病理学 第十节先天性心脏病 临床上，单纯房间隔缺损在儿童期大多无症状，随年龄增长症状逐渐显现，劳力性呼吸困难为主要表现，继之可发生室上性心律失常。有些患者可因右室慢性容量负荷过重而发生右心衰竭。晚期约15％患者因重度肺动脉高压出现右向左分流而有青紫，形成艾森门格综合征(Eisenmenger syndrome)。最典型的体征为肺动脉瓣区第二心音亢进，可闻及lI~Ill级收缩期喷射性杂音。 二、室间隔缺损 室间隔缺损(ventricular septal defect, VSD)是临床上最常见的重要先天性心内畸形，可以单独存在，或合并其他心脏畸形。单纯VSD的病理生理取决于缺损大小及肺血管阻力。多数适合手术治疗的患者可分为两组：一组为充血性心力衰竭患者通常是婴儿，生长停止，有反复胸部感染史，其缺损较大，肺血管阻力低，伴大量左向右分流。另一组为大儿童，症状不明显，缺损及左向右分流亦较大，可伴有肺血管压力或阻力增高（见图9-33B)。


病理学 二、室间隔缺损 临床上，在心前区触及收缩期震颤，第二心音通常分裂，伴有肺血管梗阻性病变时，第二心音分裂则消失。肺血管阻力增高不严重时，可在心尖部听到显著的第三心音及舒张期充盈性隆隆样杂音，表明大量血流通过二尖瓣。ECG提示，双侧心室负荷增加。X线显示，心脏增大和肺血管影加重。 三、法洛四联症 法洛四联症(tetralogy of Fallot)是由Fallot(1888)首先描述的，是成人最常见的发组型先天性心肌病，占先天性心脏病的10%~15%。该病四个典型特征是：心室间隔缺损；＠右心室流出道梗阻（肺动脉口狭窄）；＠主动脉骑跨；＠右心室肥厚（见图9-33C)。其中室间隔缺损和肺动脉口狭窄为基本病变。法洛四联症也是存活婴儿中发病率最高的青紫型心脏病，即发组是主要体征。出生时仅有轻度发组，随着年龄增长，由于左心室漏斗部肥厚的进展而加重。ECG显示，右心室压力超负荷引起的右心室肥厚。X线显示，心脏大小一般正常，肺动脉相对偏小，呈＂靴形心”。


病理学 四、动脉导管未闭 动脉导管未闭(patent ductus扣teriosus, PDA)占先天性心脏病发病总数的15%~20%，女性多于男性。动脉导管是由胚胎第6对动脉弓的左侧演变而来，为降主动脉的下段与左肺动脉之间的一根导管。出生后随着呼吸的开始，动脉血氧含量急剧升高，肺动脉压及肺阻力迅速下降，激肤类的释放等因素，强烈地刺激动脉导管平滑肌收缩，故一般于出生后10~15小时内形成功能上的关闭。80%婴儿在出生后3个月，95％婴儿出生后1年内形成解剖上的关闭。未成熟儿可有关闭延长，但若待续开放则可产生病理生理改变（见图9-330)。临床上，分流量甚小即未闭动脉导管内径较小者，无主观症状，明显体征为胸骨左缘第2肋间及左锁骨下方可闻及连续性机械样杂音，伴有震颤，脉压轻度增大。中等分流量者常有乏力、劳累后心悸、气喘胸闷等症状，心脏听诊杂音性质同上，更为响亮，伴有震颤，传导范围广泛。分流量大者常伴有继发性严重肺动脉高压，致右向左分流。患者多有青紫，临床症状严重。


病理学 五、主动脉缩窄 主动脉缩窄(co釭e lation of aorta)是指主动脉局限性狭窄，分为婴儿型和成人型两种（见图933E)。前者为动脉导管之前的主动脉段狭窄，又称导管前狭窄；后者为动脉导管之后的主动脉峡部狭窄，又称导管后狭窄。婴儿型(i1让antile form)狭窄常较重，常合并动脉导管开放，不合并动脉导管开放的患儿很难存活，而合并动脉导管开放的患儿，由于含氧量低的肺循环血液可经开放的导管进入主动脉远端供应下半身患儿可以存活。下半部因动脉血氧含量低而青紫、下肢凉冷、跋行等。成人型(adult form)狭窄程度常较轻，动脉导管常常闭锁。由千狭窄以上的主动脉段（胸主动脉以上）与狭窄以下的主动脉段（腹主动脉及分支）形成较大的脉压，两者之间的动脉分支常常形成广泛而明显的侧支循环，以代偿下肢的血液供应。 六、大动脉移位 大动脉移位(transposition of the great arteries)也称大血管移位(transposition of the great vessels)，是由千胚胎时期主动脉和肺动脉转位异常而致的心血管畸形，有纠正型和非纠正型两种（见图9-33F)。


病理学 六、大动脉移位 纠正型(corrected fr~m)是主动脉移向前方，肺动脉移向后侧，但通常伴有左、右心室互相移位，故主动脉仍出自左心室，肺动脉出自右心室，血液循环无异常，患者无症状，可健康存活。非纠正型(non-con-ected from)又称完全性大动脉移位，即主动脉和肺动脉互相交换位置，主动脉出自右心室，肺动脉出自左心室。右心室血液不能注入肺，而经主动脉流入体循环；左心室血液不能流入体循环，而经肺动脉注入肺。 （王国平陶仪声）第十章呼吸系统疾病 呼吸系统由呼吸道和肺构成。呼吸道包括鼻、咽、喉、气管、支气管和肺。以喉环状软骨为界将呼吸道分为上、下两部分。上呼吸道黏膜血液供应丰富，对吸入的空气有加温和湿润作用。黏膜分泌的黏液和浆液能黏附较大的粉尘或颗粒，并将其排出体外。


病理学 （王国平陶仪声）第十章呼吸系统疾病 下呼吸道自气管逐级分支为支气管、小支气管、细支气管至终末细支气管，共同构成气体出入的传导部分；继终末细支气管之后为管壁有肺泡开口的呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡襄直至肺泡，构成肺的呼吸部。肺动脉和支气管动脉的分布伴随支气管分支走行至肺泡间隔。终末细支气管直径小于1mm，管壁被覆单层纤毛柱状上皮（无杯状细胞），腺体和软骨消失。3~5个终末细支气管连同它们的分支及肺泡构成肺小叶(lobule)。相邻肺小叶由小叶间静脉、淋巴管和少量纤维组织间隔。肺小叶内的1级呼吸性细支气管及其远端肺组织称为肺腺泡(pulmon扣y acinus)，是肺的基本功能单位。每个肺小叶有15~25个肺腺泡。肺泡由肺泡上皮细胞覆盖，其中I型上皮细胞覆盖肺泡内表面的95%以上。该细胞胞体扁阔，其外有基底膜，与毛细血管内皮细胞和基底膜共同构成的气血屏障是肺组织气血交换的场所。II型肺泡上皮细胞数量较少，呈立方形，银嵌于I型上皮细胞间，通过分泌表面活性物质降低肺泡表面张力，防止肺泡塌陷。肺泡壁上有肺泡间孔(Coh n孔），使相邻肺泡彼此相通。


病理学 （王国平陶仪声）第十章呼吸系统疾病 肺的传导部分除喉及声带被覆复层鳞状上皮外，其余均被稷假复层或单层纤毛柱状上皮，这些纤毛与管壁杯状细胞及黏液腺分泌的黏液共同构成黏液－纤毛排送系统。随空气进入的粉尘颗粒（直径2~10µ,m)和病原体沉积或黏附于气管、支气管表面的黏液层，由纤毛摆动自下向上排送，直至咳出而被清除。进入肺泡腔内的小粉尘颗粒（直径小千2µm)及病原物由肺泡腔内巨噬细胞吞噬、降解。肺泡巨噬细胞还能合成分泌多种生物活性物质如IFN－丫、TNF-a,溶菌酶等加强对病原物的杀灭作用；并能摄入抗原物质将抗原信息递呈给呼吸道的淋巴细胞，激发细胞免疫和体液免疫反应。当上述清除、防御功能受损或进入的病原物、有害粉尘数量过多和毒力过强或肺处于高敏状态时，将导致呼吸系统疾病发生。 第一节呼吸道和肺炎症性疾病 呼吸系统是人体与外界相通并进行气体交换的主要门户，随空气进入呼吸道的病原微生物及有害物质常可导致呼吸道炎症性疾病的发生。炎症性疾病是呼吸系统最常见的一类疾病。主要包括鼻炎、鼻窦炎、咽炎、喉炎、气管支气管炎、细支气管炎和肺炎等。


病理学 一、鼻炎、鼻窦炎(—)鼻炎 鼻炎(rhinit is)是鼻的常见疾病，有急性鼻炎和慢性鼻炎两类。 1.急性鼻炎根据病因可分为急性病毒性鼻炎和过敏性鼻炎。 (1)急性病毒性鼻炎：常为呼吸道病毒性疾病的一部分，可由各种呼吸道病毒引起，最常为鼻病毒，其次为冠状病毒、副流感病毒等。着凉、过劳、全身慢性疾病和鼻中隔偏曲等可致机体抵抗力降低或鼻黏膜防御功能削弱而导致病毒入侵、繁殖而发病。本病潜伏期为1~3天。初期，鼻黏膜充血、水肿（鼻塞），浆液渗出（浆液性卡他）。继而，寄生于鼻黏膜的链球菌、葡萄球菌增生繁殖，常常使病毒性鼻炎转化为黏液化脓性炎，表现为脓性卡他。黏膜上皮纤毛黏结，部分上皮脱落，2~3天后上皮开始再生，约2周后经修复痊愈。未发育完善的婴幼儿由于抵抗力和免疫力低下，有时可伴发鼻窦炎、中耳炎、肺炎、急性心肌炎等产生严重后果。(2)过敏性鼻炎：属于1型变态反应性疾病，最常见的变应原为吸入的花粉及草类、谷物和某些树木的粉尘、室内尘蜡、动物的毛屑等；也可由嫔、油漆、药品、某些食物和化妆品引起。镜下可见鼻黏膜上皮层内杯状细胞增多、纤毛受损，基膜增厚，间质水肿，肥大细胞增多，并有大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。


病理学 2.慢性鼻炎 (1)慢性单纯性鼻炎：是由于鼻腔血管的神经调节功能紊乱，导致以鼻黏膜血管扩张、腺体分泌增多为特征的慢性炎症。病变表现为鼻黏膜肿胀，血管扩张、充血，黏液分泌增多，间质内淋巴细胞和浆细胞浸润。(2)慢性肥厚性鼻炎：是由鼻腔血管神经调节功能障碍，过敏和激素的影响或粉尘、气候和职业等因素引起的以鼻黏膜肥厚、鼻甲肿胀为特征的慢性鼻炎。镜下除见黏膜肿胀、杯状细胞增多、小血管增生、内皮细胞肿胀和慢性炎细胞浸润外，尚有黏膜上皮增生、鳞状上皮化生和黏膜下结缔组织增生等。这些改变使鼻黏膜长期肥厚，有时尚可伴有息肉形成。鼻甲骨和骨膜亦可增生、肥大。


病理学 2.慢性鼻炎 (3)慢性萎缩性鼻炎：目前病因尚不确定，可能与遗传因素有关。患者常伴有骨萎缩、缺铁性贫血、汗腺减少等疾病。该病多始于青春期，女性较男性多见。患部鼻黏膜萎缩，嗅觉障碍或消失，鼻腔内有痴样苔膜形成且易为腐败菌沾染并分解而产生恶臭，故又名臭鼻症。病变特点为黏膜上皮广泛鳞状上皮化生，小血管呈闭塞性脉管炎改变，黏膜和腺体萎缩，甚者鼻甲骨亦萎缩，纤维结缔组织增生。(4)特异性鼻炎多为全身性疾病，如结核麻风、梅毒、结节病等在鼻黏膜形成的慢性肉芽肿性炎，常可破坏鼻黏膜乃至软骨和骨质，导致鼻和面部变形。 （二）鼻窦炎 鼻窦炎(sinus山s)是较常见的疾病，以上颌窦炎的发病率最高，其次为筛窦炎、额窦炎和蝶窦炎。如所有鼻窦受累则称为全鼻窦炎(pansinusitis)。本病多由鼻源性细菌感染引起，偶为牙源性或血源性感染。除病原菌的类型和毒力外，全身抵抗力降低、气压变化、鼻窦引流、通气障碍等在鼻窦炎发病中也起重要作用。


病理学 （二）鼻窦炎 病理变化急性浆液性卡他性鼻窦炎时，鼻窦黏膜充血水肿，黏膜上皮尚完整。发展为急性化脓性鼻窦炎时，鼻窦黏膜固有膜层内除有大量中性粒细胞浸润外，尚有黏膜上皮细胞坏死脱落。慢性鼻窦炎时黏膜增厚，固有膜水肿，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，间质内有较多炎细胞浸润。急性化脓性鼻窦炎转入慢性期后，部分黏膜被破坏，常伴有鳞状上皮化生和肉芽组织形成，固有膜明显增厚，其内有大量淋巴细胞、浆细胞浸润。局部可有息肉形成。并发症病变严重时，可扩散并侵犯邻近组织，引起骨髓炎、眼眶蜂窝织炎、软脑膜炎和脑脓肿等甚至导致败血症。 二、咽炎、喉炎（－）咽炎 咽炎(ph狙1ng仆IS)是咽部黏膜及淋巴组织的炎症，急性咽炎常为上呼吸道感染的一部分，多由柯萨奇病毒、腺病毒和副流感病毒引起，也可由链球菌、葡萄球菌和肺炎球菌等细菌感染引起。病变可表现为单纯性咽炎和急性化脓性咽炎。由溶血性链球菌引起的急性脓毒性咽炎，局部和全身症状及病变都较严重，甚至可发生脓毒败血症。


