生理学 考极参电一、静息电位(—)静息电位的测定和概念习\ 2静息时细胞膜对离子的相对通透性细胞膜在安静状态下如果只对一种离子具有通透性，那么实际测得的静息电位应等千该离子的平衡电位；如果安静状态下细胞膜对几种或多种离子同时具\,,:oij有通透性，静息电位的大小则取决于细胞膜对这些离子的相对通透性和这些离子各自在膜两侧的浓度差。膜对某种离子的通透性愈高，该离子的扩散对静息电位形成的作用就愈大，静息电位也就愈接近于该离子的平衡电位。在安静状态下，细胞膜对各种离子的通透性以K十为最高，因为细胞膜中存在待续开放的非门控钾通道。例如，神经细胞膜中有钾漏通道（图2-15)，这种通道在安静时对K的通透性约为对Na+通透性的50~100倍。因NK+a. EKN+60+mV3Na••.•,,一一+、1此，静息电位更接近于K十平衡电位。1939++-++A年，Hodgkin和Huxley将直径仅0.1mm的电寸 极插入枪乌贼的巨大神经轴突（直径可达1mm)，并利用较精密的示波器，第一次观察和记录到了静息电位。他们发现，测得的静参与 ＼ 泵钠.'成的。在K十外流过程中，膜内侧带负电荷的'.泵禾透DJk ^，


生理学 衡电一平增净道通钠＋漏外位对胞电，细衡大使平膜较转阳性运｀透次E胞细图怀仆仆仆\（通音厂元漏经每立对膜用电道作通电静涌生钾神的成15形2位图电钾液息内胞有凡息电位值与计算所得的K十平衡电位非常接 近，而与Na十平衡电位则相差较远；改变膜两侧K飞农度梯度也能引起静息电位的相应改变，从而证实了静息电位主要是由安静时细胞膜对K十通透性较大，K+[ii］细胞外扩散而形有机负离子因细胞膜对它们几乎不通透而积聚于膜的内表面，可将外流的K限制在膜的外表面，形成一个厚度不足1nm的极薄的电偶层。实际上，只需极少量（不足百万分之一！）的K十外流即可使膜电位接近k十的平衡电位，达到静息电位水平。这样，当某些细胞形成动作电位时，也就只需少量的N旷内流即可逆转膜的极化状态（见后文）。


生理学 衡电一平增净道通钠＋漏外位对胞电，细衡大使平膜较转阳性运｀透次E胞细图怀仆仆仆\（通音厂元漏经每立对膜用电道作通电静涌生钾神的成15形2位图电钾液息内胞有凡息电位值与计算所得的K十平衡电位非常接 然而，静息电位的实测值并不等于K十平衡电位，而是略小千k十平衡电位。如表2-1中所示，骨骼肌细胞静息电位(-90mV)小于其k十平衡电位(-98mV)；如图2-15所示，神经元静息电位(Em=-70mV)数值也小于其k十平衡电位(EK=-90mV)。静息电位略小于K十平衡电位的原因是，安静时细胞膜对Na十也有一定的通透性（为K十通透性的1/l00~l/50)，少量进入细胞的N旷可部分抵消由K+外流所形成的膜内负电位。因此，细胞膜的静息电位应当是根据膜对K和Na十的通透性将K十平衡电位和N旷平衡电位赋予一定权重后的代数和，可用下式表示：E=pk凡＋PNa E(2-3)m凡＋P N.凡＋P Na Na式中凡为静息电位，凡和P N.分别为膜对民和Na十的通透性，凡和E N．为K+和Na十的平衡电位。


生理学 衡电一平增净道通钠＋漏外位对胞电，细衡大使平膜较转阳性运｀透次E胞细图怀仆仆仆\（通音厂元漏经每立对膜用电道作通电静涌生钾神的成15形2位图电钾液息内胞有凡息电位值与计算所得的K十平衡电位非常接 它们的系数即权重因子为各自通透性占两者总通透性的比值。由千安静时细胞膜对民的通透性明显大千Na•的通透性，因此，式中凡的权重明显大于E岛，静息电位更接近于EK。细胞膜对K十和Na+的通透性之比愈大，静息电位的负值就越大。例如，横纹肌细胞对K十和N旷的通透性之比为20~100,其静息电位－80--90mV；平滑肌细胞的上述比值为7~10，静息电位仅约－55mV；视网膜中的视杆细胞未受到光照时，细胞膜中有相当数量的钠通道处千开放状态，静息电位较神经或肌细胞更小，只有-30--40mV。膜两侧溶液中的离子还有C「和Ca2＋和有机负离子等，但它们对静息电位的形成均无明显作用。


生理学 衡电一平增净道通钠＋漏外位对胞电，细衡大使平膜较转阳性运｀透次E胞细图怀仆仆仆\（通音厂元漏经每立对膜用电道作通电静涌生钾神的成15形2位图电钾液息内胞有凡息电位值与计算所得的K十平衡电位非常接 3.钠泵的生电作用钠泵通过主动转运可以维持细胞膜两侧Na＋和K十的浓度差，为Na＋和K十的跨膜扩散形成静息电位奠定基础。每分解一分子ATP，钠泵可使3个Na飞多出胞外，同时2个K十移入胞内，相当千把一个净正电荷移出膜外（见图2-15)，结果使膜内电位的负值增大。因此，钠泵活动在一定程度上也参与静息电位的形成。钠泵活动愈强，细胞内电位的负值就愈大。但一般来说，钠泵的生电作用对静息电位形成的贡献十分有限，在神经纤维可能不超过5%。


生理学 细胞外液 根据以上静息电位形成机制的分析，可见影响静息电位水平的因素主要有：心细胞外液k十浓度：在安静情况下，细胞膜对K的通透性相对较大，改变细胞外K十浓度即可影响k十平衡电位和静息电位。当细胞外K浓度升高时，k十平衡电位减小，静息电位也相应减小。临床上出现的高血钾可以强烈抑制心脏的兴奋和收缩功能，其原因就与高血钾引起静息电位减小，膜发生去极化进而使电压门控钠通道失活（见后文）有关。＠膜对K十和N旷的相对通透性：如果膜对K的通透性增大，静息电位将增大（更趋向于EK)；反之，膜对Na十的通透性增大，则静息电位减小（更趋向于EN.)。＠钠泵活动水平：钠泵活动增强时，其生电效应增强，膜发生一定程度的超极化；相反，钠泵活动受抑制时，则可使静息电位减小。


生理学 二、动作电位（一）动作电位的概念及特点 动作电位(action potential, AP)是指细胞在静息电位基础上接受有效刺激后产生的一个迅速的可向远处传播的膜电位波动。以神经细胞为例，当受到一个有效刺激时，其膜电位从－70mV逐渐去极化到达阙电位水平（见后文），此后迅速上升至＋30mV，形成动作电位的升支（去极相）；随后又迅速下降至接近静息电位水平，形成动作电位的降支（复极相）。两者共同形成尖峰状的电位变化，称为锋电位(sp ike potential)。锋电位是动作电位的主要部分，被视为动作电位的标志。锋电位之后膜电位的低幅、缓慢波动，称为后电位(after potential)。后电位包括前后两个部分，前一部分的膜电位仍小于静息电位，称为后去极化电位(after depolarization potential, ADP)；后一成分大于静息电位，称为后超极化电位(after hype1-polarization potential, AHP)。如果沿用电生理学发展早期使用细胞外记录的方法对后电位命名，后去极化电位可称为负后电位(negative after-potential)，后超极化电位可称为正后电位(pos itive after-potential)。后电位持续的时间较长，哺乳动物A类神经纤维的后电位可持续将近100毫秒。后电位结束后膜电位才恢复到稳定的静息电位水平（图2-16)。


生理学 二、动作电位（一）动作电位的概念及特点 不同细胞的动作电位具有不同的形态，如上述神经+301一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一·细胞的动作电位时程很短，锋电位持续时间仅约1毫超射秒；骨骼肌细胞的动作电位时程略长，为数毫秒，但波形UE)。I一-----一一一一一一一一一一一一仍呈尖峰状；心室肌细胞动作电位时程较长，可达300毫秒左右，主要是复极化时间长，期间形成一个平台（见第四章）。


生理学 拦护芒垂导 动作电位具有以下特点：中“全或无“现象：要使细55胞产生动作电位，所给的刺激必须达到一定的强度。若静息电位-70，一一一一一一一一一一才文刺激未达到一定强度，动作电位就不会产生（无）；当刺激达到一定的强度时，所产生的动作电位，其幅度便到2l'100达该细胞动作电位的最大值，不会随刺激强度的继续增时间(ms)强而增大（全），这就是动作电位的“全或无”(all or图2-16神经纤维动作电位模式图none)现象。＠不衰减传播：动作电位产生后，并不停留ab：膜电位逐步去极化到达阙电位水平；be：动在受刺激处的局部细胞膜，而是沿膜迅速向四周传播，作电位快速去极相；cd：动作电位快速复极相；直至传遍整个细胞，而且其幅度和波形在传播过程中始bed：锋电位；de：负后电位；ef：正后电位终保持不变。＠脉冲式发放：连续刺激所产生的多个动作电位总有一定间隔而不会融合起来，呈现一个个分离的脉冲式发放。（二）动作电位的产生机制如前所述，离子跨膜转运需要两个必不可少的因素，一是离子的电化学驱动力，二是细胞膜对离子的通透性。动作电位的产生正是在静息电位基础上两者发生改变的结果。


生理学 拦护芒垂导 1.电－化学驱动力及其变化｀L根据平衡电位的定义，当膜电位(E m)等于某种离子的平衡电1。位(Ex)时，这种离子受到的电－化学驱动力等千零。因此，离子的电－化学驱动力可用膜电位与离子平衡电位的差值(E,＇，－且）表示，差值愈大，离子受到的电－化学驱动力就愈大；数值前的正负号则表示离子跨膜流动的方向，正号为外向，负号为内向。


生理学 拦护芒垂导 当细胞（以神经细胞为例）处于静息状态（图2-17A)时，根据静息膜电位(Em=-70mV)、N旷平衡电位(E Nu=+60mV)和K十平衡电位(EK=-90mV)的数值，可求得Na十的电－化学驱动力为－130mV,K•的电－化学驱动力为＋20mV，即安静情况下，Na十受到的内向驱动力明显大千k十受到的外向驱动力。在动作电位期间，EN.和凡基本不变，因为每次进出细胞的离子仅占总量的几万分之一，膜两侧的离子浓度差基本不受影响；但膜电位(E,＇,）将随去极化和复极化发生大幅度改变。因此，Na＋和K十的电－化学驱动力在整个动作电位期间的每个瞬间都随膜电位的变化而变化。例如，当膜电位凡去极化至+30mV的超射值水平时（图2-17B),N旷电－化学的驱动力由原来静息时的－130mV减小为－30mV，而K的电化学驱动力则由原来静息时的＋20mV增大到＋120mV。毛．．崎E沁「EN.


生理学 +50+50卜Na十电－化学驱动力仁邑0卜Na十电化学驱动力$5)总护器力动驱学化K电－化学驱动力（静息状态）（超射状态） 图2-17离子电化学驱动力示意图A静息状态下N旷和K的电化学驱动力；B超射达到最大值时N旷和K+的电－化学驱动力EN":N旷平衡电位；EK:K+平衡电位；E，`，：膜电位。水平虚线为离子平衡电位水平，实线为膜电位水平；箭头方向向下为内向驱动力，向上为外向驱动力2动作电位期间细胞膜通透性的变化根据以上分析，细胞在安静时Na十已受到很强的内向驱动力，如果此时膜对Na十的通透性增大，将出现很强的内向电流（正离子由膜外向膜内转运时形成的电流），从而引起膜的快速去极化；细胞发生动作电位如去极化达到超射值水平时，K受到的外向驱动力明显增大，若此时膜对K十的通透性也增大，将出现很强的外向电流（正离子由膜内向膜外转运时形成的电流），从而引起膜的快速复极化。为了直接测定动作电位期间膜对离子的通透性变化，20世纪40年代后期，Hodgkin和Huxley成功地在枪乌贼巨轴突上进行了著名的电压钳(voltage clamp)实验｀L。他们利用电压钳技术，迫使膜电位凡固定（或钳制）在某一水平，从而在电－化学驱动力(E,＇，－趴）保待恒定的条件下直接记录到了某种离子(X)的膜电流(K)，这时的跨膜电流变化即可代表膜对该离子通透性的变化，并可根据欧姆定律计算出某种离子的膜电导(Gx)'如下式(1)钠电导和钾电导的变化：如图2-18A所示，当枪乌贼大神经纤维的膜电位从－70mV突然钳制到－130mV(60mV超极化）时，没有记录到膜电流的变化，表明超极化没有改变膜的通透性；相反，当膜电位由－70mV突然钳制到－10mV(60mV去极化）并保持不变时（图2-18B)，可记录首先向下的内向电流，随后转变为向上的外向电流，表明去极化刺激可引起膜电导即膜通透性的改变。在给予钠通道的特异性阻断剂河豚毒素(tetrodotoxi n, TIX)后，只有外向电流存在，内向电流消失，表明消失的内向电流是Na+介导的电流（从）；而给予钾通道的特异性阻断剂四乙按(tetraethylammonium, TEA)后，只有内向电流存在，延迟出现的外向电流完全消失，表明外向电流是由K十所介导(IK)。这一电压钳实验表明，去极化刺激可引起细胞膜对N旷和K十的通透性增加。


生理学 +50+50卜Na十电－化学驱动力仁邑0卜Na十电化学驱动力$5)总护器力动驱学化K电－化学驱动力（静息状态）（超射状态）  化极化极IV踞护)语护峚时间(ms)(NSE10/VE)语乎TIX阻断钠通道r时间(ms) ：^


生理学 ：霄严酰-££fl时间(ms) A：将膜电位从－70mV钳制到－130mV时没有膜电流出现；B：将膜电位从－70mV钳制到－l OmV时出现了先内向、后外向的膜电流将记录到的膜电流值（从和IK)和被钳制的电位值代入上述2-4式，即可分别计算出膜的钠电导(G N,)和钾电导（趴）。电导反映的是膜对离子的通透性，没有正负之分。如果利用计算机程序给予细胞内施加一组钳制电压，每次将膜电位钳制千不同的水平并待续一定时间，则可记录到一组幅度不同的I凡和K曲线，计算出不同膜电位下不同的GN'，和GK，由此便可同时研究膜电导的电压和时间依赖性。图2-19所示为四个不同膜电位钳制水平下G N,和凡的变化过程。从图中可见，膜的GNa和G K都有明显的电压依赖性，表现为膜电位去极化程度愈大，G沁和凡就愈大（图2-19A)。其中，去极化与GN'，之间具有互为增强的关系，去极化增强引起G汕增大，GNa增大引起的Na十内流又促进了膜去极化，从而使G N，出现正反馈性激活（图2-l9B)，这一特征有助千动作电位去极化时相的快速形成，使细胞发生兴奋；去极化与GK之间没有互为增强的关系，去极化虽然可使G灶曾大，但队增大后引起的K十外流将促使膜电位快速向静息电位恢复，即复极化（图2-l9C)，这一负反馈特征有助于兴奋后的细胞迅速回到静息状态。除了以上电压门控特征外，G N,和队还表现出明显的时间依赖性。G Na表现为快速（小于1毫秒）一过性激活（电导最大值前为激活，之后为失活），这使Na十内流首先出现，引发了动作电位去极化的产生；趴则在G N,，失活时逐渐激活，这使k十外流的增强出现在N旷内流之后，与GN.失活共同作用以加速膜的复极化。


生理学 ：霄严酰-££fl时间(ms) 根据以上分析，不难理解细胞在受到刺激后跨膜离子流动和动作电位的产生过程：细胞受到有效刺激时，细胞膜的G Na将首先增大一N旷在较大的电－化学驱动力推动下流入胞内，使膜发生去极化一膜去极化达到一定程度（即阙电位，见后文）后，去极化与G阳之间出现正反馈，膜电位急剧上升，形成-20mV N矿内流G暴II`.--40mV图2-19细胞膜N扩电导和伈电导的电压及时间依赖性A钠电导(G N,,)和钾电导(GK)随去极化程度增加而增加；B.膜去极化与GN..之间形成正反馈，使膜快速去极化，形成动作电位升支；C膜去极化也使也增大，导致膜的复极化，使之回复到静息电位水平；另外，图A中还可见，去极化发生（如电压从-60mV钳制到＋20mV)时，G N,在一开始就立刻增大，而后很快自行下降，而队则经一定延迟后逐渐增大，复极化后才回到原先水平，两者都表现出一定的时间依赖性动作电位升支，直至接近N旷平衡电位一去极化达到峰值后GN'，迅速减小、立逐渐增大--+K在强大的外向驱动力作用下快速外流，使膜迅速复极化，形成动作电位的降支。因此，若将细胞外液中的Na+用其他物质取代或给予钠通道阻断剂叮X后，神经纤维动作电位的幅度将下降或消失。此外，复极化过程中G Na的失活是主要因素，因为膜上的钾淜通道（见前）本身就可以介导民的外流，伍增大只是进一步加快复极速度。


生理学 ：霄严酰-££fl时间(ms) 膜的钙电导(Ge'，）也有类似千G凡，的电压依赖性和时间依赖性，许多细胞动作电位的升支是Ca2+内流产生的，如平滑肌细胞、某些心肌细胞和内分泌细胞等。(2)膜电导改变的实质：膜电导即膜对离子通透性变化的实质是膜中离子通道的开放和关闭。1976年，Neher和Sakmann在电压钳工作原理基础上创建了膜片钳(patch clamp)技术，首次记录到了蛙骨骼肌终板膜中ACh受体阳离子通道开放形成的单通道电流(single channel cu rrent)，证实了膜上离子通道的存在，由此Neh er和Sakm ann分享了1991年的诺贝尔生理学或医学奖S;。与电压钳技术不同的是，膜片钳技术是将微电极下方的一小片膜（可能只包含一个或几个离子通道）进行电压固定，因而可观测单个离子通道的活动（图2-20A)。图2-20B所示是采用膜片钳技术记录到的典型的单通道灼电流。单通道的开闭是全或无式的，每次开放可产生皮安级(pA,10-12安培）的电流。由千开放和关闭的转换速度非常快，且开放或关闭的持续时间是随机的，因而单通道电流表现为一个个宽窄不同的矩形波。在全细胞水平记录到的某种离子电流或膜电导的改变，正是膜上大量的单个通道开放或关闭所引起的。宏膜电流(I)与单通道电流(i)之间的关系可用下式表示式中N和P0分别为通道开放的数目和通道开放概率。可见，全细胞电流的变化，与单通道开放的数量、通道的开放概率和单通道的电导都有关。


生理学 ：霄严酰-££fl时间(ms) (3)离子通道的功能状态：根据GN a的电压和时间依赖特性，人们推测神经细胞膜中的电压门控钠通道存在有串联排列的两个闸门（靠近细胞外侧的激活门和靠近细胞内侧的失活门），各自具有不霞－L5pA图2-20利用膜片钳技术记录单通道电流A单通道电流记录装置示意图，FBA：反馈放大器；B连续记录的去极化激活的单通道K电流同的动力学特征，由此决定了通道的三种功能状态（图2-21B)：心静息态(resting state)，是膜电位保持在静息电位水平（如－70mV左右）时通道尚未开放的状态。这时，钠通道的激活门(m门）完全关闭，失活门(h门）虽然接近千完全开放，但通道仍不能导通。＠激活态(activated slate)，是膜在迅速去极化（如从－70mV改变为＋20mV)时电压门控钠通道立即开放的状态。这时，受去极化的影响，钠通道的激活门迅速打开，失活门则逐渐关闭。由于两个闸门的运动速度有明显差异，当激活门迅速开放而失活门尚未关闭时通道出现瞬间导通，膜对N旷的通透性可增加500-5000倍，使N旷电流迅速增大。＠失活态(in act i vated state)，是通道在激活态之后对去极化刺激不再反应的状态，这时通道的失活门时间依赖性完全关闭，尽管去极化电压仍继续存在、激活门开放，但通道仍不能导通。通道失活后，只有通过膜的复极化，失活门从通道内口处逐渐退出、激活门返回通道中央，才能使电压门控钠通道返回到原先的“静息态＂。通道从“失活态“回到“静息态”的过程称为复活。可见，钠通道的“静息态”和“失活态“属千稳态而“激活态”则属于瞬态，是一过性的中间状态。GK的变化曲线明显不同于钠电导，它在膜持续去极化期间不会自动降低，只有当钳制电压回到起始水平时钾电导才减小。因此，人们推测神经细胞膜中的电压门控钾通道没有失活门，而只有一个激活门(n门），通道可有两种功能状态，即安静时激活门关闭的“静息态”和去极化时激活门开放、K外流的“激活态＂（图2-21C)。电压门控钾通道的激活门在去极化时开放，但反应速度较电压门控钠通道激活门要慢得多，多数是在钠通道失活后才开放，表现为延迟激活。所以，动作电位期间N旷内流引起的去极化发生在前，k+外流引起的复极化发生在后，两者不会同时发生而相互抵消。


生理学 ：霄严酰-££fl时间(ms) 临床上许多药物都是通过作用千离子通道，影响其功能状态而发挥作用的。人类许多遗传性疾病以及自身免疫性疾病也与离子通道功能缺陷有关，形成所谓离子通道病｀L。


生理学 （三）动作电位的触发习L 1.闽剌激动作电位的产生是细胞受到有效刺激的结果。一般而言，刺激(s ti mulus)是指细胞所处环境的变化，包括物理、化学和生物等性质的环境变化。若要使细胞对刺激发生反应，特别是使某些细胞产生动作电位，刺激必须达到一定的量。刺激量通常包括三个参数，即刺激的强度、刺激的的这三个参数很容易控制，且重复性好，对组织的损伤性小，故生理学实验中常选用电脉冲作为人续时间和强度－时间变化率固定，观察刺激强度与反应的关系。能使细胞产生动作电位的最小刺激强度，称为阀强度(threshold inlensi ly)或闹值的就是能使细胞产生动作电位的阙刺激或阙上2阅电位并非任何刺激都能触发细胞产生动作电位。某些悄况下，刺激引起的反应是细胞膜的超极化，如某些神经递质作用千细胞后，可引起带负电荷的C「内流，此时细胞产生的反应不状态示意图形成动作电位，这个能触发动作电位的膜电位临16)。一般来说，细胞的阙电位比其静息电位小B,持续时间和刺激强度－时间变化率。由于电刺激l lNa+工刺激。实际测瞿中为方便起见，常将刺激的持(thhold)。相当于阙强度的刺激称为阙刺激resh(threshold imulus)，大于或小于阙强度的刺激分（静息）（激活）（失活）st c别称为闾上刺激和阙下刺激。所谓有效刺激，指刺激。GK e K+是兴奋而是抑制。只有当某些刺激引起膜内正电（静息）（延迟激活）荷增加，即负电位减小（去极化）并快速减小到一圈2-21电压门控钠通道和电压门控钾通道功能个临界值时，细胞膜的钠电导才能正反馈激活而A钳制电压B电压门控钠通道的电导变化及功；polenlial,界值称为阙电位(thresholdTP)（见图2-能状态；C电压门控钾通道的电导变化及功能状态10~20mV，如神经细胞的静息电位为－70mV，其闾电位为－55mV左右。阙刺激就是其强度刚好能使细胞的静息电位发生去极化达到阙电位水平的刺激。一定强度的闾下刺激也能引起部分钠通道开放，引起N旷内流而产生轻微的去极化，但由千达不到阀电位水平，其去极化很快被增强的K十外流（钾涌通道介导）所抵消而出现复极化。当刺激引起的去极化达到闹电位水平时，则k十外流不足以对抗Na十内流，于是在净内向电流的作用下，膜发生的去极化与N旷电导之间形成正反馈，使膜电位出现爆发性去极化，形成动作电位陡峭的升支。所以，对那些以钠通道大量开放而触发的动作电位而言，阔电位也可定义为刚好能触发膜去极化与Na十电导之间形成正反馈的膜电位水平。动作电位之所以具有“全或无“特征，其原因是刺激强度只决定膜电位是否能达到阙电位水平，一旦到达闾电位，动作电位的爆发程度如去极化的幅度和速度等则是由钠通道性状本身和离子所受电－化学驱动力大小所决定，而不再与刺激强度变化相关。


生理学 （三）动作电位的触发习L 影响阀电位水平的主要因素是电压门控钠通道在细胞膜中的分布密度、功能状态以及细胞外的Ca“水平。钠通道密度较大时，只需较小的膜去极化即可形成较大的Na•电流，因此阙电位水平较低或更接近静息电位，如神经元轴突始段膜中的电压门控钠通道分布密度极高，故始段的闹电位水平明显低千胞体或其他突起部位，亦即兴奋性极高。电压门控钠通道的功能状态（静息、激活与失活）如前所述。细胞外的Ca2＋水平也可影响钠通道的激活。当细胞外Ca2＋浓度增高时，可减小膜对Na•的通透性，使阀电位抬高，细胞兴奋性下降，故Ca2＋被称为＂稳定剂＂；相反，细胞外Ca2＋浓度降低，可使阙电位下移，向静息电位水平靠近，细胞的兴奋性升高＄》。临床上常见的低钙惊厥正是由此而产生的$01.动作电位在同一细胞上的传播细胞膜某一部分产生的动作电位可沿细胞膜不衰减地传遍整个细胞，这一过程也称为传导(conduction)。动作电位传导的原理可用局部电流学说解释。如图222所示，在动作电位的发生部位即兴奋区，膜两侧电位呈外负内正的反极化状态，而与它相邻的未兴奋区仍处于外正内负的极化状态（图2-22A上）。因此，兴奋区与邻近未兴奋区之间将出现电位差，并产生由正电位区流向负电位区的电流。这种在兴奋区与邻近未兴奋区之间的电流称为局部电流(local current)。局部电流流动的方向在膜内侧是由兴奋区经细胞内液流向邻近的未兴奋区，向外穿过质膜后，又经细胞外液返回兴奋区，构成电流回路。局部电流流动的结果是使邻旁未兴奋区的膜电位减小，即产生去极化，当此处的去极化达到阑电位时即可触发该区爆发动作电位，使它成为新的兴奋区（图2-22A下），而原来的兴奋区则进入复极化状态。新的兴奋区又与其前方的安静区再形成新的局部电流，恰如多米诺骨牌倾倒一样，一处发生的兴奋将成为下一处兴奋的诱因，从而使动作电位由近及远传播开来｀L。因此，动作电位在同一细胞上传导的实质是细胞膜依次再生动作电位。神经纤维或肌纤维上传导的动作电位又被称为冲动。如果细胞各部位的质膜对N旷的通透性以及Na+的电化学驱动力维待不变，动作电位就能不衰减地传导下去。此外，由于兴奋区和邻旁安静区之间的电位差高达lOOmV（即动作电位的幅值），是邻旁安静区去极化到闾电位所需幅值(10~20mV)的数倍，故局部电流的刺激强度远大于细胞兴奋所需的阀值，因而动作电位在生理情况下的传导是十分流介导的动作电位；而在有髓神经纤维，动作电位的传导则有所不同。如图2-22B所示，有髓纤维的轴突具有胶质细胞反复包绕形成的髓鞘。储鞘不是连续的，每隔一段（约1mm)便有一个轴突裸露区(l~2µm)，即郎飞结(n ode of,'.


