医学遗传学 （二）大片段缺失导致的线粒体病 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。如最常见的8483-13459位碱基之间5.0kb的片段缺失，该片段缺失意味着其中A8、A6、COX III、ND3、ND4L、ND4、ND5及部分tRNA基因的丢失，造成氧化磷酸化系统中多肤不能生成，ATP生成减少。该缺失多见于Ke扛ns-Sayre综合征(KSS)、缺血性心脏病等。几乎所有KSS患者均有m tDNA大片段缺失，缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点之间，最常见的是8468位点和13446位点之间的4977bp缺失，约1/3患者的缺失断裂点位千ATP酶亚单位8基因和ND5基因内，最大片段的缺失为5786位点和15944位点之间大于10kb的缺失。由千缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因，导致线粒体蛋白合成缺陷。KSS病情严重程度与突变mtDNA的异质性和组织分布有关。


医学遗传学 （二）大片段缺失导致的线粒体病 mtDNA突变与很多疾病相关，已发现与糖尿病相关的mtDNA突变20余种。mtDNA突变与衰老有关，研究发现成人的心肌和脑组织中有mtDNA的特异性缺失，而胎儿的心肌和脑组织中没有发现这种缺失。 第三节线粒体疾病的遗传特点一、母系遗传 线粒体基因组存在于细胞质中，精卵结合形成的受精卯中细胞质来自卵母细胞，因此只有母亲的线粒体疾病可遗传给子女，而父亲的线粒体疾病不会遗传给后代，称为母系遗传（见图7-3)。但由于受精卯成熟过程中只有一小部分线粒体成熟并通过细胞分裂传给子细胞，加之细胞分裂过程中的复制分离和遗传漂变现象，所以并非女性患者的后代全部发病，而且发病年龄也不一致；甚至一些女性患者本身表型正常，但可将本病传给下一代。线粒体疾病母系遗传与常染色体病的X连锁遗传不同，前者只能由母亲传递给儿子和女儿，且只有女儿再传递给下一代，男性患者是不会传递给下一代的；而后者中男女患者都可以将疾病传递给下一代，且存在交叉遗传。


医学遗传学 二、阅值效应 mtDNA突变表型由野生型与突变型mtDNA的相对比例以及该组织对能量的依赖程度决定的。通常突变的mtDNA达到一定数量时，才引起某种组织或器官的功能异常，这种能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最小数匾称为闾值。如LHON为母系遗传病，其家族中同质性较常见，异质性LHON家族中突变mtDNA的阙值水平?!:70%。阙值是一个相对概念，易受突变类型、组织、细胞核遗传背景、老化程度变化的影响。例如，缺失5kb变异的m tDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量的能力，而线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS)患者tRNA点突变的mtDNA达到90％以上时能量代谢急剧下降。不同的组织器官对能量的依赖程度不同，对能量依赖程度较高的组织比其他组织更易受到氧化磷酸化损伤的影响，较低的突变型mtDNA水平就会引起临床症状。中枢神经系统对ATP依赖程度最高，对氧化磷酸化系统缺陷敏感，易受闾值效应的影响而受累。其他依次为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏。如肝脏中突变m tDNA达80％时，尚不表现出病理症状，而肌组织或脑组织中突变mtDNA达到同样比例时就表现为疾病。


医学遗传学 二、阅值效应 同一组织在不同功能状态对氧化磷酸化系统损伤的敏感性也不同。如线粒体脑肌病患者在癫病突然发作时，对ATP的需求骤然增高，脑细胞中因突变型mtDNA增加无法满足这一需要，导致细胞死亡，表现为梗塞或梗死。线粒体疾病的临床多样性也与发育阶段有关。例如肌组织中mtDNA的部分耗损或耗竭在新生儿中不引起症状，但受损的氧化磷酸化系统不能满足机体生长对能量代谢日益增长的需求，就会表现为肌病。散发性KSS和进行性眼外肌瘫痪(PEO)患者均携带大量同源的缺失型mtDNA，但却有不同的临床表现：KSS为多系统紊乱，PEO主要局限千骨骼肌，可能是由于mtDNA缺失发生在艇胚期之前或之中，在胚层分化时，如果缺失mtDNA相对均一地进入所有胚层，将导致KSS；仅分布在肌肉内将导致PEO。突变mtDNA随年龄增加在细胞中逐渐积累，因而线粒体疾病常表现为与年龄相关的渐进性加重。在一个伴有破碎红纤维的肌阵挛癫病(MERRF)家系中，有85％突变mtDNA的个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却相当严重。．线粒体疾病受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制，表现为核质协同作用的特点。首先，线粒体有相对独立的遗传系统和特点，m tDNA突变可导致线粒体疾病发生；其次，线粒体遗传系统受核基因组制约，如tRNA合成酶、mtDNA聚合酶等由nDNA控制合成，nDNA突变也可导致线粒体疾病；第三，mtDNA突变的症状表现与其核基因组背景有关；第四，有些线粒体疾病如KSS，既有nDNA突变，也有mtDNA突变。因此，线粒体疾病有些表现为母系遗传，有些表现为孟德尔式遗传，有些为散发性遗传。“”TEmtDNA是棵露环状双链DNA分子，全长16568bp，含37个基因，编码13种呼吸链酶复合体亚单位、22种tRNA和2种rRNA。mtDNA复制方式为D－环复制。两条链均有编码功能，但编码产物不同。与nDNA相比，mtDNA有以下特点：心功能上具半自主性；＠在细胞、组织或个体中存在多质性、同质性和异质性；＠少数遗传密码与通用密码不同；＠表现为母系遗传；＠复制分离；＠突变率比nDNA高。


医学遗传学 二、阅值效应 线粒体基因突变类型有：点突变，重组突变和mtDNA拷贝数目突变。常见线粒体遗传病有MERRF综合征、LHON综合征和KSS综合征等。这些病的临床表现与mtDNA突变基因的位置有关。线拉体疾病的遗传特点：O母系遗传；＠闽值效应；＠核质协同性。1线拉体基因组有什么特点？如何理解线粒体的半自主性和异质性？2药物致聋由线杠体12S rRNA基因1555bp A-G突变引起，如何有效避免此类情况发生？3.线粒体遗传病有什么特点？如何判断某病是线粒体遗传病？4从线拉体遗传特征出发分析高龄妇女生育不利于“优生”的机制。 （阮绪芝）第八章人类染色体 染色体(chromosome)是遗传物质（基因）的载体。它由DNA和蛋白质等构成，具有储存和传递遗传信息的作用。真核细胞的基因大部分存在千细胞核内的染色体上，通过细胞分裂，基因伴随染色体的传递而传递，从母细胞传给子细胞、从亲代传给子代，延续着生命活动。不同物种的染色体数目和形态各具特征，同种生物染色体的形态和数目相对恒定，因此，染色体也被认为是物种鉴定的重要标志。人类染色体研究巳有100多年的历史。1888年，德国解剖学家W. Waldeyer根据细胞有丝分裂和生殖细胞减数分裂观察到的现象，提出了染色体这一名词。但由千实验技术和研究方法的限制，对人类染色体数目的确定经历了漫长的历程。直到1956年，Joe Hin Tjio（蒋有兴）和Albert Leven的实验才明确证实了人类体细胞的染色体数目为46条。此后染色体技术很快被应用于临床。1959年，J勋me Lej e une对3例Down综合征患儿进行了染色体检查，发现患者比正常人多了一条第21号染色体，从而确诊了人类第一例染色体病；1960年，人们发现了慢性粒细胞性白血病患者的Ph染色体；1968年，Q显带技术问世，并相继出现了各种染色体显带技术，提高了染色体分析的精确性，发现了一些过去所不能发现的染色体结构异常；1976年，高分辨显带技术的出现，加速了染色体研究的步伐。20世纪80年代末分子生物学研究迅速发展，并与细胞遗传学结合，出现了分子细胞遗传学这一新的研究领域。分子细胞遗传学是综合利用细胞遗传学和分子遗传学技术或结合其他某种技术以解决单独应用细胞遗传学技术无法解决的染色体异常或变异。目前可以检测单个碱基突变至10kb DNA的缺失，从基因水平上揭示各种遗传病的本质。


医学遗传学 （阮绪芝）第八章人类染色体 第一节人类染色体的基本特征一、染色质和染色体染色质(chromatin)和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。在细胞从间期到分裂期过程中，染色质通过螺旋化凝缩(condensati on)成为染色体，而在细胞从分裂期到间期过程中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。（一）染色质染色质是间期细胞核中伸展开的DNA蛋白质纤维。间期细胞核的染色质可根据其所含核蛋白分子螺旋化程度以及功能状态的不同，分为常染色质(euchromatin)和异染色质(he terochromatin)。1常染色质和异染色质常染色质在细胞间期螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的DNA，具有转录活性，常位千间期细胞核的中央部位。异染色质在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性，是间期核中不活跃的染色质。异染色质通常具有三个特点：心在细胞间期处于凝缩状态；＠是遗传惰性区，只含有不表达的基因；＠复制时间晚于其他染色质区域。异染色质又分为两种：一种称为结构异染色质(constitutive heterochromatin)或专性异染色质。结构异染色质是异染色质的主要类型，这类异染色质在各种细胞中总是处于凝缩状态（正异固缩），一般为高度重复的DNA序列，没有转录活性，常见于染色体的着丝粒区、端粒区、次缢痕以及Y染色体长臂远端2/3区段等；另一种叫功能异染色质或称为兼性异染色质(facultative heterochromatin)，这类染色质是在特定细胞或在一定发育阶段由常染色质凝缩转变而形成的。当其浓缩时，基因失去了活性，无转录功能；当其处于松散状态时，又能够转变为常染色质，恢复其转录活性（负异固缩）。通常认为在常染色质和异染色质的转化过程中，DNA甲基化发挥了重要的调控作用。


医学遗传学 （阮绪芝）第八章人类染色体 2性染色质性染色质(sex chromatin)是性染色体(X和Y)在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构，包括X染色质和Y染色质。性染色质属于兼性异染色质。(1)X染色质(X chromatin):1949年，ML. B祖T等人在雌猫神经元细胞核中发现一种浓缩小体，在雄猫中则见不到这一结构。进一步研究发现，除猫以外，其他雌性哺乳类动物（包括人类）间期细胞中也同样存在这种显示性别差异的结构，而且不仅是神经元细胞，在其他细胞的间期核中也可以见到这一结构，称之为X染色质或X小体（图8-1)。正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，大小约为lµm的椭圆形小体，即为X染色质。正常男性则没有X染色质。为什么正常男女性之间的X染色质存在差异？女性两个X染色体上的每个基因的两个等位基因所形成的产物，为什么不比只有一个X染色体半合子的男性的相应基因产物多？为什么某－X连锁的突变基因纯合女性的病情并不比半合子的男性严重？1961年，女科学家Mary Frances Lyon提出的X染色体失活的假说(Lyon假说）对这些问题进行了解释。该假说的要点如下：CD失活发生在胚胎发育早期（人类晚期襄胚期，也就是约第16天左右）；®X染色体的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲；＠失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的，另一条X染色体在遗传上是失活的；＠失活是永久的和克隆式繁殖的。一旦某一特定的细胞内的X染色体失活，那么由此细胞而增殖的所有子代细胞也总是这一个X染色体失活。如果是父源的X染色体失活，则其子细胞中失活的X染色体也是父源的，所有这个细胞的子代细胞中都将表达有活性的母源X染色体。在一个正常女性的细胞中，失活的X染色体既有父源的，也有母源的。因此，失活是随机的，但同时也是恒定的。


医学遗传学 （阮绪芝）第八章人类染色体 Ly on同时也注意到间期核内X染色质数目总是比X染色体数目少1，即XX者有1个X染色质，XXX者有2个X染色质。因此，两个X染色体中有1个X染色体是异固缩的，并且是迟复制的。在细胞代谢中，异固缩的X染色体没有活性，只有1个X染色体有活性。在异常细胞中具有的额外X染色体也无活性。对千正常男性，单个的X染色体不发生异固缩，而且任何时候都是有活性的，故无X染色质。 第八章人类染色体 需要指出的是，虽然X染色体失活通常是随机的，但结构异常的X染色体，如有缺失的X染色体是优先失活的；另一方面，在X染色体平衡易位携带者个体中，通常是正常的X染色体优先失活。另外值得注意的是，虽然X失活是广泛的，但并不是完全的，失活的X染色体上基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保持一定活性。据估计，人类X染色体上约有1/3的基因可能逃避完全失活（图8-2)。因此当X染色体数目偏离正常数目时，个体就表现出了多种异常临床症状。如47,XXY的个体不同于46,XY的个体；47,XXX的个体不同于46,XX的个体，而且X染色体越多时，表型的异常更严重。


医学遗传学 第八章人类染色体 目前认为X染色体失活的引发，需要一种特异的、非翻译的RNA，称为X染色体失活特异转录因子(X inactivation-specific transcript, XIST)参与，这种RNA在将要失活的X染色体上大量积累，并包被该X染色体，然后，通过表观遗传改变，最终导致失活。编码XIST RNA的基因XIST位千Xq13.2。(2)y染色质(Y chromatin)：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内可出现一个强荧光小体，直径为0.3µm左右，称为Y染色质或Y小体（图8-3)。研究发现Y染色体长臂远端部分为异染色质，可被荧光染料染色后发出荧光。Y染色质是男性细胞中特有的，女性细胞中不存在。与X染色质不同的是，细胞中Y染色质的数目与Y染色体的数目相同。如核型为47,XYY的个体，细胞核中有两个Y染色质。


医学遗传学 已知经历X失活的已知逃避X失活的基因基因（二）染色体 染色质由无数个重复的核小体(nucleosome)亚单位构成。核小体则由4种组蛋白(H2A、H2B、H3、H4各2个分子）组成的八聚体核心表面围以长约146bp的DNA双螺旋所构成，此时DNA分子被压缩了6倍。组蛋白Hl位于相邻的两个核小体的连接区DNA表面，核小体进一步折叠或卷曲产生1/40倍压缩的30nm纤维状结构，相当千基本染色质丝。染色质丝进一步螺旋化，形成环状结构，这些环的基部附着千非组蛋白构成的＂支架”上。这种纤维的直径约为240nm，它可能是间期染色体的最终包装水平，称为染色单体丝。染色体包装的最后阶段发生在细胞进入有丝分裂或减数分裂时。染色单体丝通过围绕中心轴螺旋缠绕和向染色体中心方向的压缩作用形成染色体。至此，几厘米长IOTh的DNA成为了几微米长的染色体，其长度约为原来的万分之一（图8-4)。这种有效的包装方式，使细胞在分裂过程中能够把携带遗传信息的DNA从染色体形式平均分配给子细胞。


医学遗传学 二、人类染色体的数目、结构和形态 不同物种生物的染色体数目、结构和-－染色质纤维形态各不相同，而同一物种的染色体数目、结构和形态则是相对恒定的。例如，果蝇的染色体数目为6，小鼠染色体数为40。染色体数目、结构和形态的恒定对维持物种的稳定性具有重要意义，染色体数目、结构和形态也是物种鉴定的重要标志之一。 （一）人类染色体的数目 在真核生物中，一个正常生殖细胞（配子）中所含的全套染色体称为一个染色体组，其所包含的全部基因称为一个基因组(genome)。具有一个染色体组的细胞称为单倍体(haploid)，以n表示；具有两个染色体组的细胞称为二倍体(diploid)，以2n表示。人类正常体细胞染色体数目是46，即图8-4从DNA到染色体水平的压缩过程2n=46条，正常生殖细胞（精子或卵子）中染色体数为23条，即n=23条。（二）人类染色体的结构、形态在细胞增殖周期中的不同时期，染色体的形态结构不断地变化着。有丝分裂中期染色体的形态最典型，可以在光学显微镜下观察，常用于染色体研究和临床上染色体病的诊断。


医学遗传学 （一）人类染色体的数目 每一中期染色体都具有两条染色单体(chromatid)，互称为姊妹染色单体，它们各含有一条DNA双螺旋链。两条单体之间由着丝粒(centrom ere)相连接，着丝粒处凹陷缩窄为初级缢痕或主缢痕(pri mary constri ction)。着丝粒是纺锤体附着的部位，在细胞分裂中与染色体的运动密切相关，失去着丝粒的染色体片段通常不能在分裂后期向两极移动而丢失。着丝粒将染色体划分为短臂(p)和长臂(q)两部分。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位，称为端粒(telomere)。端粒起着维持染色体形态结构的稳定性和完整性的作用。在某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕(secondary cons tri ction)。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构，称为随体(satellite)。随体柄部为缩窄的次级缢痕，该部位与核仁的形成有关，称为核仁形成区或核仁组织者区(nucleolus organizing region,NOR)（图8-5)。核仁组织者区含有核糖体RNA基因18S和28S的rDNA，其主要功能是转录rRNA，参与核糖体大亚基前体的合成。


医学遗传学 （一）人类染色体的数目 染色体上的着丝粒位置是恒定不变的，根据着丝粒的位置可将染色体分为4种类型：心中央着丝粒染色体(m etacentr i c chromosome)，着丝粒位于或靠近染色体中央。若将染色体全长分为8等份，则着丝粒位千染色体纵轴的1/2-5/8之间，并将染色体分为长短相近的两个臂；＠亚中央着丝粒染色体(submetacen t ric c hromosome)，着丝粒位于染色体纵轴的5/8-7/8之间，其将染色体分为长短不同的两个臂；＠近端着丝粒染色体(acrocentric c hromo some)，着丝粒靠近一端，位于染色体纵轴的7/8～末端之间，短臂很短；＠端着丝粒染色体(telocentric chromosome)，着丝粒位千染色体的末端，没有短臂。人类正常染色体只有前三种类型，即中央着丝粒染色体、亚中央着丝粒染色体和近端着丝粒染色体（图8-6)。 第八章人类染色体101粒端短臂可＿之''近动粒的级缢痕主缢动粒近动粒级缢异染色质长臂＜了核小体，端粒：,',' ,'', 染色单体厂雷＼体一一近随茎


医学遗传学 染色单体厂雷＼体一一近随茎 人类性别是由细胞中的性染色体所决定的。在人类的体细胞中有23对染色体，其中22对染色体与性别无直接关系，称为常染色体(au tosome)。常染色体中的每对同源染色体的形态、结构和大小都基本相同；而另外一对与性别决定有明显而直接关系的染色体称为性染色体(sex chroma~some)，其中包括X染色体和Y染色体。两条性染色体的形态、结构和大小都有明显的差别。X染色体的长度介于C组第6号和第7号染色体之间，而Y染色体的大小通常与G组第21号和22号染色体相当。男性的性染色体组成为XY，而女性的性染色体组成为XX，即男性为异型性染色体，女性为同型性染色体。这种性别决定方式为XY型性别决定。因此，在配子发生时，男性可以产生两种精子，含有X染色体的X型精子和含有Y染色体的Y型精子，两种精子的数目相等；而女性则由于细胞中有两条同源的X染色体，因此，只能形成一种含有X染色体的卵子。受精时，X型精子Nu.


医学遗传学 中央着丝粒染色体人廿纽硉罕亚粒类人三、性别决定及性染色体型类 与卯子结合，形成性染色体组成为XX的受精卵，将来发育成为女性；而Y型精子与卵子结合则形成性染色体组成为XY的受精卵，将来发育成为男性。所以入类的性别是精子和卵子在受精的瞬间决定的，确切地说是由精子决定的。在自然状态下，不同的精子与卵子的结合是随机的，因而人类的男女比例大致保持l:1。很显然，性别是由精子中带有的X染色体或Y染色体所决定的，而X染色体和Y染色体在人类性别决定中的作用并不相等。一个个体无论其有几条X染色体，只要有Y染色体就决定男性表型（睾丸女性化患者除外）。性染色体异常的个体，如核型为47,XXY或48,XXXY等，他们的表型是男性，但是一个不正常的男性。没有Y染色体的个体，其性腺发育基本上是女性特征，即使只有一条X染色体如核型为45,X的个体，其表型也是女性，但是一个表型异常的女性。


医学遗传学 中央着丝粒染色体人廿纽硉罕亚粒类人三、性别决定及性染色体型类 现已确认人类Y染色体短臂上有一个决定性别的关键基因，称为性别决定区域Y基因(sex-determining region Y,SRY), SRY位于Ypll.31，全长7897bp，编码的SRY蛋白含204个氨基酸，具有高度的保守性和特异性。SRY基因的表达产物只出现在睾丸分化前的部分生殖崝体细胞中，即含有SRY蛋白的这些细胞最终分化为支持细胞。支持细胞既是睾丸组织中最主要的细胞类型，也是生殖崝体细胞中最早产生性别分化的细胞，可诱导性腺细胞中其他体细胞分化为睾丸相关组成细胞，从而引导性别分化朝向男性方向。一旦SRY基因突变或易位，可导致某些两性畸形（如46,XY女性或46, XX男性）的发生。


医学遗传学 第二节染色体分组、核型与显带技术 以前由于技术和方法的限制，使染色体的研究受到一定的影响。尤其是染色体数目的研究结果很不一致。1923年，Theophilus Shickel Painter提出了染色体数目为2n=48的观点，一直被多数学者所承认。直到1956年，Albert Levan和Joe Hin Tjio（蒋有兴）应用秋水仙素（纺锤丝抑制剂）和低渗技术，在流产的胎儿肺组织培养中确定这些细胞的染色体是46，而不是48条。从此肯定了人类染色体数目为2n=46，这标志着现代细胞遗传学的开始。 一、染色体的研究方法（一）染色体标本的制作 染色体的形态结构在细胞增殖周期中是不断变化的，一般在有丝分裂中期，染色体的形态最典型、最易辨认和区别，是分析染色体的最好阶段。实验材料可以是体外培养细胞、外周血淋巴细胞、骨髓细胞、胸腔积液细胞、腹腔积液细胞、性腺活检标本、胎儿绒毛标本、实体瘤标本、胎儿羊水细胞以及皮肤、肝、肾等标本。这些细胞标本大都要经过体外培养后才能制作成染色体标本，只有少数标本可以直接用千制作染色体标本，如骨髓细胞、胎儿绒毛以及胸腔积液、腹腔积液和性腺活检标本等。


医学遗传学 一、染色体的研究方法（一）染色体标本的制作 制备染色体标本首先要获得大显的中期分裂象。一般而言，有丝分裂中期染色体在细胞核中相互交错缠绕，只有把它们分散开来才能便于观察。秋水仙素有抑制纺锤丝蛋白合成的作用，能抑制分裂中期的活动，使细胞分裂停止在中期，从而获得大量的中期分裂象；同时为了得到分散良好的分裂象，可采用低渗液处理细胞。由千低渗液可使细胞体积膨大、破裂，有助千染色体散开；再经固定液固定处理后滴片，并用吉姆萨(Giemsa)染料染色，就可得到非显带染色体标本。


医学遗传学 （二）染色体显带与显带技术 染色体显带(chromosome banding)技术是在非显带染色体的基础上发展起来的，它能显示染色体本身更细微的结构，有助于准确地识别每一条染色体及诊断染色体异常疾病。所谓显带染色体是指染色体标本经过一定程序处理，并用特定染料染色，使染色体沿其长轴显现明暗或深浅相间第八章人类染色体103的横行带纹，也称为染色体带(chromosomal hand)。这种使染色体显带的方法，则称为显带技术。通过显带技术，使各号染色体都显现出独特的带纹，从而构成染色体的带型(ha n d in g pattern)。每对同源染色体的带型基本相同而且稳定，非同源染色体的带型各不相同。染色体显带现象是染色体本身存在着“带”的结构。在未经显带处理的染色体标本上也可以直接观察到“带”的存在。但用特殊方法处理后，再用染料着色，带纹会更清楚。一般认为，易被吉姆萨深染的阳性带为富含A-T的染色体节段，复制晚，含编码基因较少；相反富含G-C的染色体节段复制早，含非编码基因较多，不易着色，称为阴性带。人类染色体能显现出近2000条带纹，这些带再融合成一般显微镜下可见的300-850条带左右。


医学遗传学 （二）染色体显带与显带技术 由瑞典细胞化学家、遗传学家Torhjorn Oskar Caspersson千1968年首先建立的Q显带技术以及随后发展起来的其他显带技术为染色体研究提供了有力的工具。显带技术一般分为两大类：心显示整条染色体带的分布方法，如Q、G、凡高分辨显带技术；＠显示特殊染色体结构或特定带的方法，如C显带、T显带、NORs显带等。,1. Q显带即嗤叮因(quinacrine mustard, QM)荧光染色技术(Q hand）。在荧光显微镜下可观察到中期染色体经荧光染料氮芬嗤叮因处理后其长轴呈现的宽窄不等的荧光亮带和暗带。一般富含A-T碱基的DNA区段表现为亮带，富含G-C碱基的DNA区段表现为暗带。2. G显带将染色体标本用碱、胰蛋臼酶或其他盐溶液处理后，再用Giemsa染液染色，染色体上出现与Q带相类似的带纹，在普通显微镜下，可见深浅相间的带纹，称G带(G hand)。G带与Q带相对应，即在Q显带中亮带的相应部位，被Giemsa染成深染的带，而在Q显带中暗带的相应部位则被染成浅染的带。


医学遗传学 （二）染色体显带与显带技术 6. N显带用硝酸银染色，可使染色体的随体及核仁形成区(NOR)呈现出特异性的黑色银染物，这种银染色阳性的NOR称为Ag-NOR。研究表明，Ag-NOR的可染性取决于它的功能活性，即具转录活性的NOR着色，但受染物质不是次缢痕本身，而是附近与rDNA转录有关的一种7.高分辨显带1975年以来，美国细胞遗传学家Jorge J Yunis等建立了染色体高分辨显带技术。用氨甲蝶呤使培养的细胞同步化后，再以秋水仙素短暂处理可获得大量晚前期和早中期分裂象，该期染色体比典型中期染色体长，显带后带纹更细更多。典型中期细胞一套单倍体染色体带纹数仅有约320条带，在高分辨显带标本上则可观察到550~850条或更多的带。染色体高分辨显带能为染色体及其所发生的畸变提供更多细节，有助于发现更多、更细微的染色体结构异常，使染色体畸变的定位更加准确。在鉴定某些疾病与染色体的关系中，常将上述显带技术综合应用。然而，随着分子细胞遗传学技术的兴起和广泛应用，除了G显带外，其他显带技术已很少在临床细胞遗传学实验室应用。


医学遗传学 二、染色体核型 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型(karyotype)。在正常的情况下，一个体细胞的核型一般可代表该个体的核型。将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析称为核型分析(ka1yo t ype analysis)。 （一）人类染色体非显带核型 非显带染色体核型是按常规染色方法所得到的染色体标本，一般用Giemsa染色，使染色体（除着丝粒和次缢痕外）都均匀着色，因此，非显带染色体核型很难准确鉴别出组内染色体的序号。1960年在美国丹佛、1963年在英国伦敦、1966年在美国芝加哥召开过三次国际会议，制定了入类有丝分裂染色体的识别、编号、分组以及核型描述（包括染色体数目和结构异常的核型描述）等统一的标准命名系统。根据这一命名系统，1~22号为常染色体，是男女共有的22对染色体；其余一对随男女性别而异，为性染色体，女性为XX，男性为XY；将这23对染色体依照大小递减顺序和着丝粒位置分为A、B、C、D、E、F,G7个组，A组最大，G组最小。X染色体列入C组，Y染色体列入G组（图8-8)（表8-1)。核型的描述包括两部分内容，第一部分是染色体总数，第二部分是性染色体的组成，两者之间用＂，“分隔开。正常女性核型描述为46,XX，正常男性核型描述为46,XY。在正常核型中，染色体是成对存在的，每对染色体在形态结构、大小和着丝粒位置上基本相同，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子，称为同源染色体(homologouschromosome)；而不同对染色体彼此称为非同源染)i一l,－ii_＿＿Qi—il—ll一il色体。由千非显带染色体标本不能将每一条染色C:612体本身的特征完全显示出来。因此，只能根据各染i`－ii一”``-u-u色体的大致特征（大小、着丝粒位置）来识别染色D:13-15E:16-18I体，即使是最有经验的细胞遗传学家，也只能较准，I一一｀｀｀＇—合矗O确地识别出1、2、3、16号和Y等几条染色体，对B、F:19一20G:21—22xYC、D、F和G组的染色体，只能识别出属于哪一组，圈8-8染色体非显带核型图而对组内相邻号的染色体之间很难区分；并且，对千染色体所发生的一些结构畸变，例如易位、倒位和微小的缺失等均不能检出，这对染色体异常，特别是结构畸变的研究与临床应用受到极大的限制。因此，从1959年JerOmeLej eune发现第一例人类染色体病至1968年的10年中，人们只发现了10多种染色体异常综合征，并且主要是染色体数目异常的病例。