病理学 二、咽炎、喉炎（－）咽炎 慢性咽炎是由急性咽炎迁延不愈、反复发作所致，也可因长期吸烟或吸入有害气体引起。根据病变特点，慢性咽炎可分为心慢性单纯性咽炎：咽部黏膜充血、腺体增生，分泌增多伴淋巴细胞和浆细胞浸润。＠慢性肥厚性咽炎：黏膜增厚，淋巴组织及纤维结缔组织明显增生，常千咽后壁形成颗粒状隆起。＠慢性萎缩性咽炎多由慢性萎缩性鼻炎蔓延而来主要表现为黏膜和腺体的萎缩。（二）喉炎喉炎(laryng山s)可单独发生，也可以是上呼吸道感染的一部分。1急性喉炎(acute laryngitis)大多由病毒和细菌感染引起，常继发于感冒之后。病变因病原体的不同有所差异。由感冒病毒引起者，主要表现为急性卡他性喉炎，早期黏膜充血水肿，随后出现中性粒细胞浸润伴黏液脓性分泌物形成。白喉杆菌引起者表现为假膜性炎，且多由咽白喉蔓延而来。流感所致喉炎可有假膜形成，但最常表现为出血性炎，若夹杂葡萄球菌和链球菌感染，常导致黏膜坏死和溃疡形成。另外，理化因素如粉尘、有害气体、过度吸烟，异物或检查器械所致的损伤均可引起急性喉炎。


病理学 二、咽炎、喉炎（－）咽炎 2慢性喉炎(chronic laryngitis)可由急性喉炎迁延而来，也可由吸烟、粉尘吸入，用声过度或发音不当及鼻咽腔慢性炎症等长期慢性刺激而引起。患者主要症状为声嘶、咽部千燥、异物感，发音时喉痛，时有痉挛性咳嗽。根据病理变化，慢性喉炎可分为：心慢性单纯性喉炎：喉黏膜充血水肿，镜下见黏膜及黏膜下组织血管扩张、充血，间质水肿，淋巴细胞浸润。＠慢性增生性喉炎：喉部黏膜增厚，镜下表现为黏膜上皮增生，甚至可角化，黏膜下纤维结缔组织明显增生，大量淋巴细胞、浆细胞浸润，可有淋巴滤泡形成。部分病例由于长期慢性炎症刺激可导致黏膜呈瘤样增生，形成息肉或小结，临床表现为声带息肉或声带小结。二者的病变基本相同，而发生部位不同。声带息肉常发生千声带前1/3和2/3交界处，多为单侧性，呈息肉状；声带小结多发生于声带前1/3和前联合处，呈小结节状。二者表面均被狡鳞状上皮且多有不同程度的萎缩而变薄（有时棘细胞层明显增厚），可见角化不全。早期病变主要表现为上皮下结缔组织水肿，小血管扩张；晚期以纤维组织增生为主，有时可见数量不等的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润。间质中常有淀粉样物质沉积。


病理学 三、急性气管支气管、细支气管炎 （一）急性气管支气管炎急性气管支气管炎(acute trache obronch山s)是呼吸道常见疾病，多见千儿童及老年人。常在寒冷季节继上呼吸道感染发病，主要在流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等感染的基础上继发细菌（如肺炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等）感染。在少数情况下，吸入各种有害气体（如氯气、二氧化硫）、粉尘、异物也可引起急性气管支气管炎。


病理学 三、急性气管支气管、细支气管炎 气管和支气管的病变相同，且二者常常联合发生。肉眼观，黏膜红肿，表面黏附白色或淡黄色黏性分泌物，重症病例可出现黏膜坏死和溃疡形成。根据病变特点可分为：心急性卡他性气管支气管炎(ac ute cat狙Thal tracheobronch山s)：黏膜及黏膜下层充血、水肿，可有少量中性粒细胞浸润。管腔表面覆有较稀薄的黏性黄色分泌物，通常可被咳出，有时也可堵塞支气管腔。＠急性化脓性气管支气管炎(ac ute suppurati ve trachecibronch山s)多由急性卡他性炎发展而来，此时分泌物转变为脓性，黏膜及黏膜下层有大量中性粒细胞浸润，炎症也可经细支气管累及邻近肺泡。＠急性溃疡性气管支气管炎(ac ute ulcerative tracheobronchitis)多为病毒感染合并化脓性炎引起病情较重，早期管腔黏膜发生浅表性坏死糜烂，继而形成溃疡。损伤程度轻时，炎症消退后损伤的黏膜上皮由基底层细胞增生修复，可痊愈，溃疡则由肉芽组织修复后形成瘢痕。特殊类型的气管支气管炎有白喉时的假膜性炎和麻疹时的巨细胞支气管炎等。


病理学 （二）急性细支气管炎 急性细支气管炎(acute bronchiolitis)是指管径小于2mm的细支气管的急性炎症，常见于4岁以下的婴幼儿，特别是1岁以内的婴儿，约占患儿的90%。多在冬季发病，主要由病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒和副流感病毒）感染引起。婴幼儿小气道狭窄，气流速度慢，病原微生物易千停留和聚集；加之免疫功能发育不完善，黏膜表面的IgA水平很低，故易发生病毒性感染。此外，细支气管管壁又无软骨支撑，故炎症时易于发生管腔阻塞，导致通气障碍，呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭和窒息。


病理学 （二）急性细支气管炎 病理变化表现为细支气管黏膜充血肿胀，单层纤毛柱状上皮坏死脱落，代之以增生的无纤毛柱状上皮或扁平上皮，杯状细胞增多，黏液分泌增加，管壁内有淋巴细胞和单核细胞浸润。管腔内充满由纤维蛋白、炎细胞和脱落的上皮细胞构成的渗出物，使管腔部分或完全阻塞而导致小灶性肺萎缩或急性阻塞性肺气肿。此外，由于细支气管管壁薄，炎症易扩散到周围的肺间质和肺泡，形成细支气管周围炎(peribronchiolitis)或局限性肺炎(focal pneumonitis)。当病变程度较轻、范围较局限时，炎症消退后渗出物被吸收或咳出而痊愈。少数病变严重者，管壁的损伤由瘢痕修复，腔内的渗出物发生机化，阻塞管腔，形成纤维闭塞性细支气管炎(bronchioliti s fibrosa obli terans)。


病理学 四、肺炎 肺炎(pneumonia)通常指肺的急性渗出性炎症，是呼吸系统的常见病、多发病。根据病因不同，由各种生物因子引起的肺炎分别称为细菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、真菌性肺炎和寄生虫性肺炎；由不同理化因素引起的，又分别称为放射性肺炎、类脂性肺炎和吸入性肺炎或过敏性肺炎等。根据肺部炎症发生的部位，如发生千肺泡者称肺泡性肺炎，发生于肺间质者称间质性肺炎。根据病变累及的范围又可称为大叶性肺炎、小叶性肺炎和节段性肺炎。按病变的性质又可分为浆液性、纤维素性、化脓性、出血性、干酪性及肉芽肿性肺炎等。以细菌性肺炎为最常见，大约占肺炎的80%。 （一）细菌性肺炎 1大叶性肺炎(lobar pneumonia)是主要由肺炎球菌引起的以肺泡内弥漫性纤维素渗出为主的炎症，病变通常累及肺大叶的全部或大部。本病多见于青壮年，临床起病急，主要症状为寒战高热咳嗽、胸痛、呼吸困难和咳铁锈色痰，有肺实变体征及外周血白细胞增多等。一般经5~10天，体温下降，症状和体征消退。


病理学 （一）细菌性肺炎 病因和发病机制大叶性肺炎90％以上是由肺炎链球菌引起的，其中1、2、3和7型多见，但以3型毒力最强。此外，肺炎杆菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、溶血性链球菌也可引起，但均少见。肺炎链球菌存在千正常人鼻咽部，带菌的正常人常是本病的传播源。当受寒、醉酒、疲劳和麻醉时呼吸道的防御功能减弱，机体抵抗力降低，易致细菌侵入肺泡而发病。进入肺泡内的病原菌迅速生长繁殖并引发肺组织的变态反应，导致肺泡间隔毛细血管扩张、通透性升高，浆液和纤维蛋白原大量渗出叶，而肺大叶之间的蔓延则是经肺叶支气管播散所致。病理变化及临床病理联系大叶性肺炎的主要病理变化为肺泡腔内的纤维素性炎，常发生于单侧肺多见于左肺或右肺下叶，也可同时或先后发生千两个或多个肺叶。典型的自然发展过程大致可分为四期：(1)充血水肿期：发病的第1~2天，病变肺叶肿胀，暗红色。镜下见肺泡间隔内毛细血管弥漫性扩张充血，肺泡腔内有大量的浆液性渗出液，其内混有少量的红细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。渗出液中常可检出肺炎链球菌。此期患者因毒血症而寒战、高热及外周血白细胞计数升高等。胸片X线检查显示片状分布的模糊阴影。


病理学 （一）细菌性肺炎 (2)红色肝样变期：一般于发病后的第3~4天，肿大的肺叶充血呈暗红色，质地变实，切面灰红，似肝脏外观，故称红色肝样变期。镜下见肺泡间隔内毛细血管仍处于扩张充血状态，而肺泡腔内则充满纤维素及大量红细胞，其间夹杂少量中性粒细胞和巨噬细胞。其中纤维素连接成网并穿过肺泡间孔与相邻肺泡内的纤维素网相连。此期渗出物中仍能检测出较多的肺炎链球菌。X线检查可见大片致密阴影。若病变范围较广，患者动脉血中氧分压因肺泡换气和肺通气功能障碍而降低，可出现发组等缺氧症状。肺泡腔内的红细胞被巨噬细胞吞噬、崩解后，形成含铁血黄素随痪液咳出，致使痰液呈铁锈色。病变波及胸膜时，则引起纤维素性胸膜炎，发生胸痛，并可随呼吸和咳嗽而加重。(3)灰色肝样变期：发病后的第5~6天，病变肺叶仍肿大，但充血消退，由红色逐渐转变为灰白色，质实如肝，故称灰色肝样变期（图10-1)。镜下见肺泡腔内渗出的纤维素增多，相邻肺泡纤维素丝经肺泡间孔互相连接的现象更为多见（图10-2)。纤维素网中有大量中性粒细胞，因肺泡壁毛细血管受压迫，肺泡腔内几乎很少见到红细胞。


病理学 总炉＿ 图10-1大叶性肺炎图10-2大叶性肺炎（灰色肝样变期）病变肺叶肿胀，色灰黄，质实如肝肺泡腔内充满渗出的纤维素及中性粒细胞，箭头示相邻的肺泡腔内纤维素经肺泡间孔互相连接此期肺泡仍不能充气，但病变肺组织内因肺泡间隔毛细血管受压，血流量显著减少，静脉血氧含量不足反而减轻，使缺氧状况得以改善。患者咳出的铁锈色痰逐渐转为黏液脓痰。渗出物中的致病菌除被中性粒细胞吞噬杀灭外，此时机体的特异性抗体巳形成，故不易检出细菌。(4)溶解消散期：发病后1周左右进入该期。此时机体的防御功能显著增强，病菌消灭殆尽。肺泡腔内中性粒细胞变性坏死，并释放出大量蛋白水解酶将渗出物中的纤维素溶解，由淋巴管吸收或经气道咳出。肺内实变病灶消失，病变肺组织质地较软。肺内炎症病灶完全溶解消散后，肺组织结构和功能恢复正常，胸膜渗出物亦被吸收或机化。患者体温下降，临床症状和体征逐渐减轻、消失，胸部X线检查恢复正常。此期历时1~3周。


病理学 总炉＿ 大叶性肺炎的上述病理变化是一个连续的过程，彼此之间无绝对的界限，同一病变肺叶的不同部位亦可呈现不同阶段的病变。现今常在疾病的早期即开始对患者使用抗生素类药物，干预了疾病的自然经过，故已很少见到典型的四期病变过程，临床症状也不典型，病变范围往往比较局限，表现为节段性肺炎，病程也明显缩短。 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 (1)肺肉质变(pulmon扣-y cru.·nification)：亦称机化性肺炎。由千肺内炎性病灶中中性粒细胞渗出过少，释放的蛋白酶量不足以溶解渗出物中的纤维素，大量未能被溶解吸收的纤维素即被肉芽组织取代而机化（图10-3)。病变肺组织呈褐色肉样外观，故称肺肉质变。(2)胸膜肥厚和粘连：大叶性肺炎时病变常累及局部胸膜伴发纤维素性胸膜炎，若胸膜及胸膜腔内的纤维素不能被完全溶解吸收而发生机化，则致胸膜增厚或粘连。(3)肺脓肿及脓胸：当病原菌毒力强大或机体抵抗力低下时，由金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌混合感染者易并发肺脓肿，并常伴有脓胸。


病理学 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 (4)败血症或脓毒败血症：严重感染时，细菌图10-3肺肉质变侵入血液大量繁殖并产生毒素所致。肺泡腔内纤维素性渗出物由纤维结缔组织取代(5)感染性休克：见于重症病例，是大叶性肺炎的严重并发症。主要表现为严重的全身中毒症状和微循环衰竭，故又称中毒性或休克性肺炎，临床较易见到，死亡率较高。2.小叶性肺炎(lobular pneumonia)是主要由化脓性细菌引起，以肺小叶为病变单位的急性化脓性炎症。病变常以细支气管为中心，故又称支气管肺炎(bronchopneumonia)。主要发生于儿童、体弱老人及久病卧床者。


病理学 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 病因和发病机制小叶性肺炎大多由细菌引起，常见的致病菌有葡萄球菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、链球菌、铜绿假单胞菌及大肠杆菌等。小叶性肺炎的发病常与上述细菌中致病力较弱的菌群有关，它们通常是口腔或上呼吸道内的常驻菌。其中致病力较弱的4、6、10型肺炎球菌是最常见的致病菌。当患传染病或营养不良、恶病质、昏迷、麻醉和手术后等情况下，由千机体抵抗力下降，呼吸系统防御功能受损，这些细菌就可能侵入通常无菌的细支气管及末梢肺组织生长繁殖，引起小叶性肺炎。因此，小叶性肺炎常是某些疾病的并发症，如麻疹后肺炎、手术后肺炎、吸入性肺炎、坠积性肺炎等。病理变化小叶性肺炎的病变特征是以细支气管为中心的肺组织化脓性炎症。肉眼，双肺表面和切面散在分布灰黄、质实病灶，以下叶和背侧多见。病灶大小不一，直径多在0.5-lcm（相当于肺小叶范围），形状不规则，病灶中央常可见病变细支气管的横断面（图10-4)。严重病例，病灶可互相融合成片，甚或累及整个大叶，发展为融合性支气管肺炎(confluent bronchopneumonia)，一般不累及胸膜。


