药理学 第二节中枢神经递质及其受体  —、乙酰胆碱 乙酰胆截(acetylcholine, ACh)是第一个被发现的脑内神经递质。由于至今仍缺乏高灵敏的检测脑内ACh的方法，对脑内ACh的认识远落后千单胺类递质。 （一）中枢乙酰胆碱能通路 脑内ACh的合成、贮存、释放、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。脑内的胆碱能神经元分布上存在两种类型：心局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存有较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多；＠胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能脑桥－中脑被盖复合体。阿尔茨海默病的病理改变中，基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失是突出的病理特征之一。


药理学 （二）脑内乙酰胆碱受体 绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10%。脑内的M或N受体的药理特性与外周相似。M受体属G蛋白偶联受体，由单一肤链组成，含有7个跨膜区段。目前已经发现5种不同亚型的M受体(Ml-MS)，其中M]、队和队通过G蛋白和磷脂酶C与膜磷脂酰肌醇水解偶联，IP3和DG是它们的第二信使分子，队和队亚型受体亦通过G蛋白，抑制腺昔酸环化酶而降低胞内cAMP，或作用千离子通道，在不同组织细胞，队和M4受体与G蛋白可偶联不同的第二信使系统，引起生物学效应。阿托品、东茛若碱等目前常用的M受体阻断药与上述亚型受体均有相似的亲和力。M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮质、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缰核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。脑内以M受体为主，占M受体总数的50%~80%。


药理学 （二）脑内乙酰胆碱受体 有关脑内N受体的药理特性和功能目前所知甚少。目前，采用基因克隆与重组等分子生物学技·，'，飞岔§术，脑内N受体的研究才有较大的进展。中枢N受体属于配体门控受体离子通道的大家族。受体被激动后可开放受体离子通道，增加Na+,K+和Ca2＋的通透性，引起膜去极化，产生突触后兴奋效应。（三）中枢乙酰胆碱的功能中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。脑干的上行激动系统包含胆碱能纤维，该系统的激活对于维持觉醒状态发挥重要作用。学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出症状，病理研究显示梅奈特(Meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度密切相关。目前临床使用的治疗阿尔茨海默病药物大多是中枢拟胆碱药。纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢。ACh与多巴胺两系统功能间的平衡失调则会导致严重的神经系统疾患。如多巴胺系统功能低下使ACh系统功能相对亢进，可出现帕金森病的症状；相反，则出现亨廷顿(Huntington)舞蹈病的症状。治疗前者可使用M受体阻断药，后者可使用M受体激动药。


药理学 二、y氨基丁酸 -y-氨基丁酸(-y-aminobutyric acid, GABA)是脑内最重要的抑制性神经递质，广泛非均匀地分布在哺乳动物脑内，脑内约30％的突触以GABA为神经递质，外周组织仅含微量。脑内GABA是通过谷氨酸经谷氨酸脱狻酶脱狻而成。GABA能神经元兴奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙后，终止递质的作用主要依赖突触前膜和胶质细胞摄取GABA。脑内广泛存在GABA能神经元，主要分布在大脑皮质、海马和小脑。目前仅发现两条长轴突投射的GABA能通路：小脑－前庭外侧核通路，从小脑浦肯野细胞投射到小脑深部核团及脑千的前庭核；另一通路是从纹状体投射到中脑黑质。黑质是脑内GABA浓度最高的脑区。GABA受体被分为GABAA、GAB丛和GABAc三型。脑内GABA受体主要是GAB凡受体，GABAB受体较少，GAB灶受体目前仅在视网膜上发现。GAB凡受体与烟碱受体相同，是化学门控离子通道受体家族的成员，是镇静催眠药和一些抗癫病药的作用靶点；GABAB受体则属G蛋白偶联受体家族。


药理学 (-)GAB凡受体 GABAA受体是镇静催眠药的作用靶点。GAB凡受体由5种不同的亚基组成(a、B、平8和p)，每个亚基都是一条多肤链，含有4个跨膜区，5个亚基围绕组成中空的氯离子通道。在B亚基上有GABA的结合点，在其他部位也存在一些调节GABA受体氯离子通道的位点，这些调节点包括：苯二氮革类(BZ)、巴比妥类、印防己毒素等离子通道阻滞药、类固醇和兴奋剂的结合点。上述药物与相应的位点结合可引起GAB凡受体构象改变，影响与GABA的亲和力和氯通道的氯电导变化。其中以BZ调节点最引人注目。BZ位点在a亚基上，BZ位点的激动剂如地西洋和氯硝西洋、反相激动剂如B－咋啾([3-carboline)和拈抗剂氪马西尼(flumazenil)等均可与a亚基结合，氮马西尼可拈抗BZ激动剂和反相激动剂的作用。BZ激动剂与a亚基结合后可增强受体与GABA的亲和力，增加氯通道的开放频率，增强GABA能神经元的传递作用，产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥等作用。反相激动剂与BZ结合位点结合则产生拈抗GABA的作用，可诱发焦虑、惊厥。苯巴比妥类及印防己毒素主要作用在氯离子通道，分别延长开启或阻滞离子通道。


药理学 （二）GAB沁受体和GAB位受体 GABAB受体激活后，通过G蛋白及第二信使系统如cAMP或IP3介导K通道开放或Ca2＋通道关闭，但不影响氯离子的通透性。在突触后，K通道开放可诱导迟缓的抑制性突触后电位(IPSP)，而不是GAB凡受体诱导的快速IPSP。GABAB受体主要分布在突触前末梢，通过关闭Ca2+通道而负反馈调节神经递质的释放。因此，无论在突触前或突触后的GABAB受体均介导抑制性效应。GABAc受体主要分布在视网膜，受体本身也是氯离子通道，激活可引起Cl一内流，产生快速的IPSP。苯二氮革类和巴比妥类对GABAc受体无变构调节作用，印防己毒素却可阻滞GABAc受体的Cl一通道。GABA通过激活不同GABA亚型受体而产生突触前或突触后抑制效应。BZ和巴比妥类药物通过增强中枢GABA能系统传递功能，产生镇静、抗焦虑、抗惊厥等作用。新近的研究发现GABA在癫痛阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的发病机制中也具有重要作用。此外，GABA还参与疼痛、神经内分泌和摄食行为的调节。


药理学 三、兴奋性氨基酸 谷氨酸(glutamate, Glu)是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50％以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触，大脑皮质投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、樱束核、脊髓的纤维，内嗅皮质至海马下脚及海马投射到隔核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维。除Glu外，天冬氨酸也发挥相似的作用。Glu是哺乳动物脑内含量最高的氨基酸，是体内物质代谢的中间产物，也是合成GABA的前体物质。目前尚无法区别作为中间代谢产物的Glu与作为神经递质的Glu。一般认为谷氨酰胺酶水解谷氨酰胺生成的Glu是合成Glu递质的途径。作为递质的Glu可贮存在突触猴泡内，也存在于末梢的胞质中。


药理学 三、兴奋性氨基酸 谷氨酸或天冬氨酸被释放后，与不同的兴奋性氨基酸受体结合，诱发突触后神经元兴奋，产生EPSP。Glu受体可因它们对不同激动剂的选择性分为3类：N－甲基-D-天冬氨酸(NMDA)能选择性激活的受体称为NMDA受体；对a－氨基－3-经基－5－甲基－4－异噫陛丙酸(AMPA)有较高敏感性的受体称为AMPA受体；对海人藻酸(kainic acid, KA)敏感的受体称为KA受体。这三类受体均属配体门控离子通道受体。20世纪80年代中期发现另一类与G蛋白偶联的Glu受体，被激活后影响磷脂酰肌醇代谢或腺昔酸环化酶的活性，导致突触后第二信使如IP3、DG、cAMP浓度的变化，故称为亲代谢型谷氨酸受体。 (—)NMDA受体 NMDA受体在脑内广泛分布，但在海马及大脑皮质分布最密集。NMDA受体已经成为多种神经精神疾病治疗药物研制的重要靶标。NMDA受体激动时，其偶联的阳离子通道开放，除Na+,K十离子通过外，还允许Ca2+离子通过，高钙电导是NMDA受体的特点之一，也是NMDA受体与Glu兴奋性神经毒性、长时程突触加强(LTP)、记忆学习行为密切相关的原因。


药理学 （二）非NMDA受体 非NMDA受体包括AMPA受体及KA受体，也是化学门控离子通道受体。受体兴奋时离子通道开启，仅允许Na+、K单价阳离子进出，胞外Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递。非NMDA受体与NMDA受体在突触传递及Glu的兴奋神经毒性作用中有协同作用。AMPA受体在脑内的分布与NMDA受体几乎平行，提示这两种受体在突触传递过程中的协同关系。


药理学 （三）亲代谢型谷氨酸受体 亲代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptors, mGluRs)通过G蛋白与不同的第二信使系统偶联，改变第二信使的胞内浓度，触发较缓慢的生物学效应。目前已克隆出8种不同亚型的mGluRs(mGluR1-mGlu凡）。根据一级结构的相似性、偶联的信号转导途径及药理学特性的差异，将8种mGluRs亚型分成3组：第1组包括mGluR1和mGluR5，通过G蛋白激活磷脂酶C，促进磷脂酰肌醇(PI)水解，使IP3及DG升高，导致k十通道关闭使膜去极化，产生兴奋效应，与分布在同一神经元上的NMDA受体和非NMDA受体有协同作用；第2组包括mGlu凡和mGluR3，受体激活后通过Gi蛋白偶联腺昔酸环化酶(AC)，使胞内cAMP下降而介导生物学效应；第3组包括mGlu凡和mGluR6_8，这组受体也通过Gi蛋白与AC相偶联。第2组和第3组mGluRs可分布在Glu能神经末梢上，作为自身受体，对神经递质释放产生负反馈调节作用。mGlusR自身受体的作用可拈抗Glu的兴奋性神经毒性，产生保护神经元的作用。在海马CA3区，LTP的形成依赖mGluRs功能的表达。


药理学 （三）亲代谢型谷氨酸受体 兴奋性氨基酸通过上述受体的介导，不但参与快速的兴奋性突触传导，而且在学习、记忆、神经元:,,:,r,11A岔}的可塑性、神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病、低血糖脑损害、癫病、脑外伤和老年性中枢退行性疾病等发挥重要作用。 四、去甲肾上腺素 脑内去甲肾上腺素(noradrenaline, NA)能突触传递的基本过程包括递质合成、贮存、释放、与受体相互作用和递质的灭活与外周神经系统相似。对脑内儿茶酚胺类递质和5-HT递质摄取转运体的研究日益受到重视，临床上一些药物如抗抑郁药的主要作用机制就是抑制这些再摄取转运系统，间接增强了NA能、5-HT能和DA能的传递功能。苯丙胺、可卡因的药理作用也与抑制上述转运系统相关。


药理学 四、去甲肾上腺素 脑内NA能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，但NA能神经元胞体密集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向发出3束投射纤维，分别是中央被盖束、中央灰质背纵束和腹侧被盖—内侧前脑束。3束纤维主要同侧上行支配大脑皮质各区、边缘系统包括扣带回、杏仁核，海马、下丘脑和中脑被盖等核团、丘脑和上、下丘、蓝斑核，另发出投射纤维到小脑，终止于小脑皮质和中央核群。蓝斑核下行NA能纤维投射到延髓及脊髓。除蓝斑核外，在脑桥延髓外侧大脑脚被盖网状结构中较松散地聚集着一些NA能神经元核团，它们发出的投射纤维混合在蓝斑核的上述投射束投射到不同脑区。基底前脑和隔区的NA能纤维主要来源于这些非蓝斑核NA能神经元。 五、多巴胺 多巴胺(dopamine, DA)是脑内最重要的一种神经递质。DA神经元在CNS的分布相对集中，投射通路清晰，支配范围局限，在大脑的运动控制、情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用，与帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生发展密切相关。


药理学 （一）中枢DA神经系统及其生理功能 哺乳动物脑内DA神经元主要从中脑和下丘脑投射到其支配区域，调节其生理功能。脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质。人类中枢主要存在4条DA通路：心黑质—纹状体通路：其胞体位于黑质致密区(A9)，主要支配纹状体，该通路所含有的DA含量占全脑的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。反之，该通路的功能亢进时，则出现多动症。＠中脑一边缘通路：其胞体位于顶盖腹侧区(AIO)，主要支配伏隔核和嗅结节。＠中脑一皮质通路：其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮质的一些区域，如前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮质。中脑—边缘通路和中脑—皮质通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进相关。＠结节—漏斗通路：其胞体主要位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进促肾上腺皮质激素和生长激素的分泌等。


药理学 （二）DA受体及其亚型 20世纪80年代，根据应用选择性配基的研究结果及其与信号转导途径的偶联关系，将DA受体确定为D和见两种亚型，至今仍被许多教材沿用。后来应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体(DI、见、队、且和D5)，其中D和队亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，而D心队、队受体则与上述的队亚型受体相符合，因此分别被称为DI样受体(D1-like receptors)和D2样受体(D2-like receptors)。黑质一纹状体通路主要存在且样受体(D I和队亚型）和见样受体（队和趴亚型），其中队亚型主要为突触前DA受体，即DA自身受体，主要参与DA神经元自身功能（放电、递质的合成和释放）的负反馈调控；中脑一边缘通路和中脑—皮质通路主要存在几样受体(D心队和凡亚型）。几亚型受体特异性存在于这两个DA通路。几亚型受体与精神分裂症的发生发展密切相关，目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力。结节—漏斗系统主要存在队样受体中的队亚型，是研究队亚型受体的理想生物材料。


药理学 （三）DA受体与神经精神疾病 各种病理因素导致黑质—纹状体通路的DA功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是据此学说而研发的，机制在于补充DA的绝对不足。精神分裂症（尤其是I型）则是由于中脑—边缘通路和中脑—皮质通路的队样受体功能亢进所致。因此，目前临床治疗精神分裂症的药物大多是DA受体拈抗约。 （四）DA转运体 释放到突触间隙的DA的灭活主要依赖于突触前膜的DA转运体的再摄取。已经阐明DA转运体与许多神经精神疾病的发生发展相关，如：可卡因成瘾的主要机制在千对DA转运体的抑制，DA转运体功能的减退是帕金森病早期的重要病理机制之一。因此，DA转运体是研发神经精神疾病治疗药物的重要靶标。 六、5轻色胺 5轻色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元与NA能神经元的分布相似，主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群，共组成9个5-HT能神经核团(Bl~B9)，以中脑核群含量最高，而黑质、红核、丘脑及丘脑下部、杏仁核、壳核、尾核和海马含量较低。


药理学 六、5轻色胺 脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸胫化酶的催化下生成5－经色氨酸，再经脱狻酶的作用成为5-HT。5-HT的贮存、释放和灭活均与NA、DA等儿茶酚胺递质相似。突触前膜5HT摄取转运体与NA、DA、GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。5-HT转运体是抗抑郁药的主要作用靶标，目前临床使用的抗抑郁药的主要治疗机制就是抑制5-HT、DA和NA的再摄取。脑内5-HT具有广泛的功能，参与心血管活动、觉醒－睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑－垂体的神经内分泌活动的调节。脑内存在众多的5-HT受体亚型，与不同的信号传导系统偶联，受体亚型分布也存在不同的模式，使单一的一种物质5-HT能同时在不同的脑区产生不同的效应，体现了大脑对信息处理的多样性和灵活性。


药理学 (-)5-H兀受体 已克隆出14种不同亚型的5-HT受体，根据受体偶联的信号转导系统及其氨基酸顺序的同源性，把5-HT受体分成7种亚型(5-HT,_7)，每种亚型受体又存在不同的亚亚型。5-HT,受体又分为5-HT,A和5-H耳两个亚型。5-H飞受体尽管亚型不同，但均通过Gi/Go蛋白抑制AC而使cAMP下降，引起生物学效应。5-HT,受体可分为5个亚型(5-HT, A、5-HTIB、5-HTID、5-HT, E、5-HTIF)。5-HT,A受体主要分布在边缘系统和5-HT神经元。5-HT,B和5-HTID受体主要分布在基底神经节和黑质，可作为突触前自身受体，负反馈调节递质释放。 （二）5-H飞受体 5-H飞受体均通过Gq蛋白激活磷脂酶C，促进磷脂酰肌醇代谢。因对不同阻断药的亲和力差异，5-H飞受体可分为5-HT2A-2C三种亚型。5-HT2A受体主要分布在大脑皮质，5-HT2C的分子结构和药理特性均与5-HT2A相似，分布在边缘系统、基底节和黑质等脑区及脑脉络丛。激活5-HT2A受体可兴奋面神经核的运动神经元和脊髓运动神经元，5-HT2A的分布与作用迄今还不清楚。


药理学 （三）5-H飞受体 5-H兀受体是5-HT受体中唯一的配体门控离子通道受体。5-H兀受体集中在延髓极后区和孤束核，大脑皮质、海马和内侧缰核也有分布，激活5-H飞受体可引起快速的EPSP，易出现受体脱敏，但易恢复。5-H飞受体通道可通过Na＋和K十的跨膜转运而引起膜去极化。中枢5-HT3受体与痛觉传递、焦虑、认知、药物依赖等有关。5-H兀受体阻断药具有很强的镇吐作用，可用千肿瘤化疗的辅助治疗。（四）5-HT4_7受体除5-H兀受体外，其他受体均与Gs蛋白／AC偶联，增加胞内cAMP。5-H兀受体主要分布于海马、嗅结节、四叠体、伏隔核、黑质、苍白球和大脑皮质，可能参与情感、精神运动、觉醒、视觉和学习记忆等活动；5-HT5受体已克隆出两种受体基因5-HT"和5-HT5B，前者分布在大脑皮质、海马、缰核、嗅结节等脑区，后者仅局限千缰核和海马CA1区，功能及信号转导系统尚不清楚；5-H兀主要分布千纹状体、嗅结节、大脑皮质和海马等脑区；5-H兀受体主要位于丘脑和海马CA3区，功能尚不清楚。


药理学 七、组胺 含组胺(histamine)的神经元主要位千下丘脑结节乳头核和中脑的网状结构，发出上、下行纤维。上行纤维经内侧前脑束弥散投射到端脑，下行纤维可投射到低位脑干及脊髓。脑内组胺的生理作用目前还不清楚，可能参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌的调节。临床上影响脑内组胺作用的药物用途有限，其中枢作用往往是药物副作用的基础。组胺受体被分为H!、比和凡受体。凡和儿受体是G蛋白偶联受体，前者通过Gq蛋白偶联磷脂酶C促进磷脂肌醇代谢，增加IP3和DG，后者与Gs蛋白结合偶联AC，升高cAMP。凡受体的信号转导途径目前尚不清楚。且受体可能与觉醒有关。随着凡选择性阻断药西咪替丁治疗溃疡病的应用，目前已推出系列儿受体阻断药，能进入中枢的选择性凡受体阻断药只有佐兰替丁(zolantidine)。凡受体被认为是位于突触前膜的受体，激活凡受体可减少组胺及其他单胺递质和神经肤的释放与递质的合成。


药理学 八、神经肤 20世纪50年代中期，从下丘脑分离纯化出的加压素和催产素，是最早确定的神经肤(neuropeptides)。随后相继在脑内发现多种神经肤，但至今许多神经肤的确切功能仍不清楚。目前所知作为激素发挥作用的神经肤仅占少部分，大多数神经肤参与突触信息传递，发挥神经递质或调质的作用。本节仅着重述及与突触传递有关的共同特性。 （一）神经肤的代谢 具有合成、释放神经肤的神经元称为肤能神经元。神经肤与经典神经递质的合成、贮存、释放、与受体相互作用及灭活方式都不同。神经肤是多肤，与其他蛋白、多肤合成一样，受基因DNA模板控制，经转录成mRNA后在核糖体翻译。往往先合成神经肤的前体后被输入粗面内质网，经一系列酶的修饰加工成为神经肤原，再从神经肤原转化为有活性的神经肤。储存神经肤的襄泡明显比储存经典小分子神经递质的损泡大，常常在这些致密大襄泡中同时贮存经典递质及神经肤。


药理学 （一）神经肤的代谢 作为神经递质的多肤如初级痛觉传入纤维中的P物质，可释放到突触间隙，与突触后受体作用完成递质功能。目前所知，多数神经肤常与经典递质共存，在突触传递过程中扮演神经调质的角色。装有神经肤的大痰泡往往从突触外区释放，以非突触传递形式弥散到附近细胞，即以旁分泌的形式起作用，影响范围比神经递质大，反应潜伏期较长。神经肤还可作为神经激素从神经元释放出来后，作用于远处细胞发挥激素作用，如神经垂体释放的加压素、催产素等。神经肤起效慢，降解也较慢，作用时间相对较长。但有些神经肤，如十肤的血管紧张素I经酶解后成为活性更强的八肤的血管紧张素II，发挥生理作用。（二）神经肤受体各种神经肤都有各自的受体及不同的受体亚型，几乎所有的神经肤受体都属G蛋白偶联受体家族。阿片受体µ、8、K受体通过Gi/Go蛋白与腺昔酸环化酶或钙通道、钾通道偶联，引起cAMP下降或膜对Ca2+、K的通透性改变。


药理学 （一）神经肤的代谢 总而言之，经典小分子神经递质较易合成，更新率快，释放后迅速灭活及重新利用，效应潜伏期及待续时间较短，适宜于完成快速而精确的神经活动。相反，神经肤合成复杂，更新慢，释放量较少，失活也较缓慢，效应潜伏期与作用时间较长，效应较弥散，影响范围广，适合千调节缓慢而持久的神经活动。经典递质与神经肤的作用相辅相成，使信息加工更精细，调节活动更精确、协调、和谐。 第三节中枢神经系统药理学特点 尽管CNS功能非常复杂，但就其功能水平而言，不外乎兴奋和抑制，因此，将作用于CNS的药物分为中枢兴奋药和中枢抑制药两大类。从整体水平来看，中枢神经兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂、惊厥等；中枢神经抑制则表现为镇静、抑郁、睡眠、昏迷等。进化程度高的脑组织对药物的敏感性高，大脑皮质的抑制功能又比兴奋功能敏感，易受药物影响。延髓的生命中枢则较稳定，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸停止。药物可对中枢某种特殊功能产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。


药理学 第三节中枢神经系统药理学特点 绝大多数中枢药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起相应的功能变化，例如，影响递质的合成、储存、释放和灭活过程，激动或拈抗受体等。凡是使抑制性递质释放增多或激动抑制性受体，均可引起抑制性效应，反之，则引起兴奋；凡是使兴奋性递质释放增多或激动兴奋性受体，引起兴奋效应，反之，则导致抑制。因此，研究药物对递质和受体的影响是阐明中枢药物作用复杂性的关键环节，而对细胞内信使和离子通道及其基因调控的研究则可进一步阐释药物作用的机制。尚有少数药物只一般地影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。药物的效应除随剂量增加外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性桔抗药或特效解毒药，此类药物亦称非特异性作用药物，例如全身麻醉药等。作用于CNS药物的作用方式与作用于传出神经的药物相似，也可按其对递质和受体的作用进行分类（表12-1)。表内基本概括了本教材涉及的所有作用千CNS药物的主要药理作用、作用靶点和机制。作用靶点作用机制代表性药物主要药理作用或应用ACh受体激动M受体毛果芸香碱觉醒阻断M，受体眽仑西平、东茛若碱中枢抑制、抗帕金森病激动队受体6书－乙酰氧基去甲托烧中枢抑制阻断队受体阿托品中枢兴奋激动N受体烟碱惊厥抑制胆碱酷酶毒扁豆碱、他可林催醒、抗阿尔茨海默病NA受体促进NA释放麻黄碱、苯丙胺中枢兴奋抑制NA释放悝盐抗躁狂抑制NA摄取可卡因、丙米嗦欣快、抗抑郁抑制NA灭活单胺氧化酶抑制剂抗抑郁耗竭NA贮存利血平安定、抑郁激动a受体去甲肾上腺素兴奋激动m受体可乐定降血压、镇静阻断Ct2受体育亨宾升血压、兴奋阻断B受体普萦洛尔降血压、噩梦、幻觉DA受体激动DA受体阿扑吗啡催吐阻断DA受体氯丙嗓氯氮平、舒必利安定抗精神病、镇吐合成DA左旋多巴抗帕金森病5-HT受体激动5-HT受体麦角酸二乙胺精神紊乱、幻觉、欣快阻断5-HT受体二甲麦角新碱中枢抑制GABA受体激动GABA受体蝇煦醇精神紊乱、抑制兴奋、阵挛抽描、抗焦虑、阻断GABA受体荷包牡丹碱抗镇静、催眠、抗惊厥增强GABA作用苯二氮范类Gly受体阻断Gly受体士的宁兴奋、强直惊厥作用靶点作用机制代表性药物主要药理作用或应用H受体阻断H，受体苯海拉明抑制、抗晕动、抗过敏阻断儿受体西咪替丁精神紊乱阿片受体激动阿片受体阿片类（吗啡、眽替唗）镇痛、镇静、呼吸抑制阻断阿片受体纳洛酮吗啡中毒（胡刚）


药理学 第三节中枢神经系统药理学特点 全身麻醉药(general anesthetics)简称全麻药，是具有麻醉作用，能可逆性抑制中枢神经系统功能，引起暂时性感觉、意识和反射消失，骨骼肌松弛，以便进行外科手术的药物。麻醉作用包括镇痛、催眠、肌松、遗忘、意识消失、抑制异常应激反应等诸多方面，但镇痛作用是其中最基本、最重要的作用。 全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。 General anesthetics act in the CNS to reversib ly induce loss of consciousness, sense(especially pain)and reflexes as well as skeletal muscle relaxation. This allows patients to undergosurgical or other painful procedures without their awareness.


药理学 全身麻醉药分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。 The main inhalational anesthetics used today are halothane, nitrous oxide, isoflurane and enflurane. Ether is still used in some countries.Intravenous anesthetics are mostly used for induction of anesthesia, followed by inhalationalagents.


