医学生物学 旧链旧链新链 2半不连续复制DNA复制过程主要是通过DNA聚合酶催化脱氧单核甘酸之间的聚合反应，形成新的多聚脱氧核昔酸链。因为DNA聚合酶只能在已有的3'端加脱氧核昔酸，所以DNA复制时需要RNA引物提供3'端。DNA聚合酶是从5'-3'方向合成新链，因此以3'一5'单链为模板合成的新链可以沿着解链方向按5'-3'方向连续复制，复制速度较快，称为前导链(leading strand)。而以5'3'单链为模板合成的新链，必须等暴露足够长度的模板链后，才能逆着解链方向合成新链。因此，该链的合成是断续合成的（图5-2)。这些断续合成的片段称为冈崎片段(Okazaki fragment)。若干个冈崎片段合成之后，DNA连接酶将这些片段连接起来，形成完整单链，这条单链合成较慢，称为后随链(lagging strand)。


医学生物学 旧链旧链新链 3.多起点复制原核生物的DNA复制只有一个起点，而真核生物的DNA复制有多个复制起点。含有一个复制起点，能够独立进行复制的DNA区段称为复制单位(replication unit)，也被称为复制子(replicon)。DNA复制是双向复制，即在复制起点两侧分别形成一个复制叉(replication fork)，随着复制叉的移动，彼此相连的复制子汇合相互连在一起。当所有的复制子都汇合相连，形成两条连续的DNA时，DNA复制完成（图5-3)。 上篇生命过程的一般原理 -5' 芦皿皿 0 巨 0


医学生物学 巨＄一一二、基因 基因是细胞内遗传物质的结构和功能单位，是具有遗传效应的DNA片段。人们对基因的认识经历了一个漫长的历程。早在19世纪60年代，遗传学的奠基人一—奥地利修道士孟德尔(Mendel)采用豌豆作为实验材料进行了一系列杂交实验，提出生物的性状是由“遗传因子＂决定的，并将“遗传因子”在亲代与子代之间的传递规律总结为分离律和自由组合律。20世纪初，丹麦遗传学家约翰逊(Johannsen)将“遗传因子”更名为“基因(gene)”并沿用至今。随后，美国遗传学家摩尔根(Morgan)等通过果蝇杂交实验证实基因存在于染色体上，并随着染色体的传递遗传给子代细胞。DNA双螺旋结构的提出进一步阐明了基因的遗传本质，使入们认识到基因是具有特定遗传效应的DNA片段。基因决定了细胞内RNA和蛋白质等的合成，从而决定了生物的遗传性状。（－）基因的基本结构真核生物的结构基因由编码序列和非编码序列组成，编码序列是不连续的而且被若干个非编码序列隔开，因此称为断裂基因(split gene)。入类的结构基因主要由外显子、内含子和侧翼序列组成。


医学生物学 巨＄一一二、基因 1.外显子和内含子基因内的编码序列称为外显子(exon)，两个外显子之间的非编码序列称为内含子(intron)。内含子在转录后被剪切掉，因此，在成熟的mRNA中无内含子序列。人类不同基因的外显子和内含子的数目及大小各不相同，差别很大，例如6－珠蛋白基因全长约1.7kb，含有3个外显子和2个内含子，编码146个氨基酸；苯丙氨酸胫化酶(PAH)基因全长约85kb，含13个外显子，编码451个氨基酸；进行性假肥大性肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)基因长约2400kb,含79个外显子，编码3685个氨基酸。断裂基因结构中外显子和内含子的接头区是高度保守的一致序列，该保守序列即是mRNA的剪接信号。通常每个内含子的5'端起始的两个碱基是GT,3'端最后两个碱基是AG，这种接头形式称为GT-AG法则。这两个保守序列在各种真核生物基因的内含子中均相同，这是断裂基因结构的一个重要特点。


医学生物学 巨＄一一二、基因 2.侧翼序列真核生物断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列(flanking sequence)，对基因的转录调控起主要作用。侧冀序列包括启动子、增强子以及沉默子等（图5-4)。 勹二—-3'5'非翻译区— 内含子/3'非翻译区t(1)启动子：启动子(promoter)一般位于转录起始点上游－100~-200bp范围内，是与RNA聚合酶和转录因子相互作用的核昔酸序列，可启动基因的转录。启动子序列包括：(DTATA框(TATA box)：位于转录起始点上游－20~-30bp处，是一段仅含A和T的高度保守序列。TATA框能准确识别转录起始点；®CAAT框(CAAT box)：位于转录起始点上游－70~-80bp处，是一段含有CAAT或CCAAT的保守序列。CAAT框能与转录因子结合，促进转录；＠GC框(GC box)：为GGGCGG序列，位于CAAT框的两侧，能与转录因子结合，起到增强转录效率的作用。


医学生物学 勹二—-3'5'非翻译区— 3终止子终止子(terminator)位于断裂基因的3'非翻译区，由一段反向重复序列和特异的序列5'-AATAAA-3'组成；前者是转录终止信号，后者是加尾信号，可以被RNA聚合酶识别，在成熟mRNA末端加一段多聚腺昔酸尾(po lyA tail)。 （二）基因表达 基因表达(gene express i on)是DNA分子中所蕴藏的遗传信息转变成特定功能产物的过程。基因表达的产物通常是蛋白质，但也有些非编码基因的表达产物是功能性RNA，包括tRNA,rRNA和snRNA(small nuclear RNA)等。转录和翻译是基因表达的两个主要阶段或过程。在原核生物，转录和翻译是偶联进行的，即随着mRNA的延伸，同时进行翻译合成蛋白质。在真核生物，转录在细胞核内进行，转录后的mRNA携带着DNA的遗传信息，通过核膜孔到细胞质指导翻译，合成蛋白质。


医学生物学 （二）基因表达 1.转录转录(transcription)是DNA分子中的遗传信息传递给RNA的过程。以DNA双链的反义链(antisense strand)为模板，在RNA聚合酶的作用下，按照碱基互补方式合成RNA单链，只是RNA中与DNA中A互补的是U。转录成的RNA碱基序列与有义链(sense strand)相似，只是T被U所替代。转录的RNA分子称为核内异质RNA(heterogeneous nuclear RNA, hnRNA)，要经过剪接、戴帽和加尾等加工过程才能形成成熟的mRNA（图5-5)。hnRNA经过以上加工过程，成为成熟的mRNA，进入细胞质作为模板通过翻译指导蛋白质的合成。2.翻译翻译(translation)是按照mRNA中碱基顺序转译成氨基酸序列的过程，即以mRNA为＼平fa编码链（非转录链）


医学生物学 （二）基因表达 非编码链：：了\=弓;：＿＿白下了2.RNA加工和剪切5,..s7-圈;;；圈一AAAA3'4翻译5'+七户七土七女七女七女七AAAA3'模板合成蛋白质的过程。蛋白质的合成是在mRNA、tRNA以及核糖体的协调作用下进行的：核糖体是由rRNA和蛋白质构成的复合体，是蛋白质合成的场所；mRNA携带着DNA的信息到细胞质结合千核糖体大、小亚基之间，作为合成蛋白质的模板；tRNA是转移氨基酸的＂搬运工＂，携带特定的氨基酸，同时通过3碱基构成的“反密码子”，准确识别mRNA上互补的密码子。蛋白质的合成通常包括3个阶段：起始、延长和终止。从起始密码开始，tRNA逐一识别不同的密码子，对应的氨基酸不断增加，氨基酸之间形成肤链，整个过程按照进位、转肤、移位等步骤不断重复进行直到终止密码子，随后多肤链从核糖体释放出来。


医学生物学 （二）基因表达 核糖体沿着mRNA从5'一3'方向移动，肤链随之合成和延长，因而mRNA的5'端碱基序列决定多肤链的氨基末端，而其3'端则对应多肤链的狻基末端，蛋白质合成从氨基末端向狻基末端延伸。翻译时多个核糖体在同一个mRNA分子上移动并合成肤链，形成多聚核糖体，以同一条mRNA为模板可以翻译出许多相同的蛋白多肤链。翻译过程中每3个碱基组成密码子，决定氨基酸。核酸分子中的4种碱基可以组成64个(4勹密码子，而氨基酸只有20种，因此一个密码子只对应一种氨基酸，而一个氨基酸可以有多个(1~6个）密码子，这称为遗传密码的简并性(degeneracy)。遗传密码具有普遍性，自原核生物到真核生物其遗传密码基本相同。


医学生物学 （三）基因表达的调控 包括人类在内的绝大多数真核生物，都是多细胞的复杂有机体，生命个体的生存和正常发育依赖于基因的有序和有效表达。虽然人体所有体细胞含有相同的基因组，但是有些基因只在特定的细胞表达，例如，血液中的某些白细胞能合成免疫球蛋白抗体，抵御感染或者外来的抗原，但是皮肤、肌肉、肝脏等细胞就不表达这些免疫球蛋白。这些只在特定细胞特异性表达的基因，称为奢侈基因(luxury gene)。相反，几乎在一切体细胞均能被表达的基因，称为管家基因，如编码核糖体、染色体、细胞骨架等相关蛋白的基因。蛋白编码基因在不同细胞和不同时间的表达，决定了细胞的表型和功能。真核生物基因表达的调控可以在多个水平进行，包括转录前、转录水平、转录后以及翻译和翻译后水平等。1.转录前调控转录前调控主要是指染色质的修饰和结构改变（或称染色质重塑，详见本书第十二章表观遗传学）。无转录活性的染色质通常呈高度螺旋化状态，与组蛋白紧密结合，基因5'端CpG岛的甲基化程度高，通常在S期晚期复制。而具有转录活性的染色质通常在S期早期复制，这类染色质结构较松散，组蛋白乙酰化后与DNA结合力减弱，DNA甲基化程度低，便千各种转录因子与基因序列的结合。


医学生物学 （三）基因表达的调控 2.转录水平的调控转录水平的调控主要通过基因顺式作用元件和转录因子之间的相互作用来实现。基因启动子、增强子中的保守序列能与转录因子特异性结合，调节基因转录，这些保守序列称为顺式作用元件(c/,S－acting element)。启动子位于基因的5'端，通过转录因子被RNA聚合酶识别，准确起始转录，同一个基因在不同组织，由千启动子的不同可以产生不同的转录本。增强子位于启动子的5'端或3'端，增强转录效率。沉默子的作用与增强子相反，主要是抑制基因转录。转录因子是具有转录调控作用的蛋白，它们一般在远处合成，可以与顺式作用元件特异性结合，因此也被称为反式作用因子(trans-acting factor)。转录因子除了具备与DNA直接结合的结构域，还有与其他蛋白相互作用所必需的结构域。转录因子既可与启动子或增强子中特异的靶DNA序列相互作用，也可以与其他转录因子相互作用。正是这些作用决定了入类发育过程中所必需的，复杂而有序的组织特异性基因表达。


医学生物学 （三）基因表达的调控 3.转录后调控真核生物转录后的hnRNA需要剪接、戴帽和加尾等加工过程才能形成成熟的mRNA。相同基因在不同的组织由于剪接方式以及poly A附加部位的不同而产生不同的转录本，翻译成不同的蛋白质。这种加工的效率、剪接加工的选择性以及mRNA的稳定性都直接影响基因表达。选择性剪接(alternative splicing)是指一种前体mRNA通过不同的剪接方式（选择不同的剪接位点从而保留不同的外显子）产生不同的mRNA剪接异构体。因为选择性剪接产生的成熟mRNA所保留的编码序列不同，所以翻译后会产生不同的蛋白。这些来自同一基因不同转录本的蛋白在细胞定位、酶活性、受体结合能力等方面都会存在差异，以适应不同细胞类型和个体不同发育阶段的需要。


医学生物学 （三）基因表达的调控 RNA编辑(RNA editing)是指通过改变mRNA上的碱基序列，导致翻译生成蛋白质的氨基酸组成，不同于基因序列中编码信息的现象。RNA编辑包括：尿啼唗核昔的插入或删除；C----->U,A----->G或G-+A的碱基转换；C----->G、G一C或U----->A的碱基颠换。RNA编辑在RNA水平上改变了遗传信息，是一种对遗传信息的加工过程，也是一种罕见的转录后调控。有些短的双链RNA可以诱导与之有同源序列的mRNA发生降解，称为RNA干扰(RNA interference)，也属千转录后调控，详见本书第十二章表观遗传学。4.翻译水平的调控翻译水平主要受核糖体的数量、mRNA翻译成蛋白质的速率、mRNA的寿命等影响因素的调控。


医学生物学 （三）基因表达的调控 5.翻译后水平的调控翻译后往往需要对多肤链进行加工修饰，才能成为具有一定空间结构和生物活性的蛋白质。翻译后修饰主要有：某些氨基酸的轻基化或磷酸化，多肤链的糖基化和切割，两条或两条以上肤链间的连接和进一步折叠形成特定的空间构象等。所有分泌型多肤都是先合成蛋白质前体，其N末端的信号序列引导蛋白前体定位于膜上，然后信号肤被切除，成为有功能的蛋白质，这些也属千翻译后调控。 第二节遗传的细胞基础 真核细胞的基因大部分存在于细胞核内的染色体上，染色体是遗传物质的载体。染色体由DNA组蛋白、非组蛋白及RNA等组成，是一种核蛋白复合物。通过细胞分裂，遗传信息随染色体的,OTE~传递而传递，从母细胞传给子细胞，从亲代传递给子代。不同生物的染色体在数目和形态上各具特征而在同种生物中，染色体的形态、数目是恒定的。染色体的形态和数目是物种的重要遗传学标志。


医学生物学 —、染色质 染色质(chromatin)和染色体(c hromosome)是同一物质在细胞周期的不同时期、执行不同生理功能时的不同存在形式。间期细胞核中，染色质呈细丝状伸展，不均匀地分布千细胞核中；在从间期到分裂期的过程中，染色质通过螺旋化缩短变粗成为染色体；在细胞从分裂期到间期的过程中，染色体又解螺旋舒展成为染色质。


医学生物学 （一）常染色质和异染色质 间期细胞核中的染色质可以根据其凝缩程度和功能状态等分为常染色质和异染色质两种类型。常染色质(euchromatin)是指在细胞间期处于解螺旋状态的具有转录活性的染色质，呈松散状，染色较浅，着色均匀；异染色质(het~roc hromatin)则指在细胞间期处于凝缩状态，很少进行转录或无转录活性的染色质，呈高度螺旋化，染色较深。异染色质通常为遗传惰性区，其复制时间晚千其他染色质区域。异染色质又分为两种：一种为结构异染色质(constitutive heterochromatin)或称专性异染色质；另一种为功能异染色质(facultative heterochromatin)或称兼性异染色质。结构异染色质是异染色质的主要类型，这类染色质在各种细胞中总是处于凝缩状态（异固缩），一般为高度重复的DNA序列，没有转录活性，常见于染色体的着丝粒、端粒、次缢痕以及Y染色体长臂远端2/3区段等部位。功能异染色质是在特定细胞类型或个体的特定发育阶段由常染色质凝缩形成的。功能异染色质在凝缩时，其包含的基因大部分失去了活性，无转录功能；而当其处于松散状态时，又能转变为常染色质，恢复转录活性（负异固缩）。X染色质就是一种典型的功能异染色质。


医学生物学 （一）常染色质和异染色质  （二）性染色质 性染色质(sex chromatin)是在间期细胞核中性染色体(X染色体和Y染色体）的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。人类的性染色质有X染色质(X chromatin)和Y染色质(Y chromatin)两种。1. X染色质1949年，巴尔(Ban·)等发现在雌猫神经元间期核的核膜内侧缘有一个大小约为lµm染色很深的浓缩小体，而在雄猫神经元中则见不到这一结构。进一步研究发现，除了猫以外，其他雌性哺乳类动物（包括人类）也同样有这种显示性别差异的结构。除神经元细胞以外，在正常女性的口腔上皮细胞、羊水细胞等许多组织细胞的间期核中也可以见到这一特征性结构，但是男性没有。这种染色质小体与性别及性染色体数目有关，称之为X染色质，也称X小体或巴氏小体(B扛r body)。


医学生物学 （二）性染色质 为什么正常男性没有X染色质？为什么女性两条X染色体上每个基因座两个等位基因所形成的产物，并不比只有一条X染色体的男性的相应基因产物多？1961年，莱昂(Lyon)提出了X染色体失活的假说，即Lyon假说，对X染色质现象及相关问题进行了解释。Lyon假说的要点如下：心雌性哺乳动物正常体细胞中，有两条X染色体，其中仅有一条X染色体在遗传上是具有活性的，另一条X染色体在遗传上是失活的，这条失活的X染色体在间期细胞核中螺旋化而异固缩为X染色质；＠失活发生在胚胎发育早期，例如入类大约在妊娠第16天（晚期襄胚期）左右发生失活。在此以前所有细胞中的X染色体都是具有活性的；＠X染色体的失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些细胞是父源的X染色体失活，另一些细胞则是母源的X染色体失活。但是，一旦某一特定细胞内的一个X染色体发生失活，那么由此细胞而来的所有后代细胞中的该X染色体均处千失活状态。即某一细胞原来是父源的X染色体失活，由其分裂而来的子细胞中失活的X染色体也是父源的。因此，失活是随机的，又是恒定的。


医学生物学 （二）性染色质 后来的研究为Lyon假说提供了有利的证据。如人类的自毁性综合征(Lesch-Nyhan syndrome)，是由于X染色体上的次黄嗦呤鸟嗦呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl tran sferase, HPRT)基因缺陷所致，是一种X连锁隐性遗传病。将基因型为HGPRT'/HGPR1的女性上皮细胞进行体外培养，建立细胞克隆，并测定其酶活性，结果发现约有一半的细胞克隆产生HGPRT，另一半细胞克隆没有HGPRT的产生。这一实验结果验证了Lyon假说的正确性。此外，临床资料表明，当细胞内X染色体数目超过两条时，仍只有一条X染色体保持活性，其余的都形成异固缩的X染色质。正常男性只有一条X染色体，所以X染色质数目为0。核型为45,X的性腺发育不全患者虽然是女性，但是因为只有一条X染色体，所以细胞内无失活的X染色质。由此可见，一个细胞中所含的X染色质的数目等于X染色体数目减l。设X染色体数目为n，则X染色质数目＝n-1。如XX者有一个X染色质(2-1=1)，即有一条X染色体失活；XXX者有两个X染色质(3-1=2)，即有两条X染色体失活。因此，在正常女性体细胞中的两条X染色体中有一个X染色体是异固缩的，并且是延迟复制的。在细胞代谢中，异固缩的X染色体没有活性，只有一条X染色体有活性。在异常细胞中具有的额外X染色体也无活性。对于正常男性，单个的X染色体不发生异固缩，而且任何时候都是有活性的，故无X染色质。这种X染色体的失活现象，也称为Lyon化现象。这样保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体具有转录活性，使两性X连锁基因产物的数量保持在相同水平上。也就是说，在雌性和雄性细胞中，由X染色体上的基因编码产生的酶或其他蛋白质产物的数量接近相等。这种效应称为X染色体的剂量补偿效应(dosage compensa tion effect)。


医学生物学 （二）性染色质 需要指出的是，失活的X染色体上的基因并非都失去了活性，有一部分基因仍保待其转录活性。因此，X染色体数目异常的个体在表型上有别于正常个体，会出现多种异常表现和临床症状。如47,XXY的个体表型与46,XY的个体不同；47,XXX个体的表型也不同于46,XX的个体，而且X染色体数目越多，表型的异常越严重。2. y染色质正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内可出现一个圆形或椭圆形的强荧光小体，直径为0.3µm左右，称为Y染色质。这是由于Y染色体长臂远端2/3的区段为异染色质，被荧光染料染色后可发出荧光。Y染色质是男性细胞中特有的，女性细胞中不存在。正常男性的间期细胞核中有一个Y染色质；核型为47,XYY的个体，细胞核中有两个Y染色质。细胞中Y染色质的数目与Y染色体的数目相同。


医学生物学 二、染色体 科学家们对染色体的研究历史已经超过百年。1888年，德国解剖学家瓦尔代尔(Waldeyer)在观察细胞的有丝分裂和减数分裂过程时，用“染色体”一词描述在有丝分裂过程中出现的棒状、点状的深染小体，首次使用这一名词。1892年，德国生物学家魏斯曼(Wei smann)在综合分析前人和自己研究结果的基础上，提出染色体是遗传物质的载体；1910年，摩尔根(Morgan)等利用果蝇实验证实基因位于染色体上。 （一）人类染色体的数目 不同物种具有不同数目的染色体，而同一物种的染色体数目是恒定的。1956年，蒋有兴和Leven通过实验证实人类体细胞染色体的数目为46条。在真核生物中，一个正常生殖细胞中所含的全套染色体称为一个染色体组(chromosome set)，具有一个染色体组的细胞称为单倍体。单倍体细胞中染色体的数目通常用n表示。人类正常的单倍体生殖细胞（配子）中有23条染色体(n=23)。人类正常的二倍体细胞中有46(2n=46)条染色体，其中22对为常染色体(autosome), l对为性染色体(sex chromosome)。女性的性染色体组成为两条X染色体，男性有一条X染色体和一条Y染色体。


医学生物学 （二）人类染色体的形态和结构 在细胞增殖周期的不同时期，染色体的形态不断地变化着。有丝分裂中期的染色体形态最为典型，可以在光学显微镜下观察，常用于染色体研究和染色体病的诊断。每一条中期染色体都具有两条染色单体(chromatid)，互称为姐妹染色单体。两条单体之间由着丝粒相连接，着丝粒处凹陷缩窄，称主缢痕(primary constriction)或初级缢痕。着丝粒是纺锤体附着的部位，与细胞分裂过程中染色体的运动密切相关。着丝粒将染色体分为短臂(p arm)和长臂(q arm)两部分。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒(telomere)。端粒的主要作用在于维持染色体形态结构的稳定性和完整性。"'lTE~在某些染色体的长臂、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次缢痕(secondary constriction)或副缢痕。入类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构，称为随体(sate ll ite)。随体柄部为缩窄的次缢痕，次缢痕与核仁的形成有关，称为核仁组织区（图5-6)。


医学生物学 （三）人类染色体的类型 染色体上着丝粒的位置是恒定的，根据着丝粒在染色体上的相对位置，可以将人类染色体分为3种类型：中央着丝粒染色体(metacentric chromosome)，亚中着丝粒染色体(submetacentric chromosome)和近端着丝粒染色体(acrocentric chromosome)（图5-7)。若将染色体全长分为8等份，则中央着丝粒染色体的着丝粒位千染色体纵轴的1/2~5/8之间，长臂和短臂的长度接近；亚中着丝粒染色体的着丝粒位于染色体纵轴的5/8~7/8之间，长臂和短臂的长度有明显的区别；近端着丝粒染色体的着丝粒位于染色体纵轴的7/8～近末端，短臂很短，且在短臂的末端有一球形的随体。入类正常染色体只有上述三种类型，但是某些动物还存在另一种类型的染色体，其着丝粒位于染色体的顶端，没有短臂，称为端着丝粒染色体(t e l ocentric chromosome)。


医学生物学 三、人类染色体正常核型 一个体细胞中的全部染色体，按照其大小、形态特征顺序排列所构成的图像，称为核型(karyotype)。对待测样本细胞的核型进行染色体数目、形态结构特征的分析，与正常核型进行比较以发现其可能存在的异常，称核型分析(karyotype analysis)。核型分析是识别和分析各种人类染色体病的基础。


医学生物学 （一）人类染色体非显带核型 对染色体标本按照常规方法用吉姆萨(Giemsa)染料染色，所有的染色体均被染上同一颜色，这样得到的核型称为非显带核型。非显带核型不能显示出每条染色体的特征，不易区分大小和着丝粒位置相似的染色体，很难准确鉴别出每一条染色体。1960年在美国丹佛、1963年在英国伦敦、1966年在美国芝加哥召开过三次国际会议，讨论并确定了正常人类核型的基本特点，制定了统一的标准命名系统，即丹佛体制(Denver system)。丹佛体制主要是根据染色体的长度和着丝粒的位置，将人类体细胞中的46条染色体进行配对、顺序排列、编号、分组以及核型描述。根据丹佛体制，将正常人类体细胞的46条染色体分为23对、7个组(A、B、C、D、E、F和G组）（表5-1)。在描述一个核型时，首先写出染色体总数（包括性染色体），然后是一个“,”号，后面是性染色体组成。正常的男性核型描述为46,XY；女性为46,XX。


医学生物学 （二）人类染色体显带核型 仅用吉姆萨(Giemsa)染色的非显带染色体标本，不能将人类染色体的形态特征完全显示出来，尤其是B、C、D、F和G组的染色体，只能鉴别出属千哪一组，而对组内各染色体一般难以区别。非显带染色体标本对各染色体发生的微小的变化如缺失、易位等结构畸变均不能检出，使染色体异常，特别是染色体结构异常的研究以及染色体病的临床诊断受到极大限制。20世纪60年代末至70年代初，出现了染色体显带技术(chromosom ebanding technique)，即用各种特殊的染色方法使染色体沿长轴显现出一条条明暗交替或深浅相间的带(band)。人类的24种染色体都可显示出各自的特异的带纹，称为带型(banding pattern)。每对同源染色体的带型基本相同且相对稳定，不同对的染色体带型不同。因此，通过显带核型分析可以准确地识别每一号染色体，而且能够确认染色体的结构改变。人类染色体显带核型为染色体病的临床诊断和病因研究提供了有效的手段。


医学生物学 （二）人类染色体显带核型 符号术语意义符号术语意义A~G染色体组的名称＋或－在染色体和组号前表示染色体或组内l~22常染色体序号染色体增加或减少；在染色体臂或结构--+/从...到...后，表示这个臂或结构的增加或减少表示嵌合体ace无着丝粒断片（见f)mar标记染色体cen着丝粒mm微小体chi异源嵌合体mn众数断裂mos嵌合体断裂与重接p短臂ct染色单体q长臂del缺失mat母源的der衍生染色体pat父源的die双着丝粒Ph费城染色体dir．正位pro近侧dis远侧psu假drnin双微体qr四射体dup重复r环状染色体e交换rep相互易位end（核）内复制rea重排断片rec重组染色体fem女性rob罗伯逊易位fra脆性部位s随体g裂隙tan串联易位h副缢痕ter末端等臂染色体tr三射体ms插入tri三着丝粒mv倒位var可变区mal男性?染色体分类或结构情况不明(3)R显带(R-banding)：用盐溶液处理染色体标本后，再用Giemsa染色，可显示与G带相反的上篇生命过程的一般原理带，称反带(reverse band)或R带(R-band)。即G带的深色带部位，R带为浅带；G带浅色带部位，R带则为深带。 尸8声飞荨』主21 1971年在巴黎召开的人类细胞遗传学会议提出了区分每一显带染色体的区、带的标准系统，称为《人类细胞遗传学命名的国际体制》(an International随着细胞遗传学和分子遗传学技术的不断进步，人类细胞遗传学命名国际体制标准委员会后来又对ISCN进行了多次修订和完善，先后制定了ISCN(1978)、ISCNCytogenetic Nomenclature, ISCN)。 2.入类显带染色体的识别 (1981)、ISCN(l991)、ISCN(2005)、ISCN(2013)等版本，目前最新的版本是ISCN(2016)。ISCN以人类染色体G显带核型为依据，对每条显带染色体都规定了界lp31标，将染色体划分为若干个区和带。界标(landmark)是识别染色体的重要P指标，有恒定而显著的形态学特征。它包括染色体长短臂的末端、着丝粒和某些特殊的带。区(region)是指两相邻界标之间的区域。描述某一特定带时需要写明4个内容：心染色体序号；＠臂的符号；＠区的序号；＠带的序号。例如，lp31表示第1号染色体，短臂，3区，1带（图5-9)。q3.高分辨显带染色体高分辨显带技术是20世纪70年代后期建立起来的显带技术。高分辨显带(high resolution banding)是细胞分裂早中期、晚前期或更早时期的染色体显带。由于细胞所处的分裂期较早，染色体较长，带纹也相对更多，分辨得更精细。一般用分裂中期细胞制备的染色体，和晚前期的单倍体染色体带纹数可达550-850条带(ISCN1981)，更早时期的染色体可显现3000~高分辨带的命名遵照ISCN(1978)所制定的编号系统。例如，当原来的一条带分出多条带时，就在原带序号的后面加小数点，并在小数点后面加新带的序号，称为亚带、次亚带。


医学生物学 2.入类显带染色体的识别  1号染色体界 由千染色体高度螺旋化，收缩变短，使得带纹融合，显示的带纹较少。在巴黎会议提出的模式图中，一套单倍体的染色体带纹数为320条带，而早中期10000条带纹。 例如， 1p3l.1表示第1号染色体，短臂，3区，l带，第1亚带；lp31.11表示第1号染色体，短臂，3区，l带，第1亚带，第1次亚带。 四、人类染色体的多态性 在正常人群中，染色体存在着各种恒定的微小变异，主要表现为同源染色体之间在形态结构、带纹宽窄和着色强度等存在着明显的差异。这类变异是按孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性(chromosomal polymorphism)。染色体多态性常见于某些染色体的特定部位：心Y染色体的长度变异，主要变异部位是Y染色体长臂远端2/3区段的结构异染色质区；(2)D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部次缢痕区。例如，短臂的长短，随体的有无、大小，次缢痕区的增长或缩短；＠第l、9和16号染色体次缢痕区，例如次缢痕的有无或长短差异。