医学遗传学 （一）人类染色体非显带核型  中等近端难鉴别 （二）人类染色体G显带核型由于G显带技术简便，带纹清晰，染色体标本可以长期保存，故G显带核型分析巳成为目前临床g`.常规应用的染色体病诊断的手段之一（图8-9)。在进行G带带型描述时，“深带”表示被G i emsa着色的带纹，＂浅带”表示不着色或基本不着色的带纹。＂浓＂＂淡”表示深带着色的强度。近侧段、中段、远侧段表示...介. 距离着丝粒的远近。图8-10是人类染色体G显带核型模式图。生会（三）人类染色体的多态性“g.• 人类染色体数目和形态结构是相对恒定的，因为在正常人群中，存在着各种染色体恒定的微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等，称为染色体多态性(c hromosomal polymorphi sm)。


医学遗传学 距离着丝粒的远近。图8-10是人类染色体G显带核型模式图。生会（三）人类染色体的多态性“g.• 染色体多态性主要分为两大类，一类位于异染色质I2345区、随体和随体柄部，表现为长度、数目和位置的变异；另一类位千和染色体上特定的带相关且不出现临床表i\ii—仆计祚飞t-h体及随体柄部次缢痕区(NOR)的变异。表现为随体的有无、大小及重复（双随体），短臂次缢痕区的增长或缩短等。＠第1、9和16号染色体次缢痕的变异，表现为次缢痕的有无或长短的差异。＠第1、2、趴9、16号染色体和Y染色体的p ll-ql3间的倒位多态性。染色体的多态性变异主要发生在结构异染色质区，通常没有明显的表型效应和病理学意义。这种稳定的正常变异多态现象能以一定的遗传方式传给下一代，可在显微镜下观察到，因此可以作为一种遗传学标志，在核型检测分析中要特别注意。


医学遗传学 一一圈圈＿＿＿＿＿＿11一．＿一日－＿圈一圈一圈霾一立一．＿＿圈圈一一－忒凡」门圈圈】21＝圈—一15巴一三、人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN) 1971年在巴黎召开的第四届国际人类细胞遗传学会议以及1972年召开的爱丁堡会议，提出并确定了识别和描述每个显带染色体区、带的标准，称为人类细胞遗传学命名的国际体制(An International System for Human Cytogenetics Nomenclature, ISCN)。3随着细胞遗传学和分子遗传学技术的不断进步，该P命名体系后来历经多次国际会议讨论的修订和完2善，形成不同版本，如《ISCN(1978)><ISCN(1981)><ISCN(1995)><ISCN(2005)》等。目前最新的版本Q带亮带G带深带是《ISCN(2016)》。ISCN不仅广为人们接受，而且口Q带暗带G带浅带也促进和提高了国际间的学术交流。每条显带染色体根据ISCN规定的界标招着色不定带(landmark)划分为若干个区，每个区(region)又包括若干条带(band)。界标是确认每一染色体q I2上具有重要意义的、稳定的、有显著形态学特征的指标，包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些稳定且显著的带。两相邻界标之间为区。每一4条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带矗（区。它借助其亮－暗或深－浅的着色强度，清楚地图8-11显带染色体的界标、区和带示意圉与相邻的带相区别。每一染色体都以着丝粒为界标，分成短臂(p)和长臂(q）。一般沿着染色体的臂从着丝粒开始向远端连续地标记区和带。着丝粒区定义为10，向着短臂部分称为plO,面向长臂部分称为ql O，但plO和qlO并不在图中标出。每条臂上与着丝粒相连的部分定义为区，稍远的区定义为2区，依此类推。界标所在的带属于此界标以远的区，并作为该区的第1带（图8-11)。描述一特定带时需要写明以下4个内容：CD染色体序号；＠臂的符号；＠区的序号；＠带的序号。这些内容需要连续列出，中间不能有空格和间断。例如：1p31表示第1号染色体，短臂，3区，l带。应用染色体显带技术可以识别染色体细微的结构异常。为了能够简明描述这些异常的核型，《ISCN》中制定了统一的命名符号和术语（表8-2)。表8-2核型分析中常用的符号和术语意义常染色体序号在染色体和组号前表示染色体或组内染色体增加或减少；在染色体臂或结构后面，表示这个臂或结构的增加或减少人类中期染色体的常规G显带带纹数较少。高分辨G显带技术可在染色体原有的带纹上分出更多的带。图8-12显示了10号染色体300-850条带的高分辨带型。高分辨显带的命名方法是在原来带名之后加小数点”"，然后依次写新的编号，称为亚带。如原来的10pl2带被分为三个亚带，命名为10pl2.1,10pl2.2,10pl2.3，即表示第10号染色体短臂l区2带第l亚带第2亚带、第3亚带。如果亚带再细分为次亚带，则可在亚带编号之后加以新编号，但不再另加小数点。如10pl2.3再细分时，则写为10pl2.31,10pl2.32,10pl2.33。


医学遗传学 一一圈圈＿＿＿＿＿＿11一．＿一日－＿圈一圈一圈霾一立一．＿＿圈圈一一－忒凡」门圈圈】21＝圈—一15巴一三、人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN) ISCN提供了人类细胞遗传学命名的完整体系，规范了正常染色体和畸变染色体的描述。随着细胞分子遗传学技术的深入发展，ISCN也与时俱进，分别在《ISCN(2005)》《ISCN(2009)》和《ISCN(2013)》中增加了原位杂交、微阵列比较基因组杂交、QF-PCR等结果的命名原则。2015年底，人类细胞遗传学命名国际标准委员图8-12人类10号染色体不同分辨率的高分辨带会决定用细胞分子遗传学替代细胞遗传学，随即出版了《ISCN(2016)》。该命名体系还特别增加了基于DNA测序的染色体异常核型的描述规定，更好地满足了细胞分子遗传学领域的快速发展需要。


医学遗传学 一一圈圈＿＿＿＿＿＿11一．＿一日－＿圈一圈一圈霾一立一．＿＿圈圈一一－忒凡」门圈圈】21＝圈—一15巴一三、人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN) 朵色质和染色体是在细胞周期不同阶段可以互相转变的形态结构。1司期染色质按其形态和染色性能分为常染色质和异染色质两类，后者又分力结构异染色质和兼性异朵色质。Lyon假说解释了性染色质的合理存在。人类中期染色体具有稳定的形态结构和数目，分为中着丝杠染色体、亚中着丝拉染色体和近端着丝粒染色体3种类型。Y染色体上的SRY基因是性别决定的关键基因。人类体细胞中46条染色体按其大小和形态特征依次排列的图像构成核型。用特殊朵色技术可使染色体显示特异带型，便于准确识别每一条染色体和诊断染色体病。正常人群中存在着染色体多态性变异。有关朵色体的核型分析描述需遵从人类细胞遗传学命名国际体制(ISCN)的相关规定。l.常染色质与异染色质在结构和功能上有何差异？2.正常人类非显带染色体核型分组中，每组染色体的主要特征是什么？3.人类染色体的多态性主要体现在哪些方面？它们与表型效应的关系如何？（何俊琳）


医学遗传学 彷比第九章染色体畸变 染色体畸变(chromosome aberration)是体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变，是广义突变的一种类型。畸变的类型和可能引起的后果在细胞周期的不同时限(phase)和个体发育不同阶段不尽相同。染色体畸变可分为数目畸变(numerical aberration)和结构畸变(stru ctural aberration)两大类，其中染色体的数目畸变又可分为整倍性改变和非整倍性改变。无论数目畸变，还是结构畸变，其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，使遗传物质发生了改变，结果都可以导致染色体异常综合征，或染色体病。调查表明新生的活婴中染色体异常的发生率为0.7%，在自发流产胎儿中约有so％是由染色体畸变所致。 第一节染色体畸变发生的原因 染色体畸变可以自发地产生，称为自发畸变(spontaneous aberration)；也可通过物理的、化学的和生物的诱变作用而产生，称为诱发畸变(induced aberration)；还可由亲代遗传而来。


医学遗传学 一、化学因素 许多化学物质，如一些化学药品、农药、毒物和抗代谢药等，都可以引起染色体畸变。据调查，长期接触苯、甲苯等化学品的人群，出现染色体数目异常和发生染色体断裂的频率远高千一般人群。农药中的除草剂和杀虫的珅制剂等都是一些染色体畸变的诱变剂。 （一）药物 某些药物可引起人类染色体畸变或产生畸形胚胎。已有研究证实，环磷酰胺、氮齐、白消安（马利兰）、氨甲蝶呤、阿糖胞背等抗癌药物可导致染色体畸变；抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高。 （二）农药 许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。如某些有机磷农药可使染色体畸变率增高，如美曲腊酷类农药。（三）工业毒物工业毒物如苯、甲苯、铝、碑、二硫化碳、氯丁二烯、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。长期接触这些有害毒物的工人，其染色体的畸变率增高。 （四）食品添加剂 某些食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质可以引起人类染色体发生畸变，如硝基吠喃基糖酰胺AF-2、环已基糖精等。


医学遗传学 二、物理因素 在自然界存在的各种各样的射线可对人体产生一定的影响，但其剂量极微，因而影响不大。但大量的电离辐射对人类具有极大的潜在危险。例如，放射性物质爆炸后散落的放射性尘埃、医疗上所用的放射线等，对人体都有一定的损害。工业放射性物质的污染也可引起细胞染色体的改变。细胞受到电离辐射后，可引起细胞内染色体发生异常。畸变率随射线剂量的增高而增高；最常见的畸变类型有染色体断裂、缺失、双着丝粒染色体、易位、核内复制、不分离等，这些畸变都可使个体的性状出现异常。射线的作用包括对体细胞和生殖细胞两方面，如果一次照射大剂量的射线，可在短期内引起造血障碍而死亡。长期接受射线治疗或从事与放射线相关工作的入员，由于微小剂量的射线不断积累，会引起体细胞或生殖细胞染色体畸变。


医学遗传学 三、生物因素 导致染色体畸变的生物因素包括两类：心由生物体产生的生物类毒素；＠某些生物体如病毒本身可引起染色体畸变。真菌毒素具有一定的致癌作用，同时也可引起细胞内染色体畸变。如杂色曲霉素、黄曲霉素、棒曲霉素等均可引起染色体畸变；病毒也可引起宿主细胞染色体畸变，尤其是那些致癌病毒，其原因主要是影响DNA代谢。当人体感染某些病毒，如风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒时，就有可能引发染色体的畸变。如果用病毒感染离体培养的细胞将会出现各种类型的染色体异常。 四、母亲年龄 当母亲年龄增大时，其所生子女的体细胞中某一序号染色体有3条的情况要多于一般人群。母亲年龄越大（大于35岁），生育Down综合征患儿的危险性就越高。但母亲生育年龄只是环境致畸变因子在体内累积作用的表现形式，这与生殖细胞老化及合子早期所处的宫内环境有关。一般认为，生殖细胞在母体内停留的时间越长，受到各种因素影响的机会越多，在之后的减数分裂过程中，越容易产生染色体不分离而导致染色体数目异常。


医学遗传学 第二节染色体数目异常及其产生机制 人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组。因此，精子和卯子为单倍体(haploid)，以n表示，分别含有22条常染色体和1条性染色体。受精卵则为二倍体(diploid)，以2n表示，包括22对常染色体和1对性染色体。以人二倍体数目为标准，体细胞的染色体数目（整组或整条）的增加或减少，称为染色体数目畸变。包括整倍性改变和非整倍性改变两种形式。 —、整倍性改变 如果染色体的数目变化是单倍体(n)的整倍数，即以n为基数，成倍的增加或减少，则称为整倍性(euploidy)改变。在2n的基础上，增加一个染色体组(n)，则染色体数为3n，即三倍体(triploid)；若在2n的基础上增加2个n，则为4n，即四倍体(tetraploid)。三倍体以上的又统称为多倍体(polyp loid)。如果在2n的基础上减少一个染色体组，则称为单倍体。


医学遗传学 —、整倍性改变 在人类中已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。有调查资料表明，在自发流产的胎儿中，有染色体畸变的占42%。其中，三倍体占18%，四倍体占5%，可见在流产的胎儿中三倍体是常见的类型。一般认为，三倍体胎儿容易发生流产的原因是胚胎细胞在有丝分裂过程中，形成三极纺锤体，因而造成染色体在细胞分裂中期、后期时的分布和分配紊乱，最终导致子细胞中染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而导致流产。四倍体比三倍体更为罕见，往往是四倍体和二倍体(4n/2n)的嵌合体，或在流产的胚胎中发现。


医学遗传学 —、整倍性改变 整倍性改变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。(—)双雄受精一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精称为双雄受精(di spe rm y)。由于每个精子具有若某对染色体多了一条(2n+l)，细胞内染色体数目为47，即构成该染色体的三体型(trisomy)，这是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变。由于染色体的增加，特别是较大染色体的增加，将造成基因组的严重失衡而破坏或于扰了胚胎的正常发育，故绝大部分常染色体三体型核型只见千早期流产的胚胎。少数三体型病例可以存活至出生，但多数寿命不长，并伴有各种严重畸形。三体堑以上的非整倍体统称为多体型(polysomy)，如四体型、五体型等。多体型常见千性染色体中，如性染色体四体型(48, XXXX;48, XXXY;48, XXYY)和五体型(49, XXXXX;49, XXXYY)等。同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体称嵌合体(mosaic)。如46, XX/47, XXY;45, X/46,XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。


医学遗传学 —、整倍性改变 有时细胞中某些染色体的数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果是染色体总数不变，还是二倍体数(46条），但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体(pseudod iploid)。 三、非整倍体的产生原因 多数非整倍体的产生原因是在生殖细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中，发生了染色体不分离或染色体丢失。（一）染色体不分离在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或姊妹染色单体彼此没有分离，而是同时进入同一个子细胞，结果所形成的两个子细胞中，一个将因染色体数目增多而成为超二倍体，另一个则因染色体数目减少而成为亚二倍体，这个过程称为染色体不分离(non-disjunc t ion)。染色体不分离可以发生在细胞的有丝分裂过程中，也可以发生在配子形成时的减数分裂过程。


医学遗传学 三、非整倍体的产生原因 1染色体不分离发生在受精卵卵裂早期的有丝分裂过程卵裂早期某一染色体的姊妹染色单体不分离，可导致产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体。不分离发生在第一次卵裂，则形成具有两个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，一个为亚二倍体细胞系。不分离发生在第二次卯裂以后，即形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体(46/47/45)。不分离发生得越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。2减数分裂时发生染色体不分离染色体不分离发生在第一次减数分裂，使得某一对同源染色体不分离，同时进入一个子细胞，所形成的配子中，一半将有24条染色体(n+l),另一半将有22条(n-1)。与正常配子受精后，将形成超二倍体或亚二倍体。若在第二次减$／＼勹Q\） 数分裂时发生染色体不分离，所形成的配子的 染色体数将有以下几种情况：1/2为n、1/4为(n+l)、1/4为(n-1)。它们与正常配子受精


医学遗传学 数分裂时发生染色体不分离，所形成的配子的 心心：：：己心：后，得到相应的二倍体、超二倍体、亚二倍体n+l n+l A n-1n-1n n B n+l n-1（图9-2)。（二）染色体丢失图9-2减数分裂中染色体不分离染色体丢失(chromosome l ose)又称染色体A减数分裂I同源染色体不分离；B减数分裂II姊妹染色单体不分离分裂后期延滞(anaph ase l ag)，在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成。或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。按照ISCN(1978)，非整倍体核型的描述方法为＂染色体总数，性染色体组成，＇＋＇或'-'畸变染色体序号”。例如某一核型中的18号染色体多了一条，可描述为：47, XX(XY),+18；少了一条22号染色体则描述为45, XX(XY),-22；若是少了一条X染色体，可描述为45,X。


医学遗传学 第三节染色体结构畸变及其产生机制 染色体结构畸变的发生受多种因素的影响，如物理因素、化学因素、生物因素和遗传因素等。在这些因素的作用下，首先是染色体发生断裂(breakage)，然后是断裂片段的重接(rejoin)。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合(reunion)，即染色体恢复正常，一般不引起遗传效应。如果染色体断裂后未能在原位重接，也就是断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，则可引起染色体结构畸变又称染色体重排(chromosomal rearrangement)。


医学遗传学 一、染色体结构畸变的描述方法 人类细胞遗传学命名的国际体制(ISCN)制定了有关人类染色体以及染色体畸变等的命名方法（详见第八章）。结构畸变染色体核型的描述方法有简式和详式两种：CD在简式中，对染色体结构的改变只用其断裂点来表示。按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t)或三联字符号（如del)写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明畸变染色体的序号，第二个括弧写明断点所在的区号、带号以表示断点。＠在详式中，除了简式中应写明的内容外，在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。 二、染色体结构畸变的类型及其产生机制 临床上常见的染色体结构畸变有：缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。染色体断裂及断裂片段的重接是各种染色体结构畸变产生的基本机制。


医学遗传学 （一）缺失 缺失(deletion)是染色体片段的丢失，缺失使位千这个片段的基因也随之发生丢失。按染色体断点的数量和位置可分为末端缺失和中间缺失两类：CD末端缺失(terminal deletion)指染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连，在细胞分裂后期未能移至两极而丢失。如图9-3A所示，1号染色体长臂的2区l带发生断裂，其远侧段(q21一qt er)丢失。这条染色体是由短臂的末端至长臂的2区1带所构成。这种结构畸变的简式描述为：46,XX(XY),del(l)(q21)；详式描述为：46, XX(XY), del(1)(pter--*q2l)。＠中间缺失(interstitial deletion)指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的无着丝粒片段丢失，其余的两个断片重接。如图9-3B所示，3号染色体长臂上的q21和q31发生断裂和重接，这两断点之间的片段丢失。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), del(3)(q2l q31)；详式写为46, XX(XY), del(3)(pter一q21::q31-qter)。


医学遗传学 （一）缺失 （二）重复重复(d upli cation)是一条染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或儿份。原因是同源染色体之间的不等交换或姊妹染色单体之间的不等交换以及染色体片段的插入等。


医学遗传学 （三）倒位 倒位(inversion)是某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180°后重接，造成染色体上基因顺序的重排。染色体的倒位可以发生在同一臂（长臂或短臂）内，也可以发生在两臂之间，分别称为臂内倒位和臂间倒位：CD臂内倒位(paracentric inversion)：一条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180°后重接。例如1号染色体p22和p34同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂内倒位的染色体（图9-4A)。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), in v(1)(p22p34)；详式描述为：46, XX(XY), inv(1)(pter--*p34::p22-p34::p22--*1iOTE qter)。＠臂间倒位(pericent1ic inversion)：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，则形成了一条臂间倒位染色体。如2号染色体的pl5和q21同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂间倒位染色体（图9-4B)。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), inv(2)(pl5q21)；详式描述为：46,XX(XY),inv(2)(pter--+pl5::q21--+pl5::q21--+qt e r)。


医学遗传学 一一．＿＿)口］已失丢己一．一(＿咖一圈一}日日1丢失倒位畸变 A.末端缺失；B中间缺失A.臂内倒位染色体；B臂间倒位染色体一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位(tran s l oca tion)。常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。心相互易位(reciprocal translocation)是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体(derivative chromosome)。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位。如2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区l带同时发生了断裂，两断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), t(2;5)(q2l; q3l)；详式描述为：46, XX(XY), t(2;5)(2pter---->2q2l::5q31->5qler;5pter->5q31::2q2l->2qter)（图9-5)。©罗伯逊易位(Robertson i an tran s l ocat i on)又称着丝粒融合(ce ntri c fusion)。这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，两者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由两条染色体的长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由千其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所致。由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。如14号染色体长臂的1区0带(14ql0)和21号染色体的长臂的］区0带(2lql0)同时发生了断裂，两条染色体带有长臂的断片相互连接，即在着丝粒部位融合，形成的衍生染色体包含了21号染色体的21qlO--->qter节段和14号染色体l4q10--->qt er节段，其余的部分均丢失（图9-6)。＠插入易位(i n ser ti o nal translo ca tion)，两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位。只有发生了三次断裂时，才可能发生插入易位。


医学遗传学 一一．＿＿)口］已失丢己一．一(＿咖一圈一}日日1丢失倒位畸变  )!（五）环状染色体1·_`／丢失 一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环状染色体。如2号染色体的p21和q31分别发生了断裂，断点远端的片段丢失，含有着丝粒的中间片段两断端p21与q31相接形成环状染色体(ring chromosome)（图9-7)。这种结构畸变的简式描述为：46,XX(XY), r(2)(p21q31)；详式描述为：46,XX(XY),r(2)(::p21----+q31::)。 （六）双着丝粒染色体 两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体（如en tric chromosome)。如5号染色体的q31和9号染色体的q21分别发生了断裂，两个具有着丝粒的染色体片段断端相互连接，形成了一条双着丝粒的衍生染色体（图9-8)。这种结构畸变的简式描述为：46, XX,如（5;9)(q3l; q2l)；详式描述为：46, XX, die(5;9)(5pter一5q31::9q21----+9pt er)。


医学遗传学 （七）等臂染色体 一条染色体的两个臂在形态上和遗传结构上完2全相同，称为等臂染色体(i sochromosome)。等臂染色体一般是由千着丝粒分裂异常造成的。在正常的细胞分裂中，着丝粒纵裂，姊妹染色单体分离，形成两条具有长、短臂的染色体。如果着丝粒横裂，长臂、短臂各自形成一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体。以X染色体为例：心具有两个长臂的等臂染色体的简式描述为：46,X, i(Xq)；详式描述为：46, X, i(X)(qter-+cen-+qte r)。＠具有两个短臂的等臂染色体的简式描述为：46,X,i(Xp)；详式描述为：46, X, i(X)(pter一cen-+pter)（图9-9)。


医学遗传学 甘甘5巳巳无着丝粒片段（丢失）x 图9-8双着丝粒染色体畸变示意图图9-9等臂染色体畸变示意图A短臂等臂染色体；B长臂等臂染色体插入(insertion)是一条染色体的片段插入到另一染色体中的现象。它实际上也是一种易位。只有在发生了一共三次断裂时，＂插入”才有可能发生。插入可以是正向的，也可以是倒转了180°，故称为反方向插入。插入如发生在同源染色体间，就会在一条染色体上发生重复，而另一条同源染色体缺失了同一节段的染色体。 第四节染色体畸变的分子细胞生物学效应 染色体畸变（无论是数目畸变还是结构畸变）将引起遗传物质的改变，导致相应基因的改变，扰乱了基因效应之间的平衡，直接影响了细胞的新陈代谢等基本生命活动，细胞的结构和功能以至于器官的结构和功能发生异常，在临床上则表现为各式各样的综合征。


医学遗传学 第四节染色体畸变的分子细胞生物学效应 染色体畸变在细胞周期的不同时相有不同特点。在有丝分裂中，如在G I期和S期发生畸变，一般是染色体型的；而在S期和G2期及分裂前期发生畸变，则导致染色体单体型。如畸变只涉及一条染色体，或所形成的畸变染色体只有一个有活性的着丝粒，这些畸变的染色体在细胞有丝分裂中能完整地传给子细胞，这种畸变为稳定型染色体畸变。无着丝粒片段在细胞分裂后期不能定向运动而丢失。具有两个或两个以上具有活性的着丝粒的染色体，如双着丝粒染色体，在有丝分裂后期形成染色体桥而导致细胞死亡或产生新的畸变，这种畸变为非稳定型畸变。在减数分裂中，经历了同源染色体的联会配对，交换和分离的过程，因此，产生不同的畸变类型，其分子细胞生物学效应也有所不同。


医学遗传学 —、染色体数目畸变的分子细胞生物学效应 （一）整倍体染色体数目整组的增加即形成整倍体，如三倍体(3n)和四倍体(4n)。在人类中只有极少数三倍体个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。三倍体在胚胎发育的细胞有丝分裂过程中，形成三极纺锤体(tripolar spindle)，因而导致染色体在细胞分裂的中期至后期分布和分配紊乱，细胞染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而发生流产。 （二）非整倍体 染色体数目是在二倍体的基础上减少或增加了一条或几条，一般是在细胞分裂中染色体不分离而形成。CD单体由于丢失了一条染色体，染色体的平衡受到破坏，胚胎不能正常发育，通常不能存活而致死。但是也有少数单体型存在，如Tu rner综合征，核型为45,X。单体缺少了一条染色体，它的同源染色体处千半合子状态，一些隐性的有害基因就可以得到直接表现，导致假显性效应。＠三体是多了一条染色体，对个体造成的不良影响比少了一条染色体要小，个体一般都能存活。但是由千破坏了染色体的平衡和基因组剂量增加，三体表现出异常的表型特征。常见的有Down综合征、18三体综合征和13三体综合征。


医学遗传学 二、染色体结构畸变的分子细胞生物学效应（一）缺失的分子细胞生物学效应 末端缺失和中间缺失的结果都是丢失了一段无着丝粒片段。原因是细胞分裂时，纺锤丝不能附着在无着丝粒的片段上，致使它们在细胞分裂过程中丢失。人类染色体显带技术的发展，使之能够在细胞分裂中期，观察到染色体的缺失。减数分裂过程中同源染色体配对时，中间缺失杂合体出现特征性的环状结构。带有这种畸变的染色体可以观察到与之配对的正常同源染色体的相应部分所形成的缺失环(dele tion loop)。丢失片段的大小和性质不同，具有不同的遗传效应。CD缺失的致死效应：染色体发生大片段的缺失即使在杂合状态下也是致死的，X染色体的缺失中的半合子一般也会死亡。只有一部分存活下来，但也是异常个体。如Sp-综合征（猫叫综合征）就是由于5号染色体短臂缺失，导致了独特的表型效应。患者核型为46,XX(XY),del(5)(p15)（详见第十三章）。＠缺失的假显性现象：如果缺失的区段中含某个显性基因，其同源染色体上与这一缺失区段相对应位置上的一个隐性基因就得以表现，这种现象称为假显性(pseudodominance)。


