切接触，其分泌物可直接释放到垂体门脉血液中，由此可见，垂体门脉系统是一个独特的神经－血液的接触面。这些小细胞神经元能产生多种调节腺垂体分泌的激素，故又将这些神经元胞体所在的下丘脑内侧基底部称为下丘脑的促垂体区(hypophysiotrophic area)，或称为小细胞神经分泌系统。


生理学 生长激素催乳素促甲状腺激素促肾上腺皮质激素促陨醴几管血素激雪八霄丿闷勹)  （一）下丘脑调节激素 1.下丘脑洞节激素种类下丘脑调节激素是指由下丘脑促垂体区小细胞神经元分泌的能调节腺垂体活动的激素。1968年，Gu illem in实验室首次从30万头羊的下丘脑中成功分离出促甲状腺激素释放激素，并于一年后确定其结构为三肤。1971年Sc hall y实验室从16万头猪的下丘脑中提纯促A.下丘脑小细胞神经元(PvC)短轴突形成下丘脑结节涌斗束投射，末梢终止在垂体门脉系统的初级毛细血管丛，所分泌的神经激素经垂体门脉血管进入次级毛细血管丛，调节腺垂体的内分泌活动；B：下丘脑大细胞神经元(MgC)发出的长轴突形成下丘脑垂体束投射，末梢终止在神经垂体，所储备的神经激素直接分泌进入该部毛细血管，经体循环产生调节效应（箭头示血流方向）性腺激素释放激素并鉴定其为10肤。之后，生长激素抑制激素、促肾上腺皮质激素释放激素及生长激素释放激素等相继被成功分离。


生理学 （一）下丘脑调节激素 下丘脑促垂体区神经分泌细胞分泌的各种激素在功能上可分为两类：＂促释放激素(releasing hormone)”以及“释放抑制激素(i nh枷tin g h ormone，也称抑制激素）＂。它们分别从促进与抑制两方面调节腺垂体相关细胞的内分泌活动。已经明确结构的下丘脑调节激素大多为多肤类物质，因此称为下丘脑调节肤(hypothalamic regulatory peptide, HRP)，尚未明确的活性物质称为调节因子（表11-3)。迄今已明确的下丘脑调节肤有五种，包括生长激素释放激素、生长激素释放抑制激素（又称生长抑素）、促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺激素释放激素；尚未明确结构的下丘脑调节因子有催乳素释放因子和催乳素释放抑制因子。


生理学 （一）下丘脑调节激素 下丘脑调节肤（因子）垂体激素靶腺激素生长激素释放激素(GHRH)生长激素生长抑素(SS)生长激素促甲状腺激素释放激素(TRH)促甲状腺激素甲状腺激素促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)促肾上腺皮质激素糖皮质激素促性腺激素释放激素(GnRH)卵泡刺激素性激素黄体生成索催乳素释放因子(PRF)催乳素催乳素释放抑制因子(PIF)催乳素下丘脑调节肤除了调节腺垂体的活动外，还具有广泛功能。下丘脑神经内分泌细胞还可向中枢神经系统其他部位投射，而其他部位的神经元甚至外周组织也可合成和分泌这些肤类物质。例如，生长抑素在体内广泛分布千中枢神经系统的大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马和脊髓等部位，起着递质、调质的作用；此外还分布于胃肠道、胰岛、肾脏和甲状腺等外周组织，作用更为广泛。再如，促肾上腺皮质激素释放激素也是在体内有着广泛分布的活性物质，不仅在中枢神经系统有广泛的分布，在胃肠茂？i,366第十一章内分泌道、胰腺、胎盘和性腺等也有分布，在情绪反应、学习记忆、分挽启动以及神经和心血管系统保护中起重要作用。2.下丘脑调节激素分泌的调节大多数下丘脑调节激素的分泌活动受到神经调节和激素的反馈调节这两种机制的调控。


生理学 （一）下丘脑调节激素 下丘脑与许多脑区有纤维联系，各种传入刺激都通过神经系统的活动将信息传输到下丘脑，影响下丘脑激素的分泌，因此，机体可以根据内外环境的变化，通过神经系统而有序地调节下丘脑激素的分泌。如机体受到应激刺激时，这个刺激可传输到下丘脑，使CRH分泌增加，后者促进腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放，ACTH增强肾上腺皮质分泌糖皮质激素，以提高机体对应激剌激的应对能力。神经调节是通过神经递质实现的，许多神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5－轻色胺、乙酰胆碱等都可参与下丘脑激素分泌活动的调节。下丘脑的神经内分泌神经元与其下级的内分泌腺体和靶组织之间在功能上构成了一个严密的轴系调节环路，下级腺体以及靶组织所分泌的激素常对下丘脑调节肤的合成和分泌进行负反馈调节（见图11-7)，从而维待激素分泌的平衡状态和内环境的稳定。


生理学 （二）腺垂体激素 垂体位于蝶鞍构成的垂体窝中，根据其发生、结构和功能特点，可分为腺垂体(adeno-hypophysis)和神经垂体(neuro-hypophysis)两个部分，其中腺垂体主要包括垂体前叶(anter ior lobe)和垂体中叶(inlermediale lobe)。从组织学角度来看，腺垂体主要包含嗜色细胞和嫌色细胞，嗜色细胞包括：嗜酸性染色的生长激素分泌细胞(somatotrope，占分泌细胞总数的50%）和催乳素分泌细胞(lactotrope)；嗜碱性染色的促甲状腺激素分泌细胞(thyrotrope)、促肾上腺皮质激素分泌细胞(co山cotrope)和促性腺激素分泌细胞(gonadotrope)，分别合成和分泌生长激素(growth hormone, GH)、催乳素(prolactin, PRL)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、促肾上腺皮质激素(adre n ocorticotropic hormone,ACTH)、卯泡刺激素(follicle-stimulat i ng hormone, FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone, LH)。曾被认为不具分泌功能的一些嫌色细胞，如滤泡星形细胞(folliculostellate cell)，也可分泌多种生长因子和细胞因子，以旁分泌方式调节邻近腺细胞功能。在上述激素中，TSH、ACTH、FSH与LH均作用于各自的内分泌靶腺，属于促激素(tropic hormone)，参与构成下丘脑－腺垂体－靶腺轴系统。而GH和PRL等则分别直接作用于其各自的靶细胞或靶组织。在腺垂体中间部含有的阿黑皮素原(pro-opi omelanocortin, POMC)是垂体多种激素的共同前体，包括ACTH、B－促脂素([3-lipotropin, LPH)及促黑（细胞）激素(melanocy te-stimulaLing hormone, MSH)等。


生理学 （二）腺垂体激素 1.生长激素人生长激素(hGH)由191个氨基酸残基组成。循环血液中75％的GH分子量为22.65kD，也称22k h GH。另外还有5%~10％为20k hGH。人GH的化学结构与人催乳素(hPRL)有较高的同源性，两者作用有一定的交叉重叠，即GH有较弱的泌乳始动作用，而PRL也有较弱的促生长作用。GH具有种属特异性，不同种属动物的生长激素化学结构及免疫学特性等差别较大。除猴的生长激素外，从其他动物垂体中提取的生长激素对人类没有作用。


生理学 （二）腺垂体激素 GH日分泌量为500-800µg/cl之间。在安静空腹状态下，正常成年男性血清中hGH的基础水平不超过5µg/L，女性稍高千男性。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，脉冲波峰在青年期最高，随年龄的增长而逐渐减少。青年女性GH的连续分泌比男性明显，最高可达60µg/L。血清中hGH水平还受睡眠、体育锻炼、血糖及性激素水平等多种因素的影响。入睡后GH分泌明显增加，60分钟左右达到高峰，以后逐渐降低。50岁后睡眠期间的GH峰逐渐消失，至60岁时仅约青年时的50%。血中GH以结合型与游离型两种形式存在，前者与特异性高亲和力生长激素结合蛋白(GB-binding protein, GHBP)结合，一分子GH可结合两分子GHBP，形成更大的分子复合物。结合型的GH占GH总蜇的40%~45%，是GH的外周储运库，与游离型GH保持动态平衡，以维持血中游离型GH水平以及进入组织和到达细胞膜表面的量。循环血中GH主要在肝和肾进行降解，其半衰期为6~20分钟。


生理学 （二）腺垂体激素 (1)生物作用：GH具有即时效应(acute-term effect)和长时效应(long-term effec t)，两者分别与调节物质代谢和生长有关。此外，生长激素还参与机体的应激，是机体重要的应激激素之一。除了自身的生物效应外，生长激素的许多作用也通过IGF(insulin-like growthfactor,IGF)实现。


生理学 （二）腺垂体激素 l)促进生长：GH对几乎所有组织和器官的生长都有促进作用，尤其是对骨骼、肌肉和内脏器官的作用最为显著，故也被称为躯体刺激素(somatotropin)。GH的促生长作用主要是由千GH促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的增殖以及增加细胞中蛋白质的合成，促进全身多数器官细胞的大小和数量增加。GH的作用在青春期达到高峰，在长骨衙闭合前，GH直接刺激骨生长板前软骨细胞分化为软骨细胞，同时加宽衙板，骨基质沉积，促进骨的纵向生长。幼年期GH分泌不足，患儿生长停滞，身材矮小，称为侁儒症(dwarfi sm)-1札；相反，幼年期GH分泌过多则表现为巨人症(gigantism)。成年后，如果GH分泌过多，由于骨际已闭合，长骨不再生长，但结缔组织中的透明质酸和硫酸软骨素聚集则会使面部和内脏器官肥大，肢端的短骨、颅骨及软组织异常生长。表现为手足粗大、指趾末端如杆状、鼻大唇厚、下颌突出及内脏器官增大等现象，称为肢端肥大症(acromegaly)。2)询节新陈代谢：相对千对生长的调节，GH对肝、肌肉和脂肪等组织新陈代谢的作用在数分钟内即可出现，表现为即时效应。


生理学 （二）腺垂体激素 GH对蛋白质代谢的总体效应是促进合成代谢，主要促进氨基酸向细胞内转运，并抑制蛋白质分解，增加蛋白质含量。GH能加速软骨、骨、肌肉、肝、肾、肺、肠、脑及皮肤等组织的蛋白质合成。GH促进蛋白质合成的效应与其促进生长的作用相互协调。GH可促进脂肪降解，为脂解激素。GH可激活对胰岛素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化、提供能量，最终使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有助于促进生长发育和组织修复。GH对糖代谢的影响多继发于其对脂肪的动员。血中游离脂肪酸增加可抑制骨骼肌与脂肪组织摄取葡萄糖，减少葡萄糖消耗，使血糖水平升高，表现为“抗胰岛素”效应。GH也可通过降低外周组织对胰岛素的敏感性而升高血糖。GH分泌过多时，可造成垂体性糖尿。此外，GH可促进胸腺基质细胞分泌胸腺素，可刺激B淋巴细胞产生抗体，提高自然杀伤细胞(NK细胞）和巨噬细胞的活性，因而参与机体免疫系统功能调节。GH还具有抗衰老、调节情绪与行为活动等效应。GH还参与机体的应激反应，是腺垂体分泌的重要应激激素之一。


生理学 （二）腺垂体激素 (2)作用机制：GH可通过激活靶细胞上生长激素受体(growth hormone receptor, GHR)和诱导靶细胞产生IGF实现其生物学效应。GHR属于催乳素／红细胞生成素／细胞因子受体超家族成员，是由620个氨基酸残基构成的跨膜单链糖蛋白，分子量约120kD。GHR广泛分布于肝、软骨、骨、脑、骨骼肌、心、肾以及脂肪细胞和免疫系统细胞等。GH分子具有两个与GHR结合的位点，能与两分子GHR结合，使受体二聚化(dimerization)，成为同二聚体(homodimer)。受体二聚化是GHR活化所必需的环节，二聚化后GHR的胞内结构域随即招募邻近胞质中具有酪氨酸蛋白激酶活性的分子，如JAK激酶2(Janus kinase2, JAK2)等，继而通过JAK2-STATs、JAK2-SHC等多条下游信号转导通路转导信号，最终通过调节靶细胞基因转录、物质转运以及胞质内某些蛋白激酶活性的变化等产生多种生物效应。GH的部分效应可通过诱导肝细胞等靶细胞产生胰岛素样生长因子而实现。目前已分离出的IGF有IGF-1(somatomedin C, SMC)和IGF-2(somatomedin A, SMA)，两者肤链的氨基酸序列有62％相同。循环中95％的IGF由肝脏产生，此外在软骨、肌肉、脊髓等许多组织广泛合成。血液中的IGF-1含量依赖于GH的水平，IGF-2的生成对GH的依赖性较低。GH刺激肝、肾、肌肉、软骨和骨等器官组织分泌IGF-1。IGF-1可作用于软骨和软组织，促进机体的生长，与GH共同形成GH-IGF-1轴（图1110)。目前认为，GH可能通过诱导前软骨细胞由静止期向增殖期转化，以及提高软骨细胞对IGF-1的应答而调节骨的生长。首先是GH直接刺激骨际生长板的前软骨细胞或生发层细胞分化成软骨细胞，诱导IGF-1基因表达，IGF-1合成增加并分泌到细胞外，通过自分泌和旁分泌方式作用于软骨细胞的IGF-1受体，促进软骨组织摄取氨基酸、钙、磷、硫等无机盐，加强核糖核酸和蛋白质的合成，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而促使骨骼生长。＼沁!i}GHRHss(-)j DNA和RNA合成1硫酸软骨素\\--—一_.. IGF-I圈11-10生长激素的主要生理效应及分泌调节示意图饥饿、运动、低血糖、应激等使能噩供应缺乏或消耗增加时，均可引起GH分泌增多，其中尤以急性低血糖对GH分泌的刺激效应最为显著。反之，血糖升高则可通过促进SS和抑制GHRH分泌而使GH分泌水平降低。夜间GH分泌量约占全天分泌量的70%。人在觉醒状态下，GH分泌较少，进入慢波睡眠后GH分泌陡增并延续一定时间，入睡后1小时左右血中GH浓度达到高峰。转入异相睡眠（又称快波睡眠）后，GH分泌又迅速减少（见图11-6)。这种现象在青春期尤为显著，50岁以后消失。此外，甲状腺激素、胰高血糖素、雌激素、睾酮以及应激刺激均能促进GH分泌。在青春期的早期和中期，血中雌激素或睾酮浓度增高，均显著促进腺垂体分泌GH，从而引起青春期突长。


生理学 （二）腺垂体激素 2.催乳素催乳素也称生乳素、泌乳素或促乳素等。人催乳素(human prolactin, hPRL)是含199个氨基酸残基的蛋白质，分子晕为22kD，其序列结构与人生长激素的同源性为35%。成入垂体中的PRL含量极少，仅为生长激素的1/100。血浆中PRL的基础浓度为0.5-0.8µg/dL，女性高于男性，在青春期、排卵期均升高。在妊娠期，垂体PRL分泌细胞数目和体积均显著增加，PRL也有类似GH的昼夜节律和分泌脉冲。PRL主要经肝脏及肾脏清除，半衰期约为20分钟。PRL受体与生长激素受体同属一个超家族，其分布也非常广泛。PRL启动和维持泌乳的作用是从分挽后开始的。分挽后血浆PRL即降至妊娠前水平，但此时由千血中雌激素和孕激素水平明显降低，加之分挽后乳腺PRL受体的数目增加约20倍，PRL能发挥始动和维待泌乳的作用。PRL作用于成熟的乳腺小叶，使腺体向腺泡腔内分泌乳汁。


生理学 （二）腺垂体激素 2)调节性腺功能：PRL对性腺的调节作用错综复杂。实验表明，PRL对卵巢活动有双相调节作用，低水平、小剂量的PRL可促进卵巢雌孕激素的分泌，而大剂量则有抑制作用。PRL刺激卵巢LH受体的表达，进而促进黄体的形成并维持孕激素的分泌，并减少孕激素的降解；但是高水平的PRL可抑制孕激素的生成。患闭经溢乳综合征(amenonhea-galactonhea syndrome)的妇女临床表现为闭经、溢乳与不孕，这些症状是高PRL血症所致，而高浓度的PRL还可反馈地抑制下丘脑分泌GnRH，减少垂体分泌FSH和LH，结果导致无排卵和雌激素水平低下。PRL对男性生殖腺的功能也有影响。在睾酮存在的条件下，PRL能促进前列腺和精痪腺的生长，增加睾丸间质细胞LH受体的数量，提高睾丸间质细胞对LH的敏感性，增加睾酮的生成量，促进雄性性成熟。但是慢性高催乳素血症时血中睾酮水平下降，不仅精子生成减少而造成不育症，而且性兴奋也减弱。由于与GH结构的相似性，PRL也参与生长发育和物质代谢的调节。


生理学 （二）腺垂体激素 (2)分泌调节：PRL的分泌受下丘脑催乳素释放因子(PRF)与催乳素释放抑制激素(PIH)的双重调控，两者分别起促进和抑制PRL分泌的作用。切断垂体柄可使血中PRL水平升高，因而认为以PIH的效应占优势。现已明确，PIH主要是多巴胺。给予动物L－多巴（在体内可转化为多巴胺）或多巴胺受体激动剂（如阿扑吗啡等）都可减少PRL的分泌，反之多巴胺受体阻断剂（如吩嗟唉等）则可促进PRL分泌。除多巴胺外，GHIH、GABA、糖皮质激素、甲状腺激素等也有抑制PRL分泌的作用。至于W:'B'iPRF，有人认为下丘脑产生的31肤催乳素释放肤(PrRP)就是PRF，但是研究表明TRH、血管活性肠脱5－声色胺、内源性阿片肤和甘丙肤等也可促进PRL的分泌，即也具有PRF的作用。血中PRL升高后，经其受体还可易化下丘脑多巴胺能神经元多巴胺继而直接抑制下丘脑GnRH和腺垂体PRL的分泌，降低血中PRL水平，产生负反馈效应。


生理学 （二）腺垂体激素 婴儿吸吮乳头可促进哺乳期妇女PRL的分泌，这是一个典型的神经－内分泌反射。吸吮乳头的刺激经神经传入至下丘脑，一方面减少正中隆起释放多巴胺，解除多巴胺对PRL细胞的抑制，另一方面还可直接刺激PRF释放增多，通过上述作用反射性促使腺垂体大量分泌PRL，促进乳腺泌乳。3.促激素腺垂体分泌的TSH、ACTH、FSH及LH这四种激素，分泌入血后都特异性地作用千外周各自的下级内分泌靶腺，再经靶腺激素调节全身组织细胞的活动，因此统称为促激素。TSH、FSH与LH都是不同程度糖基化的糖蛋白，均为由a和B亚单位构成的异二聚体。它们的a亚单位的肤链相同，生物学活性主要取决于有差异的B亚单位。但是单独的B亚单位没有活性，必须与a亚单位结合才有生物学活性。TSH的靶器官是甲状腺；ACTH的靶器官是肾上腺皮质；FSH与LH的靶器官是两性的性腺（卯巢或睾丸）。腺垂体与其上级的下丘脑和下级的外周内分泌靶腺分别构成下丘脑－腺垂体－甲状腺轴、下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴和下丘脑－腺垂体－性腺（卵巢或睾丸轴）。


生理学 二、下丘脑－神经垂体内分泌 神经垂体为下丘脑的延伸结构，并非腺组织，也不含腺细胞，因此不能合成激素。神经垂体的内分泌，实际是指下丘脑视上核和室旁核等部位大细胞神经元轴突延伸投射终止于神经垂体，形成下丘脑垂体束。这些神经内分泌大细胞可合成血管升压素(vasopressin, VP)和缩宫素(oxytocin, OT)。VP和OT都是由六肤环和三肤侧链构成的九肤，两者区别只是第3与第8位的氨基酸残基不同。由于人VP肤链的第8位氨基酸为精氨酸，因此常被称为精氨酸血管升压素(arginine vasopressin, A VP)。VP和OT是由前激素原裂解而产生的。前VP和OT原，除了含有VP或者OT片段外，还含有神经垂体激素运载蛋白(neurophysin)的片段。VP与OT分别同各自的运载蛋白一起被包装千神经分泌颗粒袭泡中，以轴浆运输的方式和2~3mm/d的速度沿神经轴突（构成下丘脑垂；体束）运送至神经垂体。视上核和室旁核受到刺激后，神经元兴奋，神经冲动传至位于神经垂体的轴突末梢，使其去极化，引起Ca2＋内流，痰泡以出胞的方式将其中的VP或者OT与其运载蛋白一并释放入血。


生理学 二、下丘脑－神经垂体内分泌 VP和OT不仅存在于下丘脑抖神经垂体系统内，也存在于下丘脑正中隆起与第三脑室附近的神经元轴突中。有研究提示上述神经垂体激素也可能影响腺垂体的分泌活动。（一）血管升压素1生物作用VP也称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)。在正常饮水的情况下，血浆中VP浓度很低，仅O. l-0.4ng/dL。VP在肾脏和肝脏内经蛋白水解酶降解，在循环中的半衰期仅6~10分钟。VP是调节机体水平衡的重要激素之一，通过对肾集合管重吸收水的调节维持细胞外液釐的平衡。VP生理水平的升高可促进肾重吸收水，浓缩尿并减少尿量，从而发挥抗利尿作用。在机体脱水或失血等情况下，VP的释放量明显增加，其血中浓度可增至l ng/dL以上，可使皮肤、肌肉、内脏等处的血管广泛收缩，这对于保持体液和维持动脉血压有重要的生理意义。


生理学 二、下丘脑－神经垂体内分泌 VP缺乏可致尿崩症，排出大量低渗尿，引起严重口渴，如不能及时补充水分可造成机体脱水；相反，某些脑、肺等部位的肿瘤细胞则可异位分泌VP，从而使患者产生VP分泌失调综合征，结果尿量大减且高度浓缩，体内却水游留，出现低钠血症。VP除了参与体液平衡的调控外，对心血管功能也有调节作用。在神经系统，VP还具有增强记忆、加强镇痛等效应。VP受体为G蛋白耦联受体，已知至少有VIA、VIB（也被称为V3受体）和v2三种亚型。vi受体主要分布于肝脏、平滑肌、脑及腺垂体ACTH分泌细胞等肾外组织；而v2受体主要分布于肾内集合管上皮细胞的基底侧膜。VP可直接通过作用于腺垂体ACTH分泌细胞的VIB受体刺激ACTH分泌，还可尿效应。2分泌调节VP的分泌受到多种因素的调节。其中血浆晶体渗透压升高和血容量减少是刺激丘脑室周器，其轴突支配视上核与室旁核的大细胞神经元。血浆渗透压仅1％的变化就可通过渗透压感受性神经元调节VP的分泌。有效血容批降低时也可通过心肺感受器反射引起VP的分泌。血更大程度时才显著影响VP分泌。（二）缩宫素其半衰期为3~4分钟。