生理学 Ran v ier)。在有髓鞘包裹的区域，轴突膜中几乎 没有钠通道，且轴浆与细胞外液之间的膜电阻因胶质细胞膜的多层包裹而加大，因而跨膜电-儿---流大大减小，膜电位的波动达不到阙电位。在髓已圈：一一－－一郎飞结处，轴突膜中的钠通道非常密集（可达lO4~10环），且轴突膜是裸露的，故跨膜电流较大，膜电位的波动容易达到阙电位。所以，有-----髓纤维上只有郎飞结处能够发生动作电位，局部电流也仅在兴奋区的郎飞结与相邻安静区的卢：I一郎飞结之间发生（图2-22B上）。当一个郎飞结的兴奋通过局部电流影响到邻近郎飞结并使之一去极化达到闾电位时，即可触发新的动作电位图2-22动作电位在神经纤维上的双向传导示意图（图2-22B下）。这种动作电位从一个郎飞结跨A.动作电位在无髓神经纤维上传导示意图；B.动作越结间区“跳跃”到下一个郎飞结的传导方式电位在有髓神经纤维上传导示意图；虚线方框代表兴称为跳跃式传导(saltatory conduction)。奋区有髓鞘神经纤维及其跳跃式传导是生物进化的产物。首先，有髓纤维的传导速度比无髓纤维快得多。在无脊椎动物，提高动作电位传导速度的方式是增加轴突直径，因而在枪乌贼出现了直径达1mm的巨轴突；而高等动物则以轴突的髓鞘化来提高传导速度，这使得直径仅4µm的有髓纤维和直径600µm的无髓纤维具有相同的传导速度(25µm/s)。有髓神经纤维最高的传导速度可达lOOnvs以上，而许多无髓神经纤维的传导速度尚不足lm/s。其次，神经纤维髓鞘化不仅能提高动作电位的传导速度，还能减少能量消耗。因为动作电位只发生在郎飞结，因而传导过程中跨膜流入和流出的离子将大大减少，它们经主动转运返回时所消耗的能量也显著减少。临床上发生的多发性硬化症属于一种自身免疫性疾病，其病理改变为有髓神经纤维髓鞘进行性丢失。因此，神经纤维传导速度减慢，甚至完全中断，患者可出现瘫痪或感觉丧失等症状｀｀。


生理学 Ran v ier)。在有髓鞘包裹的区域，轴突膜中几乎 2.动作电位在细胞之间的传播一般而言，细胞之间的电阻很大，无法形成有效的局部电流，因此动作电位不能由一个细胞直接传播到另一个细胞。但在某些组织，如脑内的某些核团、心肌以及某些种类的平滑肌，细胞间存在缝隙连接(gap jun ction)。缝隙连接是一种特殊的细胞间连接方式，可使动作电位在细胞之间直接传播。在缝隙连接处，相耦联的两个细胞的质膜靠得很近(<3nm)，如图223所示，每侧细胞膜中都规则地排列着一些蛋白颗粒，它们是由六个连接蛋白(connexin)单体形成的同六聚体，称为连接子(connexon)。每个连接子中央有一个亲水性孔道。两侧膜上的两个连接子端端相连，亲水性孔道对接，由此形成连通两个细胞胞质的缝隙连接通道(gap junction channel)。这些缝隙连接通道属于非门控通道，常处千开放状态，孔径1.2~2nm，允许小分子（分子量小千l.OkD)的水溶性物质和离子通过。在以缝隙连接相连的细胞群中，其中一个细胞产生动作电位后，局部电流可通过缝隙连接直接传播到另一个细胞。缝隙连接的生理意义在于使某些功能一致的同类细胞快速发生同步化活动，如心肌细胞的同步收缩有利千射血，子宫平滑肌的同步收缩有利千胎儿分挽，呼吸中枢神经元同步兴奋有利千呼吸活动进行等。神经细胞之间的缝隙连接也称电突触(ele c trical synapse)，与化学性突触相比，电突触具有兴奋传播速度快和双向传播等特点。当细胞内Ca2＋水平增高或pH降低时，缝隙连接通道可关闭，这可防止细胞受到损伤后Ca2＋超载或酸中毒等伤害的扩散。


生理学 （五）兴奋性及其变化 胞质1兴奋性兴奋性(excitab山ty)是指机体的组织或细胞接受刺激发生反应的能力或特性，它是生命活动的基本特征之一c当机体、器官、组织或细胞受到刺激时，功能活动由弱变强或由相对静止转变为比较活跃的反应过程或反应形式，称为兴奋(excitation)。神经细胞、肌细胞和腺细胞很容胞质离子和易接受刺激并发生明显的兴奋反应。特别局部电流小分子物质是，这些细胞由千具有较多的电压门控钠图2-23动作电位通过缝隙连接在细胞之间传播通道或电压门控钙通道，受刺激后首先发生的共同反应就是基千这些离子通道激活而产生的动作电位，而后才表现出不同的功能活动形式，如肌细胞经兴奋－收缩耦联发生收缩、腺细胞通过兴奋－分泌耦联引起分泌、神经细胞出现动作电位在神经纤维上的传导，即产生神经冲动。因此，生理学中常将神经细胞、肌细胞和腺细胞这些能够产生动作电位的细胞称为可兴奋细胞(excitable cell)。对这些可兴奋细胞而言，兴奋性又可定义为细胞接受刺激后产生动作电位的能力，而动作电位的产生过程或动作电位本身又可称为兴奋。实际上，任何活细胞都具有兴奋性。所谓可兴奋细胞，是因为它们对电刺激较敏感，能以动作电位作为其兴奋的标志。其他细胞对电刺激不甚敏感，不能产生动作电位，但它们对千电刺激以外的其他刺激可能很敏感。所以，把产生动作电位的能力视为兴奋性用动作电位本身作为兴奋的定义是相对狭义的，但同时对实验研究也是较方便的。细胞兴奋性高低可以用刺激的阙值大小来衡量。闾值愈小，兴奋性就愈高；阙值愈大，兴奋性则愈低。例如，普鲁卡因可阻断神经纤维上的电压门控钠通道，使组织阙值增大，兴奋性降低，临床上常用作浸润麻醉。全面比较组织兴奋性的高低或变化清况，还可测定组织在不同的刺激持续时间下引起组织兴奋所需的强度阙值（两者成反变关系），并由此绘出强度－时间曲线、比较其在坐标轴上的位置用以全面反映组织兴奋性的变化情况S入。2.细胞兴奋后兴奋性的变化可兴奋细胞在发生一次兴奋后，其兴奋性将出现一系列周期性变化（图2-24)。37000(1)绝对不应期：在兴奋发生后的最卜十一初一段时间内，无论施加多强的刺激也不能使细胞再次兴奋，这段时间称为绝对不应期(absolute refractory period)。细胞于此期的阙值无限大，兴奋性为零，其原因是：兴奋发生的当时大部分钠（或钙）通道已处于激活状态，不存在再激活的问


生理学 （五）兴奋性及其变化 ,II',l I I I I I I100~----_l_lnl__J题；兴奋后最初的一段时间大部分钠（或钙）通道已进入失活状态，不可能再次接一一一一一心－－－－－－一一二产受刺激而激活。在神经细胞或骨骼肌细l胞，绝对不应期的长短（图2-24中ab)正l l I好对应千锋电位发生的时期，所以锋电位I l不会发生融合。同时，锋电位产生的最高。de~频率也受限于绝对不应期的长短。例如，尸神经细胞的绝对不应期约为2毫秒，故理时间2(ms)100 上 4(pl主）(4-8)上两式中Q表示液体流量，AP或(pl-P2)是管道两端的压力差，r是管道半径，L是管道长度，n是液体黏度项是圆周率，K为常数，与液体黏度n有关。由该式可知单位时间内的血流量与血管两端的压力差AP或(P)－贮）以及血管半径的4次方成正比，而与血管的长度成反比。在其他因素相同的清况之下，如果甲血管的r是乙血管的两倍，那么，甲血管中Q是乙血管中Q的16倍，所以血流量的多少主要取决于血管的直径。


生理学 上 泊肃叶定律适用于黏滞性液体在刚性管道内的稳定流动。当应用于血液循环时，应注意Q与AP实际并不成线性关系。这是因为血管具有弹性和可扩张性，r可因AP的改变而改变。2层流和湍流层流(lamin釭flow)和湍流(turbulence)是血液在血管内流动的两种方式（图422)。层流时，液体中每个质点的流动方向一致，与管道长轴平行，但各质点的流速不同，管道轴心处流速最快，越靠近管壁流速越慢，在血管的纵剖面上各轴层流速矢量的顶端连线为一抛物线。图中的箭头方向指示血流的方向，箭头的长度表示流速矢量。泊肃叶定律仅适用于层流状态。在正常情况下，人体的血液流动方式以层流为主。然而，当血流速度加速到一定程度之后，层流情况即被破坏，此时血液中各个质点的流动方向不再一致，出现璇涡，称为湍流或涡流。发生湍流时，泊肃叶定律已不再适用。


生理学 上 在管流中，用于判断层流和湍流的参数称为雷诺数(Reynold number, Re)。这一参数定义为即可发生湍流。由此式可知，在血流速度快、血管口径大、血液黏度低的清况下，较易发生湍流。在生理情况下，心室腔和主动脉内的血流方式是湍流，一般认为这有利于血液的充分混合，其余血管系统中的血流方式为层流。但在病理情况下，如房室瓣狭窄、主动脉瓣狭窄以及动脉导管未闭等，均可因湍流形成而产生杂音｀｀。 三、电紧张电位和局部电位 (—)细胞膜和胞质的被动电学特性细胞膜和胞质作为一个静态的电学元件时所表现的电学特性，称为被动电学特性，它包括静息状第二章细胞的基本功能态下的膜电容、膜电阻和轴向电阻等。电容器上充电或放电，从而在膜两侧产生电位差，即跨膜电位或膜电位。1膜电容细胞膜脂质双层具有绝缘性，膜两侧是能导电的细胞内液和细胞外液，这种情况类.似于一个平行板电容器，因此细胞膜具有电容器的性质。当一个电容器的两块极板接到电池上充电时，将在一个极板上积聚过量的正电荷，而在另一极板上留下相等的过量负电荷。其电容(C)可定义为对加于电容器上的每lV电压(V)所积聚的电荷量(Q)，即父(2-6)v电容器两极板之间的距离愈近，它们分隔并储蓄电荷的能力愈强，即电容愈大。细胞膜的厚度仅capacitance,约6nm，故膜电容(membraneCm)较大。此外，细胞膜的表面积愈大，细胞总的膜电容也愈大。多数细胞膜的电容值为1µF/cm2。当膜中的离子通道开放而引起离子跨膜流动时，就相当于在根据式2-6，在已知膜电容的基础上，可求得细胞维待一定膜电压（如静息电位）所需的电量，即生和传导时，还应当考虑这些细胞沿长轴存在的轴向电阻(R）。一般来说，直径越小、轴向延伸的距,由千质膜兼有电容和电阻的特性，因此可用并联的阻容耦合电路来描述其电学特性。如图2-25A所示，细胞膜可分成许多小片段，每一小片膜都有各自的膜电容和膜电阻，彼此间在膜内由轴向电阻(R）相连，在膜外由细胞外液（由于电阻很小，常忽略不计）短路连接。利用这一等效电路，可分,析细胞膜在静息时和受刺激时膜电流与膜电位的变化规律。1电紧张电位的概念由膜的被动电学特性决定其空间分布和时间变化的膜电位称为电紧张电位(elrotonicntil)。如图2-25B所示，如果在神经轴突的某一点向轴浆内注入一个矩形波脉tpotecea冲电流（细胞外为零电位），该电流将沿轴浆向两端流动形成轴向电流，同时该电流可以沿途流过细胞膜形成跨膜电流。由千轴向电阻的存在及不断有电流经原本开放的离子通道（如漏通道）跨膜流出，轴向电流和跨膜电流都将随离开电流注入点距离的增加而逐渐衰减，所产生的膜电位也逐渐衰减，形成一个规律的膜电位分布（图2-25C)，即注入电流处的膜电位最大(V。)，其周围一定距离处的膜电位将作为距离的指数函数而衰减。同时，由于膜电容的存在，跨膜电流对其充、放电需要一定时间，这使电紧张电位在任何一处膜上的生成或下降都不能瞬间达到稳定值（图2-25C中的小图）。(1)空间常数空间常数(space)是用来描述电紧张电位传播范围即空间分布特征的参：stantcon带电离子的量。经计算，一个直径为lOµm、细胞内K十浓度为lOOmM的细胞，形成细胞内－61.5mV的膜电位，K十只需向细胞外扩散0.004%（不足万分之一）。可见，形成静息电位或产生动作电位只需要少量离子跨膜移动即可达到一定的膜电位水平，而不会明显扰乱膜两侧的离子浓度梯度。


生理学 三、电紧张电位和局部电位 2.膜电阻单纯的脂质双层对电流几乎是绝缘的，在1cm2的面积上，其电阻可高达106~l09fl;而生物膜的实际电阻，即膜电阻(membrane resistance, R0,）却要小得多，仅约103Q。这主要是由于生物膜的脂质双层中镶嵌着许多导电性能较好的离子通道（如漏通道）和转运体，其数挝越多或活动程度越大，膜电阻就越小。膜电阻通常用它的倒数膜电导(membrane conductance)G来表示，单位是S1emen s，缩写为S。如前所述，膜电导所反映的是膜对离子的通透性。3轴向电阻某些细胞（如神经轴突）的直径较小，其长轴延伸的距离较长，在研究其电活动产离越长，轴向电阻就越大。 （二）电紧张电位2.电紧张电位的传播范围和生成速度 数，常用入表示，它是指膜电位衰减至最大值的1/e（约37%）时所扩布的空间距离（见图2-25C)。显然，入越大，电紧张电位传播的范围和对邻近膜的影响范围就越大。入主要受膜电阻和轴向电阻的影响，增大膜电阻（如有髓纤维）或减小轴向电阻（如加大直径），可使入加大。一般来说，细胞的入常常较小，介于0.1~lmm之间。


生理学 第二章细胞的基本功能R1三二三／B细胞内注入电流膜电位(mV)v。。呱离电流注人点的距离声 A细胞膜的等效电路图，凡：膜电阻；cm：膜电容；R，：轴向电阻；B经微电极向轴突内注入电流后轴向电流和跨膜电流密度变化示意图；C电紧张电位随传播距离增加呈指数性衰减，小插图显示电紧张电位形成的时间过程沁空间常数；T：时间常数；凡：注入电流部位的最大膜电位值(2)时间常数：时间常数(time constant)是描述电紧张电位时间变化特征的参数，常用T表示，它是指膜电位在充电时上升到最大值的l-—（约63%）或放电时下降到初始值的一（约37%）所需的时间（见图2-25C中的小图）。显然，T越小，电紧张电位的生成速度就越决。影响T的主要因素包括膜电阻和膜电容，主要是膜电容，减小膜电容（如髓鞘包裹轴突）可缩短电紧张电位达到稳定值的时间。一般来说，细胞的T介千1~20毫秒之间。电紧张电位的扩布范围和生成速度可影响动作电位的产生及传导速度。有髓神经纤维上动作电位的传导速度较快，其原因正是轴突被髓鞘包裹后，膜电阻加大、膜电容减小，从而使入加大、T减小的缘故。


生理学 第二章细胞的基本功能R1三二三／B细胞内注入电流膜电位(mV)v。。呱离电流注人点的距离声 3.电紧张电位的极性电紧张电位可因细胞内注射电流的性质不同表现为去极化电紧张电位（细胞内注射正电荷）和超极化电紧张电位（细胞内注射负电荷）。如果将正、负两个刺激电极都置于膜外侧（图2-26A)，当接通直流电刺激时，则可以在两个电极下方同时产生极性不同的电紧张电位。其中，负极下方的细胞膜可以产生去极化电紧张电位，因为胞质内的正电荷会流向负电极的下方，相当千给其胞内注入了正电荷；而正电极下方的细胞膜则产生超极化电紧张电位，因为胞内的负电荷会流向正电极下方，相当千在其胞内注入了负电荷。这样，当用细胞外电极刺激组织时，只有在出现去极化电紧张电位的负电极下方才可能产生动作电位。


生理学 第二章细胞的基本功能R1三二三／B细胞内注入电流膜电位(mV)v。。呱离电流注人点的距离声 4.电紧张电位的特征电紧张电位完全由质膜和胞质固有的被动电学特性所决定，其产生没有离子通道的激活和膜电导的改变。与动作电位相比，电紧张电位有以下特征：心等级性电位，电紧张电位的幅度可随刺激强度的增大而增大；＠衰减性传导，电紧张电位的幅度随传播距离的增加呈指数函数下降；＠电位可融合，由千电紧张电位无不应期，故多个电紧张电位可融合在一起，当去极化电紧张电位的幅度达到一定程度时，可引起膜中少批电压门控钠（或钙）通道开放，形成局部户、动作电位上升支（起始部分）


生理学 阔电位 -55--－哼一一一一一．4－户一一一一一一气一一一一一一一尸一一一一一一.,._－－．一一一一午一一一一一一水平电位（见下文）。（三）局部电位1.局部电位的概念以上电紧张电位完全由细胞膜的被动特性所决定，没有离子通道的激活和膜电导的改变。但在生物体内，如在神经递质的作用下或在电紧张电位的刺激下，细胞膜可出现部分离子通道开放，形成轻度的去极化或超极化反应。这种细胞受到刺激后，由膜主动特性参与即部分离子通道开放形成的、不能向远距离传播的膜电位改变称为局部电位(local poten ti al)。 毡罚书)也护器K其中，少员钠通道激活产生的去极化膜电位 电平波动又称为局部兴奋(lliion)。体tatocaexc息


生理学 静但`l___内的局部兴奋包括骨骼肌终板膜上的终板电位（见本章第四节）、突触后膜上的兴奋性-8526突触后电位（见第十章）和憋觉神经末梢上。 时间(ms)4的发生器电位（见第九章）等。与局部兴奋相反，有些细胞受到抑制性神经递质的作用图2-26局部兴奋的实验装置和实验结果示意图后，细胞膜可发生超极化电位改变，如突触A刺激和记录实验装笠，刺激采用细胞外双极刺激，记录电极l罚于细胞内靠近刺激电极负极处，记录电极2后膜上产生的抑制性突触后电位（见第十置于细胞内靠近刺激电极正极处；B细胞内记录的膜屯章）、感光细胞受到光照刺激后产生的感受位变化，静息电位水平以上为记录屯极l记录到的去极器电位（见第九章）等。化电紧张电位和局部兴奋（阴影部分），静息电位水平以去极化电紧张电位可刺激细胞产生局下为记录电极2记录到的超极化电紧张电位部电位。如图2-26A所示，用双极电极在细胞外给予神经纤维多次逐渐增大的直流电刺激，可分别在刺激电极的正极和负极附近细胞内记录到膜电位的变化。正极下方的细胞膜受到的是超极化刺激，膜电位发生超极化改变（图2-26B静息电位水平以下部分）；负极下方的细胞膜受到的是去极化刺激，膜电位发生去极化改变（图2-26B静息电位水平以上部分）。图中显示，随刺激强度的增大，正极下方的超极化电位随之成比例增大，表明超极化刺激引起的电位改变完全是基于膜被动特性的电紧张电位。负极下方出现的去极化电位在刺激强度很小（约1/3阙值）时，其幅度与相应刺激强度的超极化电位相同，只是方向相反（图2-26B中1、2和l'、2'），说明此时的去极化电位改变也是基于膜被动特性的电紧张电位；当去极化刺激进一步增强时（仍然是阙下刺激），膜电位改变的幅度却明显大于相应刺激强度的超极化电位（图2-26B中3、4和3'、4'），说明这时已有膜主动特性引起的电变化参与到去极化刺激引起的膜电位改变之中。曲线3和4的阴影部分即超出3'或4'的部分正是在去极化电紧张电位的基础上少量钠通道被激活后产生的局部兴奋。


生理学 静但`l___内的局部兴奋包括骨骼肌终板膜上的终板电位（见本章第四节）、突触后膜上的兴奋性-8526突触后电位（见第十章）和憋觉神经末梢上。 2.局部电位的特征和意义局部电位具有电紧张电位的电学特征：心等级性电位，即其幅度与刺激强度相关，而不具有“全或无“特点；＠衰减性传导，局部电位以电紧张的方式向周围扩布，扩布范围一般不超过1mm半径；＠没有不应期，反应可以叠加总和，其中相距较近的多个局部反应同时产生的叠加称为空间总和(spatial summation)，多个局部反应先后产生的叠加称为时间总和(temporal s ummation)。较大的局部兴奋或小的局部兴奋经总和后可使细胞膜去极化达到阙电位，从而引发动作电位（图2-26B中电压变化曲线5)。局部电位不仅发生在可兴奋细胞，也可见于其他不能产生动作电位的细胞，如感受器细胞。去极,·化和超极化的局部电位均无不应期，它们可以通过幅度变化、空间和时间总和等效应在多种细胞上实现信号的编码与整合。因而，局部电位是体内除动作电位之外的另一类与信息传递和处理有关的重要电信号。（祁全顺）


生理学 第四节肌细胞的收缩 根据结构和收缩特性的不同，人体的肌组织可分为骨骼肌、心肌和平滑肌三类，其中骨骼肌和心肌在光学显微镜下显现明暗交替的横纹，故统称为横纹肌。另外，依据所受神经支配和控制的差异，肌组织又可分为随意肌（骨骼肌）和非随意肌（心肌和平滑肌），前者受躯体运动神经的支配和控制，后者则受自主神经的调控。S`尽管骨骼肌和心肌都属于横纹肌，但心肌（见第四章）屈于非随意肌，骨骼肌屈于随意肌。骨骼肌的收缩需在中枢神经系统控制下完成，并依赖于神经－肌接头处的兴奋传递、兴奋－收缩耦联、收缩蛋白的横桥周期等多个亚细胞生物网络系统的协调活动。


生理学 （一）骨骼肌神经－肌接头处的兴奋传递 1.骨骼肌神经－肌接头的结构特征骨骼肌神经－肌接头(neuromuscular junction)是运动神经末梢与其所支配的骨骼肌细胞之间的特化结构，由接头前膜(prejunctional membrane汃接头后膜(pos tjunctional membrane)和接头间隙(junctional cleft)构成。接头前膜是运动神经轴突末梢膜的一部分。接头后膜是与接头前膜相对的骨骼肌细胞膜，也称为终板膜(end-plate membrane)，呈向内凹陷的浅槽。运动神经纤维在到达末梢处失去髓鞘，以裸露的轴突末梢嵌入终板膜浅槽中。槽底部终板膜又向内凹陷，形成许多皱褶以增大其表面积。接头间隙是接头前膜与接头后膜之间20~30nm的间隔，充满细胞外液。接头前膜内侧的轴浆中含约3x l05个突触娱泡(synaptic vesicle)或突触小泡，每个袋泡内含约104个乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)分子。接头后膜上含有凡型ACh受体阳离子通道(N2-ACh receptor cation cha n nel)，集中分布千皱褶的开口处（图2-27A)。在接头后膜外表面还分布有乙酰胆碱酷酶(ace tylcholinesterase)，它能将ACh分解为胆碱和乙酸。


生理学 （一）骨骼肌神经－肌接头处的兴奋传递 2.骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程如图2-27B所示，具有电化学－电传递的特点：即由运动神经纤维传到轴突末梢的动作电位（电信号）触发接头前膜Ca2＋依赖性突触襄泡出胞，释放ACh至接头间隙（化学信号），再由ACh激活终板膜中N2型ACh受体阳离子通道而产生膜电位变化（电信号）。凡型ACh受体阳离子通道直径约0.65nm，可允许Na+,K+和Ca2•跨膜移动，但主要是Na十内流和K十外流；在静息状态下，Na十内向驱动力大于K十外向驱动力（见本章第三节），故以N旷内流为主，其速度最高可达每亳秒3xl04个Na+。Na十的净内流使终板膜发生去极化反应，称为终板电位(end-plate potential,EPP)，其幅度可达50~75mV。EPP属千局部电位，可以电紧张方式向周围扩布，刺激邻近的普通肌膜（非终板膜）中的电压门控钠通道开放，引起Na十内流和普通肌膜的去极化；当去极化达到阙电位水平时即可爆发动作电位（图2-28A)，并传导至整个肌细胞膜。在ACh释放后几毫秒内，ACh即被终板膜外侧的乙酰胆碱酣酶迅速分解而消除其作用，使终板膜恢复到接受新兴奋传递的状态。在骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递过程中，ACh的释放是一个关键性步骤。首先，接头前膜的AC h释放具有Ca2＋依赖性。该观点是由冯德培在神经－肌接头传递的研究中首先提出的。接头前膜产生的动作电位通过激活前膜中的电压门控钙通道，导致Ca2＋内流而触发袋泡的出胞，故细胞外Ca2+浓度的改变可以明显影响兴奋的传递。其次，运动神经末梢释放ACh是一种量子释放(quan tal release)，即ACh的释放是以嫘泡为基本单位进行的。一个毅泡被称为一个“量子＂，释放时溪泡内的接乙酰胆碱酣酶．电压门控钙通道N2型AC阳离子通道ACh激活N2型ACh受体一贮ACh被乙酰阳离子通道胆碱酣酶水解终板膜对Na+、K十等通透性增高(N旷内流为主） 终板膜去极化（终板电位）激活电压门控钠通道骨骼肌细胞动作电位 骨骼肌神经－肌接头的结构(A)和兴奋传递的主要步骤(B)ACh倾痪而出。到达接头前膜的一次动作电位可引发大约125个痰泡释放，同时激活约2xl05个通道而产生EPP。在静息状态下，因粱泡的随机运动也会发生单个痪泡的自发释放，并引起终板膜电位的微弱去极化，称作微终板电位(mini ature end-plate potential, MEPP)（图2-28B)，其频率平均约1次／秒。每个MEPP的幅度平均仅0.4mV（图2-28C)。所以接头前膜一次兴奋产生的EPP是由大量襄泡同步释放所引起的MEPP发生总和而形成的。图2-28终板电位和微终板电位A终板膜邻近普通肌膜处记录到的终板电位(EPP)和动作电位(AP); B1, I,1,1,0.20.40.60.81.出现的微终板电位(MEPP);C低Ca2＋溶液中自发MEPP幅度－频数（发生次数）直方图，显示单个MEPP的幅度平均为0.4mV另外，由于骨骼肌神经－肌接头的兴奋传递中有神经递质的参与，也就易受到各种因素的影响。首先是使用性增强现象，如冯德培首次在猫的神经－肌接头部位发现的强直刺激后EPP可持续增大数分钟的现象，被称为强直后增强(post-tetani c potentiation, PTP)~沁。其次是药物和病理因素的影响，如筒箭毒碱和C\'－银环蛇毒可特异性阻断终板膜中的N2型ACh受体阳离子通道而松弛肌肉；机体产生自身抗体破坏凡型ACh受体阳离子通道可导致重症肌无力，新斯的明可抑制乙酰胆碱酣酶而改善肌无力患者的症状；有机磷衣药中毒却因胆碱酷酶被磷酸化丧失活性而引起中毒症状等。｀L（二）横纹肌细胞的结构特征横纹肌细胞的结构特征是细胞内含有大量的肌原纤维和高度发达的肌管系统。1.肌原纤维和肌节横纹肌细胞内含有上千条直径1~2µm、纵向平行排列的肌原纤维，在光镜下沿长轴可见明暗交替的横纹，分别称为明带和暗带。在暗带的中央有一条横向的线，称为M线，M线两侧有相对较亮的区域称为H带；在明带的中央也有一条横线，称为Z线（立体看为Z盘）。相邻两Z线之间的区段称为肌节(sarcomere)，是肌肉收缩和舒张的基本单位。肌原纤维由粗肌丝和细肌丝构成，正是由于粗、细肌丝在肌节中的规则排列，才呈现明带和暗带交替的横纹（图2-29)。 I/肌原纤维巨Iµm工1纵行肌质网连接肌质网（终池） A:fl音带；H：暗带中的H带；1：明带；M:M线；Z:Z线2肌管系统横纹肌细胞中有横管和纵管两种肌管系统（图2-29)。横管又称T管(T tubule),是与肌原纤维走行方向垂直的膜性管道，由横纹肌细胞膜内陷并向深部延伸而成。纵管也称L管(L tubule)，是与肌原纤维走行方向平行的膜性管道，即肌质网(sarcoplasmic reticulum, SR)，其中在肌原纤维周围包绕、交织成网的称为纵行肌质网(longitudinal SR, LSR)，其膜上有钙泵，可逆浓度梯度将胞质中Ca2＋转运至SR内；SR与T管膜或肌膜（见千心肌）相接触的末端膨大或呈扁平状，称为连接肌质网(j unctional SR,JSR)或终池(terminal cis terna)。JSR内的Ca2＋浓度约比胞质中高近万倍。JSR膜中嵌有钙释放通道(calci um release channel)或称雷诺丁受体(ryanodine receptor, RYR)，其分布与T管膜或肌膜上的L型钙通道(L-type calcium channel)相对应。在骨骼肌，T管与其两侧的终池形成三联管(triad)结构；在心肌，T管与单侧的终池相接触形成二联管(diad)结构，都是兴奋～收缩耦联的关键部位。


生理学 I/肌原纤维巨Iµm工1纵行肌质网连接肌质网（终池）  （三）横纹肌细胞的收缩机制 在光镜下观察到，横纹肌收缩时肌肉缩短，暗带宽度不变，只有明带和H带相应变窄，表明横纹肌的收缩并非构成肌原纤维的粗肌丝或细肌丝缩短所致。横纹肌的收缩机制一般用肌丝滑行理论(myofilament sliding theory)来解释，即横纹肌的肌原纤维由与其走向平行的粗肌丝和细肌丝构成，肌肉的缩短和伸长系粗肌丝与细肌丝在肌节内发生相互滑行所致，而粗肌丝和细肌丝本身的长度均不改变。


生理学 （三）横纹肌细胞的收缩机制 1.肌丝的分子结构粗肌丝长约1.6µm，主要由数百个肌球蛋白或称为肌凝蛋白(myosin)分子聚合而成，单个肌球蛋白分子呈豆芽状，有一个杆部和两个球形的头部，由6条肤链构成。两条重链组成杆状部（粗肌丝的主干），两条重链的头端各结合一对轻链而构成头部，头部连同与它相连的一小段称为＂桥臂＂的杆状部从肌丝中向外伸出而形成横桥(cross-bridge)（图2-30)。在粗肌丝中，肌球蛋白杆状部集合在一起，且都以尾端朝向暗带中央的M线排列，形成粗肌丝的主干。一般每条粗肌丝上伸出的横桥有300-400个，近M线端约0.2µm没有横桥。横桥具有ATP酶活性，并能与肌动蛋白结合。横桥被激活后可向M线方向扭动，成为肌丝滑行的动力来源。图2-30肌丝的分子结构示意图粗肌丝由肌球蛋白组成，包括杆状部和头部（横桥）；细肌丝由肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白(3亚单位的聚合体）组成细肌丝长约1. Oµm，主要由肌动蛋白或称为肌纤蛋白(actin汃原肌球蛋白(tropomyosin，或称为原肌凝蛋白）和肌钙蛋白(troponin)3种蛋白质构成（图2-30)，三者的比例为7:1:1。肌动蛋白单体为球形分子，通过聚合成两条链，并相互缠绕成螺旋状，构成细肌丝的主干。肌动蛋白分子上有多个能与粗肌丝横桥结合的位点。原肌球蛋白分子呈长杆状，由两条肤链缠绕成双螺旋结构，其长度相当于肌动蛋白中连续7个单体的总长度。多个原肌球蛋白分子首尾相接，形成长链，沿肌动蛋白双螺旋的浅沟旁走行。当肌肉处于舒张状态时，原肌球蛋白所在的位置恰好能掩盖肌动蛋白分子上的横桥结合位点，抑制了肌丝滑行的发生。肌钙蛋白由肌钙蛋白T(troponin T, TnT)、肌钙蛋白I(troponin I, Tnl)和肌钙蛋白C(troponin C, TnC)3个亚单位构成，并以一定的间距(7个肌动蛋白单体的长度）出现在原肌球蛋白的双螺旋结构上，即与原肌球蛋白分子以1:1的比例相结合。在肌肉舒张时，TnT与Tnl分别与原肌球蛋白和肌动蛋白紧密相连，将原肌球蛋白保持在遮盖肌动蛋白上横桥结合位点的位置。TnC上有C汒结合位点，每分子TnC可结合4个Ca2+，在胞质中C汒浓度升高时，C砍与TnC结合而导致肌钙蛋白发生构象变化，进而引起Tnl与肌动蛋白的结合减弱、原肌球蛋白分子向肌动蛋白双螺旋沟槽的深部移动，暴露出肌动蛋白上的横桥结合位点，引发横桥与之结合，产生肌丝滑行而收缩。


生理学 （三）横纹肌细胞的收缩机制 鉴千肌球蛋白和肌动蛋白直接参与肌肉收缩，故称为收缩蛋白(contractile protein)；而原肌球蛋白和肌钙蛋白不直接参与肌肉收缩，但可调控收缩蛋白间的相互作用，故称为调节蛋白(regulatory protein)。


生理学 （三）横纹肌细胞的收缩机制 2.肌丝滑行的过程粗肌丝与细肌丝间的相互滑行，是通过横桥周期(cross-bridge cycling)完成的。横桥周期是指肌球蛋白的横桥与肌动蛋白结合、扭动、复位的过程（图2-31)：心在舒张状态下，横桥的ATP酶活性分解与之结合的ATP产生能量使上次扭动过的横桥复位，横桥同时与ADP和磷酸结合而处于高势能和高亲和力状态；＠胞质中浓度升高的Ca2＋触发横桥与肌动蛋白结合；＠横桥构象改变使其头部向桥臂方向扭动45度，产生＂棘齿作用”(ratchet action)而拖动细肌丝向M线方向滑行，横桥储存的势能转变为克服负荷的张力和（或）肌节长度的缩短，同时与横桥结合的ADP和无机磷酸被解离；＠横桥再与ATP结合导致亲和力降低而与肌动蛋白分离，重复上述过程。一个横桥周期所需时间为20~200毫秒，其中横桥与肌动蛋白结合的时间约占一半。若胞质中的Ca2•浓度降低3.横桥周期的运转模式与肌肉收缩的表现通过横桥周期完成肌丝滑行而实现肌肉的收缩，实。


生理学 三：二二二了1Z线扣肌胞质[Ca2+］i质胞闵勹A DP横桥周期示意图 A：肌动蛋白；M：肌球蛋白；A-M:肌动蛋白与肌球蛋白结合物；心～＠的过程详见正文质上是通过肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用，将分解ATP获得的化学能转变为机械能的过程。若肌肉在保持长度不变的条件下进行收缩，由千横桥头部与杆状部之间的桥臂具有弹性，横桥的扭动可使桥臂被拉长，借其弹性回缩而产生张力（肌丝不滑行）。若产生的张力能克服阻力而发生肌丝滑行，则表现肌肉缩短（肌丝滑行）。肌肉收缩所能产生的张力由每一瞬间与肌动蛋白结合的横桥数决定，而肌肉缩短的速度则取决于横桥周期的长短。 （四）横纹肌细胞的兴奋－收缩耦联 将横纹肌细胞产生动作电位的电兴奋过程与肌丝滑行的机械收缩联系起来的中介机制，称为兴奋收缩耦联(excitation-contraction coupling)。Ca正是重要的耦联因子，兴奋－收缩耦联的发生部位在骨骼肌的三联管结构或心肌的二联管结构。


生理学 （四）横纹肌细胞的兴奋－收缩耦联 1.横纹肌细胞的电兴奋过程骨骼肌细胞的动作电位，是在约－90mV的静息电位基础上产生的，其电位变化与神经纤维动作电位相似，也呈尖峰样，持续时间稍长(2-4毫秒），其形成机制亦与神经纤维的动作电位相同。心肌细胞的动作电位依细胞类型不同而异，其特征详见第四章。