医学遗传学 （二）重复的分子细胞生物学效应 重复的细胞效应比缺失缓和，但如果重复片段较大也会影响个体的生存力，甚至导致死亡。重复会导致减数分裂时同源染色体发生不等交换(unequal crossover)，结果产生一条有部分片段缺失的染色体，和一条部分片段重复的染色体，影响基因间的平衡。如血红蛋白病中的结构变型（异常血红蛋白）是由于珠蛋白基因的碱基发生变化的结果。研究显示其发生机制之一是产生融合突变，即由于编码两条不同肤链的基因在减数分裂时发生了错误联会和不等交换，结果形成了两种不同的基因各自融合了对方基因中的部分序列，而缺失了自身的一部分序列。重复可导致基因的剂量效应和位置效应。即某基因出现的次数越多，表现型效应越显著。基因的表现型效应也因其在染色体不同位置而有一定的改变。 （三）倒位的分子细胞生物学效应 倒位染色体在减数分裂中的同源染色体联会配对时，如果倒位片段很小，该片段就可能不发生配对，而其余区段配对正常；如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环(inversion loop)。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 1臂内倒位杂合子在配子形成中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是交换型的双着丝粒染色体，断裂后形成带有缺失的配子；一条无着丝粒（交换型）染色体，不能向两极移动而丢失。另两条是正常的（非交换）染色体，其中一条是倒位的染色体。通常只是含有非交换染色体的配子才能产生有活力的后代。减数分裂的4个产物中，两个是原来的非交换染色体，其中一条为非倒位的，另一条是臂内倒位的；另两条则是交换的产物，有些基因重复，有些基因缺失。通常只带有两条完整基因的染色体的配子才能产生存活的后\on:fa代（见第十三章）。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 2臂间倒位杂合子在配子形成过程中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是正常染色体，一条是倒位染色体，其余两条均为部分重复和部分缺失的染色体。所形成的配子中一种是具有正常染色体的正常配子；一种是具有倒位染色体的倒位携带者；其余两种配子则是具有部分重复或缺失的染色体，这两种配子的遗传效应主要决定千重复及缺失片段长短及其所含基因的致死效应（见图13-5臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应）。在臂内或臂间倒位的杂合子中由于倒位环内非姊妹染色单体发生了一次单交换，而交换的产物都带有缺失或重复，不能形成有功能的配子，因而似乎交换被抑制了，或相当程度地减少了杂合子中的重组，此现象称为交换抑制(crossover suppressor)。交换抑制作用使含有重组染色体的配子不育或部分不育，因此，倒位杂合体都有降低生育性的趋势。无论在臂间倒位或臂内倒位的杂合子后代中都见不到遗传重组，虽然实质上重组已经发生。所以从这个意义上讲，倒位的遗传学效应是可以抑制或大大地降低基因的重组。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 交换抑制有值得注意的例外是如果倒位环内出现了双交换，其结果是恢复了正常的基因组成。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 如交换型的染色体上重复和缺失的片段很小，不影响配子形成或合子的生活力。（四）易位的分子细胞生物学效应相互易位的纯合子没有明显的细胞学特征，它们在减数分裂时配对正常，可以从一个细胞世代传到下一个细胞世代。易位杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。例如，一个个体发生了2号染色体和5染色体易位后，将缺少一条正常的2号染色体和一条正常的5号染色体，而多了二条衍生的染色体：d er(2)和der(5)，核型为46,XX(XY),-2,-5,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31)，称为2/5染色体平衡易位携带者，其表型正常，但在形成生殖细胞的减数分裂的前期时，易位染色体将会在配对时形成四射体。随着分裂进行，四射体逐步开放形成一个环形或双环的“8”字形。减数分裂后期，染色体走向两极时表现为不同的分离方式，结果可形成18种配子。其中仅一种配子是正常的，一种是平衡易位的，其余16种都是不平衡的。与正常配子受精后，所形成的合子中，大部分都将形成单体或部分单体，三体或部分三体，导致流产、死胎或畸形儿。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 1相间分离相间分离(alternate segregation)也称为对位分离，具“8”形染色体的细胞中，两条正常染色体走向一极，两条易位了的染色体走向另一极。所形成的配子都具有完整的染色体组分，一个是正常的配子，一个是易位型配子，既没有重复，也没有缺失。2.邻位分离1邻位分离1(a djacent segregati on-1)是带A、B与带A、D的两条邻近的染色体走向同一极，另两条邻近的染色体走向另一极，每一个配子分别带有正常和易位的染色体，它们都含有重复和缺失，形成了不平衡配子。3邻位分离2邻位分离－2(adjacent segrega tion-2)是带A、B的染色体与带C、B的两条邻近的染色体走向同一极，其余的走向另一极，每个配子同样也带有正常和易位的染色体，是具有重复和缺失畸变的不平衡配子。4.3:1分离其中一条染色体独自走向一极，其余三条染色体走向另一极，这种分离方式产生8种不同的配子。每个配子都是数目异常或具有重复和缺失畸变的不平衡配子。


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 由于相互易位杂合体总是以相间分离方式产生可育配子，非同源染色体上的基因间的自由组合受到严重限制，类似于同源染色体上的基因连锁，故称为假连锁(pseudolinkage)。倒位和易位使基因的位置发生改变，同时也改变了基因原有的邻近关系，基因位置的改变引起某种表型的改变的遗传效应统称为位置效应(position effect)。$t“L1. L正常人的体细胞中，朵色体在形态结构和数目上都是恒定的，但在某些条件下，朵色体可发生异常改变，称力染色体畸变。染色体畸变分为数目畸变和结构畸变两大类。数目畸变分为整倍性改变


医学遗传学 （三）倒位的分子细胞生物学效应 和非整倍性改变两类。若朵色体的数目变化是以单倍体(n)为基数，成倍地增加或减少，称为整倍性改变。整倍体的形成的机制是：双雄受精和双雌受精导致三倍体，核内复制和核内有丝分裂形成四倍体。非整倍性改变是指一个体细胞中的染色体数目是在2n的基础上增加或减少一条或几条，分为亚二倍体和超二倍体。非整倍体的形成机制是染色体不分离和朵色体丢失。结构畸变主要有缺失、重复、倒位、易位、环状染色体、双着丝粒染色体和等臂朵色体。结构染色体的形成主要是朵色体断裂和断裂片段的错误接合。无论是数目畸变或结构畸变，其实质是涉及染色体或染色体节段上基因群的增加、减少或位置的转移，使遗传物质发生了改变，其结果可以导致染色体病。1.影响朵色体畸变的因素有哪些？2.染色体数目异常的机制是什么？3.染色体结构异常的机制是什么？4.描述染色体异常的分子细胞生物学效应。


医学遗传学 （吴白燕）第二部分医学遗传学临床第十章单基因病 突变的基因通过改变多肤链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引起遗传病。如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病或单基因病。根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷两类。 第一节分子病 分子病(molecular disease)是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括血红蛋臼病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋臼病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。James V. Neel(1949)在研究一种呈常染色体隐性遗传的锁状细胞贫血症时，发现无症状的父母（杂合子）具有与患者相似的红细胞形态异常，只是其程度较轻。同年，曾两度获得诺贝尔奖的著名学者Linus Pauling认为这可能是由于血红蛋白分子的缺陷所致，并提出了分子病这一概念。事实上随着现代医学进入分子医学时代，许多非遗传性疾病也列入分子病之中。


医学遗传学 一、血红蛋白病 血红蛋白(hemoglobin, Hb)是红细胞中具有重要生理功能的蛋白质。血红蛋白分子合成异常引起的疾病称为血红蛋白病(hemoglobinopathy)。习惯上将其分为异常血红蛋白和地中海贫血两大类。异常血红蛋白表现为血红蛋白分子的珠蛋白肤链结构异常，如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代，将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能；地中海贫血的特征是珠蛋白肤链合成速率的降低，导致Cl'.链和非Cl'.链合成的不平衡，在临床上表现为溶血性贫血。分子遗传学研究表明，不管是异常血红蛋白还是地中海贫血，其分子基础是共同的，都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病基因，他们主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群中，我国南方为高发区。


医学遗传学 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 1.血红蛋白的分子结构血红蛋白是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧化碳的载体。它是一种结合蛋白，多肤链部分称为珠蛋白(globin)，辅基为血红素，结构为两对单体(4个亚基）组成的球形四聚体（图10-1)，其中一对由两条类Cl'.珠蛋白链(a链或s链）各结合一个血红素组成；另一对由两条类B珠蛋臼链(s、B、或8链）各结合一个血红素组成。Cl'.链长141个氨基酸，B链则由146个氨基酸组成。在人个体发育的不同阶段，类Cl'.链和类B链的不同组合，构成了人类常见的几种血红蛋白（表10-1)。


医学遗传学 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 2珠蛋白基因及其表达特点人的6种珠蛋白链由相应的珠蛋白基因编码，包括类Cl'.珠蛋白基因和类B珠蛋白基因两类，它们各含数个相同或相似的基因，紧密排列在DNA的特定区段，构成了基因簇。人的类珠蛋白基因簇中还存在着一些假基因，如申贮邮、申队类Cl'.珠蛋白基因簇定位于16pter-pl3.3(OMIM*141800)，按5'--+3'方向排列顺序为：5＇－女心心如冲2-<X1-3'（图10-2)，总长度为30kb。每条16号染色体有2个a基因，正常的二倍体细胞有4个a基因，每个a基因表达的a珠蛋白数量相同。类Cl'.珠蛋白基因的排列顺序与发育过程中表达顺序相发育阶段血红蛋白分子组成胚胎Gower I女纪胚胎GowerII Cl.262胚胎Portland女A沦、心G丫2胎儿(8周至出生）F Q2A Y2、Ci2G丫2成人F少于I.5%a2A丫2、a2G丫2“x”“16WJ忐一一一一星.、一一致。即发育早期是5'端（表达，正常成人主要是3'端的a2及m基因表达。


医学遗传学 （一）血红蛋白分子的结构及发育变化 人的类B珠蛋白基因簇定位于llpl5.5(OMIM*141900)，按5'--->3'方向排列顺序为：51_0_Cy-A y帕,-8-[3-3'（图10-3)，总长度为60kb。每条11号染色体只有1个B基因，正常的二倍体细胞有2个f3基因。类B珠蛋白基因的排列先后与发育过程的表达顺序相关，发育早期是5'端8、y基因表达，成人期主要为3'端f3基因表达。各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子(IVS)。a珠蛋白基因的I1位千第31位和32位密码子之间，由117bp组成。I2位于第90位和100位密码子之间，含140bp（图10-2)。B珠蛋白基因中的Il位于第30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于第104位和105位密码子之间，约 @850bp(图10-3)。~-LCR胚胎期胎儿期成人期Gy Ay l 图10-3类B珠蛋白基因簇和P珠蛋白基因的结构珠蛋白基因的表达受到精确的调控，表现出典型的组织特异性和时间特异性（图10-4)。胚胎早YL“三二一二了工-—105朔（妊娠后38周），卵黄裘的原始红细胞发生系统中，类珠蛋白基因簇中的、基因和类9珠蛋taa~II白基因簇中的、'Y基因表达，进而形成胚胎期血红蛋白HbI（女82)、Hbs2)和Hb(cx2Gower Gowerc Portland([占2、女飞）。胎儿期（妊娠8周至出生），血红蛋白合成的场所由卵黄囊移到胎儿肝、脾中，类珠蛋白基因簇的表达基因由(全部变成Q基因而读皂B珠蛋白基因簇基因的表达由8全部转移a到'Y基因开纽归旬凶月血红蛋邯仅生布E成人期（出生后汃血红蛋白主要在骨髓红细胞的发育过程中合成，以基因和B基因表达为主，其产物组成HbA（气化），占总量的95％以上。此外，还有Hba~3.5%;HbA2(ex主），占总量的2%F少于1.5%（图10-5)。40球蛋白合成30总扯的％42486121824303661218243036出生后年龄（周）怀孕后年龄（周）出生从类珠蛋白基因簇和类B珠蛋白基因簇的组成可知，每个二倍体个体带有4个基因和2个aa f3基因，但通过特殊的调控机制，正常人体中珠蛋白和B珠蛋白的分子数量相等，正好构成Hb Aa(a心）。说明f3基因的表达效率是基因的2倍。类和类B珠蛋白的平衡是人体正常生理功能的aa无论是异常血红蛋白还是地中海贫血，都是以珠蛋白结构异常为特征，由珠蛋白基因突变所致，1单碱基置换这是血红蛋白病最常见的一种突变类型，见于绝大多数的异常血红蛋白和B地2移码突变由于珠蛋白基因中发生l个或2个碱基的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次.位移，导致重新编码，使珠蛋白肤链的结构或合成速率改变。例如，HbWagne是由于基因第138位a的丝氨酸密码子TCC(mRNA为UCC)丢失1个C，导致其后的3'端碱基向5'端依次位移，重新组合及编码，结果使原来142位的终止密码子UAA变成可读密码子AAG（赖氨酸），使翻译至下一终止密码


医学遗传学 @850bp(图10-3)。~-LCR胚胎期胎儿期成人期Gy Ay l 需要。（二）珠蛋白基因突变的类型包括碱基置换、移码突变、融合基因等多种类型。中海贫血。 第十章单基因病125第11号染色体__胚胎期_胚胎期______成人期___胎儿期,胚胎期 Hb GowerI HbPortland$g乌鸟;乌岔Ay2 迁恋,胎儿期 Hh GowerII且Hh A, HhA a2E2CJ.2cy2a282a北 (147位）才终止，a链延长为146个氨基酸。 3密码子的缺失和嵌入已发现有一些异常血红蛋白缺失或嵌入部分氨基酸。这是由于在细胞减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换，导致编码密码子的DNA三联碱基缺失或嵌入。4.无义突变由千无义突变导致珠蛋白链的合成提前终止，导致地中海贫血。如Hb MckeesRock，其a链正常，B链缩短为144个氨基酸。原因是f3基因第145位酪氨酸密码子TAT突变成终止密码子TAA(T一A)，对应的mRNA变化为UAU一UAA，使肤链合成提前终止。


医学遗传学 (147位）才终止，a链延长为146个氨基酸。 一个终止密码子(173位）才终止，使a链延长为172个氨基酸。该突变基因转录的mRNA不稳定，易降解，导致a链合成减少，从而引发一种典型的非缺失型a地中海贫血。6基因缺失由千缺失的基因及部位不同，导致不同的珠蛋白肤链合成异常和不同类型的地中海贫血。7.融合基因融合突变的实质是两种不同基因局部片段的拼接。这种由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称为融合基因，它们可编码融合蛋白。如Hb Lepore，其a链结构正常，但非a链是由8和B链连接而成，其N端象8链，C端象B链，称8-B链。与此相反，另一种融合链的异常血红蛋白H b anti-Lepore，其N端象B链，C端象8链，称为B-8链。这是由于染色体的错误联合和不等交换，形成了融合基因8-(3和(3-8，合成了融合链的异常血红蛋白。B和8基因的融合意味着B基因的减缺，合成B链减少，表现为B地中海贫血的临床症状。（三）常见的血红蛋白病1.常见的异常血红蛋白我国异常血红蛋白的发生率为0.24%-0.33%，以广西、广东、云南、贵州和新疆等地最高。


医学遗传学 (147位）才终止，a链延长为146个氨基酸。 (1)铀状细胞贫血症(sickle cell anemia)(OMIM#603903)是f3基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者f3基因的第6位密码子由GAG突变为GTG(A一T)，使其编码的B珠蛋白N端第6位氨基酸由谷氨酸变成了绷氨酸，形成Hb S。这种血红蛋白分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降。在氧分压低的毛细血管中，溶解度低的Hb S聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成锁刀状。锦变(sickling)细胞引起血黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧甚至坏死，产生肌肉骨骼痛腹痛等痛性危象。同时锁变细胞的变形能力降低通过狭窄的毛皿qi细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血（图10-6)。杂合子(Hb A/Hb S)不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞锁变。 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区Hb S基因频率高达40%，故嫌状细胞贫血症已成为世界范围内最严重的血红蛋白病。应用分子诊断技术可以对锁状细胞贫血症进行基因诊断。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 (2)血红蛋白M病也称为高铁血红蛋白症。正常血红蛋白(Hb A)血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接(a87His,[392Hi s)和作用(a58His,[363His)，保证二价铁离子(Fe2+）的稳定，以便结合氧。血红蛋白M(Hb M)患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子(Fe2+）变成高价铁离子(Fe3+），形成高铁血红蛋白(methemoglobin)，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发组症状。血红蛋白M病呈常染色体显性遗传，杂合子Hb M的含量通常在30％以内，可出现发组症状。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 2.地中海贫血地中海贫血(thalassemia)患者由于某种珠蛋白链的合成量降低或缺失，造成一些肤链缺乏，另一些肤链相对过多，出现肤链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：a珠蛋白链合成减缺的称为a地中海贫血，B链合成减缺的称为B地中海贫血，丫链合成减缺的称为丫地中海贫血，8和p链合成减缺的称为祁地中海贫血，以此类推。(1)a地中海贫血(a-thalassemi a)(OMIM#604131)：主要分布在热带和亚热带地区；在我国南方也相当常见，广西和广东地区a地中海贫血发生率为23.98%。因此，a地中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。a地中海贫血分为缺失型和非缺失型两大类。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 l)缺失型a地中海贫血：是由于a珠蛋白基因缺失所引起。包括一条16号染色体上缺两个a基因的a°（东南亚型）（－－／aa)、缺l个a基因的a十地中海贫血（－a/aa）。矿地中海贫血常见的有d”及a-4.2a a-”缺失了a2基因的3'端及a1基因的5'端，故又称之为右缺失。结果形成了由a2基因的5'端及a1基因的3'端形成的融合基因；a-4.2缺失了a2基因，故又称之为左缺失。中国人群中常见的缺失型a地中海贫血为：－－／aa（东南亚型）、a-,.7a/aa及d”可aa。根据基因型和临床表现的不同，缺失型a地中海贫血可分成不同的类型。不同类型的a地中海贫血患者，体内缺失（或缺陷）的a珠蛋白基因数目各不相同，缺失的a基因越多，病情越严重。常见的缺失型a地中海贫血有以下几种。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 Hb Barts胎儿水肿综合征(hydrops fetalis sy ndrom e)发病千胎儿期，基因型为忒地中海贫血基因纯合子4个a珠蛋白基因全部缺失。由于不能合成a链，丫链便聚合为丫四聚体（"{4)。"{4首先发现于S t Bartholomew医院，故命名为Hb Bart s。这种胎儿全身水肿，肝脾大，四肢短小，腹部因有腹水而隆起，故名Hb Barts胎儿水肿综合征。Hb Barts("{4)具有很高的氧亲和力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧造成组织缺氧，故Hb Bart s“水肿胎儿“多于妊娠30~40周时死亡或早产后半小时内死亡。如果胎儿父母为忒地中海贫血基因杂合子(--laa)或已生育过一胎Hh B釭ts“水肿胎儿”者，在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和严重水肿，B超检查见胎儿异常，常提示为本病胎儿。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 Hh H病患者为忒地中海贫血基因和a十地中海贫血基因的复合杂合子，基因型为（－－／－a)。由千4个a珠蛋白基因中有3个缺失或缺陷，使a链的合成受到严重影响，大量的B珠蛋白链过剩而聚合为B四聚体Hh H（队）。Hb H的氧亲和力为Hh A的10倍，在正常的生理条件下不易释放出氧。更为重要的是Hb H是一种不稳定的四聚体，其B链上的琉基(—SH)易被氧化，导致队的解体，生成游离的B链。游离B链不能稳定地存在千红细胞内，结果沉淀聚积，形成H包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血。Hh H病患儿在出生时几乎无明显的症状，只有轻度贫血，但Hb Barts的相对含量可高达25%。在发育过程中Hb Barts逐渐被Hb H替代，至1周岁左右便出现Hh H病的临床症状。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 标准型a地中海贫血患者为忒地中海贫血基因的杂合子，基因型为(--laa)；或是a十地中海贫血基因的纯合子，基因型为（－“飞），均缺失2个a基因。前一种类型在我国较多见，基因分析可呈现出东南亚型a基因缺失，后一种类型多见于黑人。由于能合成相当量的a珠蛋白链，故仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。静止型a地中海贫血为a十地中海贫血基因的杂合子，基因型为(-“aa)，缺失l个a基因。由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状，仅在出生时血液中含有1%～2％的Hb Barts，可以通过血红蛋白电泳检出。2)非缺失型a地中海贫血：中国人常见的非缺失型a地中海贫血有Hh Constant Spring(Hb CS)a2c.142TAA>CAA、Hb Quong Sze(Hh QS)a2c.125CTG>CCG及Hb Westmead(Hh WS)a2c.122CAC>CAG。


医学遗传学 三联密码子c霆血管阻塞细胞变化［孕玄注 由千a地中海贫血的发病率较高，在高发地区已构成了公共卫生的重要问题，因此有必要对有关人群进行遗传咨询。如父母均为ao的杂合子，子女1/4为Hb Barts胎儿水肿综合征1/2为ao的杂合子(--/aa)、1/4为正常人(a“四）；父母一方为ao的杂合子，另一方为a十的杂合子，子女1/4为Hh H病(--/-a)、l/4a0的杂合子(--laa)、1/4为a十的杂合子(-“aa)、1/4为正常人(aal四）；父母一方为ao的杂合子(--laa)，另一方为非缺失型a地中海贫血的杂合子（如：a”可aa)，子女1/4为症状严重的Hb H病(--／a飞）、1/4为非缺失型a地中海贫血的杂合子(a飞vaa)、1/4为矿的杂合子(--/aa)的杂合子、1/4为正常人(m/aa)；父母均为非缺失型a基因的杂合子矿alaa（或忒初四），子女1/4为Hh H病矿＂a飞纯合子（或矿飞／aQsa纯合子）、1/2为矿"aa的杂合子（或忒初aa的杂合子）、1/4为正常入aalaa。因为矿应矿a纯合子（或忒飞／a。飞纯合子）累及功能较强的0'.2基因，加之异常肤链对红细胞的破坏，可以引起Hh H病。针对遗传咨询的结果，可以在孕ll~l2周取绒毛、孕l6~20周取羊水或孕l9~23周取跻带血进行产前基因诊断；也可借助于第三代试管婴儿的技术进行a地中海贫血的植入前诊断。(2)13地中海贫血(!3-thalassemia)(OMIM#l41900)：是一组以血红蛋白B珠蛋白肤链(B链）合成减少（在）或缺失（矿）为特征的遗传性血液病。该病在世界范围内广为流行，好发于地中海沿岸国家和地区，如意大利希腊马耳他、塞浦路斯等东南亚各国及我国南方。我国广西和广东地区B地中海贫血发生率为11.07%。临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将B地中海贫血分为重型、中间型和轻型三种类型。l)重型B地中海贫血：患者可能是矿／矿、矿／矿或8矿／8矿（涕为融合基因）等纯合子，也可能是矿和矿地中海贫血基因的复合杂合子（矿／矿）。其共同特点是患者不能合成B链，或合成量很少，结果a链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的丫链组合成Hb F(a2-y2)。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。2)中间型B地中海贫血：一般是f3一地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为矿（高F)//3+（高F)或矿／8矿。前者为B地中海贫血变异型的纯合子，伴有Hb F（气'Y2)的升高。后者为两种不同变异型地中海贫血的复合杂合子。患者的症状介千重型和轻型之间，故称为中间型。3)轻型B地中海贫血：发生千矿或矿地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状，需通过实验室检查才能确诊。患者主要是矿／矿、矿／矿或矿／8矿等杂合子，都带有1个正常的B基因矿，所以可以合成相当量的B珠蛋白链。患者的Hb A2（气02)和Hb F(cx2-y2)可代偿性增高。研究表明，B地中海贫血除极少数是由于基因缺失引起以外，绝大多数是由于B珠蛋白基因不同类型的点突变（包括单碱基置换，个别碱基的插入或缺失）所致。这些点突变分别导致转录受阻，mRNA前体剪接加工错误，翻译无效，或合成不稳定的珠蛋白链而阻碍Q'.书二聚体形成，使珠蛋白链不平衡等。4)胎儿血红蛋白持续存在症(hereditar"j persistence of fetal hemoglobin, HPFH)：是由于出生后、珠蛋白链的合成不能转变为B珠蛋白链的合成，导致丫珠蛋白链过量持续合成。两分子Q珠蛋白与两分子丫珠蛋白形成Hb F，一直保持高Hb F至终身。因平珠蛋白链实质性的增加，弥补了B或8珠蛋白链的不足，使血红蛋白四聚体两条a链和两条非Q链之间保持平衡。即Hb F代偿了Hb A的缺陷，所以HPFH患者一般无明显的临床症状和血液学改变。HPFH杂合子的Hb F为17%-35%，比祒地贫杂合子的Hb F要高，后者一般为17%-18%。类B珠蛋白基因簇发生缺失或点突变导致y基因高表达是某些HPFH发生的分子基础。近些年来还发现BCLIIA(B cell CLl/lymphoma llA)、KLFI(Kruppe l-like factor l)等参与了胎儿血红蛋白－成人血红蛋白开关的调控。这对重新激活胎儿血红蛋白以治疗B地中海贫血奠定了基础。对相关人群可开展遗传咨询，预防疾病的发生。如父母均为B地贫杂合子时（如矿／f3），子女有1/4概率为矿／矿的纯合子，表现为重型B地中海贫血的患者；1/2概率为矿仿杂合子；1/4概率为正常人(f3馆的纯合子）。可以在孕ll~12周取绒毛、孕l6~20周取羊水或孕l9~23周取肪带血进行产前基因诊断。重型B地中海贫血的患者需要输血维待生命。而跻血干细胞移植、骨髓干细胞移植可使患者获得较好的治疗效果。(3)r3地中海贫血合并a地中海贫血(r3-thalassemiacompound with cx-thalassemia)：症状往往会减轻。可能是由于多余的Q珠蛋白链的减少使血红蛋白四聚体两条Q链和两条非Q链之间趋于平衡，体内的无效造血情况减轻，临床症状也随之减轻。(4)X连锁a地中海贫血／智力发育迟滞综合征(X-linked cx-thalassemia/mental retardation)：由于ATR-X基因突变所引起的一系列临床表现，包括a地中海贫血、智力发育迟滞、尿道和生殖器官发育异常及性反转等。 二、血浆蛋白病 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。其中血友病较为常见。血友病(hemoph山a)是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病人血友病B等。(—)血友病A血友病A(hemoph山a A)(OMIM#306700)是血浆中凝血因子VIII缺乏所致的X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。男性发生率较高(1/5000)，约占血友病总数的85%。血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症；一般多为缓慢持续性出血，大出血罕见。出血部位广泛，体表和体内任何部分均可出血，可累积皮肤黏膜、肌肉或器官等，关节多次出血可导致关节变形，颅内出血可导致死亡。研究表明，血友病A是由于F8基因(OMIM*300841)遗传性缺陷所致。F8基因位于Xq28，长约186kb，几乎占X染色体的0.1%，由26个外显子组成。F8基因的突变具有高度遗传异质性，至2017年3月已发现的致病性突变为3125种，涉及分子重排、缺失、核背酸置换、插入和移码。其中约45%处。N型胶原由2条0'.1链和1条a2链组成，再聚合成交叉结构的巨分子，主要分布于各种基膜之中。胶原蛋白病(collagen disorde r)也称为“结缔组织遗传病”，主要包括成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。1成骨不全成骨不全(osteogenesis imperfecta)(OMIM#l66200)是一组因I型胶原异常而引起的遗传异质性疾病，患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。该病的患病率约为1/15000,是最常见的一种常染色体显性遗传病。成骨不全分为W类型，较常见的是I型以及11型成骨不全（表10-2)。类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷I型轻型：蓝巩膜、易骨折但无AD I型胶原结构正常但量减突变致Proa,(I)mRNA合成骨畸形少50%量下降II型酣生致死型：严重骨折畸AD1型胶原结构变异（特别是编码甘氨酸的密码子突变（包形、黑巩膜，生后一周内狻基端）括a.,或CY2基因）死亡皿型进行性畸变：进行性骨畸AD1型胶原结构变异（特别是同II型变、畸形蓝巩膜、听觉丧失氨基端）W型正常巩膜性畸变：轻度畸AD同皿型心同II型；形、矮小、听觉丧失C2>a2基因外显子跳跃突变I型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征，病变累及骨骼、肌键、韧带、筋膜、牙本质及巩膜等，主要临床症状为骨质疏松、致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形。伴传导性耳聋。多在青春期后发病。本病重症者矮小，X线显示多发生骨痐。1型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因为胶原基因各种点突变导致的胶原成熟缺陷。如<X1链胶原基因C OLI Al即胶原蛋白第178位氨基酸残基的密码第1个碱基发生了G->T的单碱基置换，导致甘氨酸被半胱氨酸替代。II型成骨不全又称先天性致死性成骨不全，其临床症状比I型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，宫内即可因骨质疏松、发脆而引起四肢、肋骨多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性聋；身材矮小，患者一般为死胎或生后早期死亡。存活者伴有进行性脑积水，长骨襄性变。II型成骨不全的胶原基因突变比I型更复杂、多见，主要涉及(XI链胶原基因COLI Al和a2链胶原基因COLJ A2上的甘氨酸密码子点突变或重排。如COLJ A l即<X1链94位上的甘氨酸被半胱氨酸置换，导致了II型成骨不全表型。2. Ehle rs-Danlos综合征Ehlers-Danlos综合征(E hl e rs-Danlos syndrome, EDS)(OMIM#l30050)包括EDS I-EDSIX等临床亚型，有的呈常染色体显性遗传，有的为常染色体隐性遗传，患病率约为1/5000，其中EDSN型最为严重。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎；皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸＂疤；关节亦可过度伸展，导致鹘、肩、肘、膝或锁骨关节易千脱位和受伤。I型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码V型胶原纤维m链的基因CO LS Al、COLS A2发生了突变；而其他类型的EDS的突变基因可能是：COL3A l突变致W型EDS；赖氨酰轻化酶基因突变致VI型EDS;COLJ Al和COLI A2突变致Vila及Vllb型EDS；前胶原N-肤酶基因突变致Vile型EDS。 四、受体蛋臼病 受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病(receptor disease)。20世纪70年代MS Brown和JL Goldstein曾对家族性高胆固醇血症细胞膜上低密度脂蛋白受体作了深入的研究，并因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。 第十章单基因病131 家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia, FH)(0MIM#606945)为遗传性高脂蛋白血症中的一个类型，遗传性高脂蛋白血症患者血浆中的胆固醇和甘油三酷增高，从而导致冠心病、心肌梗死等心血管疾病。家族性高胆固醇血症是由千细胞膜上的低密度脂蛋白(l ow density lipoprotein, LDL)受体缺陷而致病。在正常情况下，LDL与细胞膜上的LDL受体结合，通过内吞作用进入细胞，被溶酶体吞噬，为溶酶体酸性水解酶水解，释放出游离胆固醇。游离胆固醇在细胞内可激活脂酰辅酶A，将游离胆固醇脂化；游离胆固醇同时可抑制细胞内的B－胫基－B－甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少细胞内胆固醇的合成。本病患者由于LDL受体缺陷，致使血浆中的LDL不能进入细胞，并使细胞内胆固醇的反馈抑制解除，使细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，加重血浆胆固醇的堆积（图10-7)。 突变类：类1受体转运受突变破坏受体合成内质网一高尔基体的事件I I胆固醇酣LDL基因突变包括碱基置换、 插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。五、膜转运蛋白病由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。如袋性纤维化病、胱氨酸尿症及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。 (—)濮性纤维化病 搅性纤维化病(cystic fibrosis, CF)(OM IM#219700)是一种典型的膜转运蛋白疾病，它是高加索人种中最常见的遗传性疾病之一，每2000例新生儿中即有一例罹患此病，携带者的频率高达1/20。CF基因定位于7q31，长约250kb，包含27个外显子，编码一种细胞膜整合蛋白，该蛋白为Cl一等物质的转运通道。CF基因突变类型包括缺失、插入、错义突变、无义突变、剪接突变等。襄性纤维化病主要累及肺、胰腺等器官，最后因肺衰竭、感染和营养不良而死。 （二）胱氨酸尿症 胱氨酸尿症(cystinuria)(OMIM#220100)患者的肾小管及小肠黏膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷，＼1”所iACAT：脂酰辅酶A－胆固醇酰基转移酶本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-pl3.2。使肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的重吸收障碍。患者血浆中这四种氨基酸的含量偏低，而尿液中的含最增高，导致尿路结石发生，引起尿路感染和绞痛等症状。胱氨酸尿症可分为三个亚型，I型为常染色体隐性遗传，患者对四种氨基酸均不能吸收；II型和川型均为常染色体不完全显性遗传，杂合子尿液中的胱氨酸浓度介于正常纯合子和患者纯合子之间。皿型的症状较轻。 （三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose/galactose malabsorption)(OMIM#606824)为常染色体隐性遗传疾病，由so lut e canier family5(SLC5A l)基因突变所致。SLC5A l定位在22q12.3。患者小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻，腹泻的发生和程度与糖的进食时间与量有关，进食24小时后即可出现腹泻。婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状，但本病随着年龄增加对葡萄糖和半乳糖的耐受性会增加。 第二节先天性代谢病 先天性代谢缺陷(inb orn errors of m e t abolism)也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。根据酶缺陷对机体代谢的影响不同，将先天性代谢缺陷分为糖代谢缺陷、氨基酸代谢缺陷、脂类代谢缺陷、核酸代谢缺陷、内分泌代谢缺陷溶酶体沉积病药物代谢缺陷和维生素代谢缺陷等。 一、先天性代谢缺陷的共同规律 从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。先天性代谢缺陷的种类繁多，但它们有一些共同的特征。这些特征有助千人们理解这类疾病，在临床上正确处理这些疾病。（一）酶缺陷与酶活性在机体内，酶的正常数量是大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此杂合状态下所残存的50％的活性能保证杂合体的正常代谢。事实上，5%~10％的酶活性即可使该酶所催化的代谢反应正常进行并维持底物和产物在适当的水平上。当然也有一些酶需要有较高活性才能使机体代谢途径正常进行。 （二）底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏 由于酶的生理功能是催化底物转变为产物，故几乎所有因酶缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物、中间代谢产物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。当然，在不同的疾病类型中常以某一种情况（或底物、中间代谢产物堆积或产物缺乏）为主造成病理损害。 （三）底物分子的大小与性质 先天性代谢缺陷有时是全身性的，有时是局部性的，这取决千底物分子的大小和理化性质。大分子物质（如黏多糖）不易扩散，因而在酶缺陷时常堆积在某些组织、细胞或细胞器中；而小分子物质（如苯丙氨酸）则易于扩散，由酶缺陷所引起的堆积往往弥漫至全身多种组织、细胞而引起全身性病变。（四）临床表型与酶缺陷在某些情况下，某一基因的突变可导致多种不同的酶活性改变，表现为多种复杂的临床表型；在另一些情况下，同样的病理、临床特征可由多种不同的基因所引发。这些都为先天性代谢缺陷的病理、生化及临床分析带来了一定的困难，需谨慎对待。 第十章单基因病133二、糖代谢遗传病 由于参与糖代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。主要的糖代谢缺陷病包括半乳糖血症(galactosemia)、葡糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症、黏多糖贮积病和糖原贮积症(glycogen storage d i sease或glycogenosis)等。（－）半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)(OMIM#230400)主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疽、腹水、智力发育不全等。发病率约为1/50000。乳类所含乳糖经消化道乳糖酶分解产生葡萄糖和半乳糖。半乳糖先后经半乳糖激酶和半乳糖l－磷酸尿昔酰转移酶(GPUT)催化，生成半乳糖－l－磷酸和葡糖－1－磷酸，进一步代谢供组织利用。典型的半乳糖血症患者由于GPUT基因缺陷使该酶缺乏，导致半乳糖和半乳糖－l－磷酸在血中累积，部分随尿排出。半乳糖－l－磷酸在脑组织累积可引起智力障碍；在肝累积可引起肝损害，甚至肝硬化；在肾累积可致肾功能损害，引起蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在酸糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可使晶状体渗透压改变，水分进入晶状体，影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖（图3-8)。半乳糖血症属于常染色体隐性遗传，致病基因定位千9pl3。GPUT的表达是由一组复等位基因控制的。决定GPUT的基因(Gt+)位于第9号染色体上，Gt十突变后形成隐性致病基因(gt), gt决定GPUT不能生成，此外还有另一突变基因(G廿），其纯合体(Gt0Gt0)表型正常，但GPUT活性降低。这一组复等位基因可以组合成6种基因型，它们的群体频率与临床表型的关系见表10-3。 （二）葡糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症 由于葡糖－6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏而引起的葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glu cose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, G6PD deficiency)(OMIM#305900)是一种常见的X连锁隐性遗传病。临床上主要表现为一组溶血性疾病，包括＂蚕豆病＇＼药物性溶血、新生儿黄疽、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血。在我国多数G6PD缺乏者没有临床症状，但在诱因作用下发病。红细胞内的糖代谢以无氧酵解为主，但也有少最的是通过磷酸戊糖旁路。G6PD是磷酸戊糖旁路代谢途径中的第一个酶，也是第一个限速酶，催化葡糖-6－磷酸生成6磷酸葡糖酸内酷，同时生成还原型烟酰胺腺嗦呤二核昔酸磷酸(NADPH)。NADPH作为供氢体，参与体内的多种代谢反应，其作用之一是维持谷胱甘肤的还原状态。还原型谷胱甘肤可以将机体在生物氧化过程中产生的H202还原为H20，避免了组织、细胞的氧化性损伤。葡糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症患者由于G6PD的活性降低，红细胞内葡萄糖通过磷酸戊糖旁路的代谢障碍，不能产生足够的NADPH，影响GSH的生成，导致H202堆积，致使红细胞膜遭受氧化性损伤；同时H202等过氧化物含量增加，使血红蛋白B链第93位半胱氨酸的琉基氧化，使血红蛋白的4条肤链解开，血红蛋白变性成为Heinz小体，含有Hei nz小体的红细胞变形性较低，不易通过脾或肝窦而被阻留破坏最终引起血管内和血管外溶血。G6PD基因定位于Xq28。G6PD缺乏症为X连锁隐性遗传病。男性半合子发病，女性杂合子可能具有不同的表现度。其原因是：女性杂合子细胞内带有一对G6PD等位基因，即野生型等位基因和突变型等位基因。由千其中一条X染色体在胚胎早期发生失活，使得女性杂合子体内部分细胞群带有活性的野生型等位基因，而另一部分细胞群带有活性的突变型等位基因，成为镶嵌体。如果带有活性的突变型等位基因细胞群的比例高，则这个女性杂合子将表现G6PD酶活性的明显降低；如果她带有活性的野生型等位基因细胞群的比例高，则将表现G6PD酶活性的轻度降低或正常。酶学检测的方法不能检出G6PD酶活性正常的女性杂合子，基因诊断是检出这些女性杂合子的有效方法。