生理学 乳（图11-12)。咖啡因、酒稍t晶体渗透压。尸O应激，运动」血扭.恶心，呕吐 ；在VIA受体促使血管平滑肌收缩V凡受体促进肝糖原分解，通过血管平滑肌上的通过作用于肝脏的PKA信号通ACcAMPGs蛋白激活2受体结合，通过上皮细胞膜上的与肾脏集合管VP生理状态下，--v(wa镶嵌到上皮细胞顶端膜，形成水通道AQP-2)2路，从而促使胞质中的水通道蛋白－t(aquaporin-2, er、，增大上皮细胞对水的通透性，促进对水的重吸收，从而使尿液浓缩、减少尿量，产生抗利hannel)c euron)位于下ti(osmorecep。渗透压感受性神经元11-11)VP分泌的最重要因素，尤其是前者（图ven10％甚至5%VP分泌的刺激作用不如渗透浓度升高的作用明显，需要血容量降低达容盘等因素对～。VP的分泌还受到生物节律的控制，清晨最高，以后逐渐降低，至傍晚最低OT对狗的抗利尿作用相。例如，的化学结构与血管升压素相似，生理作用也有部分交叉重叠OT没OT左右。与VP不同，人体OT的1/500，而VP对大鼠离体子宫肌的收缩作用为VP的1/200当于OT经缩宫素酶降解，。有明显的基础分泌，只在分挽、授乳、性交等状态下才通过神经反射引起分泌OT的主要作用是在妇女分挽时刺激子宫平滑肌强烈收缩和在哺乳期促进乳腺排1生物作用. OT对非孕。OT促进子宫平滑肌收缩的作用与子宫功能状态和雌激素有关促进子宫收缩(1)：OT。低剂益OT受体娠末期子宫作用较强，因为妊娠末期子宫开始表达肌的作用较弱，而对妊子宫1_促肾上腺皮质激素细胞(VIB)平滑肌细胞(V I A)引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量则导致强直性收缩。


生理学 乳（图11-12)。咖啡因、酒稍t晶体渗透压。尸O应激，运动」血扭.恶心，呕吐 (2)射乳作用：OT是分挽后刺激乳腺排放乳汁的关键激素。妇女哺乳期乳腺可不断分泌乳汁，储存于腺泡中。分挽后，子宫肌OT受体减少，但乳腺内OT受体明显增加。OT可促进乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，使腺泡内压力增高，乳汁由腺泡腔经输乳管从乳头射出。OT受体也属于G蛋白耦联受体，OT与其受体结合后经Gq蛋白激活PLC，继而促使细胞内Ca2+升高而产生生物学效应。


生理学 乳（图11-12)。咖啡因、酒稍t晶体渗透压。尸O应激，运动」血扭.恶心，呕吐 2.分泌调节OT的分泌受下丘脑调控，属于典型的神经－内分泌调节。最经典的有以下两个反射。心催产反射：分挽时胎儿对子宫颈的机械性扩张，通过反射，正反馈地促进OT神经元分泌，结果引起强有力的子宫平滑肌收缩，起到催产的作用。胎儿对子宫颈的机械性扩张是促进OT分泌的最有力的刺激。＠射乳反射(milk-ejection reflex)：婴儿吸吮乳头及触觉等刺激均可作用于分布在乳头和乳晕的感觉神经末梢，感觉信息经传入神经传至下丘脑，兴奋OT神经元，促使OT释放入血，引起乳腺肌上皮细胞等发生收缩，乳腺排乳，这个反射过程称为射乳反射。射乳很容易建立条件反射，如母亲见到自己的婴儿、抚摸婴儿或听到婴儿的哭声等，均可引起射乳。OT还有类似催乳素释放因子的作用，能刺激腺垂体分泌催乳素，因此在射乳时泌乳功能也同步增强。在哺乳过程中，OT的释放增加对加速产后子宫复原也有一定的作用。因此，母乳喂养对保护母婴健康有着积极的意义。除上述因素外，许多能刺激VP分泌的因素也可促进OT的分泌；而忧虑、恐惧、剧痛、高温、噪声以及肾上腺素等则能抑制OT分泌。


生理学 三、松果体内分泌 松果体因形似松果而得名，也称松果腺(pineal gland)。松果体主要合成和分泌激素的代表是褪黑素(melatonin, MT)。褪黑素最早被发现可使青蛙皮肤褪色而得名。褪黑素的化学结构为5－甲氧基－N－乙酰色胺，是色氨酸的衍生物。松果体内含有丰富的色氨酸，可经轻化酶和脱狻酶的催化生成5－轻色胺，再经乙酰化和甲基化而生成褪黑素。人松果体细胞从青春期开始钙沉积，褪黑素的合成和分泌量也随年龄逐渐递减。l~3岁时约25n g/d l，而67~84岁仅为3ng/dl。褪黑素的分泌呈现典型的昼夜节律，昼低夜高，凌晨2点达到最高峰。


生理学 三、松果体内分泌 1生物学作用褪黑素具有广泛的生理作用。对千神经系统，褪黑素的作用主要表现为镇静、催眠、镇痛、抗抑郁等作用。褪黑素对生殖和内分泌系统的功能也有显著影响，如可抑制下丘脑－垂体性腺轴和下丘脑垂体甲状腺轴的活动，对肾上腺皮质和髓质活动也有抑制作用。研究发现，摘除大鼠松果体后，性腺的重量增加。如果给大鼠下丘脑或脑干注射褪黑素，血中FSH和LH的水平降低，抑制卵泡排卵，影响生殖系统的活动。摘除松果体的大鼠甲状腺明显增大，摄碳能力增强，碟的更新率加快；而且血中皮质酮和酪固酮的水平升高，引起实验性高血压。褪黑素还可清除体内自由基，询节机体的免疫功能，所以具有抗衰老作用。另外，褪黑素对心血管、消化、呼吸、泌尿等系统都有作用。2.分泌调节褪黑素的合成和分泌与光线有关，呈现出明显的昼夜节律变化，白天分泌减少，而黑夜分泌增加。视交叉上核是控制褪黑素分泌昼夜节律的神经中枢，中枢内的神经元有褪黑素受体。褪黑素可作为一个内源性因子作用于视交叉上核，调整生物节律，使环境的周期与机体的生物节律保持一致。研究表明，生理剂量的褪黑素可促进睡眠。


生理学 （倪鑫）第三节甲状腺内分泌 甲状腺是人体最大的内分泌腺，正常成年人的甲状腺重15-30g，血液供应十分丰富。甲状腺由约3xl06个直径平均约200µm的滤泡所组成。甲状腺激素由滤泡上皮细胞合成，并以胶质形式储存于滤泡腔中。甲状腺是唯一能将生成的激素大量储存于细胞外的内分泌腺。甲状腺激素广泛调节机体的生长发育、新陈代谢等多种功能活动。在甲状腺滤泡之间和滤泡上皮细胞之间，还存在滤泡旁细胞（又称C细胞），能够分泌降钙素，主要参与机体钙、磷代谢和稳态的调节。 一、甲状腺激素的合成与代谢（一）甲状腺激素 甲状腺激素(th)'l·oid hormone, TH)是酪氨酸的碟化物，包括四殡甲腺原氨酸(3,5,3',5'-t etraiodothyronine, T4，或称甲状腺素，thyroxin)、三碳甲腺原氨酸（3,5,3'-trii odothyronine,T3)和极少量的逆三殡甲腺原氨酸(3,3',5'-triiodothyronine, rT3)（图11-13)，三者分别约占分泌总量的90%、9％和1％。T4的分泌撮虽然最大，但飞的生物活性最强，约为兀的5倍，l飞不具有TH生物活性。


生理学 （二）甲状腺激素的合成与分泌 1.甲状腺激素合成的条件碳(iodine)和甲状腺球蛋白(thyroglobulin, TG)是TH合成的必需原料。甲状腺过氧化物酶(th yroid peroxidase, TPO)是TH合成的关键酶。甲状腺滤泡上皮细胞是合成和分泌TH的功能单位，并受腺垂体促甲状腺激素(TSH)的调控。(1)殡：人体合成TH所需的碟80%～90％来自食物中的殡化物，主要是碟化钠和碟化钾，其余来自饮水和空气。TH的正常合成需要殡的供给量为60-75µg/d，如果供给量低于50µg/d，将不能保障TH的正常合成。WHO推荐成年人殡的适宜供给量为150µg/d，孕妇和哺乳期妇女对碟的生理需要址增加，应~200µg/d。合成TH所需的碟，除了由体外摄取外，甲状腺内从含殃化合物脱下的殡也可以被循环再利用。碟在人体内含扯为20~50mg（约0. Smg/kg体重），其中绝大部分存在于甲状腺中。


生理学 吓岔碟与甲状腺疾病关系密切，殃缺乏和碟 HO飞`—CH2-CHNH2—COOH超量均可导致甲状腺疾病。胎儿期及出生酪氨酸后0~2岁碟缺乏会导致胎儿发育不良、流产、早产、死胎畸形等，严重可造成出生后体HO-0-CH2—CHNH2—COOH一碟酪氨酸(MIT)格发育落后、智力低下（克汀病）。成年人长期嫔缺乏会引起单纯性甲状腺肿、甲状腺结HO-0-CH2—CHNH2—COOH二碳酪氨酸(DIT)节等。慎超量也可引起甲状腺炎、Graves病等甲状腺疾病。尿碳是检测碟营养状态公HO-0-0-0-CH2-CHNH2-COOH认的指标，尿碟中位数(MUI)100-200µg/L在滤泡上皮细胞粗面内质网合成，然后在高尔基体包装储存千痰泡中，再以出胞的方式释放到滤泡腔成为胶质的基本成分。尽管1分子TC含有134个酪氨酸残基，但只有约20％的酪氨酸残基可被碟化，用于合成TH。TG本身并无TH的活性，但TH的合成是在TC分子上进行的，因此TC是兀和兀的前体。


生理学 吓岔碟与甲状腺疾病关系密切，殃缺乏和碟 (3)甲状腺过氧化物酶：TPO是由甲状腺滤泡上皮细胞合成的一种以血红蛋白为辅基的膜结合糖蛋白，含933个氨基酸残基，分子量为103kD。TPO是催化TH合成的关键酶，在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富。TPO的生成和活性受TSH的调控，实验中摘除大鼠垂体48小时后，TPO活性消失，应用TSH后TPO活性即可恢复。抗甲状腺的硫脉类药物，例如硫氧啥唗类的甲硫氧啥唗、丙硫氧啥唗和咪嗤类的甲琉咪嗤、卡比马挫等$`，都可以抑制TPO活性，因而能抑制TH的合成，临床上常用于治疗甲状腺功能亢进（甲亢）。2.甲状腺激素的合成过程甲状腺滤泡上皮细胞合成TH的过程可分为以下步骤：聚殡、碳的活化酪氨酸的碟化与磺化酪氨酸的缩合（图11-14).S沁。


生理学 1-Na+Na+T3', T4<－毛细血管<－基底膜勺'I压｀内质网I气｝｀、i胶质滴高尔基体I(l，寄11＼恐<－滤泡细胞i'G酗泡l溶酶-－顶端膜MIT DIT<－滤泡腔 图11-14甲状腺激素的合成与分泌(DTG在拢泡上皮细胞合成后分泌到滤泡腔；＠滤泡上皮细胞基底膜的NIS介导的继发性主动转运将I一转运进细胞内；＠I一被TPO活化；＠l、G分子上酪氨酸残基经TPO作用被碳化为MIT和DIT，继续缩合生成兀和T辽＠在TSH刺激下，滤泡上皮细胞吞饮含TG的胶质滴，溶酶体蛋白酶水解TG，释放T4、飞以及MIT和DIT;@T4、飞分泌释放入血；©脱碟，殡回收TG：甲状腺球蛋白；TPO：甲状腺过氧化物酶；NIS：钠－碟同向转运体；MIT：一殡酪氨别双双耦联成兀和（或）兀。两个DIT缩合生成T4，而MIT与DIT缩合生成兀以及极少量的rT3。正常成年人甲状腺内有机碟化物的比例：MIT约23%,DIT约33%，飞约7%，飞约35%，其余约1％为叽等成分。该比例可受殡含量的影响，当甲状腺碳含量增多时，DIT增多，兀含量也相应增加；缺殡时，MIT增多，飞含量增加。


生理学 1-Na+Na+T3', T4<－毛细血管<－基底膜勺'I压｀内质网I气｝｀、i胶质滴高尔基体I(l，寄11＼恐<－滤泡细胞i'G酗泡l溶酶-－顶端膜MIT DIT<－滤泡腔 3.甲状腺激素的分泌人体每天产生80~100µg/d的T4（全部由甲状腺产生），20~30µg/d的兀（由甲状腺产生的飞只有20%，其他80％的T3是由外周组织的兀转换而来）。TH合成后一般以胶质的形式储存千甲状腺的滤泡腔内，储备量可保证机体长达50~120天的代谢需求。因此，在临床应用抗甲状腺类药物治疗甲状腺功能亢进时，需要较长时间用药才能奏效。TH的分泌受TSH的控制。在TSH作用下，甲状腺滤泡上皮细胞顶端膜微绒毛伸出伪足，以吞饮的方式将含TG的胶质滴摄入细胞内。胶质滴随即与溶酶体融合形成吞噬体，在溶酶体蛋白酶的作用下，水解TG分子上的肤键，释放出游离的T4、飞以及MIT和DIT等。进入胞质内的MIT和DIT在脱殡酶(deiodinase)的作用下迅速脱殡，脱下的碟大部分能被重复利用。进入胞质内的T小飞由于对滤泡上皮细胞内的脱碟酶不敏感，可以迅速由细胞底部分泌进入循环血液。


生理学 （三）甲状腺激素的运输和降解 1.运输TH在分泌释放入血后，仅极少量以游离形式存在，99％以上是与血浆蛋白结合的形式运输。血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin, TBG)、甲状腺素转运蛋白(transthyretin,TIR，又称甲状腺素结合前白蛋白thyroxine-binding prealbumin, TBPA)和归白蛋白(albumin)三种，其中与TBG结合的TH约占结合总量的75%。结合形式的TH没有生物活性，只有游离形式的TH才具有生物活性，但以游离形式存在的TH浓度极低，约占总量的不到1%。游离型与结合型的TH之间可互相转化，保持动态平衡。例如，当甲状腺分泌兀暂时减少时，结合状态的兀可迅速转化为游离形式。用放射免疫分析方法(radio-immunologi c assay, RIA)测得健康成年人血清总兀(TT4)浓度为65-155nmol/L，总T/TT3)浓度为l.6-3. Onmol/L。


生理学 （三）甲状腺激素的运输和降解 TH与血浆蛋白结合的意义在千：CD在循环血液中形成TH的储备库，可缓冲甲状腺分泌活动的急剧变化，例如切除甲状腺一周后，血液中兀的浓度只降低50%；＠防止TH从肾小球滤过，避免其过快从尿中丢失。2.降解兀的半衰期6~7天，飞的半衰期］～2大。TH主要在肝、肾、骨骼肌等部位降解，降解的途径主要包括脱碳代谢、与葡萄糖酪酸结合以及脱氨基和狻基等方式。脱碟是TH最主要的降解方式，飞在外周组织中脱碳酶的作用下发生脱殡变成兀（占45%）和1兀（占55%）。机体的状态可影响兀脱殡转化为兀还是rT3，如在寒冷环境中，兀脱殡产生的飞多于叽；而当应激、妊娠、饥饿、代谢紊乱、肝疾病、肾衰竭等情况下，兀转化为叽增多。血液中80％的T3来源于兀外周脱碳，只有约20％来自甲状腺直接分泌；绝大部分的叽由兀脱碟而来，仅极少量由甲状腺直接分泌。兀或r兀可进一步脱懊降解。另外，约15％的T4与飞在肝内与葡萄糖醒酸或硫酸结合，经肝肠循环随胆汁排入小肠腔，绝大部分被小肠内的细菌进一步分解，最终随粪便排出。还有少量约5%的T4与飞在肝和肾组织脱去氨基和狻基，分别形成四惧甲状腺乙酸和三碟甲状腺乙酸等随尿排泄。


生理学 二、甲状腺激素的生物作用 TH几乎作用于机体的所有组织，从多方面调节新陈代谢与生长发育，是维持机体功能活动的基础性激素其生物效应十分广泛。（一）甲状腺激素的作用机制TH属千亲脂性激素，可穿越细胞膜和细胞核膜，与定位千细胞核内的甲状腺激素受体(thyroidhormone receptor, THR)｀结合。THR有a和B两种受体，a受体在心脏、骨骼肌和棕色脂肪中高度表达，B受体在脑、肝、肾中高度表达。THR与飞的亲和力很高，大约是与兀亲和力的l0倍。THR具有与其他核转录因子家族成员类似的结构，包括配体结合域、DNA结合域和转录激活域，每个区域都有各自不同的功能。THR在核内未与TH结合时，与DNA分子的甲状腺激素反应元件(thyroid-responsive elemen t, TRE)片段结合，使相关基因处千沉默状态。


生理学 二、甲状腺激素的生物作用 TH的作用机制$｀如图11-15所示：CD游离的TH(T3、飞）穿过细胞膜和细胞核膜进入靶细胞核内；＠TH与细胞核内THR结合，形成激素－受体复合物(TH-THR), TH-THR可自身聚合形成同二聚体或与视黄酸X受体(retinoi d X receptor, RXR)聚合形成异二聚体，二聚体复合物结合于靶基因DNA分子甲状腺激素反应元件(TRE)I飞＠解除了THR核受体先前对靶基因转录的沉默作用，唤醒沉默基因的转录；＠进而翻译表达功能蛋白质（如酶、结构蛋白等），最终产生一系列生物学效应。此外，TH引起的一些快速效应，例如TH对离子通道状态、氧化磷酸化反应、葡萄糖与氨基酸的跨膜转运、第二信使－蛋白激酶信号转导等的作用，可能并不通过核受体介导，而是通过快速反应的非基因组效应。在心肌、骨骼肌、脂肪和垂体等组织可见到TH的非基因组效应。


生理学 二、甲状腺激素的生物作用 （二）甲状腺激素的生物作用1促进生长发育Guderna tsch于1912年进行的经典实验，给幼龄蜊蚌喂以少量马甲状腺组织碎片后可提前变态并发育成“微型蛙＂，揭示了TH是促进机体正常生长、发育必不可少的因素。TH是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。在胚胎期，TH能促进神经元的增殖和分化以及突触的形成；促进胶质细胞的生长和髓鞘的形成，诱导神经生长因子和某些酶的合成，促进神经元骨架的发图11-15甲状腺激素的作用机制PB：甲状腺激素的血浆运载蛋白；THR：甲状腺激素受体；TRE：甲状腺激素反应元件；mRNA：信使RNA;P:RNA多聚酶育等。TH能与GH协同询控幼年期的生长发育。TH可刺激骨化中心发育成熟，加速软骨骨化，促进长骨和牙齿生长。TH缺乏将影响GH正常发挥作用，导致长骨生长缓慢和骨衙闭合延迟。先天性甲状腺发育不全的患儿出生时的身长可基本正常，但脑的发育已受累。一般在出生后数周至3~4个月后这些患儿才表现出明显的智力迟钝和长骨生长迟滞。此外，TH还能提高组织细胞对IGF-1的反应性，也有利于促进生长发育。


生理学 二、甲状腺激素的生物作用 因此，胚胎期及幼儿期如果缺乏TH，可导致不可逆的神经系统发育障碍，以及骨骼的生长发育与成熟延迟或停滞，出现明显的智力发育迟缓、身材短小、牙齿发育不全等症状，称为克汀病(cretinism,或称呆小症）S伈。人类胎儿生长发育12周之前的甲状腺不具备聚碳和合成TH的能力，这一阶段胎儿生长发育所需要的TH必须由母体提供。因此，缺殡地区的孕妇尤其需要适时补充殡，保证足够的TH合成，以预防和减少克汀病的发病率，出生后如果发现有甲状腺功能低下的表现，应尽快补给TH。


生理学 2.调节新陈代谢 (1)增强能量代谢：TH能使全身绝大多数组织的基础氧消耗报增加，产热矗增加。TH对不同组织的产热效应有差别，对心脏的效应最为显著，但对脑、性腺（睾丸）、脾等组织影响不明显S沁，可能与甲状腺激素受体在这些组织中的分布量有关。整体条件下，1mg兀可使机体产热增加4200kJ(lOOOkcal)，基础代谢率(BMR)提高28%，耗氧量也相应增加。正常人的BMR在丑5％范围内。当甲状腺功能亢进时，产热量增加，BMR可升高25%-80%，患者喜凉怕热、多汗、体重下降；甲状腺功能减退时，产热量减少，BMR降低，患者喜热恶寒、体重增加。因此，测定BMR有助于诊断甲状腺功能的异常。TH的产热效应是多种机制共同作用的总效应：CD促进靶细胞线粒体体积增大、数量增加，加速线粒体呼吸过程，加强氧化磷酸化；＠促进靶细胞线粒体膜上的解耦联蛋白(uncoupling protein, UCP)的激活，使物质氧化与磷酸化解耦联，化学能不能转化生成ATP储存，只能以热能形式释放；＠促进靶细胞膜上Na•,K•-ATP酶的转录，使耗氧廷增加，细胞耗能增加，实验中应用哇巴因能消除TH的产热效应。


生理学 2.调节新陈代谢 TH对许多器官系统的作用常继发于其产热、耗氧效应。例如，体温升高转而启动体温调节机制，I1”f§使皮肤等外周血管舒张，增加皮肤血流量，加强体表散热，维持正常体温，但同时又导致体循环血流外周阻力降低。糖原分解；＠促进肝脏糖异生作用；＠增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素的升糖效应。但由于TH又可以同时加强脂肪、肌肉等外周组织对葡萄糖的利用和葡萄糖的氧化，因而又有降低血糖的作用。因此，甲状腺功能亢进患者常表现为进食后血糖迅速升高，甚至出现糖尿，但随后血糖又能很快降低。2)脂类代谢：生理清况下，TH对脂肪的合成和分解均有调节作用（促分解作用＞促合成作用），甲状腺功能亢进时，过量的TH促脂肪分解作用更明显。TH促进脂肪分解的机制包括：心提高脂肪细胞cAMP水平和激素敏感脂肪酶的活性；＠增强脂肪组织对其他脂肪分解激素如儿茶酚胺和胰高血糖素的敏感性，增强脂肪的分解作用。TH促进脂肪合成的机制主要是通过诱导白色脂肪组织细胞的分化、增殖，促进脂肪积聚。


生理学 2.调节新陈代谢 TH对胆固醇的合成与清除也表现为双向调节作用（促清除作用＞促合成作用）。一方面，TH可以促进胆固醇的合成，另一方面由于增加低密度脂蛋白(LDL)受体的利用，使更多的胆固醇从血中清除，从而降低血清胆固醇水平。因此，甲状腺功能亢进患者常表现为体脂消耗增加，总体脂量减少，血胆固醇含量低于正常；而甲状腺功能减退患者，体脂比例增大，血胆固醇含量升高而易发生动脉粥样硬化。3.影响器官系统功能TH是维持机体基础性活动的激素，对各器官系统功能几乎都有不同程度的影响。 由于胃肠运动减弱可出现腹胀和便秘。 此外，TH对全身其他多种器官组织也有不同程度的影响，例如，对呼吸系统有增加呼吸频率和深度以及促进肺泡表面活性物质生成的作用；对泌尿系统有增加肾小球滤过率，促进水排出的作用；对内分泌功能的影响主要是通过负反馈机制调节TRH和TSH的合成与分泌，从而影响甲状腺的功能；TH对生殖功能也有一定影响，可维待正常性欲和性腺功能。


