临床药理学 （三）糖皮质激素 常用的有泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(predni solone)等。对肝脏有多种作用，包括促进肝脏蛋白质合成，刺激肝内糖原异生，增强肝糖原沉积，增加脂肪分解，促进胆汁分泌，使血清胆红素下降，有退黄利胆的作用。药理剂量的糖皮质激素还具有抗炎、免疫抑制及稳定肝细胞溶酶体膜的作用，因而在自身免疫性慢性活动性肝炎中有治疗意义。主要用千有自身免疫标记的慢性活动性肝炎患者，以及急性重症肝炎、急性淤胆型肝炎的辅助治疗。（四）抗脂肪肝药物脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性病变，当肝脏对脂肪合成的能力增加和（或）转运第二十六窐消化系统疾病的临床用药入血的能力下降时，脂类物质（主要为三酰甘油）在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5%，或组织学上50％以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝。单纯的肝脂肪变性通常是一个良性的过程，但伴随着肝细胞的损伤和炎症，脂肪肝可发展成为脂肪性肝炎，进而导致肝纤维化和肝硬化。除了注意饮食和运动、祛除病因和治疗原发病外，目前尚无治疗脂肪肝的特效药，包括熊去氧胆酸及甲硫氨酸(methionine)在内的药物治疗效果，均有待临床进一步验证。


临床药理学 （三）糖皮质激素 调节血脂药包括胆汁酸结合树脂类（如消胆胺、降胆宁）、烟酸及其衍生物类（如烟酸、阿昔莫司）、他汀类（如洛伐他汀、辛伐他汀）和苯氧酸类（如吉非贝齐、苯扎贝特）。可通过不同途径降低血浆血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。适用于脂肪肝伴有高脂血症。 二、肝硬化的药物治疗 肝硬化是慢性肝炎和肝纤维化发展的结果。此时的药物治疗除保肝护肝与抗纤维化外，主要是治疗其并发症。乱用药物反而会加重肝脏负担，不仅对肝脏恢复不利，还会加速肝硬化的发展以及并发症的出现。 （一）治疗原则 1.注意休息和饮食调节肝硬化患者应多注意休息，尤其对千肝硬化失代偿期的腹水患者，更应该卧床休息。饮食应以高蛋白、高热量的食物为主，多吃含大量维生素的蔬菜水果，不能吃高脂肪和高铜食物。优质高蛋白饮食，可以减轻体内蛋白质分解，促进肝脏蛋白质的合成，维持蛋白质代谢平衡。合理饮食及营养，有利于恢复肝细胞功能，稳定病情。如肝硬化的肝功能显著减退或有肝性脑病先兆时，应严格限制蛋白质食物。


临床药理学 （一）治疗原则 2.改善肝功能肝硬化中的转氨酶及胆红素异常多揭示肝细胞损害，应按照肝炎的治疗原则给予中西药结合治疗中期肝硬化。中期肝硬化患者合理应用维生素B、C族、茵枙黄、黄苠、丹参、冬虫夏草、灵芝及猪笭多糖等药物。3.抗肝纤维化治疗应用黄苠、丹参、促肝细胞生长素等药物治疗肝纤维化和早期肝硬化，取得较好效果。青霉胺(penicillamine)疗效不肯定，不良反应多，不主张应用。秋水仙碱(colchicine)抗肝纤维化对中期肝硬化也有一定效果。4.积极防治并发症中期肝硬化失代偿期并发症较多，可导致严重后果。对于食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病、并发感染等并发症，应根据患者的具体情况，选择行之有效的方法预防和治疗。5.肝移植曾二度被认为是治疗肝硬化最佳方法，但肝硬化患者多，肝源紧缺，加之肝移植之后，需要长期服用抗排斥药物，无法减轻痛苦。且据世界卫生组织统计，移植肝只能延长3年左右的生命，并不是完全根治。


临床药理学 （二）门脉高压症的药物治疗 在确诊的肝硬化患者，约80％以上都有门脉高压症的临床表现，食管静脉曲张可高达50％以上，无食管静脉曲张患者随病程推移亦有发生静脉曲张的危险性。食管静脉曲张破裂出血是门脉高压症十分严重的并发症，其死亡率极高，而再出血率及再出血病死率亦相当高。治疗药物主要为血管活性药物，通过调节过多的内脏循环血液，降低门静脉和曲张静脉的压力，从而减低曲张静脉的血管壁张力，达到对食管静脉曲张出血治疗和对再出血预防的目的。(2)奥曲肤(octreotide)：是人工合成的8肤，具有与天然生长抑素(somatostatin, SS)相同的生物活性，生物半衰期较SS长30倍。


临床药理学 （二）门脉高压症的药物治疗 (3)f3受体阻断药：普萦洛尔(propranolol，心得安）为代表，新型非选择性药物有纳多洛尔(nadolol，蔡轻心安）、甲呏洛尔(mepindolol)、索他洛尔(sotalol)等。f3I选择性药物为阿替洛尔(atenolol，氨酰心安）、美托洛尔(metoprolol，美多心安，倍他乐克），但作用弱千普萦洛尔。目前，非选择性B受体阻滞剂是否应用千较小食管静脉曲张者具有争议，仅在出血风险较大的轻度食管静脉曲张患者中推荐使用非选择性B受体阻滞剂。2血管扩张药通过减低肝内和（或）肝外阻力而降低门脉压力，减少门静脉血流，药物有有机硝酸酷类、钙通道阻滞药、a受体阻断药、5－胫色胺(5-HT)受体阻断药等。(3)a受体阻断药：常用药物有酚妥拉明(phentolamine)、眽嗤嗦(prazosin汃酚节明(phenoxybenzamine，酚茉胺）。


临床药理学 （二）门脉高压症的药物治疗 3.联合用药肝硬化门静脉高压，机制复杂，单一用药降压作用较小，且易出现副作用。联合用药常能增强降压作用，且能减少不良反应的发生。常用联合用药方案：CD缩血管药＋扩血管药，如加压素＋硝酸甘油或硝普钠(sodium nit roprusside汃酚妥拉明；＠硝酸酣类＋胃肠动力药，如硝酸甘油＋甲氧氯普胺(metoclopramide)；＠硝酸酷类＋利尿药，如单硝酸异山梨酷＋螺内酷(spironolactone)。


临床药理学 （三）肝性脑病的治疗药物 肝性脑病（肝昏迷）是急性肝功能衰竭时常见的一组严重的临床综合征，也是肝硬化的主要并发症之一。其特点为进行性神经精神变化，从性格改变、嗜睡，很快进入意识障碍和昏迷。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为是多种因素综合作用的结果，包括血氨增高（氨中毒）、细菌感染与炎性反应，脑内假性神经递质增加及氨基酸代谢障碍（血浆芳香氨基酸浓度升高，而支链氨基酸则下降）等因素。药物治疗主要包括：CD降血氨药，如乳果糖。＠肠道非吸收抗生素：可减少肠道中产氨细菌的数量，如万古霉素，甲硝嗤等，但对其长期使用的风险和细菌的耐药性存在很大质疑；非氨基糖昔类抗生素利福昔明(rifaximin)－晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长已被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，口服剂量为550mg，每日2次，我国批准剂量为400mg/次，每8小时口服1次。＠纠正氨基酸失衡，补充支链氨基酸，对轻微型肝性脑病患者有改善作用，可以安全地用于肝性脑病患者营养的补充；但支链氨基酸在治疗肝性脑病方面的确切疗效尚需深入研究。＠调节神经递质的药物：如左旋多巴，可用千治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但其有效证据较少。1.治疗消化性溃疡的药物分类及代表药有哪些？2.目前用于治疗胃食管反流病的药物有哪几类，疗效如何？3.常用的利胆排石药有哪些？应用药物排石的适应证是什么？4.非病毒性肝炎的药物治疗原则是什么？常用的保肝药物有哪些？5.治疗门脉高压症的药物有哪些？ t it,6.肝性脑病的治疗主要包括哪些药物？ 1.国家药典委员会中华人民共和国药典（临床用药须知，化学药和生物制品卷）．北京：人民卫生出版社，2015.2.李俊临床药理学北京：人民卫生出版社，2013.3凡baldone DG, Saracco GM, Astegiano M, et al. Efficacy of infliximab biosimilars in patients with Crohn's disease. Lancet,2017,390(10111):2435-2436.4. Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines:GERD Global Perspeclive on Gastroesophageal. J. Clin. Gastroenterol.2017,51(6):467-478.5朱依淳，殷明药理学北京：人民卫生出版社，2016.（郭秀丽）前列腺疾病和男性性功能障碍是男性科的常见病、多发病，其发病率有逐年增高的趋势。本章包括两方面的内容，一是关千前列腺疾病治疗药物的介绍，如急、慢性细菌性前列腺炎、非细菌性前列腺炎等疾病治疗药物和前列腺增生症的治疗药物，后者包括a肾上腺受体阻断药、沁－还原酶抑制药等；二是关于阴茎勃起功能障碍药物治疗的介绍，重点介绍了目前常用的治疗勃起功能障碍药物如口服药物西地那非、阴茎海绵体内注射治疗药物、勃起功能障碍局部作用的治疗药物。 第一节前列腺疾病的治疗药物—、概述（一）前列腺的解剖和生理功能 前列腺(prostata)是男性附属性腺中最大的不成对的实质器官，由腺组织和平滑肌组织构成。大小和形状如栗子，4cmx3cmx2cm，重量约8~20g，位千膀胱口下和尿生殖脯上方，尿道贯穿于前列腺全程，长约3~4cm。前列腺分泌前列腺液是其最重要的生理功能。前列腺液起液化的作用，利于精子的活动，前列腺可在5a－还原酶的作用下使睾酮转化为活性更强的二氢睾酮，前列腺还有控制尿液、精液排出的功能。 （二）前列腺疾病 前列腺疾病包括先天性异常和前列腺感染性疾病、前列腺肿瘤和其他病变（前列腺增生、前列腺结石等），其中以慢性细菌、非细菌性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌最为常见，本节主要介绍急、慢性细菌性前列腺炎和慢性前列腺增生的药物治疗。 二、前列腺炎症的药物治疗（一）急、慢性细菌性前列腺炎 常见革兰氏阴性大肠埃希菌和革兰氏阳性肠球菌、金黄色葡萄球菌感染所致。无论是对急性还是慢性细菌性前列腺炎，药物治疗的原则是合理应用抗菌药物，如复方新诺明、红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、多西环素、头抱菌素类及氛眽酸、环丙沙星等。一般选用其中两种药物交替使用，急性细菌性前列腺炎伴发烧者可先静脉给药，体温正常3d后改用口服，连用2~3周。这样既可迅速控制炎症，又可防止转变成前列腺脓肿或迁延成慢性细菌性前列腺炎；而慢性细菌性前列腺炎患者每种药物要应用7d，至少持续使用4~6周，因药物进入前列腺有限，故治疗效果不甚满意，一般治愈率仅约30%。急性前列腺炎可根据尿液或前列腺液细菌培养结果选择敏感抗生素。但在治疗初期由千细菌培养结果未及时回报或无条件做细菌培养时，应及时选用足量、高效的广谱抗菌药物，以控制病情的发展。由于前列腺脂质包膜的屏障作用，大多数抗菌药物难以进入前列腺内达到有效的抗菌浓度。只有脂溶性高的碱性药物、血浆蛋白结合率低、解离度低的药物或对前列腺脂膜弥散性好的药物才有可能发挥较好的疗效。 （二）非细菌性前列腺炎 非细菌性前列腺炎发病率比细菌性高8倍。其发生原因可能与夫妻长期分居、盆腔充血、中断性交、长途骑车和经常坐位工作等有关。非细菌性前列腺炎虽病因复杂，但一般认为衣原体是其主要病原体，支原体是否是非细菌性前列腺炎的病原体尚有争议。尿液反流所造成的“化学性前列腺炎”可能是非细菌性前列腺炎的重要致病原因。非细菌性前列腺炎的症状与慢性细菌性前列腺炎相似，当患者的致病原因证实为衣原体或支原体时，常可用多西环素、红霉素、阿奇霉素等抗菌药物治疗，用药2~4周，可收到良好效果。 （三）慢性无菌性前列腺炎 是指经检查、培养未发现细菌和能排除其他病原体引起的前列腺炎。好发于青、壮年人群。一般认为，过度或频繁的性冲动及手淫而不射精或性交中断为其发病原因。嗜好烟酒、过食辛辣刺激食物和受寒为常见诱因。症状与慢性细菌性前列腺炎基本相同，其治疗药物为：性欲旺盛和强烈者，口服已烯雌酚0.5~1.Omg,1日3次，连服1~2周。前列腺溢液(prostatorrhea)严重者可口服普鲁本辛每次15mg,1日3次。 三、前列腺增生症的治疗药物（一）前列腺增生的可能病因和发病机制 前列腺增生症即良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)，亦称前列腺肥大(prostati c hypertrophy, PH)，通常在50岁左右发病，51~60岁的发病率约40%,61~70岁约70%,71~80岁约80%,81岁以上约90%，因此，BPH是男性老年人的常见疾病。BPH的病因尚未被阐明，目前认为与年龄增长及雄激素有关。雄激素主要是睾酮(testosterone)，研究表明，睾酮需在5a－还原酶的作用下转化为双氢睾酮(d巾vdrotestosterone, DHT)才能发挥雄激素对前列腺的作用，以刺激前列腺增生，DHT也必须与雄激素受体结合后才能发挥其效应，而5a－还原酶缺乏及雄激素受体突变均可抑制BPH发生。因此临床上应用雄激素受体阻断剂（如氝丁酰胺）或5a－还原酶抑制剂（如非那雄胺），可以明显抑制前列腺的增生，并可使增生的前列腺体积缩小。此外，尚有许多因素可能影响前列腺的增生，如遗传、吸烟、饮食、饮酒、肥胖、性生活、高血压、糖尿病等。还有其他多种激素（雌激素、催乳素、胰岛素等）和各种不同的生长因子（上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、神经生长因子等），均可通过各种不同及相似的途径，作用于前列腺组织细胞，使其增生肥大。 （二）前列腺增生症的治疗药物 由千药物治疗不能根治BPH，对患者可能只有缓解症状的作用，因此，原则上只适用于无手术指征的患者。药物治疗的目的在千：心通过消除雄激素对前列腺的作用，减少膀胱出口梗阻的静力因素；＠通过缓解交感神经递质对前列腺平滑肌的兴奋作用，使之松弛，减轻膀胱出口的动力因素。目前常用的前列腺增生症治疗药物有m－肾上腺素受体阻断药、5a－还原酶抑制药、雄激素受体阻断药等（图27-1)。 5a还原酶抑制剂非那雄胺依立雄胺睾--勹｀夏尸BPHal受体阻断剂特拉嗤噤 1. ex,－肾上腺素受体阻断药交感神经兴奋使富含Ct1－肾上腺素受体的膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌张力增加，尿道闭合压增加，即膀胱出口梗阻的动力因素增加。a!－肾上腺素受体阻断药可作用于膀胱颈、前列腺被膜和前列腺内的平滑肌细胞的Ct1肾上腺素受体，阻滞肾上腺素能递质的释放，可使前列腺平滑肌松弛，尿道闭合压降低，尿道梗阻症状改善，尿流通畅。 特拉挫嗓(te razosin) 【体内过程］口服后1~2小时即可完全吸收，不受食物影响，生物利用度为90%，首关效应甚微，血浆药物浓度达峰时间为1~3小时，血浆药物浓度峰值为60ng/mL。口服后主要分布在消化道、肝肾、膀胱等部位，易通过胎盘屏障，静脉给药后t I/2。为l.Sh,tl/2P为llh，血浆蛋白结合率为90%~94%。主要在肝脏代谢，代谢途径为四氢吠喃环的氧化。通过三条途径排泄：40%（其中10％为原形）从尿排出；40％从胆汁排出，以代谢物为主；20％以原形从粪便排出。【药理作用】为长效选择性m－肾上腺素受体阻断药，其作用为阻断Ct1受体，扩张容量血管和阻力血管，降低外周血管阻力。由于Ct1受体阻断而使膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌松弛尿道阻力和压力、膀胱阻力降低而明显改善BPH的前列腺及膀胱出口平滑肌痉挛，改善患者的尿流动力学和临床症状。对Ct2受体作用甚微，其对m受体的亲和力约为Ct2受体的100倍，对心率几无影响。［临床应用】适用于轻、中度原发性高血压及BPH。对症状较轻、前列腺体积增生较小的患者有良好的疗效。【不良反应】常见头晕、头痛、嗜睡、乏力、鼻塞、面红、恶心、口麻、胃肠道反应和外周组织水肿。罕见阳痪、疲倦和抑郁。不良反应较轻微，首剂现象发生率仅为1%，常在给药30分钟～2小时出现，促发因素为失水、低钠及运动后。【注慈事项】为避免发生首剂现象，首次剂量一天不宜超过1mg，且最好在睡前服用。与嗟唉类和其他抗高血压药合用，会产生低血压，应予注意。用药期间可能使红细胞比容、血红蛋白、白细胞计数、总血浆蛋白及白蛋白减少。严重肝肾功能不全者慎用。对本品过敏者及12岁以下的儿童禁用。【药物相互作用】时1啋美辛或其他非肖体抗炎镇痛药与本品同用可使降压作用减弱；拟交感胺类与本品同用可使前者的升压和后者的降压作用均减弱。［用法用嚣］因为本品首剂现象较明显，所以开始治疗时必须先予小剂量。所有患者从每晚睡前1mg开始，然后逐步增加剂量至2~5mg，每天1次，每天最多不超过10mg。如果停药数天，再用药时应该由小剂量重新开始。 阿夫膛嗓(alfuzosin) 【体内过程】本品吸收良好，平均生物利用度为64%，通常在0.5~3小时内达到高峰血药浓度。在治疗浓度范围内，药物的消除呈线性动力学，半衰期为5~7小时，血浆蛋白结合率为90%。其大部分经肝脏代谢，代谢产物无活性，主要通过胆汁和粪便排泄。 【药理作用】与特拉嗤唉相比，阿夫挫嗦对血压的影响较小。 【临床应用】本品适用千轻、中度高血压，良性前列腺增生，尤其是梗阻症状较为明显者。【不良反应与注意事项】用药剂量过大或高血压患者用药数小时后容易出现直立性低血压，与神经突触后膜的al肾上腺素受体功能抑制有关。应避免大剂量用药，高血压患者也应慎用。由于本品可导致肾上腺素能神经功能的抑制，出现血管舒缩功能降低，心排血量减少，血压下降，故容易诱发心绞痛，冠心病患者不得单独应用，如出现心绞痛发作应及时停药。其他尚可出现头晕、眩晕、恶心、腹泻，偶尔可见口干、胸痛、乏力、皮疹、面部潮红等症状。［药物相互作用】本品与钙通道阻滞剂或其他降压药物合用时，因其具有降压作用，故可增加其降压效果及血管扩张作用，引起严重的低血压。对千正在服用降压药物的患者应该慎用本品，并尽量避免与钙通道阻滞剂合用。［用法用置】每次口服l片，每次2.5mg，每天3次。老人(>65岁）和肾功能不全患者，起始量每天2次，每次2.5mg，然后根据临床疗效调整剂量。对肝功能轻、中度不全患者，建议从每天1次2.5mg开始，然后再增至每天2次。 坦索罗辛(tamsulosin) ［体内过程】本品口服吸收缓慢，食物可影响其吸收。口服后血药浓度达峰时间6~8小时，t1/2为10小时，连续口服10天后可达到稳态血药浓度。本品在肝脏代谢，主要随尿液排泄，原形药尿中排泄在12%-14％之间。【药理作用】是一种新型的也受体阻断药，可选择性阻断Cl'.1受体，并选择性地作用千前列腺包膜与膀胱颈部平滑肌，从而缓解梗阻症状，很少影响到血管平滑肌的张力。本品并不影响前列腺的大小，但可迅速松弛膀胱颈、前列腺包膜和前列腺尿道平滑肌，改善BPH患者的排尿困难、夜间尿频及残尿感等症状。 【临床应用】BPH。 【不良反应】本品对血压一般无影响，偶有血压下降、心率加快、头晕、恶心和胃部不适、食欲缺乏等症状。偶可有皮疹、鼻塞、水肿、吞咽困难等。合用降压药时，应密切注意血压变化。肾功能不全患者慎用。【用法用量】口服，成人0.2mg，每天一次，饭后服用。可根据年龄、症状适当调整剂量。 2.5a－还原酶抑制药非那雄胺(finasteride) 【体内过程】口服生物利用度为30%，不受食物影响，达峰时间约2小时，给药后6~8h完全吸收，tl/2为6小时，血浆蛋白结合率为93%，在肝脏代谢。口服剂量的56%-60％由粪便排出。［药理作用］非那雄胺为4－氮类固醇化合物，是强有力的5a－还原酶抑制剂，与5a－还原酶竞争性结合，抑制其活性，从而阻断睾酮转化为DHT，消除DHT诱发的前列腺增生。本品对雄激素受体无亲和力。血浆药物浓度与血浆DHT浓度无直接相关关系。 ［临床应用】BPH。 ［不良反应】常见性欲下降，阳痪及射精量减少、乳房不适、皮疹等不良反应。【药物相互作用】对细胞色素P450相关的药物代谢酶系统没有明显的影响。与特拉嗤唉合用，可使本品的血浆药物浓度峰值和AUC增加。［注意事项】起效慢，用药三个月后才会发挥满意疗效，故建议开始时与m肾上腺素受体阻断药联合应用。妇女及儿童禁用。【用法用量】口服片剂，每片2.5mg、5mg，剂量为5mg/d。 依立雄胺(epristeride) 【体内过程】口服吸收迅速，不受食物影响，给药后0.25小时即能测出血药浓度，3～4小时血药浓度达到峰值，t112为7.5小时，蛋白结合率达97.0%。本品主要经胃肠道排泄，经肾脏排泄很少。【药理作用】与非那雄胺相比，本品对睾酮和NADPH都无竞争作用，是非竞争性5a－还原酶抑制剂提高睾酮的浓度并不会减弱其抑制作用。依立雄胺能使增生的前列腺萎缩，从而改善前列腺增生的相关症状。【不良反应与注意事项】可见恶心、食欲减低、头晕、失眠、性欲下降、射精据下降、耳鸣等。【用量用法】口服，每天2次，每次5mg。因药物起效缓慢，一般需连续服用4个月以上，以评价是否有效。\(fE又称颌硝丁酰胺，是口服的非笛体类雄激素受体阻断药。【体内过程】口服吸收迅速完全，原形药及其代谢产物2－轻基氮他胺的血浆蛋白结合率均在85％以上，后者的tl/2和达峰时间分别为6小时和2小时。在前列腺和肾上腺中原形药及2－轻基氮他胺的分布最多，大部分通过尿液，少量通过粪便排出体外。本品不能被透析清除。【药理作用】本品及其代谢产物2-经基氮他胺可与雄性激素竞争雄激素受体，并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合，桔抗雄激素对前列腺的促增生作用。【不良反应与注意事项】少数患者有乳头疼痛，女性型乳房，腹泻等。个别患者有肝功损害、精子数减少、面潮红以及血清睾丸酮反馈性升高等内分泌紊乱现象。妇女、儿童及肝功能障碍者禁用。【药物相互作用】新双香豆素与本品合用可发生凝血时间延长。【用量用法】口服一次250mg，一日三次。 舍尼通(cerniton) 【药理作用】本品可特异性阻断DTH与前列腺雄激素受体结合过程，从而抑制前列腺增生。【不良反应】个别患者可有轻微腹胀胃灼热恶心等。【用量用法】口服片剂，每片375mg，每次服l片，每日早晚各1次，疗程3~6个月。 第二节勃起功能障碍的治疗药物—、概述 勃起功能障碍(erectile dysfunction, ED)是指男性阴茎持续地或反复地不能达到或维持足够硬度的勃起以完成满意的性生活，既往称为阳痪（萎）（impotence, IMP)，用以专指成年男性阴茎不具有足够的勃起以完成全部性交过程所需要的能力。阴茎勃起是一种复杂的神经血管反应，需要3个血液动力学协调，即：心增加动脉血流；＠海绵体平滑肌松弛；＠减少阴茎静脉回流。此外，尚需神经、神经递质、平滑肌及白膜的参与。勃起时，在神经递质调控下，阴茎海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌松弛，阴茎海绵体内压低于收缩压，血液流入阴茎海绵体使其膨大，膨大的海绵体压迫静脉使血液回流受阻，从而使阴茎勃起。海绵体平滑肌及阴茎动脉血管舒张是勃起的关键因素。目前认为导致海绵体平滑肌和动脉血管平滑肌舒张的主要因素有心一氧化氮(nitric oxide, NO)；＠前列腺素E1(prostaglandin E1, PGE l)；＠血管活性肠肤(vas oactive intestinal polypeptide)。一般认为，除创伤、手术造成的勃起功能障碍外，病程至少应在3个月以上者方能确诊为ED。ED是男性的常见病。在40~70岁的男性中的发病率高达52%，全球约有数亿男性患有不同程度的ED。 ED的病因与下列因素有关： 1.器质性ED是指机体某个器官或系统发生病理性改变而导致的ED，如脑瘤、脊柱骨折、截瘫动脉硬化、睾丸发育不良、性腺功能低下、甲状腺功能亢进或低下、严重的尿道下裂或尿道上裂以及其他神经疾病、内分泌疾病和泌尿生殖系统疾病等。2.功能性ED是指没有上述器质性病变，性功能障碍多是由于心理原因、精神创伤、夫妻关系不协调、环境不适当以及不良生活方式（吸烟、酗酒、过度劳累等）和用某些药物（如利尿剂、降压药、镇静催眠药、抗抑郁药、激素类药、抗胆碱药等）等原因所致。 ＠也记二、ED治疗药物(—)勃起功能障碍口服治疗药物西地那非(sildenafil) 【体内过程】口服吸收迅速，绝对生物利用度约为40%，空腹状态下口服达峰时间约30~120min，但高脂饮食可影响其吸收，峰浓度可降低29%，达峰时间平均延迟60min；西地那非及其代谢产物的半衰期约为4h。本品及其在循环中主要代谢产物（N－去甲西地那非）的血浆蛋白结合率均为96%，西地那非主要通过肝脏的微粒体酶CYP3A4（主要途径）和CYP2C9（次要途径）清除，代谢物为N去甲西地那非，在体外，该代谢产物对5型磷酸二酷酶(phosphodiester-5, PDE-5)的作用强度约为原药活性的50%，本品主要以代谢产物的形式从粪便中排出（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排出（约为口服剂量的13%）。【药理作用］阴茎海绵体内非肾上腺素非胆碱(non adrenergicnon cholinergic, NANC)神经元和血管内皮细胞上有一氧化氮合酶(NOS)，当性刺激时，NOS催化L－精氨酸和氧分子反应生成NO,NO与鸟昔酸环化酶中的血红素结合形成亚酰血红素，后者激活鸟昔酸环化酶，使三磷酸鸟昔(GTP)转化为环磷酸鸟甘(cGMP)。cGMP刺激血管平滑肌上的cGMP依赖蛋白激酶，调节磷酸二酷酶和离子通道，影响Na+-Ca2＋交换，使细胞内Ca2＋浓度降低，从而使血管松弛，血流灌入阴茎海绵体而使阴茎勃起（图27-2)；此外，PDE-5活化时，可使阴茎海绵体内cGMP的降解增加，出现阴茎海绵体血管平滑肌不能松弛，导致阴GGTMp如服用药物（抗抑郁药、抗高血压药、抗精神病药和利尿药）或疾病（高血压、糖尿病、抑郁症、冠状动脉疾病、冠状动脉搭桥术后、脊髓损伤、尿道前列腺电切术后、前列腺根治切除术后）等原因导致的ED。在国外，已有批准西地那非和他达拉非用于降低肺动脉高压的治疗。【不良反应】发生率~2％的不良反应有呼吸道感染、背痛、流感样症状、关节痛、消化不良和视觉异常；发生率＜2％的不良反应则涉及系统较多。上市后报道的不良反应有：血眼肿胀和压迫感限内压增高、玻璃体剥离、黄斑周围水肿等。【注意事项】1.禁用心对其过敏患者；＠正使用硝酸甘油、硝普钠或其他有机硝酸盐者；＠勃起功能正常者tl茎勃起障碍。西地那非对离体人阴茎海绵体平p滑肌无直接松弛作用，但是能通过抑制阴茎海绵体内的PDE-5活性，提高cGMP的浓度，增强NO的作用。即性刺激时，NO释放造成的cGMP增加可因西地那非对PDE-5的抑制而增强，从图27-2而促进了阴茎海绵体平滑肌的松弛，阴茎勃起，故没有性刺激时，西地那非在通常剂量下是不起作用的。【临床应用】适用于功能性和器质性原因引起的ED。 及儿童。 2.慎用心阴茎畸形者或可引起阴茎异常勃起疾病（嫌状细胞性贫血、白血病、多发性骨髓瘤）者；＠色素视网膜炎或其视网膜畸形者；＠高或低血压、心力衰竭或缺血性心脏病者；＠出血性疾病或消化性溃疡活动期者；＠近期内曾发生心肌梗死、脑卒中、休克或致死性心律失常者。本品可发生视觉异常，故驾驶员和高空作业者要慎用。3.其他本品为外源性药物，长期服用会产生药物依赖和心理依赖，久而久之会造成永久性阳痰；若发生勃起时间延长（超过4小时）或异常勃起（痛性勃起超过6小时）时，要立即就诊，否则阴茎组织可能受到损害而导致永久性勃起功能丧失。【药物相互作用】心与有机硝酸酷类合用时，因其对PDE5的抑制，阻止cGMP的降解而增强硝酸酷类的降血压作用；＠与肝微粒体代谢酶抑制药酮康嗤、伊曲康嗤、红霉素、西咪替丁合用时，其血药浓度增高，清除率下降；而与药酶诱导药利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因钠、乙醇等合用，可加快其清除，血药浓度降低，以致疗效降低或丧失。【制剂及用法用量】袧橡酸西地那非片，每片25mg、50mg和100mg。大多数患者于性活动前lh服用50mg；也可在性活动前0.5-4h内服用25-100mg，但每日仅限1次，且服后需有性刺激；肝、肾功能不全及65岁以上老年入的起始剂量为25mg。PDE-5抑制剂除了西地那非以外，还有伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil)。其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似（表27-1)。药物心,＂．丁..·药理作用飞笃仁企守…～1勺『千L,．..\i;··,.:尺俨，夕·亨·.•,'l'.'f育亨宾(yohimbine)阻断神经节前0'.了肾上腺素受主要是中枢和胃肠症状；偶片剂（每片含育亨宾体，使血管平滑肌扩张，阴茎见有头痛、头晕、皮肤潮红、5.4mg)，每次服l片，3血流量增加；还能增加外周交震颤、激动、排尿困难等。次／日，不良反应明显感神经兴奋性，从而诱发阴茎不宜与中枢降压药可乐定时，剂量可改为每次半充血而勃起。同时服用，因可乐定是Cl.2-片，3次／日，不良反应用于功能性勃起功能障碍，有肾上腺素受体激动药，与本减轻后恢复原剂量，10效率约46%；对器质性勃起功品有桔抗作用周为1疗程能障碍无效··3.阿扑吗啡(apom卯多交巴胺感~*受申体经激动药，作用千抵主要不良反应有恶心、打哈口服，1次2已－6mg，有效phine)副丛，使阴茎海绵体欠、嗜睡、疲乏、低血压和头率达60%血管扩张充血而勃起。亦可晕等激活NOS，使NO合成增加，流动，导致阴茎勃起。沛阿扑吗啡不是一种鸦片制剂，不会引·起成T，眉，王会改变—三陛酮(trazodone)作用于中枢5-HT受体，抑制副作用大，有嗜睡、恶心、排每次50mg5-HT的摄取，亦可抑制胆碱和尿困难和异常勃起。过量肾上腺素能神经而引起勃起中毒可导致惊厥，呼吸停止酚妥拉明('通·一断a.l受体和位受体，一常见有一低血压、心动过速飞,—-－苤phento-一过阻，』，口服A，每次40mg，每—llamine)，抑制肾上腺素受体和去甲肾虚弱、心悸、恶心、呕吐、腹次。于性交前30min屈服上腺素作用，促使血管扩张，泻、食欲缺乏、嗜睡、鼻塞和用。海绵体注射，一般外周阻力下降，使心脏和阴茎疲芝等。对空品过敏者、低用量为5~l0mg，常与海绵体平滑肌舒张，促使阴茎血压、严重动脉硬化、心绞P~El合用S S, i七、啊勃起勹痛、心肌梗死、胃十二指肠溃疡者及肾功能不全者禁用。儿童、高龄老年人不宜笔记, L,..七屯,,.使用药物药理作用＼·～．尸，产,·.-24.,.妯..一，．不良反应及注意事项制剂、用量才．嘈之