药理学 第一节吸入性麻醉药 吸入性麻醉药(inhalational anesthetics)是挥发性液体或气体的全麻药，经呼吸道吸入给药。前者如乙酰(ether)、氛烧(halothane)、恩氛烧(enflurane)、异氮烧(isoflurane)、地氛烧(desflurane)和七氛烧(sevoflurane)等。后者如氧化亚氮(nitrous oxide，又称笑气）。给药后由呼吸道经肺泡吸收，麻醉深度可通过对吸入气体中的全麻药浓度（分压）进行调节控制并维持满足手术需要的深度。【体内过程】吸入性麻醉药均为脂溶性高的挥发性液体或气体，容易透过肺泡的生物膜吸收，分布至中枢神经系统（脑组织）。依据量－效关系，吸入性麻醉药浓度越高，吸收速率越快。全麻越迅速，跨越外科麻醉期四期分级的速度越快。在常压（一个大气压）下，能使50％患者痛觉消失的肺泡气体中全麻药的浓度称为最小肺泡浓度(minimal alveolar concentration, MAC)。各种吸入性全麻药都有恒定的MAC值，数值越低，该药物的麻醉作用越强。此外，肺通气量和肺部的血流量也呈正比例影响吸入性麻醉药的吸收量和速率。


药理学 第一节吸入性麻醉药 全麻药以气体状态经肺泡吸收入血，经血液转运进入脑组织，依据量－效关系而产生效应，即药物经过气－血与血－脑过程（由肺泡气经血转运到脑组织）而发挥作用。全麻药在血中的溶解度通常用血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达到平衡时的比值即血／气分布系数表示。血／气分布系数大的药物，在血液中溶解度大，溶解量大。因此，肺泡、血中和脑内的药物分压上升比较缓慢，麻醉诱导时间长。血／气分布系数小的药物，在血液中溶解度小，溶解量小，在肺泡气、血中和脑内的药物分压能快速提高，麻醉诱导时间较短。麻醉药物吸收后随即分布转运到各个器官，其分布药量和速率依赖于该器官的血流供应量。在休息状态时每分钟的平均流量，每100g脑组织为54ml，而肌肉只有3~4ml，脂肪组织更少，因此麻醉药进入脑组织比进入肌肉和脂肪的速率快。脂溶性高的全麻药容易进入类脂质含量丰富的脑组织，血中药物浓度与脑组织中药物浓度达到平衡时的比值即脑／血分配系数，脑／血分配系数大，进入脑组织的药量大，麻醉效应强而持久。


药理学 第一节吸入性麻醉药 当停止给药后，机体组织中未经代谢的原形药物随血流经过肺泡排出，脑／血和血／气分配系数较低的药物易被血液带走，苏醒快，相反则苏醒慢。全身血液每半分钟可通过肺一次，因此吸入性麻醉药由肺进入血液极快，肺的通气量正常时，麻醉药从肺排出也较快。常用吸入性麻醉药的特性比较见表13-1。


药理学 乙醒"氪皖恩娠皖地氪皖七氪院氧化亚氮咖七 血／气分布系数12.102.301.800.450.690.47脑／血分布系数1.142.30-3.501.451.301.701.06MAC(%)1.920.751.686.00I.71100.00诱导用吸入气浓度（％）10.0-30.01.00~4.002.00~2.506.00~12.000.50~5.0080.00维待用吸入气浓度（％）4.00-5.00I.50-2.00l.50~2.003.00~10.000.50~3.0050.00~70.00诱导期很慢快快快快快骨骼肌松弛很好差好好好很差【作用机制】全麻药作用机制有各种学说，目前尚未有定论。脂质学说是各种学说的基础，其依据是化学结构各异的全麻药均有较高脂溶性，且脂溶性越高，麻醉作用越强。据此认为脂溶性较高的全麻药容易溶入神经细胞胞膜的脂质层，引起胞膜物理和化学性改变，使膜受体蛋白及钠、钾通道发生构象和功能的改变，影响神经细胞除极或递质的释放，由此广泛抑制神经冲动的传递，引起全身麻醉的效应。随着研究手段的改进，全身麻醉的作用机制从最初的＂脂质学说“发展到现在的＂蛋白质学说＇，即全麻药可与中枢神经系统中许多靶位相结合而发挥作用，并进一步证实这些靶位主要是配体门控离子通道。全麻药可以通过抑制兴奋性突触和增强抑制性突触的传递功能而发挥作用，其特异性的机制是干扰配体门控离子通道的功能。中枢抑制性神经递质GABA的受体GABAA受体组成神经细胞膜上的Cl一通道，绝大多数的全麻药都可以与GAB凡受体上的一些特殊位点结合，提高GAB凡受体对GABA的敏感性，增加Cl一通道开放，使细胞膜超极化，导致中枢神经系统的抑制而产生全身麻醉的效应。全身麻醉药的镇痛作用与GAB凡受体、NMDA受体、甘氨酸受体、阿片受体和神经元烟碱受体有关。


药理学 乙醒"氪皖恩娠皖地氪皖七氪院氧化亚氮咖七 ［吸入麻醉分期］吸入麻醉时，给药剂量与麻醉深度有明显的量－效关系并有相应特征性表现，为了掌控临床麻醉的深度和避免过度麻醉的危险，常以麻醉分期最明显的乙酰麻醉为代表，将麻醉深度分为四期，简介如下：第一期（镇痛期）是指从麻醉给药开始到患者意识完全消失，出现镇痛及健忘的麻醉状态，这与大脑皮质和网状结构上行激活系统受到抑制有关。第二期（兴奋期）是指从意识和感觉消失到第三期即外科麻醉期开始。患者表现为兴奋躁动、呼吸不规则、血压不稳定，是皮质下中枢脱抑制的表现。第一、二期合称为麻醉诱导期，在诱导期内，容易出现喉头痉挛、心搏骤停等麻醉意外，不宜做任何手术或外科检查。现今常用诱导麻醉快速达到外科麻醉期。第三期（外科麻醉期）患者恢复安静，呼吸和血压平稳为本期开始的标志。随着麻醉再加深，皮质下中枢（间脑、中脑、脑桥）自上而下逐渐受到抑制，脊髓则由下而上被抑制。外科麻醉期可细分为四级，一般手术都在第三级进行，在临近麻醉的第四级时出现呼吸明显抑制，发组，血压下降，表明麻醉深度涉及延髓生命中枢，应立即停药或减量。第四期（延髓麻醉期）时呼吸停止，血压剧降。如出现延髓麻醉状态，必须立即停药，进行人工呼吸，心脏按压，争分夺秒全力进行复苏。上述分期是早期单用乙酿麻醉的典型四期分期的表现。现在临床常用诱导麻醉（多药复合麻醉），目的是避开可产生麻醉意外的麻醉第一、二期，快速进入外科麻醉期。因而，麻醉分期尤其是麻醉第三、四期的表现仍有重要意义，可衡佩临床各种麻醉的深度，防止麻醉过深而发生意外。临床上吸入性全身麻醉经常维持在三期的一至二级，手术完毕停药后，患者将沿着与麻醉相反的顺序逐渐恢复，但通常没有第二期的兴奋期表现。【常用药物】麻醉乙酪是经典麻醉药，为无色澄明易挥发的液体，有特异臭味，易燃易爆，易氧化生成过氧化物及乙醒而产生毒性。麻醉浓度的乙酪对呼吸功能和血压几乎无影响，对心、肝、肾的毒性也小。乙酰尚有箭毒样作用，故肌肉松弛作用较强。但乙酿的麻醉诱导期和苏醒期较长，易发生麻醉意外。其特异臭味可刺激气管黏液分泌，易引起吸入性肺炎。加上易燃、易爆等缺点，现代手术室巳少用，但其使用简便，在野战、救灾等情况下仍有重要价值。氯烧为无色透明液体，沸点50.2°C，但化学性质不稳定，遇光、热易降解，临床浓度不燃不爆。氮烧血／气分布系数小，MAC为0.75%，麻醉作用快而强，麻醉诱导期短而苏醒快。但氛烧的肌松和镇痛作用较弱；还能扩张脑血管，升高颅内压；增加心肌对儿茶酚胺的敏感性，诱发心律失常等。可致子宫肌松弛而诱发产后出血，禁用于难产或剖宫产患者。反复应用偶致肝炎或肝坏死，现巳经被更安全的药物如七氛烧等替代。恩氮烧、异氪烧是较为常用的吸入性麻醉药。两者是同分异构物，和氮烧比较，MAC稍大，麻醉诱导平稳、迅速和舒适，麻醉停药后苏醒快。麻醉时肌肉松弛良好，不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性。反复使用对肝无明显副作用，偶有恶心、呕吐。主要用千麻醉维待。地颌烧化学结构与异氮烧相似，由氪取代异氮烧分子中的氯。麻醉效价强度低于前述同类药物。具有低脂溶性和低代谢性，麻醉诱导期极短而患者苏醒快。缺点是因麻醉诱导期浓度过大，刺激呼吸道引起咳嗽、呼吸停顿及喉头痉挛。适合于成人及儿童的麻醉维持。七氯烧结构与异氛烧相似，其特点是对心肺功能影响较小，血／气分布系数低，麻醉诱导和苏醒比其他麻醉药快。目前吸入性麻醉药使用率，七氛烧占比达95%。广泛用于成人和儿科患者的院内手术及门诊手术的全身麻醉的诱导和维持。氧化亚氮是最早的麻醉药，为无色、味甜、无刺激性液态气体，性质稳定，不燃不爆，在体内不代谢，绝大多数经肺以原形呼出。脂溶性低，血／气分配系数仅为0.47，诱导期短而苏醒快，患者感觉舒适愉快。镇痛作用强，对呼吸和肝、肾功能无不良影响。但对心肌略有抑制作用。氧化亚氮的MAC值超过100，麻醉效能很低，需与其他麻醉药配伍方可达满意的麻醉效果，主要用于诱导麻醉或与其他全身麻醉药配伍使用。 第二节静脉麻醉药 静脉麻醉药(intravenous anesthetics)是通过静脉注射或滴注给药的全麻药。与吸入性麻醉药比较，其优点是无诱导期，患者迅速进入麻醉状态，对呼吸道无刺激性，麻醉方法简便易行。其主要缺点是不如吸入性麻醉药易千掌握麻醉深度。常用的静脉麻醉药有硫喷妥钠(thiopental sodium)、氯胺酮(ketamine汃丙泊酚(propofol汃依托咪醋(etomidate)、咪达挫仑(midazolam)和右美托咪定(dexmedetomidine)等。硫喷妥钠为超短效的巴比妥类药物。其脂溶性高，静脉注射后几秒钟可进入脑组织，麻醉作用迅速，无兴奋期。但由千此药在体内迅速重新分布，从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织，因而作用维持时间短，脑中tI/2仅5分钟。硫喷妥钠的镇痛效应差，肌肉松弛不完全，临床主要用于诱导麻醉、基础麻醉和脓肿的切开引流、骨折、脱臼的闭合复位等短时手术。硫喷妥钠对呼吸中枢有明显抑制作用，新生儿、婴幼儿禁用。易诱发喉头和支气管痉挛，支气管哮喘者禁用。氯胺酮为中枢兴奋性氨基酸递质NMDA受体的特异性阻断药，能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮质的传导，同时又能兴奋脑干及边缘系统。引起意识模糊，短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应，但意识并未完全消失，常有梦幻，肌张力增加，血压上升，此状态又称分离麻醉(dissociative anesthesia)。氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显，内脏镇痛作用差，但诱导迅速。对呼吸影响轻微，对心血管具有明显兴奋作用。用千短时的体表小手术，如烧伤清创、切痐、植皮等。丙泊酚对中枢神经有抑制作用，产生良好的镇静、催眠效应，起效快，作用时间短，苏醒迅速，无蓄积作用。镇痛作用微弱。能抑制咽喉反射，有利千气管插管。能降低颅内压和眼压，减少脑耗氧及脑血流量。对循环系统有抑制作用，表现为血压下降，外周血管阻力降低。对呼吸功能也有抑制作用。W飞i}可用于门诊短小手术的辅助用药，也可作为全麻诱导、维持及镇静催眠辅助用药。依托咪酷为强效、超短效、非巴比妥类催眠药，静脉注射后几秒内意识丧失，睡眠时间持续5分钟，无明显镇痛作用，故用作诱导麻醉时常需加用镇痛药、肌松药或吸入性麻醉药。对心脏功能影响小，尤其适用于冠心病、瓣膜病和其他心脏功能差的患者。主要缺点是恢复期恶心、呕吐发生率高达50%，并可抑制肾上腺皮质激素合成。咪达嗤仑又名咪达二氮苯二氮革，化学上属于苯二氮革类药物，作用千苯二氮革类受体，因而具有抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘等作用。可用于危重患者作为静脉麻醉，也可以与镇痛药合用做静脉复合麻醉。咪达嗤仑比地西洋起效快，消除迅速，注射部位无刺激性，不引起静脉炎，但同样有呼吸抑制作用。右美托咪定具有中枢性抗交感、抗焦虑和镇静作用，可用于全身麻醉、气管内插管行呼吸机治疗和有创检查，还可用千治疗时的镇静，也用于心血管手术麻醉以及围术期麻醉合并用药。 第三节复合麻醉 复合麻醉是指同时或先后应用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的手术中和术后镇痛及满意的外科手术条件。目前各种全麻药单独应用都不够理想。为克服其不足，常采用联合用药或辅以其他药物，此即复合麻醉，参见表13-2。 用药目的常用药物用药目的常用药物 镇静、解除精神紧张巴比妥类、地西洋骨骼肌松弛唬珀胆碱、筒箭毒碱类短暂性记忆缺失苯二氮娘类、氯胺酮、东茛若碱抑制迷走神经反射阿托品类基础麻醉巴比妥类、水合氯醒降温氯丙唉诱导麻醉硫喷妥钠、氧化亚氮控制性降压硝普钠、钙通道阻滞药1.麻醉前给药(premedication)指患者进入手术室前应用的药物。手术前夜常用镇静催眠药如苯巴比妥或地西洋，使患者消除紧张情绪。在手术前，服用地西洋使患者产生短暂记忆缺失，消除紧张或恐惧感觉。注射镇痛药可在较浅麻醉分期获得满意的镇痛效果，注射M受体阻断药可防止唾液及支气管分泌物所致的吸入性肺炎，并防止反射性心律失常。4.合用肌松药在麻醉时合用肌松药阿曲库按、唬珀胆碱或简箭毒碱，以满足手术时肌肉松弛的要求。7.神经安定镇痛术(neuroleptanalgesia)常用氛眽利多及芬太尼按50:1制成的合剂作静脉注射，使患者达到意识模糊，自主动作停止，痛觉消失，适用于外科小手术，如同时加用氧化亚氮及肌松药则可达满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉(neuroleptanesthesia)。 利多卡因中等好 芳香环具有疏水亲脂性；胺类化合物属弱碱性，也具有疏水亲脂性，但与氢离子结合后具有疏脂亲水性，因此局麻药具有亲脂疏水性和亲水疏脂性的双重性。亲脂基团的亲脂性可增强局麻作用效果，有利于药物与相应位点的结合与分离，与药物发生作用直接相关。 ［药理作用及机制】 1.局麻作用局麻药可使神经冲动兴奋阙电位升高、传导速度减慢、动作电位幅度降低，甚至丧失兴奋性及传导性。局麻药的作用与神经纤维的直径大小及神经组织的解剖特点有关。一般规律是神经纤维末梢、神经节及中枢神经系统的突触部位对局麻药最为敏感，细神经纤维比租神经纤维更易被阻断。对无髓鞘的交感、副交感神经节后纤维在低浓度时即可显效，对有髓鞘的感觉和运动神经纤维则需高浓度才能产生作用。对混合神经产生作用时，首先消失的是持续性钝痛（如压痛），其次是短暂性锐痛，继之依次为冷觉温觉触觉、压觉消失，最后发生运动麻痹。进行蛛网膜下腔麻醉时，首先阻断自主神经，继而按上述顺序产生麻醉作用。神经冲动传导的恢复则按相反的顺序进行。2.局麻作用机制神经动作电位的产生是由于神经受刺激时引起膜通透性的改变，产生Na十内流和K十外流。局麻药作用机制的学说较多，目前公认的是局麻药阻滞神经细胞膜上的电压门控Na+通道，使Na十在其作用期间内不能进入细胞内，抑制膜兴奋性，发生传导阻滞，产生局麻作用。实验证明，用4种局麻药进行乌贼巨大神经轴索内灌流给药时，可产生传导阻滞，而轴索外灌流则不引起明显作用。进一步研究认为本类药物不是作用于细胞膜的外表面，而是以其非解离型进入神经细胞内，以解离型作用在神经细胞膜的内表面，与Na十通道的一种或多种特异性结合位点结合，产生N旷通道的阻滞作用。因此，具有亲脂性、为非解离型是局麻药透入神经的必要条件，而透入神经后则须转变为解离型带电的阳离子才能发挥作用。局麻药属于弱碱性药物，不同局麻药的解离型／非解离型的比例各不相同，两种形式的比例取决于解离常数(pka)与体液pH，多数局麻药的p及在7.5-9.0，例如普鲁卡因的p及为8.9，而利多卡因则为7.9，在生理pH条件下普鲁卡因解离多，穿透性差，局麻作用也更弱（图14-1)。 钠离子通道关闭钠离子通道打开.钠离子通道打开B：非解离型药物分子飞BH．解离型药物分子 局麻药的作用又具有频率和电压依赖性。频率依赖性即使用依赖性(use dependence)，在静息状态及静息膜电位增大的清况下，局麻药的作用较弱，增加电刺激频率则使其局麻作用明显加强，这可能是由千在细胞内解离型的局麻药只有在N旷通道处于开放状态才能进入其结合位点而产生Na十通道阻滞作用，开放的N旷通道数目越多，其受阻滞作用越大，因此，处于兴奋状态的神经较静息状态的神经对局麻药敏感。除阻滞Na十通道外，局麻药还能与细胞膜蛋白结合阻滞K十通道，产生这种作用常需高浓度，对静息膜电位无明显和持续性的影响。 ［临床应用］ 1治疗心力衰竭在过去儿十年对心力衰竭的治疗中，强心甘加利尿药几乎用于每一位心力衰竭的患者，但随着对心力衰竭病理生理认识的不断加深及对ACE抑制药、B受体阻断药临床疗效的肯定，强心昔现多用千以收缩功能障碍为主且对利尿药、ACE抑制药、B受体阻断药疗效欠佳者。不同原因所致的心力衰竭因病情不同，强心昔疗效有一定的差异：对有心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳；对瓣膜病、风湿性心脏病（高度二尖瓣狭窄的病例除外）、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压心脏病所导致的心功能不全疗效较好；对肺源性心脏病、活动性心肌炎（如风湿活动期）或严重心肌损伤疗效较差，且容易发生中毒；对扩张型心肌病、心肌肥厚、舒张性心力衰竭者不应选用强心苛而应首选B受体阻断药、ACE抑制药。 第十四章局部麻醉药115 目前，对布比卡因等长效局麻药中毒的复苏，临床使用静脉推注脂肪乳剂起到了良好的抢救效果，而且这种治疗措施有可能推广到过量应用其他脂溶性药物导致的中枢或者心脏毒性的抢救。 【常用局麻药】 1普鲁卡因(procaine)又名奴佛卡因(novocaine)，毒性较小，是常用的局麻药之一。本药属短效酷类局麻药，亲脂性低，对黏膜的穿透力弱。一般不用于表面麻醉，主要局部注射用千浸润麻醉。注射给药后l~3分钟起效，可维待30~45分钟，加用肾上腺素后维持时间可延长20%。普鲁卡因在血浆中能被酷酶水解，转变为对氨苯甲酸(PABA)和二乙氨基乙醇，前者能对抗磺胺类药物的抗菌作用，故应避免与磺胺类药物同时应用。普鲁卡因也可用于损伤部位的局部封闭。过量应用可引起中枢神经系统和心血管反应。有时可引起过敏反应，故用药前应做皮肤过敏试验，但皮试阴性者仍可发生过敏反应。个别患者用药后可出现高铁血红蛋白血症。2.利多卡因(lidocaine)又名赛罗卡因(xylocaine)，是目前应用最多的局麻药。相同浓度下与普鲁卡因相比，利多卡因具有起效快、作用强而持久、穿透力强及安全范围较大等特点，同时无扩张血管作用且对组织几乎没有刺激性。可用千多种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称。但进行蛛网膜下腔麻醉时因其扩散性强，麻醉平面难以掌握。而且利多卡因用于蛛网膜下腔麻醉时比其他药物更容易引起神经损害，可能与其在蛛网膜下腔分布不均，局部药液浓度过高有关。因此，蛛网膜下腔麻醉慎用。利多卡因属酰胺类，在肝脏被肝微粒体酶水解失活，但代谢较慢，tI/2为90分钟，作用持续l~2小时。此药反复应用后可产生快速耐受性。利多卡因的毒性大小与用药浓度有关，增加浓度可相应增加毒性反应。中毒反应来势凶猛，应注意合理用药。本药也可用于心律失常的治疗。3丁卡因(tetracaine)又称地卡因(dicaine)。化学结构与普鲁卡因相似，属千酣类局麻药。其麻醉强度和毒性均比普鲁卡因强。本药对黏膜的穿透力强，常用千表面麻醉。以0.5%-1％溶液滴眼，无角膜损伤等不良反应。作用迅速，l～3分钟显效，作用持续为2~3小时。因毒性大，一般不用于浸润麻醉。丁卡因主要在肝脏代谢，但转化、降解速度缓慢，加之吸收迅速，易发生毒性反应。`ot}}4.布比卡因(bupivacaine)又称麻卡因(marcain e)，属酰胺类局麻药，化学结构与利多卡因相似，局麻作用持续时间长，可达5~10小时。本药主要用于浸润麻醉、神经阻滞麻醉和硬膜外麻醉。与等效剂量利多卡因相比，可产生严重的心脏毒性，并难以治疗，特别在酸中毒、低氧血症时尤为严重。左布比卡因(levobupivacaine)为新型长效局麻药，作为布比卡因的异构体，相对毒性较低。在现代小剂量应用局麻药的观点下，局麻药毒性反应的发生率已经很大程度上减少了，临床需要较大剂量局麻药及局麻药持续应用时，左布比卡因的优越性就显得尤为重要。5.罗眽卡因(ropivacaine)化学结构类似布比卡因，其阻断痛觉的作用较强而对运动的作用较弱，作用时间短，使患者能够尽早离床活动并缩短住院时间，对心肌的毒性比布比卡因小，有明显的收缩血管作用，使用时无需加入肾上腺素。适用于硬膜外、臂丛阻滞和局部浸润麻醉。它对子宫和胎盘血流几乎无影响，故适用于产科手术麻醉。利多卡因与布比卡因广泛应用千临床，罗眽卡因和左布比卡因作为新型的长效局麻药，临床与基础研究资料均证实其临床应用的安全性和有效性。左布比卡因和罗眽卡因具有毒性低、时效长、有良好耐受性等特性，使其成为目前麻醉用药的重要选择，也是布比卡因较为理想的替代药物。6.依替卡因(etidocaine)为长效局麻药。起效快，麻醉作用为利多卡因的2~3倍，对感觉和运动神经阻滞都较好，因此主要用千需要肌松的手术麻醉，而在分挽镇痛或术后镇痛方面应用有限。局部和全身的毒性均较大。7.甲眽卡因(mepivacaine)又名卡波卡因(cru·bocaine)。麻醉作用、毒性与利多卡因相似，但维持时间较长(2小时以上），有微弱的直接收缩血管作用。主要在肝脏代谢，以葡萄糖醒酸结合的形式由肾脏排出，仅有1%～6％以原形出现于尿液。与利多卡因相比，其血中浓度要高50%，母体内浓度高势必通过胎盘向胎儿转移，故不适用于产科手术。用于局部浸润、神经阻滞、硬膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。8.丙胺卡因(prilocaine)起效较快，约10分钟。时效与利多卡因相似，为2.5~3小时。代谢快，降解产物a－甲苯胺可使低铁血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，临床表现为青紫、血氧饱和度下降以及血红蛋白尿等。该药可透过胎盘。主要用于浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞等，也可用于静脉内局麻。 （马丽杰） 镇静催眠药(sedative-hypnotics)是一类抑制中枢神经系统功能而起镇静催眠作用的药物。小剂量时引起安静或嗜睡的镇静作用，较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。镇静催眠药的发展可以分为3个时期：19世纪中后期的澳化物(bromide)和水合氯酪(chloral hydrate)等，淏化物现在已经退出临床，但水合氯酪有其独特的作用机制，有时仍作为老年人催眠或儿科抗惊厥用药。20世纪上半叶普遍使用的镇静催眠药是巴比妥类(barbiturates)。该类药物在大剂量时可深度抑制中枢神经系统，引起麻醉，严重者出现昏迷，呼吸循环衰竭而致死。20世纪下半叶至今广泛应用的镇静催眠药是苯二氮革类药物(benzodiazepines, BZ)和新型非苯二氮革类镇静催眠药物。苯二氮革类除有镇静催眠作用外，还有抗焦虑、抗惊厥和抗癫病作用。在药物过量中毒时，可用苯二氮革类受体阻断药氮马西尼进行有效诊断和解救。由于安全范围大，几乎无麻醉或致死作用，不良反应较少，已基本上取代了传统的药物如巴比妥类和水合氯醒的镇静催眠用途，为目前最常用的药物。研究表明，催眠药增加抑郁症发生率。故当有抑郁症危险性时，应避免服用催眠药，选择镇静性抗抑郁药。


药理学 （马丽杰） 本章介绍常用的镇静催眠药，可分为4类：苯二氮革类、巴比妥类、新型非苯二氮革类及其他镇静催眠药。Sedative-hypnotic drugs are drugs that can relieve anxiety and improve the state of sleep. Themajor therapeutic use of sedative-hypnotic drugs is to cause sedation(with concomitant relief ofanxiety)or to facilitate sleep.Benzodiazepines are the most widely used anxiolytic drugs because they are relatively safeand effective. Benzodiazepines and their newer analogs have largely replaced older agents for thetreatment of insomnia or anxiety.


药理学 （马丽杰） Benzodiazepines bind to a specific regulatory site associated with GABAA-receptor, which results in increas ed neuronal inhibition.Barbiturates are older sedative-hypnotic drugs that depress the CNS in a dose-dependentfashion, progressively producing sedation, sleep, unconsciousness, surgical anesthesia, coma, andultimately, fatal depression of respiration and cardiovascular function.


药理学 第一节苯二氮革类 苯二氮革类药物的基本化学结构为1,4－苯并二氮革。目前在临床应用的有20多种同类化学结构的药物，其抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛作用各有侧重。苯二氮革类根据各药物（及其活性代谢物）的消除半衰期的长短可分为3类：长效类如地西洋(diazepam)；中效类如劳拉西洋(lorazepam)；短效类如三嗤仑(triazolam)等（表15-1)。【体内过程］苯二氮罩类口服后吸收迅速而完全，经0.5-1.5小时达峰浓度。肌内注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。地西洋脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达95%以上。地西洋在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西洋(nordazepam)，还有奥沙西洋和替马西洋，最后形成葡萄糖醋酸结合物由尿排出（图15-1)。 作用时间短效类(3-8h)中效类(10~20h)长效类(24-72h) 药物三陛仑(triazolam)奥沙西洋(oxazepam)


药理学 作用时间短效类(3-8h)中效类(10~20h)长效类(24-72h) 阿普嗤仑(alprazolam)艾司嗤仑(estazolam)劳拉西洋(lorazepam)替马西洋(temazepam)氯硝西洋(clonazepam)地西洋(diazepam)狱西洋(flurazepam)氯氮浓(chlordiazepox id e)t112(h)2~3l0~2012~15l0~2410~2010~4024~4820~8040~lOO15-40代谢物t1/2（h)有活性(7)无活性无活性无活性无活性无活性弱活性有活性(80)有活性(81)有活性(82)夸西洋(quazepam)230~100有活性(73)【药理作用与临床应用】 罩氮，甲氯去罩氯氮1抗焦虑作用焦虑是多种精神失常的 *常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗震颤等症状。苯二氮革类抗地莫西洋＊声去甲西洋＊焦虑作用是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的，选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。主要用于焦虑症。 泾乙基／氪西洋＊氛西洋奥沙西洋＊


药理学 泾乙基／氪西洋＊氛西洋奥沙西洋＊ 心轻代谢物＊2.镇静催眠作用苯二氮革类随着剂量增大，出现镇静及催眠作用。能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。氖西洋＊主要延长非快动眼睡眠(NREMS)的第2期，对快动眼睡眠(REMS)的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖图15-1苯二氮革类的代谢过程性和戒断症状也较轻微。缩短第3期和第4期＊活性代谢产物的NREMS睡眠，减少发生于此期的夜惊或梦游症。3.抗惊厥、抗癫病作用苯二氮革类有抗惊厥作用，临床上可用千辅助治疗破伤风、子病、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。地西洋静脉注射是目前治疗癫痛持续状态的首选药物。4.中枢性肌肉松弛作用苯二氮革类有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。5其他较大剂量可致记忆缺失。一般剂量对正常入呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内镜检查前用药。


药理学 泾乙基／氪西洋＊氛西洋奥沙西洋＊ （作用机制】目前认为，苯二氮谁类的中枢作用主要与药物加强中枢抑制性神经递质丫－氨基丁酸(GABA)功能有关，还可能和药物作用千不同部位的GAB凡受体密切相关。GAB凡是一个大分子复合体，为神经元膜上的配体门控Cl一通道。在Cl一通道周围含有5个结合位点(binding sites)，包括产氨基丁酸(GABA)苯二氮革类、巴比妥类、印防己毒素(picrotoxin)和乙醇(ethanol)等（图15-2A)。GAB凡受体含有14个不同的亚单位，按其氨基酸排列次序可分为a、B、丫、8亚单位（图15-2B)。".., GABA作用于GAB凡受体，使细胞膜对Cl一通透性增加，Cl一大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。苯二氮革类与GAB凡受体复合物上的BZ受点结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GAB凡受体结合，增加C「通道开放的频率而增加Cl一内流，产生中枢抑制效应。巴比妥类药物结合GAB凡受体的巴比妥类受点，通过增加GABA与GAB凡受体的亲和力并通过延长C「内流，增强GABA的抑制作用。


药理学 泾乙基／氪西洋＊氛西洋奥沙西洋＊ ［不良反应】苯二氮革类毒性较小，安全范围大，很少因用量过大而引起死亡。苯二氮革类药物过量中毒可用氮马西尼进行鉴别诊断和抢救。氛马西尼是苯二氮革结合位点的拈抗药，特异地竞争性桔抗苯二氮革类衍生物与GAB凡受体上特异性结合位点，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。最常见的不良反应是嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调。静脉注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，严重者可致呼吸及心搏停止。与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。长期应用仍可产生耐受性，需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾，停用可出现反跳现象和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。 苯二氮罩受体括抗药 氮马西尼(flumazenil，安易醒）为咪嗤并苯二氮革类化合物，能与苯二氮革受体结合。氮马西尼能拈抗地西洋、艾司陛仑等的多种药理作用，还具有弱的激动药样和弱的反向激动药样药理活性，但对巴比妥类和三环类过量引起的中枢抑制无对抗作用。