生理学 （四）横纹肌细胞的兴奋－收缩耦联 2.兴奋收缩耦联的基本步骤在横纹肌，由肌膜上的动作电位引发的收缩，涉及如下基本步骤：(DT管膜的动作电位传导：肌膜上的动作电位沿T管膜传至肌细胞内部，并激活T管膜和肌膜中的L型钙通道。®JSR内Ca2十的释放：肌膜的去极化，在骨骼肌可通过构象变化触发钙释放机制（图232A)，在心肌则通过钙诱导钙释放(calcium-induced calcium release, CICR)机制（图2-32B)，使JSR内的Ca2十顺浓度差释放到胞质中，胞质内的Ca2+浓度由静息时的0. lµmoVL水平迅速升高百倍以上。@Ca“触发肌丝滑行：胞质内Ca2十浓度的升高促使Ca2十与TnC结合而触发肌肉收缩。＠JSR回摄Ca“：在骨骼肌，胞质内增加的Ca2＋几乎全部经激活LSR膜中的钙泵而被回摄进SR中，而心肌胞质内的Ca2十大部分经LSR膜中的钙泵活动被回收，尚有10%～20％的Ca2十则由肌膜中的Na+－Ca2＋交换体和钙泵排至胞外。胞质中Ca2十浓度降低则导致肌肉舒张，可见肌肉舒张的过程亦耗能。


生理学 （五）影响横纹肌收缩效能的因素 肌肉收缩效能(performance of contraction)是指肌肉收缩时产生的张力大小、缩短程度，以及产生张力或缩短的速度。根据肌肉收缩的这些外在表现，可将收缩分为等长收缩(isometri c contrac tion)和等张收缩(isotonic contraction)两种形式，前者表现为肌肉收缩时长度保待不变而只有张力的增加；后w构象变化触发钙释放（骨骼肌）钙触发钙释放（心肌）A.构象变化触发钙释放机制示意图，肌膜的去极化引起L型钙通道电压敏感肤段的位移，导致＂拔塞＂样作用的构象改变，使肌质网膜中钙释放通道开放；B钙触发钙释放机制示意图，肌膜去极化激活了L型钙通道和少址Ca“内流，流入胞质的Ca“结合于肌质网膜中的钙结合位点，引起钙释放通道开放者表现为肌肉收缩时张力保持不变而只发生肌肉缩短。最常见的收缩形式是先等长收缩增加张力，当张力足以克服阻力时，发生等张收缩而肌肉缩短。影响横纹肌收缩效能的因素包括负荷、肌肉收缩能力及收缩的总和等。1.前负荷前负荷(preload)是指肌肉在收缩前所承受的负荷。由于前负荷即为牵拉肌肉的力量，前负荷越大肌肉就被拉得越长，因而前负荷决定肌肉在收缩前的长度，即初长度(initial length),此时因肌肉受到牵拉而弹性回位的张力属于被动张力。通常可将前负荷与初长度看成同义词，在肌肉收缩实验中常用初长度来表示前负荷。例如，在等长收缩实验中，可测定不同初长度条件下肌肉主动收缩产生的张力（即主动张力），对应作图即得到长度－张力关系曲线(length-tension relationship CUlve)（图2-33A)。从图中可见，在一定范围内肌肉收缩张力（即主动张力）随初长度的增加而增大2I I I I I I I I I I I I I I增加的初长度(cm)肌节长度(µm)图2-33肌肉等长收缩时的长度－张力关系A.肌肉的长度－张力关系曲线，主动张力＝总张力－被动张力；B.肌节的长度－张力关系示意图，a、b、C、d分别代表图中所示肌节在不同初长度下的张力大小但过度增加初长度则收缩张力下降，表明肌肉收缩存在一个最适初长度(optimal in山al length)，即产生最大收缩张力的初长度。肌肉初长度对收缩张力的影响与肌节长度的变化有关，如图2-33B所示，与最适初长度相对应的肌节长度为2.0-2.2µm，此时不仅全部横桥都能发挥作用，而且肌丝间的相互关系也最适合于横桥的活动，故能产生最大的收缩张力。在整体情况下，肌肉一般都处千最适初长度状态，以利千产生最大的收缩张力。


生理学 （五）影响横纹肌收缩效能的因素 2后负荷后负荷(afterload)是指肌肉在收缩后所承受的负荷。由于肌肉在等张收缩时产生的收缩张力与后负荷大小相等，方向相反，故在数值上可用后负荷反映收缩张力的大小。通过测定不同后负荷（张力）时肌肉缩短的速度，对应作图即可得到张力－速度关系曲线(force-velocity relationship curve)（图2-34A)，表明后负荷增大时肌肉收缩张力和速度呈反变关系，这是由千后负荷对横桥周期的影响所致（图2-34B)。后负荷在理论上为零时肌肉缩短速度最大，称为最大缩短速度(V,,,,,x)，表现为等张收缩；随着后负荷的增大，表现为先等长收缩后等张收缩；当后负荷增加到使肌肉不能缩短时，肌肉产生的张力达到最大，称为最大收缩张力(P。)，表现为等长收缩。


生理学 A B Z盘vmax等张收缩快速水解后负荷（小）先等长后等张收缩等长收缩后负荷（大）负荷（张力） 图2-34肌肉等张收缩时的张力－速度关系A张力－速度关系曲线；B负荷对横桥周期的影响。黑色的横桥代表与肌动蛋白结合后产生并承受张力的横桥，后负荷较小时（上图），横桥摆动并与肌动蛋白解离的速度较快（缩短速度快），所以每瞬间处于张力状态的（黑色的）横桥数址较少（产生张力亦较小）；后负荷较大时（下图）横桥头部摆动速度减慢，横桥周期延长，因而每瞬间有较多数屈的横桥处于产生和维持张力的状态（收缩张力增加）


生理学 A B Z盘vmax等张收缩快速水解后负荷（小）先等长后等张收缩等长收缩后负荷（大）负荷（张力） 3肌肉收缩能力肌肉收缩能力(contract山ty)是指与前负荷和后负荷无关，又能影响肌肉收缩效能的肌肉内在特性。前述前负荷和后负荷对收缩效能的影响，都是在一定肌肉收缩能力（内在因素）条件下，外加因素的作用。当肌肉收缩能力改变时，前负荷和后负荷的影响也将发生变化，如肌肉收缩能力提高可导致长度－张力关系曲线上移、张力－速度关系曲线右上移。由千肌肉收缩能力涉及多方面与肌肉收缩相关的内在因素，可以看作是除与前、后负荷相关因素外，肌肉内在结构和功能特性的总和，如兴奋－收缩耦联过程中胞质内Ca2＋浓度的变化、与肌丝滑行有关的横桥ATP酶活性、肌细胞能批代谢水平、各种功能蛋白及其亚型的表达水平以及肌原纤维的肥大与否等。更为重要的是，机体的神经和体液调节系统、一些致病因素和治疗药物也可通过影响这些内在特性，调节肌肉收缩能力，这在心肌要比在骨骼肌具有更重要的生理意义（见第四章）。


生理学 A B Z盘vmax等张收缩快速水解后负荷（小）先等长后等张收缩等长收缩后负荷（大）负荷（张力） 4收缩的总和收缩的总和(summation)是指肌细胞收缩的叠加特性，是骨骼肌快速调节其收缩效能的主要方式，其中空间总和形式称为多纤维总和，时间总和形式称为频率总和。不过，心脏的收缩为全或无式的，不会发生心肌收缩的总和（见第四章）。另外，由于骨骼肌是随意肌，其收缩的总和实质上是中枢神经系统调节骨骼肌收缩效能的方式。


生理学 个赵哿骏哿 多纤维总和(multipl e fiber summation)原指多根肌纤维同步收缩产生的叠加效应。但在整体情况下，骨骼肌都以一个运动神经元及其轴突分支所支配的全部肌纤维所构成的运动单位(motor unit)为基本单位进行收缩，其叠加效应通常是参与同步收缩运动单位数目的增加，故又称为多运动单位总和。运动单位有大小之分，且大小相差很大（详见第十章）。由千运动单位的总和依照一定的规律进行，即当收缩逐渐增强时，先增加小的再增加大的运动单位收缩；而当舒张时，先最大的最后最小的运动单位停止收缩，这种询节收缩强度的方式即称为大小原则(size principle)。这种方式不仅能有效地实现收缩强度的调控，也有利于精细活动的调节，因为收缩强度较弱时参与收缩的运动单位较少也较小，调节就比较灵活。频率总和(frequency summation)是指提高骨骼肌收缩频率而产生的叠加效应，这是运动神经元通过改变冲动发放频率调节骨骼肌收缩形式和效能的一种方式。当动作电位频率很低时，每次动作电位之后出现一次完整的收缩和舒张过程，这种收缩形式称为单收缩(twi tch)。由于完成一次收缩过程需要的时间远长千动作电位的时间，故动作电位频率增加到一定程度时，后一动作电位所触发的收缩就可叠加千前一次收缩，产生收缩的总和。若后一次收缩过程叠加在前一次收缩过程的舒张期，所产生的收缩总和称为不完全强直收缩(incomplete tetan us)；若后一次收缩过程叠加在前一次收缩过程的收缩期，所产生的收缩总和则称为完全强直收缩(co mple te tetanus)（图2-35A)。在等长收缩条件下，完全强直收缩所产生的张力可达单收缩的3~4倍。这是因为肌细胞动作电位的高频发放能使胞质中Ca2＋浓度持续升高，一方面可保证收缩蛋白的充分活化并产生最大张力，另一方面能有效克服肌肉组织的弹性缓冲而表达出稳定的最大收缩张力（图2-35B)。在整体生理情况下，骨骼肌的收缩几乎都以完全强直收缩的形式进行，有利于完成各种躯体运动和对外界物体做功。即使在静息状态下，运动神经也经常发放较低频率的冲动，使骨骼肌进行一定程度的强直收缩，这种微弱而持续的收缩即为肌紧张（见第十章）。


生理学 个赵哿骏哿  半芸驼A543210完全强直收缩伯~2间时动作电位动作电位 100., I...._千叩胞质钙浓度. :收缩张力,,:之一、0-个时间-___ 单刺激SOms连续刺激图2-35刺激频率对骨骼肌收缩形式(A)和胞质钙浓度(B)的影响示意图仇。 二、平滑肌 平滑肌是构成气道、消化道、血管、泌尿生殖器等器官的主要组织成分，这些器官不仅依赖平滑肌的紧张性收缩来对抗重力或外加负荷，保持器官的正常形态，而且借助于平滑肌收缩而实现其运动功能。平滑肌属于非随意肌，其舒缩活动受自主神经的调控。平滑肌在细胞结构和收缩机制等方面与横纹肌有明显差别。


生理学 （一）平滑肌的分类 根据平滑肌细胞之间的相互关系和功能活动特征，通常将平滑肌分为单个单位平滑肌和多单位平滑肌两类。单个单位平滑肌(si n gle-unit smooth muscle)又称内脏平滑肌(visceral smooth muscle)，如小血管、消化道、输尿管和子宫等器官的平滑肌，这类平滑肌的肌细胞之间的联系类似于心肌细胞间的闰盘连接（见第四章），存在大侃缝隙连接，一个肌细胞的电活动可直接传导到其他肌细胞，这样，平滑肌中全部肌细胞作为一个整体进行舒缩活动，即所谓的功能合胞体样活动。另外，这类平滑肌中还有少数起搏细胞(pacemaker cell)，它们能自发地产生节律性兴奋和舒缩活动，即具有自动节律性或自律性(autorhythmicity)，并能引发整块平滑肌的电活动和机械收缩活动。


生理学 （一）平滑肌的分类 多单位平滑肌(multi-unit smooth muscle)主要包括睫状肌、虹膜肌、竖毛肌以及气道和大血管的平滑肌等。这类平滑肌的肌细胞之间几乎不含缝隙连接，各自独立，以单个肌细胞为单位进行活动，类似于骨骼肌。这类平滑肌没有自律性，其收缩活动受自主神经的控制，收缩强度取决于被激活的肌纤维数目（空间总和）和神经冲动的频率（时间总和）。


生理学 （二）平滑肌细胞的结构特点 平滑肌细胞呈细长纺锤形，长20~500µm，直径1~5µm。与横纹肌相比，平滑肌细胞内的细肌丝数量明显多于粗肌丝，其比值为(10-15):1（在横纹肌为2:1)。尽管粗肌丝和细肌丝保持互相平行和有序的排列，但无肌节结构，故不显横纹。平滑肌细胞内没有Z盘，相应的功能结构是致密体(dense body)和附着于细胞膜的致密斑，为细肌丝提供附着点并传递张力（图2-36A)。平滑肌细胞内的中间丝，则把致密体和致密斑连接起来，形成细胞的结构网架。平滑肌细胞的粗肌丝结构也不同于横纹肌，以相反的方向在不同方位上伸出横桥，这不仅可使不同方位的细肌丝相向滑行，更可使粗肌丝和细肌丝之间的滑行范围延伸到细肌丝全长A（图2-36B)，因而具有更大的舒缩范围。平滑肌细胞间有两种连接结构，致密带（指相邻两细胞膜以致密斑对接的部位）为机械连接，缝隙连接为电耦联。


生理学 （二）平滑肌细胞的结构特点 平滑肌的细胞膜形成一些纵向走行的袋状凹入，以增加细胞膜的表面积，但没有内陷的T缝隙连接管，故细胞膜上的动作电位不能迅速到达深部，机械连接（致密带）这可能是平滑肌收缩缓慢的原因之一。尽管平致密体滑肌细胞的SR不发达，但SR膜上除存在对Ca2＋敏感的RYR外，还存在对IP3敏感的IP3R,两者均发挥Ca2＋释放通道的作用。S`（三）平滑肌细胞的生物电现象平滑肌细胞的静息电位低于横纹肌，在－50~-60mV之间，主要是由于平滑肌细胞膜对Na+的通透性相对较高所致。单个单位平滑肌的静息电位不稳定，可出现缓慢的自发节律性波动，图2-36平滑肌的结构和肌丝滑行示意图称为慢波（见第六章），周期为数秒至数分钟。A.平滑肌结构示意图；B.平滑肌粗细肌丝滑行示意图平滑肌细胞的动作电位依平滑肌的类型和部位而异，如肠道和输精管平滑肌细胞的动作电位去极相主要依赖于Ca2＋内流，而膀胱和输尿管平滑肌细胞则以Na十内流为主。动作电位复极相则依赖千K+外流。平滑肌细胞动作电位的时程约为骨骼肌细胞的5~10倍，达10~50毫秒。


生理学 （四）平滑肌细胞的收缩机制 1.平滑肌收缩的触发因子与横纹肌相同，平滑肌细胞收缩的触发因子也是Ca2+，但平滑肌细胞胞质中Ca2＋浓度的调控存在电－机械耦联和药物－机械耦联两条途径。电－机械耦联(electromechanical coupling)是指平滑肌细胞先在化学信号或牵张刺激作用下产生动作电位，再通过兴奋－收缩耦联过程升高胞质中Ca2＋浓度，但Ca2＋主要来源千细胞外，即Ca2＋从细胞膜中电压门控通道或机械门控通道流入胞内，仅小部分Ca2＋来自SR通过RYR释放。药物－机械耦联(pharmacomechanical coupling)是指在不产生动作电位的情况下，通过接受化学信号而直接诱发胞质中Ca2＋浓度的升高。胞外化学信号可通过激活G蛋白耦联受体－PLC－趴通路而生成IP3,IP3再激活SR膜中的IP3R，介导SR内Ca2＋释放到胞质内，导致胞质内Ca2＋浓度升高。在平滑肌舒张过程中，胞质内Ca2＋的下降则依靠SR膜中钙泵活动将Ca2＋回摄入SR，以及细胞膜中Na+-Ca2＋交换体和钙泵将Ca2＋转运出细胞，这一过程要比骨骼肌缓慢，这可能是平滑肌舒张相对缓慢的原因之一。2.平滑肌细胞的肌丝滑行平滑肌细胞内不含肌钙蛋白，而有钙调蛋白(CaM)，故胞质中Ca2+主要通过ca2+-CaM通路作用于粗肌丝而触发收缩。平滑肌粗肌丝的横桥受磷酸化调节，在静息状态下横桥头部的ATP酶活性很低，而肌球蛋白轻链(myosi n light chain, MLC)的磷酸化可提高横桥ATP酶活性，并引发肌丝滑行和肌肉收缩。在多数平滑肌细胞，胞质中浓度升高的Ca2＋与CaM结合形成Ca2+-CaM复合物，后者活化胞质中的肌球蛋白轻链激酶(myos in light chain kinase, MLCK)，活化的MLCK进一步使横桥中一对20kD的MLC磷酸化，从而触发平滑肌细胞收缩。反之，当胞质中Ca2+浓度降低时，MLCK失活，而磷酸化的MLC在胞质中肌球蛋白轻链磷酸酶(MLC phosphatase, MLCP)的作用下去磷酸化，导致平滑肌细胞舒张。（五）平滑肌活动的神经调节作为非随意肌，大多数器官的平滑肌接受交感和副交感神经的双重支配，且神经的兴奋通过非定向突触传递方式传递到平滑肌细胞（见第十章），作用比较弥散、缓慢，除兴奋作用外，也有抑制作用。对于内脏平滑肌，自主神经的活动主要是调节其兴奋性和收缩的强度与频率，而对多单位平滑肌，通常由自主神经直接控制其收缩活动。（汪萌芽）


生理学 （四）平滑肌细胞的收缩机制  思考题 1.举例说明原发性主动转运和继发性主动转运的区别。2.试以一种人类疾病为例，说明信号转导通路异常在其发病机制中的作用。3比较细胞的静息电位、钾离子平衡电位(EK)以及钠离子平衡电位(E Na)（见表2-1)，并以此解释静息情况下细胞膜对两种离子的通透性和电－化学驱动力有何不同。4在剧定可兴奋细胞膜电位的基础上，如何设计实验证实动作电位去极相是钠离子内流引起的？5为什么临床上使用的珑珀酰胆碱等凡型ACh受体阳离子通道激动剂也能产生肌松作用？6.试比较骨骼肌收缩和平滑肌收缩的不同特点。


生理学 参考文献 [1]王庭槐生理学3版北京：入民卫生出版社，2015[2]朱大年，王庭槐生理学8版北京：人民卫生出版社，2013[3]Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology.13th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders,2015血液(blood)是一种流体组织，在心血管系统内循环流动，起着运输物质的作用。因此，运输是血液的基本功能。血液将从肺获取的02和从肠道吸收的营养物质运送到各器官、组织和细胞，将内分泌腺产生的激素运输到相应的靶细胞；另一方面，血液又将细胞代谢产生的CO2运送到肺，将其他代谢终产物运送到肾脏等排泄器官而排出体外。血液又具有缓冲功能，它含有多种缓冲物质，可缓冲进入血液的酸性或碱性物质引起的血浆pH变化。血液中的水比热较大，有利于运送热量，参与维持体温的相对恒定。因此，血液在维持机体内环境稳态中起着非常重要的作用。此外，血液还具有重要的防御和保护的功能，参与机体的生理性止血、抵御细菌、病毒等微生物引起的感染和各种免疫反应。当血液总量或组织、器官的血流量不足时，可造成组织损伤，严重时甚至危及生命。很多疾病可导致血液成分或性质发生特征性的变化，故临床血液检查在医学诊断上有重要的价值。


生理学 参考文献  第一节血液生理概述—、血液的组成 血液由血浆(plasma)和悬浮千其中的血细胞(blood cell)组成。（一）血浆血浆是一种晶体物质溶液，包括水和溶解千其中的多种电解质、小分子有机化合物和一些气体。由于这些溶质和水都很容易透过毛细血管壁与组织液中的物质进行交换，所以血浆中电解质的含量与组织液的基本相同（表3-1)。临床检测循环血浆中各种电解质的浓度可大致反映组织液中这些物质的浓度。正离子血浆组织液细胞内液负离子血浆组织液细胞内液4.34.4139HC03-242712Ca2•2.52.4<0.001（游离）］HPO广／H2P04-22.329Mg2+1.11. l1.6（游离）1蛋白质2140.454总计149.9152.9152.6II总计149.9152.9152.61表示游离Ca'•和Mg2令的浓度2蛋白质以当址浓度(mEq/L)表示（引自Greger R&W,ndho因U,1996)血浆中含多种蛋白，统称为血浆蛋白(plasma protein)。从表3-1中可以看出，血浆与组织液的主要差别是后者蛋白含拭甚少，因为血浆蛋白的分子很大，不易透过毛细血管壁。用盐析法可将血浆蛋白分为白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原三类；用电泳法又可进一步将球蛋白分为a！一、0'.2-'~-和'Y-球蛋白等。正常成年人血浆蛋白含量为65-85g/L，其中白蛋白为40-48g/L，球蛋白为15-30g/L。除'Y-球蛋白来自浆细胞外，白蛋白和大多数球蛋白主要由肝脏产生。肝病时白蛋白减少,'Y－球蛋白增高，常引起血浆白蛋白／球蛋白的比值下降（正常人为1.5~25)。血浆蛋白的主要功能是：O形成血浆胶体渗透压，可保持部分水于血管内；＠与甲状腺激素、肾上腺皮质激素、性激素等可逆性的结合，既可使血浆中的这些激素不会很快地经肾脏排出，又可因结合状态和游离状态的激素处于动态平衡之中，从而维持这些激素在血浆中相对较长的半衰期；＠作为载体运输脂质、离子、维生素、代谢废物以及一些异物（包括药物）等低分子物质；＠参与血液凝固、抗凝和纤溶等生理过程；＠抵御病原微生物（如病毒、细菌、真菌等）的入侵；＠营养功能。


生理学 第一节血液生理概述—、血液的组成  （二）血细胞 血细胞可分为红细胞(e1-ythrocyle或red blood cell, RBC)、白细胞(leukocyte或white blood cell,WBC)和血小板(platele t或thrnrnbocy te)三类｀｀，其中红细胞的数址最多，约占血细胞总数的99%,白细胞数量最少。若将一定揽的血液与抗凝剂混匀，置于比容管中，以每分钟3000转的速度离心30分钟，由于各组分比重的不同，血细胞将沉向管底，比容管中上层的淡黄色液体为血浆，它占全血总体积的55%-60%。下层深红色，为红细胞，两者之间有一沛层白色不透明的白细胞和血小板。血细胞在血液中所占的容积百分比称为血细胞比容(hematocrit)｀沁正常成年男性的血细胞比容为40%~50%，成年女性为37%-48%。由于血液中白细胞和血小板仅占总容积的0.15%-1%，故血细胞比容可反映血液中红细胞的相对浓度。贫血患者血细胞比容降低。由于红细胞在血管系统中的分布不均匀，大血管中血液的血细胞比容略高千微血管。


生理学 二、血液的理化特性(—)血液的比重 正常人全血的比重为1.050-1.060。血液中红细胞数蜇越多，全血比重就越大。血浆的比重为l.025-1.030，其高低主要取决于血浆蛋白的含蜇。红细胞的比重为1.090-1.092，与红细胞内血红蛋白的含量呈正相关关系。利用红细胞和血浆比重的差异，可进行血细胞比容和红细胞沉降率的测定，以及红细胞与血浆的分离。 （二）血液的黏度 液体的黏度(vi scosity)来源于液体内部分子或颗粒间的摩擦，即内摩擦。如果以水的黏度为1'则全血的相对黏度为4~5，血浆的相对黏度为1.6-2.4（温度为37屯时）。当温度不变时，全血的黏度和血浆的黏度分别主要决定千血细胞比容的高低和血浆蛋白含址的多少。全血的黏度还受血流切率的影响（见第四章）。血液的黏度是形成血流阻力的重要因素之一。


生理学 （三）血浆渗透压 当不同浓度的溶液被半透膜分隔时，低浓度侧溶液中的水分子将在两侧渗透压差的驱动下通过半透膜进入高浓度侧的溶液中，这一现象称为渗透(osmosis)。溶液渗透压(osmotic pressure)的高低取决于单位容积溶液中溶质颗粒（分子或离子）数目的多少，而与溶质的种类和颗粒的大小无关。血浆渗透浓度约为300mmo]/L，即约300m0sm/(kg·H20)，相当于770kPa或5790mrnHg。血浆的渗透压主要来自溶解于其中的晶体物质。由晶体物质所形成的渗透压称为晶体渗透压(crystal osmotic pressure)，其80％来自Na+和Cl一。由蛋白质所形成的渗透压称为胶体渗透压(colloid osmotic pressme)。由千蛋白质的分子量大，血浆中蛋白分子数噩少，所形成的渗透压低，一般为1.3m0sm/(kg·H20),约相当千3.3kPa或25mmHg。由于白蛋白的分子量小，其分子数批远多于其他血浆蛋白，故血浆胶体渗透压的75%-80％来自白蛋白。若血浆中白蛋白的含量减少，即使其他血浆蛋白相应增加仍保待血浆蛋白总量基本不变，血浆胶体渗透压也将明显降低。


生理学 （三）血浆渗透压 正常情况下细胞外液与细胞内液总渗透压相等。细胞外液中的大部分晶体物质不易通过细胞膜，当其浓度发生变化时，可引起细胞外液晶体渗透压及总渗透压的变化，而影响细胞内外水的平衡。因此，细胞外液的晶体渗透压保持相对稳定，这对保待细胞内外水的平衡和细胞的正常体积极为重要。水和晶体物质可自由通过毛细血管壁，血浆与组织液中晶体物质的浓度以及它们所形成的晶体渗透压基本相等。血浆蛋白不易通过毛细血管壁，当血浆蛋白浓度发生变化时将改变毛细血管两侧的胶体渗透压，而影响毛细血管两侧的水的平衡。因此，虽然血浆胶体渗透压较低，但在调节血管内、外水的平衡和维持正常的血浆容量中起重要的作用。当肝、肾疾病或营养不良导致血浆蛋白降低时，可因血浆胶体渗透压的降低导致毛细血管处组织液滤过增多而出现组织水肿。


生理学 （三）血浆渗透压 在临床上和生理实验中所使用的各种溶液，其渗透压与血浆渗透压相等，称为等渗溶液(isoosmotic solution)，渗透压高于或低于血浆渗透压的溶液分别称为高渗或低渗溶液。浓度为0.9％的NaCl溶液为等渗溶液，红细胞悬浮千其中可保持正常形态和大小。须指出的是，并非每种物质的等渗溶液都能使悬浮千其中的红细胞保持其正常形态和大小，如1.9％的尿素溶液虽然与血浆等渗，但红细胞置于其中后，立即发生溶血。这是因为尿素分子可自由通过红细胞膜，并依其浓度梯度进入红细胞，导致红细胞内渗透压增高，水进入细胞，使红细胞肿胀破裂而发生溶血；NaCl却不易通过红细胞膜，因而不会发生上述现象。一般把能够使悬浮于其中的红细胞保持正常形态和大小的溶液称为等张溶液(i so tonic solution)。实际上，等张溶液是由不能自由通过细胞膜的溶质所形成的等渗溶液。因此，0.9%NaCl溶液既是等渗溶液，也是等张溶液；I.9％尿素虽是等渗溶液，却不是等张溶液。


生理学 （四）血浆pH 正常人血浆pH为7.35-7.45。血浆pH的相对恒定有赖千血浆内的缓冲物质，以及肺和肾的正常功能。血浆内的缓冲物质主要包括NaHC03/H2C03、蛋白质钠盐／蛋白质和Na2HPO/NaH2P04三对缓冲对，其中NaHC03/H2C03最重要，其比值为20。此外，红细胞内还有血红蛋白钾盐／血红蛋白等缓冲对，参与维持血浆pH的恒定。当血浆pH低于7.35时，称为酸中毒，高千7.45时称为碱中毒。血浆pH低于6.9或高于7.8时都将危及生命。 三、血液的免疫学特性 机体在日常活动中不断暴露于细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原生物，这些病原生物的入侵可引起器官组织的损害和生理功能的异常，甚至死亡。免疫系统是机体抵御病原体感染的关键系统。此外，免疫系统还能通过清除体内衰老、损伤的细胞发挥免疫自稳功能，通过识别、清除体内突变细胞发挥免疫监视功能。免疫系统由免疫组织与器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫可分为固有免疫和获得性免疫两类。血液中的各种血细胞、抗体和补体是机体免疫系统的重要组成。此外，红细胞也参与机体的免疫活动。


生理学 (—)固有免疫 固有免疫(inn ate immunity)由遗传获得，因不具有针对某一类抗原的特异性，又称非特异性免疫(nonspecific immunity)。固有免疫细胞及固有免疫分子（如血浆中的补体等）是实现非特异性免疫功能的重要效应细胞和效应分子。固有免疫细胞包括吞噬细胞（如中性粒细胞和单核巨噬细胞系统）、树突状细胞(dendritic cell, DC)、自然杀伤细胞(natural kill er, NK)、自然杀伤T细胞、-y8T细胞和Bl细胞等。吞噬细胞具有识别、吞噬并杀灭细菌（单核细胞需发育为巨噬细胞，才具有强的吞噬能力，详见本章第二节）等作用。NK细胞能非特异性杀伤肿瘤细胞和被病毒及胞内病原体感染的靶细胞。补体是人或动物正常新鲜血清和组织液中存在的一组与免疫有关、且具有酶活性的球蛋白，可被细菌脂多糖或抗原抗体复合物等激活物激活。激活的补体可导致细胞和细菌溶解。补体的激活产物还能促进吞噬细胞的吞噬（补体的调理作用）。DC是功能最强的抗原提呈细胞，可摄取、加工处理并提呈抗原进而激活初始T细胞。此外，巨噬细胞也具有一定的抗原提呈能力。因此，固有免疫是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线，启动并参与获得性免疫应答。法国科学家Hoffmann JA因为发现DC细胞及其在获得性免疫调控中的作用获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。


生理学 （二）获得性免疫 获得性免疫(acquired immunity)是个体出生后与抗原物质接触后产生或接受免疫效应因子后所获，具有特异性，可专一性地与某种抗原物质起反应，又称特异性免疫(specifi c immunity)。获得性免".疫是通过免疫系统产生针对某种抗原的特异性抗体或活化的淋巴细胞而攻击破坏相应入侵病原生物或毒素，前者称为体液免疫，后者称为细胞免疫。获得性免疫主要依赖特异性免疫细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞的参与。抗体是由B细胞发育而来的浆细胞(plasma cell)产生的能与抗原进行特异性结合的免疫球蛋白(immunoglobulin, lg)。Ig按其重链结构可分为IgM、IgG、IgA、IgD和lgE五类。抗体可与侵入机体的病毒或细菌毒素结合，可使病毒失去进入细胞的能力或中和细菌毒素的毒性（称为中和作用）；抗体与病原体结合可促进吞噬细胞对病原体的吞噬（称之为免疫的调理作用），并可增强中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞对靶细胞的杀伤作用（称之为抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）；抗体与靶细胞上的抗原结合后还可激活补体，在靶细胞膜上形成小孔而导致病原体细胞溶解。B淋巴细胞通过分化为具有抗原特异性的浆细胞产生抗体而引起体液免疫。T淋巴细胞通过形成活化的效应淋巴细胞以及分泌细胞因子引起细胞免疫。B淋巴细胞和T淋巴细胞负责识别和应答特异性抗原，是获得性免疫反应的主要执行者。红细胞也与机体的免疫反应有关。红细胞表面有补体受体，具有识别抗原的免疫功能，当相关抗原进入血液后能被黏附到红细胞表面（称为免疫黏附作用），形成的免疫复合物在经过肝、脾时，能被巨噬细胞所吞噬，从而清除病理性循环免疫复合物。需要指出一点，免疫应答是一把双刃剑，异常免疫应答可导致多种免疫相关疾病的发生。有关机体的免疫功能详见免疫学教材。