临床药理学 ?七己' 莫西赛利(thymox-系选择性a!－肾上腺素受体阻偶见恶心、呕吐、腹泻、腹片剂：每片30mg,口服amine)断药，抑制交感神经的作用而痛、头痛、眩晕及转氨酶每次30mg,3次／日，亦使阴茎勃起升高可海绵体内注射，每次10mg眽嗤唉(prazosin)系a,－肾上腺素受体阻断药，体直立低血压、眩晕、晕厥、首剂0.5mg，无不适反抑制交感神经的作用而使阴心悸等应时，增至1mg,3次／茎勃起，用千非器质性勃起功日，疗程2个月能障碍十一酸睾酮(testos-为睾酮衍生物，主要用于治疗可刺激前列腺增长、改变性初始剂量为每天12~lerone undercanoate)内分泌性的勃起功能障碍。欲，还可引起水钠涨留、血160mg,分早、晚餐后用于男子性功能低下、勃起障红蛋白升高、Cl一水平降低等服，连续服2~3周，然碍、男性更年期综合征（如性后用维待剂量，每天欲减退、精神和体力活动减40~100mg，分早、晚餐退）、精子生成异常而引起的后服用不育、雄性激素缺乏引起的骨质疏松等已酮可可碱(pentoxi-通过减少红细胞黏性而提高胃部不适、恶心、头昏等片剂：每片100mg，每次fylline)输送至阴茎含氧盐，对轻、中服200-600mg度勃起功能障碍有效，不适用于糖尿病所致的勃起障碍（二）勃起功能障碍局部外用治疗药物1尿道给药药物经尿道给于后，由尿道黏膜吸收扩散至阴茎海绵体，使其平滑肌松弛，血流增加，导致阴茎勃起，通常将PGEl制成直径1.4mm，长3mm或6mm外包裹聚乙烯乙二醇，在排尿后，由患者将其插入和推人尿道，并轻轻按摩阴茎加快其吸收，其有125µg、500µg和lOOOµg几种规格，进入尿道后，均于5~l0mm起效，阴茎持续勃起0.5-1. Oh；对心理性勃起功能障碍治疗效果最好，有效率约68%，对器质性勃起功能障碍有效率约25%-30%。需注意的是24h内尿道给药不宜超过2次，不适用于已服用感冒药和抗过敏药患者，否则效果降低；阴茎动脉异常、锁刀性贫血、血小板及红细胞增多症多发性骨髓瘤和低血压患者禁用，常见的不良反应有阴茎、尿道及睾丸、肛门周围疼痛，阴茎红斑、头晕、晕厥、低血压等。亦有研究证实，将Cl'.1肾上腺素受体阻断药眽嗤唉加入PGEl中作尿道给药的疗效较单一PGE l为优，尤其使慢性勃起功能障碍患者有效的勃起。


临床药理学 ?七己' 2阴茎皮肤给药将药物涂抹千阴茎皮肤，经皮肤吸收进入尿道和阴茎海绵体，起到与尿道给药类似的阴茎勃起作用，这种药物制剂需脂溶性好，具有穿透皮肤和深筋膜、白膜的能力，而又不被皮下血管吸收进入血液循环，其不良反应有阴茎头疼痛、红斑及配偶感觉阴道发痒。硝酸甘油(nitroglycerin)以其乳剂、贴片用千阴茎皮肤，经皮吸收后与阴茎内血管平滑肌细胞上的硝酸酷受体结合，促进NO生成，激活鸟昔酸环化酶，增加细胞内cGMP含量，使阴茎海绵体平滑肌松弛，导致阴茎勃起，但心脏病患者不宜使用。米诺地尔(minoxidil)具钾通道开放作用，使血管平滑肌松弛而扩张，有助于阴茎勃起，常用乳剂或气雾剂，对脊髓损伤所致的勃起功能障碍有一定疗效。由氨茶碱(aminophylline)、二硝酸异山梨醇(isosorhide dinitrate)和麦角碱(ergot alkaloids)为主要成分的药膏制剂，外用于阴茎皮肤，对心理因素导致的阴茎勃起功能障碍患者有效率达82%，认为氨茶碱降解的茶碱具PDE的非特异性抑制作用，二硝酸异山梨醇提供NO，而麦角碱具a－肾上腺素受体阻断作用。


临床药理学 ＼气岔｝ 1.目前常用的前列腺增生症治疗药物分哪几类？各自的代表药物有哪些？2.简述西地那非治疗ED的作用机制。3.西地那非的主要不良反应有哪些？哪些药物不宜与西地那非合用？为什么？1.刘克辛主编临床药理学北京：清华大学出版社，20122.李俊主编临床药理学．5版北京：人民卫生出版社，20133.刘克辛主编．药理学北京：人民卫生出版社，20144.刘克辛主编．临床药物代谢动力学．3版．北京：科学出版社，20165.刘克辛主编．临床药物代谢动力学2版北京：人民卫生出版社，2014（刘克辛）抗菌药是各种病原微生物所致感染性疾病的最主要的治疗药物，但也同时存在不合理使用和细菌（及其他病原）耐药性间题。合理应用抗菌药的目的是最大限度地发挥其治疗作用，并将药物相关的不良反应和细菌耐药性的发生降低到最低程度。抗菌药合理应用包括：心用药前必须进行病原学检查，需要时并应作药物敏感试验，据此选用适当抗菌药。＠掌握抗菌药的药效学和药动学特点，制订合理给药方案。＠根据患者的生理、病理状态、肝、肾功能和免疫功能状态调整给药方案。此外，应注意适当的给药途径、给药方法和剂量，才能保证临床用药安全有效。


临床药理学 第一节抗菌药的临床药物动力学 抗菌药临床药物动力学（以下简称药动学）主要包括抗菌药在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程。


临床药理学 —、抗菌药的体内过程 1吸收不同的抗菌药其吸收程度和吸收速率各不相同。口服、肌注及局部给药后均有吸收过程。一般在口服给药后1~2小时，肌注给药后0.5~1小时，药物吸收入血循环达血药峰浓度(cmax)。由千不同抗菌药吸收过程的差异，在治疗轻、中度感染时，可选用病原菌对其敏感，口服易吸收的抗菌药物，并不需肌注或静脉给药，然而治疗危重感染时则宜采用静注或静滴，以避免口服或肌注时多种因素影响其吸收。口服后吸收迅速而完全，口服后约可吸收给药量的80%-90％以上的抗菌药有如氯霉素、磺胺甲嗯嗤－甲氧茉唗(SMZ-TMP)、克林霉素、头抱氨苯、头抱拉定、头抱克洛、阿莫西林、利福平、多西环素、异烟阱、氛胞啼唗、甲硝嗤，以及某些抓嗤诺酮类如氧娠沙星、左氧颁沙星、莫西沙星等。四环素类的吸收受金属离子钙、镁、铝等的影响，除多西环素外其吸收一般低于给药量的60%-70%;多数青霉素类可被胃酸破坏，口服氨茉西林后分别仅吸收给药量的30%-40%；头抱菌素类、氨基糖甘类多黏菌素类、万古霉素两性霉素B口服后亦吸收甚少或不吸收，约为给药量的0.5%-3.0%。2分布一般而言，抗菌药在血供丰富的组织，如肝、肾、肺组织中的浓度较高，而在血供差的部位如脑、骨、前列腺等组织中浓度较低。某些部位存在生理屏障，如血脑屏障，使大多数药物的脑脊液浓度偏低。药物的分布以分布容积(Vd)表示，不同抗菌药在各组织体液的分布特点不同，凡可相差甚多。如多数氝嗤诺酮类药物的凡高达2~3Ukg甚或更高，提示该类药物组织分布广泛，利千组织或感染病灶内细菌的清除，治疗某些细胞内细菌感染（如伤寒等沙门菌属感染）和细菌性前列腺炎等感染时，均能取得良好疗效。虽然多数抗菌药易千分布于血供丰富的组织如肝、肾等，不易达到血供差的部位如骨、前列腺、脑脊液等组织，但某些药物仍可达到有效药物浓度。克林霉素、林可霉素、磷霉素、利奈挫胺、颌嗤诺酮类的大多品种，可在骨组织中达到杀灭病原菌的有效药物浓度，在治疗骨感染时可选用上述药物。氮嗤诺酮类、红霉素、SMZ、甲氧茉唗(TMP)、四环素等可在前列腺液和组织中达有效浓度。氯霉素、磺胺啥唗、异烟阱、颌胞啥唗、甲硝嗤等，可在脑膜炎症时在脑脊液中达有效杀菌或抑菌浓度。苯嗤西林、红霉素、克林霉素、酮康哩、两性霉素B等对血脑屏障的穿透性较差，无论有无脑膜炎症，脑脊液中药物浓度均不能达到抑菌水平。某些青霉素类、头抱菌素类等药物在脑膜有炎症时，其血脑屏障穿透性增高，脑脊液中药物浓度可达抑菌或杀菌水平。因此治疗化脓性脑膜炎时应按照病原菌种类分别选用在脑脊液中可达有效水平的药物。某些血脑屏障穿透性差者，如病情需要除全身用药外，亦可加用鞘内用药，如两性霉素B、氨基糖昔类、糖肤类药物等。透过胎盘较多的抗菌药物有氯霉素、四环素、狻节西林、磺胺药、TMP、吹喃妥因、氧娠沙星等，此类药物的胎儿血药浓度与母血浓度之比可达50%-100%；庆大霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素等的比率在30%~50%之间；头抱菌素类、多黏菌素类、苯挫西林、克林霉素等约为10%-15％或更低。妊娠期间应用氨基糖昔类时，药物可经母体进入胎儿体内，损害第八对脑神经，导致先天性耳聋。四环素类尚可引致乳齿及骨骼发育受损，因此妊娠期间应避免应用此类有损于胎儿的抗菌药物，尤其是对血胎盘屏障通透性高的药物。娠嗤诺酮类在体内分布广泛，可有一定量自母体进入胎儿体内，不宜3代谢部分抗菌药在入体内未经变化即从肾或其他器官排出，如氨基糖昔类及大部分头抱菌素类。少量青霉素类在肝内代谢。其他如头袍嗟吩、头袍嗟肘、磺胺类、氯霉素、红霉素、利福平等均可在肝内代谢或部分清除。多黏菌素类、两性霉素B等亦可在体内灭活。抗菌药的代谢物可与药物的原形同时自肾排出体外或自肝胆系统排泄。


临床药理学 —、抗菌药的体内过程 4.排泄大部分抗菌药物主要经肾排泄，如青霉素类、头抱菌素类和碳青霉烯类的大多数品种、氨基糖昔类药物主要自肾排出，因此尿药浓度高，可达血药浓度的数十至数百倍甚或更高。当患者肾功能减退时，主要经肾排出的抗菌药物的消除半衰期（如）延长，导致药物在体内积聚和血药浓度升高，此时应调整给药剂量。部分抗菌药通过胆汁排泄，如红霉素等大环内酷类、林可霉素类、利福平、头抱眽酮、头抱曲松等，并有部分药物形成肠肝循环。口服不吸收的抗菌药主要由粪排泄，某些经肝胆系统排泄，并有肠肝循环的药物如红霉素、四环素类、利福平等粪便的药浓度较高。


临床药理学 常用抗菌药的药动学参数见表28-1。血峰浓度均血半口服生物主要尿排 药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除蛋白结合出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)青霉素G60万u im120.510~15肾46~6579~851200万u/d ivggt16青霉素V500mg po5~8.20.5-0.860肾、肝75~8020~40节星青霉素120万u im0. l2u/,nl肾0.03u/叫(24h)0.02u/ml(14d)苯陛西林0.25giv9.70.5~l30~33肾、肝90~940.5g im15lg po11.7氯嗤西林0.5g po7~140.5-150~75肾、肝94~9535~500.5g im15氨节西林0.5g iv17l~1.540肾、肝20700.5g im7~14560. Sg po2~620阿莫西林0.25g po3.5~5l~1.560~75肾17~20600.5g po5.5-7.5眽拉西林0. Sg im4.91~l.5肾、肝17~2249~68lg im13.32gim30.2血峰浓度均血半口服生物主要蛋白结合尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除率（％）出量{mg/L}{h)(%)途径(%)头抱吹辛酷0.5g po7~1036~52头抱丙烯0.5g po10.5.89~953662~69.


临床药理学 常用抗菌药的药动学参数见表28-1。血峰浓度均血半口服生物主要尿排  头抱克肘头抱地尼头抱托仑醋头抱嗟肘头抱嗤肘头抱曲松头抱他哫头抱眽酮头抱咄肘肾肾肾肾肾肾肾肾肾肾头抱西丁头抱美挫头抱米诺0.5g im54.32.2-2.7亚胺培南0.5g ivgtt21~581.0美罗培南帕尼培南0.5g iv驴27.5 厄他培南lg iv1374.3-4.640（原形）40（代谢物） 比阿培南0.3giv17.3I°0736法罗培南150mg po2.36多立培南500mg iv23.018.170（原形）15（代谢物）续表续表 血峰浓度均血半口服生物主要蛋白结合尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)多黏菌素B2mg/kg iv I~84.3~678~924.04氯据素1. Og po8~121.3~3.576~93肝、肾44~6092~93麦迪霉素lg po1.132.4胆2~3红霉素0.25g po0.31.6~1.7胆18~442.5阿奇霉素0.5g po0.4-0.4535~4837胆12克拉霉素0. Sg po2.123.5~4.955肝肾7032（原形＋代谢物）


临床药理学 比阿培南0.3giv17.3I°0736法罗培南150mg po2.36多立培南500mg iv23.018.170（原形）15（代谢物）续表续表 罗红霉素0.3g po9. I~10.88.4-15.572~85肝86~917.4林可霉素0.5g po2.64~5/I、胆60~809~130.6g im11.6克林霉素0.15g po2.5~3390胆60130.3g im4.9万古霉素1. Og ivggt25~404~6肾5580~90去甲万古0.8g ivgll403.3肾85霉素替考拉宁0.4g ivgtt71.747~100肾9065达托霉素4mg/kg iv57.89.4肾80利奈嗤胺0.6g po12.75.4100肾、代谢3130~35（母药）0.6g ivgtt15.14.850（代谢物）磷霉素钠I g ivgtt463~537肾2.1690SMZ/TMP800/160mg po57.4/1.7210/8~10肾、肝84.5/66.8诺颌沙星0.4g po l.4~l.63~430~40肾、肝l0~l526~32（原形）


临床药理学 5~8（代谢物） 环丙沙星0.5g po2.4~2.63.3-4.949~70肾、肝20~4040~500.2g ivgtt2. I左氧娠沙星0.5g po5.2-6.45~798-100肾24~3887莫西沙星0.4g po3.11291代谢4545奈诺沙星0.5g po5.912.8~lOO肾1670甲硝嗤0.25g po67~8.590肾、肝2020（原药）替硝嗤0.15g po4.91l l~l3~lOO肾1260~65左奥硝嗤0.5g ivgtt8.6311.72~100肾13-2143~63（代谢物）吠喃妥因0. lg po0.720.3-1肾40~6040氮康嗤0.4g po6.727~3790肾ll~1280伏立康嗤0.2po2.08696肝962伊曲康嗤0.2g po0.315~2055肝99.840氮胞啼唗2. Og po30~402.5~678~90肾2.9~490氨苯砚50~100mg po0.1-7.010~50~10085(200mg daily)氯法齐明100mg po I.88days45~62胆、肠0. OJ-0.41300mg po3.5两性霉素B0.37~0.65mg/0.5~3.524代谢、肾91~9540血峰浓度均血半口服生物主要尿排药物剂量和途径值或范围衰期利用度清除蛋白结合出量(mg/L)(h)(%)途径率（％）(%)卡泊芬净50mg1vgtt9.99~l l肝9741米卡芬净0. lg iv8.1714~15肝9915异烟阱0.2g po0.5~l.51.2-3.090肾1075~95(29原药）


临床药理学 5~8（代谢物） 乙胺丁醇15-25mg/kg po3~53~475~80肾20~3079利福平0.6g po7~93~590~95胆、肠80~916~1500.6g ivggt17.5利福喷丁4m~kgpo5.131870胆-98咄嗟酰胺0.5g po9~l29~10肝504~l4（母药）


临床药理学 26~36（代谢物）二、药效学、药动学与疗效的关系 抗菌药的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除其中的病原菌。抗菌药的药动学主要研究抗菌药在人体内过程，包括药物分布至组织和体液中可达到的药物浓度及其持续时间，但药动学参数与药物抗菌作用之间的关系并不明确。抗菌药的药效学反映药物对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，其药效学指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度(minimal inh加tory concentrat ion, MIC)最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC)，但MIC或MBC值并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后是否有持续抗菌作用或抗生素后效应(pos t ant加otic effect, PAE)等，因此，只有将药动学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效，并可能防止疗程中细菌产生耐药性。抗菌药物在体内的杀菌模式可分为以下几种类型：CD浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌活性及杀菌速率愈高。此类药物多具有较长的抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)。主要PK/PD指数为药时曲线下面积(AUC。24)与MIC的比值(AUC。24/MIC)和血药峰浓度(Cmux)与最低抑菌浓度(MIC)的比值(C,,,./MIC)，属此类型者有氨基糖昔类、氪哇诺酮类、甲硝嗤、两性霉素B等。此类药物通常可1日给药1次（重症感染例外）；＠时间依赖性：抗菌药物浓度在病原菌的MIC的4~5倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，该类药物的杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药无明显PAE。主要PK/PD指数为药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%T>MIC)。青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类等B－内酰胺类属此类药物；＠时间依赖性并有明显的PAE，主要PK/PD指数为AUC。24/MIC。属此类型的药物有阿奇霉素、克拉霉素、四环素类、万古霉素等糖肤类、克林霉素、利奈嗤胺等。时间依赖性抗菌药宜一日多次给药，以保证体内药物浓度超过MIC的时间(T汛I C)足够长，研究结果显示当B－内酰胺类抗生素T汛IC达给药间期的40%-50％时，预期可达85％以上的临床疗效，如T汛IC达到给药间期的60%-70％时，则可达最佳微生物学疗效。对于浓度依赖性抗菌药而言，AUC。2/MIC值随药物及细菌的不同而异，例如氝哩诺酮类治疗重症革兰氏阴性杅菌感染时AUC。2/MIC值在l00~125或更高时可获良好微生物学疗效，而治疗肺炎链球菌下呼吸道感染AUC。24/MIC值达25~35时即可获良好疗效。C,“ax/MIC为8~10或更高时可明显降低氨基糖背类抗生素治疗革兰氏阴性杆菌血流感染的病死率和显著改善该类药物治疗革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎的疗效。当C,“axIMIC值减～10和AUC。2/MIC值~100时可明显减少氮哩诺酮类药物治疗革兰氏阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药菌出现的可能。


临床药理学 26~36（代谢物）二、药效学、药动学与疗效的关系  第二节抗菌药的治疗药物监测 治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)系通过测定患者疗程中的血药或其他体液的药物浓度，根据药动学原理和计算方法拟订个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安全治疗的目的。需要进行TDM的抗菌药包括：l药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者：如氨基糖昔类，包括庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，万古霉素亦属此列。 2.新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。 3肾功能减退时易发生毒性反应者，如肾衰竭患者应用庆大霉素等氨基糖背类药物时，由于该类药物自肾排泄明显减少，导致药物在体内积聚，血药浓度升高，耳、肾毒性的发生增多。肝功能不全者可影响自肝内代谢药物的生物转化，如氯霉素应用于严重肝损害患者时，由千肝酶作用的减少可使药物与葡糖醋酸的结合减少，导致血药浓度增高，血液系统毒性反应易于发生。4某些特殊部位的感染，确定感染部位是否已达有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。


临床药理学 2.新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。 青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类、大环内酷类等由于其毒性低，治疗浓度范围宽，一般在治疗剂量范围内根据病情调整剂量可达到有效浓度水平，不致发生毒性反应，因此原则上对上述抗菌药无须常规进行TDM检测。但在特殊情况下，如肾功能减退患者伴发严重感染需用大剂量青霉素时，为防止脑脊液内药物浓度过高而发生中枢神经系统毒性反应，则可进行脑脊液及血药浓度测定，据以调整给药剂量。各类抗菌药的治疗浓度范围和中毒浓度参见表28-2。


临床药理学 2.新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。 治疗浓度范围可能中毒浓度药物峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度庆大霉素、妥布霉素、奈替米星4~lO l~2>12>2常规测定匣阿米卡星、卡那霉素15~30<5>35>10常规测定异帕米星25~305~82)链霉素...__-...匕一___,____一·,....20>5>40常规测定万古霉素20~405~l O3)>50>10常规测定两性霉素B>2常规测定氯霉素I)20<5>25>5新生儿常规测定l l,酗一TMP3．一同上颌胞啥唗40~60>80肾功能减退时测定注：1）不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；“危及生命感染时治疗浓度范围；“治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)所致严重感染，美国感染病学会(IDSA)指南推荐血清谷浓度为15~20mg/L。第三节抗菌药临床应用的基本原则一、诊断为病原微生物感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断或确诊为细菌、真菌、结核或非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体等感染者方有指征应用抗菌药。


临床药理学 2.新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯霉素。 二、尽早明确感染性疾病的病原，并根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物抗菌药品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药敏感或耐药，即细菌药物敏感试验的结果而定。因此有条件的医疗机构，住院患者必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊患者可以根据病情需要开展药敏工作。危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。三、根据药物抗菌活性、适应证、药动学特性、药物不良反应选择用药各种抗菌药的药效学和药动学特点不同，因此各有不同的临床适应证。抗菌药物选用时应结合其抗菌活性（药效学）、药动学、不良反应、药源、价格等而综合考虑。药敏结果获知后是否调整用药仍应以经验治疗后的临床效果为主要依据。


临床药理学 四、按照患者的生理、病理状态合理用药 肝肾功能减退、老年人、新生儿、妊娠期、哺乳期的感染患者应用抗菌药时，其体内过程会出现相应的改变，需按照其生理、病理特点合理用药。如老年人应用抗菌药物，特别是肾毒性较强的氨基糖昔类等时，需根据肾功能情况给予调整。孕妇宜避免采用四环素类、氨基糖背类、嗤诺酮类等药物。五、下列情况下抗菌药物的应用要严加控制或尽量避免1.抗菌药的预防性应用必须有明确的指征不适当的预防用药往往徒劳，反而易引起耐药菌感染，并可引起药物不良反应和经济损失。2.皮肤及黏膜等局部应用抗菌药应尽量避免，因易引起过敏反应或耐药菌产生。应避免将用于重症感染和多重耐药菌的全身用药供局部应用，主要供局部应用的抗菌药有新霉素、杆菌肤、莫匹罗星、磺胺醋酰钠、眼科局部用制剂、妇科局部用制剂等。3.联合应用抗菌药应有明确的指征心病原菌尚未查明的严重感染；＠单一抗菌药不能有效控制的混合感染；＠单一抗菌药不能有效控制的重症感染；＠较长期用药细菌有可能产生耐药性者；＠联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少。4.患者的原发疾病不能治愈或纠正者，或免疫缺陷者，预防用药应尽可能少用或不用。


临床药理学 六、选用适当的给药方案、剂量和疗程 口服或肌注用千轻、中度感染；严重感染患者则常需静脉给药，病情好转后予以口服给药。应根据药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头抱菌素类和其他B－内酰胺类、大环内酷类、林可酰胺类等时间依赖性抗菌药应一日多次给药。瓶哇诺酮类、氨基糖甘类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一次。抗菌药宜用至体温正常、症状消退后3~4d；但血流感染、感染性心内膜炎、溶血性链球菌咽峡炎、骨髓炎、伤寒和结核病等例外。如临床效果不显著，急性感染在用药48~72小时后应考虑换药。 七、应强调综合治疗的重要性 在应用抗菌药的同时，应采取各种综合措施，如纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微循环、补充血容量，输血、血浆、血清白蛋白，处理原发病灶和局部感染病灶等。 第四节抗菌药的临床应用—、B－内酰胺类 B－内酰胺类([3-lactam)抗生素系指化学结构式中具有住内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头袍菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型B内酰胺类抗生素。


临床药理学 （一）青霉素类(penicillins) 青霉素类是最常见的一类B－内酰胺类抗生素。青霉素类与细菌体内的青霉素结合蛋白(PBP)有高度亲和力，两者结合后干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长停止、溶解和死亡。根据抗菌谱和抗菌作用的特点可将青霉素抗生素分为5类：O天然青霉素类；＠耐青霉素酶青霉素类；＠广谱青霉素类；＠对铜绿假单胞菌有活性的青霉素类；＠主要作用于革兰氏阴性菌的青霉素类。 【注意事项】 1应用青霉素类前必须先做青霉素皮肤试验，应用普鲁卡因青霉素前除作青毒素皮肤试验外，还须作普鲁卡因皮肤试验。患者对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类制剂过敏，也可能对青霉胺或头抱菌素类交叉过敏。2.青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女用青霉素类药后可使婴儿致敏，因此在用药期间宜暂停授乳。3.本类药物静脉注射或滴注时宜单独滴注，不宜与其他类药物同瓶滴注，以免引起相互作用。


临床药理学 【注意事项】 4.氨苯西林在浓溶液中不稳定，稀释后较稳定。本类药物在pH碱性溶液中易失去活性。（二）头抱菌素类(cephalosporins)头抱菌素类是一组母核为7－氨基头抱烧酸(7-aminocephalosporanic acid,7ACA)，即头抱烯(cephem）的B-内酰胺类抗菌药；具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。目前，根据抗菌谱、抗菌活性、对B－内酰胺酶的稳定性及肾毒性将头抱菌素类分为五代：1.第一代头抱菌素主要作用于需氧革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性菌。对青霉素酶稳定，但对其他B－内酰胺酶的稳定性远较第二、第三及第四代差，头抱嗤林等品种有一定肾毒性。注射常用品种有头抱挫林(cefazoli n)、头抱拉定(cefradine)等，口服常用品种如头抱拉定、头抱氨苯(cephalexin)等。


临床药理学 【注意事项】 2.第二代头抱菌素抗菌谱亦较广，对革兰氏阴性杆菌的作用亦较第一代品种强。对多数B－内酰胺酶较第一代头抱菌索稳定。有轻度肾毒性或无肾毒性。注射常用品种有头抱吠辛(cefuroxime)、头抱替安(cefotiam)等，口服品种有头抱克洛(cefaclor)、头抱吠辛酣(cefuroxime axetil)、头抱丙烯(cefprozil)等。


临床药理学 【注意事项】 3.第三代头抱菌素对多数革兰氏阴性菌产生的住内酰胺酶高度稳定，但某些革兰氏阴性杆菌产生的超广谱p内酰胺酶(ESBLs)和染色体介导的头抱菌素酶(AmpC酶）可水解第三代头抱菌素；对革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性，主要注射品种有头抱嗟肪(cefotaxi me)、头袍曲松(ceftriaxone)、头抱哩肪(ceftizoxime)、头袍匹胺(cefpiramide)、头抱眽酮(cefoperazone)、头抱他唗(ceftaz汕me)等，口服品种有头抱克肘(cefixime)、头抱泊肘(cefpodoxime)、头抱地尼(cefdinir)等。第三代头抱菌素中的注射用品种如头抱嗟肘、头抱曲松对革兰氏阳性菌的作用不如第一代头抱菌素，但对肺炎链球菌（包括耐青霉素菌株）、化脓性链球菌及其他链球菌属仍有良好抗菌作用；具有抗假单胞菌属作用的品种如头抱他唗、头抱眽酮、头抱匹胺对革兰氏阳性球菌作用较差，对革兰氏阴性杆菌的作用则与其他第三代头袍菌素相仿，对铜绿假单胞菌具高度抗菌活性。


临床药理学 【注意事项】 4.第四代头抱菌素抗菌谱和抗菌活性与第三代品种基本相仿，但对葡萄球菌属的作用较第三代头抱菌素强，对产AmpC酶的细菌如肠杆菌属、拧檬酸杆菌属等亦有良好抗菌作用。主要品种有头红』抱匹罗(cefpirome)、头抱咄肘(cefepime)等。5.第五代头抱菌素具有抗甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)作用的头抱菌素也称为第五代头抱菌素。国外巳上市品种有头抱洛林(ceftaroline)和头抱咙普(ceftobiprole)。 【临床应用及评价］ 1.第一代注射用头抱菌素如头抱嗤林、头抱拉定、主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌及其他敏感细菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染和尿路感染等；亦可用于预防外科手术后切口感染。口服第一代头抱菌素主要用千上述感染中的轻症病例，或静脉给药有效后的序贯治疗。2.第二代头抱菌素用千治疗大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等及肠杆菌科细菌中的敏感菌株所致各种感染；可用于流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。亦可用于预防外科手术后切口感染。口服第二代头抱菌素主要用千上述感染中的轻症病例，或静脉给药后的序贯治疗。