药理学 苯二氮罩受体括抗药 氪马西尼主要用途是苯二氮革类药物过量的治疗，能有效地催醒患者和改善苯二氮革类药物中毒所致的呼吸和循环抑制。也可用作苯二氮革类药物过量的诊断，如对怀疑苯二氮革类药物中毒的患者使用氛马西尼累积剂量达到5mg而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由苯二氮革类药物所引起。本药还可用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。氛马西尼耐受性好，常见的不良反应有恶心、呕吐、烦躁、焦虑不安、不适感等。长期应用苯二氮革类药物者应用抓马西尼可诱发戒断症状。有癫病病史者可能诱发癫病。 第二节巴比妥类 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；若其中一个氢原子被苯基取代（如苯、，飞2}巴比妥），则具有较强的抗惊厥、抗癫病作用；若乌的0被S取代（如硫喷妥钠），则脂溶性增高，作用迅速，但维持时间缩短（表15-2)。


药理学 第二节巴比妥类 【药理作用与临床应用］巴比妥类对中枢神经系统有普遍性抑制作用。其随着剂量的增加，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫病、麻醉等作用。大剂量对心血管系统也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中枢麻痹而致死。由于安全性差，易发生依赖性，其应用已日渐减少，目前在临床上主要用千抗惊厥、抗癫病和麻醉。1.镇静催眠小剂扯巴比妥类药物可起到镇静作用，可缓解焦虑、烦躁不安状态。中等剂楹可催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。巴比妥类药物品种不同，起效时间和持续时间不同。巴比妥类药物可改变正常睡眠模式，缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍。因此，巴比妥类越来越少用于镇静催眠。


药理学 第二节巴比妥类 巴比妥类药物在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应。减弱易化，增强抑制，与其激活GAB凡受体有关。在没有GABA时，巴比妥类能模拟GABA的作用，增加Cl一的通透性，使细胞膜超极化。与BZ药物增加Cl一通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl一通道的开放时间。此外，巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用千相应的受体后去极化导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。2.抗惊厥苯巴比妥有较强的抗惊厥及抗癫病作用。临床用千癫病大发作和癫病持续状态的治疗。也应用千小儿高热、破伤风、子病、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。详见第十六章。3.麻醉硫喷妥钠可用做静脉麻醉。详见第十三章。［不良反应】催眠剂批的巴比妥类可致眩晕、困倦、精细运动不协调。偶可引起剥脱性皮炎等严重过敏反应。中等剂量可轻度抑制呼吸中枢，严重肺功能不全和颅脑损伤所致呼吸抑制者禁用。其肝药酶诱导作用可加速其他药物的代谢，影响药效。长期连续服用巴比妥类药物可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使患者继续用药，终至成瘾。成瘾后停药可出现戒断症状，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。


药理学 第三节新型非苯二氮革类镇静催眠药 哩咙坦(zolp idem)为新型非苯二氮革类镇静催眠药。能选择性激动GABAA受体上的BZI受点调节氯离子通道，药理作用类似苯二氮革类，但抗焦虑、中枢性骨骼肌松弛和抗惊厥作用很弱，仅用千镇静和催眠。嗤咄坦对正常睡眠时相干扰少，可缩短睡眠潜伏期，减少觉醒次数和延长总睡眠时间。后遗效应、耐受性、药物依赖性和停药戒断症状轻微。安全范围大，但与其他中枢抑制药（如乙醇）合用可引起严重的呼吸抑制。1座咄坦中毒时可用佩马西尼解救。15岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用。老年人应从常用量的半批开始服用。佐匹克隆(zop iclone)是第三代镇静催眠药物的代表，具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。长期的临床试验及应用显示该药具有疗效确切，不良反应较少的特点。佐匹克隆与其他镇静催眠药相比较的优点为：作用迅速并且能有效达6小时，使患者入睡快且能保持充足的睡眠深度，比苯二氮革类药物更轻的后遗效应和宿醉现象。长期使用无明显的耐药和停药反跳现象。最新药物右佐匹克隆为佐匹克隆的右旋异构体，药效是母体的2倍，但毒性小于母体一半。


药理学 第三节新型非苯二氮革类镇静催眠药 扎来普隆(zaleplon)属于新型非苯二氮罩类药，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用。通过选择性激动GAB凡受体复合物的叫和w2位点而产生中枢抑制作用。具有良好的耐受性，并且长期使用儿乎无依赖性。适用千成人入睡困难的短期治疗，能够有效缩短入睡时间。服用超过4小时，次晨的后遗作用小。副作用类似其他镇静催眠药，成瘾性比较：苯二氮革类＞佐匹克隆＞挫咄坦＞扎来普隆。 第四节其他镇静催眠药 水合氯醒是三氯乙醋的水合物，口服吸收迅速，在肝中代谢为作用更强的三氯乙醇。口服15分钟起效，催眠作用维持6~8小时。不缩短REMS睡眠，无宿醉后遗效应。可用千顽固性失眠或对其他催眠药效果不佳的想者。大剂量有抗惊厥作用，可用于小儿高热、子痛以及破伤风等惊厥。安全范围较小，使用时应注意。口服因其具有强烈的胃黏膜刺激性，易引起恶心、呕吐及上腹部不适等，不宜用于胃炎及溃疡患者。大剂量能抑制心肌收缩，缩短心肌不应期，过量对心、肝、肾实质性脏器有损害，故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。一般以10％溶液口服。直肠给药，以减少刺激性。久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。


药理学 第四节其他镇静催眠药 甲丙氨酷(meprobamate)又称眠尔通、格鲁米特(glutethimide)和甲嗤酮(methaqualone)也都有镇静催眠作用，但久服都可成瘾。丁螺环酮(buspirone)是一种新的非苯二氮革类，抗焦虑作用与地西洋相似，但无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用。许多资料表明，中枢神经系统5-HT是引起焦虑紊乱的重要递质。丁螺环酮为5-HTI A受体的部分激动药，激动突触前5-HTI A受体，反馈抑制5-HT释放，而发挥抗焦虑作用。它对GABAA受体并无作用。其抗焦虑作用在服药后1~2周才能显效，4周达到最大效应。口服吸收好，首关效应明显，在肝中代谢，tl/22~4小时。临床适用于焦虑性激动、内心不安和紧张等急慢性焦虑状态。不良反应有头晕、头痛及胃肠功能紊乱等，无明显的生理依赖性和成瘾性。


药理学 （颜光美） 癫病是一种反复发作的神经系统疾病，病因复杂，发病机制尚未完全阐明，因此，现有的治疗手段仍以药物对症治疗为主，用药目的在于减少或防止发作。抗癫痛药的作用机制包括两方面：CD增强-y氨基丁酸的作用，拈抗兴奋性氨基酸的作用；＠干扰Na+、Ca气k十等离子通道，发挥膜稳定作用。惊厥(convulsion)是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽描，硫酸镁是主要代表药。 第一节癫病及临床分类 癫病(epilepsy)是由脑局部病灶的神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围组织扩散，导致大脑功能短暂失调的综合征。发作时可伴有脑电图异常。由于异常高频放电神经元发生部位及扩散范围的不同，临床则表现出不同程度的短暂运动、感觉、意识及精神异常，反复发作。根据癫痐发作的临床表现，可以将其分为局限性发作和全身性发作（表16-1)。Epilepsy is the second most common neurologic disorder after stroke. Epilepsy is a family of different recurrent seizure disorders that share common in the sudden, excessive, and synchronous如charge of cerebral neurons. The site of the elecu·ic discharge determines the symptoms that are produced. The drug therapy is the most widely effective mode for the treatment of epilepsy, though it is not100percent effective in all patients. Drugs are effective against the most common forms of epileptic seizures, partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures, either blocking the initiation of the electrical discharge from the focal area or, more commonly, preventing the spread of the abnormal elec trical discharge to adjacent brain areas. They accomplish this by a variety of mechanisms, including blockade of voltage-gated channels(Na+or Ca2+), enhancement of inhibitory GABA impulses, or interference with excitatory Glutamate transmission.


药理学 发作类型临床特征治疗药物局限性发作 1.单纯性局限性发作（局局部肢体运动或感觉异常，持续20~60卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、抗病灵、灶性癫病）秒。与发作时被激活的皮质部位有关丙戊酸钠2复合性局限性发作（精冲动性神经异常，伴有不同程度意识障卡马西平、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酸钠、神运动性发作）碍，出现无意识的运动，如唇抽动、摇头拉英酸钠等。病灶在颇叶和额叶，持续30秒～2分钟1.失神性发作（小发作）多见于儿童，短暂的意识突然丧失，乙唬胺、氯硝西洋、丙戊酸钠、拉莫三嗦EEG呈3Hz/s高幅左右对称的同步化棘波，每次发作待续5~30秒局限性发作是指大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。局限性发作的患者占癫痛发病率的60％左右，其中一部分病例是由于遗传因素所致，另一部分病例是由千脑寄生虫、脑血管畸形、脑肿瘤及脑外伤等损伤造成大脑皮质病灶。这种病灶可通过CT或磁共振成像技术进行鉴别诊断。全身发作是由于异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。全身发作的病例占总病例数的40％左右，其病因往往与遗传因素相关。例如占癫病总病例10％的幼年肌阵挛性癫病(juvenile myoclonic epil epsy)就是一种具有明显家族发病倾向，但又不符合孟德尔遗传规律的疾病。现在认为这可能是一种涉及多基因调控的遗传疾病。癫病在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，发病率在1％以上，以儿童和青少年发病率较高。由于癫痛病因复杂，发病机制尚未完全阐明，因此，现有的治疗手段仍以药物对症治疗为主。用药目的在于减少或防止发作，但药物并不能有效地预防和治愈此疾病，因此，癫病的治疗是长期的甚至需终身服药。理想的抗癫病药应具有生物利用度高、疗效好、安全性高、无严重不良反应及适用于各年龄段患者等特点。


药理学 第二节抗癫病药—、抗癫病药作用机制 抗癫病药(anti-epileptic drugs)是指用于防治癫病发作的药物。抗癫病药的主要作用有两方面：心抑制病灶神经元异常过度放电；＠阻止病灶异常放电向周围正常神经组织扩散。抗癫痛药的作用机制主要有两方面：一是增强丫－氨基丁酸(GABA)的作用，桔抗兴奋性氨基酸的作用。癫病的形成往往起源于局部兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质GABA的失衡。GABA为中枢神经系统内抑制性神经递质，当其作用于相应的GABA,1受体，可引起C「内流增加，细胞膜超极化，降低神经细胞的兴奋性，从而抑制动作电位的高频重复发放。因此，增强GABA作用的药物可以发挥抗癫病作用。兴奋性递质谷氨酸的过度释放及其受体激活是癫病发病的重要机制之一。降低谷氨酸活性和（或）桔抗其相应受体，具有抑制各种癫病动物模型惊厥发作的作用。二是干扰Na\Ca\K等离子通道，发挥膜稳定作用。谷氨酸受体激活导致的N旷和Ca2•内流能造成神经元去极化，而GABAB受体激活导致的K+外流以及GABAA受体激活所致的C「内流能造成超极化。抑制电压依赖性N旷通道产生的持久反复的神经元兴奋，可减少神经元持续性动作电位发放频率。阻滞细胞膜T亚型钙通道可降低神经细胞兴奋性，因此，抑制神经末梢高电压激活钙通道，降低钙离子内流，减少突触前膜神经递质的释放，也是抗癫病药的作用机制之一。


药理学 第二节抗癫病药—、抗癫病药作用机制  二、常用抗癫病药苯妥英钠 苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁（小lantin)，属乙内酰脉类，是1938年开始使用的非镇静催眠性抗癫病药。


药理学 二、常用抗癫病药苯妥英钠 ［体内过程】苯妥英为一弱酸，难溶于水，其制剂用钠盐一一苯妥英钠，呈强碱性(pH=10.4)，刺激性大。肌内注射可在局部产生沉淀，吸收缓慢不规则，因而不宜作肌内注射或皮下注射。口服吸收不规则，每日给药0.3~O.6g，单次口服3~12小时血药浓度达高峰。连续服药，须经6~10天才能达到有效血药浓度(10~20µg/ml)，血浆蛋白结合率85%~90%，全身分布，凡为0.61/kg。主要由肝药酶代谢为轻基苯妥英，再与葡萄糖醋酸结合后经肾脏排出，只有不足5％以原形由尿排出。消除速度与血药浓度有关，一般地，当血药浓度低于lOµg/ml时，其按一级动力学消除，tl/2约为20小时；当血药浓度显著增高时，则按零级动力学方式消除，t l/2亦随之延长。高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆tl/2可延至60小时，这可能与经化反应已饱和有关。轻化代谢能力受遗传因素影响，个体差异大且不同厂家制剂的生物利用度差别也很大要注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，苯妥英钠的血药浓度＞lOµg/ml时可控制癫病发作，＞20µg/rnl时则开始出现毒性反应，因此，最好在血药浓度监控下给药。


药理学 二、常用抗癫病药苯妥英钠 【药理作用及机制］治疗量苯妥英钠对中枢神经系统无镇静催眠作用，可对抗实验动物的电休克惊厥，但不能对抗戊四氮所引起的阵发性惊厥。苯妥英钠的作用较复杂，研究表明本品不能抑制癫病病灶异常放电，但可阻止它向正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强(posttetanic potentiation, PTP)有关。PTP是指反复高频电刺激（强直刺激）突触前神经纤维，引起突触传递的易化，使突触后纤维反应较未经强直刺激前增强的现象。在癫病病灶异常放电的扩散过程中PTP也起易化作用，治疗浓度的苯妥英钠选择性地抑制PTP形成，使异常放电的扩散受到阻抑。苯妥英钠具有膜稳定作用，可降低细胞膜对Na十和C汒的通透性，抑制Na十和C店内流，降低细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生，抑制异常放电向病灶周围的正常脑组织扩布。这种作用除与其抗癫病作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等中枢疼痛综合征和抗心律失常的药理作用基础。苯妥英钠产生膜稳定作用的机制有以下3方面：1.阻滞电压依赖性钠通道对钠通道具有选择性阻滞作用，延长通道失活时间，增加动作电位闾值，使钠依赖性动作电位不能形成。这也是本品具有抗惊厥作用的主要机制。2.阻滞电压依赖性钙通道治疗浓度的苯妥英钠能选择性阻滞L型和N型钙通道，但对哺乳动物丘脑神经元的T(transient)型Ca2＋通道无阻滞作用，这可能是其治疗失神性发作无效的原因。3.对钙调素激酶系统的影响Ca2＋的第二信使作用是通过Ca2+－受体蛋白－钙调素(calmodulin)及其偶联的激酶系统介导的。本品通过抑制钙调素激酶的活性，影响突触传递功能；通过抑制突触前膜的磷酸化过程，使Ca“依赖性释放过程减弱，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放；抑制突触后膜的磷酸化，可减弱递质与受体结合后引起的去极化反应，加上对钙通道的阻滞作用，共同产生稳定细胞膜作用。［临床作用］1.治疗大发作和局限性发作的首选药物，静脉注射用于癫病待续状态，对精神运动性发作亦有效，但对小发作（失神发作）无效，甚至会使病情恶化。2.治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等中枢疼痛综合征。此类神经痛放电活动与癫病类似，可引起剧烈疼痛。苯妥英钠能使疼痛减轻，减少发作，可能与其稳定神经细胞膜有关。3.抗心律失常见第二十二章。【不良反应及注意事项］1局部刺激苯妥英钠碱性较强，局部刺激性较大，口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状，故宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。2牙踉增生长期应用出现牙跟增生，多见千儿童和青少年，发生率约20%，这与药物自唾液排出刺激胶原组织增生有关。服药期间应注意口腔卫生，防止牙限炎，经常按摩牙跟也可以减轻增生。一般停药3~6个月后可自行消退。3.神经系统反应药量过大引起中毒，出现小脑－前庭系统功能失调症状，表现为眼球震颤、复视、眩晕、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱或昏迷等。［药物相互作用】保泰松、苯二氮革类、磺胺类、水杨酸类及口服抗凝药等可与本品竞争血浆蛋白的结合部位，使本品游离型血药浓度增加。异烟阱、氯霉素等通过抑制肝药酶可提高本品的血药浓度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用加速本品的代谢而降低其血药浓度和药效。 卡马西平 卡马西平(carbamazepine)又称酰胺咪唉，在20世纪60年代开始用于治疗三叉神经痛，20世纪70年代开始用千治疗癫病。【体内过程】本品难溶于水，口服后吸收缓慢且不规则，个体差异较大，食物可促进吸收。2~4小时血浆浓度达高峰，有效血药浓度为4~10µ,g/ml，血浆蛋白结合率为75%~80%。经肝脏代谢为有活性的环氧化卡马西平，仍有抗癫痛作用，效果与母药相似。脑脊液中浓度可达血药浓度的50%。长期服用由千其对肝药酶的诱导可加快自身代谢，单次给药t l/2可从36小时缩短至15~20小时。【药理作用及机制】卡马西平的作用机制类似苯妥英钠，治疗浓度时能阻滞N矿通道，降低细胞兴奋性；也可抑制T型钙通道，抑制癫病病灶及其周围神经元放电。同时还能增强中枢性抑制递质GABA在突触后的作用。因化学结构与丙米嗟类似，卡马西平还具有抗胆碱、抗抑郁及抑制神经肌肉接头传递的作用，可刺激ADH分泌，产生抗利尿作用。【临床应用】本品系广谱抗癫病药，对多种癫病的动物模型均有治疗作用，是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一，同时还有抗复合性局限性发作和小发作的作用。对癫病并发的精神症状亦有效果。治疗神经痛效果优千苯妥英钠。临床上还可用千治疗尿崩症。本品还具有很强的抗抑郁作用，对锥盐无效的躁狂症、抑郁症也有效，副作用比锥盐少而疗效好。【不良反应及注意事项】常见的不良反应有：眩晕、视物模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤、水钠猪留，亦可有皮疹和心血管反应。不需中断治疗，一周左右逐渐消退。偶见严重的不良反应有骨髓抑制（如再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、血小板减少），肝损害等。用药注意事项：轻微和一般性疼痛不需要用卡马西平；饭后立即服药，可减少胃肠道症状；癫病患者突然停药可引起惊厥或癫痛持续状态。［药物相互作用】卡马西平可诱导肝药酶，增强其他药物的代谢速率，如扑米酮、苯妥英钠、乙唬胺、丙戊酸钠和氯硝西洋。 苯巴比妥 苯巴比妥(phenobarbital，又称鲁米那，luminal)，是巴比妥类中最有效的一种抗癫病药物，也是1921年用于抗癫痛的第一个有机化合物，至今仍以起效快、疗效好、毒性小和价格低而广泛用于临床。［药理作用及机制】除镇静催眠作用外，苯巴比妥还有抗癫痛作用，其抗癫病作用强、广谱、起效快。苯巴比妥既能抑制病灶的异常放电，又能抑制异常放电的扩散。抗癫病作用机制可能与以下作用有关心与突触后膜上的GABA－苯二氮罩大分子受体的一个变构调节单位结合，增加GABA介导的Cl内流，导致膜超极化，降低膜兴奋性；＠阻断突触前膜Ca2+的摄取，减少C汒依赖性的神经递质(NE,ACh和谷氨酸等）的释放。此外，在较高浓度时也可阻滞Na十和ca2+(L型和N型）通道。［临床应用】本品对大多数惊厥动物模型有效，临床上主要用于治疗癫病大发作及癫病持续状态，对单纯的局限性发作及精神运动性发作也有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。苯巴比妥作为镇静催眠药，大剂量对中枢抑制作用明显，均不作为首选药。在控制癫病持续状态时，临床更倾向于用戊巴比妥钠静脉注射。【不良反应及注意事项］本品系镇静催眠药物（不良反应参见第十五章），需给药数周后才能达到最大抗癫病效果。用药初期易出现嗜睡、精神萎靡等副作用，长期使用易产生耐受性。本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意相互影响。 扑米酮 扑米酮(primidone)又称去氧苯巴比妥或扑痛酮，化学结构类似苯巴比妥。其活性代谢产物为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。扑米酮原药及两种代谢产物均有抗癫病活性。作用机制与苯巴比妥相似，即可增强GAB凡受体活性，抑制谷氨酸的兴奋性，作用千钠、钙通道。与苯妥英钠和卡马西平合用有协同作用，与苯巴比妥合用无意义。本品与苯巴比妥相比无特殊优点，且价格较贵，仅用于其他药物无效的患者。常见不良反应有中枢神经系统症状：镇静、嗜睡、眩晕、复视、共济失调等；偶见呼吸困难、荨麻疹、眼脸肿胀或胸部紧迫感；血液系统毒性反应有：白细胞减少、血小板减少、贫血等。用药期间应注意检查血象，严重肝、肾功能不全者禁用。 乙骁胺 乙唬胺(ethosux.imide)属唬珀酰亚胺类，1958年首次报道可用于治疗失神性发作的药物。【体内过程】口服后吸收完全，3小时血药浓度达高峰，有效血药浓度为40-100µg/ml，血浆蛋白结合率低，其表观分布容积为0.7L/kg。不在脂肪组织中蓄积。长期用药时脑脊液内的药物浓度可接近血浆药物浓度。控制失神发作的有效血浆浓度为40-100µg/ml。儿童需4~6天血浆药物浓度达稳定水平，成人需要更长时间。儿童血浆t1/2约30小时，成人tl/2为40~50小时。大约25％的乙唬胺以原形从尿排出，其余在肝脏代谢失活，主要代谢产物是胫乙基衍生物，与葡萄糖醋酸结合后经尿排出体外。［药理作用及机制】目前认为丘脑在小发作时出现的3Hz异常放电中起重要作用。而乙骁胺在治疗浓度时可抑制丘脑神经元低闾值Ca2＋电流，从而抑制3Hz异常放电的发生。乙唬胺在临床用药浓度高于治疗浓度时，还可以抑制Na+-K+-ATP酶，抑制GABA转氨酶的作用。［临床应用】乙骁胺可对抗戊四氮引起的阵挛性惊厥。对小发作疗效好，其疗效虽稍逊于氯硝西洋，但副作用及耐受性的产生较少，故仍为临床治疗小发作（失神性发作）的首选药，对其他类型癫病无效。【不良反应】乙唬胺毒性低，常见的副作用为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状。有神经病史者慎用易引起精神行为异常表现为焦虑抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻听等。偶见嗜酸性粒细胞缺乏症或粒细胞缺失症，严重者发生再生障碍性贫血。有精神病史者易引起精神行为异常，故应慎用。丙戊酸钠丙戊酸钠(sodium valproate)，化学名为二丙基醋酸钠。最早千1882年合成，1964年用千治疗癫［体内过程】口服吸收迅速而完全，钠盐生物利用度接近100%,1-4小时血药浓度达到高峰。有效血药浓度为30-100µg/ml，血浆蛋白结合率为90%，凡为0.21/kg，可通过血－脑脊液屏障，通过胎盘进入胎儿血液循环，也可从乳汁分泌。在肝脏代谢，大部分以原形排出，小部分经B氧化后与葡萄糖醋酸结合从尿中排出，血浆tl/2约15小时。【药理作用及机制】本品不抑制癫病病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。丙戊酸钠抗癫病作用与GABA有关，它是GABA转氨酶和唬珀酸半酪脱氨酶抑制剂，能减少GABA代谢，增加脑内GABA含量；还能提高谷氨酸脱狻酶活性，使GABA生成增多，并能提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。此外，本品抑制N旷通道，减弱T型Ca2＋电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。［临床应用】本品为广谱抗癫病药，临床上对各类型癫病都有一定疗效，对大发作疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但当上述药无效时，用本药仍有效。对小发作优千乙唬胺，但因其肝脏毒性而不作为首选药物。对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。对复杂部分性发作疗效近似卡马西平，对非典型的小发作疗效不及氯硝西洋。它是大发作合并小发作时的首选药物，对其他药物未能控制的顽固性癫病也有效。【不良反应】常见消化系统症状有恶心、呕吐和腹痛等，故宜饭后服用。中枢神经系统反应少，主要表现为嗜睡、平衡失调、乏力、震颤等。严重的毒性为多发生肝损害，30％患者在服药几个月内出现无症状性肝功能异常，主要表现为天冬氨酸氨基转移酶升高。偶见重症肝炎、急性胰腺炎和高氨血症。少数患者表现皮疹、脱发、血小板减少和血小板聚集障碍所致的出血时间延长。用药期间应定期检查肝功能和血象。【药物相互作用］丙戊酸钠能提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西洋和乙唬胺的血药总浓度和抗癫痛作用，而苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮和卡马西平则能降低丙戊酸钠的血药浓度和抗癫病作用。 苯二氮磕类 苯二氮革类(benzodiazepine, BZ)具有抗惊厥及抗癫病作用，可抑制病灶放电向周围扩散，但不能消除这种异常放电，仅为癫痛持续状态的首选药。常用的药物有地西洋、硝西洋、氯硝西洋和劳拉西洋。1.地西洋(diazepam,安定）是治疗癫病持续状态的首选药物。口服吸收迅速而完全，肌内注射吸收缓慢，静脉注射显效快，较其他药物安全。在癫病持续状态的急性期，地西洋与劳拉西洋(lorazepam)联用作用持续时间更长，致使肌痉挛消失，然后用苯妥英钠静脉注射维持疗效。静脉注射速度过快可引起呼吸抑制，宜缓慢注射(lmg/min)。 奥卡西平 奥卡西平(oxcru·bazepine)是卡马西平的10－酮基衍生物，1999年开始用于临床，药效与卡马西平相似或稍强，对大脑皮质运动有高度选择性抑制作用。口服吸收较好，吸收后在体内还原成具有药理活性的代谢产物10,11－二氢－10－胫基卡马西平，与食物同服增加其生物利用度。奥卡西平及其代谢产物可阻滞电压依赖性Na十通道，从而阻止病灶放电的扩布。此外，亦作用千K+, Ca2+通道而发挥作用。奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，可作为卡马西平的替代药物应用于临床。对于复杂性部分发作、全身强直阵挛性发作效果较好。对糖尿病性神经病、偏头痛、带状疤疹后神经痛和中枢性疼痛也有效。不良反应较卡马西平轻，诱导肝药酶程度轻，毒性低，常见的为头晕、疲劳、眩晕头痛、复视、眼球震颤，过量后可出现共济失调，严重的有血管性水肿、Stevens-Johnson综合征及多器官过敏反应等。 氮桂利嗓 氛桂利唉(flunarizine)为双颌化眽唗衍化物，是强效钙拈抗药。多年来主要用于治疗偏头痛和眩晕症，近年发现它具有较强的抗惊厥作用，对多种动物癫痛模型均有不同程度的治疗作用，对抗电休克惊厥作用较强，而对戊四氮引起的阵挛性惊厥无效。颌桂利唉的抗癫病作用机制除与阻滞T型和L型Ca2十通道有关外，还能选择性阻滞电压依赖性Na十通道。口服易吸收，2～4小时血中浓度可达高峰，其t I/2为l9~22天，99％与血浆蛋白结合，然后再分布到组织中去。目前对其代谢过程所知甚少，少量经尿和粪便以原形排出。本药是一种安全、有效的抗癫病药，临床适用千各型癫痛，尤其对局限性发作、大发作效果较好。毒性小，严重不良反应少见，常见不良反应为困倦。 拉莫三嗓 拉莫三唉(lamotrigine)为苯三唉类衍生物，是新型抗癫病药，作用机制及特点类似苯妥英钠和卡马西平。［体内过程］拉莫三唉口服吸收快而完全，生物利用度为98%。达峰时间为0.5-5.0小时，平均2~3小时，血浆蛋白结合率约55%，表观分布容积为0.9-1.3L/kg，半衰期为6.4-30.4小时（平均12.6小时）。在肝脏代谢，其消除主要以葡萄糖醋酸结合的形式由肾脏排出，由尿中排出的原形药少千10%,2％通过粪便排泄。其代谢产物无生物活性。与酶诱导剂卡马西平、苯妥英合用时，拉莫三唉代谢速度加快，平均半衰期缩短约50%。【药理作用及机制】拉莫三唉为电压敏感性N旷通道阻滞剂，通过减少Na十通道的Na十内流而增加神经元的稳定性。也可作用于电压门控Ca2＋通道，减少谷氨酸的释放而抑制神经元过度兴奋。在体外培养神经元中，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的暴发性放电；阻滞癫病病灶异常高频放电和神经细胞膜去极化，从而阻止病灶异常放电，但不影响正常神经兴奋传导。［临床应用】动物实验发现本品可对抗超强电刺激引起的强直性惊厥。可作为成人局限性发作的辅助治疗药，约有25％患者的发作频率降低50%。单独使用可治疗全身性发作，疗效类似卡马西平，对失神发作也有效。临床上多与其他抗癫病药合用治疗一些难治性癫病。［不良反应】常见不良反应为中枢神经系统反应及胃肠道反应，包括：头痛、头晕、嗜睡、视物模糊、复视、共济失调、皮疹、便秘、恶心、呕吐等；较少见的不良反应有变态反应、弥散性血管内凝血、面部皮肤水肿及光敏性皮炎等。与丙戊酸类合用，出现皮肤反应的风险增加。对本药过敏者禁用。 托阰酷 托咄酷(topiramate)为磺酸基取代的单糖衍生物，是1995年上市的新型广谱抗癫病药。本品可抑制电压依赖性Na十通道；提高GABA激活GAB凡受体的频率，增加GABA诱导的Cl一内流；减少谷氨酸释放，并通过抑制兴奋性氨基酸的AMPA亚型受体而抑制谷氨酸介导的兴奋作用。托咄酷还是较弱的碳酸酐酶抑制药，可使大脑癫病样放电持续时间和动作电位数量减少。主要用于局限性发作和大发作，尤其可作为辅助药物治疗难治性癫病。也可用千偏头痛的预防性治疗。口服易吸收，主要以原形由肾脏排出。常见的不良反应为中枢神经系统症状，如共济失调、嗜睡、精神错乱、头晕等，动物实验有致畸报道，孕妇慎用。归奇商三、抗癫病药的用药原则及注意事项癫痛是一种慢性疾病，虽然神经外科治疗可使一些患者康复，但主要治疗手段仍然是长期使用抗癫病药物，防止发作，甚至是终身用药。抗癫病药的用药原则及用药期间注意事项包括以下几点：1.根据发作类型合理选用抗癫病药物（见表16-1)。2.单药治疗，小剂量开始，如合并用药则不超过3种。单纯型癫病最好选用一种有效药物，一般从小剂量开始逐渐增加剂量，达到理想效果后进行维持治疗。单药治疗的优点是无药物间相互作用、不良反应少、费用少、依从性好，单药治疗可使约65％的发作得到控制。若单用一种药难以奏效或混合型癫痛患者，常需合并用药。联合用药一般不宜超过3种药物，要注意药物间的相互作用可能引起的不良反应。