医学遗传学 （二）葡糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症 G6PD缺乏症的分布是世界性的，几乎没有一个种族或民族不存在这种缺陷，估计全世界有4亿受累。但各地区人群的发病率与基因频率差别较大。我国发病率呈南高北低的特点。广东汉族人可达8.6%，云南德宏俸族高达17.4%，北方各省则较少见。G6PD基因突变具有高度遗传异质性。至2017年3月，全球已发现致病的G6PD基因突变型221种，其中我国31种。中国人群中最常见的G6PD基因突变型为c.1376G>T、c.1388G>A、C.95A>G及c.871G>A。有证据表明，恶性症原虫感染G6PD缺陷的红细胞后，由千缺乏还原型辅酶胆支核昔酸合成的原料核糖－5－磷酸，难以完成红内期的增殖，其细胞器及代谢产物逐渐减少，恶性疤原虫的细胞核逐渐缩小，最后死亡，表现出抗疤疾的作用。


医学遗传学 （三）糖原贮积症 糖原贮积症(glycogen storage disease, GSD)是一组罕见遗传代谢病。因参与糖原分解和合成的酶异常改变、使糖原在体内贮积而发病。病变主要累及肝脏及肌肉，但有时也伴有心、肾和神经系统的损伤。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为I~VIII型（表10-4)，除GSD IIb及GSDVlII型为X连锁隐性遗传外其余为常染色体隐性遗传，以1型为最常见。


医学遗传学 遗传方式及病名O MIM缺陷的酶症状基因定位 GSD I a232200葡糖6－磷酸酶AR,17q21肝肾大、低血糖、酸中毒、生长迟缓GSD I b232220微体葡糖－6－磷酸转运蛋白AR, l lq23同I a型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD IC232240微体磷酸咄咯转运蛋白AR, II q23同I a型，还伴粒细胞减少或功能障碍GSD II232300a-1,4－葡糖昔酶DAR,17q25.2心力衰竭、肌无力、巨舌GSD IIb300257溶酶体相关膜蛋白2基因XR,Xq24心力衰竭、肌无力、低智力(LAMP2)GSD皿232400淀粉－1,6－葡糖昔酶AR,lp21与I型相似，但症状较轻GSDN232500糖原分支酶［淀粉-(1,4;1,6)转AR,3pl2肝脾大，肝硬化葡糖昔酶］GSDV232600肌磷酸化酶AR,llq13肌无力，肌痉挛GSDVI232700肝磷酸化酶AR,14q21-q22低血糖症，生长迟缓，明显的肝大GSDVII232800肌磷酸果糖激酶AR,12ql3.3肌痉挛，肌无力，肌痛，肌红蛋白尿GSDYill306000"肝磷酸化酶b激酶PHKA2基XR,Xq22.13轻型低血糖，肝大、生长迟缓。胆(GSDIXa)因突变固醇、甘油三酷升高、白内障GSDlXb604549磷酸化酶b激酶PHKB AR,16pl2.1-pll.2肝大、饥饿性低血糖GSD!Xc613027PHK位基因突变16pl1.2儿童期发病，肝大、肌无力、生长迟缓I型糖原贮积症的致病基因定位于17q21。由于编码葡糖－6－磷酸酶的基因突变，葡糖－6－磷酸酶缺陷使肝肾及肠黏膜等组织中糖原蓄积，患者易出现低血糖，并有肝肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。lI型糖原贮积症(Pompe disease)发病率1/20万，其致病基因定位在17q25.2。由千a-1,4－葡糖昔酶基因的突变引起溶酶体内a-1,4－葡糖昔酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积，病变累及心肌及全身肌肉。此病一般在儿童期即发病，患者可因心肌无力、心脏扩大，死于心力衰竭。患者也可由于呼吸肌无力、引起呼吸衰竭而死亡。目前该病可以通过Myozyme酶替代进行治疗。通过检测胎儿a-1,4-葡糖昔酶基因的致病性突变进行产前诊断，可以有效地防止患儿出生。（四）黏多糖贮积症黏多糖是蛋白质和氨基多糖结合形成的糖蛋白，是结缔组织基质、线粒体、核膜和质膜的重要组成成分。氨基多糖由己糖睦酸和氨基已糖或中性糖组成的二糖单位彼此相连形成的长链。氨基多糖根据二糖单位组成的不同分为：硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和透明质酸等。


医学遗传学 遗传方式及病名O MIM缺陷的酶症状基因定位 黏多糖分解时需要多种溶酶体水解酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可使氨基多糖降解不完全而蓄积千溶酶体中导致黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis, MPS)。患儿会出现肝脾大、骨骼异常、面容粗陋；智力障碍等症状，蓄积的黏多糖可随患儿的尿液排除。本病可分许多类型，其中lI型为X连锁隐性遗传，其他各型均为常染色体隐性遗传（表10-5)。


医学遗传学 疾病OMIM缺陷的酶基因定位遗传方式主要症状 MPS I H252800a-L－艾杜糖醋酸酶4pl6.3AR角膜混浊、｛朱儒、进行性智力低下、骨骼异常、10岁前死亡MPS IS607016cx-L－艾杜糖睦酸酶4pl6.3AR角膜混浊、主动脉瓣病、智力及寿命正常MPS II309900艾杜糖－2－硫酸酷酶Xq28XR智力低下，肝脾大，骨骼异常MSP皿A252900硫酸乙酰肝素硫酸酷酶17q25.3AR神经紊乱，肝脾大，骨骼异常MSPIIIB252920N－乙酰a－氨基葡糖昔酶17q21AR同上MSP皿C252930乙酰辅酶A：心氨基葡糖N-乙8pl1.1AR同上酰基转移酶MSP皿D252940N－乙酰a－氨基葡糖－6－硫酸12ql4AR同上MPSNA253000半乳糖胺－6－硫酸盐硫酸醋酶16q24.3AR发育迟缓，骨骼异常症状重MPSNB253010B－半乳糖昔酶3p22.3AR齿稀、颈椎发育不良其余同上，症状轻MPSV过去将MPS IS型称之为：MPS V型MPSVI253200芳基硫酸酷酶B5ql4. I AR严重骨骼变化、心瓣病、白细胞包涵体MPSVIl253220B－葡糖昔酸酶7qll-21AR肝脾大，骨发育不良、智力低下由于参与氨基酸代谢的酶的遗传性缺陷，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。主要的氨基酸代谢缺陷病包括苯丙酮尿症、白化病(albinism)和尿黑酸尿症(alkaptonuria)等。（一）高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症是一组苯丙氨酸代谢障碍，引起血液中苯丙氨酸浓度异常升高的疾病，具有明显的等位基因遗传异质性和基因座遗传异质性。


医学遗传学 疾病OMIM缺陷的酶基因定位遗传方式主要症状 1.典型苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)(OMIM垃61600)是一种严重的常染色体隐＼I I吓i}性遗传性氨基酸代谢病，首次发现于1934年，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。国外发病率约1/4500-1/100000，我国发病率约为1/16500。典型PKU患者由千肝脏内苯丙氨酸轻化酶(PAH)缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转变为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多（见图3-8)。同时多巴胺、5－轻色胺、'Y-氨基丁酸等重要神经递质缺乏，引起神经系统的功能损害。临床上表现为精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痛，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。致病基因已定位于12q24.1并已被克隆。至2017年3月已发现916种致病性突变，具有明显的等位基因遗传异质性。2非典型苯丙酮尿症(BH4deficiency)四氢生物蝶呤是苯丙氨酸经化生成酪氨酸所必需的辅助因子。当四氢生物蝶呤合成或循环利用过程中所需要的酶缺乏时，四氢生物蝶呤生成减少，苯丙氨酸不能轻化生成酪氨酸。同时造成多巴胺、5～胫色胺等重要神经递质缺乏，加重神经系统的功能损害，引起非典型苯丙酮尿症。表现为：智力低下、肌张力异常、惊厥、发育迟缓等。这些影响四氢蝶呤代谢的酶包括：6－丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase,6-PTS)、鸟昔三磷酸环化水解酶(guanosine triphosphate cyclohydrolase, GTP-C)、蝶呤－4a－甲醇胺脱水酶(pterin4-carbinolamine dehydratase, PCD)及二氢蝶唗还原酶(dihydropteridin e reductase, DHPR)。基因定位信息分别为：DHPR(OMIM*612676)定位于4p15.31;6-PTS(OMIM*612719)定位千llq22.3-23.3; GTP-C定位于14q22(OMIM*600225);PCD定位于10q22(OMIM*126090)。


医学遗传学 疾病OMIM缺陷的酶基因定位遗传方式主要症状 已发现了一系列导致高苯丙氨酸血症的基因突变，因而可以进行有效的基因诊断和产前诊断。目前临床上常在婴儿出生后立即进行筛查，一经确诊为典型的苯丙酮尿症，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白及补充酪氨酸。若确诊为非典型的苯丙酮尿症，补充四氢生物蝶呤、L－多巴，5－胫色胺，卡比多巴等。禁荎食、乳类、豆类和豆制品。多吃蔬菜和水果。经上述饮食治疗可以达到临床痊愈。（二）白化病白化病(albini sm)是一组较为常见的眼、皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病，分为非综合征白化病和综合征白化病两大类。非综合征白化病包括眼皮肤白化病及眼白化病。眼皮肤白化病是最常见的一种白化病，具有基因座遗传异质性。根据致病突变基因的不同分为4型。眼皮肤白化病I型(0MIM#203100)：致病原因是酪氨酸酶(tyrosinase, TYR)(OMIM*606933)基因突变。TYR基因定位于l lq14-q21，含5个外显子，转录子长2384bp，编码529个氨基酸残基。生成相对分子质量为60的酪氨酸酶。正常情况下，人体黑素细胞中的酪氨酸在酪氨酸酶催化下，经一系列反应，最终生成黑色素。白化病患者体内酪氨酸酶基因突变，使该酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化（见图3-8)。患者全身皮肤、毛发限睛缺乏黑色素，全身白化，终身不变。患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，畏光，眼球震颤，常伴有视力异常。患者对阳光敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，并诱发皮肤癌。该病发病率约1/10000~1/12000，呈常染色体隐性遗传。眼皮肤白化病1I型(OMIM#203200)：致病原因为OCA2基因(OM IM*611409)突变。基因定位千15q l l.2-q12，含24个外显子，转录子长3186bp，编码838个氨基酸残基。生成相对分子质量为110、位于黑色素小体膜上的跨膜蛋白。黑色素由决定黑棕色的真黑素和决定红黄色的褐黑素组成。OCA2基因的产物是真黑素合成所必需的物质。基因突变引起真黑素合成减少，患者皮肤、毛发和眼中的真黑素缺乏。出现皮肤白，毛发黄白或黄棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有视力异常。此型临床症状较I型为轻，患者出生时毛发和虹膜有少量色素沉着。呈常染色体隐性遗传。眼皮肤白化病皿型(OMIM#203100)：致病原因为酪氨酸酶相关蛋白－1(tyrosinaserelated protein-1, TYRPl)(OMIM*611409)基因突变。TYRPJ基因定位于9p23，含8个外显子，转录子长2848bp，编码536个氨基酸残基。生成相对分子质量为61的酪氨酸酶相关蛋白4，具有稳定酪氨酸酶的作用。患者可表现为淡棕色皮肤和头发，蓝灰色虹膜。部分患者有眼球震颤或斜视。该型见06574)致N型(OMIM#6。呈常染色体隐性遗传千非洲黑种人、巴基斯坦人、印度人、德国人及中国人，*(OMIMP)(SLC45A2)protein, MAT edbraassocia(me病原因为膜相关转运蛋白transporter tmne-bp，编码530个氨基酸残17147个外显子，转录子长5p133含。MATP基因定位于基因突变606202).，。呈化病II型有重叠眼皮肤白的临床表现与58的膜相关转运蛋白。患者生成相对分子质量为基。。常染色体隐性遗传(alkaptonuria)仔细观察了尿黑酸尿症GarrodArchibald rd Edwa1902年，英国著名的内科医生。例如，在某些病例中，常有两个或多个同胞患病，500)，并发现这种病具有家族聚集现象(OMIM#203的学者），他iBa（第一个使用lli为此请教了当时的生物学家矶。Garrod但其父母正常genettcseson am。从此，尿黑酸尿一致认为尿黑酸尿症是孟德尔隐性遗传的结果们在共同调查分析了家族患病史后等予以1958年由LaDod关于尿黑酸尿症的推测千载入史册。Garr而症就作为人类隐性遗传的首例u代谢此提出了“先天性似疾病并由戊糖尿症等类病、胱氨酸尿症和d还研究了白化。后来，G釭证实ro，化遗他成为人类生力、科学的思维和严谨的作风，使明察秋毫的观察Ga1TOd。正是由千缺陷＂的概念)，曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就(alk尿黑酸尿症患者的尿中含有尿黑酸tonap、耳郭、，在皮肤、面颊(ochronosis)可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积千结缔组织引起褐黄病。起褐黄病性关节炎，严重者并发心脏病引。尿黑酸沉积于关节巩膜等处出现色素沉着。主要的内的核酸代谢异常而产生核酸代谢缺陷病使体由千参与核酸代谢的酶的遗传性缺陷，。色性干皮病等转移酶缺陷症和着鸟嗦呤磷酸核糖核酸代谢缺陷病包括次黄嗦呤－


医学遗传学 疾病OMIM缺陷的酶基因定位遗传方式主要症状 L.发作性地用牙齿咬伤自患儿曾描述了这样一种病例lliaNyhaelLesch和Wi1964年，M呻：man叫，一之间，患儿的知觉是正常的，一边由千疼痛而悲己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条(LeschNyhanhNyh综合征syndrome)Lesc。当时医学界将这种疾病称为边仍继续这种自残行为--an。lf-mutilti)综合征或自毁容貌(se(OMIM#300322)aonnthinetransferase,(hphosphoribosyl guanine本病是一种由于次黄嗦呤鸟嗦呤磷酸核糖转移酶ypoxa。HGPRT缺陷症缺陷所致的疾病，故又称为HGPRT)i是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺HGPRT-)(（一）阻，底化受陷使次黄嗦呤、鸟嗦呤向相应核昔酸的转p胺二子RIIPPRPP 传学的创始人，远远地走在了时代的前面。四、核酸代谢遗传病（-)次黄嗦呤鸟噤呤磷酸核糖转移酶缺陷症 物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病（图10-8)。


医学遗传学 昔核 次黄嗦呤鸟嗦呤磷酸核糖转移酶缺陷症呈X连,M p'J'M|t锁隐性遗传，基因定位于Xq26-q27.2，患者均为男性，患者的母亲为致病基因携带者。检测酶的活性可为 腺唳呤核次黄诊断该病提供依据。（二）蓿色性干皮病 着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP)(OMIM#278700~278750)为一种常染色体隐性遗传病，发病率约1/25万。患者体内缺乏核酸内切酶，本病在出生后到青少年期均可发病。皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些患者智能落后，感音性耳聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。本病可分为(XPA-XPG)7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD等基因，其中XPA定位千9q34. l,XPB定位千2q21。


医学遗传学 五、脂类代谢遗传病 脂类代谢遗传病指脂类代谢过程中特异性酶的缺乏所引起的遗传疾病。主要包括了神经鞘脂贮积症、黏脂贮积症等。(-)Gauche r病Gaucher病(Gaucher disease)是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病。在正常生理条件下，酸性住葡糖脑昔脂酶(ac i d beta-glucosidase, GBA)催化葡糖脑昔脂分解成葡萄糖和神经酰胺。如果f3GBA基因(OMIM*606463)发生突变，酶活性降低，单核－巨噬细胞内的葡糖脑昔脂不能被进一步水解而贮积在溶酶体中，形成Gaucher细胞。这些细胞在组织、器官的浸润引起疾病。根据临床表现，Gau c h er病可分为I型、II型和皿型，均由{3-GBA基因突变所致，致病基因位于l q22。


医学遗传学 五、脂类代谢遗传病 I型Gaucher病(OMIM#230800)是最常见的类型。其临床特点是患者无原发性中枢神经系统的症状。发病年龄从出生几个月至成人，患者多在婴幼儿期表现出生长发育迟缓，肝脾大（可继发门静脉高压），各类血细胞减少，骨髓被Gaucher细胞浸润。患者易发生肺部感染而死亡。有的患者可出现骨和关节的间歇痛和病理性骨折。可出现结膜黄斑，面部及下肢的黄色、棕黄色色素沉着。患者病情的严重程度不一，婴儿患者症状较严重，有些成人患者症状较轻，甚至没有临床症状。通过羊水~GBA酶活性及致病基因突变检测可进行产前诊断。酶替代治疗、骨髓或肪血干细胞移植具有较好的治疗前景。


医学遗传学 五、脂类代谢遗传病 II型Gaucher病(OMIM#230900)为急性中枢神经系统受累型。患儿出生时多正常，婴儿期发病，2岁前死亡。其临床特点是婴－幼儿期出现急性的肝、脾、肺等重要器官受累及颅神经异常、锥体外束征等引起的症状，表现为：肝脾大、生长迟缓、反复肺部感染；吸吮、吞咽困难、牙关紧闭、斜视、意识障碍、颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张、／健反射亢进、进行性痉挛等。患儿常因肺部感染或缺氧而死亡。此外，还有一种类型发病更早、死亡率高，称之为围产期致死性Gau cher病(perinata l lethal Gaucher)。皿型Gaucher病(OMIM#231000)为亚急性－中枢神经系统受累型。其临床特点是病程进展较II型Gauc h er病为慢。最初出现肝脾大，随后出现共济失调、惊厥等症状。皿型A常出现肌阵挛和痴呆；m型B出现分离性核上水平凝视麻痹和攻击行为；皿型C患者常伴有心血管的钙化。


医学遗传学 （二）Tay-Sachs病 Tay-Sachs病(Tay-Sachs disease)(OMIM#272800)又称之为家族性黑朦性痴呆，是一种常染色体隐性遗传病。以进行性神经变性为特征。多在婴儿时期发病，2～3岁死亡。本病高发于德裔犹太入群(Ashkenazi Jews)。在正常生理条件下，氨基已糖昔酶(hexosaminidase A, HEXA)催化GM2神经节昔脂分解成GM3神经节背脂和N－乙酰氨基半乳糖。当HEXA缺乏时，GM2神经节昔脂分解受障，在脑组织和内脏器官的溶酶体中贮积、沉淀引起家族性黑朦性痴呆。临床上表现为生长发育迟缓；对声、光及触觉敏感，逐渐出现激惹现象；随后出现瘫痪、痉挛、惊厥、痴呆和失明。由千视神经节细胞中充满了GM2神经节昔脂，在视网膜中心凹周围出现灰白色的区域。加之视网膜神经纤维变性使黄斑区血管脉络暴露，检眼镜检查可见有诊断意义的樱桃红色斑点。病理检验可在中枢神经系统中发现气球状神经细胞。


医学遗传学 （二）Tay-Sachs病 HEXA基因(OMIM*606869)位于15q23，致病性突变涉及错义突变、缺失和插入等。本病己能有效地进行基因诊断和产前基因诊断。细胞培养和羊水细胞培养后进行酶学检查也可以协助诊断。目t`.1,1前尚无有效的方法对本病进行治疗。虽然人工合成的HEXA替代治疗可以使细胞内的氨基已糖昔酶活性暂时的升高，延缓病清的进展，但是不能逆转已发生的病理损害。因此，做好产前诊断，防止患儿出生仍是当前的主要预防措施。 六、先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治疗 罕见病(rare disorder)是指患病率很低、患者数极少的疾病。目前中国专家对罕见遗传病的共识是成人患病率低千五十万分之一，新生儿中发病率低千万分之一的遗传病可定为罕见遗传病。罕见遗传病通常由基因突变等所致，多数是严重的遗传性慢性疾病，可危及生命。目前全球约有7000种罕见遗传病，我国2016年发布了《中国罕见病参考名录》，147种罕见病被列入该目录。其中有56种罕见遗传病有有效的治疗药物和（或）治疗方法。