病理学 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 镜下，不同的发展阶段，病变的表现和严重程度不一致。早期，病变的细支气管黏膜充血、水肿，表面附着黏液性渗出物，周围肺组织无明显改变或肺泡间隔仅有轻度充血。随着病情进展，病灶中支气管、细支气管管腔及其周围的肺泡腔内出现较多中性粒细胞、少量红细胞及脱落的肺泡上皮细胞。病灶周围肺组织充血，可有浆液渗出，部分肺泡过度扩张（代偿性肺气肿）。严重时，病灶中中性粒细胞渗出增多，支气管和肺组织遭破坏，呈完全化脓性炎症改变（图10-5)。临床病理联系因小叶性肺炎多为其他疾病的并发症，其临床症状常被原发疾病所掩盖，但发热咳嗽和咳痰仍是最常见的症状。支气管黏膜受炎症及渗出物的刺激引起咳嗽，痰液往往为黏液脓性或脓性。因病变常呈小灶性分布，故肺实变体征不明显，X线检查则可见肺内散在不规则小片状或斑点状模糊阴影。由于病变部位细支气管和肺泡腔内含有渗出物，听诊可闻及湿嘐音。结局和并发症经及时有效治疗，本病大多可以痊愈。婴幼儿、年老体弱者，特别是并发其他严重疾病者，预后大多不良。小叶性肺炎的并发症远较大叶性肺炎多，且危险性也大，较常见的有呼吸功能不全、心力衰竭、脓毒血症、肺脓肿和脓胸等。


病理学 并发症大叶性肺炎的并发症现已少见。 3军团菌肺炎(Legionella pneumonia)是由嗜肺军团杆菌(Legionella pneumoph ila)引起的，以肺组织急性纤维素性化脓性炎为病变特点的急性传染病。1976年首次暴发流行于参加美国费城退伍军团会议的入员而得名。本病呈世界性分布，我国亦有散发病例。军团菌属现已确定有40余个菌种（近70个血清型），临床分离到的90％是嗜肺军团杆菌。患者常起病急，病情较严重，除高热伴呼吸道症状外，尚可有消化系统及神经系统症状；严重者可出现肺脓肿、胸膜炎、心肌炎、呼吸衰竭、肾衰竭、心功能不全等。由于临床表现复杂且缺乏特异性症状和体征，X线检查亦难与其他肺炎鉴别，故给早期诊断及治疗造成困难。病死率可高达15％左右，尤以老年人、免疫缺陷者及伴有其他疾病（糖尿病、肿瘤）者死亡率高。


病理学 （二）病毒性肺炎 病毒性肺炎(vi ral pneumonia)常由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致，引起该类肺炎常见的病毒有流感病毒，其次为呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、麻疹病毒、单纯痀疹病毒及巨细胞病毒等。除流感病毒、副流感病毒外，其余病毒所致肺炎多见于儿童。此类肺炎发病可由一种病毒感染，也可由多种病毒混合感染或继发于细菌感染。临床症状差别较大，除有发热和全身中毒症状外，还表现为频繁咳嗽、气急和发组等。


病理学 （二）病毒性肺炎 病理变化病毒性肺炎主要表现为肺间质的炎症。肉眼观，病变常不明显，病变肺组织因充血水肿而轻度肿大。镜下通常表现为肺泡间隔明显增宽，其内血管扩张、充血，间质水肿及淋巴细胞、单核细胞浸润，肺泡腔内一般无渗出物或仅有少量浆液（图10-6)。病变较严重时，肺泡腔内则出现由浆液、少量纤维素、红细胞及巨噬细胞混合成的渗出物，甚至可见肺组织的坏死。由流感病毒、麻疹病毒和腺病毒引起的肺炎，其肺泡腔内渗出的浆液性渗出物常浓缩成薄层红染的膜状物贴附于肺泡内表面，即透明膜形成。细支气管上皮和肺泡上皮也可增生、肥大，并形成多核巨细胞。如麻疹性肺炎时出现的巨细胞较多，又称巨细胞肺炎。在增生的上皮细胞和多核巨细胞内可见病毒包涵体。病毒包涵体呈圆形或椭圆形，约红细胞大小，其周围常有一清晰的透明晕，其在细胞内出现的位置常因感染病毒的种类不同而异，腺病毒、单纯疤疹病毒和巨细胞病毒感染时，病毒包涵体出现于上皮细胞的核内并呈嗜碱性（图10-7)；呼吸道合胞病毒感染时，出现千胞质（嗜酸性）；麻疹肺炎时则胞核和胞质内均可见到。检见病毒包涵体是病理组织学诊断病毒性肺炎的重要依据。


病理学 （二）病毒性肺炎 图10-6病毒性肺炎图10-7病毒性肺炎肺泡间隔明显增宽，血管扩张充血，间质水肿伴增生肥大的上皮细胞核内见嗜碱性，圆形或椭圆大橄以单核细胞为主的炎细胞浸润，肺泡腔内基形，周围有一明显空晕的病毒包涵体本无渗出物病毒性肺炎若为混合性感染引起，如麻疹病毒合并腺病毒感染，或继发细菌性感染，则其病变更为严重和复杂，病灶可呈小叶性、节段性和大叶性分布，且支气管和肺组织可出现明显的坏死、出血，或混杂有化脓性病变，从而掩盖了病毒性肺炎的病变特征。


病理学 （三）严單急性呼吸综合征 严重急性呼吸综合征(severe acute respira to1-y syndrome, SARS)是2003年由世界卫生组织命名的以呼吸道传播为主的急性传染病，国内又称传染性非典型肺炎。本病传染性极强，现已确定本病的病原体为一种以前未知的冠状病毒，并命名为SARS冠状病毒。SARS病毒以近距离空气飞沫传播为主，直接接触患者粪便、尿液和血液等也会受感染，故医务人员为高发人群，发病有家庭和医院聚集现象。发病机制尚未阐明。现有研究提示，SARS病毒的结构蛋白(S蛋白、E蛋白、N蛋白和M蛋白）和5个未知的蛋白刺激机体发生免疫超敏反应，引起强烈的肺组织免疫损伤；目前发现，SARS患者早期外周血CD4十和CD8十阳性淋巴细胞数量显著减少，后者尤为明显，表明患者T细胞免疫功能遭受严重破坏。SARS起病急，以发热为首发症状，体温一般高于38°C，偶有畏寒，可伴头痛、肌肉和关节酸痛、干咳、少痰，严重者出现呼吸窘迫。外周血白细胞计数一般不升高或降低，常有淋巴细胞计数减少。X线检查，肺部常有不同程度的块状、斑片状浸润性阴影。


病理学 （三）严單急性呼吸综合征 病理变化现有部分SARS死亡病例尸检报告显示该病以肺和免疫系统的病变最为突出，心、肝、肾、肾上腺等实质性器官也不同程度受累。1肺部病变肉眼观双肺呈斑块状实变，严重者双肺完全性实变；表面暗红色，切面可见肺出血灶及出血性梗死灶。镜下，以弥漫性肺泡损伤为主，肺组织重度充血、出血和肺水肿，肺泡腔内充满大量脱落和增生的肺泡上皮细胞及渗出的单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。部分肺泡上皮细胞胞质内可见典型的病毒包涵体，电镜证实为病毒颗粒。肺泡腔内可见广泛透明膜形成，部分病例肺泡腔内渗出物出现机化，呈肾小球样机化性肺炎改变。肺小血管呈血管炎改变，部分管壁可见纤维素样坏死伴血栓形成，微血管内可见纤维素性血栓（图10-8)。


病理学 （三）严單急性呼吸综合征 2.脾和淋巴结病变脾体积略缩小，质软。镜下见脾小体高度萎缩，脾动脉周围淋巴鞘内淋巴细胞减少，红髓内淋巴细胞稀疏。白髓和被膜肺炎支原体引起的一种间质性肺炎(in terstitial pneumonia)。寄生于人体的支原体有数十种，但仅有肺炎支原体对人体致病。儿童和青少年发病率较高，秋、冬季发病较多，主要经飞沫传播，常为散发性，偶尔流行。患者起病较急，多有发热、头痛、咽喉痛及顽固而剧烈的咳嗽、气促和胸痛，咳痰常不显著。听诊常闻及干、湿性嗳音，胸部X线检查显示节段性纹理增强及网状或斑片状阴影。白细胞计数轻度升高，淋巴细胞和单核细胞增多。本病临床不易与病毒性肺炎鉴别，但可由患者拔液、鼻分泌物及咽拭培养出肺炎支原体而诊断。大多数支原体肺炎预后良好，死亡率为0.1%-1%。


病理学 （三）严單急性呼吸综合征 病理变化肺炎支原体感染可波及整个呼吸道，引起上呼吸道炎、气管炎和支气管炎及肺炎。肺部病变常累及一叶肺组织，以下叶多见，偶可波及双肺。病变主要发生于肺间质，故病灶实变不明显，常呈节段性分布。肉眼观呈暗红色，切面可有少量红色泡沫状液体溢出，气管或支气管腔可有黏液性渗出物，胸膜一般不被累及。镜下，病变区内肺泡间隙明显增宽，血管扩张、充血，间质水肿伴大量淋巴细胞、单核细胞和少量浆细胞浸润。肺泡腔内无渗出物或仅有少量混有单核细胞的浆液性渗出液。小支气管、细支气管壁及其周围间质充血水肿及慢性炎细胞浸润，伴细菌感染时可有中性粒细胞浸润。严重病例，支气管上皮和肺组织可明显坏死、出血。 第二节慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruct ive p ulmon缸y disease, COPD)是一组慢性气道阻塞性疾病的统称，其共同特点为肺实质和小气道受损，导致慢性气道阻塞、呼吸阻力增加和肺功能不全，主要包括慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张症和肺气肿等疾病。


病理学 —、慢性支气管炎 慢性支气管炎(chronic bronchitis)是发生千支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎性疾病，是一种常见病、多发病，中老年人群中发病率达15%~20%。主要临床特征为反复发作的咳嗽、咳痰或伴有喘息症状且症状每年至少持续3个月，连续2年以上。病清持续多年者常并发严重影响健康的肺气肿及慢性肺源性心脏病。病因和发病机制慢性支气管炎由多种因素长期综合作用引起发病，巳确定的致病因素包括：心病毒和细菌感染：慢性支气管炎的发病与感冒密切相关，多发生千冬春季，凡能引起上呼吸道感染的病毒和细菌在慢性支气管炎病变的发展过程中都可起重要作用，鼻病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒是致病的主要病毒，而上呼吸道常驻菌中，肺炎球菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等则可能是导致慢性支气管炎急性发作的主要病原菌。＠吸烟：吸烟对慢性支气管炎的发病也起重要作用，吸烟者患病率较不吸烟者高2~10倍，且患病率与吸烟量成正比，香烟烟雾中含有的焦油、尼古丁和锅等有害生，导致分泌黏液增多；＠管壁充血水肿，淋巴细胞、浆细胞浸润；＠管壁平滑肌断裂、萎缩（喘息型者：平滑肌束增生、肥大），软骨可变性、萎缩或骨化（图10-9)。


病理学 —、慢性支气管炎 慢性支气管炎反复发作必然导致病变程度逐渐加重，累及的细支气管也不断增多，终将引起管壁纤维性增厚，管腔狭窄甚至发生纤维性闭锁；而且，炎症易向管壁周围组织及肺泡扩展，形成细支气管周围炎。细支气管炎和细支气管周围炎是引起慢性阻塞性肺气肿的病变基础。临床病理联系患者因支气管黏膜受炎症的刺激及分泌的黏液增多而出现咳嗽、咳痰的症状。痰液一般为白色黏液泡沫状，在急性发作期，咳嗽加剧，并出现黏液脓性或脓性痰。支气管的痉挛或狭窄及黏液和渗出物阻塞管腔常致喘息。双肺听诊可闻及哮鸣音，干、湿性嘐音。某些患者可因支气管黏膜和腺体萎缩（慢性萎缩性气管炎），分泌物减少而痰量减少或无痰。小气道的狭窄和阻塞可致阻塞性通气障碍，此时呼气阻力的增加大千吸气，久之，使肺过度充气，肺残气量明显增多而并发肺气肿。


病理学 二、支气管哮喘 支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘，是一种由呼吸道过敏引起的以支气管可逆性发作性痉挛为特征的慢性阻塞性炎性疾病。患者大多具有特异性变态反应体质。临床表现为反复发作的伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、咳嗽或胸闷等症状。发作间歇期可完全无症状。严重病例常合并慢性支气管炎，并导致肺气肿和慢性肺源性心脏病。


病理学 二、支气管哮喘 病因和发病机制本病的病因复杂，诱发哮喘的过敏原种类较多，如花粉、尘埃、动物毛屑、真菌（曲菌）、某些食品和药品等。这些物质主要经呼吸道吸入，也可食入或经其他途径进入人体。呼吸道感染和精神因素亦可诱发哮喘发作。支气管哮喘发作机制复杂，尚未完全明了。除过敏原方面的影响和机体本身的状态外，其发作过程主要涉及多种细胞（淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞等）表面的受体及它们合成和分泌的多种介质和细胞因子，并经过信息的接收、传递和调控等复杂步骤共同完成全部反应过程。如过敏原可激活T淋巴细胞分化为Th l和Th2两个亚群，它们能释放多种白细胞介素(ILs)。Th2可释放IL-4和IL-5, IL-4可促进B细胞产生IgE，促进肥大细胞生成，并由IgE包裹的致敏肥大细胞与抗原反应，引发哮喘；而IL-5则可选择性地促使嗜酸性粒细胞分化、激活并滞留于炎症灶内，在气道上皮损伤、平滑肌细胞收缩、成纤维细胞增生和细胞外基质的形成等则称为迟发性反应。此外，机体的特应性、气道壁的炎性增生和气道的高反应性均导致对过敏原的敏感性增高，以致轻微的刺激即可使气道发生明显的收缩，引起气道阻力显著增高，也是哮喘发病的重要环节。