生理学 由于胃肠运动减弱可出现腹胀和便秘。 TH分泌过多（甲状腺功能亢进）或者TH分泌不足（甲状腺功能减退）都能引起包括机体代谢、生长发育以及器官功能障碍等一系列复杂的临床表现｀札。TH主要生理作用及TH分泌异常时的临床表现概括于表11-4。 T促进或增强，l抑制或减弱三、甲状腺功能的调节 甲状腺功能直接受腺垂体分泌的TSH调控，并形成下丘脑－腺垂体－甲状腺轴(hypothalamus-pituiLary-thyroid ax is)调节系统，维持血液中TH水平的相对稳定和甲状腺的正常功能。除此之外，还存在神经、免疫以及甲状腺自身调节机制等｀八。（一）下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的洞节在下丘脑－腺垂体－甲状腺轴调节系统中，下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体的促甲状腺细胞分泌TSH, TSH刺激甲状腺腺体的增生以及TH的合成与分泌。而当血液中游离的TH达到一定水平时，又通过负反馈机制抑制TSH和TRH的分泌，如此形成TRH-TSH-TH分泌的自动控制环路（图11-16)。


生理学 T促进或增强，l抑制或减弱三、甲状腺功能的调节 1下丘脑对腺垂体的调节下丘脑室旁核以及视前区肤能神经元合成的TRH通过垂体门脉系统运至腺垂体，促进腺垂体TSH细胞的活动和TSH的合成与释放。1分子TRH可使腺垂体释放约1000分子TSH。TRH作用腺垂体TSH细胞，经TRH受体耦联的Gq-PLC信号转导途径，促进储存的TSH呈爆发性释放，以及调节靶基因转录促进TSH的合成，使TSH能持久释放。此外，TRH还促进TSH的糖基化，保证TS H完整的生物活性。因此，TRH可以从品和质两方面调节TSH分泌。下丘脑分泌的生长抑素可抑制TSH细胞的分泌，与TRH的作用相抗衡。下丘脑广泛的上行和下行神经通路联系，使TRH神经元能够接受神经系统其他部位传来的信寒冷刀@V、应激原下丘脑4丸、＠）图11-16下丘脑－腺垂体－甲状腺轴及甲状腺激素i分泌的调节示意图Q)TSH维持甲状腺的生长、促进TH合成与分泌TSH的合成与分泌受下丘脑调节肤的调控，TRH具有刺激作用，SS具有抑制作用；＠内外环境的变化可通过高级中枢，经下丘脑－腺垂体－甲状腺轴调节TH的分泌；＠TH对TRH和TSH的分泌有负反馈抑制作用；＠血礁水平过高可直接抑制甲状腺的功能；＠交感神经兴奋可促进甲状腺分泌TH TRH：促甲状腺激素释放激素；SS：生长抑素；TSH：促甲状腺激素；TH：甲状腺激素；［I－］：血息，将环境刺激与TRH神经元的活动联系起来，并借TRH神经元与腺垂体建立神经体液调节联系。例如，在寒冷条件下，寒冷刺激的信号传入到中枢神经系统，同时到达下丘脑体温调节中枢以及与其相邻近的TRH神经元，可促进TRH释放，进而使腺垂体分泌TSH增加，血中TH水平升高；而在饥饿状态下，瘦素水平的降低，对TRH分泌的刺激减少，抑制TH分泌，最终通过增加能量消耗，以维待机此外，某些细胞因子，如白细胞介素（如IL-1、IL-6汃肿瘤坏死因子等可促进去甲肾上腺素释放，间接兴奋TRH神经元；生长激素、生长抑素、多巴胺、5－胫色胺、阿片肤等，则具有抑制TRH神经元的作用。


生理学 T促进或增强，l抑制或减弱三、甲状腺功能的调节 2. TSH对甲状腺的作用TSH是直接调节甲状腺形态和功能的关键激素。TSH是腺垂体TSH细胞合成的糖蛋白激素，由a亚单位(92肤单链）和B亚单位(112肤单链）组成，分子量为28kD。TSH的生物活性取决千B亚单位，但水解下来的单独的B亚单位只有微弱的活性，只有a亚单位与B亚单位结合时才能显示全部生物活性。在TRH的影响下，TSH也呈脉冲样分泌，同时具有日周期变化，在睡眠后开始升高，午夜达高峰，日间降低。成年人TSH的日生成量为40-150mU，血清TSH浓度为0.3-4.8mU/L（免疫化学发光法）。TSH是通过与甲状腺滤泡细胞膜上的促甲状腺激素受体(t hyroid-stimulating hormone receptor, TSHR)结合而发挥作用的。TSH经TSHR耦联的Gs和Gq蛋白信号转导途径，全面促进甲状腺功能活动，包括促进TH的合成与分泌以及维持甲状腺滤泡细胞的生长发育。


生理学 T促进或增强，l抑制或减弱三、甲状腺功能的调节 (1)促进TH的合成与分泌：TSH促进TH合成的机制包括：心促进NIS的基因表达，加速碳的主动转运；＠促进TG基因表达，增加TG的合成；＠增加TPO表达和含量，促进TG的殡化以及MIT、DIT、飞和兀生成增加。TSH促进TH分泌的机制包括：O促进滤泡细胞伸出伪足，吞饮胶质中的TG;＠增加溶酶体内TG水解酶活性，加速TG的分解反应，增加飞和兀的分泌。(2)维持甲状腺滤泡细胞的生长发育：TSH可促进甲状腺滤泡细胞的增殖，使腺体增大；还能使血管分布改变，供血量增加。此外，TSH可保护滤泡细胞，使之不易发生凋亡。TSH的分泌主要受下丘脑分泌的TRH对TSH细胞的刺激作用以及外周血中TH水平对TSH的反馈抑制作用的双重调控。两种作用相互影响、抗衡，决定了TSH的分泌水平，从而维待外周血中TH的稳态。正常情况下，以TH的反馈抑制效应占优势；病理清况下，如Graves病，这种反馈抑制作用更”?强，甚至可以导致TSH细胞对TRH反应缺失。


生理学 T促进或增强，l抑制或减弱三、甲状腺功能的调节 此外，TSH的分泌还受到其他一些激素的调节。例如，雌激素可增强TSH细胞对TRH的敏感性，使TSH分泌增加；而生长激素和糖皮质激素则可抑制TSH细胞对TRH的敏感性，使TSH的分泌减少。例如，在肾上腺皮质功能亢进患者，或者应用糖皮质激素作为药物治疗某些疾病时，由于糖皮质激素对TSH的抑制作用，使TH分泌减少，因而患者在寒冷环境中BMR降低，御寒能力减弱。3甲状腺激素的反馈调节TH的反馈调节包括TH对腺垂体TSH的反馈调节以及对下丘脑TRH的反馈调节。当血中TH浓度升高时，可以负反馈的抑制腺垂体TSH的合成与分泌，从而降低甲状腺合成与分泌TH，保持血中TH浓度的相对恒定。相反，当血中TH浓度长期降低时，会对腺垂体的负反馈抑制作用减弱。例如，长期缺碟引起的甲状腺肿S;，就是由于缺殡造成TH的合成和分泌减少，血中T3、兀长期降低，对腺垂体的负反馈抑制作用减弱，引起腺垂体TSH分泌增加，刺激甲状腺代偿性增生肥大所致。


生理学 （二）甲状腺功能的自身调节 甲状腺具有能根据血碳的水平，通过自身调节来改变殡的摄取与TH合成的能力。血殃开始升高时(lmmol/L)，可诱导殡的活化和TH合成；但当血殃升高到一定水平(lOmmol/L)后反而抑制映的活化过程，使TH合成减少。这种过量碳抑制TH合成的效应称为嫔阻滞效应(Wolff-Chaikoff effect)。碳阻滞效应的机制尚不清楚，可能是由千高浓度殡能抑制甲状腺TPO的活性，使殡的活化和镇化酪氨酸的缩合等环节的活动减弱。殡阻滞效应是甲状腺固有的一种保护性反应，能够防止摄入大扯碟产生的毒性作用，有利于甲状腺功能稳定在机体所需的范围内，还可用于临床上对甲状腺功能亢进危象患者的抢救。但是，当碟过储摄入待续一定时间后，碳阻滞效应又会消失，TH的合成再次增加，发生碳阻滞的脱逸现象，说明过量姨对甲状腺的抑制效应不能长久持续。当血嫔水平降低时，甲状腺殃捕获机制和殡的利用率增强，即使缺乏TSH,TH合成也会增多。在碳供应充足时，甲状腺产生的兀与飞的比例为20:1，但当缺懊时可因DIT/MIT之比降低，使兀比例升高，这也是甲状腺自身调节的一种形式。


生理学 （二）甲状腺功能的自身调节 甲状腺功能的自身调节是甲状腺摄碳能力对机体殡含量的一种适应性调整，其意义在千随时缓冲TH合成和分泌量的波动。 （三）甲状腺功能的神经调节 甲状腺的功能受交感和副交感神经纤维的双重支配。甲状腺内分布有交感神经和副交感神经纤维的末梢，而且滤泡细胞膜上也含有a和B肾上腺素能受体和M胆碱能受体，电刺激交感神经和副交感神经可分别促进和抑制甲状腺激素的分泌。甲状腺功能的神经调节与下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的调节作用相互协调。下丘脑－腺垂体－甲状腺轴的主要作用是维持各级激素效应的稳态；交感神经甲状腺轴调节作用的意义则是在内、外环境发生急剧变化时能够确保应急情况下对高水平TH的需求；副交感神经－甲状腺轴可能在TH分泌过多时进行抗衡性调节。


生理学 （三）甲状腺功能的神经调节 （四）甲状腺功能的免疫调节甲状腺功能还受免疫系统的调节。甲状腺滤泡细胞膜上存在许多免疫活性物质和细胞因子的受体，因而许多免疫活性物质可影响甲状腺的功能。多种甲状腺自身免疫性抗体S》的产生与一些自身免疫性甲状腺疾病(autoimm u ne thyroid diseases, AITD)的发生密切相关。甲状腺自身抗体主要有抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和促甲状腺素受体抗体(TRAb)。TRAb有刺激抗体(TSAb)和刺激阻断抗体(TSBAb), TSAb有致甲状腺毒症的功能，而TSBAb可以与TSH竞争TSH受体，抑制TSH的作用，引起甲减。近年来又发现一些新的甲状腺自身抗体如抗钠／碳同向转运体抗体(anti-NIS)、抗GP330抗体、抗Gal抗体等。甲状腺功能活动的调节是多层次、多水平的。除上述调节途径外，还发现多种甲状腺刺激物和抑制物参与甲状腺内分泌功能的调控，如降钙素和降钙素基因相关肤、某些生长因子（如IFG-1)以及前列腺素等，也都可以影响甲状腺细胞的生长以及激素的合成和分泌。


生理学 （朱辉） 第四节甲状旁腺、维生素D与甲状腺C细胞内分泌甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、甲状腺C细胞分泌的降钙素(calcitonin, CT)以及由皮肤、肝和肾等器官联合作用生成的1,25－二胫维生素队是共同调节机体钙、磷代谢稳态的三种基础激素，称为钙调节激素(calcium-regulating hormones)。此外，雌激素、生长激素、胰岛素和甲状腺激素等也参与钙、磷代谢的调节。这些激素主要通过作用于骨、肾和小肠等靶器官维持血钙和血磷的稳态。钙和磷是机体构建和多种功能活动所必需的基本元素。血钙稳态对骨代谢、神经元兴奋及兴奋传递、腺细胞分泌、血液凝固、心肌兴奋与收缩以及细胞的信号转导过程都有非常重要的作用。磷是体内许多重要化合物（如核昔酸、核酸、磷脂及多种辅酶）的重要组成成分，并参与体内糖、脂类、蛋白质、核酸等物质的代谢以及酸碱平衡的调节。


生理学 （朱辉） 人体内钙总量约为1300g，磷总量约为600g，其中约99％的钙和86％的磷是以骨盐的形式存在于骨骼及牙齿中，其余散布于全身各处。正常成年人血钙浓度为2.25-2.58mmoVL(9.0-10.3mg/di)，血磷浓度为0.97-1.61mmoVL(3.0-5. O mg/dl)。 —、甲状旁腺激素的生物作用与分泌调节 PTH主要由甲状旁腺主细胞合成和分泌。人PTH是由84个氨基酸残基构成的多肤激素，分子量为9.5kD，其氨基端34个氨基酸片段集中了PTH的全部生物活性。正常人血浆PTH的浓度为1~lOpmol/L（免疫化学发光法），呈昼夜节律波动，清晨最高，以后逐渐降低。PTH主要在肝内裂解为无活性的片段，经肾脏排出。


生理学 （一）甲状旁腺激素的生物作用 PTH总的效应是升高血钙和降低血磷。Ca2＋对维持神经和肌肉组织正常的兴奋性有重要的作用。如果在进行甲状腺手术时误切了甲状旁腺，可引起患者严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，发生手足揣据，严重时可引起呼吸肌痉挛而窒息。而PTI-1过度分泌（如甲状旁腺功能亢进）S沁将造成骨质过度溶解、骨量减少、骨质疏松症以及血钙过高所致的一系列功能障碍，出现如肾结石、木僵等状态。PTH的靶器官主要是肾脏和骨，通过影响肾小管对钙、磷的重吸收以及促进骨钙入血而调节血钙、血磷的稳态。PTH与靶细胞PTH受体结合后，经AC-cAMP和PLC-IP3/DG信号转导通路而产生调节作用。1．对肾脏的作用PTH促进肾远曲小管和集合管对钙的重吸收，减少尿钙排泄，升高血钙。PTH抑制近端和远端小管对磷的重吸收，促进尿磷的排泄，使血磷降低，这样可防止血钙升高时造成过多的钙磷化合物生成而损害机体，具有保护意义。此外，PTI-1还能抑制近端小管重吸收N a•, HC03一和水，甲状旁腺功能亢进时可导致HC03一的重吸收障碍，同时又可使Cl一的重吸收增加，引起高氯性酸血症，加重对骨组织的脱盐作用。


生理学 （一）甲状旁腺激素的生物作用 PTH对肾脏的另一作用是激活肾脏la－胫化酶，催化25-(OH)－队进一步胫化并转变为活性更高的1,25－二轻维生素D3，通过1,25－二轻维生素队的作用间接调节钙、磷代谢。2.对骨的作用PTH可直接或间接作用于各种骨细胞，调节骨转换，既促进骨形成(bone formation)，又促进骨吸收(bone resorption)，作用较复杂。骨转换过程中骨吸收和骨形成保持平衡，维持骨的正常结构及其更新。PTH对骨作用的最终效应取决于PTH应用的方式和剂量。


生理学 （一）甲状旁腺激素的生物作用 大剂量、持续性应用PTH主要使破骨细胞(osteoclast)活动增强，促进骨吸收，加速骨基质溶解，同时将骨钙和骨磷释放到细胞外液中，使血钙和血磷浓度升高，最终可导致骨量减少，骨质疏松。PTH对骨的作用表现为快速和延迟两种效应，快速效应在数分钟内即可产生，延迟效应在12~l4小时后出现，一般需几天才能达高峰。PTH对骨的作用机制S;如图11-17所示：心PTH可以刺激成骨细胞释放多种刺激因子(M-CSF、RANKL等）；＠M-CSF、RANKL与前破骨细胞上特异受体结合后可诱导前破骨细胞增殖分化为成熟的破骨细胞；＠破骨细胞与骨表面接触，将细胞内的溶酶体酶以及酸性物质通过局部的细胞膜褶皱释放出来，产生骨吸收效应。


生理学 前破骨细胞前成骨细胞竺勹＿ 医11-17甲状旁腺激素对骨的作用大剂噩、持续性应用PTH主要使破骨细胞活动增强，促进骨吸收；小剂量、间歇性应用PTH则主要使成骨细胞活动增强，促进骨形成M-CSF(macrophage colony-stimulating fac tor)：巨噬细胞集落刺激因子；RANKL(receptor activator of nuclear facto沁B ligand)：核因子－心受体活化因子配基；IGF-1(i nsulin-like growth factor-I)：胰岛素样生长因子－l小剂量、间歇性应用PTH则主要表现成骨细胞(osteoblast)活动增强，促进骨形成，骨量增加。PTH经其受体作用千成骨细胞，可促进成骨细胞释放IGF-1等生长因子，使前成骨细胞继续分化为成骨细胞，且能抑制成骨细胞凋亡。目前已有临床研究采用这种给药方法治疗女性骨质疏松，并发现骨量显著增加、骨机械强度增强。


生理学 （二）甲状旁腺激素的分泌调节 1.血钙水平血钙水平是调节PTH分泌的最主要的因素，血钙降低可促进PTH的合成和分泌司L。甲状旁腺主细胞分布有钙受体，对血钙变化极为敏感，血钙水平轻微下降，在1分钟内即可增加PTH分泌，从而促进骨钙释放和肾小管对钙的重吸收，使血钙水平迅速回升，防止低钙血症的发生。血钙水平降到7. Omg/dl或升至10. Smg/dl时，分别对PTH分泌产生最大兴奋与最大抑制效应。持续的低血钙可使甲状旁腺增生；相反，长时间的高血钙则可发生甲状旁腺萎缩。2其他因素PTH的分泌还受其他一些因素的影响。血磷升高、降钙素大扯释放时可使血钙降低，间接刺激PTH的分泌；血镁浓度很低时，体内的能量代谢等重要的生命过程受抑制，也可间接抑制PTH的分泌；儿茶酚胺可通过激活B受体、组胺则通过激活凡受体促进PTH的分泌。


生理学 二、维生素D的活化、作用与生成调节 维生素队也称胆钙化醇(cholecalciferol)，是胆固醇的开环化合物，可由肝、乳、鱼肝油等食物中获取，也可在紫外线作用下，由皮肤中7－脱氢胆固醇转化而来。维生素队无生物活性，需要经过两次胫化才具有生物活性。首先，维生素队在肝内25－轻化酶催化下生成25－轻维生素D3(25-hydrox ycholecalciferol,25-(OH)-D3)，然后在肾脏内的lex－轻化酶作用下进一步生成具有更高生物活性的1,25－二轻维生素队(1,25-dihydroxycholecalc iferol,1,25-(OH)2-DJ，即钙三醇(calcitriol)（图11-18)。1,25-(OH)了队的生物活性为25-(OH)－队的3倍以上，但后者在血中的浓度是前者的］000倍，因而也表现出一定的生物活性。1,25－二轻维生素趴具有脂溶性，在血液中以乳糜微粒或与特异蛋白结合的形式存在。血液中的1,25-二轻维生素队灭活的主要方式是在靶细胞内发生侧链氧化或轻化，形成钙化酸等代谢产物。


生理学 7－脱氢胆固醇维生素DJ（皮肤）HO'、/25－轻化酶|..1小肠上皮细胞对HO~lu－酗化酶l一勹亘］钙和磷的吸收t（最主要作用）三五血钙盂 25 骨钙和磷入血t I I-血磷t 与PTH协同1,25-(0H)i-D3肾小管对钙和磷的重吸收tHO,_,"图11-18维生素乌的结构、活化过程及主要作用维生素队及其衍生物在肝内与葡萄糖醋酸结合后，可随胆汁排入小肠，其中一部分被吸收入血，形成维生素队的肠－肝循环，另一部分则随粪便排出体外。 (—)1,25－二轻维生素队的生物作用 1,25－二轻维生素队与靶细胞内的核受体结合后，通过调节基因表达产生效应。维生素D受体(v itamin D receptor, VDR)主要分布于小肠、骨和肾。1,25－二轻维生素队除了通过核受体的基因组机制外，也能经快速的非基因组机制产生生物效应。


生理学 (—)1,25－二轻维生素队的生物作用 1．对小肠的作用1,25－二轻维生素队可促进小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。1,25－二胫维生素队进入小肠黏膜细胞内，通过其特异性受体经基因组效应，促进钙吸收相关蛋白的生成，如钙结合蛋白(calcium-binding protein, CaBP汃钙通道、钙泵等蛋白，直接参与小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。另外，1,25－二轻维生素队也能通过Na+－磷转运体，促进小肠黏膜细胞对磷的吸收。因此，1,25－二胫维生素趴既能升高血钙，也能升高血磷。


生理学 (—)1,25－二轻维生素队的生物作用 2.对骨的作用1,25－二经维生素队对骨吸收（直接作用）和骨形成（间接作用）均有影响。一方面，1,25－二轻维生素队可通过促进前破骨细胞分化，增加破骨细胞数量，增强骨基质溶解，使骨钙和骨磷释放入血，升高血钙和血磷。另一方面，骨吸收引起的高血钙和高血磷又促进骨钙沉积和骨的矿化。1,25－二胫维生素队对骨的直接作用大于间接作用，因此总的效应是升高血钙和血磷。1,25二胫维生素队还可通过促进成骨细胞合成并分泌骨钙素直接刺激成骨作用，增强骨形成过程。此外，1,25－二轻维生素趴还可协同PTH的作用，在缺乏1,25－二轻维生素队时，PTH对骨的作用明显减弱。


生理学 (—)1,25－二轻维生素队的生物作用 维生素D缺乏对骨代谢可产生显著影响，例如，儿童缺乏维生素D可患侚倭病(ri cke ts)，而成年人缺乏维生素D则易发生骨软化症(osteomalacia)和骨质疏松症(osteoporosis)。3.对肾脏的作用I,25－二胫维生素队能与PTH协同促进肾小管对钙和磷的重吸收，使钙、磷从尿中排泄减少，血钙、磷升高。此外，1,25－二胫维生素队还能抑制PTH基因转录及甲状旁腺细胞增殖；增强骨骼肌细胞钙和磷的转运，缺乏维生素D可致肌无力。 （二）1,25－二轻维生素D3生成的调节 1.血钙水平血钙、血磷降低时，肾内压－经化酶的活性升高，促进1,25－二轻维生素队的生成，使血钙水平得以纠正；血钙升高时，25－胫维生素几转化为1,25－二胫维生素队减少，而转化为24,25－二轻维生素队增加，但后者生物活性很低，因此小肠、肾和骨的钙吸收能力降低，也有助于血钙水平的恢复。


生理学 （二）1,25－二轻维生素D3生成的调节 2.其他因素PTH可通过诱导肾小管上皮细胞l"轻化酶基因转录，促进1,25－二轻维生素D3的生成；当1,25－二轻维生素队生成增加时，在其生成的细胞内即可降低la－胫化酶的活性，即以负反馈方式减少1,25－二胫维生素队的生成，形成自动控制环路。 三、降钙素的生物作用与分泌调节 降钙素(calci tonin, CT)是甲状腺C细胞（或称滤泡旁细胞）分泌的32个氨基酸残基的多肤激素，分子量为3.4kD。此外，在甲状腺C细胞以外的组织（如支气管、前列腺和神经组织）也发现有CT的存在。 (—)降钙素的生物作用 CT的主要作用是降低血钙和血磷，主要靶器官是骨和肾脏，主要是通过抑制破骨细胞的活动和促进成骨细胞的活动，以及增强肾脏对钙、磷的排泄而产生降低血钙和血磷的效应。CT与其受体结合后，经AC-cAMP（反应出现较早）及PLC-IP/DG通路（反应出现较迟）发挥调节效应。