医学遗传学 六、先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治疗 目前我国北京、上海和广州等地已开展罕见代谢遗传病异常代谢物的串联质谱检测、产前基因诊断及种植前诊断使罕见病的确诊率提高。酶的替代治疗、饮食干预及干细胞移植等在罕见病的治疗中起到了极大的推动作用。本章主要从分子水平、生化水平和临床水平描述了部分单基因遗传病的发病机制、遗传方式、临床表现、诊断（包括临床诊断、实验室诊断、产前诊断及种植前诊断）、治疗及预防。常见的血红蛋白病包括异常血红蛋白及地中海贫血。我国异常血红蛋白的发生率为0.24%0.33%，以广西、广东、云南、贵州和新疆等地最高。我国南方是地中海贫血的高发区，在广西、广东O'.及B地中海贫血的发生率分别为23.98％及11.07%。现已阐明该病的遗传学基础和分子致病机制。产前诊断及种植前诊断已在临床广泛应用，有效地降低了重型地中海贫血患儿的出生率。血友病是一组遗传性疑血功能障碍的出血性疾病，现已阐明该病的分子致病机制。产前诊断及种植前诊断己在临床应用，有效地降低了重型血友病患儿的出生率。疑血因子的替代治疗仍是目前的主要治疗方法。


医学遗传学 六、先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治疗 葡糖－6－磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷症是一组X连锁遗传性溶血性贫血。最有效的预防方法是避免接触或服用相关导致，容血的药物、食物和化学制品。G6PD缺陷的红细胞不利于恶性症原虫的增殖，表现出抗足作用。苯丙酮尿症(PKU)是一种先天性氨基酸代谢异常疾病，表现为智力发育迟缓、异味及般病等症状。通过及时诊断，早期有效的治疗能使PKU患者保持相对正常发育。利用串联质谱对血液苯丙氨酸的浓度进行则定、产前基因诊断及新生儿PKU筛查的方法已在临床广乏应用，对本病的诊断起到重要作用。半乳糖血症是一种罕见的遗传缺陷疾病，属于常染色体隐性遗传病。治疗经典型半乳糖血症的唯一方法是减少乳糖和半乳糖的摄入。其他的代谢性遗传病多为罕见病，目前我国能够进行冶疗的罕见病有56种。1根据你所掌握的知识谈谈如何降低重型B地中每贫血患儿的出生率。


医学遗传学 2.对新生儿进行PKU筛查的意义何在？3.请举一个例子说明罕见病的酶替代治疗。（蒋纬莹）吓q汾第十一章多基因病 在第五章已经介绍了多基因遗传的概念及特点。已知许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%~1%，并有家族聚集现象，但系谱分析又不符合单基因病的任何一种遗传方式，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，只有1%~10%。同时，发病还受到环境因素的影响。这些有一定多基因遗传基础的复杂疾病(complex d isorder)也称为多基因病(polygenic disease)。复杂疾病的发病涉及多基因与环境因素的共同作用，多条基因通路参与了复杂疾病的发生。目前的研究认为多基因遗传因素中，除了微效基因外，还可能存在着主基因。常见的多基因遗传病包括精神分裂症、躁狂抑郁症、糖尿病、高血压和神经退行性疾病等。多基因遗传病是一类发病率较高、病情复杂的疾病。无论是病因及致病机制的研究，还是疾病再发风险的评估，既要考虑遗传的因素，也要考虑环境因素，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、模式动物的建立、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。


医学遗传学 第一节精神分裂症 精神分裂症(schizophre ni a,SZ)(OMIM#181500)是具有思维情感、行为等多方面的障碍，以精神活动和环境不协调为特征的一类病因未明的功能性精神障碍。精神分裂症的平均发病率为0.07%0014%。患病率为1.4%o-4.6%0。就发病年龄而言，精神分裂症多发生于15~45岁之间；无明显的性别发病差异。 —、精神分裂症的临床特征 精神分裂症(sz)的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍。一般无意识及智力障碍，病程多迁延。SZ的症状可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在急性阶段，以幻觉和妄想等症状为主；在慢性阶段，则以思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏和孤僻内向等为主。本病尚无特异性实验室检查方法，仅凭临床症状诊断，故可能出现漏诊或误诊。因此，定位和克隆精神分裂症的易感基因，将有助于探讨其分子病因，为临床基因诊断、靶向治疗和基因治疗奠定基础。


医学遗传学 二、精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是所有重大精神疾病综合征中最难被定义和描述的。虽然遗传因素在精神分裂症的发病中起着重要的作用，但迄今为止，没有发现某一个基因可以完全解释精神分裂症的发生。 （一）精神分裂症发生与遗传关系概述 大量的家系研究、双生子及寄养子研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用且有遗传异质性的特点。SZ遗传方式不固定，显性、隐性及多基因遗传方式均有报道，但大多认为SZ是一组多基因遗传病，其遗传率为70%-85%。但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境发生突变（如饥荒、地震）等。 第十一章多基因病（二）染色体畸变与精神分裂症 从20世纪60年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：心脆性染色体位点；如8q24等；＠相互易位：如t(1;7)(p22; q22)等；＠部分三体：如5qll-ql3部分三体等；＠倒位异常：如9pll-ql3等；＠缺失异常：如22q l1.1等；＠非整倍体等。上述染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者中，因而并非是本病的特异性变异。


医学遗传学 （三）与精神分裂症发生有关的易感基因 精神分裂症的遗传模式具有很高的异质性，所有的易感基因可能仅有较低的相对危险性，或者基因的致病风险是由于大量的单核昔酸多态性(SNP)变异所引起。所谓易感基因(susceptib l e gene)是指与特定疾病具有“阳性”关联的基因或等位基因，也就是说在相同的环境条件下，携带该基因的人更容易患上某种疾病，那么这些人所携带的该疾病的相关基因就称为易感基因。带有易感基因的个体不一定会发病，因为外在因素是复杂疾病发生的诱因，外因通过内因而起作用，只有易感基因而无外在风险因素，则个体发病风险很小。近年来，随着人类基因组计划的完成及入类疾病组计划的进展，应用连锁分析、GWAS和新一代DNA测序技术等，现已定位和克隆了许多与神经－精神－生理活动有关的基因，除了巳发现的多巴胺、5轻色胺系统和调节谷氨酸能神经系统的基因外，还有众多基因或位点可能也是精神分裂症的易感基因或候选区域。


医学遗传学 （三）与精神分裂症发生有关的易感基因 I. ORD基因多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人体的精神－神经活动具有重要作用。多巴胺过量一直被认为是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体(dopamine receptor, DR)基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。如：心DRD3基因(OMIM*126451)位千3ql3.31，主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其他边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）有特异表达，与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3基因外显子1的Ser9Gly变异形成的Balll限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。＠DRD4基因(OMIM*126452)位于11pl5.5, DRD4第521位C一T多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联。＠DRDJ基因(OMIM*126449)rs4532位点可能与精神分裂症阴性症状类型的症状（思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等）等数量性状存在关联。


医学遗传学 （三）与精神分裂症发生有关的易感基因 2.5-HTR2A基因5轻色胺通过受体介导调节神经活动。在人体中，5－轻色胺受体(5hydroxytryptarnine r ece ptor,5-HTR)是由多种类型蛋白质组成的一个蛋白家族。其中5-HTR2A基因(OMIM*182135)定位于13q14.2，其基因产物是G蛋白偶联受体，特异地分布于带状核、新皮质I和V层、梨状皮质和嗅前体。研究发现，5-HTR2A基因102T-C突变形成的限制性片段长度多态性位点与精神分裂症的发生存在相关。临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5HTR2A而产生药效的，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。


医学遗传学 （三）与精神分裂症发生有关的易感基因 近年来的研究还揭示在中国汉族人群中，KPNB3基因的rs2588014位点CIT等位基因可能是SZ易感突变位点；mtDNA的5351A>G突变可能对SZ发生有一定协同作用；APOE基因可影响SZ患者的易患性；miR-137基因rsl625579位点多态性可能与SZ工作能力和记忆能力有关；rniR-219基因rs107822多态可能与SZ有关。抗精神病药物治疗可降低SZ患者外周血中GABRB2基因启动子区DNA甲基化水平，提示基因启动子区DNA甲基化可能参与抗精神病药物治疗的作用。通过抑制mTOR信号途径，能改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍，并指出针对这些细胞的治疗，对SZ的治疗或将产生显著的疗效。 142第二部分医学遗传学临床第二节糖尿 随着生活水平提高、人口老龄化、生活方式改变以及诊断技术的进步，糖尿病(diabet es mellitus, DM)的患病入数正迅速增加。中国入糖尿病发病率达7.97%(2015)，已超过世界平均水平(5.71%）。DM已成为严重威胁人类健康的公共卫生难题。


医学遗传学 —、糖尿病的临床特征及分类（一）糖尿病的临床特征 DM是一组因胰岛素缺乏或机体对胰岛素抵抗所引发的糖及脂质为主的代谢紊乱综合征。以血糖升高为基本特征。表现为多饮、多尿、多食以及消瘦等症状，若得不到有效的治疗，极有可能产生一系列的并发症，如心、脑血管动脉硬化，视网膜及肾脏微血管病变，神经病变和下肢坏疽等。 （二）糖尿病的分类 按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病分为1型糖尿病(diabetes mellitus type1)（占5%）、2型糖尿病（占90%）、妊娠糖尿病（占4%）及其他特殊类型糖尿病（占1%)4类，本节主要从遗传角度介绍前两种类型DM。


医学遗传学 （二）糖尿病的分类 1.1型糖尿病简称1型DM(OMIM%222100)，旧称胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependent di一abetes mellitus, IDDM)悲者由千胰岛B细胞膜上HLA-Il类基因异常表达，使得B细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，胰岛素分泌减少，演变而成为DM。IDDMl也称为幼年型糖尿病(juvenile-onset diabetes)。2.2型糖尿病简称2型DM(OMIM#l25853)，旧称“非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)”，发病多为自主神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型D M患者随年龄增长，出现胰岛B细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器官对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%-39%。1型DM和2型DM的主要特征见表11-1。


医学遗传学 特征1型DM2型DM发病年龄通常小于40岁通常大于40岁胰岛素分泌无部分有胰岛素抵抗无有 自身免疫有无肥胖不常见常见单卵双生一致率0.35-0.500.90同胞再发风险1%-6%15%~40%DM是一组与环境和遗传有关的复杂的代谢紊乱性疾病，95％以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却有很强的遗传异质性。在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学上有很大差异。(-)1型DM发生的遗传因素1型DM的遗传因素尚不清楚。在单卵双生中，1型DM的发病一致率为30%~50%，提示本病为多基因遗传病。根据易感基因的不同，1型DM可分为20多种亚型。


医学遗传学 特征1型DM2型DM发病年龄通常小于40岁通常大于40岁胰岛素分泌无部分有胰岛素抵抗无有 1. HLA与1型DM HLA是1型DM最重要的易感基因，可解释40%~50％的1型DM的遗传易感性，并且主要为HLA-D区的HLA-DQ、-DR基因。DQA l*0301、DQBl*0302、DQBl*0301、DR3和DR4与1型DM有关联，DQa链52位为非精氨酸、DQl3链57位为非天冬氨酸时显示对1型DM有强烈易感性。HLA的易感性作用并非由单个基因所决定，而是多个HLA单基因组合成的单体型所产生的综合效应。1型DM可能的HLA易感单体型为HLA-DQA l*0301-DQBl*0302、HLA-DQA l*0501-DQBl*0201；可能的保护单体型为MICAS.1等位基因结合HLA-DRBl*03-DQAl*0501DQBl*0201和（或）HLA-DRBl*04-DQAI*0301-DQBl*0302。


医学遗传学 （二）2型OM发生的遗传因素 1.2型OM的遗传基础概述2型DM是糖尿病的最主要类型。单卵双生子2型DM的一致率高达58%~91%，而二卵双生子一致率仅为17%~40%。遗传因素在2型DM的发生中扮演着重要角色。在1型DM中遗传因素的重要性估计为50%，而在2型DM中其重要性则达到90%。绝大多数2型DM属于高度异质性的多基因病。2型DM患者双亲、同胞及子女2型糖尿病患病率分别为14.2%、18.6％及3.5%;2型DM患者的同胞及子女发病风险率在80岁时可达38%。2型DM是一种复杂的代谢性疾病，其发生与发展过程涉及众多的基因、蛋白质和代谢小分子及其相互作用。


医学遗传学 （二）2型OM发生的遗传因素 2.2型OM的易感基因采用基因组学、蛋白质组学和代谢组学等“大科学”方法，国内外已研究过近250多种DM候选基因，OMIM记载的2型DM的易感（致病）基因超过30个基因。2型DM的易感基因主要包括4大类：O胰岛素分泌及其相关基因，如KCNJJJ、A B CC8、INSR、GPD2、IRS J和1RS2等；＠葡萄糖代谢及其相关基因，如GCK、SL C30A8、SLC2A4(17pl3.1)等；＠脂肪代谢及其相关基因，如PPARG和LJPC等；＠其他与2型DM相关的基因，如HNF4A、IGF2BP2、CDKALJ、TCF7l2、WFSJ、HMGAJ、ENPPJ、PAX4、MAPKBIPJ、MTNRJB、HNFJA、HNFJB、RETN、AK12、PTPNJ等。 （三）几种代表性OM致病（易感）基因 3. PPP1R3A基因和PPARG基因OMIM记载的PPPJRJA基因的2bp del（缺失），1985AG变异体与PPAR G基因的3bp del/1bp i ns（插入），n t553变异体的双杂合子，可导致严重的双基因胰岛素抵抗。


医学遗传学 （三）几种代表性OM致病（易感）基因 4. PAX4基因OMIM记载的PAX4基因的Arg121Trp变异体可导致2型DM的发生；Argl33Trp和Arg37Trp变异体对有酮症倾向的糖尿病易感；ArgfJ4Trp可导致9型青少年发病的成人型糖尿病(MODY9)。5. HNF18基因OMIM记载的HNFJB基因的Ser465Arg可导致2型DM的发生。6. AKT2基因OMIM记载的AK12基因的Arg274Hi s可导致2型DM的发生。 第三节原发性高血压 高血压(hypertension)是一类以动脉压升高为主要特征，可并发心、脑、肾和视网膜等靶器官损伤及代谢改变的临床综合征。高血压可分为原发性高血压(_essential hypertension, EH)(OMIM#l45500)和继发性高血压，90%~95％的高血压患者为原发性高血压。


医学遗传学 一、原发性高血压的临床特征 原发性高血压的不同类型和病情发展的不同阶段，可有轻重不一、错综复杂的各种临床表现。患病早期的临床症状往往不很明显，在体检时才被发现高血压。临床上常见的症状有头痛、头晕、头胀、耳呜、眼花、健忘、失眠、乏力和心悸等一系列神经功能失调的表现。症状的轻重和血压的高低不成比例。晚期累及脑、心和肾等器官后，可出现头痛，暂时性失语，肢体运动不便，以至呕吐、偏瘫、昏迷和大小便失禁等脑组织损害表现。血压长期升高致左心室出现代偿性肥厚和扩大，出现气促，以至急性肺水肿等；以及多尿、夜尿、蛋白尿和水肿，甚至尿毒症等肾功能不全表现。眼底早期可见视网膜细小动脉痉挛或轻中度硬化，到晚期可见有出血及渗出物和视神经乳头水肿。


医学遗传学 二、原发性高血压发生的遗传因素 原发性高血压是多基因、多因素引起的具有很强遗传异质性的疾病。遗传因素在EH发病中起重要作用，个体间血压水平的变异30%~70％归因千遗传因素。EH发病具有明显家族聚集性，而不同种族或民族群体间EH患病率差异很大。据报道，EH某些生化特征的遗传率为65%~80%。高血压的遗传研究可以分为两部分，一是单基因遗传性高血压（该类高血压少见），二是涉及原发性高血压的相关基因研究。


医学遗传学 二、原发性高血压发生的遗传因素 2. EH候选基因功能分类候选基因(candidate gene)指对主基因进行检测中作为候选者的并具有已知生物学功能的基因。EH常涉及多个基因突变，每种基因变异部位几乎遍布各个内含子、外显子和调控序列。EH候选基因按其功能大致可分为．心肾素－血管紧张素系统的基因：如ACT和AGTRJ等；＠水盐代谢基因：如ADDI和GNB3等；＠儿茶酚胺－肾上腺素能系统的基因：如PNMT和AD邸3(8pll.23)等；＠影响糖、脂蛋白代谢的基因：如LPL(8p21.3)和APOB(2p24.1)等；＠调节血管功能的基因：NOS2A和NOS3等；＠其他高血压相关基因：GSTM3、PTPNJ和线粒体t RNA11e4263A-G点突变等。 第十一章多基因病145第四节神经退行性疾病 神经退行性疾病(neurodegenerative disease)又称神经退行性变性疾病，是一类慢性进行性大脑和脊髓的神经元退行性变性、丢失而产生的疾病的总称。该类疾病主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等。本节简要介绍属于多基因遗传的帕金森病和阿尔茨海默病。


医学遗传学 —、帕金森病 帕金森病(Parkinson disease, PD)又称震颤麻痹(shaking palsy)，是一组原发性、渐进性中枢神经系统基底核、尤其是黑质变性的疾病。是一种多发生于中、老年期、病情进展缓慢的神经系统退行性疾病。数据表明，在65岁以上的中国人群中，帕金森病患病率为175％且发病率和患病率都随着年龄的增加而上升。PD患者由于中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡造成纹状体多巴胺(DA)含量下降，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。 （一）帕金森病的临床特征 PD起病隐袭，进展缓慢。首发症状通常是一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体。临床上主要表现为静止性震颤(static tremor)、运动迟缓(bradykinesia)、肌强直(rig心ty)和姿势步态障碍（如慌张步态）。PD患者还可出现情绪低落、抑郁、便秘、焦虑、睡眠障碍、认知障碍和疲劳感等非运动症状，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。


医学遗传学 （二）帕金森病发生的遗传因素  二、阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)(OM IM#l04300)是一种呈进行性发展的致死性神经退行性疾病。表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。（一）阿尔茨海默病的临床特征阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿、呈进行性发展的致死性神经退行性疾病。常为隐袭起病，缓慢地进行性加重，数年之后，其脑功能缺陷可能突然被发现，或在躯体疾病时症状变得明朗。表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算能力损害、执行功能障碍，以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。一般将65岁以前发病者，称早老性痴呆，且家族中较多有同类痴呆患者；65岁以后起病者称老年期痴呆病，较前者更为常见；以记忆损害为主，病程发展缓慢。


医学遗传学 第十一章多基因病147 l什么是易感基因？如果一个体查出来带有阿尔茨每默病的易感基因，一定会患阿尔茨海默病吗？在今后的生活中他会不会有思想压力，你有什么健康生活方式方面的指导？2.同样程度的高盐饮食和吸烟，为什么有的人患高血压甚至脑卒中去世，有的人却“长命百岁”?3.归纳复杂疾病（多基因病）的遗传基础，举例说明复杂疾病的风险外因的复杂性。 （杨保胜）第十二章线粒体病 线粒体病(mitochondrial disease)是由线粒体功能异常而引起的一大类疾病。狭义的线粒体病仅由线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)异常所导致。而广义的线粒体病可由线粒体DNA异常或核DNA(n ucl ear DNA, nDNA)异常所导致，也可由两者共同作用所导致。线粒体病疾病种类较多，基因型与表型关系复杂，临床表现不尽相同。


医学遗传学 第一节疾病过程中的线粒体变化 一方面，线粒体的异常可以导致疾病的发生；另一方面，线粒体也是一个对外界环境变化极为敏感的细胞器，某些环境因素的改变可直接导致线粒体功能异常。例如：有害物质的渗入（中毒）或病毒的入侵（感染）可能导致线粒体发生肿胀甚至于破裂，肿胀后体积可达正常体积的3~4倍；微波照射可使线粒体出现缺崝、空化等亚显微结构的变化，从而导致功能的改变；氮化物、co等物质可阻断呼吸链的电子传递过程，从而造成生物氧化磷酸化过程中断、ATP合成受阻，细胞出现死亡。


医学遗传学 第一节疾病过程中的线粒体变化 病理状态下，线粒体的结构和功能也会出现异常。例如肿瘤细胞由千氧化磷酸化能力减弱，糖的无氧酵解增加，常表现为线粒体数目和线粒体内崝数最的减少。人体原发性肝癌的细胞癌变过程中，线粒体峙的数目将会逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；机体缺血性损伤会引起细胞内氧分压下降，线粒体氧化磷酸化减弱甚至停止，线粒体出现凝集、肿胀甚至于崩解等结构异常；坏血病患者的病变组织中有时可见2~3个线粒体融合成一个大的线粒体球的现象；某些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体的功能甚至千导致细胞死亡。因此，线粒体常作为细胞损伤或病变时最敏感的指标之一，成为细胞病理学检查和环境监测的重要依据。 第二节线粒体病的分类 线粒体病种类较多，发病机制复杂，涉及多个学科。因此，根据不同学科角度，可将线粒体病分成不同的类型。


医学遗传学 第二节线粒体病的分类 从临床角度可根据病变累及的器官或系统对线粒体病进行分类。例如若病变以中枢神经系统为主，称为线粒体脑病；病变以骨骼肌为主，称为线粒体肌病；若病变同时累及中枢神经系统和骨骼肌，则称为线粒体脑肌病。美国线粒体病基金会(United Mitochondrial Disease Foundation)根据线粒体病的临床表型，将其分为40余类，多数为综合征。人体很多重要的生化过程都在线粒体中进行，因此，从生化角度可根据线粒体所涉及的代谢功能，将线粒体病分为底物转运缺陷、底物利用缺陷、三狻酸循环(Krebs循环）缺陷、电子传递缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷五种类型（表12-1)。 第十二章线粒体病149疾病类型常见缺陷 底物转运缺陷肉碱棕桐酰转移酶缺陷、肉碱转运体缺陷等底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体缺陷、B－氧化缺陷等三狻酸循环缺陷延胡索酸酶缺陷、Q－酮戊二酸脱氢酶复合体缺陷等电子传递缺陷复合体I缺陷、复合体II缺陷、复合体皿缺陷、复合体W缺陷等氧化磷酸化偶联缺陷复合体V_(ATP合酶）缺陷等从遗传学角度可根据缺陷的遗传原因，将线粒体病分为mtDNA缺陷及nDNA缺陷两种类型（表12-2)。


医学遗传学 缺陷类型遗传方式遗传病mtDNA缺陷 mtDNA点突变母系遗传MELAS、MERRF、LHOJ\等mtDNA缺失／插入散发KSS、Pearson骨髓－胰腺综合征等 nDNA缺陷 编码线粒体蛋白的nDNA缺陷孟德尔式PDHAD、MTS、痉挛性截瘫等基因间交流的缺损钾mtDNA继发性突变｝孟德尔式PEOAl,MTDPS2笠注：MELAS：线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征；MERRF．肌阵挛性癫痀伴碎红纤维病；L I-IO N:Leber视神经萎缩；KSS:Ke印ns-Sayre综合征；PDI-IAD：丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症；MTS:Mohr-Tranebjaerg综合征；PEOA!：进行性眼外肌麻痹伴线粒体DNA缺失I;MTDPS2：线粒体DNA耗竭综合征2mtDNA突变可以发生千线粒体编码蛋白质、tRNA或rRNA的基因，引起的线粒体病可累及多组织器官或系统。但因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状常以中枢神经系统、骨骼肌病变为主，包括失明、耳聋、癫病、中风样发作、眼肌麻痹、视网膜色素变性等。此外，患者还可出现糖尿病、肿瘤、心肌病、内分泌紊乱、肾功能低下等多种临床症状。


医学遗传学 nDNA缺陷 与nDNA相比，m tD NA有其自身遗传特性（如母系遗传、遗传瓶颈及闾值效应等）。因此，mtDNA突变所引起的疾病发病机制复杂，表型差异较大。不同mtDNA的突变可引起相同疾病，同一突变亦可引起不同表型，并且通常与突变mtDNA的杂质水平和组织分布密切相关。例如mtDNA A8344G、T8356C点突变均可导致MERRF综合征；又如mtDNA T8993G点突变，低比例时可导致NARP综合征，高比例(>90%）时则可导致Leigh综合征；再如mtDNA A3243G点突变，低比例时可导致母系遗传的糖尿病伴耳聋，高比例时则可导致MELAS综合征。


医学遗传学 nDNA缺陷 现已确认mtDNA有667种碱基替换和305种缺失、插入和重排与线粒体疾病相关。其中，线粒体DNA碱基替换疾病的命名包含三个部分。以MTND4. LHONI1778A为例：第一部分是确定位点，MT表示线粒体基因突变，ND4表示突变发生在线粒体的ND4基因上；第二部分在星号之后以疾病字母缩略词表示导致的疾病名称，LHON即Leber视神经萎缩；第三部分，11778A表示mtDNA第11778位点的碱基替换为A（腺嗦呤）。又如MTTK*MERRF8344G:MT表示线粒体基因突变，第二个T代表tRNA基因，k表示赖氨酸，这说明突变发生在线粒体的tRNAL“基因上；MERRF即肌阵挛性癫病伴碎红纤维病，8344G表示mtDNA第8344位点的碱基替换为G。


医学遗传学 nDNA缺陷 mtDNA突变引起的常见线粒体病包括Leber视神经萎缩、MERRF综合征、MELAS综合征、KSS综合征、Lei gh综合征等。此外，帕金森病、衰老、肿瘤糖尿病等的发生也与线粒体有关。＼。对i}Leber视神经萎缩(Leber optic atrophy)(OMIM#535000)又称为Leber遗传性视神经病(Leber heredital"'f optic neuropathy, LHON)，以1871年首次报道其临床症状的德国眼科医生Theodore Leber的名字命名，是最早确诊的人类线粒体病。Leber视神经萎缩最显著的临床症状为双侧视神经严重萎缩引起的无痛性急性或亚急性双侧中心视力丧失，双眼视力可同时或先后出现减退；眼底检查通常发现有外周乳头状的毛细血管扩张、微血管病、视盘假性水肿和血管扭曲。此外，患者可伴有神经、心血管、骨骼肌系统的异常，如周围神经系统的退化、震颤、心律失常及肌张力的降低等。少数患者可在发病数月或数年后视力有所恢复，出现视觉自愈现象。95％的患者在50岁前发病，平均发病年龄27~34岁，男性患者约为女性患者的5倍，女性患者发病较晚，但病情较为严重。


医学遗传学 nDNA缺陷 LHON呈母系遗传。1988年，著名学者Douglas C. Wall ace等发现LHON患者氧化呼吸链复合体I(NADH脱氢酶）的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由G置换为A(MTND4飞HON11778A),使ND4第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能效率下降，视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。近年来，已相继报道更多的mtDNA点突变与LHON相关，在10种编码线粒体蛋白的基因(NDJ、ND2、COXJ、ATP6、COX3、ND4、ND4L、ND5、ND6、Cytb)中，至少有18种错义突变直接或间接地导致LHON。


医学遗传学 nDNA缺陷 LHON分为两种类型：心单个线粒体突变导致的LHON，临床严重程度随突变位点不同有较大差异。在此类型中，约95%的病例由三种错义突变引起：MTND4*LHON11778A、MTND矿LHON14484C及MTNDl*LHON3460A。其中，MTND4飞HON11778A最为常见，但预后最差，自愈率仅为4％左右；而MTND6*LHON14484C引起的症状较轻，自愈率可达37％左右。＠少见的、需要二次突变或其他变异（如nDNA突变）才能引起的LHON，其发病机制尚未完全明确。LHON患者的分子遗传学检测可从以下两步进行：心靶向突变分析：先定位检测引起LHON的主要致病mtDNA突变(mtDNA Gl1778A、mtDNA T14484C及mtDNA G3460A)；＠序列分析和突变筛查：用于检测未发现上述三种常见mtDNA突变的LHON患者。