医学生物学 第三节遗传的基本规律 现代遗传学的起点是分离律和自由组合律的发现。1865年，孟德尔(Mendel)首次在学术会议上宣读了自己采用豌豆进行杂交实验的结果，对生物性状在杂交过程中传递的特点进行了描述；1866年，孟德尔将“遗传因子”的传递规律总结为分离律和自由组合律，在《植物杂交实验》一文中正式发表。1910—1911年，摩尔根(Morgan)以果蝇为实验材料进行了一系列杂交实验，并根据实验结果提出了连锁和交换律。孟德尔的分离律和自由组合律以及摩尔根提出的连锁和交换律，统称遗传的三大规律，是经典的遗传学定律，是现代遗传学的理论基础。人类是有智能的高等哺乳动物，其生存环境比豌豆、果蝇等动植物要复杂得多，其基因表达也受到更多因素的影响，可能表现出一些不符合经典孟德尔定律的遗传现象，统称为非孟德尔现象。


医学生物学 —、经典遗传学定律 （一）分离律自然界中的生物体都具有一定的形态、功能、生理、生化等特征，遗传学上将这些特征称为性状(trait)，如豌豆花的颜色、茎干高度等。同一性状的不同表现形式称为相对性状，例如豌豆种皮的圆滑和皱缩。同一个体不能同时具有两种相对性状。豌豆生长期短，易于培植，是严格的闭花受粉植物，即豌豆花在未开放时，就已经完成了受粉，避免了外来花粉的干扰。因此在自然状态下，豌豆只会产生同型子代，即每种性状都是纯种。豌豆花较大易于进行人工授粉，是一种理想的杂交实验材料。从1856年开始，孟德尔通过豌豆杂交实验，先后对7对相对性状（表5-2)的遗传特点进行了研究，并对实验数据进行统计和分析，发现了生物性状的遗传规律。性状的类别亲代的相对性状E性状启性状及相应植株数启比率种子的颜色黄色x绿色黄色6022株黄色；2001株绿色3.01:1种子的形状圆滑x皱缩圆滑5474株圆滑；1850株皱缩2.96:1豆荚的形状饱满x干瘛饱满882株饱满；299株干瘛2.95:1未成熟的豆荚颜色绿色x黄色绿色428株绿色；152株黄色2.82:1花的位置腋生x顶生腋生651株腋生；207株顶生3.14:1花的颜色紫花x白花紫花705株紫花；224株白花3.15:1茎的高度高x矮高787株高；277株矮2.84:1孟德尔以种子表面的圆滑和皱缩为一对相对性状，将纯种圆滑种子的豌豆与纯种皱缩种子的豌豆为亲代(P)进行杂交实验，杂交后代所结的种子（子1代，E）都是圆滑的。对其他6对相对性状的观察也得到同样的结果，即在E代中只出现相对性状中的一种性状，这种在E代杂种状态下表现出来的性状称为显性性状(dominant trait)，如种子的圆滑性状。用E代圆滑种子长出的植株进行自花授粉，所结的种子为子2代(F2)，结果凡代中同时出现了圆滑和皱缩两种性状，这种现象称为性状分离(segregation)。孟德尔对253株杂种植株的Fl代所得种子(F2)的统计发现，凡代种子共7324粒，其中圆滑的有5474粒，皱缩的有1850粒。统计学分析显示两者之比为2.96:1，接近3:I的比例。其他6对性状的分离比率如表5-2所示，经统计学分析显示基本都接近3:1的比例（见表5-2)。


医学生物学 —、经典遗传学定律 上述实验中，亲代的圆滑性状为显性，皱缩性状为隐性，而且都是纯种，这种圆滑或皱缩是可观察到的性状，称为表型(p he notype)。决定表型的基因组成称为基因型(genotype)，基因型是通过表型或杂交实验推测得到。一般显性基因用大写字母表示，隐性基因用小写字母表示，亲代圆滑纯合子(homozygote)基亲代表型圆滑X皱缩因型为RR，皱缩纯合子基因型为rr。基因型为RR或rr亲代基因型的个体，表示一对等位基因彼此相同，称为纯合子。由亲iRRirr亲代配子R r代RR与rr杂交产生的F1代基因型为Rr，一对等位基因不相同，称为杂合子(heterozygote)。同一基因座位上两i F1代基因型Rr个不同形式的基因称为等位基因(allele gene)，如R与r。F1代表型圆滑孟德尔推测E代杂合子形成两类数目相同的生殖细胞，即含R或含r基因的生殖细胞，它们之间自花授F1代自交@i粉，产生的凡代基因型分别是RR、Rr、Rr和rr，因为RR F1代配子 R尸勹r Rr R卢r Rr和Rr表型都是圆滑种子，所以凡代表型既有圆滑的也有皱缩的，并且它们之间的比例为3:1（图5－lO)。


医学生物学 R卢r rr孟德尔还设计了测交实验，对上述推测进行验证，即F2代基因型RR Rr Rr用杂合子E代(Rr)与纯合隐性的亲代(rr)回交。按孟德F2代表型圆滑圆滑圆滑皱缩尔的预测，杂合子E代将形成两种数量相等，分别含有R或r的生殖细胞。因此当E代的生殖细胞（只含R或r)阁5项）圆滑豌豆与皱缩豌豆杂交图解与亲代的生殖细胞（含r)随机受精后，将形成基因型Rr和rr的两种数量相等的凡代种子，而且Rr和rr的比例为1:1。测交实验的结果与孟德尔的预期一致。根据上述实验结果，孟德尔提出了分离律(law of se驴·egation)，即生物在生殖细胞形成过程中，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞，每一个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个。分离律也被称为孟德尔第一定律。分离律的细胞学基础是减数分裂过程中同源染色体的分离。同源染色体相同位点上的等位基因随着同源染色体的分离分别进入不同的生殖细胞，每一个生殖细胞只含有成对等位基因之中的一个。受精后，精卵结合并发育成的个体，其所有体细胞中又恢复为成对的等位基因。


医学生物学 R卢r （二）自由组合律孟德尔在观察一对相对性状的分离现象时，同时也观察了两对相对性状的遗传规律，并提出了遗传的第二大定律，即自由组合律(law of independent assortmen t)。


医学生物学 R卢r 孟德尔在选择圆滑和皱缩的豌豆种子时，发现豌豆种子的颜色也不同，有黄色和绿色之分。对这一对相对性状的研究发现，黄色为显性性状，绿色为隐性性状。将黄色圆滑纯种(YYRR)和绿色皱缩纯种(yyrr)杂交后，E代都是黄色圆滑种子(YyRT)。E代自花授粉后，产生4种凡代种子：黄圆(315)、黄皱(101汃绿圆(108汃绿皱(32)。以相对性状分析，圆和皱是一对相对性状，圆对皱为显性；黄和绿是一对相对性状，黄对绿为显性。在凡代中，黄(315+101)和绿(108+32)之比为3:1；圆（315+108)和皱(101+32)之比也为3:1，符合分离律。而将两种性状同时观察，则出现了亲代没有的黄皱和绿圆性状，而且黄圆(315)：黄皱(101)：绿圆(108)：绿皱(32)之比为9:3:3:1。孟德尔推测，凡代基因型为YyRr,F1代将形成YR、Yr、yR、YT4种数量相等的配子，E代之间自交时，雌、雄都是如上4种配子，它们之间随机结合，就表现出如上4种表型而且成一定比例(9:3:3:1)。


医学生物学 R卢r 为了验证这个推测，孟德尔又将F1代黄圆豌豆(YyRr)与绿皱亲代(yyrr)进行两种性状传递的测交实验，结果形成了黄色圆滑、黄色皱缩、绿色圆滑和绿色皱缩四种凡代种子，比例为1:1:1:1，证明E代确实形成了四种配子（图5-ll)。依据以上实验结果，孟德尔提出了自由组合律，即生物在形成生殖细胞时，非等位基因独立行动，自由组合，随机分配到一个生殖细胞中去。自由组合律也被称为孟德尔第二定律。减数分裂时，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合进入到一个生殖细胞中，这就是自由组合律的细胞学基础。 凡代黄圆X绿皱（三）连锁和交换律 YyRr yyrr20世纪初，摩尔根等以果蝇为实验材料研究基因的连锁、交换和伴性遗传等现象，发现了连锁和交换配子基因型V V I V V i律(law of linkage and crossover)，即遗传的第三定律。1926年，摩尔根发表了题为《基因论》的研究成果，提出了基因在染色体上呈直线排列的理论。摩尔根利凡代基因型“m工yrr yynr、`yyrr用连锁和交换确定基因在染色体上的相对位置，建立凡代表型黄滑黄皱绿滑1.:绿皱1了果蝇的基因图，确立了染色体的遗传学说。


医学生物学 凡代黄圆X绿皱（三）连锁和交换律 图5-11凡代黄圆豌豆与绿皱豌豆测交图解野生果蝇中存在一种身体呈灰色、两翅很长的类型，在经过实验室培养后出现了黑身和残翅。杂交实验证明，灰色对黑色为显性，长翅对残翅为显性。用纯的灰身长翅(BBW)的果蝇和纯的黑身残翅(bbvv)的果蝇杂交，E代全是灰身长翅(BbVv)。用凡代的雄果蝇与黑身残翅的雌果蝇进行测交，按自由组合律预测，凡代中应有灰身长翅(BbVv汃灰身残翅(Bbvv)、黑身长翅(bbVv)和黑身残翅(bbvv)4种类型，并呈1:1:1:1的比例。然而测交后的结果并非如此。实际上凡代中只出现和亲本相同的两种类型—一灰身长翅和黑身残翅，而且呈1:1的比例。两种类型的基因型应分别为BbVv和bbvv，此结果表明灰身和长翅，黑身和残翅是联合传递的性状，也就是说E代在配子形成过程中只形成BV和bv两种精子，与卵子(bv)受精后，形成灰身长翅(BbVv)和黑身残翅(bbvv)两种类型的凡代。这种现象称为完全连锁(complete linkage)（图5-12)。


医学生物学 凡代黄圆X绿皱（三）连锁和交换律 如果E代雌果蝇与黑身残翅的雄果蝇进行测交，F2代中就出现4种类型，灰身长翅(BbVv)占41.5%，黑身残翅(bbvv)占41.5%，灰身残翅(Bbvv)占8.5%，黑身长翅(bbVv)占8.5%。表明83％为亲代组合，17％为重新组合，即重组率为17％这种遗传现象称为不完全连锁(incomplete linkage)（图5-13)。摩尔根对上述遗传现象的解释为：果蝇的灰身基因(B)和黑身基因(b)是一对等位基因；长翅基因(V)和残翅基因(v)是另一对等位基因。这两对等位基因中，基因B和基因V位于同一条染色体上，基因b和基因v位于另一条同源染色体上，在世代传递过程中连锁在一起传递而不能自由组合。在E代卯子发生过程中，同源染色体的非姐妹染色单体联会和交叉的结果使这两对等位基因BV和加之间发生了交换，即形成了Bv和bV的新的连锁关系，所以形成了4种卵子，与精子(bv)受精后，就会形成4种类型的后代。在本实验中，因交换而形成的重组类型占17%，即重组率（或交换率）为17%。


医学生物学 亲代子1代庄严不交换l I b B V v l I/\／酗＼交换j子1代配子三己已三三压归庄归子2代虏哪哪磷＼丫—_/\了——J亲本型83%交换型17% 连锁和交换是生物界普遍存在的遗传规律，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递，构成了连锁群(linkage group)。生物所具有的连锁群数目等于其体细胞中染色体的对数。在果蝇中有4对染色体，果蝇的基因分别构成4个连锁群；豌豆有7对染色体，豌豆的基因分别构成7个连锁群，同一连锁群中的各对等位基因之间可以发生交换而重组。一对同源染色体上的两对等位基因之间的距离愈大，发生交换的机会愈大，重组率愈高。因此，重组率可反映两个基因在一条染色体上的相对距离。在遗传学上以重组率作为图距单位来衡最基因在染色体上的相对距离，当重组率为1％时，计为1厘摩(centimorgan, cM)，以此构建基因连锁图。重组率在现代医学和人类基因制图中，已成为基因连锁图的重要计算单位。


医学生物学 二、非孟德尔现象 孟德尔第一和第二定律主要解释了一对和两对相对性状的遗传学特点，是经典的遗传规律。但在生物界中，因为遗传背景的差异和环境因素的影响，会出现一些不符合孟德尔定律的例外情况，称为非孟德尔现象。非孟德尔现象的产生原因各异，本章仅简要介绍几种与人类疾病或某些特殊性状的遗传相关的非孟德尔现象。 （－）显性遗传中常见的非孟德尔现象 3.复等位基因复等位基因(multipl e alleles)是指人群中某个遗传位点可能出现3个或者更多的等位基因，但是因为每个个体只会有其中两个等位基因，所以群体中该位点所决定的性状会表现出比较复杂的遗传现象。人类的ABO血型就是由一组复等位基因(l,/8,i)决定的，其中IA基因对L基因为显性，IA广LI基因型均为A型血；IB基因对l基因为显性，I于、／％基因型均为B型血；I，1基因和IB基因为共显性，IA IB基因型为AB型血；u基因型为0型血。


医学生物学 （－）显性遗传中常见的非孟德尔现象 4.不规则显性不规则显性(irregular dominance)是指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的显性性状。换言之，在具有某一显性基因的个体中，并不是每个个体都能表现出该显性基因所控制的性状。但是带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，却可以生出具有该性状的后代。不规则显性中显性基因不能表达的原因还不清楚，生物体的内外环境对基因表达所产生的影响和不同个体所具有的不同遗传背景可能是引起不规则显性的重要因素。人类的多指（趾）症就是不规则显性的典型例子。5表现度表现度(express ivity)是指在不同遗传背景和环境因素作用下，具有同一基因型的不同个体在疾病或性状的表现程度上有显著的差异。例如，多指（趾）症是一种常染色体显性遗传病，不同杂合子患者可以表现为多指（趾）的数目不同，或多出指（趾）的长短不同。


医学生物学 （二）基因相互作用 基因相互作用通常是指非等位基因之间可以通过相互作用影响同一性状的表型。一个（一对）基因的效应可以掩盖或者修饰另一个（一对）基因的效应，这种现象叫做上位(epistasis)。1952年印度孟买某家系中发现一名O型血女性，但是家系分析确定她的基因型为/8i。后来发现该女性的FUTJ基因发生突变，而该突变基因对IB基因具有上位效应，导致她的红细胞不能正常表达IB基因，只能表达t基因，所以其表型为0型血。（三）与性别相关的非孟德尔现象从性遗传(sex如influenced inheritance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。例如，秃顶，是一种常染色体显性遗传，表现为从头顶中心向周围扩展的进行性对称性脱发。带有该显性基因的个体一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶，杂合子女性则不会表现。造成这一现象的原因是秃顶基因的表达受到体内雄性激素的影响，女性体内雄激素水平较低，影响了该基因的表达。


医学生物学 （二）基因相互作用 限性遗传(sex-limited inheritance)是常染色体上的基因只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由千解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制，如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。 （四）遗传早现 遗传早现(anticipation)是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。人类亨廷顿(Huntington)舞蹈症和遗传性小脑性运动共济失调(Marie型）综合征家系中，都可以发现这种遗传早现。导致遗传早现的原因是一种特殊的基因突变一动态突变（见第六章人类遗传的多样性）。 （五）拟表型 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因表达所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型(phenocopy)，或表现型模拟。例如，常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物（链霉素）引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。


医学生物学 （六）其他非孟德尔现象 多基因遗传是指某种疾病或性状同时由多对等位基因决定，线粒体遗传是一种核外遗传，严格说来，它们都属千非孟德尔现象，这两种遗传方式的具体特点将在本书相应章节介绍。另外，生殖腺嵌合、单亲二体、遗传印记等非经典孟德尔现象将在本书的相关章节进行介绍。DNA是遗传信息的载体，遗传信息编码在DNA分子的核菩酸序列中。DNA通过进行半保留复制将遗传信息向后代传递。基因是具有特定遗传效应的DNA片段。人类基因是断裂基因。基因表达通过转录和翻译完成，在基因表达的每个阶段都存在着精细的调控机制C染色质和染色体是同一物质在细胞周期的不同时期的两种不同存在形式。人类体细胞染色体的数目是46条。一个体细胞中的全部染色体，按照其大小、形态特征顺序排列所构成的图像，称为核型。核型分析是识别和分析各种人类朵色体病的基础。分离律、自由组合律、连锁和交换律揭示了基因在亲子代之间传递的基本规律，是遗传学的三大定律。非孟德尔现象是指基因传递和表达过程中，可能表现出的一些不符合盂德尔定律的现象。1.简述真核生物断裂基因的基本结构。2.简述人类中期朵色体的基本形态和结构特征。


医学生物学 （六）其他非孟德尔现象 3.人的色盲基因和血友病基因都位于X染色体上，它们之间的重组率约为10%，请问这两个基因座位在基因连锁图上的相对距离是多少厘摩(cM)?（王墨林） 第六章人类遗传的多样性 在生物学上，多样性(diversity)是指种类、特征、性状和实体数目存在的各种类型。人类的遗传多样性(genetic diversity)广义上是指地球上所有个体所携带的遗传信息的总和，狭义上是指不同人群之间或一个入群内不同个体的遗传变异总和。当今，全球的入口数目约为72亿。而人类任意2个个体之间的核DNA序列只有约0.1％的差异。这些极少部分的DNA变异，构成了人类个体间表型差异的遗传基础，不仅决定了个体在外貌、体格特征、性格、体育及艺术天赋等方面的不同，而且造成了个体间在器官发育、代谢、疾病易感性、食物不耐受、患癌风险、药物反应和药效等相关性状上的差异。 第一节遗传变异的本质 遗传变异是生物界普遍存在的现象，是生物进化的基础，也是导致人类疾病的直接或间接因素。因为没有遗传就没有变异，而没有变异，就没有生物的多样性。


医学生物学 一、遗传变异概述 基因库(gene pool)是指有性生殖生物的一个群体中，能进行生殖的所有个体所携带的全部基因或遗传信息。注意：基因库与基因文库(gene library)是两个完全不同意义的概念。基因文库是指基因或单个基因组的DNA片段克隆的群体或集合体，包括cDNA文库和基因组文库等。在同一基因库中（如人类基因库），生物体之间呈现差别的定量描述便称为遗传变异(genetic variation)，即亲本的子代间在性状上与亲本基因型或表型的差异。这种差异在DNA水平上称为“分子变异(molecular var坻tion)”。在人类及医学遗传学中，遗传病不过是最明显、最直观的遗传差异的临床表现而已。在一个基因库中存在DNA序列差异的等位基因(allele)称为变异体(v釭iant)，意即变异体是指不同于正常野生型等位基因的DNA序列。野生型(wild typ e)等位基因是指一个基因或生物体在自然界中常见的正常(normal)形式。


医学生物学 一、遗传变异概述 通常，变异分为2种类型多态性(po lymorphism)和突变(mutation)。DNA多态性(DNA polymorphism)是指群体内某个基因座存在2个或多个等位基因形式而造成的同种DNA分子的多样性，是单一基因座等位基因变异性在群体水平的体现。突变则是指由于某一基因发生改变而导致细胞、病毒或细菌的基因型发生稳定的、可遗传的变化过程。 二、遗传变异源千突变 遗传变异都源于突变。DNA碱基对(base pa江，bp)的组成或排列顺序发生改变，就会产生变异体和新基因。基因突变之后，在原有基因座(locus)上出现的新基因称为突变基因(mutant gene)。核基因组DNA和线粒体DNA均可能发生突变，而这些突变均可能导致相应遗传病的发生。因此，突变普遍存在于自然界中，任何生物的基因都可能以一定的频率发生突变。


医学生物学 二、遗传变异源千突变 突变既可以发生在生殖细胞（种系，germline)中，也可以发生在体细胞(somatic ce ll)中。若突变发生在种系细胞的基因组DNA中，突变将通过有性生殖方式遗传给下一代，使得子代体内的每一个细胞均携带此突变，称为种系突变(germline mutation)。种系突变可分为2种：心减数分裂时发生的突变，称为新生(de nova)突变心有丝分裂时发生的突变，形成生殖腺嵌合体(gonadal mosaicism)。若突变发生在体细胞的基因组DNA中，则被称为体细胞突变(somatic mutation)。绝大部分体细胞突变没有表型效应。但是，体细胞突变虽然不会造成后代的遗传改变，却可以导致当代某些细胞的遗传结构发生改变，可以传递给由突变细胞分裂所产生的各代子细胞，这样的细胞群就构成了一个突变细胞克隆，是组织病变、肿瘤发生和成人获得性疾病的遗传基础。


医学生物学 三、遗传变异的频率 变异是进化的泉源，但也可能成为致病因子。如果某种变异体相对常见，在人群中出现的频率＞1%，则不论其属于正常还是致病性，均称为多态性或常见变异体(common variant)。相对的，频率＜1％的变异体往往在进化中出现得较晚，或承受了较高的选择压力，称为突变或罕见变异体(rare v扛iant)。虽然变异体不一定就是突变体(m utant)，但临床上通常所说的“突变”和“突变体”，一般特指致病基因的变异和变异体。单基因病往往是由致病基因的罕见变异体所致，而某些基因的常见变异体则可能是多基因病的易感因子。因此，鉴别疾病相关的变异体成为医学遗传学研究和临床实践的重要环节。 第二节突变的类型及突变率估算 人类基因组约有2万多个蛋白质编码基因，2万多个RNA基因和近1.5万个假基因(pseudogene)。这些基因既要维持相对的稳定，又要有所改变，这样才能进化。因此，突变是生物体遗传变异的主要来源。


医学生物学 一、突变的类型 根据DNA序列变异的大小及其后果，突变可分为3种类型：(3)DNA突变(DNA mutation)或基因突变(gene mutation)：涉及单个核昔酸乃至100kb区段的DNA序列改变。包括碱基置换、缺失和插入（详见第九章、第十章和第十二章）。上述3种突变都以一定的频率存在于个体的生殖细胞和各种体细胞中。(—)染色体突变染色体突变导致细胞中的染色体数目异常，主要是由细胞在减数分裂或有丝分裂过程中发生了染色体错分离(missegregation of chromosome)所致。例如，21三体(trisomy21)综合征是由于卵细胞在减数分裂中发生了第21号染色体不分离(chromosome non心sjunction)，成对的第21号染色体不分开，使得最终的受精卵有3条即多了1条额外的第21号染色体（详见第八章）。染色体数目异常是人类最常见的突变类型，每25~50次减数分裂中就有可能发生一次染色体错分离。而且，这一频率很有可能还被低估，原因是许多染色体突变严重干扰胚胎发育的进程，导致胚胎过早流产而没有在临床中获得检测。（二）区域突变区域突变（亚染色体突变）的频率比染色体突变低得多，约每1700次细胞分裂发生一次染色体重排。区域突变是由染色体的断裂和异常重接所致，可造成相关区域许多基因的拷贝数发生改变，故可能导致严重疾病的发生。例如，猫叫综合征(cri-du-chat syndrome)就是由5号染色体短臂的部分缺失(Sp-)造成的（详见第八章）。由于染色体突变和亚染色体突变可影响大量基因的拷贝数及其表达水平的改变，因而带有这2种突变的细胞和胚胎往往很难存活或正常发育，很少能够传递给子代。临床上观察到的这2种突变大多为新生突变，即在双亲的基因组中并不存在，而出现在子代基因组中的突变。然而，在肿瘤细胞中，常常可见染色体突变和亚染色体突变（详见第十三章）。


医学生物学 一、突变的类型  （三）DNA突变 DNA突变（或称基因突变）主要有2个来源，一是DNA复制(DNA rep l ication)出错，二是DNA损伤后没有得到正确的DNA修复(DNA repair)。DNA突变可以自发形成，也可能由物理或化学因素（诱变剂，mutagen)所致。诱变剂可以大幅提高基因突变的频率。


医学生物学 （三）DNA突变 通常，DNA复制是一个极其精密的过程。DNA复制一旦发生错误，细胞内的一系列DNA修复酶就会识别DNA双链中新合成的子链，将错误碱基替换为正确的互补碱基。这一过程被称为DNA校对(proofreading)。DNA聚合酶一般根据碱基配对的原则忠实地复制DNA双链，但大约每107个核昔酸中可能出现一次复制错误，即新合成的子链与模板母链之间形成错误配对。DNA校对机制能够修复约99.9％由于DNA复制产生的碱基错配。有些逃脱了校对机制的错配将由错配修复基因(m ismatch repair gene)来进行检测和修复，从而进一步提高了DNA复制的精确性，保证了最终每个碱基产生突变的概率低至1X10-10／细胞周期。错配修复的过程是识别和切除出错的DNA链的部分，然后通过DNA聚合酶和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。


医学生物学 （三）DNA突变 在每个人体细胞中，每天因自发的化学反应、环境诱变剂、紫外线和宇宙辐射等因素受损的核昔酸多达10000-1000000个，其中部分能够通过DNA损伤修复机制得以恢复。DNA损伤修复机制大致可分为3类：直接修复、切除修复和重组修复。如果DNA损伤修复机制没有启动，或启动后没有正确修复，则可能在基因组中造成永久性突变。DNA损伤修复出错所导致的基因突变远多于DNA复制的出错。


医学生物学 二、人类生殖细胞突变率的估算 细胞的分裂要经过DNA的复制、修复、重组，以及有丝分裂或减数分裂过程中的染色体分离等。在这些受到精密调控的复杂过程中，往往会产生不同类型的突变。所谓突变率(mutation rate)是指在一定时间内，每一世代发生的基因突变总数或特定基因座上的突变数。突变率对研究基因组生物学、生物进化和遗传病的发生具有重要意义。通过对由双亲和子女组成的核心家系的基因序列进行比对，可检测出双亲基因组中不存在，而出现在子女基因组中的新生突变。不同种族或民族、不同个体以及不同基因座的突变率大相径庭。总体而言，突变率约为1.2xlO-8/（碱基·代），即每个个体平均携带约75个新生突变，而每40例个体中至少有1例个体从亲代基因组中遗传得到1个新生突变。人群中每个个体所携带的有害等位基因或致死等位基因的总和，称为遗传负荷(genetic load)。


医学生物学 二、人类生殖细胞突变率的估算 在人类和医学遗传学中，准确估算与疾病相关的单个基因的突变率是一件很难的工作。因为许多突变造成胚胎在发育早期致死，因而无法在胎儿或新生儿中检测到这些突变。另一些突变则在成年后某一阶段才可能导致症状，也有可能永远不表现出疾病表型。因此，估算某疾病相关的基因突变在每一代的发生频率，最直接的方法是计算该遗传病的新发生率。例如，呈常染色体显性遗传的软骨发育不全(achondroplasia)[OMIM#l00800]是儿童最常见的一种先天性畸形，其软骨性骨化缺陷，而膜性骨化正常，故其扁骨发育正常，长骨发育异常。现巳知软骨发育不全的致病基因为位于4pl6.3上的FGFRJ基因[OMIM*134934]。一项研究发现，在242257例新生儿中，有7例罹患软骨发育不全。患儿的双亲均为正常身高，表明在(2x242257)个等位基因中，共出现了7个突变致病等位基因(A)，故患儿的致病基因型为Aa而非AA，从而推算出本病的新生突变率约为7/(2x242257)=1.4xl0为（基因座．代）。


医学生物学 二、人类生殖细胞突变率的估算 上述突变率的计算方法需要满足以下条件：O所研究的疾病为单个基因突变所导致的显性遗传病；＠致病等位基因为完全显性且表型明显，可用千区别携带该基因突变的新生儿；＠双亲不携带该基因突变。表6-1罗列了满足这些条件的几种遗传病相关基因的突变率。突变率的中位值(media~)约为lxlO匀（基因座．代），变化范围为10-7~10-4/（基因座．代），相差可达1000倍。疾病／OMIM编号遗传方式基因／染色体定位突变率［／（基因座·代）］软骨发育不全／＃100800常染色体显性遗传FGFR3/4pl6.31.4xl0-5无虹膜I#617141常染色体显性遗传PAX6/llp13(2.9-5)xl0-6Duchenne肌营养不良／＃310200X连锁隐性遗传DMD/Xp21.2-p21.1(3.5-10.5)xl0-5血友病A/#306700X连锁隐性遗传F8/Xq28(3.2~5.7)xl0-5血友病B/#306900X连锁隐性遗传F9/Xq27.1(2-3)xl0-6I型神经纤维瘤／＃162200常染色体显性遗传NFJ/17qll.2(4-lO)xl0-5I型多痰性肾病／＃173900常染色体显性遗传PKDJ/16pl3.3(6.5~12)X10-5视网膜母细胞瘤／＃180200常染色体显性遗传RB1/13q14.2(5-12)xl0-5影响突变率的因素包括基因的大小、突变体对表型的贡献率、突变源自父本还是母本、双亲的年龄、突变的机制、基因内是否存在突变热点等。还要注意的是，在两性产生成熟配子的过程中，有丝分裂和减数分裂在数量和时间上都存在显著的差异。因此，人类精子和卵子的突变率和突变类型也不尽相同。


医学生物学 二、人类生殖细胞突变率的估算 卵子发生(_oogenesis)是卵原细胞经过初级卵母细胞和次级卵母细胞而生成卵子的过程。在卵子发生中，每个卵原细胞在胚胎期经历约22次有丝分裂形成初级卵母细胞。在女婴出生前后，卵巢中的初级卵母细胞进入减数分裂I期并停滞，直到女性青春期性成熟后排卵时才完成减数分裂I期，受精后才完成整个减数分裂过程。因此，一个卵细胞的减数分裂期可长达几十年，而中间不进行DNA复制。目前认为，卵母细胞在减数分裂1期停留的时间越长，细胞最终完成减数分裂时出现染色体错分离的可能性越大。这就阐释了为什么80%~100％的13三体、18三体和21三体等由千染色体不分离所导致的染色体病源自母本，且发病率随着孕妇受孕年龄的增大而显著提高，而与父本的年龄关系相对不大的现象（详见第八章）。