生理学 (—)降钙素的生物作用 1对骨的作用破骨细胞与成骨细胞均含有CT受体。CT能直接迅速抑制破骨细胞的活动，减弱骨吸收和溶骨过程，减少骨钙、磷的释放。CT同时促进成骨细胞的活动，增强成骨过程，骨组织钙、磷沉积增加，减少骨钙、磷的释放。两种作用最终使骨组织释放钙、磷减少，因而血钙与血磷水平降低。在成年人，CT对血钙浓度的调节作用较弱。这是因为CT引起血钙浓度的下降在数小时内即可刺激PTH分泌，后者的作用可抵消CT的降血钙效应。另外，成年人的破骨细胞向细胞外液释放钙的量也十分有限，每天只能提供0.8g。但是在儿童，由于骨的更新速度很快，通过破骨细胞的活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5~10倍，因此CT对儿童血钙的调节作用可能更重要。


生理学 (—)降钙素的生物作用 2.对肾脏的作用CT能减少肾小管对钙、磷、镁、钠及氯等离子的重吸收，特别是使尿中钙和磷的排出量增多，从而降低血钙与血磷。CT在临床上能有效用千治疗那些骨吸收过度的疾病，如Paget骨病，以及绝经期妇女或衰老过程中骨量过快丢失所致的骨质疏松症等，用以提高骨的力学特性。（二）降钙素的分泌调节1.血钙水平CT的分泌主要受血钙水平的调节。血钙浓度增加时，CT分泌增多。当血钙浓度升高10％时，血中CT的浓度可增加1倍。CT与PTH对血钙的涧节作用相反，钙重吸收t两者共同维持血钙稳态。与PTH相比，CT对竺＼i血钙的调节作用快速而短暂，启动较快，1小3日时内即可达到高峰；PTH的分泌则需要几个小时达到高峰，当其分泌增多时，可部分或全部抵消CT的作用。由于CT作用快速而短暂，故对高钙饮食引起血钙浓度升高后血钙水平的恢复起重要作用。2其他因素进食后，胃肠激素的分泌可刺激CT的分泌，促胃液素、促胰液素、缩胆痰素等都有促进CT分泌的作用，其中以促胃`'液素的作用最强。


生理学 (—)降钙素的生物作用 综上所述，钙调节激素PTH、1,25－二轻维生素队和CT分别通过骨、肾和小肠等靶器官的作用，相互协调、相互制约，共同维持血钙血磷水平的稳态（图11-19)~沁。此外，图11-19血钙稳态的调节机体其他一些激素也从不同角度参与骨代谢的洞节。例如，糖皮质激素可以促进骨吸收，长期应用糖皮质激素可以诱导继发性骨质疏松；雌激素有抑制骨吸收、减少骨量丢失的作用，更年期妇女由于雌激素水平降低，容易发生骨质疏松。


生理学 （朱辉）第五节胰岛内分泌 胰岛为胰腺的内分泌部，是呈小岛状散在分布千外分泌腺泡之间的内分泌细胞团，细胞间有丰富的毛细血管，有利于胰岛细胞分泌的激素进入循环血液。成年人胰腺约有(1~2)X106个胰岛，胰岛内分泌细胞按形态学特征及分泌的激素至少有五种：a(A)细胞分泌胰高血糖素(glucagon)，约占胰岛细胞总数的25%;~(B)细胞分泌胰岛素(insulin)，占60%~70%;o(D)细胞分泌生长抑素(somatostatin, SS)，约占10%；分泌血管活性肠肤(vasoactive intestinal peptide, VIP)的D1(H)细胞和分泌胰多肤(pancreatic polypeptide, PP)的F(PP)细胞数则很少。


生理学 一、胰岛素（－）胰岛素的作用机制 1.胰岛素人胰岛素是含有51个氨基酸残基的蛋白质激素，分子量5.8kD~。胰岛素由A和B两条多肤链经两个二硫键相连，如果二硫键断开，则胰岛素失去活性。在B细胞内，前胰岛素原(preproinsulin)在粗面内质网中水解为胰岛素原(proinsulin)。胰岛素原是由86个氨基酸构成的肤链，由C肤(connecting peptide, C peptide)将A、B多肤链连接。胰岛素原被运至高尔基复合体进一步加工，最后经剪切形成胰岛素和C肤。C肤没有胰岛素的生物活性，但它的合成与释放和胰岛素同步，因此可通过测定血中C肤的含量间接反映胰岛B细胞的分泌功能。


生理学 一、胰岛素（－）胰岛素的作用机制 正常成年人空腹基础血浆胰岛素浓度为5-20mU/L(35-145pmoVL)，进餐后约1小时可上升至基础值的5~10倍。胰岛素在血液中以与血浆蛋白结合和游离两种形式存在，两者间保持动态平衡，只有游离的胰岛素具有生物活性。血中胰岛素半衰期只有5~8分钟，主要经肝、肾及外周组织灭活。Banting等因发现胰岛素获得1923年诺贝尔生理学或医学奖，胰岛素的发现是医学史上一个伟大的里2.胰岛素受体胰岛素受体(insulin receptor)属于酪氨酸激酶受体家族成员，几乎分布千哺乳动物所有细胞膜中。不同组织细胞胰岛素受体的数量存在差异，如在肝细胞和脂肪细胞可有(2~3)x105个受体，而在红细胞仅有40多个，这就决定了不同组织细胞对胰岛素敏感性的差异。胰岛素受体是由两个a亚单位和两个B亚单位以二硫键相连形成的四聚体跨膜蛋白。a亚单位位于细胞膜外，是与胰岛素结合的部位；B亚单位分为三个结构域：N末端的194个氨基酸残基为膜外结构域；中间的23个氨基酸残基组成跨膜结构域；C末端的膜内结构域具有酪氨酸激酶活性的片段。


生理学 一、胰岛素（－）胰岛素的作用机制 3胰岛素的作用机制胰岛素的作用是通过胰岛素受体介导的细胞内一系列信号蛋白活化和相互作用的信号转导过程（图11-20):CD胰岛素与靶细胞膜上胰岛素受体a亚单位结合；©胰岛素受发现多种IRS，如IRS-1IRS-4，分别表达于不iiii·.. 同的组织细胞，参与不同的信号转导通路。 IRS-1表达千各种组织细胞中，但主要是骨骼肌转运合成细胞，IRS-1也是IGF-1受体的底物，主要影响细胞生长；IRS-2也表达千各种组织细胞中，但＼、在肝脏和胰岛B细胞大量表达，主要影响肝的葡萄糖代谢和胰岛B细胞的生长与分化；IRS-3存在于转运体脑和脂肪等组织中，参与脂代谢调节；IRS-4分图11-20胰岛素的作用机制布于垂体和脑组织中。


生理学 同的组织细胞，参与不同的信号转导通路。 胰岛素受体介导的信号转导中许多环节障碍均可导致胰岛素抵抗(insulin resistance)~的发生，甚至引起2型糖尿病。胰岛素抵抗是胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性下降，即需要更大量胰岛素才能产生正常的生物效应。目前认为，胰岛素抵抗是导致糖尿病、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要的原因之一。 （二）胰岛素的生物作用 胰岛素是促进物质合成代谢，维持血糖浓度稳定的关键激素，对千机体能源物质的储存及生长发育有重要意义。胰岛素作用的靶组织主要是肝、肌肉和脂肪组织。胰岛素与靶细胞的受体结合后，按照引起效应的时间顺序，表现为即刻作用、快速作用和延缓作用。即刻作用发生在数秒钟内，通过转运蛋白的磷酸化，促进靶细胞葡萄糖、氨基酸以及K十的内向转运；快速作用发生在数分钟内，通过调节相关酶的活性，促进糖原合成、糖酵解、蛋白质合成；延迟作用发生在数小时或数天后，通过调控多种基因的表达，促进脂肪、蛋白质合成及细胞生长。


生理学 （二）胰岛素的生物作用 1．对糖代谢的作用空腹血糖3.9~6. lmmoVL、餐后2小时血糖<7.8mmoVL时为正常血糖浓度。当血糖浓度升高时，胰岛素是体内唯一降低血糖的激素。胰岛素的降糖作用主要通过减少血糖的来源（抑制肝糖原分解和糖异生作用）以及增加血糖的去路（促进糖原合成、外周组织氧化利用和转化为非糖物质等）实现的。(1)促进糖原的合成、抑制糖原分解：血糖升高时，胰岛素可通过促进糖原合成、抑制糖原分解来维持血糖的稳定。肌糖原和肝糖原是机体最重要的糖原形式，在细胞内一系列糖原合成酶的催化下由葡萄糖转化而来。安静时，肌肉主要利用脂肪酸氧化提供能量，在肌肉活动时则主要利用葡萄糖氧化提供能量。肌肉收缩诱发肌细胞膜对葡萄糖的转运增加，葡萄糖摄入增多，葡萄糖迅速进入肌肉组织，以肌糖原形式储存备用。胰岛素也能通过增加肝脏糖原合成酶的活性促进肝糖原合成以及抑制磷酸化酶活性阻止肝糖原分解。


生理学 （二）胰岛素的生物作用 (2)抑制糖异生：糖异生的主要前体物质是乳酸、丙酮酸、甘油及生糖氨基酸等非糖物质，肝脏是糖异生的主要器官。血糖升高时，胰岛素能抑制糖异生途径中关键酶的活性，如葡萄糖－6－磷酸酶、果糖1,6－二磷酸酶等，从而减少通过糖异生途径转化的葡萄糖。(3)促进外周组织对葡萄糖的转运和氧化利用：外周组织细胞对葡萄糖的转运是通过细胞膜上葡萄糖转运体(gl ucose transport er, GLUT).t;介导的。不同的GLUT在组织分布、对葡萄糖的转运效率及作用机制有一定差异，对胰岛素敏感的是GLUT4，广泛存在于对胰岛素敏感的靶细胞（如骨骼肌、心肌、脂肪等细胞）。胰岛素可通过激活PI3-K途径使靶细胞内的GLUT4数目增加，促进细胞对葡萄糖的转运。此外，胰岛素也能促进外周组织对葡萄糖的氧化利用，例如通过提高葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等关键酶的活性，加速葡萄糖在细胞中的氧化以及生成ATP，提供组织需要的能量。2.对脂肪代谢的作用胰岛素可促进脂肪的合成与储存，抑制脂肪的分解与利用。


生理学 （二）胰岛素的生物作用 胰岛素促进脂肪的合成与储存的作用包括：心促进葡萄糖进入脂肪细胞，合成脂肪酸和a－磷酸甘油等原料物质，再结合生成甘油三酷；＠当肝糖原储存饱和时，进入肝细胞内过多的葡萄糖就会转化为脂肪酸，再生成甘油三酷。生成的甘油三酷被装载于极低密度脂蛋白(VLDL)中，经血液运输至脂肪组织储存。胰岛素抑制脂肪分解与利用的作用包括：心抑制激素敏感性脂肪酶的活性，减少脂肪细胞中甘油三酷的分解，从而抑制脂肪酸进入血液；＠增加大多数组织对葡萄糖的利用，从而减少对脂肪的利用。胰岛素缺乏可导致脂肪代谢紊乱，脂肪分解加强，脂肪酸的储存减少，大量脂肪酸在肝内氧化生成过多酮体，可引起酮症酸中寄，甚至昏迷。3.对蛋白质代谢的作用胰岛素能促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。胰岛素促进蛋白质合成的作用包括：O加速氨基酸通过膜转运进入细胞内，为蛋白质的合成提供原料；＠加速细胞核内（三）胰岛素的分泌调节胰岛素分泌活动受到营养物质、神经体液等诸多因素的调节（表11-5)。DNA的复制和转录，增加mRNA及蛋白质数量；＠加强核糖体功能，促进mRNA的翻译过程，增加蛋白质合成。另外，胰岛素还能抑制蛋白质的分解，阻止氨基酸转化成糖，抑制肝糖异生。胰岛素缺乏可导致蛋白质分解增强，负氮平衡，身体消瘦。糖尿病(diabetesmellitus)委患者因血糖升高后的渗透性利尿引起多尿，继而多饮，并且由千葡;萄糖、脂肪蛋白质代谢紊乱，出现体重减轻、疲乏无力等症状委户。4对生长的作用胰岛素促进生长的作用有直接作用和间接作用，前者通过胰岛素受体实现，.后者则通过其他促生长因子如生长激素或胰岛素样生长因子的作用实现。胰岛素单独作用时，对生长的促进作用并不很强，只有在与生长激素共同作用时，才能发挥明显的促生长效应。胰岛素胰高血糖素营养代谢产物葡萄糖f，氨基酸f，脂肪酸f葡萄糖i氨基酸f，胰岛激素胰高血糖素f，生长抑索」胰岛素！（直接），T（间接）生长抑素l；胃肠激素促胃液素f缩胆痰素f；抑胃肤T；促胰促胃液素仁缩胆襄素f；抑胃肤f；促胰液素L；交感神经」(a受体为主）迷走神经f交感神经f(B受体）迷走神经l(M受体）神经调节；；(1)血中葡萄糖水平胰岛B细胞对血糖变化十分敏感，血糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因：素。正常人空腹时胰岛素的分泌维持在基础水平，进食后血糖浓度升高，胰岛素分泌明显增加。当血糖浓度达到17OmmoVL时，胰岛素分泌达到极限；而血糖浓度下降至283. OmmoVL时，胰岛素分~..泌受到抑制，低千1.7-25mmoVL时，胰岛素分泌完全停止。.胰岛素的分泌过程可分为快速分泌和慢速分泌（图1110080604020-官21)两个阶段心快速分泌阶段：在血糖急剧升高后的5l：至涵呴峚薹由千B细胞内储存的激素量不大，快速分泌持续5~lO分钟后又快速回降到约1/2峰值水平；＠慢速分泌阶01020304050607080段：快速分泌结束后，胰岛素又逐渐增加并在此后的时间(min)分泌细胞胰岛B细胞胰岛Q细胞结构性质51个氨基酸残基的多肤29个氨基酸残基的多肤靶细胞受体酪氨酸激酶受体G蛋白耦联受体主要靶细胞肝脏，骨骼肌，脂肪肝脏主要作用l血糖1血糖主要作用机制f糖原合成；L糖原分解；」糖异生；f糖i糖原合成；T糖原分解转运；f糖氧化利用；f脂肪合成r糖异生；T脂肪分解主要调节因素(M受体）


生理学 （二）胰岛素的生物作用  1.营养成分的调节作用 在持续高血糖刺激（葡萄糖钳制试验）的情况下，分钟内，胰岛B细胞快速将储存的胰岛素释放入血，胰岛素的分泌量迅速增高，可达基础分泌水平的10倍。2~3小时达到一个平稳的高水平，并待续较长时间，在图11-21高血糖对胰岛素分泌的影响此阶段胰岛素的分泌量大，对降低餐后高血糖起了关键作用。血糖浓度升高引起胰岛素分泌，胰岛素又使血糖浓度降低，血糖水平与胰岛素分泌之间相互制约，以维持血糖和胰岛素水平的稳态。葡萄糖刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的机制S｀与ATP/ADP比率有关。葡萄糖经胰岛B细胞膜上GLUT2转运进入细胞内，被细胞内葡糖激酶(glucokinase,GK)磷酸化为葡糖－6－磷酸。葡糖－6－磷酸进一步氧化使ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，引起B细胞膜上ATP敏感的钾通道关闭，抑制K+外流，细胞内k十浓度升高。细胞膜发生去极化，激活细胞膜上电压门控L型钙通道开放，Ca2＋内流增加，刺激胰岛素分泌颗粒同细胞膜融合，并将胰岛素分泌至细胞外（图11-22)。


生理学 葡萄糖t葡萄糖葡糖6－磷酸丙酮酸矗粒体K+K十细胞膜去极化ATP敏感钾通道（关闭）胰岛素t注知。呐。总芞疹爹珍珍，品L型钙通道（开放） 图11-22葡萄糖刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的机制示意图GLUT2：葡萄糖转运体2;GK：葡糖激酶(2)血中氨基酸和脂肪酸水平：许多氨基酸也能刺激胰岛素分泌，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中氨基酸和葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用具有协同效应。在血糖浓度较低时，血中氨基酸浓度增加只能对胰岛素的分泌起轻微的刺激作用；但如果血糖同时升高，氨基酸的刺激作用则可使胰岛素分泌增多。此外，血中游离的脂肪酸和酮体明显增多时也可促进胰岛素的分泌。长时间高血糖、高氨基酸和高血脂可持续刺激胰岛素分泌，导致胰岛B细胞功能衰竭，胰岛素分泌不足而引起糖尿病。＂呻节机制调节胰岛素的分泌，当食物还在肠道内消化时，胰岛素分泌即已增加，使机体预先做好准备，为营养物质吸收后的细胞利用做好准备。


生理学 葡萄糖t葡萄糖葡糖6－磷酸丙酮酸矗粒体K+K十细胞膜去极化ATP敏感钾通道（关闭）胰岛素t注知。呐。总芞疹爹珍珍，品L型钙通道（开放） (3)其他激素：生长激素、糖皮质激素、甲状腺激素等可通过升高血糖浓度间接刺激胰岛素的分泌，长期、大量使用这些激素可使B细胞衰竭而导致糖尿病。此外，如GHRH、TRH、CR且胰高血糖样肤(glucagon-like peptide, GLP)、VIP等能促进胰岛素分泌，而胰抑素、瘦素则能抑制胰岛素的分泌。3.神经调节胰岛B细胞受迷走神经和交感神经的双重支配。右侧迷走神经兴奋时释放乙酰胆碱，可直接作用于B细胞膜上的M受体，促进胰岛素分泌，也可通过刺激胃肠激素的分泌而间接促进胰岛素分泌。交感神经兴奋时释放去甲肾上腺素，可通过作用于B细胞膜上的a受体抑制胰岛素分泌，也可通过B受体刺激胰岛素分泌（在a受体阻断的情况下），但以前者作用为主。神经调节对正常情况下的胰岛素分泌作用不大，主要维持胰岛B细胞对葡萄糖的敏感性。运动时交感神经抑制胰岛素分泌可防止低血糖的发生。


生理学 二、胰高血糖素 胰高血糖素是胰岛a细胞分泌的含29个氨基酸残基的多肤激素，分子量约3.5kD，其中N末端第1~6位的氨基酸残基为其生物活性所必需。胰高血糖索在血清中的浓度为50-lOOng/L，主要在肝内降解，部分在肾内降解。 (—)胰高血糖素的生物作用 与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进物质分解代谢的激素，动员体内能源物质的分解供能。胰高血糖素的主要靶器官是肝脏。胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，经GscAMP-PKA途径或Gq-PLC-IP/DG-PKC通路激活肝细胞内的糖原磷酸化酶、脂肪酶和与糖异生有关的酶，引起后续系列反应。胰高血糖素的作用主要有以下儿个方面：CD促进肝糖原分解、减少肝糖原合成及增强糖异生作用，提高血糖水平；©减少肝内脂肪酸合成甘油三酷，促进脂肪酸分解，使酮体生成增加；＠抑制肝内蛋白质合成，促进其分解，同时增加氨基酸进入肝细胞的量，加速氨基酸转化为葡萄糖，即增加糖异生；＠通过旁分泌促进胰岛B细胞分泌胰岛素、8细胞分泌生长抑素。


生理学 （二）胰高血糖素的分泌调节 1血糖和氨基酸水平血糖水平是调节胰高血糖素分泌最重要的因素。低血糖时，胰高血糖素的分泌增加，引起肝脏释放大量的葡萄糖入血，使血糖升高；反之，则分泌减少。饥饿时胰高血糖素分泌的增加对维持血糖稳态，保证脑的物质代谢和能量供应具有重要意义。与葡萄糖的作用有所不同，氨基酸对胰高血糖素和胰岛素的分泌都具有刺激作用。血中氨基酸增加时，在促进胰岛素分泌降低血糖的同时，还刺激胰高血糖素分泌而使血糖升高，从而防止低血糖的发生。2.激素的调节胰岛分泌的激素可通过旁分泌方式调节胰高血糖素的分泌。胰岛素和生长抑素可以直接抑制相邻的a细胞分泌胰高血糖素；胰岛素还可以通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌。胃肠激素中，缩胆襄素和促胃液素可促进胰高血糖分泌，而促胰液素的作用则相反。3神经调节交感神经兴奋时，通过胰岛a细胞膜上的B受体促进胰高血糖素的分泌；而迷走神经兴奋时，则通过M受体抑制胰高血糖素的分泌。综上所述，胰岛素和胰高血糖素通过不同途径对血糖的稳态有重要的调节作用，机体多种因素调节这两种激素的分泌（表11-5)。


生理学 （朱辉）第六节肾上腺内分泌 肾上腺位于肾脏的上方，是人体重要的内分泌腺，总重量为8~l0g，分为皮质和髓质两部分。肾上腺皮质分泌类固醇激素其作用广泛，是维持生命活动所必需的激素。肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类冒0i}激素，与交感神经构成功能系统，共同在机体应急反应中发挥作用。 一、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质由外向内依次分为球状带、束状带和网状带，由于各带区细胞所含酶系的不同，合成的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormone或adrenocorticoid)亦不相同。


生理学 一、肾上腺皮质激素 球状带分泌以睦固酮(aldosterone)为代表的盐皮质激素(mineralocmticoid, MC)，束状带与网状带分泌以皮质醇(cortisol)为代表的糖皮质激素(glucocorticoid, GC)和极少量的雄激素。这些激素都属于类固醇激素。实验发现，切除双侧肾上腺的动物很快就死亡，若能及时补充肾上腺皮质激素则能维持生命。双侧肾上腺被切除的动物由千缺乏糖皮质激素，导致体内糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，严重降低了机体对伤害性刺激的耐受力；由千缺乏盐皮质激素，致使水盐代谢紊乱，循环血量严重不足，动脉血压降低，从而引起机体功能衰竭而死亡。可见肾上腺皮质激素是维持生命所必需的。


生理学 （一）肾上腺皮质激素的合成与代谢 机体所有的类固醇激素（包括肾上腺皮质激素）的合成原料均为胆固醇。合成肾上腺皮质激素的胆固醇约80％来自千血液中的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)，少量由皮质细胞内的乙酸合成。胆固醇与皮质细胞膜中的LDL受体结合后，胆固醇进入细胞，以胆固醇酷的形式储存。在胆固醇酷酶的作用下，胆固醇酷分解为游离胆固醇，后者被转运蛋白移入线粒体，在胆固醇侧链裂解酶催化下转变成孕烯醇酮，再进一步转变成各种皮质激素（图11-23)。


生理学 （一）肾上腺皮质激素的合成与代谢 血液中的皮质醇绝大多数与皮质类固醇结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin, CBG)，又名皮质激素运载蛋白(transcortin)结合，少量与白蛋白结合。结合型与游离型之间可相互转化，保持动态平衡。只有游离的皮质醇才能进入靶细胞发挥生物作用。正常成年人肾上腺每天约合成20mg皮质醇，其血浓度为135µg/L(375nmoVL)左右，半衰期为60~90分钟，主要在肝内降解而失活，其降解产物中约70％为17－胫类固醇化合物，可从尿中排泄，测定其尿中含量能反映皮质醇的分泌水平；另有约15％以原形的形式从胆汁分泌排泄，少量从尿中排泄。因为影响尿17－轻类固醇化合物含量的因素较多，所以测定24小时尿游离皮图11-23肾上腺皮质类固醇合成的主要质醇的特异性与敏感性更高。步骤示意图醒固酮主要与血浆中的白蛋白结合。血液中结合型醒固酮约占60%，其余约40％处于游离状态。醒固酮的日分泌量仅约100µ,g，血浆浓度在0.06µ,g/L(O.17nmol/L)以下，血浆游离醒固酮的半衰期为20分钟，其代谢与皮质醇相似。


