预防医学 二、探讨疾病的病因 在防治疾病、促进健康的工作中，很重要的一点是知道病因或了解发病危险因素，只有透彻地了解疾病发生的原因，才能更有针对性开展疾病的防控。但疾病的发生和流行是很复杂的，到目前为止，很多疾病的病因或危险因素我们并不完全清楚，尤其是慢性非传染性疾病中的恶性肿瘤、高血压、\OTE20第一篇流行病学原理与方法心血管病等；即使像一些病原体明确的传染病，它们发病或流行的影响因素也在变化之中。比如结核、细菌性痢疾的菌株耐药性变化，再比如性传播疾病的重新蔓延等。而流行病学通过描述流行病学提出病因假设，运用分析流行病学检验病因假设，实验流行病学则用于证实假设。


预防医学 二、探讨疾病的病因 三、研究疾病自然史，提高诊断治疗水平和预后评估疾病从发生、发展，直到结局的自然过程，我们称之为疾病自然史(natural history of disease)，主要有易感期、临床前期、临床期、结局四个阶段。如传染病的潜伏期、前驱期、发病期、恢复期等，慢性非传染病的亚临床期、症状早期、症状明显期、症状缓解期、恢复期等。而疾病的发生发展在每个人可能都是不相同的，要全面了解疾病的自然史就必须应用流行病学方法对患者群体进行深入研究，只有这样才能提高疾病的临床诊断、治疗和预后水平，也才可以全面揭示疾病的“冰山现象”。另外，疾病在人群中的流行也有其自然史，即疾病流行强度的不同程度、病情轻重的变化等，称为人群疾病自然史。 四、疾病的预防控制及其效果评价 流行病学的根本任务之一就是预防疾病。可以根据疾病自然史的不同阶段，采取不同的措施，来阻止疾病的发生、发展或恶化，即疾病的三级预防。预防控制疾病时要考虑策略和措施，策略是指导全局的方针，措施是开展工作的具体技术手段。两者应该同样重视，应在正确、合理的策略指导下，采取有效可行的措施，才能达到预防疾病的目的。


预防医学 四、疾病的预防控制及其效果评价 疾病的防治效果到底如何，很多情况下需要进行流行病学研究。如儿童接种某种疫苗后，疾病的发生是否下降了，下降了多少，需要实验流行病学进行评价。再比如新药的疗效及其不良反应，都需要大规模的人群研究和观察。这是药物流行病学、临床流行病学得以广泛应用的重要原因。目前国内外在临床上广泛开展的循证医学无一不是流行病学理论和方法的应用。 五、为医学研究提供科学方法 近几十年来，流行病学群体研究方法发展迅速并逐步被医学界认可。流行病学应用广泛，涉及社会科学、自然科学和医学科学的各主要学科。广大医学工作者借用流行病学的研究思路和方法探讨各方面的科学问题，形成了诸多学科分支。例如在临床研究和医疗的实践中，创造性地将流行病学及卫生统计学的原理和方法，有机地与临床医学相结合，形成了临床流行病学；运用到传染病的防控中形成了传染病流行病学，此外还有几十种不同的分支。虽然流行病学有如此之多的分支，但其基本理论和方法是一致的。因此掌握了流行病学的基本理论和方法，就可以融会贯通地应用。


预防医学 第五节流行病学进展 1.从黑箱到白箱再到工具箱长期以来，流行病学的研究主要集中在病因或危险因素以及防治措施与疾病发生或流行的关系。至于这些危险因素或干预措施是如何影响疾病发生率的变化的，并不知晓；这一分析判断原理，我们称其为“黑箱理论(black box theory)＂（图2-4)。由于分子生物学理论和技术的发展，使分子流行病学、基因组流行病学等得以产生。由千分子流行病学主要是研究疾病从暴露到疾病发生发展过程中一系列相互联系、相互依存的生物标志的识别、测量及其相互关系，因此可以使原来的“黑箱“变成“灰箱＂，甚至“白箱＂。通过对“白箱”中一系列生物标志的应用研究，可以为疾病的预防控制和诊断治疗提供多种指标，使“白箱“变成“工具箱”。


预防医学 第五节流行病学进展 2从疾病到健康再到卫生流行病学既往的研究和实践主要重点是疾病。因此，我们常说疾病的三间分布，疾病预防控制等。随着社会的进步，人们对健康的要求越来越高，社会也把健康作为一种社会资源。所以，保障和促进人群健康也逐渐成为流行病学所关注和研究的重点。同时，由千流行心已病学理论和方法的群体性特征，其不仅仅研究人群中的疾病和健康状况，也扩展到研究卫生相关事人体疾病发生发展中生物标志件，如卫生事业管理、灾害预防控制等，被广泛应用于医疗卫生的各个领域。3.从群体到社区再到社会防治疾病、促进健康，首先应从不同人群入手，如男性、女性，儿童、青年、老年等。但由于人类的社会属性和环境、社会因素的整体性作用，如医疗卫生保健体制、食品安全、环境污染与环境卫生、工作压力与心理健康等，都对全人群产生着健康影响。因此，创造良好的社区生态环境（包括自然环境和社会环境），甚至良好的全社会生态环境对防治疾病、提高人群健康水平都是至关重要的。流行病学在“人人享有健康”这一伟大的历史使命中具有不可替代的作用。


预防医学 第五节流行病学进展 4从宏观到微观再到大数据流行病的研究对象是人群，主要是在宏观的层面研究和健康有关的事件。随着分子医学的发展，流行病学充分利用分子生物学、人类基因组学等方面的研究成果，发展“微观”的流行病学，即分子流行病学。近年来随着高通量技术、现代信息化管理系统和云计算等技术，为流行病学研究提供丰富的生物医学大数据。同时基因组学、蛋白组学、转录组学、微生物组学、代谢组学等组学分析技术的建立，产生了系统流行病学和组学流行病学，使得流行病学能更细致的定义疾病分类、更深入地阐明发病机制、更准确的预测疾病发生风险。 （段广才）思考题 l流行病的定义及其内涵是什么？2.流行病学在医学研究中的地位和作用？3.流行病学研究方法的分类依据？流行病学的研究对象是人群，通过对入群现象的描述、分析，判断人群的健康状况，这要依赖健康相关数据资料来进行。流行病学家通过多种途径获取健康相关数据用来分析健康相关测量指标与风险。疾病分布是指疾病在不同人群、不同时间、不同地点的存在状态及发生、发展规律。一般来说，一种疾病的分布规律与该病的病因、宿主及环境密切相关，因此了解疾病分布的特点是流行病学研究的基础性工作。


预防医学 第一节健康相关数据资料的来源 流行病学研究数据资料的来源，即统计数据的信息来源有很多，根据信息来源可将数据分为三类：心常规收集的数据资料，包括工作记录、报告卡和各种统计报表。＠专题调查研究的数据资料，包括现场调查(field survey)资料和实验研究(experiment study)资料。＠健康大数据资料(health big data)，泛指所有与生命健康有关的大数据(big data)。资料的收集(data collection)过程，就是按照研究设计所拟定的方法与过程，通过对研究对象的观察及实验，测量并记录结果，形成原始统计数据。在流行病学研究中计算常用测量指标（率）需要有分子数据和分母数据，分子是指被研究事件与状态的数据，分母是指风险人群的数据6一般的，人口统计数据用作分母，各种卫生、疾病、死亡的登记和调查机构的统计数据用作分子。


预防医学 —、常规收集的数据资料 常规收集的数据资料主要来源千各种工作记录和报告卡，如门诊病历、住院病历、体检记录、户籍与人口资料、医疗保险资料、出生报告、死亡报告、传染病报告卡、职业病报告卡等；还有各种统计报表，如人口出生报告和居民的疾病、伤害及传染病的月份、季度及年份报告等资料。这是流行病学家和临床医生了解和判断人群健康和疾病状况的主要信息来源。这些信息又通过相应的信息呈报系统报送到国家疾病预防控制中心、国家卫生和计划生育委员会和国家统计局，由这些部门对呈报的信息再进行统计、汇总、发布。 （一）人口资料与健康相关数据 1.人口普查与卫生数据（又称健康相关数据）大多数国家都会定期（例如中国每10年）进行人口普查以获取人口学数据及其分布特征，也通过国家生命统计登记系统(national vital statis tics registration systems)的长期登记和报告来收集人口出生与死亡的数据及分布特征，用人口普查数据作为分母来计算出生率和死亡率。对国家间的统计量的进行比较，可以了解不同国家的人口学统计情况。


预防医学 （一）人口资料与健康相关数据 并非所有的国家都具备有效的疾病报告系统，并且人口普查数据和生命统计数据的准确性也因国家而异。收集这些数据是国家的一种责任，大多数国家会把本国的人口学、经济和社会发展的数据报告给联合国，把生命和疾病统计数据报告给世界卫生组织。若想获取某一国家的人口普查数据，最简单的方法是搜索该国的网站或者国家统计局的网站。2.中国人口普奎与卫生数据中国大多数的出生与死亡数据和多种卫生相关的统计数据都来第三章流行病学资料的来源与疾病分布自中华人民共和国国家统计局和中国卫生和计划生育统计年鉴。省、市、县政府部门和机构都会频繁地收集各种数据，所有关于出生、死亡、死因、胎儿死亡、结婚、离婚等事件的数据都会被登记。出生证明由医师、接生员填写，死亡证明书由具有执业医师资格的医疗卫生人员、法医填写。各地各级医疗卫生、统计机构把原始的数据通过相应信息报告系统报送上级疾病预防控制机构、妇幼保健机构和统计机构，最终到国家疾病预防控制中心和国家统计局汇总。


预防医学 （一）人口资料与健康相关数据 《全国人口普查条例》于2010年5月12日国务院第111次常务会议通过并于2010年6月1日起施行，条例规定人口普查由国务院统一领导，地方各级人民政府按照国务院的统一规定和要求，设立由统计机构和有关部门组成的人口普查机构，负责人口普查的组织实施工作。全国人口普查每10年进行一次，尾数逢“0”的年份为普查年度，标准时点为普查年度的11月1日零时。普查内容包括姓名、性别、年龄、民族、国籍、受教育程度、行业、职业、迁移流动、社会保障、婚姻、生育、死亡、住房情况等信息。普查数据由国家统计局发布，并可以在国家统计局的网站上查询。


预防医学 （二）中国卫生数据库 在临床流行病学方面，相关数据常常来自对患者的体检、诊疗记录和对特殊临床人群的研究。当研究大规模人口卫生问题时，更多的是使用巳有的数据库，因为这样既可减少费用，又可有效提高应答率。下面介绍一些中国常用卫生数据系统：1.中国卫生和计划生育统计年鉴由国家卫生健康委员会主编，协和医科大学出版社出版，国家卫生健康委员会网站上也有发布，是反映中国卫生健康事业发展情况的资料性年刊。《中国卫生和计划生育统计年鉴(2016)》分为14个部分，即医疗卫生机构、卫生人员、卫生设施、卫生经费、医疗服务、基层医疗卫生服务、中医药服务、妇幼保健与计划生育、人民健康水平、疾病控制与公共卫生、居民病伤死亡原因、食品安全与卫生计生监督、医疗保障、人口指标，另附主要社会经济指标、世界各国卫生状况，其中收录了全国及31个省、自治区、直辖市卫生计生事业发展情况和居民健康水平的统计数据，以及历史重要年份的全国统计数据。全书数据资料来源于各地卫生统计年报和抽样调查的数据。


预防医学 （二）中国卫生数据库 各地卫生健康行政部门、卫生健康事业单位统计机构或综合统计工作所在机构分别统一管理本部门、本单位的卫生健康统计资料。同一卫生健康行政部门、卫生健康事业单位内的其他机构须向本部门、本单位统计机构或综合统计工作所在机构提供各项业务统计数据。因为分析结果的质量与基础数据的质量密切相关，所以各级卫生健康事业单位需建立健全原始记录、登记表、台账和统计资料档案，尽可能地确保统计数字数准确无误。尽管在数据统计过程中存在很多潜在的产生错误的原因，如未报告的出生与死亡，不准确的死亡证明诊断，以及出生与死亡证明上的错误的人口与临床信息等，《中国卫生和计划生育统计年鉴》的数据仍是大规模人群研究最可靠的依据。2国家人口与健康科学数据共享服务平台(http:/www.ncmi.cn)由中国医学科学院管理，它由基础医学、临床医学、公共卫生、中医药学、药学、入口与生殖健康、地方服务等七个国家级数据中心和若干国家级专项调查研究的数据库组成。用户可以登录这些中心的网站，查询和申请使用这些数据资料。


预防医学 （二）中国卫生数据库 公共卫生科学数据中心(http:llcdc. ncmi. en/S h釭el i nd ex. jsp)由中国疾病预防控制中心管理和维护，是国家人口与健康科学数据共享服务平台五个数据中心之一，是疾病预防控制工作中经常使用的数据库。该数据库提供的数据信息分为传染性疾病、慢性非传染性疾病、健康危险因素、生命登记、基本信息五个方面。用户可以通过申请使用这些数据资料。公共卫生科学数据中心在审核用户的申请后以在线方式提供数据的发布和下载等服务，或通过磁盘、光盘、纸介质等形式向用户提供离线方式的数据复制、加工服务。公共卫生科学数据中心主要提供以下数据库：(1入传染性疾病部分包括法定报告传染病数据库、甲型H l Nl流感、艾滋病、肺结核、肝炎等项目，涵盖了目前我国法定检测的所有传染病种。


预防医学 24第一篇流行病学原理与方法 (2)慢性非传染性疾病部分包括糖尿病、慢性病患病率、高血压病、慢性疾病系统别构成数据等项目。(3)健康危险因素部分包括中国健康与营养调查数据库、地方病防治数据库、中国老年人口健康状况调查数据库、中国吸烟行为调查等项目。(4)生命登记部分包括全国疾病监测系统死因检测网络报告数据库等项目。(5)基本信息部分包括人口数据库、行政区划数据库、疾控机构基本信息数据库等项目。 二、专题调查研究的数据资料 专题调查研究的数据指专题科学研究工作所获得的现场调查数据资料和实验研究数据资料。现场调查是对特定对象群体进行调查，由千客观存在影响调查结果的因素，研究者只能被动地观察和如实记录数据。实验研究是以人群、动物或标本（血、痰、尿等）为研究对象，在研究过程中研究者可以主动地对研究对象加以干预措施。由千专题调查研究是针对某一专门问题而进行的深入、具体的调查研究，因此要求研究者有一个详细周密的调查研究设计（有关各种专题调查研究数据资料的收集方法见本书第一篇第五章）。


预防医学 二、专题调查研究的数据资料 在大规模的人群研究中，尽可能使用巳有的数据库，如中国卫生和计划生育统计年鉴、公共卫生科学数据中心、法定报告传染病数据库、全国疾病监测系统死因监测网络报告数据库等。临床流行病学研究的数据经常来自对患者的查体、实验室检验、物理诊断检查及其他特殊研究方法、临床报告、特别问卷或者大型保险公司关千这些数据的汇总。


预防医学 三、健康大数据资料 麦肯锡全球研究所(McKinsey Global Institute)把大数据定义为一种规模大到在获取、存储、管理、分析方面大大超出了传统数据库软件工具能力范围的数据集合，具有海量的数据规模、快速的数据流转、多样的数据类型和价值密度低四大特征。健康大数据泛指所有与生命健康有关的大数据，来源涵盖但不限于医疗临床数据、生物信息学数据、环境监测数据、金融保险数据、气候地理数据、互联网数据等，其中医疗临床数据包括门／急诊记录、住院记录、护理记录、影像记录、实验室记录、用药记录、手术记录、随访记录、社区居民健康档案等，主要从医院的医院管理信息系统(hospital information system, HIS)、社区的居民健康档案系统中获取；生物信息学数据，主要指基千生物标本的各类组学数据，一般来自实验室基因组学、转录组学等实验结果数据和GenBank、EBI、Uni-Prot等医学数据库；环境监测数据，如水质监测、空气监测、土壤监测、固体废物监测、生物监测、噪声和振动监测、电磁辐射监测、放射性监测、热监测、光监测、卫生监测（病毒、寄生虫等病原体）等数据可以从国家生态环境部信息中心(http:II datacenter. mep. gov. e n)获取；金融保险数据，如各级政府卫生收支数据、医疗保险数据、全国和地方经济发展数据、家庭个人收支数据等，可从国家入力资源和社会保障部网站(http:II叩v. mohrss. gov. cnl)、国家统计局网站(http:IIWW1¥. stats. gov. en/)和社会商业保险机构获取；气候地理数据，如水文气象数据、地球卫星遥感测绘数据等可从国家气象科学数据共享服务平台网站(http:II data. cma. en/)、自然资源部网站(http:II data. mlr. gov. en/)获取；互联网数据，如用户健康信息搜索浏览数据、智能穿戴设备记录数据等，这类数据一般由相关企业掌握，如Google公司曾尝试根据汇总的Google搜索数据，近乎实时地对全球流感疫情进行估测的Google流感趋势(Google flu trends, G门）。


预防医学 三、健康大数据资料 健康大数据的根本是数据。近年来，入们逐渐认识到数据是未来重要的战略资源，进而引发了对数据资源进行收集和抢占的热潮。未来，大数据将主要由数据所有机构所有和管理。大数据的获得和开发也需要数据所有机构共享、整合、开发数据资源，而由千健康大数据的内容涉及个入隐私、国家安全等方面的敏感信息，目前国内相应的伦理、法律、制度等方面仍有待完善，所以对健康大数据的真正开发和利用还远未实现。 第三章流行病学资料的来源与疾病分布第二节健康相关数据资料的测量 人群现象是流行病学研究的基础，必须准确测量，才能建立假设和检验假设，所以流行病学家需要正确的测量方法来确定人群中发生了什么。基础的流行病学测量就是对所观察人群健康相关事件（如疾病、伤害、死亡）频数的测量，描述其在不同人群、不同时间、不同地区的频率和表现形式。 —、频数的测量 对疾病、伤害、死亡频数的测量有很多方法，并且依据研究的目的和数据的适用性，可以有不同的源人群。其中发生数(incidence)和现患数(prevalence)对流行病学来说是最重要的概念。


预防医学 —、频数的测量 1.发生数（或发病数）指新发病例数，是疾病、伤害、死亡发生的频数，即被研究人群在研究期间从健康转变为疾病的例数，从无伤害转变为伤害的例数，从存活转变为死亡的例数。图3-1显示了1999—2009年中国AIDS新发病和患病例数。000000000000000·年初巳患病人数口新发生病例数 谈「忘桨晒妇捉桨埏拭翁求翁感惑求求求筷忐感年代 图3-1每个直条的高度代表当年艾滋病的患病人数，直条的浅灰色部分代表当年新发生的艾滋病患者数，直条的深灰色部分代表当年年初已经存在的艾滋病患者数（数据来源千《2010中国卫生统计年鉴》）。2.现患数（或患病数）即患者总数，指观察人群中在某一个特定时间患某种疾病或处于某种状态的总入数。现患数可以根据观察时间的长短分为时点现患数和期间现患数，时点现患数观察时间比较短，通常指某一时间点，一般不超过一个月。而期间现患数的观察时间则比较长，一般为几个月甚至一年。由于期间现患数是在一定时间段内的患者总数，是期间开始时的时点患病数与期间发生数之和，既体现时点患病数，也体现发生数，所以不适合做病因研究。


预防医学 谈「忘桨晒妇捉桨埏拭翁求翁感惑求求求筷忐感年代 关于发生数和现患数的概念关系，图3-2中显示已知某人群中6个某病患者的情况，假设该人群在观察期间没有人迁入和迁出。从1到6是每个患者的编号，一条线代表一个患者，·代表发病、0代表康复、七代表死亡，线长表示病程的长短。符号t]表示观察时间的开始，符号t2表示观察时间的终止。先看l、2、3号患者，他们年初就已经是患者，1号患者到年末时还活着，且仍然患病，2、3号患者在年内有的痊愈，有的死亡；4、5、6号患者，他们在年内发病，4、5号患者在年内或痊愈，或死亡，而6号患者，到年末时仍然存活且患病。


预防医学 26第一篇流行病学原理与方法 ll t2如此，我们可以计算出：这一年中有3例新发病例(4、CD5、6号）。在ti时点患病数为3例(l、2、3号）。t2时点患病数为2例(1、6号）。期间患病数等于ti时点患病数加@上ti和t2期间的发病数，即3+3=6。虽然l个人只能是1@次新发病例，但他可以是时间段内多个时点的现患病例，包括研究期间的开头和结尾。@3.发生数与现患数的关系发生数与现患数关系比@较复杂，它们都和疾病的定义、诊断标准有关，如果疾病的定义和诊断标准发生变化，发生数与现患数的时间趋势就会发生改变，从而改变发生数与现患数原有的比例关系，影响人们对疾病流行趋势的看法，因此一种疾病稳定的定义对合理地进行率的时间趋势比较是非常重要的。现患数受很多因素的影响，如年新病例数，患者的迁1月1日►12月31日入和迁出，还有疾病持续时间一病程，即从开始发病到死图3-2发病、时点患病、期间亡或治愈的时间。公式3-1是一个计算现患数的近似概念患病概念分析图公式，它并不是精确的科学计算，但是它对理解和预测社会疾病负担很重要。


预防医学 现患数＝发生数x病程公式3-1 上式只有当疾病发生数和病程不变的时候才能成立，说明疾病现患数的增长，可以是年新病例数的增长，也可以是患者患病生存时间或康复时间延长的结果。近年来艾滋病发生数的增长并不很大，而现患病例却大晕增加，究其原因，是与新的治疗药物和其他治疗方法、预防方法的应用，延长了艾滋病患者的生存期有关，使艾滋病现患数的涨幅远远超过其发生数的涨幅（见图3-1)，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。 二、风险的测量 1.风险的概念风险(risk)是指在某一特定环境和时间段内，某种风险事件发生的可能性。风险事件可以是死亡、疾病、伤害或其他健康相关事件。从流行病学角度来看，风险是指在研究开始时没有受到侵害，而在研究期间发生风险事件的人数的比例。把研究期间开始时确定的观察人群叫做队列，也称风险人群（或危险人群），即有可能发生风险事件的人群。如果研究者随访了队列中所有的人若干年，那么计算风险事件发生可能性的分母就不会改变（除非有失访的人）。所以，在一个队列中，计算死亡或疾病n年风险的分母和计算l年风险的分母是一样的，因为它们的分母都是在研究开始时进入队列的人数。


预防医学 二、风险的测量 把实际风险估算应用于个体时要特别谨慎。如果死亡、疾病、伤害发生千单个患者，那这个入的风险就是100%。最好地解答患者死千手术的风险的问题，不是给他一个数字（如，你的生存机会是99%）患者会抇心自已到底属千1％还是99%，相反，如果把手术的风险与其他一些生活中常见的风险（如长途驾车旅行）结合在一起讲解也许更好。事情的实质是患者是否愿意为换取手术潜在的益处而接受任何风险。2.风险概念的局限性一般来说，对一种风险进行测量时，很难确定准确的分母，即谁肯定处千风险中？如只有妇女才有怀孕的风险，但是即使是这种情况也可能因为实际的原因而确定为只有15~49岁的妇女才有可能怀孕，而即使在这个人群中，一部分人也会因为子宫切除或其他原因而不孕。再如，传染性疾病的易感人群是很难知道的，除非知道人群中缺乏抗体的人数，理论上讲，对于一第三章流行病学资料的来源与疾病分布种传染性疾病的风险，只有不具有抗体的人才是易感人群，并且作为分母，但是抗体的水平一般是未知的，因此在实际应用中，常选择一个地区的人群或某个可能缺乏抗体的年龄段的人群作为分母。


预防医学 二、风险的测量 一种传染性疾病的死亡风险看似简单，实际上非常复杂，这是因为总人群中有不同的亚人群（图3-3)，即总人群中有一部分是易感人群，易感人群中有一部分是暴露人群，暴露人群中有一部分会被感染，被感染入群中有一部分会患这种疾病，患这种疾病入群中有一部分会因这种疾病而死亡。 总人群 因此，有临床疾病而死亡的人数比例称作病死率。病死率越高，感染的毒性越强。感染人群中的临床患者人数比例反映病原体的致病性。暴露人群中感染的人数比例反映机体的易感性，但是它也受暴露情况的影响。若要彻底了解一种传染性疾病的流行病学现象，需要知道图3-3所示的全部率。类似的特征也可以用于非传染性疾病中。


预防医学 总人群 风险概念的另一个局限性。假设3个不同的人群，其规模和年龄分布相同（如：在研究期间没有新患者加入的3个养老院），在某年(1月1日到12月31日）有相同的总死亡风险（如8%）。尽管风险相同，但三个人群的死亡时间不同。假设A人群在这年1月有严重的流感流行，则A人群当年的大部分死亡发生在年初的第1个月；假设B入群到12月才有流感流行，则B人群中的大部分死亡发生在年末的12月；假设C入群没有发生流感流行，则它的死亡平稳地待续全年。虽然3个人群全年死亡风险相同(8%），但是死亡率却不同，A人群的死亡率最大，B人群最小，C人群居中。显然，风险的测量方法不能区分这三种不同的死亡模式，而用另一种测量方法一率，可能更合适。 三、率的测量 1.率的概念率(rate)等于一定时间内某事件发生的频数除以研究期间内处于风险的人群的平均人口数。因为期中的人口数常被认为是研究期间平均人数的较好估计值，故期中人口数就经常被用作率的分母。率的计算公式如下：率＝分子（某事件发生的频数）xk公式3-2分母（研究期间平均人数）


预防医学 三、率的测量 风险和率的值一般都小于l，除非观察事件会重复地发生，比如腹泻和哮喘。率通常要乘以一个比例基数k,k可以是100%'1000%0,10000／万，100000/10万等，来保证分子大于1以便于讨论（如，每年每千分之一）。例如，粗死亡率的计算，2015年我国人口粗死亡率是0.00711，可以把它乘以1000%0得7.11%0，可以表达为每千人每年7.11人死亡。计算公式如下：粗死亡率＝死亡数（同一地区，同一期间）xl000%o公式3-3期中人口数（同地区，同时期）我们可以按照理解速度的方法理解率，例如，一段时间内的平均率和平均速度，平均速度是以移动距离除以所需时间得来的千米每小时；同样，一个事件的平均率（如死亡）等于观察时间段内（如1NOTE28第—篇流行病学原理与方法年）事件发生的总数除以暴露千该事件的平均人口（如每年每于人10人死亡）。 讲尔肛忙甘 2.风险和率的关系在前面风险概念局限性的例子中，人群A、B、C的规模相同，在相同的年份都有相同的死亡风险。但是它们的死亡模式却有很大的不同，图3-4表明用率的概念来说明死亡率差别要优千风险的概念。


预防医学 讲尔肛忙甘 因为人群A的大部分死亡发生在上半100%尸年，其年中人口数可能是3个人群中最小B一、、一、--－－t一一、、＼8％死亡的，因为分母最小，而分子3个人群是相同----－－一o,`的，结果死亡率最高；人群B因为大部分死A亡发生在年末，其年中人口数是3个人群中最大的，结果死亡率最低；人群C因上半92％生存年的死亡数在人群A和人群B之间，其年中人口数也居中，结果死亡率也处在人群A和人群B之间。尽管全年的风险没有显示出死亡率的差别，而率则通过准确地反映3个人群死亡时间做到了这一点。可图3-4率与风险概念描述死亡率图见，生命质显较好的人，大多数可能是在B人群中，因此人群B中的人口生存时间越长越要归因于其低的死亡率。


预防医学 讲尔肛忙甘 率经常用来估计风险。当研究时期很短，在研究期内，分子所代表的事件每个个体只发生1次，受这个事件影响的人口比例又较小（如<5%），则率和风险近似，率可以是风险的良好估计；如果研究时期较长，或者人口死亡比率较大，则率显著地大于风险，这是因为率的分母由年中时仍然存活的人数组成，而年中的人口数比年初的人口数减少了，所以年率比年风险高；如果分子代表的事件在研究期间不止发生1次，就像发生感冒或者腹泻一样，则相应的要用发病密度（见第一篇第五章）来代替率。虽然队列研究计算，t年风险的分母和1年风险的分母完全相同，但率的分母其实一直在变化，它随着一些患者的死亡和迁出而降低，随着有人出生和健康人迁入而增加。在现实的人群中，上述4种情况可能会同时发生。率就是通过使用期中人口数估计处于风险人群的平均值来反映这些变化的。 3.率的应用注意事项 (1)率的计算：在进行率的计算时，要正确理僻和计数分子和分母，分子和分母要相对应，第一，分子中所有被计数的事件必须发生在处于分母中的入身上；第二，所有计入分母的人必须处千与分子相关的事件风险中。例如，子宫颈癌的分母不应该包括男性。


预防医学 3.率的应用注意事项 (2)率的比较：率和风险的比较有三种情况。一是实际率或风险与目标率或风险的比较。如，原国家卫生和计划生育委员会确定了国家卫生计生事业”十三五”发展目标，有关千各种死亡率的改善，包括婴儿死亡率和孕产妇死亡率，到“十三五”结束的最终统计数据发布时，全国或各地的实际观测婴儿死亡率和孕产妇死亡率要与国家或各地政府设定的目标值比较。二是同一时期两个不同人群的比较。这也是最常用的一种。例如，比较2017年2个不同的国家、地区、民族的死亡率或患病率。再比如，比较随机临床试验中处理组和对照组的结果。这里要注意的是，比较的2个总体要用完全相同的测址方法，保证其可比性。三是同一总体在不同时期的比较。在研究时间变动趋势时使用，比较时要注意随着时间的推移人口年龄构成的变化和诊断水平的变化对发病率和死亡率的影响。在进行率的比较时，要求所有参与比较的组的分子都应该有相同的定义或诊断标准；比例基数必须一致；时间段必须相同。这些要求看似很浅显，但是在实际比较时间间或入群间的率时很容易被忽视。如果医疗诊断标准、质批不能保证，那么就很难对分子进行比较。