生理学 第二节血细胞生理—、血细胞生成的部位和一般过程 成人各类血细胞均起源千骨髓造血干细胞。造血(hemopo比sis)过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过程。根据造血细胞的功能与形态特征，一般把造血过程分为造血干细胞(hemopoietic stem cells,HSC)、定向祖细胞(committed progenitors)和形态可辨认的前体细胞(precursors)三个阶段。造血干细胞具有自我复制(self renewal)、多向分化与重建长期造血的能力。造血干细胞具有对称性与非对称性有丝分裂能力。通过对称性有丝分裂产生两个完全相同的子代干细胞。通过非对称性有丝分裂产生一个子代干细胞和一个早期祖细胞。造血干细胞通过自我复制和自我维待(self-maintain)可保持自身细胞数量的稳定；通过多向分化则可形成各系定向祖细胞。因此，调节造血干细胞对称性与非对称性有丝分裂对于维持造血干细胞数量的稳定，满足机体造血的需求极为重要。但目前对此了解较少。给造血或免疫功能低下的患者进行骨髓造血干细胞移植（又称骨髓移植）｀L，可重建受者的造血和免疫功能。此外，在正常生理情况下，90%-99.5％的造血干细胞处于细胞周期之外，也即处于不进行细胞分裂的相对静止状态(G。期）。一旦机体需要，可以有更多的造血千细胞从G。期进入细胞周期。因此，造血干细胞具有很强的增殖潜能。另一方面，处于静止状态的干细胞既有利千维持干细胞数量的长期稳定，也有利于于细胞对有丝分裂中发生轻微点突变的基因进行修复，避免发展为不可逆的多基因突变。定向祖细胞已经限定进一步分化的方向。将各系列的定向祖细胞在体外培养时，可形成相应血细胞的集落，即集落形成单位(colony fo1ming unit, CFU)。红系定向祖细胞形成红系集落形成单位(colony forming unit-er-ythrocyte, CFU-E)，同理，粒－单核系祖细胞形成粒－单核细胞集落形成单位(CFU-GM)，巨核系祖细胞形成巨核系集落形成单位(CFU-MK)，淋巴系祖细胞形成淋巴系集落形成单位(CFU-L)。由于定向祖细胞的分化与增殖同步进行，因此，定向祖细胞不是单一的群体，其生物学特性不完全相同。如早期红系祖细胞和晚期红系祖细胞分别在体外培养时形成很大的红系爆式集落形成单位(b urst forming unit-erythroid, BFU-E)和较小的红系集落形成单位(CFU-E)。造血干细胞的自我维持特性使其数械不能扩增，因此，体内造血过程中的细胞大噩扩增主要依赖祖细胞数目的扩增。而干细胞一旦变为祖细胞便立即呈现对称性有丝分裂，并边增殖边分化，寿命有限，体内祖细胞的数最主要依赖于造血干细胞的分化而来。在前体细胞阶段，造血细胞已发育成为形态学上可辨认的各系幼稚细胞，这些细胞进一步分化成熟，便成为具有特殊功能的各类终末血细胞，然后有规律地释放入血液循环（图3-1)。


生理学 巳气沪＠气:—气红细胞＠气3令嘻 己一一一一雹蠲霎一一一一吵＄魏｀一一一一包笘雷倡干细胞多系祖细胞单系祖细胞可识别的前体细胞外周成熟血细胞图3-1血细胞生成模式图CFU-S：脾集落形成单位（造血干细胞）；CFU-GEMM：粒红巨核巨噬系集落形成单位（髓系多向造血祖细胞）；BFU-E：红系爆式集落形成单位；CFU-E：红系集落形成单位；BFU-MK：巨核系爆式集落形成单位；CFU-MK：巨核系集落形成单位（巨核细胞系祖细胞）；CFU-CM．粒单系集落形成单位（粒细胞单核细胞系造血祖细胞）；C FU-G：粒系集落形成单位（中性粒细胞造血祖细胞）；CFU-M：巨噬系集落形成单位（单核系造血祖细胞）；CFU-Eo：嗜酸系集落形成单位（嗜酸性粒细胞造血祖细胞）；CF U-B a：嗜碱系集落形成单位（嗜碱性粒细胞造血祖细胞）；CFU-L：淋巴系集落形成单位（淋巴系祖细胞）；CFU-B:B淋巴细胞集落形成单位；CFU-T:T淋巴细胞集落形成单位；G。心。期；G,I M:G,期／M期在进行造血干细胞移植时，造血千细胞的定居、增殖、分化仅局限千造血组织，这表明造血的发生需要适宜的造血微环境。造血微环境(hemopoietic microenv ironmenl)是指造血千细胞定居、存活、增殖、分化和成熟的场所(T淋巴细胞在胸腺中成熟），包括造血器官中的基质细胞、基质细胞分泌的细胞外基质和各种造血调节因子，以及进入造血器官的神经和血管，在血细胞生成的全过程中发挥调控、诱导和支持的作用。基质细胞(stromal cell)是指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、成骨细胞以及骨髓基质干细胞等多种细胞。这些细胞产生细胞因子，调节HSC的增殖与分化，为造血干细胞提供营养和黏附的场所。造血干细胞经静脉输入能很快归巢(homing)至骨髓，与其表达相应黏附蛋白有关。机体在受到某些物理因素（丫射线、X射线）、化学因素（如氯霉素、苯等）和生物因素（如病毒）等损害时，造血干细胞可发生质的异常和量的减少，或造血微环境的缺陷，可引起再生障碍性贫血S》。造血干细胞的恶性突变可引起白血病的发生S》。


生理学 二、红细胞生理 (—)红细胞的数量和形态红细胞是血液中数量最多的血细胞。我国成年男性红细胞的数量为(4.0-5.5)x1012/L，女性为(3.5-5. O)xl012/L。红细胞内的蛋白质主要是血红蛋白(hemoglobin, Hb)，因此使血液呈红色。我国成年男性血红蛋白浓度为120-160g/L，成年女性为110-150g/L。正常入的红细胞数量和血红蛋白浓度不仅有性别差异，还可因年龄、生活环境和机体功能状态不同而有差异。例如，儿童低于成年人（但新生儿高于成年人）；高原居民高于平原居民；妊娠后期因血浆量增多而致红细胞数矗和血红蛋白浓度相对减少。人体外周血红细胞数量、血红蛋白浓度低于正常称之为贫血(anemia)~o正常的成熟红细胞无核，呈双凹圆碟形S伈，直径为7~8µm，周边最厚处的厚度为2.5µ,m，中央最蒲处约为lµm。红细胞保持正常双凹圆碟形需消耗能量。成熟的红细胞无线粒体，糖酵解是其获得能斌的唯一途径。红细胞从血浆摄取葡萄糖，通过糖酵解产生ATP，维持细胞膜上钠泵的活动，以保持红细胞内外Na＼飞的正常分布、细胞容积和双凹圆碟状的形态。（二）红细胞的生理特征与功能1红细胞的生理特征红细胞具有可塑变形性、悬浮稳定性和渗透脆性等生理特征，这些特征都与红细胞的双凹圆碟形有关。


生理学 二、红细胞生理 （］）可塑变形性：正常红细胞在外力作用下具有变形的能力。红细胞的这种特性称为可塑变形性(p l ast i c deformat i on)。外力撤销后，变形的红细胞又可恢复其正常的双凹圆碟形。红细胞在全身血管中循环运行时，须经过变形才能通过口径比它小的毛细血管和血窦孔隙（图3-2)。可塑变形性是红细胞生存所需的最重要的特性。红细胞的变形性取决于红细胞的几何形状、红细胞内的黏度和红细胞膜的弹性，其中红细胞正常的双凹圆碟形的几何形状最为重要。正常成人红细胞的体积约为90µm3，表面积约为140µm2。若红细胞为等体积的球形，则其表面积仅IOOµm2。因此，正常的双凹圆碟形使红细胞具有较大的表面积与体积之比，这使得红细胞在受到外力时易于发生变形。遗传性球形红细胞增多症司L的患者，由千红细胞呈球形，其表面积与体积之比降低，变形能力减弱。此外，当红细胞内的黏度增大或红细胞膜的弹性降低时，也会使红细胞的变形能力降低。血红蛋白发生变性或细胞内血红蛋白浓度过高时，可因红细胞内黏度增高而降低红细胞的变形性。(2)悬浮稳定性：将盛有抗凝血的血沉管垂直静置，尽管红细胞的比重大于血浆，但正常时红细胞下沉缓慢，表明红细胞能相对稳定地悬浮千血浆中，红细胞的这一特性称为悬浮稳定性(suspens10n stab山ty)。通常以红细胞在第一小时末下沉的距离来表示红细胞的沉降速度，称为红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)~雇。正常成年男性红细胞沉降率为0-15mm/h，成年女性为0~20mm/h。沉降率愈快，表示红细胞的悬浮稳定性愈小。图3-2红细胞挤过脾窦的内皮细胞裂隙（大鼠）红细胞能相对稳定地悬浮于血浆中，是由千红细胞与血浆之间的摩擦力阻碍了红细胞的下沉。双凹圆碟形的红细胞具有较大的表面积与体积之比，所产生的摩擦力较大，故红细胞下沉缓慢。若红细胞彼此以凹面相贴，称为红细胞叠连(rouleaux formation).;S`。发生叠连后，红细胞团块的总表面积与总体积之比减小，摩擦力相对减小而红细胞沉降率加快。决定红细胞叠连快慢的因素不在于红细胞本身，而在于血浆成分的变化。若将正常人的红细胞置千红细胞沉降率快者的血浆中，红细胞也会发生叠连而沉降率加速，而将红细胞沉降率快者的红细胞置于正常人的血浆中，则沉降率正常。通常血浆中纤维蛋白原、球蛋白和胆固醇的含量增高时，可加速红细胞叠连和沉降率；血浆中白蛋白、卵磷脂的含量增多时则可抑制叠连发生，使沉降率减慢。因为，正常红细胞表面的N－乙酰神经氨酸(Nacetylneuraminic acid)带有负电荷而互相排斥不发生叠连，带正电荷的纤维蛋白原和球蛋白可中和红细胞表面的负电荷而促进红细胞叠连，使红细胞沉降率加快。在某些疾病时（如活动性肺结核、风湿热等），由于炎症因子促进肝脏纤维蛋白原的合成，可引起红细胞沉降率加快。


生理学 二、红细胞生理 (3)渗透脆性：红细胞在低渗盐溶液中发生膨胀破裂的特性称为红细胞渗透脆性(osmotic frag山ty)，简称脆性。红细胞在等渗的0.9%NaCl溶液中可保持其正常形态和大小。若将红细胞悬浮于一系列浓度递减的低渗NaCl溶液中，水将在渗透压差的作用下渗入细胞，于是红细胞由正常双凹圆碟形逐渐胀大，成为球形；当NaCl浓度降至0.42%-0.46％时，部分红细胞开始破裂而发生溶血；当NaCl浓度降至0.28%-0.32％时，则红细胞全部发生溶血。这一现象表明红细胞对低渗盐溶液具有一定的抵抗力，且同一个体的红细胞对低渗盐溶液的抵抗力并不相同。生理情况下，衰老红细胞对低渗盐溶液的抵抗力低，即脆性高；而初成熟的红细胞的抵抗力高，即脆性低。有些疾病可影响红细胞的脆性，如遗传性球形红细胞增多症患者的红细胞脆性变大，故洌定红细胞的渗透脆性有助于某些疾病的临床诊断。


生理学 二、红细胞生理 2.红细胞的功能红细胞的主要功能是运输02和CO2。血液中98.5％的02是以与血红蛋白结合成氧合血红蛋白的形式存在的。红细胞运输的02约为溶解千血浆中02的65倍。血液中的CO2主要以碳酸氢盐和氨基甲酰血红蛋白的形式存在，分别占CO2运输总量的88％和7％。红细胞内含有丰富的碳酸酐酶，可催化CO2与H20迅速生成碳酸，后者再解离为HC03一和H飞在红细胞的参与下，血液运输CO2的能力可提高18倍。双凹圆碟形使红细胞具有较大的气体交换面积，由细胞中心到大部分表面的距离都很短，故有利千细胞内、外02和CO2的交换。红细胞运输02的功能依赖千细胞内的血红蛋白来实现。但一旦血红蛋白逸出到血浆中，即丧失其运输02的功能。此外，红细胞还参与对血液中的酸、碱物质的缓冲及免疫复合物的清除。


生理学 （三）红细胞生成的洞节 正常成年人每天约产生2xl011个红细胞。骨髓是成年人生成红细胞的唯一场所。红骨髓内的造血干细胞首先分化成为红系定向祖细胞，再经过原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞和网织红细胞的阶段，最终成为成熟的红细胞。从原红细胞到中幼红细胞阶段，经历3~5次有丝分裂，每次有丝分裂约持续一天。一个原红细胞可产生8~32个晚幼红细胞，需3~5天。机体贫血时细胞分裂加快，可缩短到2天。晚幼红细胞不再分裂，细胞内血红蛋白的含量已达到正常水平，脱去细胞核成为网织红细胞。网织红细胞进入血液循环后通过自噬清除残留的线粒体、核糖体等细胞器发育为成熟红细胞，此过程约需1天。由千网织红细胞持续时间较短，外周血中网织红细胞的数量只占红细胞总数的0.5%-1.5%。当骨髓造血功能增强时，大量网织红细胞释放入血，血液中网织红细胞计数可高达30%-50%。临床工作中常通过外周血网织红细胞计数来了解骨髓造血功能的盛衰。


生理学 （三）红细胞生成的洞节 1.红细胞生成所需物质在红细胞生成的过程中，需要有足够的蛋白质、铁、叶酸和维生素B12的供应。蛋白质和铁是合成血红蛋白的重要原料，而叶酸和维生素Bl2是红细胞成熟所必需的物质。此外，红细胞生成还需要氨基酸、维生素B心队、C、E和微量元素铜、猛、钻、锌等。由于红细胞可优先利用体内的氨基酸来合成血红蛋白，故单纯因缺乏蛋白质而发生贫血者较为罕见。(1)铁：铁是合成血红蛋白的必需原料。正常成年人体内共有铁3~4g，其中约67％存在千血红蛋白中。血红蛋白的合成从原红细胞开始，持续到网织红细胞阶段。成人每天需要20-30mg的铁用千红细胞生成，但每天仅需从食物中吸收1mg以补充排泄的铁，其余95％来自于体内铁的再利用。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后，血红蛋白分解所释放的铁可再利用于血红蛋白的合成。进入血液的铁通过与转铁蛋白(tran sferrin)结合而被运送到幼红细胞。当铁的摄入不足或吸收障碍，或长期慢性失血以致机体缺铁时，可使血红蛋白合成减少，引起缺铁性贫血｀沁。


生理学 （三）红细胞生成的洞节 (2)叶酸和维生素B12：叶酸和维生素Bl2是合成DNA所需的重要辅酶。叶酸在体内须转化成四氢叶酸后，才能参与DNA的合成。叶酸的转化需要维生素B12的参与。维生素B12缺乏时，叶酸的利用率下降，可引起叶酸的相对不足。因此，缺乏叶酸或维生素B12时，DNA的合成障碍引起细胞核发育异常，幼红细胞分裂减慢，核浆发育不平衡，红细胞体积增大，导致巨幼细胞性贫血涧＼。正常情况下，食物中叶酸和维生素Bl2的含量能满足红细胞生成的需要，但维生素B12的吸收需要内因子(intrinsic factor)的参与。内因子由胃黏膜的壁细胞产生，它与维生素B12结合后通过回肠黏膜上特异受体的介导，促进维生素B12在回肠远端的重吸收。


生理学 （三）红细胞生成的洞节 当胃大部分切除或胃的壁细胞损伤时，机体缺乏内因子，或体内产生抗内因子抗体，或回肠末端被切除后，均可因维生素B12吸收障碍而导致巨幼细胞性贫血。但在正常情况下，体内储存有4~Smg维生素B12，而红细胞生成每天仅需2~5µg，故当维生素B12吸收发生障碍时，常在3~5年后才出现贫血。正常人体内叶酸的储存量为5~20mg，每天叶酸的需要量约为200µg，当叶酸摄入不足或吸收障碍时，3~4月后可发生巨幼细胞性贫血。2.红细胞生成的调节红系祖细胞向红系前体细胞的增殖分化是红细胞生成的关键环节。不同发育阶段的红系祖细胞因为细胞表面受体表达的差异而对不同造血调控因子呈现出不同的反应。干细胞因子(stem cell factor, SCF)、白细胞介素－3(i nterleukin-3, IL-3)和粒－巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可刺激早期红系祖细胞(BFU-E)的增殖和发育为晚期红系祖细胞(CFU-E)。晚期红系祖细胞因存在较密集的促红细胞生成素(e1ythropoietin,EPO)受体主要接受EPO的调节，而早期红系祖细胞因EPO受体稀疏较少受EPO影响。(1)促红细胞生成素：动物实验表明，将失血性贫血动物的血浆输入正常动物体内，可引起正常动物的红细胞生成增多，表明贫血动物体内产生了某种可促进红细胞生成的体液因子。经过多年的研究，现已将其分离纯化，称为促红细胞生成素(EPO)~心。EPO是一种糖蛋白，由165个氨基酸残基组成，分子扯约34000。晚期红系祖细胞(CFU-E)是EPO作用的主要靶细胞。EPO促红细胞生成作用可归纳为：心CFU-E的存活完全依赖于EPO的存在。EPO主要作为存活因子(sur-vival fact01)抑制CFU-E的凋亡，这是EPO促进CFU-E增殖和分化的前提。＠激活血红蛋白等红系特异基因的表达，促进红系祖细胞向原红细胞分化及幼红细胞血红蛋白的合成。＠促进网织红细胞的成熟与释放。EPO是机体红细胞生成的主要调节物。血浆EPO的水平与血液血红蛋白的浓度呈负相关，严重贫血时血浆中EPO浓度可增高1000倍左右。贫血时体内EPO增高可促进红细胞生成；而红细胞增高时，EPO分泌则减少，这一负反馈调节使血中红细胞的数扯能保持相对稳定（图3-3)。目前临床上已将重组的人EPO应用千促进贫血患者的红细胞生成。此外，在脑、心和血管内皮等非造血组织也存在EPO受体，实验研究显示，大剂量的EPO所具有的抗凋亡作用对神经、心脏和肾脏均显示出细胞保护效应。


生理学 （三）红细胞生成的洞节 骨韶干细胞--BFU-E--CFU-E--可识别红系前体细胞促红细胞生成索f红细胞的数拭i肾脏<—－组织缺氧1--- 组织血流j血红蛋白氧亲和力t 组织耗氧t图3-3促红细胞生成素调节红细胞生成的反馈环BFU-E：红系爆式集落形成单位；CFU-E：红系集落形成单位＋表示促进；－表示抑制肾是产生EPO的主要部位。肾皮质肾小管周围的间质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）可产生EPO。与一殷内分泌细胞不同的是，肾内没有EPO的储存。缺02可迅速引起EPO基因表达增加，从而使EPO的合成和分泌增多。EPO的半衰期(T l/2)为4~l2小时。切除双肾后，血浆中EPO的浓度急剧降低。生理情况下，血浆中有一定量的EPO，可维持正常的红细胞生成。完全缺乏EPO时，骨髓中几乎没有红细胞生成。而存在大量EPO时，只要提供足够的造血原料，红细胞的生成可比正常时提高10倍。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。任何引起肾氧气供应不足的因素，如贫血、缺02或肾血流址减少，均可促进EPO的合成与分泌，使血浆EPO含量增加。实验显示，机体在低氧环境中数小时EPO即可产生增多，于24小时达峰值。因此，双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO而发生肾性贫血S》。正常人从平原进入高原低02环境后，由于肾产生EPO增多，可使外周血液的红细胞数量和血红蛋白含量增高。低氧促进EPO基因表达的机制与低氧诱导因子－l(hypoxia-indu cible factors-1, HIF-1)的作用有关。HIF-1是一种转录因子。低02时肾内HIF-1的活性增强，可与位于EPO基因3'端的增强子结合而促进EPO的表达。此外，肾外组织缺02亦可促进肾分泌EPO，这可能与肾外组织产生的去甲肾上腺素、肾上腺素和多种前列腺素刺激肾产生EPO有关。正常人体内有5%～10％的EPO是由肾外组织（如肝）产生的，故双肾严重破坏而依赖人工肾生存的尿毒症患者，体内仍有少量EPO促使骨髓继续产生红细胞。


生理学 组织血流j血红蛋白氧亲和力t (2)性激素：雄激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞的生成。若切除双肾或给予抗EPO抗体，可阻断雄激素的促红细胞生成作用。因此，雄激素主要通过刺激EPO的产生而促进红细胞生成。此外，也有实验显示，雄激素刺激骨髓红系祖细胞增殖的效应先千体内EPO的增加，这表明雄激素也可直接刺激骨髓，促进红细胞生成。雄激素还可促进血红蛋白的合成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞的生成。雄激素和雌激素对红细胞生成的不同效应，可能是成年男性红细胞数和血红蛋白量高千女性的原因之一。此外，还有一些激素，如甲状腺激素、肾上腺皮质激素和生长激素等可改变组织对氧的要求而间接促进红细胞生成。转化生长因子B、干扰素丫和肿瘤坏死因子等可抑制早期红系祖细胞的增殖，对红细胞的生成起负性调节作用，这可能与慢性炎症状态时贫血的发生有关。


生理学 （四）红细胞的破坏 正常人红细胞的平均寿命为120天。每天约有0.8％的衰老红细胞被破坏。90％的衰老红细胞被巨噬细胞吞噬。由千衰老红细胞的变形能力减退，脆性增高，难以通过微小的孔隙，因此容易滞留于脾和骨髓中而被巨噬细胞所吞噬，称为血管外破坏。脾功能亢进时可因红细胞破坏过多而引起贫血。巨噬细胞吞噬红细胞后，将血红蛋白消化，释出铁、氨基酸和胆红素，其中铁和氨基酸可被重新利用，而胆红素则由肝排入胆汁，最后排出体外。此外，还有10％的衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损，称为血管内破坏。血管内破坏所释放的血红蛋白立即与血浆中的触珠蛋白结合，进而被肝摄取。当血管内的红细胞大足破坏，血浆中血红蛋白浓度过高而超出触珠蛋白的结合能力时，未能与触珠蛋白结合的血红蛋白将经肾排出，出现血红蛋白尿。红细胞破坏过多可引起溶血性贫血。 三、白细胞生理(—)白细胞的分类与数量 白细胞为无色、有核的细胞，在血液中一般呈球形。白细胞可分为中性粒细胞(neutrophil)、嗜酸性粒细胞(eosinophil)、嗜碱性粒细胞(basophil)、单核细胞(monocyte)和淋巴细胞(lymphocyte)五类。


生理学 三、白细胞生理(—)白细胞的分类与数量 前三者因其胞质中含有嗜色颗粒，故总称为粒细胞(granu locyte)。正常成年人血液中白细胞数为(4.0-10.0)x109/L，其中中性粒细胞占50%-70%，嗜酸性粒细胞占0.5%-5%，嗜碱性粒细胞占oo/o~1%，单核细胞占3%～8%，淋巴细胞占20%-40%。白细胞数量男女无明显差异。正常人血液中白细胞的数目可因年龄和机体处千不同功能状态而有变化：CD新生儿白细胞数较高，一般在15xl09/L左右，婴儿期维持在10xl09/L左右。新生儿血液中的白细胞主要为中性粒细胞，之后淋巴细胞逐渐增多，可占70%,3-4岁后淋巴细胞逐渐减少，至青春期时与成年人基本相同；＠有昼夜波动，下午白细胞数稍高于早晨；＠进食、疼痛、情绪激动和剧烈运动等可使白细胞数显著增多；＠女性在妊娠末期白细胞数波动于(12~17)xl09/L之间，分挽时可高达34xl09/L。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 各类白细胞均参与机体的防御功能。白细胞所具有的变形、游走、趋化、吞噬和分泌等特性，是执行防御功能的生理基础。白细胞主要通过两种方式抵御外源性病原生物的入侵：通过吞噬作用清除入侵的细菌和病毒；通过形成抗体和致敏淋巴细胞来破坏或灭活入侵的病原体。除淋巴细胞外，所有的白细胞都能伸出伪足做变形运动，凭借这种运动，白细胞得以穿过毛细血管壁，这一过程称为白细胞渗出(diapedesis)。白细胞的渗出有赖千白细胞与内皮细胞间的相互作用和黏附分子的介导。渗出到血管外的白细胞也可借助变形运动在组织内游走，在某些化学物质吸引下，可迁移到炎症区域发挥其生理作用。白细胞朝向某些化学物质运动的特性，称为趋化性(chemotaxis)。能吸引白细胞发生定向运动的化学物质，称为趋化因子(chemokine)。人体细胞的降解产物、抗原－抗体复合物、补体活化产物、细菌毒素和细菌等都具有趋化活性。白细胞按照这些物质的浓度梯度游走到炎症部位，将细菌等异物吞噬(phagocytosis)，进而将其消化、杀灭。通常情况下炎症组织释放的趋化因子对周围影响的有效距离可达100µm，而组织细胞距离毛细血管的距离一般不超过50µ,m，因此，来自炎症区域的趋化信号易于吸引白细胞到达炎症部位。白细胞还可分泌白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等多种细胞因子，通过自分泌、旁分泌作用参与炎症和免疫反应的调控。白细胞借助血液的运输，从它们生成的器官运送到发挥作用的部位。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 白细胞的吞噬具有选择性。正常细胞表面光滑，其表面存在可以排斥吞噬的保护性蛋白，故不易被吞噬。坏死的组织和外源性颗粒，因缺乏相应的保护机制而易被吞噬。此外，在特异性抗体和某些补体的激活产物调理下，白细胞对外源性异物的识别和吞噬作用加强。1．中性粒细胞中性粒细胞的胞核呈分叶状，故又称多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte)。血管中的中性粒细胞约有一半随血液循环，称为循环池，通常白细胞计数即反映这部分中性粒细胞的数量；另一半则滚动在小血管的内皮细胞上，称为边缘池。这两部分细胞可以相互交换，保持动态平衡。肾上腺素可促进中性粒细胞自边缘池进入循环池，在5~10分钟内可使外周血中的中性粒细胞增高50%。此外，在骨髓中还储备有约2.5x1012个成熟的中性粒细胞，为外周血液中性粒细胞总数的15~20倍。在机体需要时，储存的中性粒细胞可在数小时内大量进入循环血液。中性粒细胞在血管内停留的时间平均只有6~8小时，一旦进入组织，它们就不再返回血液。中性粒细胞是血液中主要的吞噬细胞，其变形游走能力和吞噬活性均较强。当细菌入侵时，中性粒细胞在炎症区域产生的趋化性物质作用下，自毛细血管渗出而被吸引到炎症区域吞噬细菌。中性粒细胞是体内游走速度最快的细胞，最高可达30µ,m/min。感染发生时中性粒细胞是首先到达炎症部位的效应细胞，它开始吞噬时，本身又能释放出能吸引中性粒细胞的物质，使更多的中性粒细胞趋向炎症区域，6小时左右局部中性粒细胞的数目达高峰，可增高10倍以上，直到把所有异物或细菌吞噬掉。中性粒细胞吞噬细菌后立即启动非氧杀菌和依氧杀菌过程。中性粒细胞还可通过颗粒中所含有的水解酶、乳铁蛋白（可与铁赘合而抑制细菌生长）、杀菌性通透性增加蛋白(bactericidal permeab山ty increasing protein，可增加细菌外膜的通透性而杀菌）等抗菌性蛋白分子对细菌进行非氧杀伤；也可通过产生大量具有很强细胞毒性作用的活性氧基团（如超氧阴离子、过氧化氢、轻自由基及单线态氧等）进行依氧杀菌。中性粒细胞颗粒内的非氧杀伤能力低于依氧杀菌能力，杀菌后对细菌的分解依赖于溶酶体中大量的溶酶体酶来实现。当中性粒细胞吞噬3~20个细菌后，其本身即解体，释放的各种溶酶体酶又可溶解周围组织而形成脓液(pus)。炎症发生时，炎症产物可使骨髓内储存的中性粒细胞大批释放而使外周血液的中性粒细胞数目显著增高，有利于更多的中性粒细胞进入炎症区域。当血液中的中性粒细胞数减少到lxl09/L时，机体的抵抗力明显降低，易发生感染。此外，中性粒细胞还可吞噬和清除衰老的红细胞和抗原－抗体复合物等。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 2.单核细胞从骨髓进入血液的单核细胞是尚未成熟的细胞。单核细胞在血液中停留10~20小时后迁移至组织中，继续发育成巨噬细胞(macrophage)。单核细胞与器官组织内的巨噬细胞共同构成单核吞噬细胞系统(mononuclear phagocyte system)。巨噬细胞的体积增大5~10倍，直径可达60~80µm，细胞内溶酶体颗粒和线粒体的数目增多，具有比中性粒细胞更强的吞噬能力，可吞噬更多的细菌（多达100个）、更大的细菌和颗粒（包括红细胞）。此外，巨噬细胞的溶酶体还含有大量的酷酶，可消化某些细菌（如结核杆菌）的脂膜。当有细菌入侵时，组织中已存在的巨噬细胞可立即发挥抗感染作用。巨噬细胞对千某些细胞内细菌、真菌和原虫杀伤极为关键。出生时因单核细胞和巨噬细胞的功能尚未充分发育，新生儿对病毒及细胞内致病菌的感染尤为敏感。由于单核细胞的趋化迁移速度较中性粒细胞慢，外周血和骨髓中储存的单核细胞数目较少，以及进入组织后尚需要一段时间发育成为巨噬细胞，因此，需要数天到数周时间巨噬细胞才能成为炎症局部的主要吞噬细胞。激活的单核吞噬细胞也能合成、释放多种细胞因子，如集落刺激因子(CSF)、白介素(IL-1、IL-3、IL-6等）、肿瘤坏死因子(TNF-a)、千扰素(IFN-a、IFN-(3)等，参与对其他细胞活动的调控；激活的单核吞噬细胞对肿瘤和病毒感染细胞具有强大的杀伤能力；单核吞噬细胞还可有效地加工处理并呈递抗原，在特异性免疫应答的诱导和调节中起关键作用。此外，单核细胞还可在组织中发育成树突状细胞(dendritic cell)。树突状细胞仅有微弱的吞噬活性，不直接参与宿主的防御功能，但它的抗原呈递能力远强于巨噬细胞，为目前所知功能最强的抗原提呈细胞，是机体特异免疫应答的始动者。有关树突状细胞的研究曾获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 3嗜酸性粒细胞血液中嗜酸性粒细胞的数目有明显的昼夜周期性波动，清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多，两者差异可大于40%，这种周期性波动可能与血液中肾上腺皮质激素含量的昼夜波动有关。当血液中糖皮质激素浓度增高时，嗜酸性粒细胞数目减少。嗜酸性粒细胞在血液中停留的半寿期为6~12小时。体内嗜酸性粒细胞主要存在千组织中，为血液中嗜酸性粒细胞的100倍。嗜酸性粒细胞的胞质中含有较大的椭圆形嗜酸性颗粒，因其含有过氧化物酶和主要碱性蛋白(major basic protein, MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等带大鼠正电荷的蛋白质而呈嗜酸性。它虽有较弱的吞噬能力，可选择性地吞噬抗原－抗体复合物，但吞噬缓慢，基本上无杀菌作用，在抗细菌感染防御中不起主要作用。嗜酸性粒细胞主要通过释放多种介质发挥其功能。嗜酸性粒细胞的主要作用是：心限制嗜碱性粒细胞和肥大细胞在I型超敏反应中的作用：一是嗜酸性粒细胞通过产生前列腺素E抑制嗜碱性粒细胞合成和释放生物活性物质；二是嗜酸性粒细胞通过吞噬嗜碱性粒细胞、肥大细胞所排出的颗粒，使含有生物活性的物质不能发挥作用；三是嗜酸性粒细胞能释放组胺酶和芳香硫酸酷酶等酶类分别灭活嗜碱性粒细胞所释放的组胺、白三烯等生物活性物质。＠参与对蠕虫的免疫反应。在特异性免疫球蛋白lgG、IgE抗体和补体Q的调理作用下，嗜酸性粒细胞可黏着千多种蠕虫的幼虫上，释放颗粒内所含的主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和过氧化物酶等，损伤幼虫虫体。但其成虫在体内和体外均能抵抗嗜酸性粒细胞的损伤作用。嗜酸性粒细胞是机体对抗蠕虫幼体感染的主要防御机制。当机体发生过敏反应和寄生虫感染时，常伴有嗜酸性粒细胞增多。此外，在某些情况下，嗜酸性粒细胞也可导致组织损伤。嗜酸性粒细胞可释放多种促炎介质及主要碱性蛋白，对支气管上皮具有毒性作用，并能诱发支气管痉挛，目前认为嗜酸性粒细胞是在哮喘发生发展中组织损伤的主要效应细胞。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 4.嗜碱性粒细胞成熟的嗜碱性粒细胞存在于血液中，只有在发生炎症时受趋化因子的诱导才迁移到组织中。嗜碱性粒细胞的胞质中存在较大的碱性染色颗粒，颗粒内含有肝素、组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子A等。当嗜碱性粒细胞被活化时，不仅能释放颗粒中的介质，还可合成释放白三烯（过敏性慢反应物质）和IL-4等细胞因子。嗜碱性粒细胞释放的肝素具有抗凝血作用，有利于保持血管的通肠，使吞噬细胞能够到达抗原入侵部位而将其破坏。组胺和过敏性慢反应物质可使毛细血管壁通透性增加，引起局部充血水肿，并可使支气管平滑肌收缩，从而引起荨麻疹、哮喘等1型超敏反应症状。因此，嗜碱性粒细胞是参与变态反应的重要效应细胞。此外，嗜碱性粒细胞被激活时释放的嗜酸性粒细胞趋化因子A，可吸引嗜酸性粒细胞，使之聚集于局部，以限制嗜碱性粒细胞在过敏反应中的作用。近年来还有研究显示，嗜碱性粒细胞参与固有免疫调节，在机体抗寄生虫免疫应答中可能起重要作用。