生理学 （一）肾上腺皮质激素的合成与代谢 肾上腺皮质激素主要通过调节靶基因的转录而发挥生物效应。糖皮质激素和盐皮质激素都是脂溶性的类固醇激素，它们很容易通过细胞膜进入细胞内，与胞质受体结合，并形成激素－受体复合物，后者进入细胞核内，与特异的DNA位点结合，调节靶基因的转录和翻译，产生相应的基因效应(ge nomic effect)。肾上腺皮质激素也可与靶细胞膜中的受体结合，通过第二信使产生快速的非基因组效应(nongenom i c effect)。


生理学 （二）糖皮质激素 1.生物学作用人肾上腺皮质分泌的GC中，90％为皮质醇（又名氢化可的松，hydrocortisone),10％为皮质酮(corticosterone)，且95％的GC效应来源于皮质醇。GC可通过基因组效应和非基因组效应发挥作用，体内大多数组织存在糖皮质激素受体，因此GC的作用广泛而复杂。主要体现在以下几个方面：积。由于机体不同部位对GC的敏感性不同，所以在肾上腺皮质功能亢进司U或大剂量应用GC类药物时，可出现库欣综合征(Cushing syndrome)的表现，即机体内脂肪重新分布，主要沉积于面、颈、躯干和腹部，而四肢分布减少，形成“满月脸”(moon face)、“水牛背”(buffalo hump)、四肢消瘦的“向心性肥胖“体征。3)蛋白质代谢：GC对肝内和肝外组织细胞的蛋白质代谢影响不同。GC能抑制肝外组织细胞内的蛋白质合成，加速其分解，减少氨基酸转运入肌肉等肝外组织，为肝糖异生提供原料；相反，却能促进肝外组织产生的氨基酸转运入肝，提高肝内蛋白质合成酶的活性，使肝内蛋白质合成增加，血浆蛋白也相应增加。因此，当糖皮质激素分泌过多时，可出现肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变蒲等体征。


生理学 （二）糖皮质激素 (2)参与应激反应：当机体遭受到来自内、外环境和社会、心理等因素一定程度的伤害性刺激时（如创伤、手术、感染、中毒、疼痛、缺氧、寒冷、强烈精神刺激、精神紧张等），腺垂体立即释放大量ACTH，并使GC快速大批分泌，引起机体发生非特异性的适应反应，称为应激反应(stress reaction)。引起应激反应的刺激统称为应激原(stressor)。应激反应机制十分复杂，除ACTH、GC分泌迅速增多外，儿茶酚胺、催乳素、生长激素、血管升压素、B－内啡肤、胰高血糖素和醋固酮等激素的分泌也明显增加。此外，交感神经系统的活动也增强（见后文）。一定程度的应激反应有利于机体对抗应激原，在整体功能全面动员的基础上，提高机体对有害刺激的耐受能力，减轻各种不良反应，而强烈或持久的应激刺激将引起机体过强的应激反应，可对机体造成伤害，甚至导致应激性疾病，如严重创伤、大面积烧伤、大手术等可引起应激性溃疡。 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 ：


生理学 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 槛应用GC易诱发或加重消化性溃疡。＼归,14)调节水盐代谢：GC有一定的促进肾远曲小管和集合管的保N旷排k十作用，这是因为GC可与醋固酮受体发生交叉结合，产生一定的酰固酮样作用，但这种作用仅约为睦固酮的1/500；另一方面，GC能降低入球小动脉的血流阻力，增加肾血浆流量和肾小球滤过率，还能抑制抗利尿激素的分泌，因而有利于肾排水。当肾上腺皮质功能减退时，可发生肾排水障碍，甚至引起“水中毒”，若补充GC则可缓解症状。另外，大量服用GC可减少小肠黏膜吸收钙，还能抑制肾近端小管对钙、磷的重吸收，增加其排泄量。除上述作用外，GC尚能促进胎儿肺泡发育及肺表面活性物质的生成，防止新生儿呼吸窘迫综合征的发生；GC还可维持中枢神经系统的正常兴奋性，改变行为和认知能力，影响胎儿和新生儿的脑发育，过量使用GC还可以引起失眠、情绪激动或压抑，记忆力减退等症状。药理剂量（大剂量）的GC还能抑制炎症反应和免疫反应，因而具有抗炎、抗毒、抗过敏和抗休克等作用。可见，GC的作用十分广泛而又复杂。


生理学 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 2.分泌调节GC的分泌可表现为基础分泌和应激分泌两种情况。基础分泌是指在正常生理状态下的分泌，应激分泌是在机体发生应激反应时的分泌，两者均受下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴的调节。(1)下丘脑－腺垂体－肾上腺皮质轴的调节：下丘脑室旁核分泌CRH与VP，通过垂体门脉系统到达腺垂体，分别与ACTH细胞CRH受体－1(CRH-RI)和V3R结合，促进腺垂体分泌ACTH，继而促进GC分泌。缺乏CRH,ACTH释放量将大大减少。ACTH是腺垂体ACTH细胞分泌的39肤，分子量为4.5kD。ACTH的日分泌量为5~25µg，血中的半衰期为l0~25分钟，主要通过氧化或酶解而灭活。


生理学 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 ACTH对维待肾上腺皮质正常的结构和GC的合成与分泌具有重要作用。ACTH可促进肾上腺皮质细胞内核酸(DNA、RNA)和蛋白质的合成，刺激肾上腺皮质细胞的分裂和增殖。ACTH与肾上腺皮质细胞膜受体结合后，通过AC-cAMP-PKA或PLC-IP3/DG-PKC通路促进胆固醇转化为孕烯醇酮，继而增加皮质醇的合成。ACTH对肾上腺皮质束状带和网状带细胞的作用强度是对球状带细胞作用的20倍。由于受视交叉上核生物钟的影响，下丘脑CRH的分泌具有昼夜节律。CRH的分泌量千清晨觉醒前为最高，随后逐渐降低，至午夜降至最低水平，然后逐渐升高。由千下丘脑CRH的节律性释放，故ACTH和GC的分泌量也发生相应的日周期波动。在正常情况下，血浆中ACTH和GC的水平相平行。当切除动物腺垂体后，其血液中GC的含量在几分钟内便降到很低水平，24小时内即可出现肾上腺皮质明显萎缩。如果给摘除腺垂体的动物注射ACTH,GC的分泌量在数分钟内即可增加数倍，连续注射则可引起肾上腺皮质增生与肥厚。


生理学 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 (2)反馈调节：在生理情况下，当血中GC浓度增加时，可反馈抑制腺垂体ACTH细胞和下丘脑CRH神经元的活动，使ACTH、CRH的合成和释放减少，且ACTH细胞对CRH的敏感性下降，使血中GC降低，这种长反馈调节有利千维持血液中GC的稳态。腺垂体ACTH分泌过多时也可反馈性地抑制下丘脑CRH神经元的活动（短反馈），而下丘脑CRH神经元还可通过分泌CRH反馈影响自身的活动（超短反馈）。临床上长期大剂量应用GC，可通过长反馈抑制下丘脑CRH神经元及腺垂体ACTH细胞，使CRH与ACTH的合成和分泌减少，导致患者肾上腺皮质束状带和网状带的萎缩，分泌功能减退或停止。如果这时突然停药，可因体内GC突然减少而出现急性肾上腺皮质功能减退的严重后果，甚至危及生命。因此，应逐渐减量停药或在治疗过程中间断补充ACTH，防止肾上腺皮质萎缩。


生理学 (3)对组织器官活动的影响胃液素的反应性，故长期大 (3)应激性调节：当机体受到应激原刺激时，下丘脑CRH神经元分泌增强，刺激腺垂体ACTH分泌，最后引起肾上腺皮质激素的大量分泌，以提高机体对伤害性刺激的耐受能力。在应激情况下，由中枢神经系统通过增强CRH-ACTH-GC系统的活动，可使ACTH和GC的分泌量明显增多，完全不受上述轴系负反馈的影响。应激时ACTH分泌的增加几乎全部受控于下丘脑室旁核所释放的CRH，如果毁损正中隆起，可阻断各种应激原刺激引起的ACTH分泌增加。有证据表明，脑内许多部位有投射纤维会聚到室旁核。例如，来自杏仁核有关情绪应激的神经冲动可引起ACTH分泌增加；由外周伤害性感觉通路和网状结构上行的冲动也能触发ACTH的分泌。此外，血管升压素、缩宫素、5－胫色胺、血管紧张素1I和儿茶酚胺等多种激素与神经肤也参与应激时ACTH分泌的调节。 （三）盐皮质激素 肾上腺皮质球状带分泌的MC主要包括醒固酮、11－去氧皮质酮和11－去氧皮质醇等，其中以醒固酮的生物活性最强，其次为去氧皮质酮。酸固酮的靶器官包括肾脏、唾液腺、汗腺和胃肠道外分泌腺体等，其中以肾脏最为重要。


生理学 （三）盐皮质激素 1.生物学作用醒固酮的主要作用是促进肾远曲小管和集合管上皮细胞重吸收Na十和分泌K勹即保N旷排k十作用（详见第八章第五节），由于促进Na十的重吸收，因而也使水重吸收增多。此外，醒固酮还能增强血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，且该作用强于GC。酪固酮分泌过多，如原发性醒固酮增多症S心，可致机体Na＼水湘留，引起高血钠、低血钾、碱中毒，甚至发生顽固性高血压；相反，醋固酮分泌过低则可使Na＼水排出过多，出现低血钠、高血钾、酸中毒和低血压。2.分泌调节少酸固酮的分泌，而在发生应激反应时，ACTH可促进醒固酮分泌。 （四）肾上腺雄激素 肾上腺皮质束状带和网状带均可分泌极少量的雄激素，这一功能可保持终生。肾上腺皮质合成和分泌的雄激素主要有脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DEHA)和雄烯二酮(androstenedione)等，其生物活性较弱，但它们可在外周组织转化为活性较强的形式而发挥效应。


生理学 （四）肾上腺雄激素 在男女两性，肾上腺雄激素在青春期前1~2年分泌增多，称为肾上腺（皮质）功能初现(adrenarch e)。这些雄激素能使生长加速，促使外生殖器发育和第二性征出现。肾上腺雄激素对于成年男性影响不明显，但男童可因分泌过多而引起性早熟。肾上腺雄激素是女性体内雄激素的主要来源，具有刺激女性腋毛和阴毛生长，维待性欲和性行为等作用。肾上腺皮质雄激素分泌过多的女性可出现座疮、多毛和男性化等表现。 二、肾上腺髓质激素 肾上腺髓质与交感神经节后神经元在胚胎发生上同源，既属于自主性神经系统又属于内分泌系统。因此，肾上腺髓质细胞在功能上相当千无轴突的交感神经节后神经元，分泌的激素主要为肾上腺素和去甲肾上腺素，还有少量的多巴胺。由千这些细胞内的颗粒嗜铭反应呈阳性，故常称为嗜铭细胞。肾上腺髓质嗜铭细胞分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素量的比例为4:1。它们的结构中都有一个儿茶酚基（邻苯二酚基），因此都属于儿茶酚胺。血中的肾上腺素主要来自肾上腺髓质，去甲肾上腺素则来自肾上腺髓质和肾上腺素能神经纤维末梢。


生理学 （一）生物学作用 肾上腺素和去甲肾上腺素作用于靶细胞a受体和B受体后，分别通过PLC-IP/DG-PKC和ACcAMP-PKA信号转导通路而发挥作用。有关肾上腺素和去甲肾上腺素对各组织器官的作用已在相关章节述及，在此主要讨论它们对物质代谢的影响和在应急反应中的作用。1.调节物质代谢肾上腺素和去甲肾上腺素与各型肾上腺素能受体结合后调节物质代谢的机制不同。例如，骨骼肌运动增强时，肾上腺素可通过激活队受体，加强肌糖原的分解，为肌肉收缩提`供即时的能源供应；必要时也能通过激活队受体加强脂肪组织的脂肪分解，为肌肉较为待久的活动提供游离脂肪酸分解供能；肾上腺素还能通过激活肝细胞的a1受体来促进糖异生，以维持血糖浓度；此外，骨骼肌运动时还能通过局部自主神经的支配激活a2受体，抑制胰岛素分泌，促进糖异生，协同血糖浓度的维持。


生理学 （一）生物学作用 2.参与应急反应肾上腺髓质嗜铭细胞受交感神经胆碱能节前纤维的支配。一般生理状态下，血中儿茶酚胺浓度很低，几乎不参与机体代谢及功能的调节。但当机体遇到紧急情况时，如遭遇恐惧愤怒、焦虑、搏斗、运动、低血糖、低血压、寒冷等刺激，通过传入纤维将有关信息传到延髓网状结构、下丘脑及大脑皮层，进而使交感神经强烈兴奋，肾上腺髓质也被激活，以应对紧急情况。因此有人将它们合称为交感－肾上腺髓质系统(sympathetic adrenomedullary system)。此时，交感神经末梢释放的去甲肾上腺素和肾上腺髓质急剧分泌的大量儿茶酚胺类激素（可达基础水平的1000倍）使机体处于警觉状态，反应极为机敏；心率加快，心输出量增加，血压升高，全身血量重新分配（皮肤、黏膜、内脏血流减少，心、脑及骨骼肌血流量增加）；呼吸加深加快；血糖升高，脂肪分解，葡萄糖、脂肪氧化增强，以满足机体在紧急情况下骤增的能量需求。这种在紧急情况下发生的交感－肾上腺髓质系统活动增强的适应性反应，称为应急反应(emergency reaction)。


生理学 （一）生物学作用 现在认为，Cannon的“应急”和Seyle的“应激“学说，实质上都是在机体受到伤害性剌激时，通过中枢神经系统的整合，经协调神经－内分泌调节活动而实现的自我保护性反应，以应对并迅速适应突然出现的环境变化。一般而言，前者在于动员机体潜在能力，以提高机体对环境突变的应变能力，后者则是增强机体对伤害性刺激的耐受能力。 （二）分泌调节 1交感神经的作用肾上腺髓质嗜辂细胞直接受交感神经节前纤维的支配。交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放乙酰胆碱，作用于嗜辂细胞膜中的凡受体，促使肾上腺髓质激素的分泌，同时也提高靶细胞中儿茶酚胺合成酶系的活性，促进儿荼酚胺的合成。2. ACTH和GC的作用腺垂体分泌的ACTH可直接或间接（通过引起GC分泌）提高嗜铅细胞内催化儿茶酚胺有关合成酶的活性，促进儿荼酚胺的合成及分泌量。实验摘除动物的垂体，其肾上腺髓质中酪氨酸胫化酶、多巴胺B－轻化酶及苯乙醇胺氮位甲基移位酶(phenylethanolamine N-methyl transferase, PNMT)的生物活性均降低。若补充ACTH可使这三种酶的活性恢复，若只补充GC，则只能使后两种酶的活性恢复。


生理学 （二）分泌调节 3.自身反馈性调节当肾上腺髓质嗜铭细胞中去甲肾上腺素或多巴胺含量增多到一定水平时，可负反馈抑制酪氨酸轻化酶的活性；而当肾上腺素合成增多到一定程度时，则可负反馈抑制PNMT的活性，阻止儿茶酚胺的进一步合成。反之，当嗜铭细胞内儿茶酚胺含量减少时，对上述合成酶的抑制作用被解除，使儿茶酚胺合成增加，从而保持激素合成的稳态。另外，儿茶酚胺的分泌还受到机体代谢状态的影响。如低血糖时，嗜铭细胞分泌肾上腺素和去甲肾上腺素增加，促进糖原分解，使血糖升高。


生理学 三、肾上腺髓质素 肾上腺髓质嗜铭细胞还可合成和分泌一种称为肾上腺髓质素(adrenomedulin, ADM)的多肤激素。人的ADM为52肤，与降钙素基因相关肤(calcitonin gene-related peptide, CGRP)属同一家族。血管平滑肌和内皮细胞也可分泌ADM，血中的ADM主要来源千血管内皮细胞。ADM通过ADM受体及CGRP受体可使靶细胞内的cAMP增多而发挥生物效应。ADM虽可通过远距分泌方式发挥作用，但主要以旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。ADM的作用十分广泛，它具有舒张血管、降低外周阻力、利尿、利钠等作用，还可抑制血管紧张素ll和酪固酮的释放。目前ADM在高血压的发病和防治方面的作用越来越受到人们的重视。 第七节组织激素及功能器官内分泌一、组织激素 除前述的经典内分泌器官外，体内还存在一些散在分布千各种组织中的内分泌细胞，它们也能分泌一些激素。通常将这些分布广泛，而又不专属于某个特定功能系统器官的组织所分泌的激素，称为组织激素。


生理学 (—)前列腺素 前列腺素(prostaglandin, PG)因最先在精液中发现，误以为由前列腺分泌而得名，实际上，几乎机体所有组织都可合成PG。就整体而言，PG是一类分布广泛、作用复杂、代谢快（半衰期仅l~2分钟）的典型的组织激素。PG对炎症、心血管和肿瘤等疾病的发病机制具有一定的意义。1前列腺素的生成前列腺素是一族含20个碳原子的多不饱和脂肪酸衍生物，故属千廿烧酸类激素，结构中含有一个五碳环和两条侧链，一条是七碳的O'.－链，另一条为八碳的o－链（图11-24)。依据PG的五碳环构造，PG可分成A~1等九种主型和多种亚型。


生理学 (—)前列腺素 PG的合成过程中，首先是细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2的作用下生成PG的前体物质花生四烯酸(arac hidonic acid, AA)，后者在环加氧酶(cyclooxygenase, COX)的催化下，形成不稳定的环过氧化合物PGG2，随即又转变为PGH2。PGH2可在血栓炾合成酶的作用下生成血栓烧A2(thromboxane A2, TXA2)，也可在前列环素合成酶的作用下转变为前列环素(prostacyclin, PGI2)。AA的后续活性产物不仅是PG和TXA2，还有白三烯(leukotriene)等。在细胞内AA也可经其他途径生成。环加氧酶是催化花生四烯酸转变为廿烧酸衍生物的关键酶（图11-24)，因而成为临床多种药物的治疗靶点。如阿司匹林可抑制环加氧酶活性，故能抑制PG等的合成，有人曾将阿司匹林用作抑制血小板聚集的常服保健药；对乙酰氨基酚和布洛芬也可通过抑制环加氧酶活性而抑制PG合成，是临床常用的解热、镇痛和抗炎药。


生理学 (—)前列腺素 2前列腺素的生物学作用PG中除PGA2和前列环素(prostacyclin, PGI2)等少数可经血液循环产生作用外，其余大多作为组织激素产生局部调节作用。已发现前列腺素类受体(prostanoid receptor)成员有多种，这些受体可经与之耦联的Gq、G，或G，蛋白等调节AC或PLC活性启动细胞内信号转导，也可经胞核受体调节基因转录引起靶细胞效应。前列腺素家族成员分布广泛，作用复杂。前列腺素的结构类同，差异细微，作用却迥异。不同的PG产生的效应常相互抗衡。例如，PGA2、PGB、PGD2、PGF10和PGH等具有缩血管作用，而PGA!、PGE2和PGI2等具有舒血管作用；血管内皮产生的PGI2在舒血管的同时也能抑制血小板聚集；而由血小板产生的TXA2却能使血小板聚集，并有缩血管作用。PGI2和PGE2可使支气管平滑肌舒张，降低肺通气阻力；而PG凡却使支气管平滑肌收缩。后者在哮喘发作时释放增加，应用PGI2能防止某些刺激诱发的哮喘发作。


生理学 (—)前列腺素 同一种PG可产生多种生物效应。PG凡除具有舒血管作用外，还能明显抑制胃酸的分泌，可能是胃液分泌的负反馈抑制物；同时能增加溶酶体的稳定性，保护胃黏膜。PG凡还可增加肾血流量，促进排钠利尿；抑制某些活性物质所致的气道阻力增加。此外，PGE2对体溫调节、神经系统以及内分泌与生殖系统活动均有影响。


生理学 PG对机体各个系统功能活动的影响简要列于表11-6中。器官系统主要作用 循环系统f或l血小板聚集、影响血液凝固，使血管平滑肌收缩或舒张呼吸系统使气管平滑肌收缩或舒张消化系统」胃腺分泌，保护胃黏膜，f小肠运动泌尿系统调节肾血流址，促进水、钠排出神经系统惘制神经递质的释放和作用，影响下丘脑体温悯节，参与睡眠活动，参与疼痛与镇痛过程内分泌系统f皮质醇的分泌，f组织对激素的反应性，参与神经内分泌调节过程生殖系统调节生殖道平滑肌活动，f稍子在男、女性生殖道的运行，参与调制月经、排卵、胎盘及分挽等生殖活动脂代谢l脂肪分解防御系统参与炎症反应，如发热和疼痛的发生等1瘦素瘦素(lep tin)是由6号染色体的肥胖基因(obese gene)表达的蛋白质激素，因能降低体重而得名。瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌，褐色脂肪组织、胎盘、肌肉和胃黏膜也可少量合成。人循环血中的瘦素为146肤，分子址为16kD。瘦素的分泌具有昼夜节律，在夜间分泌水平较高。体内脂肪储量是影响瘦素分泌的主要因素。在机体能量的摄入与消耗取得平衡的情况下，瘦素分泌量可反映体内储存脂肪量的多少。血清瘦素水平在摄食时升高，而禁食时降低。


生理学 PG对机体各个系统功能活动的影响简要列于表11-6中。器官系统主要作用 (1)生物学作用：瘦素可抑制机体摄食，抑制脂肪合成，并动员脂肪，促进其储存的能量转化、释放，避免肥胖的发生。给正常小鼠注射瘦素，小鼠一个月后的体重可下降12%。每天给缺少瘦素而有遗传性肥胖的小鼠经腹腔注射瘦素，几天后小鼠进食量显著减少，一个月后小鼠体重显著下降。瘦素主要作用于下丘脑弓状核，通过抑制神经肤Y(neuropeptide Y, NPY)神经元活动，减少摄食量，与参与摄食平衡调节的兴奋性因素相抗衡。瘦素的生物效应比较广泛，不但可影响下丘脑－垂体－性腺轴的活动，还对GnRH、LH和FSH的释放有双相调节作用，也影响下丘脑－垂体－甲状腺轴和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴的活动。


生理学 PG对机体各个系统功能活动的影响简要列于表11-6中。器官系统主要作用 (2)作用机制：瘦素通过与其受体(ob-R)结合后发挥效应。瘦素受体分布广泛，以脑室脉络丛、肺脏、肾脏的密度为最高，在心脏、淋巴结、肾上腺、胸腺、骨骼肌等组织中均有表达。瘦素与相应受体结合后通过JAK-STAT信号通路，影响NPY、刺鼠肤基因相关蛋白(agouti-gene-related protein, AGRP)和前阿黑皮素(POMC)基因表达，影响有关神经递质的合成与释放，调节细胞的代谢活动和能量消耗。(3)瘦素分泌调节：瘦素的表达和分泌受多种因素影响，除体脂量的刺激作用外，胰岛素和肾上腺素也可刺激脂肪细胞分泌瘦素。但研究发现，多数肥胖者常伴有血清瘦素水平升高，且伴有瘦素抵抗现象。该现象的产生可能与瘦素的转运、信号转导以及神经元功能等多个环节发生障碍有关。2.脂联素脂联素(adiponectin)主要由脂肪细胞分泌。人类脂联素是由244个氨基酸残基组成的多肤，分子量为30kD。脂肪细胞分泌的脂联素有三聚体、六聚体和多聚体等形式。在血循环中，绝大多数(>80%）以高分子晕多聚体的形式存在。