医学生物学 二、人类生殖细胞突变率的估算 与卵子发生不同，精子发生(spermatogenesis)是从精原细胞增殖、分化到形成精子的过程。男性需要64丑．5天，经历精原细胞增殖、精母细胞减数分裂和精子形成三个阶段。精原细胞的有丝分裂在男性一生中持续进行，故精子经历的DNA复制循环远多于卵子，精子携带的新生点突变数量也可能多千卵子。据估计，1/10~1/3的精子携带有害等位基因突变，并且男性年龄越大，精子突变率越高。如软骨发育不全、Apert综合征[OMIM#l01200]、2A型多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia type2A)[OMIM#l71400]等呈常染色体显性遗传的单基因病，通常是由精子携带的点突变造成。而在进行性假性肥大型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)患者中，约90％的新生点突变源自父本。 第三节基因突变的类型和命名 基因突变的方式是多样的，人类基因组中的基因突变可划分为两大类：CD核昔酸置换；＠缺失、插入和重排。两类基因突变所导致的后果有很大的差异。


医学生物学 —、基因突变的主要类型（一）核昔酸置换 基因序列中单个核昔酸的改变使得遗传的结构发生变化，称为核昔酸置换(nucleotide substitution)或点突变(point mutation)。其中，一种嗦呤（或啼唗）被另一种噤呤（或啼唗）置换的点突变称为转换(transition)；一种嗦呤（或啼唗）被任何一种瞪唗（或嗦呤）置换的点突变称为颠换(transversion)。在人类基因组中，碱基转换的发生比颠换更为常见。如果根据核昔酸置换是否改变了所编码的多肤链的氨基酸序列，又可将点突变划分为同义突变(synonymous mutation)和非同义突变(nonsynonymous mutation)两大类。同义突变又称沉默突变(silentmutation)，意即核昔酸置换虽然引起基因编码区的某一密码子发生改变（特别是发生在三联体密码子的第3个核昔酸上的置换），但由千遗传密码子存在简并性(degeneracy)。即两种或多种核昔酸三联体可决定同一种氨基酸）的特点，因而突变前后的密码子均编码同一种氨基酸，结果多肤链的氨基酸序列并没有任何改变，不影响其编码蛋白的结构和功能。例如，密码子UAC和UAU均编码酪氨酸，如果某一基因编码区的DNA发生点突变，使其转录的mRNA上的UAC突变为UAU，则翻译出的氨基酸并不发生改变，仍然为正常多肤链中的酪氨酸。相对的是，非同义突变又称错义突变，是指使某一密码子成为编码另一氨基酸的密码子的突变。因此，临床上通常关注的是非同义突变。


医学生物学 —、基因突变的主要类型（一）核昔酸置换 1.错义突变错义突变(missense mutation)是最常见的突变形式，即基因中的单个核昔酸发生突变，导致翻译产物中相应位置形成错误的氨基酸残基，其结果使得一个不同的氨基酸掺入到多肤链的相应位置（图6-1)。由此，多肤链中的氨基酸种类和顺序均发生改变，产生异常的蛋白质分子。错义突变可能影响蛋白质的正常功正常|ATGCAGCAGCAGTIT'ITACGTAAGCCG…|DNA能，或导致蛋白质稳定性下降并被快速降`＿_』｀一了一＇｀－仁、一号一J`--J`--J`--J匕--J`-V一JMet Gin Gin Gin Phe Leu kg知n Pro氨基酸解，或影响蛋白质的亚细胞定位。例如，黑色人种常见的常染色体隐性遗传病濂状细错义突变IATGCAGCAGCAGTITTCACGTAAGCCG··胞贫血(sickle cell anemia)[OMIM#`--JJ｀一丫一'`-管_,'-.-I'-.-I'-.-I｀一了一｀勹Met Gin Gin Gin P如Ser Arg Asn Pro603903]，患者的HBB基因凇珠蛋白基因。


医学生物学 —、基因突变的主要类型（一）核昔酸置换 OMIM*141900)第6位密码子由正常的无义突变~GTAAGCCG·GAG突变为GUG，其编码的B－珠蛋白肤链｀～一』｀一寸一＇｀一'`--JMet Gin Gin Gin Phe终止N端第6位氨基酸由谷氨酸改变为绷氨酸，原本正常的椭圆形的红细胞变为结构异常晌突变1ATGCACCAGCAG'ITI'TACGTAAGCCG…|的月牙状的血红蛋白(HbS)。HbS虽然具(lbp际）忑西西忑汇函函面面备基本的携氧功能，但在脱氧情况下，溶解度比正常HbA降低5倍。濂变的红细胞容静止突变hTGCAGCAGCAGTIT'ITGCGTAAGCCG···1易堵塞微血管，产生血管阻塞危象，随着阻忑忑芯忑汇酝i石忑忑塞部位不同可引起不同部位的异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等，患者大多早期天亡。动态突变hTGCACCACCAGCACCACCACCAGCAG…|2.无义突变无义突变(nonsense muM`


医学生物学 —、基因突变的主要类型（一）核昔酸置换 et伍屾「一面tation)即编码氨基酸的密码子突变为终止图6-1基因突变的类型密码子，使肤链合成中断的突变类型（见图6-1)。携带无义突变即提前终止密码子的mRNA通常被快速降解。即使mRNA足够稳定，因肤链合成提前终止而形成的截短蛋白通常也可能由千稳定性下降而被降解。例如，HBB基因编码区第17位密码子AAG突变为终止密码子UAG，则其合成的多肤链片段仅有16个氨基酸残基的长度，由于结构不稳定而迅速降解，导致无B－珠蛋白地中海贫血(beta-zero-thalassemia);HEB基因编码区第145个密码子UAU突变为终止密码子UAA，翻译提前终止，生成截短的p－珠蛋白链，构成异常血红蛋白Hb Mckees Rocks。


医学生物学 92上篇生命过程的一般原理 RNA前体中内含子和外显子连接边界的序列和接头位点，包括剪接供体位点(splice donor，即5'－剪接位点，大部分内含子的5'边界二碱基序列为GU)和剪接受体位点(spli ce acceptor，即3＇剪接位点，大部分内含子的3'－边界二碱基序列为AG)。剪接位点突变(spli ce site mutation)意即发生在RNA剪接位点序列中的突变。RNA剪接突变包括2类：心发生在未成熟RNA中的外显子－内含子结合点(5'－供体位点）或内含子－外显子结合点(3'－受体位点）的突变，将影响正常RNA在该位点的剪接（甚至会取消剪接），或造成外显子跳读(exon skipping，即跳过1个或多个外显子剪接为成熟的mRNA)；＠内含子的核昔酸置换，既不影响剪接供体也不影响剪接受体本身的序列。但这种突变可形成在加工过程中能与正常供体或受体进行竞争的选择性位点。因此，在这种成熟mRNA或ncRNA中，至少有一部分包含了错误剪接的内含子序列。


医学生物学 92上篇生命过程的一般原理 5.远程调控元件突变远程调控元件(long-range regulatory element)又称远端顺式作用调控DNA序列(dis tant cis-acting regulatory DNA sequence)，是指在结构基因的表达中起调控作用的DNA序列。包括启动子(promoter，即决定RNA聚合酶转录起始位点的DNA序列，如TATA框、CG框、CAAT框等）、增强子(e nhancer，增强真核基因转录的一类调控序列）、抑制子(repressor，即产生阻止基因转录或使基因转录活性下降的各种蛋白质产物的DNA序列，抑制子序列通常与启动子序列进行互作发挥其功能）、绝缘子(i n s ulato r，一种顺式作用调控序列，长约数百个核背酸对，通常位于启动子正调控元件或负调控元件之间，限制增强子的作用）、基因座控制区(locus control region, LCR，负责维持染色质的开放构型并克服基因表达抑制状态的调控区域，如发育中的哺乳类a－珠蛋白及B－珠蛋白基因表达所必需的上游调控元件序列）等。


医学生物学 92上篇生命过程的一般原理 最典型的远程调控元件突变所致疾病的例子是PAX6基因[OMIM*607108]突变引起的无虹膜(aniridia)[OMIM#l06210]（见表6-1)。无虹膜是一种虹膜先天性缺失的畸形，几乎累及双眼，发病率约为1/100000。患儿常见包括角膜、房角、晶状体、视网膜以及视神经等许多结构的异常，前房角处常能查到残留的虹膜根部。本病呈常染色体显性遗传，尚无有效的治疗措施。PAX6基因定位于llp13属于PAX基因(paired-box gene，配对框基因）家族的重要成员。PAX基因是许多物种的调控胚胎早期发育的一类高度保守的基因家族，通常编码与DNA结合的一系列转录因子。PAX6基因为眼和大脑发育的关键调控基因，所编码的转录因子参与胚胎发育、肿瘤发生等多种重要生物学过程。PAX6基因突变不仅可导致常染色体显性遗传的无虹膜，而且还能造成一组伴发无虹膜症状的异常，如视神经缺损、角膜变性、小眼畸形、黄斑发育不良等。


医学生物学 （二）缺失、插入和重排 基因突变也可由DNA片段的缺失(deletion)、插入(insertion)、插缺(indel)、倒位(inversion汃重复(duplication汃融合(fusion)所致。在入类基因组中常见缺失和插入突变；而在某些癌细胞中，可常见倒位和融合等基因重排。某些缺失插入突变只涉及几个碱基对，称为小缺失(small dele ti on)、小插入(s mall insertion)、小插缺(small indel)，通过DNA测序等方法很容易检测发现；但另一些突变则可能涉及基因的大片段甚至整个基因的缺失、插入、重复以及易位，这些突变往往需要运用aCGH、FISH和Southern杂交等方法才能进行检测分析。


医学生物学 （二）缺失、插入和重排 1.小缺失、小插入和小插缺当在基因编码区中缺失或插入的碱基数不是3的整倍数时，会使缺失或插入位点以后的翻译阅读框发生移位，导致编码产生若干个异常的氨基酸，直至终止密码子的出现。这种DNA小片段的缺失、插入或插缺突变也被称为移码突变(frameshift mutation)，将会严重影响其编码蛋白的结构和功能（见图6-1)。移码突变是指在基因编码区内，缺失或插入的核昔酸数目非3的倍数而造成读框的移动，从而使得该基因的相应编码序列发生改变；相对地，整码突变(inframe mutation)则指基因发生缺失插入、倍增突变时，核昔酸的数目为3的倍数而不造成读框的改变，处在突变位点下游的原三联体密码子不改变。


医学生物学 （二）缺失、插入和重排 2．大片段缺失、大片段插入、融合基因、重复DNA大片段缺失的长度可从100-lOOObp以上，可能影响基因的多个外显子甚至整个基因，从而导致编码序列的严重缺陷。这种突变虽然不常见，但却与许多遗传病相关。例如，约60％以上DMD患者的位于Xp21.2-p21.1上的DMD基因发生大片段缺失；胚胎致死性的a－地中海贫血一一血红蛋白Barts胎儿水肿综合征(Hb Barts hydrops fetalis)[OMIM#236750]，则是由千位于16pl3.3上的2个a－珠蛋白基因全部缺失（基因型的后果。DNA大片段缺失一般由异常的同源重组所致。


医学生物学 DNA大片段插入的突变较大片段缺失更为罕见。 融合基因(fus io n gene)是指两个基因或其各自的一部分组合成一个新的可表达的基因。例如，人第9号染色体上的ABLJ原癌基因[OMIM*189980]与第22号染色体上的BCR基因[OMIM*151410]相互易位形成的融合基因可引起蛋白激酶持续性激活，使白细胞过分增殖而导致慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)[OMIM的08232]（详见第十三章）。重复(duplication)是指染色体的某一片段有不止1份拷贝的突变现象。3. LINE和Alu序列的插入突变人类基因组中存在大量的重复DNA序列，如短散在重复序列(short interspersed nuclear element, SINE，又称短散在核元件）和长散在重复序列(long interspersed nuclear element, LINE，又称长散在核元件）。SINE是指以散在方式分布于基因组中的较短的重复序列，重复序列单元长度在500bp以下，如Alu家族(Alu family); LINE是指以散在方式分布千基因组中的较长的重复序列，重复序列的单元长度约为500bp~10kb（通常为6~8kb)，如Kpn I家族(Kpn I family)。SINE和LINE均为转座子(transposon)。转座子又称跳跃基因(jumping gene)，意即具有完整转座元件的功能特征并能携带内、外源基因组片段，可在基因组内移动或在生命体之间传播并可表达出新的表型。属千SINE的A lu家族成员长约300bp，不同部位的Alu序列具有差异。约有几百万种Alu序列，至少占人类基因组DNA的10%（参见本章第四节）。Alu序列和LINE的突变，以及各种LINE和Alu序列的重组，均可导致遗传病的发生。例如，引起家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)[OMIM#l43890]的LDLR基因(OMIM*606954)的大多数缺失断裂点，便发生在A lu重复序列内。


医学生物学 DNA大片段插入的突变较大片段缺失更为罕见。 4动态突变某些遗传病的发生源于简单的核昔酸重复序列（尤其是三核昔酸重复序列）的扩增。这些三核昔酸重复序列可位于基因的任何区域（包括外显子、内含子、启动子区等），其拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生不稳定的改变，这种类型的突变称为动态突变(dynamic mut ation)（见图6-1)。例如，亨廷顿舞蹈症(Huntington disease)[OMIM#l43100]是由HTT基因[OMIM*613004]第1外显子中的(CAG八重复序列的拷贝数增加所致。Huntington舞蹈症致病基因的(CAG)"三核昔酸重复次数：CD正常个体:~26（一般为18~19)；＠前突变(premutation，即不致病的基因动态突变状况。本人虽不会发病，但可能遗传给子代致病的重复次数）：27~35;＠外显率[penetrance，即在特定环境中，某一显性基因（在杂合状态下）或隐性基因（在纯合状态下）在群体中得以显现表型的个体百分率］不定：36~39，即个体可能发病，有可能不发病；＠患者（完全外显):~40（一般为46左右，成人患者为36~55，青少年患者~60)。


医学生物学 DNA大片段插入的突变较大片段缺失更为罕见。 不稳定三核昔酸重复序列扩增突变所致的某些遗传病的症状一代比一代严重，而发病年龄一代早千一代的现象，称为遗传早现(anticipation)。遗传早现是一种特殊的表现度变异(variable expressivity)，一般常见千父本患者而非母本患者家系中，表现为父系传递偏倚。如Huntington舞蹈症。目前，已发现20多种遗传病与动态突变有关。动态突变的发生可能是姐妹染色单体的不等交换或重复序列的断裂错位所致。 二、基因突变的命名 通常，在书写人的基因符号时用英文字母的斜体字体，正体则表示该基因编码的蛋白质。在书写小鼠等的基因符号时，虽然也用英文字母的斜体字体，但第1个字母大写，其余应该小写，以示区别。有关基因的命名规则，可参见：http://www.HGVS.org/varnomen。


医学生物学 上篇生命过程的—般原理 基因突变的命名可参见http:llvarnomen. hgvs. org/，一般性原则如下：(5)小缺失：＂位置数”+”_“+“del”+＂缺失的碱基”。例如，cDNA第1524-1527位缺失了4个CGTA碱基，表示为：c.1524_1527delCGTA。 三、基因突变的后果 前已述及，基因突变既是遗传变异的主要来源，也是进化过程中选择的对象，因而突变是进化的源泉。一般地，基因突变的后果是：心不利千个体的生存和生育能力，引起遗传性疾病或致死性突变，导致死胎、自然流产等；＠可能对个体的生存带来一定好处；＠突变后果较轻，不产生可察觉的效应，或只表现为个体间的遗传多态，而对个体生存并无明显影响。


医学生物学 三、基因突变的后果 日本学者木村资生(Motoo Kimura)曾千1983年提出著名的“中立突变(neutral mutation)“假说，认为所有的变异在进化上都是中立的，与群体中已有的等位基因的适合度(fitness)相同。适合度又称“适应值”，即在某种环境条件下，某已知基因型的个体将其基因传递到其后代基因库中的相对能力。按照中立突变假说，突变不改变生物体的适合度，故突变对生物体的生存既不有利，也不有害。例如，虽然纯合子中的突变基因可能有害，但在某些环境下，某些遗传病的杂合子的适合度比突变等位基因纯合子，甚至正常等位基因纯合子的适合度都要高，这种现象称为杂合子优势(heterozygote advantage)。即使是微弱的杂合子优势，由于杂合子数目超过了纯合子，因而可增加某一个等位基因的频率，虽然这种等位基因的纯合子是有害的。这时，选择成为“双刃剑”，一方面保存有害基因，一方面将有害基因从基因库中消除，这种情况属于平衡多态现象(balanced polymorphism)，即一个群体中各种变异类型的比例长期保持稳定的现象。显然，平衡多态现象归因于任一等位基因的杂合子更占选择优势。


医学生物学 第四节个体基因组间的变异 从DNA序列来说，人类不同个体间是高度相似的(99.9％相同），但DNA突变不断地将新的遗传变异引入各个种族或民族群体的基因库中，增加了入类遗传的多样性。对全人类来说，存在数以百万计的各种遗传变异。从进化角度来看，一些新生突变因其具有危害性而被淘汰，而许多突变在自然选择中是中立的，还有少量的突变甚至是有益的。因此，通过世代更替，不同突变形成的遗传变异体在基因库中的频率会有不同。一些频率较低的罕见变异体(<1%），在进化上出现较晚，甚至是新生突变，或是承受了较高的自然选择压力；而频率较高的常见变异体(>1%），在进化上则可能很早出现（儿万年甚至几十万年前），因承受的自然选择压力较小而得以在人群中扩散开来，这类变异体被称为遗传多态性，是人类遗传多样性的主要构成部分。绝大部分的遗传多态性位千基因之间或基因的非编码区中，可能对基因的转录、RNA的稳定性和多肤翻译造成一定的影响。当然，遗传多态性也可位于基因的编码区，从而导致不同的蛋白变异体。总之，遗传多态性是人类和医学遗传学研究的重要组成部分，是实践精准医疗(precision medicine)的基础。


医学生物学 第四节个体基因组间的变异 人类基因组中最常见的遗传多态性包括单核昔酸多态性、插入缺失多态性和拷贝数变异等。 一、单核昔酸多态性 单核甘酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)是指不同个体基因组DNA同一位置上单个核昔酸的改变而形成的多态性。因此，SNP是一个群体性概念，意即这种单个核昔酸的变异是以一定的频率存在千人群中的。严格地讲，单碱基的缺失、插入不应被认为是SNP。但通常所说的SNP包括单碱基的转换、颠换以及单碱基的缺失、插入。这些有单个核昔酸差别的基因座、DNA序列等均可用作基因组作图的标记。按照SNP的定义，SNP既可能是二等位(biallelic)多态性，意即人群中某个SNP只发现了2种核昔酸的变异（如A/T、CIT等），也可能是三等位多态性（如A/TIC等3种核背酸的变异）或四等位多态性（如A/T/C/T等4种核昔酸的变异）。但要注意的是，迄今已发现的SNP绝大多数都是二等位多态性的，只有2种核昔酸的变异。在人类DNA序列变异中，SNP占大约90%，几乎遍布整个基因组，平均每500~1000个碱基对中就有1个SNP。最小等位基因频率(minor allele frequency, MAF)是指SNP的2个核昔酸（等位基因）中那个较为少见的核背酸在人群中出现的频率。一般地，将MAF>5％的SNP称为常见SNP；将MAF为0.5%~5％的SNP称为低频SNP；将MAF为0.05%~O.5％的SNP称为罕见SNP。根据SNP所处的位置，又可将SNP人为地划分为4种形式：心基因间SNP(intergenic SNP)；＠内含子SNP(intronic SNP)；＠调控SNP(regulatory SNP)；＠编码SNP(coding SNP, cSNP)。目前的研究表明，在DNA表达序列中出现的SNP远远低于随机的基因组序列中的那些SNP。CpG岛内的胞啥唗残基(C)是人类基因组中最易发生变化的地方，因为大多数的C是甲基化的，能够自发地脱氨基产生胸腺瞪唗（T)。因此，SNP作为一种碱基置换，大多数为转换，其与颠换之比为2:1。根据2001年2月15日Nature杂志公布的国际SNP制图工作小组(the International SNP Map Working Group)的研究数据，已经在人类基因组中发现了142万个SNP，平均分布密度为每1.9kb DNA序列长度便有1个SNP。关千SNP的详细数目及研究进展，可以浏览SNP公共数据库：www. ncbi. nlm. nih. gov/SNP。


医学生物学 一、单核昔酸多态性 无疑，SNP是最基本的基因突变形式，是疾病临床表现的遗传基础，也是疾病发生的本质。某些常见病、多发病如恶性肿瘤、心血管疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等的患病风险，很大程度受个体一定的关键易感基因内的SNP影响。同理，个体在药物效应上的差异也是基于每个个体相关基因内的SNP，这为指导用药和药物设计提供了理论依据。对于复杂疾病，单个疾病相关等位基因的SNP对疾病既不是必须的，也不是足够的，而是多个关键基因内的SNP联合作用加环境因素而导致的，这些相互作用的关键基因可以是几个、十几个、几十个，甚至是几百个。这些易感基因的相互作用可以是累加的、协同的或桔抗的。对人类来说，SNP的意义在于：O致病SNP;＠疾病易感性SNP;＠具有诊断价值的SNP;＠疾病的SNP谱心人表型相关SNP;＠药物作用与不良反应相关SNP;(J)药物剂量相关SNP。目前SNP的研究热点，一是cSNP，即cDNA上的SNP；二是基因转录启动子上的SNP(promoter SNP)。


医学生物学 一、单核昔酸多态性 值得注意的是，尽管SNP的存在非常普遍，但并不意味着其对人类的健康或寿命有显著影响。目前，绝大多数SNP的功能仍属未知。比较统一的看法是，常见的SNP可能更多地参与了疾病易感性的精细调控，而非直接致病。 二、插入缺失多态性 顾名思义插入缺失多态性是由DNA片段的插入或缺失引起的，其范围可从lbp-lkb不等。每一个体的基因组内几乎都分布着成百上千个插入缺失多态性，估计其总数超过100万个。例如，DNA分子中重复出现的核昔酸序列约占基因组DNA的55%，包括串联重复序列(10%）和散在重复序列(45%），均属于DNA多态性。


医学生物学 （一）微卫星DNA多态性 微卫星DNA(microsatellite DNA)又称为短串重复序列(short tandem repeat, STR)或简单重复序列(simple sequence repeat, SSR)，是以2~6个碱基为单位进行串联重复排列所构成的重复DNA序列，如TGTGTG、CAACAACAA和AAATAAATAAAT等，是真核基因组重复序列中的主要组成部分。每个微卫星DNA的核心序列结构相同，重复约10~50次不等。与SNP的二等位性不同，任意不同个体之间某一STR的串联重复次数可能存在差异，因而STR有许多等位基因类型，呈高度多态性。前述的三核昔酸重复动态突变在概念上与微卫星DNA类似，但其在传代中的重复次数扩增速率远高千微卫星DNA。而微卫星DNA在基因组中相对稳定，故作为遗传标记的应用非常广泛，常用于法医的个体识别、亲子鉴定，以及连锁分析(linkage analysis)和关联研究(association study)。


医学生物学 （一）微卫星DNA多态性 （二）小卫星DNA多态性小卫星DNA(minisatellite DNA)或可变数目串联重复(variable number tandem repeat, VNTR)通常指以l0~60个碱基为重复单元的串联重复DNA序列，重复次数通常为几百～几于次。注意：卫星DNA(satellite DNA)是指真核细胞染色体具有的高度重复核昔酸序列的DNA。卫星DNA总量可占全部基因组DNA的10％以上，主要存在于染色体的着丝粒区域，通常不被转录。卫星DNA因其碱基组成中GC含量少，具有不同的浮力密度，在氯化绝密度梯度离心后呈现与大多数DNA有差别的“卫星”带而得名。．（三）可移动元件插入多态性几乎一半的人类基因组区域中都含有散在的重复DNA序列，依其序列长短又可分为SINE和LINE（详见本章第三节）。


医学生物学 三、拷贝数变异 人是二倍体生物，除了线粒体基因组和男性的性染色体外，其他DNA序列的拷贝数都应该为2。但多年来的研究发现，有些大片段基因组序列的拷贝数在人类基因组中呈现异常，即拷贝数非2，称为拷贝数变异(copy number variation, CNV)。CNV是指基因组区段的插入、缺失或重复序列，范围可从1kb至数百kb，是介于碱基突变和细胞遗传学变异之间的一大类变异，又称结构变异(structural variation)。其中，＞500kb的CNV约占5%-10%,>lMb的CNV约占1%～2%。最长的CNV序列是基因组中由10-300kb重复单元形成的重复片段。有人将由CNV所导致的人类疾病称为基因组病(genomic disorder)，其中以出生缺陷较为常见。 四、倒位 倒位(inversion)是指某一染色体同时出现两次断裂，两断点之间的节段(segment)旋转180°后重接造成染色体上基因顺序的颠倒重排。根据被颠倒的节段是否涉及染色体着丝粒，倒位可分为臂间倒位和臂内倒位（详见第八章）。目前已发现的倒位多态性几乎涉及所有染色体，其中以第9号染色体臂间倒位的频率最高。