生理学 （二）白细胞的生理特性和功能 5.淋巴细胞淋巴细胞在免疫应答反应过程中起核心作用。根据细胞生长发育的过程、细胞表面标志和功能的不同，可将淋巴细胞分成T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞(natural killer, NK)三大类。T细胞主要与细胞免疫有关，B细胞主要与体液免疫有关，而NK细胞则是机体固有免疫的重要执行者，能够直接杀伤被病毒感染的自身细胞或者肿瘤细胞。淋巴细胞的功能详见免疫学。


生理学 （三）白细胞的生成和调节 白细胞也起源于骨髓中的造干血细胞（见图3-1)。目前对淋巴细胞生成的调节机制还了解不多。粒细胞和单核细胞的生成受粒－巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)等调节。这些集落刺激因子主要由炎症组织内活化的巨噬细胞所产生，炎症组织内的其他细胞（内皮细胞、成纤维细胞）也可产生。GM-CSF能刺激中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞的生成。GM-CSF与骨髓基质细胞产生的干细胞因子联合作用，还可刺激早期造血干细胞与祖细胞的增殖与分化。G-CSF和M-CSF分别促进粒细胞和单核细胞的生成。G-CSF还能动员骨髓中的于细胞与祖细胞进入血液。此外，还有一类抑制性因子，如乳铁蛋白和转化生长因子B等，它们可直接抑制白细胞的生成，或是限制上述的集落刺激因子的释放或作用。抑制性因子与促白细胞生成的刺激因子共同维持正常的白细胞生成过程。重组G-CSF和GM-CSF已在临床治疗中性粒细胞减少症中获得成功。


生理学 （三）白细胞的生成和调节  （四）白细胞的破坏 由于白细胞主要在组织中发挥作用，淋巴细胞还可往返于血液、组织液和淋巴之间，并能增殖分化，故白细胞的寿命较难准确判断，为l00~300天。循环血液只是将白细胞从骨髓和淋巴组织运送到机体所需部位的通路，白细胞在血液中停留的时间较短。一般来说，中性粒细胞在循环血液中停留6~8小时即进入组织，4～5天后即衰老死亡，或经消化道排出；若有细菌入侵，中性粒细胞在吞噬过量细菌后，因释放溶酶体酶而发生“自我溶解＂，与破坏的细菌和组织碎片共同形成脓液。单核细胞在血液中停留2~3天，然后进入组织，并发育成巨噬细胞，在组织中可生存3个月左右。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞在组织中可分别生存8~12天和12~15天。


生理学 四、血小板生理（一）血小板的数量和功能 血小板的体积小，无细胞核，呈双面微凸的圆盘状，直径为2~3µm。当血小板与玻片接触或受刺激时，可伸出伪足而呈不规则形状。电镜下可见血小板内存在a－颗粒、致密体等血小板储存颗粒。血小板膜上有多种糖蛋白(glycoprotei n, GP)，它们具有受体功能。如GP I b/JX/V是由GP I b、GPJX和GPV通过非共价键组成的糖蛋白复合物，可与von Willebrand因子（简称vWF)结合。属千整合素家族的GP Il b/Illa复合物（整合素a吓队）为血小板膜上含量最为丰富的糖蛋白，可与纤维蛋白原及vWF结合。GP I b/JX/V及GPilb/IIIa与相应配体结合是引起血小板黏附、聚集及血小板内信号途径活化的重要机制。正常成年人血液中的血小板数量为(100-300)xl09/L。正常人血小板计数可有6%～10％的变动范围，通常午后较清晨高，冬季较春季高，剧烈运动后和妊娠中、晚期升高，静脉血的血小板数量较毛细血管血液高。


生理学 四、血小板生理（一）血小板的数量和功能 血小板有助千维持血管壁的完整性。临床实践中早巳观察到，当血小板数降至50x109IL时，患者的毛细血管脆性增高，微小的创伤或仅血压升高即可使之破裂而出现小的出血点。血小板维持血管壁的完整性的机制尚未完全阐明。一般认为，血小板还可释放具有稳定内皮屏障的物质（如l－磷酸鞘氨醇）和生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源生长因子(p l atelet-der i ved growth factor,PDGF)，有利于受损血管的修复。循环中的血小板一般处千“静止”状盔当血管损伤时，血小板可被激活而在生理止血过程中起重要作用（见第三节）。


生理学 70第三章血液（二）血小板的生理特性 1.黏附血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附(platelet adhesion)。血小板不能黏附于正常内皮细胞的表面。当血管内皮细胞受损时，血小板即可黏附千内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上GP I b/lX/V复合物、内皮下成分（主要是胶原纤维）和血浆vWF的参与。GP I b/lX/V复合物是血小板表面主要的黏附受体。血管受损后，vWF首先结合于内皮下暴露胶原纤维，引起vWF变构，获得与血小板膜上的GP I b结合的能力，从而使血小板黏附于胶原纤维上。因此，vWF是血小板黏附于胶原纤维的桥梁。这使得血小板能在高剪切力条件下（如小动脉和狭窄的血管等）黏附于受损局部。正常情况下，由于vWF未与胶原纤维结合，则不能与血小板上的GP I b-lX-V结合。在GP I b/lX/V复合物缺乏（巨大血小板综合征）、vWF缺乏(von Willebrand病）和胶原纤维变性等情况下，血小板的黏附功能受损，因而可能存在出血倾向。


生理学 70第三章血液（二）血小板的生理特性 2.释放血小板受刺激后将储存在致密体、C\'.－颗粒或溶酶体内的物质排出的现象，称为血小板释放(platelet release)或血小板分泌(platelet secretion)。从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5－轻色胺(5-HT)、Ca2＋；从C\'.-颗粒释放的物质主要有B－血小板球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白原、凝血因子V(FV)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外，被释放的物质除来自于血小板颗粒外，也可来自临时合成并即时释放的物质，如血栓烧A2(t hromboxane A2, TXA2)。能引起血小板聚集的因素多数能引起血小板释放反应，而且血小板的黏附、聚集与释放儿乎同时发生。许多由血小板释放的物质可进一步促进血小板的活化、聚集，加速止血过程。临床上也可通过测定血浆B－血小板球蛋白和PF4的含量来了解体内血小板的活化情况。


生理学 70第三章血液（二）血小板的生理特性 3.聚集血小板与血小板之间的相互黏着，称为血小板聚集(platelet aggregation)。这一过程需要纤维蛋白原、Ca2＋和血小板膜上GP]lbl IIIa的参与。在未受刺激的静息血小板膜上的GP lI b／皿a处于低亲和力状态，不能与纤维蛋白原结合。当血小板黏附千血管破损处或在致聚剂的激活下，GP lI bl IIIa活化，与纤维蛋白原的亲和力增高，在C亡的作用下纤维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。GPilb/Ilia的异常（血小板无力症）或纤维蛋白原缺乏均可引起血小板聚集障碍。体外实验中，在血小板悬液或富含血小板的血浆中加入致聚剂而诱发血小板聚集时，悬液的光密度降低（透光度增加），因此可根据血小板悬液的光密度变化来动态了解血小板的聚集情况（图3-4)。


生理学 (求)赵呆恕时间(s)时间(s) 图3-4血小板的聚集曲线图A示ADP引起血小板聚集时血小板悬液透光度的增加呈双相变化，表明血小板先迅速发生聚集，然后解聚，进而发生更强的不可逆性聚集；图B示胶原引起血小板聚集时血小板悬液透光度呈单相性待续增高，表明血小板呈单一的不可逆性聚集血小板的聚集通常出现两个时相，即第一聚集时相和第二聚集时相。第一聚集时相发生迅速，也能迅速解聚，为可逆性聚集；第二聚集时相发生缓慢，但不能解聚，为不可逆性聚集。目前已知多种生理性因素和病理性因素均可引起血小板聚集。生理性致聚剂主要有ADP、肾上腺素、5-HT、组胺、胶原、凝血酶、TXA2等；病理性致聚剂有细菌、病毒、免疫复合物、药物等。血小板聚集反应的形式可因致聚剂的种类和浓度不同而有差异。例如，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚后不久，又出现不可逆的第二聚集时相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性ADP所致；高浓度ADP引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶所引起的血小板聚集反应与ADP相似，也呈剂量依赖方式引起单相或双相血小板聚集。胶原只引起血小板单相的不可逆聚集，聚集反应与释放反应同时发生，故胶原所诱发的血小板单相聚集与内源性ADP的释放和TXA2的生成有关。


生理学 (求)赵呆恕时间(s)时间(s) 血小板释放的TXA2具有强烈的聚集血小板和缩血管作用。血小板内并无TXA2的储存，当血小板受刺激而被激活时，血小板内的磷脂酶A2也被激活，进而裂解膜磷脂，游离出花生四烯酸，后者在环加氧酶(cyclooxyge nase)作用下生成前列腺素G2和H2(PG化和PGH2)，并进一步在血小板的血栓烧合成酶的催化下生成TXA2o TXA2可降低血小板内cAMP的浓度，对血小板的聚集有正反馈促进作用。阿司匹林可抑制环加氧酶而减少TXA2的生成，具有抗血小板聚集的作用。此外，血管内皮细胞中含有前列环素合成酶，可使PGH2转化为前列环素(prostacycl in,PGI2)（图3-5)。PGI2与TXA2的作用相反，可提高血小板内cAMP的含量，具有较强的抑制血小板聚集和舒张血管的作用。正常情况下，血管内皮产生的PGI2与血小板生成的TXA2之间保持动态平衡，使血小板不发生聚集。若血管内皮受损，局部PGI2生成减少，将有利千血小板聚集的发生。此外，血管内皮细胞还可释放一氧化氮(NO)。NO与PGI2相似，可抑制血小板聚集。但NO抑制聚集的效应是通过提高血小板内cGMP的含械实现的。


生理学 4.收缩血小板具有收缩能力。血小板的收缩二三三＼／ 血小板和内皮细胞中前列腺素的代谢TXA2：血栓烧A2;PGI2：前列环素；＋表示促进；血小板的异常活化也参与动脉硬化的发生和血栓形成。疾病的治疗中得到了广泛使用。（三）血小板的生成和调节血小板是从骨髓成熟的巨核细胞(megakaryocyte)袋｀胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞与血小板的收缩蛋白有关。在血小板中存在着类似肌细胞的收缩蛋白系统，包括肌动蛋白、肌球蛋白、微管和各种相关蛋白。血小板活化后，胞质内Ca2＋浓度增高通过分解ATP而引起血小板的收缩反应。在血凝块中，血小板的伪足通过膜上活化的GPilb/Ilia结合于纤维蛋白索上。当血凝块中的血小板发生收缩时，可使血块回缩。若血小板数量减少或GP II b/皿a缺陷，可使血块回缩不良。临床上可根据体外血块回缩的情况大致估计血小板的数量或功能是否正常。5吸附血小板表面可吸附血浆中多种凝血因子（如凝血因子I、V、XI、XIlI等）。如果血管内皮破损，随着血小板黏附和聚集千破损的局部，可使局部凝血因子浓度升高，有利千血液凝固和生理止血。


生理学 －表示抑制血小板的生理特性是血小板发挥生理性止血功能的基础。目前抗血小板药物在临床血栓性 质。造血干细胞首先分化为巨核系祖细胞，然后再分化为原始巨核细胞，并经过幼巨核细胞，而发育为成熟巨核细胞。一般人体内的细胞为二倍体(2N)，而巨核细胞在进行核内有丝分裂时不伴随胞质的分裂，使细胞的染色体数成倍增加，形成4N、8N、16N、32N和少量的64N细胞，为多倍体细胞。骨髓窦壁外, tOD的成熟巨核细胞胞质伸向骨髓窦腔，并脱落成为血小板，进入血液。一个巨核细胞可产生2000~5000个血小板。从原始巨核细胞到释放血小板入血，需8~10天。进入血液的血小板，2/3存在于外周循环血液中，其余贮存在脾脏和肝脏。新近有研究报道，肺也是血小板生成的重要部位｀L。血小板生成素(thrombopoietin, TPO)是体内血小板生成调节最重要的生理性调节因子。TPO主要由肝细胞产生，肾也可少量产生。TPO是由332个氨基酸残基组成的糖蛋白，其分子量为50000~70000。TPO可促进巨核系祖细胞的存活和增殖，也可促进不成熟巨核细胞的分化，是刺激巨核祖细胞增殖和分化作用最强的细胞因子。在TPO的刺激下，血小板的生成可增加10倍。TPO的促血小板生成作用是通过其受体Mpl（为原癌基因c-mpl的表达产物）实现的。还有研究显示，敲除小鼠TPO或TPO受体后，除巨核细胞和血小板的量减少90％外，骨髓中干细胞及各系祖细胞数目也降至正常数目的15%-25%，这表明TPO对造血干细胞的存活、增殖和分化也有重要的促进作用。与EPO不同，TPO的生成速率并不受血小板数目的影响。无论血小板数目是否正常，肝脏的TPO都以恒定的速率生成并释放。血小板膜上含有高亲和力的TPO受体，该受体可与TPO结合而将TPO从循环中清除。当外周血的血小板计数正常时，血浆中大量的TPO结合于血小板上而被清除，以维待正常的血浆TPO浓度。当外周血的血小板计数降低时，血浆中TPO清除减少，使得血浆TPO浓度增高，进而促进骨髓生成血小板。临床试验显示，重组人血小板生成素可有效促进血小板的生成。


生理学 －表示抑制血小板的生理特性是血小板发挥生理性止血功能的基础。目前抗血小板药物在临床血栓性  （四）血小板的破坏 血小板进入血液后，其寿命为7~14天，但只在最初两天具有生理功能。用51C或“P标记血小板观察其破裂情况，证明血小板的破坏随血小板的日龄增高而增多。衰老的血小板在脾、肝和肺组织中被吞噬破坏。此外，在生理性止血活动中，血小板聚集后，其本身将解体并释放出全部活性物质，表明血小板除衰老破坏外，还可在发挥其生理功能时被消耗。


生理学 第三节生理性止血 正常情况下，小血管受损后引起的出血，在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血(hemostas is)。生理性止血是机体重要的保护机制之一。当血管受损，一方面要求迅速形成止血栓以避免血液的流失；另一方面要使止血反应限制在损伤局部，保持全身血管内血液的流体状态。因此，生理性止血是多种因子和机制相互作用，维持精确平衡的结果。临床上常用小针刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后测定出血持续的时间，这段时间称为出血时间(bleeding time)~，正常人不超过9分钟（模板法）。出血时间的长短可反映生理性止血功能的状态。生理性止血功能减退时，可有出血倾向，发生出血性疾病可L；而生理性止血功能过度激活，则可导致病理性血栓形成。 —、生理性止血的基本过程 生理性止血过程主要包括血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程。1.血管收缩生理性止血首先表现为受损血管局部和附近的小血管收缩，使局部血流减少，有利于减轻或阻止出血。引起血管收缩的原因有以下三个方面：心损伤性刺激反射性使血管收缩；＠血管壁的损伤引起局部血管肌源性收缩；＠黏附千损伤处的血小板释放5-HT、TXA2等缩血管物质，引起血管收缩。


生理学 —、生理性止血的基本过程 2血小板止血栓的形成血管损伤后，由千内皮下胶原的暴露，1～2秒内即有少楹的血小板黏附千内皮下的胶原上，这是形成止血栓的第一步。通过血小板的黏附，可＂识别＂损伤部位，使止血栓能正确定位。黏附的血小板进一步激活血小板内信号途径导致血小板的活化并释放内源性ADP和TXA2，进而激活血液中其他血小板募集更多的血小板相互黏着而发生不可逆聚集；局部受损红细胞释放的ADP和局部凝血过程中生成的凝血酶均可使流经伤口附近的血小板不断地黏着聚集在巳黏附固定于内皮下胶原的血小板上，最终形成血小板止血栓堵塞伤口，达到初步的止血，也称一期止血(first hemostasis)。一期止血主要依赖于血管收缩及血小板止血栓的形成。此外，受损血管内皮的PGI2、NO生成减少，也有利于血小板的聚集。3.血液凝固血管受损也可启动凝血系统，在局部迅速发生血液凝固，使血浆中可溶性的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白，并交织成网，以加固止血栓，称二期止血(secondar-y hemostasis)（图3-6)。最后，局部纤维组织增生，并长入血凝块，达到永久性止血。


生理学 血管损伤血管内皮下组织暴踢 血小板激活血管收缩贰5-HT、TXA2（黏附、聚集、释放）呱声凝血系统激活血小板止血栓形成（初步止血）纤维蛋白形成生理性止血虽然分为血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个过程，但这三个过程相继发生并相互重叠，彼此密切相关。只有在血管收缩使血流减慢时，血小板黏附才易千实现；血小板激活后释放的5-HT、TXA2又可促进血管收缩。活化的血小板可为血液凝固过程中凝血因子的激活提供磷脂表面。血小板表面结合有多种凝血因子，血小板还可释放纤维蛋白原等凝血因子，从而大大加速凝血过程。而血液凝固过程中产生的凝血酶又可加强血小板的活化。此外，血凝块中血小板的收缩，可引起血块回缩，挤出其中的血清，使得血凝块变得更为坚实，牢固封住血管的破口。因此，生理性止血的三个过程彼此相互促进，使生理性止血能及时而快速地进行。由于血小板与生理性止血过程的三个环节均有密切关系，因此，血小板在生理性止血过程中居千极为重要的地位。当血小板减少或功能降低时，出血时间就会延长。


生理学 二、血液凝固 血液凝固(blood coagulation)是指血液由流动的液体状态变成不能流动的凝胶状态的过程。其实质就是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白的过程。纤维蛋白交织成网，把血细胞和血液的其他成分网罗在内，从而形成血凝块（图3-7)。纤维蛋白是迄今为止所发现的弹性最好的天然蛋白质，这使得血液凝块具有较好的弹性。血液凝固是一系列复杂的酶促反应过程，需要多种凝血因子的参与。


生理学 （一）凝血因子 血浆与组织中直接参与血液凝固的物质，统称为凝血因子(coagulation fac tor或clotting factor)。目前已知的凝血因子主要有14种，其中已按国际命名法依发现的先后顺序用罗马数字编号的有12种，即凝血因子I～圳（简称图3-7凝血块的扫描电镜图FI~FXIII，其中FVI是血清中活化的FVa，已不再视为一个独立的凝血因子）。此外还有高分子量激肤原、前激肤释放酶等（表3-2)。在这些凝血因子中，除FN是Ca2＋外，其余的凝血因子均为蛋白质，而且F I[、FVII、FIX、FX、FXI、FXII和前激肤释放酶都是丝氨酸蛋白酶，能对特定的肤链进行有限水解；但正常情况下这些蛋白酶是以无活性的酶原形式存在，必须通过其他酶的有限水解而暴露或形成活性中心后，才具有酶的活性，这一过程称为凝血因子的激活。习惯上在凝血因子代号的右下角加一个"a"(activated)表示其“活化型”，如FI[被激活为FI[a。FIil、FV、FVIII和高分子激肤原在凝血反应中起辅因子的作用，可使相应的丝氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上万倍。除FIil外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，且多数在肝内合成，其中F I[、FVII、FIX、FX的生成需要维生素K的参与，故它们又称依赖维生素K的凝血因子。依赖维生素K的凝血因子的分子中均含有丫－狻基谷氨酸，与Ca“结合后可发生变构暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血。当肝脏病变时，可出现凝血功能障碍。


生理学 （一）凝血因子 因子同义名合成部位主要激活物主要抑制物主要功能I纤维蛋白原肝细胞形成纤维蛋白，参与血小板聚集II凝血酶原肝细胞（需维生凝血酶原酶复抗凝血酶凝血酶促进纤维蛋白原转变素K)合物为纤维蛋白；激活FV、FVIII、FXI、FXIII和血小板，正反馈促进凝血；与内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合而激活蛋白质C和凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)皿组织因子(TF)内皮细胞和其作为FVIla的辅因子，是生理他细胞性凝血反应过程的启动物IV钙离子(Ca2•)-辅因子V前加速素易变内皮细胞和血凝血酶和FXa,活化的蛋白质C作为辅因子加速FXa对凝因子小板以凝血酶为主血酶原的激活W前转变素稳定肝细胞（需维生FXa、F!Xa、TFPI，抗凝血酶与TF形成Wa-TF复合物，因子素K)F训a激活FX和FIXV111抗血友病因子肝细胞凝血酶，FXa不稳定，自发失作为辅因子，加速FIX a对活；活化的蛋白FX的激活质CIX血浆凝血活酶肝细胞（需维生FXla, Wa-TF复抗凝血酶FIXa与VIila形成内源性途径素K)合物FX酶复合物激活FXX Stuart-Prower因肝细胞（需维生Vlla-TF复合物，抗凝血酶，TFPI与FVa结合形成凝血酶原子素K)FIXa-Vllla复合酶复合物激活凝血酶原；FXa物还可激活FVII、FVIII和FVXI血浆凝血活酶肝细胞FXIla，凝血酶Q1抗胰蛋白酶，激活FIX前质抗凝血酶XII接触因子或肝细胞胶原、带负电的抗凝血酶激活FXI、纤溶酶原及前激Hageman因子异物表面、K肤释放酶XIII纤维蛋白稳定肝细胞和血小凝血酶使纤维蛋白单体相互交联聚因子板合形成纤维蛋白网高分子量激肤肝细胞辅因子，促进FXIIa对FXI和原对PK的激活，促进PK对FXII的激活前激肤释放酶肝细胞FX!la抗凝血酶激活FXIITF：组织因子；TFPI：组织因子途径抑制物；K：激肤释放酶血液凝固是由凝血因子按一定顺序相继激活而生成的凝血酶(thrombin)最终使纤维蛋白原(fi brinogen)变为纤维蛋白(fibrin)的过程。因此，凝血过程可分为凝血酶原酶复合物［也称凝血酶原激活复合物(prothrombin activator)］的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白的生成三个基本步骤（图3-8)。


生理学 （一）凝血因子 1.凝血酶原酶复合物的形成凝血酶原酶复合物凝血酶原酶复合物可通过内源性凝血途径和外源性凝血途径生成。两条途径的主要区别在于启动方式和参与的凝血因子有所不同。但两条途径中的某些凝血因子可以相互激活，故 }}两者间相互密切联系，并不各自完全独立。 纤维蛋白原►纤维蛋白(1)内源性凝血途径：内源性凝血途径(intrinsic图3-8凝血过程三个基本步骤pathway)是指参与凝血的因子全部来自血液，通常因血—千催化作用,>变化方向液与带负电荷的异物表面（如玻璃、白陶土、硫酸酣、胶原等）接触而启动。当血管内皮受损后，血液与带负电荷的暴露胶原接触时，首先是FXII结合到异物表面，并被激活为FX!Ia。FX!Ia的主要功能是激活FXI成为FXIa，从而启动内源性凝血途径。此外，FX!Ia还能通过激活前激肤释放酶为激肤释放酶而正反馈地促进FX!Ia的形成。从FXII结合千异物表面到FXIa的形成的过程称为表面激活。表面激活还需要高分子量激肤原的参与，它作为辅因子可加速表面激活过程。


生理学 }}两者间相互密切联系，并不各自完全独立。 表面激活所生成的FXIa在C汒存在的情况下可激活FIX生成FIXa。FIX a在Ca2+的作用下与FVIlla在活化的血小板提供的膜磷脂表面结合成复合物，即内源性途径因子X酶复合物(tenase complex)，可进一步激活FX，生成FXa。在此过程中，FVIlla作为辅因子，可使FIXa对FX的激活速度提高20万倍。FVIll或FIX的缺陷可引起血友病S》，表现出严重的凝血障碍。在正常情况下，血浆中FVlll与vWF以非共价形式结合成复合物，该复合物可避免FVIII被活化的蛋白C降解，提高其稳定性。vWF缺陷时血浆FVIll水平降低。vWF的缺陷可引起血管性血友病S》。FVIll活化为FVIlla后就从vWF上释放出来。(2)外源性凝血途径：由来自于血液之外的组织因子(tissue factor, TF)暴露于血液而启动的凝血过程，称为外源性凝血途径(extrinsic pathway)，又称组织因子途径(ti ssue factor pathway)。组织因子是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞。在生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。但约有0.5％的FVIl处千活化状态(FVIla)。当血管损伤时，暴露出组织因子，后者与FVIla和Ca2＋相结合而形成FWa－组织因子复合物。FWa－组织因子复合物（即外源性途径因子X酶复合物）可催化两个重要的反应：CD激活FX生成FXa。在此过程中，组织因子既是FVIl和FWa的受体，使FVIla组织因子复合物定位于损伤部位；组织因子又是辅因子，它能使FVIIa激活FX的效力增加1000倍。生成的FXa又能反过来激活FVIl，进而激活更多FX，形成外源性凝血途径的正反馈效应。＠激活F]X生成FlXa。FlXa除能与FVIII a结合而激活FX外，也能正反馈激活FVII。因此，通过F VIla组织因子复合物的形成，使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，相互促进，共同完成凝血过程。此外，在组织因子的辅助下，FVIla也能自身激活Fvn为FVIla。须指出的是，在病理状态下，细菌内毒素、补体C5a、免疫复合物、肿瘤坏死因子等均可刺激血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程，引起弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。由内源性和外源性凝血途径所生成的FXa，在Ca2+存在的情况下可与FVa在磷脂膜表面形成FXa-FVa-Ca2+－磷脂复合物，即凝血酶原酶复合物(prothrombinase complex)（图3-9)，进而激活凝血酶原。


生理学 }}两者间相互密切联系，并不各自完全独立。 2.凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成凝血酶原在凝血酶原酶复合物的作用下激活成为凝血酶。凝血酶原酶复合物中的FVa为辅因子，可使FXa激活凝血酶原的速度提高10000倍。凝血酶具有多种功能：心使纤维蛋白原（四聚体）从N端脱下四段小肤，即两个A肤和两个B肤，转变为纤维蛋白单体；＠激活FXIII，生成FXIIIa。在Ca2＋的作用下，FXIIIa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的交联纤维蛋白多聚体凝块，完成凝血过程；＠激活FV、FVIII和FXI，形成凝血过程中的正反馈机制；＠使血小板活化。在未激活的血小板，带负电荷的磷脂（如磷脂酰丝氨酸等）存在于膜的内表面。当血小板活化后，带负电荷的磷脂翻转到外表面，为因子图3-9凝血酶原酶组装图X酶复合物和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的磷脂Va、Xa和门分别表示FVa、FXa和凝表面，也可加速凝血。上述凝血过程可概括地表达于图3血酶原。凝血因子Xa由重链(xa-H)和10中。轻链(X亡）组成。FXa借助FVa结合由于凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程，每于活化的血小板膜上，从而加速凝血酶步酶促反应均有放大效应，也即少量被激活的凝血因子可原活化的速度。图中Xa和门分子上的使大量下游凝血因子激活，逐级激活，整个凝血过程呈现“Y”表示付俊基谷氨酸，与Ca2•结合（图中以“o”表示）。当1-狻基谷氨酸与Ca2•出巨大的放大现象。例如1分子FXIa最终可产生上亿分结合后使Xa和vr暴露出膜结合位点子的纤维蛋白。将静脉血放入玻璃试管中，自采血开始到血液凝固所需的时间称为凝血时间(dolling Lime, CT)可｀，主要反映自FXII被异物表面（玻璃）激活至纤维蛋白形成所需的时间，正常人为4~12分钟。血液凝固后1~2小时，因血凝块中的血小板激活，使血凝块回缩，释出淡黄色的液体，称为血清(serum)。由于在凝血过程中一些凝血因子被消耗，故血清与血浆的区别在于前者缺乏纤维蛋白原和F II、FV、FV111、FXlll等凝血因子，但也增添了少量凝血过程中由血小酶，尚不足以维持正常凝血功能。但这些少—催化作用勹贮变化方向->正反馈促进量的凝血酶通过对血小板的激活及对FV、PL：磷脂；PK：前激肤释放酶；k：激肤释放酶；HK：高分子FVlll、FXl的激活而绕过FXIl，激活居千下游的激肤原；罗马数字表示相应的凝血因子FIX；同时，组织因子－FVIla复合物也可激活FIX形成FIXa，形成内源性因子X酶复合物，最终激活足量的FXa和凝血酶，完成纤维蛋白的形成过程。这也就可以理解为什么遗传性FXI缺乏（曾被称为血友病C)患者的出血症状比血友病A(F VIII缺陷）和血友病B(FIX缺陷）要轻微。因此，组织因子是生理性凝血反应的启动物，而＂截短的“内源性途径在放大阶段对凝血反应开始后的维持和巩固发挥非常重要的作用。


生理学 }}两者间相互密切联系，并不各自完全独立。  （四）血液凝固的负性调控 正常人在日常活动中常有轻微的血管损伤发生，体内也常有低水平的疑血系统的激活，但循环血液并不凝固。即使当组织损伤而发生生理性止血时，止血栓也只局限于损伤部位，并不延及未损部位。这表明体内的生理性凝血过程在时间和空间上受到严格的控制。这是一个多因素综合作用的结果，其中血管内皮细胞在防止血液凝固反应的荽延中起重要作用。