病理学 二、支气管哮喘 病理变化肺因过度充气而膨胀，常伴有灶性萎陷。支气管管腔内可见黏液栓，偶尔可见支气管扩张。镜下见黏膜上皮局部脱落，基底膜显著增厚及玻璃样变，黏膜下水肿，黏液腺增生，杯状细胞增多，管壁平滑肌增生肥大。管壁各层均可见嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。在管壁及黏液栓中常可见嗜酸性粒细胞的崩解产物夏科－莱登(C h arcot-Leyden)结晶。临床病理联系哮喘发作时，因细支气管痉挛和黏液栓阻塞，引起呼气性呼吸困难并伴有哮鸣音。症状可自行缓解或经治疗后缓解。长期反复的哮喘发作可致胸廓变形及弥漫性肺气肿，有时可合并自发性气胸。 三、支气管扩张症 支气管扩张症(bronchiectasis)是以肺内小支气管管腔持久性扩张伴管壁纤维性增厚为特征的慢性呼吸道疾病。临床表现为慢性咳嗽、大量脓痰及反复咯血等症状。病因和发病机制支气管扩张症多继发千慢性支气管炎、麻疹和百日咳后的支气管肺炎及肺结核病等。因反复感染，特别是化脓性炎症常导致管壁平滑肌、弹力纤维和软骨等支撑结构破坏；同时受支气管壁外周肺组织慢性炎症所形成的纤维瘢痕组织的牵拉及咳嗽时支气管腔内压的增加，最终导致支气管壁持久性扩张。


病理学 三、支气管扩张症 此外，先天性及遗传性支气管发育不全或异常时，因支气管壁的平滑肌、弹力纤维和软骨薄弱或缺失，管壁弹性降低易致支气管扩张，如巨大气管支气管扩张症。常染色体隐性遗传性胰腺艇性纤维化病常合并肺痰性纤维化(pulmonary cystic fibros i s)，患者因末梢肺组织发育不良，细小支气管常呈柱状及袭性扩张，且腔内有黏液栓塞，故常继发肺部感染和间质纤维化。病理变化肉眼观，病变的支气管可呈袭状或筒状扩张，病变可局限于一个肺段或肺叶，也可累及双肺，以左肺下叶最多见。扩张的支气管、细支气管可呈节段性扩张，也可连续延伸至胸膜下，图10-10支气管扩张症扩张的支气管数目多少不等，多者肺切面可呈蜂肺切面见多数显著扩张的支气管窝状（图10-10)。扩张的支气管腔内可见黏液脓性渗出物或血性渗出物，若继发腐败菌感染可带恶臭，支气管黏膜可因萎缩而变平滑，或因增生肥厚而呈颗粒状。


病理学 三、支气管扩张症 镜下，支气管壁明显增厚，黏膜上皮增生伴鳞状上皮化生，可有糜烂及小溃疡形成。黏膜下血管扩张充血，淋巴细胞、浆细胞甚或中性粒细胞浸润，管壁腺体、平滑肌、弹力纤维和软骨不同程度遭受破坏，萎缩或消失，代之以肉芽组织或纤维组织。邻近肺组织常发生纤维化及淋巴组织增生。临床病理联系患者因支气管受慢性炎症及化脓性炎性渗出物的刺激，常有频发的咳嗽及咳出大量脓痰，若支气管壁血管遭破坏则可咯血，大盘的咯血可致失血过多或血凝块阻塞气道，严重者可危及生命。患者常因支气管引流不畅或痰不易咳出而感胸闷、闭气，炎症累及胸膜者可出现胸痛。少数患者尚可合并肺脓肿、脓胸及脓气胸。慢性重症患者常伴严重的肺功能障碍，出现气急、发组和忤状指等，晚期可并发肺动脉高压和慢性肺源性心脏病。 四、肺气肿 肺气肿(p ulmonary emphysema)是末梢肺组织（呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡翋和肺泡）因含气量过多伴肺泡间隔破坏，肺组织弹性减弱，导致肺体积膨大、通气功能降低的一种疾病状态，是支气管和肺部疾病最常见的并发症。


病理学 四、肺气肿 病因和发病机制肺气肿常继发于其他肺阻塞性疾病，其中最常见的是慢性支气管炎。此外，吸烟、空气污染和肺尘埃沉着病（尘肺）等也是常见的发病原因。吸入的香烟烟雾和其他有害颗粒引起肺损伤和炎症，导致肺实质破坏（肺气肿），其发病机制主要与下列因素有关。3.0:1－抗胰蛋白酶水平降低a!－抗胰蛋白酶(a,-antit1-ypsin, a,-AT)广泛存在千组织和体液中，对包括弹性蛋白酶在内的多种蛋白水解酶有抑制作用。炎症时，白细胞的氧代谢产物氧自由基等能氧化a,-AT，使之失活，导致中性粒细胞和巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶数量增多、活性增强，加剧了细支气管和肺泡壁弹力蛋白、W型胶原和糖蛋白的降解，破坏了肺组织的结构，使肺泡回缩力减弱。临床资料也表明，遗传性a,-AT缺乏者因血清中a,-AT水平极低，故肺气肿的发病率较一般人高15倍。


病理学 四、肺气肿 由千上述诸因素的综合作用，使细支气管和肺泡腔残气量不断增多，压力升高，导致细支气管扩张，肺泡最终破裂融合成含气的大娱泡，形成肺气肿。类型根据病变部位、范围和性质的不同，可将肺气肿分为下列类型：1.肺泡性肺气肿(alveolar emphysema)病变发生在肺腺泡(acinus)内，因其常合并有小气道的阻塞性通气障碍，故也称阻塞性肺气肿(obstructive emphysema)，根据发生部位和范围，又将其分小叶中央型肺气肿小叶周围型肺气肿(1)腺泡中央型肺气肿(cen triac i nai·emphysema)：此型最为常见，多见于中老年吸烟者或有慢性支气管炎病史者。病变特点是位于肺腺泡中央的呼吸性细支气管呈艇状扩张，而肺泡管和肺泡褒扩张不明显。(2)腺泡周围型肺气肿(periac i nar emphysema)：也称隔旁肺气肿(paraseptal emphysema)，此型多不合并慢性阻塞性肺疾病。腺泡的呼吸性细支气管基本正常，而远侧端位于其周围的肺泡管和肺泡襄扩张。


病理学 四、肺气肿 3其他类型肺气肿包括：心瘢痕旁肺气肿(paracicatricial emphysema)：系指出现在肺组织瘢痕灶周围，由肺泡破裂融合形成的局限性肺气肿，因其出现的具体位置不恒定且大小形态不一，故也称为不规则型肺气肿，若气肿痰腔直径超过2cm，破坏了肺小叶间隔时，称肺大疤(bullae)，位于肺膜下的肺大庖破裂可引起气胸。＠代偿性肺气肿(compensato1-y emphysema)：是指肺萎缩及肺叶切除后残余肺组织或肺炎性实变病灶周围肺组织的肺泡代偿性过度充气，通常不伴气道和肺泡壁的破坏或仅有少噩肺泡壁破裂。＠老年性肺气肿(sen ile emphysema)：是因老年人的肺组织弹性回缩力减弱使肺残气量增多而引起的肺膨胀。病理变化肺气肿时肺的体积显著膨大，色灰白，边缘钝圆，柔软而缺乏弹性，指压后压痕不易消退。切面因肺气肿类型不同，所见痰腔的大小、分布的部位及范围均有所不同（图10-12)。


病理学 四、肺气肿 图10-12肺气肿、慢性肺源性心脏病左图为腺泡中央型肺气肿，呼吸性支气管呈痰状扩张；右图为肺气肿、肺源性心脏病，肺显著膨大，边缘钝圆，色苍白，有肺大庖形成，右心肥大，心尖钝圆镜下见肺泡扩张，肺泡间隔变窄并断裂，相邻肺泡融合成较大的痪腔（图10-13)。肺泡间隔内毛细血管床数量减少，间质内肺小动脉内膜纤维性增厚。小支气管和细支气管可见慢性炎症改变。肺泡中央型肺气肿的气痰壁上常可见柱状或低柱状的呼吸上皮及平滑肌束的残迹。全腺泡型肺气肿的屈泡壁上偶见残存的平滑肌束片段，而较大的娱泡腔内有时还可见间质和肺小动脉构成的悬梁。临床病理联系患者除咳嗽、咳痰等慢性支气管炎症状外，常因阻塞性通气障碍而出现呼气性呼吸困难，气促、胸闷、发组等缺氧症状。严重者因长期处于过度吸气状态使肋骨上抬，肋间隙增宽，胸廓前后径加大，形成肺气肿患者特有的体征＂桶状胸＂。因肺容积增大，X线检查见肺野扩大、横脱下肺泡明显扩张，肺泡间隔变窄并断^·;．一裂，相邻肺泡融合成较大痰腔降、透明度增加。后期由于肺泡间隔毛细血管床受压迫及数量减少，使肺循环阻力增加，肺动脉压升高，最终导致慢性肺源性心脏病。


病理学 第三节肺尘埃沉着病 肺尘埃沉着病(pneumoconiosis)简称尘肺，是长期吸入有害粉尘在肺内沉着，引起以粉尘结节和肺纤维化为主要病变的常见职业病。临床常伴有慢性支气管炎、肺气肿和肺功能障碍。按沉着粉尘的性质将其分为无机和有机尘肺两大类。国内最常见的无机尘肺主要有硅肺、石棉肺和煤矿工人肺尘埃沉着病。有机尘肺是吸入各种具有抗原性的有机尘埃，如含真菌抱子的植物粉尘、细菌产物和动物蛋白等所诱发的肺组织变态反应性炎症，如农民肺、庶尘肺、皮毛尘肺等。


病理学 —、肺硅沉着病 肺硅沉着病(silicosis)，简称硅肺（曾称砂肺），是长期吸入含游离二氧化硅(S i02)粉尘沉着千肺组织所引起的一种常见职业病。长期从事开矿、采石、坑道作业及在石英粉厂、玻璃厂、耐火材料厂、陶瓷厂生产作业的工人易患本病。患者多在接触硅尘l0~15年后发病，病程进展缓慢，即使脱离硅尘接触后，肺部病变仍继续发展。晚期重症病例呼吸功能严重受损，常并发肺源性心脏病和肺结核病。病因和发病机制吸入空气中游离二氧化硅粉尘是硅肺发病的主要原因。发病与否与吸入二氧化硅的数量、形状及其颗粒大小密切相关。当吸入硅尘数量超出正常肺的清除能力或肺清除能力受呼吸道疾病的影响降低时均能使硅尘沉积千肺内。现有研究表明虽然不同形状的二氧化硅结晶都可致病，但以四面体的石英结晶致纤维化的作用最强。硅尘颗粒的大小是致病的又一决定因素，一般认为硅尘颗粒＞5µ,m者经过上呼吸道时易附着千黏膜表面，大多被黏液－纤毛排送系统清除出体外；而＜5µ,m者则可被吸入肺内直达肺泡并被聚集于肺泡间隔或支气管周围的巨噬细胞吞噬，形成早期硅肺的细胞性结节。硅尘颗粒越小致病力越强，其中以1~2µm者致病性最强。间质内部分吞噬了硅尘的巨噬细胞也可穿过淋巴管壁随淋巴回流至肺门淋巴结，引起淋巴结的同样病变。硅尘颗粒引起硅肺的发病机制目前认为主要与Si02的性质和巨噬细胞有关。当吸入肺组织的硅尘被巨噬细胞吞入后，Si02与水聚合形成硅酸，一种强的成氢键化合物，其胫基与吞噬溶酶体膜上的磷脂或脂蛋白上的氢原子形成氢键，使溶酶体膜通透性升高或破裂；被激活的巨噬细胞形成的氧自由基也可以直接损伤细胞质膜。溶酶体破裂后释放的多种溶酶体酶导致巨噬细胞崩解自溶，同时释放出硅尘，游离的硅尘又可被其他巨噬细胞再吞噬。另外，崩解的和已被激活的巨噬细胞均可释放多种细胞因子和炎症介质，如巨噬细胞生长因子(MDGF)、白细胞介素(IL)、纤维连接蛋白(FN)和肿瘤坏死因子(TNF)等引起肺组织的炎症反应、成纤维细胞增生和胶原沉积，导致肺纤维化。反复吸入并沉积在肺内的硅尘，特别是因巨噬细胞破裂再释放出的硅尘使肺部病变不断发展和加重。即便患者在脱离硅尘作业环境后，肺部疾病仍会继续发展。免疫因素在硅肺的发病中也可能发挥作用，现有证据表明玻璃样变的硅结节内含较多的免疫球蛋白，患者血清中也出现lgG、lgM及抗核抗体等的异常，但确切机制尚未明了。病理变化硅肺的基本病变是硅结节(s山cotic nodule)的形成和肺组织的弥漫性纤维化。


病理学 —、肺硅沉着病 1硅结节硅结节为境界清楚的圆形或椭圆形结节，直径3~5mm，色灰白，触之有沙砾感。硅结节形成的早期阶段是由吞噬硅尘的巨细胞聚集形成的细胞性结节。随病程进展，结节内成纤维细胞增生，结节发生纤维化遂形成纤维性结节。其内胶原纤维呈同心圆或旋涡状排列（图10-14)，部分结节中胶原纤维发生玻璃样变。结节中央常可见到管壁增厚，管腔狭窄的小血管。相邻的硅结节可以融合形成大的结图10-14硅肺图示纤维性硅结节，主要由玻璃样变的胶原纤维呈旋节状病灶，其中央常因缺血、缺氧发生坏死和液涡状排列构成化，形成硅肺性空洞(si l i cotic cavi ty)。偏光显微镜可观察到硅结节和病变肺组织内的硅尘颗粒。肺门淋巴结内也可有硅结节形成，致淋巴结肿大变硬。2.肺组织弥漫性纤维化病变肺组织内除见硅结节外，尚可见范围不等的弥漫性纤维化病灶，镜下为致密的玻璃样变胶原纤维。晚期病例纤维化肺组织可达全肺·2/3以上。胸膜也可因弥漫性纤维化而广泛增厚，厚度可达1~2cm。