临床药理学 【临床应用及评价］ 3第三代头抱菌素注射剂主要用于：心肠杆菌科细菌引起的严重全身感染，如血流感染、肺炎、骨髓炎等，尤其是非产超广谱B－内酰胺酶(ESBL)多重耐药菌感染和医院感染；＠病原菌尚未查明的严重感染作为经验用药；＠革兰氏阴性杆菌脑膜炎；＠抗假单胞菌第三代头玸菌素用千治疗铜绿假单胞菌感染；＠头抱曲松单剂用于产酶淋病奈瑟菌所致单纯性尿道炎疗效满意，成人单次肌注250mg;＠口服品种可用千敏感细菌所致呼吸道、尿路、皮肤软组织等的轻、中度感染，或上述感染经注射剂治疗病情好转后序贯为口服用药。4.第四代头抱菌素的适应证与第三代头抱菌素同，对产AmpC酶菌株如沙雷菌属、普罗威登菌属、气单胞菌属、拧檬酸菌属和肠杆菌属等所致感染，其疗效可能优千第三代头抱菌素。5.第五代头抱菌素主要用千治疗由金葡菌（甲氧西林敏感或耐药菌株）、化脓性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染以及由肺炎链球菌、金葡菌（甲氧西林敏感菌株）、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、及大肠埃希菌所致的社区获得性细菌性肺炎。


临床药理学 【临床应用及评价］ 【不良反应与防治】头抱菌素类毒性低，不良反应较少，常见者如皮疹、发热等过敏反应，但较青霉素类少见，尤其是过敏性休克。肌注可引起局部疼痛，常需与利多卡因混合注射。口服制剂常可引起胃肠道反应，此外偶可引起血清氨基转移酶增高等。［注意事项】心第一代注射用头抱菌素如头抱嗟吩、头抱嗤林有潜在肾毒性，应避免剂量过大，与其他肾毒性药物（如氨基糖昔类、万古霉素、速效利尿剂）联合应用时需注意观察肾功能。＠应用头抱眽酮、头抱匹胺、头抱孟多时可出现低凝血酶原血症和双硫仑样反应，与其他抗凝血药、水杨酸制剂、非肖体抗炎镇痛剂等合用可增加出血的危险性。合用维生素Kl可防止出血，用药期间不能饮酒。＠腹泻亦可发生，尤以应用头抱眽酮时多见。偶见二重感染和假膜性肠炎。＠大剂量应用偶可发生抽摘等中枢神经系统反应。＠约5%～10％的青霉素类过敏者采用头抱菌素类亦可发生过敏反应，故此类患者宜避免用头抱菌素或慎用。


临床药理学 （三）碳青霉烯类(ca rba penem) 碳青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种B－内酰胺酶高度稳定的特点，尤其在治疗耐药革兰氏阴性菌感染中具有极其重要的地位。临床常用品种有亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)、多立培南(doripenem)和厄他培南(ertapenem)。


临床药理学 （三）碳青霉烯类(ca rba penem) 【药理作用与机制］碳青霉烯类具广谱抗菌活性，对需氧革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性菌，包括产ESBLs和AmpC酶菌株具有活性。对不动杆菌属、铜绿假单胞菌等非发酵菌亦具良好抗菌作用，但近年来部分肠杆菌科细菌如克雷伯菌属、非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌属如鲍曼不动杅菌对其耐药者呈增多趋势。亚胺培南对肺炎链球菌，包括青霉素耐药株(PRSP)仍具抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌亦具良好抗菌作用，但对肠球菌的作用较弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等的抗菌作用差。对包括脆弱拟杆菌在内的厌氧菌具强大抗菌作用。美罗培南的体外抗菌作用与亚胺培南大致相仿，对需氧革兰氏阴性杆菌作用较后者略强，对需氧革兰氏阳性球菌作用较亚胺培南略弱。帕尼培南抗菌活性与亚胺培南相仿，体外对铜绿假单胞菌作用较亚胺培南为弱。多立培南对肠杆菌科细菌的MIC值与美罗培南相近，低于亚胺培南；对不动杆菌属MIC稍低于美罗培南，高于亚胺培南；多立培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性略强于美罗培南。厄他培南亦与亚胺培南相仿，但对铜绿假单胞菌和不动杆菌属等非发酵菌的作用差。


临床药理学 （三）碳青霉烯类(ca rba penem) ［临床应用及评价】主要用千对其敏感的多重耐药需氧革兰氏阴性杆菌重症感染，重症需氧菌与厌氧菌混合感染，也用千中性粒细胞缺乏症发热患者的经验治疗。该类药物中美罗培南及帕尼培南有指征用于敏感菌所致的中枢神经系统感染。亚胺培南因可能导致抽揣等中枢神经系统不良反应，不能用于中枢神经系统感染，厄他培南不宜用于铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌所致感染。【不良反应与防治】常见的不良反应有胃肠道反应、药疹、静脉炎、血清氨基转移酶一过性增高等，程度大多轻微，长程应用，可引起菌群失调及二重感染。【注意事项】应注意个别患者尤其应用亚胺培南者可引起癫病发作，发生率低千1%；药物剂量过大、肾功能损害、老年或有中枢神经系统疾患者易发生。因此本品滴速宜慢，每剂滴注时间不少千1小时，亚胺培南不宜用千中枢神经系统感染及有中枢神经系统疾病的患者。


临床药理学 （四）其他B－内酰胺类 1.头霉素类(cephamycins)头霉素类是一类性质与头抱菌素类似的抗生素。头霉素可分A、B、C三型，其中C型抗菌作用最强。临床常用其衍生物，主要品种有头袍西丁(cefoxitin)、头抱美哩(cefmetazole)、头抱米诺(cefminox)、头抱替坦(cefotetan)等。头抱西丁其抗菌谱和抗菌作用特点与第二代头抱菌素相仿，头抱美嗤、头袍米诺、头抱替坦对革兰氏阴性菌的作用与第三代头抱菌素相仿。头霉素类药物的作用特点为：心对革兰氏阳性菌和奈瑟菌属（脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌）的作用较第一代头抱菌素差。©对大多数B－内酰胺酶稳定，包括ESBL；对部分肠杆菌科细菌有良好作用，流感嗜血杆菌、军团菌属对本品敏感，肠杆菌属和铜绿假单胞菌均对之耐药。＠多数厌氧菌包括脆弱拟杆菌对之敏感。头抱美哩、头抱米诺等对革兰氏阳性球菌和肠杆菌科细菌的作用较头抱西丁强，对脆弱第二十八章抗菌药的合理应用拟杆菌的作用略差，其余作用与头抱西丁相仿。对肠球菌无作用。头霉素类主要适用千厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、肺脓肿等，亦可用千腹腔及盆腔手术的预防。不良反应与头抱菌素类相仿。


临床药理学 （四）其他B－内酰胺类 2.单环p－内酰胺类(monobactams)单环B－内酰胺类临床应用品种仅有氨曲南(az treonam),其特点为：心对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用；＠对多种B－内酰胺酶稳定，但可为ESBLs水解；＠对革兰氏阳性菌和厌氧菌作用差；＠与青霉素类和头抱菌素类很少发生交叉过敏反应。本品适用千敏感革兰氏阴性杆菌和铜绿假单胞菌感染，亦可用于对青霉素类和头抱菌素类过敏的患者。不良反应少而轻微，少数患者可出现药疹屑肠道不适、血清氨基转移酶增高、静脉炎等。3氧头抱烯类(oxacephems)主要品种有拉氧头抱(latamoxef)和氮氧头抱(flomoxef)。特点为：心抗菌谱和抗菌作用与第三代头袍菌素相仿，尤其对革兰氏阴性菌的活性强；＠对葡萄球菌属的活性较头抱嗟肪差；＠对多数B－内酰胺酶稳定；＠对各种厌氧菌，包括脆弱拟杆菌具较强抗菌活性；＠适用证与第三代头抱菌素同。适用千需氧菌和厌氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染等，但不宜用于铜绿假单胞菌感染；＠不良反应与其他头抱菌素类相仿。本品用药期间可引起凝血酶原减少和出血症状，应合用维生素K l防止出血。用药期间不宜饮酒。4.13－内酰胺类/13－内酰胺酶抑制剂合剂(13-lactamase inh仰tor)细菌产生6－内酰胺酶是对B－内酰胺类抗生素最常见且重要的耐药机制，影响B－内酰胺类抗生素的临床应用。目前，临床上应用的B－内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他陛巴坦3种，以及新近上市的阿维巴坦，前3种经典的B内酰胺酶抑制剂均属于B－内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同，可与B－内酰胺酶形成非共价键复合体，同时其自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。使某些对B－内酰胺酶不稳定的B－内酰胺类，如氨苯西林、阿莫西林、替卡西林、＂辰拉西林、头抱眽酮等重新对产酶菌恢复其抗菌活性，并扩大了抗菌谱，使之对脆弱拟杆菌和产青霉素酶金葡菌等的抗菌活性增强。临床应用品种有氨苯西林／舒巴坦(ampicillin/sulbactam)、阿莫西林／克拉维酸(amoxicillin/clavulanic acid)、替卡西林／克拉维酸(ticarcillin/clavulanic acid)、眽拉西林／他嗤巴坦(piperacillin/tazobactam)和头抱眽酮／舒巴坦(cefoperazone/sulbac tam)。后三种合剂的抗菌谱除大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌外，尚包括铜绿假单胞菌，另外含舒巴坦的合剂对不动杆菌属的作用增强。


临床药理学 （四）其他B－内酰胺类 新一代的B－内酰胺酶抑制剂阿维巴坦不属于B－内酰胺类，与经典B内酰胺酶抑制剂的作用机制不同，具有长效的抑酶作用。与各类头抱和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对产超广谱B－内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、含有超量Am pC酶及ESBL酶的大肠埃希菌的活性显著。目前上市的头抱他唗／阿维巴坦(ceftaz心me/a vi bactam)对多数革兰氏阴性杆菌具有良好抗菌作用，其抗菌谱较氨苯西林／舒巴坦、阿莫西林／克拉维酸、替卡西林／克拉维酸等为广。5.青霉烯类(penem)青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对B－内酰胺酶高度稳定的特点，现仅有口服品种法罗培南(faropene m)，其抗菌谱和抗菌活性与碳青霉烯类的厄他培南相仿。适用于敏感菌所致的轻中度感染。


临床药理学 二、氨基糖首类 氨基糖旮类(aminoglycos ide)抗生素有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、和异帕米星等。本类药物的共同特点为：O水溶性好，性质稳定；©抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分枝杅菌及其他分枝杆菌属亦有作用；＠细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；＠血清蛋白结合率低，大多低千10%；＠胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出；＠具有不同程度肾毒性和耳毒性（前庭功能损害或听力减退），并可有对神经肌肉接头的阻滞作用。【药理作用与机制】抗菌谱广，对需氧革兰氏阴性杆菌有强大抗菌活性；对葡萄球菌属亦有良好活性；对各组链球菌、肺炎链球菌的作用弱。结核分枝杆菌对链霉素(streptomycin)较敏感，对卡那霉素(kanamycin)也有一定敏感性。除链霉素、新霉素(neomycin)、卡那霉素、巴龙霉素(paromomycin)、核糖霉素(ribostamycin)外，其余品种对假单胞菌属、不动杆菌属等亦有良好作用。本类药物主要作用千细菌体内核糖体30s亚单位，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性。


临床药理学 二、氨基糖首类 【临床应用及评价】本类药物为革兰氏阴性杆菌所致重症感染的选用药物，常需与广谱青霉素类或头抱菌素类联合应用；也可作为葡萄球菌属、草绿色链球菌、肠球菌属所致重症感染，如心内膜炎的联合用药。链霸素主要用千结核病初治病例，并需与其他抗结核病药联合应用；此外亦与其他抗菌药联合用千治疗布鲁菌病、鼠疫等。新霉素口服用作肠道消毒剂或局部用药。卡那霉素因耐药率高，目前已较少应用。临床上以庆大霉索(gentamicin汃妥布霉索(tobramycin)的应用为最普遍，阿米卡星(amikacin)和异帕米星(isepamicin)对多数氨基糖昔类钝化酶稳定，故可用于对庆大霉素等氨基糖昔类耐药菌所致感染。【不良反应与防治】本类药物均具不同程度耳毒性（听神经与前庭神经损害）和肾毒性，偶可出现神经肌肉接头阻滞而引起呼吸停止，其他尚可引起血清氨基转移酶增高、嗜酸性粒细胞增多、中性粒细胞减少、发热、面部麻木、周围神经炎等。


临床药理学 二、氨基糖首类 【注意事项】心用药前询问患者有无氨基糖昔类药物过敏史，对一种氨基糖昔类过敏者可能对另一种也过敏。＠本类药物不宜作为门诊一线用药。因可通过胎盘，引起胎儿肾毒性或听力减退，故妊娠期妇女避免应用，新生儿，婴幼儿中及6岁以下儿童慎用。＠应用氨基糖昔类时应注意定期检查尿常规、肾功能；注意观察听力和前庭功能改变，疗程通常不宜超过两周。以上各项检查如出现异常，应即减量或停用。＠失水、低血压、50岁以上患者及肾功能减退的患者尽量避免应用或慎用。老年患者肾功能减退者必须应用时应根据肾功能调整用量。＠老年、新生儿、婴幼儿患者及肾功能减退患者用药期间应尽可能同时监测血药浓度，并据以调整用量。＠避免与其他耳毒性、肾毒性药物、神经肌肉阻滞剂、吸入性麻醉药等合用，避免使用利尿剂。本类药物应避免与半合成青霉素类同瓶滴注，因后者可使本类药物抗菌活性降低。


临床药理学 三、四环素类和甘氨酰环素类（一）四环素类(tetracycl ines) 四环素类抗生素由链霉菌属发酵分离获得，包括四环素(tetracycline)、金霉素(chlo1tetracycline)、土霉素(oxytetracycline)及半合成四环素类多西环素(doxycycline)、美他环素(methacycline)和米诺环素(minocycline)。目前临床应用较多为半合成四环素类米诺环素及多西环素。【药理作用与机制】抗菌谱广，对许多革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阴性杆菌和厌氧菌等均具良好抗菌作用。20世纪60年代四环素曾是国内临床最普遍应用的抗菌药，目前葡萄球菌属和肠杆菌科细菌对本类药物已大多耐药；但嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌属仍大多对米诺环素敏感，米诺环素和多西环素对部分碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌具有抗菌活性。目前本类药物对嗜血杆菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、类鼻疽假单胞菌、耶尔森菌属、军团菌属、胎儿弯曲菌、布鲁菌属、霍乱弧菌、立克次体属、衣原体属、支原体属和多种厌氧菌仍有良好作用。作用机制为与细菌核糖体30s亚单位结合，抑制肤链增长和蛋白质合成。


临床药理学 三、四环素类和甘氨酰环素类（一）四环素类(tetracycl ines) 【临床应用及评价】现仅限用于立克次体病、布鲁菌病（需与氨基糖节类联合）、支原体、衣原体感染、霍乱、回归热等疾病，孕妇及7岁以下小儿不宜应用该类药物。多西环素口服后吸收完全，敏感病原所致轻症感染亦可应用。另外近年来鲍曼不动杆菌对各类抗菌药的耐药性高，可选用抗菌药少，美国FDA批准米诺环素作为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一。对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染，米诺环素可与头抱眽酮／舒巴坦等抗菌药联合应用。多西环素和米诺环素还可用于治疗座疮。 【不良反应与防治】1.口服本类药物可引起胃肠道反应。2.儿童应用四环素可使牙齿黄染及釉质发育不全。 3本类药物可引起药疹、日光皮炎，以地美环素（去甲金霉素）和多西环素较多见。偶见粒细胞减少婴幼儿颅内压增高、二重感染等。 ［注意事项】 l口服剂量不宜过高，半合成四环素类可在饭后服用，以减轻胃肠道反应。2.避免与制酸剂及含钙、镁、铝等二价或三价阳离子药物同服，因可与四环素类络合而影响肠道吸收。3.本类药物有肝毒性，剂量过大或孕妇应用后易引起，肝功能不全者及孕妇不宜采用。


临床药理学 ［注意事项】 4.本类药物加重尿毒症，肾功能损害者不宜用，但多西环素、米诺环素仍可安全使用。5.本类药物可引起牙齿黄染并影响骨骼发育，孕妇、乳妇和7岁以下儿童均不宜采用。6.米诺环素可引起眩晕、耳鸣等前庭功能紊乱症状，驾驶员、高空作业者不宜采用。 （二）甘氨酰环素类(glycylcycline) 替加环素(tigecycline)是目前甘氨酰环类抗生素唯一上市品种，它是米诺环素衍生物。【药理作用与机制】甘氨酰环素与四环素类药物的作用机制相同，与细菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成，其与核糖体结合位点的亲和力为四环素的5倍。


临床药理学 （二）甘氨酰环素类(glycylcycline) 替加环素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株），青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、B溶血性链球菌和草绿色链球菌均具有良好抗菌活性，对粪肠球菌、屎肠球菌有极强的抗菌活性（包括万古霉素耐药的肠球菌）。在革兰氏阴性杅菌中，替加环素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、肠杆菌属有良好的抗菌作用（包括产ESBLs菌株），对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、卡他莫拉菌具有良好抗菌活性，对鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌作用良好，对脆弱拟杆菌等厌氧菌及肺炎支原体和人型支原体等不典型病原体均具高度抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌属作用差。替加环素对快速生长分枝杆菌也具良好抗菌活性。【临床应用及评价】本品适用于阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）等敏感菌所致的复杂性腹腔感染，适用千金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐药菌株）、无乳链球菌、咽峡炎链球菌族、化脓性链球菌和脆弱拟杆菌等所致的复杂性皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。


临床药理学 （二）甘氨酰环素类(glycylcycline) ［不良反应与防治］临床研究中最常见不良反应为恶心(26%）与呕吐(18%），多为轻、中度。其余较常见的不良反应包括：腹痛、脓肿、乏力、头痛、感染、静脉炎、腹泻、消化不良、肝功能异常等。 四、氯霉素类 【药理作用与机制】本类药物有氯霉素(chloramphenicol)和甲砚霉素（如amphenicol)，为广谱抑菌剂，对革兰氏阴性菌的作用较对革兰氏阳性菌强。氯霉素对流感嗜血杆菌、奈瑟菌属、伤寒沙门菌及多数肠杆菌科细菌的作用良好；对各种厌氧菌包括脆弱拟杆菌亦有良好作用。此外，对螺旋体、支原体属、立克次体属、衣原体属等均具作用。作用机制为作用千细菌核糖体50s亚单位，抑制转肤酶使肤链的延长受阻而影响蛋白质合成。【临床应用及评价】氯霸素主要适用于：心细菌性脑膜炎和脑脓肿，由流感嗜血杅菌产酶株、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌所致者；但近年来已被其他抗菌药所取代；＠伤寒及其他沙门菌属感染，但近年多采用氮嗤诺酮类或第三代头抱菌素。


临床药理学 四、氯霉素类 【不良反应与防治】本类药物具明显的骨髓抑制作用，故临床应用受到限制。心抑制骨髓造血功能，可引起贫血、白细胞及血小板减少，与剂量有关。此外偶有再生障碍性贫血发生。＠灰婴综合征系血药浓度异常增高引起的循环衰竭多发生千早产儿、新生儿应用本类药物剂量过大时。＠视M)TE4岔｝【注意事项】心正确掌握适应证，一般轻症感染不轻易选用本品。＠成人每日剂量不超过2g；早产儿、新生儿、妊娠后期及乳妇避免应用。＠疗程中应定期检查血常规及血小板。肝功能损害者应避免应用氯霉素或减量。＠氯霉素可抑制肝内药物代谢酶，与苯妥英、甲苯磺丁脉、双香豆素等同用时，可使这些药物的血药浓度增高因而产生不良反应。与环磷酰胺同用可减弱后者的疗效。


临床药理学 五、大环内酷类 大环内酷类(macrolid es)药物均具有大环内酷环基本结构，其代表品种为红霉素。应用于临床者有14元环大环内酷类中的红霉素(e11Lhromycin)、罗红霉素(rox i thromycin)、交沙霉素(josamycin)、克拉霉素(clarithromyc ion);15元环品种阿奇霉素(az ithrom yc in);16元环品种麦迪霉素(midecamycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、吉他霉素(l eucomycin)等。【药理作用与机制】红霉素等沿用大环内酷类对溶血性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金葡菌、白喉棒状杆菌、破伤风芽抱杆菌、炭疽芽抱杆菌等革兰氏阳性菌具良好抗菌作用，对厌氧球菌、李斯特菌属、军团菌属、支原体属、衣原体属等病原微生物有效。新的大环内酷类如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等抗菌谱扩大，前二者对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌亦具良好抗菌作用，对军团菌属、支原体属、衣原体属、非结核分枝杆菌作用加强。作用机制为与细菌核糖体的50s亚单位结合而抑制细菌合成蛋白质。


临床药理学 五、大环内酷类 【临床应用及评价］红霉素常作为青霉素过敏患者的替代用药用于下列细菌感染：心化脓性链球菌、肺炎链球菌等所致呼吸道感染；＠链球菌引起的猩红热、蜂窝织炎，葡萄球菌引起的皮肤感染；＠白喉及白喉带菌者；＠炭疽、破伤风、气性坏疽、放线菌病；＠梅毒、李斯特菌病等；＠肺炎支原体、肺炎衣原体等所致呼吸道、泌尿生殖系感染；©厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染；本类药物是治疗军团菌病、弯曲菌肠炎的首选药物，也是联合治疗幽门螺杆菌的药物之一。新大环内酣类的临床适应证较沿用品种有所扩大，红霉素等沿用大环内醋类对流感嗜血杆菌的抗菌作用差，新大环内酷类对该菌的抗菌作用增强，故新大环内酣类是治疗社区获得性呼吸道感染的更为合适的选用药物。新大环内酷类中的克拉霉素及阿奇霉素尚可用于免疫缺陷患者的鸟分枝杆菌等非典型分枝杆菌属及弓形体等感染的治疗。


临床药理学 五、大环内酷类 【不良反应与防治】本类药物不良反应少而轻微。口服制剂和红霉素注射剂常可引起胃肠道症状，以红霉素较突出，可能与药物刺激胃肠道有关。新大环内酷类口服吸收良好，给药次数和给药剂量减少，故胃肠道及肝脏不良反应也相应减少。沿用大环内酣类每日给药3~4次，新大环内酷类每日给药l~2次。红霉素静脉给药常可引起血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过lmg/ml。红霉素酷化物可引起肝毒性和肝功能异常。【注意事项】由于本类药物可在肝内代谢并经胆汁排泄，肝功能不全者宜减量或慎用。本类药物为肝内药物代谢酶抑制剂，与甲泼尼龙、茶碱、卡马西平、华法林等同用时可使上述药物在肝内代谢减少，血药浓度增高而产生不良反应，必要时应调整用量。红霉素静脉给药时须用葡萄糖溶液稀释。 六、林可酰胺类 林可酰胺类(lin cosamides)包括林可霉素(lincomyc in)与克林霉素(clindamycin)，在化学结构上与大环内类不同，但抗菌谱相似。克林霉素是林可霉素的半合成衍生物，其抗菌活性较林可霉素为强。


临床药理学 六、林可酰胺类 【药理作用与机制］对葡萄球菌属、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌具强大抗菌作用，但甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属对之耐药，多数白喉棒状杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等厌氧菌，包括脆弱拟杆菌及多数放线菌属对本类药物敏感。革兰氏阴性杆菌则对之均耐药。细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药，克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强4~8倍。本类药物1.;主要作用千细菌核糖体的50s亚单位，抑制细菌合成蛋白质。【临床应用及评价］主要用于革兰氏阳性球菌感染和厌氧菌感染。因其在骨组织中浓度高，因此可用于金葡菌骨髓炎、化脓性关节炎。也适用于对B内酰胺类过敏者的各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。克林霸素口服剂可用于轻症感染。【不良反应与防治】以胃肠道反应为主，可引起纳差、恶心、呕吐、腹泻等，口服时多见；偶可引起肠道菌群失调和艰难梭菌肠炎，此时应停用本类药物，给予口服甲硝嗤，经甲硝嗤治疗无效者可改用口服万古霉素或去甲万古霉素。其他偶有皮疹、药物热、血清氨基转移酶增高、中性粒细胞减少、血小板减少和嗜酸性粒细胞增多等。


临床药理学 六、林可酰胺类 【注意事项】克林霉素大剂量静脉快速滴注可引起血压下降和心电图变化。静脉给药可致血栓性静脉炎。本类药物主要在肝内代谢并经胆汁和粪便排泄，原有肝病患者慎用，新生儿与孕妇不宜选用。 七、多肤类等抗生素 (—)糖肤类糖肤类(glycopeptides)包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin)。【药理作用与机制】万古霉素、去甲万古霉素对各种革兰氏阳性球菌与革兰氏阳性杆菌均具强大抗菌作用，尤其对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属，对艰难梭菌亦有良好作用。替考拉宁与万古霉素抗菌谱大致相仿，但对溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌等凝固酶阴性葡萄球菌的作用较万古霉素为差。万古霉素耐药肠球菌中属VanB型者，仍可对替考拉宁呈现敏感。作用机制为糖肤类与细胞壁肤聚糖的前体D－丙氨酰－D－丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肤聚糖的合成，导致细菌细胞溶解。［临床应用及评价】适用于耐药革兰氏阳性菌所致的重症感染；B-内酰胺类过敏患者革兰氏阳性菌所致重症感染；甲硝挫治疗无效的艰难梭菌肠炎。


临床药理学 七、多肤类等抗生素 【不良反应与防治】万古霉素、去甲万古霉素有一定耳毒性，可影响听力，大剂量应用、疗程长、老年及肾功能不全者易发生。本品有一定肾毒性，近年由千制剂不断提纯，肾毒性已显著减少。此外偶可引起皮疹、静滴过快可引起红人综合征，患者面、颊、上半身及上肢皮肤潮红，系由于本品引起组胺释放所致，因此静滴速度不宜过快。此外可发生血栓性静脉炎。【注意事项】肾功能不全者、老年人应慎用或根据肾功能调整剂量，新生儿与早产儿不宜选用。疗程一般不宜超过14d。用药期间应定期复查尿常规、肾功能并注意听力改变。对老年患者及肾功能不全者应监测血药浓度。 （二）多黏菌素类 多黏菌素类(polymyxins)为环状含阳离子的多肤类抗生素。在临床上应用的包括多黏菌素B及多黏菌素E甲磺酸钠（黏菌素，colistin)，两者均对需氧革兰氏阴性杆菌有强大抗菌作用，但有明显肾毒性，近年来多重耐药革兰氏阴性菌在临床上日益增多，包括多重耐药铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和产碳青霉烯酶的肠杅菌科细菌等对多黏菌素类药物耐药率低，因此本类药物重新成为治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染包括广泛耐药菌的选用药物之一。


临床药理学 （二）多黏菌素类 ［药理作用与机制】多黏菌素B和多黏菌素E对绝大多数肠杆菌科细菌具强大抗菌作用，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等，但变形杆菌属、沙雷菌属通常呈现耐药。铜绿假单胞菌、不动杆菌属也呈敏感。所有革兰氏阳性菌对本类药物呈耐药。本类药物与复方磺胺甲嗯嗤、利福平联合，对革兰氏阴性菌具协同作用。多黏菌素B的抗菌活性优千多黏菌素E。【临床应用及评价】目前多黏菌素B硫酸盐和多黏菌素E甲磺酸盐注射剂主要用千多重耐药但对多黏菌素类呈现敏感的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌等需氧革兰氏阴性杆菌感染重症病例，或经其他抗菌药治疗无效时的选择用药，并常需与其他抗菌药联合应用。［不良反应及防治】本类药物具有明显肾毒性；亦可引起头晕面部麻木、周围神经炎等和神经WTE肌肉阻滞而引起呼吸抑制，新斯的明治疗无效，用人工呼吸，钙剂可能有效，此外偶可引起皮疹、发热、白细胞减少；静脉给药可发生静脉炎。


临床药理学 （二）多黏菌素类 【注意事项］心剂量不宜过大，疗程不宜超过10~14d，治程中定期复查尿常规及肾功能；＠不宜与其他肾毒性药同用；＠肾功能损害者不宜用，必须应用时应根据肾功能调整剂量；＠静滴速度宜慢，不宜与肌松剂、麻醉剂合用；＠多黏菌素B鞘内给药后可引起脑膜刺激，表现为发热、头痛、颈项强直以及脑脊液细胞数增加，蛋白水平升高等；＠孕妇避免应用。（三）环脂肤类(cyclic lipopeptides)达托霉素(daptomyci n)是环脂肤类抗生素唯一上市品种，环脂肤类抗生素是玫瑰抱链霉菌发酵产物的衍生物，为一类全新结构的抗生素。【药理作用与机制】达托霉素属环脂肤类抗生素，对革兰氏阳性菌包括耐药菌株具有良好的抗菌活性，抗菌谱包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、肠球菌属（包括万古霉素耐药株）、链球菌属（包括青霸素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌等）、JK棒状杆菌、艰难梭菌和座疮丙酸杆菌等。其作用机制为与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，最终导致细菌细胞死亡。但达托霉素对革兰氏阴性菌无抗菌活性。


临床药理学 （二）多黏菌素类 ［临床应用及评价】本品适用于敏感菌所致的复杂性皮肤和皮肤结构感染和金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药）导致血流感染（菌血症），包括伴发右侧感染性心内膜炎者。由于达托霉素可在肺部被灭活，因此不适用千肺炎的治疗。【不良反应与防治】较常见的不良反应(~l%）包括：腹泻、阴道炎、恶心、头痛、头晕、消化不良、皮疹等；较少见的不良反应有口干、厌食、便秘、胃胀、失眠等；部分患者会出现CPK升高，在停药后7~l0天后回落到正常值。 八、嗤诺酮类 哇诺酮类(quinolone)有下列特点：心抗菌谱广，尤其对需氧革兰氏阴性杆菌具强大抗菌作用；＠体内分布广泛，组织体液内药浓度高；＠消除半衰期较长，可每日给药l~2次；＠多数品种有口服及注射剂，使用方便；＠不良反应大多较轻，严重不良反应较少见。【药理作用与机制】第一代嗤诺酮类抗菌谱较窄，主要对肠杆菌科的部分菌株有抗菌活性，代表品种为萦唗酸；第二代嗤诺酮类对肠杆菌科细菌具良好抗菌作用，对铜绿假单胞菌、不动杆菌属亦具抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌亦有抗菌作用，但对肺炎链球菌、溶血性链球菌、厌氧菌的作用差，对支原体、衣原体、分枝杆菌属等具抗微生物活性，代表品种有环丙沙星(ciprofloxacin)、氧娠沙星(ofloxacin)、诺娠沙星(norfloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)；第三代和第四代哇诺酮类：心对需氧革兰氏阳性球菌抗菌活性较第二代增高，包括肺炎链球菌（青霉素敏感及不敏感株）、化脓性链球菌和葡萄球菌属等。＠对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用增强。＠对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体作用增强。＠对需氧革兰氏阴性杅菌作用与第二代品种相仿或略强。代表品种为左氧熊沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、吉米沙星(gem ifloxac in)、加替沙星(gatifloxacin)。由于以上品种明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体具有良好抗微生物活性，也被称为“呼吸喳诺酮类”。近年来，新的不含颁的喳诺酮类药物如加诺沙星(garenoxacin)、奈诺沙星(nemonoxacin)等品种也已应用于临床，其中奈诺沙星增强了对革兰氏阳性菌的抗菌作用，抗菌谱可覆盖甲氧西林耐药葡萄球菌。对青霉素敏感或耐药的肺炎链球菌和化脓性脓链球菌具有高度抗菌活性，较莫西沙星、左氧氝沙星为强。主要作用千细菌的DNA旋转酶，影响细菌DNA的合成。