生理学 PG对机体各个系统功能活动的影响简要列于表11-6中。器官系统主要作用 脂联素对肝及骨骼肌细胞的作用通过脂联素受体(AdipoRl和AdipoR2)介导。与经典的七次跨膜受体不同，脂联素受体不与G蛋白耦联，而是通过腺昔酸激活蛋白激酶(AMPK)介导，所以脂联素受体是一类新的受体类型。由于脂联素在外周的作用主要通过AMPK介导，故激活AMPK后，细胞内的甘油三酷含址减少，脂肪酸氧化增加，葡萄糖氧化减弱，脂肪合成减少。结果因为ATP/ADP之比提高，从而使ATP敏感的钾通道关闭，促进胰岛素的分泌。脂联素在糖与脂代谢中发挥重要作用。它可促进外周组织摄取葡萄糖，抑制肝糖异生和输出；促进血浆中游离脂肪酸氧化；提高靶细胞对胰岛素的敏感性。脂联素通过抑制某些导致血管内皮损伤细胞因子的信号传导，可起抗炎、抗动脉粥样硬化和保护心肌等作用。因此，血浆脂联素水平降低与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等代谢性疾病的发生密切相关，也与多种心血管疾病的发生发展有关。


生理学 （三）骨骼肌细胞内分泌 骨骼肌是由躯体运动神经控制的运动器官，近年大械研究表明骨骼肌也具有分泌活性物质的功能。这些活性物质以旁分泌、自分泌的方式调节骨骼肌的生长、代谢和运动功能，甚至以内分泌的方式调节机体远隔器官组织的功能。就质量而言，骨骼肌被视为机体最大的内分泌器官。骨骼肌除可合成和分泌与其他组织共有的多种调节肤、细胞因子和生长因子（如IGF-1、生长激素释放素、瘦素、内皮素、IL-6)等生物信号分子外，还特异地产生肌肉抑制素(myostatin)和肌肉素(musclin)等。骨骼肌内分泌功能紊乱参与运动系统和多种全身性疾病的发病过程。肌肉抑制素最初在小鼠骨骼肌中发现，在人及鼠、猪、牛、鸡等脊椎动物均有表达，且高度保守。在胚胎期骨骼肌发育的整个过程以及在成年期几乎所有的骨骼肌都有表达，并可经血流循环到达全身各处。敲除肌肉抑制素基因的小鼠出现肌纤维增生和肥大，表明肌肉抑制素是骨骼肌生长的负性调控因子。研究表明肌肉抑制素对发育过程中肌纤维的最终数目及出生后肌纤维的生长有直接调节作用。肌肉抑制素显著改善血糖水平、胰岛素敏感性；减少成年小鼠肌肉体积，减少脂肪组织体积。


生理学 （三）骨骼肌细胞内分泌 肌肉素最初也在小鼠骨骼肌中发现。骨骼肌分泌肌肉素的意义尚不清楚。在实验中发现肌肉素抑制胰岛素所致的葡萄糖摄取及糖原合成，可能参与调节骨骼肌的糖代谢。此外，血浆肌肉素水平升高可使小鼠脂肪组织体积显著减少，表明它可能也调节脂肪组织的代谢。 （四）骨骼细胞内分泌 骨骼与骨骼肌构成运动支持系统，骨骼也是机体的钙储备库。近年来的研究发现，骨组织成分能合成和分泌多种激素及生物活性因子，以旁分泌和自分泌的方式调节骨骼的发育和代谢，还可通过内分泌的方式发挥作用，是具有生物活性的组织。骨的内分泌功能对于机体稳态调节具有重要意义。骨钙素(osteocalcin, OC)是骨基质中可与钙结合的一种49肤，由成骨细胞合成并分泌，是骨基质中含扯最丰富的非胶原蛋白，占骨蛋白含量的1%～2%。骨钙素与经磷灰石结晶结合储存于骨基质中，少蜇入血。骨钙素在调节和维持骨钙中起重要的作用，其血清水平可反映成骨细胞的活性。骨钙素还可促进胰岛B细胞分泌胰岛素，提高外周组织对胰岛素的敏感性，加速葡萄糖的利用，减少内脏脂肪堆积。骨钙素的分泌受钙三醇的调节。成骨细胞分泌的护骨素(osteoprotegerin, OPG)，可诱捕性地结合促进破骨细胞分化和激活的相关细胞因子，从而抑制破骨细胞的分化与成熟，减少破骨细胞数卢量，使骨吸收（骨溶解）作用减弱，进而对骨起保护作用。雌激素可促进OPG的分泌，因此，OPG可能在预防女性绝经后骨质疏松方面起一定作用。实验还发现OPG可能在机体糖稳态维持中发挥重要作用。骨泌素(osteocrin)主要由成骨细胞分泌，可促进C型钠尿肤在软骨细胞生长面发挥促长骨生长的效应。另外，骨泌素还与肌细胞转运葡萄糖和肝糖原的合成有关。骨桥素(osteopontin, OPN)从骨基质中分离，可促进骨吸收。OPN还可抑制血管钙化、磷酸化，具有很强的抗血管钙化作用。骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein)由骨骼和牙齿特异分泌，在骨骼、牙本质和牙骨质的矿化起始阶段起重要作用。


生理学 （四）骨骼细胞内分泌  二、功能系统器官内分泌 功能系统器官主要指直接发挥维持内环境稳态作用的循环、呼吸、营养和排泄等系统的器官及其组织。这些器官不仅是激素的靶器官，而且多兼有内分泌功能，并在机体宏观活动的整合中发挥重要的调节作用。心血管系统输送血液，同时具有活跃的内分泌功能。心脏是推动血液循环的动力器官一血泵，但心房肌细胞分泌的心房钠尿肤(ANP)等却产生与VP和酪固酮等的生物效应相抗衡的效应，参与机体水平衡的调节。这一作用看似与血液循环无关，但的确是循环功能调节的一个侧面：当心脏感受到循环血量增加的扩张性刺激时，促进心肌细胞分泌ANP，通过增强肾排钠、排水活动，减少细胞外液量，从而维持血容量的稳态（见第四、第八章）。除ANP外，心脏还能分泌同家族的B NP（脑钠尿肤）和CNP(C型钠尿肤）等，产生广泛的生物效应。血管是疏导血流的通道，无所不在的内皮细胞不仅生成缩血管的内皮素，也生成舒血管的NO和硫化氢(H2S)。两者不仅参与局部功能性血流的调节，还具有抗组织增殖、抑制白细胞黏附血管壁等多种作用。肝是机体的“化工厂＂，在机体新陈代谢中具有举足轻重的地位，其功能可随机体需要受多种激素调控，同时也能合成IGF，与胰岛素、生长激素、甲状腺激素等共同促进全身组织细胞的生长；而广泛存在机体多部位的生长抑素则常伴随上述激素作用的出现，产生抑制性抗衡效应。胃肠黏膜分泌的数十种胃肠激素（见第六章），脂肪组织特异产生的瘦素等参与机体营养平衡以及能量平衡的调节。肾通过排泄功能净化内环境，但在肾内合成的钙三醇参与钙磷代谢和骨代谢调节，维持血钙水平；肾合成的促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)调节骨髓的红细胞系造血功能（见第三章）；肾脏球旁细胞分泌的肾素，启动RAS的链式反应参与心血管活动和循环血量的调节（见第四、第八章）。作为呼吸器官的肺更是具有复杂的内分泌活动，可分泌和转化多种激素，并广泛参与激素的代谢。而且肺是前列腺素含量最高的器官，其多种细胞都能合成和分泌PG。松果体不仅参与整体生物节律调控，还分泌激素参与内分泌活动的平衡调节。性腺不仅能产生成熟的生殖细胞，其所合成和分泌的各种性激素还调节机体的成熟发育等过程（见第十二章）；妊娠过程中胎盘分泌多种激素维持胎儿的生长发育。作为免疫系统器官的胸腺，不仅分泌多种肤类激素参与免疫调节，还与其他内分泌腺或系统之间保持功能联系。


生理学 二、功能系统器官内分泌 总之，随着研究的不断深入，人们对内分泌系统功能的实质认识更加全面。更重要的是，这一方面的系列研究有助于揭示疾病的发生发展规律，为临床诊断、治疗开拓新的思路，为维护人类健康提供科学保障。（付晓东） 1.激素分泌的反馈性调节机制有哪些？各有何意义？ 2.甲状腺功能亢进导致甲状腺激素分泌过多时，患者会出现哪些生理功能异常？为什么？ 3．正常情况甲状腺激素的水平是如何维持相对稳定的？ 4.当血钙升高或降低时，甲状旁腺激素、1,25－二径维生素队以及降钙素是如何协同作用维持血钙相对稳定的？5.根据胰岛素的生理学作用，解释糖尿病患者为何会出现多尿、多饮、多食、体重减轻等症状？6.糖皮质激素分泌增多（库欣综合征）或不足（艾迪生病）患者可有哪些生理功能异常？为什么？7.应激反应和应急反应有何区别和联系？各具有什么生理意义？


生理学 3．正常情况甲状腺激素的水平是如何维持相对稳定的？ [l]王庭槐．生理学．3版．北京：高等教育出版社，2015.[2]朱大年，王庭槐生理学．8版．北京：人民卫生出版社，2013.[3]葛均波，徐永健内科学．8版．北京：人民卫生出版社，2013.[4]吕社民，刘学政．内分泌系统（本科整合教材）．北京：人民卫生出版社，2015.[5]宁光，周智广内分泌内科学2版．北京：人民卫生出版社，2014.[6]Guyton AC,Hall JE. Textbook of Medical Physiology.13th ed. Philadelphia:Saunders,2015. 第十二章生殖 生殖(reproduction)是指生物体生长发育到一定阶段能够产生与自己相似子代个体的功能。生殖对于种族的繁衍、遗传信息的传递、动物的进化都起着重要的作用。


生理学 第十二章生殖 人类的生殖功能具有明显的性别差异和阶段性特征S`，其基本过程主要包括男性性腺睾丸产生精子和女性性腺卵巢产生卵子；性交使精子进入女性生殖道，在输卵管与卵子相遇发生受精(fertibzation)；受精卵发育成襄胚后植入子宫内膜，即着床(implantation)；胚胎在母体子宫中发育成胎儿以及胎儿成熟分挽等。生殖功能任何环节异常都可能导致不育、流产或早产。 第一节男性生殖功能及其调节 男性生殖功能主要是睾丸产生精子及分泌男性激素，输精管道和附属腺体使精子成熟、贮存、运输和排放。 一、睾丸的功能 睾丸实质由曲细精管(seminiferous tubule)和结缔组织间质构成。曲细精管上皮是精子生成的部位。间质中的莱迪希间质细胞(interstitial cell of Leydig)合成和分泌雄激素。 （一）睾丸的生精功能 睾丸曲细精管上皮主要由支持细胞及镶嵌在支持细胞之间的各级生精细胞构成，管周有基膜和肌上皮细胞（图12-1)。


生理学 （一）睾丸的生精功能 1.精子生成过程睾丸的精子生成(spermatogenesis)是生精上皮中的精原细胞(sperma togoni um)发育为外形成熟的精子的过程，简称为生精。精原细胞由来自胚胎早期卵黄弱的精原干细胞(stem spermatogonium)转化而成。睾丸生精自青春期开始启动，是一个连续的过程，包括以下三个阶段（图12-2)。


生理学 级精母细胞基膜精原细胞间质细胞一图12-1曲细精管结构示意图 第一次减第二次减有丝分裂数分裂数分裂精子形成,--一2N DNA)初级精母细胞(4N DNA)辜在精原细胞发育为精子的过程中，各级生精细胞需突破支持细胞之间的连接结构向管腔侧及睾丸输出小管方向迁移，最后将产生的精子释放入曲细精管腔，这一过程约需64天。一个精原细胞经有丝分裂和减数分裂最终可以产生64个精子，睾丸曲细精管上皮中每天约有2百万个精原细胞进入生精过程，每天精子产量可以达到1亿多个..0生精过程需要适当的理化环境。睾丸所在的阴褒温度比腹腔内温度低2°C左右，因某种原因睾丸滞留千腹腔，即为隐睾症(cryptorch心sm)，可导致生精障碍。局部炎症、酒精中毒、高热、长期高温环境，一些维生素及微量元素的缺乏也可能引起生精功能障碍，导致不育。


生理学 级精母细胞基膜精原细胞间质细胞一图12-1曲细精管结构示意图 睾丸生成的精子功能尚未成熟，只有当其被输送至附睾，在其中停留l8~24小时后才获得运动和受精能力，但附睾同时也分泌一些抑制精子运动和受精的因子使其功能活动暂时处于静止状态。射精时，贮存在附睾的精子连同附睾、精溪、前列腺和尿道球腺的分泌物一起混合成精液(·semen)排出。临床上常通过精液分析作为判断男性生育力的一个重要手段..0精子在女性体内或体温环境下其功能活性可保持24~48小时，如在这一时间段内与卵子相遇可发生受精。精子与冷冻保护剂混合后，经严格的冷冻程序，在－198"C的液氮中可保存很多年，复苏后仍具有受精能力。冷冻精子库可保存献精者的精子用于不育症治疗或为特殊人群将来的生育提供保2.支持细胞在生精中的作用曲细精管上皮中的支持细胞体积较大，从曲细精管基膜一直伸达腔面，在精子的生成过程中发挥以下重要作用。


生理学 级精母细胞基膜精原细胞间质细胞一图12-1曲细精管结构示意图 (1)支持、保护和营养作用：相邻的支持细胞伸出一些细长的突起彼此相连包围着各级生精细胞，并与生精细胞之间形成缝隙连接及其他连接复合体，既对生精细胞起着机械支持和保护作用，又有利于细胞间的物质转运和信号传递。支持细胞表达FSH受体和雄激素受体，这些激素首先作用于支持细胞，进而间接调控精子的生成。(4)吞噬功能：支持细胞具有吞噬功能，能吞噬精子细胞变形阶段所丢失的多余胞质及退变、死亡的精子。（二）睾丸的内分泌功能睾丸间质细胞分泌雄激素，包括脱氢表雄酮(dehydroepian drosterone, DHEA)、雄烯二酮(androstenedione)和睾酮(testosterone, T)，其中睾酮的分泌量最多，生物活性也最强。男性血浆中的睾酮95％来自睾丸。睾丸先后在两个阶段由间质细胞分泌睾酮。在胎儿时期到出生后6个月由胚胎型间质细胞分泌睾酮，以后胚胎型间质细胞消失。青春期后，由成年型间质细胞分泌睾酮，20~50岁男性睾酮分泌量最高，50岁后有所减少，对机体的多种生理功能会产生一定的影响，但个体差异较大。


生理学 级精母细胞基膜精原细胞间质细胞一图12-1曲细精管结构示意图 1.雄激素的合成、代谢和利用雄激素合成以胆固醇为原料。间质细胞通过受体介导的内吞作用直接从血液中主要摄取利用低密度脂蛋白中的胆固醇，也少量利用高密度脂蛋白中的胆固醇，同时通过滑面内质网中的乙酰辅酶A将醋酸盐合成胆固醇。胆固醇被转运到线粒体，在那里经侧链裂解酶的作用生成孕烯醇酮(pregnenolone)，孕烯醇酮经过轻化、脱氢等过程转变为雄烯二酮，雄烯二酮经17轻类固醇脱氢酶的作用转化为睾酮（图12-3)。睾酮分泌入血后，仅约2％的睾酮以游离的形式存在，胆固醇binding globulin, SHBG)结合，其余约33％的睾酮与血浆白A5途径i约65％的睾酮与血浆中的性激素结合球蛋白(sexhormone厂—勹蛋白或皮质醇结合蛋白结合。结合与游离形式的睾酮可17a轻孕烯醇酮孕酮以互相转化，只有游离的睾酮具有生物活性。游离状态的睾酮进入靶组织可直接发挥作用，或经靶细胞内5心还原脱氢表雄酮17a－羚孕酮酶的作用转化为活性更强的双氢睾酮发挥作用，该酶的抑制剂在临床上被用千治疗前列腺肥大。睾酮主要在肝脏 二雄烯二酮--—」


生理学 二雄烯二酮--—」 代谢，灭活，最终的代谢产物随尿液排出。2睾酮的生理作用睾酮的作用广泛，主要有以下荨--－－－－f五一原一几个方面。(1)对胚胎性别分化的影响：胎儿时期由睾丸的胚胎双氢睾酮氐｛，型间质细胞分泌的睾酮诱导男性内、外生殖器发育，促使圈12-3雄激素的合成途径示意图男性第一性征形成。如果胚胎型间质细胞发育不良或对胎盘绒毛膜促性腺激素反应低下致睾酮分泌不足，胎儿内、外生殖器不能正常分化，是导致男性假两性畸形的原因之一。如果女胎在母体内受到过多雄激素作用也可能导致女性的假两性畸形。(2)促进男性第二性征发育：男性青春期后随着睾酮的分泌，阴茎、阴痪长大，其他附属性器官也开始发育。男性特有的体征出现，如阴毛、胡须出现，喉头隆起，声音低沉，骨骼、肌肉发达。睾酮还刺激和维持正常的性欲。(3)对生精过程的影响：间质细胞分泌的睾酮进入曲细精管可直接与支持细胞的雄激素受体结合或转化为活性更强的双氢睾酮再与雄激素受体结合，促进精子的生成。


生理学 二雄烯二酮--—」 (4)对代谢的影响：睾酮促进蛋白质的合成并抑制其分解，这不仅可促进附属性器官组织的发育，还促进肌肉、骨骼、肾脏和其他组织的蛋白质合成，因而能加速机体生长。睾酮对脂代谢有不利影响，表现为血中低密度脂蛋白增加，而高密度脂蛋白减少，因而男性患心血管疾病的风险高于绝经前的女性。睾酮还参与调节机体水和电解质的平衡，有类似于肾上腺皮质激素的作用，可使体内钠、水游留。(5)其他作用：睾酮促进肾脏合成促红细胞生成素，刺激红细胞生成；刺激骨生长和骨衙的闭合；作用于中枢神经系统，参与调节具有雄性特征的行为活动。 二、睾丸功能的调节 睾丸功能受下丘脑和腺垂体调节，睾丸分泌的激素又通过负反馈机制影响下丘脑和腺垂体的功能。睾丸内还存在复杂的自分泌或旁分泌调节。 (—)下丘脑－垂体－睾丸轴的调节 青春期前下丘脑GnRH分泌和腺垂体FSH和LH的分泌都处在很低的水平。青春期开始后，下丘脑合成并以脉冲式释放的形式分泌GnRH,GnRH经垂体门脉系统作用于腺垂体，促进其分泌FSH和LH。LH分泌也呈明显的脉冲式波动，但FSH分泌量波动幅度很小。


生理学 (—)下丘脑－垂体－睾丸轴的调节 FSH作用于支待细胞膜上的FSH受体，通过G蛋白－腺昔酸环化酶－cAMP-PKA信号转导途径促进支持细胞合成分泌精子生成所需的物质，从而启动生精过程。同时FSH促进支持细胞合成分泌ABP。LH与间质细胞膜中的LH受体相结合，也主要通过G蛋白－腺昔酸环化酶－cAMP-PKA信号途径促进胆固醇摄取利用，增强睾酮合成相关酶的活性，从而促进睾酮的合成。间质细胞分泌的睾酮进入血液，以内分泌的形式作用于靶器官，同时也与支持细胞分泌的ABP结合被运输到曲细精管，使曲细精管局部具有高浓度的睾酮，以旁分泌的形式促进生精过程，尤其是对生精维持起着重要的作用。FS H可诱导间质细胞LH受体表达间接促进睾酮分泌。当血中睾酮浓度达到一定水平后，通过负反馈机制直接抑制腺垂体分泌LH，同时也抑制下丘脑分泌GnRH，间接抑制腺垂体FSH和LH的分泌。睾丸支持细胞在FSH的作用下分泌抑制素这是一种糖蛋白激素，可选择性地抑制腺垂体FSH的合成和分泌，但对LH的分泌没有明显影响。正是由于下丘脑、腺垂体和睾丸之间的相互作用使得睾丸的生精和内分泌功能能够维持在适当的水平（图12-4)。


生理学 (—)下丘脑－垂体－睾丸轴的调节 由于睾酮对下丘脑和腺垂体存在负反馈抑制作用，因某些原因（健身、塑型等）滥用雄激素可能造成睾丸生精障碍。临床上对千因雄激素减退所致性功能障碍又有生育要求的男性，并不是直接补充雄激素，而是使用具有LH作用的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)或芳香化酶抑制剂类的药物。S札（二）睾丸内的局部洞节睾丸的功能除受到下丘脑和垂体的调控外，睾丸内各种细胞分泌的局部调节因子，如生长因子、胰岛素样因子、免疫因子也以自分泌或旁分泌的形式参与睾丸功能的调控。 第二节女性生殖功能及其调节 女性生殖功能主要是卵巢产生卵子和分泌女性激素，输卵管、子宫、阴道分别在精子与卵子的输送，精子的获能、受精、妊娠和分挽中发挥重要作用。


生理学 一、卵巢的功能及其调节 卵泡(ovarian follicle)是卯巢的基本结构和功能单位，具有产生卵子及内分泌的功能。卵巢功能异常可致女性生殖相关疾病，如卵巢痪肿、多痰卵巢综合征和卵巢早衰等。（一）卵巢的生卵作用1卵子的生成及生命历程从胎龄5~6周开始，从卵黄袋迁移到生殖崝的原始生殖细胞通过有丝分裂增殖成为卵原细胞，卵原细胞从8~9周起陆续开始第一次减数分裂转化为初级卵母细胞(prim砃-y oocyte)。到出生后6月时，所有的卵原细胞就已全部转变为初级卯母细胞。然而，这些初级卵母细胞已经开始的减数分裂均长期停滞在第一次分裂的前期，细胞核呈泡状结构，称为生发泡(ger minal vesicle)。青春期后随卯泡成熟，千排卵前在LH峰的作用下卵母细胞重新恢复并完成第一次减数分裂，这时的生发泡破裂，排出第一极体，成为次级卯母细胞(secondary oocyte)，并随即开始第二次减数分裂，但再次停滞在分裂中期。如受精发生，则卵母细胞第二次减数分裂完成，排出第二极体，成为成熟卵，又称卵子S入。如没有受精，则卵细胞死亡、溶解。不同于精子生成，卵子的生成始于胚胎期，减数分裂历时时间很长，其间要经历两次停滞，使其与整个卵泡的生长发育同步。如果卵母细胞的发育快于卵泡生长，将发生退化凋亡，残余的卵泡可能形成卵巢袭肿。2.卵泡的生长发育(1)卵泡的分类及结构和功能特点：卵泡由卵母细胞和围绕在周围的卵泡细胞构成。根据不同生长阶段的结构功能特点，将其分为以下类型（图12-5)。