病理学 —、肺硅沉着病 硅肺的分期和病变特点根据肺内硅结节的数量、大小、分布范围及肺纤维化程度，将硅肺分为＝期·1期硅肺：主要表现为肺门淋巴结肿大，有硅结节形成和纤维化改变，肺组织内硅结节数量较少，主要分布于双肺中、下叶近肺门处，结节直径一般为1~3mm。X线检查肺门阴影增大，密度增强，肺野内可见少量类圆形或不规则形小阴影。肺的重量、体积和硬度无明显改变。胸膜可有硅结节形成，但增厚不明显。II期硅肺：硅结节数量增多，体积增大，伴有较明显的肺纤维化。结节性病变散布于双肺，但仍以中、下肺叶近肺门部密度较高，总的病变范围不超过全肺的1/30X线检查肺野内见较多直径小于1cm的阴影，分布范围较广。肺的重量和硬度增加，体积增大，胸膜也增厚。皿期硅肺（重症硅肺）：硅结节密度增大并与肺纤维化融合成团块，病灶周肺组织常有肺气肿或肺不张。X线检查肺内可出现直径超过2cm的大阴影。肺门淋巴结肿大，密度高，可见蛋壳样钙化。肺重量和硬度明显增加，新鲜肺标本可竖立（图10-、也15)，入水可下沉。切开时阻力大，有砂砾感，大团块病灶的中央可见硅肺空洞。


病理学 —、肺硅沉着病 并发症图10-15硅肺1肺结核病硅肺患者易并发结核病，称硅肺皿期硅肺，肺体积缩小，重量和硬度明显增加，新结核病(s山cotuberculo sis)。可能是由于病变组织鲜时可竖立，中上部可见肺空洞，胸膜弥漫纤维化对结核杆菌的防御能力降低。硅肺病变愈严重，肺结核并发率愈高，皿期硅肺患者并发率可高达70％以上。硅肺病灶与结核病灶可以单独分开存在，也可以混合存在。此类患者结核病变的发展速度和累及范围均比单纯肺结核病者更快、更广，也更易形成空洞，导致大出血而死亡。2.慢性肺源性心脏病有60%~75％的晚期硅肺患者并发慢性肺源性心脏病。肺组织弥漫性纤维化使肺毛细血管床减少，肺小动脉闭塞性脉管炎及缺氧引起的肺小动脉痉挛等均可导致肺循环阻力增大，肺动脉压升高，最终发展为慢性肺源性心脏病。患者可因右心衰竭而死亡。3.肺部感染和阻塞性肺气肿患者抵抗力低下，呼吸道防御功能减弱，易继发严重的细菌和病毒感染，导致死亡。晚期硅肺患者常合并不同程度的阻塞性肺气肿，也可出现肺大疤，若破裂则形成自发性气胸。


病理学 二、肺石棉沉着病 肺石棉沉着病也称石棉肺(asbestosis)，是长期吸入石棉粉尘引起的以肺组织和胸膜纤维化为主要病变的职业病。患者主要为长期从事石棉矿开采、选矿、运输、石棉加工及成品制作的工人。主要临床表现为咳嗽、咳痰、气急和胸痛等。晚期出现肺功能障碍和慢性肺源性心脏病的症状和体征，痰内可查见石棉小体。发病机制石棉是一种天然的矿物结晶，是含有铁、镁、铝、钙和铢等多种元素的硅酸复合物，其致病力与被吸入的石棉纤维数量、大小、形状及溶解度有关。石棉纤维有螺旋形和直形两种，二者都有致纤维化和诱发石棉肺的作用，但直形纤维因在呼吸道的穿透力强，故致病性更强，其中尤以长度大千8mm，厚度小千0.5mm者对肺组织造成的损伤最严重。吸入的石棉纤维停留在细支气管的分支处，随后穿入黏膜下间质及肺泡；也有少量纤维吸入后直接抵达肺泡腔，然后被间质和肺泡内的巨噬细胞吞噬。被激活的吞噬细胞释放炎症介质和纤维化因子引起广泛的肺间质和胸膜的炎症及纤维化。纤维化形成的确切机制尚未完全阐明，由石棉纤维直接刺激成纤维细胞，促使脯氨酸胫化为胫脯氨酸从而加速胶原纤维合成，可能是纤维化形成的重要机制之一。


病理学 二、肺石棉沉着病 病理变化肺石棉沉着病的病变特点为肺间质弥漫性纤维化（内含石棉小体）及胸膜脏层肥厚和胸膜壁层形成胸膜斑。病变肺体积缩小、色灰、质硬。早期病变主要限于双肺下部和胸膜下肺组织，病变处纤维组织增生明显，切面呈网状。晚期肺组织弥漫性纤维化，常伴有明显的肺气肿和支气管扩张，使肺组织切面呈蜂窝状。胸膜脏层增厚，早期常以下部增生明显，愈至晚期纤维性增厚的范围更广泛，胸膜的壁层往往也出现纤维性斑块和广泛的纤维化。晚期胸膜腔闭塞，全肺被灰白的纤维组织所包裹。胸膜壁小动脉常呈闭塞性动脉内膜炎改变。尚未发生纤维化的肺泡上皮增生呈立方状，称腺样肺泡。在增生的纤维组织内可见多数石棉小体，系由铁蛋白包裹的石棉纤维（铁反应阳性），黄褐色，多呈棒状或蜊斛形，有分节（图10-16)，长短不一，长者可超过IOOµm，短者仅数微米。石棉小体旁可见异物巨细胞。石棉小体的检出是石棉肺的重要病理诊断依据。


病理学 并发症 1恶性肿瘤动物实验和你床观察已证实石棉具有明显的致癌作用。石棉肺患者并发恶性肿瘤的种类按发生率的高低依次为恶性胸膜间皮瘤、肺癌、食管癌、胃癌和喉癌。有资料表明50%~80％以上恶性胸膜间皮瘤患者有石棉接触史。石棉肺并发肺癌的比例亦比一般人高出数倍至数十倍。石棉致瘤的机制尚不清楚，动物实验表明细长型的石棉纤维较短粗型更易致瘤，提示可能与石棉纤维的物理性状有关。2.肺结核病与肺源性心脏病石棉肺合并肺结核病的几率远较硅肺低，约10%。石棉肺患者晚期常并发肺源性心脏病。 第四节慢性肺源性心脏病 慢性肺源性心脏病(chroni c cor pulmonale)，简称肺心病，是因慢性肺疾病、肺血管及胸廓的病变引起肺循环阻力增加，肺动脉压升高而导致以右心室壁肥厚、心腔扩大甚或发生右心衰竭的心脏病。本病在我国常见，患病率接近0.5%。北方地区更为常见，且多在寒冷季节发病。患者年龄多在40岁以上，且随年龄增长患病率增高。


病理学 病因和发病机制 3肺血管疾病甚少见。原发性肺动脉高压症及广泛或反复发生的肺小动脉栓塞（如虫卵、肿瘤细胞栓子）等可直接引起肺动脉高压，导致肺心病。病理变化1肺部病变除原有肺疾病（如慢性支气管炎、肺尘埃沉着病等）所表现的多种肺部病变外，肺心病时肺内的主要病变是肺小动脉的变化，特别是肺腺泡内小血管的构型重建，包括无肌型细动脉肌化及肌型小动脉中膜增生、肥厚，内膜下出现纵行平滑肌束等。此外，还可见肺小动脉炎，肺小动脉弹力纤维及胶原纤维增生，腔内血栓形成和机化以及肺泡间隔毛细血管数量减少等。2.心脏病变以右心室的病变为主，心室壁肥厚，心室腔扩张，扩大的右心室占据心尖部，外观钝圆。心脏重量增加，可达850g。右心室前壁肺动脉圆锥显著膨隆，右心室内乳头肌和肉柱显著增租，室上峙增厚（见图10-12右图）。通常以肺动脉瓣下2cm处右心室前壁肌层厚度超过5mm（正常3-4mm)作为诊断肺心病的病理形态标准。镜下可见右心室壁心肌细胞肥大，核增大、深染；也可见缺氧引起的心肌纤维萎缩、肌浆溶解、横纹消失，间质水肿和胶原纤维增生等。


病理学 病因和发病机制 临床病理联系肺心病发展缓慢，患者除原有肺疾病的临床症状和体征外，逐渐出现的呼吸功能不全（呼吸困难、气急、发组）和右心衰竭（心悸、心率增快、全身淤血、肝脾大、下肢水肿）为其主要临。 第十章呼吸系统疾病 床表现。病情严重者，由于缺氧和二氧化碳湘留，呼吸性酸中毒等可导致脑水肿而并发肺性脑病，出现头痛、烦躁不安、抽擂、嗜睡甚至昏迷等症状。预防肺心病的发生主要是对引发该病的肺部疾病进行早期治疗并有效控制其发展。右心衰竭多由急性呼吸道感染致使肺动脉压增高所诱发，故积极治疗肺部感染是控制右心衰竭的关键。


病理学 第五节呼吸窘迫综合征—、成人呼吸窘迫综合征 成入呼吸窘迫综合征(adult respira t01-y distress syndrome, ARDS)是指全身遭受严重创伤、感染及肺内严重疾患时出现的一种以进行性呼吸窘迫和低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合征。现认为这是一种急性肺损伤的严重阶段，并常和全身多器官功能衰竭同时出现。因本病多发生在创伤和休克之后，故也称休克肺或创伤后湿肺；又因可由弥漫性肺泡毛细血管损伤而引起，故又称弥漫性肺泡损伤。本病起病急，呼吸窘迫症状不仅重而且难以控制，预后极差，病死率高达50%~60%。病因和发病机制本病多继发于严重的全身感染、创伤、休克和肺的直接损伤，如败血症、大面积烧伤、溺水、药物中毒、大量输血或输液、体外循环、透析以及弥漫性肺感染、肺挫伤、吸入性肺炎、吸入有毒气体等，它们均能引起肺毛细血管和肺泡上皮的严重损伤。毛细血管的损伤使管壁通透性升高，导致肺泡内及间质水肿和纤维素大量渗出。肺泡上皮，特别是Il型上皮损伤后，使肺泡表面活性物质缺失，导致肺泡表面透明膜形成及肺萎陷。上述改变都能造成肺内氧弥漫障碍，气／血比例失调而发生低氧血症，引起呼吸窘迫。


病理学 第五节呼吸窘迫综合征—、成人呼吸窘迫综合征 ARDS的确切发病机制尚未阐明，现认为肺毛细血管内皮和肺泡上皮的损伤是由白细胞及某些介质（如白细胞介素、细胞因子、氧自由基、补体及花生四烯酸的代谢产物等）所引起。如由严重感染引发的ARDS病例，血中细菌毒素除造成直接损伤外，还可激活巨噬细胞和中性粒细胞并增强肺毛细血管内皮细胞黏附分子的表达。大量黏附于肺毛细血管内皮细胞上的活化巨噬细胞和中性粒细胞释放氧自由基、蛋白水解酶（如胶原酶、弹力蛋白酶）、血管活性物质（如前列腺素、白细胞三烯、血栓素A2)和血小板激活因子(PAF)等均可导致肺毛细血管广泛而严重的损伤。此外，其中部分介质尚有血管收缩和血小板凝集作用，则进一步减少肺泡血流灌注、加剧气血交换障碍。


病理学 第五节呼吸窘迫综合征—、成人呼吸窘迫综合征 病理变化双肺肿胀，重量增加，暗红色，湿润，可有散在出血点或出血斑。切面膨隆，含血量多，可有实变区或萎陷灶。镜下主要表现为肺间质毛细血管扩张、充血，肺泡腔和肺间质内有大量含蛋白质浆液（肺水肿）。在肺呼吸性细支气管、肺泡管及肺泡的内表面可见蒲层红染的膜状物被覆，即透明膜形成。透明膜的成分为血浆蛋白及坏死的肺泡上皮碎屑。间质内可有点状出血和灶状坏死，微血管内常见透明血栓和白细胞栓塞，肺泡上皮弥漫性损伤。电镜下见损伤的1I型肺泡上皮细胞的线粒体因峙被破坏而呈空泡变，内质网扩张，板层小体变性、坏死。发病数日后即可见肺间质内成纤维细胞及1I型肺泡上皮大量增生，透明膜机化和胶原沉着，导致肺泡和肺间质弥漫性纤维化。患者常在上述病变的基础上并发支气管肺炎而死亡。


病理学 二、新生儿呼吸窘迫综合征 新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是指新生儿出生后仅出现数分钟至数小时的短暂自然呼吸便发生进行性呼吸困难、发组等急性呼吸窘迫症状和呼吸衰竭综合征，多见千早产儿、过低体重儿或过期产儿。NRDS以患儿肺内形成透明膜为主要病变特点，故又称新生儿肺透明膜病(hyali ne membrane disease of n ewborn)。该病有家族遗传倾向，预后差，病死率高。


病理学 二、新生儿呼吸窘迫综合征 病因和发病机制新生儿呼吸窘迫综合征的发生主要与肺发育不全、缺乏肺表面活性物质有关。胎龄22周至出生时，lI型肺泡上皮合成肺表面活性物质的能力渐臻完善，分泌量也达最高水平，以保证在胎儿期肺发育的主要阶段肺泡能充分发育和肺容积增大；若在此期间胎儿缺氧或血液中有毒物质损伤II型肺泡上皮，使其胞质内板层小体减少或缺如，则严重影响肺表面活性物质的合成和分泌（包括数量减少、活性降低和成分异常），引起肺泡表面张力增加，使肺泡处于膨胀不全或不扩张状态。由此引起的肺通气和换气功能障碍必然导致缺氧、CO2涨留和呼吸性酸中毒，使肺小血管痉挛、血流灌注不足。严重的缺氧使肺毛细血管内皮受损伤，通透性增高，导致血浆纤维蛋白渗出至肺泡腔。同时，内皮细胞释放的TNF-cx也能促进血管蛋白渗出。渗出到肺泡腔内的血浆纤维蛋白凝聚为透明膜并贴附于呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁内层，加重了呼吸功能不全和肺损伤，使肺表面活性物质的形成障碍进一步加剧。如此恶性循环，导致病情越来越严重。