预防医学 3.率的应用注意事项 如，1948年国际疾病分类方法做了一次大的修订，结果使许多疾病的报告数和率都出现了重大第三章流行病学资料的来源与疾病分布改变，不仅使追踪死因的变化很难，而且对不同人群，特别是不同国家间疾病专率的合理比较也很难。另外，不同的国家医疗服务水平不同，患者所能接受的医疗服务质量也不同，诊断的方式方法也有差别，所以很难确定有多少报告的死因差别是实际存在的，有多少差别是由诊断方式和诊疗质量的差别所造成的。(3)率的标准化：在两个或两个以上总体率或大组间率的比较中，如果人口的年龄（老年和青年）或者性别的组成不同，或者，进行两组患者间风险或率的比较时，而两组的病情轻重比例不同，会误导结果，产生错误的结论，因此需要对年龄、性别或病情进行校正。同样，在用死亡率或病死率评价不同医院的诊疗质量时，也要对不同医院患者的病种、手术类型和疾病严重程度进行校正，否则那些治疗重患的医院在比较中就会处于不利的地位。标准化率，也称校正率，就是为了控制年龄或其他因素的影响对率进行校正，以便于做率间合理的比较。率的标准化有直接法和间接法，具体做法参见《医学统计学》。


预防医学 第三节常用测量指标.—、发病率 发病率(incidence rate, morb心ty)指在一定期间内（一般为1年）、特定人群中某病新发病例出现的频率。发病率等于在研究期间新发病例数除以研究期中处于风险的人口数。发病率一般表示成每千每万、每十万人口下的值。 某期间（年）某入群中某病新病例数发病率＝同时期暴露人口数xk公式3-4k=100%,1000%0，或10000／万…．．． 计算发病率时，分子是一定期间内的某病新发生的病例数。若在观察期间内1个人多次发病时，则应多次计为新发病例，如流感、腹泻等急性疾病，其发病时间容易确定，易区分新旧病例。而对发病时间难以确定的一些疾病，如高血压、恶性肿瘤等，则应根据统一的标准来确定新病例，一般可将初次诊断的时间作为发病时间来确定新病例；分母规定的是风险（暴露）人口，指有可能发生该病的人群，对那些不可能患该病的人，如传染病的非易感者（曾患某病的人）、有效接种疫苗者，不能算作风险人口。但在实际工作中，有时由于人群较大，具体暴露人口数不易得到，分母多采用该人群该期间内的平均人口数作为暴露入口。


预防医学 某期间（年）某入群中某病新病例数发病率＝同时期暴露人口数xk公式3-4k=100%,1000%0，或10000／万…．．． 期间平均人口数的计算有两种方法：一个是可以用该期间的期初人口数与期末人口数之和除以2所得的人口数为期间平均人口数，也可以用该期间的中间时间点的人口数作期间平均人口数。如：若观察期间为1年，则可用该人群该年年初(1月1日零时）与该年年终(12月31日24时）的入口数之和除以2所得的人口数，或以当年年中（即7月1日）的人口数做该年的年平均人口数。以此类推，可求任何期间的平均人口数。此外，疾病报告、登记、记录制度以及诊断的正确性也可影响发病率的准确性。发病率还可按不同的年龄、性别、民族、种族、职业、婚姻状况、病种等特征分别计算，称为发病专率。在流行病学研究中，发病率可用作描述疾病的分布，它能反映疾病发生的频率。发病率的变化意味着影响发病的因素发生变化，通过比较某病不同人群的发病率可探讨发病因素，提出病因假说，还可评价防制措施的效果。


预防医学 二、罹患率 罹患率(attack rate)与发病率一样，也是测量入群新病例发生频率的指标，计算方法同发病率；与30第—篇流行病学原理与方法发病率相比，罹患率适用于小范围、短时间内疾病频率的测量，观察期限可以以日、周、旬、月为单位，可以精确地测量发病的几率，常用于疾病暴发或流行时的调查，如传染病、食物中毒及职业中毒等暴发的调查。 三、续发率 续发率(seconda1-y attack rate)也称二代发病率，指某传染病易感接触者中，在最短潜伏期与最长潜伏期之间续发病例的人数占所有易感接触者总数的百分率。 易感接触者中续发病例的人数续发率＝易感接触者总人数x l00%公式3-5 续发病例指在一个家庭或某较小的群体单位如集体宿舍、幼儿园班组中第一个病例发生后，在该病最短与最长潜伏期之间出现的病例，亦称二代病例。计算续发率时，须将原发病例从分子及分母中去除。续发率可用于比较传染病传染力的强弱，分析传染病流行因素，如年龄、性别、家庭中儿童数、家庭人口数、经济条件等对传染病传播的影响，衡量日常生活接触传播在传染病流行中的作用，以及评价免疫接种、隔离、消毒等卫生防疫措施的效果。


预防医学 四、患病率 所谓的患病率(prevalence rate)也称现患率，其实质是一个比例而不是率。在这里一般用来表示被研究人口中患某疾病或处于某种状态的人口比例。患病率可以用千描述风险因素、疾病或其他情况。患病率＝某特定时间内一定人群中现患某病的新旧病例数xk公式3-6同期的平均人口数（被观察人口数）k=100%,1000%0，或10000／万…...患病率的分子包括调查期间被观察人群中所有的病例，包括新、旧病例，分母为被观察人群的总人口数或该入群的平均人口数。按观察时间的不同，患病率又可分为时点患病率和期间患病率。某一时点一定人群中现患某病的新旧病例数xk公式3-7时点患病率＝该时点人口数期间患病率＝某观察期间内一定人群中现患某病的新旧病例数xk公式3-8同期的平均人口数k=100%,1000%0，或10000／万…．．．患病率主要用来描述病程较长的慢性病的发生或流行情况，如冠心病、糖尿病、肺结核等，可为制定卫生政策、医疗卫生设施的规划、合理分配医疗卫生资源、评估医疗质量以及医疗费用的投入等提供科学的依据。


预防医学 五、感染率 感染率(infection rate)是指在某个时间内被检查的入群中，某病现有感染者入数所占的比例。感染率的性质与患病率相似。 感染率＝受检者中阳性人数xl00%公式3-9受检人数第三章流行病学资料的来源与疾病分布 在流行病学工作中这一指标常用于研究某些传染病或寄生虫病的感染情况和防治工作的效果，估计某病的流行趋势，也可为制定防制措施提供依据。它是评价人群健康状况常用的指标，尤其是对乙型肝炎、结核、乙型脑炎、寄生虫等的隐性感染、病原携带及轻型和不典型病例的调查较为有用。 六、病残率 病残率(disab山ty rate)指在一定的期间内，某人群中实际存在病残人数的比例。可以通过询问调查或健康检查，获得确诊的病残人数；病残率可说明病残在人群中发生的频率，也可对人群中严重危害健康的任何具体病残进行单项统计，是评价人群健康状况的指标之一。


预防医学 病残人数病残率＝调查人数xk公式3-10k=100%,1000%0，或10000／万……七、死亡率 死亡率(mortality rate)指在一定期间（通常为1年）内，某人群中死于某病（或死于所有原因）的频率。死亡率是测量人群死亡危险最常用的指标。其分子为死亡人数，分母为可能发生死亡事件的总人口数（通常为年中入口数）。常用千或万分率来表示。 某时期内某人群中死亡总数死亡率＝同期平均人口数xk公式3-11k=l00%,1000%0，或10000／万…．．． 死千所有原因的死亡率也称全死因死亡率或粗死亡率(crude mortality rate)。死亡率也可按年龄、性别、种族、病种等不同特征分别计算死亡专率，如年龄别死亡率、性别死亡率、某病死亡率等。死亡率是用于衡量某时期、某人群死亡危险性大小的一个指标。是一个国家或地区卫生、经济和文化水平的综合反映，可为当地经济建设及卫生保健工作的规划提供科学依据。对于病死率高的疾病，死亡率基本可以代表其发病率，并且其准确性高于发病率，而死亡专率可提供某病死亡的三间变化的信息，故也常用作探讨病因和评价防制措施的指标。


预防医学 八、病死率 病死率(fatality rate)表示一定时期内，患某病的全部患者中因该病死亡者所占的比例。 某时期因某病死亡人数病死率＝同期患该病人数x100%公式3-12 病死率表示确诊患者的死亡概率，它可反映疾病的严重程度和医疗、诊断水平，主要用于病程短且易引起死亡的疾病，多用于急性传染病。用病死率作为评价不同医院的医疗水平时，要注意不同医院接收患者的病种、病情、病程等是否可比。 九、存活率 存活率(sm-vival rate)，又称生存率，指随访期终止时仍存活的病例数与随访期满的全部病例数之比。随访n年仍存活的病例数n年存活率＝随访满n年病例数xl00%公式3-13研究存活率必须有随访制度。首先确定随访起始时间及终止时间。一般以确诊日期、手术日期硕32第一篇流行病学原理与方法或住院日期为起始时间。n通常以1、3、5或10年计算。存活率是用千评价某些慢性的、病死率较高的疾病如癌症、心血管病等的远期疗效的重要指标。


预防医学 十、反映母婴健康状况的率 （一）婴儿死亡率婴儿死亡率(infant mortality rate, IMR)指活产胎儿在不满1周岁死亡的入数与同期活产数的比率。一般以年为单位，用千分率表示。IMR的计算公式如下：某年某地1周岁以内婴儿死亡率IMR=该地同期的活产数xIOOO%o公式3-14联合国及世界卫生组织对活产的定义是妊娠的产物完全从母体排出时具有生命现象，生命现象包括呼吸、心跳、跻动脉搏动或肯定的随意肌运动等。大多数婴儿死亡发生在出生后的第1周，并且多是因为早产或者宫内发育迟缓，以及由此造成的发育不全，这些原因往往导致呼吸衰竭。有些在出生后1个月内死亡的婴儿是由千先天畸形所致。


预防医学 十、反映母婴健康状况的率 应当注意的是，在计算任何的年份（如2016年）的婴儿死亡率时，其分子和分母从没有准确的对应起来。因为有些出生于2016年的婴儿，在2017年才会死亡，而在2016年死亡的婴儿却有些是在2015年出生的。虽然缺乏这种准确的对应关系对于一个大规模的人群来说没有什么影响，但是对千一个小规模的人群就会有影响。想要在小规模人群中研究婴儿死亡，最好累计3~5年的数据，如果要做详尽的婴儿死亡原因的流行病学研究，最好把每个婴儿的死亡和他的出生联系起来。婴儿死亡率经常作为衡量一个国家、民族居民健康状况和社会经济发展水平的综合指数，是反映妇幼保健工作水平的重要指标。因为婴儿的健康与产妇的健康行为，尤其母亲的营养、吸烟、饮酒、用药等，以及环境因素和卫生服务质量有密切的关系。婴儿死亡率的优点是对大多数国家都适用，是年龄别死亡率，其分子和分母来自相同的数据采集系统（生命统计报告），所以在同一地区，婴儿的出生和死亡都会被报告，而在报告不完善的地区，则出生和死亡的报告同时都会受到影响。


预防医学 （二）新生儿期和新生儿后期死亡率 新生儿期死亡率(neonatal mortality rate)是指死亡发生在出生后28天内的新生儿数与该地同期的活产数之比。新生儿后期死亡率(postn eonatal mortality rate)是指死亡发生在出生后28天到满1周岁的新生儿数与同期活产数与新生儿死亡数之差的比。计算公式如下：新生儿死亡率＝某年某地小于28天新生儿死亡数xl000%o公式3-15该地同期的活产数某年某地28~365天内婴儿死亡数新生儿后期死亡率＝该地同期的活产数－新生儿死亡数xl000%o公式3-16即新生儿后期死亡率＝某年某地1周岁以内婴儿死亡数－新生儿死亡数xl000%o公式3-17该地同期的活产数－新生儿死亡数由计算公式可见，新生儿死亡率和婴儿死亡率非常相似。而新生儿后期死亡率应用时，必须注意率的有效性，特别是在分母中的个体必须与分子有相同的风险。活产婴儿如果在新生儿期死亡，就不应该归为新生儿后期的人群中，因此，新生儿后期死亡率分母等千活产数减去新生儿期死亡数。当新生儿期死亡数较小时(<5%o)，可以用下面的近似公式估计新生儿后期死亡率。


预防医学 （二）新生儿期和新生儿后期死亡率 近似新生儿后期死亡率＝婴儿死亡率－新生儿死亡率公式3-18t. i亡，通常，新生儿死亡率能够反映医疗服务质量和孕妇产前行为（如营养、吸烟、饮酒、服药等）的影第三章流行病学资料的来源与疾病分布响，而新生儿后期死亡率则反映家庭环境条件的影响。


预防医学 （二）新生儿期和新生儿后期死亡率 （三）围产期死亡率和比新生儿死亡率在死因研究中有一定的局限性，因为随着出生时间的推移，不仅可能的致死因素在快速的变化，而且活产婴儿数与产前和围产期的护理有关。不难理解，护理方面的改进可以增加婴儿死亡率。例如，如果医疗保健的改善使病重的胎儿存活时间延长而能活产，结果是他们在出生后才死亡，并被记录为婴儿死亡，而不是死产。为此，提出了围产期死亡率和比(perinatal mortality rate an扣atio)的概念，这个率在各国间的定义稍有不同。中国将其定义为：妊娠28周（即胎儿达到或超过体重1000g或身长35cm)至产后1周内的胎、婴死亡人数与同期全部出生人数之比。如以出生儿的体重来划分，指体重在1000g以上的出生儿中的死胎、死产和1周内死亡的新生儿，与同期体重1000g以上出围产期死亡率＝某年体重lk以上死产婴数＋lk以上婴儿及初期新生儿死亡数x1000%o同期体重1kg以上死产婴数＋1kg以上活婴数围产意为“出生前后＂。分母中包括死产是为使分子分母相对应，这里要强调的是，所有妊娠满28周的胎儿都有随后胎死腹中或活产的风险。


预防医学 （二）新生儿期和新生儿后期死亡率 围产期死亡率最初是用来评估孕妇产前和分挽期间的护理，以及母婴在产后的看护。近年发展成对所谓的围产期风险的研究，重点是围产期死亡及其导致的低风险人群死亡期望值的增高。如，将胎儿死产且体重在500g至<1500g的病例作为一组，通过随访调查，以探讨社区因素对胎儿幼体产生易感性的影响以及母亲的健康状况；对千胎儿死产且体重;;,:,1500g的病例，要调查对母亲的护理情况；对于新生儿期死亡且体重;;,:,1500g或更重的病例，要研究分挽时的医疗护理悄况；对于新生儿后期死亡且体重;;,:,1500g的病例，则要仔细研究对婴儿的看护情况。尽管社区研究是一种有发展的方法，但它的重要意义尚未完全确定。 （四）孕产妇死亡率 孕产妇死亡率(maternal mortality rate)是评价一个国家或者地区怀孕妇女的营养和医疗保健情况的指标。虽然怀孕一般被认为是一个正常的生理过程，但是却使怀孕的妇女处于出血、感染、妊娠毒血症等风险中，通常情况下她们是不会有此风险的。而且，怀孕也使其他疾病的表现变得更为复杂，如心脏病、糖尿病、肺结核。


预防医学 （四）孕产妇死亡率 因此，为怀孕妇女提供充分的营养和良好的医疗保健尤为重要，也反映了一个国家和地区的经济、文化水平。孕产妇死亡率的计算公式如下：孕产妇死亡率＝活产数xlOO000/10万公式3-20公式3-20是基于怀孕相关（产褥热）死亡的，如果一个怀孕妇女或一个刚刚分挽的产妇死于交通事故、外伤或凶杀事件中，则不被认为是有怀孕相关疾病的。理论上讲，分母应该是怀孕妇女数，但是为了简化，常用活产数来估计怀孕妇女数。比例基数一般都是10万，因为近年，许多国家的孕产妇死亡率已经降低到每万活产中死亡不到1人。 十—、疾病负担指标（一）潜在减寿年数 潜在减寿年数(potential years of life lost, PYLL)是某病某年龄组人群死亡者的期望寿命与实际死亡年龄之差的总和，即死亡所造成的寿命损失。潜在减寿年数的计算公式如下：34第一篇流行病学原理与方法公式3-21中e为预期寿命（岁），i为年龄组，a为剩余年龄，a,=e-(i+O.5)，其意义是当死亡发生于某年龄组i时，至活到e岁还剩的年龄，在计算时加0.5是考虑到死亡年龄通常以上一个生日计算，所以应加一个平均值0.5岁，d，为某年龄组的死亡人数。


预防医学 十—、疾病负担指标（一）潜在减寿年数 潜在减寿年数是在考虑死亡数量的基础上，以期望寿命为基准，进一步衡量死亡造成的寿命损失，强调了早亡对健康的影响。该指标是根据“平均死亡年龄大时，对期望寿命影响较小；反之，平均死亡年龄小时，对期望寿命的影响较大”这一原理提出的。因此，在对同一种疾病的死因顺位与潜在减寿顺位较小比较时，结果会有所不同。同时，用潜在减寿年数来评价疾病对人群健康影响的程度，可消除死亡者年龄构成的不同对预期寿命损失的影响。此外该指标可用来计算不同疾病或不同年龄组死亡者总的减寿年数，因此，PYLL是评价人群健康水平的一个重要指标。


预防医学 （二）伤残调整寿命年 伤残调整寿命年(disab山ty adjusted life years, DALY)是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，由因早死所致的寿命损失年(years of life lost, YLL)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(years of lived with disab血y,YLD)两部分相加而得，计算公式如下：式3-23中D为分年龄组、分性别的死亡人数，L为个年龄组、各性别的寿命损失值，即标准寿命表中该年龄段所对应的期望寿命值，实际上反映的是某入因某病死亡时的年龄与期望寿命的差。YLD计算公式如下：式3-24中P为分年龄组、分性别的患病人数，DW为伤残权重(disab山ty weight)，取值介千0至1之间，0代表完全健康，l代表死亡，反映了疾病导致的伤残的严重程度。伤残调整寿命年是一个定量的计算因各种疾病造成的早死与残疾对健康寿命年损失的综合指标。


预防医学 （二）伤残调整寿命年 疾病可给人类健康带来包括早死和残疾（暂时性失能与永久性失能）两方面的危害，这些危害的结果均可减少人类的健康寿命。定量计算某个地区每种疾病对健康寿命所造成的损失，可以科学的指明该地区危害健康严重的疾病和主要卫生问题，这种方法可以科学的对发病、残疾和死亡进行综合分析。 第四节疾病分布 疾病分布(distribution of disease)又称疾病的人群现象或疾病的三间分布，是指疾病在不同地区、不同时间和不同人群中的存在状态及其发生、发展规律，即疾病在三间所表现的发病率、患病率、死亡率等疾病频率状况。研究疾病分布是流行病学研究工作的起点，是描述流行病学的主要内容，也是分析流行病学的基础。


预防医学 一、疾病的三间分布 (—)地区分布笔记无论哪种疾病的发生都或多或少存在地域上的差异，疾病这种地区分布的差异反映了不同地区第三章流行病学资料的来源与疾病分布35致病因子分布的差别，与不同地区的自然环境和社会环境因素有关。如自然环境中的特殊地理位置、地形、地貌、气象条件等，社会环境中的政治、经济、文化、风俗习惯等因素均可影响疾病的地区分布。因此，研究疾病的地区分布常可为疾病的病因、流行因素等提供线索，以便制订有效的防制对策。 地区的划分一般有两种方法： 一是行政区划法。在世界范围内可按半球、洲、地域、国家为单位；在一个国家内，如我国可按省、市、自治区、直辖市、县、乡等行政区域为单位划分。这样可以比较容易地获得完整的入口数据和发病与死亡的记录资料。但在同一行政区域常常自然环境又不尽相同，若疾病的分布是受自然因素的影响，则以行政区域为单位来描述疾病的分布，就可能掩盖了自然环境因素的作用。


预防医学 地区的划分一般有两种方法： 二是自然环境划分法。可按自然条件形成的自然边界划分，如依山区、平原、湖泊、河流、森林和草原等为单位划分，以显示自然条件对疾病分布的影响，而特殊的地理环境往往对形成当地独特的风俗习惯文化传统遗传素质等有影响，因此这种划法也可反映这些因素对疾病地区分布的影响。另外，不同的人口组成地，如城市、农村、住宅区、商业区等的文化水平、政治活动、交通条件等都跟疾病的分布有关。因此，用何种方式划分地区来描述疾病分布，可根据研究目的和病种的不同选择合适的划分方法。1.疾病在国家间的分布有些疾病只在一定国家或地区发生，例如黄热病主要见于非洲和南美洲，其分布与埃及伊蚊的分布相一致。野鼠型出血热只发生在有特定的野生动物宿主存在的地区，日本国内无黑线姬鼠存在，所以在日本不发生野鼠型出血热。这种严格的地区性主要受特定的地理环境及病原的媒介和储存宿主的影响。有些疾病在全世界均可发生，特别是一些常见病和多发性疾病，并无严格的地区界限，但不同的国家和地区的分布不同，有的区域性不明显，有的则有明显的高发区和低发区。


预防医学 地区的划分一般有两种方法： 例如乳腺癌的2012年发生率排位是北美洲、大洋洲、欧洲、拉丁美洲、非洲、亚洲（表3-1)。这种分布的原因是许多因素造成的，其中环境因素中社会经济因素和膳食组成可能是重要因素。肝癌在东亚、东南亚、非洲东中部、西太平洋地区高发，而在澳大利亚、欧洲、北非、北美洲的大部分地区发病率较低，高低发病区的发病率之比可达80余倍。