临床药理学 八、嗤诺酮类 【临床应用及评价】本类药物主要适用千敏感菌所致：心泌尿生殖系感染，包括单纯性和复杂性尿路感染、淋病、前列腺炎等；＠下呼吸道感染及军团菌肺炎；＠感染性腹泻；＠伤寒和其他沙门菌感第二十八章抗菌药的合理应用染；＠骨、关节感染；＠皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等。此外本类药物亦可用于沙眼衣原体、支原体属所致的性传播性疾病。【不良反应和防治】本类药物不良反应较轻，发生率约5%～10%。常见者有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，头痛、头昏、失眠，皮疹及光感皮炎等；偶见血清氨基转移酶、血肌酐及尿素氮增高。少见的严重反应有：神志改变、癫病样发作、视力减退、幻视、幻觉，跟腮断裂、溶血尿毒综合征、肝坏死、QT间期延长等。应用大剂量可引起结晶尿。【注意事项】心孕妇、哺乳妇女及18岁以下未成年人中应避免使用；＠有中枢神经系统疾患或癫痛史者不用；＠口服本类药物时避免与制酸剂等含钙、镁、铝离子的药物合用，以免影响药物吸收；＠许多品种与荼碱类、咖啡因、华法林等合用时可使上述药物血药浓度增高，引起不良反应，应注意观察。


临床药理学 九、合成抗菌药（－）吠喃类 本类药物目前在临床应用者有吠喃妥因(ni trofurantoin)、吠喃哩酮(furazolidone)和吠喃西林(ni trofural)。抗菌谱广，对许多需氧革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无活性。口服后血药浓度低，组织渗透性差，不宜用于全身感染。吠喃妥因主要用于治疗单纯性膀胱炎，亦可用千反复发作性尿路感染患者预防急性发作。吠喃嗤酮可用于细菌性痢疾和旅游者腹泻。吹喃西林仅局部外用千伤口、创面、皮肤等感染。对本类药物过敏者禁用，新生儿及肝、肾功能不全者禁用。（二）磺胺类及甲氧节唗目前磺胺药的临床应用较前减少，但某些品种如磺胺甲噫嗤和甲氧茉唗(sulfamethoxazole and trimethoprime, SMZ/TMP)的复方制剂仍是治疗某些感染病的选用药。


临床药理学 九、合成抗菌药（－）吠喃类 【药理作用与机制】磺胺类对葡萄球菌属、化脓性链球菌、肺炎链球菌等具良好抗菌活性；炭疽芽抱杆菌、破伤风芽抱杆菌及部分李斯特菌属对之敏感，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌大多敏感；但近年来细菌对磺胺类的耐药菌株明显增多，使其临床应用显著减少。SMZ/TMP对部分甲氧西林耐药金葡菌、嗜麦芽窄食单胞菌、奴卡菌和卡氏肺抱菌有良好作用。磺胺类可与细菌的二氢叶酸合成酶结合，抑制叶酸的代谢和细菌核酸蛋白的合成。TMP选择性作用于细菌二氢叶酸还原酶，与磺胺类合用使叶酸合成遭到双重阻断而起协同作用。［临床应用及评价】少磺胺甲噫挫与甲氧茉唗的复方制剂，适用于敏感菌所致的尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、伤寒和其他沙门菌属感染、霍乱等；奴卡菌病、卡氏肺抱菌肺炎。＠磺胺啼唗可用于流行性脑脊髓膜炎。＠长效磺胺（磺胺多辛、磺胺林）与甲氧苯唗合用可治疗间日疤与恶性疤。＠磺胺啼唗银和醋酸磺胺米隆供局部应用治疗和预防烧伤创面继发感染。＠磺胺醋酰钠滴眼液治疗沙眼和结膜炎。＠口服柳氮磺咄唗治疗炎性肠病。


临床药理学 九、合成抗菌药（－）吠喃类 【不良反应与防治】磺胺类和TMP均可引起皮疹、药物热等过敏反应和溶血性贫血、粒细胞减低、肝损害、头痛、乏力及纳减、恶心、呕吐等胃肠道反应等。大剂量磺胺类可引起血尿、结晶尿及肾功能减退。【注慈事项】心全身用药首次剂量应加倍；＠大剂量、长疗程给药时应多饮水，保证每日尿量在1500ml以上，可加服碳酸氢钠碱化尿液，促进药物排泄；＠妊娠期妇女、乳妇及新生儿不宜用；＠肝、肾功能不全者避免应用、老年入慎用；＠治程中定期复查血、尿常规及肾功能；＠与口服降糖药、巴比妥类合用可增加后二者的作用，应注意调整剂量；与酸性药合用可增加肾毒性。


临床药理学 （三）硝基咪挫类 目前用千临床的硝基咪嗤类药物主要包括：甲硝哩(metronidazole)、替硝嗤(tinidazo le汃奥硝嗤(ornidazole)、左奥硝挫(levo-ornidazole)，本类药物对厌氧菌具强大抗菌活性，对原虫包括滴虫，阿米巴和兰氏贾第鞭毛虫也具强大抗原虫作用。目前该类药物仍为治疗原虫和厌氧菌感染的重要选用药物。本类药物临床应用以来，耐药株很少发生。甲硝嗤对脆弱拟杆菌等厌氧菌具强大抗菌作用，对阴道滴虫、阿米巴原虫贾第鞭毛虫具良好抗微生物作用。因此临床上该药常与抗需氧菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌混合感染，如腹腔、盆腔、皮肤软组织感染、血流感染、中枢神经系统感染等的治疗c口服也用于艰难梭菌所致肠炎、幽门螺杆菌所致胃窦炎和消化性溃疡。甲硝嗤亦用千肠道和肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病等的治疗。替硝嗤的临床适应证同甲硝嗤，其不良反应与甲硝哩相比较为少见。该药常见的不良反应为胃肠道反应，大剂量应用时有头痛、眩晕；偶有肢体麻木、多发性神经炎等；或可有皮疹、白细胞减少等。用药时需注意：CD孕妇不宜用，有中枢神经病变者不用；＠肝病患者或肾功能减退者需调整剂量。奥硝挫和左奥硝嗤的临床应用适应证同甲硝嗤和替硝嗤，适用于系统性厌氧菌感染。


临床药理学 （三）硝基咪挫类 （四）0恶挫院酮类(oxazolidinones)噫嗤烧酮类是一类新的全合成抗菌药。已经上市的有利奈挫胺(linezolid)与泰迪嗤胺(t edizolid)。【药理作用与机制】利奈挫胺对革兰氏阳性菌包括耐药菌株具有良好的抗菌活性，抗菌谱包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、肠球菌属（包括万古霉素耐药株）、链球菌属（包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌等等。利奈挫胺对厌氧菌亦具抗菌活性，对艰难梭菌的作用与万古霉素相似，对拟杆菌属和梭杅菌属具有一定抗菌作用。利奈嗤胺对革兰氏阴性菌作用差。据报道，利奈嗤胺对支原体属和衣原体属、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌亦有一定抑制作用。利奈嗤胺与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成。利奈嗤胺为抑菌剂，但对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用。特地哩胺是第二代噫嗤烧酮类抗生素，药理作用机制与利奈嗤胺基本类似，但与利奈嗤胺相比具有更长的半衰期。


临床药理学 （三）硝基咪挫类 ［临床应用及评价］利奈嗤胺适用千心万古霉素耐药肠球菌感染，包括同时合并菌血症；＠由金葡菌和肺炎链球菌所致医院获得性肺炎，包括MRSA和MDSP;＠金葡菌、化脓性链球菌、无乳链球菌所致皮肤软组织感染；＠肺炎链球菌、金葡菌所致社区获得性肺炎。泰迪嗤胺的适应证目前仅包括治疗敏感菌引起的急性细菌性皮肤与皮肤结构感染。【不良反应与防治】在应用利奈嗤胺的患者中有出现骨髓抑制的报道，尤其以血小板减少，亦可表现为贫血、白细胞减少或全血细胞减少。停用利奈嗤胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。另外的不良反应包括腹泻、头痛、恶心、呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、念珠菌病、肝功能异常尿素氮升高等。 十、其他抗菌药物


临床药理学 十、其他抗菌药物 (—)磷霉素磷霉素(fosfomycin)口服剂为磷霉素片剂或磷霉素氨丁三醇，注射剂为磷霉素钠。【药理作用与机制］抗菌谱广，对溶血性链球菌、葡萄球菌属具抗菌活性，对肺炎链球菌和肠球菌属作用不及青霉素类；对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、弧菌属亦有抗菌活性，但作用较弱；本品对拟杆菌属以外的厌氧菌亦有作用。本品主要抑制细胞壁合成的早期而导致细菌死亡。体内分布广，血清蛋白结合率低，90％以上药物经肾排出。［临床应用及评价】口服磷霉素钠盐可用于治疗敏感菌所致急性单纯性下尿路感染和肠道感染（包括细菌性痢疾）。单剂口服磷霉素氨丁三醇用千单纯性下尿路感染的治疗。磷霉素钠注射剂可用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染等；也可与B内酰胺类、氨基糖昔类等其他抗菌药联合应用，治疗由敏感菌所致中、重症感染如血流感染、腹膜炎、骨髓炎时需用大剂量；与万古霉素、利福平联合可用于金葡菌（甲氧西林敏感或耐药株）等革兰氏阳性菌所致的严重感染。磷霉素与其他抗菌药之间无交叉耐药和交叉过敏。［不良反应与防治］不良反应轻，常见者为轻度胃肠道反应；偶见皮疹、嗜酸性粒细胞增多、血清氨基转移酶增高等。


临床药理学 （二）夫西地酸(fus昢c acid) 夫西地酸对革兰氏阳性需氧菌有高度抗菌活性，可静脉应用，也可口服或局部使用。夫西地酸属抑菌剂，但在高浓度时亦具杀菌作用。它对革兰氏阳性需氧菌如金葡菌、表皮葡萄球菌有高度抗菌活性，对甲氧西林耐药菌株亦具良好抗菌作用，但对腐生葡萄球菌及其他革兰氏阳性菌如链球菌属、肺炎链球菌、肠球菌属作用差。革兰氏阴性需氧菌除淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌外对本品均耐药。夫西地酸通过抑制细菌蛋白合成起抗菌作用。主要适用千治疗葡萄球菌属，包括甲氧西林耐药株所致各种感染，如急性或慢性骨髓炎、化脓性关节炎、心内膜炎、烧伤及皮肤软组织感染、下呼吸道感染。治疗上述感染时宜与利福平、耐酶B内酰胺类、磷霉素或氨基糖昔类等联合应用。本品口服可用于治疗艰难梭菌引起的假膜性肠炎。较常见的不良反应以胃肠道反应为主，可有恶心、呕吐、食欲减退、消化不良腹痛、腹泻等，静脉滴注时常见的不良反应为局部疼痛、血栓性静脉炎、静脉痉挛。 十—、抗结核病药和抗麻风病药（一）抗结核病药 目前异烟阱和利福平仍是现有主要抗结核药物，链霉素、l1比嗓酰胺和乙胺丁醇亦是世界卫生组织确定的其他三种基本抗结核药物。


临床药理学 十—、抗结核病药和抗麻风病药（一）抗结核病药 3阰嗓酰胺(pyrazinamide,PZA)对结核分枝杆菌的作用较弱，不及异烟册、利福平和链霉素，但对巨噬细胞内代谢缓慢的半休眠菌株有独特的杀菌作用。与其他抗结核病药联合应用有协同作用；本品为短程化疗给药方案中的基本药物之一。不良反应主要为肝损害，亦可引起尿酸升高和过敏反应。4.乙胺丁醇(ethambutol, EMB)对细胞内外的结核分枝杆菌有高度抗菌作用，仅对繁殖期的结核分枝杆菌有活性。通过干扰细菌RNA的合成而抑制细菌的繁殖。适用于治疗耐药结核分枝杆菌引起的各型结核病及非典型分枝杆菌感染的治疗。常与其他抗结核病药合用。不良反应有视力减退、视野缩小（视神经炎），偶有胃肠道反应。孕妇慎用，肾功能减退者减量。


临床药理学 十—、抗结核病药和抗麻风病药（一）抗结核病药 5利福喷丁(rifapentine, Rft)为利福霉素类药物的衍生物，具有广谱抗菌作用，抗菌谱同利福平，但抗菌作用更强。利福喷丁对分枝杆菌生长延迟时间明显长千利福平，是利福平的1.561.7倍，故间歇治疗活性高。主要适用千治疗各系统、各种类型的初治，复治的结核病和非结核分枝杆菌病亦需与其他抗结核药物伍用，并可治疗对利福霉素类以外的其他抗结核药物耐药病例。利福喷丁的肝毒性发生率低千利福平。\“飞i}6利福布汀(rifabutin-RFB, B)是新一代螺旋眽唗基利福霉素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低及抗耐药菌，长效和副作用小的优点。适用于不能耐受利福平者，主要用千耐利福平的病例及非结核分枝杆菌病的治疗。在美国被用于晚期HIV或AIDS患者合并鸟分枝杆菌病的治疗。在欧洲多用于耐多药结核病的治疗。


临床药理学 7其他抗结核分枝杆菌病药 (3)氛嗤诺酮类抗菌药：目前常用的具有抗分枝杆菌作用的氯嗤诺酮类药物包括氧氮沙星、左氧氮沙星莫西沙星。对MTB具有不同程度的杀菌活性。莫西沙星对MTB抗菌活性是左氧氛沙星的2倍，是氧氛沙星的4倍。对非结核分枝杆菌也有杀菌作用。本类药物适用于各类型复治、耐药结核病的治疗。亦可作为不能耐受一线抗结核药物初治结核患者化疗方案的组成成分。颌哇诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性。不良反应及防治参见有关章节。(8)固定剂量复合制剂：根据化疗方案的要求将几种不同的抗结核药物按一定的剂量配方制成复合的抗结核药片或胶翋，这是防止单药治疗结核病的最重要方法之一。常用的有利福平、异烟阱、咄唉酰胺复合制剂和利福平、异烟阱复合制剂。前者适用千结核病初治和复治（非耐多药性）结核病患者的2~3个月强化期的治疗，而后者适合于上述患者的4~6个月维持期治疗。


临床药理学 （二）抗麻风病药 1.氨苯砐(dapsone)为目前治疗麻风病的主要药物之一，作用机制与磺胺药相似，通过抑制麻风分枝杆菌的生长繁殖发挥作用。本品与其他药物联合治疗，可延缓耐药性产生，减少复发。不良反应主要有轻度胃肠道反应，头晕、乏力、失眠或嗜睡等。其他可有溶血性贫血、肝损害、粒细胞减少、皮疹等。部分患者可发生发热、皮损加重、急性神经炎、睾丸炎、黄疽伴肝坏死等麻风反应，可给予多，但由于该药严重的肝毒性反应的发生，目前已很少用于治疗系统性真菌感染；克霉嗤、咪康嗤和益康挫口服吸收均差，目前均主要为局部用药。三嗤类中有氛康嗤、伊曲康嗤、伏立康嗤和泊沙康嗤，除伊曲康嗤胶襄剂外均具有良好的药动学特点，是治疗深部真菌病的选用药物。咄咯类药物具有广谱抗真菌作用，对深部及浅部真菌病的病原真菌均具抗菌活性。作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14n'.尚醇去甲基化，从而抑制真菌细胞膜主要成分固醇类－麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜，以致细胞内重要物质摄取受影响或流失而使真菌死亡。药物在低浓度时为抑菌作用，高浓度时可为杀菌作用。


临床药理学 （二）抗麻风病药 4.泊沙康陛(posaconazo le)本品为唯一对接合菌具有抗菌活性的咄咯类抗真菌药，是FDA批准的唯一可用于预防侵袭性曲霉病的抗真菌药物。本品适用于：心13岁及以上严重免疫功能缺陷患者，预防侵袭性曲霉和念珠菌感染。＠口咽部念珠菌病的治疗，包括伊曲康嗤或抓康嗤治疗无效者。口混悬液耐受性良好，安全性及耐受性与氛康陛大致相仿。（四）棘白菌素类(echinacea)棘白菌素类为杀菌剂，具有广谱抗真菌活性，对念珠菌属和曲霉属具有抗菌活性。本类药物通过非竞争性抑制~-(1,3)-D－糖昔合成酶，从而破坏真菌细胞壁糖昔的合成。


临床药理学 （二）抗麻风病药 1.卡泊芬净(caspofungin)本品对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉具良好抗菌活性，对白念珠菌、光滑念珠菌、吉列蒙念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌具高度抗真菌活性。对锄抱菌属、丝状真菌和一些双相真菌具有抗菌活性，如对顶抱霉属、拟青霉属等。对组织胞浆菌和卡氏肺抱菌也有一定的作用。新型隐球菌对本品天然耐药。本品适用千治疗：心念珠菌血流感染和下列念珠菌感染：腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染；＠食管念珠菌病；＠难治性或不能耐受其他治疗的侵袭性曲霉病；＠中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑为真菌感染患者的经验治疗。常见临床不良反应有发热、恶心、呕吐以及静脉滴注相关反应。常见的实验室检查异常有血清氨基转移酶、胆红素、碱性和磷酸酶、血肌酐、血尿素氮升高，血钾、血细胞比容和血红蛋白降低。


临床药理学 （二）抗麻风病药 2米卡芬净(micafungin)本品对白念珠菌（包括氮康嗤敏感及耐药菌株）、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌具有杀菌作用；对曲霉属具抑菌作用，可抑制抱子发芽和菌丝生长；对隐球菌属、锁抱霉属、毛抱子菌无效。适用于：心治疗念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿；＠食管念珠菌病；＠造血干细胞移植患者移植前预防念珠菌病。本品耐受性好，不良反应有胃肠道反应、发热、血胆红素增高、肝酶增高、白细胞减低等。3.阿尼芬净(anidulafungin)本品对白念珠菌（包括颌康嗤敏感及耐药菌株）非白念珠菌具有杀菌作用，对其他抗真菌药耐药的念珠菌亦具抗菌作用；体外对曲霉属具良好抗菌作用；与两性霉素B联合对曲霉属具相加作用，与伊曲康嗤和伏立康嗤联合对曲霉属具有协同作用。对隐球菌属、锁袍霉属、毛抱子菌无效。适用千下列真菌感染的治疗：心念珠菌血症和其他念珠菌感染（腹腔内脓肿和腹膜炎）；＠食管念珠菌病。本品耐受性好，但可致组胺介导的症状，如皮疹、荨麻疹、面部发红、痛痒、呼吸困难和低血压。


临床药理学 （二）抗麻风病药 （五）特比蒂芬(terbinafine)本品为丙烯胺类广谱抗真菌药，主要适用千皮肤真菌引起的指甲和趾甲感染，可口服和外用。 4呱叟1-只早｀复习思考题 1.抗菌药体内过程对合理应用抗菌药的指导意义。2.试述抗菌药临床应用的基本原则。I.汪复，张婴元．实用抗感染治疗学3版北京：人民卫生出版社，20042.桑福德热病：桑福德抗微生物治疗指南（新译第44版）北京：中国协和医科大学出版社，20153. Nightingale CH,Murakawa TAmbrose PG,An timicrobial ph扣·macodyn皿ics theo1-y and clinical practice. New York:枷eel Dekker Inc,2002（张菁）


临床药理学 4呱叟1-只早｀复习思考题 病毒是体积最小、结构最简单的非细胞型病原微生物，系细胞内寄生。由于缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，病毒必须利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因提供的遗传信息合成病毒的核酸与蛋白质，再进行装配后从细胞内释放出来。多数抗病毒药物可同时作用千宿主细胞和病毒，因而对宿主产生毒性作用。近20余年来由千艾滋病及其病原（人免疫缺陷病毒，HIV)的发现，抗病毒药物发展迅速，从分子生物学水平根据病毒增殖复制的不同环节，选择药物攻击的靶位，如病毒合成核酸和蛋白过程中的酶抑制剂、病毒吸附细胞、病毒基因组脱壳、子代病毒颗粒的装配或针对病毒独有的特性与复制中的薄弱环节，研制出不少对宿主细胞毒性相对较低的抗病毒药物。但是抗病毒药通常对处千隐匿状态的病毒无效。临床治疗中由于病毒基因组的自然突变以及药物的选择性压力常可出现耐药性毒株，其耐药机制目前尚未阐明。 第二节常用抗病毒药物一、抗流感病毒药物 金刚烧胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)金刚烧胺为对称的三环癸烧。金刚乙胺是金刚烧胺的a-甲基衍生物，具有相似药效，抗流感病毒A的活性比金刚烧胺强4~10倍，但副作用小。


临床药理学 第二节常用抗病毒药物一、抗流感病毒药物 【体内过程】口服吸收快而完全，2～4小时血药浓度达峰值，每日服药者2~3日内可达稳态浓度。可通过胎盘及血脑屏障。半衰期(t112)为ll~15小时。口服后主要由肾脏排泄，90％以上以原形随尿排出，部分可被动重吸收，在酸性尿中排泄率增加，少量由乳汁排泄。总清除率(CL)16.51/h。 老年入肾清除率下降。 【药理作用与机制】通过抑制队蛋白阻止病毒脱壳及其RNA释放，干扰病毒进入细胞，中断病毒早期复制，也可以改变蛋白血凝素(hemagglutinin, HA)的构型而抑制病毒装配，从而发挥抗流感病毒作用。由千讥蛋白为甲型流感病毒所特有，因此仅对甲型流感（包括H5Nl或HINI)病毒有预防和治疗作用，而对乙型流感病毒无效。【临床应用及评价】患者应在发病后24~48小时内服用，否则疗效差或无效。在甲型流感流行期服用本品可防止50%-90％接触者发病，尤其适用千老年或患流感可使原发病（如心血管疾病、肺病、神经肌肉病以及免疫缺陷病）恶化者。


临床药理学 老年入肾清除率下降。 【不良反应与防治】口服一般耐受性良好，无严重的肝、肾和造血系统的毒性。常见的不良反应有中枢神经系统和胃肠道反应，包括焦虑、头晕、失眠、共济失调和食欲缺乏等。停药后不良反应多可立即消失。【药物相互作用】心与中枢神经兴奋药同服时，可增加中枢神经的兴奋性，严重者可引起惊厥或心律失常等不良反应；＠不宜与乙醇同用，后者会加强中枢神经系统的不良作用，如头晕、头重脚轻、昏厥精神错乱及循环障碍；＠与抗震颤麻痹药、抗胆碱药、抗组胺药、吩嗟嗦类或三环类抗抑郁药合用，可加强阿托品样副作用，特别在有精神错乱、幻觉及噩梦的患者，需调整这些药物或本品的用量。【用法与注意事项】预防用药成人每日口服100mg，服用整个流行期（通常4~8周）接受疫苗者w叶g}至少服用2周，疫苗应包括近年的流行株。 奥司他韦(oseltam ivir) 【体内过程】口服后在体内大部分转化为有效活性物，可进入气管、肺泡、鼻黏膜及中耳等部位，并由尿液排泄，少于20％的药物由粪便排泄，半衰期为6~10小时。


临床药理学 奥司他韦(oseltam ivir) 【药理作用与机制］本品是前体药物，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶(neuramin idases, NA)抑制剂，但对人的NA的抑制作用远低千对流感病毒的作用，通过抑制病毒NA,阻止新形成的病毒颗粒从被感染的细胞中向外释放，对阻止病毒在宿主细胞之间感染的扩散和人群中的传播起关键作用。【临床应用及评价】本品用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型或乙型流感治疗，以及成人和13岁及13岁以上青少年的甲型或乙型流感的预防。【不良反应与防治］最常见的不良反应为恶心、呕吐，其次为失眠、头痛和腹痛。症状为一过性，常发生千初次用药。绝大多数患者不影响继续治疗。【药物相互作用】在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用本品，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。


临床药理学 奥司他韦(oseltam ivir) 【用法与注意事项］口服奥司他韦每日75mg，连续10天可预防流感；成人及13岁以上青少年口服奥司他韦75mg，每日2次，连续5天可使症状减轻，病程缩短；对1岁以上的儿童推荐按照体重－剂量服用：体重::;;15kg，服用30mg；体重＞15-23kg，服用45mg；体重＞23-40kg，服用60mg；体重＞40kg,服用75mg。最好在发病36小时内服用，否则可能导致发热等症状和病毒核酸阳性持续时间延长，并可能导致病死率增加。 扎那米韦(zanamivir) ［体内过程】口服吸收差，生物利用度仅2%，滴鼻及口腔吸入的生物利用度分别为10％和20%,0.75-I.5小时达血浆峰浓度30-50ng/ml，血浆半衰期为2.5~5小时，表观分布容积约16L,几乎不在体内代谢，以原形由肾排出，故肝肾毒性小，患者耐受性好。


临床药理学 扎那米韦(zanamivir) 【药理作用与机制】作用机制和临床应用与奥司他韦相同。可抑制甲型和乙型流感病毒的复制，包括对金刚院胺和金刚乙胺耐药的病毒株，以及严重耐奥司他韦的变种。【临床应用及评价】临床用制剂为喷雾吸入的粉剂，通过特制的装置将粉剂经口吸入患者的气道。【不良反应与防治】常见的不良反应的临床表现与流感的症状难以区别，如头痛，鼻塞，咳嗽及胃肠道症状等。偶有引起支气管痉挛、慢性阻塞性肺病加重并伴肺水肿的报道。［药物相互作用】用本药前2周内及后48小时不要接种减毒活流感疫苗。【注意事项］扎那米韦对慢性呼吸道疾病的患者有增加支气管痉挛的危险性，需慎用。 利巴韦林(ribavirin, RSV) 【体内过程】口服生物利用度为40%-45%，血浆半衰期为24小时。静脉注射500mg后血浆峰浓度为12-20µg/ml。利巴韦林易洈留于红细胞，不易透过血脑屏障。主要以原形经肾排出，少量经粪便排出。


临床药理学 利巴韦林(ribavirin, RSV) 【药理作用与机制］本品为鸟昔类似物。进入细胞后磷酸化为三氮嗤核昔单磷酸，能竞争性地抑制多种细胞酶，阻断鸟背单磷酸的合成，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制；其抗病毒谱较广，体外对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。【临床应用及评价］心气雾剂用千幼儿呼吸道合胞病毒肺炎；＠本品静滴或口服治疗拉沙热或流行性出血热（具肾病综合征或肺炎表现者）；＠适用于血清HCV RNA阳性、抗HCV阳性和ALT增高的慢性丙型肝炎和代偿期肝硬化，HCV感染进行肝移植的患者。本品联合干扰素0'.-2b可用于丙型肝炎的治疗。【不良反应与防治】长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆的。此外可有头痛、乏力、失眠等，偶有胃肠道出血、血清胆红素增加、血清铁和血尿酸增高。孕妇忌用。【药物相互作用］心利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，同时用有拈抗作用心与核酸类似物、去轻肌昔合用，可引发致命或非致命的乳酸性酸中毒。