病理学 二、新生儿呼吸窘迫综合征 病理变化双肺质地较坚实，色暗红，含气量少。镜下见呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁内表面贴附一层均质红染的透明膜。所有肺叶均有不同程度的肺不张和肺水肿。严重病例肺间质及肺泡腔内可见较明显的出血。部分病例可见吸入的羊水成分（鳞状上皮细胞和角化物质等）。 第六节呼吸系统常见肿瘤—、鼻咽癌 鼻咽癌(nasophm-yngeal carcinoma)是鼻咽部上皮组织发生的恶性肿瘤。本病可见千世界各地，但以我国广东、广西、福建等省，特别是广东珠江三角洲和西江流域发病率最高，有明显的地域性。男性患者多于女性，发病年龄多在40~50岁。临床症状为鼻出血、鼻塞、耳鸣、听力减退、复视、偏头痛和颈部淋巴结肿大等。病因鼻咽癌的病因尚未完全阐明。现有的研究表明鼻咽癌的发病与下列因素有关。


病理学 第六节呼吸系统常见肿瘤—、鼻咽癌 1. EB病毒已知EB病毒(Epstein-B arr virus, EBY)与鼻咽癌的关系密切，其主要证据为瘤细胞内存在EBY-DNA和核抗原(EBNA)。90％以上患者血清中有EB病毒核抗原、膜抗原和壳抗原等多种成分的相应抗体，特别是EB病毒壳抗原的lgA抗体(VCA-lgA)阳性率可高达97%，具有一定的诊断意义。但EB病毒如何使上皮细胞发生癌变的机制尚不清楚，因而EB病毒是引发鼻咽癌的直接因素，还是间接或辅助因素还不能确定。2遗传因素流行病学调查已表明鼻咽癌不仅有明显的地域性，部分病例亦有明显的家族性。高发区居民移居国外或外地后，其后裔的发病率仍远远高于当地人群，提示本病可能与遗传因素有关。3化学致癌物质某些致癌的化学物质，如亚硝酸胺类、多环芳经类及微量元素镌等与鼻咽癌的发病也有一定关系。 病理变化鼻咽癌最常发生千鼻咽顶部，其次 是外侧壁和咽隐窝，前壁最少见；也有同时发生于两个部位，如顶部和侧壁。


病理学 病理变化鼻咽癌最常发生千鼻咽顶部，其次 早期鼻咽癌常表现为局部黏膜粗糙或略隆起，或形成隆起黏膜面的小结节，随后可发展成结节型、菜花型、黏膜下浸润型和溃疡型肿块（图1017)。其中黏膜下浸润型的表面黏膜尚完好或仅轻度隆起，而癌组织在黏膜下已广泛浸润甚或转移至颈部淋巴结，故此类患者常以颈部淋巴结肿大为最常出现的临床症状。鼻咽癌以结节型最多见，其次为菜花型。图10-17鼻咽癌组织学类型鼻咽癌绝大多数起源千鼻咽黏膜鼻咽癌正中矢状切面，结节状癌组织占据整个绅柱状上皮的储备细胞，少数来源于鳞状上皮的基底咽部并侵犯颅骨，癌组织中央有溃疡形成细胞。柱状上皮中的储备细胞是一种原始的具有多向分化潜能的细胞，既可分化为柱状上皮，又可分化为鳞状上皮，以致鼻咽癌的组织构象复杂，分类意见难以统一，迄今尚无完善的病理学分类。现将较常见的鼻咽癌组织学类型按其组织学特征及分化程度分述如下：1.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)根据癌细胞的分化程度可将其分为分化性和未分化性两类。


病理学 病理变化鼻咽癌最常发生千鼻咽顶部，其次 (1)分化性鳞状细胞癌：又可分为角化型和非角化型鳞癌。前者也称高分化鳞癌，其癌巢内细胞分层明显，可见细胞内角化，棘细胞间有时可见细胞间桥，癌巢中央可有角化珠形成（图10-18)。非角化型鳞癌又称低分化鳞癌，其癌巢内细胞分层不明显，细胞大小形态不一，常呈卯圆形、多角形或梭形，细胞间无细胞间桥，无细胞角化及角化珠形成。此型为鼻咽癌中最常见的类型，且与EB病毒感染关系密切。


病理学 病理变化鼻咽癌最常发生千鼻咽顶部，其次 (2)未分化性鳞状细胞癌：有两种形态学表现，其一为泡状核细胞癌(vesicular nucleus cell carci一noma)，癌细胞呈片状或不规则巢状分布，境界不如分化性癌清晰。癌细胞胞质丰富，境界不清，常呈合体状。细胞核大，圆形或卵圆形，空泡状，有1~2个大而明显的核仁，核分裂象少见（图10-19)。癌细胞或癌巢间有较多淋巴细胞浸润。该型占鼻咽癌总数10％左右，对放射治疗敏感。另一类未分化鳞癌的癌细胞小，胞质少，呈小圆形或短梭形，弥漫分布，无明显的巢状结构。此型易与恶性淋巴瘤及其他小细胞性肿瘤如未分化横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤等混淆，必要时可分别作CK（细胞角蛋白）、LCA（白细胞共同抗原）、desmin（结蛋白）和NF（神经微丝蛋白）等的免疫组化染色或电镜检查以资鉴别。2.腺癌(adenocarcinoma)少见，主要来自鼻咽黏膜的柱状上皮，也可来自鼻咽部小腺体。高分化者表现为柱状细胞腺癌或乳头状腺癌。低分化腺癌癌巢不规则，腺样结构不明显，癌细胞小。也有极少病例为黏液腺癌。


病理学 扩散途径 1直接蔓延癌组织呈侵袭性生长，向上蔓延可破坏颅底骨质侵入颅内，损伤第1I~VI对脑神经；向下侵犯梨状隐窝、会厌及喉上部；向外侧可破坏耳咽管侵入中耳；向前可蔓延至鼻腔甚或眼眶，也可由鼻腔向下破坏硬腮和软腮；向后则可破坏上段颈椎、脊髓。2淋巴道转移鼻咽黏膜固有膜内淋巴组织丰富，富含淋巴管网，故早期常发生淋巴道转移。癌细胞经咽后壁淋巴结转移至颈上深淋巴结，患者常在胸锁乳头肌后缘上1/3和2/3交界处皮下出现无痛性结节，并有一半以上的患者以此作为首发症状而就诊。此时，原发病灶尚小，其相关症状缺如或不明显。颈淋巴结转移一般发生在同侧，对侧极少发生，后期可双侧都受累。若相邻淋巴结同时受累则可融合成巨大肿块。颈部肿大淋巴结还可压迫第W~XI对脑神经和颈交感神经引起相应症状。3血道转移较晚发生，常可转移至肝、肺、骨以及肾、肾上腺和胰等器官和组织。结局鼻咽癌因早期症状常不明显易被忽略，确诊时已多是中、晚期，常有转移，故治愈率低。本病的治疗以放疗为主，其疗效和预后与病理组织学类型有关。恶性程度高的低分化鳞状细胞癌和泡状核细胞癌对放疗敏感，经治疗后病情可明显缓解，但较易复发。


病理学 二、喉癌 喉癌(laryngeal carcinoma)是上呼吸道常见的恶性肿瘤。患者年龄多在40岁以上，大约96％为男性。长期大量吸烟或酗酒以及环境污染是主要危险因素。声嘶是喉癌（声带癌）患者常见的早期症状，发生于声带外侧者可无声嘶症状。病理变化根据喉镜检查，按喉癌发生的解剖部位分为四型：CD声带型（声带癌），占全部喉癌的60%-65%，肿瘤起源千真声带，且最常位千声带前1/3;＠声门上型，占全部喉癌的30%-35%，包括假声带、喉室、会厌的喉面和舌面及喉气损肿发生的癌，其中发生千会厌者约占1/3;＠跨声门型，占全部喉癌的5％以上，指肿瘤跨越喉室，淋巴结转移率高达52%；＠声带下型，不足5%，包括真声带肿瘤向下蔓延超过1cm和完全局限千声带下区的肿瘤。喉癌的主要组织学类型是鳞状细胞癌，占95%-98%，腺癌少见，约为2%。按鳞状细胞癌发展程度可分为三型：1原位癌癌仅限于上皮内，上皮全层均癌变但不突破基底膜。该型甚少见，有的原位癌可长期保持，不发展为浸润癌。2.早期浸润癌一般由原位癌发展而来，部分癌组织突破上皮基底膜向下浸润，在固有膜内形成癌巢。


病理学 二、喉癌 3.浸润癌根据喉镜检查所见将其分为浸润癌和抚状癌两型。浸润型喉癌最常见，癌组织已浸润喉壁。组织学上将其分为高分化、中等分化和低分化鳞状细胞癌三型，其中以高分化型多见，癌细胞间可见细胞间桥，有细胞角化和角化珠形成。低分化者细胞异型性大，常以梭形细胞为主，且弥散分布不呈巢状，似肉瘤结构。抚状癌(verrucous carcinoma)少见，仅占喉癌的1%～2%，是一种高分化鳞状细胞癌。癌组织主要向喉腔呈症状突起，形成菜花状或息肉状肿块。镜下呈乳头状结构，癌细胞分化较好，可有不同程度的局限性浸润。症状癌生长缓慢，大都不发生转移。扩散途径喉癌常向黏膜下浸润蔓延，侵犯邻近软组织。向前可破坏甲状软骨、颈前软组织、甲状腺，向后扩散可累及食管，向下蔓延至气管。喉癌转移一般发生较晚，常经淋巴道转移至颈淋巴结，多见于颈总动脉分叉处淋巴结。血道转移较少见，主要转移至肺、骨、肝、肾等处。


病理学 三、肺癌 肺癌(carcinoma of the lung)是最常见的恶性肿瘤之一，半个世纪以来肺癌的发病率和死亡率一直呈明显上升趋势。据统计在多数发达国家肺癌居恶性肿瘤首位，在我国多数大城市肺癌的发病率和死亡率也居恶性肿瘤的第一位和（或）第二位。90％以上患者发病年龄超过40岁。近年来女性吸烟者不断增多，男女患者比例已由4:1上升到1.5:1。 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 1.吸烟现世界公认吸烟是肺癌致病的最危险因素之一。大量研究已证明吸烟者肺癌的发病率比普通人高20~25倍，且与吸烟的量和吸烟时间的长短正相关。香烟燃烧的烟雾中含有的化学物质超过上千种，其中已确定的致癌物质有3,4－苯并芘、尼古丁、焦油等。此外，放射性元素针－210、碳14及珅、年泉等也都有致癌作用。通过降低焦油含量或加用过滤嘴使烟草中致癌成分发生改变，则肺癌的组织学类型也能发生变化，更证明吸烟与肺癌发生密切相关。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 2.空气污染大城市和工业区肺癌的发生率和死亡率都较高，主要与交通工具或工业排放的废气或粉尘污染空气密切相关，污染的空气中3,4－苯并芘、二乙基亚硝酸胺及珅等致癌物的含量均较高。有资料表明，肺癌的发病率与空气中3,4－苯并芘的浓度呈正相关。此外，吸入家居装饰材料散发的氛及氛子体等物质也是肺癌发病的危险因素。病理变化1.大体类型根据肿瘤在肺内分布部位，可将肺癌分为中央型、周围型和弥漫型三个主要类型。这种分型与临床X线分型基本一致。(1)中央型（肺门型）：肺癌发生于主支气管或叶支气管，在肺门部形成肿块。此型最常见，占肺癌总数的60%~70%。早期病变气管壁可弥漫增厚或形成息肉状或乳头状肿物突向管腔，使气管腔狭窄或闭塞。随病情进展，肿瘤破坏气管壁向周围肺组织浸润，扩展，在肺门部形成包绕支气管的巨大肿块（图10-20)。同时，癌细胞经淋巴管转移至支气管和肺门淋巴结，肿大的淋巴结常与肺门肿块融合。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 图10-20肺癌（中央型）图10-21肺癌（周围型）近肺门部癌组织包绕管壁增厚的支气管(2)周围型：此型起源于肺段或其远端支气管，在靠近肺膜的肺周边部形成孤立的结节状或球形癌结节，直径通常在2~8cm，与支气管的关系不明显（图10-21)。该型占肺癌总数的30%-40%，发生淋巴结转移常较中央型晚，但可侵犯胸膜。.(3)弥漫型：该型较少见，仅占全部肺癌的2%～5%。癌组织起源于末梢的肺组织，沿肺泡管及肺泡弥漫性浸润生长，形成多数粟粒大小结节布满大叶的一部分或全肺叶；也可形成大小不等的多发性结节散布千多个肺叶内，易与肺转移癌混淆。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 早期肺癌和隐性肺癌近年来国内外对早期肺癌(early lung.cancer)和隐性肺癌(occult lung cancer)进行了较多研究。一般认为若发生于段支气管以上的大支气管者，即中央型早期肺癌，其癌组织仅局限千管壁内生长，包括腔内型和管壁浸润型，后者不突破外膜，未侵及肺实质，且无局部淋巴结转移。发生于小支气管者，又称周围型早期肺癌，在肺组织内呈结节状，直径小千2cm，无局部淋巴结转移。隐性肺癌一般指肺内无明显肿块，影像学检查阴性而痰细胞学检查癌细胞阳性，手术切除标本经病理学证实为支气管黏膜原位癌或早期浸润癌而无淋巴结转移。2.组织学类型肺癌组织学表现复杂多样，根据2015年WHO关于肺癌的分类，将其分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、神经内分泌癌、腺鳞癌等基本类型。每种类型的癌根据细胞形态的不同分为若干个亚型。以下重点介绍几种常见类型的肺癌。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 (1)腺癌：近年其发生率有明显上升的趋势，是女性肺癌最常见的类型，多为非吸烟者。肺腺癌通常发生于较小支气管上皮，故大多数(65%）为周围型肺癌。肿块通常位于胸膜下，境界不甚清晰，常累及胸膜(77%）。腺癌伴纤维化和瘢痕形成较多见，有人称此为瘢痕癌，并认为是对肿瘤出现的间质胶原纤维反应。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 腺癌的组织学类型主要分为原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸润性腺癌(microinvasive adenocarcinoma, MIA)和浸润性腺癌。AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质血管或胸膜浸润的小腺癌（勾cm)。MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶<0.5cm的小腺癌(,;,.;3cm)。浸润性腺癌其浸润灶＞0.5cm。浸润性腺癌按分化程度，可分为高、中、低分化三类。高分化腺癌主要表现为癌细胞沿肺泡壁、肺泡管壁，有时也沿细支气管壁呈鳞屑样生长；肺泡间隔大多未被破坏，故肺泡轮廓依然保留（图10-22)。中分化肺腺癌根据腺,管、乳头或黏液分泌等形态特征在癌组织中所占比例又可分为腺泡型、乳头状和实体黏液细胞型等亚型。低分化肺腺癌常无腺样结构，呈实心条索状，分泌现象少见，细胞异型性明显。(2)鳞状细胞癌：为肺癌中最常见的类型图10-22肺腺癌（高分化）之一，其中80o/8~85％为中央型肺癌。患者绝癌细胞沿肺泡壁呈多层生长，形似腺样结构，有乳头形大多数为中老年男性且大多有吸烟史。该型多成，肺泡间隔未被破坏，肺泡轮廓保留发生于段以上大支气管，纤维支气管镜检查易被发现。组织学上鳞状细胞癌可分为角化型、非角化型和基底细胞样型。角化型癌巢中有角化珠形成，常可见细胞间桥；非角化型无角化珠形成，细胞间桥也很难见到；基底细胞样型是癌细胞较小，质少，似基底细胞样的形态，且癌巢周边的癌细胞呈棚栏状排列。(3)神经内分泌癌：包括小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和类癌等。小细胞癌占全部肺癌的15%-20%，患者多为男性，且与吸烟密切相关。小细胞癌是肺癌中分化最低、恶性度最高的一种。生长迅速、转移早，五年存活率仅1%～2%。手术切除效果差，但对放疗及化疗较为敏感。多为中央型，常发生千大支气管，向肺实质浸润生长，形成巨块。镜下，癌细胞小，常呈圆形或卵圆形，似淋巴细胞，但体积较大；也可呈梭形或燕麦形，胞质少，似裸核，癌细胞呈弥漫分布或呈片状、条索状排列，称燕麦细胞癌（图10-23)；有时也可围绕小血管形成假菊形团结构。电镜下胞质内可见神经分泌颗粒，故认为其起源于支气管黏膜上皮的Kulchitsky细胞，是一种异源性神经内分泌肿瘤。免疫组化染色显示癌细胞对神经内分泌标记如神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、嗜铭蛋白A(chromogranin A, CgA)、突触素(synaptophysin,Syn)及人自然杀伤细胞相关抗原(natural killer cell surface associated antigen, Leu7)等呈阳性反应，角蛋白亦可显示阳性。