预防医学 地区的划分一般有两种方法： 2.疾病在国家内分布疾病在一个国家内表3-1全球女性乳腺癌年龄调整发病率(2012年）的分布也有差别。我国疆域辽阔，人口众多，地处地区发病率(1/10万）温带和亚热带气候区，南北气温相差悬殊，地势高北美洲91.6I低起伏，各民族入口呈现“大杂居，小聚居”的格大洋洲79.2－一－一局，各地入民生活习俗和卫生文化水平差异明显，欧洲-----69.9是了解疾病流行因素和探讨病因的有利条件。拉丁美洲47.2一··，圈一·圈一一－--血吸虫病在我国仅限千南方一些省份，这是非洲_＿，一一·,．岫一．一看面圈血，血l••--36.2因为北方干燥、寒冷，缺乏钉螺孽生繁殖条件所亚洲29.1致。食管癌发病在我国北方多于南方。北方以太全球43.1行山脉地区的山西、河南、河北3省交界处食管癌（资料来源：International Agency for Research on Cancer)死亡率最高，且以此为圆心，以同心圆形式向周围扩散，逐渐降低，这些地区多属低山丘陵地带，年降币址较少，自然植被稀疏，水土流失严重，土壤和饮水多偏碱性，农产品以旱田作物玉米、小麦、谷子、棉花及红器等为主，水果蔬菜一般较少。肝癌则是南方高于北方，东部高于西部，沿海高千内地，尤以江河三角洲地区和沿海岛屿为高发，如福建、广东等沿海地区，这可能与这些地区共有的气候条件和地理环境有关。胃癌则多发生在北方地区和沿海地区，特别是西北的甘肃、青海，沿海地区的江苏和上海发病率较为突出。另外，鼻咽癌广东多见；肺癌高死亡率较高的地区主要集中在华北、东北、浙江沿海等地区；原发性高血压北方高于南方等。3.疾病的城乡分布城市的特点是人口稠密，居住拥挤，交通方便，工业较集中，青壮年入口比例大。因此出生率比较稳定，各类易感者有相当的比例，流行性感冒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳等呼吸道传染病常年发生，容易流行；环境污染严重，自然生态恶化，高血压、恶性肿瘤等慢性病及职业性疾病患病率明显升高；交通事故、意外伤害及精神心理压力等问题较为严重。此外，城市的公共设施（如供、排水系统）完善，管理健全，食品种类丰富，医疗卫生条件较好，故较少有经水传播的传染病流行，自然疫源性疾病、虫媒传染病等地方性疾病也较农村少见，医疗保健和疫情控制均较及时、有力。农村及偏远地区的特点与城市正好相反，人口稀少，居住分散，交通不便，呼吸道传染病不易发生流行，但一旦有患者或携带者传入，便可引起较大的流行。如河南省某县的百战坪、大埠河两村1985年3月9日起，46天发生麻疹病例84例，罹患率达7.46%。两村彼此相邻，位千大别山深山区，距离县城较远，交通极不方便。1985年前已有8年没有麻疹病例报告。此次流行是以学校为中心而开始传播的。患者年龄最小为5个月，最大为56岁。后经调查证实是外地一位13岁儿童春节来百战坪拜年时将麻疹带入而引起的。有些传染力强的传染病，如流行性感冒新变异株或亚型出现，则无论农村和城市都可迅速传播，酿成流行。农村的公共设施不完善，卫生与生活的基础条件较差，接近自然环境，且传统的生产、生活方式和习惯不易改变，所以易发生肠道传染病的流行，症疾、流行性出血热、钩端螺旋体病、地方性甲状腺肿、大骨节病等自然疫源性疾病、虫媒传染病及地方病等的发病率明显高于城市。随着我国社会经济的发展，农村得到极大改善，农村居民生活水平、医疗卫生条件有了明显的好转，城乡之间的各种疾病的分布差异已经大大缩小，表3-2为2015年中国城乡死因顺位，可见目前城乡之间的死因差异并不大。当然也应该看到随着城乡间入口交流逐年增加，为一些传染病在城乡间相互传播创造了条件，同时随着农村物质生活水平的提高，一些过去在城市居民中常见的慢性非传染性疾病在衣村居民中发病率正在逐年提高。 位次城市农村恶性肿瘤恶性肿瘤2心脏病脑血管病 ..3----脑血管病心脏病4呼吸系统疾病呼吸系统疾病5损伤和中毒等外部原因损伤和中毒等外部原因资料来源：中国统计年鉴(2015年）2)自然地方性：如果一些疾病在某地区发病水平较高或仅在该地区发生与当地的自然环境有关，则称其为自然地方性，这些疾病称为自然地方性疾病。自然地方性疾病主要有两类：一类是自然地方性传染病，有些传染病的传播媒介受自然环境影响，只能在一定地区生存，如血吸虫病分布在长江中、下游各省，主要与钉螺的地区分布有关，还有疤疾、丝虫病等均属此类。另一类是地方病(endemic disease)，是由千该地区的自然地理环境中过多存在或缺乏某些人体正常代谢所需的微量元素造成的，其病因存在于土壤、水和粮食中，经饮水和食物作用于人体而致病，如大骨节病、地方性甲状腺肿、地方性氮中毒等，这类疾病具有严格地方性。 第三章流行病学资料的来源与疾病分布 3)统计地方性：由于生活习惯卫生条件或宗教信仰等社会因素导致疾病在某地区发病水平较高，这与当地自然环境无关，只在疾病统计上这些疾病经常高于其他地区，这种现象称为统计地方性。如由于卫生条件较差，尤其饮水设施不完善，生活习惯不良，使某些地区伤寒、痢疾等会常年处于较高发病水平。此外，凡本国没有而从国外传入的疾病，称为输入性疾病，如我国最初发生的艾滋病。如在一个国家内，某种疾病由一地区传入另一没有该病或已消灭了该病的地区，则称为带入性疾病。 (2)判断疾病地方性的依据 I)该病在当地居住的各人群组中发病率均高，并随年龄增长而上升。2)在其他地区居住的相似的人群组中，该病的发病率均低，甚至不发病。3)外来的健康人，到达当地一定时间后发病，其发病率逐渐与当地居民接近。4)迁出该地区的居民，该病的发病率下降，患者症状减轻或呈自愈趋向。5)当地对该病易感的动物也可能发生类似的疾病。（二）时间分布疾病分布随着时间的变化不断变化，这种变化是一个动态过程，不同时间疾病分布的不同，不仅反映了致病因素的动态变化，也反映了人群特征的变化。因此，了解疾病发生的时间分布形式可为探索病因和流行因素提供极有意义的信息。疾病的时间分布特征包括以下四种类型：1短期波动(rapid fluctuation)是指在一个地区或一个集体的人群中，短时间内某病的发病数明显增多的现象，亦称为时点流行或暴发，只是暴发一词常用于较局限的区域和较小的人群，而短期波动或时点流行则用于较大区域和较大的人群。此外，短期波动没有疾病暴发来势凶猛。短期波动和暴发均是由于该群体中许多人在短期内暴露或接触同一致病因子而引起。由于暴露者个体差异和接触致病因子的剂量、时间的不同，使疾病的发生有先有后、病情轻重不一，但大多数病例集中发生在该病最短和最长潜伏期之间，发病高峰与该病常见潜伏期基本一致。因此，可由发病高峰推算暴露时间，从而推测出短期波动的原因，也可根据发病时间推测疾病的潜伏期。传染病常可发生短期波动或暴发，如食物中毒、痢疾、伤寒、甲型病毒性肝炎等的暴发；非传染性疾病也可发生短期波动或暴发，如化学毒物食物中毒、环境突遗污染导致居民发病突然增多等。2.季节性疾病每年在一定的季节内出现发病率升高的现象称为季节性(seasonality)，也称季节性波动(seasonal varia tion)。季节性分布表明该季的致病因子或传播因素特别活跃，由于全年病例中绝大多数发生在流行季节，因此，弄清疾病的季节性，不但可探讨流行因素、传染源，还可为防制对策的制订提供依据，有的放矢地采取防制措施。传染性疾病大多存在季节性，且有些具有严格的季节性，发病多集中在少数几个月内，其他时间几乎不发生，这种情况多见于虫媒传染病。如我国北方7、8、9三个月为流行性乙型脑炎的高发季节，在此前后则很少有病例发生，而南方稍早，其原因是媒介节肢动物密度、吸血频率体内病原体的发育和致病力等均适应这个季节的气候条件所致。有些则呈季节性升高，这类疾病一年四季均可发生，但在一定月份发病升高，有的地区季节性高峰内的病例占全年病例数的40％以上。其原因是该季节存在有利于该病传播的因素。如细菌性痢疾等肠道传染病，四季皆可发生，但以夏秋季最多，一般为8、9月，南方稍早，北方稍晚；呼吸道传染病则以冬春季较高，因该季节寒冷，呼吸道黏膜抵抗力下降，室内活动增多，经空气飞沫传播感染的机会增加，病原体在外界存活时间延长等所致。有一些传染病季节性不明显，如乙型病毒性肝炎、结核、麻风、梅毒等发病无季节性。究其原因，可能与这些疾病的传播方式有关。非传染性疾病多无明显的季节性。但个别疾病也有季节性升高的现象。如我国东北、西北克山病区各型克山病患者多集中出现在冬季11月到次年的2月，尤以l2月和次年1月多发，而西南病区38第—篇流行病学原理与方法则以6~8月高发；由花粉引起的支气管哮喘多发生在春夏之交；脑卒中和冠心病均在冬季多发。3.周期性疾病依规律性的时间间隔发生流行，称为周期性(cycl ic v釭iation，或periodicity)。某些传染病如麻疹、百日咳、猩红热、流感等，常可表现为周期性流行。最明显的是流感，每隔l0~15年出现一次世界性大流行。实施有效预防措施后，这种周期性可以改变或消失。如我国麻疹疫苗在普遍使用前，在人口众多的城市中常表现为每隔一年流行一次。自1965年广泛推广使用疫苗后，我国麻疹的发病率降低，周期性流行巳不复存在。某市1950—1988年流行性脑脊髓膜炎发病情况（图3-5),7-9年流行一次，1980—1988年采取免疫接种措施后，发病率明显降低呈散发。 褂桨捉母母圈3-5某市1950—1988年流行性脑沓髓膜炎发病曲线 了解疾病的周期性变化规律，对致病因素的探讨、疾病流行的预测及防治对策的制定具有重要的意义。疾病呈现周期性常见的原因有：心足够数量的易感人群，尤其新生儿积累使易感者数量增加；＠该病的传播机制容易实现；＠病后可以获得稳固的免疫力；＠病原体变异。周期性间隔时间的长短取决于：心易感者积累的速度；＠病原体变异的速度；＠病后免疫持续时间的长短。4.长期变异经过一个相当长的时期（通常为几年或几十年），疾病的分布状态、感染类型、临床表现等逐渐发生显著的趋势性变化，这种现象称为长期变异(secular change)，或长期趋势(secular trend)。无论传染病、慢性非传染性疾病均有长期的变动趋势。其原因可能是自然条件和社会生活条件的变化、环境污染以及医疗技术的提高等因素使宿主和致病因子发生了变化。如近百年来猩红热发病率和死亡率都有明显下降，临床上轻型和不典型患者比例逐年增多，重症患者的比例明显减少，梅毒也有类似情况存在。其原因与病原体型别、毒力、致病性的变异，机体状况，疾病的防治措施等因素有关。慢性非传染性疾病，如糖尿病在很多国家呈上升趋势，在我国糖尿病的患病率由1980年的0.67％上升至2008年的9.7%；缺血性心脏病患病率2003年为4.6%0,2008年为7.7%0,2013年为10.2%o；脑卒中（年龄标化）死亡率在1994—2013年间，男性下降了18.9%，女性下降24.9%，与30年前比较城市居民脑卒中死亡率下降了31%，农村地区居民下降约11%;2001—2011年，我国恶性肿瘤的男性发病率稳定，女性发病率有显著增高，但死亡率均显著下降，但实际死亡人数却增加了73.8%,这是我国人口老龄化的必然结果。从2000一2011年，在男性最常见的10种癌症中，发病率增加的有胰腺癌、结直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、前列腺癌、膀胱癌、白血病，而胃癌、食管癌、肝癌则有所下降，肺癌的趋势则比较稳定；在女性最常见的10种癌症中，发病率增加的有结直肠癌、肺癌、乳腺癌、`记宫颈癌、子宫体癌、甲状腺癌，与男性相同，胃癌、食管癌、肝癌有下降趋势。 母巷母份年母0961母~~6I第三章流行病学资料的来源与疾病分布 根据国家统计局公布的数据显示，我国部分市县前五位死因变化（表3-3)，表明了我国疾病死亡谱的长期变化趋势。这种变化反映了50年间疾病致病因素和防治对策的综合作用。新世纪，我国城市居民死因构成基本稳定，根据2015年国家统计局统计当年我国城市居民死因顺位为恶性肿瘤、脑血管疾病、心脏病、呼吸系疾病、损伤和中毒，与10年前相同。位次19571963197519851995200612呼吸系疾病呼吸系疾病脑血管疾病心脏病脑血管疾病恶性肿瘤急性传染病恶性肿瘤心脏病脑血管疾病恶性肿瘤脑血管疾病34肺结核脑血管疾病恶性肿瘤恶性肿瘤心脏病心脏病消化系疾病肺结核呼吸系疾病呼吸系疾病呼吸系疾病呼吸系疾病5心脏病心脏病消化系疾病消化系疾病损伤和中毒损伤和中毒长期变异的原因有：O病因或致病因素发生了变化；＠抗原型别变异，病原体毒力、致病力的变化和机体免疫状况的改变；＠诊疗技术的进步、防制措施的改善；＠社会人口学资料的变化及疾病的诊断报告标准的改变等。了解疾病的长期变异，探索其变化的原因，可为制定防治疾病的长远规划提供理论依据。（三）人群分布人群的特征有年龄、性别、职业、家庭、民族、行为、收入等，有些是固有的生物性的，有些是社会性的特征，这些特征有时可能成为疾病的危险因素。研究疾病入群分布有助于确定危险人群和探索致病因素。1年龄分布年龄与疾病之间的关系极为密切，几乎所有疾病的发病率或死亡率都与年龄有关。不同类型的疾病可有不同的年龄表现，通常慢性非传染性疾病的发病率随年龄增长而增加，急性传染性疾病的发病率随年龄的增长而降低。易于传播且病后有较巩固免疫力的传染病，多见千儿童，如麻疹、百日咳、水疮，学龄前儿童发病率高，流行性腮腺炎在学龄儿童中多见，实施计划免疫后有些疾病发病高峰后移，如麻疹在大龄儿童、甚至成人中都有发生，且症状往往较重和不典型。这与人群免疫状况有关。隐性感染为主的传染病，儿童发病率高，成年人少见，如流行性乙型脑炎、脊髓灰质炎等。病后无巩固免疫力的传染病则无明显年龄发病率差别，如流感、菌痢等，各年龄组发病率的差别，主要取决于暴露于该病的机会多少。恶性肿瘤、心脑血管病、糖尿病等的发病率多随年龄增加而增高，可能由于致病因子长期积累，长期作用于机体和机体退行性变的结果，但白血病则在儿童期和老年期均多见，乳腺癌在青春期和更年期有两个发病高峰，提示致癌因素可能不同。职业病和自然疫源性疾病以青壮年多发，伤害死亡的高发年龄为15~59岁，可能与暴露机会不同有关。同一疾病因流行的型别不同，其年龄分布也不同。如钩端螺旋体病，稻田型和洪水型流行时青壮年发病较多，雨水型流行时则儿童发病者多。某地疾病的流行历史，常可影响疾病的年龄分布。一个地区若传入一种新传染病，则流行时往往不分老幼皆患病。但如果一种疾病经常存在，反复流行，则以婴幼儿患病较多，如一些地区的疤疾，流行性乙型脑炎等。年龄不仅与发病频率有关，且与疾病的严重程度也有关系，如年幼和年长者对千一些病原微生物比较敏感，如肺炎球菌和沙门菌，对千年幼和年老者均可引起严重症状。疾病年龄分布出现差异的原因：O免疫水平的差异；＠暴露机会和方式的不同。研究疾病年龄分布的目的：心提供病因线索，探讨病因；＠帮助发现高危人群，以便保护重点人群心有助于观察人群自然免疫状况和规律，确定计划免疫和预防接种对象。~OTE(1)横断面分析(cross sectional analysis)：主要分析同一时期不同年龄组的发病率和死亡率等频率变化，常用于急性疾病，如传染性疾病。若作多次横断面分析，则可显示不同年代各年龄组的疾病分布的变化。从1914—1950年肺癌年龄别死亡率横断面分析中可以看出肺癌各年龄组死亡率在本世纪均显著增加（图3-6)，在60~70岁时达到高峰，然后又呈下降趋势。这未必反映肺癌死亡率与年龄关系的客观真实情况，因为慢性病暴露时间可能很长，且致病因子强度在不同时间内可能不同。因此用横断面分析法，有时不能正确显示致病因子与年龄的关系，而出生队列分析可以纠正这一缺点。 年龄组（岁） (2)出生队列分析(birth cohort analysis)：将同一时期出生的人划归为一组称为一个出生队列(birth cohort)，对其随访观察若千年，观察死亡等情况。图3-6中，A点是1914年34岁时的死亡率；B点为1931年51岁时的死亡率；C点是1940年60岁时的死亡率；D点为1949年69岁时的死亡率。将ABCD各点连接起来即为1880年出生队列的人群肺癌死亡率曲线，图3-6中的EFGH连接一条1860年出生者组成的出生队列的肺癌死亡率曲线，E点代表该队列在1914年54岁时的死亡率，F点代表1931年71岁时的死亡率，G点为1940年80岁时的死亡率，H点是1949年89岁时的死亡率。可以看出随年龄增加，死亡率随之上升，即使在70岁以后亦无下降趋势。且出生年代越晚，肺癌死亡率上升速度愈快，表明这些出生者暴露于致病因素的时间可能更早，暴露量可能更大。所以，出生队列分析更能真实显示致病因素与年龄的关系，并避免了上述横断面分析中高年龄组死亡率呈下降趋势的假象。2.性别疾病的发病率和死亡率常有性别的差异，其原因主要包括：(1)男女的解剖、生理特点及内分泌代谢等不同：如宫颈癌仅发生于女性，乳腺癌女性多见；冠心病的想病率男高千女，而胆溪炎、胆结石女性多发，可能与女性某些生理特点有关；地方性甲状腺肿、克山病亦女多于男，可能因殡、硒缺乏不能满足女性较多的生理需求有关。(2)男女生活方式、嗜好、体力等不同：使男女暴露或接触致病因素的机会不同。如肺癌、肝癌均男多于女，很大程度上是由于男性吸烟、饮酒者所占的比例多千女性所致。癌症死亡率，除乳腺癌和宫颈癌外，绝大多数癌症的死亡率都是男性高于女性，尤其膀胱癌、胃癌、肝癌、肺癌及食管癌等，可能与男子接触致病因子的机会较多有关。血吸虫病、野鼠型出血热、钩端螺旋体病、森林脑炎等皆可因接触病原体的机会不同而致男女两性发病率不同。(3)男女职业特点不同：造成某些职业相关性疾病的发病率或死亡率的差异。危险性大的职业芼记男性较多，故职业中毒男性高千女性。 第三章流行病学资料的来源与疾病分布41 另外，女性较男性对健康的重视程度要高，如女性入群的就医频率平均高于男性，就医的时间也明显早于男性。男女两性在发病率、死亡率的差异，有些与环境因素有关，有些与机体内在因素有关，探讨疾病的性别分布，常有助于探索致病因素。3.职业疾病的发生与职业有密切关系，与暴露千某些职业性有害因素有关。其原因包括：(1)与感染或暴露千致病因子的机会不同，而暴露机会的多少又与劳动条件有关：如接触放射线或苯的职业易患白血病，生产联苯胺等染料的工人易患膀胱癌，林业、勘探等野外作业人员易患森林脑炎、症疾、流行性出血热，皮毛厂的工人易患炭疽；农牧场工人易患布鲁氏菌病等。(2)不同职业反映了劳动者所处的经济地位和卫生文化水平的差异，而这些因素对疾病的发生亦有影响：英国的一份调查结果显示，专业技术人员的年龄调整死亡率较其他人员低。(3)不同职业的体力劳动强度和精神紧张程度不同，影响疾病的发生：如凡体力劳动少的职业人群易患冠心病和高血压，汽车司机、飞行员多患高血压和胃炎、消化性溃疡。4.社会阶层(social class)是指社会成员在社会生产和生活的某方面如政治、经济、教育、文化等具有相同的地位特征的社会成员群体，每个人所处的社会阶层由其家庭出身、文化教育程度、职业和所拥有的财富决定。社会阶层体现了各种社会因素的综合，常用于分析和描述社会因素尤其社会经济因素与人群健康及疾病分布的关系。目前，我国关于社会阶层与疾病的关系的相关研究较少，但随着我国经济的快速发展，不同社会阶层间的差距日渐加大，不同阶层的人的生活方式、营养状况和卫生保健水平不同，各阶层人群疾病分布的特点也有差异，相应的对策也有所区别。英国、美国等一些发达国家的研究结果显示，心血管疾病、呼吸系统疾病以及胃癌、肺癌、宫颈癌等疾病在社会阶层较低的人群中高发；高社会阶层的人群中仅有乳腺癌和卵巢癌等少数几种疾病有高发现象；由吸烟引发疾病而导致的死亡，低级阶层是高级阶层的2倍。社会阶层的划分有多种，可按照职业、教育水平、收入等。如对英格兰和威尔士的一项调查就是按职业特征划分的阶层（表3-4)。 粗死亡率年龄调整死亡婴儿死亡率(%。) (1/10万）率(1/10万）SMR男女专业性职业阶层399462771410半专业性职业阶层554486811512非手工技术职业阶层580591991712手工技术职业阶层6086331061915部分技术职业阶层7976811142217非技术职业阶层9898321373527全部l5~64岁男性或婴儿597597lOO2015（弓I自：G reat Bntain Office of Population Censuses and Surveys. I978)5种族或民族不同种族和民族之间疾病的频率有明显差异，其原因有：(1)遗传因素不同：同一种族或民族的人具有某些相同的遗传特质，而不同种族或民族间则有一定的差别，因此对某些疾病的遗传易感性不同。如锁状细胞贫血只见于黑种人；我国广东省是世界上鼻咽癌的高发区，而移居到东南亚、美国的中国广东籍人员咽癌发病率仍远高于其他种族的人，提示遗传因素在鼻咽癌发病中的重要作用。(2)生活、饮食、风俗习惯以及宗教信仰不同：如实行男性割礼的民族，男子阴茎癌发病率很低；新疆锡伯族好食“米送乎乎“造成察布查尔病的流行。(3)各民族所处定居点的自然条件和社会条件不同：如食管癌具明显的种族分布特点，在世界面c~ 有 .42第一篇流行病学原理与方法范围内，如前苏联的哈萨克族和乌兹别克族等高发，我国亦以哈萨克族最高，其次为回族、维吾尔族、蒙古族，而苗族最低，这种民族聚集性可能与其环境条件和生活习惯关系密切。我国太行山区居民食管癌患病率高，可能与常年摄入含亚硝胺的酸菜有关。(4)不同民族间社会经济状况和医疗卫生质量、水平不同：美国黑种人和白种人的发病率和死亡率有很明显的区别。黑种人多死千高血压性心脏病、脑血管意外、结核、梅毒、犯罪和意外事故，而白种人的死亡率比较高的是血管硬化性心脏病、自杀和白血病。另外，宫颈癌黑种人中多发，乳腺癌则白种人较多。6.行为特征近年研究发现许多不良行为对入体危害很大。据世界卫生组织报告，在发达国家和部分发展中国家，危害人群健康和生命的主要疾病，有60%-70％是由社会因素、不良行为习惯和生活方式造成的，如恶性肿瘤、冠心病、高血压、糖尿病等。常见的不良行为有吸烟、酗酒、吸毒、偏食、不洁性行为、长期静坐等生活方式。在各种不良行为中，吸烟是最典型的，也是社会危害最严重的。吸烟与1/3的癌症有关，在日本和其他国家多次队列研究结果表明，吸烟者的肺癌、喉癌、咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌的死亡率均高于不吸烟者，而且存在剂量反应关系。戒烟后5~10年可下降到不吸烟水平。妇女因被动吸烟也使肺癌等癌症死亡率上升，增加患乳腺癌、缺血性心脏病的危险。儿童也因被动吸烟而增加呼吸道疾病的危险性，影响智力和身体发育。我国2015年入群吸烟率为27.7%，其中男性吸烟率为52.1%，与5年前的调查相比，没有显著变化。2014年的在校青少年吸烟调查显示在校青少年吸烟率为6.4%,82.3％的在校青少年在13岁前就接触了烟草，72.9％的在校青少年接触二手烟。因此大力宣传戒烟，开展各种戒烟活动是十分必要的。饮酒也是一种不良行为。长期过蜇饮酒危害更大，饮酒是肝硬化、食管癌、咽癌、胃癌、肝炎、高血压等的危险因素。饮酒还与吸烟及其他致癌因素起协同作用，且酒后往往增加或诱发某些潜在危险因素的效应，如醉酒后往往发生事端，甚至犯罪，也是车祸、意外事故等的诱因。静脉注毒、不安全性行为已成为我国目前感染艾滋病的主要途径；静坐生活方式使冠心病、脑血管意外发病的危险性增加，同时也易使机体功能减弱，而易发生高血压、糖尿病及各种骨关节疾病等。随着医学模式的发展、疾病谱的改变，行为因素对人类健康的影响显得越来越重要。7.婚姻状况婚姻状况的负性事件对入群的健康有明显的影响，如离婚、丧偶等对精神、心理和生活行为等影响很大，是导致发病或死亡的重要原因；正常的婚育和婚姻生活在维持女性人群健康方面的作用尤为重要；近亲婚配严重影响人口素质，应引起人们的足够重视。8.流动人口所谓流动人口是指某地外出或流入的人口，随着社会、经济、技术的发展，出现了人力资源的再分配，外出或外来求知、经商、务工的人员不断增加，人口大流动巳成为客观事实。流动入口对疾病分布的影响逐渐引起注意，尤其对传染病的影响，流动入口是其暴发流行的高危入群，是疫区与非疫区间疾病传播的纽带，增加了落实儿童计划免疫的难度。如报道，安徽省怀远县2005年共报告麻疹病例229例，其中流动人口11例，有37.55％的麻疹病例发生在县城城关和城乡结合部，确诊病例中有麻疹免疫史者占35.37%，无免疫史者占27.95%，免疫史不详者占34.5%。说明城乡结合部特别是流动人口是计划免疫工作的薄弱环节，要加强管理。另外某些流动人口在性传播疾病的传播中起着举足轻重的作用。由于人口流动加剧了疾病的暴发和流行，为疾病的防治工作提出了新问题。（四）疾病的人群、时间、地区分布的综合描述以上分别叙述了疾病的地区、时间、人群分布，但在实际工作中疾病的描述往往是三间综合进行的。只有这样，才能更多获得病因线索和流行因素的信息，有利于提出病因假设。如通过对新疆＂察布查尔病”的时间、地区、人群的“三间分布”的描述，如每年春季发病，在一个笔记多民族混居县，发病集中在锡伯族人居住区，以儿童、妇女多发。据此分析认为，该病的发生可能与锡第三章流行病学资料的来源与疾病分布伯族人春季某种生活习惯有关。调查证实，锡伯族妇女、儿童喜爱的特殊食物“米送乎乎＂一晒干的发酵傻头是锡伯族人在阴历4月18日做面酱用的，在其中发现肉毒杆菌，揭开了＂察布查尔病”的病因一一肉毒毒素中毒。移民流行病学(migran t epidemiology)是利用移民人群综合描述疾病的三间分布，从而找出病因的一种研究方法。通过观察某种疾病在移民人群、移居地当地人群及原居住地人群中疾病的发病率或死亡率差别，区分遗传因素与环境因素在疾病发生中的作用，从而发现病因线索。目前主要应用于肿瘤、慢性病和一些遗传性疾病的病因研究中。移民流行病学进行病因探索主要依据以下两点：1.若某病发病率或死亡率的差别主要由环境因素造成，则该病在移民人群中发病率或死亡率与原居住地的人群不同，而与移居地当地人群的发病率或死亡率接近。2.若某病发病率或死亡率的差别主要是遗传因素的作用，则该病在移民中的发病率或死亡率与移居地当地人群不同，而与原居住地人群的发病率或死亡率相同。如近百年来日本人移居美国者很多，日本是胃癌高发区，而美国则是低发区，两国人民生活习惯、自然地理环境均不相同。调查发现，移居美国后的日本人，其胃癌死亡率高于美国人，但明显低千日本国内的日本人，说明环境因素与胃癌的发生关系较大；乳腺癌发病是美国远高千日本，而移居美国的日本女性乳腺癌的死亡率有所升高，但仍远远低于美国人，说明遗传因素在乳腺癌的发生中起主要作用（表3-5)。 日本移民日本人美国白人非美国出生美国出生食管癌（男）1001325147.,一·一＿＿－-- 胃癌（女）100554818肠癌（男）100374288489 恤·一血．-乳腺癌（女）..--100166136591宫颈癌（女）JOO52..,..3348 脑血管疾病100-----32皇＿24-－一一·---37动脉硬化性心脏病100226165481在应用移民流行病学探讨病因时，还要考虑移民人群生活条件改变的程度、两地医疗卫生水平的差异、移居的原因、移民的世代数及移民本身的年龄、职业、文化程度、经济状况等，这些因素均与研究结果的正确与否有关。 二、疾病流行强度 疾病的流行强度是指某疾病在某地区、某人群中，一定时期内发病数量的变化及各病例间联系的程度。常用散发、流行、大流行和暴发等术语来表示。（一）散发某病发病率维持历年的一般水平，各病例间无明显的时、空联系和相互传播关系，表现为散在发生，数量不多，这样的流行强度称为散发(sporadic)。确定某病在某地区是否属于散发，应参照当地前3年该病的发病率，如当年的发病率未明显超过既往的一般发病率水平，即为散发。散发不适于小范围的人群，一般用于较大范围的地区。疾病分布出现散发主要见于：l该病病因在当地常年存在或因预防接种而使人群对该病维持在一定的免疫水平。如麻疹流行后，易感人群减少或因实行计划免疫后人群中具有一定的免疫力，而出现散发。 2.以隐性感染为主的疾病，如脊髓灰质炎、乙型肝炎。 3.传播机制不容易实现的传染病，如斑疹伤寒。XOiE44第一篇流行病学原理与方法4.潜伏期较长的传染病，如炭疽、麻风。另外，非传染性疾病在人群中大多数表现为散发。（二）流行流行(epidemic)指某病在某地区的发病率显著超过历年（散发）的发病率水平。它是与散发相比较的流行强度指标，疾病流行时，各病例间有明显的时、空联系，发病率高于当地散发发病水平的3~10倍。如果某地某病达到流行水平，意味着当地有促进该病发病率升高的因素存在，应当引起注意。流行的判定应根据不同病种、不同时期、不同的历史情况进行。（三）大流行当疾病迅速荽延，涉及地域广，短时间内可跨越省界、国界或洲界，发病率超过该地一定历史条件下的流行水平，称为大流行(pande mi c)。如流行性感冒、霍乱历史上曾多次发生世界大流行。（四）暴发暴发(outbreak)是指在一个局部地区或集体单位中，短时间内，突然出现大噩相同患者的现象。暴发是流行的一个特例，暴发的病例在时间、空间上高度集中，病例多局限于某集体单位或小范围人群中、在该病的最短和最长潜伏期之间出现，大多有共同的传染源或传播途径（或致病源）。例如集体食堂的食物中毒、托幼机构中的麻疹等暴发。 （李晓霞） 1.描述疾病分布的指标主要有哪些，其意义是什么？2.以一种慢性病为例，试述如何描述疾病分布特征？3.发生数和现患数的区别和联系？人类的历史是与疾病斗争的历史，人类最早面临着的问题是如何认识疾病、诊断、治疗及预防等问题。在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象（人群）的观察获得简单的归纳性的结论成为当时解答疾病有关问题唯一可行的方法，这就是流行病学研究方法的雏形。经过几百年来的发展，逻辑学的完善、广义因果律（概率论的因果观）的出现、辩证唯物主义的科学技术方法论的成熟、数理统计学的发展，皆为流行病学研究方法的形成奠定了理论基础。历经了近200年的思考和探索，流行病学家终于根据上述理论，结合人类的生物学特征，提出了一套了解疾病分布规律、探讨病因、评价预防措施效果的群体研究方法。 第一节流行病学研究方法的发展历史概述 流行病学的主要任务是研究疾病的病因和疾病预防，在针对这两项任务实施过程中，流行病学的方法参与其中，从科学的角度来说，流行病学研究方法就是观察法和实验法。经过长时期的发展和总结，观察法演化成描述性流行病学研究和分析性流行病学研究，实验法演变成实验流行病学研究。之后，为从理论上认识疾病，数学模型应用于疾病的防治研究，发展成理论流行病学。 一、描述流行病学研究方法的发展 描述流行病学是利用常规记录或通过专门调查获得的数据，按照不同人群、不同时间及不同地区人群特征分组，描述人群中疾病或健康状况或暴露因素的分布情况。在描述性研究的历史长河中，寻找早期最有名的著作，要首推希波克拉底所著的《空气、水和住所》(Airs, Waters and Places)，它集中体现了希波克拉底的描述流行病学的思想。而描述性研究专门调查的实例中，1850年Snow对伦敦霍乱爆发的调查研究，使用病例分布的标点地图法被认为是描述性研究更为详细精准的楷模，被后人誉为现代流行病学的开端，也是统计学与流行病学相结合进行因果推断的经典。利用常规数据进行描述性研究，早期至少有两件事件值得推荐：一个是1662年，英国的John Graun t首次利用英国伦敦一个郊区的死亡数据进行了死亡分布及规律性研究；另一个是在十八世纪英国统计总监William Farr在英国首创了人口和死亡的常规资料收集，通过分析提出了许多流行病学重要概念，如人年、标化死亡率等。日本人移民美国的移民研究可称为典型的描述性研究，它涉及疾病在地区、时间和人群间的综合描述，它是通过观察疾病在移民、移民移入国当地居民及原居住地人群间的发病率、死亡率的差异，从其差异中探讨病因线索，区分遗传因素或环境因素作用的大小。个案报告等其他形式的描述性研究发展更为较早，如西方医学史上最早的关于瘟疫详细记载大约是公元前430年发生千古希腊的瘟疫，希腊的城邦人口将近1/4因此而丧生，并且间接导致了古希腊文明的衰落。早期医学个案报告主要是针对传染病的，如鼠疫、霍乱、结核的个案报告等，个案研究的主要作用是描述临床现象、提示病因线索和防治方向等。在医学研究的历史上，截至目前个案报告多不胜举。近代的AIDS发现的报道也为个案研究报告的楷模，至目前为止，后人对个案研究的报告给予总结使得个案研究报告更加规范化。 46第一篇流行病学原理与方法二、分析流行病学研究方法的发展 在流行病学方法中，分析流行病学研究包括病例对照研究和队列研究。病例对照研究最早用于临床上，主要是探索疾病的病因。19世纪的病例对照研究主要用于传染性疾病研究（如Snow关于霍乱和宽街水井供水的流行病学调查），但可查到的文献并不多，直到20世纪，Lane-Claypon(1926年）报告的生殖因素和乳腺癌关系的研究，现代模式下的病例对照研究雏形出现。到了20世纪，病例对照研究的文献数量逐渐增多，有研究对比上个世纪70年代和80年代两个不同时期发表在国际著名的流行病学杂志上的病例对照研究数量，惊奇地发现，无论是文章绝对数量还是占同期论著的相对比例，80年代都明显多于70年代。从研究内容看，在19世纪早期，人们对病例对照的应用还只是局限千传染病的研究，因为当时霍乱、鼠疫等传染病是威胁着入类生存和健康的首要问题。但进入20世纪，病例对照研究的应用范围迅速扩大，涉及的应用领域逐渐增多，如对癌症危险因子的评价、关于乳腺癌的研究、吸烟和肺癌关系的研究、对高血压、冠心病等慢性疾病的研究等。从研究方法上，呈现日趋成熟，如涉及病例及对照的选择、分层分析、匹配的技术以及偏倚的控制等方面都有长足的发展。截至目前，病例对照研究发展已跨越了两个世纪，如今已衍生出众多如巢式病例对照研究等新的研究设计方法。可以看出，病例对照研究方法学的发展是与研究内容直接相关，随着研究领域从传染病扩大到慢性非传染性疾病，研究因素的增多对方法学提出了更高的要求，而随着研究方法不断充实和完善，研究领域不断扩大，研究内容包括宏观和微观，从而影响并推动着整个流行病学学科的发展。队列研究是研究暴露与结局关联的最佳观察性研究。队列研究与病例对照研究的起源时间接近，但是由于在设计上如资料收集和随访、组织管理、统计分析与研究总结等方面的复杂性，其发展较病例对照研究稍晚。早期的队列研究，能够追踪到的队列研究文献很少。队列研究的雏形出现在如John Snow霍乱调查等一些传染病的调查中，确切地说，这些研究是对比分析思想指导下的自然实验，但已经反映出现代流行病学中回顾性队列研究的理念。1935年美国流行病学Fros t最早使用队列研究(cohort study)一词，但德国人Weinberg1913年发表的一篇关于结核病父母的孩子死亡率研究，应该是较早的一个前瞻性队列研究。20世纪后随着西方工业的发展，入们开始注意到特定职业的疾病危险，职业危险因素长期暴露的回顾性队列研究先后加以报道。对于职业危险的队列研究，充分体现了在病因黑箱未明的情况下流行病学研究的意义。二战结束后，队列研究方法迅速发展并得到广泛应用，发表的文献剧增，几乎每十年翻一番。不仅数量增长，研究的规模也大大增加，出现了很多大规模研究。如较早的有20世纪50年代先后开展的英国医生研究、弗明汉心脏研究、美国癌症协会关于吸烟与肺癌的研究等堪称为经典研究。目前大队列、大样本、多中心研究成为提供循证医学的证据之一的经典方法。 三、实验流行病学研究方法的发展 实验流行病学研究，由千设立对照、随机分组、盲法和安慰剂的应用，使得该方法成为评价干预措施效果的不可缺少的方法。早在1865年Bernard在实验研究中应用了“对照“一词，而1893年新英语词典将该词定义为“一种在比较研究中设立的标准对比组”，至此“对照“才有了的确切含义。安慰剂(placebo)一词为拉丁语，意为“我很满足＂。安慰剂效应的发现始于1784年，路易十六下令调查是否真的存在“动物磁场”或是＂催眠术”。1799年，Haygarth的研究更加证实了安慰剂效应的存在。随机化概念最早由Fi sh er千1923年引入千农业实验研究，而在医学实验研究中，使用随机化分组方式进行试验较早的实例有17世纪Van Helmont使用了抽签法随机分配发热患者分别至放血疗法组和对照组、1929年Colebrook采用掷硬币来分配干预措施等。在1946年英国医学研究委员会开展了链霉素礼记治疗肺结核的临床试验中，详细描述了随机方法及隐匿法的实施过程。盲法也是实验研究需运用一第四章常用流行病学研究方法个方法。1799年Haygarth木棒代替金属棒的研究使用了单盲法，被认为是早期开展的单盲试验之一；双盲试验较早的实例如1931年Amberson治疗肺结核的研究，患者和医生均不了解分组情况。三盲相对开展较晚，是在双盲基础上，对负责资料收集和分析的人员也设盲，现在三盲可在国际杂志发表的实验性研究中见到。