医学生物学 人类基因组常见的几种变异的总结可见表6-2。第六章人类遗传的多样性类型长度定义等位基因的数目 SNP lbp基因组某个特定位置的核昔酸通常为2个置换插入／缺失；插缺1-lOObp单-的插入／缺失：100~lOOObp单一的插入／缺失：2个微卫星DNA:2、3或4核昔酸重微卫星DNA：依据重复的次数，为5复单元串联重复5~25次个或以上CNV10kb~1Mb主要涉及200hp~1.5Mb的DNA2个或以上倒位几个hp~1Mb涉及两断点之间的DNA节段的2个第五节突变和遗传多态性的意义遗传变异对人体可产生的影响和后果包括：心变异的后果轻微，对机体不产生可观察到的效应（中立突变）；＠造成正常个体生化组成的多样性，一般对人体的健康无影响。如血清蛋白、ABO血型、HLA等多态性以及各种同工酶型；＠可能给个体的生育力和生存带来一定的好处，即适合度更高。如锁状细胞贫血HbS突变基因杂合子比正常HbA纯合子更能抵抗恶性疤疾，有利千个体在恶性疤疾流行地区的生存；＠产生遗传易感性，使得个体或其后代的生理代谢更容易发生某些多基因病；©导致遗传病，使得个体的生育力降低和寿命缩短。如基因突变引起蛋白质异常的分子病及酶蛋白病；＠造成死胎、自然流产或出生后天折等的致死性突变。 一、突变与人类疾病（－）生殖细胞突变与人类疾病 生殖细胞在生成的过程中经历了有丝分裂和减数分裂，可以产生各种类型的突变，其中以基因组突变造成的染色体数目异常频率最高。绝大多数的染色体异常会导致胚胎终止发育并流产，可造成约l/3~l/2的自然流产(spontaneous abortion)。少数携带染色体畸变的胎儿可以正常出生，如21三体综合征、Turner综合征、猫叫综合征患者等，但往往活不到成年或生育力低下。某些没有明显表型的染色体畸变的携带者，其后代也容易发生流产或患病。总体而言，生殖细胞中发生的基因组水平上或染色体突变一般不会形成家系世代传递的现象（详见第八章）。生殖细胞在生成的过程也可能发生基因突变。据估计，每一个体平均携带有约75个新生突变。大多数基因突变是中立的，一般不会引发疾病。但许多发生在蛋白质编码基因中的突变则可能导致遗传病的发生。例如，众所周知的19世纪末20世纪初在欧洲王室高发的呈X连锁隐性遗传的血友病A(hemoph山a A)[OMIM#306700]（详见第九章），最早出现在英国维多利亚女王(Queen Victoria,1819一1901)的儿子身上。虽然她的女儿都不患病，但都是突变致病基因的携带者，故将血友病A带入其他欧洲王室。调查研究后发现，女王的父辈和英国王室旁支都没有人患病，因而推测一定是女王的双亲或女王自身的生殖细胞发生了一个致病的基因突变，导致血友病A在这个家族中出现并扩散开来。 （二）体细胞突变与入类疾病 体细胞在有丝分裂过程中，物理、化学和生物等因素可能诱发产生各种DNA损伤，从而引起基因突变。如果体细胞突变发生在胚胎发育早期，且体细胞最终发育成为重要的组织器官，则可能导致疾病的发生。例如，约2.5％的21三体综合征为嵌合体核型，源于正常受精卵在胚胎发育早期的有丝分裂中第21号染色体不分离所致（详见第八章）。＼叩4@在临床上，最为常见的体细胞突变引发的疾病是肿瘤。由于肿瘤细胞的基因组具有高度的不稳定性，很容易发生各种类型的突变，并且随着肿瘤细胞的增殖，子代细胞携带的突变还会逐渐累积（详见第十三章）。 体细胞突变不会传递给下一代。二、罕见变异与人类疾病 罕见变异在人群中出现的频率很低(<1%），但并不意味着罕见变异都可能引起疾病。实际上，大部分罕见变异都误于中立变异，只是因为出现较晚或其他原因，导致其并没有在人群中扩散开来。但是，单基因病的致病基因直接导致疾病的发生，承受了很高的选择压力，因而往往属千罕见变异。在单基因病致病基因的鉴定研究和临床分子诊断中，应关注患者基因组中的罕见变异位点。近年来的许多研究发现，相对于常见的变异，罕见变异可能在某些复杂疾病的发生中发挥更重要的作用。 三、多态性与人类遗传（一）遗传多态性与表型多样性 虽然人类个体基因组间的差异只有0.1%，但表型却千差万别。人类表型的多样性主要是由遗传多态性所决定，但也有表观遗传差异的贡献（详见第十二章）。研究表明，不少肉眼可见的性状差异与SNP有关。例如，各人种眼睛虹膜颜色之间的差异，可能是由OCA2[OMIM*611409]和HERC2[OMIM*605837]等基因中的SNP决定的。 （二）遗传多态性与疾病易感性 遗传多态性在人群中的频率较高(>1%），一般应该不会直接导致某种疾病的发生。但是，如果多个常见的变异体在某一个体中同时出现，而其作用叠加超过一定的闹值(threshold)，则可能导致复杂疾病的发生。因此，某些遗传多态性可以增加复杂疾病的易感性（详见第十一章）。寻找与复杂疾病相关的遗传多态性位点一直是复杂疾病的遗传学研究热点。以精神分裂症(schizophre nia)[OMIM#181500]和孤独症这2种遗传率(heritab山ty)很高的多基因病为例，精神疾病基因组学联合协作组精神分裂症工作专委会(Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium)曾进行了一项大规模的精神分裂症相关遗传多态性的研究，并千2014年在Nature杂志上发现报道了108个与本病相关的SNP和CNV位点。在孤独症的研究方面，第15和16号染色体上的CNV与本病[OMIM#608636、OMIM#611913]的相关性也被多个研究小组报道。 （三）遗传标记及其应用 遗传标记(genetic marker)是指可示踪染色体、染色体某一区段或某个基因座在世代间传递的任何一种可遗传和可识别的标志性特征。遗传标记必须具有可遗传性和可识别性，并且具有足够的变异类型。生物的可遗传的表型特征和遗传变异体均可作为遗传标记。经典的遗传标记主要是基千个体的性状、蛋白质类型和染色体的结构变异等，曾在起源进化、遗传学理论研究、医学诊断等领域发挥过重要的作用。但是，经典的遗传标记仅是遗传物质的间接反映，易受环境、检测技术等多种因素的影响，具有很大的局限性。随着三十多年来分子遗传学和生物技术的迅猛发展，基千DNA的分子标记早已应运而生。与经典的遗传标记相比，DNA分子标记具有许多独特的优势：心不受组织类别、发育阶段等影响，生物体任何组织在任何发育时期均可用DNA分子标记进行分析；＠不受表观遗传学因素的影响。因为表观遗传学因素只影响基因的表达（转录与翻译），而不改变基因的结构（即DNA的核昔酸序列组成）；＠标记数量多，遍及整个基因组；＠多态性高，人群中自然存在着许多等位变异位点；＠DNA分子标记的检测技术简单、快速、易于自动化；＠从组织、细胞等材料中提取的DNA样本在适宜条件下可长期保存，对于进行回顾性或仲裁性鉴定非常有利。因此，DNA分子标记弥补和克服了在形态学鉴定以及同工酶、蛋白质电泳鉴定等技术的许多缺陷和难题，在生物医学中早已得到了广泛的应用。根据技术发展的历史，可将DNA分子标记划分为三代。第一代分子标记是限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)，即不同个体或种群间的基因组DNA经一种或几种限制性内切酶消化后所产生的DNA片段的长度、数量各不相同的现象。早期RFLP曾用于血红蛋白病等遗传病的临床诊断、分子诊断和产前诊断。因其分析程序较为复杂、技术难度较大、成本较高，RFLP标记的应用受到一定的限制。目前，应用最广泛的是第二代、第三代和第四代分子标记。1.第二代分子标记一串联重复DNA序列第二代分子标记是以微卫星DNA(STR)为代表的串联重复DNA序列。STR具有以下特点：(1)种类多、分布广，并遵循孟德尔共显性遗传方式在人群中世代相传。STR广泛分布于真核生物基因组中，大约每隔l0~50kb就有一个STR序列，不仅存在于内含子或非编码区，有时也存在于编码区及染色体上的其他任一区域。这一特点为在整个基因组中定位更多的基因提供了极大的方便。(2)在人群中呈高度多态性，表现为正常人群不同个体的某一位点重复序列的重复次数不同，同一个体的2条同源染色体上的重复次数也可能不同。STR串联序列的拷贝数在人群中具有非常宽泛的变化范围。(3)具有连锁不平衡现象。由于上述特征，STR标记在构建遗传图谱、评估遗传多样性、运用连锁分析进行致病基因的定位、疾病的间接DNA诊断、个体识别以及亲缘鉴定等方面得到了广泛的应用。例如，多个不同基因座的勺荔STR标记分析结合起来，可以成为1个个体的“生物学身份证”一DNA指纹(DNA fingerprinting)。在美国，美国联邦调查局(FBI)用13个STR标记建立了DNA指纹数据库。两个个体之间（除了单卵双生子）的13个STR的基因型不可能全部相同，再结合数据库，便可鉴定不同样本是否来自同一个体，极为高效和精确。2．第三代分子标记一一SNP SNP是目前应用最为广泛的分子标记之一，已在连锁分析、连锁不平衡分析、寻找致病基因、药物基因组学、进化和种群多样性研究、法医学等领域得到了广泛的应用。作为第三代分子标记的SNP具有以下特征：(1)SNP在遗传上非常稳定，突变率仅为10气在家系中的传递符合遗传学的三大定律。(2)数量众多，分布均匀且广泛。在人类基因组的32亿个碱基对组成中，平均每lOOObp中就有一个SNP，巳发现的不同种族或民族人群的SNP总数约有上千万个。显然，人们可根据SNP制作出高密度的基因图谱，对千单个基因或染色体区域的研究和分析具有极大的帮助。(3)适于快速、高通量的筛查。在基因组筛查的过程中，由千SNP的二等位性，只需做“有或无”的分析，因而用一张DNA芯片即可同时检测DNA样本中的儿百万个SNP。(4)易千估计等位基因频率，进行疾病与基因的关联研究。由于SNP检测的快速和高通量等特点，近年来早已被广泛应用于全基因组关联研究(genomewide association study, GWAS)。GWAS是指在人全基因组范围内，以SNP作为主要分子标记，筛检出那些与疾病性状关联的SNP。这是一种发现复杂疾病相关基因的有效策略，为人们研究复杂疾病的遗传基础打开了一扇大门。2005年，Sc砌邓e杂志首次发表了第一项GWAS研究，瞄准的疾病为年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)[OMIM#603075]。之后，世界各地的研究人员针对越来越多的复杂疾病进行了GWAS研究，包括冠心病、糖尿病、精神分裂症、乳腺癌等，找到了许多可能与这些复杂疾病相关的易感基因和染色体区域，为发病机制的深入研究提供了理论依据和线索。在精准医疗（特别是药物基因组学）方面，SNP位点也极具指导意义。例如，学者们曾发现，ADD2基因[OMIM*102681]与高血压相关。携带ADD2中某个SNP的高血压患者服用住阻断剂之后，心脏收缩压会显著低于平均水平。因此，了解基因变异与疾病和药效的关系，有助于医生针对不同患者采哪{ti取最有效的治疗方案。


医学生物学 （三）遗传标记及其应用 3.第四代分子标记——全基因组序列当今，随着DNA测序技术的普及和成本的不断下降，轻松分析某一个体的全基因组序列将如同智能手机的普及一样，成为家常便饭。因此，全基因组序列有望成为第四代分子标记。全基因组序列的突出优势是可以综合利用RFLP、VNTR、STR、SNP以及人体的第2套基因组－肠道微生物菌群基因组等多种DNA标记信息。


医学生物学 （三）遗传标记及其应用 人类个体之间DNA水平的差异决定了个体之间的表型差异，是导致各种疾病的遗传基础。通常，变异分为多态性和突变。DNA多态性是指群体内某个基因座存在与2个或多个等位基因形式而造成的同种DNA分子的多样性；突变则是指由于某一基因发生改变而导致细胞、病毒或细菌的基因型发生稳定的、可遗传的变化过程。在群体中相对常见的变异体称为常见变异体或DNA多态性，频率＞1％；频率＜1％的变异体则称为罕见变异体或突变。临床上，“突变”和“突变体”一般特指致病基因的变异和变异体。人类基因组中常见的遗传多态性有SNP、插入缺失多态性（如微卫星DNA)和CNV等；人类基因突变可划分为：心核菩酸置换；＠缺失、插入和重排。生殖细胞和体细胞突变都可能导致疾病的发生。单基因病的致病基因往往是罕见变异体。某些DNA多态性可以增高多基因病的易感性。SNP、微卫星DNA和全基因组序列等遗传多态性作为分子标记，在人类和医学遗传学的研究和临床中发挥着非常重要的作用。


医学生物学 （三）遗传标记及其应用 3.假性肥大型肌营养不良(DMD)是最常见的一类进行性肌营养不良症，呈X－连锁隐性遗传。本病是由于编码dystrophin蛋白的DMD基因突变所引起的，主要是男性发病，患者的毋亲通常为致病基因的携带者。研究发现，近1/3的DMD病例为散发性，家族史为阴性，是由DMD基因突变造成的。DMD基因全长约2.3Mb，含79个外显子，是已知最长的人类基因。据遗传流行病学调查和统计，DMD在各个种族或民族中的发病率几乎相同。请你谈谈可能的原因。


医学生物学 （张咸宁）下篇现代生物医学第七章疾病的生物学机制 人类的健康取决于人的遗传组成及其与生活环境相互作用的平衡。人类的一切正常或异常的性状（或疾病）综合起来看，都是遗传与环境共同作用的结果。人体的发育、分化是细胞中DNA分子所携带的遗传信息依照精确的时空程序与环境相互作用，逐步表达的结果。当遗传信息改变其表达程序而出现错误，或环境因素改变了细胞内蛋白质修饰状态，进而改变细胞的功能状态时，就会导致人体某些器官结构和功能异常，发生疾病乃至死亡。营养缺乏（或过剩）、各种病原微生物、理化因素等可诱导细胞内基因表达谱改变，以各种形式表现出分子水平上生物大分子与小分子分布、结构和功能的异常，分子水平的异常变化又会在不同程度上影响细胞和生命有机体的正常生命活动，造成细胞、组织、器官和系统的功能异常，正是疾病发生的真正的生物学机制。 第一节健康与疾病的概念一、健康的概念 根据WHO最新的健康(health)定义，一个人只有在躯体健康、心理健康、道德健康和社会适应良好这四方面都健全才算是完全健康。


医学生物学 第一节健康与疾病的概念一、健康的概念 随着医学科学的进步和急性传染病、营养缺乏病及由环境因素引起的疾病得到或基本得到控制，临床病种的构成发生了质的变化，遗传病及由遗传与环境共同作用所致的疾病，已成为临床常见而多发的病种。当前心身疾病已日益严重地威胁着人类生命健康，由生活方式和生活行为等造成的疾病具有明显上升的趋势。因此，增强健康意识，保障大众和个人的健康是每一个人义不容辞的责任。 二、疾病的概念 1.疾病的基本概念迄今为止，对疾病尚无明确定义。事实上，疾病是相对千健康而言的。在人类文明的不同时期和医学的不同发展阶段，人们对疾病的认识并不相同。目前一般认为，疾病(disease, disorder)是在一定病因的损害性作用下，入体因自稳(homeostasis)调节紊乱而发生的异常生命活动的过程。在此过程中，机体出现功能、代谢和形态结构的异常变化，致使其与内外环境间失衡而引起的各种症状、体征和行为异常。


医学生物学 二、疾病的概念 2.疾病发生的基本过程疾病的发生是一种损伤（致病）与抗损伤（保护）的过程。这一过程有一定的规律可循。首先，任何疾病都有其发生的原因，疾病是机体对这些致病因素做出的反应。其次疾病是一个过程，患病机体的主要变化和表现为：CD病因作用于机体引起的损伤反应和机体的抗损伤反应；霆官组织和细胞发生形态结构、功能、代谢等异常变化；＠患者出现各种症状和体征或不良后果。例如病毒性感冒常常发生在入体疲劳、受寒冷刺激以后，病毒侵入机体，对机体造成一系列损害，同时，机体内就会相应出现免疫反应加强等抗损伤反应，患者出现咳嗽、发热、流涕、咽喉痛、四肢软弱无力等临床表现。在疾病发生这个过程中，机体与致病因素交互作用，一方面致病因素对机体细胞产生损害作用，另一方面机体细胞对致病因素产生反应（多数情况下，这一反应是保护机体细胞，摒弃有害的致病因素）。这些交互作用的结果决定着机体细胞未来的发展方向，或恢复细胞的正常生理功能，或使细胞产生异常损害，继而发生组织和器官的损害，导致疾病的形成并表现出一定的临床症状。


医学生物学 第二节疾病的发生原因和条件研究病因及其作用条件的学科称为病因学(etiology)。一、疾病的发生原因 导致疾病发生并赋予疾病一定特征的体内外因素称为疾病的致病因素(pathogenic factor)，简称为病因(cause of disease)。也就是说，病因是指能引起某一疾病的特定因素，它决定了疾病的特异性。常见的病因可分为以下几类：1.遗传因素遗传因素直接致病主要是通过细胞内遗传物质的改变（基因突变和染色体畸变）或表达异常而发生的。一般而言，细胞内的遗传物质(DNA及其携带者染色体）是相对稳定的，但在一定条件下，也会发生改变，进而造成机体细胞基因突变或其表达异常，最终导致疾病的发生。例如，血友病是由于基因突变造成凝血因子缺乏，导致凝血障碍，患者容易出血。有一些疾病虽然看不到明显的遗传规律，但有一定的遗传倾向，这称之为遗传易感性(genetic suscept山山ty)，如糖尿病、高血压、肿瘤、精神分裂症等均具有一定的遗传易感性。


医学生物学 第二节疾病的发生原因和条件研究病因及其作用条件的学科称为病因学(etiology)。一、疾病的发生原因 有些情况下，遗传物质的突变是疾病发生的直接原因，如人类的血友病B[OMIM#306900)］是由于编码第1X因子(factor IX, F9)，也称为血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component, PTC)基因[OMIM*300746]的突变，使血浆中的F9缺乏，患者表现为凝血异常，受伤后出血不止。OMIM记载了111种导致F9活性缺乏的基因突变，包括碱基置换、缺失、插入和移码，其中的104种基因突变可导致血友病B，其余7种基因突变有的导致血栓形成倾向，有的增加对华法林的敏感性，有的抵御深静脉血栓，有的引起F9因子多态性。这类疾病具有遗传性、家族性和先天性等特点，故称为遗传性疾病(genetic小sease, hereditary disease, inherited disease)，简称遗传病。


医学生物学 第二节疾病的发生原因和条件研究病因及其作用条件的学科称为病因学(etiology)。一、疾病的发生原因 按照遗传物质的突变方式及传递规律，可将遗传病分为以下5类：(3)多基因病：由2对以上微效基因和环境因素共同作用所致的一类疾病称为多基因病(polygenic disease)。一些先天畸形及常见病，如唇腾裂、高血压、糖尿病等属于多基因病。2.生物因素包括各种病原微生物（细菌、病毒、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等）和疤原虫滴虫等寄生虫，是导致人类疾病的常见生物性因素。由生物性因素导致的疾病往往具有一定的传染性，即疾病在一定人群内通过一定途径实现个体与个体间的水平传播，也称为传染病(infectious disease)。其致病作用不仅取决于病原微生物或寄生虫的种类、数量、产生的毒素、侵袭力等，还取决于人体对这些生物性因素的抵抗力。人体的这种抵抗力可与生俱来，也可后天获得（如既往感染或免疫接种等）。


医学生物学 3.理化因素 (1)物理因素：包括机械外力、高温、冰冻、电流、电离辐射、噪音等；这些物理因子的数量和强度叽超出正常时可致病。比如局部高温可引起机体的局部烧伤；而环境高温可以引起中暑；电离辐射会使DNA双链分子的断裂频率和各种错误性修复概率增加，可造成胎儿生长迟缓、小头畸形和智力低下等；高温可干扰神经上皮细胞的正常增殖、迁移和黏着过程，导致神经管畸形等出生缺陷；噪声可对细胞分裂和DNA合成造成不良影响，从而损害胎儿听觉发育，引起内耳损伤，甚至造成脑细胞发育萎缩、脑细胞死亡等。由电离辐射或某些化学因子等外在因素所导致的肿瘤，其发生就涉及遗传物质的结构异常和表达异常。


医学生物学 3.理化因素 (2)化学因素：包括强酸、强碱、化学毒物、重金属等。其致病作用取决于其作用强度（数量），作用时间，作用方式，亦与体内代谢和组织器官的特点有关。例如，强酸、强碱作用可立即引起组织器官损伤或死亡；CCl4进入机体后主要在肝脏代谢而造成肝细胞损伤。有机磷农药可使胎儿产生肢体畸形等出生缺陷；除草酪可干扰甲状腺素功能，引起心脏、i卧肾畸形和肺发育不全等。如孕妇定期吸入甲苯会导致胎儿畸形，发生与胎儿酒精综合征相似的畸形表现。多数抗癌、抗惊厥药物，包括氨蝶呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠等，均可对胎儿产生致畸作用；抗生素中如四环素、链霉素、庆大霉素等也有一定的致畸作用。由于工业化和自然环境的破坏，理化因素作为疾病的病因受到广泛重视，它不仅是潜在的致病因素，还被看成是“无形的杀人凶手”。大气污染物对人体的危害是多方面的，表现为呼吸系统受损、生理机能障碍、消化系统紊乱、神经系统异常、智力下降、致癌、致残。


医学生物学 3.理化因素 药物滥用也是环境污染中不可忽视的一个方面，此类的污染从多方面作用千人体，对人体健康产生严重危害。环境类激素污染物即环境内分泌干扰物(environmental endocrine disrupter, ED)广泛存在于环境中，具有激素样作用、可干扰生物体的内分泌活动、影响其正常生命。早在1960年，就有学者观察到母体在接触治疗剂量的人工合成激素已烯雌酚后，其子代会出现生殖道缺陷及成年后的阴道癌。许多具有内分泌干扰作用的环境化学物质，可影响生殖系统。4.营养因素某种营养物质缺乏常引起疾病，严重时甚至引起死亡，如缺乏维生素Bl引发脚气病，缺铁可导致血红蛋白合成减少引起缺铁性贫血等；但是营养物质过多同样会造成机体发生疾病，如长期大量摄入高糖和高脂饮食可以造成肥胖症，易产生心脑血管疾病；过量维生素A造成皮肤改变、关节胀痛以及肝损害等。另一方面，代谢废物不能及时排出体外，也会导致疾病的发生，如细胞排铜障碍引起的肝豆状核变性和尿酸过多导致的痛风等。


医学生物学 3.理化因素 5.母源因素母源因素是指损害胎儿生长发育的有害因素，常见的有害因素如酗酒、大量吸烟、糖尿病、内分泌疾病、苯丙酮尿症、维生素缺乏、缺氧、饥饿、严重营养不良等作用于胎儿，使其发育异常，从而在出生时即表现为疾病。例如，母亲的不良嗜好如吸烟、酗酒可引起胎儿发育畸形。如孕妇患有糖尿病可导致子代发生小头畸形、心脏缺陷、肾积水等。维生素的缺乏和使用不当是导致出生缺陷的重要原因之一，如每天摄入维生素A过量可增加婴儿脑神经板畸形的发生率，并导致心脏畸形。孕妇缺乏叶酸会导致后代神经管缺陷。6.免疫因素免疫因素致病包括两种情况：心免疫反应过强，即过敏反应或变态反应，如花粉、粉尘皮毛等即可引起支气管哮喘荨麻疹等；青霉素、破伤风抗毒素等在某些个体发生过敏性休克，严重时可导致死亡。＠在一些病理状态下，有些个体能对自身组织产生免疫反应，并引起自身组织和器官的损害，称为自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎系统性红斑狼疮重症肌无力溃疡性结肠炎等。＠免疫缺陷病：先天和后天继发性免疫缺陷病均会导致免疫功能低下或缺失，易发生严重感染或肿瘤。


医学生物学 3.理化因素 7精神和心理因素疾病发生的精神、心理因素实质上是指心理脆弱性。过度紧张，生活节奏快、学习和工作压力大，容易使身体、心理和清感等方面受到影响时，个体便会出现精神和心理障碍，并成为某些疾病发生的原因，如抑郁症、精神分裂症等。精神紧张或创伤易发生高血压、甲状腺功能亢进、应激性溃疡、精神分裂症等；变态心理和变态人格易滋生吸毒和艾滋病等。孕妇在妊娠早期遭受突然的心理打击，可能导致胎儿颅骨畸形和心脏结构缺陷。8.社会生态因素不良的社会经济条件、生活方式、劳动环境、人际关系等可通过大脑皮层与皮层下结构相互协调活动的影响，导致疾病的发生。社会生态因素主要有：心不良生活方式和习惯；©环境污染的不良影响；＠社会开放，各种刺激的环境扩大，不良精神、心理因素刺激。如不良社会习俗、贫困、居住拥挤、教育水平低下等易导致肿瘤、营养不良、先天性疾病以及感染性疾病的流行。随着科学技术、工业的发展和社会的城市化，生活节奏相应地加快，人际关系进一步复杂化，生活事件（如挫折）相应增多，这些都可能成为疾病发生的原因。


医学生物学 3.理化因素 9.人类蛋白感染粒疾病通常认为，传染病是水平传播的，而遗传性疾病是垂直传播的。可是人类蛋白感染粒疾病的发生和传播打破了这一传统的观点。首先，这类疾病的发生是由一种由PRNP基因[OMIM*176640]编码的蛋白感染粒特殊蛋白质引起，并可以在群体中传播；其次，这类疾病不仅像传染病一样可水平传播，而且似遗传病一样可以垂直传递。 二、疾病发生的条件 致病因素是疾病发生所必需的原发因素，但能否产生疾病，还取决于一定的条件，即疾病发生的条件。疾病发生的条件是指那些能够影响疾病发生发展的因素。其中能促进疾病发生、发展的因素称为疾病的诱因。条件本身不能引起疾病，但是可以左右病因对机体的影响、直接作用千机体或者促进或阻碍疾病的发生。事实上，发病的条件贯穿疾病发生、发展和转归全过程。 （一）影响疾病发生的生理条件 从某种角度讲，疾病是机体与环境之间动态作用的表现，是机体针对致病因子作用所做出的反应。因此“生病”并不是被动的，而是机体对致病因子积极的、主动的反应，在这样的前提下，机体的生理特征就会影响疾病的发生。


医学生物学 （一）影响疾病发生的生理条件 1.机体对疾病的易感性众所周知，即使暴露千同一致病环境中，不同的个体可能有不同的反应，有人发病，有人则完全不受影响。这说明，个体之间存在对疾病易感性的差异。和特定疾病具有阳性关联的基因或等位基因称为易感基因(susceptible gene)。人体疾病易感性的差异首先表现为基因结构上的差异，其次表现为基因表达及其功能上的差异，这些差异总称为遗传多态性(gene tic polymorphism)或基因多态性(gene polymorphism)，即因个体遗传组成(DNA或基因）的差异而表现出对不同疾病的不同易感性。


医学生物学 （一）影响疾病发生的生理条件 载脂蛋白E(apo lipoprotein E, ApoE)由定位于19ql3.32的APOE基因[OMIM*107741编码。该基因在人群中有3种类型，即e2、e3和迅，分别编码3种ApoE，即E2、E3(Arg112和Cysl58)和E4。人群中以E3为主，E2和E4可看作是E3的变种：E3分子的112位为精氨酸(Argll2)，而E4分子为半胱氨酸(Cys112)，其余完全相同；E3分子的158位为半胱氨酸(Cysl58)，而E2分子为精氨酸(Arg158)，其余完全相同。E2、E3和E4氨基酸组成上的微小差异，本质上只是该基因的一个密码子的差异。研究发现，携带有1个迅(e2／迅或e3／迅）等位基因(Cysl12Arg变异体）的家族成员发生2型阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)[OMIM#l04310]的危险率是未携带迅等位基因的家族成员的2.84倍；而携带有2个e4等位基因（迅／e4)者则高达8倍。说明e4等位基因或迅／迅基因型决定AD的易感性。


医学生物学 （一）影响疾病发生的生理条件 2.机体的功能状态在不同的环境条件下，机体的功能状态不同，对致病因子的反应也不同，构成有利于或不利于疾病发生的条件。影响人体功能状态有内环境（如生理周期、健康状况、精神状态、性别和年龄等）和外环境（如环境温度、雾霾天气等）。在不同的功能状态下，受表观遗传机制的调控，基因产物的功能不尽相同，后者决定着机体对疾病的易感性。年龄和性别也可作为疾病发病的条件，通常与机体解剖生理、代谢特点有关。如小儿易患消化道呼吸道传染病、软骨病等；妇女易患胆石病、甲状腺功能亢进等疾病；男性易患高血压、胃癌、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等。


医学生物学 （一）影响疾病发生的生理条件 3.机体的免疫系统功能机体的免疫器官、免疫细胞、免疫分子承担着防御传染、自身稳定、免疫监视和调控等功能，从而有效防止疾病的发生。其基本功能包括：O识别和清除外来入侵的抗原，如病原微生物等；＠识别和清除体内的肿瘤细胞、衰老和死亡细胞或其他有害成分；＠通过自身免疫耐受和免疫调节使免疫系统内环境保持稳定。只有致病因子强有力地突破免疫系统或免疫系统功能下降，才构成有利于致病因子作用并形成疾病的条件。良好的营养、积极的体育锻炼有利于提高机体的免疫功能，创造不利于疾病形成和减少疾病发生的条件。如过度疲劳、寒冷和饥饿本身并不能引起大叶性肺炎、肺结核等，但常使机体免疫力低下，降低了＼I气叮i}对病菌的抵抗能力，增加了机体的易感性，此时如果有少量不足以引起正常人发病的病菌进入机体，就可以引起疾病的发生。（二）影响疾病发生的心理条件随着生物医学模式向生物－心理－社会医学模式的转换，影响疾病发生的心理条件更加受到重视。


医学生物学 （一）影响疾病发生的生理条件 这方面的主要内容包括人格特质、自我调适机制的成熟程度、生长或年龄阶段（思想成熟程度）、既往疾病史以及对疾病的主观感受与看法等。在一定条件下，许多人却在健康与患病之间的某种状态上徘徊（亚健康），心理失去平衡，抑郁、焦虑，恐惧等使适应能力不同程度上减弱。而心理性的疾病则与人体的性格脾气精神状态以及心理暗示等相关。 （三）影响疾病发生的社会、文化条件 影响疾病发生的社会文化因素包括家庭关系、家族疾病史、价值观及文化习俗。家庭是与个人关系最密切的团体，家庭的每个成员都在这个家庭里扮演着特定的角色。家庭关系愈和谐，个体的身心也就愈健康，受致病因子攻击而生病的可能性就愈小。社交关系也是支持系统的另一重要来源。若个体的社交关系狭窄或不良，在受到致病因子影响时需要的支持性资源减少或缺乏。从更广的层面来看，个体的文化背景和面对疾病的态度也会在无形中影响疾病的发生。 三、疾病原因与条件的关系（一）病因与发病条件的关系 疾病原因与条件的关系中，病因是最根本的因素，没有病因就不会产生疾病。


医学生物学 三、疾病原因与条件的关系（一）病因与发病条件的关系 1.条件不起决定性因素有些病因不需要条件和诱因就能直接导致疾病，如染色体病和大多数单基因遗传病，理化因素致病通常也不需要条件。2.条件可能对某些疾病的发生发展产生较大的影响如高血压、糖尿病等。3.病因与条件有时是相对的例如，营养不良本身就是营养缺乏性疾病的病因，对肺结核病来说营养不良是一个发病条件；寒冷既可以是冻伤的病因，也可以是感冒、肺炎的诱因；糖尿病患者机体免疫力低下，容易发生感染，反过来感染又会加重胰岛破坏、使糖尿病加重。这里以机体过度疲劳引起感冒为例说明病因、条件、诱因的关系：过度疲劳导致抵抗力降低，是诱因，感冒病毒是病因，赋予患者以流涕鼻塞、打喷噫等上呼吸道感染的特征表现；如果抵抗力强则不发病。（二）遗传和环境因素在不同疾病发生中的作用人类的一切疾病综合起来看都是遗传与环境共同作用的结果，根据遗传和环境因素在不同疾病发生中的作用的不同，可将疾病分为4类：1.完全由遗传因素决定发病这类疾病的发生目前尚看不到环境因素的作用，例如单基因遗传病中的白化病、血友病A以及一些染色体病等。


医学生物学 三、疾病原因与条件的关系（一）病因与发病条件的关系 传染病虽然是由环境因素引起，但有些传染病具有家族和种族的易感性差异；如白喉和脊髓灰质炎的易感基因已在人类染色体上定位。 第三节疾病发生的规律及基本机制—、疾病发生的—般规律 1.损伤与抗损伤反应致病因素作用机体会造成损伤，这种损伤会刺激机体发生一定的反应，该反应就是围绕着这个损伤刺激而引发的一系列抗损伤活动。这种抗损伤反应是机体先天具备的能力，它能对致病因素及其造成的损害进行有效的防御、适应和代偿。损伤与抗损伤的斗争贯穿于疾病的始终，两者间相互联系又相互斗争，是构成疾病各种临床表现，推动疾病发展的基本动力。例如，一定数量的致病菌侵入机体造成感染，引起组织细胞的损害，这就是损伤作用；但当病菌侵入机体以后，机体调动免疫防御能力，诸如白细胞数量增多以及活化释放大量的炎症因子与活性氧等吞噬、杀灭病菌；激活补体系统、增加单核吞噬细胞的吞噬能力和释放炎症介质等，以消灭病菌及其毒素，这就是抗损伤的作用。损伤与抗损伤的力量强弱对比决定了疾病的发展趋势。