临床药理学 利巴韦林(ribavirin, RSV) 【用法与注意事项］口服，每日0.8-1g，分3～4次服用。肌内注射或静脉滴注，每日10-15mg/kg，分2次，静脉滴注缓慢。用于早期出血热，每日lg，加入输液500-1000ml中静脉滴注，连续应用3~5日。活动性结核患者、严重或不稳定型心脏病不宜使用。严重贫血者、肝肾功能异常者慎用。 二、抗疤疹病毒药物 阿昔洛韦(acyclovir, ACV)和伐昔洛韦(valaciclovir)阿昔洛韦又名无环鸟昔，属于人工合成的鸟嗦呤核甘酸类似物。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药，口服后在肠壁和肝脏经酶水解后几乎完全转变为阿昔洛韦而发挥其抗病毒作用。【体内过程】口服吸收率低（约15%）。脑脊液中药物浓度可达血浆浓度的50%。大部分体内药物以原形自尿排泄，尿中尚有占总翟14％的代谢物。部分药物随粪排出。正常人的半衰期为2.5小时，肌酐清除率每分钟15-50mVl.73m2者半衰期为3.5小时，无尿者可延长到19.5小时。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【药理作用与机制】对单纯疤疹病毒I型和II型作用最强，对带状庖疹病毒的作用则较差（弱8~10倍），对EB病毒亦有一定作用，对巨细胞病毒仅高浓度时具有抑制作用。阿昔洛韦在感染细胞内，被疮疹病毒基因编码的特异性胸昔激酶磷酸化，生成三磷酸型，抑制庖疹病毒DNA多聚酶并掺入病毒DNA中，抑制病毒DNA合成，对宿主细胞影响较小。［临床应用及评价】阿昔洛韦是治疗单纯瘛疹病毒的首选药，主要适用于：心单纯疤疹病毒感染，包括免疫缺陷患者中初发或复发性HSV(I型及II型）所致皮肤及黏膜感染，新生儿HSV感染，单纯疤疹脑炎、初发或复发性外生殖器病毒感染、疤疹病毒角膜炎等；＠免疫缺陷患者的带状疤疹病毒感染；＠其他水疫。口服伐昔洛韦可用于初发或复发性外生殖器HSV感染，免疫缺陷者HSV皮肤黏膜病，HSV所致复发性口唇庖疹。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【不良反应与防治］不良反应较少，偶有发热、头痛、皮疹等，停药后迅速消失。口服可引起恶心、呕吐、腹泻等；静脉给药可引起静脉炎、局部疼痛、暂时性ALT增高；大剂量静滴用千免疫缺陷患者，偶可引起意识障碍、嗜睡、幻觉、昏迷等，停药可恢复；大剂量静滴偶可发生尿路结晶致肾小管阻塞、尿素氮和肌酐升高，故肾功能减退者慎用。【药物相互作用】心与磷钾酸钠联用，能增强本药对HSV感染的抑制作用；＠与更昔洛韦、腊甲酸、干扰素合用，具有协同或增加作用；＠与齐多夫定联用，可引起肾毒性，表现为深度昏迷和疲劳；＠丙磺舒可使本品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物量蓄积；＠与肾毒性药物合用可增加肾毒性，特别是肾功能不全者更易发生。［用法与注意事项】口服：一次200mg，每4小时一次或1日lg，分次给予。疗程根据病情不同，短则几天，长者可达半年。肾功能不全者酌情减量。静脉滴注：一次用量5mg/kg，加入输液中滴注时间为1小时，每8小时一次，连续7天。12岁以下儿童一次按250mg/m2用釐给予。急性或慢性肾功能不全者，不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾衰竭。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 喷昔洛韦(penciclovir)与泛昔洛韦(famciclovir)【体内过程】口服泛昔洛韦生物利用度为75%-77%。喷昔洛韦的血浆蛋白结合率小于20%,全血／血浆分配比率接近1。口服泛昔洛韦后在体内，经由酸类氧化酶催化为喷昔洛韦而发生作用，失去活性的代谢物有6－去氧喷昔洛韦、单乙酰喷昔洛韦和6－去氧乙酰喷昔洛韦等，每种都少千服用量的0.5%，血或尿中几乎检测不到泛昔洛韦，主要以喷昔洛韦和6－去氧喷昔洛韦形式经肾脏排出。［药理作用与机制】喷昔洛韦是无环核昔鸟昔类化合类似物，其抗疤疹病毒作用与阿昔洛韦相似；泛昔洛韦是喷昔洛韦的二乙酰酷化物，为一种前体药，本身并无抗病毒作用，口服后在肠壁吸收后经去乙酰化和氧化成为喷昔洛韦而起作用。【临床应用及评价】喷昔洛韦主要对I型和Il型HSV及水疮－带状疤疹病毒具良好抑制作用，其作用强度与阿昔洛韦相仿。本品对千因胸昔激酶或DNA多聚酶改变而耐阿昔洛韦的HSV或VZV毒株以及某些腊甲酸钠耐药株可能有作用。本品适用于：心急性带状疤疹；＠免疫功能正常者复发性外生殖器HSV感染以及HIV感染者中反复发作性皮肤黏膜HSV感染。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【不良反应与防治】可引起头痛、恶心、呕吐、腹泻、乏力、皮肤癒痒等反应。【药物相互作用】O与丙磺舒或其他由肾小管主动排泄的药物合用时，可能导致血浆中喷昔洛韦浓度升高；＠与其他有酘类氧化酶催化代谢的药物可能发生相互作用。【用法与注意事项】口服，成人一次0.25g，每8小时一次，治疗带状疤疹的疗程为7天，治疗原发性生殖器疤疹的疗程为5天。更昔洛韦(ganciclovir)与颌更昔洛韦(valganciclovir)更昔洛韦是去氧鸟背类化合物，化学结构与阿昔洛韦相似，但在侧链上多一个胫甲基。继更昔洛韦是更昔洛韦的L－绷烯酷化物，口服后在体内迅速转变为更昔洛韦而起作用。【体内过程】更昔洛韦口服生物利用度约为5%，食后服用可增至6%~9%。体内稳态分布容积为(0.74士0.15)1/kg，脑脊液浓度为血浆浓度的24%~70%。口服标记药物约有(86丑）％在粪便中和5％在尿液中回收。半衰期：静脉滴注(3.5土0.9)小时；口服(4.8土0.9)小时，肾功能不全者半衰期明显延长。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【药理作用与机制】更昔洛韦对HSY-I、HSV-Il及水癒带状庖疹病毒具良好抑制作用，但其最大特点为对巨细胞病毒(CMV)有强大抑制作用。与阿昔洛韦不同，更昔洛韦仅发挥抑制（而非阻断）病毒复制的作用。其在CMV感染细胞中分解较慢，在感染细胞中，更昔洛韦的浓度明显高于阿昔洛韦存留时间长达18~20小时。［临床应用及评价】本品适用于：心免疫缺陷者如艾滋病或器官移植患者合并CMV视网膜炎因而危及视力者；＠艾滋病患者合并危及生命的感染如巨细胞病毒性肺炎或胃肠道感染；＠用于骨髓移植或固体器官移植患者其移植物对巨细胞病毒血清试验阳性，或骨髓移植供者为排CMV病毒者，以预防发生巨细胞病毒性疾病。【不良反应与防治】本品毒性大，常见的不良反应有：心骨髓抑制作用，用药后约40％的患者中性粒细胞减低，约20％患者的血小板计数减至500/mm3时需停药；＠中枢神经系统症状，如头痛、精神错乱，偶可引起昏迷、抽摇等，发生率约5%；＠其他如皮疹、药物热、肝功能异常、恶心、呕吐等。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 ［药物相互作用】心与齐多夫定或去胫肌昔联合应用，更昔洛韦AUC减少，而上述两药的AUC则增大。＠与丙磺舒联用，更昔洛韦的肾清除量明显减少。＠不宜与亚胺培南／西司他丁联用。与有可能抑制骨髓的药物联用可增大更昔洛韦的毒性。【用法与注意事项】诱导治疗：静脉滴注Smg/kg（历时至少1小时），每12小时1次，连用14~21日（预防用药则为7~14日）。维持治疗：静脉滴注，Smg/k g，每日1次，每周用药7日；或6mg/kg，每日1次，每周用药5日。口服，每日l g，每日3次，与食物同服，可根据病情选择用其中之一。脱甲酸钠(foscarnet, phosphonoformate, PFA)芼记【体内过程】血浆蛋白结合率为14%~17%。按(5在6)mg/kg量滴注，每日3次，第一日cma,为573(213-1305)µmoVL, C'"'"为78(33-139)µmoVL。连用2周后cm.，变化不大，cmin则为llO(43~148)µmoVL。平均血浆清除率为(130丑4)ml/min或(178丑8)ml/min。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【药理作用与机制】腊甲酸钠为焦磷酸盐衍生物。本品可与病毒的RNA多聚酶的焦磷酸盐解离部位结合，因而抑制病毒生长；也可非竞争性地抑制反转录病毒。本品对水痉痀疹病毒，甲型流感、乙型肝炎、CMV、HIV等病毒均有抑制作用；本品对许多耐更昔洛韦的CMV毒株和耐阿昔洛韦的单纯疤疹和带状疤疹病毒株仍具抑制作用。【临床应用及评价］本品主要用千：心免疫缺陷者（艾滋病或接受器官移植患者）合并CMV视网膜炎，疗效与更昔洛韦相仿。对更昔洛韦耐药的患者可采用賸甲酸钠与更昔洛韦联合治疗；但应注意本品不可与两性霉素B或环抱素合用，以免增加肾毒性。＠免疫缺陷者对阿昔洛韦耐药的皮肤黏膜单纯疤疹病毒感染。本品用千治疗视网膜炎以外的CMV感染，先天性或新生儿CMV感染或免疫功能正常患者的上述感染中的有效性和安全性尚未确立。


临床药理学 二、抗疤疹病毒药物 【不良反应与防治】心肾毒性是最主要的不良反应，患者可出现轻度蛋白尿、氮质血症；约50%患者可能出现急性肾小管坏死，结晶尿和间质性肾炎亦有报道。此外可有低血钙、高血钙症、血磷过高或过低及低钾血症等，故治疗过程中应密切随访肾功能和电解质；＠头痛、震颤、易激惹、幻觉、抽擂等神经系统症状；＠发热、恶心、呕吐、肝功能异常等。贫血、粒细胞减低亦可发生，但其引起的骨髓抑制程度通常较更昔洛韦轻。【用法与注意事项】静脉滴注：初始剂量60mg/kg，每8小时一次，至少需l小时恒速滴入，用2~3周；剂量、给药间隔、连续应用时间需根据患者的肾功能与用药耐受程度予以调节，维持量为每日90-120mg/kg，静脉滴注2小时。肾功能不全者按肌酐清除率减量。


临床药理学 第三节抗肝炎病毒药物 病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁和戊型等，甲型和戊型为潜伏期短的急性肝炎，一般可自愈，而乙型、丙型和丁型肝炎潜伏期长，往往演变为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌。因此，它们是抗肝炎病毒药物的主要治疗对象。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗肝炎病毒药物主要包括干扰素(interferon, IFN)、核甘（酸）类似物(nucleoside/nucleotide analogues, NAs)以及抗丙型病毒性肝炎(HCV)的直接抗病毒药物（如ec tly acting antivirals, DAAs)。


临床药理学 干扰素(interferon, I FN) 干扰素是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，具有抗病毒、免疫调节及抗增殖等作用。IFN可分为a、B、'Y三种主要类型，分别为人白细胞干扰索(cx-IFN)、人成纤维细胞于扰素(f3-IFN)和人免疫细胞干扰素(-y-IFN)。IFN-a、-B主要与抗病毒作用有关。目前临床所用者大多为DNA基因重组的产物，如r-lFN-a-2b(intron A)、r-IFN-2a(roferon A)以及IFN-cx与聚乙二醇(Peg)的复合物聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN),Peg-lFN由千分子量增加，清除率减慢，使IFN在体循环内停留时间明显延长，以提高抗病毒的效果。【体内过程】肌内注射或皮下注射的吸收超过80%。其主要清除途径为肾脏分解代谢，胆汁分泌与肝脏代谢清除是次要途径。


临床药理学 干扰素(interferon, I FN) 【药理作用与机制】IFN并不直接进入宿主细胞损伤或抑制病毒，而是在细胞表面与特殊受体结合，导致产生20余种细胞蛋白，其中某些蛋白对不同病毒具特殊抑制作用。针对不同宿主细胞和不同病毒，IFN可通过阻止病毒进入宿主细胞、阻止其脱壳、mRNA的合成或甲基化、阻止病毒蛋白的翻译或病毒装配和释放等作用而抑制病毒生长繁殖。另一方面IFN还可作用于机体免疫系统，包括增加前炎性细胞因子的产生，增强（低浓度时）或抑制（高浓度时）抗体生成，增强NK细胞、巨噬细胞的M)，升i}活性，增强淋巴细胞和辅助细胞Fe受体表达等作用而有利于消除病毒的作用。但IFN亦可产生一些全身症状和由免疫反应引起的组织损伤。【临床应用及评价］慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林仍是我国现阶段抗HCV治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。HBeAg阳性的乙型肝炎患者亦可选用a－干扰素治疗。


临床药理学 干扰素(interferon, I FN) 【药物相互作用］与安眠药或镇静剂合用，可增强本药对中枢神经系统的毒副作用，故合用时应谨慎；与齐多夫定合用，可增加贫血、粒细胞减少的血液学毒性；因本药可抑制肝细胞色素P450，故与苯巴比妥合用时可增加苯巴比妥的血药浓度；本药可降低茶碱的清除率，导致茶碱中毒（即恶心、呕吐、便秘、癫病发作）；用药期间接种活疫苗，被活疫苗感染的风险增加。【不良反应与防治】流感样发热、寒战、全身不适、关节酸痛等，多见于用药初期，可逐渐减轻。以后可有乏力、纳差、体重减轻、肌肉酸痛、恶心、脱发、白细胞或血小板减少。长期应用可引起精神激动、抑郁、失眠、嗜睡、甲状腺功能异常，自身免疫病等。核苦（酸）类似物(nucleoside/nucleotide analogues, NAs)


临床药理学 干扰素(interferon, I FN) 核甘类似物主要通过病毒产生的胸腺啼唗核昔激酶，使药物磷酸化为三磷酸核昔类似物，抑制病毒DNA多聚酶和反转录酶活性，并与核昔酸竞争性掺入病毒DNA链，终止DNA链延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。主要分为三类，L－核扞类：如拉米夫定、替比夫定；脱氧鸟昔类似物：如恩替卡韦；无环核昔磷酸盐化合物：如阿德福韦酷、替诺福韦酣。 拉米夫定(lamivudine, LAM) 【体内过程】口服后吸收良好，成人口服0. l g拉米夫定约1小时左右达血药峰浓度(C,nux)1. l~1. Sµg/ml，生物利用度为80%-85%，血浆蛋白结合率低。拉米夫定主要(>70%）以药物原形经肾脏清除，仅5%～10％被代谢成反式硫氧化物的衍生物，消除半衰期为5~7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系。


临床药理学 拉米夫定(lamivudine, LAM) 【药理作用与机制】对乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)有明显抑制作用。口服吸收后，在外周单核细胞和肝细胞内，经磷酸激酶作用，形成具有抗病毒作用的活性5'－三磷酸拉米夫定。后者通过竞争抑制作用，抑制HIV和HBV的反转录酶和HBV聚合酶，终止DNA链延长，从而阻止HBV和HIV的合成和复制。【临床应用及评价］适用于伴有ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗。艾滋病患者的抗病毒治疗中，拉米夫定亦可作为联合治疗的药物之一。【药物相互作用】由于本品的药物代谢和血浆蛋白结合率低，并主要以药物原形经肾脏清除，故与其他药物代谢物之间的潜在相互作用的发生率很低。拉米夫定与具有相同排泄机制的三甲氧茉氨瞪唗(160mg)／磺胺甲嗯挫(800mg)同时服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定并不影响三甲氧节氨瞪唗／磺胺甲噫挫的药代动力学特性。所以除非患者有肾功能损伤，否则无须调整拉米夫定的用药剂量。


临床药理学 拉米夫定(lamivudine, LAM) 同时使用拉米夫定与－干扰素，二者之间无药代动力学的相互作用；临床上未观察到拉米夫定与常用的免疫抑制剂（如环抱需素A)之间明显的不良相互作用。但尚未对此进行正式的研究。同时使用拉米夫定和扎西他滨(zalcitab i ne)时，拉米夫定可能抑制后者在细胞内的磷酸化。因此建议，不要同时使用这两种药物。【不良反应与防治】不良反应较轻，常见的有上腹不适、头晕、乏力、口千、罕有皮疹。少数患者可有血小板减少，磷酸肌酸激酶增高，一般不需停药。阿德福韦能(adefovi r dipivoxil, ADV)


临床药理学 拉米夫定(lamivudine, LAM) 【体内过程】文献报道健康志愿者与慢性乙肝患者服用阿德福韦酷的药代动力学相似。口服给第二十九童抗病毒药的临床应用药后，阿德福韦酷迅速地转化为阿德福韦。单剂口服阿德福韦酣的生物利用度约为59%，服用0.58~4.00小时（中值1.75小时）阿德福韦最大血药浓度(C,“ax)为(18.4士6.26)ng/ml。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为（7.48丑65)小时。阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄，轻度肾损害（肌酐清除率;:,:50ml/min)对阿德福韦酷的代谢影响不大。中度和重度肾损害患者（肌酐清除率<50ml/min)或肾病末期患者需进行血液透析和调整服药间隔。【药理作用与机制】阿德福韦酷是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦为无环腺嗦呤核昔同系物，在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺甘的竞争作用，抑制HBV聚合酶（反转录酶）吸收及渗入到病毒DNA，终止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。对宿主DNA聚合酶O'.和'Y,有轻微的抑制作用。与拉米夫定无交叉耐药性。


临床药理学 拉米夫定(lamivudine, LAM) ［临床应用及评价］适用千HBsAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝患者，特别是对拉米夫定耐药的患者。【药物相互作用】阿德福韦酷对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2, CYP2C9, CYP2C l9, CYP2D6及CYP3A4，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。10mg阿德福韦酷与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酷或合用药物的血清浓度。10mg阿德福韦酷和100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。【不良反应与防治】发生率低，一般较轻，常见的有乏力、头痛、腹痛、恶心、食欲缺乏等。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血肌酐升高和血磷降低。


临床药理学 恩替卡韦(entecavir, ETV) 【体内过程】健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5-1.5小时达到峰浓度(cm.,)。每天给药一次，6～10天后可达稳态，累积量约为两倍。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg恩替卡韦会明显影响药物的药代动力学参数，因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。药物吸收后广泛分布于各组织，并可通过血脑屏障和胎盘屏障。血浆蛋白结合率为13%。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128-149小时。主要(62%-73%）以原形通过肾脏清除，肾清除率为360-471ml/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。【药理作用与机制］恩替卡韦为鸟嗦呤核昔类似物。在肝细胞内转化为恩替卡韦三磷酸盐，可以抑制HBV复制过程中三个环节，包括抑制DNA多聚酶的启动、前基因组到HBV DNA负链的反转录过程及HBV DNA正链合成过程。


临床药理学 恩替卡韦(entecavir, ETV) 【临床应用及评价】HBsAg和HBV DNA阳性的慢性乙肝患者，治疗前ALT增高者。【药物相互作用】体内外研究结果显示恩替卡韦不是细胞色素P4(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。由千恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度，要密切监测不良反应的发生。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。【不良反应与防治】有头痛、腹痛、鼻炎、乏力、恶心、头晕、腹泻等，发生率多低千5%，大多为轻度或中度多数不良反应与药物治疗无关。 替比夫定(telb ivudine, LdT) 【体内过程】健康志愿者在服用1~4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度(cmux)为3.69土1.25µg/ml。每天一次600mg，连续给药5~7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂量600mg服用时，食物不影响替比夫定的药代动力学。本品通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出。


临床药理学 替比夫定(telb ivudine, LdT) 体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低(3.3%），口服后，本品在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。【药理作用与机制】替比夫定是D-胸腺瞪唗核昔的左旋对映体。此核昔类似物可抑制肝DNA病毒属中人乙肝病毒的复制。口服吸收后经细胞激酶的作用转化为活性形三磷酸替比夫定，后者可抑制HBV DNA聚合酶的活性，并掺入病毒DNA，导致DNA链合成终止，抑制HBV复制。替比夫定在体外试验和临床试验中均表现出强大抗病毒作用。【临床应用及评价】适用千有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高，或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。【药物相互作用】替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其他经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加替比夫定或合用药物的血清浓度。【不良反应与防治】服用后不良反应较轻，常见的有头晕、头痛、乏力、恶心、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、流感。严重不良反应有：乳酸性酸中毒、肝肿大、脂肪、肌病、横纹肌溶解症。


临床药理学 替比夫定(telb ivudine, LdT) 替诺福韦脂(tenofovir disoproxil, TDF)【体内过程】几乎不经胃肠道吸收，因此进行酣化，成盐，成为替诺福韦酣富马酸盐。替诺福韦酣具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后l~2小时内替诺福韦达血药峰值。本品与食物同服时生物利用度可增大约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时。本品和替诺福韦均不经CYP450酶系代谢，主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70%-80％以原形经尿液排出体外。【药理作用与机制】替诺福韦酷为替诺福韦的前体药，是腺旮单磷酸的无环核昔酸类似物。口服后在体内首先水解产生替诺福韦，继而经细胞酶的作用磷酸化形成活性形二磷酸替诺福韦，后者可抑制HIV-1反转录酶，对哺乳类DNA聚合酶和线粒体DNA聚合酶亦有轻度抑制作用，对乙型肝炎病毒亦有抑制作用，可抑制HBV聚合酶，并可掺入到病毒DNA，终止DNA链的延长，抑制HBV DNA的合成。［临床应用及评价】替诺福韦酷为治疗成人HIV-1感染联合治疗的药物之一，也可用千治疗成人慢性乙型肝炎患者。


临床药理学 替比夫定(telb ivudine, LdT) 【药物相互作用］与富马酸替诺福韦二P比映酷同时给药，去轻肌酐缓释片或肠溶制剂(Videx, Videx EC)的最大血清浓度(Cm,x)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高，这种相互作用的机制尚不清楚。在体重＞60kg的成人中，与富马酸替诺福韦二P比味酷合用时去轻肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的患者中，目前还没有去胫肌酐剂量调整建议的数据。联合给药时，富马酸替诺福韦二咄映酣和去胫肌酐肠溶剂可以在空腹状态或进食清淡食物(<400Kcal,20％脂肪）后服用。去胫肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二咄吠酷应当在空腹状态时联合给药。接受联合用药的患者应当密切监测与去胫肌酐有关的不良事件。富马酸替诺福韦二咄吠酷与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用时，可使替诺福韦和／或合用药物血药浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酉趴西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和颌更昔洛韦。


临床药理学 替比夫定(telb ivudine, LdT) ［临床应用及评价】索非布韦作为组合抗病毒治疗方案的一个组分，与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗慢性丙型肝炎病毒基因型1或4型患者（无肝硬化或代偿期肝硬化），与利巴韦林联用治疗HCV基因型2或3型患者（无肝硬化或代偿期肝硬化）。［药物相互作用］索非布韦是药物转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，与抑制P-gp（如利福平，圣约翰草）和（或）BCRP药物的共同给药可能增加索非布韦的血浆浓度。与卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、替拉那韦和利托那韦共同给药，会减低索菲布韦的浓度，降低索菲布韦的治疗作用，不建议共同给药。［不良反应与防治】索非布韦与胺稹酮联合使用时有严重的症状性心动过缓；索非布韦与利巴韦林联用观察到最常见不良事件（发生率至少20%）是疲乏和头痛；索非布韦与聚乙二醇千扰素C\'.和利巴韦林联用观察到最常见不良事件（发生率至少20%）是疲乏、头痛、恶心、失眠和贫血。


临床药理学 达卡他韦(dac l atasvir) 【体内过程】在HCV感染受试者多次口服达卡他韦，剂量范围从1mg至100mg每天1次，血浆峰浓度发生在给药后2小时内，末端消除半衰期范围从12~15小时。在健康受试者中单剂量口服给予25mg14C-Daclatasvir后，在粪中回收到88%（剂量的53％为原形）。在健康受试者中发现高脂肪高热量可降低达卡他韦的吸收。达卡他韦是CYP3A的底物，CYP3A4是其主要的代谢酶。［药理作用与机制】达卡他韦是一个丙型肝炎病毒(HCV)编码的非结构蛋白NSSA的抑制剂，结合至NSS A的N－端，抑制病毒RNA复制和病毒组装两方面。［临床应用及评价】达卡他韦是适用千与索非布韦联合（有或无利巴韦林）对慢性丙型病毒肝炎基因型1或3感染者的治疗。


临床药理学 达卡他韦(dac l atasvir) 【药物相互作用】达卡他韦是CYP3A的底物。因此，CYP3A的中度或强诱导剂可能减低达卡他韦的血浆水平和疗效。CYP3A的强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康嗤、酮康嗤、利托那韦等）可能增加达卡他韦的血浆水平。达卡他韦还是一种P－糖蛋白转运蛋白(P-gp)、有机阴离子转运多肤(OATP)181和lB趴乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂，可能增加P-gp、OATP1B l或1B3、或BCRP的底物的全身暴露，可能增加或延长后者的治疗作用或不良反应。另外，当与索非布韦和胺碟酮共同给药可出现严重症状性心动过缓。［不良反应与防治】达卡他韦与索非布韦和胺碳酮联合治疗时出现严重的症状性心动过缓；达卡他韦与索非布韦联用观察到最常见不良反应(~10%）是头痛和疲乏；达卡他韦、索非布韦和利巴韦林联用观察到最常见不良反应(~10%）是头痛、贫血、疲乏和恶心。


临床药理学 第四节抗艾滋病病毒药物 目前国际上共有六大类30余种抗反转录病毒药物（包括复合制剂）通过美国食品与药品管理局(FDA)认证，分别为核昔类反转录酶抑制剂(nucleoside/nucleotid e reverse transcriptase inh曲tors, NRTls)、非核甘类反转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptas e inh心tors, NNRTis)、蛋白酶抑制剂(p rotease inh心tors,Pls)、整合酶抑制剂(integrase inh曲tors)、融合抑制剂(fusion inh伽tors, Fls)及CCR5受体抑制剂。国内的抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ARV)药物主要为前四类。


临床药理学 —、核昔类反转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine, AZT) 本品是1987年美国FDA第一个批准上市的用千治疗艾滋病的核昔类药物，当时为首选药物。［体内过程】本品口服吸收迅速，服用胶褒，经过首过代谢，生物利用度为52%-75%。应用2.5mg/kg静脉滴注l小时后，血药浓度可达4-6µmoVL。凡＝1.61/kg，蛋白结合率约34%-38%。主要在肝脏内葡萄糖醋酸化为非活性物GAZT。口服t1/2为1小时，静脉滴注t112为l.1小时。约有14％药物通过肾小球滤过和肾小管主动渗透排泄入尿；代谢物有74％也由尿排出。［药理作用与机制］本品进入宿主细胞后，经过磷酸化，转化成活性形三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的反转录酶的活性，作用千HIV病毒复制的早期，抑制病毒DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，从而抑制病毒的复制。长期应用易产生耐药性，机制为病毒的逆转录酶分子中某些氨基酸产生突变，致药物不能与之结合而起作用。【临床应用及评价】本品现与其他抗HIV药物联合用于艾滋病的治疗。本品亦用千妊娠患者预防HIV的母婴传播，母婴传播的发生率自24.9％减少至7.8%。


临床药理学 —、核昔类反转录酶抑制剂齐多夫定(zidovudine, AZT) 【不良反应与防治】主要不良反应为骨髓抑制，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。此外还可能有恶心、呕吐、腹泻、乏力、肌肉酸痛、发热、头痛、头晕、麻木、皮疹等。动物实验有致突变作用，妊娠期患者须充分权衡利弊后决定是否应用本品。［药物相互作用】与更昔洛韦同时给药可能会引起严重的中性粒细胞减少和贫血；与阿昔洛韦合用可引起严重嗜睡。与抑制葡糖节酸化作用的药物如丙磺舒、瓶康嗤、蔡普生、时1啋美辛合用会增加齐多夫定的骨髓毒性。肝微粒体酶诱导剂利福平可降低其血药浓度，克拉霉素则可减少齐多夫定的吸收。【用法与注意事项】成人剂量300mg/次，2次／天；新生儿／婴幼儿剂量：2mg/kg,4次／天；儿童：160mg/m2体表面积，3次／天。骨髓抑制患者、有肝病危险因素者、肌病及肌炎患者长期使用本品时应慎用。用药期间应定期进行血液检查。进食高脂食物可降低本品的生物利用度。


临床药理学 司他夫定(stavudine, d4T) 【体内过程】本品口服吸收迅速，1小时后血药浓度达峰值。成人口服生物利用度(86.4土18.2)％，儿童口服生物利用度(76.9土31.7)％，与血浆蛋白结合很少。其体内代谢尚不明。约有40％经肾消除。消除半衰期为0.9~1.6小时，肾功能降低时消除半衰期相应延长。【药理作用与机制】本品为胸腺瞪唗类似物，在体内经细胞酶的作用转变成三磷酸司他夫定，后者与三磷酸去氧胸腺啼唗竞争性抑制HIV反转录酶，从而抑制病毒的复制；并终止DNA链的延长而抑制病毒DNA的合成。此外三磷酸司他夫定尚可抑制宿主细胞的DNA多聚酶B和'Y,减少线粒体DNA的合成。［临床应用及评价］本品与其他抗HIV药物联合用千HIV-1感染者的治疗。【不良反应与防治】主要不良反应为疼痛性周围神经病变，发生率15%-21%，患者出现肢端（手与脚）麻木、针刺感，停药后症状可缓解。骨髓抑制作用少见；其他不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎（约1%)，以及失眠、发热、皮疹、躁狂、ALT增高等。


临床药理学 司他夫定(stavudine, d4T) 【药物相互作用】本品与去轻肌昔或轻基脉联用时，乳酸酸中毒、胰腺炎及严重脂肪肝发生风险可能增加。与利巴韦林合用，曾引起致死性或非致死性乳酸酸中毒。禁止与齐多夫定联用，后者可竞争性抑制本药的细胞内磷酸化，导致本药失效。［用法与注意事项】成人：体重~60kg者，口服一次40mg，一日2次（相隔12小时）；体重<60kg者，一次30mg，一日2次。儿童：体重乏30kg者，按成人剂量；体重<30kg者，一次lmg/kg，一日2次。肾功能低下者，需根据其肌酐清除率调整剂量。注意事项：有外周神经病变危险因素的患者、肝肾功能不全患者胰腺炎病史患者慎用；用药期间监测血象、凝血酶原时间、肝肾功能；治疗中发生如手足庥木刺痛症状，应立即停药，症状消退后可考虑再次用药，如再发生上述症状，则应完全停药。 拉米夫定(lamivudine,3TC) 本品是在我国和全球被批准治疗慢性乙型病毒性肝炎的第一个口服药，能有效治疗HBV感染，\(ITfQ?}也被用于HIV感染的治疗。


临床药理学 拉米夫定(lamivudine,3TC) 【体内过程］口服后吸收迅速，生物利用度为80%，血浆半衰期平均为9小时，70％以原形从尿中排出。约有5％被代谢为无活性的反式亚砚代谢物。其三磷酸代谢物在感染HBV细胞内的半衰期平均为17~l9小时，而在HIV感染细胞中的半衰期平均为10.5-15.5小时。【药理作用与机制】拉米夫定是胞啼唗核背的类似物，被宿主细胞活化为三磷酸代谢物后，可选择性抑制HIV的逆转录酶和HBV的DNA聚合酶，因此对HIV和HBV均具有抗病毒活性。［临床应用及评价】本品对齐多夫定耐药的HIV也有活性，其细胞毒性低于齐多夫定。单用拉米夫定治疗HIV感染易产生抗药性，且与齐多夫定、去轻肌甘等交叉耐药。本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少、CD4细胞计数增加，其疗效优于其他联合治疗方案，且作用可持续达2年之久。故主要与齐多夫定合用。


临床药理学 拉米夫定(lamivudine,3TC) 【不良反应与防治］不良反应少见，与齐多夫定联合治疗中出现的不良反应多数由于后者所引起。本品不良反应有头痛、不适、恶心、呕吐、腹泻、发热、乏力、肌肉酸痛等。此外可有眩晕、失眠、皮疹、脱发、麻木等。实验检查有白细胞减少、贫血、儿童患者中胰腺炎的发生率可达15%。【药物相互作用】本品可使齐多夫定的血药浓度增加13%，血药峰浓度升高约28%，但生物利用度无显著变化。本品可抑制扎西他滨在细胞内的磷酸化，故不宜合用。【用法与注意事项】成人：慢性乙型肝炎，1日1次，100mg口服；HIV感染，推荐剂量一次150mg,一日2次，或一次300mg，一日1次。哺乳期妇女慎用，严重肝肿大、乳酸性酸中毒者慎用；肌酐清除率<30叫／min者不宜使用；用药期间应定期做肝、肾功能检查及全血细胞计数。