预防医学 三、实验流行病学研究方法的发展 实验性研究早期最有名的研究为1747年英国医生James Lind尝试用临床试验的方法来探讨坏血病维生素缺乏症的病因及其治疗方法。而临床实验，1946年英国医学研究委员会开展了一项使用链霉素治疗肺结核的临床试验，该研究肯定了链霉素治疗肺结核的效果，1948年发表于英国医学杂志，称为第一个现代随机化双盲临床试验，在当时该研究结果具有里程碑意义，而其研究设计包含了流行病学实验研究的每个重要特征。目前大样本多中心的临床随机化实验被认为是当前循证医学证据的主要来源，已广为推广。病例对照研究、队列研究和随机对照试验的出现称为现代流行病学的开始，它们也同时形成现代流行病学研究方法的三大基石，标志着流行病学已经发展成为一套以研究方法为主要内容的学科，也成为病因学研究及疾病防治的方法脊梁。 第二节流行病学研究设计的基本内容 流行病学研究方法可大致分为观察法、实验法、数理法三类，每类中又有多种具体方法。但无论采用何种方法，均应有系统的研究思路和可操作性的工作方案，这是成功的基本保障。因各种研究方法的设计内容大体相同，为避免重复，本节简要介绍各种研究方法在设计方面的共性间题。


预防医学 —、查阅有关文献提出研究目的 研究的设计者需根据自己掌握的信息提出此次研究将探讨的科学问题（研究目的）。例如要了解某入群某病的发病率或患病率；想知道引发某疾病的病因有哪些或某因素是否是某疾病的病因；欲判断某药物治疗某疾病是否有效或与另一药物相比孰优孰劣。研究目的是研究设计的前提，之后的所有设计思路都将围绕这一前提展开。需要注意的是，研究目的应该是具体的、可实施的，过于宏大而又复杂的目标将使整个研究陷于困境。


预防医学 二、根据研究目的确定研究内容 研究内容是说明研究目的的要素，是论证研究结论的依据。研究者应对所研究的科学问题及其相关知识有着深刻的理解，否则将无法用最适宜的研究内容得出的研究结果论证出无懈可击的研究结论。重视环境与疾病的关系、莫忘流行病学多病因论的思想框架是确定研究内容的前提。临床医学生对“探讨病因离不开多病因论的指导＂毫无疑义，但对“临床研究与多病因论有何必然联系”却常常茫然。试想，几乎每种生物现象都是多种因素共同作用的结果，患者的病情、病程、疗效哪一个不受年龄、性别、身体状况、经济水平、心理状态、环境因素等诸多因素的影响。这些因素与研究事件之间又存在着充分原因或必要原因、直接作用或间接作用、混杂作用或效应修饰等复杂关系。试想，一项未考虑上述细节的设计，如何能实现对临床疗效的全面评价？细节的设计取决千对研究内容的理解。研究内容的范围、研究指标的多少都要适当。过多、过细，超出了研究的需要当然不可取；但研究内容过少、过粗，无法说明研究目的则会毁掉整个研究。


预防医学 三、参考具体条件选择研究方法 根据研究目的和内容，要认真思考：哪些研究方法能回答本研究所提出的科学问题？这些方法中哪个是回答该问题最适宜的方法？现有的人力、物力、技术条件适合采用哪种方法？设计者要认真地咖第—篇流行病学原理与方法综合分析上述问题后，在几类流行病学研究方法中选择既能实现研究目的又力所能及的方法用于本次研究。 四、按照研究方法确定研究对象 研究方法一经确定，在什么地点、什么时间，以什么方式获得研究对象以及需要多少研究对象的问题将摆到设计者面前。根据不同研究方法的要求，研究对象的来源与特征也大不相同，后面将详细叙述。


预防医学 四、按照研究方法确定研究对象 关于研究对象与总体，流行病学常用到以下名词：目标人群(target population)：即研究结果能够适用和推论到的人群。源人群(source population)：是目标人群中适合研究的人群，或者说能够产生合格的研究对象的人群。研究对象(stu dy participants)：是来自源人群的直接用千研究的个体。除描述性研究偶尔会用到普查外，各种流行病学研究一般都是采用抽样调查。因而，样本的代表性成为决定研究成败的首要因素。研究对象为研究提供信息，从信息中获得的研究结论能否推论至源人群乃至目标人群都与研究对象的代表性有关。为保证样本的代表性，应时刻注意抽样方法、样本含量等问题。有关内容将在具体研究方法中介绍。 五、结合研究内容设计调查表格 调查表是将研究内容具体化到一系列标准提问形式的一种表格，也是现场调查工作的内容与提纲。调查表中所列的问题包含了所有研究内容，其设计的成败与否往往关系到整个调查的成败。为保证表格质量，应根据研究内容设计出涸查表，并在调查正式开始之前，在少数人中进行预调查，根据使用情况加以修改。


预防医学 五、结合研究内容设计调查表格 按调查表的填写者不同，可将调查表分为自评和他评两类。前者由被调查者根据要求自己填写；后者是由调查者向调查对象提间或采集某些数据后由调查者填写。调查者进行询问时，一般使用“标准化“调查，即，对所有调查对象应用同样的方式提出同样的问题。该方法可以避免因提问方式不同使得不同调查者获得的信息之间存在偏倚。另外，调查表应尽量避免使用专业术语和使人反感的词句，且问题不能有暗示。无论是自评调查表还是他评调查表，间旬的措词都要求明确、易懂，一个问题不可出现多种理解或不知如何回答的情况。例如：“你吸烟吗＂，若没有界定吸烟者应具备的吸烟程度，那些会吸烟但尚未形成吸烟习惯的凋查对象对此问题可能选择“是＂，也可能选择“否＂。为避免出现类似问题，要么改变提问方式，要么给出“执行定义”，即吸烟量达到什么程度可视为吸烟。


预防医学 五、结合研究内容设计调查表格 调查表中的内容分为两大部分：一是备考项目，一般用来再次访间调查对象和找到填表责任人，比如调查日期、调查员签名、调查对象的姓名、性别、住址、电话号码等；二是分析项目，对这类项目的统计分析可获得研究结果。设计表格前应对分析项目有充分的理解，并尽可能收集到暴露的完整资料。如吸烟习惯，除调查是否吸烟外，还可以调查开始吸烟年龄、每日吸烟噩、吸烟年数、深吸烟还是浅吸烟等。一般来说，定量的项目比定性的项目更有分析价值，可以揭示一些更深层次的问题。比如，将暴露因素按暴露剂量分级可提供暴露因素与疾病间的剂量—反应关系。可采用编码调查表，在每个分析项目的右边画出方格，格内填写编码，以方便数据的计算机录入。为便千编码，多倾向于将问题的各种可能答案及编码罗列在调查表上，填表者可直接使用。另外，也可对问题的回答不加任何限制。连续变量均应采用该方式填写，如身高、体重、血压等。 六、控制调查过程保证研究质量 流行病学调查常涉及众多工作人员和调查对象。如何有条不紊地组织好整个调查，确保研究质霆J量，是研究的实施过程中应着力解决的关键问题。


预防医学 第匹章常用流行病学研究方法 研究质量的高低不仅取决于测量仪器的稳定性和调查对象的配合程度，更取决千调查者的工作能力和科学态度。因此，现场工作开始之前，调查员的培训尤其重要。调查员要能对调查材料保密，要有高度的工作责任心和实事求是的科学态度，还要有娴熟的业务技能才能保证测戳指标的准确性和询问项目的可靠性。应注意，收集资料的方法一旦确定，除有特殊情况，在整个科研过程中都应保待一致，以保证信息的同质性。建立检查、监督机制是保证信息质量的必要手段，如抽样重复调查、计算机逻辑检错等都可以使信息质量问题得以及时发现、及时解决。要想高效、顺利地完成一项调查，研究的组织者应具有很强的组织能力。他不仅要有简捷、清晰的工作思路，还要能够组织、协调好各方面的关系，将所有参与人员的行为统一在项目的执行上。 七、理顺分析思路得出正确结论 获得调查资料后，应先仔细检查这些原始资料的完整性和准确性，有淜项要补充，有错误应及时纠正，无法纠正的应予以剔除。


预防医学 七、理顺分析思路得出正确结论 面对纷繁复杂的研究资料，首先要理清分析思路。如何利用最合适的统计学方法，恰如其分地说明面前的科学问题绝不是一个单纯的统计学问题，而需要依赖统计学、逻辑学和医学三方面知识的完美结合。例如，划分一项描述性研究资料的比较组，首先要符合医学知识的前提，即，这种分组在医学上是合理的；其次这种分组必须达到逻辑学的要求，否则比较结果无效；最后还要考虑资料的性质适合采用什么样的统计方法。总之，在研究的设计过程中，设计者面临着诸多抉择。只有时刻保持清晰的思路才能做出正确的判断，将研究引向成功。 第三节描述性研究—、概述 描述流行病学(descriptive epidemiology)又称描述性研究(descrip tive study)，是将专门调查或常规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间和不同人群特征分组，以展示该人群中疾病或健康状况分布特征的一种观察性研究。通俗地讲，描述性研究可以回答所描述的事件存在于什么时间、什么地点、什么人群、数量多少。对这些问题的回答可以为病因研究提供线索、为疾病防制工作提供依据。


预防医学 第三节描述性研究—、概述 专门设计的调查研究，如现况研究、生态学研究、个案调查以及暴发调查可以提供描述性资料；各种常规记录资料，如死亡报告、出生登记、出生缺陷监测、药物不良反应监测和疾病监测等同样也可提供描述性资料。限于篇幅，本节仅介绍描述性研究的现况研究，同时简述生态学研究。 二、描述性研究的种类 描述性研究主要包括现况研究、病例报告、病例系列分析、个案研究、历史资料分析、随访研究和生态学研究等。1.现况研究现况研究是针对某一特定时点或时期的特定范围人群，研究某病的患病率，同时研究某些特征与疾病之间的关联。详见本章第三节。


预防医学 二、描述性研究的种类 2.病例报告病例报告主要通过对病例的描述，试图在疾病的表现、机理、诊断和治疗等方面提供第一手临床数据，属于定性研究的范畴，该方法已成为医学期刊论文上的一种常见体裁。病例报告主要是针对某种罕见病或少数病例或新发病例的描述，如艾滋病、军团病都是通过病例报告被人发现的探讨其背后的产生原因。病例报告的好处在于入们不但发现新病例，也可发现在已知疾病的特殊临床表现、检验、影像学、疾病的特殊临床转归、临床诊断治疗过程中的特殊的经验和教训等。病例报告的意义是为进一步临床研究提供线索，是临床研究新思路的丰富源泉。~OTE3.病例系列分析病例系列分析是针对相同疾病的临床资料进行收集、整理、描述和分析，总结得出结论。这类研究不仅对千临床信息积累、临床经验总结有益处，而且对疾病诊断、治疗技术的研究都是很好的基础资料。一个单一的病例报告没有理由形成研究的假设，但日常积累的病例系列可用来提示一个新疾病或流行的出现，可用于探索病因提供线索，并能展示某些病变的自然进程的规律，提示研究的方向和重点。


预防医学 二、描述性研究的种类 病例系列分析的缺点是它建立在单个病例个体经历的基础上，任何危险因素的出现可能是偶然因素造成的。尽管病例样本可足够大，但是由千缺少足够的对照，其结果应用受限制。 三、现况研究（一）现况研究的概念 现况研究是描述性研究中应用最为广泛的一种方法。它是应用普查或抽样调查的方法收集特定时间、特定人群中疾病、健康状况及有关因素的资料，并对资料的分布特征加以描述。因现况研究收集的资料是时间的某一横断面上的，故又称横断面研究(cross sectional study)。又因它得到的率是在特定时间、特定人群中的患病率，因而又称为患病率研究(prevalence study)。现况研究强调在一定时间内完成，若调查的时间跨度过大，会给调查结果的解释带来困难。因调查时间短，一次现况调查一般无法得到疾病的发病率，而利用间隔适当时间的两次现况研究获得的患病率之差同样可估计发病率。（二）现况研究的用途该研究的具体用途有：1.为病因研究提供线索现况研究可将调查资料按某特征（如年龄、性别、生活嗜好等）分组，比笔记较各组间疾病或健康的分布有无差别，如有差别，则可提示某个分组特征与疾病或健康状况有关联。


预防医学 第四章常用流行病学研究方法51 现况研究只能在同一个时间横断面上获得疾病、健康状态及有关因素的资料，因而只能判断它们之间是否有关联，至于是否为因果关联还有待其他研究方法证实。1988年上海甲肝暴发，通过现况研究发现食用毛咐与甲肝有密切关联，提示毛虾为可疑病因。之后又经分析性研究证实了这一推测。2了解疾病和病因的分布状况为疾病防制工作提供依据对某疾病或某疾病相关因素的一次现况研究能获得一定时间横断面上的描述性资料，使卫生行政部门了解该病或该因素目前的分布状况，例如，1992年进行的吸烟调查可以了解不同地区、年龄、性别、职业和民族的吸烟率状况。间隔一定时间的多次现况研究可实现纵向观察的目的，使卫生行政部门了解该病或该因素的变化趋势，例如我国分别于l959年、1979年和1991年前后三次进行的高血压病抽样调查，提示了我国高血压病在人群中的发展趋势。无论是疾病、健康状况还是相关因素，其目前的分布状况或发展趋势对卫生行政部门制定今后的工作计划都是必不可少的。


预防医学 第四章常用流行病学研究方法51 3评价预防疾病、促进健康的策略和措施的效果现况调查可以通过比较干预前后疾病患病率和某项健康指标的差别来判断策略和措施的效果。例如，在同一人群中，选择高血压病干预前和干预后两个时盐重复进行现况研究，比较两个时点高血压患病率的差别，用以评价干预措施对人群有无保护作用。4早期发现患者从表面健康的人群中进行现况研究，发现可能患有某种疾病的人。这项工作也被称为筛检。通过筛检可早期发现某病患者，实现早诊断、早治疗的二级预防的目的。例如，在某一时点对某女性人群中的所有人员进行宫颈涂片检查，可以发现其中的早期宫颈癌患者，使其得到早期治疗。5.确定机体某项指标的正常值范围临床医生在日常工作中，需要了解许多人体测量指标的正常值，并以此为依据对就诊者做出是否患病和病情轻重的判断。借用现况研究的方法，在有代表性的正常人群中进行测量，就可得到该指标的均数及95％的正常值范围。 （三）现况研究的种类 根据不同的研究目的，现况研究可以采用普查也可以采用抽样调查。


预防医学 （三）现况研究的种类 1.普查(census)对总体中所有个体均进行调查称为普查。现况研究中普查的含义为在特定时间对特定范即内人群中的每一成员进行的调查。普查分为以了解人群中某病的患病率、健康状况等为目的的普查和以早期发现患者为目的的筛检(screening)（详见第六章）。当工作目的是早发现、早诊断患者，使其得到及时治疗时，就必须采用筛检。除有特殊需要，流行病学研究一般都首选抽样调查。道理很简单，普查获得的信息虽然没有抽样误差，但因工作量大，需大批人员参加及使用较多设备，由此引起的质量问题难以控制，获得的信息往往比较粗糙。此时若系统误差超过了抽样误差，普查则会得不偿失。 2.抽样调查 (1)抽样调查的概念：按一定的概率从总体中随机抽取有代表性的一部分入（样本）进行调查，以样本统计量估计总体参数，称为抽样调查(sampling survey)。样本代表性是抽样调查能否成功的关键所在，而随机抽样和适当的样本含量是保证样本代表性的两个基本原则。


预防医学 2.抽样调查 随机抽样是在一个有N个观察单位的总体中，若抽取n个单位组成随机样本，则每个单位被抽到的概率均应为n/N。如某单位有1000人，欲从中抽取100人组成随机样本，每人被抽到的概率应为1/10。样本含量适当是指将样本的随机误差控制在允许范围之内时所需的最小样本含量。虽然样本含量越接近总体，抽样误差越小，但样本含量过大，普查的缺陷又会在抽样调查中重现。抽样调查的工作量小，既可节省时间和人力、物力，又可集中力量将调查工作做得更细致，是流行病学研究最常用的方法。但该方法仅适用于患病率较高、变异程度不太大的疾病。若疾病患病率很低变异程度很大，则需很大样本量才能实现对抽样误差的控制，若样本扩大到接近总体的75％时，不如直接进行普查更有意义。 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 l)单纯随机抽样(simple random sam p li ng)：也称简单随机抽样。该方法要求从总体N个对象中，利用抽签、随机数字表等方法抽取，i个对象组成一个样本。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 单纯随机抽样是所有抽样方法中最简单、最基本的方法。该方法虽然简便易学，但当总体较大时，不仅编号和抽样变得十分繁琐，而且抽到的个体分散，导致资料收集十分困难。如，欲从一个100万人口的城市中采用单纯随机抽样方法随机抽取5万人进行现况研究，试想，这100万人如何编号、如何抽样。即使抽样完成抽到的5万人散布在该城市的各条大街小巷，要完成这5万人的逐个调查，任务之艰巨可想而知。由于这一缺陷，单纯随机抽样方法在大型流行病学调查中的应用受到了限制，但它是理解和实施其他抽样方法的基础。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 2)系统抽样(systematic sampling)：又称机械抽样，是按照一定顺序，机械地每隔若干单位抽取一个单位的抽样方法。具体方法如下：设总体单位数为N，需要调查的样本数为n，抽样比例K=Nl n，抽样间隔为K-1。即以K个单位为一组，用单纯随机抽样的方法抽出第一组中一个单位，把它作为起点，之后每间隔K-l个单位抽取一个单位进入样本。例如，某人群有2万人，决定抽取1千个人组成样本，则K=20000/1000=20，抽样间隔＝20-1=19，应从1~20号中按照单纯随机抽样的方法抽取l个号码作为起点，之后每隔19个号码抽取一个单位。应注意：假如总体各单位的排列有某种规律，而该规律与研究结果有关联，若利用该排列做系统抽样，可使样本产生偏倚。比如，全班同学排好队，按1/3比例做系统抽样，调查身体发育情况。若队伍由矮往高排列，恰巧抽样起点是队列中的第1名，之后每间隔两人抽1人，该样本的平均身高应低于全班平均身高。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 若研究总体已具备某种排序或编号，系统抽样与单纯随机抽样相比可省去编号和抽样的烦恼，是一种更简单的抽样方法。但该方法同样具有当总体较大时，抽到的个体分散，资料难以收集的缺陷，也不适于大型流行病学研究。3)分层抽样(stratified sampling)：是将调查的总体按照某种特征分成若干层，然后在每层中进行随机抽样的方法。分层变噩应是导致总体内部变异的主要因素。层中的抽样方法可用简单随机抽样或系统抽样。例如，某地区要调查乙型肝炎表面抗原携带率，若不同职业间乙型肝炎表面抗原携带率差别很大，就可以将职业作为分层变量将人群分成若干层，然后按照事先计算的样本含量在每层中随机抽取所需的调查对象。该方法要求层间变异越大越好、层内个体变异越小越好。将样本含量按每层在总体中所占比例分配到各层中，然后再在每层中按分配的数额抽取研究对象，称为按比例分层抽样。例如，某层的人口数占总体的1/5，就应在该层中抽取样本含量的1/5。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 分层是将一个内部变异很大的总体分成一些内部变异较小的层，并保证总体中每一层都有相应比例的个体被抽到，所以抽样误差较其他抽样方法小。但是归根结底，该方法的抽样基础没有脱离单纯随机抽样或系统抽样，因而该方法同样具有当总体较大时，抽到的个体分散，资料难以收集的缺陷，也不适于大型流行病学研究。4)整群抽样(cluster sampling)：将总体分成若干群组，以群组为抽样单位进行随机抽样，被抽到群组中的全部个体均作为调查对象。如某市有30所中学，共有3万在校生，欲从中抽取3千学生组成样本凋查其近视眼患病率，只需随机抽取约3所学校即满足样本含量。抽到的学校，全部学生均进行视力检查。整群抽样要求抽样单位的人口数不能相差太大，否则需先合并或拆分成人数大致相当的单位，然后抽样。虽然整群抽样便于组织，也易被调查对象接受，但是抽样误差较大。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 5)多级抽样(multis tage sampling)：就是综合运用上述抽样方法进行多次抽样，亦称多阶段抽样。根据需要，每个阶段的抽样都可以采用上述4种方法中的任意一种，原则是优势互补。例如，一般流行病学调查多采用先分层后整群的抽样方法，这种组合方式既利用了分层抽样误差最小的优点又兼"顾了整群抽样易千组织的长处。而国家组织的大规模调查多采用按行政区域逐级进行整群抽样的方第四章常用流行病学研究方法法，这样既易于组织实施又毅盖面大。具体方法是从总体中先抽取范围较大的单元，称为一级抽样单元（例如省、自治区、直辖市），再从每个抽中的一级单元中抽取范围较小的二级单元（例如县、区、街道办事处），最后抽取其中部分范匪更小的三级单元（例如村、居委会、学校）作为调查单位。对抽到的调查单位中的个体均进行调查。


预防医学 52第一篇流行病学原理与方法(2)抽样方法：常用的抽样方法有以下几种 (3)抽样调查样本含址的估计：抽样研究中，样本所包含的研究对象的数撮称为样本含盘。样本含量适当是抽样调查的基本原则。样本含量过大不仅可造成人力和物力的浪费而且还会因工作量大难以保证质量，使结果出现偏倚。样本含量过小则使抽样误差过大，样本失去代表性。现况研究中，抽样调查的目的是以样本统计量估计总体参数所在的范围，因而要采用做参数估计时的样本含量计算方法。l)分类变撮样本含量的估计方法：即，以样本率估计总体率时样本含量的计箕方法。当总体率接近0.5（比如0.2-0.8)时，可按正态近似原理，采用公式4-l估计样本含量。 n=d2公式4-1 式中：n为所需样本含盘；p为总体率的估计值，该值可采用前人的类似研究获得的样本率；q=lp;d为允许误差，即允许样本率与总体率之间的差别可以有多大，一般用p的百分比估计；a为第一类错误的概率；ua为确定a后的u值，可查u值表获得，u。．05=1.960。


预防医学 n=d2公式4-1 流行病学现况研究中常用的抽样条件是：允许误差d=0. lp,a=0.05, u0_05=1.96=2，此时公式4例4-1：某地欲了解其50岁以上人口中高血压病的患病率，估计该人口的患病率p=25%，设a为0.05，允许误差为0. Ip，样本含量为：n=400x..9._＝400x-0.—75=1200（人）以上样本含址的估计公式仅适用于nxP>5的情况。总体率很低时，如肿瘤、某种出生缺陷，可按公式4-3估计样本含量，也可参照泊松分布可信限表估计样本含釐。 n=[57.3xu”]2公式4-3由以上公式可知，允许误差越小需要的样本含量越大。 2)数值变显样本含置的估计方法：以样本均数估计总体均数时样本含量的计算公式为：式中：n和ua同公式4-1;a-为估计的总体标准差；8为允许误差，即允许的样本均数与总体均数的误差范酣。例4-2：拟用抽样调查了解某地健康成人白细胞计数的平均水平，希望误差不超过100/mm3。已知健康成人白细胞计数的标准差约1000/mm3，如定a为0.05，需抽查多少人？按公式4-4计算：\O花54第一篇流行病学原理与方法n=(~盓QQQ)2=384.2=384（人）


预防医学 n=[57.3xu”]2公式4-3由以上公式可知，允许误差越小需要的样本含量越大。 简单随机抽样、系统抽样、分层抽样的样本含量皆按上述公式计算。整群抽样由于抽样误差大，需扩大样本含量以减少抽样误差，故样本含量需在按以上公式计算的基础上增加50%。（四）现况研究资料的收集现况研究可收集的信息多种多样，大体来自研究对象的各种特征（疾病、健康状况、行为特征、心理特征、遗传学特征、人口学特征等）和研究对象所处的自然环境和社会环境几方面。随信息的特征不同，获取信息的方式各异。可以采用询问或信函的方式，也可采用各种医学检查；有时一些常规记录资料，如疾病登记、体检记录、医疗记录或其他现有的档案资料也可为现况研究所用。调查中应注意调查对象的“无应答＂率，它是影响数据质疆的重要因素。一般认为调查对象的“无应答＂率不得超过15%，否则将会出现无应答偏倚，影响结果的真实性。（五）现况研究的资料分析和结果解释在进行资料分析前，首先要对原始资料查漏补缺、纠正错误，有缺陷不能弥补者要予以剔除。查漏补缺过后，资料进入以下分析程序。


预防医学 n=[57.3xu”]2公式4-3由以上公式可知，允许误差越小需要的样本含量越大。 1.资料分析应从描述三间分布入手首先应描述资料的人口学特征，如年龄、性别、民族、职业等构成，以介绍该资料所代表的总体。然后描述不同空间、不同特征人群中某事件或多个事件的分布特征。分类变量常用的有患病率、阳性率、检出率等。为了便于不同地区之间比较，常采用标准化率。数值变量可计算平均数、几何均数、中位数等。此项工作的目的是找出某事件在不同地区、不同特征人群中分布的差异，为进一步分析提供线索。2.进一步分析形成病因假设在了解事件分布特征的基础上，还要依赖各种推理方法，科学地对资料加以分类、比较，以确认在两事件或多个事件之间确实存在关联。能实现此类目的的统计方法很多，有单因素分析也有多因素分析。无论采用哪种方法，都需要事先思考所有分析变量之间谁可能是因、谁可能是果。据此，可以理清分析思路，确定统计学分析方案，并在分析的过程中不断修正分析思路。现况研究的结论是事件之间在时间横断面上是否存在统计学关联。统计学关联是因果关联的基础，因此现况研究发现的统计学关联可以提出病因线索。


预防医学 四、生态学研究（一）概念 生态学研究(ecological study)又称为相关性研究，它是以群体为观察和分析的单位。描述不同人群中某因素的暴露情况与疾病的频率，分析该因素与疾病之间的关系。疾病的频率可以是发病率、患病率或死亡率等，而因素的暴露可以是暴露的有无或暴露蜇的多少。例如，研究20个自然村，分析各村人群盐的消耗量与人群高血压患病率的关系。 （二）特点 生态学研究，特点有三点：CD生态学研究因素与疾病之间的关系，不是以个体为观察和分析的单位，而是以群体为观察和分析的单位；＠这个研究能够描述不同入群中某因素的暴露与疾病频率的关系，但无法得知个体的暴露与疾病的关系；＠生态学研究是从多因索中探索病因线索，提供的信息是不完全，只是一种粗线条的描述性研究。（三）用途生态学研究探索的是有关因素与疾病之间的关系，特点是以群体为观察对象，尽管不清楚个体的暴露情况，但是有关因素与疾病之间若存在统计关系，就可提示病因假设。另外，通过入群中某些干预措施的实施及某些疾病的发病率或死亡率的变化，可用千评价干预措施的效果。同时，在疾病监测知七中，可应用生态学研究来评估疾病发病率或死亡率的变化趋势，为疾病的防治和控制提供依据。


预防医学 第四章堂用流行病学研究方法55第四节分析性研究 流行病学的分析性研究(analytical study)也称分析流行病学(analytical epidemiology)，是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与疾病和健康状况之间有无关联的一种研究方法。分析性研究主要有病例对照研究和队列研究两种方法。前者按是否患病将研究对象分组，了解他们对研究因素的暴露有无差别；后者则按是否暴露千所研究的因素将研究对象分组，前瞻性地观察他们发病水平有无差别。无论何种方法，它们的研究目的都是检验病因假设、估计病因与疾病的关联程度；它们的研究设计都是按照归纳推理中穆勒五法的求异法原则，要求除研究因素外，其他与结局有关的因素在比较组之间皆应均衡可比。本节主要依据单因素分析的思路介绍分析性研究的基本原理和方法，所以要求设计之初便考虑比较组间的均衡可比的问题。其实，设计之初无法实现的均衡可比，可在资料分析时借用多因素分析方法调整其他因素的影响，同样可以分析目标因素与研究疾病之间有无关联。具体方法请阅读有关医学统计学书籍。


预防医学 一、队列研究（一）队列研究的概念 队列研究(cohort study)是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而判定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法（图4-1)。 "cohort”原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学借用该词表示一组具有某个共同特征的研究对象。因对“cohort”一词的翻译不同，队列研 衡比较究有多个名称，如群组研究、定群研究等。又因该尸：二二二］出现结局研究的性质是前瞻性的，有人又称之为前瞻性研究(prospe ctive study)。目前国内已统一使用队列研究一词。收集资料的方向一群人共同暴露于某种因素称暴露队列，反之图4-1队列研究原理示意图则称非暴露队列，这两种队列构成了队列研究的研究对象。无论是暴露队列还是非暴露队列，研究对象都必须是有可能出现研究结局。


预防医学 "cohort”原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学借用该词表示一组具有某个共同特征的研究对象。因对“cohort”一词的翻译不同，队列研 在前瞻性观察中，若研究对象同时（某一固定时间或一个短时期之内）进入队列、观察期间没有新成员的加入、直至观察终止基本没有成员的退出，观察期内队列保持着相对固定，这种队列称为固定队列(fixed cohort)。若观察中原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入，队列成员在不断变化，就叫动态队列(dynamic cohort)。队列研究按照研究对象的暴露状态分组，暴露与否是自然确定的不是人为给予的，属于观察法。另外，因队列研究是按暴露与否分组，已知的混杂因素可采用统计分析的方法排除，未知的混杂因素则必然导致混杂偏倚，因此，进行一个问题的研究，专业知识的考虑，明确混杂因素并加以确定更为重要。 （二）队列研究的用途 1检验病因假设由千队列研究是由“因”及“果”的研究，检验病因假设的能力较强，因此它的主要用途是探讨某种因素与某疾病或多种疾病的关联。例如，在研究吸烟是否与肺癌的发生有关联的同时，还可研究吸烟是否与冠心病和慢性支气管炎的发生有关联。


预防医学 （二）队列研究的用途 2描述疾病的自然史队列研究经过前瞻性的随访，观察到人群从暴露到发生疾病直至出现各哪第—篇流行病学原理与方法种结局的全貌，包括亚临床阶段的变化与表现。这些信息对临床医生做出诊断和治疗决策至关重要。因为，不了解疾病自然史就不知道疾病不同阶段的症状和体征，也就无法做出及时而准确的诊断；不了解疾病自然史就不知道疾病可否自愈，也就无法辨别治与不治孰优孰劣。（三）队列研究的类型依据研究对象进入队列时间及观察终止时间不同，队列研究可分为前瞻性队列研究、历史性队列研究和双向性队列研究三种。三种方法的示意图见图4-2。 暴露组回顾性的收集已有的 队列研究非暴露组暴露组回顾性的收集已有的历史资料双向性暴露组前眙性收集资料I前瞻性历史资料历史性,,,