医学遗传学 二、MERRF综合征 MERRF综合征即肌阵挛性癫病伴碎红纤维病(myoclonic epilepsy associated with ragged-red fibers, MERRF)(OMIM#545000)，患者发病年龄多为10~20岁，临床表现为多系统病变，包括肌阵挛性癫病、共济失调、肌病、智力减退、耳聋等。此外，患者肌纤维紊乱、粗糙，肌细胞中常可见大量形态异常的线粒体，用Gomori Trichrome染色显示为红色，称破碎红纤维。MERRF综合征是一种异质性母系遗传病，MTTK(tRNA Ly,)、MTTLJ(tRNALeo)、MTTH(tRNA十li s)、MTTS(tRNA Se,), MTTF(tRNA Ph e)及MTND5基因的突变均可导致MERRF。超过80%的MERRF由MTTK基因突变所导致，其中最常见的突变位点为A8344G，少数为T8356C、A8296G和G8363A。


医学遗传学 二、MERRF综合征 MTTK基因A8344G突变是指编码tRNA Ly,基因第8344位点的碱基由A置换为G(MTTK'MERR F8344G)，该突变破坏了tRNALys中与核糖体连接的T中C环，导致呼吸链复合体的缺陷，尤其是复合体I和复合体W的合成，从而使氧化呼吸链功能下降，患者出现多系统病变，其病情严重程度与突变型mtDNA所占的比例呈正相关。例如：神经和肌肉细胞中，若突变型mtDNA达到90％时，就会出现典型的MERRF症状；而当突变型mtDNA所占比例较少时，症状也随之减轻。此外，发病闾值还与年龄相关。20岁以下的个体，神经和肌肉细胞中A8344G突变达到95％以上才会出现典型症状；而60岁以上的个体，突变达到85％以上就会出现典型症状。


医学遗传学 三、MELAS综合征 MELAS综合征即线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS)(OMIM#540000)。患者通常在40岁前发病，主要临床症状为中枢神经系统的异常，包括阵发性头痛、复发性休克、癫病、脑卒中样发作、痴呆、偏瘫、皮质盲等，部分患者还可伴有肌病、呕吐、耳聋、身材矮小等临床症状。病理学检查发现患者脑及肌肉的小动脉和毛细血管管壁有大量形态异常的线粒体，异常线粒体不能代谢丙酮酸，大量丙酮酸生成乳酸，乳酸在血液和体液中累积，导致血液pH下降和缓冲能力降低，从而造成乳酸中毒。


医学遗传学 四、Kearns-Sayre综合征 Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayre syndrome, KSS)(OMIM#530000)以眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心肌病为主要临床症状患者还具有四肢无力、心脏传导功能障碍、听力丧失、共济失调、痴呆等症状，常在20岁以前发病，病程进展较快，多数患者在确诊后几年内死亡。KSS主要由mtDNA的缺失所导致，目前巳发现100多种缺失类型。其中，约有1/3的患者由mtDNA8469~13447之间约5kb片段的缺失所导致。该缺失的断裂点分别位于ATPase和ND5基因内，缺失导致ATP8、ATP6、COX3、ND3、ND4、ND4L、ND5及多个tRNA基因缺失。缺失区两侧为13个碱基的同向重复序列(5'ACCTCCCTCACCA3'）。由于涉及多个基因的缺失，患者可出现不同程度的线粒体蛋白质合成缺陷，影响4种呼吸链复合体。


医学遗传学 四、Kearns-Sayre综合征 KSS患者病情严重程度取决于缺失型mtDNA的杂质水平及带有缺失mtDNA基因组在组织中的分布情况。肌细胞中缺失型mtDNA>85％时，表现出所有KSS症状；缺失型mtDNA比例较低时，仅表现为眼外肌麻痹。当造血干细胞中有缺失的线粒体基因组大量存在时，会引起早发、致命性的Pearson骨髓－胰腺综合征患者表现为胰腺外分泌功能障碍和缺铁性贫血。 五、Leigh综合征 Leigh综合征(Leigh syndrome, LS)(OMIM#256000)是一种由线粒体能量生成异常引起的早发性神经退行性疾病，临床症状包括血液和（或）脑脊液乳酸水平升高、脑干和（或）基底节出现病变症状、肌张力低下、痉挛、亚急性精神运动阻滞、张力减退、共济失洞等。患者常在婴儿期或幼儿期发病，病程进展迅速，一般在发病后数年死亡。LS发病机制较为复杂，涉及的基因突变包括mtDNA突变和nDNA突变，遗传方式为母系遗传或常染色体隐性遗传。线粒体基因组和核基因组中与能量代谢有关的基因突变均可导致LS，例如NADH脱氢酶、细胞色素c氧化酶、ATP6、丙酮酸脱氢酶复合体等，总数近30个基因。


医学遗传学 五、Leigh综合征 在mtDNA突变造成的Le igh综合征中，最常见的突变为mtDNA ATP6基因T8993G或T8993C点突变，突变使ATP6第156位的亮氨酸置换为精氨酸或脯氨酸，ATP合酶结构发生改变，大脑及视网膜细胞ATP合成活性降低，从而导致细胞死亡。携带mtDNA突变的个体临床表型由致病性突变的杂质性水平及其器官组织分布等因素决定，不同家庭成员通常遗传不同比例的突变mtDNA，可能会有不同的临床症状。 六、帕金森病 帕金森病(Parkinson disease, mitochondrial, PD)(OMIM#556500)又称为震颤性麻痹，是一种老年发病的神经系统变性疾病。PD患者脑组织，特别是黑质中存在4977bp的DNA片段缺失，断裂点分别位于ATP8基因和N~5基因内，缺失导致多种组织细胞内线粒体复合体I、II、IIl甚至W都存在着功能缺陷，继而引起神经元中能量代谢障碍。PD患者病变细胞中mtDNA的缺失通常为杂质性的，正常人突变型仅占0.3%，而患者可达5%。目前大多数观点认为，单纯的基因或环境毒物很少能直接引起PD，大部分病例是基因和环境甚至更多因素共同作用的结果。


医学遗传学 七、其他与线粒体有关的病变 （一）衰老现有研究表明，衰老(aging)(OMIM#502000)与mtDNA的渐进性损伤及线粒体功能的下降密切相关。线粒体正常氧化磷酸化过程会产生大量的氧自由基。正常生理状态下，机体自身的防御系统（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶等）可及时清除能量代谢过程中产生的氧自由基。然而在个体衰老的进程中，抗氧化防御系统的作用逐渐减弱，线粒体内氧自由基不能有效清除而出现累积，从而导致线粒体的氧化性损伤，包括mtDNA的氧化损伤和生物膜损伤等。这些损伤将使线粒体功能下降，氧自由基渗漏增加，酶活性降低，造成恶性循环，进一步加速机体衰老。mtD NA的氧化损伤可引起mtDNA突变的累积，人体衰老与mtDNA突变的累积呈正相关。作为氧自由基氧化损伤线粒体DNA后形成的产物，8-0H-dG在衰老组织中含量增多。55岁以下个体的肠肌中，8-0H-dG含量低千0.02%,65岁以上，8-0H-dG以每10年0.25％的比率增加，至85岁时可达0.51%。


医学遗传学 七、其他与线粒体有关的病变 mtDNA突变类型包括点突变、缺失、插入及重排等。老年人各种组织的mtDNA常有多种片段缺失，其中以4977bp-5kb片段缺失最为常见。缺失可累及脑、心肌、骨骼肌等多种器官组织，不同年龄个体各组织细胞中mtDNA片段缺失的位置可能不同，但缺失率随年龄的增长而逐渐增加。例如：17岁青年中未发现mtDNA片段的缺失；34岁个体中m tD NA片段的缺失率为0.005%;85岁个体中mtDNA片段的缺失率达0.26%。此外，mtDNA点突变率也随年龄增长而增高，例如老年人mtDNA复制区T414G点突变率增高。这些突变mtDNA的累积使线粒体氧化磷酸化的能力逐渐降低，细胞产生的能量低于细胞正常功能维持所需的阔值，从而导致细胞死亡，引起衰老和多种老年退化性疾病。


医学遗传学 （二）肿瘤 肿瘤与mtDNA的突变相关。mtDNA是致癌物作用的重要靶点，众多研究结果显示，化学致癌物与mtDNA的结合比与nDNA更充分。目前已在人类多种肿瘤及肿瘤细胞系中发现了各种类型的mtDNA突变，大部分为mtDNA编码区与D环区T一C或G---->A的碱基置换。这些突变通过改变细胞能量产量、提高线粒体氧化压力和（或）调控凋亡等途径导致肿瘤。此外，某些因素（如细胞内线粒体受损伤崩解等）可使mtDNA游离出线粒体膜外，当细胞内核酸降解酶活性下降，不能有效清除游离千胞质中的mtDNA分子时，mtDNA有可能像致瘤病毒那样通过核膜，随机整合到nDNA中，激活原癌基因或抑制抑癌基因，使细胞增殖分化失控，导致癌变。


医学遗传学 （三）糖尿病 某些糖尿病的发病与mtDNA点突变或缺失相关。1999年WHO将特殊类型糖尿病按病因学分为八大类，发病与线粒体基因相关，且具有母系遗传特征的糖尿病归于＂胰岛B细胞功能的基因缺陷＂，称为母系遗传的糖尿病伴耳聋(diabetes and deafness, maternally inherited, MIDD)(OMIM#520000)，又称为糖尿病耳聋综合征（小abetes-deafness syndrome)。患者表现为成年后的糖尿病发病及神经性听力损伤（主要为高频音调的感知降低），部分患者可能会出现线粒体疾病的一些症状，包括视网膜色素沉着、眼脸下垂、心肌病、肌病、脑病等。导致MIDD的基因突变包括MTTLJ(tRNAu:u)基因的A3243G突变、MTTE(tRNAG lu)基因的T14709C突变、MTTK(tRNAL“)基因的A8396G突变等。其中最为常见的突变类型为MTTLJ基因的A3243G点突变。


医学遗传学 第十二章线粒体病153 mtDNA A3243G点突变导致线粒体氧化磷酸化功能出现障碍，ATP合成不足。胰岛B细胞感知血糖水平变化分泌胰岛素的过程中ATP起着重要的作用，ATP不足，则不能通过ATP依赖型k十通道机制兴奋胰岛B细胞，致使胰岛素分泌降低。此外，当ATP生成低于胰岛B细胞所需能量阙值时，还可导致B细胞受损而出现功能减退。 第四节nDNA突变引起的线粒体病 线粒体是一种半自主性细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统的共同控制。核基因组中与线粒体相关的基因突变也会引起相应的线粒体病。由于大部分线粒体蛋白质由核基因编码，在细胞质中合成后转运到线粒体内发挥作用。因此，绝大多数nDNA突变导致的线粒体病是由于编码线粒体蛋白的核基因突变造成的。此外，nDNA中与线粒体相关的基因突变还可导致mtDNA稳定性降低，mtDNA出现继发性突变，即造成核基因组和线粒体基因组间交流的缺损，目前已鉴定与线粒体疾病相关的核基因突变约90种。nDNA突变引起的线粒体病符合孟德尔遗传方式，呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X－连锁遗传。


医学遗传学 —、编码线粒体蛋白的核基因缺陷 编码线粒体蛋白（包括结构蛋白与非结构蛋白）的核基因缺陷引起的线粒体病分类较为复杂，从机制上可以分为呼吸链复合体缺陷、线粒体转运缺陷、装配因子缺陷、线粒体蛋白合成障碍、辅酶Q合成缺陷、线粒体代谢缺陷和线粒体离子平衡缺陷等多种类型，包括丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症、MohrTranebjaerg综合征、线粒体复合体II缺乏症、Gracile综合征、肉碱棕桐酰转移酶II缺乏症等疾病。丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症(pyruvate dehydrogenase I-alpha deficiency, PDHAD)(OMIM#312170)是一种X连锁隐性遗传病，由定位千Xp22.12的PDHAJ基因突变引起，患者主要临床症状为乳酸性酸中毒、眼部异常和中枢神经系统退行性病变。


医学遗传学 —、编码线粒体蛋白的核基因缺陷 Mohr-Tranebjaerg综合征(Mohr-Tranebjaerg syndrome, MTS)(OMIM#304700)又称为肌张力障碍耳聋综合征(dys tonia-deafness syndrome)，是一种线粒体转运缺陷疾病，符合X连锁隐性遗传，由定位于Xq22，编码线粒体内膜运输蛋白的DDP基因突变引起。患者主要临床症状为儿童期起病的渐进性耳聋、肌张力障碍、痉挛状态、智力倒退和失明等。线粒体复合体II缺乏症(mitochondri al complex II deficiency)(OMIM#252011)是一种常染色体隐性遗传病。患者表型差异很大，部分患者表现为脑、心脏、肌肉、肝脏、肾脏等多系统异常，通常在婴儿期死亡；而另一部分患者则仅仅表现为心脏或肌肉组织的异常，且成年后才发病。现有研究表明位于5pl5的SDHA基因、位于llq23的SDHD基因或位于19ql3的SDHAFJ基因突变均可导致线粒体复合体II缺乏症。


医学遗传学 二、基因组间交流的缺损 线粒体基因组高度依赖于核基因组，nDNA编码的许多因子参与mtDNA的复制、转录和翻译过程。某些核基因的突变将导致mtDNA稳定性降低，出现继发性突变，表现为m tDNA的多重缺失或耗竭，但它们均符合孟德尔遗传方式。


医学遗传学 （一）mtDNA多重缺失 呈孟德尔遗传方式的mtDNA多重缺失是由于nDNA上的基因存在缺陷所造成。例如，进行性眼外肌麻痹伴线粒体DNA缺失1(progressive external ophthalmoplegia with mitochondrial DNA deletions, autosomal dominant1,PEOAl)(OMIM#l57640)是一种常染色体显性遗传病，主要由定位于15q26、编码特异性mtDNA聚合酶'Y催化亚基的p。LGJ基因突变所导致。患者骨骼肌细胞中出现血DNA的多重缺失，主要临床特征为进行性肌无力导致的双侧眼脸下垂及运动乏力，并可出现白内障耳聋共济＼吨i}失调等其他临床症状。（二）mtDNA耗竭mtDNA耗竭主要体现为线粒体DNA数量严重减少而导致能量生成障碍，多为常染色体隐性遗传，临床可分为肌病、脑病、肝性脑病等。例如线粒体DNA耗竭综合征2(mitochondrial DNA depletionsyndrome2, myopathic type, MTDPS2)(OMIM#609560)是一种常染色体隐性遗传病，由定位于16q21的TK2基因突变所导致。患者多千儿童期发病，主要临床特征为肌肉的乏力及骨骼肌mtDNA的耗竭。


医学遗传学 （一）mtDNA多重缺失  本章小 , 结 llllll线拉体病是由线粒体功能异常而引起的一大类疾病，狭义的线粒体病仅由线粒体DNA异常所导致；而广义的线粒体病可由线粒体DNA异常或核DNA异常所导致，也可由两者共同作用所导致。线粒体基因组突变导致的线粒体病为母系遗传，与突变线粒体基因在同一细胞中的数量相关，主要包括Leber视神经萎缩、M ERRF综合征、MELAS综合征及Kearns-Sayre综合征等疾病。核基因组突变导致的线粒体病为盂德尔遗传，包括丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症、Mohr-Tran e bja erg综合征、线粒体复合体II缺乏症、进行性眼外肌麻痹伴线粒体DNA缺失l及线粒体DNA耗竭综合征2等疾病。1.广义的线粒体病从遗传学角度可以分为哪些类型？各有何特点？


医学遗传学 第十三章染色体病 染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病(chromosomal disorder)。其本质是染色体上的基因或基因群的增减或变位影响了众多基因的表达和作用，破坏了基因间的平衡状态，因而妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。严重者在胚胎早期天折并引起自发流产，故染色体异常易见于自发流产胎儿。少数即使能存活到出生，也往往表现有生长和智力发育迟缓、性发育异常及先天性多发畸形。因此，染色体病对人类危害甚大，且又无治疗良策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。染色体病表型的轻重程度主要取决千染色体上所累及基因的数量和功能。


医学遗传学 第十三章染色体病 染色体病按染色体种类和表型可分为三种：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者。染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：心染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长智力落后或性发育异常、特殊肤纹；＠绝大多数染色体病患者呈散发性，即双亲染色体正常，畸变染色体来自双亲生殖细胞或受精卵早期卵裂新发生的染色体畸变，这类患者往往无家族史；＠少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，其双亲之一为平衡的染色体结构重排携带者，可将畸变的染色体遗传给子代，引起子代的染色体不平衡而致病，这类患者常伴有家族史。


医学遗传学 第一节染色体病发病概况—、染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇。综合已报道资料，各类染色体畸变的频率如表13-1。其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中（一）新生儿染色体异常发生率新生儿染色体异常发生率波动千4.7%o~8.4%o，平均为0.625%，以数目异常为多。常见的常染色体数目异常有21三体、18三体及13三体；常见的性染色体数目异常有45,X、47,XXX、47,XXY和47,XYY。常染色体非整倍体及不平衡的染色体结构重排患者在新生儿期即表现有明显或严重的临床表现，所以出生时一般容易检出、诊断。但性染色体非整倍体中，除45,X外，XXX、XXY和XYY三体患者在出生和年幼时大多无明显异常，要到青春期因第二性征发育障碍才会就诊。对平衡的染色体结构重排携带者，若无家族史，则要到成年后因不育或流产时才会被检出，否则不易被发现。（二）自发流产胎儿自发流产胎儿中约有一半为染色体异常所致，其各类染色体异常的频率与活产新生儿不同。自发流产胎儿中三倍体和四倍体占20%，并不少见；但在新生儿中极其罕见。流产胎儿中以45,X最为常见，占18%-20%，但在新生儿中仅占0.6%；其他性染色体异常（三体）在新生儿中相当常见，16三体在流产胎儿中最常见，但尚未见于新生儿中。（三）产前诊断胎儿在产前诊断中，约有80％为高龄孕妇（大于35岁），这是因为染色体异常中最常见三体型，尤其是Down综合征，其发生率常随母亲生育年龄的增加而增加的倾向，故对大于35岁的孕妇要进行产前诊断。表13-2为活产儿及胎儿的Down综合征发生率与母亲生育年龄的关系。从表13-2中可以看出Do,vn综合征无论在胎儿期还是出生时，其发生率均随母亲年龄增大而增高；事实上仅有20%-25%的Down综合征胎儿能发育到出生。在产前诊断中，Down综合征约占染色体异常的一半。


医学遗传学 第一节染色体病发病概况—、染色体病的发生率  发生率母亲年龄（岁）出生时羊水(16周）绒毛(9~11周） （四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当孕妇有过1例染色体异常的自发流产胎儿后，再发风险增高。在年龄较大的母亲中，对母龄作校正后，其再发风险未显示出有意义的增高；但在年轻母亲中却显示出较高的再发风险率（表13-3)。


医学遗传学 第一次流产第二次流产胎儿染色体胎儿染色体总计正常三体其他异常 总计273173(63%)61(22%)39(14%)正常157(58%)122(78%)18(11%)17(11%)三体72(26%)33(46%)30(42%)9(13%)其他异常44(16%)18(41%)13(30%)13(30%)（五）生殖细胞的染色体异常虽然人类卵细胞还不能作细胞遗传学分析，但可通过精子与仓鼠卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。还可采用分子细胞遗传学技术直接检测人类精子的非整倍体，即测定间期细胞标本的特定染色体的拷贝数。据报道，在核型正常的男性精子中出现1%~5％的非整倍体；相互易位的男性携带者产生正常和平衡的染色体重排的精子近似相等，另有约半数是不平衡核型的精子，但在男性易位携带者的活产子代中不平衡的染色体重排者较少见。 二、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体是否正常的主要方法，但由千染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，详细内容见第十八章。


医学遗传学 第二节常染色体病 常染色体病(autosomal disease)是由常染色体数目或结构异常引起的疾病。常染色体病约占染色体病的2/3。包括三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征和嵌合体等。常见的主要有Down综合征，其次为18三体综合征，偶见13三体及5p一综合征等。患者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形智力和生长发育落后，常伴特殊肤纹，即所谓的＂三联征”。 —、Down综合征 Down综合征(DS)也称唐氏综合征、21三体综合征或先天愚型，是发现最早、最常见的染色体病。英国医生John Langdon Down(1866年）首先描述之，故命名为Down综合征(Down syndrome, DS)(OMIM#l90685臀）。本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点，并很早就引起注意。在建立了人类染色体分析技术后，法国细胞遗传学家Jerome Lejeune(1959年）首先证实本病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号）。详见本章第三节。


医学遗传学 二、18三体综合征 本病由Jo hn Hilton Edwards等千1960年首先报告，故又称为Edwards综合征(Edwards syndrome)。 (-)18三体综合征的临床特点 新生儿发病率约为1/8000~1/3500。男女性别比为1:4，可能女性易存活。患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一肪动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；一般过期产，平均妊娠42周；出生时体重低，平均仅2243g，发育如早产儿，吸吮差，反应弱，因严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别患者活到儿童期（表13-4)。（二）核型与遗传学80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；另10％为嵌合型，即46/47,+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体易位，双亲是平衡易位携带者而导致18三体综合征很少。 三、13三体综合征 1657年Thomas Bartholin等记述了该病的临床特征。1960年Klaus Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征(Patau syndrome)。


医学遗传学 (-)13三体综合征的临床特征 新生儿中的发病率约为1/25000，女性明显多于男性。发病率与母亲年龄增大有关。患者的畸形比21三体和18三体综合征严重（表13-4)。99％以上的胎儿流产，出生后45％患儿在1个月内死[且}亡，90％在6个月内死亡。（二）核型与遗传学80％的病例为游离型13三体，即47,+13；其发生与母亲年龄有关，额外的13号染色体大多来自母方第一次减数分裂的不分离。其次为易位型，从13q l4q为多见，约占易位型的58%,13ql3q占38%,13ql5q占4%；易位可以是新生的，也可能是亲代为平衡易位携带者遗传而得。当双亲之一是平衡易位携带者时，因绝大多数异常胎儿流产死亡，出生患儿的风险不超过2%；如果双亲之一为13ql3q易位携带者，也由于只能产生三体或单体的合子，流产率可达100%，故不宜妊娠，应绝育。少数病例为与正常细胞并存的嵌合型，即46/47,+13，一般体征较轻。


医学遗传学 临床表现发生部位Down综合征18三体综合征13三体综合征5p一综合征 神经系统严重智力低下、肌张力智力低下、肌张力严重智力低下、肌张严重智力低下低下亢进力异常头部小头畸形、枕部扁平头长、枕部凸出小头畸形小头、满月脸、脑萎缩、脑积水颈部颈短、颈蹊颈短眼部眼距宽、外眼角上斜、眼距宽、内眺赘皮、虹膜缺损、偶有独眼眼距宽、内眺赘皮、内毗赘皮眼球小或无眼畸形外眺下斜耳部耳郭小、低位耳郭畸形（动物耳）、耳低位伴耳郭畸形耳低位低位鼻部鼻梁低平塌鼻梁口部张口伸舌、流涎小口、小颌、唇裂和／唇裂／腮裂小颌屙弓高、牙错或脖裂位咬合心脏先天性心脏病（房中隔95％以上有先天性各种类型心脏病缺损与房室畸形常见）心脏病腹部胃肠道畸形肠息肉腹股沟茄或胃肠道畸形跻症泌尿、生殖系统男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小睾丸、男性无生育力双阴道、双角子宫隐睾、肾畸形手短而宽、第5指挠侧特殊握拳状多指、特殊握拳状如手小弯、短18三体足短而宽、第1、2趾间摇椅样足多趾、足内翻足小距宽皮肤纹理通贯手、atd角增大、第30％有通贯手、指弓通贯手、atd角增大、5指一条褶纹形纹增多指弓形纹增多1963年由Jerome Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征(cri-duchat syndrome)(OM IM#l23450)。(-)5p一综合征的临床特征群体发病率为1/50000，在智能低儿中占1%～1.5%，在小儿染色体病中占1.3%，在常染色体结构异常病儿中居首位。本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声似小猫的＂咪咪＂声，有关研究认为是喉部畸形、松弛、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部涓气所致（表13-4)。大部分患者能活到儿童，少数可活到成年。


医学遗传学 临床表现发生部位Down综合征18三体综合征13三体综合征5p一综合征  第十三章染色体病159 （二）核型与遗传学SplS为本病缺失片段。80％的病例为染色体片段的单纯缺失（包括中间缺失），10％为不平衡易位引起，环状染色体或嵌合体则比较少见。大部分病例的染色体畸变是新发生的，呈散发性；但l0%～15％的患者为携带者的子代。（三）5百综合征的表型相关的基因微小缺失综合征(small delet ion syndrome)是由于染色体上一些小片段的缺失所引起的疾病的总称，缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定。表13-5介绍了几种常见的常染色体微小缺失综合征，但大部分病例的具体致病基因还未得到鉴定。疾病名称(OMIM#)基因定位主要临床症状遗传学Langer-G1edion综合征(150230)8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性AD骨抚、小头、智力低下Beckwith-Wiedemann综合征llp15巨人、巨舌、跻症、低血糖、常不规则显性，所有llplS重(130650)发肾上腺肿瘤排都是由母亲遗传而来Wil ms瘤(194070)ll ql3肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道ADWAGR综合征(109210)llql3同上AD视网膜母细胞瘤(180200)13ql4.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺AD失者多有小头畸形、智力低下Prader-Willi综合征(176270)l5ql1-l3智力低下、肌张力低、性腺发缺失染色体是父源的育低下、肥胖、手足小、身材矮Angelman综合征(234400)15qll-13面孔似“快乐木偶＂、智力低缺失染色体是母源的下、肌张力低、过度笑容、癫病Miller-Dieker综合征(247200)17p13智力及发育低下、无脑回、耳可能有染色体缺失，缺失的畸形、50％有先天心脏缺陷染色体主要来自父亲Alagille综合征(118450)20pll神经体征、学习困难、主动脉狭AD窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常Di-GeorgeSprintzen综合征(188400)22qll胚胎第三、四咽蔡和第四腮弓A D母源缺失发育缺陷、甲状腺功能减退、免疫缺陷、特殊面容等常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排，故亦称染色体不稳定性综合征。主要因DNA修复机制有缺陷。对各种致染色体断裂剂的敏感性高度增加。患者体细胞常有标记染色体存在，易患白血病及其他恶性肿瘤。包括着色性干皮病、Bloom综合征、Fanconi贫血和共济失调性毛细血管扩张症（详见第十六章）。


医学遗传学 第十三章染色体病159  第三节Down综合征 Do,vn综合征很早就引起了一些人类遗传学家的注意。如Waardenburg(1932年）曾认为“先天愚型”患者千篇一律的一整组症状可能是一个具有特定染色体畸变，他建议检查先天愚型患者是否有＂染色体缺陷”或“不分离”，又或“染色体重复”，但由千当时还没有合适的方法对他的这一结论加以验证，故对先天愚型的研究未能深入下去。直到建立了人类染色体分析技术后的1959年，法国细胞遗传学家Jerome Lejeune等分析了先天愚型患儿经培养的成纤维细胞的染色体，首先证实本病为21三体。


医学遗传学 一、Down综合征的发生率 新生儿的发生率约为1/1000-2/1000，据估计我国目前大约有60万以上的患儿，按目前的出生率，我国平均20分钟就有一例DS患儿出生，全国每年出生的患儿可多达27000例左右。发生率随母亲生育年龄的增高而升高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，入体包括卯巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卯细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。有资料表明父亲的年龄也与本病发病率有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形，当父亲年龄超过39岁时，出生患儿的风险将可能增高。 二、Down综合征的表型特征 DS患者有多和临床表现，其主要表现为智力低下（患者的IQ值在20~60之间，平均为40~50)、发育迟缓和特殊面容。一般情况下，DS患者还具有其他一些明显的、特殊的微小畸形特征（表136)。尽管一些DS患者都因具有这些典型的特征而易于被识别，但并不是所有的患者都表现出这些特征，而具有表13-6中所列的所有特征的DS患者是非常罕见的。


医学遗传学 特征频率（％）特征，频率（％）斜眼裂82颈部皮肤松弛81腮窄76身材矮小 75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽本病的一般特征包括：心很明确的综合征，尽管在症状上有所不同，但并不会影响诊断。＠多数情况下，都是新发生的、散在的病例，家庭中很少有一个以上的患者。＠同卵双生具有一致性，但偶尔也会有例外，这可能是由于在形成其中一个时，发生了染色体丢失。＠男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育。＠随母亲年龄增高，本病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时更加明显。＠患者的预期寿命短，且到中年时大脑呈现淀粉样斑，与Alzheimer病相符，伴痴呆症状；易感染表明免疫功能缺陷，易患先天性心脏病。＠表型特征的表现度不同。＠急性白血病死亡率增加20倍，原因尚不清楚。 三、Down综合征的遗传分型 根据患者的核型组成不同，可将Down综合征分为三种遗传学类型。