药理学 托阰酷 3.更换药物时，采取逐渐过渡换药。治疗中不可随便更换药物。需更换药物时，应采取逐渐过渡换药，即在原药基础上加用新药，待其发挥疗效后，再逐渐撤销原药。否则可致癫病发作或癫病持续状态。4.治疗过程中不宜突然停药。即使症状完全控制后也不可随意停药，至少应维待治疗2~3年后方可在数个月甚至1~2年内逐渐停药，防止反跳，有些病例需终身用药。5.长期用药应注意毒副作用。特别是应定期检查血象、肝功能等。6.孕妇服用抗癫痛药引起畸胎及死胎概率较高，应慎用。 第三节抗惊厥药 惊厥(convulsion)是中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主地强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽描。多伴有意识障碍，如救治不及时，可危及生命。惊厥发病与多种因素相关，包括遗传、感染、中毒、微量元素缺乏、离子紊乱、神经递质失衡等。治疗需标本兼顾，维持生命功能，控制惊厥发作症状，预防复发。多见千小儿高热、子病、破伤风、癫痐大发作和中枢兴奋药中毒等。常用抗惊厥药包括巴比妥类、苯二氮革类中的部分药物、水合氯醒以及硫酸镁。


药理学 硫酸镁 硫酸镁(magnesium sulfate)可因给药途径不同而产生不同的药理作用。口服给药很少吸收，有泻下和利胆作用（见第三十二章第二节），外用热敷可消炎去肿，注射给药则产生全身作用。［药理作用及机制］镁(Mg2+）是细胞内重要的阳离子，主要存在于细胞内液，细胞外液仅占5%。血液中M矿为2-3.5mg/100ml，低千此浓度时，神经及肌肉的兴奋性升高。Mg2+参与多种酶活性的调节，在神经冲动传递和神经肌肉应激性维持等方面发挥重要作用。注射硫酸镁能抑制中枢及外周神经系统，使骨骼肌、心肌血管平滑肌松弛，从而发挥肌松和降压作用。作用机制可能是由于M忙和Ca2＋化学性质相似，可特异性地竞争Ca2•结合位点，拈抗C亡的作用。如运动神经末梢ACh的释放过程需要C汒参与，而M忙竞争桔抗C汒的这种作用，干扰ACh的释放，使神经肌肉接头处ACh减少，导致骨骼肌松弛。同时Mg2＋也作用于中枢神经系统，引起感觉及意识丧失。出于同样原理，当Mg2+过量中毒时亦可用Ca2•来解救。【临床应用】临床上主要用千缓解子病、破伤风等惊厥，也常用千高血压危象。临床上常以肌内注射或静脉滴注给药。


药理学 硫酸镁 【不良反应及注意事项］硫酸镁注射的安全范围很窄，血浆镁离子浓度超过3.5mmoVL即可出现中毒症状。血镁过高即可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压骤降和心脏骤停。肌腿反射消失是呼吸抑制的先兆，连续注射过程中应经常检查肌胞反射。中毒时应立即进行人工呼吸，并缓慢注射氯化钙和葡萄糖酸钙加以对抗。


药理学 （孙慧君） 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病(Parki n son diseas e, PD)、阿尔茨海默病(Alzh eimer diseas e, AD)、亨廷顿病(Huntington disease, HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lat eral sclerosis, ALS)等。虽然本组疾病的病因及病变的部位各不相同，但神经细胞发生退行性病理学改变是其共同的特征，其确切病因和发病机制尚不清楚。在众多假说中，兴奋毒性(excitotoxicity汃细胞凋亡(apoptosis)和氧化应激(oxidative stress)等假说较受重视。神经兴奋毒性假说认为某些原因引起的兴奋性递质谷氨酸的大量释放，通过激动AMPA受体、NMDA受体和代谢型谷氨酸受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca2＋大量内流，导致胞内钙超负荷，后者进一步激活一系列胞内机制，最终导致神经元选择性损伤(selective vulnerab山ty)。神经细胞凋亡一般认为是由千某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspase家族激活有关。氧化应激是指细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。


药理学 （孙慧君） 流行病学调查结果显示，帕金森病和阿尔茨海默病主要发生于中老年人。随着社会发展，人口老龄化问题日益突出，本组疾病是仅次于心血管疾病和癌症的严重影响人类健康和生活质量的第3位因素。但是，除帕金森病患者通过合理用药可延长其寿命和提高生活质量外，其余疾病的治疗效果还难以令人满意。随着分子生物学、神经科学及行为科学等各学科的快速发展，有关本组疾病的发病原因、发病机制及相应的药物和其他治疗手段在未来数年内将会有新的突破。 本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔茨海默病药。第一节抗帕金森病药、帕金森病发病机制简介 帕金森病(Parkinson disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。因英国人James Parkinson于1817年首先描述而得名。


药理学 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 其典型症状为静止震颤(resting tremor)、肌肉强直(muscul扣．rig曲ty)、运动迟缓(bradykinesia)和共济失调。临床上按不同病因分为：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症和化学药物中毒（如Mn气co、抗精神病药物中毒）等4类，它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征(Parkinsonism)。PD的发病原因及机制尚不清楚。1960年，奥地利医生Homykiewicz首先发现原发性PD患者的黑质和纹状体内多巴胺含量极度减少。其后研究又发现PD患者黑质多巴胺能神经元几乎完全丢失，导致其投射到纹状体的神经纤维末梢退行性变性。以此为基础提出的发病机制假说即“多巴胺学说＂。该学说认为，帕金森病是因纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少或缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾壳核神经元形成突触，以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用；另一方面，尾核中的胆碱能神经元与尾－壳核神经元形成突触，以乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时这两条通路功能处于平衡状态，共同调节运动功能。帕金森病患者因黑质病变，DA合成减少，使纹状体DA含量减少，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现肌张力增高症状。该学说得到许多事实支待：死千帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%～10%；提高脑内DA含量或应用DA受体激动药可显著缓解震颤麻痹等症状；耗竭黑质－纹状体内D人用神经毒素MPfP选择性地破坏黑质DA能神经元或长期使用DA受体拈抗药可导致震颤麻痹；胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的某些症状。


药理学 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 关于黑质多巴胺能神经元发生退行性病变的机制，比较受肯定的是＂氧化应激“学说：一般情况下，DA通过单胺氧化酶(MAO)催化氧化脱胺代谢，所产生的过氧化氢(H202)能被抗氧化系统清除掉。但在氧化应激时，DA的氧化代谢是多途径的，产生大量的H202和超氧阴离子(0户），在黑质部位Fe2＋催化下，进一步生成毒性更大的轻自由基(·OH)，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I(complex I)活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肤）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。这一学说得到如下事实支持：即在PD患者的黑质中发现“两多两少”:Fe（尤其是Fe“)增加，02-·和．OH增加；抗氧化物谷胱甘肤几乎消失，complex I功能严重不足。现已知，脑内DA受体可分为Dl～见五个亚型，均为G蛋白偶联受体，分子结构由7个跨膜结构域组成。其中D1、队胞内C端片段较长，被称为队样受体，总体上起兴奋性作用；D2、队、凡的第3个胞内片段较长，被称为队样受体，总体上起抑制性作用（表17-l)。


药理学 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药 经典的抗帕金森病药主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类。前者通过直接补充DA前体物或抑制DA降解而产生作用；后者通过桔抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状。两药合用可增加疗效，其总体目标是恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。氧化应激学说为PD的治疗带来新的思路，即从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。如现已证明司来吉兰除具有选择性地抑制MAO-B外，更重要的作用是作为一种有效的自由基清除剂(free radical scavenger)。此外，DA受体及其亚型选择性激动药也已成为PD治疗的亮点。其他治疗手段如脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)疗法已经成为治疗中晚期帕金森病的有效疗法。一些新的治疗手段如多功能干细胞移植、基因干预治疗等正在探索之中。其中，国际上部分研究团队已经计划开展临床试验，将诱导性多功能干细胞移植技术应用到帕金森病的治疗。 二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 左旋多巴(levodopa, L-DOPA)是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA的前体，现已人工合成。


药理学 二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 ［体内过程］口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收，0．5~2小时达峰值。血浆t i/2较短，为1~3小时。食物中的其他氨基酸可与左旋多巴竞争同一转运载体，从而减少药物的吸收。胃排空延缓、胃酸pH偏低或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。口服后极大部分在肠黏膜、肝和其他外周组织被L－芳香族氨基酸脱狻酶(L-amino acid decarboxylase, AADC)脱狻成为多巴胺，仅1％左右的L-DOPA能进入中枢神经系统发挥疗效。L-DOPA在外周脱狻形成多巴胺后，易引起不良反应，主要有恶心、呕吐。若同时合用AAD C抑制药，可减少外周DA生成，使左旋多巴更多地进入脑内，增加血和脑内L-DOPA达3~4倍，转化为DA而生效，并可减少不良反应。L-DOPA生成的多巴胺一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被单胺氧化酶(MAO)或儿茶酚胺－O－甲基转移酶(COMT)代谢，经肾排泄。


药理学 二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 ［药理作用及机制】PD患者的黑质多巴胺能神经元退行性变，酪氨酸轻化酶(tyrosine hydroxy lase)同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍存在。L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。但L-DOPA究竟是被残存神经元利用而增加多巴胺的合成和释放，还是在细胞外被转化成多巴胺后直接＂溢流”(flooding)到突触间隙而激活突触后膜受体，这一点尚不清楚。动物实验显示，即使没有DA能神经末梢存在，L-DOPA仍有作用；但另一方面，临床上L-DOPA疗效随病情发展而降低又提示其作用可能依赖千残存的神经元。多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。


药理学 二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 【临床应用】治疗各种类型的PD患者，不论年龄、性别差异和病程长短均适用，但对吩嗟嗓类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。其作用特点为：O疗效与黑质－纹状体病损程度相关，轻症或较年轻患者疗效好，重症或年老体弱者疗效较差；＠对肌肉僵直和运动困难的疗效好，对肌肉震颤的疗效差；＠起效慢，用药2~3周出现体征改善，用药l~6个月后疗效最强。


药理学 二、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴 用药早期，L-DOPA可使80％的PD患者症状明显改善，其中20％的患者可恢复到正常运动状态。服用后先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能如姿态、步态联合动作、面部表情、言语、书写、吞咽、呼吸均可改善。也可使情绪好转，对周围事物反应增加，但对痴呆症状效果不明显。随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3～5年后疗效已不显著。其原因可能与病程的进展、受体下调以及其他代偿机制有关。此阶段，有些患者对L-DOPA的缓冲能力(buffering capaci ty)丧失，疗效出现波动，最后发展为药效消失(wearing-off)，同时服用COMT抑制药恩他卡朋(entacapone)对此有一定预防作用。据统计，服用L-DOPA的PD患者的寿命与未服者相比明显延长、生活质量明显提高。


药理学 【不良反应］不良反应分为早期和长期两大类。1.早期反应 (1)胃肠道反应：治疗早期约80％患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用AADC抑制药后可明显减少。此乃L-DOPA在外周和中枢脱狻成DA，分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓催吐化学感受区D2受体之故，队受体阻断药多潘立酮(domperidone)是消除恶心、呕吐的有效药。还可引起腹胀、腹痛和腹泻等，饭后服药或剂量递增速度减慢，可减轻上述症状。偶见溃疡出血或穿孔。(2)心血管反应：治疗初期30％患者出现直立性低血压，其原因可能是外周形成的DA一方面作心L.l用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，另一方面作用于血管壁的DA受体，舒张血管。还有些患者出现心律不齐，主要是由于新生的多巴胺作用千心脏B受体的缘故，可用B受体阻断药加以治疗。


药理学 【不良反应］不良反应分为早期和长期两大类。1.早期反应 (2)症状波动：服药3~5年后，有40%-80％患者出现症状快速波动，重则出现“开－关反应”(on-off response)。“开“时活动正常或几近正常，而“关”时突然出现严重的PD症状。症状波动的发生与PD的发展导致多巴胺的储存能力下降有关，此时患者更依赖千L-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成。为减轻症状波动，可使用L-DOPA/AADC抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药，或加用MAO抑制药如司来吉兰等，也可调整用药方法，即改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少药物剂量等。(3)精神症状：出现精神错乱的病例占l0%～15%，有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状，可能与DA作用于皮质下边缘系统有关，只能用非经典安定药如氯氮平(clozapine)治疗，它不引起或加重PD患者锥体外系运动功能失调，或迟发性运动失调。


药理学 【不良反应］不良反应分为早期和长期两大类。1.早期反应 【药物相互作用］维生素凡是多巴脱狻酶的辅基，能加速L-DOPA在外周组织转化成DA，可增强L-DOPA外周副作用，降低疗效；抗精神病药物，如吩嗟噤类和丁酰苯类均能阻滞黑质－纹状体多巴胺通路功能，利血平耗竭黑质－纹状体中的多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调，出现药源性PD,对抗L-DOPA的疗效；抗抑郁药能引起直立性低血压，加强L-DOPA的副作用。以上药物不能与LDOPA合用。 （二）左旋多巴的增效药1.氨基酸脱狻酶(AADC)抑制药卡比多巴 卡比多巴(carbidopa)又称a－甲基多巴阱、洛得新。卡比多巴不能通过血脑屏障，与L-DOPA合用时，仅能抑制外周AADC。此时，由于L-DOPA在外周的脱狻作用被抑制，进入中枢神经系统的LDOPA增加，使用量可减少75%，而使不良反应明显减少，症状波动减轻，作用不受维生素凡的干扰。本品与L-DOPA组成的复方制剂称为心宁美(sinemet)，混合比例为1:4或1:10，现有心宁美控释剂(sinemet CR)。


药理学 某丝阱 节丝阱(benseraz啦），又称胫苯丝阱、色拉阱。与L-DOPA组成的复方制剂美多巴(medopar)，比例为1:4，其作用特性与心宁美相同。2. MAO-B抑制药人体内单胺氧化酶(MAO)分为A、B两型，MAO-A主要分布于肠道，其功能是对食物、肠道内和血液循环中的单胺进行氧化脱氨代谢；MAO-B主要分布于黑质－纹状体，其功能是降解DA。


药理学 司来吉兰 司来吉兰(sele护line)又称丙块苯丙胺(deprenyl)。低剂量(<lOm驴d)可选择性抑制中枢神经系统MAO-B，能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加，有效时间延长。本品与L-DOPA合用后，能增加疗效，降低L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除长期单独使用L-DOPA出现的“开关反应＂。临床长期试验表明，两者合用更有利于缓解症状，延长患者寿命。近来发现司来吉兰作为神经保护剂能优先抑制黑质纹状体的超氧阴离子(02-·）和轻自由基(·OH)形成，延缓乒0岔}神经元变性和PD发展。临床上将司来吉兰与抗氧化剂维生素E联合应用治疗PD，称DATATOP方案(deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of Parkinsonism)，但确切效果尚不肯定，有待大范围临床观察。本品低剂量对外周MAO-A无作用，肠道和血液中DA和酪胺代谢不受影响，不会产生MAO非选择性抑制剂所引起的高血压危象，但大剂晕(>lOmg/d)亦可抑制MAO-A，应避免使用。司来吉兰代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可引起焦虑、失眠、幻觉等精神症状。慎与眽替唗、三环类抗抑郁药或其他MAO抑制药合用。


药理学 司来吉兰 3. COMT抑制药L-DOPA代谢有两条途径：由AADC脱狻转化为多巴胺，经COMT代谢转化成3-0－甲基多巴(3-0-MD)，后者又可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。因此，抑制COMT就显得尤为重要：既可降低L-DOPA的降解，又可减少3-0-MD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。近来发现3种COMT抑制药：硝替卡朋托卡朋、恩他卡朋，它们的抑制作用强，毒性低。 悄替卡朋 硝替卡朋(nitecapone)增加纹状体中L-DOPA和多巴胺。因其不易通过血脑屏障，当与卡比多巴合用时，它只抑制外周的COMT，而不影响脑内COMT，增加纹状体中L-DOPA的生物利用度。


药理学 托卡朋和恩他卡朋 托卡朋(tolcapone)和恩他卡朋(entacapone)为新型COMT抑制药，能延长L-DOPA半衰期，稳定血浆浓度，使更多的L-DOPA进入脑组织，安全而有效地延长症状波动患者”开”的时间。其中托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，比恩他卡朋生物利用度高，半衰期长，COMT抑制作用也更强，而恩他卡朋仅抑制外周COMT。两者均可明显改善病清稳定的PD患者日常生活能力和运动功能，尤适用于伴有症状波动的患者。托卡朋的主要不良反应为肝损害，甚至出现暴发性肝衰竭，因此仅适用于其他抗PD药物无效时，且应用时需严密监测肝功能。 （三）多巴胺受体激动药澳隐亭 澳隐亭(bromocriptine)又称澳麦角隐亭、澳麦亭，为队类受体（含D2、队、队受体）强激动剂，对D I类受体（含队、队受体）具有部分拈抗作用；对外周多巴胺受体、a受体也有较弱的激动作用。小剂量澳隐亭首先激动结节－漏斗通路队受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗乳溢－闭经综合征和肢端肥大症；增大剂量可激动黑质－纹状体多巴胺通路的队受体，与L-DOPA合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动。


药理学 （三）多巴胺受体激动药澳隐亭 不良反应较多，消化系统常见食欲减低、恶心、呕吐、便秘，对消化性溃疡患者可诱发出血。用药初期，心血管系统常见直立性低血压。长期用药可出现无痛性手指血管痉挛，减少药量可缓解；也可诱发心律失常，一旦出现应立即停药。运动功能障碍方面的不良反应类似于左旋多巴。精神系统症状比左旋多巴更常见且严重，如幻觉、错觉和思维混乱等，停药后可消失。其他不良反应包括头痛、鼻塞腹膜和胸膜纤维化、红斑性肢痛。 利舒脤 利舒脉(l isuride)为队类受体激动药、D类受体弱拈抗药，激动作用比漠隐亭强1000倍，用千治疗PD的优点有改善运动功能障碍、减少严重的“开－关反应”和L-DOPA引起的运动过多症（即异常动作舞蹈症）。


药理学 罗匹尼罗和曾拉克索 罗匹尼罗(ropinirole)和普拉克索(pramipexole)均为非麦角生物碱类新型DA受体激动药，能选择第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药137性地激动队类受体（特别是D心趴受体），而对且类受体几乎没有作用。相对漠隐亭而言，本类药物患者耐受性好，用药剂量可很快增加，一周以内即可达治疗浓度，虽也可引起恶心和乏力，但胃肠道反应较小。本类药物的出现给多巴胺受体激动药的临床应用带来了新的方向。由千患者对其耐受性较好，临床上越来越多地作为PD的早期治疗药物，而不是仅仅作为L-DOPA的辅助药物。其主要原因是：少由于其作用时间相对较长，较L-DOPA更不易引起“开－关反应”和运动障碍；＠有观点认为LDOPA会促进氧化应激，因而会加快多巴胺能神经元的丢失。最近的大样本对照试验表明，本类药物作为早期治疗用药较L-DOPA更少引起症状波动，如果该结论被进一步证实，将极大地提高本类药物在PD治疗中的地位。但罗匹尼罗和普拉克索仍具有拟多巴胺类药共有的不良反应，如恶心、直立性低血压和运动功能障碍等。作为辅助用药可引起幻觉和精神错乱。已证实服用罗匹尼罗和普拉克索的患者在驾车时出现突发性睡眠(sudden sleep attac k)，酿成交通事故，故服药期间禁止从事驾驶和高警觉性工作。


药理学 罗匹尼罗和曾拉克索  阿扑吗啡 阿扑吗啡(apomorphin e)又称去水吗啡，为多巴胺受体激动药，可用千治疗PD，改善严重的“开－关反应”，但长期用药会引起QT间期延长，肾功能损害和精神症状。仅用于其他药物如多巴胺受体激动药或COMT抑制药对“开－关反应“无效时。 （四）促多巴胺释放药金刚院胺 金刚烧胺(amantadine)又称金刚烧。可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取、较弱的抗胆碱作用等，表现出多巴胺受体激动药的作用。近年来认为其作用机制与拈抗NMDA受体有关。其抗帕金森病的特点为：用药后显效快，作用持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6~8周后疗效逐渐减弱，对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优千抗胆碱药物，但不及L-DOPA。长期用药时常见下肢皮肤出现网状青斑，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。此外，可引起精神不安、失眠和运动失调等。偶致惊厥，癫痛患者禁用。


药理学 三、抗胆碱药 M受体阻断药对早期PD患者有较好的治疗效果，对晚期严重PD患者的疗效差，可与L-DOPA合用。阿托品、东茛若碱是最早用于治疗PD的M胆碱受体阻断药，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此现主要使用合成的中枢性M胆碱受体阻断药。 苯海索 苯海索(benzhexol，安坦）口服易吸收，通过桔抗胆碱受体而减弱黑质－纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直；外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/3，对少数不能接受L-DOPA或多巴胺受体激动药的PD患者，可用本药治疗。副作用与阿托品相同，但症状较轻。禁用于青光眼和前列腺肥大患者。对PD疗效有限，副作用较多，现已少用。本类药物可阻断中枢M受体，抑制黑质－纹状体通路中AC h的作用，对帕金森病的震颤和僵直有效，但对动作迟缓无效。其疗效不如左旋多巴，临床上主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病药所致的帕金森综合征。此外，有报道认为本类药物可能加重帕金森病患者伴有的痴呆症状。因此，伴有明显痴呆症状的帕金森病患者应慎用本类药物。


药理学 苯扎托品 苯扎托品(benzatropine，苯托品），作用近似阿托品，具有抗胆碱作用，同时还有抗组胺、局部麻醉和大脑皮质抑制作用。临床应用及不良反应同苯海索。第二节治疗阿尔茨海默病药—、阿尔茨海默病发病机制老年性痴呆症可分为原发性痴呆症、血管性痴呆症(vascular dementia)和两者的混合型，前者又称阿尔茨海默病(Alzheime1小sease,AD)，是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。痴呆是一类综合征，患者除了存在上述认知障碍外，还表现出精神行为的改变。AD占老年性痴呆症患者总数的70％左右，其发病率在65岁人群为5%，在95岁人群则高达90％以上，我国65岁以上老人的患病率为4％左右。该病总病程为3~20年，确诊后平均存活时间为10年左右。本病要经历两种死亡，首先是精神死亡，然后是肉体死亡，给患者本人、家庭和社会带来相当沉重的负担。随着人类寿命的延长和社会老龄化问题的日益突出，AD患者的数量和比例将持续增高。AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别，其发病机制目前尚未完全明确，学术界提出的假说有十余种，但目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、B－淀粉样蛋白毒性学说和Tau蛋白过度磷酸化学说等。在AD患者的大脑中发现胆碱能神经元明显减少，胆碱能活性和乙酰胆碱含量降低，这些被认为与AD的认知症状有关。该胆碱能神经的活性下降与大脑中5孚圣色胺能6型(5-HT6)受体和组胺3型(H3)受体的功能减低有关。AD的病理机制还与谷氨酸的兴奋毒性所致的NMDA受体过度激活有关。此外，AD患者最具特征的两大病理学变化为B－淀粉样蛋白(A l3)沉积形成的老年斑(SP)和细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(NFfs)。最近的研究表明，淀粉样蛋白沉积与淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein, APP)的变异及其转化过程发生改变有关。APP由位于第21号染色体上的APP基因编码，可经B和丫－分泌酶(B,-y-secretase)依次水解生成AB，敲除6－分泌酶的编码基因BACEl(!3-site APP cleaving enzyme1)可使AB缺失。近年来也有人提出细胞内可溶性的AB可能是AD发病的早期诱因，但AB沉积为何导致神经元退行性变则不清楚，有证据提示是通过炎症反应、氧化应激或诱导Tau蛋白过度磷酸化实现的。Tau蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白，具有调节和维持微管稳定性的作用。正常状态下人体内Ta u蛋白的磷酸化／去磷酸化水平保持平衡，从而促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性。在AD患者脑中，Tau蛋白过度磷酸化，失去与微管结合的能力，聚集形成的NIT沉积千脑中则导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。此外，氧化应激和神经炎症等假说亦受到重视。上述关于AD发病机制的研究进展将为AD的药物治疗提供新的靶点。


药理学 苯扎托品 尽管有关AD的研究进展很快，但迄今尚无十分有效的治疗方法。现有的药物治疗基于以下理由：AD主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构的萎缩，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内胆碱能神经元数目减少等。目前采用的两种比较特异性的治疗策略分别是增加中枢胆碱能神经功能和拈抗谷氨酸能神经的功能，其中胆碱酷酶(AChE)抑制药和NMDA受体拈抗药效果相对肯定，能有效地缓解认知功能下降的症状，但不能从根本上消除病因。其他如B或丫－分泌酶抑制剂、抑制Tau蛋白过度磷酸化制剂、小胶质细胞激活抑制剂、AD疫苗、5-H兀和H3受体的拈抗剂等也正在研究开发中。此外，改善AD认知功能的药物均有一定改善精神症状的作用。如果非药物治疗和改善认知的药物治疗后患者仍有较严重的精神症状，可根据症状分别给予抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮革类药物进行治疗。 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药二、胆碱酷酶抑制药 本类药物中的他克林(tacrine)是美国FDA批准的第一个治疗AD的药物，为第一代可逆性中枢AChE抑制药，因有严重不良反应，特别是肝毒性，现已撤市。


药理学 多奈眽齐 多奈眽齐(donepezil)为第二代可逆性中枢AChE抑制药。【体内过程】多奈眽齐口服后吸收良好，进食和服药时间对药物吸收无影响，生物利用度为100%，达峰时间3~4小时，半衰期长，tl/2约为70小时，故可每天服用1次。药物主要由肝药酶代谢，代谢产物中6-0－脱甲基衍生物的体外抗AChE活性与母体药物相同，主要经肾脏排泄，少量以原药形式随尿排出。与他克林相比，外周不良反应很少，患者耐受性较好。［药理作用】通过抑制AChE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酷酶无作用。与第一代他克林相比，多奈眽齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，半衰期较长，能改善轻至中度AD患者的认知能力和其他临床症状。［临床应用】用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用千轻至中度AD患者。具有剂量小、毒性低和价格相对较低等优点。