生理学 （四）血液凝固的负性调控 1.血管内皮的抗凝作用正常的血管内皮作为一个屏障，可防止疑血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免疑血系统的激活和血小板的活化。血管内皮还具有抗凝血和抗血小板的功能。血管内皮细胞膜上存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖、凝血酶调节蛋白(thrombomodulin, TM)，并合成分泌组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inh心tor, TFPI汃抗疑血酶等生理性抗凝物质（作用见下文）。血管内皮细胞可以释放前列环素(PGl2)和一氧化氮(NO)抑制血小板的聚集。内皮细胞膜上还有胞膜ADP酶(ecto-ADPase)，可以分解释放出来的ADP而抑制血小板的激活。通过上述过程，内皮细胞可灭活自凝血部位扩散而来的活化凝血因子，阻止血栓延伸到完整内皮细胞部位。此外，血管内皮细胞还能合成分泌组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, t-PA)促进纤维蛋白溶解，保证血管的通畅。


生理学 （四）血液凝固的负性调控 2.纤维蛋白的吸附、血流的稀释和单核吞噬细胞的吞噬作用纤维蛋白与凝血酶有高亲和力。在凝血过程中所形成的凝血酶，85%-90％可被纤维蛋白吸附，这不仅有助千加速局部凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。进入循环的活化凝血因子可被血流稀释，并被血浆中的抗凝物质灭活和被单核吞噬细胞吞噬。实验证明，给动物注射一定址的凝血酶时，若预先用墨汁封闭单核吞噬细胞系统，则动物可发生血管内凝血；如未封闭单核吞噬细胞系统，则不会发生血管内凝血，这表明单核吞噬细胞系统在体内抗凝机制中起重要的作用。3生理性抗凝物质正常人每1ml血浆充分激活可生成300单位凝血酶。但在生理性止血时，每1ml血浆所表现出的凝血酶活性很少超过8~10单位，这表明正常人体内有很强的抗凝血酶活性。体内的生理性抗凝物质可分为丝氨酸蛋白酶抑制物、蛋白质C系统和组织因子途径抑制物三类，分别抑制激活的维生素K依赖性凝血因子(FVIla除外）、激活的辅因子FVa和FVIII a，以及外源性凝血途径。


生理学 （四）血液凝固的负性调控 (I)丝氨酸蛋白酶抑制物：血浆中含有多种丝氨酸蛋白酶抑制物，主要有抗凝血酶、肝素辅因子II凡抑制物、a1抗胰蛋白酶、a2－抗纤溶酶和a2－巨球蛋白等。抗凝血酶(antithrombin)是最重要的抑制物，负责灭活60%-70％的凝血酶，其次肝素辅因子II，可灭活30％的凝血酶。抗凝血酶由肝和血管内皮细胞产生，能与内源性途径产生的蛋白酶如凝血酶和凝血因子FIX a、FXa、FXIa、FX!Ia等分子活性中心的丝氨酸残基结合而抑制其活性。在缺乏肝素的情况下，抗凝血酶的直接抗凝作用慢而弱，但它与肝素结合后，其抗凝作用可增强2000倍。但正常情况下，循环血浆中几乎无肝素存在，抗凝血酶主要通过与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合而增强血管内皮的抗凝功能。


生理学 （四）血液凝固的负性调控 (2)蛋白质C系统：在凝血过程中，FVllla和FVa分别是FX和凝血酶原激活的限速因子。蛋白质C系统可灭活FVllla和FVa。蛋白质C系统主要包括蛋白质C(protein C, PC)、凝血酶调节蛋白、蛋白质S和蛋白质C的抑制物。蛋白质C由肝合成，其合成需要维生素K的参与，以酶原的形式存在于血浆中。当凝血酶离开损伤部位而与正常血管内皮细胞上的凝血酶询节蛋白结合后，可激活蛋白质C，后者可水解灭活FVllla和FVa，抑制FX和凝血酶原的激活，有助千避免凝血过程向周围正常血管部位扩展。因此，凝血酶调节蛋白是将凝血酶从促凝物转变为抗凝物的转换分子。此外，活化的蛋白质C还有促进纤维蛋白溶解的作用。血浆中的蛋白质S是活化蛋白质C的辅因子，可显著增强活化的蛋白质C对FVIIIa和FVa的灭活作用。蛋白质C基因的缺陷者发生静脉血栓的危险性增高。


生理学 （四）血液凝固的负性调控 临床工作中常常需要采取各种措施保持血液不发生凝固或者加速血液疑固。外科手术时常用温热盐水纱布等进行压迫止血。这主要是因为纱布是异物，可激活因子XII和血小板；又因凝血过程为一系列的酶促反应，适当加温可使凝血反应加速。反之，降低温度和增加异物表面的光滑度（如表面涂有硅胶或石蜡的表面）可延缓凝血过程。此外，血液凝固的多个环节中都需要Ca2＋的参加，故通常用袧掾酸钠、草酸较和草酸钾作为体外抗疑剂，它们可与Ca2＋结合而除去血浆中的Ca2+，从而起抗凝作用。由千少量袧橡酸钠进入血液循环不致产生毒性，因此常用它作为抗凝剂来处理输血用的血液。维生素K桔抗剂（如华法林）可抑制F JI、FVII、FIX、FX等维生素K依赖性凝血因子的合成，因而在体内也具有抗凝作用。肝素S心在体内体外均能立即发挥抗凝作用，巳广泛应用千临床防治血栓形成。


生理学 三、纤维蛋白的溶解 正常情况下，组织损伤后所形成的止血栓在完成止血使命后将逐步溶解，从而保证血管的畅通，也有利于受损组织的再生和修复。止血栓的溶解主要依赖于纤维蛋白溶解系统（简称纤溶系统）。若纤溶系统活动亢进，可因止血栓的提前溶解而有重新出血的倾向；而纤溶系统活动低下，则不利于血管的再通，加重血栓栓塞。因此，生理情况下止血栓的溶解液化在空间与时间上也同样受到严格控制。纤维蛋白被分解液化的过程称为纤维蛋白溶解(fibrinolys i s，简称纤溶）。纤溶系统主要包括纤维蛋白溶解酶原(plasminogen，简称纤溶酶原，又称血浆素原）、纤溶酶(plasmin，又称血浆素）、纤溶酶原激活物(plasminogen act i vator)与纤溶抑制物。纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解两个基本阶段（图3-11)。


生理学 纤溶酶原激活物（如t-PA, u-PA)厂－纤溶酶原激活物抑制物（如PAl-1)纤溶酶原>'纤溶酶—纤溶酶抑制物（如伍－AP)纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物 图3-11纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图一千催化作用勹尸变化的方向－－七抑制作用正常情况下，血浆中的纤溶酶是以无活性的纤溶酶原形式存在。纤溶酶原主要由肝产生。嗜酸性粒细胞也可合成少量纤溶酶原。纤溶酶原在激活物的作用下发生有限水解，脱下一段肤链而激活成纤溶酶。纤溶酶原激活物主要有组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(urinary-type plasminogen activator, u-PA)。t-PA是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物，大多数组织的血管内皮细胞均可合成。正常情况下新分泌的t-PA已具有较低的纤溶酶原激活作用。在纤维蛋白的存在下，t-PA对纤溶酶原的亲和力大大增加，激活纤溶酶原的效应可增加1000倍。t-PA以非酶原的低活性单链形式分泌以及与纤维蛋白结合后活性增加的特性有利于确保纤维蛋白生成时纤溶的即刻启动和将纤溶限制千血凝块局部，并增强局部的纤溶强度。重组人组织型纤溶酶激活剂已经作为溶栓药物广泛用于临床血栓栓塞的溶栓治疗S心。u-PA是血液中仅次于t-PA的生理性活化物，主要由肾小管、集合管上皮细胞产生，人尿、眼泪和唾液中也发现u-PA。u-PA对纤维蛋白的亲和性低于t-PA。u-PA通过与细胞膜上的尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase-plasminogen activator receptor, u-PAR)结合，促进结合于细胞表面的纤溶酶原的激活。因此，u-PA的主要功能是在组织溶解血管外纤维蛋白，也有助千防止肾小管、泪管或唾液腺管栓塞的作用。


生理学 纤溶酶原激活物（如t-PA, u-PA)厂－纤溶酶原激活物抑制物（如PAl-1)纤溶酶原>'纤溶酶—纤溶酶抑制物（如伍－AP)纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物 此外，FXIla、激肤释放酶等也可激活纤溶酶原，但正常情况下其激活活性不足总激活能力的15%。当血液与异物表面接触而激活FXlI时，一方面启动内源性凝血系统，另一方面也通过FXIla激活激肤释放酶而激活纤溶系统，使凝血与纤溶相互配合，保持平衡。在体外循环的情况下，由于循环血液大量接触带负电荷的异物表面，此时FXIla、激肤释放酶可成为纤溶酶原的主要激活物。 （二）纤维蛋白与纤维蛋白原的降解 纤溶酶属于丝氨酸蛋白酶，它最敏感的底物是纤维蛋白和纤维蛋白原。在纤溶酶作用下，纤维蛋白和纤维蛋白原可被分解为许多可溶性小肤，称为纤维蛋白降解产物。纤维蛋白降解产物通常不再发生凝固，其中部分小肤还具有抗凝血作用。纤溶酶是血浆中活性最强的蛋白酶，特异性较低，除主要降解纤维蛋白和纤维蛋白原外，对FI[、FV、F\I]][、FX、FXlI等凝血因子也有一定的降解作用。当纤溶亢进时，可因凝血因子的大盘分解和纤维蛋白降解产物的抗凝作用而存在出血倾向。


生理学 （三）纤溶抑制物 体内有多种物质可抑制纤溶系统的活性，主要有纤溶酶原激活物抑制物－1(plasminog en acti valor inh曲tor type-1,PAl-1）和a了抗纤溶酶(a2-antiplasmin,a2-AP)。PAl-1主要由血管内皮细胞产生通过与t-PA和u-PA结合而灭活t-PA和u-PA。a2-AP主要由肝产生，血小板a－颗粒中也储存有少揽a了AP。a2-AP通过与纤溶酶结合成复合物而迅速抑制纤溶酶的活性，因此纤溶酶的tl/2很短，仅01~0.5秒。血小板中所含的a2-AP在血小板活化时释放出来，可以防止纤维蛋白过早降解。在纤维蛋白凝块中，纤溶酶上a2-AP的作用部位被纤维蛋白所占据，因此不易被a2-AP灭活。此外，疑血酶通过与凝血酶调节蛋白的结合还可激活凝血酶激活的纤溶抑制物(thromb in-activatable fibr inolysis inhib卜tor,TAFI)，抑制纤维蛋白的溶解，稳定凝血块。


生理学 （三）纤溶抑制物 在正常安静情况下，由于血管内皮细胞分泌的PAl-1址10倍于t-PA，加之a2-AP对纤溶酶的灭活作用，血液中的纤溶活性很低。当血管壁上有纤维蛋白形成时，血管内皮分泌t-PA增多。同时，由于纤维蛋白对t-PA和纤溶酶原具有较高的亲和力，t-PA、纤溶酶原与纤维蛋白的结合，既可避免PAl-1对t-PA的灭活，又有利于t-PA对纤溶酶原的激活。结合于纤维蛋白上的纤溶酶还可避免被血液中a2-AP的灭活。这样就能保证血栓形成部位既有适度的纤溶过程，又不至于引起全身性纤溶亢进，维持凝血和纤溶之间的动态平衡。


生理学 第四节血型和输血原则—、血型与红细胞凝集 血型(blood group)通常是指红细胞膜上特异性抗原的类型，这种抗原是由种系基因控制的多态性抗原，称为血型抗原。若将血型不相容的两个人的血液滴加在玻片上并使之混合，则红细胞可凝集成簇，这一现象称为红细胞凝集(agglutination)。在补体的作用下，可引起凝集的红细胞破裂，发生溶血。当给人体输入血型不相容的血液时，在血管内可发生红细胞凝集和溶血反应，甚至危及生命。因此，血型鉴定是安全输血的前提。由于血型是由遗传决定的，血型鉴定对法医学和人类学的研究也具有重要的价值。


生理学 第四节血型和输血原则—、血型与红细胞凝集 红细胞凝集的本质是抗原－抗体反应。红细胞膜上抗原的特异性取决于其抗原决定簇，这些抗原在凝集反应中被称为凝集原(agglutinogen)。根据红细胞血型抗原决定簇的生物化学结构可将其分为糖和多肤两类。人出生时，抗原决定簇为多肤的红细胞表面血型抗原已发育成熟，而决定簇为糖分子的血型抗原则在出生后逐渐发育成熟。能与红细胞膜上的凝集原起反应的特异抗体则称为凝集素(agglutinin)。凝集素为'Y-球蛋白，存在千血浆中。发生抗原－抗体反应时，由于每个抗体上具有2~10个抗原结合位点，因此，抗体可在若干个带有相应抗原的红细胞之间形成桥梁，使它们聚集成簇。


生理学 第四节血型和输血原则—、血型与红细胞凝集 白细胞和血小板也存在一些与红细胞相同的血型抗原，还具有自己特有的血型抗原。白细胞上最强的同种抗原是人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)，其基因定位于人类6号染色体。HLA系统是一个极为复杂的抗原系统，在体内分布广泛，是免疫细胞识别自我和非自我的关键分子，是引起器官移植后免疫排斥反应的最重要的抗原。HLA的功能详见免疫学。由千在无关个体间HLA表型完全相同的概率极低，所以HLA的分型成为法医学上用千鉴定个体或亲子关系的重要手段之一。人类血小板表面也有一些特异的血小板抗原系统，如PI、Zw、Ko等。血小板抗原与输血后血小板减少症的发生有关。


生理学 二、红细胞血型 自1901年Landsteine1发现第一个入类血型系统——ABO血型系统以来，至今巳发现35个不同的红细胞血型系统，抗原近300个。医学上较重要的血型系统是ABO、Rh、MNSs、Lutheran、Kell、Le wis、Duff和Kidd等，将这些血型的血液输入血型不相容的受血者，都可引起溶血性输血反应，其中，与临床关系最为密切的是ABO血型系统和Rh血型系统。Landsteiner因为发现人类红细胞血型而获得1930年诺贝尔生理学或医学奖-$01. ABO血型的分型根据红细胞膜上是否存在A抗原和B抗原可将血液分为四种ABO血型：红细胞膜上只含A抗原者为A型；只含B抗原者为B型；含有A与B两种抗原者为AB型；A和B两种抗原均无者为0型。不同血型的人的血清中含有不同的抗体，但不会含有与自身红细胞抗原相对应的抗体。在A型血者的血清中，只含有抗B抗体；B型血者的血清中只含有抗A抗体；AB型血的血清中没有抗A和抗B抗体；而O型血的血清中则含有抗A和抗B两种抗体。ABO血型系统还有几种亚型，其中最为重要的亚型是A型中的A]和A2亚型。A l型红细胞上含有A抗原和A1抗原，而A2型红细胞上仅含有A抗原；Al型血的血清中只含有抗B抗体，而A2型血的血清中则含有抗B抗体和抗凡抗体。同样，AB型血型中也有AIB和A2B两种主要亚型（表3-3)。虽然在我国汉族入中A2型和A2B型者分别只占A型和AB型人群的1％以下，但由于Al型红细胞可与A2型血清中的抗A]抗体发生凝集反应，而且A2型和A2B型红细胞比人型和AIB型红细胞的抗原性弱得多，在用抗A抗体作血型鉴定时，容易将A2型和A2B型血误定为0型和B型。因此，在输血时仍应注意A2和A2B亚型的存在。


生理学 二、红细胞血型  血型红细胞上的抗原血清中的抗体 AI A+A,抗B A型A2A抗B＋抗Al B型B抗A AB型A1B A+A,+B无A2B A+B抗A, O型无儿无B抗A＋抗B2. ABO血型系统的抗原ABO血型系统各种抗原的特异性决定千红细胞膜上的糖蛋白或糖脂上所含的糖链。这些糖链都是由暴露在红细胞表面的少数糖基所组成的寡糖链。A和B抗原的特异性就决定千这些寡糖链的组成与连接顺序（图3-12)。A、B抗原都是在H抗原的基础上形成的。在A基因的控制下，细胞合成的A酶能使一个N－乙酰半乳糖胺基连接到H物质上，形成A抗原；而在B基因控制下合成的B酶，则能把一个半乳糖基连接到H物质上，形成B抗原。O型红细胞虽然不含A、B抗原，但有H抗原。实际上，H抗原又是在另一个含四个糖基的前驱物质的基础上形成的。在H基因编码的岩藻糖基转移酶的作用下，在前驱物质半乳糖末端上连接岩藻糖而形成H抗原。若H基因缺损，将缺乏岩藻糖基转移酶，则不能生成H抗原以及A、B抗原，但有前驱物质，其血型为孟买型。


生理学 血型红细胞上的抗原血清中的抗体 因此基因通过决定生成的糖基转移酶的种类而决定催前体物质CD化何种糖基连接在前驱物质的哪个位置上，进而间接控制决定血型抗原特异性的寡糖链的组成，并决定其血型的表H抗原现型。在5~6周龄的人胚胎红细胞膜上已可检测到A和B抗原。婴儿红细胞膜上A、B抗原的位点数仅为成人的1/3，到A抗原2~4岁时才完全发育。血型抗原在人群中的分布按地域和民族的不同而有差异。在中欧地区的人群中，40％以上为A型，近40％为O型，10％左右为B型，6％左右为AB型；而在B抗原美洲土著民族中，则90％为0型。在我国汉族中，A型、B型、O型各占30％左右，AB型约占10%。A、B、H抗原不仅存在千红细胞膜上，也广泛存在千淋巴图3-12ABH抗原物质化学结构示意图CD半乳勍＠N－乙酰葡萄糖胺()N－乙细胞、血小板以及大多数上皮细胞和内皮细胞的膜上。组织酰半乳糖胺©岩藻糖＠葡萄糖细胞还能分泌可溶性A、B, H抗原进入唾液、泪液、尿液、胃液、胆汁、血浆和羊水等多种体液中，其中以唾液中含批最为丰富。体液中含有这种血型物质者称分泌型。个体的分泌型或非分泌型也是由遗传基因所决定的。


生理学 血型红细胞上的抗原血清中的抗体 血型终身不变。利用血型的遗传规律，可以推知子女可能表3-4ABO血型的基因型和表现型有的血型和不可能有的血型，因此，也就可能从子女的血基因型表现型型表现型来推断亲子关系。但必须注意的是，法医学上依000据血型来判断亲子关系时，只能作出否定的判断，而不能AA,AO A作出肯定的判断。88,805. ABO血型的鉴定正确鉴定血型是保证输血安AB AB全的基础。常规ABO血型的定型包括正向定型(forwru·d typing)和反向定型(reverse typ ing)。正向定型是用抗A与抗B抗体检测来检查红细胞上有无A或B抗原；反向定型是用已知血型的红细胞检测血清中有无抗A或抗B抗体，结果判断见表3-5。同时进行正向定型和反向定型是为了相互印证。由千新生儿血液中的血型抗体来自母体，新生儿血型鉴定时只进行正向定型。


生理学 正向定型反向定型 B型血清A型血清O型血清血型（抗A)（抗B)（抗A，抗B)A型红细胞B型红细胞O型红细胞注：ABO系统中除A!、A2亚型之外，还有Ax等亚型。Ax红细胞与B型血清不发生凝集（或甚弱），但可与O型血消发生疑集，故加用O型血清可发现Ax型，避免误定为0型。加用0型标准红细胞可检出血清中是否含有与ABO血型系统无关的红细胞抗体Rh系统与ABO系统之间的另一个不同点是抗体的特性。Rh系统的抗体主要是IgG，因其分子较小，因而能透过胎盘。当Rh阴性的孕妇怀有Rh阳性的胎儿时，Rh阳性胎儿的少蜇红细胞或D抗原可进入母体，使母体产生免疫性抗体，主要是抗D抗体。这种IgG型抗体可透过胎盘进入胎儿的血液，使胎儿的红细胞发生溶血造成新生儿溶血性贫血｀入，严重时可导致胎儿死亡。由千一般只有在妊＠店4娠末期或分挽时才有足量的胎儿红细胞进入母体，而母体血液中的抗体的浓度是缓慢增加的，故助阴性的母体怀第一胎Rh阳性的胎儿时，很少出现新生儿溶血的情况；但在第二次妊娠时，母体内的抗Rh抗体可进入胎儿体内而引起新生儿溶血。若在Rh阴性母亲生育第一胎后，及时输注特异性抗D免疫球蛋白，中和进入母体的D抗原，以避免灿阴性母亲致敏，可预防第二次妊娠时新生儿溶血的发生。


生理学 正向定型反向定型  三、血量和输血原则（一）血量 血批(blood volume)是指全身血液的总量。全身血液的大部分在心血管系统中快速循环流动，称为循环血量，小部分血液滞留在肝、肺、腹腔静脉和皮下静脉丛内，流动很慢，称为储存血量。在运动或大出血等情况下，储存血批可被动员释放出来，以补充循环血量。正常成年人的血液总量相当于体重的7%～8%，即每千克体重有70~80ml血液。因此，体重为60kg的人，血量为4.2~4.8L。机体血量的多少通常采用稀释原理进行测定'`L。正常情况下，由于神经、体液的调节作用，体内血量保持相对恒定。血量的相对恒定是维持正常血压和各组织、器官正常血液供应的必要条件。大出血时，如果失血量较少（不超过全身总量的10%），将由于心脏活动的加强和血管的收缩，使得血管内血液充盈度尚无显著改变。与此同时，贮血库的血管收缩，释放一部分储存血液，使循环血量得以补充，因此机体可不出现明显的临床症状。如果失血量较多，达全身血量的20％时，机体的代偿功能将不足以维持血压在正常水平，就会出现一系列临床症状。如果失血量超过30％或更多，就可能危及生命。因此，对于急性大失血的患者应积极抢救以挽救患者生命。


生理学 三、血量和输血原则（一）血量 （二）输血原则输血已成为治疗某些疾病、抢救伤员生命和保证一些手术得以顺利进行的重要手段。但若输血不当或发生差错，就会给患者造成严重的损害，甚至引起死亡。人类的输血治疗历史经历了从蒙昧到科学的艰难探索`K。为了保证输血的安全和提高输血的效果，必须遵守输血的原则，注意输血的安全、有效和节约。在准备输血时，首先必须鉴定血型，保证供血者与受血者的ABO血型相合。对于生育年龄的妇女和需要反复输血的患者，还必须使供血者与受血者的Rh血型相合，特别要注意Rh阴性受血者产生抗Rh抗体的情况。


生理学 三、血量和输血原则（一）血量 输血最好坚持同型输血。即使在ABO系统血型相同的人之间进行输血，输血前也必须进行交叉配血试验(cross-match test)，把供血者的红细胞与受血者的血清进行配合试验，称为交叉配血主侧，检测受血者体内是否存在针对供血者红细胞的抗体；再将受血者的红细胞与供血者的血清作配合试验，称为交叉配血次侧，检测供血者体内是否存在针对受血者红细胞的抗体。这样，既可检验血型鉴定是否有误，又能发现供血者和受血者的红细胞或血清中是否还存在其他不相容的血型抗原或血型抗体。如果交叉配血试验的两侧都没有发生凝集反应，即为配血相合，可以进行输血；如果主侧发生凝集反应，则为配血不合，受血者不能接受该供血者的血液；如果主侧不发生凝集反应，而次侧发生凝集反应称为配血基本相合，这种情况可见于将O型血输给其他血型的受血者或AB型受血者接受其他血型的血液。由千输血时首先考虑供血者的红细胞不被受血者血清所凝集破坏，故在缺乏同型血源的紧急情况下可输入少量配血基本相合的血液(<200ml)，但血清中抗体效价不能太高(<1:200)，输血速度也不宜太快，并在输血过程中应密切观察受血者的情况，如发生输血反应，必须立即停止输注。以往曾把0型血的人称为“万能供血者”(universal donor)，认为他们的血液可输给其他任何ABO血型的人，这种说法是不可取的。因为0型血的红细胞上虽然没有A和B抗原，不会被受血者的血浆所凝集，但O型血的血浆中存在抗A和抗B抗体，这些抗体能与其他血型受血者的红细胞发生凝集反应。当输入的血量较大时，供血者血浆中的抗体未被受血者的血浆足够稀释时，受血者的红细胞会被广泛凝集。另外，也曾把AB血型的人称为“万能受血者”，认为AB型的人可接受其他任何ABO血型供血者的血液，这种说法同样也是不可取的。随着医学和科学技术的进步，由于血液成分分离机的广泛应用以及分离技术和成分血质量的不断提高，输血疗法已从原来的输全血发展为成分输血。成分输血(blood componen t therapy)是把人血中的各种不同成分，如红细胞、粒细胞、血小板和血浆，分别制备成高纯度或高浓度的制品，再输注给患者。不同的患者对输血有不同的要求，严重贫血患者主要是红细胞量不足，总血量不一定减少，故适宜输注浓缩红细胞悬液；大面积烧伤患者主要是由于创面渗出使血浆大量丢失，因此适宜输入血浆或血浆代用品，如右旋糖酐溶液等；对各种出血性疾病的患者，可根据疾病的情况输入浓缩的血小板悬液或含凝血因子的新鲜血浆，以促进止血或凝血过程。因此，倡导成分输血可增强治疗的针对性，提高疗效，减少不良反应，且能节约血源。由于异体输血存在艾滋病、乙型肝炎、疤疾等血液传染性疾病传播的潜在危险，异体输血也可因移植物的抗宿主反应导致受血者的免疫功能下降，而采用自体输血不仅可避免异体输血的不良反应及并发症，还可扩大血源。自体输血(autologou s blood transfusion)是采用患者自身血液成分，以满足本人手术或紧急情况下需要的一种输血疗法。采用自体输血时可千手术前若干日内定期反复采血贮存以备手术之需；也可临近手术前进行自体采血，并在使用血浆代用品维持患者正常血容批的条件下开展手术，然后在需要时输还患者。此外，还可在手术过程中无菌收集出血，经适当处理后回输患者。自体输血是一种值得推广的安全输血方式。 （罗自强） 1.根据红细胞生成的过程和调节机制，试分析哪些原因可引起贫血？并简述其引起贫血的机制。2.试述临床上给患者大量输液时为什么采用等渗溶液的原因。3为什么临床上常给予冠心病患者小剂量的阿司匹林以预防血栓形成？4.根据疑血－纤溶原理及其生理性调控机制，试分析哪些原因可引起出血性疾病？并简述其引起出血的机制。5.请比较ABO血型和Rh血型的特点，并分析因母子ABO血型不合和Rh血型不合所致新生儿溶血的临床特点。6某患儿1岁，出生后全身皮肤常出现淤点、办斑现象，近一个月未多次发生鼻出血，双亲为近亲婚配，家系中均无类似出血情况。实验室栓查发现，外周血血小板计数正常，出血时间延长，凝血时间正常，血小板对ADP和凝血酶诱导的聚集反应降低，血小板膜表面糖蛋白II b显著降低，基因诊断证实糖蛋白II h(GP II b)基因错义突变。试简要解释：(1)该患儿血小板计数正常，为什么会出血时间延长？(2)该患儿出血时间延长，为什么凝血时间正常？ (3)该患儿为什么对ADP和凝血酶诱导的聚集反应降低？ [1]韩雅玲，史旭波，郭静萱抗栓与溶栓治疗一一基础与实践北京：人民军医出版社，2014[2]王庭槐生理学(8年制及7年制卫生部规划教材）．3版．北京：人民卫生出版社，2015.[3]张之南，郝玉书，赵永强，等血液病学2版．北京：人民卫生出版社，2011.[4]蓝芳，郝莎程，程辉，等造血干细胞生理调控及其分子基础研究进展生理学报，2016,68(4):423-434[5]Kaushunsky K, Lichtman M, Prchal J, et aJ. Williams Hematology.9th ed. New York:McGraw-Hill,2016[9]Hoffman R, Banz EJ, Shauil SJ, et aJ. Hematology:Basic Principles and Practice.6小ed. Philadelphia:Saunders,2013. 第四章血液循环 时相压力变化关系V A-V VA心室容积心内血流方向心音心房收缩期．P.＞凡<PA开关继续T一最大心房一心室可有第四心音心室收缩期等容收缩期P,<Pv<PA关关不变血液存于心室第一心音（凡上升速度最快）快速射血期P.＜凡＞PA关开迅速L心室一动脉减慢射血期P.<Pv<PA••关开继续L一最小心室一动脉心室舒张期等容舒张期P.<PI,<PA关关不变血液存于心房第二心音(P\，下降速度最快）快速充盈期P.＞凡<PA开关迅速T心房一心室可有第三心音减慢充盈期P.>Pv<PA开关继续T心房一心室P.：房内压上：室内压上：动脉压；VA\，房室瓣心：动脉瓣。．：心房收缩期常简称房缩期。．．：此时心室内压虽略低于主动脉压，但因血液仍具有较高的动扯，故能逆压力梯度继续射入主动脉对心室活动周期而言，心房收缩期(period of atrial systole)实际上是前一周期的舒张末期。心房收缩前，心脏处于全心舒张期，此时半月瓣关闭，房室瓣开启，血液从静脉经心房流入心室，使心脏不断充盈。在全心舒张期内，回流入心室的血液量占心室总充盈量的约75%。全心舒张期之后是心房收缩期，历时0.1秒，心房壁较沥、收缩力不强，由心房收缩推动进入心室的血液通常只占心室总充盈址的25％左右。心房收缩时，心房内压和心室内压都轻度升高，但由于大静脉进入心房的入口处的环形肌也收缩，再加上血液向前的惯性，所以虽然静脉和心房交接处没有瓣膜，心房内的血液很少会反流入大静脉。


生理学 第四章血液循环 1.心室收缩期心室收缩期(period of ventricular sys tole)可分为等容收缩期和射血期，而射血期又可分为快速射血期和减慢射血期。(1)等容收缩期：心室开始收缩后，心室内的压力立即升高，当室内压升高到超过房内压时，即推动房室瓣使之关闭，因而血液不会倒流入心房。但此时室内压尚低于主动脉压，因此半月瓣仍处于关闭状态，心室暂时成为一个封闭的腔。从房室瓣关闭到主动脉瓣开启前的这段时期，心室的收缩不能改变心室的容积，故称为等容收缩期(period of isovolumic contraction)。此期待续约0.05秒。由于此时心室继续收缩，因而室内压急剧升高。在主动脉压升高或心肌收缩力减弱时，等容收缩期将延长。(2)射血期：当心室收缩使室内压升高至超过主动脉压时半月瓣开放。这标志着等容收缩期结束，进入射血期(period of ventricular ej ection)。射血期又可因为射血速度的快慢而分为两期。


生理学 第四章血液循环 l)快速射血期：在射血的早期，由于心室射入主动脉的血液量较多，血液流速也很快，故称为快速射血期(period of rapid ejection)。此期持续约0.1秒。在快速射血期内，心室射出的血液扯约占总射血量的2/3。由于心室内的血液很快进入主动脉，故心室容积迅速缩小，但由于心室肌强烈收缩，室内压仍继续上升，并达到峰值，主动脉压也随之进一步升高。2)减慢射血期：在射血的后期，由于心室收缩强度减弱，射血的速度逐渐减慢，故称为减慢射血期(period of reduc ed ejection)。此期持续约0.15秒。在减慢射血期内，室内压和主动脉压都由峰值逐渐下降。须指出的是，在快速射血期的中期或稍后，乃至整个减慢射血期，室内压巳略低于主动脉压，但此时心室内的血液因具有较高的动能，故仍可逆压力梯度继续进入主动脉。2.心室舒张期心室舒张期(period of ventricu lar diastole)可分为等容舒张期和心室充盈期，心室充盈期又可分为快速充盈期和减慢充盈期，也包括心房收缩期在内。