医学遗传学 （一）游离型 游离型(21三体型）即标准型。据统计，此型约占全部患者的92.5%。核型为47,XX(XY),+21。三体型的发生绝大部分与父母核型无关，而是生殖细胞形成过程中减数分裂不分离的结果。染色体不分离发生在母方的病例约占95%，另5％见千父方，且主要为第一次减数分裂不分离。减数分裂不分离的机制尚不清楚，可能与染色体支架蛋白－拓扑异构酶Il的活性改变有一定关系。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞很少的嵌合体，如果其生殖细胞中嵌合21三体细胞，她们的子女就有可能遗传获得额外的21号染色体，特别是较年轻的、有过1个以上的21三体型患儿的母亲。


医学遗传学 （二）易位型 约占5%，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。最常见的是DIG易位，如核型为46,XX(XY),-14,+t(14q2lq)，其次为GIG易位，如核型为46,XX(XY),-21,+t(21q21q)。患者的易位染色体，如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者(balanced translocation carrier)，其核型为45,-D,-21,+t(Dq21q)或45,-G,-21,+t(Gq21q)。染色体平衡易位携带者在生殖细胞形成时，理论上经减数分裂可以产生6种类型的配子（图13-1)，但实际上只有4种配子形成，故与正常个体婚配后，将产生4种核型的个体。由此可见，染色体平衡易位携带者虽外表正常，但其常有自然流产或死胎史，所生子女中，约1/3正常，1/3为易位型先天愚型患儿，1/3为平衡易位携带者。但如果父母之一是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2核型为46,-21,+t(21q2lq)，故活婴将肯定为21/21易位型先天愚型患儿（图13-2)。因此，21/21平衡易位携正常14/21易位携带者易位型21三体21单体易位型14三体14单体（流产）（未发现）（未发现）


医学遗传学 （二）易位型  带者不应生育。失心（三）嵌合型较少见，约占2%。嵌合型产生的原因一是由千生殖细胞减。丢尸 数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47,+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型相同，随母亲年龄的增高而升高；二是合子后(post-z ygotic)有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47,+21和45,-21两个细胞系，而后一种细胞很难存活，因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例越多，则此患者症状越轻。在已有的报道中由于有丝分裂不分离形成的嵌21/21易位型先天愚型21单体（流产）图13-221/21染色体平衡易位合体占17%~30%。因本型患者的体细胞中含有正常细胞系，携带者及其子女核型示意图故临床症状多数不如21三体型严重、典型。如47,+21细胞系比例低千9％时，一般不表现出临床症状。


医学遗传学 四、Down综合征发生的分子机制(-)21号染色体的分子解剖学 21号染色体是人类染色体中最小的一条，由4.67xl07bp组成，约长46cM，包含600~1000个基因，占整个人类基因组的1.7%。用染色体显带技术显示21号染色体短臂分1区3带，长臂分2区，l区仅有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分为3个亚带（表13-7)。用细胞遗传学和分子生物学方法对多例DS患者进行分析，结果表明有一短的重复DNA序列(400kb)导致部分DS的表型。图13-3所示的是引起DS部分表型的DNA序列以及位于21号染色体上基因座的一些资料。


医学遗传学 （二）21号染色体上与DS表型相关的基因 通过对部分21三体的基因型与表型关系的研究，现已将DS的24种特征定位在21号染色体的6个小区域，其中2个区域尤为引人关注：心D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和8种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腾弓高、窄腾、耳郭畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距宽。®D21S55-MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眺赘皮、Brushfi eld斑－虹膜周围小白斑通q纠·去1iiiiiiiiiiiiiill CBS贯手指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域；D21S55在DS的发病机制中起重要作用，定位千PFKL21q22.2。D21S55及21q22.3远端被称为DSCRYAl CD18关键区(Down syndrome critical region, DSCR)。


医学遗传学 （二）21号染色体上与DS表型相关的基因 COL6Al/A2、I I SIOOB~一些研究巳显示与DS发病有关的基因可能是图13-3Down综合征表型在21号染色体的区域定位一些结构基因或调控基因，但具体作用机制尚不太清楚。1与智力发育迟缓相关的基因3与臼血病有关的基因白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病。FISH显示DS患者21号染色体上的2lqll.2和2lq22两个区域有潜在的结构改变。在6/8的有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。2l q22上的AMLJ基因易位也常产生白血病。AML基因(OMIM#601626)又称CBFa或PEB腔a基因，是异二聚体转录因子基因家族成员之一，在人类已鉴定出3个AML基因AMLJ(2lq22.1)、AML2(lp36)和AML3(6p21)。AMLJ在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA(l88-480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。


医学遗传学 （二）21号染色体上与DS表型相关的基因 4与肌张力低下有关的基因肌张力低下几乎出现千所有DS患者中，其发生主要与21号染色体上DSCR区D21S335和D21S337之间的MNBHIDYRKJ基因有关。MNBH基因由17个外显子组成，横跨150kb通过不同启动方式产生两种转录单位MNBHa和MNBHb, MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达千心脏和骨骼肌中。虽然两种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由TATA式启动子开始的表达只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表达模式提示MNBH与影响大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有关。DS还伴有其他疾病，如内分泌异常、肠道异常和免疫缺陷、耳聋等先天性缺陷，其基因型与表型的关系还尚待研究。 五、Down综合征的诊断、治疗及预防（一）Down综合征的诊断 3血液学改变DS患者白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，血红蛋白F和血红蛋白A2升高，无需治疗，能自发恢复，但常在1~2年后出现真正的白血病。


医学遗传学 五、Down综合征的诊断、治疗及预防（一）Down综合征的诊断 4酶改变21三体综合征患者细胞中过氧化物歧化酶(SOD-1)的含量较正常个体高50%。中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50%。两种酶的基因均定位于21号染色体上。（二）Down综合征的治疗目前对促进智能发育无特效药物，可试用丫－氨酪酸、谷氨酸、维生素B6、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。对先天性心脏病，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长患者的寿命。 （三）Down综合征的预防 为防止DS患儿的出生，对35岁以上的孕妇、30岁以下但生育过DS患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带者或嵌合体者应作产前检查，如11~13周左右B超检查DS胎儿颈部透明带(nuchal translucenc y)的宽度，超过3mm为异常；再如取孕16~20周的羊水细胞或9~l2周的绒毛膜细胞作染色体检查，如胎儿为21三体，则建议终止妊娠。


医学遗传学 （三）Down综合征的预防 年龄在30岁以下，且生过21三体患儿及一级亲属中有DS患者或有平衡易位携带者的妇女，应作染色体检查。如孕妇为平衡易位携带者应做产前检查，21/21易位携带者则不应生育。此外育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。


医学遗传学 （四）Down综合征的预后 3/4的DS胎儿在怀孕期巳自发流产，且大部分发生在妊娠3个月内，仅约1/4胎儿能活到出生。患者智力低下，缺乏抽象思维能力，精神运动性发育缺陷，但许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃饭等。一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。但绝大部分人都不能靠自己在社会上活动。DS患者在30多岁时智能便开始下降，通常伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退，这些表现是Alzheimer病的症状，但这些症状出现过早。随着医疗水平的不断提高，现在的DS患者的生存期比以前感染未能被控制时要长。许多入可以活到成年。但一般寿命比正常人短，只有8％的患者活过40岁。（五）Down综合征的遗传咨询高龄孕妇（大千35岁）的胎儿应作产前诊断。在美国、加拿大等发达国家多年来对35岁以上的孕妇普遍都做产前筛查和产前诊断，以预防DS患儿的出生。但由千绝大部分孕妇在35岁以下，而事i.'实上未经产前诊断的35岁以下的孕妇所生的DS患儿占了80%，然而又不可能对全部孕妇作羊水穿刺检查。故近些年来，国内外也开始于孕中期用孕妇血清标记物或DNA筛查DS胎儿。由于DS胎儿的孕妇血清的AFP（甲胎蛋白）及UE3（雌三醇）低千平均水平，HCC（绒毛膜促性腺激素）高千平均水平，故对妊娠期（孕15~21周）的孕妇测定此三项值，即所谓的＂三联筛查＂，再结合孕妇年龄，计算出危险度，以决定是否行产前诊断，其检出率为48%~83%，假阳性率约5%。1995年，Wallanc e等发现在孕早期（孕11~13周）DS胎儿的母血清中二聚体抑制素A（由黄体与胎盘分泌的一种异二聚糖蛋白）含量明显升高，也可筛查DS胎儿，是一种敏感、特异的新方法，且可提早诊断，减轻孕妇痛苦，较三联筛查更具优越性；其检出率为65%，假阳性率为4%。


医学遗传学 （四）Down综合征的预后 对于各种平衡易位型携带者，其遗传后果也不完全相同。Dq21q平衡易位的携带者理论上通过减数分裂可以形成6种配子，但受精后除不能发育者外，仅可产生三种胎儿：正常胎儿、平衡易位者、易位型三体患儿，即产生患儿的风险为33.3%。但实际风险较低，其再发风险可根据经验估计，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，生育患儿的风险为10%~15%；如为父亲，则风险为5％或更小。21q22q易位的清况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比比DIG易位多，风险率在10％以下。21q2lq易位携带者虽不常见，但尤为重要，因为其只能产生三体或单体的合子，即不可能有正常表型的胎儿；因单体不能存活，故此种易位型携带者的后代将100％为三体型患儿，不宜生育。从上述几种易位型携带者子代再发风险率看，均明显高千典型的三体型，尤其是2lq2lq携带者。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。


医学遗传学 第四节性染色体病 性染色体病(sex chromosomal dis ease)指性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病。性染色体虽然只有1对，但性染色体病约占染色体病的1/3；新生儿中性染色体病的发病率列于表13-8，总发病率为1/500。性染色体病的表型与性染色体有关，一般而言，因X染色体失活、Y染色体外显基因少，使性染色体不平衡的临床表现减少到最低限度，故没有常染色体病严重。除Turner综合征(45,X)及个别患者外，大多在婴儿期无明显临床表现要到青春期因第二性征发育障碍或异常才就诊。 性别疾病核型近似发病率男Klin efelte r综合征47,XXY1/1000 其他(48,XXYY、49,XXXYY、嵌合型）1/10000


医学遗传学 XYY综合征47,XYY1/1000其他X或Y异常1/1500总计1/400女Turner综合征45, X1/10000其他（缺失，嵌合）1/15000X三体综合征47,XXX1/1000其他X异常1/3000总计1/650—、性染色体的数目异常 (-)Klinefelter综合征Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome)由Harry Klinefelter等千1942年首先报道，也称先天性睾丸发育不全。1956年Bradbury等证实患者体细胞间期有一个X染色质（或Ban·小体），l959年，'U''i\lPatricia Jacob和John Strong发现其核型为47,XXY，故本病亦称为XXY综合征。1.发生率本病发生率相当高，在男性新生儿中占1/1000-2/1000，在身高180cm以上的男性中占1/260，在不育的男性中占1/10。


医学遗传学 XYY综合征47,XYY1/1000其他X或Y异常1/1500总计1/400女Turner综合征45, X1/10000其他（缺失，嵌合）1/15000X三体综合征47,XXX1/1000其他X异常1/3000总计1/650—、性染色体的数目异常 2.临床表现以身材高、睾丸小、第二性征发育不良、不育为特征。患者四肢修长、身材高、胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；音调较高，喉结不明显；约25％病例有乳房发育，皮肤细嫩；外阴多数正常无畸形，6％病例伴尿道下裂或隐睾。新生儿期睾丸大小正常，但至青春期时睾丸小而硬，体积为正常人的1/3；睾丸精曲小管基膜增厚，呈玻璃样变性，无精子。典型病例的血浆睾酮仅为正常人的一半；个别患者睾酮正常，血中雌激素增多。少数患者可伴骨髓异常、先天性心脏病，智能正常或有轻度低下。一些患者有精神异常或精神分裂症倾向。就不同核型患者临床表现分析，个别嵌合型患者可有生育；X染色体数目越多，性征和智力发育障碍愈严重，伴有的体格异常更多。此外，患者易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。


医学遗传学 XYY综合征47,XYY1/1000其他X或Y异常1/1500总计1/400女Turner综合征45, X1/10000其他（缺失，嵌合）1/15000X三体综合征47,XXX1/1000其他X异常1/3000总计1/650—、性染色体的数目异常 3.核型与遗传学80%-90％的病例为47,XXY；约10%～15％为嵌合型，常见的有46, XY/47,XXY、46,XY/48,XXXY等；此外还有48,XXXY、49,XXXXY、48,XXYY等。嵌合型患者中若46,XY的正常细胞比例大时临床表现轻，可有生育力。本病额外的染色体由细胞分裂时染色体的不分离产t·生，约1/2病例来自父方第一次减数分裂不分离，1/3来自母方的第一次减数分裂，余为母方的第二次减数分裂或合子的有丝分裂不分离，母亲年龄在母方第一次减数分裂时发生染色体不分离的病例中是增加的，但其余可能与母亲年龄无关。


医学遗传学 （二）XYY综合征 本病在男女中的发生率为1/900。核型为47, XYY，额外的Y染色体肯定来自父方精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体的不分离。XYY男性的表型一般正常，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见尿道下裂、隐睾、睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降；但大多数男性可以生育，个别患者生育XYY的子代，然大多生育正常子代。 （三）多X综合征 本病发生率在新生女婴中为1/1000。X三体女性可无明显异常，约70％病例的青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良；1/3患者可伴先天畸形，如先天性心脏病、骸脱位；部分可有精神缺陷。约2/3患者智力稍低。X染色体越多，智力发育越迟缓，畸形亦越多见。核型多数为47, XXX，少数为46, XX/47, XXX，极少数为48,XXXX、49,XXXXX。体细胞间期核内X小体数目增多，额外的X染色体，几乎都来自母方减数分裂的不分离，且主要在第一次，母亲年龄增高的影响见于来自母方第一次减数分裂不分离的病例。


医学遗传学 （三）多X综合征 （四）Turner综合征Turner综合征(Turner syndrome)由Henry Tu rner于1938年首先报道，也称为女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，又称45,X综合征。1954年，Pol ani证实患者细胞核X染色质阴性；1959年，Chru-les Ford发现其核型为45,X。1.发生率在新生女婴中约为1/5000，但在自发流产胎儿中可高达18%-20%，本病在怀孕胎儿中占l.4%，其中99％流产，即在宫内不易存活。2临床表现典型患者以性发育幼稚、身材矮小(120-140cm左右）、肘外翻为特征。患者出生体重轻，新生儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊；面容：内眺赘皮，上脸下垂，小颌；后发际低，约50％有蹊颈，乳间距宽，第四、五掌骨短，皮肤色素恁增多，性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型。此外，约1/2患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。患者常因身材矮小或原发闭经就诊。智力可正常，但低于同胞，或轻度障碍。3核型和遗传学约55％病例为45,X，还有各种嵌合型和结构异常的核型，最常见的嵌合型为45,X/46,XX，结构异常为46,X,i(Xq)。嵌合型的临床表现较轻，轻者有可能有生育力，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征；身材矮小和其他Turner体征主要是由X短臂单体性决定的；但合子后卵裂早期。通常部分缺失、形成环状或等臂染色体的X染色体均选择性地失活，从而保证有一条正常的X第五节染色体异常携带者染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正今已记载1600余种我国已记载有1200多种，几乎涉及每号染色体的每个区带。其共同的临床特征，体异常患儿的可能性甚至高达100%。在不育与流产夫妇中，染色体异常携带者占3%6%。根据～的携带者发生率为0.47%即106对夫妇中就有一方为携带者。因此，为了防止染色体病患儿的出，;1非同源染色体相互易位如果夫妇中的一方为某一非同D在第一次减数分裂中期将形成相互易位型的四射体（图134)，经-与正常的配子相结合，则可形成18种类型的合子（表13-9)，其中图13-4相互易位染色体在减数卵巢发育不全和不育则更多与长臂单体性有关。本病的单个X染色体大多来母亲，也即约75％的染色体丢失发生在父方，约10％的丢失发生在4.预后及治疗除少数患者由千严重畸形在新生儿期死亡外，一般均能存活。青春期用女性激素治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态，但不能促进长高和解决生育问题。


医学遗传学 （三）多X综合征  二、X染色体的结构异常 常见的X染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体，临床表现多样，主要取决千涉及染色体上的哪些区段异常。（一）X短臂缺失（XXp-)Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turn er综合征的体征，又有性腺发育不全。有研究显示Xpll片段对卵巢的发育具有重要作用，此片段缺失会引起不孕。X染色体长臂等臂染色体[X, i(Xq)］的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。 （二）X长臂缺失(XXq-) 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不孕，而无其他诸如身材矮小等Tume1综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其他体征。X染色体短臂等臂染色体[X,i(Xp)］与此类似。Xq中间缺失累及q l3-q26者性腺功能正常，但有其他体征，可见中段缺失与Turn er体征出现有关。


医学遗传学 染色体。 常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排(rearrangement)者。主要可分为易位、倒位两类，至是在婚后引起不育、流产、死产、新生儿死亡、生育畸形和智力低下儿等。有些类型的携带者生育染色广泛的群体调查，欧美携带者发生率为0.25%，即200对夫妇中就有一对夫妻的一方为携带者；我国生，检出携带者、进行产前诊断，在我国更具有重要意义。 —、易位携带者(—)相互易位携带者 源染色体间的相互易位携带者，如46, XX(XY), t(2;5)(q21; A q31)携带者，根据配子形成中同源染色体节段相互配对的特性，过分离与交换，理论上至少将形成18种类型的配子。它们分别仅一种正常，一种为表型正常的平衡易位型携带者，其余16种均分裂中期I形成四射体图解不正常。分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位AB CD46,XX(XY)AD CB46,XX(XY),-2,-5,+der(2),+der(5), t(2;5)(q21;q31)邻位1AB CB46, XX(XY),-5,+der(5), t(2;5)(q21;q31)AD CD46,XX(XY),-2,+der(2), t(2;5)(q21;q31)邻位2AB AD46, XX(XY),-5,+der(2), t(2;5)(q21; q3l)CB CD46, XX(XY),-2,+der(5), t(2;5)(q21;q31)3:1AB CB CD47,XX(XY),+der(5),t(2;5)(q21;q31)AD45,XX(XY),-2,-5,+der(2), t(2;5)(q21;q31)CB CD AD47,XX(XY),-2,+der(2),+der(5), t(2;5)(q21;q31)AB45,XX(XY),-5CD AD AB47,XX(XY),+der(2), t(2;5)(q21;q31)CB45,XX(XY),-2,-5,+der(5),t(2;5)(q21;q31)AD AB CB47,XX(XY),-5,+der(2),+der(5), t(2;5)(q21;q31)CD45,X X(XY),-2．着丝粒与互换点之间发生交换2同源染色体间的相互易位按照分离定律，同源染色体间的相互易位不可能形成正常配子，也不能分挽正常的后代。但在配子形成的减数分裂中，却可形成易位圈，经过在易位圈中的奇数互换，可形成4种类型的配子，其中3种具有部分重复和缺失的染色体，一种为正常配子，即可形成正常的后代。因此，在遗传咨询中不能简单地根据分离比率劝止妊娠，而应建议在宫内诊断的监护下选择生育正常胎儿。


医学遗传学 —、易位携带者(—)相互易位携带者 （二）罗氏易位携带者1同源罗氏易位如果夫妇中一方为同源染色体之间的罗氏易位携带者，如t(13q;l3q)、t(14q;l4q)、t(15q;15q)、t(21q;21q)、t(22q;22q)，其在配子形成中仅能产生两种类型的配子，其与正常配子相结合，则形成三体型和单体型的合子（见图13-2)。2.非同源罗氏易位夫妇中一方为非同源罗氏易位携带者时，其配子在形成过程中，根据染色体的同源节段相互配对的规律，一条易位的染色体和两条未易位的染色体配对，即三条染色体配对形成三价体，三价体不同的分离形式可形成6种不同的配子（见图13-1)，受精后则形成6种合子，其中只有一种可发育为正常个体，一种为与亲代类似的携带者，其余4种均为染色体异常患者或流产胚胎。 二、倒位携带者 由于臂间倒位和臂内倒位在减数分裂中形成不同的染色体结构重排，故两者有不同的遗传效应及与之相应的临床表现。


医学遗传学 （一）臂间倒位携带者 根据在配子形成中同源染色体的同源节段相互配对的规律，在第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子（图13-5)，一种具有正常染色体，一种具有倒位染色体，其余两种均带有部分重复和缺失的染色体。由于这些异常染色体仅含一个着1234567891012345678910a I__l______l_____I I I I I I I. I I I I I I|正常I I I. I||||I|12654378910I1||I|b I I I I I I I I I I I I.||倒位携带者4567891012345621|||I|||1,2片段增加C LL1_____,______I I I I4I5I6|2||17,8,9,10片段缺失10987345678910123456789107,8,9, IO片段增加d||I.||||I I I'||l I I109873456789101,2片段缺失||||I。11||||I丝粒，属稳定性畸变，会干扰胚胎早期的有丝分裂，因此，其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。一般来说，对曾报道过三体型或单体型活婴的7、8、9、13、14、18、21、22号和X染色体来说，其倒位片段越短，则重复和缺失A B c D E的部分越长，配子和合子正常发育的可能性越小，A D c B E臂内倒位临床上表现的婚后不育、月经期延长、早期流产以ic及死产的比例越高，而分挽出畸形儿的可能性却越交换低；若倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短，其配子和合子正常发育的可能性越大，分挽出畸形胎儿的危险率越高。因而对后者必须加强宫内诊断，A E以防止染色体病患儿的出生。对其他染色体来说，B D E除了倒位片段的长短以外，更重要的是应考虑重复----OA D c B E正常和缺失片段上所携带的基因的致死效应。----O A倒位根据在配子形成中同源染色体的同源节段相E D c B E无着丝粒片段互配对的规律，在第一次减数分裂中期将形成特A D c B双着丝粒体有的倒位圈。倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子（图13-6)，一种含有正常染色体，一图13-6臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应\OTE种含有倒位染色体，其余2种分别含有部分重复和缺失的无着丝粒片段或双着丝粒染色体。重复和缺失片段的大小及其所含基因的致死作用，使得半数配子的形成出现障碍，或产生半数畸形或无功能的配子，致使婚后多年不孕；同时，双着丝粒染色体和无着丝粒片段在有丝分裂中是一种不稳定性畸变，因为双着丝粒染色体在合子的早期分裂中形成染色体桥，这将使合子在早期卵裂中致死；但由于流产发生的时期过早，临床上往往仅可观察到月经期延长、多年不孕，而无明显的停经史；无着丝粒片段在合子卵裂中，将被丢失而造成单体型胚胎。除X、21和22号染色体单体以外，其他的单体均不可能发育成熟，常常在妊娠的头3个月内发生流产。


医学遗传学 （一）臂间倒位携带者 综上所述，婚后多年不孕，月经期延长，早期流产，分挽出倒位携带者或正常儿，都是臂内倒位携带者遗传效应的主要临床表现。因此，除21、22号和X染色体的倒位携带者外，一般可不作产前诊断。染色体病是染色体数目或结构异常引起的疾病。其特征为生长和智力发育迟缓、性发育异常及先天性多发畸形。朵色体病可分为三种：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者。常朵色体病发生率较高的有Down综合征、18三体综合征、13三体综合征和5p一综合征。患者一般均有较严重或明显的先天性多发畸形、智力和生长发育落后，常伴特殊肤纹，性染色体病常见的有Klinefelter综合征和Turner综合征，性发育异常是这类疾病的典型特征。染色体易位或倒位携带者，表型正常但带有朵色体结构异常，在减数分裂时会产生异常配子，导致产生朵色体异常后代或流产。1.为什么母亲年龄超过35岁生育朵色体病患儿的风险会显著增加？ 2. Down综合征患者为何易患先天性心脏病？ 3平衡易位携带者与正常人婚配生育正常子女的概率是多少？（刘雯）


医学遗传学 第十四章遗传性免疫缺陷 免疫反应是机体对抗原物质进行识别和应答的过程。抗原物质既包括来自体外的病原或非病原生物分子，也包括机体自身的突变、损伤以及老化产生的异常分子；机体出于维持自身稳态的需要，对抗原的应答既可能是清除，也可能是耐受。免疫遗传学(immunogeneti cs)就是研究免疫反应的遗传基础的科学。由千免疫系统在自身稳态和对外来抗原进行反应中的作用，免疫系统的异常就不仅表现为免疫缺陷和过敏等免疫系统疾病，而且广泛参与恶性肿瘤、组织退行性疾病、代谢病等疾病的发生和进展。近年来，由于基因组学的飞速发展，免疫遗传学也进入了基因组时代并迅速取得重要成就。相关成果可浏览免疫基因组计划(Immunological Genome Project)网站(m吓．immgen. org)提供的数据。


医学遗传学 第十四章遗传性免疫缺陷 免疫系统可分为固有免疫系统和获得性免疫系统。其对抗原的识别由各自的免疫识别受体及其下游信号转导途径完成。固有免疫是一类非特异性免疫。固有免疫系统包括组织屏障，固有免疫分子如补体、细胞因子、酶类物质等，以及固有免疫细胞如吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等，能对各种入侵的病原微生物和其他抗原进行快速反应，同时启动并调节特异性免疫。获得性或适应性免疫应答是针对特定抗原表位发生的免疫应答，由T淋巴细胞和B淋巴细胞完成，其抗原识别主要依赖两类受体蛋白：T细胞受体和B细胞受体。这两种细胞表面分子的共同特点是其多样性，可以识别多种多样的抗原分子。


医学遗传学 第十四章遗传性免疫缺陷 免疫缺陷是指免疫系统的一个或多个要素的缺损或低下引起的免疫功能不全，可以是先天的遗传性免疫系统发育不全，又称为原发性免疫缺陷(primary immunodefici e ncy)；也可以由后天因素引起的免疫系统损伤造成，称为获得性免疫缺陷(acquired immunodeficiency)。适应性免疫缺陷是T细胞或B细胞的异常，而固有免疫缺陷指补体、吞噬细胞等固有免疫成分的缺陷。免疫缺陷造成患者对感染的易感性大幅增加，常见于婴幼儿，以反复、慢性和难以控制的感染为主要特征。其感染可大致分为两类：免疫球蛋白、补体蛋白、吞噬细胞缺陷对流感杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等带有荚膜的细菌易发生反复感染，常常为化脓性感染；另一方面，细胞免疫缺陷或T细胞缺陷患者则对环境中广泛存在的、正常人可以抵抗的微生物缺乏抵抗而常常发生致死性感染，被称为共生菌感染，如真菌、疤疹病毒感染等。


医学遗传学 第十四章遗传性免疫缺陷 遗传性免疫缺陷的共同临床表现是患儿高发各种病原体感染且难以治愈。易感病原体的种类随着免疫缺陷的种类而有不同，但往往反复发作，是造成患儿死亡的主要原因。由于免疫系统作用的广谱性和免疫细胞之间的协同性，先天性免疫缺陷往往累及多器官、多系统，出现复杂的临床表现，包括肿瘤高发等。在治疗上，除了抗感染等对症治疗外，针对不同的免疫缺陷，还可采用胸腺移植、骨髓移植和造血干细胞移植等措施。而基因治疗可能是先天性免疫缺陷病的根本治疗方法。


医学遗传学 第一节T细胞免疫缺陷 T淋巴细胞是关键的免疫细胞群，分为CD4阳性辅助性T细胞、CD8阳性杀伤性T细胞等亚群，在固有免疫和适应性免疫中都发挥十分重要的调控作用。T细胞在胸腺中发育。其发育过程一方面受到多种细胞因子如IL-7及其相应信号转导分子的调控，另一方面还要受到T细胞抗原受体形成的调控。而T细胞抗原受体的形成需要进行精密的位点特异性DNA重组－T细胞受体基因重排。无论是细胞因子及其信号转导通路，还是T细胞受体基因重排，都涉及大量的关键调控分子。这些分子的基因突变可引起T细胞发育异常，导致适应性免疫和固有免疫的异常。T细胞缺陷或功能低下患者固有免疫系统异常，使之易发共生菌感染；而由于人的B细胞功能明显依赖千T细胞，所以T细胞缺陷也伴有B细胞功能障碍。