临床药理学 阿巴卡韦(abacavir, ABC) ［体内过程］本品口服吸收迅速，片剂绝对生物利用度约83%。血浆蛋白结合率约50%。表观分布容积0.861/kg。主要分布千血管外部位。主要由醇脱氢酶代谢为无活性的狻基化合物。对P450无抑制作用。大部分由尿、少量由粪(16%）排泄。t l/2为15~2小时。静脉注射后的消除率为每小时0.81/kg。【药理作用与机制】本品为新的碳环2'－脱氧鸟昔核昔类药，在体内经细胞酶的作用转变为活性代谢物三磷酸阿巴卡韦，抑制HIV反转录酶。竞争性抑制2'－脱氧鸟昔三磷酸酣(dGTP)结合进入核酸链以及通过阻止新碱基的加入而有效终止DNA链的合成。本品具有显著的抗HIV-1活性。［临床应用及评价】本品可与其他抗反转录病毒药联合用于HIV-1感染。患者用药后可见CD4计数增加，病毒RNA拷贝数下降。疗程中曾发现HIV反转录酶的编码基因发生点突变，导致病毒对本品的敏感性下降。


临床药理学 阿巴卡韦(abacavir, ABC) 【不良反应与防治】严重并可能导致死亡的过敏反应约见于5％的服药者，表现为高热、皮疹、乏力恶心、呕吐腹泻等胃肠道症状、关节痛、咳嗽、气急等。实验检查可见肝功能异常、淋巴细胞减少、肌酸激酶增高。多数发生在开始服药的6周内。一旦出现发热、皮疹等可疑过敏反应时应立即停药，并且今后不再应用本品。其他不良反应有乏力、恶心、呕吐、腹泻、头痛等。偶见乳酸性酸中毒，可能合并脂肪变性。【药物相互作用】本品与其他核背类反转录酶抑制剂及奈韦拉平、阿帕那韦等联合时有协同抗HIV的作用。与乙醇合用可使本品的AUC增加41%, t112延长26%。本品与利巴韦林合用，可致乳酸性酸中毒。［用法与注意事项］与其他抗反转录酶药物合用。成人：一次300mg，一日2次。3月龄至16岁儿童：一次8mg/kg，一日2次。65岁以上老年患者慎用。妊娠期妇女和哺乳期妇女需权衡利弊。


临床药理学 替诺福韦(tenofovir) 芼记是新型核甘酸类反转录酶抑制药，有抗HIV-1和乙型肝炎病毒活性，该药几乎不经胃肠道吸收，因此进行酣化、成盐，制成前药替诺福韦酣富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)用于临床。该药于2001年被美国FDA批准用千治疗HIV感染，2008年被美国FDA和欧盟批准用于治疗成人HBV的感染。【体内过程】替诺福韦酣具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦被转变为活性代谢产物替诺福韦双腊酸盐。给药l~2小时内替诺福韦达血药浓度峰值。替诺福韦双腊酸盐的胞内半衰期约10小时，故一日给药1次即可。本品主要经肾小球滤过和肾小管主动转运系统排泄，70%-80％以原形经尿液排出。【药理作用与机制】替诺福韦酷的活性成分替诺福韦双腊酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，导致DNA链合成中断。【临床应用及评价】本品抗病毒活性强而持久，靶点选择性高，很少发生耐药性。临床可单用替诺福韦治疗未使用过任何药物的HIV-1患者（首次治疗），亦可和其他反转录酶抑制剂联合用千HIVl感染、乙肝的治疗。


临床药理学 替诺福韦(tenofovir) ［不良反应与防治】常见不良反应有乏力、头痛、恶心、呕吐、胃肠胀气，其他不良反应包括骨质疏松、骨密度下降（发生率约28%）、严重肾功能不良事件（发生率约0.5%）、Fanconi综合征（发生率<0.1%）。HBV合并HIV感染者停用TDF时有可能出现肝炎的急性加重。【用法与注意事项】抗HIV：用于首次治疗患者，成年人一次300mg，一日1次口服。 恩曲他滨(emtricitabine, FTC) 本品是替诺福韦的同类新药，于2003年由美国FDA批准在美国上市。【体内过程】口服吸收良好，吸收迅速，分布广泛，给药l~2小时后血浆药物浓度达峰值，生物利用度为93%。主要以原形经肾脏排泄，同时通过肾小球滤过和肾小管主动分泌，半衰期为8~10小时。可空腹服用或与食物同服，与食物同服时其AUG不变，Cmax下降。


临床药理学 恩曲他滨(emtricitabine, FTC) 【药理作用与机制】本品对HIV-1和乙型肝炎病毒(HBV)有良好的抑制作用，对哺乳动物DNA聚合酶a、B、e和线粒体DNA聚合酶丫的抑制活性弱。体外实验中，本药对HIV-1的50％抑制浓度为10-20nmoVL（是拉米夫定的4~10倍），对HBV的50％抑制浓度为10-40nmoVL。抗HIV-1的机制是通过体内多步磷酸化，形成活性三磷酸酣，竞争性地抑制HIV-1反转录酶；同时与天然5－磷酸胞啥唗竞争，渗入到病毒DNA合成的过程中，导致DNA链合成中断。【临床应用及评价】本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合用于成人HIV感染的治疗。【不良反应与防治】最常见不良反应包括轻至中度的头痛、腹泻、恶心和皮疹，约1％的患者因上述反应终止服药。【用法与注意事项］成年人每日200mg。儿童口服每日6mg/kg。


临床药理学 齐多夫定＋拉米夫定(combivir) 本品为齐多夫定与拉米夫定的复方制剂，每片薄膜片含齐多夫定300mg，拉米夫定150mg。齐多夫定与拉米夫定均为核昔类反转录酶抑制剂，两者联合有协同抗病毒作用。本品与其他抗HIV药物联合用千治疗HIV感染。不良反应参见齐多夫定和拉米夫定章节。 阿巴卡韦＋齐多夫定＋拉米夫定(trizivir) 本品为阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定三种核昔类抗反转录病毒药的复方制剂，每片含量为：阿巴卡韦300mg，齐多夫定300mg，拉米夫定150mg，供口服。三者的抗HIV作用和作用机制参见各有关章节。本复方制剂可单独或与其他抗反转录病毒药物联合用于HIV感染的治疗。不良反应参见阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定章节。＼配所＠二、非核苦类反转录酶抑制剂本品是1996年6月上市的第一个HIV-1非核甘类反转录酶抑制剂。［体内过程】口服吸收迅速，绝对生物利用度超过90%。给药后2~4小时达血药浓度峰值。体内分布广泛，可通过血－脑脊液屏障及胎盘屏障，可进入乳汁。血浆蛋白结合率50%-60%。经肝药酶P450代谢后，80％以上的代谢物经尿液排泄，10％经粪便排泄。消除半衰期平均为40小时。


临床药理学 阿巴卡韦＋齐多夫定＋拉米夫定(trizivir) 【药理作用与机制】在体内能直接、特异性地与HIV-1的反转录酶结合，并阻断此酶的催化部位抑制依赖RNA和依赖DNA的DNA多聚酶活性。本品不与三磷酸核昔产生竞争。本品对HIV-2反转录酶及人类DNA多聚酶无活性。［临床应用及评价】因本品诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，因而不应单独使用，应与其他抗HIV-1药物联合适用于治疗HIV-1感染。本品可单独用于预防HIV-1母婴传播。【不良反应与防治】最常见的不良反应为皮疹和肝功能异常，其他常见的不良反应有恶心、疲劳、发热、头痛、嗜睡、呕吐、腹泻、腹痛和肌痛。出现严重的或可致命性的皮疹后、重症肝炎或肝功能不全时，应终身停用本药。【药物相互作用】本品可诱导P4503A代谢酶，可使酮康嗤、美沙酮等的血药浓度降低。与利福平类药物合用时应监测血药浓度。与西咪替丁、大环内酣类药物同用，可明显抑制本品胫化代谢，升高本品血药浓度。


临床药理学 阿巴卡韦＋齐多夫定＋拉米夫定(trizivir) 【用法与注意事项】单独用药预防母婴传播，孕妇分挽期间先200mg，每天一次，用药14天后，改为200mg，每天2次口服。新生儿用药2mg/kg，每天一次，可防止婴儿感染。本品主要在肝代谢，并由肾排泄，肝、肾功能低下者慎用；用药期间应监测肝功能。 依非韦仑(efavirenz, EFV) ［药理作用与机制】药理作用同奈韦拉平。【临床应用及评价】本品与其他NNRTI之间存在交叉耐药。本品适用千HIV-1感染者的抗病毒联合治疗。【不良反应与防治】本品耐受性一般良好，最常见的不良反应为皮疹、恶心、眩晕、腹泻、头痛、失眠、乏力和注意力降低。需予以关注的不良反应为皮疹（发生率26%，其中18％被认为与治疗有关，严重皮疹不超过1%）和神经系统症状（中重度神经系统症状发生率19.4%，其中2.0%为重度症状）。【用法与注意事项】每日600mg，空腹口服，睡前空腹服用较好。


临床药理学 依曲韦林(etravirine, ETV) 本品是2008年1月上市的高活性NNRTI新药，对NNRTI耐药的HIV-1病毒还有抗病毒活性。【药理作用与机制］通过结合反转录酶，阻断RNA依赖性和DNA依赖性DNA多聚酶活性，抑制HIV-1复制，而发挥作用。其抗病毒活性不需要细胞内磷酸化。【临床应用及评价】与其他抗反转录病毒药合用，治疗有病毒复制证据和对NNRTI及其他抗反转录病毒药物抵抗的HIV-1病毒株感染。依曲韦林可与其他抗反转录病毒药物联合应用于经抗反转录病毒药物治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者。【不良反应与防治】常见的不良反应为皮疹，程度多为轻中度。其他不良反应包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、疲劳、手、足感觉异常、头痛、尿量改变或黑尿、眼睛或皮肤黄染、精神或情绪改变（如神经质或意识错乱）、癫病发作和高血压等。 【用法与注意事项】每次200mg，每日2次，饭后服用。利匹韦林(rilpivirine, RPV) 本品是第二代非核昔类逆转录酶抑制剂，于2011年5月由美国FDA批准上市。【药理作用与机制】阻止HIV病毒复制，从而降低血液中HIV病毒载量。


临床药理学 【用法与注意事项】每次200mg，每日2次，饭后服用。利匹韦林(rilpivirine, RPV) 【临床应用及评价】与其他抗逆转录病毒药物联用治疗HIV-1感染，主要适用于之前未曾接受过药物治疗的成人HIV感染者。［不良反应与防治】包括皮疹（中等强度以上;::::2级的发生率3%）、头痛、抑郁类、失眠、肝脏毒性等。【用法与注意事项】本品每次25mg，每日一次服药，与食物同服。


临床药理学 三、蛋白酶抑制剂 近年来HIV蛋白酶已成为抗HIV药物的另一作用靶位。抑制HIV蛋白酶可导致生成无感染性的不成熟病毒粒子，因而抑制病毒复制。蛋白酶有第一代的沙奎那韦(saq uinavir)、讳地那韦(indinavi r)、利托那韦(ri ton a vir)、奈非那韦(nelfinavir)和第二代的洛匹那韦(lopinavir)、阿扎那韦(atazanavir)替拉那韦(tipranavir)和达茹那韦(darunavir)等药物。第一代蛋白酶抑制药生物利用度低，有明显的毒副作用，容易产生耐药性。第二代蛋白酶抑制药针对耐药性而设计，对目前第一代蛋白酶抑制药耐受的HIV-1病毒株仍然保持敏感性。临床使用中蛋白酶抑制剂需与其他抗艾滋病药物联合使用，即所谓的鸡尾酒疗法。 利托那韦(ritonavir, RTV) 【体内过程】口服吸收良好，动物实验得出其生物利用度约60%-80%。食物可影响其吸收。分布容积约0.41/kg，蛋白结合率为98%-99%。主要经肝脏代谢，其主要代谢产物具有抗病毒活性。tl/2约3~4小时，儿童的稳态消除率比成人快1.5倍。主要通过粪便和尿液排泄，分别为86.4%和11.3%。


临床药理学 利托那韦(ritonavir, RTV) 【药理作用与机制】本品系合成的HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制药。可抑制病毒gag-pol多蛋白前体裂解为功能蛋白，而形成无感染活性的病毒颗粒。［临床应用及评价】利托那韦与其他抗反转录病毒药物合用，用于治疗HIV感染。用药后可减少AIDS相关并发症的发生、降低病死率。【不良反应与防治】不良反应以全身乏力、不适等全身症状较多见。其他尚有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状。头晕、头痛、失眠、口唇及周围神经麻木或感觉异常等神经系统症状。皮疹等过敏表现。肝功能异常、高脂血症、贫血、中性粒细胞减少等。【药物相互作用】在体外细胞培养中，利托那韦与齐多夫定、去轻肌甘联合，对抑制HIV-1呈相加作用。蛋白酶编码基因的突变，可导致病毒对本品的耐药，本品与其他蛋白酶抑制剂呈部分交叉耐药。与颌康挫合用，可使本品生物利用度增加。本品可使苗地那韦血药浓度升高。


临床药理学 利托那韦(ritonavir, RTV) 【用法与注意事项】口服：成入初始剂量一次300mg，一日2次，之后每2~3日每次用量增加100mg，直至达推荐剂量每次600mg，一日2次。2岁以上儿童，初始剂量一次250mg/m2，一日2次，之后每2~3日每次用量增加50mg/m2，直至达推荐剂量每次400mg/m2，一日2次。最大剂量不超过每次600mg，一日2次。 苟地那韦(indinavir, IDV) 【药理作用与机制】本品可使病毒许多蛋白不能裂解为功能蛋白，而形成无感染性的病毒颗粒。对HIV包括实验室病毒株及临床分离株（包括对核昔类及非核背类HIV反转录酶抑制剂耐药株）均具抗病毒活性。［临床应用及评价】与其他抗反转录病毒药物联合，用于HIV感染的治疗。【不良反应与防治】肾结石，发生率为3.1%-9.3%，其中少数患者需停药。用药期间多饮水可预防或减少其发生。无症状性高胆红素血症见千10％用药患者，少部分同时有转氨酶上升、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道反应。头痛、失眠等神经症状，皮疹等过敏症状。


临床药理学 苟地那韦(indinavir, IDV) 【药物相互作用】苗地那韦与齐多夫定、去轻肌昔具协同抗病毒作用。对本品耐药的病毒株常对利托那韦交叉耐药，但其中对沙奎那韦耐药者不足50%。本品可通过抑制CYP3A4而使特非那定、西沙比利、阿司咪嗤、三嗤仑、咪达嗤仑、匹莫齐特或麦角衍生物的血药浓度增高，引起严重的甚至危及生命的不良反应，故不能与上述药物同时服用。本品与去胫肌甘合用时，应在空腹时至少间隔1小时分开服用。对CYP3A4诱导作用弱于利福平的其他药物，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和地塞米松，与苗地那韦合用时应谨慎，可能降低讳地那韦的血浆浓度。


临床药理学 苟地那韦(indinavir, IDV) 【用法与注意事项】推荐的开始剂量为800mg，每8小时口服一次。与利福布汀联合治疗建议将利福布汀剂量减半，而本药剂量增加至每8小时l g。与酮康嗤合用，本药剂量应减少至每8小时600mg。肝功能不全者剂量应减至每8小时600mg。3岁以上（可口服胶弱的儿童）：本品的推荐剂量为每8小时口服500mg/m2。儿童剂量不能超过成人剂量（即每8小时800mg)。本品不可与食物同服，宜在餐前1小时或餐后2小时用水送服。肝功能不全患者、妊娠及哺乳期妇女慎用。患者应注意摄取足够的水量，建议患者在24小时期间至少饮用l. SL液体。如果出现肾结石的症状和体征，可考虑暂停或中断治疗。如发生急性溶血性贫血，应实施相应的治疗，包括中断使用本药。 阿扎那韦(atazanavi r, ATV) 【药理作用与机制］本品是一种氮杂肤类HIV-1蛋白酶抑制剂。作用机制是选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。


临床药理学 阿扎那韦(atazanavi r, ATV) 【不良反应与防治】常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹、发热、失眠、眩晕、抑郁、肌痛、黄疽，可诱发糖尿病和血糖升高，对血液病患者可能会增加出血倾向，可使心电图显示P-R间期延长，黄疽发生率与剂量相关。【用法与注意事项】本品与食物同时服用可增加生物利用度，避免与抑酸剂同时服用。 达茹那韦(da ru navir, ORV) 【药理作用与机制］选择性抑制感染细胞内的编码Gag-Pol多聚蛋白前体分裂，继而抑制形成成熟的病毒颗粒。达茹那韦与HIV的蛋白酶发生作用，对于蛋白酶抑制剂发生多重耐药突变的经治患者，达茹那韦仍可能发挥有效抗病毒作用。【临床应用及评价】达茹那韦被美国健康与人类服务部(DHHS)推荐可以用于治疗初治患者及经治成年患者。达茹那韦适用千与小剂量利托那韦治疗其他抗HIV药治疗无效的成人HIV感染。临床试验数据显示达茹那韦的抗病毒效力优于洛匹那韦／利托那韦及其他蛋白酶抑制剂，2008年10月被FDA批准用于初治患者抗HIV治疗。


临床药理学 达茹那韦(da ru navir, ORV) 【不良反应与防治】常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘等胃肠道反应。少数患者可能发生严重的皮疹，如Stevens-Johnson综合征也曾被报道。临床研究中0.3％的患者因为皮疹停药。肝脏损伤，血脂升高，升高血糖，可能引起脂肪分布异常综合征。其他较为少见的不良反应包括药物超敏反应、血管性水肿、荨麻疹。 替拉那韦(tip ranavir, TPV) 【药理作用与机制］本品能够抑制HIV感染细胞中病毒Gag及Gag-Pol多聚蛋白的加工过程，从笔记而可以阻止成熟病毒体的形成。从理论上说，替拉那韦的非肤类结构在与耐药的HIV蛋白酶变异体第二十九章抗病毒药的临床应用427结合时更具有灵活性，而且也有利千延缓HIV耐药性产生的速度，可用千抑制对其他蛋白酶抑制剂产生耐药的HIV病毒的复制。［临床应用及评价】本品可用于治疗对其他蛋白酶抑制剂产生耐药的患者。


临床药理学 替拉那韦(tip ranavir, TPV) 【不良反应与防治】本品与利托那韦联用可引起糖尿病、既往糖尿病恶化、高糖血症及高脂血症，支气管炎、咳嗽，虚弱、疲劳、头痛、失眠。大剂量使用本药可出现眩晕、情绪变化、思维不集中和思考（或运动）减慢抑郁、肝功能损害、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、轻至中度皮疹（包括风疹、斑丘疹）和潜在的光敏性。有关节痛或僵硬的报道。洛匹那韦／利托那韦(lopinavir/ritonavir, LPV/RTV, Kaletra)【药理作用与机制】本品为洛匹那韦与利托那韦的复方制剂，利托那韦可抑制肝脏细胞色素CYP3A酶对洛匹那韦的代谢而使后者的血浓度增高。洛匹那韦与利托那韦均可抑制病毒gag-pol多蛋白前体裂解为功能蛋白，形成无感染活性的病毒颗粒。【临床应用及评价】本品与其他HIV蛋白酶抑制剂之间可能有交叉耐药。本品可与其他抗反转录病毒药联合治疗HIV感染。【不良反应与防治】常见的不良反应有腹泻，大多轻中度，此外可有乏力、恶心、呕吐、无力、胸痛、失眠、皮疹、发热、心悸、气急等。实验检查可有血糖升高、肝酶升高、-y GT升高、胆固醇及三酰甘油升高、中性粒细胞减少等。


临床药理学 四、整合酶抑制剂拉替拉韦(raltegravir, RAL) 是2007年10月美国FDA批准上市的第一个HIV整合酶抑制药（国内已上市）。【体内过程】口服吸收迅速，t112为7~12小时，重复多次给药，2天达稳态血药浓度。【药理作用与机制l对HIV病毒整合酶有很强的抑制活性，通过抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病毒的产生，从而抑制病毒复制。【临床应用及评价l本品与其他敏感抗反转录病毒药物联合使用，适用于对多种抗反转录病毒药物耐药的HIV-1感染的成年患者。本品长期疗效较好，但抗耐药性较低。［不良反应与防治】与其他抗HIV感染药物合用可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤痛痒，其他报道的不良反应包括便秘、气胀、出汗和发热。偶有肝功能异常，对轻中度肝肾功能不全的患者无需调整剂量。药物相互作用较少。也有引起肌病和横纹肌溶解的报道，故对肌病患者需慎用。［用法与注意事项l每次400mg，每日2次；与利福平合用时，800mg，每日2次。服药与进食无关。


临床药理学 艾替拉韦(elvitegravir, ELV) 于2012年由美国FDA批准上市，是HIV-1整合酶链转移抑制剂，化学结构为哇诺酮类。（国内未上市）【药理作用与机制】本品具有良好的耐受性，可对病毒产生快速和持续的抑制作用。临床试验表明：艾替拉韦、科比司特(cobicistat)、恩曲他滨、富马酸替诺福韦醋的四药复方制剂司奇博德对病毒有抑制作用，可与标准治疗方案的依非韦伦、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酣的复方制剂等效，而其中枢神经系统和精神方面的不良事件发生率降低。其中，cobicistat为一种新型的能改善抗HIV药物药动学参数，从而提高药效的增效剂。它本身无抗HIV活性，通过抑制肝药酶CYP3A活性，降低药物代谢而提高抗HIV药物的血药浓度。［临床应用及评价］艾替拉韦复方片剂用千初治及复治HIV感染，每日一次。 多替拉韦(dolutegravir, DTG) 于2013年由美国FDA批准上市，是新一代整合酶抑制剂。（国内已上市）［临床应用及评价】本品用于成年，年龄12岁以上和体重至少40kg的儿童，与其他抗反转录病毒药联用为HIV感染的治疗。能够快速降低病毒载量，无需合并使用科比司特，交叉耐药性较少。


临床药理学 多替拉韦(dolutegravir, DTG) 【药物相互作用】目前研究表明，此药由尿昔二磷酸葡萄糖昔转移酶lA l(UGTIA I)代谢灭活，因此与其他药物的相互作用较多，但可通过临床调整剂量来降低药物间的相互作用。禁止与抗心律失常药多非利特合用。 五、融合抑制剂恩夫韦地(enfuv吓de) ［药理作用与机制】为HIV-1跨膜融合蛋白gp41内高度保守序列衍生而来的一种合成肤类物质，对不同辅助受体的HIV-1亚型株都有很强的抑制活性。对HIV-2的复制无影响。恩夫韦地能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HRl相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。【临床应用及评价】用千HIV感染，推荐用于抢救治疗。皮下给药32周可明显降低患者HIVRNA病毒载量，增加CD4细胞数目。对用其他抗HIV药治疗24周后的患者，再联用恩夫韦地，可获得更为明显的疗效。


临床药理学 五、融合抑制剂恩夫韦地(enfuv吓de) 【不良反应与防治】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲乏，也可产生抑郁，以及食欲缺乏、胰腺炎、腹泻、恶心等。有报道可引起嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞、血小板减少，引起肾功能不全及肾衰竭。皮肤注射部位反应发生率高达98%，包括疼痛、红斑、硬结、结节、痪肿等，宜选择上臂、大腿前面腹部等健康部位依次轮流注射。已发生注射反应的部位不可再次给药。【用法与注意事项】每次90mg，每日2次，上臂、前大腿、腹部皮下注射。与进食无关。肝肾功能不全者慎用。 六、CCR5受体抑制剂马拉韦罗(maraviroc) 【药理作用与机制】本品对C CR5受体的HIV-I病毒株有强抗病毒作用。可阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。［临床应用及评价】马拉韦罗作为抗HIV-I联合化疗的药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。【不良反应与防治】常见的不良反应有咳嗽、发烧、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。


临床药理学 3.举例说明抗病毒药物的耐药特点。4.试述抗HIV病毒药物的分类。参考文献 芼记1.汪复，张婴元．实用抗感染治疗学．2版北京：人民卫生出版社，2012第二十九章抗病毒药的临床应用4292. Aoki Fy, Hayden FG, Dolin R. Antiviral drugs(o ther than antiretrovirals)in Mandell, Douglas, and Bennett's. Princ i一pies and practice of infections diseases.7th ed. Philadelphia:Elsev ier Churchill Livingstone,20103. Hammer SM, Eron JJ Jr, Reiss P, el al. Antiretroviral treatment of adult HIV infection:2008recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA,2008,300(5):555-5704中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(2015年版）中国肝脏病杂志，5中华医学会感染病学分会艾滋病学组艾滋病诊疗指南第三版(2015年版）．中华临床感染病杂志，2015,86中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会丙型肝炎防治指南(2015年版）．中国肝脏病杂志，2015,7(3):19-357中国疾病预防控制中心，性病艾滋病预防控制中心国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册4版．北京：人民卫生出版社，20168. Giinthard HF, Saag MS, Benson CA, el al. AnlireLI·oviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults:2016Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA,2016,316(2):191-210.


临床药理学 3.举例说明抗病毒药物的耐药特点。4.试述抗HIV病毒药物的分类。参考文献 9.杨宝峰，陈建国药理学3版．北京：人民卫生出版社，201510.朱依淳，殷明．药理学8版北京：人民卫生出版社，2016II陈新谦，金有豫，汤光新编药物学17版北京：人民卫生出版社，2016（文爱东） 第三十章抗恶性肿瘤 化学治疗、手术治疗和放射治疗并称为临床上治疗恶性肿瘤的三大重要手段。传统抗恶性肿瘤药根据其作用机制主要可分为：心干扰核酸代谢的药物；＠直接影响和破坏DNA功能的药物；＠抑制蛋白质合成的药物；＠影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物。由千大多数抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性较低，所以在临床应用时易引起种种毒副反应。另外，耐药性也是抗恶性肿瘤药临床应用时常遇到的问题。近二十年来，针对肿瘤发生过程中的关键调控信号分子为靶点的靶向药物取得了重要进展。以分子靶向药物为基础的生物治疗已成为临床治疗肿瘤的重要手段。


临床药理学 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，methotraxete, MTX) 【药理作用】本品的化学结构与叶酸相似，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的、强大而持久的结合，从而产生竞争性抑制作用，抑制四氢叶酸生成，干扰体内一碳基团的代谢，最终抑制DNA的合成。因此，此药选择性地作用于细胞增殖周期中的DNA合成期(S期），故对千增殖比率较高的肿瘤（如白血病）作用较强。近来也有人认为它还作用于细胞增殖周期中Gl/S期。【药动学】口服时，小剂量(O. I mg/kg)吸收较好，大剂量(lOmg/kg)吸收较不完全。MTX不易通过血脑屏障，治疗脑部肿瘤时，需鞘内注射。吸收后有50％与血浆蛋白结合，故若与蛋白结合率高的药物同时应用时可增加疗效，但亦增加毒性。本品在体内基本不代谢，大部分在肾清除，约90％在用药后48小时以原形由尿排出。


临床药理学 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，methotraxete, MTX) 【临床应用】心急性白血病：对于急性淋巴性白血病和急性粒细胞性白血病均有良好疗效，对儿童急性淋巴性白血病的疗效尤佳，对千成人白血病疗效有限，可用千白血病脑膜炎的预防；＠绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎：疗效较为突出，对于早期诊断的患者疗效可高达90%；＠骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：大剂量有一定疗效；＠头颈部肿瘤：以口腔、口咽癌疗效最好，其次是喉癌，鼻咽癌疗效较差，常以动脉插管滴注给药。


临床药理学 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，methotraxete, MTX) 【用法与用量】心急性白血病：口服每日0. lmg/kg，也可肌注或静注给药。一般有效疗程的安全剂量为50-150mg，此总剂量视骨髓情况和血象而定。脑膜白血病或中枢神经系统肿瘤：鞘内注射5~l0mg/日，每周l~2次。＠绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎：成人一般l0~30mg/日，每日一次，口服或肌内注射给药，5日为一个疗程。亦可以10~20mg/日静脉滴注（加千5％葡萄糖溶液500ml中于4小时滴完），5～l0日为一个疗程。＠骨肉瘤、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤等：常采用大剂僵(3-15g/nl)静注，并加用甲酰四氢叶酸(CF)肌注或口服6-12mg，每6小时一次，共3日，这称为救援(Rescue)疗法。因为CF转化四氢叶酸不受MTX所阻断的代谢途径的限制。为了充分发挥解救作用，应补充电解质、水分及碳酸氢钠以保待尿液为碱性，尿量维持在每日3000ml以上，并对肝、肾功能、血象以及血浆MTX的浓度逐日检查，以保证用药的安全有效。


临床药理学 （一）二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（氨甲蝶呤，methotraxete, MTX) 【不良反应］甲氨蝶呤的不良反应或毒性的发生取决于所用剂量、血药浓度及维持时间。心消化道症状：最常见为恶心、呕吐、食欲缺乏，一般停药后3~5日可消失，严重者口唇、齿限、颊部、腾部或悬雍垂黏膜可发生溃疡、糜烂。＠骨髓抑制：主要是周围血中白细胞和血小板减少，可出现出血以致贫血。由千它的作用较缓慢，故白细胞低于3xl09/L、血小板低千(0.5-0.7)xlO劝L或有消化道黏膜溃疡时，应停药或用醒氢叶酸救援及对症治疗。＠肝、肾功能损害：长期大应用可能引起药物性肝炎、肝硬化和门脉高压。由千它主要经肾排泄，大量使用可致肾小管阻塞，形成肾损害，要多饮水及碱化尿液。＠少数患者有生殖功能减退，月经不调，妊娠前三个月可致畸胎、流产或死胎。＠偶可发生色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎。＠偶可见局限性肺炎、骨质疏松性骨折。


临床药理学 培美曲塞(pemet rexed) 培美曲塞是一种结构上含咄咯啼唗基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞能够抑制胸昔酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核昔酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，因此培美曲塞为多靶点叶酸桔抗剂。培美曲塞主要以原药形式从尿液排泄，在给药后24小时内，70%-90％的培美曲塞以原药形式从尿中排出。临床联合顺铅用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。对局部或转移性非小细胞肺癌亦有效。培美曲塞的常见不良反应是血液学毒性，以中性粒细胞减少为主；另外较常见的不良反应有恶心腹泻、肝肾功能异常黏膜炎、皮疹、疲乏及感觉异常。＼厮[ii（二）噤呤核首酸互变抑制剂琉膘皊（6－琉基膘皊6-Mercaptopurine,6-MP)［药理作用】本品在次黄嗦呤－鸟膘呤磷酸核昔转移酶(HGPRT)催化下转变成6－琉基嗦呤核昔酸，阻断次黄嗦呤转变为腺嗦呤核昔酸及鸟嗦呤核背酸而抑制核酸的合成。它主要作用于细胞增殖周期的S期。