预防医学 与后勤保障相当艰巨。 1.前瞻性队列研究(prospective cohort study)前瞻性队列研究也称同时性或即时性队列研究(concurrent cohort study)，研究对象的分组根据研究开始时研究对象的暴露状况而定。此时结局尚未出现，需要追踪观察一定时间才能得到，其性质是前瞻性的。更确切地说，该方法是从现在开始至将来结束。前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。该方法可以直接获得暴露与结局的第一手资料，因而信息准确，不易产生信息偏倚。但因该研究需长时间随访，费时、费力，因此整个工作的组织2.历史性队列研究(historical cohort study)历史性队列研究也称非同时性队列研究(nonconcurrent cohort study)或回顾性队列研究(re trospec tiv e cohort study)，研究对象的分组根据其既往暴露资料而定，研究伊始，便可从历史资料中获得每位研究对象的结局。即研究开始之时便是观察结束之日。该方法虽然收集暴露资料和判断结局同时完成，但性质还是属于前瞻的，是从过去暴．露记录（档案）中获得有无暴露，追踪到现在的结局。若有完整的历史记录，该方法的资料收集和分析可在较短时间内完成，可达到事半功倍的效果。


预防医学 与后勤保障相当艰巨。 3.双向性队列研究有时历史资料积累的时间较短，达不到疾病的潜隐期，需继续观察一段时间以满足研究的要求。这种在历史性队列研究之后继续前瞻性地观察一段时间的研究称双向性队列研究，也称混合性队列研究。 （四）研究对象的选择 选择研究对象前首先要考虑选择研究对象的地点，即研究现场。现场人口的代表性当然是队列研究不可缺少的条件，但从某种意义上讲，研究现场的配合程度更是决定成败的关键因素。之所以这样说是因为队列研究多需长时间随访，若没有良好的配合，研究将以失访而告失败。因此，队列研究的现场除应具有足够数矗的符合条件的研究对象外，还应具备领导重视，群众乐千接受、人口流动性小等基本条件，以避免失访。


预防医学 （四）研究对象的选择 1.暴露组的选择队列研究要求暴露组的研究对象应暴露千研究因素并可提供可靠的暴露和结局信息。若研究需要，暴露组还可分成不同暴露水平的亚组。暴露组人群多有以下几种选择。.,aJ(1)特殊暴露人群：由千生活或工作的原因，使得一部分人暴露于某种特殊因素。研究该特殊因第四章常用流行病学研究方法素的致病作用时，只能以该因素的特殊暴露人群为研究对象。如研究某化学物质对人体造血机能的影响，就应以接触该化学物质的人员为暴露组成员。(2)一般人群：有时研究的暴露因素是一般人群经常接触的因素，如生活嗜好、饮食习惯、遗传特征等，此时可从一般人群中获得暴露组。暴露组可以来自某行政区域或地理区域，是该地暴露者的全体或随机样本。(3)有组织的团体：医学会会员，工会会员，机关工作人员、社会团体成员、学校或部队成员等都属于有组织的团体。选择这些人中的暴露者进入暴露组，优点是可以利用其组织系统收集随访资料。如Doll和H小就选择英国医师会员进行了吸烟与肺癌关系的队列研究。


预防医学 （四）研究对象的选择 2.对照组的选择队列研究的对照组应是暴露组来源的入群中非暴露者的全部或其随机样本。按照求异法的原则，除研究因素之外，其他与结局有关的因素在暴露组与非暴露组间皆应均衡可比。若研究吸烟与肺癌的关系，年龄、性别与肺癌有关，这些因素在比较组间就应均衡。对照常采用以下形式：(1)内对照：研究人群内部如果包含暴露与非暴露两种人群，就可将其中暴露千所研究因素的人作为暴露组，非暴露者作为对照组。这种对照组称为内对照。内对照与暴露组来自同一人群，较易实现比较组间的均衡。有时，研究因素不仅是一连续变量且人人暴露，如食盐摄入量、血压、体重，此时可按暴露剂量划分为几个等级，按等级将人群分成若干亚组。(2)外对照：当选择特殊暴露人群做暴露组时，该人群内部往往没有非暴露者，常需在该人群之外寻找对照组，故称外对照。如前所述，研究某化学物质对人体造血机能的影响时，以接触该化学物质的某个车间的工作人员为暴露组成员，对照只能来自该厂的其他车间或其他工厂。特殊暴露人群，尤其是职业方面的特殊暴露人群，多具有某些与普通入群不同的特征。使用外对照时要格外注意比较组间的可比性问题，以避免健康工人效应带来的偏倚。


预防医学 （四）研究对象的选择 (3)总人口对照：就是以该地区全人群的发病或死亡资料与暴露组比较。总人口对照虽有免去了选择对照组困难的优点，但很难实现比较组间的均衡。因此，研究设计前，明确暴露因素、结局因素以及混杂因素特别重要。选择总人口对照，混杂因素的控制或调整显得特别重要，要在设计上或统计分析上采取措施。试想，专门设计的对照组尚难免与暴露组之间存在不均衡问题，未考虑任何均衡性的总人口对照与暴露组之间的差异会有多大就可想而知了。因此谨慎选用总人口对照，假如选择总人口作对照，对总人口对照的研究结论也应慎重对待。(4)多重对照：即从上述对照的形式中选择两组或两组以上对照，以加强研究结果的说服力。 （五）样本含量的估计 队列研究是比较某指标在样本之间的差异有无统计学意义。队列研究多是研究某因素与多个疾病之间的关联，比较的指标既有数值变最也有分类变量（尤其是二分类变噩），如血压值和高血压病发病率。此时，多以发病率估计样本含量。因为分类变量资料所需样本含量一般大千数值变量资料，满足了分类变量的样本含量也就同时满足了数值变量的样本含量。


预防医学 （五）样本含量的估计 分类变量资料样本含量的估计该类研究的样本含量计算公式如下：几＝(％五百＋u/3石五万忑）公式4-5(p1-P。)2n为暴露组或非暴露组人数。 a为假设检验第I类错误的概率。B为假设检验第Il类错误的概率。 ua和u/J分别为a和B水平下的正态分布界值，可从表4-1中查得。 p。为估计的观察结局在非暴露组中的发生率。 第—篇流行病学原理与方法P！这为估计的观察结局在暴露组中的发生率，该值既可通过查文献估计，也可由RR值计算而Pi=RRxp。公式4-6P为平均发病率，P＝（p1+p。)／2公式4-7汀＝1-p公式4-8以上公式是单因素分析时的样本含量计算公式。有时队列研究需采用多因素分析，目前尚无成熟的估计其样本含械的方法。a或{3UP（单侧或双侧检验）u"（单侧检验）ua（双侧检验）0.002凰．L-哑－－－－－一_,__...覃_....＇，一2.878----—厚一．，一一一．．．3.090例4-3：拟用队列研究探讨孕妇孕期服用某种药物与婴儿先天性心脏病之间的联系。已知：P产0.007，估计该药暴露的RR=2.5，设a=O.05（双侧），{3=0.10，则：Ua=l.96, u13=l.282, q。=1-0..007=0.993p1=2.5x0.007=0.0175qi=1-0.0175=0.9825p=(O.007+0.0175)/2=0.0123q=1-0.0123=0.9877n=•(1.96凇~+1.282✓0.0175x09825+0007x0993)2=2310(0.0175-0.007)2即暴露组和非暴露组各需要调查2310人。在队列研究的随访过程中失访在所难免。为避免失访造成样本含量不足，应适当扩大样本含掀。例如将计算出来的样本含揽扩大10％作为实际样本扯。（六）资料的收集1.基线资料的收集确定研究对象后，首先要收集研究对象的基础信息，也称基线资料(baseli neinformation)或基线信息。通常需要经查阅档案访问、体检以及环境检测等方式获得以下几方面的心七信息：第四章常用流行病学研究方法(1)暴露于研究因素的信息：研究开始，首先应收集研究对象目前对研究因素的暴露情况，据此划分暴露组与非暴露组，或不同暴露水平的亚组。


预防医学 p。为估计的观察结局在非暴露组中的发生率。 (2)与结局有关的其他信息：疾病是多种因素共同作用的结果。倘若本次队列研究只研究一个危险因素，按照设计原则，与疾病有关的其他变量在比较组间应该实现均衡。队列研究需收集这些与疾病有关的资料，并在分组过程中对其在组间的均衡性加以充分考虑。(3)人口学资料：人口学资料指年龄、性别、婚姻状况、文化程度、家庭入口、人口迁移等情况。该类资料有两方面的作用：首先它本身可能就是与结局有关的因素，如年龄、性别与许多疾病都相关；其次在计算各种结局的发生频率时人口学资料是必不可少的。因而确定研究对象后，需收集各组人群准确的人口学资料。虽然队列研究可以观察一种暴露与多个结局的关系，但观察的结局越多，设计中应考虑的问题就越多，比较组间需要均衡的变址也越多。因而，设计队列研究时，应根据当时的具体条件确定适当数量的结局变量。对结局的判断应有严格而统一的标准。若结局是某疾病的发生，就应该按照国内外公认的诊断标准判断结局；若结局是某项血清学指标，则要以标准化的实验室操作技术加以测定，并确定达到结局的标准。例如，以血清抗体阳转为结局，应明确规定何谓抗体阳转。


预防医学 p。为估计的观察结局在非暴露组中的发生率。 (2)随访：随访的方法有面谈、电话访问、自填问卷、定期体检、环境与疾病的监测、有关记录的收集等。应根据随访内容确定随访方法。随访方法一旦确定，如无特殊情况，在整个随访过程中应保持不变。随访是队列研究的关键环节。这一环节应着力避免信息偏倚和失访偏倚。无论是暴露组还是对照组都应采用相同的方法和态度同时进行随访。调查员高度的工作责任心、和蔼的工作态度可在很大程度上减少失访偏倚和信息偏倚，保证研究质量。观察终点：研究对象出现了预期的结局就达到了观察终点(end-point)，之后将不再对其继续随访。未达到观察终点而脱离随访的情况称为失访。例如，某研究对象死于非研究疾病就应视为失访。观察终止时间：观察终止时间是研究的随访工作截止的时间。观察终止时间决定着观察期的长短。终止时间应该以潜伏期为依据，在此原则上尽量缩短观察期，以节约人力、物力，减少失访。 （七）资料分析及结果解释 随访结束以后，对资料进行整理、归类是必不可少的常规工作。在此基础上，要对资料做统计学描述和推断。


预防医学 （七）资料分析及结果解释 1.统计描述应首先描述暴露组和非暴露组在性别、年龄、民族、职业、出生地、居住地等方面的分布特征。描述一般特征的目的，一是介绍和比较组之间的均衡性；二是阐明本研究所选择的研究对象代表了哪种特征的有限总体，含义是本研究结论只适于该特征入群，不能随意外推至其他特征人群。根据描述资料的不同，可选择构成比、均数或其他指标实现统计描述的目的。另外，还应介绍研究对象的失访情况，以使读者对该研究随访资料的质量有一个大体估计。


预防医学 2.统计推断 (I)资料的整理模式；队列研究中，最受关注的是暴露因素导致疾病的强度即发病率。有些难以及时确诊但病死率很高的疾病，也常以死亡率反映暴露因素的致病强度。慢性非传染性疾病潜伏期长，同时暴露的一批人将在几年甚至十几年、几十年的时间内陆续发病，多需随访较长时间，因此需要将多年随访获得的发病或死亡例数累积起来计算频率。队列研究的资料可按表4-2整理，之后多种计算都依照表格中的数字进行。~o花60第一篇流行病学原理与方法组别病例非病例合计发病率暴露组a b a+b=n, al n,非暴露组C d c+d=n。c/n。合计a+c=m, b+d=m。a+b+c+d=T(2)率的计算：根据资料的特点，队列研究可计算两种率。


预防医学 2.统计推断 l)累积发病率(cumulative incidence)：若研究对象为固定队列可计算累积发病率或死亡率。即，无论其观察时间长短，均可用观察开始时的人口数作分母，以整个观察期内的发病例数作分子，计算某病的累积发病率（死亡率）。计算公式为：累积发病率＝观察期间发病例数公式4-102)发病密度(incidence density)：通常，队列研究随访时间较长，很难要求研究对象不流动，实现所谓固定队列的要求。他们可能进入队列的时间先后不一，也可能观察中途因迁移、死于其他疾病等原因而退出。上述情况会使得不同研究对象之间观察时间长短不一。一项为期10年的队列研究，各研究对象的随访时间可能会几个月至10年不等。此时以观察开始时的总人数为分母计算发病率显然是不合适的。一是失访者未必在研究结束前不会出现结局，但他们做了分母而没有机会成为分子；二是后续进入队列的研究对象没有进入分母，但他们却可能成为分子。为合理地利用随访资料，可用观察人时做分母计箕队列的发病频率，称发病密度，或人时率。


预防医学 2.统计推断 发病密度＝观察期间发病例数公式4-11观察人时数计算人时的时间单位依观察期不同而定，可长可短，周、月、年皆可。时间单位确定后，人时的计算公式为：观察人时数＝观察人数x观察时间公式4-12例如，l入观察了10年为10人年；10人观察了1年也是10人年。常用的人时计算方法有三种：CD精确法：该法以个人为单位计箕人时，虽计算结果精确，但耗费时间。©近似法，如果研究样本太大可用平均人数乘以观察时间得到总人时数。平均人数一般取相邻两年年初人口的平均数或年中人口数。该法计箕简单，但精确性较差。＠寿命表法：该方法规定将观察当年（当月当周）进入或退出队列的个入视为观察了1/2个人年。该法的计箕过程比精确法简单，计算结果比近似法精确。计算了各比较组的率，紧跟着要进行率之间的差异显著性检验。样本率的分布类型不同，应用的统计学方法也不同，尤其应该注意的是发病密度的检验。由千发病密度的分母被成数倍地扩大，样本率的分布常不近似正态，应选择适当的统计学方法。


预防医学 2.统计推断 (3)标化比：当遇到结局发生率低、暴露组人数少，达不到计箕频率要求的条件时，可以将全人口死亡（发病）率作为标准，算出该暴露人群的理论死亡（发病）人数。然后将暴露组实际死亡（发病）人数做分子，理论死亡（发病）人数做分母计算比值，即得标化死亡（发病）比。标化死亡比(slanda汕zedmortality ra ti o)的英文缩写是SMR。 SMR=实际死亡数=0公式4-13理论死亡数E第四章常用流行病学研究方法 SMR是相对比，表示实际死亡数是理论死亡数的多少倍。(4)估计暴露与发病的关联强度：队列研究可直接计算研究对象的结局发生率，并借此估计暴露与发病之间的关联强度。常用的反映关联强度的指标有以下几个：l)相对危险度(relative risk,RR):RR也叫危险比(risk ratio)或率比(rate ratio)，是暴露组发病率（或死亡率）与非暴露组发病率（或死亡率）的比值。


预防医学 RR＝二－＝—公式4-14I。cln。 儿暴露组的发病率lo：非暴露组的发病率RR是暴露组与非暴露组发病概率之比。含义为：暴露千某因素者发生疾病的概率是不暴露于某因素者的多少倍。RR是两个率的比值，其数值范围从零到无限大的正数。当RR=l时表示暴露组发病概率与非暴露组发病概率相等，暴露与疾病无关；当RR>I时说明暴露组发病概率大于非暴露组发病概率，暴露增加了发生疾病的危险，可能是疾病的危险因素；当RR<1时说明暴露组发病概率小千非暴露组发病概率，暴露减少了发生疾病的危险，可能是疾病的保护因素。RR值越大，因素与疾病的关联强度越大。由于队列研究多为抽样调查，每次研究所得到的RR值都是一个样本人群的点估计值。既然样本存在抽样误差，点估计值也不可避免地存在抽样误差。解决这一问题的方法就是按一定的概率来估计总体RR值所在的范围一－RR的可信区间(c01uiden ce inte1"val, CI)。当样本RR值不等于1，但其95％的可信区间包含了1时，说明总体的RR值有可能是1，即因素和疾病之间可能无关联。常用的可信区间估计方法有Mi ettinen法和Woolf法。


预防医学 RR＝二－＝—公式4-14I。cln。 Miettinen法估计RR值的95％的可信区间的计算公式为： RRL,RR u=RR(I土II”1尽）公式4-15 u为正态离差值，计算RR值的95％可信区间时，u=l.96，计算其90％可信区间时，u=l.645。Woolf法计算RR值可信区间的公式为：lnRR95%Cl=lnRR丑．96✓Var(lnRR)公式4-16上式计算结果取反自然对数即为RR的95％可信区间。RR自然对数的方差为：Var(lnRR)=1/a+l/b+l/c+l/d公式4-172)归因危险度(attributable risk,AR)：也叫特异危险度或超额危险度(excess risk)。因为它是暴露组发病率与对照组发病率的差值，还可称之为率差(rate difference)。 AR=l,－几＝（aln1)-(cln。)公式4-18 AR表示暴露人群与非暴露人群比较，所增加的发病（死亡）率。对暴露人群而言，消除了这个暴露因素就可减少这个数量的发病概率。


预防医学 AR=l,－几＝（aln1)-(cln。)公式4-18 3)归因危险度百分比(AR%）：又称病因分值(etiologic fraction, EF)，是指暴露人群因某因素暴露所致的某病发病或死亡占该人群该病全部发病或死亡的百分比。计算公式为：I-I AR%=~x l00%公式4-1962第一篇流行病学原理与方法根据巳知的RR也可计算AR%，公式为：4)人群归因危险度(pop ulation attributable risk,PAR):PAR是人群中某病发病（死亡）率与非暴露人群该病发病（死亡）率的差值，表示总人群因暴露于某因素而导致的某病发病（死亡）率。 PAR=!,-!。公式4-21 I，为全人群的发病（死亡）率，I。为非暴露组的发病（死亡）率。5)人群归因危险度百分比(population attributable risk%, PAR%)：也称人群病因分值(population etiologic fraction, PEF)，是指总人群因暴露于某因素所致的某病发病或死亡占总人群该病全部发病或死亡的百分比。


预防医学 [公式4-22 用估计的人群暴露率和已知的RR，也可计算PAR%:PAR%=P,(RR-1)xl00%公式4-23Pe是总人群对某因素的暴露率。RR、AR和AR％都特指暴露因素对暴露者的危害，而PAR和PAR％则特指暴露对一个具体人群的危害程度，以及消除这个因素后可能使该人群发病率或死亡率减少的程度。PAR和PAR％既与RR和AR有关，又与总人群的暴露率有关。疾病吸烟者死亡率非吸烟者死亡率RR AR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.32I.7136.43（根据李立明主编《流行病学》第5版改编）由表4-3可见，吸烟死于肺癌的危险是非吸烟者的10.7倍，RR为10.7，而该值在吸烟与心血管疾病的队列研究中仅为1.7，表明吸烟与肺癌的关联强度远大于心血管疾病。但是，因为心血管疾病的死亡率远高于肺癌，所以，吸烟人群若原本不吸烟就可减少136.46/10万人年的心血管疾病死亡率，但只能减少45.43/10万入年的肺癌死亡率。由此可见AR更具有公共卫生学意义。


预防医学 根据表4-3提供的数字还可计算AR%。 说明吸烟者中发生的肺癌有90.6％是由吸烟引起的。已知非吸烟者的肺癌年死亡率为0.0469%0，全人群的肺癌年死亡率为0.2836%0，代入公式4-21和公式4-22得：笔记PAR0.2836%0-0.0469%0=0.2367%0第四章常用流行病学研究方法I-I。0.2367PAR%＝-一x100%=~—-x100%=83.5%计算结果显示，虽然吸烟导致肺癌的AR%达90.6%，但因人群中只有部分人吸烟，其PAR％仅为83.5%，即，若全人群都不吸烟，将减少83.5%的肺癌死亡率。（八）队列研究的优点和局限性1.优点(1)研究结局是亲自观察获得，暴露资料是在结局发生之前收集的，一般不存在回忆偏倚。(2)是由“因“至“果“观察，符合因果关系的时间顺序，论证因果关系的能力较强。(3)可计算暴露组和非暴露组的发病率，能直接估计暴露因素与发病的关联强度。(4)一次调查可观察多种结局。 2.局限性 (l)不宜用于研究发病率很低的疾病，否则需要的研究对象数噩过大，费用过高。


预防医学 (2)观察时间长，易发生失访偏倚。(3)耗费的人力、物力和时间较多。 (4)设计的要求高，实施复杂。(5)在随访过程中，未知变批引入人群，或人群中已知变量的变化等，都可使结局受到影响，使分析复杂化。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 病例对照研究(case-con trol study)是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或水平，通过比较各组之间暴露比例或水平的差异，判断暴露因素是否与研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。若病例组有暴露史的比例或暴露的程度显著高于对照组，且其差异有统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联（图4-3)。暴露(exposure)是指研究对象曾经接触过某些研究起点时间因素或具备某些特征。这些因素或特征称为暴露因素，如接触过某种化学物质，具备性别、年龄或职业的某种特征等。病例对照研究有以下特点：CD该研究只是客观地收集研究对象的暴露情况，而不给予任何干预措施，属于观察性研究。＠病例对照研究可追溯研究收栠资料的方向对象既往可疑危险因素暴露史，其研究方向是回顾图4-3病例对照研究原理性的，是由“果＂找“因＂的。因此，病例对照研究验证因果关系的能力有限，弱于队列研究，一般只能初步检验病因假设而难以证实因果关联。＠病例对照研究按有无疾病分组，研究因素可根据需要任意设定，因而可以观察一种疾病与多种因素之间的关联。（二）病例对照研究的用途1初步检验病因假设在有病因假设的前提下，病例对照研究将可疑病因作为研究因素，其研究结果可以初步检验病因假设是否成立。这是病例对照研究最常见的用途。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 2.提出病因线索病例对照研究也可广泛筛选疾病的相关因素，经过分析提出病因线索。不过，在没有任何病因线索的情况下，一般不首先使用病例对照研究，而是使用描述性研究。有时，病因的寻找范围很局限，如食物中毒的致病因素仅在发病前几餐食物中寻找即可，此时可以直接采用病例64第一筛流行病学原理与方法对照研究，比较病例与非病例某段时间内食谱的差别，从食谱中逐一排查致病食物。3.评价防制策略和措施的效果在病例与对照之间比较接受某预防措施者所占的比例，若病例组接受某预防措施者明显少于对照组，或根本就没人接受过该措施，而对照组接受该措施者比例明显高于病例组，则可提示预防措施效果明显。（三）病例对照研究的种类1.非匹配病例对照研究在病例和对照人群中分别选取一定数量的研究对象，仅要求对照数量等于或多千病例数量，除此之外再无其他规定，这种方法称非匹配病例对照研究。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 2.匹配病例对照研究匹配(matching)也称配比，是以对研究结果有干扰作用的某些变量为匹配变量要求对照组与病例组在匹配变量上保持一致的一种限制方法。例如，若以年龄做匹配变量，则要求病例与对照在年龄方面均衡可比，以免由于年龄构成的差异歪曲研究结果的真实性。匹配又有频数匹配与个体匹配两种方法。在病例对照研究中，采用匹配的目的有两个：一是为提高研究效率(study effic iency)，使每位研究对象提供的信息量增加，所需样本含量减少；二是为控制混杂因素，以避免研究中存在混杂偏倚。所以，匹配变量必须是已知的混杂因素，或有充分的理由怀疑为混杂因素，否则不应匹配。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 某个变量被匹配之后，与匹配变量直接或间接相关的其他变量也将随之被匹配。假如这些无意中被匹配的变量恰好是研究因素，即使其原本与疾病之间存在关联，在该研究中这种关联也将不复存在。原因很简单，匹配无意中缩小了这些因素在病例与对照之间暴露水平的差别，从而掩盖了该因素暴露与疾病的关联。倘若一项冠心病的病例对照研究将职业进行了匹配，则意味着可能经济收入、体力劳动、文化水平、社会地位、医疗保障、饮食结构、自我保护意识、居住环境、心理压力等因素也被随之匹配。进一步分析，上述因素的匹配又牵扯到血压、血脂等诸多生理、生化指标的匹配，该研究有可能获得冠心病与上述变量皆无关联的荒谬结论。因而，有时匹配在控制了混杂偏倚的同时又引入了另外的偏倚。为防止上述现象的发生，在进行匹配病例对照研究时，一定要对匹配变僵有充分的了解，搞清它与哪些因素存在潜在关联，这些因素是否是研究因素。若没有把握，不要选择匹配病例对照研究。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 另外，一旦对某个变批做了匹配，就不能分析它与疾病的关系，同时也不能分析它与其他变量对疾病的交互作用。另外，匹配同时还增加了选择对照的难度。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照匹配因素尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度(over-matchi ng)，应注意避免。（四）研究对象的选择病例对照研究涉及病例与对照两类研究对象。由千该类研究一般皆为抽样调查，所以要求无论病例还是对照均应是各自总体的随机样本。1.病例的选择(1)选择病例时应考虑的问题第四章常用流行病学研究方法l)疾病的诊断标准：病例对照研究以有无某种疾病为分组标准，因而，对有无疾病的判断尤为重要。疾病应有明确的诊断标准，而且该标准应尽可能是得到公认的。若需要自订标准，应注意控制诊断标准的假阳性率和假阴性率。有时研究因素的暴露剂量与疾病的严重程度有关、病因亦可能只与所研究疾病的某种病理型别有关。若有上述情况，诊断标准中还要有疾病分期、分型的相应规定。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 2)病例的确诊时间：收集病例时，所研究疾病的新发病例、现患病例和死亡病例均可见到。死亡病例仅能从医学记录或他人代述中获得其暴露资料，误差更大，尽量不用。由于新发病例是刚刚确诊，尚未接受临床干预措施，平时的行为习惯尚未因患病而改变，加之收集资料的时间与暴露时间接近，所以由新发病例可以获得较为全面而真实的信息，应作为研究对象的首选。现患病例是过去发生的病例中的存活者。他们一则因患病后接受治疗、健康教育等干预措施，生活习惯和机体许多指标等皆已发生改变；二则因时间过长对既往暴露情况有所遗忘。从该类病例中获得的信息往往不够准确或根本就不是患病前的真实情况。因而，从现患病例获取可疑病因的暴露信息时应格外注意，否则会产生现患－新病例偏倚。3)病例的代表性：抽样调查的目的是以样本说明总体。病例不仅要在病情、疾病分型等方面能代表总体，而且在入口学特征（如年龄、性别、种族等）、所处的社会环境、生活环境等与疾病发生有关的诸多方面也能代表其总体。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 应该辩证地看待病例对照研究中的总体问题。总体的范围越大，收集病例的费用越高、困难越多，代表性越难保证。通常，研究者只需划定一个有限总体，并将研究结论推论至该总体即可，切不可，也没有必要给研究划定一个无限总体，使其成为工作中不可逾越的障碍。由千是有限总体，在解释研究结果时应特别注意对总体推论的表述，不可随意外延。理由显而易见：不同有限总体对同一因素的暴露水平不同，结论也截然不同。例如，吸烟是肺癌的病因，在吸烟暴露率较高的某地区男性人群中，此关联易被发现，而在暴露率很低或无暴露的该地区女性人群中，吸烟就不会被纳入肺癌的病因模型。结论是：在该地区，男性肺癌的病因之一是吸烟，女性肺癌的发生与吸烟无关。此时，两个人群的研究结论虽然不同但都是真实的，若将一个人群的结论推至另一人群，则会产生谬误。还需注意，虽然因暴露率低或无暴露，吸烟没有成为该地区女性肺癌的病因，但不等于在该地区女性中吸烟不会发生肺癌。吸烟能否导致该地区女性发生肺癌？答案需来自进一步的流行病学研究。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 4)对病例某些特征的限制：有时为更好地处理干扰因素，病例对照研究允许在选择研究对象时对研究对象某些特征加以限制。如，为避免年龄的干扰，可将病例和对照限制在某个年龄组。限制与匹配的作用是相同的，因匹配不当给研究结果带来的偏倚同样可出现在限制中，使用时应慎重。(2)病例的来源：病例主要来自千两方面，一是医院，二是社区。l)来源于医院的病例：该类病例为某一所或若干所医院在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本，称为以医院为基础的(hospital-based)病例。医院来源的病例具有易收集、好配合、信息质揽高的优点，但易发生选择偏倚是其明显缺陷。到某医院就医的病例在住址、病情、职业、经济水平、病种等方面可能具有某些特征，而这些特征又往往与病因有着千丝万缕的联系。因而，以医院为基础的病例对照研究，即使设计完美、真实性很好，其结论也只能推论至到该医院就医的人群（有限总体），不可能代表某地区全部人口中的某病病例，结论的外延性不好。


预防医学 二、病例对照研究（一）病例对照研究的概念 2)来源千社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计或医院资料得到的全部病例或其随机样本，称以社区为基础的(community-based)病例。以社区为基础的病例对照研究，结论可推及该社区入群。若该社区人群在与疾病有关的诸多特征方面能代表更大的人群，则研究结论还可进一步外延。但进行以社区为基础的病例对照研究时病例较难获得，除非有疾病筛检、队列研究、疾病监测等发现的病例可以直接利用，否则费时、费力，不宜作为首选的病例来源。2对照的选择对照是病例来源的入群中未患所研究疾病的人。与选择病例相比，选择对照更为复杂和困难。


预防医学 第—筒流行病学原理与方法 (1)选择对照时应考虑的问题l)确认对照的标准：对照应是经过与病例相同的诊断技术确认的不患所研究疾病的人。2)对照的代表性：对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本。即首先确定病例来源的总体，对照应当从该总体的非该病患者中随机抽取。在以医院为基础的病例对照研究中，到该医院就医的人群是一特殊的有限总体，它的对照也应来自该总体。3)对照与病例的可比性：要求除了研究因素之外，所有与疾病发生有关的因素在病例与对照之间均有可比性。这是求异法所要求的基本条件，否则研究将无科学性可言。4)对照不应患有与研究因素有关的其他疾病：例如，研究吸烟与肺癌的关系时，不能以慢性支气管炎患者为对照。因为，已知吸烟是支气管炎的病因，将支气管炎病例作对照，对照组中必有较高的吸烟暴露史，即使吸烟与肺癌有关，也会得到吸烟在比较组间没有差别的研究结果。又如研究阿司匹林与心肌梗死的关系时，风湿性关节炎患者不宜作对照，因为他们多常规服用阿司匹林。