生理学 第四章血液循环 (1)等容舒张期：射血后，心室开始舒张，室内压下降，主动脉内的血液向心室方向反流，推动半月瓣使之关闭；但此时室内压仍高于房内压，故房室瓣仍处于关闭状态，心室又暂时成为一个封闭的腔。从半月瓣关闭至房室瓣开启前的这一段时间内，心室舒张而心室的容积并不改变，故称为等容舒张期(period of isovolumic relaxat ion)。此期持续0.06-0.08秒。由千此时心室肌继续舒张，因而室内压急剧下降。(2)心室充盈期：随着心室肌的舒张，室内压进一步下降，当室内压下降到低于房内压时，心房内的血液冲开房室瓣进入心室，进入心室充盈期(period of ventricular filling)。l)快速充盈期：房室瓣开启初期，由于心室肌很快舒张，室内压明显降低，甚至成为负压，心房和心室之间形成很大的压力梯度，因此心室对心房和大静脉内的血液可产生“抽吸”作用，血液快速流入心室，使心室容积迅速增大，故这一时期称为快速充盈期(period of rapid filling)，持续约0.11秒。在快速充盈期内，进入心室的血液量约为心室总充盈量的2/3。


生理学 第四章血液循环 2)减慢充盈期：随着心室内血液充盈量的增加，房、室间的压力梯度逐渐减小，血液进入心室的速度也就减慢，故心室舒张期的这段时间称为减慢充盈期(period of reduced filling)，持续约0.22秒。在心室舒张期的最后0.1秒，心房收缩期开始，使心室进一步充盈（见前文）。此后心室活动周期便进总之，左心室肌的收缩和舒张是造成左心室内压变化，导致心房和心室之间以及心室和主动脉之间产生压力梯度的根本原因；而压力梯度则是推动血液在心房、心室以及主动脉之间流动的主要动力。在收缩期，心室肌收缩产生的压力增高和血流惯性是心脏射血的动力，而在舒张早期，心室主动舒张是心室充盈的主要动力，在舒张晚期心房肌的收缩可进一步充盈心室。由千心脏瓣膜的结构特点和启闭活动，使血液只能沿一个方向流动。右心室的泵血过程与左心室基本相同，但由千肺动脉压约为主动脉压的1/6，因此在心动周期中右心室内压的变化幅度要比左心室内压的变动小得多。（三）心房在心脏泵血中的作用1心房的初级泵作用心房在心动周期的大部分时间里都处千舒张状态，其主要作用是接纳、储存从静脉不断回流的血液。在心室收缩和射血期间，这一作用的重要性尤为突出。在心室舒张的大部分时间里，心房也处在舒张状态（全心舒张期），这时心房只是静脉血液反流回心室的一个通道。只有在心室舒张期的后期心房才收缩。由于心房壁薄，收缩力量不强，收缩时间短，其收缩对心室的充盈仅起辅助作用。心房收缩期间，进入心室的血量约占每个心动周期的心室总回流量的25%。然而，心房的收缩可使心室舒张末期容积进一步增大，也即心室肌收缩前的初长度增加，从而使心肌的收缩力加大，提高心室的泵血功能。如果心房不能有效地收缩，房内压将增高，不利于静脉回流，并间接影响心室射血功能。因此，心房的收缩起着初级泵的作用，有利千心脏射血和静脉回流。当心房发生纤维性颤动而不能正常收缩时，初级泵作用丧失，心室充盈谥减少。这时，如果机体处于安静状态，则心室的每次射血量不至于受到严重影响；但是，如果心率增快或心室顺应性降低而使心室舒张期的被动充盈量减少时，则可因心室舒张末期容积减少而使心室的射血量减少。


生理学 第四章血液循环 2.心动周期中心房内压的变化在心动周期中，从左心房内记录的压力曲线上依次出现a、C、V三个较小的正向波（见图4-2)。心房收缩时房内压升高，形成a波的升支；随后心房舒张，房内压回降，形成a波的降支。a波是心房收缩的标志。当心室收缩时，心室内的血液向上推顶己关闭的房室瓣并使之凸入心房，造成房内压略有升高，形成c波的升支；当心室开始射血后，心室容积减小，房室瓣向下移动，使心房容积扩大，房内压降低，遂形成c波的降支。此后，由千血液不断从静脉回流入心房，而此时房室瓣仍处千关闭状态，故随着心房内血液量的增加，房内压也待续升高，形成v波的升支；当心室舒张、充盈时，房室瓣开放，血液迅速由心房进入心室，房内压很快下降，形成v波的降支。在心动周期中，右心房也有类似的房内压波动，并可逆向传播到腔静脉，使腔静脉内压也出现同样的波动。在心动周期中，心房压力波的变化幅度较小S`。


生理学 第一节心脏的泵血功能 心脏的节律性收缩和舒张对血液的驱动作用称为心脏的泵功能(pump function)或泵血功能，是心脏的主要功能。心脏收缩时将血液射入动脉，并通过动脉系统将血液分配到全身各组织；心脏舒张时则通过静脉系统使血液回流到心脏，为下一次射血做准备。正常成年人安静时，心脏每分钟可泵出血液5~6L。


生理学 一、心脏的泵血过程和机制 （一）心动周期心脏的一次收缩和舒张构成的一个机械活动周期，称为心动周期(cardiac cycle)习＼。在一个心动周期中，心房和心室的机械活动都可分为收缩期(systole)和舒张期(diastole)。由千心室在心脏泵血活动中起主要作用，故心动周期通常是指心室的活动周期。心动周期的长度与心率成反变关系。如果正常成年人的心率为75次／分，则每个心动周期持续0.8秒。如图4-1所示，在心房的活动周期中，先是左、右心房收缩，待续约0. I秒，继而心房舒张，持续约07秒。在心室的活动周期中，也是左、右心室先收缩，持续约0.3秒，随后心室舒张，持续约0.5秒。当心房收缩时，心室仍处于舒张状态；心房收缩结束后不久，心室开始收缩。心室舒张期的前0.4秒期间，心房也处千舒张状态，这一时期称为全心舒张期。在一个心动周期中，心房和心室的活动按一定的次序和时程先后进行，左、右两个心房的活动是同步进行的，左、右两个心室的活动也是同步进行的，心房和心室的收缩期都短于各自的舒张期。心率加快时，心动周期缩短，收缩期和舒张期都相应缩短，但舒张期缩短的程度更大，这对心脏的待久活动是不利的习＼。


生理学 （二）心脏的泵血过程 左右心室的泵血过程相似，而且几乎同时进行。现以左心室为例，说明一个心动周期中心室射血和充盈的过程（图4-2，表4-1)，以便了解心脏泵血的机制。时间(s)。0.10.20.30.40.50.60.70.8心房心室舒房室瓣开心动周期中心房和心室活动的顺序和时间关系图41-丁心房收缩期ik1,',. ..三减慢射血期}减慢充盈期心房收缩期／叮尸，＇！左＇,'忱，主 } 动 /} 唔出压室二尖瓣关闭、二尖瓣开放哉括姿菩流出血霆脉动伈少,(百)还你栦令枷令 P、Q、R、S、T：表示心电图基本波形；a、C、V：心动周期中三个向上的心房波；SI岛、3、S4：表示第一、二、三、四心音^.,1'.


生理学 二、心输出量与心脏泵血功能的储备（一）每搏输出量与每分输出量 1.每搏输出量和射血分数一侧心室一次心脏搏动所射出的血液矗，称为每搏输出量(stroke volume)，简称搏出量。正常成年人在安静状态下，左心室舒张末期容积(end-diastolic volume, EDV)约125ml，收缩末期容积(end-systoli c volume, ESV)约55ml，两者之差值即为搏出量，约70ml(60-80ml)。可见，心室在每次射血时，并未将心室内充盈的血液全部射出。搏出量占心室舒张末期容积的百分比，称为射血分数(ejec tion fraction)。


生理学 二、心输出量与心脏泵血功能的储备（一）每搏输出量与每分输出量 健康成年人的射血分数为55%～65%。正常情况下，搏出量与心室舒张末期容积是相适应的，即当心室舒张末期容积增加时，搏出量也相应增加，而射血分数基本保持不变。在心室功能减退、心室异常扩大的患者，其搏出扯可能与正常人无明显差异，但心室舒张末期容积增大，因此射血分数明显降低。因此，与搏出量相比，射血分数能更准确地反映心脏的泵血功能，对早期发现心脏泵血功能异2.每分输出量和心指数一侧心室每分钟射出的血液量，称为每分输出量(minute volume)，也称心输出显(cru如c output)或心排出量。左、右两侧心室的心输出量基本相等。心输出噩等千心率与搏出量的乘积。心输出蜇与机体的新陈代谢水平相适应，可因性别、年龄及其他生理情况的不同而不同。如果心率为75次／分，搏出量为70ml，则心输出量约为51/min。一般健康成年男性在安静状态下的心输出量为4.5-6.01/min。女性的心输出散比同体重男性低10％左右。青年人的心输出扯较老年人高。成年人在剧烈运动时，心输出量可高达25~35Umm；而在麻醉情况下则可降到2.51/min左右。


生理学 二、心输出量与心脏泵血功能的储备（一）每搏输出量与每分输出量 对不同身材的个体测批心功能时，若用心输出扯作为指标进行比较，是不全面的。因为身材矮小和身材高大的机体具有不同的耗氧址和能量代谢水平，心输出械也就不同。调查资料表明，人在安静时的心输出量和基础代谢率（见第七章）一样，并不与体重成正比，而是与体表面积成正比。以单位体表面积（m勹计算的心输出批称为心指数(ca呻ac index)。安静和空腹情况下测定的心指数称为静息心指数，可作为比较身材不同个体的心功能的评价指标。例如，中等身材的成年人体表面积为l.6~l.7m2，在安静和空腹的情况下心输出量为5~6Umm，故静息心指数为3.0-3.51/(min•m勹。在同一个体的不同年龄段或不同生理情况下，心指数也可发生变化。10岁左右的少年静息心指数最高，可达41/(min·m2)以上。静息心指数随年龄增长而逐渐下降，到80岁时接近于21/(min·m2)。运动时，心指数随运动强度的增加大致成比例地增高。在妊娠、情绪激动和进食时，心指数均有不同程度的增高。


生理学 （二）心脏泵血功能的储备 健康成年人在安静状态下，心输出掀5~6L；剧烈运动时，心输出量可达25~30L，为安静时的5~6倍。这说明正常心脏的泵血功能有相当大的储备址。心输出量可随机体代谢需要而增加的能力，称为心泵功能储备或心力储备(cardiac reserve)。心泵功能储备可用心脏每分钟能射出的最大血佩，即心脏的最大输出撼来表示。训练有素的运动员，心脏的最大输出量远较一般人为高，可达35L以上，为安静时心输出量的7倍或更多。有些心脏病患者，安静时的心输出量与健康人无明显差异，尚能满足安静状态下机体代谢的需要，但在代谢活动增强（如进行肌肉活动）时，心输出量则不能相应增加，也就是说，心脏的最大输出蠹明显低千正常人，表明他们的心泵功能储备已经降低。实际上是在安静时已有相当部分的储备量被动用，而剩余的储备量已不能满足代谢活动增强时的需要。心泵功能储备的大小主要取决于搏出量和心率能够提高的程度，因而心泵功能储备包括搏出量储备(stroke volume reserve)和心率储备(heart rate reserve)两部分。


生理学 （二）心脏泵血功能的储备 1搏出量储备搏出批是心室舒张末期容积和收缩末期容积之差，所以，搏出量储备可分为收缩期储备和舒张期储备两部分。前者是通过增强心肌收缩能力和提高射血分数来实现的，而后者则是通过增加舒张末期容积而获得的。安静时，左心室舒张末期容积约125ml，左心室收缩末期容积约为55ml，搏出氮为70ml。由千正常心室腔不能过分扩大，一般只能达到140ml左右，故舒张期储备仅15ntl左右；而当心肌作最大程度收缩时，心室收缩末期容积可减小到不足20ml，因而收缩期储备可达35-40ml。相比之下，收缩期储备要比舒张期储备大得多｀沁2.心率储备正常健康成年人安静时的心率为60~100次／分。假如搏出拭保持不变，使心率在一定范围内加快当心率达160-180次／分时，心输出量可增加至静息时的2~2.5倍，称为心率储备。但如果心率过快（大千180次／分），由于舒张期过短，心室充盈不足，可导致搏出量和心输出量减少。


生理学 （二）心脏泵血功能的储备 心力衰竭患者，心肌收缩力减弱，搏出量减少，射血后心室内的剩余血量增多，心室舒张末期容积增大，表明收缩期储备和舒张期储备均下降。在这种情况下，常出现心率代偿性加快，以保证心输出量不致过低，也就是说，患者在安静状态下己动用心率储备。心力衰竭患者往往在心率增快到120~140次／分时心输出量就开始下降，表明此时心率储备巳不足以代偿搏出量储备的降低，所以心力衰竭患者的心率储备也显著低于正常人。在进行强烈的体力活动时，体内交感－肾上腺髓质系统的活动增强，机体主要通过动用心率储备和收缩期储备而使心输出量增加。在训练有素的运动员，心肌纤维增粗，心肌收缩能力增强，因此收缩期储备增加；同时，由千心肌收缩能力增强，可使心室收缩和舒张的速度都明显加快，因此心率储备也增加。此时，能使心输出量随心率加快而增多的心率水平将提高到200-220次／分，心输出量最大可增加至正常时的7倍或更多。


生理学 三、影响心输出量的因素 如前所述，心输出量等于搏出量与心率的乘积，因此凡能影响搏出量和心率的因素均可影响心输出量。而搏出量的多少则取决千心室肌的前负荷、后负荷和心肌收缩能力等因素'60（－）心室肌的前负荷与心肌异长自身调节1.心室肌的前负荷前负荷可使骨骼肌在收缩前处于一定的初长度（见第二章）。对中空、近似球形的心脏来说，心室肌的初长度取决于心室舒张末期的血液充盈量，换言之，心室舒张末期容积相当于心室的前负荷。由千测量心室内压比测定心室容积方便，且心室舒张末期容积与心室舒张末期压力(end-diastoli c pressure, EDP)在一定范围内具有良好的相关性，故在实验中常用心室舒张末期压力来反映前负荷。又因为正常入心室舒张末期的心房内压力与心室内压力几乎相等，且心房内压力的测定更为方便，故又常用心室舒张末期的心房内压力来反映心室的前负荷。2.心肌异长自身调节与骨骼肌相似，心肌的初长度对心肌的收缩力蜇具有重要影响。但心肌的初长度和收缩功能之间的关系具有其特殊性。


生理学 三、影响心输出量的因素 (1)心功能曲线与心定律：在实验中逐步改变心室舒张末期压力值，并测量相对应的心室搏出量或每搏功，将每个给定的压力值时所获得的相对应的搏出量或每搏功的数据绘制成的曲线，称为心室功能曲线(ventricular function cm-ve)（图4-3)。心室功能曲线大致可分三段：心左心室舒张末期压在5-15mmHg的范围内为曲线的上升支，随着心室舒张末期压的增大，心室的每搏功也增大。通常状态下，左心室舒张末期压仅5-6mmHg，而左心室舒张末期压为12-15mmHg是心室最适前负荷，说明心室有较大的初长度储备。与骨骼肌相比，体内骨骼肌的自然长度已经接近最适初长度，故初长度储备很小，即通过改变初长度调节骨骼肌收缩功能的范围很小。＠左心室舒张末期压在15-201runHg。。1020oo1020左心房平均压(mmHg)右心房平均压(mmHg)图4-3犬左、右心室功能曲线实验中分别以左、右心房平均压代替左、右心室舒张末期压才出现降支。


生理学 间的关系在整个心室功能上的反映。 外，心肌细胞外的间质内含大量胶原纤维，且心室壁多层肌纤维呈交叉方向排列；当心肌肌节处于最的范围内，曲线趋于平坦，说明前负荷在其上限范围变动时对每搏功和心室泵血功能的影响不大。＠左心室舒张末期压高千20mmHg，曲线平坦或甚至轻度下倾，但并不出现明显的降支，说明心室前负荷即使超过20mmHg，每搏功仍不变或仅轻度减少。只有在发生严重病理变化的心室，心功能曲线从心室功能曲线看在增加前负荷（初长度）时，心肌收缩力加强，搏出量增多，每搏功增大。这种通过改变心肌初长度而引起心肌收缩力改变的调节，称为异长自身调节(heterometricautoregulation)。早在1895年，德国生理学家奥托·富兰克(OttoFrank).S｀在离体蛙心实验中就已观察到这种心肌收缩力随心肌初长度增加而增强的现象。1914年，英国生理学家欧内斯特·斯塔林(ErnestStarling)在.狗的心肺制备标本上也观察到，在一定范围内增加静脉回心血量，心室收缩力随之增强；而当静脉回－心血量增大到一定限度时，则心室收缩力不再增强而室内压开始下降。斯塔林将心室舒张末期容积of the在一定范围内增大可增强心室收缩力的现象称为心定律(lawheart)，后人称之为“富兰克斯塔－林定律”(Frank-Starlinglaw)，而把心室功能曲线称为Frank-Starling曲线。(2)正常心室肌的抗过度延伸特性：初长度对心肌收缩力影响的机制与骨骼肌相似（见第二章），即不同的初长度可改变心肌细胞肌节中粗、细肌丝的有效重叠程度。当肌节的初长度为2.00~20µ,m时，粗、细肌丝处千最佳重叠状态，横桥活化时可与肌动蛋白形成连接的数目最多，肌节收缩2.产生的张力最大。此时的初长度即为最适初长度。在肌节长度达到最适初长度之前，随着前负荷和肌节初长度的增加，粗、细肌丝的有效重叠程度增加，活化时形成的横桥连接的数目增多，因而肌节乃至整个心室的收缩力加强，搏出量增多，每搏功增大。可见，心室功能曲线是心肌初长度与主动张力与骨骼肌不同的是，正常心室肌具有较强的抗过度延伸的特性，肌节一般不会超过2.25~30µ,m，如果强行将肌节拉伸至2.60µ,m或更长，心肌将会断裂。因此，心功能曲线不会出现明显的2.下降趋势（图4-4)。心脏的可伸展性较小，主要是由于肌节内连接蛋白的存在。连接蛋白是一种大分子蛋白质，可将肌球蛋白固定在肌节的Z盘上；且又有很强的黏弹性，可限制肌节的被动拉长。当心肌收缩后发生舒张时，由连接蛋白产生的弹性回缩力是心室舒张初期具有抽吸力的细胞学基础，此适初长度时，产生的静息张力已经很大，这也使心肌不易被伸展$0/1上述心肌能抵抗被过度延伸的特性对心脏总张力个收缩能力泵血功能具有重要的生理意义。它使心脏在前负荷明显增加时一般不会发生搏出量和做功能力的下降。心室功能曲线不出现明显下降的趋势，并非表示心肌初长度在超过最适初长后不R/i,收缩能力再对心肌收缩功能发生影响，而是初长度在这种情况下不再与室内压呈平行关系，也就是说，此时初长度不再随室内压的增加而增加。但在有些慢性心脏病患者当心脏被过度扩张时，心室功能曲线可出现降支，表明此时心肌的收缩血釐之间保持平衡，从而使心室舒张末期容积和压力保持在正常范围内。例如，在体位改变或动脉血压突然升高时，以及在左、右心室搏出量不平衡等情况下，心室的充盈量可发生微小的变化。这种变化可立即通过异长自身调节来改变搏出量，使搏出量与回心血量之间重新达到平衡状态。但若循环功能发生幅度较大、持续时间较长的改变，如肌肉活动时的循环功能改变，仅靠异长自身调节不足以使心脏的泵血功能满足机体当时的需要。在这种情况下，需要通过调节心肌收缩能力来进一步加强心脏的泵血功能。


生理学 间的关系在整个心室功能上的反映。 3.影响前负荷的因素在整体情况下，心室的前负荷主要取决于心室舒张末期充盈的血液量。因此，凡能影响心室舒张期充盈量的因素，都可通过异长自身调节使搏出量发生改变。心室舒张末期充盈量是静脉回心血量和射血后心室内剩余血量两者之和。(1)静脉回心血量：在多数情况下，静脉回心血量的多少是决定心室前负荷大小的主要因素。静脉回心血量又受到心室充盈时间、静脉回流速度、心室舒张功能、心室顺应性和心包腔内压力等因素的影响。l)心室充盈时间：当心率增快时，心动周期（尤其是心室舒张期）缩短，因而心室充盈时间缩短，心室充盈不完全，静脉回心血量减少；反之，心室充盈时间延长，心室充盈完全，则静脉回心血量增多。但如果在心室完全充盈后继续延长心室充盈的时间，则不能进一步增加静脉回心血量。2)静脉回流速度：在心室充盈持续时间不变的情况下，静脉回流速度越快，静脉回心血量就越多；反之，则静脉回心血量越少。在全心舒张期，静脉回流速度取决于外周静脉压与心房、心室内压之差。当外周静脉压增高（如循环血量增多、外周静脉管壁张力增高等）和（或）心房、心室内压降低时，静脉回流速度加快。


生理学 间的关系在整个心室功能上的反映。 3)心室舒张功能：心室舒张是一个耗能的过程（见第二章），与收缩期末的心肌细胞内升高的Ca2＋回降速率有关。舒张期Ca2＋回降速率越快，Ca2＋与肌钙蛋白C结合位点解离并触发舒张过程越快，心肌舒张速率也越快；这样，快速充盈期产生的心室负压就越大，抽吸作用也越强。在相同的外周静脉压条件下，心室抽吸作用越强，静脉回心血量越多，心室能充盈更多的血量；如果这一机制受损（如降低肌质网对C汒的回收率），即可诱发心肌舒张速率下降，使全心舒张期的静脉回心血量减少，特别是使快速充盈期的静脉回心血量减少。


生理学 间的关系在整个心室功能上的反映。 4)心室顺应性：心室顺应性(ventricular compliance，众）是指单位压力的变化(6.P)能够引起的心室容积改变(6.V)，即而心室僵硬度(ventricular stiffness, Sv)则是心室顺应性的倒数，即心室顺应性是一个被动的过程，取决于左心室的60几何形状和质量以及左心室的黏弹特性和心包。心室顺应性高时，在相同的心室充盈压条件下能容纳更『I顺应性降低多的血量；反之，则心室充盈量减少（图4-5)。当发生芦心肌纤维化或心肌肥厚时，心室顺应性降低，使舒张罢30期特别减慢充盈期和心房收缩期的心室充盈量降低。[lEDP/7顺应性增高这种心室充盈量的降低可通过提高心房压而代偿。5)心包腔内压力：正常情况下，心包的存在有助 $I二之一于防止心室的过度充盈。当发生心包积液时，心包腔。第四章血液循环 量不变，当动脉血压突然升高使搏出量暂时减少时，射血后心室内剩余血量增加，也可使心室充盈量增加。但实际上，射血后心室内剩余血量增加时，舒张末期心室内压也增高，静脉回心血量将会减少，因而心室充盈量并不一定增加。


生理学 $I二之一于防止心室的过度充盈。当发生心包积液时，心包腔。第四章血液循环 （二）心室收缩的后负荷心室收缩时，必须克服大动脉血压，才能将血液射入动脉内。因此，大动脉血压是心室收缩时所遇到的后负荷。在心肌初长度、收缩能力和心率都不变的情况下，如果大动脉血压增高，等容收缩期室内压的峰值将增高，结果使等容收缩期延长而射血期缩短，射血期心室肌缩短的程度和速度都减小，射血速度减慢搏出量减少；反之，大动脉血压降低，则有利千心室射血。大动脉血压的改变在影响搏出量的同时，还能继发性地引起心脏内的一些词节活动。当大动脉压突然升高而使搏出量暂时减少时，射血后心室内的剩余血量将增多，即心室收缩末期容积增多，若舒张期静脉回心血量不变或无明显减少，则心室舒张末期容积将增大。此时可通过异长自身调节加强心肌的收缩力量，使搏出量回升，从而使心室舒张末期容积逐渐恢复到原先水平。尽管此时大动脉血压仍处于高水平，但心脏的搏出量不再减少。在整体条件下，正常人主动脉压在80~170mmHg范围内变动时，心输出量一般并不发生明显的改变。这是因为除通过上述异长自身调节机制增加心肌初长度外，机体还可通过神经和体液机制以等长调节的方式改变心肌收缩的能力（见后文），使搏出量能适应于后负荷的改变。这种调节的生理意义在于当大动脉血压在一定范围内改变时心搏出量可维持在接近正常的水平。但当大动脉血压升高超过一定的范围并长期持续时，心室肌因长期加强收缩活动，心脏做功量增加而心脏效率降低，久之心肌逐渐发生肥厚，最终可能导致泵血功能的减退。如在高血压病引起心脏病变时，可先后出现左心室肥厚、扩张以至左心衰竭司L。（三）心肌收缩能力前负荷和后负荷是影响心脏泵血的外在因素，而肌肉本身的功能状态也是决定肌肉收缩效果的重要因素。心肌不依赖千前负荷和后负荷而能改变其力学活动（包括收缩的强度和速度）的内在特性，称为心肌收缩能力(myocardial contract山ty)，又称心肌的变力状态(inotropic state)。在完整的心室，心肌收缩能力增强可使心室功能曲线向左上方移位，表明在同样的前负荷条件下，每搏功增加，心脏泵血功能增强。这种通过改变心肌收缩能力的心脏泵血功能调节，称为等长调节(homometric regulation)。