生理学 一、卵巢的功能及其调节 l)原始卵泡(primordi al follicle)：直径约5µm，由初级卵母细胞和单层梭形颗粒细胞构成，其外有基底膜。这一时期的卵泡处于生长静止状态，不同卵泡停留在这一阶段时间长短不一。原始卵泡数在胎龄5个月时达到最多，约700万个，此后会陆续发生退化闭锁，到出生时减少到200万个，性成熟时仅剩下约40万个。卵泡池中原始卵泡的数量代表了卵巢储备(ovarian reserve).;51`。如果因为某种原因使原始卵泡被过度激活可能导致卵巢储备的耗竭。


生理学 一、卵巢的功能及其调节 4)成熟卵泡：卵泡直径达15~25mm以上。卵泡液将卵细胞连同部分颗粒细胞推向一侧形成卵丘(cumulus oophorus)，紧贴卵母细胞透明带的颗粒细胞呈放射状排列，称为放射冠(radiate corona)。颗粒细胞表达的芳香化酶的量和活性进一步增加，合成分泌的雌激素也最多。临床上常根据B超显示的卵泡大小及血中雌激素水平判断卵泡成熟程度。S`(2)卵泡的生长及调控：从原始卵泡生长发育到成熟卵泡要经历一个漫长的过程。根据卵泡在不同时期生长发育的特点，将其分为三个阶段（图12-6):70-85天约14天圈12-6卵泡的生长过程1)FSH非依赖的缓慢生长：从原始卵泡开始的窦前卵泡生长非常缓慢，至少需要10几年，这一阶段的卵泡生长完全不依赖垂体促性腺激素。从胎儿时期到绝经前任何时期都可能发动这一阶段的卵泡生长，其始动因素可能与卵巢内的一些旁分泌因子有关。


生理学 一、卵巢的功能及其调节 关千卵泡选择机制，目前公认的是FSH阙值学说（图12-7)。FSH阙值(FSH threshold)指卵泡生长卧发育所需的FSH的最小血中浓度，反映卵泡对FSH笞的敏感性。即使是同时被募集的卵泡其生长轨迹，巴表达的FSH受体量也有所不同，因而对FSH的敏感窗口期性也不尽一致，这是优势卵泡选择前提条件。卵泡(i2期开始的时候，血中FSH水平升高，能达到被募集的一群卵泡继续生长所需的FSH阙值。随着卵泡的生长，雌激素合成分泌增加，加上卵泡颗粒细胞产生的抑制素(inhibin)对腺垂体的负反馈调节作用，使其FSH分泌有所减少（详见后文）。这时的FSH血中浓。。。 )，「荣盎 度一般仅能满足一个发育最快，其FSH阙值最低的黄体－卵泡转化期卵泡继续生长的需要，其他卵泡因得不到足够的茵12-7卵泡选择的机制图解FSH的支持而发生闭锁。选择的过程一般发生在月经周期的5~7天。


生理学 )，「荣盎 按照上述原理，在临床上人工诱导排卵时通过调整所给予的FSH起始剂量，维持量及时间来控制卵泡发育成熟的数量，达到促单个或多个卵泡成熟的目的S心。肖体激素类口服避孕药则是通过外源给予的雌、孕激素，加强负反馈作用抑制垂体FSH分泌，干扰卵泡选择，从而到达避孕目的S`。5.卵泡闭锁妇女一生中仅有400-500个卵泡能最后发育成熟排卵。自胚胎时期开始就不断有卵泡在发育的各个阶段退化，这一过程叫卵泡闭锁(atresia)。卵泡闭锁是由千细胞凋亡所致。（二）卵巢的内分泌功能排卵前的卵泡主要分泌雌激素(estrogen)，包括雌酮(estrone)和雌二醇(estradiol, E2)，两者可相互转化，雌二醇的活性最强。排卵后的黄体分泌雌激素和孕激素(progestin)，孕激素主要是孕酮(pro gesterone, P)。除雌激素和孕激素外，卵巢也合成分泌少量雄激素和抑制素等其他激素。


生理学 )，「荣盎 1.卵巢性激素的合成、代谢和降解卵泡雌激素合成由泡膜细胞和颗粒细胞共同完成。按照双重细胞学说，首先是内泡膜细胞在LH作用下以胆固醇为原料合成孕烯醇酮，孕烯醇酮再分别经A4和A5途径转化为雄激素，包括雄烯二酮和睾酮，这一过程在不同大小的卵泡中均能进行。只有发育到一定程度的卵泡的颗粒细胞才在FSH作用下表达雌激素合成必需的芳香化酶，该酶能将由泡膜细胞扩散而来的雄激素分别转变为雌酮和雌二醇分泌进入血液或卵泡液。随着卵泡的生长，合成雌激＂已素的量逐渐增加，而雄激素减少（图12-8)。排卵后，由卵巢黄体细胞分泌大量孕酮，同时也分泌较多的雌激素。胆固醇血中雌激素和孕激素主要与性激素结合蛋白或血浆白蛋白结合运输，少量以游离形式存孕烯醇酮:>孕酮在。结合的激素很容易释放出来进入靶组织发挥作用。雌、孕激素主要在肝脏代谢失活，以葡萄糖酪酸盐或硫酸盐的形式由尿排出，小部分经粪便排出。 2雌激素、孕激素的作用雌、孕激素发 挥作用的方式有两种，一种是进入靶细胞，与胞内受体结合发挥基因组效应；另一种是作用于其他系统的功能也有广泛的影响。


生理学 2雌激素、孕激素的作用雌、孕激素发 l)对生殖器官的作用：心促进子宫发育，子宫内膜增生，使内膜具有对胚胎的接受性；＠使排卵期宫颈口松弛，子宫颈分泌大量清亮、稀薄的黏液，有利于精子穿过进入宫腔；＠促进子宫平滑肌细胞增生肥大，收缩力增强，对缩宫素的敏感性增加；＠促进输卵管上皮中纤毛细胞和分泌细胞的增生，促进输卵管的收缩和纤毛摆动，有利于精子在其中的运行；＠促进阴道上皮增生和角化，使阴道分泌物呈酸性，增强对感染的抵抗力；＠与FSH协同促进卵泡发育；＠促进外生殖器的发育。2)对乳腺和副性征的作用：刺激乳腺导管和结缔组织增生，促进脂肪组织在乳腺的聚集，形成女性乳房特有的外部形态；促进其他女性第二性征的形成，如全身脂肪和毛发的分布、女性体态、音调增高等。3)对骨骼生长发育的影响：刺激成骨细胞的活动，加速骨的生长，促进骨中钙、磷的沉积，因此，女性进入青春期后，身体高度增长速度加快，但又因其促进长骨骨际的愈合而致女性往往较男性更早停止生长。绝经期后，由于雌激素水平的降低，骨骼中的钙容易流失，因而一些妇女容易发生骨质疏松、骨折。


生理学 2雌激素、孕激素的作用雌、孕激素发 4)对心血管系统的影响：提高血中高密度脂蛋白含量，降低低密度脂蛋白含量，改善血脂成分，防止动脉硬化，因而对心血管具有保护作用。5)对中枢神经系统的影响：对腺垂体FSH和LH的分泌有负反馈或正反馈两种作用。雌激素的中枢作用还表现为促进神经细胞的生长、分化、再生、突触形成以及调节许多神经肤和递质的合成、释放与代谢，雌激素缺乏可能与阿尔茨海默病的发病有关。6)其他作用：雌激素对蛋白质和脂肪代谢以及水盐平衡也有一定作用。高浓度的雌激素可使体液向组织间隙转移，导致钠、水游留。(2)孕激素的作用：孕激素常常在雌激素作用的基础上影响靶组织的结构和功能活动。1)对生殖器官的作用：心抑制子宫内膜细胞增殖，促进子宫内膜上皮的分泌功能及内膜基质细胞的蜕膜化，有利千早期胚胎的发育和着床；＠使子宫肌兴奋性降低，抑制其收缩，防止妊娠期胚胎排出；＠使宫颈黏液分泌减少且变稠，阻止精子通过；＠促进输卵管上皮分泌黏性液体，为受精卵及卵裂球提供营养；＠抑制阴道上皮增生，并使其角化程度降低。2)对乳腺的作用：在雌激素作用的基础上进一步促进乳腺小叶及腺泡发育，在妊娠后为泌乳做准备。


生理学 2雌激素、孕激素的作用雌、孕激素发 3)抑制排卵：负反馈抑制腺垂体FSH和LH的分泌，妊娠期间的女性由于血中高浓度的孕激素410第十二章生殖使卵泡的发育和排卵都受到抑制，不会发生二次受孕。4)产热作用：孕激素可增强能量代谢，也可作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调定点水平提高，因而排卵后孕激素分泌增加可使基础体温升高0.2-0.5°C，临床上将基础体温的双相变化作为判断排卵的标志之一。5)其他作用：促进钠、水排泄。另外，孕激素能使血管和消化道肌张力下降。因此，妊娠期妇女因体内孕激素水平高易发生静脉曲张、痔疮、便秘、输卵管积液等。


生理学 二、月经周期及调控（一）月经及月经周期的概念 育龄妇女卵巢的卵泡生长、排卵和黄体形成及伴随雌、孕激素分泌具有明显的周期性特征，由此引起子宫内膜周期性剥脱、出血的现象称为月经(mens truation)。将以月经为特征的这种周期性变化称为月经周期(menstrual cycle)，一般指两次月经第一天之间的时间。女子的第一次月经称为初潮(menai·che)，多出现在12-15岁，这与遗传、环境及营养等因素有关。月经一般一个月出现一次，月经周期的长度因人而异，一般为21-35天，平均28天。 （二）月经周期的分期 根据月经周期中卵巢及子宫的形态和功能变化，将月经周期分为以下几个时期。


生理学 （二）月经周期的分期 1卵泡期卵泡期(follicular phase)又称增生期(proliferative phase)，一般为月经周期的第1天到第14天，与周期性募集的卵泡快速生长时期相对应。由于该期卵泡快速生长及分泌的雌激素逐渐增加，因月经损伤的子宫内膜开始修复，生长增厚，由最初的0.5mm增加至8~10mm；子宫腺体增多，间质中向内膜供血的螺旋动脉也变长、扩大、弯曲。临床上常根据B超检查所显示的子宫内膜厚度及是否出现“三线征＂判断内膜增生情况S｀。这时宫颈分泌黏液逐渐增加，尤其是接近排卵时分泌大量稀薄，透明的黏液，拉丝度可达10cm以上，精子容易穿过其中的孔隙。


生理学 （二）月经周期的分期 2.黄体期黄体期(luteal phase)又称分泌期(secreto1-y phase)，一般为月经周期的第15天到第28天。排卵后形成的黄体分泌大量孕激素和雌激素，子宫内膜厚度还有一定增加，同时分泌功能增强，表现为内膜腺体变得更为弯曲，分泌大量黏液，在腺上皮细胞的基底部出现包含有糖原的小泡。螺旋动脉更加增长弯曲。内膜基质变得水肿，其中梭形的间质细胞增大变圆，发生蜕膜化改变。这些变化都有利千进入宫腔的早期胚胎的存活和植入。月经周期的第16天到第19天为着床窗口期，这时的内膜具备对禄胚的接受性，因此，在实施体外受精－胚胎移植时，胚胎的移植必须在这段时间实施。黄体期的宫颈分泌黏液量逐渐减少，质地变黏稠而混浊，拉丝度差，易断裂。月经周期中的黄体期的时间长度相对稳定，而卵泡期的长短变化较大，因而临床上常将月经来潮前的第14天推算为排卵日。3.月经期月经期(menses)是月经周期开始的几天，与增生期的早期有所重叠。如果排卵后没有发生受精、着床，则黄体萎缩退化，导致血中雌、孕激素水平突然降低，螺旋小动脉痉挛性收缩，因而内膜靠腔面三分之二的功能层组织出现缺血、变性、坏死，最后剥脱，血管破裂，出血。从子宫内膜开始剥脱出血到结束，正常情况下一般持续3~5天。一次月经的出血量因人而异，少至20ml，多至100ml，平均约50ml。月经血色暗红，因其中含有坏死内膜组织释放的纤溶酶，因而不凝固，但如果出血量过多，纤溶酶不足以使纤维蛋白溶解，则月经血中可出现血凝块。月经时子宫肌层收缩有助于月经血从子宫腔排出，可致腹部稍有不适。如果经血排出不畅，引发较明显的腹痛，即为痛经。$`月经周期中，除上述变化外，阴道黏膜、乳房受月经周期中雌、孕激素的影响也会相应的发生周期性变化。（三）月经周期的调控1下丘脑－垂体－卵巢轴的功能联系月经周期是下丘脑、垂体和卵巢三者相互作用的结果（图12-9)。青春期前的下丘脑－垂体－卵巢轴的活动都处在一个很低的水平。进入青春期后，下丘脑GnRH神经元发育成熟，开始脉冲式释放GnRH。正常的j飞－）酰1GnRH脉冲式释放可上调腺垂体促性腺激素细胞GnRH GnRH!受体，并促进其分泌FSH和LH，进而影响卵巢的功能活


生理学 （二）月经周期的分期 !Ll _＿_＿仗，才—－顽气三］ 动，形成女性特有的周期性活动。这种周期性活动开始可能不太规律，以后逐渐呈现规律的月节律。如果因为一些原因导致分泌GnRH神经元的过早激活则可能导致一些女孩提前出现月经及性成熟的改变。如果持续给予GnRH或其类似物，则对垂体促性腺激素细胞上的GnRH受体产生下调作用，反而抑制促性腺激素分泌，临床上常根据不同的目的分别采用脉冲式或连续给予GnRH或GnRH类似物。 二雄激素;;_J 卵巢分泌的雌、孕激素以及抑制素又对下丘脑和垂体进行反馈调节。雌、孕激素除排卵前短时间内对下丘脑及图12-9下丘脑－垂体卵巢轴的功能联系示意图腺垂体进行正反馈调节外，主要进行负反馈调节。抑制素则主要选择性抑制性FSH合成与分泌。2.月经周期各期的内分泌调控月经周期的不同阶段，下丘脑－垂体－卵巢轴的功能活动有所不同。


生理学 二雄激素;;_J 卯泡期的早期，由千前次月经周期的黄体退化，孕激素及雌激素的分泌量下降，解除了对下丘脑和腺垂体的抑制，腺垂体分泌FSH及LH增加，尤以FSH增加更为明显。一群卯泡被周期性募集进入快速生长阶段，合成分泌雌激素增加，子宫内膜增生。当雌激素增加到一定程度（大约在月经周期第6天），则分别对下丘脑及腺垂体进行负反馈调解，卵巢产生的抑制素也选择性地抑制腺画体FSH分泌，使血中FSH量有所减少，大多数卵泡得不到足够的FSH的支持而半途退化闭锁，只有一个优势卵泡得以继续发育。月经周期的中期，随优势卵泡成熟，体内雌激素水平进一步增加，此时血中高浓度的雌激素对下丘脑及腺垂体都产生正反馈调节作用，触发下丘脑GnRH大量释放，刺激腺垂体分泌的LH和FSH大幅增加达峰值，尤以LH峰(LH surge)更为明显。一般在LH峰值出现后16~24小时排卵。临床上如需要实施人工授精（通过人工的方法将精子置千女性生殖道内），应根据LH峰或入工给予hCG后的排卵时间及卵子存活的时间选择适当的手术时机。


生理学 二雄激素;;_J 排卵后的黄体期，雌激素分泌先有一过性下降，随着LH作用下黄体发育，分泌孕、雌激素增加，尤以孕激素增加更为明显。一般在排卵后7~8天形成雌激素的第二个高峰及孕激素分泌峰。大量孕激素的作用使子宫内膜发生分泌期改变。同时，由于增加的雌、孕激素对下丘脑和腺垂体的负反馈调节作用，腺垂体LH和FSH的分泌一直处于较低水平。如果排卵后卵子没有受精，在排卵后第9~10天黄体开始退化，雌、孕激素分泌量减少。对腺垂体的负反馈作用减弱，FSH和LH分泌又开始增加，于是进入下一个月经周期。青春期后下丘脑、垂体和卵巢任一环节功能异常都可能导致卵巢卵泡生长、排卵和黄体功能的异常进而影响月经周期并可能导致不孕。临床上需借助于一些实验室检查分析病变部位。3.其他内分泌激素对月经周期的影响其他一些内分泌激素，如泌乳素、甲状腺素和胰岛素也参与调节卵巢的功能活动，这些激素分泌异常也会影响到月经周期及月经。 三、卵巢功能的衰退 女性生育期持续约30年，一般情况下，40~50岁女性的卯巢功能开始衰退。从卯巢功能开始衰退至完全丧失后一年的时期称为围绝经期(perimenopause)（曾称更年期），该期的时间长短因人而M.


生理学 三、卵巢功能的衰退 异。在这一时期卵巢对FSH和LH的反应性下降，卵泡常停滞在不同发育阶段不能排卯，雌激素分泌01}GnRH50分泌40脉冲3200（次／日）10卵泡发育排卵黄体形成成熟黄体白体孕酮月经周期（日）减少，子宫内膜不再呈现规律的周期性变化。此后，卵巢功能进一步衰退，卵巢中的卵泡几乎完全耗竭，生殖功能也随之完全丧失则进入绝经期(menopause)。妇女绝经的年龄与遗传因素有关，但也受到环境因素的影响，吸烟、环境雌激素、感染、盆腔肿瘤等都可能导致卵泡池的耗竭而提前绝经。一般40岁以前出现的绝经即为卯巢早衰(premature ovarian failure)。姜处千围绝经期的妇女因雌激素分泌水平下降，可能出现以自主神经功能紊乱为主的一系列症候群，此为围绝经期综合征(perimenopausal syndrome)。围绝经期是女性的自然生理过程，大多数妇女可通过神经内分泌的自我调节适应这种变化，不出现自觉症状或仅有轻微症状，但也有少数妇女不能很快适应这种变化，症状比较明显，必要时可在专科医生的指导下适当补充雌激素以缓解症状。


生理学 （岳利民）第三节妊娠 妊娠(pregnancy)是新个体产生的过程，包括受精、着床、妊娠的维持以及胎儿分挽。临床上，妊娠时间一般以最后一次月经的第一天开始算起，所以人类的妊娠时间为280天。如果以排卵开始计算，。 则人类的妊娠时间应为266天。一、受精和着床 （一）受精受精(fertilization)是指精、卵识别，精子穿入卵细胞及两者融合的过程，一般千排卵后的6~7天发生在输卵管的腹壶部。1.精子运动精子射入阴道后，需要经过子宫颈、子宫腔、输卵管到达受精部位，即输卵管壶腹部。正常男性每次射出上亿个精子，但在经过女性生殖道的几个屏障后，只有极少数活动力强的精子（一般不超过200个）能到达受精部位，而最后一般只有一个精子与卵子受精。排卵前，雌激素使宫颈分泌的黏液清亮、稀薄，有利于精子的穿行。雌激素还可刺激输卵管由子宫向卵巢方向蠕动，推动精子由峡部运行至壶腹部。排卵后黄体产生的孕激素一方面促使宫颈黏液变黏稠，进而阻止精子通过，另一方面它还可抑制输卵管的蠕动，使精子不易到达壶腹部。精液也可帮助精子运动，精液中高浓度的前列腺素刺激子宫收缩，可把精子吸入宫腔内。


生理学 则人类的妊娠时间应为266天。一、受精和着床 2.精子获能精子经过附睾的成熟过程具备了受精的能力，然而附睾和精浆中存在着多种抑制精子功能的因子，妨碍了精子功能的发挥。精子进入阴道后在女性生殖道停留一段时间才能获得使卵子受精的能力，在此期间精子所发生的一系列形态及功能变化，最后获得受精能力的过程称为获能(capacitation)。获能的本质：暴露精子表面与卵子识别的装置；解除对顶体反应的抑制；增强膜的流动性，便于精卵的融合；运动形式发生超激活变化，为精子穿过输卵管黏稠裂，形成许多小孔，释放出包含多种蛋白水解酶的顶体酶，O精子与卵子透明带接触；©精子发生顶体反应；＠精子穿过透明带；＠精子使卵子外围的放射冠及透明带溶解，这一过程称为顶体反与卵子开始融合应(reaction of acrosome)。顶体反应是精子在受精时的关键变化，只有完成顶体反应的精子才能与卵母细胞融合，实现受精（图12-11)。


生理学 则人类的妊娠时间应为266天。一、受精和着床 4.受精卵的形成主要包括以下几个环节：CD精子通过头部的摆动穿过卵周的放射冠到达透明带，精子细胞膜受体与透明带蛋白，如ZP3相互作用，诱发顶体发应；＠在顶体酶的作用下以及精子本身的机械运动，精子穿过透明带；＠精子以头部暴露的顶体后膜与卵膜结合，进而融合，精子头部的核物质随即进入卵子；＠精子进入卵内，使卵内[Ca2+］升高，触发卵内的皮质反应，卵膜下的皮质颗粒以出胞的形式释放出特殊酶使透明带变硬，阻止其多次受精；＠卵内[Ca2+］升高导致卵的激活，迅速完成第二次减数分裂，释放出第二极体，细胞核的染色体随即解聚形成雌原核，进入卵内的精子核也解聚形成雄原核；＠雌、雄原核融合形成一个新的细胞，即合子(zygote)，来自于雌、雄配子的染色体合在一起，恢复为体细胞的染色体构成，即23对染色体，其中一对为性染色体。（二）着床着床(implantation)是指胚泡通过与子宫内膜相互作用，侵入子宫内膜的过程。一般认为着床开始千受精后的第6天到第7天，至第11天到第12天完成，最常见的植入部位为子宫后壁靠中线的上部（图12-12)。


生理学 则人类的妊娠时间应为266天。一、受精和着床 1胚胎发育与子宫内膜的蜕膜化成功的着床需要胚胎的发育与子宫内膜的蜕膜化彼此同步。 414第十二章生殖 受精卵在输卵管内发育至桑楛胚，在输卵管的蠕动和输卵管管腔上皮纤毛摆动的作用下，逐渐向子宫运行，于受精后第3天到达宫腔。胚胎在宫腔一般停留3天，在此期间宫腔内漂从子宫内膜的分泌物中获得营养，并进一步浮的胚泡发育至埏胚期胚胎。第5~9天·与此同时，子宫内膜发生形态及功能的胚泡着床变化，从而具备对胚胎的接受性。当子宫内第11~12天：膜处于接受期的时候，胚泡才可能着床，这完全植入个时期称为着床窗口(i mplantati on window)。图12-12受精卵的形成、运行和着床示意图这个时期的最重要的形态学标志就是蜕膜化(decidua format i on)，蜕膜化的诱导是在卵巢雌激素和孕酮诱导下发生的，是着床的基本前提。此时，子宫内膜细胞表达大揽与着床有关的蛋白质分子（如整合素），介导内膜细胞与襄胚细胞之间的相互作用。该时间窗口一般在月经周期的第20天到第23天。在实施“试管婴儿”技术时S》，胚胎移植必须在这一时段进行。