预防医学 第—筒流行病学原理与方法 5)可同时选择两种以上对照：一种方法是既从一般人口中选择对照，又从住院患者中选择对照，若研究结果一致，则能增加评价的依据；若研究结果不一致，则需分析其原因，找出可能存在的偏倚。有时，设立多组其他疾病的对照还可加强研究结果的说服力。(2)对照的来源：根据实际需要，对照多有以下来源。l)同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例。2)社区人口中未患该病的人。3)病例的邻居中未患该病的人。4)病例的配偶、同胞、亲戚。5)病例的同事。不同来源的对照说明不同的问题。前两种对照是为了实现“对照应代表病例来源的人群中未患所研究疾病者”的原则。邻居对照可能有助于控制社会经济地位、居住环境等因素的混杂作用。同胞对照可以均衡遗传因素的干扰。配偶或同事对照则主要用于排除生活环境或工作环境的影响。（五）样本含量的估计病例对照研究多是研究某病与多个变量之间的关联，现有的样本含量计算公式仅适用于单因素分析，多因素分析时的样本含量估计尚无成熟方法，一般都以分析变量个数的5~10倍为参考，最好10倍以上。


预防医学 第—筒流行病学原理与方法 1.非匹配病例对照研究分类变量资料样本含量的估计非匹配病例对照研究与队列研究相同，也是比较某指标在样本之间的差异有无统计学意义，因而使用的样本含量估计公式一样。只是，病例对照研究比较的是暴露率，p。和p1分别为对照组和病例组的暴露率，其他再无区别。公式仍为：n=(u0J话和uf!九q1+p。q。)(p1-P。)2n=2诃(ua+u/3尸(p1-P。)2若有相对危险度RR或相对危险度估计值OR时，可用来估计P1，公式见4-24。 P1=ORxp。公式4-241+p。x(OR-1) 例4-4：拟进行一项胃内幽门螺杆菌感染与胃癌关系的病例对照研究。估计胃内幽门螺杆菌感染笔记者发生胃癌的相对危险度为2.0，入群胃内幽门螺杆菌感染率约为20%，设a=O.05（双侧），{3=0.10,第四章常用流行病学研究方法请估计样本含批。 已知：P。＝0.20，估计的RR(OR)=2.0，则：代入公式4-9 n=2x0.267x0.733(1.96+1.282)乃(O.333-0.2)2=232(人）


预防医学 已知：P。＝0.20，估计的RR(OR)=2.0，则：代入公式4-9 即病例组和对照组各需调查232人。为能更便捷的获得样本含量，人们计算了各种条件下的样本含量并列千表4-4。例4-4查表得样本含量为229人。 [a=O.05（又义侧），{3=0.10]（节录：Schlesselman,1982) 若能同时给出p。和P1两个率，可以根据两个率的差值查表4-5得出样本含批。


预防医学 [a=O.05（又义侧），{3=0.10]（节录：Schlesselman,1982) 上行：a=0.05, l-(3=0.80；中行：a=O.05,1-(3=0.90；下行：a=O.01,1-(3=0.95较小率6＝两组率之差(%)5101520253035404550556065705420130694431242016l41210997570175935942322521181513ll109960300155107154423428242l19161410680195965941302319161311lO973.191026013079544024211815131110155044022013592685241342823211815159l025012071483426211714l2109812203301609564463527221916131110206056027016011078594737312521191620109029013580533828221815131097146039018510571513829232016141110247066031018012086645040322621191568第一篇流行病学原理与方法较小率5＝两组率之差(%).2.匹配病例对照研究分类变量资料样本含量的估计个体匹配后，将病例与对照暴露情况不一致的对子数进行比较才有意义。基于这一原理，Schlesselman推荐的计算公式如下：m=(p-0.5)2公式4-25m为需要结果不一致的对子数。 p=ORI(1+OR)=RRl(l+RR)公式4-26其他符号的含义与公式4-5相同。需要的总对子数M为：M=ml(p。q1+plq。)公式4-27 其中p。、P1分别为目标人群中对照组和病例组的估计暴露率，p1也可以下式估计。 p,=OR xp。公式4-28 （六）资料的收集研究对象一经确定，就应按事先考虑好的研究内容收集资料。具体收集何种资料因研究内容不同而异，此处不再赘述。应该注意的是，病例对照研究中应以同样的方式收集病例与对照的资料，比如相同的调查表、相同的态度、相同的提问方式、相同的调查环境等，以避免出现信息偏倚。（七）资料分析和结果解释调查研究获得的资料要先经核查、整理等前期工作后方可进入统计分析阶段。 飞记第四章常用流行病学研究方法 1.统计描述统计描述的目的有两个，一是表明本研究所选择的研究对象代表了哪种特征的有限总体；二是说明本研究的比较组间是否实现了求异法所要求的均衡。(l)描述研究对象的一般特征：与队列研究相同，病例对照中描述性统计分析的目的也是为了阐明研究人群的代表性和比较组之间的均衡性，所用的统计学方法也大体相同，在此不再赘述。病例对照研究应首先描述病例和对照在性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型等方面的分布特征。匹配资料还要描述匹配情况，如频数匹配时要描述匹配因素的频数比例。(2)比较组间进行均衡性检验：多采用单因素分析方法，如t检验和x2检验等方法。此项工作是为了说明本研究的比较组间是否实现了求异法所要求的均衡。其实，流行病学研究并不强求在资料收集时便实现比较组间的均衡，人们可以在资料分析过程中利用多因素分析排除其他因素的干扰从而实现暴露因素在病例组与对照组暴露比例的比较。倘若研究伊始便将诸多因素加以均衡，有可能丢失许多信息，带来”配比过头”的后果。2统计推断病例对照研究中，资料分析的中心内容是比较病例与对照中暴露的差别有无统计学意义并由此估计暴露与疾病的关联程度。人类病因的复杂性使得流行病学研究的资料以多因素分析居多，病例对照研究也不例外。本节仅介绍几种单因素分析方法，借此阐明病例对照研究中资料分析的基本思路。(l)成组病例对照研究资料的分析：非匹配与频数匹配的病例对照研究资料皆属此类。l)列出四格表：将病例组与对照组的资料按有无暴露分组，归纳千表4-6。暴露史病例对照合计有"b a+b=n,无C d c+d=n。合计a+c=m1b+d=m。a+b+c+d=N2)假设检验：利用x2检验推断病例组与对照组暴露率的差异是否有统计学意义，见公式4-29。 X2=(ad-be)切公式4-29 若两组差异有统计学意义，说明该暴露因素与疾病的关联很可能不是由抽样误差造成的。3)估计暴露与疾病的关联强度：RR简单、易千理解，但是病例对照研究不能计算发病率，也就无法得到RR，只能以OR估计RR，并以此估计暴露与疾病之间的关联强度。OR也称比值比、优势比或交叉乘积比。OR的计算方法如下：比值(odds)是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。在病例对照研究中：病例组的暴露比值=al cl(a(a+c+c))=ale对照组的暴露比值=dl(b+d)=bidOR=病例组的暴露比值=ale=ad公式4-30OR值的意义：OR的意义与RR相同，但是，在不同患病率或发病率下，OR与RR的接近程度不同。疾病频率小于5％时，OR与RR较接近。OR值可信限估计：与队列研究相同，病例对照研究也多为抽样调查，每次研究所得到的OR值都70第一篇流行病学原理与方法是总体中暴露与疾病关联程度的一个点估计值，都需要按一定的概率来估计OR的可信区间。其估计方法与队列研究相同，在此，不再赘述。例4-5:Doll和H山在1950年报告吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果如表4-7，资料分析如下：第一步x2检验：将表4-7的数据代入公式4-29。自由度＝l,P<O.001第二步计算OR：将表4-7的数据代入公式4-30。第三步计算OR值的95％可信限：将x2值和OR代入公式4-15。ORL,0R u=2.97但I.96／质百）ORL=l.83ORu=4.90OR值的95％可信区间为1.83-4.90，不包括1，说明吸烟与肺癌有关联。(2)1:1匹配病例对照研究资料的分析：配对资料中，依每对研究对象的暴露情况不同可出现四种组合：两者皆暴露、两者皆不暴露、病例暴露而对照不暴露、对照暴露而病例不暴露。将这4种组合的对子数整理于表4-8中。其分析步骤与成组资料相同，只是计算公式不同而已。 l)列出四格表：病例对照对子数有暴露史无暴露史 有暴露史a b a+b无暴露史c d c+d合计a+c b+d a+b+c+d=N2)假设检验：x2计算公式如下：X2=(b-c)2公式4-31b+c当b+c<40时，应该使用校正公式x2=(I b-c1-1)2公式4-32由计算公式可看出，配对x2检验考虑的是暴露情况不一致的对子数。若差异显著，说明病例暴露第四章常用流行病学研究方法而对照不暴露的对子数与对照暴露而病例不暴露的对子数的差异有统计学意义。 3)计算OR：其公式为：OR=.!f--(b#O)公式4-33b 4)计算OR值的95％可信区间：计算方法同分组资料。（八）病例对照研究的优点和局限性1.优点(1)因为病例对照研究可在病例的集散地一医院收集病例，与其他研究方法相比，该方法收集病例更方便，更适用于罕见病的研究，有时甚至是唯一可行的选择。(2)该方法所需研究对象的数量较少，节省人力、物力，容易组织。(3)一次调查可同时研究一种疾病与多个因素的关系，既可检验病因的假设，又可经广泛探索提出病因假设。(4)收集资料后可在短时间内得到结果。2.局限性(1)不适于研究暴露率很低的因素，因为暴露率越低样本含量越大。(2)常难以判断暴露与疾病出现的先后顺序。(3)选择研究对象时易发生选择偏倚。(4)获取既往信息时易发生回忆偏倚。(5)易发生混杂偏倚。(6)不能计算发病率、死亡率等，因而不能直接分析相对危险度。（九）病例对照研究的衍生类型1.巢式病例对照研究(nested case-control study, case-control study nested in a cohort)以队列研究随访到的发病者和未发病者为研究对象进行的病例对照研究称为巢式病例对照研究。该设计方法由美国流行病学家Mantel于1973年提出，当时称综合式病例对照研究，1982年被正式命名为巢式病例对照研究。该研究是先在暴露队列和非暴露队列中做研究队列，收集队列内每个成员的相关信息和生物标本，随访一段预定的时间，以队列中随访期内发生某疾病的全部病例作为病例组，未发生该疾病者的一个样本作对照组，然后将两组成员的生物标本做必要的化验，结合已收集到相关信息进行统计分析，获得暴露与疾病是否有关联的判断。由于队列研究结束时，未发生疾病者数猛众多，从中随机抽取对照组确有难度，所以，该研究多以匹配方式选取对照。


预防医学 3)计算OR：其公式为：OR=.!f--(b#O)公式4-33b 巢式病例对照研究是嵌套千队列研究中的一种设计形式，随队列研究的种类不同，该研究也可分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究两种。前者嵌套于前瞻性队列研究，后者嵌套于回顾性队列研究。巢式病例对照研究中，病例与对照的暴露信息均来自对研究对象长时间的随访，很少存在回忆偏倚，也不会出现现患－新病例偏倚，信息质量要明显优千病例对照研究。2.病例队列研究(case-cohort study)该研究也称病例参比式研究(case-base reference study),也是一种在队列研究中嵌入病例对照研究的设计。该方法要求队列研究伊始便从所有研究对象中（全队列）抽取一个有代表性的样本（子队列）作对照组，随访结束时，将随访期间发生的所有某病病例做病例组，对照组发生的病例在对照组和病例组皆作为研究对象，然后，用随访获得的病例组与对照组的暴露信息加以统计分析，判断暴露与疾病是否存在关联。


预防医学 3)计算OR：其公式为：OR=.!f--(b#O)公式4-33b 病例队列研究是Pre nti ce于1986年提出，虽然与巢式病例对照研究有许多相似之处，但区别还是存在的。例如，因病例出现在抽取对照之后，所以对照是随机抽取的，不能采用匹配设计。NOTE72第一筒流行病学原理与方法流行病学实验性研究也称实验流行病学(experimental epidemiology)或流行病学实验。该方法将来自同一总体的研究对象随机分为实验组和对照组，实验组给予实验因素，对照组不给予该因素，而给予对照措施或安慰剂，然后前瞻性地随访各组的结局并比较其差别的大小，从而判断实验因素的效果（图4-4)。


预防医学 起点时间出现结局未出现结局勹较收集资料的方向 实验性研究属于同质总体随机分组，比较组间差异，已知和未知的混杂因素皆被均衡，若控制了其他可能发生的偏倚，该类研究应该能确认实验措施与观察结局之间是否有因果关联。（二）实验研究的基本特征一个标准的流行病学实验必须具备下列4个基本特征：1施加干预措施这是实验的最重要特征，没有干预措施不能称为实验。2前瞻性观察流行病学实验性研究要求研究资料的收集过程是前瞻性的，以保证信息的真实性。即，给予干预措施后，要经过前瞻性随访获得研究结果，而不是靠历史纪录或其他方式获得。3.有平行对照设立对照的目的是为了通过比较其与实验组结局的差别，说明实验措施的效果。流行病学实验性研究不仅要求设立对照组，而且还要求是平行随访的对照组。含义是在同一时点划分实验组与对照组，各组同时前瞻性随访，收集研究结果。


预防医学 起点时间出现结局未出现结局勹较收集资料的方向 4.随机分组根据研究的需要，实验研究可以划分两个或多个比较组。无论需要几个比较组，都要严格遵循随机分组的原则使每位研究对象都有同等的机会被分配到实验组或对照组。随机分组的目的是使所有与结局有关的特征，包括已知的和未知的，在比较组间皆均衡可比。只有这样才能实现求异法的基本要求，证实实验措施与结局之间的因果关联。流行病学实验研究以人群为研究对象，出千对医学论理学等问题的考虑，有时无法同时实现以上4个条件。当一项实验研究缺少前瞻性观察、平行对照、随机分组三个特征中的一个或更多时就称为类实验或准实验(quasi-experiment)。（三）研究方法的分类根据研究场所的不同，一般将流行病学实验分为现场试验和临床试验两类。1临床试验(clinica l tria|)临床试验是在医院或其他医疗照顾环境下进行的试验。该方法以临床患者为研究对象，常用于评价药物、副作用或治疗方法的效果。具体内容将在后面详细叙述。


预防医学 起点时间出现结局未出现结局勹较收集资料的方向 2.现场试验(field trial)现场试验又称干预试验(inte1-vention trial)，按照现场试验中干预对第四章常用流行病学研究方法象的基本单位不同，可分为社区试验和个体试验。现场试验与前瞻性队列研究有诸多相似之处，例如，都设有比较组和进行前瞻性随访；在随访过程中都必须避免失访和保证信息质量；最后都是经比较各组结局的差异判断分组特征与结局的关联；因为都是对两个样本率差异的检验，连估计样本含量也是采用同一个公式。


预防医学 起点时间出现结局未出现结局勹较收集资料的方向 但是，二者毕竞来自两类不同的研究方法，必然有本质上的区别。现场试验将研究对象随机分组，而队列研究按照研究对象的自然暴露状态分组；前者施加干预措施，后者不采取任何措施。就是这些设计上的差别，使得队列研究和实验研究验证因果关联的能力也有了明显差别。如前所述，队列研究并非随机分组，无法排除潜在的混杂偏倚。实验研究要求将研究人群随机分组，所有巳知和未知的与疾病相关的因素在试验组和对照组间皆可实现均衡。在此基础上，试验组给予研究因素，对照组不给予该因素，比较各组今后一段时间内结局发生频率的差别。该设计恰好弥补了队列研究不能均衡未知因素的缺陷，比较组间唯一的差别就是有无试验因素，此时可认为组间结局发生频率的差别是试验因素造成。理论上讲，流行病学实验性研究能验证因果关联。但实际工作中，包括临床试验在内的大部分实验性研究，因受各种因素限制，很难实现完全随机分组，对其研究结果还应保持清醒的认识。流行病学实验虽有利于验证因果联系，但医德标准不允许随意向人体施加措施，通常必须在观察法提出充分证据后方可使用。


预防医学 二、临床试验 临床试验是临床医学中最常用的研究方法。它以患者为研究对象评价药物或措施的临床疗效。临床试验也有实验和类实验之分。（一）随机对照临床试验随机对照临床试验(randomized controlled clinical trial)又称随机对照试验(randomized controlledtrial, RCT汃随机对照并行试验或同期随机对照试验。该方法是将临床患者随机分为试验组与对照组，试验组给予某临床千预措施，对照组不给予该措施而给予对照措施，通过比较各组效应的差别判断临床干预措施效果的一种前瞻性研究，是典型的按照实验法的4个原则设计的研究类型。RCT分组随机、各组观察条件一致，研究结果的可靠性最好，是各种临床试验中最受认可的一种。临床试验与现场试验一样，整个研究过程都要遵循实验法的基本原则。不同的是，前者以临床患者为研究对象，后者以未患病的人群为研究对象。正因为二者涉及的研究对象不同，使得临床试验在设计和实施细节上与现场试验有许多差别。


预防医学 二、临床试验 1研究因素的规定临床试验以评价临床干预措施对患者的干预效果为主要目的，如评价某药物手术方法、护理条件理疗措施等对患者预后的影响。这些临床干预措施就是所谓的研究因素。临床试验要求给研究因素以详细的规定。以药物为例，如每日给药次数、每次给药剂量、总共给药夭74第一篇流行病学原理与方法数采用的给药途经等都要有明确规定。设计时就要给出研究因素的实施方案，在正式试验中一般不允许随意变动。2.观察结局的选择临床试验与队列研究和现场试验一样，都是以研究对象出现结局事件为观察终点。研究因素作用千研究对象可产生多种结局。它们可以是二项分类或多项分类变量，如痊愈、有效、好转、缓解、死亡、恶化、某个并发症等；也可以是有序多分类变量，如尿糖、尿蛋白等；还可以是数值变量，如血压、血脂、谷丙转氨酶等。多数情况下，痊愈、好转等结局是对某个或多个数值或有序多分类变量达到某一水平时的定义。该定义最好要有公认的界定标准，以便他人参照。


预防医学 二、临床试验 任何外界因素施加于患者都可能带来正、反两方面的作用一~治疗作用和副作用。临床试验随访的结局事件应该既有反映疗效的也有反映副作用的。每种疾病都有多个反映疗效和副作用的结局，全部观察是不现实的。到底应该以哪些为本研究的结局呢？此时应考虑：心哪些结局的临床意义最大：临床意义最大，首先意味着相比较而言这些结局在反映患者的预后或副作用方面最有代表性；另外，这些结局应与研究的疾病有着本质上的、特异性的联系，最好不出现假阴性和假阳性。＠哪些结局是最科学的和最不易产生偏倚的：即，这些结局最好能被客观而准确地测量。＠哪些结局对现有研究条件是最合适的：每次临床研究都有经费、观察手段、随访时间等具体条件，可以观察的结局很多，但适合于现有条件的却很少，确定观察结局时一定要量力而行。


预防医学 二、临床试验 美国和加拿大的研究者设计了一项临床试验，旨在了解加强疗法（更频繁地注射胰岛素和检测血糖）是否比常规疗法治疗糖尿病的效果更好。该研究可以反映疗效的结局有以下几个：心试验开始之后的一个特定时点上患者的生存率；＠患者维持正常生活状态的能力；＠发生任意一种与糖尿病有关的心脑血管事件的危险；＠糖化血红蛋白Al-C(HbAlc)水平，该指标能代表较长时间的血糖水平；＠某一特定时点上的血糖水平；＠糖尿病视网膜病变分级。虽然对于糖尿病这种可以危及性命的疾病来说，生存率和生存质量十分重要，但研究者最后还是选择了视网膜病变作为判断疗效的结局事件。理由是：心一般糖尿病患者至少要在发病10年以后才会出现死亡或生存质量问题，若以生存率或生存质量为结局，研究将不会在适当的时间内完成；＠糖尿病的严重并发症视网膜病变与机体其他部位的血管病变是相关的，而血管疾病是造成糖尿病高死亡率和病死率的主要病理生理过程；＠眼睛是唯一可以用非创伤性方法观察到血管病变的门户，更重要的是，视网膜的状况可以拍成照片，便千盲法标准化评判视网膜病变分级，避免观察者偏倚；＠视网膜病变被认为可以预示生存率和生存质量这两个重要的研究终点。


预防医学 二、临床试验 近年来，随着生活水平的提高，人们对医疗行为的评价由过去的生物层面扩大到了精神心理层面。评价一种疗法或药物的作用，除以生物学指标和疾病状态指标反映结局外，还以患者及其照顾者的自我感受反映健康状况的变化及临床措施的可接受程度。例如，某措施虽不能延长肿瘤患者的生存期，但可明显提高患者的生存质量，该疗法同样可受到患者及家属的认可。为能综合收集临床措施对患者的干预效果悲者报告结局(patient report outcome, PRO)应运而生。患者报告结局是在不受医生或其他人影响的前提下，患者自身对疾病临床结局的测量。它以患者描述的自身感受为测量基础，以趾表的形式实现，在临床试验中的应用日趋广泛。因这种方法的指标较“软＂，一份成熟的PRO量表必须经过严格的信效度评价方可付诸实施。


预防医学 二、临床试验 3研究对象的确定临床试验的研究对象是一群患某病的患者。通常，研究对象来自一所医疗单位。有时，一所医院难以在短时间内收集到足够的样本，需要多个医疗单位共同收集病例并进行观察这种方式称为多中心临床试验。无论病例来自一个还是多个医疗单位，在确定研究对象时都应注意如下间题：(1)研究对象的诊断标准：应该用公认的诊断标准确诊所研究疾病的病例。若确实没有公认的诊断标准，则应尽量参考相对有权威的诊断标准。强调此点的目的一是为了使研究结果能够得到公认，能推论至用公认的诊断标准确诊的该病患者，二是为了使该研究与同类研究的结果有可比性。芼记有时，临床干预措施对不同病因、临床分型、病程分期的患者效应是有区别的或是有选择性的，研第四章常用流行病学研究方法究这类干预措施时应规定相应的分型、分期标准。这些标准同样也要遵循公认的原则。例如，在尼莫地平对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究中，由千蛛网膜下腔出血可由颅内动脉瘤、脑外伤、高血压脑出血等原因引起，该研究就分别制定了上述疾病引起的脑血管痉挛的诊断标准。


预防医学 二、临床试验 (2)研究对象的代表性：要求入选的研究对象在病型、病情以及年龄、性别、一般状况等方面能够代表目标人群，以保证研究结论具有推广价值，可以指导今后的临床实践。值得一提的是，为提高研究结果的实用性，要特别关注对有限总体的研究，比如，研究某药物对某一特定类型的某病患者的疗效。以所有某病患者为总体的研究结果，可以获得该药对各种病理分型、临床分期、不同病情患者的平均疗效和疗效的变异范围。但临床医生每天要面对的是各种病理分型、临床分期以及不同病情的单个患者。某药在试验中有80％的有效率，并不说明对医生面前的这位患者是否有效。此种局面可能会使医生做出错误的临床抉择。


预防医学 二、临床试验 (3)研究对象的入选和排除条件：为保证研究结果的真实性和最大限度地减少失访，临床试验在选择研究对象时都要有多个入选条件和排除条件。例如，一项晚期结肠癌的化疗临床试验，入选条件有：CD经组织病理学证实的结肠癌或直肠癌；＠己不适合外科手术；＠肿块能用物理的方法或X线测址其大小；＠未曾用过化疗；＠无严重的营养缺乏、恶心、呕吐，预期寿命不少千3个月；＠白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、肌酸正常；©获得患者接受试验的同意书。上述7条中有诊断标准、医德方面的规定、化疗的适用条件和疗效判断的考虑。患者具有某种或某些合并症、年龄太大、病情过重、预期寿命过短等往往被列为排除条件。如观察口服药物的效果，腹泻患者就不宜做受试对象。


预防医学 二、临床试验 (4)医学伦理学问题：按照伦理学的要求，每位患者都应在医院获得最佳的治疗。为不出现论理学问题，研究者应对试验措施和给予对照组的措施都有充分的了解。如评价某种新药的疗效，以另一种常规药物为对照时，研究者不仅应清楚地掌握新药的作用机理、适应证、禁忌证等资料，保证试验组患者的安全，还应估计常规药物是否会延误某些对照组患者的治疗，致使病情恶化或病程延长。无论是试验组的患者还是对照组的患者，都应该从临床试验中受益，而不应该受到伤害。所谓伤害是与不参加试验时医生对患者的最佳个性化处理结果相比较而言的。已知试验对其有害的人群不能作为研究对象。临床试验中，基本的医学伦理学原则是：CD根据既往研究的结果，本次试验给试验组和对照组采用的治疗措施没有优劣之分；＠应该在知情同意的前提下让患者自由选择是否参加本次临床试验，要让患者知道他将被随机分组及治疗措施的益处和危险；＠研究的问题应该是有临床价值的、旨在为今后的临床实践提供依据的。


预防医学 二、临床试验 (5)样本含量的估计：临床试验最后要通过两个或多个样本均数或样本率差异的统计学检验做出研究结论，其样本含量估计也应借用相应的计算公式0,,若观察指标是分类变量，如有效率、缓解率等，计算公式与队列研究的相同，用公式4-5或公式4-9。若观察指标为数值变量，则用下式：式中，6为标准差，一般都假定两个样本标准差相等；u＂和Up分别为a和B水平下的u值，即标准正态离差，可由u值表查得；8为两样本均数之差。估计8时，应考虑试验组与对照组之间的结局差别多大才有临床意义，即：多大的差别能预示患者的病情确实有所改善、预后确实会更好；多大的差别能使人相信即使新疗法费用更高、副作用更大也还是有使用价值的。例4-6：欲评价某新药的降血压作用，研究者希望试验组比安慰剂组多降低20mmHg才有实际的临床意义。已知人群血压的标准差约30mmHg，定a为0.05、B为0.10，单测检验，查表u"=I.645, Up=1.282。代人公式4-34计算样本含量：76第一篇流行病学原理与方法n=2[~]-=38.55=39（入）


预防医学 即：试验组与对照组各需39人。 近年来，人们将优效性、等效性和非劣效性试验的名称赋予了不同研究目的的临床试验。优效性试验(superiori ty tri al)是以显示试验措施的疗效优于对照组措施为目的临床试验。等效性试验(eq uivalence trial)是考察试验措施的疗效是否与对照措施相等的临床试验。非劣效性试验(noninferi ority trial)是了解试验措施的疗效是否不比对照措施差的临床试验。三种试验之间，样本含量的估计方法略有差别，主要体现在8的变化和a取单侧还是双侧界值方面。具体知识详见有关书籍。本节给出的例题属于应用最多的优效性试验。4.研究对象的随机分组随机分组的目的是将研究对象随机分配到试验组和对照组，以使比较组间具有相似的临床特征和预后因素，即两组具备充分的可比性。这种理想的设置均衡对照的方法，理论上可使已知和未知的影响疗效的因素在两组间均衡分布，消除选择偏倚和混杂偏倚的影响。常用的随机化分组的方法有：(1)简单随机分组：可以采用抛硬币、抽签、掷骰子、查随机数字表等手段进行简单随机分组。临床试验一般样本含量较小，简单随机分组方便可行。


预防医学 即：试验组与对照组各需39人。 随机数字表在简单随机分组中应用最多。其用法是：事先随机规定进入各组的数字，例如奇数进试验组、偶数进对照组，然后以随机数字表的任一行、任一列为起点，第一位就诊患者对应起点数字，之后的就诊患者依次向后对应随机数字表上的数字。对应到奇数的病例进试验组，对应到偶数的病例进对照组，直至分组完毕。随机数字表虽然使用方便，但小样本时易出现各组研究对象数量不等的情况，原因在于表中的任意一段随机数字都可能奇数与偶数出现的频率不等。(2)区组随机化(block randomization)：为解决两组研究对象人数不一致的问题，临床上经常采用随机区组的方法进行随机分组。该方法将研究对象分成例数相等的若干区组，在每个区组中再进行完全随机化分组，既可以使两组人数相同，又保证了随机化。例如，某临床试验需将患者分成A、B两组，若设计含量为4的区组，则应有6种排列组合(6个区组），共24名病例。具体方案见表4-9。 一·一．·-一－•·一K,,. l一·l, 之后，随机排列这6个区组，再按区组的A、B顺序给患者分组。具体方法如表4-10。如病例多于设计，可继续随机排列表4-10。


预防医学 区组顺序 分组顺序AIB IAI BIB IBIAI AIA IBIBIA IBIA IBIA IAIAIBIBIBIAIA IB病例顺序112I3141sI617I8I911011114I1518I19I20121122I23I24(3)分层随机分组：为最大限度地实现组间均衡，可以把对预后有明显影响的因素作为分层变量，将研究对象分层后再做随机分组。例如，将患者按病情分成轻、中重三层，每层随机分为两组，一组进试验组、一组进对照组。例如，一项临床试验，研究慢性心房纤颤复率后用抗心率失常药物维持治疗的效果。鉴千该类患第四章常用流行病学研究方法者的预后与病因、心脏大小、病程长短有关，要以上述因素为分层变量进行分层随机分组。分层设计如下（图4-5):病因：分为风湿性心脏病与非风湿性心脏病两层；心脏大小：分为心胸比例~O.5和<0.5两层；病程：分为心房纤颤亥6个月和<6个月两层。


预防医学 风湿性心脏病非风湿性心脏病 该例经三次分层，最后可以分出8个A组和8个B组。A组与A组合并、B组与B组合并，随机确定A组和B组谁是试验组、谁是对照组。虽然一次分组可设多个分层变量，每个分层变量又可分出多个层次，但也应适可而止，否则分组过程会变得十分复杂。5．对照组的处理方法研究对象确定后，对照组应该如何处理的问题也就摆到了面前。可以给予对照组的措施有多种，不同的对照措施可以得出不同的研究结论。(1)空白对照(blank control)：就是不给予对照组任何措施。这种对照可以观察药物对自愈性疾病的真正效应，但不给予临床患者任何治疗措施会引发伦理学方面的争议，使得这种对照较少使用。(2)安慰剂对照(placebo control)：安慰剂是感官性状与试验药物相似但没有效应的物质。常用淀粉、生理盐水等成分制成，其外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相近。给对照组以安慰剂可以满足对照组对治疗的心理需求，而心理状态往往对临床疗效产生一定的影响。有研究表明，安慰剂或多或少都会对疾病产生一定效应。试验组的效应减去安慰剂组的效应才是试验措施特异性的效应。