生理学 $I二之一于防止心室的过度充盈。当发生心包积液时，心包腔。第四章血液循环 心肌收缩能力受多种因素的影响。凡能影响心肌细胞兴奋－收缩耦联过程中各个环节的因素都可影响收缩能力，其中活化的横桥数目和肌球蛋白头部ATP酶的活性是影响心肌收缩能力的主要环节。在一定的初长度下，粗、细肌丝的重叠程度是两者结合形成横桥数量的先决条件，但并非所有这些横桥都能被激活成为活化的横桥。因此，在同一初长度下，心肌可通过增加活化的横桥数目来增强心肌收缩力。活化的横桥在全部横桥中所占的比例取决于兴奋时胞质内Ca2•的浓度和（或）肌钙蛋白对Ca"的亲和力。儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）在激动心肌细胞的B肾上腺素能受体后，可通过cAMP信号通路，激活细胞膜上的L型钙通道，增加Ca2＋内流，再通过钙触发钙释放机制促进胞质内Ca2＋浓度升高，从而使心肌收缩能力增强。钙增敏剂（如茶碱）可增加肌钙蛋白对Ca2＋的亲和力，使肌钙蛋白对胞质中Ca2＋的利用率增加，因而活化的横桥数目增多，心肌收缩能力增强。甲状腺激素可提高肌球蛋白ATP酶的活性，因而也能增强心肌收缩能力（见图4-4)。老年人和甲状腺功能低下的患者，因为肌球蛋白分子亚型的表达发生改变，ATP酶活性降低，故心肌收缩能力减弱（见图4-4)。 （四）心率 正常成年人在安静状态下，心率(heru1rate)为60~100次／分，平均约75次／分。心率可随年龄、性别和不同生理状态而发生较大的变动。新生儿的心率较快；随着年龄的增长，心率逐渐减慢至青订qi第四童血液循环春期接近成年人水平。在成年人，女性的心率稍快于男性。在经常进行体力劳动或体育运动的人，平时心率较慢。在同一个体，安静或睡眠时的心率较慢，而运动或情绪激动时心率加快。在一定范围内，心率加快可使心输出量增加。当心率增快但尚未超过一定限度时，尽管此时心室充盈时间有所缩短，但由于静脉回心血量大部分在快速充盈期内进入心室，因此心室充盈量和搏出量不会明显减少，因而心率的增加可使每分输出量明显增加。但是，如果心率过快，当超过160~180次／分，将使心室舒张期明显缩短，心舒期充盈量明显减少，因此搏出量也明显减少，从而导致心输出量下降。如果心率过慢，当低千40次／分，将使心室舒张期过长，此时心室充盈早已接近最大限度，心舒期的延长已不能进一步增加充盈量和搏出量，因此心输出批也减少。在整体情况下，心率受神经和体液因素的调节C交感神经活动增强时心率加快；迷走神经活动增强时心率减慢。循环血中肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺激素水平增高时心率加快。此外，心率还受体温的影响，体温每升高1°C，心率每分钟可增加12~18次。 四、心功能评价 心脏的主要功能是泵血。在临床医学实践和科学研究工作中，常需对心脏的泵血功能进行判断，也即心功能评价。心功能评价分可为：心脏射血功能评价和心脏舒张功能评价。 （一）从心室压力变化评价心功能 心导管检查是评价心室功能的金标准。心导管术(cardiac calheterization)是指导管从周围血管插入送至心腔及各处大血管的技术，用以获取信息，达到检查、诊断和某些治疗的目的。导管可送入心脏右侧各部及肺动脉可、，亦可送入心脏左侧各部及主动脉沔｀。应用心导管技术可同时进行压力和容积的测定等以评价心功能。1.心脏射血功能评价通过分别计算搏出量、射血分数和每搏功，以及心输出量、心指数可评价心室的射血功能。此外，对心室收缩压曲线求一阶导数，所产生的心室收缩压变化速率曲线(dP/dt)可作为心脏收缩能力的指标。图4-6A和B分别为青年和老年小鼠左心室压与左心室压变化率的同步记录；图中显示dP/dt峰值(dP/dtm釭）由11lOOmmHg/s(A)下降为8300mmHg/s(B)，说明随着年龄的增大左心室收缩能力减弱。因此，dP/dt m"常被用来比较不同功能状态下心脏收缩能力。但由于dP/dtmax还受其他因素影响，例如，左心室舒张末压及主动脉血压升高都能增加dP/dtmax。因此，有人认为将dP/dtm“除以同一瞬间的心室压(P)即(dP/dtmu)IP来评价心脏收缩能力比单纯dP/dtm旺更为合适。2.心室舒张功能评价对心室舒张压曲线求一阶导数，所产生的心室压舒张压变化速率曲线(-dP/dt)可作为心脏舒张功能的指标。比较图4-6A和B，可看出－dP/dt峰值(-dP/dl rnux)绝对值由7100mmHg/s(A)下降为5600mmHg/s(B)，说明年龄增大也可使左心室舒张功能降低。－dP/dt,＇＼缸可用来比较不同功能状态下心脏舒张功能、严o（二）从心室容积变化评价心功能超声心动图(echocardiogram)检测是临床最常用的无创检查方法，是目前无创评价左心室舒张功能最为常用和最为重要的方法。1心室收缩功能评价主要有左心室舒张末内径(left ventricular end diastolic dimension, LVDd)、左心室收缩末内径(left ventricular end systolic dimension, LVDs)、左心室舒张末容积、左心室收缩末容积、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室缩短分数(left ventricular fraction shortening, LVFs)。临床上LVEF是评价绝大多数患者左心室收缩功能的首选指标。此外通过计算射血期心室容积的变化速率(dV/dt)和心室直径的变化速率(dD/dt)可用来反映心室收缩能力的变化。2.心室舒张功能评价图4-7显示：(DA和B为舒张期左心室容积随时间变化的曲线及其一阶导数（心室容积变化速率，dV/dt)曲线。正常人在舒张早期，二尖瓣开放即刻产生较大的左心室血液。 时间(s)时间(s) 忑1)lP/dP1)lP/dP时间(s)时间(s)流入速率(e波），而左心房收缩时产生较小血液流入速率(a波，e/a>l)。＠在舒张功能障碍的患者，舒张速率减慢，等容舒张期延长（见图4-6中－dP/d釭tm A绝对值下降），在舒张早期左心室压力值较高抽吸的，收缩期舒张期作用变小(e波变小）；左心房收缩对左心室充盈的作用加大(a波增大，e/a<l)（图4-7中虚线所示）。图4-6小鼠左心室压（上）和左心室压变化率(dP/dt)同步记录曲线。在临床上实践中，心导管术、超声心动图和心脏磁共振成像等微创或无创技术常用于评价心室舒张功能。左侧心导管是评估心室舒张功能的金标准，但是，由于其是有创的，因此不能作为常规方法。经胸超声心动图由千其出色的时空分辨率和可用性，是最常用的方法。 砾钧悯令钳左心室充盈总容积 最近心脏磁共振成像技术也开始应用于左心室舒张功时间（三）从心室压力和容积变化评价心功能1.心脏做功量的测定心脏所做的功可分为两类：快速充盈速一是外功，主要是指由心室收缩而产生和维持一定压力（室内压）并推动血液流动（心输出械）所做的机械功，也称压力容积功；二是内功，指心脏活动中用于完成离子跨膜主动转运、产生兴奋和收缩、产生和维持心壁张力、克服心肌组织内部的黏滞阻力等所消耗的能量。(1)每搏功：心脏的每搏功(stroke work)简称搏功，是指心室一次收缩射血所做的外功，亦即心室完成一次心搏所做的机械外功。心脏收缩射血所释放的机械能除主要表现为将一定容积的血液提升到一定的压力水平而增加血液的势能外，还包括使一定容积的血液以较快的流速向前流动而增加的血流动能。这些参数可通过下面的算式计算：图4-7正常人（实线）和左心室舒张功能不全的患者（虚线）舒张功能的评价A舒张期心室容积随时间变化曲线；B舒张期心室容积变化速率(dV/dt)D1：等容舒张期；D2：快速充盈期；队：减慢充盈期；队：心房收缩期压力－容积功＝搏出量x心动周期中室内压增量(4-3)血液动能＝l/2x（搏出量质量x血流速度勹(4-4)每搏功＝压力－容积功＋血液动能(4-5)人体在安静状态下，血流动能在左心室每搏功的总量中所占的比例很小，约仅1%，故一般可忽略不计。所以，每搏功近似于压力－容积功。可见，心肌收缩射血所释放的机械能主要用于射出具有一定压力增量的一定容积的血液量。由于射血期左心室内压是不断变化的，精确计算每搏功需将整个心动周期中压力与容积的变化进行积分。但在实际应用中，常以平均动脉压代替射血期左心室内压平均值，而以左心房平均压代替左心室舒张末期压，因此，每搏功的计算可变化为下式左心室每搏功(J)＝搏出量(L)xl3.6(kg/L)x9.807x（平均动脉压－左心房平均压）（mm)xO.001(4-6)上式中每搏功单位为焦耳(J)，搏出量单位为升(L)，采(Hg)的密度单位为kg/L，乘以9.807将力的单位由kg换算为牛顿(N)，乘以0.001将高度单位由mm换算为m。若按搏出量为70ml，平均动脉压为92mmHg，平均心房压为6mmHg，则每搏功为0.803J。(2)每分功：每分功(!Illnute work)是指心室每分钟内收缩射血所做的功，亦即心室完成每分输出量所做的机械外功。每分功等千每搏功乘以心率。若按心率为75次／分计算，则每分功为60.2J/min。当动脉血压升高时，为克服加大的射血阻力，心肌必须增加其收缩强度才能使搏出量保持不变，因而心脏做功量必定增加。可见，与单纯的心输出量相比，用心脏做功量来评价心脏泵血功能将更为全面，尤其是在动脉血压水平不同的个体之间，或在同一个体动脉血压发生改变前后，用心脏做功量来比较心脏泵血功能更显其优越性。在正常情况下，左、右心室的输出量基本相等，但肺动脉平均压仅为主动脉平均压的1/6左右，故右心室的做功量也只有左心室的1/6左右。2.应用心室压力容积环评价心功能通过心导管术与超声心动图单独或联合应用可分别绘制出心室压力－时间曲线和心室容积－时间曲线（见图4-2)，以每个相对应时间点的压力和容积值绘制压力容积曲线，可产生一个心室压力容积环(pressure-volume loop)（图4-8)。该环是一个“位相图”，描述在心动周期间心室压力－容积的关系：心该环逆时针环绕一周完成一个完整的心动周期S伈；＠虽然图上没有标出明确时间，但该环是根据心动周期每个时间点的压力和容积依次绘制而成的；＠环上两点之间的距离与实际所用的时间是不成正比的。该环所表示的是整个心动周期中的心室压力－容积关系。其收缩末期压力－容积关系曲线(end-systol ic pressure-volume relation, ESPVR)可反映心室收缩能力。心室压力－容积环变化也可用千反映前负荷和后负荷变化。舒张功能障碍的患者，压力－容积环向上和向左偏移；这种偏移表明左心室顺应性减少或僵硬度增加，即需要较高的压力，才能使一个顺应性下降的心室达到相同的充盈容积§心。 五、心音 在心动周期中，心肌收缩、瓣膜启闭、血液流速改变形成的湍流和血流撞击心室壁和大动脉壁引起的振动都可通过周围组织传递到胸壁，用听诊器便可在胸部某些部位听到相应的声音，即为心音(heart sound)。若用传感器将这些机械振动转换成电信号记录下来，便可得到心音图(phonoc狙·diogram)。心音发生在心动周期的一些特定时期，其音调和持续时间也有一定的特征。正常人在一次心搏过程中可产生四个心音，即第一、第二、第三和第四心音S`。通常用听诊的方法只能听到第一和第二心音习沁；在某些青年人和健康儿童可听到第三心音；用心音图可记录到四个心音（见图4-2)。 第四童血液循环ESPVR ESPVR收缩能力增强｝，对照 ,','i。 D宝弓邑150凶，e'增加后负荷15010050玉1)出栦令女出悯令衬对照左心室容积(ml)左心室容积(ml) 图4-8左心室压力容积环ac和a'c'为充盈期，包括快速充盈期、减慢充盈期和心房收缩期，其中b点为充盈期心室压最低值处；cd和c'd'为等容收缩期；de和d'e为快速射血期，ef和e'f'为减慢射血期，e点为射血期心室压最高值处；fa和f'a'为等容舒张期；abcdef环为对照环，a'b'c'd'e'f'环为各种改变（A.收缩能力增加；B.前负荷增加；C后负荷增加；D顺应性减小）时的压力－容积环；ESPVR为收缩末期压力－容积关系曲线第一心音标志着心室收缩的开始，在心尖搏动处（左第五肋间锁骨中线）听诊最为清楚，其特点是音调较低，持续时间较长。第一心音是由于房室瓣突然关闭引起心室内血液和室壁的振动，以及心室射血引起的大血管壁和血液湍流所发生的振动而产生的。 （二）第二心音 第二心音标志着心室舒张期的开始，在胸骨右、左两旁第二肋间（即主动脉瓣和肺动脉瓣听诊区）听诊最为清楚，其特点是频率较高，待续时间较短。第二心音主要因主动脉瓣和肺动脉瓣关闭，血流冲击大动脉根部引起血液、管壁及心室壁的振动而引起。（三）第三心音在部分健康儿童和青年人，偶尔可听到第三心音。第三心音出现在心室快速充盈期之末，是一种低频、低幅的振动，是由于快速充盈期之末室壁和乳头肌突然伸展及充盈血流突然减速引起的振动而产生的。（四）第四心音第四心音出现在心室舒张的晚期，是与心房收缩有关的一组发生在心室收缩期前的振动，也称心房音。正常心房收缩时一般不产生声音，但异常强烈的心房收缩和在左心室壁顺应性下降时，可产生第四心音。\I第四章血液循环心脏的某些异常活动可以产生杂音或其他异常的心音。因此，听取心音或记录心音图对于心脏疾病的诊断具有重要意义。（林默君） 第二节心脏的电生理学及生理特性 心脏通过不停地节律性收缩和舒张来实现其泵血功能，而心脏节律性兴奋的发生、传播和协调的收缩与舒张交替活动无不与心脏的生物电活动有关。与神经、骨骼肌相比，心肌细胞动作电位的特点是持续时间长，形态复杂。各部分心肌细胞动作电位及其形成该电位的各种离子流，由于不同细胞的特点而有相当的差异，但其共同的特性则基本相似。动作电位每个时期均有两种以上的离子流参与。一次动作电位过程中，包括被动和主动的离子转移两个过程。根据组织学和电生理学特点，可将心肌细胞分成工作细胞(working cell)和自律细胞(autorhythrnic cell)，前者包括心房肌和心室肌，它们有稳定的静息电位，主要执行收缩功能。后者主要包括窦房结细胞和浦肯野细胞，它们组成心内特殊传导系统，大多没有稳定的静息电位，并可自动产生节律性兴奋。根据心肌细胞动作电位去极化的快慢及其产生机制，又可将心肌细胞分成快反应细胞(fast response cell)和慢反应细胞(slow response cell)。快反应细胞包括心房、心室肌和浦肯野细胞，其动作电位的特点是去极化速度和幅度大，兴奋传导速度快，复极过程缓慢并且可分成几个时相，因而动作电位时程很长。慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位特点是去极化速度和幅度小，兴奋传导速度慢复极过程缓慢而没有明确的时相区分。快反应细胞和慢反应细胞在某些实验条件或病理情况下，可发生转变S沁。心肌细胞的生理特性包括兴奋性(excitab山ty)、传导性(conductivity汃自律性(autorhythmicity)和收缩性(contractility)，都是以心肌细胞膜的生物电活动为基础的。 —、心肌细胞的跨膜电位及其形成机制 心肌细胞动作电位在不同类型心肌细胞不尽相同，作为其形成机制的离子流也有相当的差异（图4-9)。 （一）工作细胞跨膜电位及其形成机制窦房结 1.静息电位心肌工作肌细胞的静息电位稳定，为－90--80mV。细胞膜在静息状态下对K有很大的通透性，而细胞内的K十浓度又远高于细胞外，因此细胞内K勹顶着浓度差（化学梯度）外流，而细胞内带负电的大分子物质不能透出细胞膜，于是K的外流形成了膜外带正电而膜内带负电的膜内外电位差（电位梯度）。 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward rectifier K+channel, IK1channel)引起的K十平衡电位是构成工作肌细胞静息电位的主要成分。I KI属千非门控离子通道，它不受电压和化学信号的晶三0ms控制，但其开放程度可受膜电位的影响S心。心肌细胞膜在静息状态下对Na十等离子也有一定的通透性，这是由千钠背景电流(Na+background图4-9心脏各部分心肌细胞的跨膜电位current)和泵电流(pump current, Ir.. mr)所致，Na十的内流部分抵消了K十外流形成的电位差，所以静息电位略低千由Nernst公式计算所得的单纯由K十外流产生的钾平衡电位值。因此，静息电位的大小主要取决于细胞内液和细胞外液的K十浓度差和膜对K的通透性，k+向膜外扩散形成的平衡电位是静息电位的主要来源。2.心室肌细胞动作电位心室肌细胞动作电位由去极化和复极化两个过程五个时期组成：0期（快速去极化期）、1期（快速复极化初期）、2期（平台期）、3期（快速复极化末期）以及4期（完全复极化期，或静息期）。心室肌细胞动作电位的不同时期及其形成的离子流如下（图4-lO)。(1)动作电位0期及其离子流：心室肌细胞受刺激而兴奋时发生去极化，膜电位由静息状态时的－90mV迅速上升到3+30mV左右，构成动作电位的升支，其幅度约为120mV。其中200ms l4超过零电位的部分称为超射。0期去极化过程短暂，仅占1~2INa r l\毫秒，最大去极化速率为200-400V/s。ICa-L.....0期去极化主要由钠内向电流(INa)引起。当心室肌细胞受剌激使膜去极化达阀电位水平(-70mV)时，膜上钠通道开如ca-放，于是Na十顺其浓度和电位梯度快速进入膜内，使膜进一步去I,o急极化。0期去极的钠通道是一种快通道(fast channel)，它不但激活很快，而且激活后很快就失活，当膜去极化到一定程度｝氐ks...(OmV左右）时钠通道就开始失活而关闭，最后终止N旷的内IKI--流。0期去极化是一个再生性过程，即膜去极化达到阙电位时，图4-10心室肌细胞跨膜电位及从将超过K十外向电流，千是在净内向电流的作用下使膜进一步其离子流示意图位于基线以下的离子流为内向电去极，从而引起更多的钠通道开放，产生更大的I岛，形成INa与流，位于基线以上的离子流为外向膜去极化之间的正反馈，使膜在约1毫秒时间内迅速去极化到电流，IK，和IK，是K的两种成分接近N旷平衡电位(E入a)的水平，这就是心室肌细胞0期去极速度很快、动作电位升支非常陡峭的原因。快钠通道可被河豚毒素(tetrodotoxin, TIX)所阻断，但心肌细胞的钠通道对ITX的敏感性仅为神经细胞和骨骼肌细胞的钠通道的1/100-1/1000｀忙。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward T型钙电流(T-type calcium current, Ic..1.）是0期去极中的另一个离子流。它参与0期末段的形成。ICa1的激活电位与从相似，也是一种快速的内向离子流。由千该离子流较弱，在促进心室肌0期去极过程中的作用不大。当从受抑制时，0期最大去极化速率(dv/dt,“ax或Vrnux)降低，表现出去极化过程变慢，上升支幅度降低，结果导致兴奋传导减慢。严重时，从完全被阻断，快反应电位可变成慢反应电位。I类抗心律失常药主要是以抑制凡的作用为其特征。(2)动作电位1期及其离子流：动作电位达到峰值后，膜电位由＋30mV迅速下降到OmV左右，形成动作电位的快速复极初期，即1期。此期历时约10毫秒。由于0期和1期膜电位变化迅速，在记录的动作电位图形上呈尖峰状，称之为锋电位(spike potential)。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward 瞬时外向电流(transient outward current,110)是引起心室肌细胞l期快速复极的主要跨膜电流，其主要离子成分是K飞I1。通道在膜去极化到－30mV时被激活，引起k十的迅速短暂外流而形成1期。I,o存在明显的种属差异，例如豚鼠心室肌不具有Ito，因而1期很小；大鼠、小鼠等的心室肌Ito则很强，结果使2期平台不显著，动作电位图形呈三角形。此外，有些动物的心室肌Ito有匕及I,02两个成分，也有些动物（如牛）的心室肌仅有I,02o I,o可被钾通道阻滞剂4－氨基咄唗(4-aminopyridine,4-AP)选择性阻1期中还有氯电流(chloride current, le,)。但在正常条件下，该儿强度小，在1期中作用微弱而短暂。但在儿茶酚胺作用下（或在交感神经兴奋时），儿的作用则不能被忽略S》。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward (3)动作电位2期（平台期）及其离子流：当1期复极接近OmV左右时，进入动作电位的2期。此期内复极过程极为缓慢，几乎停滞在同一膜电位水平而形成平台，故又称平台期(plateau)。心室肌细胞平台期占100~150毫秒，是心室肌细胞动作电位时程显著长于神经、骨骼肌动作电位的主要原因，为心肌细胞动作电位所特有。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward 2期是参与的离子流最多，也是最复杂的一个时期，它既包含内向离子流也有外向离子流。在内向电流中，L型钙电流(L-type calcium current, I c.-L)是此期中主要去极化电流。钙通道的激活、失活以及复活的过程均较缓慢，因此，又称慢通道(slow channel)。Ca2＋缓慢而持久地内流是形成平台期主要原因。钙通道活动的改变会明显影响动作电位的形状。钙通道的阻滞剂（如维拉帕米）也主要影响动作电位的平台期，从而改变动作电位时程及心肌收缩力。另一个内向电流则是慢失活的I岛，这种电流虽然作用强度不太大，但在其受到激动时或失活受到阻碍时，它可以明显增强，可致使动作电位难以复极，而出现动作电位时程延长，甚至出现第二平台期。此外，Na十－C汒交换电流(Na+-Ca2+exchange current, I Na-Ca)在平台中也起一定作用S》。在外向电流中，内向整流钾电流(inward rectifying potassium current, IK1)的内向整流特性是造成平台期持续时间较长的重要原因。儿通道的活动呈电压依赖性，在静息电位水平时I K1通道处于开放状态，K＋外流而形成膜外带正电、膜内带负电的极化状态。而当膜去极化时，IKI通道的通透性降低，K+外流减少。这种儿通道对K的通透性因膜的去极化而降低的现象称为内向整流(inward rectification)。IKI通道这一特性可阻碍平台期细胞内K十的外流，从而使平台期可持续较长时间在2期中另一个起重要作用的外向电流是随时间而逐渐加强的延迟整流钾电流(delayed rectifier potassium curr~nt, IK)。在2期早期，K形成的外向电流主要起到抗衡以Ic,,.1，为主的内向电流的作用，在2期晚期，K则成为导致膜复极化的主要离子电流。K的增强与减弱对平台的长短有重要意义。由于大部分Ic..1队的阻断同时也促进K增强，故可使平台的缩短更为显著。同时，钠泵活动引起的泵电流也是保持持续活动的外向电流，但其活动不太强，对动作电位影响较小。如果钠泵活动受抑制，由千能使细胞内Ca2＋浓度增高，因而可继发性地引起诸如迟后去极化(delayed after depolarization, DAD)等反应~o在2期早期，Ca2＋的内流和K的外流处于平衡状态，膜电位保持千零电位上下。随着时间的推移，钙通道逐渐失活，K＋外流逐渐增加，缓慢地复极，形成2期晚期。因此，2期中的Ca气Na十内向电流和K十外向电流的轻微变化都会影响平台期的长短，同时影响到动作电位时程的长短。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward (4)动作电位3期及其离子流：在2期结束后，复极过程加快而进入快速复极化末期，直至膜电位恢复到静息电位水平。3期持续l00~150毫秒。它是复极化的主要部分。3期的离子流主要是外向电流。K的逐渐加强是促进复极的重要因素。K十外向电流随时间而递增，K＋外流是再生性的，K＋外流促使膜内电位转向负电位，而膜内电位越负，K电流就越大，这种正反馈过程导致膜的复极越来越快，直至复极到原来膜电位水平。IK I对3期复极也起明显作用，它在复极化至－60mV左右时开始加强，加速了3期的终末复极化。此外，I Na-Ca、钠泵电流也都参与3期复极化过程。以上各电流的综合结果，最终使动作电位完全复极。任何能影响上述各电流的因素都能改变复极化速率，使3期时程缩短或延长。例如，以抑制I K为目的的皿类抗心律失常药可使动作电位明显延长S心。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward 从0期去极化开始到3期复极化完毕的这段时间，称为动作电位时程(action potential duration, APD)。心室肌细胞的动作电位时程为200-300毫秒。(5)动作电位4期及其离子流活动：4期是动作电位复极完毕即膜电位恢复后的时期，又称静息期。心室肌动作电位的4期保持于稳定的静息电位水平。4期膜电位虽已恢复到静息水平，但并不意味着各种离子流的停息。由千在动作电位期间发生了各种离子流，只有将动作电位期间进入细胞内的Na＋和C汒排出细胞，而使流出细胞的K十回到胞内后才能恢复细胞内外离子的正常水平，保持心肌细胞的正常兴奋性。于是在4期内钠泵活动加强，以完成Na十的外运和K十的内运；膜中Na•-Ca2•交换体的活动也加强，它可将3个N旷转入胞内，并将1个Ca2十移出胞外，由此进入细胞的N旷再由钠泵将它泵出；此外，有少扯C汒可直接由钙泵主动排出细胞。实际上，Na•-C a2＋交换体和钠泵的活动是待续进行的，在动作电位的不同时相中，其活动强度可有所不同，这对维持细胞膜内外离子分布的稳态具有重要意义。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward 综上可知，在一次动作电位过程中有着被动的离子转移和主动的离子转移两个过程。在被动离子转移过程中，生物膜通透性的改变，即离子通道的开放和关闭起着关键性作用，由此产生各种离子电流而引起膜电位的变化，即产生动作电位。主动离子转移则能保持各种离子在细胞膜两侧的不对等分布，即保持膜的正常兴奋性，以确保动作电位得以持续不断地进行下去。在兴奋过程中，虽有多种离子跨膜运动，造成膜电位的很大变化，但每次兴奋过程中流入、流出细胞的离子的绝对数量不是很大，不会引起细胞内环境的巨大变化。


生理学 心肌细胞膜上的内向整流钾通道(inward 3.心房肌细胞动作电位心房肌也属千快反应细胞。由千心房肌细胞膜上的I K I通道密度稍低于心室肌，静息电位受N旷内漏的影响较大，因此细胞内的负电位较心室肌为小，其静息电位约-80mV。心房肌细胞的动作电位在形态上与心室肌细胞很相似，但心房肌细胞的I,。通道较发达，较大的I,．电流可持续到2期，使平台期不明显，2期和3期的区分也不明显。由于复极化较快，其动作电位时程较短，仅为150-200毫秒。心室肌细胞动作电位各时相的离子流在心房肌细胞上也都具备，主要的不同是心房肌细胞膜上存在乙酰胆碱敏感的钾电流(acetylcholin e-sensitive potassium channel, IK.ACI,），在ACh作用下，IK.Acl通道大量激活开放，膜对K的通透性增加，k＋外流增强而出现超极化，导致心房肌细胞动作电位时程明显缩短5心。由于心房肌细胞膜的钾通道种类较多且受神经递质的调节，因此在体情况下心房肌细胞的静息电位容易发生改变。心房颤动时IO、Ito、IK.Acl,、儿等多种离子电流发生改变，称为电学重构(electrical remod eling)。


生理学 （二）自律细胞的跨膜电位及其形成机制 特殊传导系统的心肌细胞具有自动节律性，属于自律细胞。构成房室束、束支等的浦肯野细胞属于快反应细胞，兴奋时产生快反应动作电位。窦房结和房室结细胞属于慢反应细胞，兴奋时产生慢反应动作电位。自律细胞动作电位3期复极化末达到最大极化状态时的电位值称为最大复极电位(max imal repolarizat ion potential, MRP)，此后的4期的膜电位并不稳定千这一水平，而是立即开始自动去极化，这种4期自动去极化(phase4spontaneous depolarization)具有随时间而递增的特点。因此自律细胞与工作细胞的最大区别在于没有稳定的静息电位，在自律细胞中通常用MRP值来代表静息电位值。4期自动化去极是自律细胞产生自动节律性兴奋的基础。不同类型的自律细胞其4期自动去极化的速度和机制不尽相同。


生理学 （二）自律细胞的跨膜电位及其形成机制 1窦房结细胞动作电位窦房结(SAN)内的自律细胞为P细胞(pacemaker cell)，其含械十分丰富。窦房结细胞的动作电位属慢反应电位，其动作电位形状与心室肌等快反应电位很不相同。其特征为：动作电位去极化速度和幅度较小，很少有超射，没有明显的1期和平台期，只有0、3、4期，而4期电位不稳定，最大复极电位绝对值小。在3期复极完毕后就自动地产生去极化，使膜电位逐渐减小，即发生4期自动去极化。当去极达阔电位水平时即可爆发动作电位S心。窦房结P细胞膜上I KI通道较少，因此其最大复极化电位约为－70mV。当自动去极化达阀电位水平（约－40mV)时即可产生0期去极化而爆发动作电位。由于窦房结P细胞膜缺乏从通道，其动作电位0期的产生则主要依赖ICaL，因而0期去极化速度较慢（约lOV/s)，持续时间较长（约7毫秒），去极幅度为70-85mV。因为0期是由Ca2＋内流形成的，所以它受细胞外Ca2＋浓度的影响明显，并可被钙通道阻滞剂（如维拉帕米）所阻断，而对TIX不敏感。


生理学 （二）自律细胞的跨膜电位及其形成机制 窦房结P细胞缺乏I,。通道，因此其动作电位无明显的1期和2期，0期去极化后直接进入3期复极化过程，其复极化主要依赖IK来完成，K的激活不仅使动作电位复极，并且使之达到最大复极电位水平。动作电位4期自动去极是窦房结细胞自发节律性活动的基础。参与4期自动去极化的离子流复杂，机制尚不完全明了。一般认为，当P细胞动作电位达到最大复极电位后，由千外向K逐步衰减和由超极化激活的内向离子电流(hyperpolarization-activated inward ion current, Ir)引起的内向电流促使4期发生自动去极化；当去极化达到－SO mV左右时，内向的T型钙电流(T-type calcium current, I c,-r)的加入进一步加速了4期自动去极化，达到ICaL通道的阙电位时，ICaL通道激活，ICaL的内流引起一个新的动作电位（图4-11)。与此同时，I Na-Ca在自动去极过程的后1/3期间也起一定作用。可见窦房结P细胞动作电位4期自动去极化机制体现在外向电流减弱和内向电流增强两个方面，其中IK、KICaT与4期自动去极化最为相关。凡能影响IK、L和Ica-T三种电流的因素都可影响到窦房结P细胞的4期自动去极化速率，从而对窦房结自律性发挥调控作用。例如，肾上腺素通过B肾上腺素能受体可增强I ca-T和I r，产生正性变时效应；乙酰胆碱则通过M型胆碱能受体激活IK-ACh引起窦房结P细胞膜的超极化，同时通过抑制腺昔酸环化酶的活化，使cAMP生成减少，进而钙通道的磷酸化受抑制，结果使Ic.减小。


生理学 （二）自律细胞的跨膜电位及其形成机制  两者都产生负性变时效应，即自律性降低S》。 K的进行性衰减是窦房结细胞4期自动去极化的重要离子基础之一。K在动作电位复极到-SOmV左右时逐步减小，其减小的速率正好与窦房结细胞的4期自动去极速率同步，提示它是窦房结细胞主要起搏电流(pacemaker current)之一。用[K通道阻滞剂E-4031可因降低最大复极电位，进而影响I f的充分激活而减慢窦房结的起搏频率。I是一种随时间而进行性增强的内向离子流，主要由N旷负载。I f通道的最大激活电位约在-lOOmV水平。正常情况下窦房结P细胞的最大复极电位为－70mV，在此电位水平，I f通道的激活十分缓慢，形成的电流强度较小，因此I f对窦房结4期自动去极化所起的作用远不如外向K的衰减。实验中用绝(Cs+)选择性阻断I f后，窦房结自发放电频率仅轻度降低。K外流衰减与If两者对窦房结4期自动去极化所作的贡献的比例为6:I。与此相反，L在浦肯野细胞4期自动去极化过程中的作用却重要得多。


生理学 两者都产生负性变时效应，即自律性降低S》。 Ica-T是一种阙电位较低的快速衰减的内向电流。它可为低浓度的铢(N心k)所阻滞。Ica-T在窦房结4期自动去极化后期中起作用。Ic,-T的生理作用在于使细胞膜电位继续去极化达到能使ICaL激活的闾电位水平，后者的激活产生动作电位的上升支。此外，窦房结P细胞膜上具有I凶，但由于其最大舒张期电位一般在－60mV左右，从不能被激活，因此，它总是处于失活状态。窦房结细胞与心房肌细胞一样，也具有IK-A CI,。在ACh作用下，最大复极电位增大，同时，I Ca1，受抑制，因而节律活动明显变慢。


生理学 2浦肯野细胞动作电位浦肯野细胞兴奋时产生快反应动作电位，其形 OmV状与心室肌动作电位相似（见图4-9),也分为0期、1期、2期、3期和4期五个时相，0～3期的产生机制也与心室肌细胞基本相同。不同的是，浦肯野细胞动作电位0期去极化速率较心室肌细胞-65mV快，可达200-800V/s;1期较心室肌细lOOms胞更明显，在1期和2期之间可形成一图4-11窦房结P细胞4期自动去极化和动作电位发生个较明显的切迹；3期复极末所达到的原理示意图最大复极电位较心室肌细胞静息电位更负，这是因为其膜中的I阳通道密度较高，膜对K十的通透性较大所致；4期膜电位不稳定，这是与心室肌细胞动作电位最显著的不同之处。此外，在所有心肌细胞中，浦肯野细胞的动作电位时程最长。 二、心肌的生理特性 excitation-contracti on decoupling)。（一）兴奋性的刺激，都不会引起心肌细胞产生去极化反应，此段时期称为绝对不应期(absol ute refractory period, ARP)。从复极至－55mV继续复极至－60mV的这段时期内，若给予阙上刺激虽可引起局部反应，但仍浦肯野细胞4期自动去极化的形成机制包括外向电流的减弱和内向电流的增强两个方面，在动作电位3期复极化至－50mV左右时，K通道开始关闭，K电流逐渐减小。与此同时，If通道开始激活开放，该通道具有电压依赖性和时间依赖性，其激活的程度随膜内负电位的加大和时间的推移而增强，至－lOOmV左右时达到充分激活，L达到最大值。If电流的增强在浦肯野细胞4期自动去极化过程中起主要作用。由于If通道密度过低，其激活开放的速度较慢，4期自动去极化速度很慢(0.02V/s)，因此在正常窦性心律条件下，浦肯野细胞的节律性活动受到来自窦房结的超速驱动压抑。窦性节律一旦停止，浦肯野细胞的自发节律也不能立即发生，而是需要一定的时间后才能开始。这也就是在IlI度房室传导阻滞突然发生时，心室在一个时期内停搏的主要机制。心肌细胞具有兴奋性、传导性、自律性和收缩性四种基本生理特性。前三种特性是以心肌细胞的生物电活动为基础的，属于电生理特性；而收缩性则以心肌细胞内的收缩蛋白的功能活动为基础的，为心肌细胞的机械特性。一般而言，心肌工作细胞具有兴奋性、传导性和收缩性，无自律性；而自律细胞有兴奋性、自律性和传导性，而无收缩性。心脏的收缩功能是心脏泵血的重要基础，但心肌细胞的收缩性却受心肌细胞电生理特性的影响，所以心脏的电生理特性和机械特性是相互紧密联系的。心肌细胞在收缩前会先有动作电位的产生，继而通过兴奋收缩耦联(excitationcontractionoupling)引起－-c心肌收缩。心肌收缩活动改变的信息也可以通过细胞器传递到细胞膜，影响心肌细胞的电活动。一些严重的心脏病理情况下，可出现心肌细胞有电活动但却不能产生收缩的现象，称为兴奋收缩脱耦－1.心肌细胞兴奋性的周期性变化心肌细胞每产生一次兴奋，其膜电位将发生一系列规律性变化，兴奋性也因之而产生相应的周期性变化。这种周期性变化，使心肌细胞在不同时期内对重复刺激表现出不同的反应特性，从而对心肌兴奋的产生和传导，甚至对收缩反应产生重要影响。现以心室肌细胞为例说明在一次兴奋过程中兴奋性的周期性变化（图4-12，图4-13)。(1)有效不应期：从0期去极化开始到复极化3期膜电位达55mV这一段时间内，无论给予多强－不会产生新的动作电位，这一时期称为局部反应期(localperiod)。上述两段时期合称为有效response云也世器相对不应期不应期(effective refractory period, ERP)。此}}}超常期期内心肌细胞兴奋性的暂时缺失或极度下+20I I降是由千钠通道完全失活或尚未恢复到可,以被激活的备用状态的缘故。但兴奋性的下降是可逆的。心肌的ERP特别长，是兴。