临床药理学 培美曲塞(pemet rexed) 【药动学】口服吸收不完全，生物利用度个体差异较大，为5%～37%，可能与首关效应有关。静脉注射后，半衰期较短，约为50分钟。6-MP有两个主要的代谢途径：其一为琉基甲基化之后再氧化失活，甲基化由硫嗦呤甲基转移酶(TPMT)催化。当TPMT活性低时，6-MP代谢减慢，作用增强，易引起毒性反应。该酶活性在白种入为多态分布（约15％的人酶活性较低），而在中国人为均态分布。另一代谢途径为黄嗦呤氧化酶(XO)催化其氧化成6－硫代鸟酸，别膘呤醇可抑制XO的活性。别嗦呤醇常用千预防治疗白血病及淋巴瘤过程中由千大量杀伤癌细胞而出现的高尿酸血症。所以，当6-MP与别噤呤醇合用时，虽能增强6-MP疗效，但毒性也增加，其治疗指数没有改善，必须减量l/3~l/4。


临床药理学 培美曲塞(pemet rexed) ［临床应用】心急性白血病：常用千急性淋巴白血病，对儿童患者的疗效较成人好。对急性粒细胞、慢性粒细胞或单核细胞白血病亦有效。＠绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎：我国使用大剂量6-MP治疗绒毛膜上皮癌收到一定疗效，但不如MTX。＠对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤也有一定疗效。＠近年亦利用其免疫抑制作用，用于原发性血小板减少紫瘢、自身免疫性溶血性贫血、红斑狼疮、器官移植、肾病综合征的治疗。【用法与剂量】O白血病：2.5-3. Omg/(kg·日），分2~3次口服，根据血象调整剂量，由千其作用比较缓慢，用药后3~4周才发生疗效，2～4月为一疗程。＠绒毛膜上皮癌：6mg/(kg·日），一疗程为10日。间隔3~4周后重复疗程。【不良反应】心骨髓抑制：主要是白细胞和血小板减少。高度分叶核中性白细胞的出现，常是毒性的早期征兆，严重者可发生全血象抑制。＠消化系统反应：可出现呕吐、恶心、食欲减退，大剂量可致口腔炎、口腔溃疡、胃肠黏膜损害、水泻、血便、可造成胆汁郁积和黄疽，但停药即可消退。＠敏感患者可有高尿酸血症、尿酸结晶尿及肾功能障碍，若与别嗦呤醇合用可预防。


临床药理学 （三）胸昔酸合成酶抑制剂 氮尿0密唗（5－氮尿0密皖，5-Fluorouracil,5-F U)［药理作用】氮尿l密唗是啼唗拈抗剂，在体内转化为5'－娠尿晓唗核昔和5－氯尿啼唗脱氧核昔，后者可抑制胸腺啼唗核昔合成酶，从而阻断尿晓唗脱氧核昔转变为胸腺啥唗脱氧核昔，干扰DNA的生物合成。5'－娠尿瞪唗核昔则掺入RNA中，干扰蛋白质的合成。主要杀伤S期细胞，但对其他周期细胞亦有一定的作用，故不是典型的周期特异性药物。与其他常用抗肿瘤药物无交叉耐药性。［药动学】口服吸收不规则，通常静脉给药。静注后血浓度迅速下降，半衰期为l0~20分钟，之后分布于全身体液，在Jj中瘤组织中浓度较高，也可通过血脑屏障。5-FU在体内主要通过二氢啼唗还原酶(dihydroprtimidine dehydrogenase)催化还原失活。该酶在肝脏、肠黏膜等组织中有较高活性，对于该酶活性遗传缺损的患者，5-FU代谢受阻，需调整剂量。【临床应用】临床主要用于：心消化道癌：为胃癌、结肠癌、直肠癌的最常用药物，常与丝裂霉素、阿糖胞节、阿霉素、卡氮芬、长春新碱、甲氮咪胺等合用。亦可于治疗原发性肝癌。＠绒毛膜上皮癌：我国采用大剂量5-FU与更生霉素合用，治愈率较高。＠头颈部肿瘤：用于包括鼻咽癌等的头颈部肿瘤的治疗。＠皮肤癌：局部用药对多发性基底细胞癌、浅表鳞状上皮癌等有效，对广泛的皮肤光化性角化症及角化棘皮瘤等亦有效。＠对乳腺癌、卯巢癌，以及肺癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌有效。［用法与剂量】心静脉注射：10-12mg/(kg·d)，隔日一次。国外常用＂饱和＂剂晕法，即12~15mg/(kg·d)，连续应用4~5日后改为隔日一次，出现毒性反应后剂量减半。亦有以500~600mg/矿，每周给药一次。成人的疗程总量为5.0~8. Og。＠静脉滴注：毒性较静脉注射低，一般为10~20mg/kg/日，每日一次，连续5日，以后减半剂量，隔日一次，直至出现毒性反应。治疗绒毛膜上皮癌时，可加大剂量至25~30mg/(kg·d),10日为一疗程，但此量不宜用作静脉注射，否则将产生严重毒性反应。＠动脉插管滴注：以5~20mg/kg溶于5％葡萄糖液中(500~1000ml)滴注6~8小时，每日一次，总量为5~8g。＠胸腹腔内注射：一般每次1.0g,5~7日一次，共3~5次。＠瘤内注射：如宫颈癌250~500mg/次。＠局部应用：治疗皮肤基底癌及癌性溃疡，可用5%~10％的软膏或20％霜剂外敷，每日1~2次。©口服：一般Smg/(kg·d)，总量为10~15g或连续服用至出现毒性反应，即停药。


临床药理学 （三）胸昔酸合成酶抑制剂 【不良反应】中消化道症状：千用药后5~7日出现，恶心、呕吐和食欲缺乏、腹痛、血性下泻等，可并发假膜性肠炎。另在下唇内缘出现小水泡，此为毒性的早期征兆。＠骨髓抑制：可致白细胞及血小板减少。＠神经系统损害：发生于颈动脉插管时，部分患者可发生小脑变性，共济失涸和瘫痪。＠其他：注射部位可引起动脉炎，动脉滴注可引起局部皮肤红斑、水肿、破溃、色素沉着，一般于停药后可恢复。也可见脱发、皮炎、甲床变黑等。孕妇使用时可致畸胎及死胎，故应慎用。 肤氮尿瞪皖(ftorafur, FT-207) 本药是颌尿啥唗的衍生物，在体内受肝药酶的作用转变为5'－氮尿啼唗而发挥抗癌作用。口服吸收良好，半衰期可达5小时。又因脂溶性较高，可通过血脑屏障，毒性较低，仅为5－氛尿啼唗的1/7~1/4，故化疗指数是5'－娠尿啥唗的2倍。临床主要用千胃癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌的治疗。不良反应与5'－娠尿瞪唗相似，但程度明显减轻，对神经系统的毒性亦不大，一般不必停药。


临床药理学 卡培他滨(capecitabine) 卡培他滨口服后经胃肠道完整地吸收，经肝脏狻酸酷酶催化代谢为5'－脱氧－5－娠胞啥唗核昔，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞昔脱氨酶催化转化为5'－脱氧－5－氮尿啥唗，最后经胸昔磷酸化酶(TP)催化为5-FU。TP酶在肿瘤组织中浓度较高，因而卡培他滨对肿瘤具有高度选择性和特异性。卡培他滨蛋白血浆结合率低，70％经尿排除。临床适用于紫杉醇和包括有蔥环类抗生素化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗。其不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理和可逆。个别患者可出现中性白细胞减少。


临床药理学 （四）核苦酸还原酶抑制剂轻基脤(hydroxyurea, HU) 轻基脉抑制核昔酸还原酶的活性，阻止胞昔酸转变为脱氧胞昔酸，阻止DNA合成。主要杀伤S期细胞。口服吸收好，服后1~2小时血浓度达高峰，半衰期约为2小时，很易透过红细胞膜，亦能透过血脑屏障，12小时内尿回收率约为80%。临床上主要用千黑色素瘤和慢性粒细胞性白血病的治疗。另外对胃癌、肠癌、乳癌、膀胱癌、头颈癌、恶性淋巴瘤、和原发性肝癌也有效。主要不良反应为骨髓抑制，可出现白细胞减少和血小板下降，停药1~2周后可恢复。亦可引起胃肠反应，但不严重。另有致畸作用，孕妇慎用。


临床药理学 吉西他滨(gemcitabine) 吉西他滨为脱氧胞昔类化物，属细胞周期特异性药物。主要杀伤S期细胞，亦阻滞G I期细胞进入S期。吉西他滨在细胞内由核昔激酶代谢成有活性的二磷酸核甘和三磷酸核甘，二磷酸吉西他滨可抑制核昔酸还原酶，而三磷酸吉西他滨可与脱氧胞甘竞争性结合到DNA上，从而阻止DNA合成。吉西他滨的细胞毒活性来源千这两种核昔抑制DNA合成的联合作用。吉西他滨静注后很快分布到体内各组织，能被胞昔脱氨酶在肝脏肾血液和其他组织中快速代谢。吉西他滨可用于治疗局部晚，中所i期或已转移的非小细胞肺癌；局部晚期或已转移的胰腺癌。其不良反应有：心血液系统：有骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞降低和血小板减少；＠胃肠道：约2/3的患者出现肝脏转氨酶异常，可见恶心呕吐；＠肾脏：轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰；＠过敏：皮疹，痛痒；＠其他：约20％的患者有类似于流感的表现；水肿／周围性水肿的发生率约为30%。 （五）DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞昔(cytarabine, Ara-C, or cytosine arabinoside)


临床药理学 （五）DNA多聚酶抑制剂 【药理作用】在细胞内代谢成活性代谢物阿糖胞背三磷酸，可抑制DNA多聚酶，干扰核首酸掺入DNA；同时它也抑制核昔酸还原酶，阻止胞啼唗核昔酸，从而阻止DNA合成。作用于细胞增殖周期S期；延缓或部分阻滞GI期细胞进入S期，使细胞停留在GI期。与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药现象。【药动学】在胃肠道易被降解，通常为注射给药。静注后，其分布相和消除相半衰期分别为10分钟及2.5小时，主要代谢途径为脱氨生成阿糖尿昔而失活。连续静脉滴注后，脑脊液中浓度可达血浓度的50%。如鞘内注射，不易被脱氨代谢，可维持较长时间。［临床应用］CD急性白血病：对急性粒细胞白血病疗效最好，对急性单核细胞白血病及急性淋巴细胞白血病也有效。但单独使用缓解率差，常与6-MP、长春新碱、环磷酰胺等合用；＠对恶性淋巴肉瘤、消化道癌也有一定疗效，对多数实体瘤无效。


临床药理学 （五）DNA多聚酶抑制剂 【用法与剂置】心静脉注射：1-3mg/kg，每日一次，连续8~15日；＠静脉滴注：1-3mg/(kg·d)，溶千葡萄糖液中缓慢滴注，14~20日为一疗程；＠皮下注射：作维持治疗，每次1-3mg/kg，每周1~2次；＠鞘内注射：25~75mg/次，每日或隔日注射一次，连用3次。【不良反应］O骨髓抑制：可致白细胞减少和血小板减少下降、贫血；＠消化道反应：可见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，也可致口腔溃疡、结肠炎、胃肠道黏膜出血；＠可致脱发、皮疹和肝功能损害。 环胞苦(cycloytidine, Cyclo-C) 环胞昔是阿糖胞音的衍生物，在体内转变为阿糖胞昔而起作用，其特点是化疗指数较高，与常用抗肿瘤药无交叉耐药性。临床证实其对各类急性白血病均有效，而急性粒细胞白血病的疗效最佳。其次对恶性淋巴瘤也有效。它可作口服、肌内注射和静脉注射，剂量均为每次200-600mg，每日一次，5～10天为一个疗程。也可作鞘内注射，预防脑膜白血病，用量为每次50~l00mg。


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) 烧化剂是包括能与细胞的功能基团起烧化反应的一类化合物，其化学活性较强，通过活泼的烧基如B氯乙胺基、乙撑亚胺基磺酸酷基等起烧化反应作用，与DNA的两条互补链上各一个核酸碱基产生共价结合，形成交叉联结，导致DNA链的断裂，直接抑制DNA的复制，阻止细胞分裂繁殖。它是细胞增殖周期非特异性药物(CCNSA)，因此，它既是一类广谱的抗肿瘤药物，又是一类选择性不高且能对人体生长较快的正常组织，如骨髓、淋巴组织、胃肠黏膜、性细胞及毛袭等有抑制作用的抗癌药。氮齐(Nitrogen mustard, mustine, HN2)


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) 氮齐为最早应用于临床的烧化剂。为一高度活泼的化合物，可与多种有机亲核基团结合。其最重要的反应是与鸟嗦呤第7位的氮呈共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或链内不同碱基的交叉联结，从而阻碍DNA的复制或引起DNA链断裂。对G期及M期细胞作用最强，对其他各期以及非增殖细胞均有杀伤作用。注射给药后，在体内停留时间极短(05~1分钟），其起效迅速，作用剧烈且无选择性。在临床上主要用千恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及胸腔积液。毒副反应较大，主要为骨髓和胃肠道毒性，局部刺激性强。环磷酰胺(cyclophamide, endoxam, Cytoxan, CTX)【药理作用】环磷酰胺在体外无抗癌作用，在体内首先经肝药酶的作用转化为醋磷酰胺，进一步在肿瘤组织中分解出环磷酰胺氮芬，才与DNA发生烧化作用，形成交叉联结，影响DNA功能，抑制肿瘤的生长。它虽属周期非特异性药物，但是它较其他院化剂的选择性高，抗瘤谱广、毒性也较低，故为临床常用的烧化剂类药物。


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) 【药动学］本品口服吸收良好，口服100mg时生物利用度可达97%，服后1小时即达高峰血浓度，半衰期约为7小时e在肝内被混合功能氧化酶系的p450催化氧化为4经基环磷酰胺(4-0H-CPA),再开环成醒磷酰胺(aldophosphamide)，后者又可代谢成两个主要的毒性代谢物丙烯醋及磷酰胺氮芬。丙烯醒与抗肿瘤活性无关，但有膀胱刺激作用。CTX主要由尿以代谢物形式排泄。【临床应用】广谱抗瘤药，应用范围较广。O恶性淋巴瘤：疗效比较突出，包括霍奇金病、淋巴肉瘤、网织细胞肉瘤等，且毒性反应较低，与长春新碱、丙卡巴阱、泼尼松合用疗效更高；＠急性白血病和慢性淋巴细胞白血病：CTX有一定疗效，但其缓解率不及MTX、6-MP或VCR，但与抗代谢药物间无交叉耐药性，因此可以联合应用；＠其他肿瘤：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤等均有一定疗效，亦有主张在肺癌、胃癌手术后，应用环磷酰胺以延缓或减少复发，提高生存率。


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) 【用法与剂量】心静脉注射：15-20mg/kg缓慢注射，7～10日一次，一个疗程量为8~l0g。亦可用4mg/kg，每日或隔日一次，总疗程量仍为8~l0g。大剂量（每次20-40mg/kg)给药，可每隔3~4周重复使用。＠口服：3mg/(kg·日），每日约50-150mg，分次服用，l0~15g为一个疗程。＠静脉注射剂量亦可改作肌内注射，或100-500mg/次动脉内注射或50~100mg/次鞘内注射。


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) ［不良反应】心骨髓抑制：主要表现为白细胞下降，血小板下降不明显，本药虽易造成骨髓抑制，但多于停药后2周恢复。＠消化道症状：表现为食欲减退、恶心，大剂量静脉注射可发生呕吐，但不严重，偶可发生胃肠道黏膜溃疡、出血。肝功能损害，故肝功能不良者慎用。＠出血性膀胱炎等泌尿道症状：这是由于环磷酰胺在体内的活化产物－磷酰胺氮芬及丙烯醋由尿排泄时，在膀胱中浓集，引起膀胱的刺激症状。用冲击剂量可引起肾损害。故用药期间应多饮水和碱化尿液以减轻症状，亦可与琉基磺酸钠合用达到预防目的。＠其他：少数患者有头昏、不安、幻视、脱发。偶见色素沉着，长期使用可抑制性腺。塞替眽(Thio-TEPA, triethylene thiophosphoramide, TSPA)


临床药理学 二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）院化剂(Alkylating agents) 具有三个乙撑亚胺基，性质非常活泼，能与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂，虽是周期非特异性药物，但选择性高。口服完全不吸收。其血浆半衰期为1.2~2小时。对卵巢癌、乳腺癌均有一定疗效，对恶性淋巴瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌也有效。对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芬轻屑肠道反应少见，局部刺激小。 白消安(busulfan，又名马利兰，Myleran) 该药属磺酸酣类化合物，在体内解离而起烧化作用。口服吸收良好，血中半衰期为2~3小时，绝大部分为以甲基磺酸形式从尿中排出。对慢性粒细胞白血病有显著疗效，缓解率可达80%-90%，但对慢性粒细胞白血病急性病变和急性白血病无效，对其他肿瘤的疗效也不明显。本药对骨髓有抑制作用。久用还可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。卡莫司汀(carmustine,BCNU，氯乙亚硝脉，卡氮齐）


临床药理学 白消安(busulfan，又名马利兰，Myleran) 卡莫司汀为亚硝豚类炾化剂，对蛋白质，DNA和RNA均有烧化作用。为细胞周期非特异性药物，抗瘤谱广起效快、脂溶性高、解离度小、能透过血脑屏障。主要用千原发或颅内转移脑瘤，是治疗脑恶性胶质瘤最常用的院化剂。对恶性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定疗效。主要不良反应包括骨髓抑制、胃1,111, q岔}肠道反应和肺纤维化等。（二）破坏DNA的铅类配合物顺氯氨铅(cisplat i n, DDP, Cis-diaminodichloroplatin)【药理作用】DDP全名顺双氯双氨络铅，为一含铅无机络合物。在体内先将氯解离，然后与DNA上的碱基共价结合，形成双链间的交叉联结或单链内两点的联结而破坏DNA的结构和功能，属细胞周期非特异性药物。抗瘤谱广。［药动学］快速静脉注射后，a相和B相半衰期分别为20~50分钟及24小时或更长。超过90%的DDP与血浆蛋白共价结合，不易通过血脑屏障，在肾、肝、肠和睾丸等组织中有较高浓度。由尿缓慢排出，24小时内排出量约为25%，用药后5天内仅排出约为43%。


临床药理学 白消安(busulfan，又名马利兰，Myleran) 【临床应用】为目前联合化疗中常用药物之一。心睾丸肿瘤：对睾丸胚胎癌及精原细胞瘤均有较好疗效，因与其他常用抗肿瘤药无交叉耐药性，故联合用药可根治。＠对头颈部癌如鼻咽癌、甲状腺癌及膀胱癌卵巢癌、淋巴瘤、软组织肉瘤疗效也较好。对乳癌、肺癌、宫颈癌也有效。其见效较快，但缓解期短。【用法与用量】心静脉注射或静脉点滴：每日20~30mg,4~5日为一个疗程，连用3~4个疗程，疗程间隔3~4周；亦可用大剂量法，即50~120mg/m2，每3~4周一次，配合水化，使尿量保持在2000~3000ml;＠也可动脉内、胸腔内和腹腔内注射。


临床药理学 白消安(busulfan，又名马利兰，Myleran) 【不良反应】心消化道症状：恶心、呕吐发生率高达90％以上，一般止吐药难以奏效，可用奥旦西酮(ondansetron)或大剂量皮质类固醇控制；＠骨髓抑制：主要是白细胞减少，多发生千剂量超过lOOmg/(m2·cl)时，但停药后恢复较快；＠耳毒性：与总剂量有关，有耳鸣、耳聋、头昏、严重者可致高音听力丧失；＠肾毒性：表现为血尿、蛋白尿、尿素消除率下降，肾浓缩机能减低，甚至发生尿毒症，这与所用总量有关，常发生与治疗后7~14天，配合水化以及保持尿量可大大降低其肾毒性；＠其他：偶见过敏反应、外周神经病变及肝功能损害。


临床药理学 （三）破坏DNA的抗生素类药物丝裂霉素C(m itomycin C, MMC) 本品是放线菌族的发酵产物，具有烧化作用，它能与DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制，亦能使部分DNA断裂，属周期非特异性药物。抗瘤谱广。口服可吸收，但不规则，常注射给药，静注后半衰期为25~90分钟。临床常用千：心对消化道癌如胃、肠、肝、胰腺癌等疗效较好；＠对肺、乳腺、宫颈、绒毛膜上皮癌也有效；＠对恶性淋巴瘤有效。常用静脉注射；剂量为4~6mg/次，每周1~2次，40~60mg为一疗程，也可作腔内注射，剂星为4~10mg，每5~7日一次，4~6次为一疗程。不良反应主要是骨髓抑制，血小板下降尤为明显，一般停药2~4周后恢复；另可见消化道反应、肾毒性、肺毒性；偶可见乏力、脱发及肝、肾功能障碍。博莱霉素(bleomyc in,SLM)，平阳霉素(pingyangmycin，争光霉素）


临床药理学 （三）破坏DNA的抗生素类药物丝裂霉素C(m itomycin C, MMC) 博莱霉素由轮生链霉菌发酵提取分离所得的碱性多肤类化合物，主要为凡和队的复合物；而平阳霉素系博莱霉素的改良品种，仅为单一的As组分，毒性较博莱霉素低，而抗癌作用基本相似。【药理作用］与铜或铁离子络合产生游离氧破坏DNA，使DNA单链断裂，阻止DNA的复制，属周期非特异性药物，其抗瘤谱广。［药动学］BLM静注(15U/m2)后，血浆峰浓度可达I~SmU/ml,a相和B相半衰期分别为24分钟及4小时。在皮肤、肺、淋巴等组织浓度较高。大部分经肾清除，故而肾功能不全时消除减慢。【临床应用】主要用于治疗鳞状上皮癌，另对淋巴瘤类，如霍奇金病、非何杰金淋巴瘤、辈样肉芽肿以及睾丸癌、黑色素瘤也有一定疗效。【用法与剂量】BLM：肌内和静脉注射l5~30mg/次，每日一次或每周2~3次，300-600mg为一疗程量。平阳霉素：lO mg/次，每日一次或每周2~3次。【不良反应】对造血系统影响轻微，常可出现发热、食欲缺乏、脱发、皮肤色素沉着等。少见而严重者为肺纤维化变性而致死，因此若有肺部症状者应立即停药，并给予肾上腺皮质激素促其恢复。（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱(camptothecin, CPT)是从我国特有的琪桐科植物喜树中提取的生物碱。经基喜树碱(10h ydroxycamptotheci n)和伊立替康(irinotecan)是半合成喜树碱的衍生物。该类药物通过抑制DNA拓扑异构酶I，干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖。主要作用千S期，对G尸也与M期细胞有轻微杀伤力，为周期特异性药物。对胃癌、结肠癌、绒毛膜上皮癌有效，对急性和慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、肝癌、头颈部肿瘤、口腔颌面部腺癌也有一定效果。胫基喜树碱的常用量为每次4~6mg，每日或隔日一次静脉注射，总量为60-120mgc而喜树碱静脉注射剂量为每次10mg，每日一次，总量为140~200mg。动脉内注射：每次5~l0mg，每日或隔日一次，总量为100-140mg。膀胱内注射：每次为20mg，每周2次，总量为200mg。不良反应主要是骨髓抑制，尿路刺激症状如尿频、尿痛、血尿，但胫基喜树碱的尿路症状显著低于喜树碱，另有恶心、呕吐、脱发。


临床药理学 （三）破坏DNA的抗生素类药物丝裂霉素C(m itomycin C, MMC)  鬼臼乙叉前(etoposide, VP-16) VP-16是鬼臼毒素的半合成衍生物。VP-16与DNA拓扑异构酶II形成复合物，可干扰拓扑异构酶II修复DNA断裂链作用，从而导致DNA链断裂。对S期与化期有较大杀伤作用，使细胞停留在G期。口服吸收不规则，静脉给药末端相半衰期为6~8小时。临床上主要用于治疗小细胞肺癌、淋巴瘤、睾丸肿瘤、急性粒细胞性白血病，对卵巢癌、乳腺癌神经母细胞瘤有较好的疗效。一般60~l00mg/m2静脉注射，每日一次连续5天，每3~4周重复一次。其不良反应为骨髓抑制，为剂量－限制性毒性，出现白细胞减少，血小板减少不常见；另有消化道反应。部分患者出现轻度神经炎。静脉注射出现局部刺激。 三、影响转录过程的药物 多柔比星(doxorubicin, DOX；阿霉素，adriamycin, ADM)【药理作用】ADM为蔥环类抗生素，它嵌入DNA的相邻碱基对之间，扰乱模板功能，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制mRNA的生成。抗瘤作用强，抗瘤谱广，毒性较低，化疗指数较高，为周期非特异性药物。


临床药理学 三、影响转录过程的药物 【药动学】口服无效。静注后，呈多相消除，半衰期分别为3小时和30小时。在心、肾、肺、肝和脾中浓度较高，不能通过血脑屏障。在体内主要通过肝代谢灭活，肝功能不良时用药应减量。【临床应用】心急性白血病：对急性淋巴细胞及粒细胞白血病均有效。＠恶性淋巴瘤：对霍奇金病及淋巴瘤、网状细胞肉瘤均有效，因与常用抗肿瘤药物无交叉耐药，故与博莱霉素、长春新碱、甲氮咪胺合用疗效更佳。对非霍奇金病，常与环磷酰胺、长春新碱、泼尼松合用。＠乳腺癌：单用或与5－抓尿啼唗、环磷酰胺合用都有较好的疗效。＠骨肉瘤及软组织肉瘤：单用或与环磷酰胺、长春新碱、及甲氮咪胺合用，有效率均较高，若作术后辅助治疗，治愈率相当高。＠肺癌：对鳞癌和大细胞未分化癌的疗效较好；对小细胞肺癌，与环磷酰胺、长春新碱合用，疗效亦较好。＠对膀胱癌，睾丸肿瘤，甲状腺癌，神经和肾母细胞瘤，肝胃、食道、卵巢、宫颈前列腺及头颈部等癌亦有效，对胰腺子宫内膜癌等、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效。【用法与剂量】采用静脉注射：心每次60~75mg/m2，每3周一次；＠30mg/m2，连用3日，隔4周。


临床药理学 三、影响转录过程的药物 【不良反应】心骨髓抑制：约有60%-80％的患者可发生白细胞和血小板减少，所以应注意预防感染；＠消化道反应：有恶心、呕吐、厌食等，但不严重；＠心脏毒性：是阿霉素最为突出和最危险的毒性，一种是约有6%～30％的患者可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期外收缩及ST波改变，好发千老年人，一般可恢复，故不影响用药；另一种是总量超过400mg/m2时，约有1％患者出现心肌病变，引起急性心力衰竭，常致死。因此，使用本药应控制剂量，定期进行心电图检查。主张及早给予维生素见或早期应用强心昔可降低此毒性；另有报道与抗氧化剂普罗布考合用也可降低心脏毒性。另外，阿霉素脂质体制剂由千提高了在肿瘤组织的靶向性也可降低心脏毒性。


临床药理学 柔红霉素（正定霉素，daunorubicin, DNR) 与ADM同属蔥环类抗生素，作用机制与多柔比星相同。主要用千对急性淋巴细胞或粒细胞白血病有较好的疗效，是治疗急性非淋巴性白血病最有效的药物之一。常以0.5-0.8mg/kg静脉点滴，每周2次，或以l mg/k g，每日一次，连用5日。本药骨髓抑制较严重，其次有恶心、呕吐、腹痛等胃肠反应，也可发生心脏毒性，故总址不宜超过25mg/kg。放线菌素D(actinomycin D；更生霉素dactinomycin, DACT)为多肤抗生素，它与鸟嗦呤胞啥唗结合，抑制RNA聚合酶，从而阻断mRNA的合成，干扰转录过程。抗瘤谱广。口服疗效不好，在体内主要从胆汁和尿中以原形排出。对霍奇金病和神经母细胞瘤有突出疗效，对绒毛膜上皮癌疗效也较好，但对睾丸绒毛膜上皮癌疗效较差，与放疗合用可提高瘤组织对放疗的敏感性。常见不良反应为食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎和口腔溃疡。用药l~2周后可出现白细胞和血小板减少，停药后可恢复，也有脱发、皮炎及肝功能损害。


临床药理学 四、抑制蛋白质合成的药物(—)干扰氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase, ASP) ASP能将门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而肿瘤细胞不能象正常细胞本身可合成门冬酰胺，因此造成肿瘤细胞蛋白质合成受阻。它主要用于急性淋巴细胞白血病，对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病也有一定疗效。常用剂量为每日500-lOOOU/kg,3-4周为一疗程。不良反应主要是过敏反应、骨髓抑制和消化道症状较少见。 （二）干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酷碱(harri ngton i ne, HRT) HRT是三尖杉植物的枝叶和树皮中分离获得的一种生物碱，它抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肤链，与烧化剂、抗嗦呤类无交叉耐药性。它对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病有较好疗效，其次对恶性淋巴瘤有效。剂量为每日1~4mg,7~10日为一疗程，停药2周后可复用。它具有骨髓抑制和消化道反应，并可致心肌缺血与损害，应静脉缓慢滴注。


临床药理学 （三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春花碱类 长春花碱类是从夹竹桃科长春花植物中提取的抗肿瘤生物碱，包括长春碱(v i nbl asti n, VLB)和长春新碱(vincristin, VCR)。长春地辛(vindesine,VOS)和长春瑞滨(vinorelbine, NVB)为长春碱的半合成衍生物。［药理作用］长春花碱类通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，阻碍纺锤体形成，使有丝分裂停止千中期，所以它主要作用于细胞增殖周期的M期，故属周期特异性药物。【药动学】静脉给药，体内半衰期为24小时，末端相半衰期长达85小时。VCR在肝代谢，代谢产物从胆汁排出。肝功能不良时要减低剂量。【临床应用］VCR对急性淋巴细胞白血病疗效突出，其次对恶性淋巴瘤疗效也较好，对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤及宫颈癌等也有一定疗效。【用法与剂量］心静脉注射：成人剂筐l~2mg（或1.4mg/m2)。儿童75µg/kg或2. Omg/m2，每周次静脉注射或冲入。2周为一周期。＠胸腹腔内注射：每次l~3mg，用生理盐水20~30ml稀释后注入。


临床药理学 （三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物长春花碱类 【不良反应】VCR神经系统的毒性较突出，多在用药6~8周后出现，可引起腹痛、便秘、四肢麻木及感觉异常、跟腮反射消失、颅神经麻痹、麻痹性肠梗阻、眼脸下垂及声带麻痹等，总量超过25mg以上时，应警惕出现永久性神经系统损害。也有局部刺激、脱发、恶心、呕吐及轻微的骨髓抑制。 紫杉酵类 紫杉醇(paclitaxel, taxol)是从短叶紫杉的树皮中提取的有效成分。【药理作用】本品是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使细胞中止于队和M期。【药动学】静脉给药，蛋白结合率为89%-98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排出体外(>90%）。【临床应用】卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等。【用法与剂量】单药剂量为135-200mg/m2。联合用药剂量为135-175mg/m2,3-4周重复。