预防医学 风湿性心脏病非风湿性心脏病 Fis加对严重慢性痛痒症的患者进行一项临表4-11安慰剂、空白对照与两种药物控制床试验。他将猩痒病例随机分为4组，分别给予慢性瘟痒的作用赛庚唗、阿利马嗟、安慰剂和空白对照，观察其效药物癒痒计分应。由表4-11可见，安慰剂与两种药物的癌痒计赛庚唗27.6分接近，药物的特异性作用并不明显。阿利马唉一一上．．--.=一·-｀呱俨嘈伽虚..--34.6与空白对照一样，给患者以无疗效的安慰剂安慰剂30.4也会存在医学伦理学方面的问题。空白对照49.6(3)标准疗法对照：即，给对照组以常规或现行最好的疗法。这是临床试验中最常用的对照形式，能证明试验措施与现行治疗方法的差别。由于不存在伦理学问题，使用最为广泛。


预防医学 风湿性心脏病非风湿性心脏病 (4)不同给药剂量、不同疗程、不同给药途径相互对照：可将研究对象分成不同剂量组、不同给药途径组等，观察哪个剂量哪个给药途径治疗效果最佳。＼沪所i78第一篇流行病学原理与方法6资料的收集临床试验前瞻性的收集资料，一切结局都从观察中得到，本应该较易获得高质量的信息。但是，由于研究对象是临床患者，随访中患者对措施的耐受程度、心理接受程度以及病情的变化都会使随访工作变得十分困难。如何保证随访资料的质量是临床试验中应着力解决的关键问题。为避免偏倚，资料收集过程中应尽量实现以下要求：(2)规范观察方法：对结局的观察，要求统一观察时间、统一操作标准、统一记录方法。观察方法一旦确定，要贯穿始终，确保整个观察过程严格遵守。若一项临床试验有多位观察者，最好使每位观察者所观察的试验组和对照组患者的例数相等，以扣除观察者偏倚。(3)提高研究对象的依从性：依从性是指患者执行医嘱的程度。不依从(noncompliance)是指研究对象未遵从医嘱，未接受或部分接受了研究给予的措施。


预防医学 风湿性心脏病非风湿性心脏病 不依从的表现有以下几种：CD患者中途退出试验组或对照组；＠患者中途退出试验组或对照组后又改换了试验未涉及的其他措施；＠对照组成员不遵守规定私下接受了试验组的干预措施；＠试验组成员不遵守规定私下接受了对照组的干预措施；＠患者虽未退出试验，但未按时、按量接受措施。研究对象不依从的原因一般有以下几种：CD试验或对照措施副作用明显，患者不能耐受；©患者症状轻微；＠因经济和社会的原因而不能接受系统的治疗；＠疗程太长难以坚持；＠医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任；＠就诊手续繁杂；＠研究对象的情况发生改变，如病情加重等。不依从是造成失访的主要原因。为防止不依从者的出现，一方面要做好宣传教育工作，另一方面要注意设计的人性化、合理化，提高服务质量和水平，取得研究对象的支持与合作。


预防医学 风湿性心脏病非风湿性心脏病 7资料的分析由于在设计中就均衡了有关因素的影响，所以临床试验的资料以单因素分析为多。依据观察指标的资料类型不同可选择不同的分析方法。生存分析在临床试验中也常被用到。该方法是一类专门用于分析随访资料的统计分析方法，可有效处理失访资料。它不仅可用于生存状况的分析，还可用千治愈、复发等其他结局的分析。具体的统计分析方法请参见医学统计学方面的书籍。 临床试验中常用到的率有： 治疗有效例数公式4-35.有效率＝治疗总例数x100%笔记治愈率＝治疗总例数xl00%公式4-36第四章常用流行病学研究方法(3)生存率(sm-vival rate)：指接受某种治疗措施的患者中，经过n年的随访仍存活的病例数占总观察例数的百分比。存活满n年的病例数公式4-37n年生存率＝随访满n年的病例数xl00%RCT备受临床医学界的推崇，其研究结果一直被奉为临床疗效的最佳证据。医生们广泛实践RCT并不断完善实施细节，使其达到了几乎尽善尽美的境地。但是，事物都是一分为二的。为减少失访和实现求异法的设计原则，每项RCT都会给受试对象设定多条入选和排除标准，有合并症者不要、需服用其他药物者不要、身体条件差者不要、预期寿命短者不要、儿童和孕妇不要，等等。在上述苛刻条件下进行的RCT，虽然保证了研究的真实性，但限制了研究结果的外延性和实用性。临床实践中，多数患者与受试对象大不相同，有合并症、服用其他药物、年龄大、身体差者比比皆是，RCT评价过的药物对他们有多大疗效，医生们不得而知。再者，RCT的研究结果只反映一组受试对象对药物的平均效应。若一次RCT的研究总体过于宽泛，包括某病各种分型、分期的患者，则会出现试验判定有效的药物对某位患者未必有效，无法指导个性化治疗；若研究总体过千狭窄，限定某疾病的分型、分期，考虑患者的年龄、性别、一般状况、其他合并症，甚至考虑药物基因组学问题，将需要实施无数个RCT才能全面评价一种药物。后者虽可指导个性化治疗，但似乎又难以完成。更需关注的是，祖国医学博大精深，根据辨证论治的原则，同种疾病患者之间处方多有不同。如何用RCT评价中草药的疗效？受试者之间如何实现求异法的均衡原则？如果一味地迁就RCT的设计原则，如何传承中医传统的个性化治疗特色？


预防医学 临床试验中常用到的率有： 由此可见，RCT虽然是经典的，但不是万能的。为了解决RCT实施中出现的问题、得到RCT不能给出的答案，人们对它做了审慎的变通，衍生出了多种评价临床疗效的方法，其中多数属于类实验。 本章仅简要介绍儿个比较成熟的方法。 1同期非随机对照临床试验该试验也称非随机对照并行试验。试想，按照严格的随机化方法划分试验组和对照组，各组患者将分布于同一病房，若盲法难以实现，偏倚将在所难免。同期非随机对照临床试验可以弥补这一缺陷。该方法的试验组和对照组是由研究者指定而不是随机分配，除此之外其他设计皆与RCT相同。例如某个病房指定为试验组、另一个病房指定为对照组，或某个病区指定为试验组、另一个病区指定为对照组，以此避免患者之间的干扰。这种设置对照的方法既易被患者和医生接受，也可避免来自患者的偏倚。但不同病区或病房收治的患者若基本临床特征和主要预后因素的分布不均衡，可由此带来偏倚。


预防医学 本章仅简要介绍儿个比较成熟的方法。 2.历史对照临床试验有时一种新的药物或疗法已被证实优于既往的药物或疗法，但尚需进一步评价它临床应用方面的一些细节，比如疗程、剂矗、剂型、成本、副作用等。若采用RCT，对照组势必不能接受新药的治疗。当研究的疾病是恶性肿瘤等致死性疾病时，就意味着对照组患者可能失去了延长生命的机会。此时临床试验必将面临医学论理学的考问。历史对照(histori cal co ntrol)临床试验可以避免这一问题。该方法是将一组患者作为试验组接受新疗法，其疗效与过去某时期用某疗法治疗的同类患者（对照组）相比较，以判断新疗法的效应。该方法是一种非随机、非同期的对照类型。它不仅免去了随访对照组的工作，还不会出现医德方面的争议。但是，对照组与试验组之间由于是非随机分组，可能存在组间差异；或即便试验措施与对照措施的疗效相同，也会由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。


预防医学 本章仅简要介绍儿个比较成熟的方法。 3自身对照临床试验即不另设对照组，仅比较同一批研究对象试验前后观察指标的差别，说明临床干预措施的效果。自身对照(self control)的优点是不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象。但自身对照仅适用千研究病程长且病情稳定的疾病。若病情不稳定或病程不足以延续到观察结束，研究对象治疗前后病情的差异很难说就是干预措施的效果。 80第一篇流行病学原理与方法 有些皮肤科、眼科疾病可以采用一种特殊的自身对照方式。如牛皮瘤患者，身体的一侧给予试验措施，另一侧给予对照措施观察疗效C4.交叉设计(cross-ove r design)临床试验该种试验的具体做法是，将研究对象随机分为两组，用随机的方法确定一组接受试验措施、另一组接受对照措施。一个疗程后，两组经过一个洗脱期再交换处理措施，继续观察一个疗程后比较措施的效果。此种设计也称自身交叉设计临床试验，图46对实施过程做了简要示意。 三三厂访洗－－--－三访试脱交换处理措施一验疗 _ 期疗结尸－－－－［勹束 此类设计既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。


预防医学 期疗结尸－－－－［勹束 但交叉设计临床试验与自身对照临床试验有一共同的缺陷，仅适用于病程长且病情稳定的疾病。此外，该设计由两阶段随机对照并行试验组成，理论上讲，在每阶段的始点，组间的病悄都应具有可比性，此点加大了实施的难度，限制了这种研究设计的应用。5.单病例随机对照试验(ra n domized controlled trials in individual patient, N-of-1trial)它以单个病例自身作为对照，评价某种药物与对照措施对患者本身疗效的差异，是由自身交叉设计演变而来。该方法的最大用途是可为单个患者从两种治疗方法中选择疗效最好的。试验的具体设计框架为：每一轮试验包括一个使用试验药物的观察期和一个使用对照药物的观察期，每个单病例随机对照试验至少应完成3轮观察。试验中，受试者交替接受试验药与对照药，以随机的方法确定先后顺序。研究过程中要求采用双盲，在每个观察期及每轮试验之间设有一段合理的药物洗脱期。当试验数据能充分表明试验药物是否有效时即可终止试验。图4习是本研究方法的示意图。


预防医学 结束L.一一轮 因该研究具有自身交叉设计的特征，所以两者具备相似的缺陷。它要求所研究的疾病属于非自愈性疾病，病情稳定，需要长期治疗；还要求待评价的药物应能够快速起效并且药物滞留期较短，否则试验无法在可接受的时间内完成。6适应性设计在临床试验开始后，根据试验中已经积累的信息，动态地修改试验设计的某些方面，而不破坏试验的有效性、科学性和完整性的试验设计称适应性设计(adaptive des igns)。动态修改的过程也称为适应性修改过程。新药研发充满变数。试验伊始，研究者没有足够的信息去设计一个完美的试验，因此要求临床试验应该具备可变动性和灵活度。试验过程中，研究者要阶段性地分析现有试验数据，并基于分析结果对试验设计中的某些参数做出适当修改，以实现提高研究效率、减少无效受试者的目的。例如，若资料分析发现数据的实际方差远大于期望值，此时应调整样本含址；若资料显示某一亚组疗效显著高于第四章常用流行病学研究方法81另一亚组，此时应调整分组方案；若随访结果提示疗效出现的时间与研究者预想的不同，此时应调整疗效指标和疗程。


预防医学 结束L.一一轮 除用于新药研发外，适应性设计同样适用于其他目的的临床试验。只是后者多用千评价较为成熟的干预措施，可预见性好于前者，需要调整设计方案的概率也小于前者罢了。适应性设计的优点是能够帮助研究者尽早地在试验过程中终止因安全性、有效性或合理性方面的不足给试验带来的风险。但是，既要随心所欲地对试验方案进行调整又不破坏原有方案的有效性、科学性和完整性并非易事。适应性设计不是RCT，无标准化“生产线”，有的只是设计者对流行病学和统计学方法地灵活掌控。归根结底，能承担适应性设计的人应是同时具备知识、经验和悟性的人。 由于此类佼佼者数量有限，所以适应性设计目前使用并不广泛。 7.实用性临床试验经典的RCT通常要求在理想状态下评价干预措施的效果，即受试对象患单一疾病、采用单一于预措施。然而，临床实践中，患者常罹患多种疾病，需同时接受多种措施。如何评价治疗方法对此类患者的实际疗效，RCT面临着挑战。近年来提出的实用性临床试验(pragmati c clinical trials, PCT)，为解决这一问题提供了新的思路。


预防医学 由于此类佼佼者数量有限，所以适应性设计目前使用并不广泛。 实用性临床试验属类试验，特点是：心通常选择两种待比较的临床干预措施或方案；＠多采用宽泛的入选标准，有并发症、合并症者皆可纳入试验，以保证结论的外延性；＠可根据患者的具体情况或意愿划分组别，不强求按照严格的随机原则分组；＠研究在现实的临床条件下进行，一般不限制受试对象的其他治疗。由千实用性临床试验观察到的最终疗效是多种临床干预措施的综合效果，所以给资料分析带来了一定难度。单因素分析不能使用，因为比较组间本底（性别、年龄、并发症、合并症、病情、一般状况、用药情况等）不均衡；多因素分析也十分复杂，因为需调整的变量关系复杂而类型繁多。欲完成资料的完美分析，要么医生和统计学家在统计分析中实现完美结合，要么医学背景和数学背景在统计者身上实现完美结合。


预防医学 由于此类佼佼者数量有限，所以适应性设计目前使用并不广泛。 8临床病例随访在医疗机构中，收集某病患者的人口学资料、症状、体征、诊断试验结果、疾病诊断、治疗措施，直至治疗结束，利用该数据评价各种临床干预措施对该病患者的疗效。此种疗效评价方法属千没有随机分组的类实验。资料的积累过程完全在临床自然状态下，患者无需任何入选和排除条件，医生们也皆按自己的习惯诊治患者，所有与诊断和疗效有关的变量皆可记录。此类随访资料也称以实践为基础的证据(practice-based evidence for clinical practice improvement, PBE-CPI)，除用于评价治疗措施外还可用于评价诊断试验的价值和医学预后的因素。


预防医学 由于此类佼佼者数量有限，所以适应性设计目前使用并不广泛。 一般要求，随访的病例需达到几千入甚至近万人方可实现对疗效的全面评价。样本越大研究结果就越稳定。疾病的治疗方法越多、病情越复杂，随访队列所需的样本含量就越大。原因不难理解：临床病例千变万化，病情、病程、分型、并发症、合并症、一般状况、性别、年龄各有不同；临床医生千差万别，药物搭配、用药剂量各有千秋。只有当随访队列中各种患者和各种医生的各种治疗方案皆积累到一定数量时，数据分析结果才是稳定的、全面的，才能得出何种患者用何种措施疗效最佳的结论。另外，病例随访研究的资料性质比实用性临床试验更加复杂，建议资料分析不仅是多因素的，而且最好选用数学网络模型，以恰到好处地解释不同干预措施的临床疗效。应指出，病例随访研究不能替代新药的RCT，因为未经批准上市的新药临床疗效不确定，不允许用千临床。韦斯特福尔(Westfall)说：”以实践为基础的研究可以在研究与实践间搭起一座桥梁，使研究所推荐的医疗服务应用到实践中时能够真正地提高医疗水平。”此话正是对实用性临床试验和病例随访队列最恰当的评价。


预防医学 由于此类佼佼者数量有限，所以适应性设计目前使用并不广泛。 除上述方法之外，可以分析交互作用的析因设计和可以节省研究对象的序贯试验，理论上讲也可用于临床疗效评价，但这些停留于统计学层面的设计在临床试验的操作层面遇到了挑战。析因设计可行性受限，序贯试验的诸多操作细节尚有待细细考量，本章不再赘述。


预防医学 第—篇流行病学原理与方法（三）临床试验的注意问题 1.伦理问题以人作为研究对象开展科学研究，应该是非常严肃的事情，为了确保人体安全，防止试验中自觉或不自觉地发生不道德行为，必须注意以下几个问题：心开展的科学研究，必须要有充分的科学依据。没有很好的逻辑推理，没有科学的研究假设，设计上存在缺陷，前期准备不充分，不会得出很好的研究结论。＠开展的入体试验，要有研究的试验方案，并将试验方案提交伦理委员会进行审批，是否符合《赫尔辛基宣言》。＠受试人群能够从研究的结果中获益。＠受试者必须是自愿参加并对研究项目知情同意，包括试验研究的目的、方法、预期结果及可能的危险性，受试者同意并签署知情同意书。＠尊重受试者的自身权利、尊重受试者的隐私、对患者资料需保密，尽可能采取措施降低对受试者身体、精神及人格的不良影响。＠研究的预防或干预措施一般应当同目前常用的措施（如某药物或某手术）比较，在不存在确切有效的预防或干预措施时，或者不采取措施也不会导致＂延误＂的问题，可以考虑使用安慰剂或空白对照。如果预防或干预措施被证实有效，需要对安慰剂或空白对照的参加者给予“善后”处理。＠试验研究期限较长，可能会导致＂延误＂间题，因此要对“延误”可能造成的健康损害风险进行评估，如果风险较大，那么这个试验研究应该被叫停。


预防医学 第—篇流行病学原理与方法（三）临床试验的注意问题 2.可行性问题一般在正式试验前，须进行小样本的预试验，以评估进行大规模试验的设计构思及研究假设，评估研究的可行性，是否继续做下去。通过预试验，可先取得一些数据，可作为修订试验设计的参考依据。3随机化分组与均衡性问题试验研究，重要的特点是分组随机化，这样保证大样本研究，干预措施外的其他因素在各组之间均衡可比，这是随机化分组研究优越于观察性研究的独特之处；但如果是进行得小样本研究，随机化并不一定保证干预措施外的其他因素在各组之间均衡可比。


预防医学 第—篇流行病学原理与方法（三）临床试验的注意问题 4.临床试验研究结果报告的规范化问题为使研究结果反映研究的真实过程，提高试验报告质量，很多医学杂志要求遵循试验报告统一标准(consolidated stand缸ds of reporting trials, CONSORT)指南。CONSORT指南是1995年制定的，主要包括试验设计方案、实施过程、分析方法和结果解释，要求作者必须完整清晰地将这些内容表达出来。至今经过多次修改完善，2010年更新后的清单由25个条目组成。针对每一个条目，解释文件提供了纳入清单的理由、方法学背景和已发表的报告实例。目前国际上绝大多数医学期刊规定，投稿必须按照CONSORT指南或者扩展版本撰写临床试验的论文，才可进入审稿过程。 （赵景波）思考题- 1.什么是描述性研究，种类有哪些？在流行病学研究中的地位和作用是什么？2.描述性研究与分析性研究的联系和区别是什么？3.病例对照研究与队列研究的联系和区别是什么？4.实验性研究与观察性研究的区别是什么？．实验研究要注意什么？


预防医学 礼记 病因学研究是流行病学研究的最主要任务之一，可以说流行病学对病因的研究情有独钟。真实准确的病因推断结果是正确进行疾病防治的重要依据。偏倚是影响病因学研究中病因推断真实性和准确性的主要影响因素之一，偏倚的存在可能导致错误的因果关联推论。因此，识别和控制偏倚是正确进行因果推断的一个重要前提。 第一节流行病学研究中的偏倚 在流行病学研究中产生的偏倚可影响研究结果的真实性和可靠性，甚至有时还可能导致错误的结论。因此，熟悉流行病学研究中产生偏倚的来源，掌握有效控制偏倚的方法措施，对保证流行病学研究结果真实、可靠，具有重要意义。 一、偏倚的概念与分类 任何研究的目的都是要发现真相。研究为什么会错过真相（得到错误的答案）？即研究结果与客观实际存在不符合的地方，这就是研究误差，它是影响研究真实性的因素。在流行病学研究中，有许多因素会影响研究结果的真实性，使研究结果与客观实际不一致，我们称之为误差(error)。误差一般分为随机误差(random error)和系统误差(systematic error)两种。


预防医学 一、偏倚的概念与分类 随机误差又称偶然误差，包括抽样误差和随机测量误差，没有固定方向，研究中难以避免，只能通过科学严谨的研究设计和（或）适当的统计学方法予以控制和评价。研究中减少随机误差可以提高研究的精确性(precision)。系统误差在流行病学中又称为偏倚。 (—)偏倚的概念 偏倚(bias)是指在流行病学研究中样本人群所测得的某变量值系统地偏离了目标人群中该变量的真实值，使研究结果（推论结果）与真实情况之间出现偏差，导致错误的结果或结论。研究中减少或避免偏倚可以提高研究的真实性(val心ty)。偏倚可以发生于研究的各个环节，有方向性，理论上可以避免。当偏倚使研究结果高于真值时，称之为正偏倚，反之，偏倚使研究结果低于真值时，称之为负偏倚。流行病学研究从设计、实施、分析至推断过程中均可发生偏倚。偏倚可存在于各种研究类型中，如现况研究、病例对照研究、历史性或前瞻性队列研究和临床试验等。


预防医学 （二）偏倚的分类 偏倚的种类很多，目前巳识别的偏倚达上百种，有学者认为将所有偏倚归为3对(6种）对立的偏倚，即混杂偏倚和选择性偏倚、效应修饰偏倚和病因通路偏倚、信息偏倚和思维偏倚，更易于对偏倚的正确认识和理解。但目前学科中仍按偏倚产生的原因和特点将其分为三大类，即选择偏倚(select ion bias)、信息偏倚(infor~ation bias)和混杂偏倚(confounding bias)。


预防医学 二、选择偏倚及其控制 选择偏倚是指在研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选研究对象的某些特征与未入选对象之间存在系统差异所导致的偏倚。如研究对象的选取采用志愿者或方便样本，资料收集过程中存在无应答或失访等。选择偏倚在各类流行病学研究中均可产生，但在病例对照研究和现况研84第一篇流行病学原理与方法究中最为常见。（－）常见的选择偏倚1.入院率偏倚(admission rate bias)又称伯克森偏倚(Berkson bias)是指以医院患者为研究对象进行病例对照研究时，由于患者入院率的不同所导致的系统误差。Berkson千1946年首次证实了采用住院患者进行的病例对照研究容易产生潜在的选择偏倚，这种偏倚来自千患者入院的可能性与疾病症状的严重程度、患者就医的条件、人群对某一疾病的认识程度，以及医疗保健制度和社会文化经济等多种因素有关。由于具有某因素和不具有某因素的患者入院率的不同，导致该因素与研究疾病形成虚假关联。下面用Lilienfeld的模拟例子加以说明。


预防医学 二、选择偏倚及其控制 假定某社区中患A病和B病者各为1000人，患A病和B病的人群中各有20％的人具有某因素X，以此社区为基础进行因素X与疾病A关系的病例对照研究，以B病为对照可获得如表5-1的数据，病例组和对照组的X暴露率均为20%,0R=l.0,A病与因素X无统计学关联。暴露因素病例组(.A病）对照组(B病）有X因素200200假设，上述病例组和对照组按照A病入院率20%,B病入院率50%，暴露千X者入院率40％的比例到某医院就医，则实际入院入数应为：患A病又具有X因素的2OO人中，因A病入院率为20%，则入院人数为：200x20%=40人，余下的160人中40％的患者因具有X因素而入院，即入院人数为：160x40%=64人，二者合计入院人数为40+64=104人。患A病而不具有X因素的8OO人中，因A病而入院人数为：8OO x20%=160人。按照同样原理计算，因B病具有X因素的200人中入院人数为：200x50%+(200-200x50%)x40%=140人。患B病而不具有X因素的800人中入院人数为：800x50%=400人。


预防医学 二、选择偏倚及其控制 在该医院进行以医院为基础的因素X与疾病A关系的病例对照研究，以B病为对照可获得如表5-2的数据，A病与X因素的关联强度比值比OR=1.86。 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 由此可见，A疾病与X因素并不存在真实关联，而是由A病、B病及X因素的入院率差异引起，使以医院为基础的病例对照所获得的研究结果产生了偏倚，即入院率偏倚。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 2检出症候偏倚(detection signal bias)是指某因素与某疾病虽无关联，但因暴露于该因素可引发该病的某些症状或体征，使患者及早就医，以致该病在该人群中的检出率高千一般人群，从而得出该因素与该疾病相关联的错误结论，由此而产生的系统误差。例如，1975年Zi el等人进行病例对照研究探讨服用雌激素与发生子宫内膜癌之间的关联，发现病例组服用雌激素的比例明显高于对照组，即服用雌激素是子宫内膜癌的危险因素，两者存在关联。但1979年，H01witz等人研究发现这种关联是虚假关联。服用雌激素会刺激子宫内膜增生，易发生子宫出血，因而无症状子宫内膜癌患者因服用雌激素出现子宫出血到医院就诊接受检查的机会增加，使早期子宫内膜癌患者在检查子宫出血原因的过程中被发现。而那些虽然患子宫内膜癌，但从未服用过雌激素的患者，因无子宫出血的症状而未能及时就诊接受检查，其被诊断的机会就很少。由此，服用雌激素对子宫内膜癌的危险关联被人为夸大。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 3现患病例－新发病例偏倚(prevalence-incidence bias)又称奈曼偏倚(Neyman bias)，是第五章偏倚控制与病因推断85指以现患病例为对象进行研究和以新发病例为对象进行研究时相比，因研究对象的特征差异所致的系统误差。例如在病例对照和现况研究中，研究对象一般为某病的现患病例或存活病例，不包括死亡病例、病程短的病例和不典型病例。而在队列研究中，可以观察到各种临床类型的新发病例。两种研究的结果相比较时，因纳入对象的疾病特征差异，所得到的暴露因素与疾病的关联就会出现偏倚，即现患病例－新发病例偏倚。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 例如在现况研究中，选择偏倚主要是由于入选的现患病例引发，作为病例入选现况研究需要满足2个条件：首先要发生疾病，其次病例存活时间较长，有机会被选中进入研究。也就是说与现患病例有关的暴露因素可以是与疾病的发生有关，也可以是与患病后存活有关，或者与两者都有关。如果研究目的是探讨与疾病发生有关的因素，当研究因素与患病后生存有关，则得到的现患比肯定是存在偏性的。例如研究吸烟与肺气肿的关系。吸烟是致肺气肿的原因之一，有肺气肿的人继续吸烟较不吸烟者，生存期缩短。因此，对肺气肿患者进行现况研究，可能更多接受调查的是不吸烟的人（因为继续吸烟的人生存期也短）。所以，对当前吸烟与肺气肿开展现况研究，计算出来的现患比(prevalence ratio)会低估真实的关联：发病比(incidence rati o)。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 此外，某病的幸存者会因疾病或其他因素改变了生活习惯，调查时夸大或缩小了患病前生活习惯上的某些特征。现况研究或病例对照研究中，选择现患病例为研究对象，得到的暴露因素可能不能代表过去的情况；而队列研究是客观地观察暴露因素的频率和程度，故能代表观察期新发病例的暴露情况，因此这两类病例所得到的某因素与某疾病的关联就存在差异。例如，Friedman等人用血清高胆固醇水平与冠心病关联的实例说明了此种情况的现患病例新发病例偏倚，结果显示，高胆固醇者与低胆固醇者相比，队列研究患冠心病的相对危险度(RR)为2.4；而在同一人群中进行的病例对照研究中比值比(OR)为1.16。进一步分析发现，队列研究中，冠心病新发病例中，高胆固醇者占42.3%。而病例对照研究中，冠心病现患病例中，高胆固醇者只占25.1%，表明冠心病的存活病例巳经改变了患病前的生活习惯，因此病例对照研究所获得的结论低估了高胆固醇水平与冠心病的真实关联。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 4.无应答偏倚(non-respondent bias)是指研究中对调查信息没有予以应答的研究对象在某些特征上与应答者有差异而产生的系统误差。例如，Taylor千1966年对美国西北部铁路系统男员工冠心病的患病情况进行调查发现，职员冠心病现患率为43%0明显高于扳道工为24%0。6年后，调查员随访该铁路系统男员工发现，有73.6％的职员和58.2％的扳道工参与了初次调查，而未参与初次调查的扳道工中有较多是因害怕患病被解雇，职员则不需要担心这个问题，导致扳道工的冠心病患病率被明显低估。无应答的原因很多。有对敏感间题避而不答者，有因种种原因未在调查现场而漏查者，更不乏因惧怕检查而故意逃避者。一般而言，关心个人健康的人乐千参加调查及检查，而对健康状态不够重视或躯体及精神状况不佳的人则不愿意或不主动参加调查及检查。随访研究中的失访(lost to followu p)是无应答的另一种表现形式，是指由于某些原因，研究对象未能按照研究设计方案的计划被随访。在队列研究中，由千随访的时间长，较易发生失访偏倚。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 5易感性偏倚(susceptib小ty bias)是指在观察性研究中，由千样本人群与总体人群之间或对比组入群之间对所研究疾病的易感性不同而引起的偏倚。健康工人效应(health worker effect)就是一种易感性偏倚。当研究某种职业毒物对机体的危害时，常以有毒作业的工人为暴露组，以一般人群为非暴露组。鉴千工作性质的需要，有毒作业工人的健康水平可能高于一般人群，其对毒物的易感性低于一般人群，此时既便所研究的毒物对入体有害，职业暴露队列的死亡率也可能会低于非暴露组，得到该因素对人体无害甚至有保护作用的结论，此即健康工人效应。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 典型的易感性偏倚实例：若观察麻疹在成人和婴儿中的发病率，由于婴儿普遍对麻疹易感，故无论观察何种暴露因素，都会出现婴儿组发病率高的现象，这是易感性偏倚造成的误差，有时会被忽视。（二）选择偏倚的控制在一项研究中，要明确选择偏倚的大小及方向并予以校正是很难的。因此，研究者要在研究进行硕86第一篇流行病学原理与方法之前采取合适的研究设计与实施方案，从根本上减少选择偏倚的产生。选择偏倚主要发生在研究对象的选择和随访环节，针对不同的环节要采取相应的措施。1.研究设计阶段在进行研究前研究者应该对整个研究过程中可能出现的选择偏倚有一个充分的了解，尽量避免或进行合理限制。例如，当病例对照研究选择研究对象时，应该考虑是否有入院率偏倚、现患病例－新发病例偏倚、检出症候偏倚等存在的可能性，分别采用相应的措施进行控制。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 如要消除或控制入院率偏倚可以选取社区患者，或选取不同地区，不同等级的医院的患者。因为在病例对照研究中，理想的研究对象是社区人群中的全体病例和未患该病的所有人，或者是该人群的有代表性的样本，但实际很难获得。因为以医院为基础的研究对象对于临床科研工作者来讲更方便、易行、应答率高，常被采用，但是这种做法往往存在入院率偏倚，因此要使样本的代表性好，就要选取不同类型的多个医院的病例。控制现患病例－新发病例偏倚可以在病例对照研究设计时尽量采用新病例，若新病例较少时可以在设计中增加新老病例的比较；控制检出症候偏倚可以通过选取早、中、晚期不同程度的病例。2资料收集阶段严格遵照研究设计的要求进行。纳入和排除研究对象的标准在实验组和对照组保持一致。实施时还要做好组织和说服工作，争取受试对象的合作，尽量提高应答率。对千失访偏倚，研究者要尽可能提高研究对象的依从性。