医学生物学 第三节疾病发生的规律及基本机制—、疾病发生的—般规律 在疾病的防治中，应尽量支持与保护抗损伤反应，同时减轻和消除损伤反应。但是还应当认识到，损伤与抗损伤反应之间没有严格界限，可以相互转化。一旦抗损伤反应转化为损伤反应时，应当全力消除或减轻，使病情得到稳定或好转。例如，肺部感染后机体就调动免疫防御能力，属于抗损伤反应，但如果这个炎症反应过强，释放大量炎症介质、活性氧、各种水解酶，常会造成失控性全身炎症反应综合征，造成组织细胞严重的损坏，甚至引起多器官功能障碍综合征。由此可见，抗损伤反应也具有两面性，超过一定限度又可成为新的损伤性因素。


医学生物学 2.内外因及因果转化 (1)内因是疾病发生的原因和条件：有些疾病是内在致病因子（基因突变）直接作用所致，而另一些疾病则是由千基因－神经－内分泌－免疫系统功能受到削弱或致病因子过于强大，具备了外因致病所需要的条件而发生。因此，内因既是疾病发生的原因，也是疾病发生的条件。在这种相互作用的过程中，细胞对不同性质、强度、作用时间的致病因子有不同的反应。轻度刺激时，细胞通过基因－神经内分泌免疫系统功能的调节，在分子、代谢或亚细胞水平产生适应性反应，刺激一旦消除，细胞将完全恢复正常；但如果这样的刺激持续存在，上述适应性反应也会持续下去，并因长期积累发生细胞结构和功能上的改变，进而引起疾病。


医学生物学 2.内外因及因果转化 (2)外因通过内因起作用：在某些疾病的发生中，环境中的致病因子作用千人体细胞时，仅引起相应的生理反应而并不直接导致细胞的病理变化。但在慢性、长期的环境致病因子刺激下，生理性反应会转变为病理性反应，最后导致疾病的发生。例如，神经症(neurosis)是一类主要表现为焦虑、抑郁、恐惧、强迫、疑病或神经衰弱症状的精神障碍的总称，就(1)基因不表达是机体受到持续不断的环境因素刺激，增强子编码区通过神经递质5－轻色胺(5-HT)刺激腺.. TICIAIT ICIGIA昔酸环化酶使cAMP增加，激活cAMP依赖的蛋白激酶，进而使调节蛋白磷酸\化并与启动子结合，启动正常情况时不调节蛋白RNA表达的基因表达（异常转录与异常翻聚合酶译），后者在对环境刺激发生反应的同(2)基因开始表达时，在受累部位长期蓄积异常翻译产物而产生细胞病变和神经症（图7-1)。


医学生物学 2.内外因及因果转化 (3)因果转化：病因作用于机体，引起一系列损伤与抗损伤反应，即病因引起结果，这些变化（结果）在一定条件下可转化成新的病因，引起新的结果，彼此交替演变，形成因果转化。即使原始病因已不存在，上述因果交替仍可推动疾病不断长期刺激导致疾病发生的机制发展。以创伤导致大出血为例，说明其发展过程中的因果交替见图7-2。 108下篇现代生物医学血压下降五交感神经兴奋-刁血管收缩 创伤大出血-----心输出量减少组织缺血、缺氧回心血盘减少<-微循环淤血<-－毛细血管大量开放因果转化的结果有时形成“恶性循环＂，即在因果交替中每一次循环都使病情恶化。某些原始病因通常只是短暂地作用机体，但由它引起的疾病却可以通过因果转化而发展起来。因此，如果能及早采取措施，在疾病发展的某一环节上打断因果转化和恶性循环，就可以使疾病向有利于康复的方向发展。


医学生物学 108下篇现代生物医学血压下降五交感神经兴奋-刁血管收缩 3.局部与整体互相影响任何疾病都存在着局部与整体的关系。从整体上看，组织、器官和系统的病理变化，均是全身性疾病的局部表现。局部的病理变化可影响到全身性的代谢和功能发生变化。如皮肤出现严重的细菌感染的患者可出现全身乏力、发热、食欲低下等症状，严重时甚至可出现感染性休克；机体整体的功能与代谢状况也影响局部病变的发生与发展。如机体免疫能力强，感染就容易得到控制；机体免疫能力差、抗损伤能力弱，感染可能就会蔓延和加重，甚至死亡；有时全身性疾病可以导致局部的突出性变化。如痄作为一个局部病变，给予相应的局部治疗后效果并不明显，经仔细检查发现，此局部的痄是糖尿病的局部表现，必须控制糖尿病才能有效地控制局部痄肿。 二、疾病发生的基本机制 每一种疾病的发生都有其特殊的发生机制，但各种疾病的发生又具有一些共同性的机制，即基本机制。目前对疾病发生的基本机制的研究逐渐从系统和器官水平、细胞水平发展到分子水平。1.神经体液机制在许多疾病的发生机制中，常常是神经机制与体液机制同时参与，故通常称其为神经－体液机制。


医学生物学 二、疾病发生的基本机制 (1)神经机制：神经系统在生命活动的维持与调控中起主导作用，因此神经系统的变化与疾病的发生发展密切相关。脑脊髓的各种损伤如出血、感染等可以直接引起不同范围和程度的功能障碍；各种社会、精神和心理劣性应激原可以引起大脑皮质功能紊乱，可以导致精神、心理障碍，如变态入格等，还可导致皮质下中枢功能失调，影响自主神经功能，以致出现血管功能障碍，引发高血压等。(2)体液机制：体液是维持机体内环境稳定的重要因素。体液调节障碍可导致内环境紊乱，导致疾病发生。体液调节紊乱常常由各种体液因子数量或活性发生变化而引起，包括：心全身性体液性因子，如去甲肾上腺素、前列腺素、激活的补体等；©局部性体液因子，如内皮素、白介素、肿瘤坏死因子等。体液性因子通过内分泌、旁分泌和自分泌方式作用于靶细胞而发挥作用。2.组织细胞机制细胞是机体最基本的功能结构单位，因此细胞的代谢和功能发生紊乱，必定引起器官、系统的功能障碍。疾病是细胞对机体的保护措施。


医学生物学 二、疾病发生的基本机制 (1)有些致病因素直接损伤细胞：有些致病因素作用于机体后可以直接作用于组织细胞，导致细胞的功能代谢障碍，如乙型肝炎病毒造成的肝细胞损坏；疤原虫造成的红细胞崩解；机械创伤、烧伤、强酸、强碱和某些化学毒物直接造成各种细胞的损伤；河豚毒造成的心肌细胞膜离子通道的阻滞等。(2)有些致病因素间接损伤细胞：致病因素还可以间接地损伤细胞，主要表现为细胞膜与细胞器功能障碍。细胞膜功能障碍中以膜上各种离子泵的研究最为重视。如由千基因突变导致细胞膜上离子通道结构和功能异常，可引起离子通道病。细胞器的功能障碍中，线粒体功能障碍导致能量代谢障碍；溶酶体功能障碍导致组织细胞自溶、坏死等。(3)有些致病因素引起细胞凋亡：在许多疾病的发生中，致病因子作用于细胞后，细胞会快速启动自杀机制而死于凋亡，是机体的保护性措施，以防止环境因子对周围细胞的进一步损害。然而，对神经元这类不再增殖的细胞来说，它的凋亡虽可限制致病因子的进一步作用，但细胞数目的减少意味着功能的减退和丧失，不可避免地引起疾病的发生。


医学生物学 二、疾病发生的基本机制 3.分子机制所有疾病的发生发展过程中都会以不同形式表现出分子水平上的异常变化。当遗传信息或环境因素改变了细胞内基因的表达程序或表达谱，或改变了细胞内生物大分子修饰状态，就会表现出分子水平上的生物大分子与小分子的分布、结构和功能异常，进而影响细胞和生命有机体的正常生命活动，改变细胞的功能状态时，就会导致人体细胞、组织、某些器官及系统的结构和功能异常，发生疾病乃至死亡。这些正是疾病发生的真正的分子生物学机制。绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致细胞增殖与分化异常，最终导致肿瘤的发生。


医学生物学 二、疾病发生的基本机制 健康不仅是没有疾病和病痛，而且是一种身体上、心理上和社会上的完好状态。疾病是指机体在各种致病因素作用下，自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程。在此过程中，机体出现功能、代谢和形态结构的异常变化，致使其与内外环境间失衡而引起的各种症状、体征和行为异常。导致疾病发生并赋予疾病一定特征的体内外因素称为病因。常见的病因可分为：遗传、生物、理化、营养、母原、免疫、精神和心理、社会生态因素等。疾病发生条件是指那些能够影响疾病发生发展的因素。疾病发生的一般规律为：疾病是损伤与抗损伤反应；内因是疾病发生的原因和条件，外因通过内因起作用；局部与整体互相影响。疾病发生的基本机制的研究逐渐从系统器官水平、细胞水平发展到分子水平（分子机制）。 l概述疾病发生的生物学机制。2.为何说疾病是细胞对机体的保护措施？ 3.试以神经症发生为例说明：外在致病因素长期刺激可致疾病发生。


医学生物学 （杨保胜）吓岔第八章染色体畸变与疾病 染色体畸变(chromosome aberration)是指在光学显微镜下观察到的染色体数目和结构的改变，分为数目畸变和结构畸变。染色体畸变可以自发产生，称为自发畸变，也可以由环境因素诱发引起，称为诱发畸变。目前已知多种因素都可能引起染色体畸变，如物理因素、化学因素、生物因素、母亲年龄因素等。染色体畸变往往导致染色体上成群基因的增减或位置的移动。这些基因可以是结构基因，也可以是调控基因，可以涉及拷贝数少的基因，也可以涉及重复序列。由于染色体畸变造成了基因群的改变，可能会打乱原有基因间相互作用的平衡，影响正常的新陈代谢等基本生命活动，造成多个器官的病变，在临床上表现出各种症状，因此染色体畸变是染色体病发生的基础。染色体畸变可以发生在个体发育的任何阶段和任何细胞，生殖细胞和受精卵内染色体畸变可导致流产、死胎或染色体病；体细胞内染色体畸变则可能会诱发肿瘤等疾病的发生；有的染色体畸变不引起遗传物质失衡，故无表型效应。


医学生物学 第一节染色体畸变一、染色体数目畸变 正常人体细胞的染色体数目为二倍体(diploid)，即2n=46，精子或卵子为单倍体(haploid)，即n=23。如果染色体数目发生了改变，体细胞染色体数目不是46，生殖细胞染色体数目不是23时，表明这些细胞发生了染色体数目畸变(abnormalities of chromosome number)。染色体数目畸变分为整倍性改变和非整倍性改变两种。 （一）染色体整倍性改变及其形成机制 染色体整倍性改变是指体细胞中染色体数目以n为基数成倍地增加或减少。如果减少一个染色体组即为单倍体，人的单倍体体细胞是致死的，故人类单倍体的胎儿或新生儿尚未见报道；如果体细胞中增加一到数组染色体即形成多倍体(polyploid)。多倍体常见千植物中，在动物中少见。常见的多倍体主要有三倍体(triploid)和四倍体(tetraploid)。


医学生物学 （一）染色体整倍性改变及其形成机制 1.三倍体体细胞中染色体数目增加一组，即每号染色体都增加1条，称为三倍体，人的三倍体细胞染色体数目为3n=69。在人类，一个个体全身体细胞均为三倍体时是致死的，可见于流产的胎儿中，由此可见，染色体多倍性改变是造成胎儿流产的重要原因之一，在活婴中极为罕见。出生后能存活的大多为二倍体和三倍体的嵌合体(mosaic)。嵌合体是指一个个体内同时存在两种或两种以上核型不同细胞系的个体，如46,XX/69,XXX;46,XX/47,XXY;45,X/46,XX等。嵌合体可以是数目异常的嵌合体或结构异常的嵌合体，也可以是数目和结构异常的嵌合体。三倍体形成机制包括双雄受精(diandry)和双雌受精(digyny)。(1)双雄受精：双雄受精是指两个精子同时与一个卵子受精，形成三倍体的受精卵，即形成69, XXX;69,XXY;69,XYY三种核型的受精卵。


医学生物学 （一）染色体整倍性改变及其形成机制 (2)双雌受精：在卵子发生过程中，由千某种原因，次级卵母细胞在进行减数分裂II时未能形成第二极体，即第二极体的一个染色体组未排出卵外，使卵子内保留了两组染色体。这样具有两个染色体组的卵子与精子受精称为双雌受精，可形成核型为69,:XXX或69,XXY的三倍体受精卵。2.四倍体体细胞中染色体数目增加2组，即每号染色体都增加2条，称为四倍体，人的四倍体细胞染色体数目为4n=92，也是造成流产的重要原因之一。四倍体的形成机制包括核内复制(endoreduplication)和核内有丝分裂(endomitosis)。(1)核内复制：核内复制是指细胞在间期时染色体连续复制两次，结果每条染色体含有四条染色单体，经过分裂期，形成两个四倍体的子细胞。核内复制常见千肿瘤细胞。(2)核内有丝分裂：在细胞进行分裂时，染色体正常复制一次，但在进入分裂前期后，核膜一直未破裂，也无纺锤体的形成，因此细胞分裂未能进入中期、后期和末期，结果复制了的染色体留在了一个细胞中，即形成了四倍体，这个过程称为核内有丝分裂。


医学生物学 （二）染色体非整倍性改变及其形成机制 1.染色体非整倍性改变染色体非整倍性改变是指体细胞中染色体数目增加或减少一到数条，结果形成非整倍体(aneupl oid)，这是临床上最常见的染色体畸变类型。非整倍体包括超二倍体(hyperdiploid)和亚二倍体(hypodiploid)。(1)超二倍体：当体细胞中染色体数目增加了一到数条时，染色体总数多千二倍体数，称为超二倍体。若某对染色体增加了一条(2n+l)，细胞染色体数目为47，即构成三体(trisomy)。这是人类染色体数目畸变中最常见、种类最多的一类畸变。例如，在常染色体病中，除了第17号染色体尚未有三体的病例报道外，其余的染色体均存在三体，但是由于染色体的增加，特别是较大染色体的增加，将造成基因组的严重失衡而破坏或干扰胚胎的正常发育，故绝大部分常染色体三体型核型只见于早期流产的胚胎。少数三体可以存活至出生，但多数寿命不长，并伴有各种严重畸形。三体以上的统称为多体(polysomy)，常见于性染色体的多体，如性染色体四体、五体等。


医学生物学 （二）染色体非整倍性改变及其形成机制 (2)亚二倍体：当体细胞中染色体数目减少了一到数条时，染色体总数少于二倍体数，称为亚二倍体。若某对染色体减少了一条(2n-1)，细胞染色体数目为45，即构成单体(monosomy)。常染色体单体细胞几乎是致死的，主要见于性染色体单体，且往往是由于X染色体的丢失所致，核型为45,X。具有这种核型的个体，多在胚胎期流产，少数存活的个体，由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。2.非整倍体的形成机制非整倍体的形成机制包括染色体不分离(chromosome nondisjunction)和染色体丢失(chromosome lose)。(1)染色体不分离：在细胞分裂进入后期时，如果某一对同源染色体或姐妹染色单体彼此没有分离，而是同时进入一个子细胞，结果所形成的子细胞中，有的将因染色体数目增多而形成超二倍体，有的则因染色体数目减少而形成亚二倍体，这个过程称为染色体不分离。染色体不分离可以发生在配子形成时的减数分裂过程，也可以发生在细胞的有丝分裂过程。


医学生物学 （二）染色体非整倍性改变及其形成机制 l)减数分裂不分离：减数分裂染色体不分离既可发生在减数分裂I，也可发生在减数分裂Il。(D减数分裂I不分离：减数分裂I不分离是指初级母细胞在减数分裂后期I某一对同源染色体彼此没有分离，同时进人一个次级母细胞，另一个次级母细胞未得到该号染色体，经过正常的减数分裂I[,所形成的生殖细胞中，一半将有24条染色体(n+l)，另一半将有22条染色体(n-1)。与正常生殖细胞受精后，将形成超二倍体或亚二倍体；＠减数分裂Il不分离：减数分裂Il不分离是指初级母细胞在减数分裂I同源染色体正常分离，而在减数分裂I[,1个次级母细胞在后期Il某条染色体的姐妹染色单体彼此没有分离进入同一个生殖细胞。在形成的生殖细胞中染色体数目的存在情况为：1/2为正常的23条(n)、1/4为24条(n+l)、1/4为22条(n-1)。它们与正常生殖细胞受精后，得到相应的二倍体、超二倍体和亚二倍体。减数分裂不分离导致的非整倍体受精卵一旦成活，全身细胞一般均为非整倍体，故不会产生嵌合体。


医学生物学 （二）染色体非整倍性改变及其形成机制 2)有丝分裂不分离：有丝分裂不分离是指在受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中染色体发生的不分离，有时会导致嵌合体的形成。卵裂早期某一条染色体的姐妹染色单体不分离，可导致产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体。心不分离发生在第一次卵裂：若不分离的是性染色体，可形成具有两种非整倍体核型细胞系的嵌合体，一种为三体核型细胞系，另一种为单体核型细胞系。如45, X/47, XXX；若不分离的是常染色体，由千常染色体单体细胞生命力极差，儿乎是致死的，故很难形成嵌合体；＠不分离发生在第二次卵裂或以后：若不分离的是性染色体，可形成具有三种核型不同细胞系的嵌合体，如45,X/46,XX/47, XXX或45,X/46,XY/47,XYY；若不分离的是常染色体，一般只能形成具有两种不同核型细胞系的嵌合体，如46,XX/47,XX,+21。不分离发生的越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。


医学生物学 （二）染色体非整倍性改变及其形成机制 (2)染色体丢失：染色体丢失主要发生在有丝分裂后期阶段。在细胞分裂后期，由千某种原因，某一条染色体未与纺锤丝相连，不能移向任何一极参与子细胞核的形成；或者在移向一极时行动迟缓，称为后期延滞(anaphase lag)，结果该染色体未能及时移到分裂极而同样不能参与子细胞核的形成。这种滞留在细胞质中的染色体最终被降解而丢失，使分裂形成的一个子细胞中缺少1条染色体而形成亚二倍体。如果细胞在分裂过程中，丢失的是性染色体也会导致嵌合体的形成。


医学生物学 二、染色体结构畸变 染色体结构是相对稳定的，但在环境因素刺激之下，有时会发生断裂。断裂后如果断片之间原位重接，染色体恢复正常，不引起遗传效应，称为愈合；断裂后如果断片之间没有重接，导致无着丝粒的断片丢失，或者虽然进行了重接，但不是原位重接，而是错位重接，导致染色体重排(chromosomal rearrangement)形成衍生染色体(derivation chromosome, der)。所以染色体结构畸变(abnormalities of chromosome stmcture)就是指染色体部分片段的丢失或重排。染色体断裂是染色体结构畸变的前提条件。1.染色体结构畸变的描述方法关于染色体结构畸变的描述ISCN制定了两种方法，即简式和详式。描述过程中所用到的符号见表5-1。


医学生物学 二、染色体结构畸变 (1)简式：用简式描述染色体结构畸变的规则为：＂染色体总数，性染色体组成，结构畸变类型符号（结构畸变染色体序号）（臂区带）＂。最后一个括号中的＂臂区带”表示的是染色体的断裂位点。所以简式是通过描述染色体断裂位点来说明染色体结构畸变本质的一种方法。_q21目目q21(2)详式：用详式描述染色体结构畸变的规则为：.＂染色体总数，性染色体组成，结构畸变类型符号（结_I构畸变染色体序号）（衍生染色体带的组成）＂。详式1qter与简式的区别在千最后一个括号，详式在最后一个括(1)号中除了描述断裂点，还描述了衍生染色体带的组成。2.染色体结构畸变的类型由千染色体断裂后有多种重接方式，导致了多种结构畸变类型。临床上常见的染色体结构畸变有：缺失、重复、倒位、易位、环状染色体、双着丝粒染色体和等臂染色体等。(1)缺失(deletion, de!)：缺失是指染色体上部分片段的丢失，使位于这个片段的基因也随之发生丢失。按照染色体断裂点的数量和位置可分为末端缺失(termi nal deletion)和中间缺失(interstitial deletion)3两类：心末端缺失是指某一染色体的长臂或短臂发(2)生了一次断裂，断裂后未发生重接，无着丝粒的片段图8-1缺失'l11.不能与纺锤丝相连而丢失。如图8-1(1)所示，lq21(I)末端缺失；（2）中间缺失发生断裂，其远侧段(q21一qter)丢失，这条染色体是由短臂的末端(pter)至长臂的2区l带(q21)所构成。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), del(1)(q2l)；详式描述为：46, XX(XY), del(4)易位(translocation, t)：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位。常见的易位方式有相互易位(reciprocal translocation, rep)和罗伯逊易位(Robertsonian translocation, rob)等。心相互易位：两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。如2号染色体的q21和5号染色体的q31同时发生了断裂，两断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体（图8-4)。这种结构畸变的简式描述为：46, XX(XY), t(2;5)(q;l·;; I)；详式描述为：46,XX师{ti(XY), t(2;5)(2pter-►2q21::5q3l-►5qter;5pter-►5q3l::2q21-►2qter)，简式和详式中的畸变类型符号也可用“rep”表示。＠罗伯逊易位：又称着丝粒融合(centric fusion)。这是发生千近端着丝粒染色体之间的一种易位形式。当两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或其附近部位发生断裂后，二者的长臂通过着丝粒部位或附近的断裂端重接在一起，形成一条衍生染色体，两个短臂则构成一条小染色体，小染色体往往在细胞的第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所致。由于丢失的小染色体几乎全是异染色质，而由两条长臂构成的衍生染色体上则儿乎包含了两条染色体的全部基因。因此，染色体发生了罗伯逊易位的个体，虽然只有45条染色体，但遗传物质基本是平衡的，表型一般是正常的，称这种个体为罗伯逊易位携带者或平衡易位携带者。如14号染色体短臂的1区0带(14pl0)和21号染色体长臂的1区0带(2lql0)同时发生了断裂，两条染色体带有长臂的断片相互连接，即在着丝粒部位融合，形成的衍生染色体包含了21号染色体的qlO-►qter节段和14号染色体的plO-►qter节段，其余的部分均丢失（图8-5)。简式描述为45, XX(XY),-14,-21,+der(14;21)(plO; qlO)；详式描述为45,XX(XY),-14,-21,+der(14;21)(14qter-►14pl0::21qlO一21qter)。简式和详式中的畸变类型符号也可用“rob”表示。罗伯逊易位携带者在形成生殖细胞时会出现异常情况，造成胚胎死亡而流产或生出先天畸形的患儿，图8-6表示了14号和21号染色体罗伯逊易位携带者将产生的生殖细胞和受精卵的类型。


医学生物学 二、染色体结构畸变  2丢失85图8-4染色体相互易位易逊生殖细胞 正常罗伯逊21单体易位型易位型14三体l牡但本易位携带者致死先天愚型致死致死r(2)(::p21--+q31::)。(6)双着丝粒染色体(di centri c chromosome, di e)：两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端重接，形成了一条双着丝粒染色体。如6号染色体的q22和11号染色体的p15分别发生了断裂，两个具有着丝粒的染色体片段断端重接，形成了一条双着丝粒的衍生染色体（图88)。这种结构畸变的简式描述为：45,XX(XY),-6,-ll,+dic(6;11)(q22;p15)；详式描述为：45,@/p21、＼q31`忙llp15、三、.../cenXX(XY),-6,-11,＋如(6;11)(6pter五q22::llpl5一11qter)。(7)等臂染色体(isoc hromo some, i)：一条染色体的两个臂在形态、遗传结构上完全相同，称为等臂染色体。 ／矿缰 等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。在正常的细胞分裂中，着丝粒纵裂，姐妹染色单体分离，形成两条具有长、短臂的染色体。如果着丝粒横裂，两个长臂和两个短臂各自形成一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体，如图8-9所示。CD具有两个X长臂的等臂染色体的简式描述为：46, X, i(X)(q10)；详式描述为：46, X, i(X)(qter----+qlO::qlO一qt er)。＠具有两个X短臂的等臂染色体的简式描(2)述为：46, X, i(X)(plO)；详式描述为：46, X, i(X)(pter----+图8-9等臂染色体(1)X短臂等臂染色体；（2)X长plO::plO----+pt e r)。臂等臂染色体染色体畸变所导致的疾病称为染色体病。染色体是基因的载体，平均每条染色体上连锁着约1000个基因，因此染色体畸变往往涉及成群基因的改变，从而受累个体表现出如先天性多发畸形、智力发育障碍、生长发育迟缓以及流产或死胎等多种临床症状。由于多数染色体病表现出多种临床症状，故又称为染色体异常综合征(chromosomal aberration sy ndrom e)。染色体病分为常染色体病(autosomal dis ease)和性染色体病(sex chromosomal di sease)。


医学生物学 ／矿缰  一、常染色体病 常染色体病是指由常染色体的数目或结构异常所引起的疾病。常染色体病有着共同的临床表现，如智力低下，生长发育迟缓，可伴有头面部、四肢、内脏及皮肤等方面的异常。临床上常见的有21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征等。1.21三体综合征21三体综合征(trisomy21syndrome)[OMIM#l90685]又称唐氏综合征，是最早被确定的染色体病。1866年英国医生唐(D ow n)首先描述了此病，故称唐氏综合征(Down syndrome)。1959年法国细胞学家列仁(Lej eune)证实此病的病因是多了一条G组染色体，后来确定为21号。


医学生物学 一、常染色体病 21三体综合征是人类最常见的一种染色体病。据报道新生儿中21三体综合征的发病率约为1/800。该病患者的主要临床症状为：智力低下，智商在20~25之间；生长发育迟缓，出生时身长、体重低千正常婴儿；特殊面容，小头、耳位低、眼距宽、外眼角上斜、鼻梁低平、口常张开、舌大且常伸出口外，又称＂伸舌样痴呆＂；多发畸形，约50％的患者有先天性心脏病，也有胃肠道畸形；四肢短小，手短宽而肥，第5手指只有一条指横褶纹，趾间距宽；皮肤纹理异常，通贯掌频率高；免疫力低下，容易发生感染，比正常人较易患白血病；该病男性患者一般不育，女性患者偶尔能生育。21三体综合征患者有三种不同类型的核型：即三体、嵌合型和易位型。O三体：三体核型为47, XX(XY),+21，是21三体综合征患者中最常见的核型，约占所有患者的95%。这种核型主要是由千患者母亲在卵子发生过程中，在减数分裂时21号染色体发生不分离所致，不分离多发生千减数分裂I。这种不分离的概率随母亲年龄的增高而增大。＠嵌合型：嵌合型核型为46, XX(XY)/47, XX@


医学生物学 一、常染色体病 (XY),+21，是受精卵在卵裂早期的有丝分裂期间21号染色体发生不分离而导致的，其临床症状的轻重程度取决于异常细胞系所占的比例，由于身体中有正常细胞系，所以总的来讲临床症状轻于三体。＠易位型：易位型是由21号染色体发生罗伯逊易位导致的，与21号染色体发生罗伯逊易位的多数是第八章染色体畸变与疾病D组染色体，少数是G组染色体，其中常见的是14号与21号染色体的罗伯逊易位，其简式描述为46, XX(XY),-14,+der(14;21)(plO; qlO)；详式描述为46, XX(XY),-14,+der(14;21)(14qter-+14pl0::21ql0一21qter)。这种核型产生的原因有两种，一是由罗伯逊易位携带者亲代遗传而导致，二是源于14号与21号染色体新发生的罗伯逊易位。该核型患者的临床症状典型，类似千三体。21号染色体上有310个基因，21三体综合征患者发病的分子机制与这310个基因中的部分过度表达有关。研究表明，21三体综合征关键区位于21q22. l-q22.3。


医学生物学 一、常染色体病 2.18三体综合征18三体综合征(trisomy18syndrome)是在1960年由爱德华兹(Edwards)首先报道，发现其病因是多了一条E组染色体，故又称Edwards综合征。1961年帕陶(Patau)证实了多出的一条染色体为18号染色体。本病在新生儿中的发病率约为1/5000~1/4000，女婴发病率高千男婴(3:1)。18三体综合征的主要临床症状为：生长发育障碍，出生体重低，平均体重仅为2243g左右；智力低下，肌张力亢进；眼裂小，眼距宽，有内眺赘皮，眼球小，耳位低，下颌小；后枕骨突出，胸骨短小；特殊握拳姿势，3、4指紧贴手掌，2、5指压在其上，1/3为通贯掌、摇椅样足；95％患者伴有先天性心脏病，主要是室间隔缺损及动脉导管闭锁不全，这是导致患儿死亡的主要原因；男性患者常见隐睾，女性患者常为大阴唇或阴蒂发育不良。


医学生物学 一、常染色体病 18三体综合征患者有三种不同类型的核型：即三体、嵌合型和易位型。O三体：三体是18三体综合征患者的常见类型，核型为47,XX(XY),+18，这种核型主要是由于患者母亲在卵子发生过程中，在减数分裂时18号染色体发生不分离所致；＠嵌合型：嵌合型18三体综合征患者核型为46,XX(XY)/47,XX(XY),+18，是受精卵在卵裂早期的有丝分裂期间18号染色体发生不分离而导致的，其临床症状轻于三体；＠易位型：易位型18三体综合征患者有多种易位类型，以18号染色体与D组染色体间的易位居多。3.13三体综合征13三体综合征(trisomy13syndrome)是在1960年由帕陶(Patau)等首先报道的，并确定本病病因是多了一条D组染色体，故称Patau综合征。1966年，尤尼斯(Yunis)等用显带技术证实了增多的是一条13号染色体。本病发病率为1/7000~1/5000，女性发病率高于男性。