药理学 多奈眽齐 ［不良反应】肝毒性及外周抗胆碱副作用，较同类药物他克林轻。不良反应有：心全身反应，较常见的有流感样胸痛、牙痛等；＠心血管系统反应，如高血压，血管扩张、低血压，心房颤动等；＠大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等；＠神经系统反应，如澹妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等；＠其他，如脱水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等。［药物相互作用］当蛋白结合浓度小于300ng/ml时，与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效。治疗剂量时并不影响其他药物的代谢。


药理学 利斯的明 利斯的明(rivastigmine，卡巴拉汀）属于第二代AChE抑制药，能选择性地抑制大鼠大脑皮质和海马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制力很小。本品可改善AD患者胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感，尚可减慢淀粉样蛋白前体(APP)的形成。利斯的明口服迅速吸收，约1小时达到cmax，血浆蛋白结合率约为40%，易透过血脑屏障。临床试验表明，本品具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点，且无外周活性，尤其适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者，是极有前途的AD治疗药。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛和腹泻等，继续服用一段时间或减量一般可消失。国内临床试验资料显示，除消化道不良反应发生率略高于多奈眽齐，其他不良反应与多奈眽齐相似。禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女。病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫病、肝或肾功能中度受损患者慎用。


药理学 加兰他敏 加兰他敏(galantamine)属于第二代AChE抑制药，对神经元中的AChE有高度选择性，抑制神经元中AChE的能力比抑制血液中丁酰胆碱酷酶的能力强50倍，是AChE竞争性抑制药。在胆碱能高度不足的区域（如突触后区域）活性最大。用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50%-60%，疗效与他克林相当，但无肝毒性。用药后6~8周治疗效果开始明显。本品可能成为AD治疗的首选药。主要不良反应表现为治疗早期(2~3周）患者可有恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应，稍后即消失。 石杉碱甲 石杉碱甲(huperzine A，哈伯因）是我国学者于1982年从石杉科植物千层塔(Huperzia serrata)中`”“分离得到的一种新生物碱。【体内过程】口服吸收迅速、完全，生物利用度为96.9%，易通过血脑屏障。原形药物及代谢产物经肾排出。［药理作用】为强效、可逆性胆碱酷酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递。对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用；在改善认知功能方面，与高压氧治疗相比效果显著。


药理学 石杉碱甲 【临床应用］用于老年性记忆功能减退及AD患者，改善其记忆和认知能力。【不良反应】常见不良反应有恶心、头晕、多汗、腹痛、视物模糊等，一般可自行消失，严重者可用阿托品拈抗。有严重心动过缓、低血压及心绞痛、哮喘、肠梗阻患者慎用。 三、NMDA受体非竞争性桔抗药美金刚 美金刚(memantine，美金刚胺）是使用依赖性的NMDA受体非竞争性拈抗药，可与NMDA受体上的环苯已眽唗(phencyclidine)结合位点结合。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚可改善记忆过程所需谷氨酸的传递。临床研究表明，该药能显著改善轻度至中度血管性痴呆症患者的认知能力，而且对较严重的患者效果更好；对中度至重度的老年痴呆症患者，还可显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为。美金刚是第一个用千治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性桔抗药，将美金刚与AChE抑制药同时使用效果更好。不良反应及注意事项：心服后有轻微眩晕、不安、头重、口干等。饮酒可能加重不良反应。＠肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳期妇女禁用。＠肾功能不良时减量。


药理学 四、AD治疗药物的新进展 基千AD发病机制的各种假说，目前AD治疗的策略主要包括如下5种：增加乙酰胆碱能神经的活性抑制谷氨酸的兴奋毒性、促进Al3的清除、减少Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症反应。本章第二节中的药物分别是采用前两种治疗策略来发挥作用的。但是，开发AD治疗新药物的成功率非常低。尽管自2003年以来，进入II期临床试验的化合物多达200多个，但是这些化合物中还没有任何一个获得批准成为新药用千AD的治疗。围绕AD的新药开发成功率目前被认为是最低的。多数通过了II期临床试验的化合物都因为在川期临床试验中缺乏疗效或因严重的不良反应而被中止了临床试验。这让人们重新审视围绕这一疾病的现有药物干预靶点是否准确，并致力于寻找AD的客观诊断指标和生物标记物。尽管如此，目前全球正在开展的AD治疗药物的临床试验仍多达2085个。除药物外，许多营养制品和植物也有望改善AD的症状。


药理学 第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药141  /-．于一节如~｀衣、范 精神失常(psychiatric disorders)是由多种病理因素导致的精神活动障碍的一大类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的药物统称为抗精神失常药(agents against psychiatric di sorders)。根据其临床用途分为抗精神分裂症药物(antischizophrenia drugs)、抗躁狂症药物(antimanic drugs)、抗抑郁药物(antidepressants)和抗焦虑症药物(anxiolytics)。常用的抗焦虑症药苯二氮革类已在镇静催眠药章节述及。


药理学 第一节抗精神分裂症药 精神分裂症(schizophrenia)是一组以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神分裂症。根据临床症状，将精神分裂症分为I型和Il型，前者以阳性症状（幻觉和妄想）为主，后者则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。本节述及的药物大多对I型治疗效果好，对Il型则效果较差甚至无效。抗精神分裂症药也称作神经安定药(neuroleptic drug)，主要用千治疗精神分裂症，对其他精神分裂症的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体桔抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。本类药物可分为经典抗精神分裂症药(classical antipsychotics)和非典型抗精神分裂症药(atypical antipsychotics)两大类，经典抗精神分裂症药根据化学结构又分为4类：吩嗟唉类(phenothiazines汃硫杂蔥类(thioxanthenes)、丁酰苯类(butyrophenones)及其他。这些抗精神分裂症药大多具有相似的药理作用机制，故在此一并阐述。


药理学 【作用机制】 l.钙增敏药可通过多种机制调节肌丝对Ca2＋的反应。CD作用于TnC水平，增加Ca”与TnC的结合，以增加肌丝对Ca2＋的反应，如匹莫苯对肌丝的Ca2＋敏感性具有立体选择性的作用。＠改变钙结合信息传递的机制，如左西孟旦(levosimendan)的作用在于停靠在TnC的氨基末端接近调节钙结合的区域，该区域是TnC与肌钙蛋白I(troponin I, Tnl)以钙依赖方式起反应的区域。左西孟旦占领该区域与钙结合的构型稳定相关，此位点的稳定性被认为能增加细肌丝激活的水平。＠作用千肌动蛋白－肌球蛋白之间，如嗟嗤唉酮(thiadizinone)直接促进肌动蛋白－肌球蛋白之间的反应，增加肌丝对Ca"的敏感性和细肌丝横桥钙依赖的激活。2.钙增敏药激活ATP敏感的钾通道，使血管扩张，改善心脏的供血供氧，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量，在CHF的治疗中具有正性肌力和血管扩张作用，可增加CHF患者的运动耐量并改善CHF症状。【不良反应】该类药物和米力农一样，可降低CHF患者的生存率。该类药物均缺乏心肌舒张期的松弛作用，使舒张期变短、张力提高，其作用机制尚有待进一步探讨，疗效有待于大规模的临床研究。


药理学 —、经典抗精神分裂症药（一）吩唾嗓类 吩嗟嗦是由硫、氮联结两个苯环的一种三环结构，其2,l0位被不同基团取代则获得本节述及的吩嗟唉类抗精神分裂症药物。氯丙唉(chlorpromazine)是吩嗟唉类药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神分裂症药物。氯丙唉始于1952年在法国治疗兴奋性躁动患者获得成功，它不仅控制了患者的兴奋，而且对其他精神症状也有效。其后，又相继发现了对精神分裂症具有治疗作用的多个衍生物，这类药物统称为吩嗟嗦类抗精神分裂症药物。根据伈侧链不同，又被分为二甲胺类、眽唉类和眽唗类。


药理学 氯丙嗓 氯丙嗓又名冬眠灵(wintermine)，主要桔抗脑内边缘系统多巴胺(dopamine, DA)受体，这是其抗精神分裂症作用的主要机制。氯丙唉也能拈抗肾上腺素a受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，这是其长期应用产生严重不良反应的基础。DA能神经元并不只存在千边缘系统，如凡样受体也分布在黑质－纹状体系统（锥体外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此，DA受体桔抗剂氯丙唉虽可改善精神分裂症症状，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变。尽管氯丙唉选择性较低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床治疗中仍发挥着巨大的作用。


药理学 氯丙嗓 【体内过程］氯丙嗓口服后吸收慢而不规则，到达血药浓度峰值的时间为2~4小时。肌内注射吸收迅速，到达血液后，90％以上与血浆蛋白结合。氯丙唉分布于全身，在脑、肺、肝、脾、肾中较多，其中脑内浓度可达血浆浓度的10倍。主要在肝经p450系统代谢为多种产物，经肾排泄。因其脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。不同个体口服相同剂量的氯丙唉后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。氯丙唉在体内的消除和代谢随年龄而递减，故老年患者须减量。


药理学 ［药理作用及机制】1.对中枢神经系统的作用 (1)抗精神分裂症作用：氯丙唉对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用(neuroleptic effect)。氯丙唉能显著控制活动状态和躁狂状态而又不损伤感觉能力；能显著减少动物自发活动，易诱导入睡，但动物对刺激有良好的觉醒反应；与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉。正常人口服治疗量氯丙嗓后，出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。精神分裂症患者服用氯丙嗦后则显现良好的抗精神分裂症作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定，生活自理。对抑郁无效，甚至可使之加剧。氯丙唉等吩噢唉类药物主要是通过拈抗中脑－边缘系统和中脑－皮质系统的队样受体而发挥疗效的。但是，由千氯丙唉对这两个通路和黑质－纹状体通路的队样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用氯丙唉的患者中，锥体外系反应的发生率较高。


药理学 ［药理作用及机制】1.对中枢神经系统的作用 (2)镇吐作用：氯丙唉具有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂阿扑吗啡(apomorphine)引起的呕吐反应，这是其拈抗了延髓第四脑室底部的催吐化学感受区的队受体的结果。大剂翟的氯丙唉直接抑制呕吐中枢。但是，氯丙唉不能对抗前庭刺激引起的呕吐。对顽固性呃逆有效，其机制是氯丙唉抑制位于延髓与催吐化学感受区旁呃逆的中枢调节部位。＼”[商(3)对体温调节的作用：氯丙唉对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，氯丙唉不仅降低发热机体的体温，也能降低正常体温。氯丙嗓的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈显著，与物理降温同时应用，则有协同降温作用；在炎热天气，氯丙唉却可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热机制的结果。2对自主神经系统的作用氯丙嗓能拈抗肾上腺素a受体和M胆碱受体。拈抗a受体可致血管扩张、血压下降，但由千连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。桔抗M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视物模糊。


药理学 ［药理作用及机制】1.对中枢神经系统的作用 3.对内分泌系统的影响结节－漏斗系统中的队亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子和ACTH等。氯丙唉拈抗队亚型受体，增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗦也可抑制垂体生长激素的分泌，可试用于巨人症的治疗。 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 1常见不良反应中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）、M受体桔抗症状（视物模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）和a受体拈抗症状（鼻塞、血压下降、直立性低血压及反射性心悸等）。由千局部刺激性较强，可用深部肌内注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖注射液稀释后缓慢注射。为防止直立性低血压，注射给药后立即卧床休息2小时左右，然后缓慢起立。


药理学 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 2.锥体外系反应长期大量服用氯丙唉可出现3种反应：O帕金森综合征(Parkinsonism)：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；＠静坐不能(akathisia)：患者表现坐立不安、反复徘徊；＠急性肌张力障碍(acute dystonia)：多出现在用药后第1天至第5天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。以上3种反应是由于氯丙唉拈抗了黑质－纹状体通路的队样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药以缓解。


药理学 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 此外，长期服用氯丙唉后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，称为迟发性运动障碍(tardive dyskinesia, TD)，表现为口－面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机制可能是因DA受体长期被拈抗、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反而使症状加重，抗DA药使此反应减轻。TD尤易侵袭那些器质性脑疾患者，因此，老年患者应尽量避免使用这类药物。约有20％的患者服用氯丙唉后出现TD，病程长的可高达40%。尽管TD症状通常较轻，但一旦发展为严重病例，则进一步恶化患者的生活质量。3.精神异常氯丙唉本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。4惊厥与癫病少数患者用药过程中出现局部或全身抽擂，脑电有癫病样放电，有惊厥或癫病史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫病药物。5过敏反应常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疽，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。


药理学 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 6.心血管和内分泌系统反应直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。主要是由于氯丙唉桔抗了DA介导的下丘脑催乳素释放抑制途径，引起高催乳素血症，导致乳涌、闭经及妊娠试验假阳性；正常的男性激素向雌激素转变受到影响时会导致性欲的增强。性功能障碍（阳痪、闭经）的出现可能会使得患者不合作。7.急性中毒一次吞服大剂量氯丙嗓后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常(P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。


药理学 【不良反应】由千氯丙唉的药理作用广泛，所以不良反应也较多。 【药物相互作用及禁忌证］氯丙嗓能增强其他一些药物的中枢抑制作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。特别是当与吗啡、眽替唗（度冷丁）等合用时要注意呼吸抑制和降低血压的问题。此类药物抑制DA受体激动剂、左旋多巴的作用。氯丙唉的去甲基代谢物可以桔抗肌乙哫的降压作用，可能是阻止后者被摄入神经末梢。某些肝药酶诱导剂如苯妥英钠、卡马西平等可加速氯丙唉的代谢，应注意适当调整剂量。氯丙嗓能降低惊厥阙，诱发癫病，故有癫病及惊厥史者禁用；氯丙唉能升高眼压，青光眼患者禁用；乳腺增生症和乳腺癌患者禁用；对冠心病患者易致猝死，应慎用。


药理学 其他盼哩噪类药物 吩嗟嗟中侧链为眽嗟环者有奋乃静(perphenazine)、氮奋乃静(flu phenazi ne)及三氪拉唉(trifluoperazine)。奋乃静作用较氯丙嗦缓和，对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较氯丙喽小。除镇静作用、控制精神运动兴奋作用次于氯丙唉外，其他同氯丙唉。奋乃静对慢性精神分裂症的疗效则高于氯丙唉。三颌拉唉和氮奋乃静的中枢镇静作用较弱，且具有兴奋和激活作用。除有明显的抗幻觉妄想作用外，此两药对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效，适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。硫利达啖(thioridazine，甲硫达唉）的侧链为眽唗环，此药有明显的镇静作用，抗幻觉妄想作用不如氯丙唉，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和为其优点。各药特点见表18-1。


药理学 （二）硫杂蔥类 硫杂蔥类(thioxanthenes)的基本结构与吩嗟嗦类相似，但在吩嗟嗓环上第10位的氮原子被碳原子取代，所以此类药物的基本药理作用与吩嗟唉类也极为相似。沁9t;剂量(mg/d)镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙唉25~300肌内注射）＋＋（口服）颓奋乃静2~20++++++三氯拉喽5~20+++++奋乃静8~32++++++硫利达嗦150-300抓眽唗醇10~80++++++氯氮平12.5-300+++++利培酮1~8++++注：＋＋＋强；＋＋次强；＋弱氯普嗟吨(c hlorprothixene)，也称泰尔登(tard an)，又名氯丙硫蔥，是该类药的代表，其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。其调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗟强，但抗幻觉妄想作用不及氯丙嗦。氯普嗟吨适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症患者。由于其抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。


药理学 氪眽哩吨 氮眽嗟吨(flupenthixol)也称三氮嗟吨，抗精神分裂症作用与氯丙嗓相似，但具有特殊的激动效应，故禁用千躁狂症患者。氛眽嗟吨也用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症。血浆蛋白结合率＞95%,血浆t口为35小时，凡为141/kg。治疗精神分裂症的剂量，口服其盐酸盐每次3-9mg,2次／天，最大剂量18mg/d。长效制剂氮眽嗟吨癸酸酣，可深部肌内注射，第一次20mg，隔2～4周根据患者的反应给予20~40mg。该药低剂量具有一定的抗抑郁焦虑的效果，口服0.5-3mg可用于治疗焦虑和轻度抑郁，每天最后一次用药不得迟于午后4点，用药一周无效应停药。 氮眽嗟吨镇静作用弱，但锥体外系反应常见。偶有猝死报道。（三）丁酰苯类 尽管丁酰苯类(butyrophenones)的化学结构与吩嗟嗦类完全不同，但其药理作用和临床应用与吩嗟嗓类相似。


药理学 氪眽唗醇 氮眽唗醇(haloperidol)是第一个合成的丁酰苯类药物，是这类药物的典型代表。其化学结构与氯丙唉完全不同，却能选择性拈抗队样受体，有很强的抗精神分裂症作用。口服后2~6小时血药浓度达高峰，作用可持续3天。氮眽唗醇不仅可显著控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。其锥体外系副作用发生率高、程度严重，但由千其对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小而保留其临床应用价值。 氪眽利多 氮眽利多(droperidol)也称氛眽唗。氮眽利多在体内代谢快，作用维持时间短，作用时间6小时左右，知觉的改变约12小时，作用与氮眽唗醇相似。临床上主要用于增强镇痛药的作用，如与芬太尼配合使用，使患者处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术(neuroleptanalgesia)，作为一种外科麻醉，可以进行小的手术如烧伤清创、内镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也用于麻醉前给药、镇吐、控制精神患者的攻击行为。


药理学 氪眽利多 氮眽利多吸收快，肌内注射后起效时间几乎与静脉注射相同，在体内广泛代谢，75％从尿中排除，其余从粪便中排泄。血浆tl/2分两部分，开始为10分钟，最终为2.2小时。因为其作用时间比芬太尼长，故第二次重复给药一般只给芬太尼，避免氮眽利多蓄积。 匹莫齐特 匹莫齐特(pimozide)为氪眽利多的双氛苯衍生物，临床上用于治疗精神分裂症、躁狂症和秽语综合征。此药有较好的抗幻觉、妄想作用，并使慢性退缩被动的患者活跃起来。与氯丙嗦相比，其镇静、降压、抗胆碱等副作用较弱，而锥体外系反应则较强。匹莫齐特易引起室性心律失常和心电图异常（如Q-T间期延长、T波改变），故对伴有心脏病的患者禁用。


药理学 （四）其他抗精神分裂症药物五氪利多 五氮利多(penfluridol)属二苯基丁酰眽唗类（diphenylbutylpiperidines)，是口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效可维持1周。其长效的原因可能与贮存于脂肪组织，从而缓慢释放入血有关。五氛利多能阻断见样受体，有较强的抗精神分裂症作用，亦可镇吐。对精神分裂症的疗效与瓶眽唗醇相似，镇静作用较弱，适用于急慢性精神分裂症，尤其适用于慢性患者，对幻觉、妄想、退缩均有较好疗效。五氪利多的副作用以锥体外系反应最常见。 舒必利 舒必利(sulpiride)属苯甲酰胺类，选择性地桔抗中脑－边缘系统队受体。对紧张型精神分裂症疗效高奏效也较快，有药物电休克之称。此药有改善患者与周围的接触、活跃情绪、减轻幻觉和妄想的作用，对情绪低落、抑郁等症状也有治疗作用，对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。舒必利对中脑-边缘系统的队受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低，因此其锥体外系不良反应较少。


药理学 二、非典型抗精神分裂症药 非典型抗精神分裂症药(atypical anti psychotics)，又称非经典抗精神分裂症药(non-classical antip sychotics)，与经典的抗精神分裂症药相比有明确的优点：心耐受性好，依从性好，很少发生包括锥体外系反应和高催乳素血症等不良反应；＠几乎所有的本类药在改善精神分裂症状尤其是阴性症状方面均较经典抗精神分裂症药强。本类药物被推荐为首发精神分裂症患者的“一线治疗药”，代表药包括氯氮平、奥氮平、嗤硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立眽哩等。可引起代谢性疾病如高脂血症、体重增加等。 氯氮平 氯氮平(clozapine)属于二苯二氮罩类，为新型抗精神分裂症药。目前在我国许多地区已将其作为治疗精神分裂症的首选药。


药理学 氯氮平 氯氮平为一广谱神经安定药，对精神分裂症的疗效与氯丙嗦相当，但起效迅速，多在一周内见效；抗精神分裂症作用强，也适用千慢性患者；氯氮平对其他抗精神分裂症药无效的精神分裂症的阴性和阳性症状都有治疗作用。氯氮平是选择性凡亚型受体拈抗药，其特别的优点是几乎无锥体外系反应，与其特异性拈抗中脑边缘系统和中脑皮质系统的D4亚型受体、对黑质纹状体系统的D2和队亚型受体几无亲和力有关。氯氮平主要用千其他抗精神分裂症药无效或锥体外系反应过强的患者。新近也有报道氯氮平抗精神分裂症的治疗机制涉及阻断5-HT2A和DA受体、协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡，因此，氯氮平也被称为5-HT-DA受体阻断剂(serotonin-dopamine antagonists, SDA)，并由此提出了精神分裂症的DA与5-HT平衡障碍的病因学说。氯氮平也可用于长期给予氯丙嗦等抗精神分裂症药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。氯氮平对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。


药理学 氯氮平 氯氮平具有抗胆碱、抗组胺、抗a肾上腺素能作用，几乎无锥体外系反应和内分泌紊乱等不良反应，但可引起粒细胞减少，严重者可致粒细胞缺乏（女性多千男性），可能由于免疫反应引起，因此，用药前及用药期间须做白细胞计数检查。亦有引起染色体畸变的报道。 利培酮 利培酮(risperidone)是第二代非典型抗精神分裂症药物。利培酮对5-HT受体和队亚型受体均有桔抗作用，但对前者的作用显著强于后者。利培酮对精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等以及阴性症状均有疗效。适于治疗首发急性和慢性患者。不同千其他药物的是该药对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。由于利培酮有效剂量小，用药方便、见效快，锥体外系反应轻，且抗胆碱样作用及镇静作用弱，易被患者耐受，治疗依从性优于其他抗精神分裂症药。自20世纪90年代推广应用于临床以来，已成为治疗精神分裂症的一线药物。


药理学 齐拉西酮 齐拉西酮(ziprasidone)是继氯氮平、利培酮、奥氮平和哩硫平之后，全球上市的第5个非典型抗精神分裂症药物。对D心队、5HT2A、5HT2C、5HTI.A、5HTI I)、a肾上腺素受体具有较高的亲和力，对组胺H I受体具有中等亲和力，对M受体无亲和力。也是目前唯一对NA、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神分裂症药。齐拉西酮对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症阳性症状（视听幻觉、妄想）、阴性症状（动机缺乏和逃避社会）有效。常见不良反应有头痛、嗜睡、异常活动、恶心便秘消化不良和心血管反应。 阿立眽膛 阿立眽嗤(aripiprazole)是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D心队、5-HTIA和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对队和5-HT I A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拈抗作用来产生抗精神分裂症作用。口服阿立眽嗤后血药浓度达峰时间为3~5小时，ti/248~68小时。临床用千治疗各类型的精神分裂症，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效。


药理学 阿立眽膛 •Schizophrenia is associated with increased dopaminergic activity in the limbic structures of the brain. There is an increased number of dopamine-D2-like receptors in the brain and there may be receptor supersensitivity and ove1-production of dopamine, or reduced destruction due to enzyme abnormalities or deficiencies.


药理学 阿立眽膛 Atypical antipsychotics have advantages in two areas:(1)Tolerab山ty, and compliance,appe釭s to be better, in particular with less likelihood of inducing extrapyi·amidal effects andhyperprolactinemia.(2)Regarding efficacy it was originally thought that all atypicals had anadvantage over classical agents at least for negative symptoms.


药理学 阿立眽膛 •Chlorpromazine, the prototype of the neurolepti c agents, is used infrequently because of its high incidence of serious side effects. Neuroleptic山ugs are not curative and do not eliminate the fundamental thinking disorder, but often do permit the psychotic patient to function in a supportive environment. 第二节抗躁狂症药 抗躁狂症药(antimanic drugs)主要用千治疗躁狂症，上述抗精神分裂症药物也常用于治疗躁狂症，此外，一些抗癫病药如卡马西平和丙戊酸钠抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锥，也有袧橡酸盐，在此仅以碳酸锥为代表加以介绍。


药理学 碳酸锥 碳酸锥(lithium carbonate)于1949年介绍到临床，用于治疗躁狂症。躁狂症的特征是情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。临床主要应用抗精神分裂症药和碳酸锥控制与治疗这些症状。碳酸锤主要是锥离子发挥药理作用，治疗剂量对正常人的精神行为没有明显的影响。尽管研究已经发现悝离子在细胞水平具有多方面的作用，但其情绪安定作用的确切机制目前仍不清楚。目前认为其治疗机制主要在于：CD在治疗浓度抑制去极化和Ca2+依赖的NA和DA从神经末梢释放，而不影响或促进5-HT的释放；＠摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活；＠抑制腺昔酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应；＠影响Na+, Ca2+,M忙的分布，影响葡萄糖的代谢。


药理学 碳酸锥 锥盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80%。碳酸锥主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效，故有情绪稳定药(mood-stabilizing)之称。碳酸锤还可用于治疗躁狂抑郁症(manic-depressive psychosis)，该症的特点是躁狂和抑郁的双向循环发生。长期重复使用碳酸悝不仅可以减少躁狂复发，对预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂显著。碳酸锥口服吸收快，血药浓度高峰出现于服药后2~4小时。锥离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积千细胞内。不与血浆蛋白结合，t1/2为18~36小时。锥虽吸收快，但通过血脑屏障进入脑组织和神经细胞需要一定时间，因此，锥盐显效较慢。碳酸锥主要自肾排泄，约80％由肾小球滤过的锥在近曲小管与Na十竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锥湘留，引起中毒。


药理学 碳酸锥 锥盐不良反应较多，安全范刚窄，最适浓度为0.8-1.5mmoVL，超过2mmoVL即出现中毒症状。轻度的毒性症状包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤；较严重的毒性反应涉及神经系统，包括精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥，直至昏迷与死亡。由千该药治疗指数很低，测定血药浓度至关重要。当血药浓度升至I.6mmoVL时，应立即停药。 第三节抗抑郁药 抗抑郁药(antidepressant drngs)是主要用千治疗情绪低落、抑郁消极的一类药物。各种抗抑郁药均可使70％左右的抑郁患者病情显著改善，长期治疗可使反复发作的抑郁减少复发。抗抑郁药对焦虑性障碍惊恐发作、强迫性障碍及恐惧症也有效。丙米唉和选择性5-HT重摄取抑制剂对非情感性，，飞0岔}障碍如遗尿症、贪食症等也有效。


药理学 第三节抗抑郁药 临床目前使用的抗抑郁药大多以单胺学说作为抑郁症发病机制并在此基础上建立动物模型研发获得的，其机制可通过：心非选择性抑制去甲肾上腺素(NA)、5－胫色胺(5-HT)再摄取，如丙米唉；＠选择性抑制NA再摄取，如地昔帕明；＠选择性抑制5-HT再摄取，如氝西汀；＠抑制单胺氧化酶，如吗氯贝胺；＠阻断突触前0'.2肾上腺素受体而增加NA的释放，如米氮平。通过这些机制最终使突触间隙中NA、5-HT含量增加，改善抑郁症状。所以抗抑郁药在药理作用、临床应用和不良反应等方面具有许多相似之处。就不良反应而论，因增加5-HT和阻断a受体而影响睡眠和血压，因阻断M受体引起口干、便秘、视物模糊，NA增加和M受体的阻断可致心律失常，中枢和外周自主神经功能的失衡也会诱发惊厥、性功能障碍和摄食、体重的改变等。药物分类包括三环抗抑郁药、NA再摄取抑制药、5-HT再摄取抑制药及其他抗抑郁药。 —、三环类抗抑郁药


药理学 —、三环类抗抑郁药 由于这些药物结构中都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁药(tricycl i c antidepressants, TCAs)，在结构上与吩嗟唉类有一定相关性。常用的有丙米唉(imipramine)、阿米替林多塞平等。在作用机制上，三环类抗抑郁药属于非选择性单胺摄取抑制剂，主要抑制NA和5-HT的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度。TCAs以及文拉法辛(venlafaxine)具有阻断上述神经递质再摄取的作用，使突触间隙的5-HT和NA增加而发挥抗抑郁作用。大多数TCAs具有抗胆碱作用，引起口干、便秘、排尿困难等副作用。此外，TCAs还阻断0'.1肾上腺素受体和H!（组胺）受体而引起过度镇静。 丙米嗓丙米嗦(imipramine)，又称米帕明。 【体内过程】丙米嗓口服吸收良好，2～8小时血药浓度达高峰，血浆ti/2为10~20小时。在体内丙米嗦广泛分布于各组织，以脑、肝、肾及心脏分布较多。丙米嗓主要在肝内经药酶代谢，通过氧化变成2轻基代谢物，并与葡萄糖醋酸结合，自尿排出。