生理学 414第十二章生殖 子宫内膜蜕膜化与胚泡发育的同步，一方面需要母体黄体分泌的激素作用使子宫内膜转变为蜕膜，另一方面需胚泡提供的信息诱导妊娠黄体进一步分泌激索，使前蜕膜转变为蜕膜。两方面的因素缺一不可，且必须同步，否则不能发生着床。2着床过程包括定位、黏着和穿透三个阶段（图12-13)。胚泡进入子宫后胚泡先在宫腔内缓慢移动l~2天后，脱去透明带，靠近子宫内膜，并进一步黏着固定。随即，滋养层细胞开始分泌蛋白酶，水解子宫内膜上皮细胞之间的连接而造成隙缝，胚泡便逐渐从这个隙缝进入内膜的基层中。胚泡再缓慢向内侵蚀，直至破坏微血管的内皮细胞，与母体血液循环产生联系，着床即初步完成。之后，滋养层细胞迅速增殖，并侵入到子宫的螺旋动脉内，最后建立母胎间物质交换的专门器官一—胎盘。胚泡向子宫内膜的植入是一个同种异体植入过程，必须克服母体免疫系统的排斥反应。人绒毛膜促性腺激素(h u man chorionic gonadotrop in, hCG)是胚泡最早分泌的激素之，它在胚泡植入和早期妊娠过程的维持中起着非常重要的作用。临床上通过检测母体血液或尿液中的hCG可帮助诊断早期妊娠。


生理学 胞滋养层羊膜腔体滋养层腔隙母体二、妊娠的维持 胚泡着床后，自蜕膜中获取大量的营养物质迅速发育生长，在妊娠10周以内由妊娠黄体分泌的孕激素和雌激素维持妊娠。与此同时，滋养细胞侵入子宫，形成迁徙柱，穿透进入子宫肌层的内1/3,形成妊娠的特殊器官一胎盘(placenta)。胎盘形成后，妊娠黄体则逐渐退化。妊娠期间，胎盘不仅是胎儿与母体间进行物质交换的场所，还是一个非常重要的内分泌器官，通过产生多种激素参与了胎儿发育以及母体适应性反应。所以，胎盘的形成才使妊娠得以维持。 （一）胎盘的功能 胎盘的主要结构特点是有两个各自独立的循环系统－~胎儿和母体的血液循环。母体血和胎儿血均流经胎盘，并在此通过胎盘屏障(placenta b扣-rier)将母体血液和胎儿血液隔开，使其不相互混合又能进行选择性物质交换。入类胎盘屏障由外（母体侧）向内分别为绒毛的滋养层细胞、基底膜、结缔组织及胎儿血管内皮细胞。


生理学 （一）胎盘的功能 1.胎盘的物质转运功能是指母体血液中的物质与胎儿血液中的物质相互交换的过程，是胎盘最重要的功能之一。母体血液循环中的水分、电解质、氧气以及各种营养物质均通过胎盘提供给胎儿、满足其生理需要（图12-14)。在母体与胎儿之间，CO2和02以简单扩散方式进行交胎盘换。胎盘具有转运三大营养物质的能力，葡母体胎儿萄糖和氨基酸的跨胎盘转运是通过葡萄糖和氨基酸转运体介导的，大多数脂肪酸是以简单扩散的方式由母体侧向胎儿侧转运。2.胎盘的内分泌功能胎盘可合成和水、电解质分泌几乎机体所有的内分泌细胞或腺体分泌的激素，这些激素在维持妊娠、妊娠期母体的糖类、脂类、氨基酸适应性变化、胎儿发育以及分挽的发动中起维生素着非常重要的作用。下面介绍几种重要的胎代谢产物部分激素盘激素。


生理学 （一）胎盘的功能 (1)人绒毛膜促性腺激素(hCG):hCG是早期胚泡和胎盘的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，它在结构和功能上都与LH相部分药物似，除了上述促进胚泡植入的功能外，它还使病毒母体卵巢中的黄体变成妊娠黄体，继续分泌孕激素和雌激素。图12-14胎盘物质交换功能示意图(2)人胎盘生乳素(human placental lactogen,hPL)：又称入绒毛膜促生长激素(human chorionic somatomammotropin, hCS)，是单链多肤激素。虽然最初命名为人胎盘生乳素，事实上hPL几乎没有催乳作用，而主要是促进胎儿生长，因此又称为人绒毛膜促生长激素。


生理学 （一）胎盘的功能 (3)雌激素：人类胎盘分泌的雌激素主要是雌三醇，雌二醇和雌酮较少。母体和胎儿肾上腺皮质分泌的脱氢异雄酮硫酸盐先在胎儿肝中轻化，形成16a－轻脱氢异雄酮硫酸盐，然后在胎盘转化为雌三醇。因此，雌三醇的生成涉及胎儿、胎盘的共同参与，临床上检测母体尿中雌三醇的水平以反映胎儿在宫内的情况。雌激素可调控胎盘、子宫、乳腺和胎儿器官的生长。妊娠晚期，雌激素通过促使子宫的激活为分挽做好准备。(4)孕激素：胎盘从妊娠第6周开始分泌孕酮，10周后，胎盘将代替卵巢持续分泌孕酮。孕酮是维持妊娠期子宫处于静息状态的主要激素。＼叩fii（二）母体的适应性生理变化妊娠期间，在各种激素和逐渐增大的子宫影响下，母体出现一系列适应性生理变化，包括心血管、呼吸和能量代谢的改变等。1.心血管系统妊娠期母体血容量和心输出量增加，但血压并不升高。母体血容量在妊娠期间约增加45%，其中血浆增加量比红细胞的增加量要大。心输出量增加的原因是由千血容量的增加。因为雌激素和孕激素可使母体外周血管舒张，所以母体血压并不升高。


生理学 （一）胎盘的功能 2.内分泌系统妊娠期间母体的一些内分泌功能特别是垂体、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺的活动增强。甲状旁腺功能增强可使母体血中游离钙水平升高以满足胎儿骨骼生长。3.呼吸和泌尿系统母体呼吸功能变化的主要表现为肺通气功能增强，妊娠期呼吸功能变化主要与子宫增大对隔肌的压迫以及孕酮对呼吸中枢的作用有关。妊娠期母体肾脏稍有增大，这主要是由千血容量增加导致肾脏负荷过重所致。4.能量代谢妊娠早期的基础代谢率几乎没有变化或略有降低，但是由妊娠中期开始母体的基础代谢率开始逐步升高，至妊娠末期时比未孕时升高15%-20%。 三、分挽 分挽(p呾urition)是指胎儿和胎盘通过母体子宫和阴道排出体外的过程。 （一）分挽的过程 分挽是一个正反馈的过程。子宫末期，子宫颈胶原纤维聚集减少而使其软化且子宫肌出现有节律的阵发性收缩，子宫的阵发性收缩促使子宫颈充分开大，并迫使胎儿挤向子宫颈，一旦子宫开始了强有力的阵发性收缩，从产道来的刺激还可通过脊髓的神经反射引起腹壁肌肉和脯肌收缩，促使胎儿的挽出。子宫阵发性收缩的生理意义在于保障胎儿的血液供应，胎儿不会因子宫肌持续收缩而发生窒息。


生理学 （二）妊娠期间子宫收缩性的变化 根据子宫平滑肌的功能状态，将孕期子宫的活动分为舒张期（静息期）、分挽前的激活期、分挽时的收缩期和产后的复原期（图12-15)。在孕期的前36~38周，在孕激素和松弛素(relaxin)的作用下子宫处千舒张状态，且随着胎儿的长大而扩大。孕期最后2~4周，由舒张期向收缩期过渡并被激活，此时，子宫肌和宫颈的结构和功能发生明显变化，如子宫平滑肌细胞间缝隙连接增加，缩宫素和前列腺素受体等收缩相关蛋白大量增加，子宫肌对缩宫素和前列腺素的反应增强以及宫颈软化成熟及子宫下段形成等。在激活期可以出现弱而不规则的子宫收缩。到了分挽发动时，子宫平滑肌对缩宫素和前列腺素的敏感性进一步加强，从不规律收缩发展为有节律的强烈收缩。（三）分挽启动的机制分挽启动的关键就是子宫从舒张期（静息期）进入激活期，有关这方面的机制尚不清楚。一般认为，分挽启动不是由某个单一因素引起的，而是需要胎儿、胎盘和母体因素的共同作用。


生理学 （二）妊娠期间子宫收缩性的变化 1.胎儿信号的作用一些动物如羊，胎儿的成熟决定分挽启动的时间。随着胎儿的成熟，一方面胎儿迅速生长对子宫的机械性扩张作用可促进子宫激活；另一方面，胎儿下丘脑－垂体－肾上腺轴的激活，糖皮质激素逐0期（静息期）·孕酮·前列环素1期（lk活期）2期（收缩期）3期（复原期）·雌二醇·前列腺素．催产素．？孕酮·催产素．？凝血酶．？前列腺素·?CRH·?CRH妊娠期子宫收缩性变化和分期渐增多，促进胎盘的孕激素向雌激素转化，使孕激素水平下降，而雌激素水平上升。


生理学 （二）妊娠期间子宫收缩性的变化 2.胎盘激素的作用胎盘分泌的雌激素和孕激素在子宫激活中起重要作用。妊娠末期母体血中雌激素进一步升高，一方面促使子宫肌收缩相关蛋白如缝隙蛋白和缩宫素受体等的表达，另一方面刺激蜕膜、羊膜和子宫肌生成前列腺素等，进而促进宫颈成熟和子宫收缩。大多数动物的分挽均是由母体＂孕激素撤退”而触发，即孕激素水平急剧下降从而触发启动分挽，因为孕激素是维待子宫静息的主要激素，它可阻断子宫平滑肌动作电位的形成和使胞质内C亡浓度降低，使其处于松弛状态。与之截然不同的是，人类在整个妊娠及分挽过程中孕激素水平维持在较高水平，仅在胎盘挽出后孕激素水平才出现下降。然而孕激素受体拈抗剂可以增强子宫肌收缩，诱导子宫由静息转向激活而启动分挽，因此，有学者提出人类分挽启动由“功能性孕激素撤退＂触发。前列腺素(prostaglandin, PG)能诱发宫缩，促进宫颈成熟，在分挽发动中起重要作用。妊娠期子宫蜕膜、子宫肌层、宫颈黏膜、羊膜、绒毛膜、跻带、血管、胎盘均能合成和释放PGs。


生理学 （二）妊娠期间子宫收缩性的变化 3.母体来源的激素缩宫素是分挽中起重要作用的母体来源激素。应用缩宫素成功引产已有很长历史，然而缩宫素不是分挽发动的决定因素。分挽过程中，胎儿刺激宫颈可反射性引起神经垂体释放缩宫素，促使子宫肌收缩力度增加。 第四节性生理与避孕 人类生殖功能的维系与男女的性功能密切相关，性功能是人类繁衍和生殖活动的重要功能。 一、性成熟 性成熟(sexual maturity)是指生殖器官的形态和功能以及第二性征巳经发育成熟，且基本具备正常的生育能力。女性的第一次月经来潮和男性第一次夜间遗精是性成熟的标志。青春期是性功能从不成熟到成熟的时期。进入青春期后，生殖骈官迅速发育成熟，并出现体格及第二性征的明显变化。 （一）男性性成熟的表现 1.男性生殖器官的发育进入青春期后，睾丸迅速发育且增大并具有生精和分泌雄激素。伴随着睾丸的发育，附睾、精襄腺、前列腺等附属性器官也迅速发育，并分泌液体，与精子混合后形成精液，这时会出现遗精，阴茎常会勃起。2.男性第二性征的出现在雄激素作用下，开始出现男性第二性征，主要表现为骨骼粗壮、肌肉发达有力、长出胡须和阴毛、喉结突出、声音变粗钝等。


生理学 （二）女性性成熟的表现 1.女性生殖器官的发育进入青春期后，卵巢开始迅速发育，至17~18岁时卵巢发育基本成熟。成熟卵巢一方面具有周期性的排卵功能，另一方面主要分泌雌激素和孕激素。子宫在10岁左右开始迅速发育，18岁时接近成年人水平。2.女性第二性征的出现主要表现为乳腺发育、乳房增大、长出阴毛和腋毛、体态丰满、骨盆宽大声音细润等女性特有的体貌特征。 （三）性成熟的调节 性成熟启动是一个复杂的过程，主要受到了下丘脑－垂体－性腺轴的调控，遗传、环境、情绪、营养和疾病等因素对其也有影响。下丘脑被认为是青春期的始动者。随着青春期的到来，促性腺激素释放激素(GnRH)神经元日渐成熟，其分泌呈脉冲式释放，这是性成熟的重要标志。GnRH调节垂体合成和释放促性腺激素LH和FSH，这些促性腺激素刺激了女性卵巢卵泡的发育、排卵、黄体形成以及性激素的合成及分泌等一系列事件。对于男性，则是刺激了男性睾丸的生精作用和雄激素的合成与分泌等。下丘脑GnRH神经元的脉冲性电活动与外周血中LH脉冲同步。GnRH的脉冲式释放对千女性的生殖周期十分重要：V?t91}.


生理学 418第十二章生殖 高频率、低幅度的脉冲式十分为卵泡期的特征；而低频率、高幅度的脉冲释放为黄体期的特征。GnRH脉冲式释放模式的丧失将导致闭经。GnRH神经元的脉冲性电活动则是受到了kisspeptin神经元活动的调控寻卜。 二、性兴奋与性行为 当人在精神或肉体上受到有关性的刺激时，性器官和其他相关部位将出现一系列生理变化，称为性兴奋(sexual excitation)。性行为(sexual behavior)主要是指在性兴奋的基础上，男女两性发生性器官的接触或交嫦，即性交(sexual intercourse)的过程。（一）男性的性兴奋与性行为男性性兴奋反应除心理性活动外，主要表现为阴茎勃起和射精。出现自主的节律性收缩，并伴有一些全身性反应。（三）性行为的调节人类性行为受中枢神经系统与内分泌激素的调节，也受环境及心理等因素的影响。（四）性功能障碍性功能是一个复杂的生理和心理过程。性功能障碍(sexual dysfunction)是指不能进行正常的性行为或在正常性行为中不能得到性满足的一类障碍。性功能障碍可按发病原因分为器质性性功能障碍与功能性性功能障碍两大类。


生理学 二、性兴奋与性行为 器质性性功能障碍是由千机体某个器官或系统发生病理改变而引起的性功能障碍。男性器质性性功能障碍可因多种因素引起，如垂体或性腺功能减退、肾上腺皮质或甲状腺功能异常、外伤、手术、药物以及疾病等。女性器质性性功能障碍除上述引起男性器质性性功能障碍的神经和内分泌异常外，还有自然绝经、卵巢功能早衰及长期服用避孕药物等因素。功能性性功能障碍多数是由千缺乏性知识精神心理紊乱及环境不适当引起的。 三、避孕 避孕(contraception)是指采用一定的方法使妇女暂时不受孕。避孕主要通过控制生殖过程中以下环节来达到不受孕的目的：抑制精子与卵子产生；阻止精子与卵子结合；使女性生殖道内环境不利千精子获能、生存，或者不适宜受精卵着床和发育。针对受孕的各个环节，采用相应的阻断或终止受孕的措施，可以达到避孕的目的S`。目前常用的避孕方法包括：避孕药、屏障避孕法、宫内节育和绝育等。（倪鑫）l.为什么有生育要求的育龄男性不能滥用雄激素？2.比较睾丸精子发生与卵巢卵子发生有何异同？3.试分析可能导致卵泡发育及排卵障碍的原因。


病理学 综述化论论绪 一、病理学的内容和任务三、病理学诊断和研究的方法二、病理学在医学中的地位四、病理学的发展病理学(pathology)是研究疾病的病因(etiology)、发病机制(pathogenesis)、病理变化(pathological change)、结局和转归的医学基础学科。病理学学习的目的是通过对上述内容的了解来认识和掌握疾病本质和发生发展的规律，为疾病的诊治和预防提供理论基础。在临床医学实践中，病理学又是许多疾病的诊断并为其治疗提供依据的最可靠方法，因此病理学也是临床医学的重要学科之一。


病理学 —、病理学的内容和任务 病理学全书共设十八章，第一至第八章为病理学总论，第九至第十七章为病理学各论。第十八章为疾病的病理学诊断和研究方法。总论所研究和阐述的细胞和组织的适应与损伤、损伤的修复、局部血液循环障碍、炎症、肿瘤等基本病理变化，为各种不同疾病发生发展的共同规律。而各论则是在总论学习的基础上，研究和阐述各种不同疾病的特殊规律，例如肝炎、肾炎、肺炎、肠炎等。由千各器官本身在功能、代谢和形态结构上的不同，其病因、发病机制、病变特点、转归以及相关临床表现和采取的防治措施各有不同，构成了每一个疾病的特殊规律。认识疾病的共同规律有利于认识疾病的特殊规律，反之亦然。因此，病理学总论和各论之间有着十分密切的内在联系，学习时应互相参考，不可偏废。除研究疾病的病理变化外，探讨其病因、发病机制、好发部位、结局和转归及其相应的临床病理联系也是病理学的重要内容。此外在第十八章中，简要介绍了疾病的病理学诊断和研究方法的常用技术，如组织化学和免疫组织化学等技术的原理及应用，还用较大篇幅介绍了以形态学为基础的分子病理学技术的原理和进展，不仅进一步丰富了病理学的教学内容，而且为后续的临床实践和科学研究提供了重要参考。


病理学 二、病理学在医学中的地位 在医学教育中，病理学是基础医学和临床医学的桥梁。因为其学习必须以解剖学、组织胚胎学、生理学、生物化学、细胞生物学、分子生物学、微生物学、寄生虫学和免疫学等为基础，同时其本身又是以后学习临床医学各门课程的基础。病理学也是一门高度实践性的学科，课程的学习一般有理论课、实习课、临床病理讨论(clinical pathological conference, CPC)和见习尸体剖验等学习形式。对医学生来说，学习病理学要特别注意形态与功能、局部与整体、病理变化与临床病理联系之间的有机联系。在医疗工作中，活体组织检查是迄今诊断疾病最可靠的方法。细胞学检查在发现早期肿瘤等方面具有重要作用。对不幸去世的病人进行尸体剖验能对其诊断和死因作出最权威的终极回答，也是提高临床诊断和医疗水平的最重要方法。虽然医学实验室检测、内镜检查、影像学诊断等技术突飞猛进，在疾病的发现和定位上起着重要的作用，但很多疾病，仍然有赖于病理学检查才能作出最终诊断。


病理学 二、病理学在医学中的地位 在科学研究中，病理学是重要的研究领域。心、脑血管疾病及恶性肿瘤等重大疾病的科学研究，无一不涉及病理学内容。应用蛋白质和核酸等分子生物学技术研究疾病发生发展过程的分子病理学已是一个新兴的分支学科。临床病理数据和资料，包括大体标本、石蜡包埋组织和切片的积累，不仅是医学科学研究不可或缺的材料，也是病理学教学和病理专科医师培养的资料来源。总之，病理学在医学教育、临床诊疗和科学研究上都扮演着极其重要的角色，加拿大籍著名医生和医学教育家Sir William Osler(1849—1919)曾写道“As is our pathology, so is our medicine"（病理学为医学之本）。 三、病理学诊断和研究的方法 病理学分为人体病理学(human pathology)和实验病理学(experimen tal pathology)两部分。前者通过尸体解剖(autopsy)、活体组织检查，或称外科病理学(surgical pathology)和细胞学(cytology)检查所获得的材料对疾病作出最后诊断；后者则以疾病的动物模型或在体外培养的细胞、组织或器官为材料进行医学研究。


病理学 病理学诊断和研究的研究方法可分为以下两类：(—)人体病理学的诊断和研究方法 1尸体剖检(autopsy)简称尸检，即对死者的遗体进行病理解剖和后续的病理学检查，是病理学的基本研究方法之一。尸检的作用在于：心确定诊断，查明死因，协助临床总结在诊断和治疗过程中的经验和教训，以不断提高诊治水平；＠发现和确诊某些新的疾病、传染病、地方病、流行病等，为卫生防疫部门采取防治措施提供依据；＠积累各种疾病的人体病理材料，作为深入研究和防治这些疾病的基础的同时，也为病理学教学收集各种疾病的病理标本。目前我国的尸检率还不高，而月有进一步下降的趋势，十分不利于我国病理学和整个医学科学的发展，亟待立法和大力宣传尸检的意义。


病理学 病理学诊断和研究的研究方法可分为以下两类：(—)人体病理学的诊断和研究方法 2.活体组织检查(biopsy)简称活检，即用局部切取、钳取、粗针穿刺和损刮等手术方法，从活体内获取病变组织进行病理诊断。其意义在于：少由千组织新鲜，固定后能较好保存病变的原貌，有利千及时、准确地对疾病作出病理学诊断，可作为指导治疗和判断预后的依据；＠必要时还可在手术进行中做冷冻切片快速诊断，协助临床医生选择最佳的手术治疗方案；＠在疾病治疗过程中，定期活检可动态了解病变的发展和判断疗效；＠还可采用如免疫组织化学、电镜观察、基因检测和组织培养等研究方法对疾病进行更深入的认识和诊断。目前，活体组织检查已不局限于组织形态的变化，而更多基千对病变组织和整个机体的分子变化的认识。


病理学 病理学诊断和研究的研究方法可分为以下两类：(—)人体病理学的诊断和研究方法 3.细胞学检查通过采集病变处的细胞，涂片染色后进行诊断。细胞的来源可以是运用各种采集器在口腔、食管、鼻咽部以及女性生殖道等病变部位直接采集脱落的细胞；也可以是自然分泌物（如痰、乳腺溢液、前列腺液）、体液（如胸腹腔积液、心包积液和脑脊液）及排泄物（如尿）中的细胞；还可以是通过内镜或用细针穿刺(fi ne needle aspiration, FNA)病变部位（如前列腺、肝、肾、胰、乳腺、甲状腺、淋巴结等）采集的细胞。细胞学检查除用千疾病诊断，还可用于体检普查。此法设备简单，操作简便，患者痛苦少而易千接受，但其诊断的可靠性不能等同于活体组织检查。此外，细胞学检查还可用于对激素水平的测定（如阴道脱落细胞涂片）及为细胞培养和分子诊断学提供标本。


病理学 （二）实验病理学研究方法 1动物实验(animal experiment)运用动物实验的方法，可在适宜动物身上复制出某些人类疾病的动物模型(anim al model)。通过疾病复制过程可以研究疾病的病因学、发病学、病理变化及疾病的转归。其优点在千可根据需要，对之进行任何方式的观察研究，或与人体疾病进行对照研究。此外，还可进行一些不能在人体上做的研究，如致癌剂的致癌作用和癌变过程的研究及某些生物因子的致病作用等。这种方法可弥补人体病理学研究所受到的制约，但应注意的是动物和人体之间毕竟存在一定的物种上的差异，不能把动物实验结果不加分析地直接套用千人体，仅可作为研究人体疾病的参考。2组织和细胞培养(tissue and cell culture)将某种组织或单细胞用适宜的培养基在体外培养，可研究在各种因子作用下细胞、组织病变的发生和发展及外来因素的影响。例如在病毒感染和其他致癌因素的作用下，细胞如何发生恶性转化；在恶性转化的基础上发生哪些分子生物学和细胞遗传学改变；在不同因素作用下能否阻断恶性转化的发生或使其逆转；免疫因子、射线和抗癌药物等对癌细胞生长的影响等，都是对肿瘤研究十分重要的课题。近年来通过体外培养建立了不少人体和动物肿瘤的细胞系，对研究肿瘤细胞的分子生物学特性起到了重要作用。这种研究方法的优点是周期短、见效快、节省开支，体外实验条件容易控制，可以避免体内复杂因素的干扰。缺点是孤立的体外环境与复杂的体内整体环境有很大的不同，故不能将体外研究结果与体内过程简单地等同看待。