医学生物学 一、常染色体病 13三体综合征患者的畸形和临床症状比21三体综合征患者严重。出生时体重轻，生长发育障碍；严重畸形，如小头，前额低斜，前脑发育缺陷（无嗅脑），眼球小，或无眼球；2/3唇裂、腮裂；耳位低，耳郭畸形，常有耳聋；80％以上伴有先天性心脏病；常有多搓肾、无脾；男性患者多为隐睾，女性患者有阴蒂肥大、卵巢发育不全、双阴道、双角子宫等；指（趾）畸形，多指（趾），足内翻，有与18三体综合征相同的握拳姿势和摇椅样足、通贯掌；智力发育严重障碍，存活较久的患儿还有癫病样发作等。13三体综合征患者常见的核型为47,XX(XY),+13。也有少数为易位型或嵌合型。4.5p一综合征5p一综合征(Sp-syndrome)[OMIM#l23450]病例是在1963年由列仁(Lejeune)等首先发现，因为患儿的哭声与猫叫声相似，故又称为猫叫综合征(cri-du-chat syndrome)。1964年证实本病是第5号染色体短臂部分缺失所致。其发病率为1/50000。


医学生物学 一、常染色体病 5p一综合征的主要临床症状为：哭声像猫叫智力低下，生长发育迟缓，肌张力低，小头，满月形脸，眼距宽，外眼角下斜，内毗赘皮，斜视，耳位低，下颌小，腮弓高，第5指短且内弯；常伴发有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。5p综合征的核型多为46,XX(XY),del(5)(p15),5p15发生断裂，其远侧段(p15-+pter)丢失。近90％的病例的5p一是新发生的；而10%~15％病例的5p一则是由平衡易位携带者的亲代遗传而来。研究表明，5pl5.2和5p15.3的缺失是引起5p一综合征临床症状的主要原因。 二、性染色体病 性染色体病又称性染色体异常综合征，是指由性染色体(X或Y)的数目异常或结构畸变而引起的疾病。这类患者的共同临床症状表现为性发育异常或两性畸形。


医学生物学 118下篇现代生物医学 1先天性睾丸发育不全综合征先天性睾丸发育不全综合征是在1942年由克莱恩费尔特(Klinefelter)首先报道的，故又称Klinefelter综合征(Klinefelter sy ndrome)。1956年布拉德伯里(Bradbury)等发现该病患者在其间期细胞核内有一个X小体。1959年雅可布(Jacobs)和斯特朗(Strong)证实了该综合征的核型为47,XXY。本病的发病率在男性中约为1/800；在精神发育不全的男性中发生率约为1/100；在男性不育症个体中约占1/10。先天性睾丸发育不全综合征的主要临床症状为：外观男性，在儿童期无明显异常，一般青春期后才出现症状。身材高大，四肢修长；生殖器官发育不全，睾丸不发育或隐睾，生精小管萎缩，呈玻璃样变性，无精子生成，不育；第二性征发育不良，体毛稀少、无须、无喉结，乳房发育女性化，皮下脂肪发达等。


医学生物学 118下篇现代生物医学 先天性睾丸发育不全综合征患者的常见核型为47,XXY，由亲代产生生殖细胞过程中，减数分裂时性染色体发生不分离所致；少数为嵌合体，其核型主要为46, XY/47, XXY，是受精卵卵裂早期的有丝分裂过程中，X染色体发生不分离所致。嵌合体患者病情轻千47,XXY型患者，有时一侧睾丸发育正常，有生育能力；也有极少数患者的核型为48,XXXY或49,XXXXY等，一般情况下，核型中X染色体数目越多，病情越严重。如核型为48,XXXY的患者，除具有先天性睾丸发育不全综合征的全部临床症状外，还伴有严重智力低下，小头、腾裂、脊柱畸形等症状。2.先天性卵巢发育不全综合征先天性卵巢发育不全综合征是由特纳(Turner)于1938年首先报道，故又称特纳综合征(Turner syn drome)。1954年普莱恩(Polani)发现本病患者大多数为性染色质阴性，1959年福德(Ford)证实了本病患者缺少1条X染色体。本病在新生女婴中的发病率约为1/2500，但在自发流产胎儿中发生率为7.5%。


医学生物学 118下篇现代生物医学 Turner综合征的主要临床症状为外观女性，身材矮小，成人身高约为120-140cm；性腺呈索条状，原发闭经，子宫发育不全，外生殖器发育不良；第二性征不发育，乳距宽，盾状胸，乳房不发育，无生育能力；后发际低，肘外翻，50％患者有蹊颈；新生儿手脚常呈淋巴性水肿，第4、5指（趾）骨与掌距骨短或畸形；常伴发先天性心脏病等。Turner综合征患者具有不同的核型，常见核型为45,X，占全部患者的50％以上，主要是由千其父亲在形成精子过程中，XY染色体发生不分离而形成无性染色体的精子受精后所导致。这种核型的患者症状典型，具有以上所述的各种症状；其余患者为各种类型的嵌合型和结构异常的核型，常见的嵌合型核型有45, X/46, XX;45, X/47, XXX;45, X/46, XX/47, XXX，主要是由受精卵在卵裂早期的有丝分裂过程中，X染色体丢失或不分离所导致，临床症状较轻，有时有生育能力；结构异常的核型主要是X等臂染色体，包括46, X, i(X)(q10)和46,X,i(X)(p lO)，这两种核型患者的临床症状有一定差异，但都近似千45,X。


医学生物学 118下篇现代生物医学 XXX综合征的主要临床症状为：大多数患者为外表正常的女性，具有生育能力，但常见智力低下甚至精神失常；间歇性闭经，卵巢功能障碍，乳腺不发育等。患者的核型多为47,xxx，此外，还有48,XXXX;49,XXXXX核型的患者，又称为X多体综合征。


医学生物学 118下篇现代生物医学 一一一一一----一一一--噜染色体畸变包括数目畸变和结构畸变。数目畸变主要有多倍体和非整倍体。多倍体的形成机制有双雄受精、双雌受精、核内复制和核内有丝分裂；非整倍体的形成机制有染色体不分离和染色体丢失，其中有丝分裂不分离和染色体丢失可导致嵌合体的形成。常见的染色体结构畸变有缺失、重复、倒位、易位、环状染色体、双着丝粒染色体和等臂染色体等。由染色体畸变而导致的疾病称染色体病。临床上所见染色体病通常是染色体非整倍体改变和染色体结构改变所致。染色体病分为常染色体病和性染色体病，共同的临床症状是具有不同程度的先天性多发畸形、智力低下、生长发育迟缓及皮肤纹理的改变；性染色体病还会出现内外生殖器畸形和生育障碍。


医学生物学 118下篇现代生物医学 1.一条染色体发生两次断裂后，可能会形成哪些畸变类型？2.某医院对一流产儿进行核型分析，分析结果显示该流产儿核型为45, X/47, XXX，试分析该核型的产生机制。3.某医院对一身高185cm、性格暴躁的男性囚犯进行性染色质检测，检测结果为X染色质隐性，Y染色质双阳性，请分析该囚犯的核型及其产生机制。4.21三体综合征有哪几种核型？其形成机制是什么？（周好乐） 第九章单基因遗传与疾病 由一对等位基因单独决定性状或疾病的遗传方式称为单基因遗传，而受一对等位基因控制而发生的疾病，称为单基因遗传病(single-gene disease, monogenic disease)。它的遗传遵循孟德尔定律，所以也称为孟德尔式遗传病。在单基因遗传病中，根据决定该疾病的基因是在常染色体上还是性染色体上，以及该基因决定的性状是显性的还是隐性的，可将单基因遗传病分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性以及Y连锁遗传等5种不同的遗传方式。


医学生物学 第九章单基因遗传与疾病 人类性状或疾病的孟德尔式遗传方式是通过观察这些性状或疾病在家系内分离或传递而推断的，称为系谱分析法(ped i gree anal ys i s)。系谱(pedi gree)是指从先证者入手，追溯调查其家系所有成员的亲属关系，以某种遗传病或性状为依据，按一定格式绘制成的图解。先证者(proband)是指某个家系中首先被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或者具有某种遗传性状的成员。系谱中常用的符号见图9-1。 勹勹lI2；二各妇的编号口三言卢口婚后未生育/。先证者豆已死亡病例逞因携带者口0男性或女性患者DJ°双湛因携带者第一节常染色体遗传与疾病 决定性状或疾病的一对等位基因位千l~22号染色体上，这种遗传方式称为常染色体遗传。若遗传病的致病基因位千l~22号染色体上，这类疾病就称为常染色体遗传病，包括常染色体显性遗传病和常染色体隐性遗传病。 —、常染色体显性遗传病 一种疾病，其致病基因位于l~22号染色体上，在杂合子(Aa)的情况下表现为疾病，这类疾病称为常染色体显性(autosomal dominant, AD)遗传病。


医学生物学 —、常染色体显性遗传病 1.常染色体显性遗传病的遗传特点假设用A代表决定某种显性疾病的基因，用a代表相应的正常隐性基因，则患者的基因型为AA或Aa，正常人的基因型为aa。人类的致病基因最初是由野生型基因（正常基因）突变而来的，所以在群体中致病基因频率很低，对AD遗传病来讲，患者往往是杂合子(Aa)发病，很少见到纯合子患者(AA)。在AD遗传病家系中，最常见的是杂合子患者(Aa)和正常人(aa)之间的婚配，在子代中约有1/2是患者(Aa),1/2为正常人(aa)（图9-2)。若一种AD遗传病的发病率较高，则可能见到两个杂合子患者(Aa)之间的婚配。此时，子代中约有1/4为正常人(aa),1/2为杂合子患者(Aa),1/4为纯合子患者(AA)（图9-3)。


医学生物学 aa Aa患者杠二患者患者 图9-2AD遗传病杂合子患者与正常人图9-3AD遗传病两个杂合子患者婚配图解婚配图解图9-4是一个典型的AD遗传病家系的系谱。在这个家系中，I、JI、皿代均有患者即连续遗传，先证者们的双亲中父亲I I是患者，同胞中们为患者、汇为正常人。胆的后代中没有患者，而但和胆的7个子女中3人为患者，患病概率约为1/2。男性和女性均有患者，发病与性别无关。通过婚配类型分析及典型系谱举例，AD遗传病的系谱特征总结如下：I CD往往代代都有发病患者，即连续遗传；＠由于致病基因位于常染色体上，因此II致病基因的遗传与性别无关，即男女发病概率相等；＠患者双亲中如果有一方患病，致病基因由亲代传来。如果双亲皿9都无病，则有可能是新发生的突变所45致，一些突变率较高的病种有时可以见固9-4一个典型的AD遗传病家系的系谱到这种情况；＠患者同胞中将有1/2概率患病。患者的正常同胞，从亲代未得到致病基因，其后代将都会正常；＠患者后代中将有1/2概率患病，也可以说患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病患儿。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 (1)完全显性(complete dominance)：纯合子(AA)和杂合子(Aa)患者在表型上无差别，称为完全显性。并指I型[OMIM#l85900]是一种常染色体完全显性遗传病，由于指（趾）间骨性或软组织融合而形成肢端畸形，在新生儿中的发病率约为2/10000-3/10000。患者的主要临床特征为手的第3、4指间有蹊，其末节指骨愈合，足的第2、3趾间有蹊。该遗传病是由定位于2q34-q36的IHH基因[OMIM*600726]遗传性缺陷所致。IHH基因编码产物属于hedgehog家族成员，参与骨的生长与分化。由于拷贝数变异(copy number variation, CNV)导致的IHH基因表达异常造成指（趾）发育调控网络异常，从而表现为并指（趾）畸形。(2)不完全显性(incomplete dominance)或半显性(semidominance)：杂合子患者(Aa)的表型介于纯合子患者(AA)与纯合隐性的正常人(aa)之间，即纯合子患者(AA)病情重，杂合子患者(Aa)病情轻，称为不完全显性或半显性。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 家族性高胆固醇血症[OMIM#l43890]是一种比较常见的AD遗传病，在人群中杂合子发病率约为1/500，纯合子患者的概率约为1/1000000。杂合子患者(Aa)的主要临床特征为血清中胆固醇(7.8-15.6mmol/L)和低密度脂蛋白(>4.9mmol/L)增高，大约50％的患者由于伸肌腿的胆固醇沉积而出现黄瘤，较早出现角膜弓（老人环）和心血管动脉粥样硬化，40~60岁可发生冠心病。纯合子患者(AA)血清胆固醇非常高(15.6-31.2mmol/L)，可在儿童期发生冠心病，通常在20~30岁死于心肌梗死或猝死。该遗传病是由定位于19p13.2的LDLR基因[OMIM*606945]遗传性缺陷所致。LDLR基因编码产物为嵌入细胞膜的跨膜蛋白，可与低密度脂蛋白结合，参与维持机体胆固醇体内平衡。不同位置的LDLR基因突变可导致无功能性mRNA和蛋白质的产生，或阻断低密度脂蛋白受体从内质网向高尔基复合体的转运，或不能正常地结合配体，或表现为内在化和再循环缺陷，导致患者血清中胆固醇和低密度脂蛋白明显增高。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 (3)共显性(codominance)：一对不同形式等位基因，彼此之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态下两种基因的作用都完全表现出来，即等位基因分别表达其基因产物，形成相应表型，称为共显性。ABO血型系统(ABO blood group system)[OMIM#616093]包括A、B、0、AB四种血型，以红细胞膜上抗原来分类，由定位千9q34的一组复等位基因IA、广和L所控制。所谓复等位基因（multiple allele)是指一对等位基因座位上，在群体中有两个以上的等位基因，但每个个体只能有其中的两个。复等位基因实质上是一个基因发生多次独立突变所致，是基因突变多向性的表现。IA和/8基因的编码区长1062bp，编码相对分子质量为41xl03的蛋白质，它们之间的差异仅在294、523、654、700、793、800、927告，因i能的蛋白质。IA决定A抗原，/8决定抗原，表型为A型；同理/8红细胞膜上既无A抗原又等位基因作用都完全表现出来，因此IAI8基因型个体的红细胞膜上既有A抗原也有B抗原，表型为AB型。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 A抗原和B抗原的合成是以H抗原存在为前提的。在ABO血型物质合成过程中，首先是H基因编码岩藻糖转移酶的合成，这种酶可将岩藻糖加在前体物质的半乳糖上，形成H抗原。IA基因编码乙酰半乳糖胺转移酶的合成，这种酶能将半乳糖胺加在H抗原的半乳糖残基上，形成A抗原；/8基因编码半乳糖转移酶的合成，这种酶可将半乳糖加在H抗原的半乳糖残基上，形成B抗原；L基因为无效等位基因，不能合成糖基转移酶，因此O型血个体的红细胞膜上只有H抗原。在印度孟买有一种特殊的O型血，基因型为hh，不能形成H抗原，即使有I'1和／或/8基因，也无法形成A抗原和／或B抗原，因此红细胞膜上既无A抗原或B抗原，也无H抗原。已知双亲ABO血型，就可推测子女可能有的和不可能有的ABO血型。已知母亲和子女的ABO血型，也可以推测父亲可能有的和不可能有的ABO血型。这在法医学的亲权鉴定上有一定意义（表@扣l9-1)。双亲血型子女中可能有的血型子女中一般不可能有的血型AxAB A、B、AB。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 (4)不规则显性(inegular dominance)：杂合子个体(Aa)在不同内外环境作用下可以表现为显性，即表达出相应表型，也可以不表达出相应的表型，而且表现为显性的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。不规则显性最常见的原因之一是外显率(penetrance)降低。外显率是指在一个群体中带有某一致病基因的个体，表现出相应疾病表型的比率，一般用百分率来表示。假设带有致病基因A的杂合子50人中有40人表现出相应疾病表型，那么该病的外显率为80%，称不完全外显(incomplete penetrance)。如果带有致病基因的杂合子个体(Aa)100％表现出相应疾病表型，就称为完全外显(complete penetrance)。对一个个体来讲，外显率表现为“全或无＂。携带有显性致病基因的个体可能不表现疾病（未外显），称为顿挫型。顿挫型个体虽表型正常但可将致病基因传递给后代，出现隔代遗传现象。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 不规则显性的另一个原因为表现度不一致(variable expressivity)。表现度(expressi vity)是指致病基因在不同个体的表达程度，即患病的严重程度。在一个家系中患病的不同个体即使得到相同的致病基因，但他们的病情程度有重度、中度、轻度的不同，就称为表现度不一致。疾病表型不仅由突变基因的基因型所决定，而且受环境因素和遗传背景的影响。决定表型的主基因之外基因组内其他基因对该主基因而言是遗传背景。遗传背景中，修饰基因对主基因、对表型形成有显著的效应，有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因的表型形成完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因的表型形成不完全，从而出现不同的表现度。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 马凡(M画an)综合征[OMIM#l54700]是一个表现度不一致的典型例子。它是一种累及全身结缔组织的AD遗传病，主要累及骨骼系统、眼和心血管系统，发病率约为1/5000。患者的主要临床特征为身材高、体瘦、四肢细长、脊柱侧凸、鸡胸或涌斗胸、蜘蛛指（趾）。眼的典型损害为晶状体脱位，也可出现高度近视、白内障等。心血管系统常见二尖瓣等瓣膜功能障碍和主动脉瘤，有时主动脉瘤破裂可引起猝死。Marfan综合征患者表现度非常广泛，轻型可以只累及一个器官系统，重型可以出现骨骼眼、心血管系统的严重损害。即使同一家系内携带相同致病基因突变的不同患者也可表现出发病年龄、累及器官以及严重程度的不同，即表现度不一致。该遗传病是由定位于15q21.1的FBNJ基因[OMIM*134797]遗传性缺陷所致。FBNJ基因编码产物为肌原纤维蛋白，广泛分布于全身结缔组织，是细胞外微纤维的主要成分。FBNJ基因缺陷存在明显的差异，包括外显子缺失、错义突变、终止密码突变等，造成肌原纤维蛋白结构缺陷，影响眼晶状体韧带骨关节韧带、关节艇、瓣膜等组织器官的结缔组织组成成分，进而表现为骨骼系统、眼和心血管系统受累。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 外显率和表现度是两个不同的概念，前者说明的是基因表达与否，是群体概念，是个“质”的问题；后者说明的是在基因的作用下表达的程度如何，是个体概念，是个“量”的问题。(5)延迟显性(delayed dominance)：一些AD遗传病，在生命的早期致病基因并不表达，而是达到一定的年龄后才表现出疾病，称为延迟显性。亨廷顿(Huntington)舞蹈症[OMIM#l43100]是延迟显性的典型例子。它是一种进行性神经病变，累及大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶，发病率为4/100000-7/100000。患者的主要临床特征为进行性不自主的舞蹈样运动，动作快，常累及躯干和四肢肌肉，以下肢最常见，可合并肌强直。随着病情加重，可出现精神症状如抑郁症，并伴有智力减退，最终成为痴呆。常千30~40岁发病，但也有l0多岁或60岁以后发病的病例，平均发病年龄大约在35岁。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 该遗传病是由定位于4pl6.3的HTT基因[OMIM*613004]遗传性缺陷所致。HTT基因5'端编码区（第1外显子内）存在(CAG八三核昔酸重复，正常人重复拷贝数范围为9~34次，患者的重复拷贝数扩展到37~100次，因此，Huntington舞蹈症是由千动态突变引起的疾病，（CAG)，，三核昔酸重复序列异常扩增产生一段长度不等的多聚谷氨酰胺连于Huntington蛋白氨基端。突变型Huntington蛋白异常聚集可能通过影响基因转录、激活细胞凋亡等过程导致神经元变性，尤其尾状核和壳核神经元出现区域特异性神经脱失。本病的致病基因如果是从父亲传来，则患者发病早，可在20岁发病且病情严重；如果是从母亲传来，则患者发病晚，多在40岁以后发病且病情轻。这种由千基因来自父方或母方而产生不同表型的现象就称为遗传印记(genetic imprinting)。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 遗传印记是不同千孟德尔遗传规律的遗传现象。按照孟德尔遗传规律，等位基因无论来自父方或母方，对表型效应的影响是相同的。但在哺乳动物中，有一部分基因仅仅父源或母源的拷贝有功能，即双亲的基因或染色体存在功能上的差别。因此，同一基因或染色体的改变由不同性别的亲代传给子女时，可以引起不同的表型。这种现象可能与基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰（如DNA甲基化）有关，因此，遗传印记是一种依赖千配子起源的某些等位基因的修饰现象。(6)遗传早现(anticipation)：一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续世代传递过程中，患者发病年龄逐代提前，且病情严重程度逐代加重，这种现象称为遗传早现。其分子基础为动态突变，即基因编码序列或侧翼序列的三核昔酸重复次数随世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 强直性肌营养不良[OMIM#l60900]是一个典型的遗传早现的例子。它是一种比较常见的累及成年人的肌营养不良，发病率约为1/8000。患者的主要临床特征为肌无力，从面部开始，然后颈、手，并逐渐遍及全身，从肌无力或肌强直到肌肉收缩松弛，也可累及心肌和平滑肌，与早期白内障、免疫球蛋白异常有关，并常有轻度智力低下。该遗传病是由定位于19ql3.3的DMPK基因[OMIM*605377]遗传性缺陷所致。DMPK基因3'端非编码区存在(CTG)"三核昔酸重复，正常人重复拷贝数变异范围为5~35次，患者的重复拷贝数扩展到50-150次，有时达到1000拷贝以上。患者的发病年龄、病情程度与(CTG)"三核昔酸重复的拷贝数相关，拷贝数越多，发病年龄越早，病情越严重，而且不稳定性就越明显。罕见的先天性强直性肌营养不良婴儿的特征为肌张力严重减退和智力低下，（CTG),,三核甘酸重复拷贝数超过2000次，且多由患病母亲传递，即在女性减数分裂中重复拷贝数目增加最多。


医学生物学 2.常染色体显性遗传的不同类型 (7)从性遗传：一些AD遗传病，杂合子(Aa)的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型，而另一性别不表达相应表型，或者在某一性别的发病率高于另一性别，称为从性遗传。雄激素性秃顶[OMIM%109200]是从性遗传的典型例子。该病主要是由于毛发生长期缩短、毛痰萎缩所致。患者的主要临床特征为脱发，一般自35岁开始，从头顶中心向周围，头发进行性、弥漫性、对称性脱落，枕部及两侧颖部仍保留正常头发。男性杂合子(Aa)表现为典型的秃顶，女性杂合子(Aa)仅表现为头发稀疏、无秃顶，只有女性纯合子(AA)才表现为秃顶。这种表型差异受性别的影响，可能与男女体内雄性激素水平的差异有关。如果女性杂合子体内雄性激素水平升高，也可出现秃顶妇七症状。 该遗传病与3q26基因座紧密连锁，但致病基因尚未克隆。二、常染色体隐性遗传病 一种疾病，其致病基因位于1~22号染色体上，在杂合子(Aa)时并不发病，只有隐性纯合子(aa)即突变基因的纯合子个体才表现为疾病，这类疾病就称为常染色体隐性(autosomal recessive, AR)遗传病。


医学生物学 该遗传病与3q26基因座紧密连锁，但致病基因尚未克隆。二、常染色体隐性遗传病 1常染色体隐性遗传病的遗传特点假设用a代表决定某种隐性疾病的基因，用A代表相应的正常显性基因，则患者的基因型为aa，正常人的基因型为从。杂合子(Aa)表型正常，但携带隐性致病基因，且能把致病基因传递给下一代，称为携带者(carrier)，即带有致病基因而表型正常的个体。在AR遗传病家系中，最常见的是两个携带者(Aa)之间的婚配，在子代中约有1/4是患者(aa),表型正常的子女中有2/3是携带者(Aa)，即每一个正常子女有2/3的可能性是携带者（图9-5)。若一种AR遗传病的发病率较高，则可能见到患者(aa)与携带者(Aa)之间的婚配。此时，子代中约有1/2为患者(aa),112为携带者(Aa)（图9-6)。当AR遗传病患者(aa)和正常人(M)婚配时，子代全部是表型正常的携带者(Aa)。当AR遗传病两个患者(aa)相互婚配时，子代全部是患者(aa)，但这种婚配的可能性极小，只有在发病率高的AR遗传病中才能见到。


医学生物学 该遗传病与3q26基因座紧密连锁，但致病基因尚未克隆。二、常染色体隐性遗传病 图9-7是一个典型的AR遗传病家系的系谱。在这个家系中，先证者W1的双亲皿和III6为表兄妹婚配，且表型正常。队为患者(aa)，致病基因(a)由I1和I2传来，L和I2为本病的肯定携带者(Aa)，并将致病基因(a)传给队和n s』L和肌又分别从但和队获得致病基因(a)，两者婚配后又同时将致病基因(a)传递给N，结果肛获得一对纯合致病基因(aa)而发病。在这个系谱中，无连续传递现象，而且男性和女性患病概率是相同的。 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者


医学生物学 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者 图9-5AR遗传病两个携带者婚配图解图9-6AR遗传病患者与携带者婚配图解通过婚配类型分析及典型系谱举例，AR遗传病的系谱特征总结如下：心系谱中往往是散发的病例，通常看不到连续遗传，甚至有时只有先证者一个患者；＠由于致病基因位千常染色体上，因此致病基因的遗传与性别无关，即男女发病概率相等；＠患者的双亲都不患病，但都是肯定携带者；＠患者的同胞中将有1/4概率患病，而患者表型正常的同胞中2/3可能为携带者。实际上，患者同胞发病风险的统计往往比理论上的1/4高，这是由千抽样偏倚所致；＠患者的后代一般不发病，但都是肯定携带者；＠近亲婚配时子女中发病风险明显增高，而且致病基因频率越低的疾病，近亲婚配后子女患病的相对风险越高。这是由于近亲之间存在共同祖先，他们可能由共同祖先分别传递而得到共同基因，后代中发生致病等位基因纯合的可能性明显增加所致。


医学生物学 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者 2苯丙酮尿症苯丙酮尿症[OMIM#261600]是一种AR遗传的代谢病，我国的群体发病率约为1/16500，杂合携带者的频率约为1/65。患者的主要临床特征为严重的智力低下、特殊的尿臭味以及皮肤色素缺乏等。患儿出生时毛发淡黄，皮肤臼暂，虹膜发黄，尿有特殊的鼠臭味。生后5~6天血液中苯丙氨酸明显升高。3~4个月开始出现智力发育障碍，肌张力高，常有痉挛发作。


医学生物学 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者 该遗传病是由定位千12q23.2的PAH基因[OMIM*612349]遗传性缺陷所致。PAH基因编码产物为苯丙氨酸轻化酶，催化苯丙氨酸转化为酪氨酸。PAH基因突变导致苯丙氨酸胫化酶活性降低或丧失，苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸而在体内积累，血中苯丙氨酸浓度明显升高（可达3-6mmoV L)。过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素合成，患者出现毛发、皮肤色浅。过量的苯丙氨酸还可抑制酪氨酸脱狻酶的活性，影响去甲肾上腺素的合成；抑制L－谷氨酸脱狻酶活性，影响y－氨基丁酸的合成；抑制5－轻色胺脱狻酶活性，影响5－轻色胺的合成，从而影响中枢神经系统的发育，导致患者智力发育障碍。高浓度的苯丙氨酸使旁路代谢途径活跃，产生苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等，这些代谢旁路产物从汗液和尿液中大量排出，具有特殊的鼠臭味。3.先天性耳聋IA型先天性耳聋IA型[OMIM#220290]是由内耳完全未发育导致的耳聋，表现为AR遗传，在新生儿中的发病率约为1/1000。患者的主要临床特征为双耳感音神经性耳聋、听力丧失，前庭功能障碍。


医学生物学 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者 该遗传病是由定位千13q12的G]B2基因[OMIM*121011]遗传性缺陷所致。G]B2基因编码产物是缝隙连接蛋白connexin26，其功能为调控细胞间信号传递。G]B2基因突变造成突变型connexin26蛋白不能形成完整的缝隙连接或者组成无功能的缝隙连接，内耳淋巴循环障碍，导致感音神经性听力丧失。由千先天性耳聋发病率较高，有时可见到两个患者之间的婚配，依据AR遗传病的遗传特点，后代都应是耳聋患者，但有时所有子女均为正常入。这是一种遗传异质性的表现。遗传异质性(geneti c heterogeneity)是指相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。遗传异质性可进一步分为等位基因异质性(allele heterogeneity)和基因座异质性(locus he terogeneity)。等位基因异质性是指同一基因的不同突变引起相同或相似的表型；基因座异质性是指不同基因座上的不同基因突变引起相同或相似的表型。两个先天性耳聋患者婚配生育正常人是基因座异质性的很好例子。实际上，已确定的与先天性耳聋相关的基因位点达到120多个。


医学生物学 Aa携带者Aa\A a`a Aa带者a携A AA Aa I aa患带者 有一部分先天性耳聋患者并非是遗传因素造成的，而是由于环境因素的影响所致，例如妊娠早期感染风疹病毒、流感病毒等，或者药物使用不当（如链霉素），与AR遗传所致的先天性耳聋有相同的表型，这是一种表型模拟的表现。表型模拟(phenocopy)又称拟表型，是指由千环境因素的作用使个体的表型与某一特定基因所产生的表型相同或相似。表型模拟是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身发生的改变所致，故不遗传给后代。 @第二节性染色体遗传与疾病 人类男女性别的差异在细胞水平上表现为性染色体的不同（女性为XX，男性为XY)，因此性染色体上的基因所控制的性状或疾病，在世代传递过程中总是和性别相关。男性只有一条X染色体，Y染色体上一般缺乏相应的等位基因，因此男性X染色体上的基因不是成对存在的，只有成对的等位基因中的一个，称为半合子(hemizygote)。男性的X染色体由母亲传递，Y染色体由父亲传递，因此男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在由男性向男性的传递，称为交叉遗传(cross inheritance)。


医学生物学 @第二节性染色体遗传与疾病 性染色体遗传病包括X连锁隐性遗传病、X连锁显性遗传病和Y连锁遗传病。 一、X连锁隐性遗传病 一种疾病，其致病基因位于X染色体上，且致病基因的性质是隐性的，杂合时并不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性才表现为疾病，这类疾病就称为X连锁隐性(X-linked recessive, XR)遗传病。