药理学 ［药理作用及机制］ 1．对中枢神经系统的作用正常人服用后出现安静、嗜睡、血压稍降、头晕、目眩，并常出现口干、视物模糊等抗胆碱反应，连用数天后这些症状可能加重，甚至出现注意力不集中和思维能力下降。但抑郁症患者连续服药后，出现精神振奋现象，连续2~3周后疗效才显著，使情绪高涨，症状减轻。目前认为，丙米嗓抗抑郁作用的主要机制是阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能。2.对自主神经系统的作用治疗量丙米唉有显著阻断M胆碱受体的作用，表现为视物模糊、口干、便秘和尿游留等。3．对心血管系统的作用治疗最丙米唉可降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。这些不良反应可能与该药阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关。另外，丙米噤对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管病患者慎用。


药理学 阿米替林 阿米替林(a皿triptyline)又名依拉维，是临床上常用的三环类抗抑郁药，其药理学特性及临床应用与丙米唉极为相似，与后者相比，阿米替林对5-HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制；镇静作用和抗胆碱作用也较强。鉴于阿米替林有较强的镇静催眠作用，主张每天口服1次，从25mg开始逐渐增加剂量，甚至用到150mg，睡前口服。口服后可稳定地从胃肠道吸收，但剂量过大可延缓吸收。在肝脏生成活性代谢物去甲替林，最终代谢物以游离型或结合型从尿中排除。在体内与蛋白质广泛结合，ti/2为9~36小时。阿米替林的不良反应与丙米唉相似，但比丙米嗓严重，偶有加重糖尿病症状的报道。禁忌证与丙米唉相同。 氯米帕明 氯米帕明(clomipra皿ne)又名氯丙米嗓，药理作用和应用类似于丙米唉，但对5-HT再摄取有较强的抑制作用，而其体内活性代谢物去甲氯米帕明则对NA再摄取有相对强的抑制作用。临床上用千抑郁症、强迫症、恐惧症和发作性睡眠引起的肌肉松弛。不良反应及注意事项与丙米嗓相同。


药理学 多塞平 多塞平(doxepin)又名多虑平，作用与丙米嗦类似，抗抑郁作用比后者弱，抗焦虑作用强，镇静作用和对血压的影响也比丙米唉强，但对心脏影响较小。对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳，焦虑、紧张、情绪低落、行动迟缓等症状数日后即可缓解，达显效需2~3周。也可用于治疗消化性溃疡。不良反应和注意事项与丙米嗓类似。慎用于儿童和孕妇，老年患者应适当减量。 二、NA摄取抑制药 NA摄取抑制药(noradrenaline reuptake inhibitors, NRis)可选择性抑制NA的再摄取，主要用于以脑内NA缺乏为主的抑郁症，尤其适用于尿检MH-PG(NA的代谢物）显著减少的患者。这类药物的特点是奏效快，而镇静作用抗胆碱作用和降压作用均比TCAs弱。常用的药物：地昔帕明、马普替林、去甲替林、瑞波西汀等。 地昔帕明 地昔帕明(desipramine)又名去甲丙米嗦。［体内过程］口服快速吸收，2~6小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率为90%，在肝脏代谢生成具有活性的去甲丙米嗦，主要在尿中排泄，少量经胆汁排泄，其中原形占5%。


药理学 地昔帕明 ［药理作用及机制】地昔帕明在去甲肾上腺能神经末梢是一强NA摄取抑制剂，其效率为抑制5-HT摄取的100倍以上。对DA的摄取亦有一定的抑制作用。对凡受体有强桔抗作用。对a受体和M受体桔抗作用较弱。对轻、中度的抑郁症疗效好。有轻度镇静作用，缩短REM睡眠，但延长了深睡眠。血压和心率轻度增加，有时也会出现直立性低血压，可能是由于抑制NA再摄取、阻断a受体作用所致。【临床应用】治疗抑郁症开始口服剂量每次25mg,3次／天，逐渐增加到每次50mg,3~4次／天，需要时最大可用到300mg/d。老年人应适当减量。【不良反应】与丙米唉相比，不良反应较小，但对心脏影响与丙米唉相似。过噩则导致血压降低、心律失常、震颤、惊厥、口于、便秘等。［药物相互作用】不能与拟交感胺类药物合用，因会明显增强后者的作用；同样，与MAO抑制剂合用也要慎重；与肌乙哫及作用于肾上腺素能神经末梢的降压药合用会明显降低降压效果，因为抑制了药物经胺泵摄取进入末梢。


药理学 马普替林 马普替林(maproti lin e)为选择性NA再摄取抑制剂，对5-HT再摄取几无影响。［体内过程】马普替林口服后吸收缓慢但能完全吸收，9~16小时达血浆药物峰浓度，广泛分布于全身组织，肺、肾、心脏、脑和肾上腺的药物浓度均高于血液，血浆蛋白结合率约90%。【药理作用及机制】抗胆碱作用与丙米嗦类似，远比阿米替林弱。其镇静作用和对血压的影响与丙米嗦类似。与其他三环类抗抑郁药一样，用药2~3周后才充分发挥疗效。对睡眠的影响与丙米唉不同，延长REM睡眠时间。对心脏的影响也与三环类抗抑郁药一样，延长Q-T间期，增加心率。［临床应用】治疗抑郁症与丙米唉相似。【不良反应】治疗剂量可见口干、便秘、眩晕、头痛、心悸等。也有用药后出现皮炎和皮疹的报道。能增强拟交感胺药物作用，减弱降压药物反应等。 去甲替林 去甲替林(nortriptyline)的药理作用与阿米替林相似。［体内过程】口服后完全从胃肠道吸收，血浆蛋白结合率为90%~95%，凡为14~401/kg,62％以代谢物形式从尿中排泄，肾衰竭患者也可安全使用本药，血浆t1/2为18~60小时。


药理学 去甲替林 【药理作用及机制】本药抑制NA摄取远强于对5-HT的摄取。与母药阿米替林相比，其镇静、抗胆碱、降低血压作用及对心脏的影响和诱发惊厥作用均较弱。有助于抑郁症患者入睡，但缩短REM睡眠时间。由于阻断Q1受体可致直立性低血压，由千抗胆碱作用可致心率加快。去甲替林治疗内源性抑郁症效果优于反应性抑郁症，比其他三环类抗抑郁药治疗显效快。［不良反应】其镇静作用、抗胆碱作用、降低血压作用、对心脏的影响等虽均比丙米唉弱，但仍要注意过量引起的心律失常，尤其是心肌梗死的恢复期、传导阻滞或原有心律失常的患者，用药不慎会加重病情。双相抑郁症患者可引起躁狂症发作，应注意。本药像三环类抗抑郁药物一样，可降低惊厥发作阙，癫病患者应慎用。


药理学 湍波西汀 瑞波西汀(reboxetine)为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，提高中枢内NA的活性，从而改善患者的情绪。对5-HT亦有较弱的抑制作用，对M受体无明显的亲和力。口服瑞波西汀后易于吸收，2小时可达血药峰值。蛋白结合率约为97%。本品通过脱甲基化、轻基化和氧化作用进行代谢，继而与葡萄糖醋酸和硫酸结合，经肾脏排泄。血浆t1/2为13小时。临床主要用于成人抑郁症。常见不良反应为失眠、口干、便秘、头晕、心率加快等。服用本药可能出现自残或自杀想法，尤其是18岁以下患者。禁忌证：妊娠、分挽、哺乳期妇女；有惊厥史者；严重心血管病患者。 文拉法辛和度洛西汀 文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxeline)为5-HT和NA再摄取抑制药(serotonin and noradrenaline reuptake inh屾ors,SNRis)。文拉法辛为前药，其活性代谢产物能有效地拈抗5-HT和NA的再摄取，对DA的再摄取也有一定的作用，发挥抗抑郁作用。文拉法辛可用千各种抑郁症和广泛性焦虑症。度洛西汀主要用于重症抑郁或伴有糖尿病周圉神经炎的抑郁患者。不良反应与三环类抗抑郁药相似。


药理学 三、5-HT再摄取抑制药 虽然三环类抗抑郁药疗效确切，但仍有20%-30％的患者无效，副作用较多，患者对药物的耐受性差，过翟易引起中毒甚至死亡。从20世纪70年代起开始研制的选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptakeinh加tors,SSRis)与TCAs的结构迥然不同，对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强，对其他递质和受体作用甚微，既保留了TCAs相似的疗效，也克服了TCAs的诸多不良反应。这类药物包括临床常用的氮西汀、帕罗西汀、舍曲林等，很少引起镇静作用，也不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。这类药物还具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，其抗抑郁效果需要2~3周才显现出来。这类药物多用于脑内5-HT减少所致的抑郁症，也可用于病因不清但其他药物疗效不佳或不能耐受其他药物的抑郁症患者。常用的药物：氝西汀、帕罗西汀、舍曲林等。


药理学 氪西汀氮西汀(fluoxetine)又名百忧解。 【体内过程】口服吸收良好，达峰值时间6~8小时，血浆蛋白结合率80%~95%；给予单个剂乱时队为48~72小时，在肝脏经P450-2D6代谢生成去甲基活性代谢物去甲掀西汀，其活性与母体相同，但半衰期较长。［药理作用及机制］是一种强效选择性5-HT再摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。氮西汀对肾上腺素受体、组胺受体、GAB伈受体、M受体、5-HT受体几乎没有亲和力。对抑郁症的疗效与TCAs相当，耐受性与安全性优千TCAs。此外，该药对强迫症、贪食症亦有效。


药理学 ［临床应用］1治疗抑郁症因药物在肝脏代谢，肝功能不好时可采取隔日疗法。2.治疗神经性贪食症剂批60mg/d可有效控制摄食量。 【不良反应】偶有恶心呕吐、头痛头晕、乏力失眠、厌食、体重下降、震颤、惊厥、性欲降低等。肝病患者服用后半衰期延长，须慎用。肾功能不全者长期用药须减量，延长服药间隔时间。氮西汀与MAO抑制剂合用时须警惕“血清素综合征”的发生，初期主要表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、自主神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严重者可致死，应引起临床重视。心血管疾病、糖尿病者应慎用。 帕罗西汀 帕罗西汀(paroxetine)又名赛洛特，为强效5-HT再摄取抑制剂，增高突触间隙递质浓度而发挥治疗抑郁症的作用。口服吸收良好，t112为21小时。抗抑郁疗效与TCAs相当，而抗胆碱、体重增加、对心脏影响及镇静等副作用均较TCAs弱。常见不良反应为口干、便秘、视物模糊、震颤、头痛、恶心等。禁与MAO抑制剂联用，避免显著升高脑内5-HT水平而致“血清素综合征”。


药理学 舍曲林 舍曲林(sertraline)又名郁乐复，是一选择性抑制5-HT再摄取的抗抑郁药，可用于各类抑郁症的治疗，并对强迫症有效。主要不良反应为口干、恶心、腹泻、男性射精延迟、店额、出汗等。该药与其他药物的相互作用临床经验不多，借鉴氪西汀的经验，禁与MAO抑制剂合用。 四、其他抗抑郁药曲膛酮 曲嗤酮(trazodone)口服后吸收快速、完全，2小时血药浓度达高峰，血浆蛋白结合率为89%~95%。在肝脏代谢，其中间代谢物氯苯眽唉在动物实验仍显示抗抑郁活性，主要以代谢物的形式从尿中排泄。曲嗤酮不增强L-DAPA的行为效应，不具抑制单胺氧化酶的活性和抗胆碱效应，也不增强5-HT前体物质5HTP的行为效应。但在不影响非条件反应的剂量时就可减少小鼠的条件性回避反应，保护小鼠减轻苯丙胺基团毒性等。曲嗤酮有镇静作用，但抑制REM睡眠。曲嗤酮具有抗精神失常药物的一些特点，但又与之不完全相同。其抗抑郁的作用机制可能与抑制5-HT再摄取有关，但目前还不清楚。具有a2受体阻断剂的特点，可翻转可乐定的中枢性心血管效应。


药理学 四、其他抗抑郁药曲膛酮 曲嗤酮用于治疗抑郁症，具有镇静作用，适于夜间给药。无M受体阻断作用，也不影响NA的再摄取，所以对心血管系统无显著影响。少见口干、便秘等不良反应，是一个较安全的抗抑郁药。不良反应较少，偶有恶心、呕吐、体重下降、心悸、直立性低血压等，过量中毒会出现惊厥、呼吸停止等。 米安舍林 米安舍林(mianserin)为一种四环类抗抑郁药。对突触前a2肾上腺素受体有阻断作用。其治疗抑郁症的作用机制是通过抑制负反馈而使突触前NA释放增多。疗效与TCAs相当，而较少抗胆碱能样副作用。常见头晕、嗜睡等。 米氮平 米氮平(mirtazapine)通过阻断突触前a2肾上腺素受体而增加NA的释放，间接提高5-HT的更新率而发挥抗抑郁作用，抗抑郁效果与阿米替林相当，其抗胆碱样不良反应及5-HT样不良反应（恶心、头痛、性功能障碍等）较轻。主要不良反应为食欲增加及嗜睡。


药理学 吗氯贝胺 吗氯贝胺(moclobemide)属于单胺氧化酶抑制药(monoamine oxidase in h加tors, MAOis)，通过可逆性抑制脑内A型单胺氧化酶，抑制突触前膜内埏泡内或突触间隙中儿茶酚胺降解，从而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5轻色胺的水平，起到抗抑郁作用，具有作用快，停药后单胺氧化酶活性恢复快的特点。常见不良反应：头痛、头晕、出汗｝心悸、失眠直立性低血压和体重增加等。MAOls禁止与其他抗抑郁药合用，以免引起“血清素综合征”。All clinically useful antidepressant drugs(also called thymoleptics)potentiate, either directly or indirectl y, the actions of norepinephrin e, and/or serotonin in the brain.Tricyclic/polycyclic Antidepressants:The tricyclic and polycyclic antidepressan ts block norepinephrin e, and serotonin uptake into the neuron. The important drugs in Lhis group are imipramine, amitriptylin e, desipramine(a demethylaLed de1ivative of imipramin e), nortriptyline, protriptylin e, and doxepin. Amoxapine and maprotilin e are termed"second generation"to distingui sh them from the older tricyclic antidepressants. All the tricyclic antidepressants(TCAs)have similar therapeutic efficacy, and the choice of drug depends on tolerance of side effects and duration of action.


药理学 吗氯贝胺 Selective Serotonin-reuptake Inhibitors:The selective serotonin-reuptake inhibitors(SSRI)are a new group of che皿ca1ly umque antldepressant drugs that spec1fica1ly mhibu serotonin reuptak e. Compared with tricyclic antidepressants, the SSRis cause fewer antichol inergic effects and lower cardiotoxicity. SSRis are recognized as first-line drug treatmenl for panic小sorder, generalized anxiety disorder, post-traumati c stress disorder, obsessive-compulsive disorder and social phobia.


药理学 （胡刚）药痛镇 镇痛药包括麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药。麻醉性镇痛药，通过激动中枢神经系统特定部位的阿片受体而产生镇痛作用，又称阿片类镇痛药。阿片类药物用于治疗疼痛已有几千年历史，至今仍是主要的镇痛药物之一，但易产生药物成瘾性，易导致药物滥用，故本类药物的绝大多数都被归入管制药品之列。


药理学 第二节阿片受体和内源性阿片肤 1962年，我国学者邹刚、张昌绍等证明吗啡镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。1973年，Snyder及其同事首先找到了阿片类药物能被特异性受体识别的直接证据，其后的药理学实验结果提示，阿片受体类型不止一种，这一推论在1992年通过受体分子克隆技术得到证实。现有结果表明，机体内主要由队包括比斗2)受体(MOR)、8（包括81、82)受体(DOR)、K（包括凡、K2、K3)受体(KOR)3类阿片受体介导阿片类药物的药理效应，其相应的编码基因为Oprml、Oprdl和Oprkl。1976年，Mmtin等提出G受体也是阿片受体的一种亚型，后来发现G受体产生的药理作用不能被阿片受体拈抗药纳洛酮所桔抗，因而将其从阿片受体中分离出去。阿片受体中，µ受体是介导吗啡镇痛效应的主要受体，也有镇静、呼吸抑制、缩瞳、欣快及依赖性等效应；K受体主要介导脊髓镇痛效应，也能引起镇静作用；8受体介导的镇痛效应不明显，但能引起抗焦虑和抗抑郁作用，成瘾性较小。


药理学 第二节阿片受体和内源性阿片肤 氨基酸序列分析表明，µ、8和k受体均有7个跨膜区，分别由372、380和400个氨基酸残基组成，3种阿片受体氨基酸序列同源性高达60%，属千G蛋白偶联受体。阿片受体C末端至半胱氨酸残基区域高度保守，通过与百日咳毒素(pertussis toxin)敏感型G蛋白偶联而抑制腺昔酸环化酶活性，激活配体门控k十通道和抑制电压门控Ca2•通道，从而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。阿片受体主要存在于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，强烈提示机体内存在内源性的阿片样物质。1975年，Hughes和Kosterlitz成功地从脑内分离出两种五肤，即甲硫氨酸脑啡肤(met-enkephalin汃亮氨酸脑啡肤(leu-enkephalin)，并证明它们能与吗啡类药物竞争受体且具有吗啡样药理作用，这一杰出的工作对阿片类镇痛药作用机制的研究具有划时代的意义。其后又陆续发现B－内啡肤(!3-endorphin汃强啡肤A和B(dynorphin A、B)以及内吗啡肤I和[(endomorphin I、II)等与阿片类药物作用相似的肤，统称为内源性阿片肤(endoge nous opioid peptides)。到目前为止，内源性阿片肤共有12种，分属千脑啡肤、内啡肤、强啡肤、孤啡肤和内吗啡肤五大家族。阿片肤在体内分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。在脑内，阿片肤的分布与阿片受体分布近似，广泛分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等许多核区。虽然阿片肤由不同前体经蛋白酶切降解而成，但多数在N端有相同氨基酸序列(Tyr-Gly-Gly-Phe)。阿片肤起着神经递质或神经调质（调节神经递质释放）或神经激素的作用，往往与其他神经递质共存，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。阿片肤与阿片受体特异性结合产'，『; ot}｝生吗啡样作用，其效应可被阿片受体拈抗药纳洛酮所阻断。此外，自20世纪80年代开始，巳人工合成许多阿片肤类物质，其中有些能特异性地激动某种受体，如DAMGO激动µ受体，DPDPE激动8受体，U-50488和U-69593激动k受体。相应的桔抗药分别为：CTOP、natrindole、binaltorphimine，这些工具药的出现为阿片受体的研究提供了有力的手段。根据阿片类药物对不同亚型阿片受体亲和力及内在活性的不同，将药物分为阿片受体激动药、部分激动药和桔抗药（表19-1)。


药理学 阿片肤或药物阿片受体亚型k阿片肤类 B－内啡肤亮氨酸脑啡肤++++甲硫氨酸脑啡肤+++++强啡肤++++++内吗啡肤+++激动药吗啡可待因++眽替唗+++美沙酮+++芬太尼+++++二氢埃托啡++++部分激动药喷他佐辛p++++布托洛啡p+++丁丙诺啡p纳布啡++注：＂＋”：激动药；＂－“：桔抗药；“P'勹部分激动药1994年，Bunzow和Mollereau两个实验室同时克隆出阿片受体样受体(opioid receptor-like receptor, ORL-R),因该受体与当时巳知的阿片受体激动药的亲和力极低，故又称孤儿阿片受体(orphan opioid receptor)。1995年，Meunier和Reinscheid实验室分别克隆出内源性配体(17肤），其化学结构与强啡肤高度相似，能选择性激活孤儿受体，称为孤啡肤(orphanin FQ)或痛敏肤(nociceptin)。因此ORL-R又称痛敏肤／孤啡肤受体(nociceptin/orphanin FQ receptor, N/OFQ-R)。痛敏肤／孤啡肤受体广泛分布于中枢神经系统如下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角等部位，特别是在中枢下行痛觉控制环路有高表达，从而参与痛觉的感受和调控过程。但其效应似乎与机体疼痛的状态有关，如内源性镇痛环路可以被痛敏肤／孤啡肤阻断，而痛觉过敏也可被痛敏肤／孤啡肤阻断。此外，孤啡肤受体也参与阿片类药物耐受和药物依赖性的形成，也与机体应激反应、摄食行为和学习记忆过程有关。


药理学 阿片肤或药物阿片受体亚型k阿片肤类 根据药理作用机制，阿片类镇痛药可分为3类：心吗啡及其相关阿片受体激动药；＠阿片受体部分激动药和激动－桔抗药；＠其他镇痛药。 第三节吗啡及其相关阿片受体激动药 阿片受体激动药包括阿片生物碱类镇痛药和人工合成类镇痛药，前者包括吗啡和可待因，后者包括眽替唗、美沙酮、芬太尼等。 第十九章镇痛药159吗啡 吗啡(morphine)属于菲类生物碱，由德国学者Sertiirner千1803年首次从阿片中分离出来，以希腊梦神Morpheus的名字命名。可待因是1832年Robique t发现的阿片中另一重要菲类生物碱，也能产生阿片样作用，但镇痛作用较吗啡弱。罄粟碱由Merck于1848年发现，属于茉基异嗤啾类生物碱，具有松弛平滑肌、舒张血管作用。


药理学 第十九章镇痛药159吗啡 【化学结构］吗啡是阿片中的主要生物碱，含量高达10%，其化学结构于1902年确定，基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核。其中环A与环C间以氧桥形式连接，环B与环D相稠合（图19l)。环A上的酚轻基和环C上的醇轻基具有重要的药理作用。当环A上酚轻基的氢原子被甲基取代，成为可待因，其镇痛作用减弱；当环A和环C上的经基均被甲氧基取代，成为蒂巴因(thebaine),无镇痛作用，但经结构修饰可产生具有强大镇痛作用的药物如埃托啡(etorphin e)；叔胺氮上甲基被烯丙基取代，则变成吗啡的拈抗药如烯丙吗啡(nalorphine)和纳洛酮；破坏氧桥以及17位无侧链形成阿扑吗啡(apomorphine)，成为多巴胺激动药，失去镇痛作用而产生很强的催吐作用。3位和6位胫基被取代可改变药动学特性，如可待因生物利用度高千吗啡，二醋吗啡(diamorphine，海洛因）易通过血脑屏障（表19-2)。


药理学 第十九章镇痛药159吗啡 【体内过程］口服后易从胃肠道吸收，但首过消除强，生物利用度约为25%。常注射给药，皮下注射30分钟后吸收60%，硬膜外或椎管内注射可快速渗入脊髓发挥作用。本品吸收后约1/3与血浆蛋白结合，游离型吗啡迅速分布于全身各组织器官，尤以肺、肝、肾和脾等血流丰富的组织中浓度最高。该药在组织滞留时间短，一次用药N-CH324小时后组织药物浓度几乎检测不到。本品脂溶性较低，仅有少扯通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。吗啡在肝内与葡萄糖醋酸结合，代谢产物吗啡-6－葡萄糖醋酸具有药理活性，且活性比吗图19-1菲核化学结构啡强。动物静脉注射等量吗啡－6－葡萄糖醋酸，其镇痛强度是吗啡的2倍，而直接脑内或椎管内注射，作用强度为吗啡的100倍。吗啡主要以吗啡-6-葡萄糖睦酸的形式经肾排泄，肾功能减退者和老年患者排泄缓慢，易致蓄积效应，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。吗啡血浆ti/2为2~3小时，而吗啡－6-葡萄糖醋酸血浆ti/2稍长千吗啡。


药理学 【药理作用】1.中枢神经系统 (1)镇痛作用：吗啡具有强大的镇痛作用，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，对持续性慢性钝痛作用大于间断性锐痛，对神经性疼痛的效果较差。皮下注射5~10mg能明显减轻或消除疼痛。椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。一次给药，镇痛作用可持续4~6小时，主要与其激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体有关。(2)镇静、致欣快作用：吗啡能改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力。给药后，患者常出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等，在安静环境易诱导入睡，但易被唤醒。吗啡还可引起欣快症(euphoria)，表现为满足感和飘然欲仙等，且对正处于疼痛折磨的患者十分明显，而对巳适应慢性疼痛的患者则不显著或引起烦躁不安，这也是吗啡镇痛效果良好的重要因素，同时也是造成强迫用药的重要原因。吗啡改变情绪的作用机制尚未明了，可能与激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，以及中脑－边缘叶的中脑腹侧背盖区－伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体／肤系统的相互作用有关。


药理学 【药理作用】1.中枢神经系统 (3)抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少，其中呼吸频率减慢尤为突出，并随剂量增加而作用增强，急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次／分。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。呼吸抑制发生的快慢及程度与给药途径密切相关，静脉注射吗啡5~10分钟或肌内注射30~90分钟时呼吸抑制最为明显。与麻醉药、镇静催眠药及酒精等合用，加重其呼吸抑制，但与全麻药和其他中枢抑制药不同，吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制。该作用与其降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，以及抑制脑桥呼吸调节中枢有关。(4)镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。该作用与其镇痛和呼吸抑制作用无关，可能与激动延髓孤束核阿片受体有关，具体机制尚不清楚。(5)缩瞳：吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。吗啡缩瞳作用不产生耐受性，治疗量尚可降低正常人和青光眼患者的眼压。


药理学 【药理作用】1.中枢神经系统 (6)其他中枢作用：吗啡作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略有降低，但长期大剂量应用，体温反而升高；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心和呕吐；抑制下丘脑释放促性腺激素释放激素(GnRH)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，从而降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的浓度。 2.平滑肌 (1)胃肠道平滑肌：吗啡减慢胃蠕动，使胃排空延迟，提高胃窦部及十二指肠上部的张力，易致食物反流，减少其他药物吸收；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，延缓肠内容物通过，促使水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，加之对中枢的抑制作用，使便意和排便反射减弱，因而易引起便秘。(2)胆道平滑肌：治疗量吗啡引起胆道奥迪括约肌痉挛性收缩，使胆总管压15分钟内升高10倍，并持续2小时以上。胆痰内压亦明显提高，可致上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解。


药理学 2.平滑肌 (3)其他平滑肌：吗啡降低子宫张力、收缩频率和收缩幅度，延长产妇分挽时程；提高膀胱外括约肌张力和膀胱容积，可引起尿滞留；治疗矗对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞释放组胺有关。3.心血管系统吗啡对心率及节律均无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，当患者由仰卧位转为直立时可发生直立性低血压，部分与其促进组胺释放有关。治疗量吗啡仅轻度降低心肌氧耗量和左心室舒张末压。此外，吗啡类药物能模拟缺血性预适应(ischemic preconditioning, IPC)对心肌缺血性损伤的保护作用，减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡，其机制可能与吗啡类药物作用于51受体而激活线粒体KATP通道有关。吗啡对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高。


药理学 2.平滑肌 4.免疫系统吗啡对免疫系统有抑制作用，包括抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用，这主要与激动µ受体有关。也可抑制人类免疫缺陷病毒(human irnmunodeficiency virus, HIV)蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感HIV的主要原因。


药理学 2.平滑肌 【作用机制］现认为内源性阿片肤和阿片受体共同组成机体的抗痛系统，阿片类药物的镇痛作＠位用是同时通过直接抑制源自脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的。痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、SP等递质而将痛觉冲动传向中枢，内源性阿片肤由特定的神经元释放后可激动脊髓感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过百日咳毒素敏感的G蛋白偶联机制，抑制腺甘酸环化酶、促进k十外流、减少Ca2＋内流，使突触前膜递质释放减少、突触后膜超极化，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。同时内源性阿片肤还可通过增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用而产生镇痛作用（图19-2)。吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是µ受体，模拟内源性阿片肤对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其激活中脑－边缘系统和蓝斑核的阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。