预防医学 有X因素104140--•--•一一无X因素160400合计264540 3.资料分析阶段如果出现了无应答或失访，要针对产生的原因采取补救措施。如有可能，应在无应答者或失访者中进行随机抽样调查以获得应答，并将抽样结果与应答者的结果相比较，若结论一致，则表明无应答或失访对结果影响不大；若差异明显，则出现选择偏倚的可能性很大。此外，也可在资料分析时加以处理，即试验组中无应答或失访对象作为无效或阳性事件发生者，对照组中无应答或失访对象作为有效或阴性事件发生者，进行统计学分析，如果两者的结果相近无统计学差异，则无应答或失访对研究无明显影响，否则，结论要慎重。 三、信息偏倚及其控制 信息偏倚(information bias)，又称观察偏倚(observation bias)或错误分类偏倚(misclassification bi一as)，是指在收集整理信息过程中由于测谎暴露与结局的方法（工具）有缺陷，使收集到的信息不准确（即不完全真实），造成对研究对象的归类错误。


预防医学 三、信息偏倚及其控制 流行病学研究中造成错误分类的原因主要包括以下几方面：心间卷的问题：不准确的回忆；不明确的问题；过分热清或冷淡的调查员。＠生物标本的问题：标本采集、处理或保存过程中的问题；检测方法固有的限制；仪器故障。＠数据管理的问题：编码问题。＠设计或分析的问题；测量时间不合适；不适当的汇总变量。流行病学研究中错误分类包括无差异错误分类(non-differential mi sclassifica tion)和有差异错误分类(differential misclassification)。若暴露或疾病的错误分类在各比较组间等同的发生则称为无差异错误分类。若暴露或疾病的错误分类在各比较组间的发生存在差异，则称为有差异错误分类。例如，研究高脂膳食与心肌梗死的关系，选择心肌梗死患者和对照各100人，其中心肌梗死组中60人是高脂膳食，40人是低脂膳食，对照组中40人是高脂膳食，60人是低脂膳食，高脂膳食人群发生心肌梗死的OR=(60x60)/(40x40)=2.3。当研究中发生无差异错误分类时，如表5-3心肌梗死组和对照组中各有20％样本低报告了脂肪摄入量，导致OR估计值被低估。


预防医学 高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死4852飞记对照3268第五章偏倚控制与病因推断87 在有差异错误分类中，第一种情况如表5-4，病例组全部正确回忆了膳食脂肪摄入状况，而对照组有20％摄入高脂膳食者低报了脂肪摄入量，使OR被高估。第二种情况如表5-5，病例组有20％摄入高脂膳食者低报了脂肪摄入址，而对照组正确报告了膳食脂肪摄入量，使OR被低估。高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死60403.2对照3268高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死48521.38对照40601.回忆偏倚(recall bias)是指研究对象不真实的回忆所导致的误差。多见于病例对照研究。由于所调查的因素发生于过去，其准确性必然受回忆间期长短的影响。而且既往经历对病例和非病例的意义往往不同，病例组对既往暴露情况的记忆深度和详细程度通常超过对照组，特别是有严重疾病的病例努力回忆暴露来理解为什么会患病，而没患病的对照可能不太记得起暴露，因为暴露对他们没多大意义或不重要，由此造成了回忆偏倚在各比较组中分布不同。回忆偏倚的产生主要是由于调查时间久远的暴露，研究对象记忆不清，或暴露内容太普通如日常饮食、某次服用药物等未给研究对象留下深刻印象。


预防医学 高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死4852飞记对照3268第五章偏倚控制与病因推断87 例如，在探讨类风湿关节炎家族史与类风湿关节炎关系的研究中，发现不同对照组报告的阳性家族史不同，类风湿关节炎的患者比未患该病的对照更有可能提供阳性家族史，而病例家庭中未患该病的同胞兄弟姐妹和对照组相比就不存在这种关联，见表5-6。


预防医学 高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死4852飞记对照3268第五章偏倚控制与病因推断87 类风湿关节炎家族史病例组对照组患者同胞双亲均无 l., l,.275550双亲之一有583742．．．l,啊·••_呵-一下一＿＿～—』嘈..—-．2报告偏倚(reporting bias)是指研究对象因某种原因有意的夸大或缩小某些研究信息而导致的系统误差。产生报告偏倚的因素：O主观愿望，病例组往往试图表明得病并非是他们自己的过错，因此会故意隐瞒某些与自身行为有关的因素，而强调与工作或环境有关的因素。例如：病例对照研究中病例往往将自己的疾病归咎千某些特定因素如职业暴露等，而对照并不会特意强调这些因素。＠暴露因素涉及生活方式或隐私，如饮酒、收入水平、婚姻生育史和性行为时，研究对象会因种种原因而隐瞒或编造有关信息，导致报告偏倚发生。＠研究对象遇到某些敏感问题或社会不认同行为，如调查青少年的吸烟史、性病患者的性接触史等，会因种种顾虑而故意歪曲或隐瞒实情。报告偏倚的影响因在各比较组的发生程度有差异，故其作用是双向的。


预防医学 高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死4852飞记对照3268第五章偏倚控制与病因推断87 3暴露怀疑偏倚(exposure suspicion bias)是指研究者若事先了解研究对象的患病情况或某结局，可能会对其采取与对照组不可比的方法探寻认为与该结局有关的暴露因素，如多次认真地询问病例组某因素的暴露史，而不认真地询问对照组，由此产生的系统误差被称为暴露怀疑偏倚。多见千病例对照研究。例如，1962年Nishiyama和Kaventos等人报告，使用不可比的方法分别调查两组儿童甲状腺癌病例放射性物质的照射史，发现若按照常规的调查方法或根据患者的医疗记录调查发88第一篇流行病学原理与方法现，放射性物质照射史在两组病例中分别为28％和0。然而进行深入询问调查则发现，放射性物质照射史在两组病例中分别为47％和50%。由此可见用不可比的调查方法获得的照射率有明显的差异，暴露怀疑偏倚对结果的真实性有不容忽视的影响。


预防医学 高脂膳食低脂膳食OR心肌梗死4852飞记对照3268第五章偏倚控制与病因推断87 6发表偏倚(publication bias)是指阳性结果的研究比阴性结果的研究更易得到发表，使人们从公开发表的刊物上获得的信息与真实情况不符而产生的系统误差。一般来讲，阴性结果的研究者一般不愿投稿，或投稿后不容易获得发表，因而造成对某种结论的歪曲即发表偏倚。 （二）信息偏倚的控制 信息偏倚的产生主要在研究设计和资料收集阶段，如对调查表设计、指标设立和检测方法等的选择缺乏科学性和合理性，以及资料收集和解释过程中的不准确的信息。因此，信息偏倚的控制也要针对不同阶段采取不同的措施。 1.研究设计阶段 (1)统一方法、统一标准：对拟进行的研究要制定严格、详细的资料收集方法。对调查内容要有明确、客观的标准，并力求量化或等级化。研究中使用的仪器、设备应予以校准，试剂、药剂应符合测试要求。要设计统一的信息收集用表，调查员要经过培训，使其了解调查项目的意义，统一标准，统一方法。根据调查内容，对研究对象要做好宣传、组织工作，以取得配合，客观地提供研究所需的信息。


预防医学 1.研究设计阶段 (2)采用客观指标：根据研究的内容，尽量采用客观指标作为研究信息。如采用研究对象的现场测量数据、实验室分析结果，查阅研究对象的健康档案、诊疗记录、体检记录作为信息来源等。在以常规资料作为资料来源进行研究时，常常可获取许多研究所需的客观指标信息，如特定时间内的患病情况、生理生化指标、某些药物的使用情况等。 2.资料收集阶段 (1)盲法收集信息：根据研究内容，收集研究所需信息时尽可能地采用盲法。如单盲、双盲法，必要时还可以采用三盲，以避免因研究对象、调查者和数据分析者主观原因而产生的报告偏倚、暴露怀疑偏倚以及诊断怀疑偏倚等。在这种情况下，调查过程中虽然仍有可能发生信息偏倚，导致错误分类，但由于对比组间信息获取的准确性相似，即便发生错误分类，属千无差异错误分类的可能性也较大，可据此对研究结果的真实性予以估计。


预防医学 2.资料收集阶段 (2)调查技术的应用：对敏感间题进行调查时，应尽量采用敏感问题调查的技术方法，如设计适当的问卷，应用随机应答技术等，以获得可靠的信息，避免报告偏倚。此外对某些信息的问卷调查，询问时可同时收集一些与调查内容看似无关的变量来分散调查者或研究对象的注意力，以减少主观因素对信息客观性的影响。如在阿司匹林与心肌梗死关系的研究中，可同时调查、询问阿司匹林以外的其他多种药物的暴露史。这种方法在不能采用盲法收集研究信息的研究中特别适用。3.资料分析阶段信息偏倚可应用错分分析(analysis of misclass山cation)予以分析与评价，对结果效应估计值予以校正。在此不做详细介绍，具体请参见詹思延主编的《流行病学》第7版的相关内容。


预防医学 四、混杂偏倚及其控制 混杂偏倚(confounding bias)或混杂(confounding)是指研究因素与疾病之间的关联程度受到其他因素的歪曲或干扰而产生的系统误差。导致混杂产生的因素称为混杂因素。混杂因素具有以下特点，也是混杂因素成立的基本条件：心是疾病的危险因素；＠与研究因素有关；＠不是研究因素与研究疾病因果链上的中间病因。混杂因素在比较的人群组中分布不均就可能会歪曲研究因素和疾病之间的真正关联，从而产生混杂偏倚。例如，在携带火柴与肺癌关系的病例对照研究中，吸烟即是混杂因素，由于病例组和对照组吸烟者数量的分布不均，导致得出携带火柴是肺癌的一个危险因素的错误结论。 （一）混杂的大小和方向 在流行病学研究中，判断研究因素与疾病之间的统计学关联是否为因果关联的前提是必须排除潜在的混杂因素的影响。通过对可疑混杂因素进行分层分析，比较存在和排除某可疑混杂因素时研究因素与疾病的效应估计值(OR或RR)来判断可疑混杂因素是否为混杂因素，以及混杂的大小和方向。下面以OR为例介绍混杂因素的判断方法。


预防医学 （一）混杂的大小和方向 OR粗为总的未调整的比值比，OR调整为调整后的比值比。通过比较OR粗的值同控制了某可疑混杂因素(C)后求出的OR调整值大小，即可判断C是否起混杂作用。如果OR粗＝OR调整，C无混杂作用；如果OR粗＃OR调整，C有可能存在混杂作用。例如：研究某因素和某疾病的关联程度，如果粗OR为4，按混杂因素分层分析后，调整OR值为2，提示混杂因素存在正混杂作用，即混杂的作用高估了OR值。在上述吸烟、携带火柴和肺癌的例子中，携带火柴与肺癌的关联中，吸烟就是正混杂作用。对于保护因素，如果租OR值呈现为保护因素(OR粗为0.2)，按混杂因素分层后，各层OR均趋向无效假设(OR调整为0.9)，即粗OR值比调整的OR值高估了这种保护效应，也属于正混杂。比如雌激素预防心血管疾病的观察性研究中，服用雌激素的女性比不服用雌激素的女性，可能会采取更健康的生活方式／行为，在这里良好的生活方式／行为起到了正混杂的作用，即雌激素的效应被高估。


预防医学 （一）混杂的大小和方向 负混杂的例子如下：如果粗OR为4，但调整OR是8，意味着混杂因素的存在缩小了真实的效应，低估了OR值。同样，粗OR为0.9，但分层后调整的OR为0.2，提示混杂因素缩小了保护效应，也是负混杂作用。这种情况常见千药物治疗效应的观察性研究中，如预后较差的重症患者经常被首先给予新治疗方法（常常为获得许可的新药），因此，治疗的有益效果常会被造成预后差的因素所掩盖，而使效应估计俏趋向l。混杂的极端效应是颠倒，如租OR为4，意味着暴寄千某因素患病的危险性是非暴露者的4倍，但调整的OR值是0. S，却为保护作用，反之亦然。 （二）混杂偏倚的控制 通过科学的设计、周密的分析和合理的解释来避免混杂因素对研究结果的影响。在研究设计阶段可以采用随机化、限制和匹配，在数据分析阶段可以采用分层分析和多因素分析等方法对混杂偏倚进行控制。1随机化(randomization)随机分组是指用随机化的原则和方法使研究对象以相同的概率分配到各比较组中，使所有已知和未知的混杂因素在组间得到最大限度的均衡，从而避免研究者主观意愿对分组的影响。随机分组尤其适用于临床试验研究，可有效地控制混杂偏倚。


预防医学 90第一篇流行病学原理与方法 2.限制(restriction)是指针对某些潜在的混杂因素，通过对研究对象的选择标准予以限制，即通过限制使混杂因素在比较组间一致。例如，进行吸烟与冠心病关系的病例对照研究，若认为年龄是混杂因素，研究中只入选某个年龄组的个体，这样，病例组和对照组的研究对象均处于该年龄段，使年龄在比较组之间具有均衡性，从而控制了年龄的混杂作用。限制虽可控制混杂偏倚，保证研究结果的内部真实性，但其对研究对象纳入标准的限制会影响研究结果的外推性。3匹配(matching)又称为配比，是指为研究对象选择对照时，针对一个或多个潜在的混杂因素，使其与研究对象相似。即将可疑混杂因素作为匹配因素，使各比较组同等分配具有同等混杂因素的对象，以此来消除混杂作用。目的是消除这一（些）混杂因素对研究结果的影响，提高统计学效率。例如在上述携带火柴与肺癌的关系研究中，吸烟是一个可能的混杂因素，则研究携带火柴与肺癌关系时，针对吸烟因素进行配比，吸烟的病例要匹配吸烟的对照，不吸烟的病例则匹配不吸烟的对照，使吸烟者的数量在两组中均衡，从而得出携带火柴与肺癌的真实关联。


预防医学 90第一篇流行病学原理与方法 但应注意，匹配在控制匹配因素的混杂作用、提高统计效率的同时也失去了对匹配因素进行分析的机会，既不能分析其对研究疾病的病因作用，又不能分析其与研究因素之间的交互作用，造成信息的丢失。因而，匹配变量不宜太多，即不能匹配过度(over-matching)，以只匹配主要的混杂变量为宜。目前随着疾病监测体系和流行病学统计分析方法的日益发展及完善，匹配的局限性已越来越受到关注。4分层分析(stra仙ed analysis)是指在混杂因素水平同质的层内评价暴露因素与疾病结局之间的关系，每一层实际上相当于“限制”了的小样本。分层分析的缺点是分层后各层间样本数相差悬殊，有些层样本数过小，为分层分析带来困难。此时，应减少层数后再做分析，或采用多因素分析的方法。5多因素分析(m u l tifactor analysis)当研究中样本痲不够大，不足以进行分层分析时，或研究中混杂因素不止一个时，或研究多个因素对疾病的影响时，应考虑应用多因素分析方法。常用的多因素分析方法有多元回归分析、Logistic回归分析、COX回归分析等。


预防医学 90第一篇流行病学原理与方法 混杂因素是存在于各种研究中的自然现象，只要能够在研究设计、实施和资料分析阶段给以充分考虑，就可有效地预防其带来的混杂偏倚。流行病学研究中最不应发生的是由千对混杂因素的无知，而使研究功亏一赞。 第二节病因及其推断 流行病学研究的主要目的是预防和控制疾病，促进健康。明确疾病病因对疾病的病因学诊断、针对性治疗和预防干预有着极其重要的意义。 一、病因的概念与分类(—)病因的概念 病因是一个复杂的概念，不同的学科有不同的表述。基础学科和临床医学通常从发病机制的角度阐述病因，如认为冠心病的病因是动脉壁组织增生，其病理机制的研究非常重要。流行病学认为病因的概念必须更为广泛，不应该只针对发病机制，而应当从常见的多因素病因及从可以影响这些因素的预防策略来考虑。现代流行病学的病因定义是20世纪80年代美国的流行病学家L山enfeld首先提出来的。L山enfeld认为那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。该定义具有多因素性、群体性和可预防性的特点，体现了现代流行扣已病学的重要特征。


预防医学 第五章偏倚控制与病因推断91 因素在明确为疾病的病因之前，被称为危险因素(risk factor)。危险因素可能是疾病发生的原因或条件，也可能是疾病发生的一个中间环节。其含义就是与疾病发生有明显正相关关联，但又不足以单独引起疾病的因素。例如，在分析冠心病的病因时，常把肥胖、吸烟、运动过少、高血脂、高血压和糖尿病等称为危险因素。危险因素的暴露可以增加疾病发生危险，是与疾病的发生密切相关的因素。流行病学的病因观在疾病预防控制上有着重要的意义。疾病肆虐时，即使我们不知道该疾病明确的病因是什么，但依然可以通过控制该疾病的危险因素达到使人群疾病的发病率下降，从而达到控制疾病的目的。例如，发现霍乱弧菌前30年，人们还不知道霍乱是由霍乱弧菌引起的，但依然可以采取改善饮水供应的措施来控制霍乱的流行。19世纪末至今，为了更好地理解病因，流行病学家提出了诸多疾病发生的病因模型。病因模型是用简洁的概念关系图来表达病因与疾病相互作用的框架和路径。下面着重介绍几种有代表性的病因模型。


预防医学 第五章偏倚控制与病因推断91 1三角模型也称为流行病学三角(epidemiologic tri angle)，该模型强调疾病的产生是致病因子、宿主和环境三大因素相互作用的结果如图5-1。三个因素各占等边三角形的一个角，当三者处于相对平衡状态时，人体保持健康；当模型中某一因素发生变化，三者平衡状态被打破，则疾病产生。由于该模型是在研究传染性疾病的过程中被巳三］提出来的，因此更适用于传染性疾病的病因研究。相较于19世纪末期提出的单一病因观，三角模型充分考虑到了宿主和环境因素在疾病发/\生中的重要作用，有助于人们对疾病发生条件的进一步认识。但模型户－三中三大因素等量齐观，有失偏颇；另外，三角模型也不适用于多病因的图5-1三角模型慢性非传染性疾病的病因研究。


预防医学 第五章偏倚控制与病因推断91 2.轮状模型(wheel mode|)与三角模型相比，轮状模型的病因更为细化也更有弹性。如图5-2轮子的核心是宿主，其中遗传物质作为内核发挥重要作用，外围的轮子是环境，分为生物环境、理化环境和社会环境。机体生活在环境之中，而病因则存在于机体和环境之中。该模型强调了机体和环境的密切联系。轮状模型各部分的相对大小具有伸缩性，可随不同的疾病而相应变化，如以遗传为主的疾病，遗传核相对大些；职业病则以理化环境相对其他大些；传染病则生物因素更大些。这种病因占比可伸缩的理念更贴近于实际，也更有利千疾病病因的探讨和防治，因此，轮状模型是当前流行病学研究中应用最广泛的模型之一。


预防医学 理化环境生物环境遗传核宿主（人）社会环境 3.健康生态学模型上述的三角模型和轮状模型的提出都是以个体为基础，并不完全符合现代流行病学病因观的群体性特点。近年来，随着健康生态学模型的提出，人们进一步认识到流行病学的研究对象显然不是个体的简单叠加，而是组成一个更高层次上的有机整体。从某种意义上讲，个体与群体的区别就如单个细胞同组织、组织器官同有机体的区别。例如，个体想要不患麻疹需接种庥疹疫92第一篇流行病学原理与方法苗降低个体的易感性，而群体想要降低麻疹的感染率只要大部分个体接种麻疹疫苗就可以形成一个保护屏障，大大降低麻疹的人群易感性，而里面个别没有接种麻疹疫苗的个体也不会感染麻疹。因此，现代的健康生态学模型(heal th ecological model)以群体为中心构建的病因模型，向内有个体因素，向外有家庭、社会、环境等整个生态系统的因素如图5-3。在此基础上将各种因素展开并标明其相互关系，就可以构建出复杂的健康生态学模型。


预防医学 理化环境生物环境遗传核宿主（人）社会环境 4.疾病因素模型疾病因素模型(disease factor model)将疾病的危险因素分为内外两个层次：内因是指与疾病发病直接相关的医学生物学因素，如致病基因、生理性缺陷和病理性改变等，而外因则是内因以外的包括社会经济、生物、环境、心理图5-3健康生态学模型行为和卫生保健五大因素如图5-4。各种因素的作用可以是独立的，也可以是相互影响的。疾病因素模型在病因分类上可操作性强，具有较好的实践指导意义。5.病因链和病因网模型根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找疾病多方面的病因，这些致病因素相互之间可能存在十分复杂的联系，即病因的交互作用。将导致某种疾病发生的多种致病因素按照先后或同时连续作用的顺序连接起来，则构成该疾病一条病因链(chain of causation)。例如，龋齿的产生首先是由于变形链球菌的作用，使食物黏附在牙齿表面形成菌斑，菌斑长期与食物中的糖发生化学反应，产生酸性物质，久而久之，牙釉质被破坏，形成龋洞。这样就形成了一条以时间为主线的龋齿发生的病因链。


预防医学 理化环境生物环境遗传核宿主（人）社会环境 图5-4疾病因素模型研究表明，大多数疾病的发生并不是单一病因、单一病因链的作用，而是两条以上病因链并行发作，并彼此纵横交错，交织如网，形成病因网(web of causes)，用概念关系图来表示就是病因网模型(web of causes model)。例如，口腔卫生不良、菌斑聚集、内分泌失调并存形成龋齿的患者，其发生牙周病的危险性远较没有这些因素，或仅有一种因素者大。病因网模型的特点是能够提供疾病与病因因果关系的完整路径，更接近于客观实际情况，从而有的放矢地指导疾病的有效预防。例如，目前认为，肝癌的发生是由三条主要的病因链，并交织成病因网所致，三条病因链的始动因素分别是乙肝和丙肝等病毒感染、食品饮水中的毒素作用和精神行为因素（如精神紧张、饮酒和吸烟等）。三条病因链中的多个因素相互交叉、相互协同，加之遗传因素的作用最终导致肝细胞的癌变。如图5-5所示，不同连线模式表示不同的病因链。


预防医学 理化环境生物环境遗传核宿主（人）社会环境 由此可见，绝大多数情况下，疾病的发生受多种因素的影响，传染性疾病如此，非传染性疾病更是如此。而提出多因素病因理论的实际意义在于：(1)避免遗淜许多重要的致病因素：大多数疾病是由多因素所致，如果研究仅考虑单因素，则结果必定是片面的，许多重要的致病因素将被遗漏。例如上述肝癌的病因研究中，除要考虑肝炎病毒的感染、酒精、寄生虫等因素外，还要考虑到饮食中接触到的毒素、精神因素和遗传因素等。(2)采取综合性防治措施：导致疾病发生的因素既然是多方面的，相应的防治措施也应是系统霆的综合性的。例如，糖尿病的防治中强调采取“五马驾车”的策略，即饮食控制、药物治疗、合理运·微蜇元素缺乏（硒等）H1I I I I I（病毒性慢、 性：勹＿」酒精性I !III 动、糖尿病教育及心理治疗以及自我检测。


预防医学 动、糖尿病教育及心理治疗以及自我检测。 (3)采取针对性防治措施：针对病因链和病因网中的某些关键和蒲弱环节采用针对性的措施，就可能降低疾病的发生率，尤其是在复杂病因还尚未完全明了的情况下更能体现出多因索病因理论对制定针对性防治措施的重要意义。例如，在还没有发现霍乱弧菌的悄况下，通过改善饮水达到控制霍乱发病和荽延的目的。 （二）病因的分类 根据不同的分类依据可以将疾病的病因分为不同的类型：I.按照病因的来源，可以分为宿主因素、环境因素和社会因素。(l)宿主因素：如遗传、年龄、性别、民族、免疫状况、心理、行为习惯等。除遗传性疾病是主要由遗传因素作用以外，大多疾病的发生中，遗传因素都或多或少发挥了一定作用。例如，2型糖尿病亲屈中的发病率比非糖尿病亲属高4~8倍，遗传度＞60%。后天因素主要包括免疫情况、发育、营养状况、心理行为特征等。例如，艾滋病患者发生结核病的概率远远高于健康个体，这与机体免疫功能低下密切相关，C型性格的人患癌症的危险性要比其他类型性格的人高。


预防医学 （二）病因的分类 (2)环境因素：主要包括生物、物理和化学因素。生物致病因素（各种病原体、生物性毒素等），通常引起机体发生感染性和中毒性疾病，如肉毒梭菌污染食物产生群索引起食物中毒。物理因素（声、光、电、放射线等），放射性物质照射引起的白血病就是典型的物理因素致病。化学因素（各种有机和无机毒物）致病是指各种化学物质污染导致的人体急慢性中毒或肿瘤。如现在已十分明确的职业病的致病因素：石棉导致肺癌，联苯胺导致膀胱癌等。(3)社会因素：是指社会政治体制、经济文化水平、医疗卫生设施、生活劳动条件、宗教信仰等与疾病发生发展和预防的密切联系。这种联系既可以是保护作用也可以是危害作用。例如，人口流动和拥挤是耐药性肺结核在人群中传播的最大风险，而计划免疫则是控制疾病的有效措施。2.按照病因对疾病解释的充分程度，可以分为充分病因和必要病因。(I)充分病因(s uffi cie nt cause)：是指有该病因存在，相应疾病就一定会发生（概率为100%）。人类各种疾病的病因中，只有个别的属千充分病因的，即因素的暴涵和疾病发生之间存在着必然联系。


预防医学 94第一篇流行病学原理与方法 （如个别理化因素所致的电击、烧伤）。通常情况下，充分病因是指与疾病发生有关的所有因素的集合。例如，结核病的发生除与结核杆菌的感染有必然的关系外，还与机体的免疫状况、营养不良、精神紧张、过度疲劳、遗传背景等因素有关，这些因素的集合就是结核病发生的充分病因。(2)必要病因(necess狙-y cause)：是指没有该病因存在，相应疾病就不会发生（概率为100%）。人类各种疾病的病因中，有些属于必要病因，即该类病因对特定疾病来讲是必不可少的（如各种传染病的病原体）。例如上述的结核病，结核杆菌感染是必要病因，没有结核杆菌感染，就不会发生结核病。但有必要病因存在，不一定会发病。不吸烟或没有被动吸烟时，也会发生肺癌，说明吸烟不是肺癌的必要病因。研究显示，即使不吸烟，但如果接触氛气和其他放射性物质、石荆石棉、铅、锦、煤焦油等，以及其他有机化学物质，也可能会发生肺癌。对于某种疾病发生有关的特定病因而言，可有以下四种情况：A即是充分病因又是必要病因；B是充分病因但非必要病因；C是必要病因但非充分病因；D是非充分病因又是非必要病因，如表5-7所示。


预防医学 94第一篇流行病学原理与方法 情况充分病因必要病因口解释和实例(X、乙W为病因，Y为疾病）A++X是引起Y的充分病因和必要病因。X存在即可引起Y，且Y的发生必然有X，即X->Y；例如在密闭的环境中，一定浓度的co作用一定时间，B+X是Y的充分不必要病因。X存在可以引起Y，但Y的病因不只有X，即x-Y, z___,例如，严重车祸可致骨折，高处坠落也可致骨折Y。


预防医学 94第一篇流行病学原理与方法 c+X是Y的必要不充分病因。X存在不足以引起Y发生，必须有其他因素共同作用，但X不存在Y一定不发生，即X+Z->Y。例如，结核杆菌单独作用不足以导致结核病，需与机体营养不良、免疫低下等共同作用，但结核病的发病必须有结核杆菌的感染D X是Y的非充分非必要病因。Y发生时X可存在或不存在，X存在时，需与其他因素共同作用才能引起Y，即X+Z->Y,W+Z->Y。例如，丁型肝炎病毒单独作用不会引起肝炎，但合并有乙型肝炎病毒感染就可以引起肝炎发病。而肝炎的发病可以有丁型肝炎病毒的感染，也可以没有绝大多数人类疾病几乎找不到充分病因。概率论的因果观抛弃的正是充分原因，取而代之的是“原因是使结果发生概率升高的因素”。因此，流行病学的病因研究不需要追求充分病因，而是测量某因素使疾病发生率升高的程度。另外，许多非传染性疾病也得不到“必要病因＂的证据。流行病学研究中，可以测量病因的必要性或必要程度，也不必刻意追求“必要病因”。


预防医学 3.按照病因在病因链上的位置，可分为直接病因和间接病因。 病因X1--->X2--->疾病Y，即病因X1导致病因X2，最终引起疾病Y。这里，直接导致疾病Y的X2称为直接病因，它与疾病之间没有中间病因；相对的，X1则称为间接病因，它与疾病之间有一个兑中间病因。间接病因实际上反映了引发疾病的阶段性或中间过程。例如，静脉注射吸毒--->共同使用注射器一注射器污染HIV--->HIV病毒感染--->艾滋病发作。这里，HIV病毒感染就是直接病因，而它之前的所有病因都是间接病因。当然，HIV感染与艾滋病发作之间还可以插入T细胞(CD4+）减少这个中间因素，那么HIV感染也成了间接病因。因此，直接与间接的区别是相对的。


预防医学 3.按照病因在病因链上的位置，可分为直接病因和间接病因。 近年来，随着预防医学的发展，人们发现直接病因和间接病因的分类对于公共卫生的意义有限，因此又提出近端病因(proximal cause)、中间病因(intermediate cause)和远端病因(distal cause)的概念。如图5-6所示，在冠心病、糖尿病、肿瘤等常见慢性病的病因链上，高血压、高血糖和超重／肥胖是近端病因，而导致这些近端病因发生的相关因素，如不合理膳食、少体力活动、吸烟等，则可看成是中间病因，更远端的全球化、城市化和入口老龄化等属千远端病因。近端和中间病因在病因链上距离疾第五章偏倚控制与病因推断95病结局近，病因学意义相对明确。但是越靠近病因链近端的病因，涉及的人群面越窄，预防受益的人群越少。而远端病因与疾病之间的因果机制可能不是那么明确，但是针对此环节的干预措施受益的人群面广。 远端病因中间病因近端病因二、病因研究的流行病学方法与基本步骤(—)病因研究的流行病学方法 流行病学病因研究有自身完善而独立的方法体系，包括描述性研究、分析性研究和实验性研究。