病理学 病因肺癌的病因复杂，目前认为主要与以下因素有关。 (4)大细胞癌：又称为大细胞未分化癌。半数大细胞癌发生千大支气管，肿块常较大。镜下，癌细胞常呈实性团块或片状，或弥漫分布。癌细胞体积大，胞质丰富，通常均质淡染，也可呈颗粒状或胞质透明。核圆形、卵圆形或不规则形，染色深，异型性明显，核分裂象多见。癌组织无任何腺癌、鳞癌或神经内分泌癌分化的组织学形态特点及免疫表型。大细胞肺癌恶性程度高，生长迅速，转移早而广泛，生存期大多在1年之内。 (5)腺鳞癌：较少见。癌组织内含有腺癌和鳞癌两种成分，且两种成分各占10％以上，不管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌。 其他少见类型，有些在相关章节中描述，本节予以省略。扩散途径1.直接蔓延中央型肺癌常直接侵犯纵图10-23肺小细胞癌（燕麦细胞癌）隔、心包及周围血管，或沿支气管向同侧甚至对癌细胞小，梭形，胞质少，似裸核，平行排列呈片状侧肺组织蔓延。周围型肺癌可直接侵犯胸膜并侵入胸壁。


病理学 (5)腺鳞癌：较少见。癌组织内含有腺癌和鳞癌两种成分，且两种成分各占10％以上，不管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌。 2.转移肺癌淋巴道转移常发生较早，且扩散速度较快。癌组织首先转移到支气管旁、肺门淋巴结，再扩散到纵隔、锁骨上、腋窝及颈部淋巴结。周围型肺癌时癌细胞可进入胸膜下淋巴丛，形成胸膜下转移灶并引起胸腔血性积液。血道转移常见于脑、肾上腺、骨等器官和组织，也可转移至肝、肾、甲状腺和皮肤等处。


病理学 (5)腺鳞癌：较少见。癌组织内含有腺癌和鳞癌两种成分，且两种成分各占10％以上，不管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌。 临床病理联系肺癌早期症状不明显，以后常有咳嗽、痰中带血、胸痛等症状，其中咯血较易引起患者的注意因而就诊。患者的症状和体征与肿瘤部位、大小及浸润转移有关，癌组织压迫支气管可引起远端肺组织局限性萎缩或肺气肿；若合并感染则引发化脓性炎或脓肿形成；癌组织侵入胸膜除引起胸痛外，还可致血性胸水；侵入纵隔可压迫上腔静脉，导致面、颈部水肿及颈胸部静脉曲张。位于肺尖部的肿瘤常侵犯交感神经链，引起病侧眼脸下垂、瞳孔缩小和胸壁皮肤无汗等交感神经麻痹症状；侵犯臂丛神经可出现上肢疼痛和肌肉萎缩等。有异位内分泌作用的肺癌可引起副肿瘤综合征，尤其是小细胞癌能分泌大量5－经色胺而引起类癌综合征，表现为支气管痉挛、阵发性心动过速、水样腹泻和皮肤潮红等。此外，患者还可以出现肺性骨关节病、肌无力综合征和类Cushing综合征等。


病理学 (5)腺鳞癌：较少见。癌组织内含有腺癌和鳞癌两种成分，且两种成分各占10％以上，不管是以何种组织结构为主，均称为腺鳞癌。 肺癌患者预后大多不良，早发现、早诊断、早治疗对千提高治愈率和生存率至关重要。40岁以上，特别是长期吸烟者，若出现咳嗽、气急、痰中带血和胸痛或刺激性咳嗽、干咳无痰等症状应高度警惕并及时进行X线、痰液细胞学检查及肺纤维支气管镜检查及病理活体组织检查，以期尽早发现，提高治疗效果。 非小细胞肺癌的分子分型及临床意义 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总数的85%-90%。NSCLC存在不同基因的突变，以这些突变基因进行分子分型，对于指导其个体靶向治疗具有重要的意义。常见的突变基因有EGFR(30%）、KRAS(4%）、EMIA-ALK(2%-7%）和ROSI(1%）等，而在肺腺癌中突变的几率则更高。根据需要进行EGFR、KRAS和EMIA-ALK等基因的检测，对于指导NSCLC的用药及疗效评价和预后判断有重要价值。


病理学 非小细胞肺癌的分子分型及临床意义 1. EGFR基因突变检测NSCLC存在EGFR基因突变，其突变率约占50%。突变主要在EGFR第18号外显子至21号外显子，其中19号外显子746-750密码子的缺失突变(48%）和21号外显子858密码子的点突变(43%）为主要突变类型。EGFR突变型患者对酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、盐酸厄洛替尼的疗效显著。2. KRAS基因突变检测KRAS是EGFR信号通路上的关键基因，其突变主要集中在第12、13号密码子。KRAS基因突变的患者接受EGFR单抗药物治疗的有效率低，而且目前没有针对KRAS突变的治疗方法。


病理学 非小细胞肺癌的分子分型及临床意义 3. EML4-ALK基因突变检测棘皮动物微管相关蛋白－4(echi noderm microtubule associated protein like4, EM口）位于2p21，由981个氨基酸组成。间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)位于2p23，由1620个氨基酸组成。EMIA的5'端与ALK的3'端通过倒位融合，即inv(2)(p2lp23)，能形成EMI.A-ALK融合基因14种变异体。EMI.A-ALK是NSCLC发生发展独立和关键的分子靶点。存在EMI.A-ALK融合基因突变的肺腺癌，应用克嗤替尼效果较好。4. Ros1基因重排和c-MET扩增检测Rosl受体酪氨酸激酶基因重排是NSC LC的另外一个分子亚型。Rosi基因重排可引起癌基因Ros l融合激酶的表达及对Ros i激酶抑制剂的敏感性。而c-MET的扩增同样会引起类似的效果。Rosl基因重排和c-MET扩增的肿瘤也可以用克挫替尼进行治疗。


病理学 第七节胸膜疾病—、胸膜炎 多种原因可引起胸膜炎症，但较常见的是肺的炎症性疾病蔓延至胸膜，按病因可分为感染性胸膜炎（如细菌性、真菌性）和非感染性胸膜炎（如类风湿性、淀粉样变性等）。胸膜炎大多表现为渗出性炎症，根据渗出物的性质可分为浆液性胸膜炎、纤维素性胸膜炎及化脓性胸膜炎。1.浆液性胸膜炎又称湿性胸膜炎，主要表现为多量淡黄色浆液聚积于胸膜腔，形成胸腔积液。常见千肺炎及肺结核病初期，也可是类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病时全身性浆膜炎的局部表现。胸腔内渗出液过多可导致呼吸困难。2.纤维素性胸膜炎又称干性胸膜炎，渗出物主要为纤维素伴不等量中性粒细胞浸润。多见于肺炎、肺结核、尿毒症、风湿病和肺梗死。渗出的纤维素附着于胸膜的腔面，因呼吸运动被牵拉成绒毛状，临床听诊可闻及胸膜摩擦音，并出现胸痛。晚期若纤维素不能被溶解吸收，则发生机化，导致胸膜纤维性肥厚和粘连，严重者胸膜厚度可达数厘米，使呼吸运动明显受限。3.化脓性胸膜炎常继发于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性细菌引起的肺炎、肺脓肿，也可由血行播散引起。脓性渗出液积聚于胸腔形成脓胸。肺结核空洞破裂穿入胸腔可形成结核性脓胸。


病理学 二、胸膜间皮瘤 胸膜间皮瘤(pleural mesothelioma)是原发于胸膜间皮的肿瘤，系由被覆胸膜的间皮细胞发生。间皮细胞具有分化为上皮和纤维组织的双向分化能力，故由间皮细胞发生的间皮瘤也具有双向分化特征。根据肿瘤的性质间皮瘤可分为良性和恶性两类，恶性者相对多见，但其发病率远低于肺癌，二者之比约为1:1000。1.良性胸膜间皮瘤罕见多呈局限性生长，故也称良性局限性胸膜间皮瘤。瘤体常为有包膜的圆形肿块，基底部可较小，有蒂与胸膜相连，或广基性与胸膜相连。有的瘤体可呈分叶状，坚实。大多数瘤体较小，平均直径1~3cm，也有直径达12cm以上者。镜下瘤组织大多由梭形的成纤维细胞样瘤细胞组成，排列方式似纤维瘤。部分肿瘤在纤维样细胞内出现由上皮性瘤细胞形成的乳头状、腺管状或实体结构，称双向性间皮瘤。此瘤生长缓慢，易千手术切除。切除后极少复发，临床预后良好。


病理学 二、胸膜间皮瘤 2恶性胸膜间皮瘤为高度恶性肿瘤，肿瘤沿胸膜表面弥漫浸润扩展，故也称恶性弥漫性胸膜间皮瘤。此瘤多见千老年人，现已证明其发病与吸入石棉粉尘密切相关。典型病例表现为气急、胸痛和胸腔积液，胸腔积液常为血性。肉哏观特征性的表现为胸膜弥漫性增厚呈多发性结节状，结节界限不清，灰臼色，大小不等（图10-24)，孤立性结节肿块相当罕见。肿瘤常累及一侧胸膜的大部分，也可扩散到对侧胸膜、肺叶间、心包膜、胸壁、隔肌甚至肺组织，少数病例可延及腹膜。镜下组织学构象复杂按肿瘤主要细胞成分的不同，将瘤细胞形成管状和乳头状结构者称为腺管乳头状型；由梭形细胞和胶原纤维构成者称肉瘤样型；上述两种成分混合构成者称为混合型（或双向型）。其中棍合型和腺管乳头状型约占该瘤总数70％以上，又以混合型最多见。各型肿瘤细胞均有不同程度异型性，核分裂象多少不等。恶性胸膜间皮瘤预后差，若能手术切除大部分肿瘤并配合放、化疗，患者可存活2年以上。图10-24恶性胸膜间皮瘤肿瘤呈多发性结节状，大小不等，界限不清，灰白色（陶仪声王国平）


病理学 第十一章消化系统疾病 第—节食管的炎症、狭窄与扩张第九节肝代谢性疾病与牺环障碍一、食管的炎症一、肝代谢性疾病二、食管狭窄、扩张与贲门弛缓不能二、肝循环障碍第二节胃炎第十节胆囊炎与胆石症一、急性胃炎一、胆痰炎二、慢性胃炎二、胆石症三、特殊类型胃炎第十一节胰腺炎第三节消化性溯疡病一、急性胰腺炎第四节阑尾炎二、慢性胰腺炎第五节非特异性肠炎第十二节消化系统常见肿瘤一、炎症性肠病一、食管癌二、急性出血性坏死性肠炎二、胃癌三、菌群失调性肠炎三、大肠癌第六节病毒性肝炎四、原发性肝癌第七节酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病五、胰腺癌一、酒精性肝病六、胆道肿瘤二、非酒精性脂肪肝病七、胃肠间质瘤消化系统包括消化管和消化腺。消化管是由口腔、食管、胃、肠及肛门组成的连续的管道系统。消化腺包括涎腺、肝、胰及消化管的黏膜腺体等。主要发挥消化、吸收、排泄、解毒以及内分泌等功能。消化系统疾病临床发病率高，本章仅介绍一些常见的消化系统疾病。