药理学 2.平滑肌 图19-2吗啡镇痛作用机制示意图A.脊髓背角痛觉传入。谷氨酸和神经肤是伤害性感觉传入末梢释放的主要神经递质，突触前、后膜均接受含脑啡肤的中间神经元调控，后者受中枢下行抑制通路控制。B.内源性脑啡肤或外源性吗啡作用于突触前、后膜的阿片受体，导致Ca2＋内流减少，k＋外流增加，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，从而抑制痛觉传入。右上角插图：阿片类缩短突触前末梢动作电位时程(APD)；右下角插图：阿片类导致突触后膜超极化和减弱兴奋性突触后电位(EPSP)［临床应用］1疼痛吗啡对多种原因引起的疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对内脏平滑肌痉挛引起的绞痛，如胆绞痛和肾绞痛加用M胆碱受体阻断药如阿托品可有效缓解；对心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担，但对神经压迫性疼痛疗效较差。吗啡镇痛效果与个体对药物的敏感性以及疼痛程度有关，应根据不同患者对药物的反应性来调整用量。久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅短期应用于其他镇痛药无效时。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。


药理学 2.平滑肌 2心源性哮喘对于左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难（心源性哮喘），静脉注射吗啡可迅速缓解患者的气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收。其机制可能是由于吗啡扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，有利于肺水肿的消除；其镇静作用又有利千消除患者的焦虑、恐惧情绪。此外，吗啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，使急促浅表的呼吸得以缓解，也有利于心源性哮喘的治疗。但伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时禁用。对其他原因引起的肺水肿，如尿毒症所致肺水肿，也可应用吗啡。3.腹泻适用于减轻急、慢性消耗性腹泻症状，可选用阿片酐或复方樟脑酐。如伴有细菌感染，应同时服用抗生素。【不良反应】1治疗量吗啡可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）和免疫抑制等。偶见烦躁不安等情绪改变。


药理学 2.平滑肌 2.耐受性及依赖性长期反复应用阿片类药物易产生耐受性(tolerance)和药物依赖性。前者是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。其原因可能与血脑屏障中P－糖蛋白表达增加，使吗啡难以通过血脑屏障，以及孤啡肤生成增加拈抗阿片类药物作用有关。吗啡按常规剂量连用2~3周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强，且与其他阿片类药物有交叉耐受性。后者表现为生理依赖性(physical dependence)，停药后出现戒断症状(wi thdrawal syndrome)，甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为(compulsive drugseeking behavi or)，即出现成瘾性(addiction)。3.急性中毒吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔），常伴有血压下降、严重缺氧以及尿湘留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。


药理学 2.平滑肌 ［禁忌证）吗啡对抗缩宫素对子宫的兴奋作用而延长产程，且能通过胎盘屏障或经乳汁分泌，抑制新生儿和婴儿呼吸，故禁用于分挽止痛和哺乳期妇女止痛。因抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及促组胺释放可致支气管收缩，禁用于支气管哮喘及肺源性心脏病患者。颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。 可待因 可待因(codeine)又称甲基吗啡。口服易吸收，生物利用度为60%，血浆tl/2为2~4小时，过量时可延长至6小时。大部分在肝内代谢，约10％脱甲基为吗啡。代谢产物及少量原形(10%）经肾排泄。可待因与阿片受体亲和力低，药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱，镇痛作用为吗啡的1/l0~1/12，镇咳作用为吗啡的1/4，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用千中等程度疼痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿游留及直立性低血压等副作用，欣快及成瘾性也低于吗啡，但仍属限制性应用的精神药品。 眽替锭 眽替唗(pethidine)又名度冷丁(dolantin)、麦唗(meperidine)，为苯基眽唗衍生物，于1937年在人工合成阿托品类似物时发现其具有吗啡样作用，是目前临床常用的人工合成镇痛药。


药理学 眽替锭 ［体内过程］口服易吸收，口服生物利用度为40%~60%，皮下或肌内注射吸收更迅速，起效更快，故临床常用注射给药。血浆蛋白结合率为60%，可通过胎盘屏障，进入胎儿体内。血浆t1/2为3小时，肝硬化患者tl/2显著延长。眽替唗在肝内代谢为眽替唗酸和去甲眽替唗，两者再以结合形式经肾排泄，仅少量以原形排出。去甲眽替唗血浆t112为15~20小时，肾功能不良或反复大剂量应用可能引起其蓄积。此外，去甲眽替唗有中枢兴奋作用，因此反复大量使用眽替唗可引起肌肉震颤、抽描甚至惊厥。【药理作用】眽替唗主要激动µ型阿片受体，药理作用与吗啡基本相同，镇痛作用弱千吗啡，其效价强度为吗啡的1/10~1/7，作用持续时间较短，为2~4小时。镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当。本品也能提高平滑肌和括约肌的张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿猪留。大剂量眽替唗也可引起支气管平滑肌收缩，无明显中枢性镇咳作用；有轻微的子宫兴奋作用，但对妊娠末期子宫收缩无影响，也不对抗缩宫素的作用，故不延缓产程。 美沙酮


药理学 美沙酮 美沙酮(methadone)为µ受体激动药，是左、右旋异构体各半的消旋体，镇痛作用主要为左旋美沙酮，作用强度为右旋美沙酮的50倍。【体内过程】口服吸收良好，30分钟起效，4小时达血药高峰，皮下或肌内注射达峰更快，为1~2小时。血浆蛋白结合率为90%，血浆tl/2为15~40小时，主要在肝脏代谢为去甲美沙酮，随尿、胆汁或粪便排泄。酸化尿液可增加其排泄。美沙酮与各种组织包括脑组织中蛋白结合，反复给予美沙酮可在组织中蓄积，停药后组织中药物再缓慢释放入血。【药理作用］美沙酮镇痛作用强度与吗啡相当，但持续时间较长，镇静、抑制呼吸、缩瞳、引起便秘及升高胆道内压等作用较吗啡弱。由千本品先与各种组织中蛋白结合，再缓慢释放入血，因此与吗啡等短效药物相比，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱，并能减少吗啡或海洛因成瘾者自我注射带来的血液传播性疾病的危险，因此被广泛用千治疗吗啡和海洛因成瘾。【临床应用】适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，亦可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。


药理学 美沙酮 【不良反应】一般为恶心、呕吐、便秘、头晕、口干和抑郁等。长期用药易致多汗、淋巴细胞数增多、血浆白蛋白和糖蛋白以及催乳素含量升高。皮下注射有局部刺激作用，可致疼痛和硬结。禁用于分挽止痛，以免影响产程和抑制胎儿呼吸。用于阿片成瘾者的替代治疗时，肺水肿是过量中毒的主要死因。


药理学 芬太尼及其同系物 芬太尼(fentanyl)为µ受体激动药，属短效镇痛药。作用与吗啡相似，镇痛效力为吗啡的100倍。起效快，静脉注射后1分钟起效，5分钟达高峰，维持约10分钟；肌内注射15分钟起效，维持l~2小时。血浆蛋白结合率为84%，经肝脏代谢而失活，血浆t1/2为3~4小时。主要用千麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与颌眽利多(droperidol)合用产生神经阻滞镇痛，适用千外科小手术。亦可通过硬膜外或蛛网膜下腔给药治疗急性手术后痛和慢性痛。此外，芬太尼透皮贴可使血药浓度维持72小时，镇痛效果稳定，使用方便，适用于中至重度癌痛的患者。不良反应有眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量可产生明显肌肉僵直（与抑制纹状体多巴胺能神经功能有关，可用纳洛酮桔抗）。静脉注射过快可致呼吸抑制。反复用药能产生依赖性，不宜与单胺氧化酶抑制药合用。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或外伤引起昏迷的患者以及2岁以下儿童。


药理学 芬太尼及其同系物 舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)均为芬太尼的类似物，主要作用于µ受体，对8和K受舒芬太尼的镇痛作用强于芬太尼，是吗啡的1000倍，阿芬太尼的镇痛作用弱千芬太尼，｀'::~岔}是吗啡的40~50倍。两药起效快，作用时间短，尤以阿芬太尼突出，故称为超短效镇痛药。两药血浆蛋白结合率为90%，阿芬太尼血浆t1/2为1~2小时，舒芬太尼血浆ll/2为2~3小时。两药均在肝脏代谢失活后经肾排泄，约1％以原形经尿排出。对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉。阿芬太尼由于其药动学特点，很少蓄积，短时间手术可采用分次静脉注射，长时间手术可采用持续静脉滴注。瑞芬太尼(remifentanil)为新型芬太尼衍生物，µ受体激动药，镇痛作用为吗啡的100~200倍。注射后起效快，被体内的酣酶快速水解，作用时间短，为短效镇痛药。瑞芬太尼与芬太尼的镇痛作用相似，重复和持续输注无体内蓄积，主要用于全麻诱导及静脉全身麻醉，也可用千术后镇痛和分挽镇痛。


药理学 二氢埃托啡 二氢埃托啡(dihydroetorphine)为我国研制的强效镇痛药，主要激动µ受体，对8、K受体也有弱激动作用。本品是迄今临床应用中镇痛效应最强的药物，镇痛强度为吗啡的6000-10000倍。起效快，维持时间短，用于各种急性重度疼痛的镇痛，如重度创伤性疼痛和眽替唗、吗啡等无效的顽固性疼痛与晚期癌症疼痛。因其依赖性强，目前临床已很少使用。 第四节阿片受体部分激动药和激动才吉抗药 阿片受体部分激动药在小剂量或单独使用时，可激动某型阿片受体，呈现镇痛等作用；当剂量加大或与激动药合用时，又可拈抗该受体。此外，某些阿片类药物对某一亚型的阿片受体起激动作用，而对另一亚型的阿片受体则起拈抗作用，因此被称为阿片受体混合型激动－拈抗药(mixed agonists/antagoni s ts)。本类药物以镇痛作用为主，呼吸抑制作用较弱，成瘾性较小，但有拟精神失常等副作用。 喷他佐辛 喷他佐辛(pentazocine)又名镇痛新，为阿片受体部分激动药，可激动k受体和拈抗µ受体。


药理学 喷他佐辛 【体内过程】口服、皮下和肌内注射均吸收良好，口服首过消除明显，仅20％药物进入体循环，血药浓度与其镇痛作用强度、持续时间相一致。肌内注射l5~60分钟、口服后1~3小时镇痛作用最明显。血浆蛋白结合率为60%，血浆t l/2为4~5小时，可通过胎盘屏障，但较眽替唗少。主要经肝脏代谢，代谢速率个体差异较大，是其镇痛效果个体差异大的主要原因。60%-70％以代谢物形式和少量以原形经肾排泄。［药理作用】镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，但剂量超过30mg时，呼吸抑制程度并不随剂量增加而加重，故相对较安全。大剂量(60-90mg)则可产生烦躁不安、梦魔、幻觉等精神症状，可用纳洛酮桔抗。对胃肠道平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。对心血管系统的作用与吗啡不同，大剂量可加快心率和升高血压，这与其升高血中儿荼酚胺浓度有关。冠心病患者静脉注射本药能提高平均主动脉压、左室舒张末压，增加心脏做功。【临床应用］喷他佐辛有轻度µ受体拈抗作用，成瘾性小，在药政管理上已列入非麻醉品。适用千各种慢性疼痛，对剧痛的止痛效果不及吗啡。口服用药可减少不良反应的发生。由于本品仍有产生依赖性的倾向，不能作为理想的吗啡替代品。


药理学 喷他佐辛 【不良反应】常见有镇静、嗜睡、眩晕、出汗、轻微头痛，恶心、呕吐少见。剂量增大能引起烦躁、幻觉、噩梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。局部反复注射，可使局部组织产生无菌性脓肿、溃疡和瘢痕形成，应常更换注射部位。经常或反复使用，可产生吗啡样生理依赖性，但戒断症状比吗啡轻，此时应逐渐减量至停药，与吗啡合用可加重其戒断症状。因能增加心脏负荷，故不适用于心肌梗死时的疼痛。 布托啡诺布托啡诺(butorphanol)常用其酒石酸盐。第十九窒镇痛药165 【体内过程］口服可吸收，首过消除明显，生物利用度低(<17%）。肌内注射吸收迅速而完全，10分钟起效，30~60分钟血药浓度达高峰，持续时间为4~6小时，血浆t I/2为4~5小时，老年人或肾功能减退患者血浆ti/2延长。血浆蛋白结合率为80%，主要经肝脏代谢，大部分代谢产物和少量原形药物(5%）随尿排出。【药理作用］布托啡诺为阿片受体部分激动药，即激动K受体，对µ受体有弱的竞争性拈抗作用。镇痛效力和呼吸抑制作用为吗啡的3.5~7倍，但呼吸抑制程度不随剂量增加而加重。对胃肠道平滑肌兴奋作用较吗啡弱。本品可增加外周血管阻力和肺血管阻力，因而增加心脏做功。


药理学 布托啡诺布托啡诺(butorphanol)常用其酒石酸盐。第十九窒镇痛药165 【临床应用】用于缓解中、重度疼痛，如术后、外伤和癌症疼痛以及肾或胆绞痛等，对急性疼痛的止痛效果好于慢性疼痛。也可作麻醉前用药。【不良反应］常见有镇静、乏力、出汗，个别出现嗜睡、头痛、眩晕、飘浮感、精神错乱等。久用产生依赖性。 丁丙诺啡 丁丙诺啡(buprenorphin e)是一种半合成、高脂溶性的阿片受体部分激动药。对µ,受体和k受体具有较高的亲和力，与8受体的亲和力相对较小，同时也能结合ORL受体。以激动µ,受体为主，对k受体有拈抗作用，大剂量时也有拈抗8受体的作用。其镇痛效力为吗啡的25倍，作用时间长，但因为存在封顶效应(ceili n g effect)，其呼吸抑制作用较轻。与喷他佐辛相比，较少引起烦躁等精神症状。成瘾性比吗啡小，海洛因成瘾者服用后，能较好地控制毒瘾。临床主要用于各种术后疼痛、癌性疼痛等中到重度疼痛，常制成透皮贴剂或舌下含服制剂，也可单独或与纳洛酮组成复方制剂用于吗啡或海洛因成瘾的脱毒治疗。


药理学 纳布啡 纳布啡(nalbuphine)对µ,受体的拈抗作用比布托啡诺强，对k受体的激动作用比布托啡诺弱。镇痛作用稍弱千吗啡，呼吸抑制作用较轻，依赖性小，戒断症状轻。不增加心脏负荷，可用于心肌梗死和心绞痛患者的止痛。纳洛酮可括抗本品的镇痛及呼吸抑制作用。临床应用同布托啡诺。


药理学 第五节其他镇痛药曲马多 曲马多(tramadol)为合成的可待因类似物，具有较弱的µ受体激动作用，与µ受体的亲和力为吗啡的1/6000，并能抑制去甲肾上腺素和5－轻色胺再摄取。镇痛效力与喷他佐辛相当，镇咳效力为可待因的1/2，呼吸抑制作用弱，对胃肠道无影响，也无明显的心血管作用。镇痛作用机制尚未阐明，本药的代谢物0－去甲基曲马多对µ受体的亲和力比原形药高4倍，但其镇痛效应并不被纳洛酮完全拈员提示尚有其他机制参与其镇痛作用。口服生物利用度为68%，主要经肝代谢和肾排泄。血浆t,12为6小时，代谢物半衰期为7.5小时。口服后1小时起效，2~3小时血药浓度达峰值，作用维持6小时，推荐的最大剂量为400mg。本品适用千中、重度急、慢性疼痛，如手术、创伤、分挽及晚期癌症疼痛等。不良反应有多汗、头晕、恶心、呕吐、口干、疲劳等，可引起癫痛，静脉注射过快可有颜面潮红、一过性心动过速。长期应用也可成瘾。抗癫病药卡马西平可降低曲马多的血药浓度，减弱其镇痛作用。安定类药可增强其镇痛作用，合用时应调整剂量。不能与单胺氧化酶抑制药合用。


药理学 布桂噪 布桂唉(bucinnazine)又名强痛定(fortanodyn, AP-273)，其镇痛效力约为吗啡的1/3。口服l0~30分钟后或皮下注射10分钟后起效，作用持续3~6小时。呼吸抑制和胃肠道作用较轻。临床多用于，m＄商偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及晚期癌症疼痛。偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后症状即消失，有一定的成瘾性。


药理学 延胡索乙素及罗通定 延胡索乙素(tetrahydropalmatine)为我国学者从中药延胡索中提取的生物碱，即消旋四氢巴马汀，有效部分为左旋体，即罗通定(rotundine)。本类药物有镇静、安定、镇痛和中枢性肌肉松弛作用。镇痛作用较眽替唗弱，但较解热镇痛药作用强，无明显的成瘾性。镇痛作用与脑内阿片受体及前列腺素系统无关，它能阻断脑内多巴胺受体，亦增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肤原和内啡肤原的mRNA表达，促进脑啡肤和内啡肤释放，过量可致帕金森病。口服吸收后，l0~30分钟起效，作用维持2~5小时。对慢性待续性钝痛效果较好，对创伤或手术后疼痛或晚期癌症的止痛效果较差。可用于治疗胃肠及肝胆系统疾病等引起的钝痛、一般性头痛以及脑震荡后头痛，也可用于痛经及分挽止痛。本类药物对产程及胎儿均无不良影响。


药理学 第六节阿片受体桔抗药纳洛酮纳洛酮(naloxone)为阿片受体竞争性桔抗药。 【体内过程】纳洛酮口服易吸收，但首过消除明显，故常静脉给药。静脉注射2分钟后起效，作用持续30~60分钟。血浆tl/2为40~55分钟，在肝脏与葡萄糖醋酸结合而失活。巴比妥类药物或长期饮酒诱导肝微粒体酶，可缩短其血浆t112O【药理作用］纳洛酮对各型阿片受体均有竞争性桔抗作用，作用强度依次为：µ>K>8受体。（临床应用］1.阿片类药物急性中毒首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，可迅速改善呼吸，使意识清醒；对阿片类药物的其他效应均能对抗。亦能解除喷他佐辛引起的焦虑、幻觉等精神症状。对阿片类药物依赖者，可同时促进戒断症状产生，应注意区别。2.解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及其他中枢抑制症状芬太尼、眽替唗等作静脉复合麻醉或麻醉辅助用药时，术后呼吸抑制仍明显者，纳洛酮可反转呼吸抑制。用量过大或给药过快，可同时取消或显著减弱阿片类药物的镇痛作用，故应注意掌握用量和给药速度。


药理学 第六节阿片受体桔抗药纳洛酮纳洛酮(naloxone)为阿片受体竞争性桔抗药。 3.阿片类药物成瘾者的鉴别诊断对阿片类药物依赖者，肌内注射本品可诱发严重戒断症状，结合用药史和尿检结果，可确认为阿片类药物成瘾。但纳洛酮鉴别试验阴性者，不能排除阿片类药物依赖性。4.试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、脑卒中以及脑外伤的救治。5.研究疼痛与镇痛的重要工具药。【不良反应】纳洛酮无内在活性，本身不产生药理效应，不良反应少，大剂量偶见轻度烦躁不安。 纳曲酮 纳曲酮(naltrexone)与纳洛酮相似，但对过受体的拈抗作用强于纳洛酮，具有更高的口服生物利用度(30%）和更长的作用时间。临床应用同纳洛酮。


药理学 （陈建国） 解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesic and anti一inflarnmato可drugs)是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故这类药又称为非笛体抗炎药(non-steroidal anti一inflamrnat01-y drugs, NSAIDs)。其药理机制与抑制体内环氧化酶(cycloxygenase, COX)活性而减少局部组织前列腺素(prostaglandin, PG)的生物合成有关。作为这类药物的代表，阿司匹林等传统药物存在明显的毒副作用，因此高效、低毒的解热镇痛抗炎药始终是药物研发的热点之一。 —、药理作用与机制


药理学 —、药理作用与机制 炎症反应中，细胞膜磷脂在磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)的作用下释放出花生四烯酸(arachidonic acid, AA)。AA经环氧化酶作用生成前列腺素和血栓素(thromboxane Ai,TXA2)；经脂氧化酶(Iipoxygenase, LO)作用则产生白三烯(leukotriene, LT)、脂氧素(lipoxin)和轻基环氧素(hepoxilin, HX)。


药理学 —、药理作用与机制 PG是炎症反应中一类活性很强的炎症介质，纳克水平的PG凡就能引起炎症反应。可扩张小血管，增加微血管通透性，还有致热、吸引中性粒细胞及与其他炎症介质的协同作用。PG对血管、神经末梢、炎症细胞和其他组织具有多种作用。LT是花生四烯酸5-LO代谢途径中具有生物活性的产物，是一类重要的炎症介质。在各种诱发因素作用下，体内多种炎症细胞，如肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞能产生并释放LTB4、LTC4、LTD4和LTE4，对嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞有极强的趋化作用，使这些炎症细胞聚集在炎症局部，释放炎症介质（包括细胞因子等），诱导免疫系统产生瀑布式连锁反应，收缩支气管，增加血管通透性。HX除了诱导炎症细胞聚集外，可能具有信使样作用。细胞膜磷脂代谢的各种产物均参与了细胞的炎症反应，抗炎药物通过抑制膜磷脂代谢的各个环节从而发挥抗炎作用（图20-1)。


药理学 —、药理作用与机制 •An anti-infl ammatory action:the decrease in vasodilator prostaglandins(PGE2, PGl2)means less vasodilation and indirectly less edema. 膜磷脂口三l.....e－糖皮质激素-`花生四烯酸PAF拈抗剂PAFA i e血管舒张剂；血匠E三巨/TXA2三~5-HPETE管通透性t；支 环内过氧化物合成酶e气管收缩剂；趋抑制剂化性t5～脂氧酶`抑制剂LTA4（血管舒张剂；（血栓形成；LTB4（趋化性）痛敏感；血小血管收缩剂）板解聚）PG桔抗剂LTC4吱气管收缩LT抑制剂PGF2PGD2PG比i剂；血管通透l_e一（支气管（致痉原）（血管舒张LTD4性t)1-----e-」图20-1自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图PLA2一磷脂酶A2;NSAIDs—非肖体抗炎药；PAF—血小板活化因子；5-HPETE—5－氢过氧化二十碳四烯酸；LX—脂氧素(lipoxin); HX—轻基环氧素(hepoxilin); PGI2—前列环索；PG—前列腺素；TXA2一血栓素A让NSAIDs在化学结构上虽属不同类别，但这类药物均有3种主要作用：1.抗炎作用大多数解热镇痛药都具有抗炎作用。其作用机制是抑制体内COX的生物合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶。前者为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节，其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。后者为诱导型，各种损伤性化学、物理和生物因子激活磷脂酶A2(PLA2)水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸；后者经COX-2催化加氧生成前列腺素。损伤性因子也诱导多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，这些因子又能诱导COX-2表达，增加PG合成。在炎症反应过程中，PG可致血管扩张和组织水肿，与缓激肤等协同致炎。来自循环血液中的血管内皮细胞的黏附分子(E-selectin,P-selectin和L-selectin)、细胞间黏附分子(intracellular adhesion molecule1, ICAM-1)血管细胞黏附分子－I(vascular cell adhesion molecule1, VCAM-1)和白细胞整合素(leukocyte integrins)，是炎症反应初期的关键性因素。NSAIDs的抗炎作用与抑制PG合成，同时抑制某些细胞黏膜分子的活性表达有关。大部分传统的NSAIDs可同时抑制两类酶，有时因剂量不同对不同亚型酶的抑制情况不同。


药理学 膜磷脂口三l.....e－糖皮质激素-`花生四烯酸PAF拈抗剂PAFA i e血管舒张剂；血匠E三巨/TXA2三~5-HPETE管通透性t；支 目前认为，NSAIDs对COX-I的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础，对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。选择性抑制COX-2认为是治疗炎症的新途径，目前临床常用的COX抑制剂的相关选择性见表20-1。近年来研究发现，还存在其他的COX亚型并猜想存在7种COX同工酶。新的COX亚型C OX-3已被发现，其作用还有待进一步研究。


药理学 分类主要特点非选择性COX抑制药 水杨酸类阿司匹林解热、镇痛、抗炎等作用；有胃肠反应及出血倾向苯胺类对乙酰氨基酚有解热镇痛作用，抗炎作用极弱，胃肠反应常见时1啋类时杻朵美辛强效抗炎镇痛作用，不良反应发生率高芳基乙酸类双氯芬酸中等强抗炎镇痛药，不良反应发生率低芳基丙酸类布洛芬一线药，不良反应发生率低烯醇酸类咄罗昔康胃肠系统不良反应发生约20%，耳鸣、皮疹等美洛昔康与其他非选择性COX抑制药比较，胃肠系统反应轻烧酮类蔡丁美酮前体药，肝脏激活，不良反应较少，解热作用显著异丁芬酸类舒林酸前体药，体内转化为磺基代谢物，不良反应中等程度二芳基咙嗤类塞来昔布胃肠系统毒性显著降低二芳基味喃酮类罗非昔布胃肠系统毒性显著降低2.镇痛作用NSAIDs对千炎症和组织损伤引起的疼痛尤其有效，通过抑制PG的合成从而使局部痛觉感受器对缓激肤等致痛物质的敏感性降低，其本身也有一定的致痛作用。对临床常见的慢性钝痛如关节炎、黏液痰炎、肌肉和血管起源的疼痛、牙痛、痛经、产后疼痛及癌症骨转移痛等具有较好的镇痛作用。而对尖锐的一过性刺痛（直接刺激感觉神经末梢引起）无效。其与阿片样物质联用可抑制术后疼痛，且可以减少阿片样物质的用量。NSAIDs能进入脂质双层，阻断信号转导，从而抑制疼痛。部分NSAIDs能在中枢神经系统产生镇痛作用，主要作用于脊髓，可能与其阻碍中枢神经系统PG的合成或干扰伤害感受系统的介质和调质的产生及释放有关。


药理学 分类主要特点非选择性COX抑制药 3.解热作用正常体温的调节是由下丘脑支配的，下丘脑的体温调节中枢使散热和产热之间保持动态平衡。当体温升高时，NSAIDs能促使升高的体温恢复到正常水平，而NSAIDs对正常的体温没有明显的影响。在炎症反应中，细菌内毒素可引起巨噬细胞中IL-1~、IL-6、IFN-a、IFN-[3和TNF-a等细胞因子的释放，这些细胞因子又促使下丘脑视前区附近合成PGE2，通过cAMP触发下丘脑的体温调节中枢，导致体温调定点的上移，增加产热，使体温升高。NSAIDs主要通过抑制下丘脑PG的生成而发挥解热作用。COX-3也可能与发热有关。研究显示，前列腺素并非发热的唯一介质，因而NSAIDs可能存在其他未被发现的降温机制。4.其他NSAIDs可通过抑制环氧化酶而对血小板聚集发挥强大的、不可逆的抑制作用。NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PG的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖以及抗新生血管形成等有关。此外，NSAIDs尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化以及防止早产等作用。


药理学 分类主要特点非选择性COX抑制药 NSAIDs的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PG的生成有关。有研究发现，NSAIDs还可通过抑制转录因子NF-KB及AP-1产生抗炎作用。除此之外，尚有其他作用机制参与。中性粒细胞和巨噬细胞生成的氧自由基可引起组织损伤，NSAIDs不仅可以抑制COX的活性，且可以清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已被证实可抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因的转录。 二、常见不良反应 NSAIDs抑制COX可产生抗炎镇痛作用，但不能消除炎症产生的根本原因。同时由千前列腺素具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄、降徐，，低血压等作用，因此使用NSAIDs会产生胃肠道副反应（胃肠黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔或胃肠道梗阻），引起肾脏损害（急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等），还可引起血液系统、中枢神经系统、皮肤和肝脏等处的副作用，其中以胃肠道副反应最常见。当NSAIDs被用千治疗关节炎时，由于其往往需要长期大量给药，不良反应的发生率很高。而新型的选择性COX-2抑制剂则有较小的胃肠毒性。


药理学 二、常见不良反应 1.胃肠道反应胃肠功能紊乱是最常见的应用NSAIDs的不良反应，其原因主要是COX-1的阻断而经COX-1生成的PG对于抑制胃酸分泌、保护胃黏膜有重要的作用。通常的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、出血和溃疡等。在非选择性NSAIDs的长期服用者中，约1/5的患者有胃肠损害，尽管有些患者没有症状，但是仍然有大出血的可能。口服前列腺类似物如袧掾酸柲钾可以减轻这类药物对胃肠的损害。2.皮肤反应皮肤反应是NSAIDs药物应用的第二大常见不良反应，以舒林酸、蔡普生、甲氯芬酸和咄罗昔康为多见。皮肤损害包括皮疹、荨麻疹、痛痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时尚可发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。