医学生物学 一、X连锁隐性遗传病 1. X连锁隐性遗传病的遗传特点假设用Xb代表决定某种隐性疾病的基因，用广代表相应的正常显性基因，则男性患者的基因型为XbY，女性\<:男性患者患者的基因型为xbx勹正常男性的基因型为XBY，正常女性的基因型为寸xB炉Y炉炉，女性携带者的基因型为XBXb0XexeBB bb BBYY在XR遗传病家系中，比较常见的是男性患者(Xb y)与正常女性(X"X”)之间的婚配，在子代中所有子女均表型正常，但由千交叉遗传，所有女儿均为携带者（图9-8)。女性携带者(XBXb)与正常男性(X8Y)婚配后，儿子中1/2患病，1/2为正常，而所有女儿表型都正常，但1/2为携带者（图9-9)。如果一种XR遗传病的发病率较高，则可能见到男性患者(XbY)与女性携带者(XBXb)之间的婚配。此时，子代中女儿1/2为携带者，1/2为患者；儿子1/2为正常人，1/2为患者（图9-10)。


医学生物学 性患者与正常女性婚配图解女性携带者性YI x0Y I xby XB灶xB欢x0Y=x"YXB戏x~b:x冲xby 图9-9XR遗传病女性携带者与正常男性图9-10XR遗传病男性患者与女性携带者婚配图解婚配图解图9-11是一个典型的XR遗传病家系的系谱。在这个家系中，只有男性患者，且致病基因都是由携带者母亲传来，患者之间是舅舅和外甥、姨表兄弟的关系。通过婚配类型分析及典型系谱举例，XR遗传病的系谱特征总结如下：心人群中男性患者远多于女性患者，在一些致病基因频率低的XR遗传病中，很少看到女性患者，往往只有男性患者；＠男性患者的致病基因由携带者母亲传来（新生突变除外），其母亲再生育，儿子1/2概率患病，女儿表型正常，但1/2的概率是携带者；＠由于交叉遗传，患者之间往往是兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等关系。


医学生物学 性患者与正常女性婚配图解女性携带者性YI x0Y I xby XB灶xB欢x0Y=x"YXB戏x~b:x冲xby 2.甲型血友病甲型血友病[OMIM#306700]是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，遗传方式为XR，发病率约为男性的1/10000-1/5000。患者的主要临床特征为反复自发性或者轻微外伤后出血不止，以及出血引起的压迫症状和并发症，如形成皮下血肿，关节、肌肉反复出血引起关节强直、128下篇现代生物医学活动受限，可丧失劳动力，颅内出血可致命。血液学检查可见活化部分凝血活酶时间(APIT)延长，凝血因子VIll活性降低。该遗传病是由定位于Xq28的F8基因[OMIM*300841]遗传性缺陷所致。F8基因编码产物为凝血因子VIII，作为辅因子参与内源性凝血机制中凝血因子X的激活。甲型血友病患者F8基因缺陷性质多样复杂，无明显的突变热点区，突变类型包括大的缺失、点突变、小的插入或缺失、重复、倒位等，其中约40％的重型甲型血友病患者是由于第22内含子的分子重排引起的倒位所致。F8基因缺陷造成凝血因子VIII结构异常、含量缺乏、活性降低，导致凝血功能障碍而表现为出血不止。


医学生物学 性患者与正常女性婚配图解女性携带者性YI x0Y I xby XB灶xB欢x0Y=x"YXB戏x~b:x冲xby 3. Duchenne肌营养不良Duchenne肌营养不良(DMD)[OMIM#310200]是假性肥大型肌营养不良症的主要类型，属千严重致死性神经肌肉系统XR遗传病，发病率约为出生男婴的1/3500。患者的主要佃床特征为自开始走路就显现出肌肉无力，多在5~6岁时症状明显，表现为双下肢无力，走路鸭形步态，上下楼困难患者从卧位到站立表现为Gower征阳性，胖肠肌假性肥大。患儿的肌萎缩进行性加重，到10岁左右下肢瘫痪不能自主走路，只能生活在轮椅上，有心肌受损，一般20岁之前死千呼吸及循环衰竭，部分患儿伴有不同程度的智力低下。辅助检查可见肌酶谱明显升高，肌电图提示肌源性损害。


医学生物学 性患者与正常女性婚配图解女性携带者性YI x0Y I xby XB灶xB欢x0Y=x"YXB戏x~b:x冲xby 该遗传病是由定位千Xp21的DMD基因[OMIM*300377]遗传性缺陷所致。DMD基因编码产物为抗肌萎缩蛋白dystrophin，起细胞支架作用，维持肌纤维完整性和抗牵拉功能。55%-65%DMD患者的基因缺陷是DMD基因l个或多个外显子缺失，缺失热点区域为基因的5'端（外显子2~19)和外显子44~52。在部分DMD患者中存在DMD基因的点突变、重复等。DMD基因缺陷造成抗肌萎缩蛋白dystrophin的不表达或者表达无功能的蛋白质，导致肌萎缩、肌无力。 二、X连锁显性遗传病 一种疾病，其致病基因位千X染色体上，致病基因的杂合子女性即可表现为疾病，这类疾病就称为X连锁显性(X-linked dominant, XD)遗传病。


医学生物学 二、X连锁显性遗传病 1. X连锁显性遗传病的遗传特点假设用XB代表决定某种显性疾病的基因，用xb代表相应的正常隐性基因，则男性患者的基因型为X竹，女性患者的基因型为XB炉或X8X勹正常男性的基因型为XbY，正常女性的基因型为xbxb。女性是致病基因的纯合子(XB炉）和杂合子（炉Xb)都表现为疾病，但在群体中致病基因(XB)的频率很低，女性的两条X染色体都携带致病基因（炉）的概率很小，因此女性一般是杂合子(XBXb)发病。在XD遗传病家系中，比较常见的是女性杂合子患者(XBXb)与正常男性(XbY)之间的婚配，子女中各有1/2的概率为患者（图9-12)。男性患者(X8Y)与正常女性(XbXb)婚配后，子女中女儿全部是患者，儿子则都正常（图9-13)。图9-14是一个典型的XD遗传病家系的系谱。在这个家系中，I、II、皿代均有患者，表现为连续遗传。先证者肌的双亲中母亲队是患者，家系中其他患者的双亲之一患病。女性患者的后代中女儿和儿子均有患病，男性患者的后代中女儿全部患病而儿子全部正常。在整个系谱中女性患者6名，男性患者2名，女性发病率高。


医学生物学 XBY男性患者女性患者正xb I I欢正xbl xBxb I x"1' 常性男Y I xBy I xby性:xbl xBxb I x冲 XB灶Xb灶x气x'Y x8炉：XbY 固9-12XO遗传病女性杂合子患者与正常男性图9-13XO遗传病男性患者与正常女性通过婚配类型分析及典型系谱举例，XD遗传病的系谱特征总结如下：心群体中女性患者多千男性患者通常约为男性患者的2倍，且女性患者一般病情较轻。＠患者的双亲中，必有一方是该病患者。＠由于交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子则全部正常；女性患者（杂合子）的子女各有1/2的概率患病。＠家系中可见到连续遗传现象。


医学生物学 XB灶Xb灶x气x'Y x8炉：XbY 2.抗维生素D侚倭病抗维生素D侚倓病[OMIM#307800]又称低磷酸血症性侚倭病，患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍而导致尿磷增多，血磷下降，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化和骨骼发育，引起侚倭病。发病率约为1/20000，遗传方式为XD。患者的主要临床特征为自1岁左右发病，出现骨骼发育畸形、生长发育迟缓、身材矮小等侚倭病的种种症状和体征，但不会出现抽搞、低钙血症和肌病。血液学检查可见血磷含量明显降低而血钙含量正常，血清l,25-(0H)2趴含量降低而碱性磷酸酶含量升高，伴有甲状旁腺激素含量轻度升高。常规剂量的维生素D治疗无效，只有大剂量的维生素D和补充磷酸才能见效。女性患者的病情一般较轻，有时只有低磷酸血症而无侚倭病的骨骼异常，这可能与女性患者多为杂合子，另一条X染色体上的正常等位基因仍发挥一定作用有关。


医学生物学 XB灶Xb灶x气x'Y x8炉：XbY 该遗传病是由定位千Xp22的PHEX基因[OMIM*300550]遗传性缺陷所致。PHEX基因编码产物属千金属内肤酶家族，参与成骨细胞介导的骨盐沉积过程。PHEX基因单个碱基置换和缺失是引起疾病的主要原因，多为功能丧失性(loss-of-function)突变，导致肾小管对磷酸盐再吸收障碍和骨盐沉积异常，患者出现低磷酸血症和侚倓病。 三、Y连锁遗传病 如果决定某种性状或疾病的基因位千Y染色体上，它必将随Y染色体而在上下代之间传递，那么这种性状或疾病的传递方式称为Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。由千Y染色体只存在于男性ta个体，故Y连锁遗传的传递规律只能由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子，因此这种遗传方式又\on:称为全男性遗传(holandric inheritance)。Y染色体是一条很小的染色体，携带的基因数量是所有染色体中最少的，目前已知的Y连锁性状或遗传病也比较少。


医学生物学 三、Y连锁遗传病 图9-15是一个典型的Y连锁遗传病家系的系谱。在这个家系中，患者全部为男I性，所有女性均为正常人。男性患者的致病基因由父亲传来，再传递给儿子，表现为全男性遗传。II外耳多毛症[OMIM425500]是Y连锁遗传病，在印度人中发病率较高，患者全部为男性。患者的主要临床特征为外耳道生IlI3长成簇的黑色硬毛，长度超过2cm，最长可图9-15一个典型的Y连锁遗传病家系的系谱达4.5cm。常表现为双侧对称性，多毛的部位常常见于外耳道口、耳轮缘和耳屏。目前，引起疾病的具体分子基础尚不清楚。


医学生物学 小结 一一一一一一一噜..一一--··单基因遗传病受一对等位基因控制，遵循孟德尔遗传定律，包括常染色体显性、啼染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性以及Y连锁遗传等5种不同的遗传方式。常朵色体显性遗传病与常染色体隐性遗传病发病与性别无关，男女发病概率相等，但前者表现为连续遗传，后者表现为散发隔代遗传。X连锁隐性遗传病和X连锁显性遗传病均具有交叉遗传的特点，且发病概率与性别有关，前者表现为男性患者远多于女性患者，而后者表现为女性患者约为男性患者的2倍。Y连锁遗传病无显性和隐性区别，患者全部为男性，表现为全男性遗传。对单基因遗传病进行系谱分析，能够确定疾病遗传方式和评估发病风险。系谱分析还应考虑外显率、表现度、遗传早现、遗传异质性、表型模拟、遗传印记等非典型盂德尔遗传。 思考题一·••··一一一.. 1.一对表型正常的夫妇生育了一个并指的患者，试解释可能的原因。


医学生物学 思考题一·••··一一一.. 2.一对表型正常的夫妇生育了一个Turner综合征合并甲型血友病的女儿，试解释可能的原因。3.一对先天聋哑夫妇，生育5个子女，所有子女均表型正常，试解释可能的原因。4.同一个家系内两个Marfa n综合征患者，基因检测证明均携带相同的FBNJ基因突变，但一个患者仅出现晶状体脱位，而另一个患者不仅出现晶状体脱位，还伴有主动脉瓣重度关闭不全、主动脉瘤，试解释可能的原因。5.一个甲型血友病男性患者，双亲表型正常，但其舅舅和外祖父均表现为外伤后出血不止，凝血因子VIII活性降低，请回答：心写出该患者及其双亲的基因型；＠若双亲再生育，子女的发病风险是多少？


医学生物学 思考题一·••··一一一.. 6.正常男性A（不是致病基因携带者）与表型正常女性(B)婚配，生一女(C)一儿(D)，均表型正常。另一对夫(E)妇(F)（均表型正常）婚后生育二女(G和H)一儿(I)。H是苯丙酮尿症患者，G、I正常。D与G婚配生育一苯丙酮尿症男孩(J)和甲型血友病男孩(K)。假设苯丙酮尿症致病基因为d，甲型血友病致病基因为h，请回答下列问题：心写出A、B、E、F的基因型。(2)H是甲型血友病致病基因携带者的概率是多少？＠I是苯丙酮尿症致病基因携带者的概率是多少？


医学生物学 （邱广蓉）第十章线粒体遗传病 线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。入体细胞合成的三磷酸腺昔(ATP)约95％由线粒体完成，因此，线粒体被称为细胞的氧化中心和动力工厂。1963年，Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，后来研究者发现在真核细胞的线粒体中广泛存在线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)，并具有相应的遗传学效应。线粒体是动物细胞核外唯一含有DNA的细胞器，它存在千除成熟红细胞外的所有组织细胞中。早期曾有学者提出：某些疾病可能是细胞质遗传所致。但直到1987年Wallace等通过研究mtDNA突变和Leber遗传性视神经病之间关系后，才明确地提出mtDNA异常可引起入类疾病。近年来这一领域研究迅猛发展，目前已证实人类100多种疾病与mtDNA突变有关。


医学生物学 第一节mtDNA的结构与遗传特征—、mtDNA的结构特征 人类核基因组包括24条染色体，所以线粒体基因组又称为人类的第25号染色体或M染色体。真核细胞中大部分DNA存在于细胞核中。mtDNA是位于线粒体中的DNA。1981年，剑桥大学的Anderson等发表了完整的人类mtDNA序列，是一个全长为16569bp的双链闭合环状分子（图10-1)，其中双链有重链(H)和轻链(L)之分，mtDNA两条链的碱基组成差别较大，重链富含G而轻链富含C,重链G:C之比为2.377，而轻链G:C之比为0.4207。重链位于外环，轻链位千内环。mtDNA唯一的非编码区是约lOOObp的D－环，它包含mtDNA重链复制起始点、轻重链转录的启动子以及4个高度保守的序列(213-235bp、299-315bp、346-363bp以及终止区16147-16172bp)。mtDNA具有两个复制起始点，分别起始复制H链和L链，其中H链复制的起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2~3个mtDNA。H链编码12种多肤链(NDl、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、co I、CO II、com、ATPase6、ATPase8、Cytb)、2种rRNA(12S rRNA、16S rRNA)和14种tRNA(tRNAPhe, tRNA Val、tRNA压(UUR)、tRNA lie、tRNAMe t、tRNAT,p、tRNAAsp、tRNALys、TrnaCly、tRNAA,g、tRNAHlS、TrnaSec(agy)、tRNAleu(CUN)、tRNATh,)。而L链编码l种多肤链(ND6)和8种tRNA(tRNA Glu, tRNA Ala、tRNAAsn、tRNA气tRNA气tRNA Se,(UCN)、tRNA气tRNAP'°)(y=瞪唗，R=喷呤，N=密唗或嗦呤）。因此，人类mtDNA共包含37种编码基因，分别编码13种多肤链、22种tRNA和2种rRNA。线粒体上的基因编码紧凑，没有内含子。部分基因有重叠现象。•·与核内DNA不同，mtDNA分子上无核昔酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，基因与基因之间少有间隔，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，这些因素成为mtRNA易于突变，突变难以修复，并且容易遗传到子代细胞的分子基础。mtDNA的另一个特点是每一个细胞中含有数百个线粒体，每个线粒体内含有2~10个拷贝的mtDNA分子，因此，每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞中mtDNA异质性的分子基础。


医学生物学 二、mtDNA的遗传特征 与核内DNA相比，mtDNA具有其独特的传递规律。因此，了解线粒体的遗传规律可以深入地认识线粒体疾病的病因学与发病机制。(—)mtDNA具有半自主性线粒体具有自己的遗传物质，mtDNA能够独立地复制、转录和翻译，因而表现出一定的自主性，但是大量维持线粒体结构和功能的大分子复合物，以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位均由核DNA编码，因此，mtDNA的功能受核内DNA的影响，所以是一种半自主复制体。（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同线粒体的遗传密码和通用密码并不完全一致，例如，核基因组中UGA为终止密码子，但在哺乳动物mtDNA中UGA编码为色氨酸(Trp)。AUA在核基因组编码异亮氨酸(Ile)，而在哺乳动物线粒体中则编码蛋氨酸(Met)。AGA和AGG不仅表现在线粒体的遗传密码和核基因组遗传密码不一致，并且表现出物种的特异性。在核基因组编码都是精氨酸(Arg)，在哺乳动物的线粒体中则都是终止密码子，而在果蝇的线粒体中均编码丝氨酸(Ser)。因此，在哺乳动物线粒体遗传密码中有4个终止密码子(UAA、UAG、AGA和AGG)。


医学生物学 二、mtDNA的遗传特征 ·另外，线粒体的tRNA兼并性较强，仅用22个tRNA就可识别多达48个密码子。（三）mtDNA为母系遗传人类受精卯中的线粒体绝大部分来自于卵细胞，即来自母系，这种传递方式称为母系遗传(maternal inheritance)。母亲将她的mtDNA传递给她的子女她的女儿又将mtDNA传递给下一代，而她的儿子则不能将mtDNA传递给下一代（图10-2)。这是因为卵细胞含有十多万个mtDNA分子而精子只有大约几百个，相对千卵子而言，精子对线粒体基因型的影响很小。另一原因是用千推动精子运动的大量线粒体存在于精子基底部，在受精时精子尾部会丢失，从而导致精子中的mtDNA不能进入卯细胞。由于受精过程和细胞分裂过程中线粒体与细胞核的行为不同，导致线粒体遗传病的传递模式不同于经典的孟德尔遗传。因此，如果在某个家族中发现一些成员具有相同的临床症状，并且是从受累的女性传递下来，就应考虑线粒体DNA异常的可能性。通过分析兑·,I., mtDNA的序列进一步确诊。


医学生物学 二、mtDNA的遗传特征 （四）mtDNA在细胞分裂过程中的复制分离与遗传瓶颈现象线粒体DNA在减数分裂和有丝分裂期间都要经过复制分离(repl icative segregat i on)。人类卵母细胞中虽含有十多万个线粒体，但在卵母细胞成熟中绝大多数线粒体会丧失，数目减至10-100个。这种在卵细胞成熟中线粒体数目从十万个锐减到少千100个的过程即是遗传瓶颈(ge netic bottlenec k)，从而使得只有少数线粒体真正传给后代，这也是造成亲代与子代之间差异的原因。此后，经过早期胚胎细胞分裂，线粒体通过自我复制，使数目达到每个细胞含有十万个或更多。如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，那么这个突变基因就可能在发育完成之后的个体中占有一定的比例。由于在胚胎发生和组织形成的细胞分裂过程中，线粒体可经过复制分离随机进入子细胞。因此，一些子细胞可能接受大量携带突变基因的线粒体，形成了含有高比例突变基因线粒体的成体组织细胞。


医学生物学 （五）mtDNA的异质性与阅值效应 人类每个细胞中含有数千个乃至十万个mtDNA分子。纯质(h omopl asmy)的概念是指一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，即都是野生型序列，或者都是突变型序列。异质(heteroplasmy)则表示一个细胞或组织既含有野生型，又含有突变型线粒体基因组。在异质性细胞中，突变型与野生型mtDNA的比例决定了细胞是否出现能量短缺。如果携带突变型线粒体比例较小，则产能不会受到明显影响。相反，当含有大量突变型线粒体基因组的组织细胞所产生的能量不足以维持细胞的正常功能时，就会造成组织中能量供应水平降低，进而影响组织的功能，并出现异常的性状。也就是说，当突变的mtDNA达到一定的比例时，才有受损的表型出现，这就是闹值效应(threshold effect)。不同组织对能量的依赖程度不同，其闾值效应也表现相应的差异。例如，肝脏若有80％的突变mtDNA分子，尚不会出现症状，但同样比例的突变mtDNA分子，在肌肉或脑组织中就会出现病理症状。此外，同一个组织在不同时间内由千功能差异，对线粒体功能损伤的反应也不一样。例如，在刚出生时，肌肉细胞中的mtDNA突变导致线粒体氧化磷酸化功能降低，但不表现异常症状，随着个体生长，肌肉需求能量增加，因突变导致线粒体功能降低，产生ATP减少，当不能满足组织的需要时，就会表现出肌病。因此，高需能的组织，如脑、骨骼肌和心脏等更容易受到mtDNA突变的影响。并且最先受损的是中枢神经系统，其次为肌肉、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。


医学生物学 （五）mtDNA的异质性与阅值效应  （六）mtDNA拷贝数的动态调节 mtDNA拷贝数受到有核细胞和组织特异性调节。不同组织、细胞或同一组织的不同发育时期和生理状况下，mtDNA拷贝数可以发生动态变化。高需能的细胞（例如神经、肌肉细胞）的mtDNA拷贝数远多于低能耗细胞（例如胰腺细胞）含有的m tDNA拷贝数。衰老不仅增加mtDNA的突变，而且降低细胞内mtDNA拷贝数。 （七）mtDNA的突变率极高 m tDNA的突变率比核内DNA高10~20倍。这种高突变率造成个体及群体中m tDNA序列差异较大。比较任何两个人的mtDNA，平均每1000个碱基对中就有4个不同。人群中含有多种中性到中叩134下篇现代生物医学度有害的mtDNA突变，高度有害的mtDNA突变也会不断增多。不过有害的突变会由于选择而被消除，故突变的mtDNA基因虽然很普遍，但线粒体遗传病却并不常见。


医学生物学 第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病 当某一组织内的突变型线粒体与野生型线粒体的比例达到一定阔值时，就会产生病变。这个阙值因入而异、因组织而异，与组织消耗的能量、氧，代谢需要的物质及线粒体特定突变引起的效应有关。线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发性肌阵挛、耳聋、失明、糖尿病和大脑供血异常（休克）。这些临床缺陷的形成与严重程度依赖于多种因素，例如，胚胎发育早期线粒体突变基因的复制分离程度，突变的线粒体基因在某一特定组织中存在的数量，以及组织中突变的线粒体DNA所需达到的阙值水平等，因此，确定是否存在线粒体基因突变是一个非常复杂的过程。线粒体基因突变的母系遗传特性确定了线粒体疾病的母系遗传。然而，由于某些突变的线粒体基因不能够通过遗传瓶颈，所以并不是所有线粒体病都遵循母系遗传方式。


医学生物学 第二节线粒体基因突变与常见线粒体遗传病 1962年，Lufe发现一位年轻的基础代谢率异常增高的瑞典妇女，同时伴有线粒体结构异常和氧化磷酸化功能异常。这是人类首次认识到线粒体与人类疾病的发生有关。1987年，Wallace报道了首例由线粒体DNA突变引起的人类疾病，明确了mtDNA突变可引起人类疾病。其后的十多年中，这一研究领域进展迅速，现已发现50多种mtDNA点突变和100多种mtDNA重排与人类多系统紊乱相关。 —、线粒体基因突变的类型 mtDNA突变类型主要有碱基突变、缺失、插入突变和mtDNA拷贝数目突变。（一）碱基突变1. mRNA碱基的替换mtDNA的mRNA基因的碱基替换，绝大多数都是错义突变，即某一密码子突变前编码一种氨基酸，突变后编码另一种氨基酸。故错义突变又称氨基酸替换突变。例如，Le ber遗传性视神经疾病通常是由于G I1778A突变，导致了原来编码的精基酸转变成组氨酸。4.调控序列的碱基替换最近研究发现，位于mtDNA的D-loop区域的调控序列发生碱基替换，也与线粒体遗传病相关，例如Tl6189C突变可导致2型糖尿病。（二）缺失、插入突变mtDNA以缺失突变更为多见。这类线粒体疾病往往无家族史，散发。导致mtDNA缺失的原因多为mtDNA的异常重组或在复制过程中的异常滑动。大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能的下降，ATP减少，从而影响组织和器官功能。最常见的缺失是8483~13459bp之间＠笔记5k b的片段。该缺失约占全部缺失患者的1/3，故称为“常见缺失＂。该突变涉及AB\COX llI\ND3\ND4L\ND4\ND5及部分tRNA基因的丢失，造成氧化磷酸化过程中某些多肤不能合成，ATP生成减少多见千卡恩斯塞尔综合征(Ke~s-Sayre syndrome,KSS汃缺失性心脏病等。另一个较常见的缺失是8637-16073之间7.4kb的缺失，丢失了A6\COX JI\ND3\ND4L\ND4\ND5\ND6\CYTB＼部分tRNA和D－环区的序列，多见于与衰老有关的退行性疾病。还有一种突变是4389-14812之间10.4kb的缺失，由于大部分基因丢失，能量代谢受到严重破坏。


医学生物学 —、线粒体基因突变的类型  （三）mtDNA拷贝数目突变 拷贝数目突变指mtDNA拷贝数大大低于正常，这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉病变及肝、肾衰竭的病例。此外，mtDNA病变还具有相应的组织特异性。不同组织对氧化磷酸化依赖性的差异是线粒体病组织特异性的基础。有人认为，这种依赖性的差异是由核DNA编码的氧化磷酸化基因的组织特异性调控造成的。应该注意的是，氧化磷酸化过程中5种酶复合物是由mtDNA和核内DNA共同编码，编码这些酶的核基因突变也可能产生类似于线粒体病的症状。因此，有些线粒体遗传病是核内DNA与mtDNA共同作用的结果。


医学生物学 二、常见线粒体遗传病 作为细胞的能量代谢中心，线粒体一旦出现功能改变即可导致病理变化。随着对线粒体生物化学和遗传学认识的不断深入，所发现的线粒体遗传病也在逐渐增多。人类首先识别的线粒体疾病是Leber遗传性视神经病。致病原因为电子呼吸链酶复合体I中的亚单位NADHQ氧化还原酶基因发生突变所致，其临床表现为在中年时突发失明。部分线粒体基因突变可破坏其对NADH的利用能力，另一部分突变则能够阻断电子传递给辅酶Q。常年线粒体基因突变的累积则会导致生物个体衰老、退行性疾病和肿瘤的发生。由于线粒体是母系遗传，而且卵细胞线粒体的数目非常丰富，突变并作涉及所有的线粒体，这也是线粒体疾病复杂的病理表型分子机制＾在一个线粒体疾病家族中，由于突变型线粒体在线粒体总数中所占比例不同，家族成员的临床表型可以从正常表型到非常严重的综合征并存，并且患者的发病年龄也不尽相同。只有细胞中突变型线粒体达到一定比例，线粒体产生能量的能力下降到一定的阙值时，细胞才会丧失其正常的功能。高度依赖于氧化磷酸化的高斋能组织器官，例如，神经系统和心脏，在mtDNA发生突变时遭受的损害更为严重。


医学生物学 二、常见线粒体遗传病 线粒体疾病种类很多，而且原因各不相同。一部分疾病完全是由于mtDNA的异常所引起，例如Leber遗传性视神经病、MERRF综合征等；还有一部分疾病，发病原因可能部分与线粒体异常有关，例如糖尿病、癌症及心肌病的产生、乳酸酸中毒、某些肌病、骨质疏松、阿尔茨海默病、帕金森病以及中风等。此外，人类的衰老也涉及mtDNA。(—)Leber遗传性视神经病[OM I M#535000]Leber遗传性视神经病或遗传性视神经萎缩(Leber's hereditary optic neuropathy, LHON)最早由德国眼科医师Leber发现，是一种由母性遗传的视网膜神经节细胞和轴突退化性疾病，这种退化导致急性或亚急性的中心视觉丧失，患者多为成年男性。典型的LHON首发症状为视觉模糊，随后的儿个月之内出现无痛性、完全或接近完全的失明。通常是两眼同时受累，或在一只眼睛失明不久，另一只眼睛也很快失明。视神经和视网膜神经元的退化是LHON的主要病理特征。另外还包括周围神经的衰逞震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。LHON从儿童时期一直到70多岁都可能发病，但通常在20~30岁时发病。在9种编码线粒体蛋白的基因(NDJ、ND2、COJ、ATP6、C03、ND4、ND5、ND6和CYTB)中至少有18种错义突变可直接或间接导致LHON表型的出现。LHON分为2种类型：心单个线粒体突变导致的LHON表型；＠少见的需要二次突变或其他变异才能产生的临床表型，但其发病的生物学基础尚不完全清楚。对于第一种类型的LHON而言，90％以上的病例中存在3种突变(MTND1*LHON3460A、\on:~MTND4*LHON11778A、MTND6*LHON14484C)，而且在这些患者中，11778A突变占50%-80%。在这类LHON家族中，常见mtDNA纯质性。在异质性LHON家族中，突变的线粒体DNA的阙值水平;::::,70%。


医学生物学 二、常见线粒体遗传病 11778A突变使得电子呼吸链酶复合体I中的亚单位(NADH脱氢酶）上的第340位G突变成为A，使高度保守的精氨酸转换为组氨酸，降低了NAD关联底物氧化作用效率。3460A突变降低了复合体I近80％的活性，14484C突变也降低了复合体I的活性，复合体I在光诱导的神经传导通路中具有非常重要的作用。这三种主要的LHON突变都不同程度地影响了呼吸链的作用。LHON的致病性突变会影响线粒体氧化磷酸化作用和产生ATP的能力，最主要的受累对象是那些高度依赖氧化磷酸化的组织。因此，线粒体成分的缺陷只对某些特定组织产生影响，而不会出现多组织器官受累的综合征表型。中枢神经系统（包括脑和视神经）对氧化代谢的需求非常高，这与mtDNA突变导致LHON的首发临床表现为失明相一致。


医学生物学 （二）M ERRF综合征[OMIM#545000] MERRF综合征即肌阵痉挛癫病伴碎红纤维病，是一种罕见的、异质性线粒体疾病，有明显的母系遗传特点，具有多系统紊乱的症状，包括肌阵痉挛性癫痛的短暂发作、不能协调肌肉运动（共济失调）、肌细胞减少（肌病）、轻度痴呆、耳聋、脊髓神经的退化，等等。碎红纤维(ragged-red fibers)是指大量的团块状异常类线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中的复合体11的特异性染料能将其染成红色。一般来讲，MERRF综合征是线粒体脑肌病的一种，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉功能的变化。严重MERRF综合征患者的大脑卵圆核和齿状核中发现神经元的缺失，并且在小脑、脑干和脊髓等部位也可观察到上述病变。MERRF综合征一般在童年是初次发病，病情可持续若干年。