临床药理学 紫杉酵类 ［不良反应】心过敏反应：发生率为39%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难荨麻疹和低血压。一般发生在用药后10分钟。治疗前应用地塞米松，苯海拉明和凡受体桔抗剂进行预处理。＠骨髓抑制：表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后8~10日。贫血较常见。＠神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常。＠心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。＠其他：包括胃肠道反应和肝脏毒性等。


临床药理学 五、肿瘤生物治疗药物 自20世纪80年代中期以来，肿瘤生物治疗已取得了很大进展，并成为继手术、化疗和放疗之后的第四种治疗肿瘤的方法。肿瘤生物治疗主要包括免疫治疗、基因治疗以及抗血管生成三方面。免疫治疗包括抗癌效应细胞的激活，细胞因子的诱发，抗癌抗体的筛选、新型疫苗的研制等，这些都与免疫学理论的发展和分子生物技术的进步密切相关。根据肿瘤生长与转移有赖于血管生成这一基本现象，针对肿瘤血管形成的分子机制来设计的抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域，许多抗血管生成剂巳进入临床研究阶段。目前临床上的生物治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体以及抗血管生成药物。


临床药理学 （一）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib) 【药理作用】伊马替尼是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂。它可选择性抑制Ber-Ahl、C-kit和血小板衍生生长因子受体PDGFR等酪氨酸激酶，其抗肿瘤的分子机制是作为ATP竞争性抑制剂，阻滞酪氨酸激酶的磷酸化，抑制Ber-Ahl表达，从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成。诃』岔}【药动学】伊马替尼的蛋白结合率约为95%。本品代谢除CYP3A4外，还有CYP1A2,2D6,2C9,2Cl9；伊马替尼既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制剂。伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时。【临床应用】主要适用于费城染色体呈阳性(Ph+）的慢性髓细胞白血病(CML)及急性非淋巴细胞白血病胃肠间质瘤、小细胞肺癌(SCLC)和胶质母细胞瘤的治疗，且具有不良反应甚微、耐受性好等优点。［用法与剂童】慢性髓细胞性白血病(CML)：对急变期和加速期患者推荐剂撮为600mg/d，对干扰素治疗失败的慢性期患者为400mg/d。胃肠间质瘤(GIST)：对不能切除和（或）转移的恶性GIST患者，本品的推荐剂噩为400mg/日。


临床药理学 （一）酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib) 【不良反应］常见不良反应有食欲缺乏、恶心、呕吐、水肿、腹泻、头痛、结膜炎、流泪增多、视力模糊、皮疹、疲劳、发热、腹痛、肌痛以及肌痉挛等，亦有肝毒性及骨髓抑制作用。 尼洛替尼(nilotinib) 尼洛替尼作用机制与伊马替尼相似，但对Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性更强。临床适用千伊马替尼耐药或者不能耐受的费城染色体呈阳性(Ph+）的慢性髓细胞白血病(CML)患者，疗效显著。 吉非替尼(gefitinib) 【药理作用］吉非替尼通过：心竞争表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶催化区域上ATP结合位点，抑制EGFR酪氨酸磷酸化，阻断EGFR信号传递，从而抑制细胞生长。由于多上皮源性肿瘤均存在EGFR的功能异常，因此吉非替尼可显著抑制肿瘤增生；＠抑制微血管生成、悯节细胞周期和增加化疗敏感度的作用。厄洛替尼(erlotinib)和埃克替尼(ico t in i b)的作用机制与吉非替尼相似。其中埃克替尼是我国自主研发的小分子靶向抗肿瘤药。


临床药理学 吉非替尼(gefitinib) 【药动学］口服给药后，吸收较慢，T，nux为3~7小时。吉非替尼在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。吉非替尼总的血浆清除率约为SOOmVmin。主要通过粪便排泄，少于4％通过肾脏以原形和代谢物的形式清除。【临床应用】本品适用千治疗既往接受过化学治疗（主要是指铅剂和多西紫杉醇治疗）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。【用法与剂量］本品的成人推荐剂量为250mg(1片），1日1次，口服。【不良反应】常见不良反应有：心皮肤及附件：多泡状突起的皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒；指甲毒性；＠消化系统：腹泻；肝功能异常，主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高；呕吐；口腔黏膜炎；胰腺炎；＠脱发乏力；＠眼科：结膜炎和脸炎；角膜糜烂，时伴异常睫毛生长；＠过敏反应：包括血管性水肿和风疹；＠呼吸困难。


临床药理学 奥羌替尼(osimertinib) 第一代／第二代酪氨酸激酶抑制剂（包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼）治疗后，大约2/3耐药患者EGFR出现1790M突变，这一突变是引起耐药的主要分子机制。奥希替尼是第三代口服不可逆的选择性针对EGFR1790M突变的抑制剂，主要用千治疗1790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 索拉非尼(sorafenib) 【药理作用】索拉非尼是一种多激酶抑制剂。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体－2和3(VEGFR-2, VEGFR-3)血小板衍生生长因子＠八．心受体－B（PDGFR-B)、K IT和FLT-3等。因此，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/E RK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。【药动学】口服给药后，约3小时达到峰浓度。与人血浆蛋白的结合率高达99.5%。索拉非尼主要在肝脏通过CYP3A4氧化代谢，平均消除半衰期约为25~48小时。


临床药理学 索拉非尼(sorafenib) 【临床应用】主要适用于：O无法手术的晚期肾细胞癌；＠无法手术或远处转移的肝细胞癌。【用法与剂霆】口服，每次0.4g(2x0.2g)，每日两次。［不良反应】常见不良反应有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、痛痒、高血压和食欲减退。（二）单克隆抗体药【药理作用】曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的入源化单克隆IgG1型抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。抑制HER-2受体的活化，加速HER-2蛋白受体的内化和降解。此外，还可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞作用。HER-2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kD。在原发性乳腺癌患者中有25%-30％的患者HER-2过度表达。


临床药理学 索拉非尼(sorafenib) ［药动学】曲妥珠单抗血清清除慢<0.7ml/(kg·h)，半衰期长＞1周。［临床应用】适用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过一个或多个化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。［用法与剂置】作为单一药物或与其他化疗药合用时，初次负荷量为4mg/kg,90分钟内静脉输入。维持剂量每周用量为2mg/kg。［不良反应】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩力减弱，骨髓抑制、肝损害较少发生。单用曲妥珠单抗心功能不全发生率约3%，联合化疗可明显增加，约26%-29%，因此应用曲妥珠单抗治疗时应注意监测患者心功能状态。


临床药理学 利妥昔单抗(rituximab) 【药理作用］利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位千前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、正常浆细胞或其他正常组织不表达CD20。95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20，适用于靶向治疗。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖细胞的细胞毒作用(ADCC)。【药动学］每周静脉滴注一次，共4次。对于接受375mg/m2剂量的患者，第一次滴注后利妥昔单抗的平均血清半衰期是68. I小时，C”“'X是238.7µg/ml，而平均血浆清除率是0.04591/h；第四次滴注后的血清半衰期、C血江和血浆清除率的平均值分别为189.9h、480.7µg/ml和0.01451/h，但血清水平的变异性较大。


临床药理学 利妥昔单抗(rituximab) 【临床应用】本品适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。［用法与剂量】每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30~60分钟）。如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，应预先使用皮质激素。成年患者利妥昔单抗单药治疗的推荐剂量为375mg/m2体表面积，每周静脉滴注1次，在22天内使用4次。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。［不良反应】主要有发热，畏寒和寒战等与注射相关的流感样反应。其他症状有恶心，荨麻疹／皮疹，疲劳，头痛，痛痒，支气管痉挛／呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。患者偶尔会出现原有的心脏疾病如心绞痛和心衰的加重。严重的血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为1.8%，严重贫血的发生率为1.4%。


临床药理学 贝伐单抗(bevacizumab) ［药理作用】贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆IgG1型抗体，可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，下调VEGF的生物学活性，抑制新生血管生成。［药动学】静脉给药后，平均消除半衰期为20天（范围ll~50天），预测达到稳态的时间为100天。【临床应用】适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。【用法与剂量］静滴，推荐剂量为5mg/kg，每2周静注1次。本品应在术后28天以后使用，且需伤口完全愈合。【不良反应】严重不良反应为胃肠穿孔／伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。西妥昔单抗(cetuximab)和尼妥珠单抗(nimotuzumab)


临床药理学 贝伐单抗(bevacizumab) 西妥昔单抗和尼妥珠单抗均为人源化抗人表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体，能够竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断由EGFR介导的下游信号传导通路和细胞学效应，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞浸润和转移，增强放、化疗疗效。目前临床上，西妥昔单抗单用或与伊立替康联用于EGFR受体过度表达的转移性直肠癌的治疗。尼妥珠单抗适用于与放疗联合治疗EGFR阳性表达的皿／W期鼻咽癌。


临床药理学 六、肿瘤免疫治疗药物 肿瘤免疫学治疗的目的是激活机体免疫系统，进而杀伤肿瘤细胞。肿瘤的免疫治疗方法分为被动免疫治疗和主动免疫治疗。被动免疫治疗是指给机体输注外源性免疫效应物质达到治疗肿瘤的作用。主动免疫治疗包括非特异性主动免疫治疗和特异性主动免疫治疗两种类型。非特异性主动免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。特异性主动免疫治疗是指激活宿主自身的抗肿瘤免疫机制，如采用＂瘤苗”给患者接种以诱导特异性肿瘤免疫反应。目前治疗用的瘤苗主要有肿瘤细胞瘤苗、基因工程疫苗、抗独特型抗体瘤苗以及抗原提呈细胞为基础的瘤苗等。肿瘤的主动免疫疗法不同于传统免疫疫苗，不是用千预防肿瘤，而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫，进而杀伤肿瘤细胞、预防肿瘤细胞的转移和复发。


临床药理学 肿瘤免疫疗法 1. CAR-T免疫疗法(Ch imeric Antigen Receptor T-Cell lmmunotherapy)即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen rece ptor, CAR)的人工受体。通过一种类似透析的过程提取出患者体内的T细胞，对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入T细胞使其表达这种新的受体。经过基因修饰的T细胞经扩增后回输到患者体内，这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，进而摧毁靶细胞。咋agenlecleucel的作用是指引T细胞靶向并杀死细胞膜表面表达CDI9特异性抗原的B细胞。该药千2017年8月由美国FDA批准上市，主要用于治疗复发性或难治性儿童、青少年B－细胞急性淋巴细胞白血病。治疗三个月内的总体缓解率为83%。根据CAR-T细胞疗法的治疗策略，可以预见只要选取了合适的CAR受体，该治疗方法不仅可以用千急性白血病、非霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的治疗，同样适合于实体瘤的治疗，甚至可用于自身免疫疾病以及移植排斥反应的治疗。


临床药理学 肿瘤免疫疗法 临床CAR-T细胞疗法常见的潜在危险的副反应是细胞因子释放综合征(CRS)和神经损伤。2. PD-1和PD-L1单克隆抗体治疗正常情况下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。程序性死亡受体1(programmed death1, PD-1)是一种重要的免疫抑制分子，是一种分子量约为40kD的第一型跨膜蛋白，属CD28超家族成员。当细胞程序性死亡配体1(prog rammed death ligand1,PD-Ll)与T细胞表面的PD-1结合，可抑制T细胞的增殖。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-Ll和PD巳，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，肿瘤细胞因此逃避T细胞的杀伤。因此，针对PD-1或PD-Ll设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-Ll的识别过程，可恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。


临床药理学 PD-1单克隆抗体帕姆单抗(keytruda)和纳武单抗(opdivo) ［临床应用］心不能切除或转移的黑色素瘤；＠接受一线化疗／一线TKI治疗失败后的转移鳞状非小细胞肺癌；＠含铅类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌；＠治疗局部晚期和转移的膀胱癌。【用法与用量】帕姆单抗：每3周给药一次，每次2mg/kg；纳武单抗：每2周给药一次，每次3mg/kg。［不良反应】黑色素瘤患者中最常见不良反应(?!20%）是皮疹。在晚期鳞状非小细胞肺癌患者中最常见不良反应(?!20%）是疲乏，呼吸困难，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，恶心和便秘。免疫介导不良反应包括免疫介导肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎和肾功能不全，甲状腺功能减退或亢进等。根据反应严重程度可给予糖皮质激素治疗。PD-L1单克隆抗体【临床应用】心局部进展或转移的尿路上皮癌；＠转移性非小细胞肺癌。阿特珠单抗对其他类型肿瘤包括卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效正在研究中。【用法与用量】每3周给予1200mg一次静脉输注(60分钟）。


临床药理学 PD-1单克隆抗体帕姆单抗(keytruda)和纳武单抗(opdivo) ［不良反应】最常见不良反应(?!20％的患者）包括：疲乏，食欲减退，恶心，尿路感染，发热和便秘。免疫介导不良反应包括免疫介导肺炎，结肠炎，肝炎，肾炎和肾功能不全，甲状腺功能减退或亢进等。根据反应严重程度可给予糖皮质激素治疗。 七、其他抗肿瘤药物 抗癌药种类繁多，其作用机制也是多样。某些激素及其拈抗剂可改变激素失调，从而可抑制乳腺癌前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等与激素失调有关的肿瘤；维A酸为癌细胞分化诱导剂；三氧化二珅（砒霜）和重组人p53腺病毒为癌细胞凋亡诱导剂；重组人血管内皮抑制素为肿瘤血管生成抑制剂等。


临床药理学 —、给药方法的选择 1.大剂量间歇给药对千大多数化疗药物，特别是周期非特异性药物来说，常主张在最大耐受叩{?礼|444第三十章抗恶性肿瘤药的临床应用量下采用大剂量间歇给药。临床实践证明，环磷酰胺、卡氮芬、阿霉素、丝裂霉素、经基脉、环己亚硝脉喜树碱等许多抗癌药，采用大剂量间歇疗法比每日连续小剂量给药法好。这是因为一次大剂量所能杀伤的癌细胞数，远远超过给剂噩分次用药所能杀灭癌细胞数之和，而且一次给予大剂量药物较多地杀伤增殖期细胞后，还可诱导乌期细胞转入增殖期，增加了患者对抗癌药的敏感性，故可提高疗效。而小剂量连续用药使残存的癌细胞较多，易千产生抗药性和复发。此外，大剂量间歇用药还有利于机体造血系统功能的恢复，从而减轻抗癌药的毒性反应，这是因为保存在G。期的造血干细胞比肿瘤细胞多，在停药间歇期，血液细胞可得到快速补充。4.同步化后给药这是一种特殊的序贯给药法，是先用作用S期的周期特异性药如胫基脉、阿糖胞苦，使癌细胞集中于G1期，然后再使用G期敏感的药物如放线菌素D，提高疗效；或者先用长春新碱使用细胞停止于M期，约经6~24小时后，使癌细胞同步进入G1期，再用环磷酰胺提高疗效。


临床药理学 二、联合用药的选择 联合用药是肿瘤化疗中常用的方法，其目的主要是增加疗效、降低毒性以及消除和延迟耐药性的发生。联合用药有先后使用几种不同药物的序贯疗法，也有同时采用几种药物的联合疗法，虽然通常认为联合用药较好，但是并非所有的用药都比单种药物治疗为优，故提出下列几点联合用药的原则：1从抗肿瘤药物作用原理考虑序贯阻断（阻断同一代谢物合成的各个不同阶段），如甲氨蝶呤与琉嗦呤合用疗效可增加，且对琉嗦呤有抗药性的白血病细胞对甲氨蝶呤更敏感。同时阻断（阻断产生同一代谢物的几条不同途径），如阿糖胞甘与琉嗦呤合用，前者阻断DNA多聚酶，后者可阻断嗦呤核昔酸互变，又能掺入DNA中，巳证明此二药合用治疗急性粒细胞白血病疗效好。互补性阻断（直接损伤生物大分子的药物与抑制核苛酸生物合成的药物合用），如阿糖胞昔与烧化剂合用，在临床上观察到有明显的增效。2.从药物的敏感性考虑因为肿瘤的种类和药物的种类均很多，不同的肿瘤对不同的药物具有不同的敏感性，这在治疗中是必须首先考虑的问题，如胃肠癌宜用5－氮尿啥唗，也可用喜树碱、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素、胫基脉。鳞癌可用博莱霉素、硝卡芬、甲氨蝶呤（MTX)等。肉瘤类可用环磷酰胺、顺铅、阿霉素等。


临床药理学 二、联合用药的选择 3.从细胞周期增殖动力学考虑前述的序贯给药法就是基于这点。常用作用千细胞周期不同期的药物合用，如选用长春新碱（主要作用M期），与作用千S期的5－氮尿啥唗及周期非特异性药物环磷酰胺合用，分别杀伤各细胞周期细胞，故疗效可提高。4.从药代动力学关系上考虑抗肿瘤药物在体内的分布和代谢对其疗效有着重要的影响。抗癌药物要进入肿瘤细胞才能发挥抗肿瘤作用，其疗效与细胞内浓度密切相关。如VCR可减少MTX向细胞外流出，使MTX在细胞内浓度增加，停留时间延长，因此可提高MTX的疗效，临床上在使用大剂撮MTX之前常使用VCR。抗肿瘤药物的多药耐药性(mult idrug resistance, MDR)与肿瘤细胞表面负责P糖蛋白(P-glycoprolein)的基因表达增加有关，P－糖蛋白可将药物从细胞内泵出从而产生耐药。


临床药理学 二、联合用药的选择 钙通道阻滞剂，如维拉帕米和粉防己碱等可逆转该作用。另一方面，有些抗肿瘤药物在体内受到代谢酶的代谢而失活，如果抑制该代谢途径，则可提高其疗效。如Ara-C受胞甘脱氧酶催化脱氨变成阿糖鸟昔而失活，同时应用四氢鸟昔(tetrahydrouridine, THU)可逆性抑制该酶，可延缓Ara-C的灭活，增强其疗效。5.从药物的毒性考虑往往选用毒性不同的药物联合应用，一方面可增强疗效，另一方面可减小毒性，特别要考虑的是将一些对骨髓抑制不明显的药物作为合并用药，如泼尼松、长春新碱、博莱霉素、普卡霉素、L－目的酰胺酶等。此外，雷佐生可减轻阿霉素与柔红霉素的毒性，故可考虑合用。 1.按作用机制不同抗肿瘤药分哪几类？列举各类的代表药物。 2.临床传统的化疗药物常见的不良反应有哪些？通过本章的学习，你认为减少化疗过程中的不良反应的途径有哪些？3.作用于S期的周期特异性抗肿瘤药有哪些？请说明它们的作用机制。4.试述PD-1和PD-Ll单克隆抗体抗肿瘤作用的分子机制，探讨其抗肿瘤作用的前景。5.试述抗肿瘤药的临床应用原则。


临床药理学 第一节概述—、炎症与免疫的关系 炎症和免疫反应是一个问题的两个方面，两者相互联系，不可分割。炎症免疫反应(inflamma tm-y immun e responses, IIR)是机体炎症免疫相关细胞依据内外环境变化所表现出的适度或异常的系统反应，适度的IIR对于保护机体免受内外环境病理损害具有重要作用；但过度的IIR是炎症免疫性疾病发生发展的病理基础。类风湿关节炎(rheumatoid arthriti s, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupu s erythemato sus, SLE)、骨关节炎(osteoaithritis, OA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondy li tis, AS)、慢性活动性肝炎、支气管哮喘等炎症免疫性疾病虽然发病机制尚未完全明确，但都表现局部或全身的过度IIR。炎症免疫反应软调节(soft regulation of inflammato1-y immune responses, SRIIR)药物是选择性调控细胞、基因和蛋白异常活性至生理水平，恢复细胞动态平衡，发挥治疗作用，并减少不良反应，而不是完全或过度抑制细胞、基因和蛋白活性的药物。控制IIR相关细胞过度活化且不损害其生理功能的SRIIR药物是抗炎免疫药物研发的新策略，且对千指导临床合理用药具有重要作用。


临床药理学 第一节概述—、炎症与免疫的关系  二、抗炎免疫药物分类 抗炎免疫药物分为非肖体抗炎免疫药、肖体抗炎免疫药和疾病调修药三类。1.非笛体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory immunity drug, NSAID)具有解热、镇痛和抗炎作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗。该类药只能治标，不能治本，难以阻止疾病的发展。NSAID可抑制环氧酶(cyclooxyge nase,COX)活性，减少前列腺素(prostaglandin,PG)的合成，抑制多种细胞因子分泌。但COX活性被抑制后，脂氧酶代谢产物白三烯等相应增加。另外，NSAID也抑制炎症细胞聚集、激活、趋化等。2苗体抗炎免疫药(stero id antiinflammatory immunity drug, SAID)具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，其作用是阻止炎症细胞向炎症部位集中，抑制炎性因子释放，抑制T、B淋巴细胞增殖和分泌。长期使用有较严重的不良反应，故SAID在临床上不作为相对较轻的炎症免疫性疾病的常规治疗药，而是用千治疗一些严重疾病如多发性肌炎、皮肌炎、SLE、危重病例及急性危象等。


临床药理学 二、抗炎免疫药物分类 3.疾病调修药(disease modifying drug, DMD)包括化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。该类药物广泛应用千炎症免疫性疾病、慢性肾病、移植排斥反应、肿瘤等治疗。虽然DMD化学结构和药理作用机制不尽相同，但临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，炎症症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得比较稳定的疗效。该类药多存在较严重不良反应。(1)化学药物：如免疫抑制剂甲氨蝶呤、来娠米特、环抱素A、他克莫司、霉酚酸酷等对器官移植排斥反应、RA等有较好疗效。(2)生物制剂：一些免疫调节剂、细胞因子受体拈抗剂、基因治疗药物，如IL-1受体拈抗药、IL-6受体单克隆抗体和抗TNF-cx单克隆抗体等，比传统的治疗药可能更有优势。(3)中药和天然药物：中药是我国得天独厚的自然资源，中药因其在药效、不良反应以及来源等优势，越来越受到人们的重视。从中药和天然药物中开发新的具有抗炎免疫作用的中药活性成分，是抗炎免疫药物今后研究的主要方向之一。


临床药理学 第二节非肖体抗炎免疫药—、NSAID作用和机制 NSAID抑制PG的生物合成，对抗PG扩张血管、促进炎性、产生痛觉过敏等作用，具有抗炎、解热和镇痛作用，对RA等炎症免疫性疾病有肯定疗效。起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状再现，不能使疾病真正缓解。 二、NSAID不良反应 由千NSAID抑制了PG的生理作用，故不良反应较多，尤其是长期大剂量应用，不良反应发生率更高。其最常见的不良反应有胃肠道损伤、肝肾功能损害、对血液系统的影响、中枢神经系统症状及变态反应等。4.对血液系统的影响几乎所有NSAID都可抑制血小板聚集，出血时间延长。但除阿司匹林外，其他NSAID对血小板的影响是可逆的。NSAID可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。其致中性粒细胞减少的危险度为4.2。保泰松、＂5|啋美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7,12.7和8.8。


临床药理学 二、NSAID不良反应 5.变态反应变态反应可表现为皮疹、荨麻疹、强痒及光敏反应、支气管哮喘等，也有中度表皮坏死松解及多型红斑。服用NSAID变态反应的危险度为未服用NSAID者的2倍。NSAID能引起严重的超敏反应，在大多数情况，超敏反应在用药后2小时内发生。既往有阿司匹林过敏史，托美丁、舒林酸、蔡普生、甲氯芬那酸及咄罗昔康等均可致变态反应。6.其他不良反应NSAID也可出现中枢神经系统症状，如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎。NSAID也可能通过多种PG依赖性调节机制而使血压升高。 三、主要非笛体抗炎免疫药 阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid)【体内过程】心口服后约2小时达血药高峰；＠与血浆蛋白结合率为80%-90%，大部分在肝代谢，经肾排泄；＠血浆t l/2仅20分钟；＠阿司匹林为弱酸性当与碳酸氢钠同服时，pH增高，药物解离增多，肾小管重吸收减少，排泄增加，血药浓度降低，作用时间缩短；＠机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药吸收完全而迅速，血药峰值高，代谢和排泄较慢，半衰期长，疗效好。


临床药理学 【临床应用及评价】1.治疗OA推荐剂佩为每天200mg，分2次服或顿服。 2.治疗RA推荐剂量为100mg或200mg，每天二次。3.术后疼痛单剂量100mg或200mg在减轻拔牙后疼痛比安慰剂更有效，但略逊于祡普生550mg及布洛芬400mg。【不良反应与防治】心上腹疼痛、腹泻与消化不良；＠肾脏不良反应和转氨酶升高；＠过敏反应发生率与安慰剂及其他NSAID无统计学差异；＠可增加心血管不良反应的危险性，可引起水肿、多尿和肾损害，对有血栓形成倾向的患者需慎用。塞来昔布说明书已经加入黑框警告，以提醒此类药品有增加心血管和胃肠道不良反应的风险。【注意事项］心禁用于对阿司匹林或其他NASID过敏患者，也不推荐用于对磺胺类过敏患者；＠对高血压控制不好的患者禁用塞来昔布；＠白三烯括抗剂扎鲁司特、抗真菌药氛康嗤及他汀类调血脂药狱伐他汀等细胞色素CYP2C9的抑制剂，与塞来昔布同服时可使塞来昔布代谢减慢而升高血药浓度；＠塞来昔布又可抑制CYP2D6活性，可使通过此酶代谢的B－受体阻断剂、抗抑郁药及抗精神药血药浓度升高。与上述药物合用时应予以注意。 奥沙普秦 丙酸类NSAIDs药，化学名称为4,5－二苯基嗯哩－2－丙酸。


临床药理学 奥沙普秦 【体内过程］口服吸收良好，成入一次口服400mg，血药浓度约3~4小时达峰，半衰期约50~60小时。400mg/日一次或分二次口服连续10日，血药浓度4~6日达稳态。血浆蛋白结合率达98%c主要在肝代谢并经肾脏排泄，尿中排泄物有原形及其代谢产物。【药理作用】通过抑制COX-2而抑制PG合成，具有抗炎、镇痛、解热作用。其镇痛作用强千布洛芬、保泰芬和阿司匹林2~9倍。【临床应用】适用于风湿关节炎、RA、骨关节炎、强直性脊椎炎、肩关节周圃炎、颈肩腕症候群痛风及外伤和手术后抗炎镇痛。用于治疗RA时每日口服400mg,4周为一个疗程，连用2~4个疗程。【不良反应】半衰期长达50个小时，属于长效NSAIDs，不良反应少且轻微。主要为消化道症状，发生率约3%～5%，大多不需停药或给予对症药物即可耐受。少见为头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽描，及一过性肝功能异常。【注意事项】下列情况禁用：消化道溃疡，严重肝肾疾病患者，对其他非肖体抗炎药过敏患者，血液病患者，粒细胞减少症、血小板减少症。下列情况慎用：O有消化道溃疡、出血病史患者；＠长期服用者有肝肾功能、血象异常者；＠当与口服抗凝剂并用时。


临床药理学 依托度酸 时1啋乙酸类NSAIDs。化学名I,8－二乙基－1,3,4,9－四氢咄喃[3,4-b]时1啋－l－乙酸。【药理作用】阻断COX-2活性，抑制PG合成，具有抗炎、镇痛和解热作用。其疗效可与阿司匹林及目前最常用的处方用NSAIDs相比。【体内过程】口服吸收良好，无明显首过效应，生物利用度达80％或以上。血药浓度－时间曲线下面积与给药剂量成正比关系。99％以上的依托度酸与血浆蛋白结合，游离部分少千1%。经肝脏代谢，16％经粪便排泄。【临床应用】缓解骨关节炎（退行性关节病变）、类风湿关节炎、疼痛的症状和体征。1止痛急性疼痛推荐剂量为200-400mg，每日最大剂量不超过1.2g。2.慢性疾病治疗慢性疾病（如骨关节炎、类风湿关节炎）的推荐剂量为每日0.4-1.2g，每日最大剂量不超过l.2g。【不良反应］耐受性较好轻微且短暂。全身症状：腹痛、乏力、不适、寒战、发热。消化症状。神经系统：焦虑、抑郁、头晕、皮肤及附属器：播痒、皮疹。特殊感觉：视物模糊，耳鸣。泌尿生殖系统：排泄困难、尿频。


临床药理学 依托度酸 【注意事项】下列情况禁用：心活动期消化性溃疡或与应用另一种NSAIDs有关的胃肠道溃疡或出血史；＠阿司匹林或其他NSAIDs治疗期间出现哮喘、鼻炎、荨麻疹或其他过敏反应者；＠对本品过敏者。 第三节疾病调修药 疾病调修药(di sease modifying drug, DMD)包括化学药物、生物制剂和中药天然药物，广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤、移植排斥反应等的治疗。虽然它们的化学结构不同，但都具有抗炎和免疫调节作用。 一、化学药物环抱素A(cyclosporine A, CsA) 【体内过程］(DCsA为结晶性粉末，在胃肠道几乎不吸收。＠口服600mg后3~4小时血药达峰值，口服绝对生物利用度为20%-50%，首过效应可达27%；＠大部分经肝代谢，通过胆汁和粪便排出，约1％经尿排泄。【药理作用与机制l CD选择性作用于T淋巴细胞，通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性；＠抑制巨噬细胞产生IL-1;＠抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放炎性介质组胺、白三烯C4、PGD2等。


临床药理学 一、化学药物环抱素A(cyclosporine A, CsA) 【临床应用及评价】1器官移植巳广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤，角膜及骨髓移植。对肾移植疗效最好，一年生存率和移植肾一年存活率分别可达97.1％和89.5%。2.自身免疫病治疗RA、SLE、皮肌炎等。【不良反应与注意事项】1肾损害主要表现为尿少、肾小球血栓、肾小管受阻、蛋白尿、管型尿。血清肌酐和尿素水平升高。2.肝损害无症状的血清胆红素、碱性磷酸酶活性升高、低蛋白血症、高胆红素血症、血清转氨酶升高，多与剂量有关，减量或停药可恢复。3.继发感染用药期间可出现病毒感染，尤其是巨细胞病毒、疤疹病毒等感染。4淋巴瘤少数病例用药数月后出现淋巴瘤。5.神经系统运动性脊髓综合征，小脑样综合征及精神紊乱、震颤、感觉异常等。6.胃肠道厌食、恶心、呕吐。7.尚见血压升高、体毛增多、牙跟增厚和震颤等副作用，停药后均可消失。8.其他静脉给药偶可见胸、面部发红、呼吸困难、喘息及心悸等过敏反应。一旦发生应立即停药，严重者静注肾上腺素和给氧抢救。9.1岁以下儿童不宜用。