医学遗传学 一、先天性胸腺发育不全 先天性胸腺发育不全又称为DiGeorge综合征(Di George syndrome, DGS)(OMIM#l88400)或第3、4咽衰综合征。染色体22ql1.2缺失是常见原因，涉及TBXJ(T扛box transcription factor1)和DGCR8(Di一George syndrome critical region gene8)基因(OMIM*609030)等，可以表现为常染色体显性或隐性遗传的特征。人的胸腺上皮在胚胎6周末从第3、4咽粪发育而来。然后来自内胚层的淋巴祖细胞植入，并在胸腺微环境的作用下分化发育成为成熟的T细胞，迁出胸腺参与免疫应答。第3、4咽艇的先天性发育缺陷导致DiGeorge综合征，其胸腺不发育或发育不全造成的T细胞功能缺陷。T细胞缺陷的程度随胸腺发育缺陷的程度而变化。相应的免疫缺陷的程度，可从胸腺轻微缺陷伴T细胞功能自发的正常化，到胸腺缺如T细胞功能严重缺陷以致影响B细胞功能。由于甲状旁腺也是由第3、4咽袭弓发育而来，因此该病患者常常伴有甲状旁腺发育不良，有时还伴有主动脉弓和心脏的先天性缺陷。


医学遗传学 一、先天性胸腺发育不全 该病的临床特点表现为新生儿手足抽擂，患儿具有特殊面容：眼距加宽，耳郭低位，鼻唇沟缩短，下颌过小，五官间距离过短。尽管免疫球蛋白水平通常正常，但病毒或真菌感染非常常见。反复发生念珠菌及其他真菌感染、严重的病毒感染，但细菌感染并不严重。伴有心脏和大动脉畸形、甲状旁腺缺陷等异常。低钙血症引起的新生儿手足抽擂通常是本病的首发表现。主动脉弓和心脏的缺陷是常见的死亡原因。辅助检查可见患儿血清免疫球蛋白水平正常和抗体反应能力基本正常或略低于正常。细胞免疫功能相当差，外周血淋巴细胞数目低下，主要是T细胞数量显著减少，T细胞功能试验常常显示“无反应”。当新生儿出现不易纠正的低钙血症时，应仔细检查面容和心脏，若有异常，特别是X线检查不见胸腺影，则支持本病的诊断。对于低钙血症轻微的病例，往往是在发现先天性心脏病或右位主动脉弓后再疑及该症。临床可采用胸腺移植治疗或胸腺激素治疗。


医学遗传学 二、重症联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency, SCID)(OM IM#300400)是T细胞和B细胞均缺乏或功能缺陷所导致的一类疾病。临床表现多样。一般该病患儿出生后6个月即出现病症，由于体液免疫和细胞免疫几乎完全缺乏，患儿表现出发育障碍，出生早期即反复易患严重感染，特别是皮肤和黏膜的念珠菌病以及病毒、真菌、条件致病菌和肺痰虫感染，胃肠道的Lota病毒和细菌感染引起腹泻，多种原虫感染引起的肺炎，口腔和皮肤出现白色念珠菌等共生菌增殖。脊髓灰质炎或结核(BCG)的活菌预防接种时，本来的减毒株微生物会造成进行性感染，引起患者死亡。患儿血中淋巴细胞极低（少于3000/mm勹，淋巴组织中也缺乏或缺少淋巴细胞，胸腺没有发育为淋巴组织。该类疾病的发病率为1/50万～1/10万，95％为男孩，是最严重的遗传性细胞免疫缺陷，患儿多天折。SCID的最佳治疗方法是完全相合的骨髓移植，通常是健康的兄弟姊妹来源的骨髓，但由于70％的兄弟姐妹间的组织相容性不相合，也可采用半相合的父母来源的骨髓。成功进行骨髓移植后可形成供体来源的淋巴细胞的嵌合体状态，从而恢复正常。该病的发病机制复杂多样。按照发病机制的不同，重症联合免疫缺陷病可分为4种。


医学遗传学 二、重症联合免疫缺陷  (-)X连锁隐性遗传SCID 最常见的一种SCID。SCID中50％以上的患者由X连锁的基因异常造成。该基因编码IL-2受体的丫链，该丫链同时也是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15受体的组成部分。其中IL-7和IL-7R的作用对于T细胞发育至关重要。该突变使得淋巴祖细胞增殖和成熟必需的多个信号途径受阻，引起T细胞和NK细胞早期分化无法正常进行。丫链的编码基因位于X染色体上，是多种细胞因子和白细胞介素受体信号转导的主要成分。由于上述受体在T、B细胞和NK细胞增殖分化过程中的重要作用，因此它们的受体变化必然引起体液免疫和细胞免疫的严重异常。目前已知X连锁SCID的突变包括点突变、缺失插入、移码突变、剪接缺陷等。由于突变的部位不同，或丫链功能丧失，或仅仅减弱，导致严重程度不等的临床表现。


医学遗传学 （二）常染色体隐性遗传SCID 腺昔脱氨酶(ADA)缺陷症(adenosine deaminase deficiency)(OMIM#l02700)也很常见，占SCID病例的20%。ADA是一种噤呤降解酶，使腺旮脱去氨基产生肌背。ADA缺乏可导致体内脱氧腺昔水平升高，脱氧腺昔逐渐磷酸化形成三磷酸脱氧腺背。细胞内大量脱氧腺甘及其代谢产物的蓄积，对细胞具有毒性，干扰DNA合成中所必需的核糖核酸还原酶的作用。ADA存在于所有组织细胞内，但是ADA缺陷引起明显病理改变的仅涉及少数组织，主要是淋巴细胞，此外，还有骨生长停滞和神经功能损害、肾脏、肾上腺损害等，这可能是不同组织对毒性代谢产物易感性不同所致。由于ADA的缺乏，使T、B细胞发育不全和产生功能障碍，导致严重细胞、体液免疫缺陷。ADA基因定位千20q13,cDNA长1533bp，编码362个氨基酸。大多数ADA突变是无义突变。其他的常染色体隐性遗传的SCID还有由嗦呤核昔酸磷酸酶(purine nucleoside phosphorylase, PNP)的基因(OMIM*164050)缺陷造成。编码PNP的基因位于14ql3，由6个外显子组成。这些嗦呤分解酶的缺陷造成淋巴祖细胞中毒性的dATP和dGTP的蓄积，抑制核旮酸还原酶的活性，阻断DNA合成和细胞增殖。虽然ADA和PNP在所有的哺乳类细胞中都存在，但在其他细胞中含有核昔酸酶，可以防止dAMP和dGMP的蓄积，代偿ADA和PNP的缺陷，所以这些基因缺陷只影响到淋巴祖细胞。患者临床表现为易感染，外周血淋巴细胞数严重的减少和低免疫球蛋白血症。细胞ADA活性低，dATP水平升高。ADA水平降低可明确SCID诊断。治疗上除一般的合理使用抗生素、定期注射免疫球蛋白外，还可肌内注射结合聚乙二醇的牛ADA。骨髓移植为治疗该病的有效方法之一，但受到骨髓配型的制约。此外，还可考虑基因治疗。事实上，ADA缺陷造成的SCID是人类第一种应用体细胞基因治疗技术进行治疗的疾病。


医学遗传学 （三）MHC缺陷造成的SCID 包括MHC I类、II类分子表达缺陷。MHC I类分子表达缺陷是由于TAP](transporter, ATPbinding cassette, MHC,1)基因(OMIM*170260)或TAP2(transporter, ATP-binding cassette, MHC,2)基因(OMIM*170261)突变引起。TAPl和TAP2蛋白是转运用于装配MHC I类分子多肤的蛋白分子，其缺陷可造成患儿CD8+T淋巴细胞和NK细胞缺乏。MHC II类分子缺陷病则造成辅助T细胞缺陷。患者的抗原提呈细胞（巨噬细胞、B细胞）上不表达MHC II类分子，造成患儿的反复感染，尤其是胃肠道感染。由于CD4+T细胞的发育依赖于胸腺中的MHC II类分子，所以患者有CD4+T细胞缺陷。辅助T细胞的缺陷进而可引起抗体产生的缺陷。因此这种患者一方面缺乏CD矿细胞，另一方面虽然B细胞数正常但血中无丫球蛋白。MHC II类分子缺陷的发病机制复杂，其致病基因为与MHC II类分子基因5端结合的转录因子MHC II TA(MHC, class II transactivator)(OMIM*600005)基因。呈常染色体隐性遗传。（四）其他类型的SCID SCID患者也可由于淋巴细胞活化缺陷引起，包括CD3+T细胞受体缺陷、细胞因子（如IL2)产生缺陷或信号转导缺陷（如ZAP-70缺陷、Jak-3基因突变）。另外，IL7受体a链基因突变也可引起常染色体隐性遗传SCID。 三、遗传性血管扩张性共济失调症 遗传性血管扩张性共济失调症(ataxia telangiectasia, AT)(OMIM#208900)除了进行性小脑共济失调、毛细血管扩张、高发肿瘤外，还因为T细胞受体和Ig基因位点的染色体断裂，造成淋巴细胞发育障碍，表现为免疫缺陷。AT为常染色体隐性遗传患儿生后18个月出现摇摆步态，6岁前出现眼和皮肤的毛细血管扩张。AT伴有各种各样的T细胞缺陷，70％的AT患者有IgA缺陷，有些患者还有IgG2、IgG4缺陷。血中T细胞数和T细胞功能都大幅下降，细胞免疫功能低下，重症患者有鼻窦和肺部感染。核型分析可见染色体断裂，尤其是TCR所在的7号染色体和Ig重链所在的14号染色体的断裂多见。对辐射敏感。其致病基因是负责DNA损伤修复反应的ATM(ataxia telangiectasia mutated gene)基因(OMIM*607585)。 四、Wiskott-Aldrich综合征 Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS)(OMIM#301000)有T细胞缺陷和血浆免疫球蛋白水平的异常。致病基因为WASP(OMIM*300392)，属于X连锁的免疫缺陷。男性患者血小板变小，数量下降。皮肤呈湿疹样改变，多发生于头、面及肢体曲侧，类似特应性皮炎或脂溢性皮炎黑便、反复性感染、肝脾大。10％的患者合并有恶性淋巴瘤。实验室检查血小板减少，血清IgA和IgE增加而IgG正常、IgM降低。T细胞功能异常，细胞免疫功能进行性低下。电镜下T细胞结构异常，细胞骨架有缺陷，细胞表面绒毛减少，这些可能导致T-B细胞相互作用异常。患儿大多于l0岁前死亡。 第二节B细胞免疫缺陷 B淋巴细胞是高度特化的适应性免疫细胞群。B细胞在骨髓中发育。与T细胞一样，B细胞的发育过程受到来自微环境的细胞因子及其信号转导通路分子的调控，也取决于B细胞抗原受体基因的成功重排。成熟后的B细胞通过血流分布于全身的次级淋巴器官和体腔如腹腔、胸腔等。一些静息态的B淋巴细胞可以产生特异性较低的天然抗体，通常是lgM，如抗血型抗原的抗体。在抗原刺激后在T细胞的辅助下，B细胞在外周淋巴器官的生发中心进行增殖，其抗体基因进行进一步的突变（体细胞超突变）和重排（类别转换），形成大量的、能够表达高亲和性lgG抗体的B细胞。常见的B细胞免疫缺陷患者有反复化脓性感染如肺炎、中耳炎、鼻窦炎等。由千治疗困难，反复的肺部感染造成气道弹性破坏，最终可合并重症阻塞性肺炎。 一、X连锁无丙种球蛋白血症 X连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinem团，X-LA)(OMIM#300755)又称先天性无丙种球蛋白血症或Bruton综合征，是代表性的B细胞缺陷病。患病男子血中和淋巴组织中没有或仅有极少数B细胞，淋巴结很小，扁桃腺缺失。通常血液中检测不到lgA、lgM、lgD、IgE，而lgG含量极低（低千lOOmg/dl)。生后6~12个月可以依靠通过胎盘来自母亲的lgG防止感染，过了这一时期后血中IgG水平下降，出现反复的化脓性感染。静脉注射大最丙种球蛋白可维持患者的健康生活。X-L4.基因位千X染色体长臂，该区域存在众多的与免疫缺陷相关的基因。确定这些基因对于产前诊断具有重要意义。致病基因是BTK，其产物属Btk/Tec家族酪氨酸激酶，定位千胞质。X-LA患者骨髓中存在Pre-B, Btk的缺陷阻碍了B细胞的进一步发育。 二、lgA缺陷及lgG亚型缺陷 lgA缺陷(lgA deficiency)及lgG亚型缺陷(IgG subclass deficiency)是最常见的免疫缺陷，在欧美人中患病率约1/700。患者存在B细胞终末分化异常，易发生免疫复合物病（皿型过敏反应）。IgA缺陷患者约20％同时患有lgG2、IgG4缺陷，容易发生化脓性感染，这是因为入针对化脓性细菌的荚膜多糖的抗体多为IgG2。IgG3的缺陷也容易发生反复感染，原因不明。三、lgM增多伴随免疫缺陷lgM增多伴随免疫缺陷(immunodeficiency with hyper-lgM, HIGM)患者不能进行免疫球蛋白恒定f£9'l_il.,区类别转换。由千特殊的免疫缺陷，使得IgG和lgA缺陷而多克隆IgM大量产生（高千200mg/dl)。 第十四章遗传性免疫缺陷175 患者易发化脓性感染，必须静脉注射丙种球蛋白才能治疗。容易产生针对组织抗原、嗜中性粒细胞、血小板等血液成分的IgM自身抗体，出现免疫缺陷合并自身免疫的现象。组织、特别是胃肠道有IgM产生细胞的浸润。HIGM患者不能进行IgM向IgG、IgA、IgE的类别转换。70%的HIGM有X连锁隐性遗传的CD40L突变。此外，本病由千CD40刺激信号的缺陷，巨噬细胞功能也存在异常，易发原虫感染。 四、分类不明的免疫缺陷病 分类不明的免疫缺陷病(common v釭）able immune-deficiency, CVID)存在T细胞向B细胞的信号缺陷。CVID患者在20岁、30岁以后呈现获得性低丙种球蛋白血症，男女都可罹患，反复发作EBV类型的病毒感染。CVID患者易发化脓菌感染、重症痢疾，还对肠道内原虫易感。多数患者(80%)B细胞未成熟或功能缺陷，但B细胞本身正常，而是来自T细胞的信号的缺陷。静脉注射丙种球蛋白可以预防和治疗化脓性感染。许多患者合并自身免疫病，如恶性贫血。致病基因不明，可与某些MHC单倍型连锁，如HLA-B8、HLA-DR3。 五、婴儿期—过性低丙种球蛋白血症 婴儿期一过性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infancy)有IgG产生延迟。婴儿最初有来自母亲的IgG，半衰期约30天。正常婴儿3个月开始产生自身的IgG，但抗细菌荚膜脂多糖的抗体直到2岁都不能开始。一部分婴儿的IgG产生可延迟到36个月时，在此之前容易发生化脓性感染。其原因也是来自CD4+T细胞的辅助信号异常。 第三节吞噬细胞缺陷 吞噬细胞包括多形核白细胞和单核－巨噬细胞系细胞，对于化脓性感染和其他的细胞内寄生微生物的宿主防御发挥重要作用。这些固有免疫细胞识别抗原的主要受体分子是模式识别受体(pattern recogn山on receptor, PRR)，可识别病原体表达的病原相关分子模式(pathogen-associa ted molecular pattern,PAMP)，也可以识别机体细胞损伤、老化等状态下产生的危险相关分子模式(danger-a ssociated molecular pattern, DAMP)。模式识别受体在进化上高度保守。作为识别抗原的受体，模式识别受体由有限数量的胚系基因编码，呈组成性地表达。Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)是最重要的一类模式识别受体，在人类中已发现11个家族成员，其基因分别定位千4号染色体(TLRl、2、3、6、10)、9号染色体(TLR4)、1号染色体(TLR5)、3号染色体(TLR9)和X染色体(TLR7、8)。Nod样受体(Nod-like receptor, NLR)家族是另一个模式识别受体家族分子，定位于细胞质，参与细胞内PAMP和DAMP的识别。人类有23个NLR基因，可以分为两组。一组包括NOD1和NOD2，是感知革兰阳性和革兰阴性细菌细胞壁成分的关键受体，并激活转录因子NF-KB,MAPK、IRF，诱导促炎因子、抗菌肤、1型干扰素的产生。第二组包括NLRP3、NLR C4、NA LPl、NLRP6以及NAIPs等，介导炎性小体蛋白复合物的装配，激活procaspase-1，导致IL-1家族细胞因子的成熟，激发抗感染反应。同时诱导细胞发生焦亡(pyropto s i s)，限制细胞内细菌如鼠伤寒沙门菌的生长。


医学遗传学 第三节吞噬细胞缺陷 吞噬发育或者功能相关分子缺陷或多态性可对机体的抗感染免疫应答和自身稳态产生重要影响。多形核白细胞的严重减少（中性粒细胞减少症）容易发生重症细菌感染。慢性肉芽肿症和白细胞黏附缺陷症也是吞噬细胞基因异常造成，容易发生重症感染，常常临床致死。此外，已经发现两种TLR信号完全缺陷造成的原发性免疫缺陷病。TLR3-Unc93b-TRAF3缺陷造成对单疤病毒的高敏感性。MyD88-IRAK4缺陷造成TLR和IL-1受体剌激后细胞应答降低，炎性因子产生减少，加剧后续的细菌侵入和生长造成多种严重的细菌感染如肺炎双球菌和金黄色葡萄球菌引起的脑膜炎、败血症和关节炎等。已经在反复化脓性感染患者中发现TLR下游信号分子IRAK4和MyD88基因的多种突变，｀吨i}包括插入突变、缺失突变、错义突变、无义突变以及剪切位点突变。除了上述突变外，TLR家族基因还存在众多的单核昔酸多态性(SNP)，造成氨基酸水平的大量变异。全基因组关联研究(GWAS)已经将其中一些变异与对微生物感染的易感性相关联。例如，TLR4基因(OMIM*603030)的有些单体型与败血症高风险有关，而且对LPS的应答有缺陷。TLR2和TLR4信号通路的接头分子Mal的SNP（引起碱基替换C558T和飞l-80L)与抵抗结核菌感染相关。Sl80L型的Mal还与症疾、肺炎双球菌感染、菌血症和败血症等疾病相关。


医学遗传学 一、慢性肉芽肿病 慢性肉芽肿病(chroni c granulomatous disease, CGD)(OMIM#306400)患者有NADPH氧化酶缺陷，因此不能将02还原生成．02一。这样，患者的吞噬细胞在吞噬微生物后，由千不能产生超氧自由基和过氧化氢，因此不能杀灭吞噬的细菌或真菌，尤其是可以产生过氧化氢酶的细菌。因此CGD患者的吞噬细胞中有细菌生存。这种持续存在的细胞内微生物可以诱导针对细菌抗原的细胞免疫应答，形成肉芽肿。CGD患儿常发生肺炎、淋巴结感染（淋巴结炎）、皮肤和肝脏等脏器的脓肿。CGD的诊断依靠激活的吞噬细胞不能还原硝基四氮嗤蓝(NBT)色素的现象。NBT为淡黄色透明的色素，吞噬细胞在吞噬颗粒的同时可吞噬NBT,NADPH氧化的结果使NBT接受H而还原，吞噬细胞内呈现深紫色的沉淀物。CGD患者的吞噬细胞不能形成这种沉淀物。NADPH氧化酶反应十分复杂。酶复合体含有众多亚基。静止期吞噬细胞的膜含有吞噬细胞特异的细胞色素(Cytb558)，这一细胞色素由位于X染色体短臂的基因编码91kD分子和位千16号染色体的基因编码的22kD蛋白组成。吞噬作用开始后，胞质中的数个蛋白被磷酸化后向膜移位，与Cytb558结合，形成的复合体作为催化NADPH氧化的酶，并催化氧自由基形成，CGD最常见的突变是X连锁的Cytb558的9lkD蛋白缺陷。其他的三种突变还包括常染色体上Cytb558的22kD蛋白缺陷、p47phox(phox，吞噬细胞氧化酶）缺陷和p67phox缺陷。


医学遗传学 一、慢性肉芽肿病 二、白细胞黏附缺陷白细胞黏附缺陷(leukocyte adhesion deficiency, LAD)(OMIM#116920)为整合素基因缺陷造成。调理素化的微生物上的C3b)与吞噬细胞膜上的受体结合是吞噬细胞进行吞噬的必要步骤。在LAD患者中，这－C3bi的受体(CR3，即整合素）缺陷，使得患者容易发生重症细菌感染，尤其是口腔和胃肠道感染。CR3为165kD的a链(CDllb)和95kD的B链(CD18)组成。LAD由21号染色体上的基因编码的B链的缺陷引起。还有两种整合素蛋白公用相同的链，即LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原l)和plS0/95。两者分别有各自的a链(CDl la和CDllc),LAD中也发生缺陷。LFA-1为重要的细胞黏附分子，与血管内皮细胞及其他细胞上的ICAM-1相结合。LFA-1的缺陷使LAD患者的吞噬细胞不能与血管内皮细胞黏附，从而不能经血管向感染部位游走，因此感染部位不易化脓而使侵入的细菌很快播散。 第四节补体蛋白免疫缺陷 补体系统由众多蛋白构成，在天然免疫中发挥重要作用。人类几乎所有的补体系统组分都存在缺陷。


医学遗传学 第四节补体蛋白免疫缺陷 一、补体缺陷补体缺陷造成免疫复合物的除去、炎症、吞噬作用和溶菌的障碍。古典补体成分Clq、Clr、Cls、C4、C2缺损患者易发全身性狼疮样免疫复合物病。这与古典补体通路的基本功能免疫复合物的解离有关。C3、H因子、I因子的缺陷易发化脓性感染，这是因为C3具有促进化脓性细菌调理素化的重要功能。古典途径的后半部分的C5、C6、C7、C8以及替代途径的组分D因子、备解素的缺陷造成对淋球菌和脑膜炎球菌易感，因为这些细菌的溶菌需要替代途径和高分子膜侵袭复合体的作用。


医学遗传学 二、遗传性血管神经性水肿 遗传性血管神经性水肿(hereditary angioneuroti c edema, HAE)包括I型、II型和III型。I型、II型都是Cl抑制因子缺陷所造成，是临床上最重要的补体缺陷病。该分子与Clr2C1s2结合，解离活化的Cl，其缺陷造成HAE。该疾病为常染色体显性遗传，患者体内不同部位出现反复发作的肿胀（血管性水肿）。当出现在肠道时，引起剧烈腹痛和呕吐；发生在上呼吸道时可引起气道闭塞甚至窒息，需要迅速采取措施保持呼吸通畅。此外，Cl抑制因子的作用不仅限于补体古典通路的抑制，还与激肤(kinin)、血纤维蛋白溶酶(plasmin)等凝血相关因子有关。水肿的原因是对补体和接触凝血系统的抑制不足，使得C2活化产生的C2激肤与接触凝血反应产生的缓激肤(bradykinin)增多引起。这两种多肤可作用千毛细血管微静脉，引起血管内皮细胞收缩，血浆外渗。HAE有两种遗传学类型。I型是Cl抑制因子基因(OMIM*606860)缺陷而无转录物产生，Il型是Cl抑制因子基因点突变形成缺陷蛋白。值得注意的是Il型会形成突变蛋白，因此不能单纯依靠Cl抑制因子的定量来诊断，而需要同时测定C4的含量，因为不能抑制Cl活化会造成C4耗竭，引起血浆中C4含量下降。Cl抑制因子缺陷也可以是后天性的。有些临床患者存在针对Cl抑制因子的自身抗体。还有些慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤患者会产生单个B细胞克隆的大量增殖，引起抗lg独特型抗体的大量产生。由千不明的原因，独特型－抗独特型反应造成C3沉积和负责清除补体复合物的C3转换酶形成减少，引起Cl、C4、C2以及Cl抑制因子的耗竭。


医学遗传学 二、遗传性血管神经性水肿 先天性或原发性免疫缺陷病是先天性的免疫系统发育异常或功能异常引起的疾病。正常的免疫系统通过多种细胞亚群的协同作用完成免疫识别和免疫应答，实现抵抗感染、自身稳态和免疫监视的功能。基因组编码的大量分子参与免疫系统的发育和免疫反应。这些分子的突变一方面造成免疫细胞的发育障碍，引起患者抗感染免疫缺陷而容易发生反复的重症感染，或者自身稳态功能的缺陷而易发肿瘤。另一方面，免疫识别、免疫效应相关分子的缺陷使得患者的免疫细胞不能针对抗原发挥细胞毒作用、中和作用等免疫应答，同样造成患者易发生反复感染等临床表现。先天性免疫缺陷病的临床诊断依据常常是反复感染的临床表现和相关的实验室梒查，在治疗上难度较大，除对症治疗外，基因治疗有可能成为关键治疗手段。l.为什么DNA损伤修复相关基因的缺陷往往表现出T细胞免疫的异常？2.巨噬细胞对是机体微生物感染的重要固有免疫细胞。为什么巨噬细胞先天缺陷有些对细菌感朵易感、而有些对病毒感染易感？3.如何对不同类型的先天性免疫球蛋白缺陷进行鉴别？其依据是什么？（韩弊）


医学遗传学 z汛岔第十五章生缺 出生缺陷(birth defect)也称为先天畸形(congenital malformation)，是患儿在出生时即在外形或体内所形成的（非分挽损伤所引起的）可识别的结构或功能缺陷。出生缺陷的发生原因比较复杂，既可由遗传因素引起，也可由环境因素引起，有些则是遗传与环境因素共同作用的结果。出生缺陷一般不包括代谢缺陷在内。人体形成的过程即为形态发生，涉及非常复杂的细胞生物学机制，尽管对所涉及的机制还知之甚少，但科学界已开始了大址的研究。在许多出生缺陷的发生发展过程中，遗传因素起到了非常重要的作用。有2400种异形综合征(dysmorphic syndrome)是由于单基因缺陷引起的病变，其中至少有500个基因已经被克隆，另有200个基因已经被定位。 第一节出生缺陷的发病率 估计有50％的人类妊娠在＂孕妇“没有“知觉＂的情况丢失了＂胚胎＂。在所“知晓＂的妊娠中15%在12周因自发流产而终止了妊娠；因自发流产而终止妊娠的＂胎儿“80%~85％具有大体形态结构上的异常，这些异常从“胚襄”里完全缺乏胚胎到非常扭曲的身体到某一器官系统的缺失等。三体、单体、三倍体等染色体异常是50％自发流产发生的原因。


医学遗传学 —、先天畸形和围产期死亡率 围产期死亡包括妊娠28周后的死产和出生后一周死亡的婴儿。在所有围产期死亡中，25%~30％死于严重的结构畸形，其中80％明确与遗传因素有关。在发展中国家，由于结构畸形引起的围产期死亡相对较低，而环境因素引起的围产期死亡则相对较高。 二、新生儿发病率 已经在全世界范围内开展了新生儿的畸形调查。新生儿的畸形包括严重畸形(major anomaly)和轻度畸形(minor anomaly)。所谓严重畸形是严重影响患者某些功能或社会接收度的畸形，如室间隔缺损等；而轻度畸形往往是指没有医学上或外观上意义的畸形，如杯状耳（属千耳轮软骨发育异常引起，无功能障碍）。但所谓严重畸形和轻度畸形也不是绝对的，如腹股沟症有时不那么严重，有时则会导致肠的绞窄，需要外科手术加以处理。


医学遗传学 二、新生儿发病率 调查显示，新生儿中有2%~3％在出生时有严重畸形，考虑到某些畸形在出生时没被觉察（如脑的畸形），新生儿严重畸形的真实发生率是5%，轻度畸形的发生率为10%（表15-1、表15-2)。严重畸形的后果取决于出生缺陷的严重程度以及是否采取了治疗措施，一般而言，25％在早期死亡，25％具有严重的智能或身体上的残疾，50％经过治疗后预后良好。 三、儿章死亡率 先天畸形是儿童期死亡的重要原因，在婴儿期25％的死亡原因是严重的结构畸形；1～9岁间下降到20%;10-14岁又下降到7.5%。