医学生物学 （二）M ERRF综合征[OMIM#545000] 在大部分MERRF综合征患者中，线粒体基因组tRNA L“基因点突变的结果是A8344G。这个突变正式的名称为MTTK'MERRF8344G。线粒体碱基替换疾病的命名包括三部分：第一部分是确定的位点，MTIK中的MT表示线粒体基因突变，第二个T代表tRNA基因，K代表赖氨酸，发生在tRNALys基因上。第二部分是在星号之后使用了描述临床特征的疾病字母缩略词，这些临床特征与特定核昔酸位点的碱基突变密切相关，缩略词就是MERRF。第三部分中的术语8344G－表示在核昔酸8344位置的鸟昔酸(G)的变异。如果神经和肌肉细胞中90％存在MTTK'MERRF8344G突变，就会出现典型的MERRF症状，当突变的线粒体占所有线粒体比例较少时，MERRF的特征也随之减轻。这种MERRF突变减少了线粒体蛋白的整体合成水平，产生了一系列MERRF特定的翻译产物，而且除了复合体11，所有氧化磷酸化成分的含量均降低。


医学生物学 （三）MELAS综合征[OMIM#540000] MELAS综合征又称为线粒体肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征，是最常见的母系遗传线粒体疾病的一种，在1984年由Pavlakis首次发现并报道。临床特点包括：40岁以前开始的复发性休克、肌病共济失调、肌痉挛痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐，周期性偏头痛，糖尿病，眼外肌无力或麻痹，从而使眼的水平运动受阻（进行性眼外肌麻痹，CPEO)，并伴有眼验下垂、肌无力、身材矮小等特征。乳酸性酸中毒则归因千乳酸浓度的增高导致血液pH下降和缓冲能力降低。在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，使后者在血液和体液中累积。MELAS患者的一个特征性病理改变就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中出现大量形态异常的线粒体聚集。MELAS虽与MERRF的症状相似，但有其独特的临床表现。


医学生物学 （三）MELAS综合征[OMIM#540000] 在MELAS患者中，MTILl*MELAS-3243G突变发生率超过了80%，碱基突变发生在两个tRNA Leu基因之一。发生在tRNA Lcu(UUR)基因上的A3243G突变中，UUR代表亮氨酸tRNA密码子，前两个位置是尿啥唗，第三个位置(R)为嗦呤。一般情况下，MTILl*MELAS3243G是异质性的，当肌肉组织中突变的mtDNA;::::,90％时复原性休克痴呆、癫病和共济失调的发病率风险就会增加。当A3243G突变心L的异质性达到40%-50％的时候，就会出现慢性进行性眼外肌麻痹(chronic progressive external ophthalmople伊a,CPEO)、肌病和耳聋。此外，MELAS基因突变还可发生在tRNA压(U UR)基因内3252、3271和3291位点上，以及线粒体tRNA"01(MTTV)与COXIII(MTC03)基因上。


医学生物学 （三）MELAS综合征[OMIM#540000] 不同种类线粒体突变所导致的临床表现是复杂多变的。除了MELAS, MTTll基因中的各种核昔酸突变也能够产生复杂多变的线粒体遗传病表型。在一些有A3243G突变的个体中，唯一的表型是糖尿病和耳聋；而在携带3250、3251、3302、3303和3260位点突变的患者中，肌病是其主要的特点；心肌病则是3260和3303位点碱基替换患者的主要症状；存在C3256T突变患者则表现出MELAS和MERRF两种疾病的共同症状。总而言之，不同的线粒体tRNA基因突变可引起不同的功能紊乱，一些线粒体tRNA基因突变能产生相似的临床症状，而同一tRNA基因不同位点突变又能导致不同的临床表型。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖昔类抗生素引起的耳聋(aminoglycoside antibiotics induced deafness, AAID)[OMIM*561000]，其分子机制一直不清。线粒体12S rRNA由mtDNA648~1601编码。氨基糖昔类抗生素的“天然靶标”是进化上相关的细菌核糖体，线粒体核糖体与细菌核糖体结构相近。12S rRNA导致耳蜗细胞线粒体核糖体受到氨基糖昔类抗生素的结合，从而导致耳聋。此外，氨基糖昔类抗生素的耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关。1993年，Prezant等首次通过对三个母系遗传的氨基糖昔类抗生素引起的耳聋家系研究，报道了患者mtDNA12S rRNA基因内A1555G的突变。在正常人群中这一位点的突变频率小于1/20。Hutchin等于1993年推测：由于这一突变扩大了氨基糖昔类抗生素与核糖体结合的＂口袋＂，并使氨基糖昔类抗生素结合更加紧密，从而使耳蜗受到攻击。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 在mtDNA的12S rRNA基因中，A1555G纯质性突变引起的听力丧失程度差异很大：包括先天性耳聋、中年发病的进行性耳聋以及表型完全正常的携带者。相关病因也很复杂。有证据表明，细胞核内存在影响A1555G突变致聋的修饰基因。目前研究者较为一致的看法是：核基因组与线粒体基因组相互作用致患者耳聋，即mtDNA的A1555G突变是否导致耳聋，取决于核基因组中参与调控线粒体的修饰基因。KSS又称为慢性进行性眼外肌麻痹，因进行性眼外肌麻痹和视网膜色素变性而得名。KSS的表现还包括心肌电传导异常、小脑性共济失调、近端肌无力、耳聋、糖尿病、生长素缺乏、甲状旁腺功能减退症或其他的内分泌病。在KSS中，肌肉病变最初为单侧，但是通常发展为双侧病变，病程呈进展性，发病年龄一般低千20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式，但其症状表明这是一种线粒体疾病。KSS患者的线粒体DNA存在结构上的改变，包括大片段缺失(>1000bp)和DNA复制。线粒体基因组的这种异常可以通过So uth ern杂交检测，使用线粒体特异性DNA探针可以确定受累线粒体中存在的复制或缺失，而后借助序列分析确定mtDNA结构异常的性质和程度。大约1/3的KSS病例与4977bp缺失有关，该缺失的断裂点位于ATPase8和ND5基因内，并伴随间隔结构和编码tRNA基因缺失。大多数的KSS病例是散发的，但不排除有无症状的母系遗传的可能性。KSS的病情严重性是由异质性的程度和DNA结构发生改变的线粒体基因的组织分布所决定。当肌细胞中突变的线粒体基因比例大于85％时，可出现KSS所有的临床特征。在异质性处于较低水平时，主要症状是进行性眼外肌麻痹。当缺失或（和）复制的线粒体基因在造血干细胞中大量存在时，就会表现出一种致命且早发的疾病，称Pearson综合征(Pearson syndrome, PS)。PS的主要特点是血细胞不能利用铁进行血红蛋白的合成，从而引起缺铁性贫血。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 当存在缺失的线粒体DNA分子在某一组织中的含量非常高时，由千线粒体部分DNA包括tRNA基因的缺失，能量的产生会急剧下降。同样，当含有复制的线粒体基因增加时，线粒体基因（包括tRNA基因）的过度表达将会导致氧化磷酸化(OXPHOS)亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物W飞i}的组装。（六）帕金森病帕金森病(Parkinson disease, PD)[OMIM#556500]，又称震颤性麻痹，是一种老年发病的运动失调症，有四肢震颤、运动迟缓且常出错误等症状，少数患者有痴呆症状。患者脑组织特别是黑质中存在mtDNA缺失。Ozawa于1990年发现从患者样本中可检测mtDNA中有长4977bp的缺失，断裂点分别位于ATPase8基因和ND5基因内，导致线粒体呼吸链功能异常，进而引起神经元功能障碍。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 在患者病变细胞中，mtDNA缺失往往是杂质性的，正常人突变率仅为0.3%，而患者高达5%。一般认为，mtDNA缺失是体细胞突变所致。（七）糖尿病－耳聋综合征糖尿病－耳聋综合征(diabetes mellitus-deafness syndrome, DMDF)[OMlM#520000]是典型的多因子复杂疾病，发病原因极其复杂，多数是由细胞、基因异常和环境因素共同作用引起，但有一种糖尿病伴耳聋综合征是由线粒体基因突变所致。Maassen和Kadowaki(1996年）发现一个母系糖尿病伴耳聋是由千mtDNA的8469~13447之间4979bp的片段缺失所致。Ballinger(1992年）研究的一个家系符合母系遗传，患者为糖尿病伴有耳聋，检查结果是患者mtDNA中有10.4kb大片段缺失。Van den Ouweland等(1996年）报道的另一个家系有类似症状，也属于母系遗传，检查结果表明患者为mtDNA的A3243G突变；Re缸don等(1992年）发现另一个家系中，7例糖尿病伴耳聋患者都有A3243G突变，这个位点突变导致线粒体的亮氨酸tRNA异常。


医学生物学 （四）氨基糖昔类抗生素引起的耳聋 上述结果提示，糖尿病－耳聋综合征的病因是由千mtDNA缺失或mtDNA的tRNA Leu(UU R)的碱基替换(A3243G)所致。线粒体是真核细胞能量代谢中心，人类的mtDNA序列全长16569bp，为双链闭环DNA分子，含37个结构基因。每个线粒体中有2~10个mtDN A，每个细胞中mtDNA可达数于个。线粒体数目或mtDNA拷贝数高度受到细胞和组织特异性调节。mtDNA编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA。线粒体基因组遗传特征包括：半自主性、突变率高、遗传密码特殊、叶系遗传、遗传瓶颈、闽值效应、纯质性与杂质性、随机分离及累加效应。线粒体遗传病指遗传物质DNA异常导致线粒体功能异常而引起的疾病，包括mtDNA异常、核DNA异常以及mtDNA异常和核DNA异常共同作用导致的疾病。线粒体遗传病一般由母系遗传的异常mtDNA所引起，但也有些是核DNA异常导致的线粒体病。4.比较真核细胞线粒体基因组与核基因组结构特点的不同。（彭鲁英）


医学生物学 第十一章多基因遗传与疾病 人类的许多性状、疾病和畸形是两对或两对以上的等位基因和多种环境因子相互作用的结果，这类性状或疾病被称为多基因遗传性状或多基因遗传病(polygeni c inheritance trait or disease)。身高、肤色智力、血压、性格等是多基因遗传性状；人类的一些常见疾病，如原发性高血压、糖尿病、冠心病、精神分裂症、哮喘、消化性溃疡、癫痛和风湿性关节炎等属于多基因遗传病；脊柱裂、无脑儿、唇裂、腮裂、先天性心脏病、先天性幽门狭窄和鹘关节脱位等疾病属千与多基因遗传性状或疾病相关的先天性畸形。由于受到环境因子的影响，多基因遗传性状或遗传病又称多因子遗传性状或疾病(multifactorial inheritance trait or disease)，近年来，或也称为复杂性状或疾病(complex trait or disease)。


医学生物学 第一节多基因遗传概述—、多基因假说 1909年，瑞典学者Nilsson-Ehle在研究红色籽粒小麦和燕麦的遗传时，发现了数量遗传的现象。他用红粒小麦与白粒小麦杂交，若千个红粒小麦与白粒小麦的杂交组合有以下三种情况：F,红色粒」自交F23/4红色粒：1/4白色粒」自交F215/16红色粒：1/16白色粒Nilsson-Ehle进一步发现：O在小麦和燕麦中，存在3对独立的与籽粒颜色有关，种类不同但作用相同的基因，任何一对单独分离时出现3/4:1/4的比率，当3对基因分别分离时，产生了63/64:1/64的比率。＠上述杂交组合中的红色籽粒呈现出各种程度的红色。第一个组合凡代中1/4中红色粒2/4淡红色粒1/4白色粒。第二个组合凡代中1/16中深红色粒：4/16深红色粒6/16中红色粒：4/16淡红色粒：1/16白色粒；第三个组合凡代中1/64最暗红色粒：6/64暗红色粒：15/64中深红色粒20/64深红色粒15/64中红色粒6/64淡红色粒1/64白色粒。＠红色籽粒的深浅程度差异与决定“红色”的基因数目有关。分离出来的红色程度不同，各有所别。Nilsson-Ehle认为这些结果都符合孟德尔遗传定律。Nilsson-Ehl e根据上述实验结果，提出了数量性状的多基因假说。(1)数量性状受一系列微效多基因的支配，但是仍符合基本遗传规律。


医学生物学 第一节多基因遗传概述—、多基因假说 (2)多基因之间不存在显隐性关系，E代大多数表现为两个亲本类型的中间类型。(3)多基因的效应相等，彼此间的作用可以累加（加性效应），后代的分离表现为连续变异。(4)多基因对环境变化敏感。(5)数量性状受主基因的支配，还受到微效基因的修饰，使性状表现的程度受到修饰。多基因学说阐明了数量性状遗传的一些现象，但是实际上多基因之间的效应并不是完全相等的，还存在基因之间的连锁遗传，以及基因之间的相互作用等，一般只能从基因的总效应去分析数量性状遗传的规律。


医学生物学 二、多基因遗传的特点 （一）质量性状与数量性状生物体的性状可以分为两类，质量性状(qualitative character)和数量性状(quantitative character),两者的表现和遗传基础不同，一般有以下几点差别：1.变异的连续性质量性状的差别是不连续的，是“非此即彼＂，性状间截然分明，这种差别可以用语言进行描述。数量性状的差异是连续的，要用数字来表示，无法明确归类，只能人为地加以分组。2.环境变化的影响质量性状受环境因素的影响较小；数量性状容易受环境因素的影响，存在着由千环境差异而引起的表型差异。3后代中各种变异类型的个体数分布质量性状后代的表现可直接用孟德尔规律分析，数量性状的分布基本上是正态分布（图11-1)，极端类型的个体少，中间类型的个体多。4.控制基因的数目控制质量性状的是单个基因；控制数量性状的则是多个基因，每个基因的作用微小，称微效基因(minor gene)，但作用可以累加，多对微效基因累加起来形成的明显的表型效应，称加性效应(add itive effect)。数量性状的基因型分离比较复杂，需用数量统计的方法从基因的总效应上进行分析。


医学生物学 二、多基因遗传的特点 5.单基因遗传的性状单基因遗传的性状在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的2~3个小群体（全或无），性状的变异在一个群体中的分布在是不连续的，该2~3群之间的差异有统计学意义（图11-2)。


医学生物学 3阔值埮噬俶誕睬织群体发病率（二）多基因遗传（数量遗传）的特点 人的身高是多基因遗传性状，假设受三对基因控制，分别用A、A',B、B'和C、C'表示。A、B、C分别可以使身高在165cm（平均身高）的基础上增加5cm;A'、B'和C'分别可使身高在平均身高的基础上降低5cm。入平均身高165cm，基因型是AA'BB'CC'；极高的人为i95cm，基因型是AABBCC；极矮的人为135cm基因型是A'A'B'B'C'C'。假如一位身高195cm（高个子）的人与一位身高135cm（矮个子）的人婚配，如果不考虑环境因素的影响，E代为杂合基因型AA'BB'CC'，理论上讲应该全为中等平均身高。当然由于环境的影响，身高一般会在165cm上下变异。假如Fl代中的个体间婚配，不考虑环境因素的影响，由于基因的分离与自由组合规律，凡代的大部分个体仍为中等平均身高，但是会出现更广泛的变异范围，出现与亲代相同的极高或极矮类型的个体，极高者在平均身高165cm的基础上提升30cm，基因型为AABBCC；极矮者在平均身高165cm的基础上减低30cm，基因型为A'A'B'B'C'C'。


医学生物学 3阔值埮噬俶誕睬织群体发病率（二）多基因遗传（数量遗传）的特点 所以，当亲代分别为AABBCC（极高个体）和A'A'B'B'C'C'（极矮个体）时，E代为AA'BB'CC'（中等身高），凡代的身高有更大的变化范围（表11-1)。配子ABC A'BC AB'C ABC'A'B'C AB'C'A'BC'A'B'C'ABC AABBCC AA'BBCC AABB'CC AABBCC'AA'BB'CC AABB'CC'AA'BBCC'AA'BB'CC'A'BC AA'BBCC A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC'A'A'BB'CC AA'BB'CC'A'A'BBCC'A'A'BB'CC'AB'C AABB'CC AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC'AA'B'B'CC AAB'B'CC'AA'BB'CC'AA'B'B'CC'ABC'AABBCC'AA'BBCC'AABB'CC'AABBC'C'AA'BB'€C'AABB'C'C'AA'BBC'C'AA'BB'C'C'A'B'C AA'BB'CC A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC'A'A'B'B'CC AA'B'B'CC'A'A'BB'CC'A'A'B'B'CC'AB'C'AABB'CC'AA'BB'CC'AAB'B'CC'AABB'C'C'AA'B'B'CC'AAB'B'C'C'AA'BB'C'C'AA'B'B'C'C'A'BC'AA'BBCC'A'A'BBCC'AA'BB'CC'AA'BBC'C'A'A'BB'CC'AA'B B'C'C'A'A'BBC'C'A'A'BB'C'C'A'B'C'AA'BB'CC'A'A'BB'CC'AA'B'B'CC'AA'BB'C'C'A'A'B'B'CC'AA'B'B'C'C'A'A'BB'C'C'A'A'B'B'C'C'实际上，决定身高这个数量性状的远远不止三对基因，再加上环境因素的作用，数量性状在群体中的分布是更加复杂难测的。总之，可以形成一个连续的正态分布曲线图。


医学生物学 3阔值埮噬俶誕睬织群体发病率（二）多基因遗传（数量遗传）的特点 由以上人的身高的基因控制例子可以归纳出数量遗传或多基因遗传的特点：心两个极端变异个体杂交，子一代均为中间类型；＠两个中间类型的子一代个体杂交，子二代大多为中间类型，但是其变异范围比子一代更为广泛，会出现少数极端个体；＠在一随机交配群体中，变异范围很广泛，大多数还是中间类型，极端变异个体很少。在变异的产生上，多对基因以及环境都在起作用。 第二节多基因遗传病的发病风险 把变异的连续性与不连续性联系起来的阙值模型(threshold model)是英国数量遗传学家Falcone1在1965年提出来的，他还提出了易患性(liability)这一名词来反映一个个体患病可能性的大小。


医学生物学 —、易患性与发病闾值（一）易感性 多基因病中，若干个作用微小的但具累加效应的致病基因构成了个体患病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患某种多基因遗传病的风险称为易感性(susceptib山ty)。易感性即个体患病的遗传基础。带有多个致病基因但尚未发病的人群称为易感人群(susceptible population)。\nTF4ti多基因遗传病的发生是遗传基础和环境因素的共同作用决定的，一个个体在遗传基础和环境因素的共同作用下易于患某种病的可能性称为易患性。这是多基因遗传病中的一个特定的概念，个体的易患性低患病的可能性小；易患性高患病的可能性大。


医学生物学 —、易患性与发病闾值（一）易感性 在一定条件下易患性代表个体所积累致病基因数量的多少。易患性大小的变异在群体中呈正态分布(nonnal distribution)，在一个随机分布的群体中，大部分个体的易患性都接近平均值，易患性很低.或很高的个体数量很少。（三）发病阅值当一些个体的易患性达到一定限度时，这些个体就表现出症状而成为患者，此易患性的最低限度称为发病阙值(threshold)（图11-3)。发病阑值代表在一定环境条件下患病所必需的、最低的相关易患基因（致病基因）的数量。通过发病阙值可将连续分布的易患性变异划分为两个部分：患者和非患者，曲线左侧大部分是正常个体，曲线右侧小部分为患者，这就是所谓的闾值学说(threshold hypothesis)。（四）易患性变异与群体发病率一个个体的易患性的高低无法测量，只能根据家庭成员中所生子女的发病情况做粗略的估计。一个群体的易患性平均值高低可从该群体的患病率予以估计。如果患病率高，群体中引起该病的基因数量多，说明该群体的易患性高，其平均值距离阑值近；反之，群体患病率低，即群体中引起该病的基因数量少，易患性就低，其平均值距离阙值就远。


医学生物学 —、易患性与发病闾值（一）易感性 根据多基因遗传病的群体易患性呈正态分布的特点，利用正态分布表，从患病率可以得到群体的阀值与易患性平均值之间的距离。以正态分布的标准差(standard deviation，用8表示）作为衡量单位，正态分布曲线下的总面积是l(100%），正态分布中平均值(µ）为0（图11-4)。


医学生物学 100发病率 平均值-36-26-6µ+6+26+36低<-易患性变异—>高图11-3群体易患性变异分布图图11-4正态分布曲线下平均数与标准差的关系在µ土18范围内的面积占曲线内总面积的68.28%，左右两边各占15.86%;在µ土28范即内的面积占曲线内总面积的95.46%，左右两边各占2.27%;在µ土38范围内的面积占曲线内总面积的99.74%，左右两边各占0.13%。正态分布曲线下的面积代表人群总数，其易患性变异超过阀值的那部分面积代表患者所占的百分数（即发病率）。所以，从一个群体的发病率可以推知发病闾值与易患性平均值间的距离（即相当于几个标准差）。例如，一个群体中某多基因遗传病的发病率大约为2.27%，该群体易患性阙值与平均值之间的距离相距2个8；如果一个群体中某多基因遗传病的发病率大约为0.13%，该群体易患性阙值与平均值之间的距离相距3个8。由此可见，多基因遗传病的群体发病率越高，易患性阙值距离平均值就越近，其群体易患性平均值就越高；反之，多基因病的群体发病率越低，易患性闾值距离平均值就越远，其群体易患性平均值就越低（图11-5)。


医学生物学 淤噬织阔值二、多基因遗传病的遗传率及其估算方法 （一）遗传率的概念在数量性状的遗传分析中必须借助千一个重要的遗传参数一遗传率。遗传率是在多基因决发病率2.3%定的遗传性状或疾病中，遗传因素所起作用的程度，一般用百分率（％）来表示。假如某一性状的遗传率为50%，即认为该性状的总变异中，有50%发病率0.13%与遗传因素有关，50％与环境因素有关；而不是说图11-5群体发病率、闽值与易患性平均值某一个体出现该性状一半是由遗传决定的，另一半之间的关系是由环境决定的。遗传率是遗传方差在总的表型方差中所占的比率。因为表型是由遗传和环境相互作用决定的。遗传变异来自分离中的基因，以及它们同其他基因之间的相互作用。遗传变异是总的表型变异的一部分，表型变异的其余部分就是环境变异。方差可用来测量变异的程度，各种变异都用方差来表示。表型方差用VP表示，遗传方差用忱表示，环境方差用片表示，V产忱＋凡。显性效应方差用％表示，加性效应方差用凡表示，Vc=V卢凡。广义遗传率(broad heri tab山ty,H2)是遗传方差在总表型方差中所占的比例，H2=Ve/VP=(Vn＋凡）／VP。狭义遗传率(naITow heritability, h2)是加性方差在总表型方差中所占的比例，h2=VA/VP，因为基因在杂合状态时表现出的差异中，只有凡部分可以遗传，是可固定的。如果环境方差小，遗传率就高，即表型变异大都是可遗传的；当环境方差较大时，遗传率就下降，即表型变异大都是不遗传的。在多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，遗传基础所起作用大小的程度称为遗传率。遗传率达70%~80％时，为较高遗传率；遗传率达50％左右时，为中等遗传率；遗传率为30%~40％或更低时，为较低遗传率。如果遗传率是100%，表明易患性完全由遗传基础决定，基本不属千多基因遗传病，主要见于单基因遗传病；如果遗传率是0%，表明易患性完全由环境基础决定，与遗传因素无关。通常，与生物适应性无关的性状往往比与生物适应性有关的性状的遗传率要高一些。表11-2列举出人类的一些正常性状和多基因遗传病的遗传率供参考。


医学生物学 性状或疾病遗传率％性状或疾病遗传率％ 身高81精神分裂症85出生时体重50哮喘80体重78强直性脊椎炎70语言能力68原发性高血压62理科天赋34消化道溃疡37文史天赋45先天性心脏病（各型）35数学天赋12糖尿病（青少年型）75Binet IQ68唇裂＋腮裂76Otis IQ80先天性幽门狭窄75总胆固醇60先天性鹘关节脱位70指纹总崝数90先天性畸形足68无脑畸形60先天性巨结肠80（二）估计多基因遗传病遗传率的方法计算遗传率的高低，在临床应用上有重要的意义，常用于计算遗传率的方法有以下两种。1.从群体和患者亲属的发病率估计遗传率(1)患者一级亲属的发病率与遗传率有关，一级亲属发病率越高，遗传率越高。可以通过调查患者一级亲属高发病率(q,)和一般群体发病率(qg)来估计遗传率。患者易患性和患者亲属易患性呈正相关，它们的回归系数(b)为回归的斜率。Falcon er(1965年）提出从回归系数和亲缘系数(r)计算遗传率的公式，即h2=blr,b=(Xg-X,)lag，这里xg代表一般群体易患性平均值与阙值之间的差，X，代表患者易患性平均值与阙值之间的差，ag代表一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的差。xg式、ag等值均可通过查Falconer表（表11-3)得到。


医学生物学 性状或疾病遗传率％性状或疾病遗传率％ 计算举例：先天性房间隔缺损(congenital atrial septal defect, ASD)是最常见的成人先天性心脏病，使得心血管血流动力学发生改变，有家族遗传倾向。某一群体先天性房间隔缺损的发病率(qg)为0.1%。通过调查该群体100个患者的家系，患者一级亲属（包括双亲、同胞、子女）669人，其中先天性房间隔缺损患者22人，即患者一级亲属发病率(q,）为3.3%。查正态分布的X值与a值表（部分数据显示在表11-3中，完整数据请读者参阅相关文献），得到xg、X，和ag值，代入公式：b=(X厂X,)la广(3.090-1.838)/3.367=3.372，因此，h2=blr=0.372/0.5=0.744。即这个群体先天性房间隔缺损的遗传率为74.4%，遗传因素在该病的发生中起到重要作用。


医学生物学 续表 (2)如果对某种多基因遗传病的群体发病率数据未知，也可以用先证者亲属(q,)和对照组亲属的发病率(q c)来估计遗传率，公式是无＝b/r, b=p(X,-X,)I a,，其中，p=l-q,,X,代表对照组亲属中的易患性平均值与距离阙值的标准差数，a C为对照组亲属易患性平均值与对照组亲属中患者易患性平均值之间的差。只要调查得到对照组亲属发病率(qc)和患者亲属发病率(q,），就可以代入公式估计遗传率。计算举例：肾结石(calculus of如dney)为泌尿系统常见多发病，调查了该病患者一级亲属1437人，36人发病，q,=0.025；同时还调查了126名籍贯、年龄和性别等与患者相匹配的对照者一级亲属1473名，6人发病，q,=0.004。p=1-qC=0,996。查正态分布的X值与a值表，得到Xg、X，和ag值，代入公式得：b=(X,-X,)I a,=(2.652-1.960)/2.962=0.233,因此，h2=blr=O.233/0.5=0.466。结果认为肾结石的遗传率是46.6%，遗传因素在该病的发生中起的作用属于中等大小。


医学生物学 续表 2.从双生子的发病一致率估计遗传率利用同卵双生(monozygoti c twins, MZ)与异卵双生（如y gotic twins, DZ)的发病一致率估计遗传率的方法是1929年Holginger提出的计算方法。遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)是指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概率。同卵双生是由一个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础相同，发育环境则可能存在差异。异卵双生是由两个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础不同（其差异程度与一般同胞间相同），发育环境也可能存在差异。h三(C M2-C02)/(lOO-C02)。


医学生物学 续表 计算举例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressive psychosis)是一种两极性严重精神紊乱疾病，躁狂或抑郁反复发作，或交替发作，家族遗传倾向较为明显。调查了该病的同卵双生子15对，共同患该病者10对，发病一致率67%；调查了异卵双生子40对，共同患该病者2对，发病一致率5%。代入公式矿＝（0.67-0.05)/(100-0.05)=0.6526。躁狂抑郁性精神病的遗传率为65.26%，说明遗传因素在该病的发病中所起的作用较环境因素大。


医学生物学 续表 遗传率的估计值是从特定人群发病率中计算出来的，只有在确定群体中和特定条件下测定才有意义。遗传率是一个统计学概念，遗传率估计值在计算过程中是会有抽样误差的，不适宜拓展到其他人群和其他环境。相对特定的群体而言，如果遗传变异更改，或者环境变异更改，所得的遗传率自然也随之更改。再者，遗传率是个群体统计量，用于群体，而不针对某一个体。遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的疾病。146下篇现代生物医学三、多基因遗传病的遗传特点将多基因遗传病与单基因遗传病或其他疾病相比较，有以下几个明显不同的特点。（一）群体的发病率多基因遗传病的群体发病率大都高于1/1000（表11-4)。


医学生物学 续表 数据来自Ri moin DL, Connor JM, Pyerilz RE. Emel'fand Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics.3med. Edinburgh, Churchill Livingstone,1997多基因遗传病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病率。在系谱中，不符合或无明显的任何单基因遗传病的遗传方式，患者一级亲属的发病率为1%～10%。低于通常单基因遗传病患者一级亲属1/2（显性遗传病）或1/4（隐性遗传病）的发病风险。 （三）近亲婚配存在发病风险 近亲婚配时，子女的患病风险增高，高于50随机婚配时子女的发病风险，但不如常染色40体隐性遗传病那么显著，当然，这与多对微效3020基因的累加效应有关。（四）发病率与患者亲属级别（亲缘系数）与患者亲缘系数相同的亲属（如患者的双亲、同胞、子女）有相同的发病风险。随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速。