药理学 二、常见不良反应 为了降低NSAIDs不良反应的发生，临床采取多种措施，众多剂型纷纷出台，寻找安全而有效的NSAIDs引起人们的广泛关注。NO作为一种信使物质，发挥着与PG相似的调节黏膜完整性和黏膜血流量的作用。由阿司匹林衍生得到的NO-Aspirin具有良好的抗炎和抗血栓作用，且对胃肠道的损害较原药明显减小，因此NO-NSAIDs将可能成为治疗风湿性、类风湿关节炎等疾病的理想药物。除此之外，选择性COX-2抑制剂、COX/5-LO双重抑制剂、特异性5-LO抑制剂也将是未来抗炎药物研发的第二节非选择性环氧化酶抑制药非选择性环氧化酶抑制药从最早人工合成阿司匹林（乙酰水杨酸）起，已历经100多年。现已发展成结构不同、种类繁多的一大类药物。尽管化学结构各异，但均具有解热、镇痛作用而其抗炎作用却各具特点，如阿司匹林和时1啋美辛的抗炎作用较强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几乎无抗炎作用。 一、水杨酸类 水杨酸类药物包括阿司匹林和水杨酸钠(sodium sali cylate)。 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 阿司匹林(aspirin)又称乙酰水杨酸(acetyls alicylic acid)。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 【体内过程】本药口服后迅速被胃肠道黏膜吸收，小部分在胃、大部分在小肠中吸收，1～2小时达到血药浓度峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃黏膜、血浆、红细胞及肝中的酷酶水解为水杨酸。因此阿司匹林血药浓度低，血浆t l/2约为15分钟。水解后以水杨酸盐的形式可分布到全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘。水杨酸盐与血浆蛋白结合率高达80%-90%，白蛋白与阿司匹林的结合点基本处于饱和状态，增加剂量易迅速增加游离药物浓度，并与其他药物竞争蛋白结合位点，发生药物相互作用。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 大部分水杨酸在肝内氧化代谢，其代谢产物与甘氨酸或葡萄糖醋酸结合后从尿排出。尿液pH的变化对水杨酸盐的排泄量影响很大，在碱性尿时可排出85%，而在酸性尿时则仅为5%。口服小剂量阿司匹林(l g以下）时，水解产生的水杨酸量较少，按一级动力学消除，水杨酸血浆t l/2为2~3小时，但当阿司匹林剂量达lg以上时，水杨酸生成量增多，其代谢从一级动力学消除转变为零级动力学消除，水杨酸血浆t I/2延长为15~30小时，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可出现中毒症状。【药理作用与临床应用］阿司匹林及其代谢物水杨酸对COX-1和COX-2的抑制作用基本相当，具有相似的解热、镇痛、抗炎作用。1.解热镇痛及抗风湿阿司匹林有较强的解热、镇痛作用。用于头痛、牙痛、肌肉痛、痛经及感冒发热等，能减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状，迅速缓解风湿性关节炎的症状，大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24~48小时明显好转，故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据，用于抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人3~5g/d，分4次于饭后服用。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 2.影响血小板的功能低浓度阿司匹林能使PG合成酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板环氧化酶，减少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，进而影响血小板的聚集及抗血栓形成，达到抗凝作用。高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，减少了前列环素(prostacyclin, PGI2)合成。PGI2是TXA2的生理对抗剂，它的合成减少可能促进血栓形成。血小板中PG合成酶对阿司匹林的敏感性远较血管中的PG合成酶为高，因此，临床上采用小剂量(50~100mg)阿司匹林治疗缺血性心脏病、脑缺血病、房颤、人工心脏瓣膜、动静脉喽或其他手术后的血栓形成。3.儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征（川崎病）的治疗。［不良反应］阿司匹林用千解热镇痛时所用剂量较小，短期应用时不良反应较轻，抗风湿剂量大，长期应用不良反应多且较重。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 1.胃肠道反应最为常见。口服可直接刺激胃黏膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血药浓度高则刺激延髓催吐化学感应区(CTZ)，也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及无痛性胃出血，原有溃疡病者症状加重。餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应，阿司匹林引起的胃肠道反应与直接刺激局部胃黏膜细胞和抑制胃壁组织COX-1生成前列腺素如PG凡有关，胃壁前列腺素对胃黏膜细胞有保护作用。合用PGE,的衍生物米索前列醇(misoprostol)可减少溃疡的发生率。2.加重出血倾向阿司匹林能不可逆地抑制环氧化酶，对血小板合成血栓素A2(TXA2)有强大而待久的抑制作用，合成TXA2能力恢复则需等到新生血小板补充，需7~8天。但血管内皮有合成环氧化酶的能力，对前列环素的合成抑制弱而短暂。结果血液中TXA2/PGI2比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血时间延长。大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，使用维生素K可以预防。严重肝病、有出血倾向的疾病如血友病患者、产妇和孕妇禁用。如需手术患者，术前1周应停用阿司匹林。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 3水杨酸反应阿司匹林剂量过大(5g/d)时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣和视力、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴注碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿液排泄。4.过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘＂。它不是以抗原－抗体反应为基础的过敏反应，而是与它们抑制PG生物合成有关，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居千优势，导致支气管痉挛，进而诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘“无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林。5瑞夷综合征(Reye syndrome)在儿童感染病毒性疾病如流感、水癌、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时，偶可引起急性肝脂肪变性－脑病综合征（瑞夷综合征），以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。


药理学 阿司匹林结构式水杨酸钠结构式阿司匹林 6.对肾脏的影响阿司匹林对正常肾功能并无明显影响。但在少数人，特别是老年人及伴IiJ许，奇飞｝分上沮动中极对对药出大日礼作组由贫者对乙酰氨基酚(acetaminophen)，又名扑热息痛(paracetamol)，是非那西汀(phenacetin)的体内代。 肾用织千绝剂亚曰比下高酉(量较苯炎周抗外痛症缺有肤形剂床乙胱价才作退本与寸为可体司热间阿谷共林痛于用夕／以匹镇用适、是要疹其解主者皮 ， 中与生床见，司性用热禺药 式浓出中，化—临七用构排氧谢毒作，。成止痛吐量，混有耗用匹恶酰0至物寸体个被＼管列药前作司见。。


药理学 乙达害劂、代微是甘、处抑抗用，肝性胱胞非酚显使起轻干胺｀环亚谷细为宜应药氨无不反弓为物夕二或内肝良可镇，打？之，酰，毒弓苯体起本酰其对吸结后乙中合匕匕，用衰可过性豆＂这畔醴＂硫和对量结）过逆际反或敏竭ln510害急用刺应酸酶醒谢ne或可导用应程过内体［药不糖代用子．l神作肠枢的胃中显显在明明为有无作理药反良萄的葡应m长白与反脏蛋［和认没酚损合毒肝结be解酶常酶基膜痛174第二十章解热镇涌抗炎药 有心、肝、肾功能损害的患者，即便用药前肾功能正常，也可引起水肿、多尿等肾小管功能受损的症状。其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足，由千阿司匹林抑制PG，取消了前列腺素的代偿机制，而出现水肿等症状。偶见间质性肾炎、肾病综合征，甚至肾衰竭，其机制未明。


药理学 乙达害劂、代微是甘、处抑抗用，肝性胱胞非酚显使起轻干胺｀环亚谷细为宜应药氨无不反弓为物夕二或内肝良可镇，打？之，酰，毒弓苯体起本酰其对吸结后乙中合匕匕，用衰可过性豆＂这畔醴＂硫和对量结）过逆际反或敏竭ln510害急用刺应酸酶醒谢ne或可导用应程过内体［药不糖代用子．l神作肠枢的胃中显显在明明为有无作理药反良萄的葡应m长白与反脏蛋［和认没酚损合毒肝结be解酶常酶基膜痛174第二十章解热镇涌抗炎药 ［药物相互作用］阿司匹林可通过竞争与白蛋白结合提高游离血药浓度，而引起药物相互作用。当与口服抗凝血药双香豆素合用时易引起出血；与肾上腺皮质激素合用时，不但能竞争性地与白蛋白结合，又有药效学协同作用，更易诱发溃疡及出血；与磺酰脉类口服降糖药合用可引起低血糖反应；当与丙戊酸、吠塞米、青霉素、甲氨蝶呤等弱碱性药物合用时，由于竞争肾小管主动分泌的载体而增加各自的游离血药浓度。


药理学 双水杨酷 本品属非乙酰化水杨酸。口服后不溶于胃酸，但溶千小肠液中，并在肠道中分解出2分子水杨酸而起治疗作用。本品抗炎镇痛作用类似阿司匹林，但不具有抑制血小板聚集的作用。可用于缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛及神经痛等中等度疼痛，对各类急、慢性关节炎和软组织风湿具有一定的疗效。对胃肠道刺激较阿司匹林小，与其他非笛体抗炎药发生交叉过敏反应较阿司匹林轻。 二、苯胺类对乙酰氨基酚谢产物，化学结构为苯胺类。辛美跺 时1啋美辛(indometacin，消炎痛）为人工合成的时1啋衍生物。 时1啋美辛结构式 ［体内过程】口服吸收迅速而完全，3小时血药浓度达峰值。吸收后90％与血浆蛋白结合。直肠给药较口服更易吸收。本品在肝脏代谢为去甲基化物和去氯苯甲酰化物，代谢物从尿、胆汁、粪便排泄；l0%～20％以原形从尿中排泄。血浆tl/2为2~3小时。


药理学 时1啋美辛结构式 【药理作用与临床应用】时1啋美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。对COX-1和COX-2均有强大的抑制作用，也能抑制磷脂酶A2和磷脂酶C，减少粒细胞游走和淋巴细胞增殖，其抗炎作用比阿司匹林强l0~40倍，故有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显镇痛效果。但不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著的病例。对急性风湿性及类风湿关节炎，约2/3患者可得到明显改善。如果连用2~4周仍不见效者，应改用其他药。对强直性脊柱炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。［不良反应】30%-50％患者用治疗量时1啋美辛后发生不良反应；约20％患者必须停药。大多数反应与剂量过大有关。1.胃肠反应有食欲减退、恶心、腹痛、上消化道溃疡；偶可穿孔、出血、腹泻（有时因溃疡引起）；还可引起急性胰腺炎。2.中枢神经系统25%～50％患者有前额头痛、眩晕，偶有精神失常。 四、芳基乙酸类双氯芬酸 双氯芬酸（如lofenac)为邻氨基苯甲酸（灭酸）类衍生物，是环氧化酶抑制药。


药理学 双氯芬酸钠结构式 ［体内过程】口服吸收迅速，有首过消除，其口服生物利用度约50%，血浆蛋白结合率99%，口服l~2小时血药浓度达峰值。可在关节滑液中积聚，经肝广泛代谢后与葡萄糖睦酸或硫酸结合迅速排出体外，t112为1. l~1.8小时，长期应用无蓄积作用。【药理作用与临床应用】本品为强效抗炎镇痛药，解热、镇痛、抗炎效应强千时1啋美辛、萦普生等。此外，可以通过改变脂肪酸的释放或摄取，降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度。临床适用于各种中等程度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。【不良反应］不良反应轻，除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。


药理学 五、芳基丙酸类(oxaprozin，噫丙嗟）。布洛芬结构式晕及视力障碍等不良反应。勹一 及健）的慢性变性疾病及轻至中度疼痛如痛经等均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、时1啋美辛等消炎镇痛药的患者，用本药常可获满意效果。可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。此外，阿司匹林可加速该药的排出。酮洛芬(ketoprofen)为芳基烧酸类化合物。具有镇痛、消炎及解热作用。消炎作用较布洛芬为强，副作用小，毒性低。口服易自胃肠道吸收。1次给药后，0．5~2小时可达血浆峰浓度。t1/2为1.6~布洛芬(ibuprofen)是第一个应用到临床的丙酸类NSAIDs。以后又相继出现了禁普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氮比洛芬(flurbiprofen)和奥沙普秦【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响。1~2小时达峰值，血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄。布洛芬与酮洛芬的血浆tI/2均为2小时，非诺洛芬与氛比洛芬为3~6小时，蔡普生为13小时，而奥沙普秦的tl/2最长，达40~60小时。［药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂有明显的抗炎、解热、镇痛作用。各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似。临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腿炎、滑液艇炎等，也可用于痛经的治疗。其机制主要是通过抑制环氧化酶来抑制PG的产生。【不良反应］胃肠道反应是最常见的不良反应，主要有恶心、上腹部不适，长期使用可引起胃出血，头痛、耳鸣、眩晕等中枢神经系统症状也有报道。少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头祡普生(naproxen)有抗炎、解热、镇痛作用，为PG合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，1次给药后2~4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，I/2为1314小时。约95%自尿中t-以原形及代谢产物排出。对千类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统（如关节、肌肉9小时。在血中与血浆蛋白结合力极强。在24小时内自尿中的排出率为30%-90%。主要以葡1.炫O.


药理学 五、芳基丙酸类(oxaprozin，噫丙嗟）。布洛芬结构式晕及视力障碍等不良反应。勹一 萄糖醋酸结合物形式排出。用千类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎及痛风等。本品耐受性良好、副作用低，一般为肠胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣。 六、烯醇酸类阰罗昔康咄罗昔康(p订oxicam)为烯醇酸类衍生物。 咄罗昔康结构式【体内过程】口服吸收完全，2～4小时后血药浓度达峰值，血浆t112为36~45小时，血浆蛋白结合率高。大部分药物在肝脏被代谢，代谢产物及少量原形药物自尿和粪便中排泄。一次服药后可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中无显著药动学变化。［药理作用与临床应用】主要用于治疗风湿性及类风湿关节炎；对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效，其疗效与阿司匹林、时1啋美辛及蔡普生相似。本品还可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性，减轻炎症反应及对软骨的破坏。但本品只能缓解疼痛及炎症，不能改变各种关节炎病程的进展，所以必要时还须联用糖皮质激素进行治疗。


药理学 六、烯醇酸类阰罗昔康咄罗昔康(p订oxicam)为烯醇酸类衍生物。 【不良反应］偶见头晕、水肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。本品不宜长期服用，长期服用可引起胃溃疡及大出血。如需长期服药，应注意血象及肝、肾功能，并注意大便色泽有无变化，必要时进行大便隐血试验。 美洛昔康 美洛昔康(meloxicam)对COX-2的选择性抑制作用比COX-1高10倍。血浆蛋白结合率99%,t112为20小时，每日1次给药。其适应证与P比罗昔康相同。在较低治疗量时胃肠道不良反应少，剂量过大或长期服用可致消化道出血、溃疡，应予以注意。 氯诺昔康 氯诺昔康(l ornoxicam，劳诺昔康）作用与美洛昔康相似，对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗炎作用，但解热作用弱。口服4mg血浆峰浓度可达270µg/L，食物能明显延缓和减少吸收。与其他昔康类药物不同，本品t l/2仅为3~5小时，且个体差异较大。


药理学 氯诺昔康 该药镇痛作用强大，可用于缓解术后疼痛、剧烈坐骨神经痛及强直性脊柱炎的慢性疼痛，其疗效与吗啡、曲马多相当，本品可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肤和B－内啡肤的释放而产生强大镇痛效应，可替代或辅助阿片类药物用千中度至剧烈疼痛时的镇痛，且不产生镇静、呼吸抑制和依赖性等阿片类药物常见的不良反应。也可替代其他非肖体类抗炎药用于关节炎的治疗，氯诺昔康8mg/d相当于双氯芬酸150mg/d的疗效。 七、0比陛酮类 保泰松(phenylbutazone)及其代谢产物胫布宗(oxyphenbutazone)为咄陛酮类衍生物。具有很强的抗炎、抗风湿作用，而解热作用较弱。口服保泰松吸收完全迅速，2小时达峰值，蛋白结合率达90%,血浆tI/2为50~65小时。主要经肝脏代谢，肾脏排泄，轻化物为其活性代谢产物，血浆结合率也很高，血浆tl/2长达几天，故长期服用保泰松时，轻化物可在体内蓄积，产生毒性。临床主要用千治疗风湿性及类风湿关节炎、强直性脊柱炎。由千不良反应较多，已少用。


药理学 保泰松结构式八、院酮类蔡丁美酮 祡丁美酮(nabumetone)是一个非酸性的2,6位双取代萦基链烧的可溶性酷质酮，是一种前体药，｀，召i}物。该药吸收后被迅速代谢成主要活性物质6－甲氧基－2－萦乙酸(6-methoxy-2-naphthylacetic acid,6MNA)，这种代谢产物为强效的环氧化酶抑制药。6-MNA的血浆蛋白结合率大于99%，在肝脏代谢为非活性产物，80％经肾脏排泄，10％从粪便排出，tl/2为24小时，临床用于治疗类风湿关节炎，疗效较好，不良反应较轻。 『叩:丿CH2CH2CCH3萦丁美酮结构式九、异丁芬酸类舒林酸 舒林酸(sulindac)是时1啋乙酸类衍生物。在体内转化为磺基代谢物才有解热、镇痛、抗炎活性，效应强度不及时1啋美辛，但强千阿司匹林。活性代谢产物tl/2为18小时。适应证与时1啋美辛相似。因舒林酸在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢产物，故胃肠反应发生率较低，肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于时1啋美辛。


药理学 F'、、/、CH2COOH舒林酸结构式第三节选择性环氧化酶－2抑制药 鉴于解热、镇痛和抗炎药物治疗作用的主要机制与抑制COX-2有关，而传统的这类药物大多为非选择性的COX抑制药，抑制COX-1常涉及临床常见的不良反应，如胃肠道反应、肾功能损害、消化道出血等。为此，近年来选择性的COX-2抑制药相继出现。


药理学 F'、、/、CH2COOH舒林酸结构式第三节选择性环氧化酶－2抑制药 然而，随着基础和临床研究的发展，越来越多的证据表明两种COX在生理病理上的差别并不明显，其活性在很大程度上交错重叠。COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，在发挥生理作用的同时也发挥病理作用；而COX-2不仅是诱导酶，也是结构酶，具有一定的生理作用。选择性COX-2抑制剂在减少胃肠道不良反应的同时，可能带来心血管系统等更严重不良反应的发生。多项研究结果表明，患者服用罗非昔布、塞来昔布等选择性COX-2抑制剂后出现心脏病发作、卒中及其他严重后果的可能性成倍增加，这使得对选择性COX-2抑制剂的研究陷入了困境。近年来对选择性COX-2抑制剂临床应用的利弊问题争论不休，数项大规模前瞻性研究都对COX-2抑制剂的风险－效益比提出了质疑。目前，COX-2抑制剂的效果与实际安全性仍有待进一步确定。因此，综合考虑每种药物给患者带来的利益和风险，权衡利弊后用药，以减少不良反应的发生。


药理学 塞来昔布塞来昔布(celecoxib)是选择性的COX-2抑制药。第二十童解热镇痛抗炎药179塞来昔布结构式 【体内过程】口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3小时达峰浓度，tI/2为11小时，主要在肝脏通过CYP2C9代谢，随尿和粪便排泄。［药理作用与临床应用］具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用千风湿性、类风湿关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经，同时还可以用来治疗家族性腺瘤性息肉。【不良反应】胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非肖体抗炎药低。但其他非肖体抗炎药能引起的水肿、多尿和肾损害也有可能发生；心血管系统不良反应较为严重，长期使用塞来昔布可能增加严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险，有血栓形成倾向的患者需慎用；磺胺类过敏的患者禁用。 【注意事项】 1禁用于已知对阿司匹林或其他NASIDs过敏的患者，也不推荐用千对磺胺类过敏的患者。


药理学 2.对高血压控制不好的患者禁用塞来昔布。 3.白三烯拈抗剂扎鲁司特、抗真菌药氛康挫及他汀类调血脂药氛伐他汀等细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度。4.塞来昔布又可抑制CYP2D6的活性，因而可使通过此酶代谢的B受体阻断药、抗抑郁药及抗精神药的血药浓度升高。因此塞来昔布与上述药物合用时应予以注意。 罗非昔布 罗非昔布(rofecoxib)为果糖的衍生物。其对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治疗剂量时口服吸收良好，但其溶解度可限制高剂量药物的吸收，血浆蛋白结合率仅为87%,t,12为17小时。可在肝和肠壁经细胞色素CYP3A4代谢。主要用于治疗骨关节炎。除胃肠道不良反应轻外，其他不良反应和非肖体抗炎药类似。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应，主要是增加心肌梗死和心脏猝死发病的危险，现已宣布全球召回罗非昔布。在COX-2抑制剂安全性评估的听证会上，由千多数专家认为心血管危险是COX-2抑制剂的＂类效应”，但危险的大小则因具体药物和剂量而异，现已着手进行罗非昔布重返市场的工作。


药理学 尼美舒利 尼美舒利(nimesulide)是一种新型非笛体抗炎药。其具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而相比布洛芬、对乙酰氨基酚其抗炎作用强，副作用较小。但是在儿童发热用药的选择上需慎用尼美舒利，并禁止其口服制剂用于12岁以下儿童。尼美舒利口服后吸收迅速完全，其蛋白结合率高达99%, t112为2~3小时，生物利用度高。常用千类风湿关节炎和骨关节炎、腰腿痛牙痛痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。 ［附】抗痛风药 痛风是体内嗦呤代谢紊乱所引起的疾病，表现为高尿酸血症，尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出结晶。急邓性发作时尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应；如未及时治疗则可发展为慢性痛风性关节炎或肾病变。急性痛风的治疗在于迅速缓解急性关节炎、纠正高尿酸血症等，可用秋水仙碱；慢性痛风的治疗旨在降低血中尿酸浓度，可用别嗦醇和丙磺舒等。抗痛风药物按药理作用分为以下几类：心抑制尿酸合成的药物，如别嗦醇；＠增加尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯磺咄酮、苯淏马隆等；＠抑制白细胞游走进入关节的药物，如秋水仙碱等；＠一般的解热镇痛抗炎药物，如NSAIDs等。


药理学 别膘醇 别嗦醇(allopuri nol，别嗦呤醇）为次黄膘呤的异构体。次黄嗦呤及黄嗦呤可被黄嗦呤氧化酶催化而生成尿酸，别嗦醇在低浓度时是酶的竞争性抑制剂，而在高浓度时则为非竞争性抑制剂。别噤醇在肝脏与代谢产物奥昔嗦醇也是酶的非竞争性抑制剂，且在组织中停留时间较长，使尿酸生物合成受阻，血浆中尿酸浓度降低，尿中排出减少，并能使痛风患者组织内的尿酸结晶重新溶解，使痛风症状得到缓解，多用于慢性痛风。口服易吸收，0.5~1小时达血浆峰浓度，tI/2为2~3小时，其代谢产物奥昔嗦醇tl/2为14~28小时。不良反应较少，偶见皮疹、胃肠反应、转氨酶升高和白细胞减少。 丙磺舒 丙磺舒(probenecid)通过竞争性抑制肾小管对有机酸的转运、抑制肾小管对尿酸的再吸收，来增加尿酸排泄。因没有镇痛及抗炎作用，不适用于急性痛风。口服吸收完全，血浆蛋白结合率85%-95%，大部分通过肾近曲小管主动分泌排泄。因脂溶性大，易被再吸收，排泄慢。尿液碱性时排泄增加，血浆t112的长短取决于剂量的大小，在治疗剂量时t112为6~12小时，不良反应少见。


药理学 磺阰酮 磺阰酮(sulfinpyrazone)又名硫氧嗤酮、苯磺保泰松。可抑制肾小管对尿酸的再吸收，促进尿酸的排泄，降低血尿酸水平。此外，尚可抑制血小板聚集，增加血小板存活时间，并有微弱的抗炎和镇痛作用。用于慢性痛风性关节炎和高尿酸血症，动脉血栓性疾病的防治。减缓或预防痛风结节的形成和关节的痛风病变。常见不良反应有恶心、呕吐腹痛、皮疹咽痛、肝损害。 苯淏马隆 苯淏马隆(benzbromarone，苯澳香豆素）为白色或淡黄色结晶性粉末，无味。易溶于丙酮及三氯甲烧，微溶于乙醇，不溶于水。本品是苯并吠喃衍生物，能抑制肾小管对尿酸的再吸收，促进尿酸排泄，从而降低血中尿酸的浓度。因其不会阻挠嗦呤核昔酸代谢，适用于长期治疗高尿酸血症及痛风病。口服易吸收，在肝内去淏离子后以游离型或结合型从胆汁中排出。其代谢产物有活性。服药后24小时血中尿酸为服药前的66.5%。本品不良反应较少。少数患者可出现粒细胞减少，故应定期检查血象。极个别病例出现抗药性及持续性腹泻。


药理学 秋水仙碱 秋水仙碱(colchicine)对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用。秋水仙碱可缓解急性期疼痛，但该药既不是促尿酸排泄药，也不是镇痛药，其作用可能是该药与微管蛋白结合，引起微管蛋白的解聚，中断了粒细胞迁移，抑制了急性发作局部的粒细胞浸润，与有丝分裂纺锤体结合阻断细胞的分裂；此外，还抑制白三烯的合成与释放。口服吸收迅速，可从胆汁分泌形成肠肝循环。用药后可在12小时内缓解关节红、肿、热、痛，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。不良反应多见，主要是胃肠道反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻。中毒时出现水样腹泻及血便、脱水、休克；对肾及骨髓也有损害作用。


药理学 （李俊）第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层中构成具有高度选择性的亲水性孔道，能选择性通透某些离子，其功能是细胞生物电活动的基础。离子通道是药物作用的重要靶点，离子通道基因缺陷及功能改变与多种先天性和获得性疾病发生、发展有密切关系，即近年来提出的离子通道病。随着电生理学和分子生物学的迅速发展，特别是膜片钳(patch clamp)技术和分子克隆技术的应用，人类已有能力从分子水平解释离子通道的结构和功能以及与疾病的关系。


药理学 第一节离子通道概论—、离子通道研究简史 1949年，Cole和Marmont设计了电压钳(voltage clamp)技术，直接测定细胞膜对离子的通透性。后经Hodgkin、Huxley和Katz等加以改进，成功地应用于枪乌贼巨轴突动作电位离子电流的研究，1955年，Hodgkin和Keens在研究神经轴突膜对钾离子通透性时发现，放射性钾跨轴突膜的运动很像是通过许多狭窄孔洞的运动，并提出了“通道”的概念。Hodgkin、Huxley提出了描述电压门控动力学的Hodgkin-Huxley模型，由于对通道研究的出色成果，他们荣获1963年度诺贝尔生理学或医学奖。电压钳技术存在许多技术上的局限性，如无法记录单个通道的电活动和无法应用于直径较小的细胞。1976年，Neher和Sakmann建立了膜片钳技术，它利用一个玻璃微电极同时完成膜片（或全细胞）电位的钳制和膜电流的记录，圆满地解决了上述问题。1991年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生理学或医学奖。


药理学 二、离子诵道的特性 离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性，在一定条件下，某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。另一特征是离子通道的门控特性，离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控(gating)。正常情况下，通道大多处于关闭状态，只有在特定的条件下，通道的闸门才能开启，引起离子跨膜转运。一般认为通道可表现为3种状态：心激活(activation)是指在外界因素作用下，通道允许某种或某些离子顺浓度差和电位差通过膜，相当于通道开放。＠通道的失活(inactivation)是与通道关闭不完全相同的功能状态。此时不仅是通道处于关闭状态，而且即使有外来刺激也不能使之进入开放状态。＠通道关闭(close)状态是静息时通道所处状态，此时如遇到适当刺激，通道即可进入激活状态。通道的激活、失活及关闭均有其特定条件，使通道蛋白质发生不同的分子构象变化，从而表现出不同的功能状态。


药理学 三、离子通道的分类离子通道按激活方式分为3类： 1.电压门控离子通道(voltage gated channels)即膜电压变化激活的离子通道。通道开放和关闭一方面与膜电位有关，即电压依赖性(voltage-dependent)；另一方面与电位变化的时间有关，即时间依赖性(time-dependent)。按通过的离子命名，包括电压依赖性钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等。 根据对离子的选择性，离子通道分为：(—)钠通道 钠通道(sodium channels)是选择性允许Na十跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始千快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。根据对钠通道阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin, TIX)和苹螺毒素(µ.-conotoxin,µ.CTX)的敏感性不同分为3类：即神经类（对TTX敏感性高，而对µ.CTX敏感性低）；骨骼肌类（对TTX和正TX敏感性均高）；心肌类（对TTX和µ.CTX敏感性均低）。


药理学 （二）钙通道 钙通道(calcium channels)在正常情况下为细胞外C汒内流的离子通道。它存在于机体各种组织细胞，是调节细胞内Ca2＋浓度的主要途径。一般认为，膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和配体门控钙通道。1．电压门控钙通道(voltage-gated Ca2+channels)目前已克隆出L、N、T、P、Q和R六种亚型的电压依赖性钙通道，其中L亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌细胞动作电位2相平台期形成的主要离子流。表21-1列出几种电压依赖性钙通道亚型的特性。