病理学 第一节食管的炎症、狭窄与扩张—、食管的炎症 食管的炎症除化学性和感染性因素外，还有其他多种因素可以引起。反流性食管炎(reflux eso phag山s, RE)是食管炎症病变中的常见类型，它是反流性胃食管疾病(gastroesophageal reflux如ease,GERD)表现之一，其可并发Barrett食管。(—)反流性食管炎反流性食管炎属于胃食管反流性疾病，是由于胃液反流至食管，引起食管下部黏膜慢性炎性改变。临床以胃灼热、胃内容物反流为突出症状，亦可出现疼痛、吞咽困难、呕血和黑便。有时临床症状的严重程度与食管炎的组织学改变程度并不一致。1病因和发病机制因功能性或器质性疾病导致食管抗反流屏障、食管的清除作用及食管黏膜屏障对反流物的抵抗力降低，胃内容物逆流入食管下段损伤食管黏膜，引起炎症。其本质上属千化学性因素引起的食管炎。2病理变化肉眼观（可通过胃镜观察），大多仅表现为局部黏膜充血。光镜下，早期表现为上皮层内嗜酸性粒细胞浸润，以后出现基底细胞增生，固有膜乳头延长，可出现浅表性溃疡，上皮内见中性粒细胞浸润；炎症扩散到食管壁，可引起环状纤维化并可导致管腔狭窄。长期慢性炎症的病例可形成Ban-e tt食管。


病理学 第一节食管的炎症、狭窄与扩张—、食管的炎症 （二）Barrett食管Barrett食管(Barrett esophagus)是指食管远端出现柱状上皮化生（鳞状上皮被柱状上皮取代）。B釭reLL食管是大部分食管腺癌的癌前病变。1.病因和发病机制胃食管反流是Barrett食管形成的主要原因。Barrett食管黏膜上皮癌变机制尚未阐明，但已有研究证明在这些上皮中存在分子遗传学改变，如p53基因的突变和过度表达。有迹象表明Barrett食管的发生具有遗传倾向。2病理变化肉眼观，B食管黏膜呈不规则形的橘红色、天鹅绒样改变，在灰白色正常食管ttarre病变（如肺及纵隔肿瘤、动脉瘤、甲状腺肿等）压迫食管是后天性狭窄的主要原因。食管扩张(dilationphs)可分为原发性和继发性两种。oftaesoagu1原发性扩张根据扩张的范围又可分为广泛性扩张和局限性扩张。(1)广泛性扩张又称为巨大食管症(hagus)。为先天性扩张，食管神经肌肉功能障碍引：megaesop(2)局限性扩张又称憩室(divrtilum)。常分为真性膨出性憩室和假性牵引性憩室。心真性：ecu膨出性憩室多因食管壁平滑肌层先天发育不良所致表现为表面的黏膜部分由该处脱出。憩室多突，出于后壁，增大的憩室在脊柱前方下垂，故内存食物常压迫食管形成狭窄。真性膨出性憩室多发生在咽食管交界处，少数发生在食管下段。＠假性牵引性憩室，常因食管周围组织的慢性炎症造成瘢痕性收缩而形成。病变呈湍斗状扩张。多发生在食管前壁。贲门弛缓不能(achalasia)发生在食管中下段及贲门。当食物通过时食管壁肌肉失去弛缓性调节而发生吞咽困难。食管中下段的管壁平滑肌运动功能受Auerbh神经丛调节，如该处神经节细胞发ac生器质性或功能性异常，甚至完全缺损，则可发生食管壁肌肉痉挛从而引起本病。由于中下段食管痉火黏膜的背景上呈补丁状、岛状或环状分布。可继发糜烂、溃疡、食管狭窄和裂孔茹。光镜下，Barrett食管黏膜由类似胃黏膜或小肠黏膜的上皮细胞和腺体所构成。Barrett黏膜的柱状上皮细胞兼有鳞状上皮和柱状上皮细胞的超微结构和细胞化学特征。


病理学 第一节食管的炎症、狭窄与扩张—、食管的炎症 Barre tt食管的主要并发症与反流性食管炎一样，包括消化性溃疡、狭窄、出血，并可发生异型增生和腺癌。 二、食管狭窄、扩张与贲门弛缓不能 （一）食管狭窄食管狭窄(s ten os i,s of esophagu s)可分为先天性狭窄和后天性狭窄。在狭窄部位上方常伴有食管扩张和肥厚。炎症破坏或化学药品腐蚀修复后形成报痕、食管肿瘤（如食管癌）阻塞、食管周围组织起全段食管扩张，但发病原因不明。2.继发性扩张发生在食管狭窄部上方的扩张。（三）贲门弛缓不能挛狭窄常伴发食管上段扩张，贲门部也发生痉挛，其肌层亦明显肥厚。 第二节胃 胃炎(gastritis)是指胃黏膜的炎性病变，系消化系统常见疾病，可分为急性胃炎和慢性胃炎及特殊类型的胃炎。急性胃炎常有明确的病因，慢性胃炎病因及发病机制较复杂，目前尚未完全明了。 —、急性胃炎 急性胃炎常由理化因素及病原生物感染引起，常可分为以下几种类型。1急性剌激性胃炎(acute irritan t gastr itis)又称单纯性胃炎。多因暴饮暴食、食用过热或刺激性食品以及烈性酒所致。病变表现为黏膜充血、水肿，有黏液附着，或可见糜烂。


病理学 —、急性胃炎 2急性出血性胃炎(acute hemorrhagic gas tritis)多因某些非笛体类抗炎药(non-steroidalanti一inflammatory drugs, NSAIDs)如阿司匹林等的服用或过度饮酒引起。创伤及手术等引起的应激反应也可诱发本病。病变表现为胃黏膜急性出血合并轻度糜烂，或多发性应激性浅表溃疡形成。3急性感染性胃炎(acute infective gastritis)少见，可由金黄色葡萄球菌、链球菌或大肠杆菌等化脓菌经血道（如败血症或脓毒血症时）或胃外伤直接感染所致，可表现为急性蜂窝织炎性胃炎(ac ute phlegmonous gastri ti s)。 二、慢性胃炎 慢性胃炎(chronic gastritis)是胃黏膜的慢性非特异性炎症，临床发病率高。


病理学 二、慢性胃炎 1病因和发病机制目前尚未完全明了，大致可分为以下四类：心幽门螺杆菌(H. pylori)感染。幽门螺杆菌是一微弯曲棒状革兰阴性杆菌，常见于胃黏膜表面或胃小凹内，但不侵入黏膜层固有腺体内。幽门螺杆菌可分泌尿素酶、细胞毒素相关蛋白及细胞空泡毒素等物质而致病；＠长期慢性刺激，如长期饮酒、吸烟、滥用水杨酸类药物、喜食热烫及刺激性食物，以及急性胃炎反复发作等；＠十二指肠液反流对胃黏膜屏障的破坏；＠自身免疫性损伤。2类型及病理变化慢性胃炎组织病理学变化主要包括5项组织学变化，即Hp、慢性炎症改变、炎症活动性萎缩、肠化生。根据病理变化的不同，分为以下两类。根据发病是否与自身免疫有关以及是否伴有恶性贫血，将本型胃炎分为A、B两型（表11-1)。我国患者多属于B型。两型胃黏膜病变基本类似。肉眼观察（胃镜检查）：胃黏膜由正常的橘红色变为灰色或灰绿色，黏膜层变薄，皱襞变浅甚至消失，黏膜下血管清晰可见，偶有出血及糜烂。A型B型病因与发病机制自身免疫H.pylori感染(60%-70%)病变部位胃体部或胃底部胃窦部抗壁细胞和内因子抗体阳性阴性血清胃泌素水平高低胃内G细胞的增生有无血清中自身抗体阳性(>90%)阴性胃酸分泌明显降低中度降低或正常镜下病变特点：心病变区胃黏膜变薄，腺体变小，数目减少屑小凹变浅，并可有嵌性扩张；＠固有层内有多量淋巴细胞、浆细胞浸润，病程长的病例可形成淋巴滤泡；＠胃黏膜内可见纤维组织增生；＠常出现腺上皮化生（图11-1)。可表现为肠上皮化生和假幽门腺化生，但以肠上皮化生为常见。在肠上皮化生中，可出现细胞不典型性增生。肠上皮化生可分为完全型（也称为小肠型或I型化生）和不完全型（也称为Il型化生）两类。完全型肠化生上皮含有杯状细胞和吸收上皮细胞和潘氏细胞，PAS染色吸收上皮细胞刷状缘阳性，免疫组化检测胃黏图11-1慢性萎缩性霄炎伴肠上皮化生蛋白包括MUC l, MUC5AC和MUC6表达减少，表达肠型黏蛋白MUC2。不完全型化生中又可根据其黏液组化反应，分为胃型（也称JI a型）和结肠型（也称JI b型）化生。lI a型化生的柱状上皮细胞分泌中性黏液，lI b型化生的柱状上皮细胞分泌硫酸黏液，免疫组化检测同时表达胃黏蛋白与MUC2。目前多数研究者发现结肠型不完全化生与肠型胃癌的发生关系较密切。


病理学 二、慢性胃炎  在慢性萎缩性胃炎中，有时还可见假幽门腺化生。 临床病理联系本型胃炎由于病变特点主要为胃腺萎缩、壁细胞和主细胞减少或消失，因而胃液分泌也减少，患者出现消化不良、食欲不佳、上腹部不适等症状。A型患者由于壁细胞破坏明显，内因子缺乏，维生素B12吸收障碍，故易发生恶性贫血。萎缩性胃炎伴有不同程度的肠腺化生，在化生过程中，必然伴随局部上皮细胞的不断增生，若出现异型增生，则可能导致癌变。 三、特殊类型霄炎 特殊类型胃炎由不同病因引起，种类很多，但临床较少见。本部分仅介绍其中几种。1慢性肥厚性胃炎(chronic hypertrophic gastritis)又称巨大肥厚性胃炎(giant hypertrophi c gastritis)、Menetrier病。原因尚不明了。病变常发生在胃底及胃体部。肉眼观察（胃镜检查）主要有以下特点：CD黏膜皱襞租大加深变宽，呈脑回状；＠黏膜皱襞上可见横裂，有多数抚状隆起的小结；＠黏膜隆起的顶端常伴有糜烂。镜下，腺体肥大增生，腺管延长，有时增生的腺体可穿过黏膜肌层。黏膜表面黏液分泌细胞数量增多，分泌增多。黏膜固有层炎细胞浸润不显著。


病理学 三、特殊类型霄炎 2.化学性胃炎(chemical gastritis)亦称为化学性胃病(chemical gastropathy)、反应性胃炎(reac tive gas triti s)，其主要因含胆汁、胰酶的十二指肠液长期大量反流入胃（可见于胃大部切除术后，此时幽门功能丧失）或长期服用NSAIDs或其他对胃黏膜损害的物质引起。病理变化主要表现为胃小凹上皮细胞增生，炎细胞浸润较少。3抚状胃炎(gastritis verrucosa)原因不明，是一种有特征性病理变化的胃炎，病变多见于胃窦部。肉眼观察（胃镜检查）可见病变处胃黏膜出现许多中心凹陷的症状突起病灶，镜下可见病灶中心凹陷部胃黏膜上皮变性坏死并脱落，伴有急性炎性渗出物覆盖。 第三节消化性溃疡病 消化性溃疡病(peptic ulce1小sease)，亦称消化性溃疡(peptic ulcer)或慢性消化性溃疡(chronic peptic ulcer)，是以胃或十二指肠黏膜形成慢性溃疡为特征的一种常见病，多见千成入（年龄在20~50岁）。本病多反复发作呈慢性经过，鉴千其发生与胃液的自我消化作用有关，故称为消化性溃疡病。


病理学 第三节消化性溃疡病 十二指肠溃疡病较胃溃疡病多见，前者约占70%，后者占25%，胃和十二指肠两者并存的复合性溃疡只占5%。临床上，患者有周期性上腹部疼痛、反酸、嗳气等症状。（－）病因和发病机制消化性溃疡病的病因与发病机制复杂，尚未完全清楚，目前认为与以下因素有关。发现幽门螺杆菌易于黏附到表达0型血抗原的细胞上，这是否与O型血人群胃溃疡病发病率较高有关尚待进一步研究。


病理学 第三节消化性溃疡病 2.黏膜抗消化能力降低胃、十二指肠黏膜防御屏障功能的破坏是胃、十二指肠黏膜组织被胃酸与胃蛋白酶消化而形成溃疡的重要原因。正常胃和十二指肠黏膜通过胃黏膜分泌的黏液（黏液屏障）和黏膜上皮细胞的脂蛋白（黏膜屏障）保护黏膜不被胃液所消化。胃黏膜分泌的黏液形成黏液膜覆盖于黏膜表面，可以避免和减少胃酸和胃蛋白酶同胃黏膜的直接接触（胃酸和胃蛋白酶是从腺体通过腺体开口处陷窝以喷射的方式分泌到表面黏液层），碱性黏液还具有中和胃酸的作用，黏膜上皮细胞膜的脂蛋白可阻止胃酸中氢离子逆向弥散入胃黏膜内。当胃黏液分泌不足或黏膜上皮受损时，胃黏膜的屏障功能减弱，抗消化能力降低，胃液中的氢离子便可以逆向弥散入胃黏膜，一方面损伤黏膜中的毛细血管、促使黏膜中的肥大细胞释放组胺，引起局部血液循环障碍，黏膜组织受损伤，另一方面可触发胆碱能效应，促使胃蛋白酶原分泌，加强胃液的消化作用，导致溃疡形成。氢离子由胃腔进入胃黏膜的弥散能力在胃窦部为胃底的15倍，而十二指肠又为胃窦的2~3倍，故溃疡好发千十二指肠和胃窦部可能与此有关。


病理学 第三节消化性溃疡病 其他如长期服用非固醇类抗炎药物如阿司匹林等，除直接刺激胃黏膜外，还可抑制胃黏膜前列腺素的合成，影响血液循环；吸烟也可能损害黏膜血液循环，进而损害黏膜防御屏障。各种因素造成上述黏膜防御屏障的破坏均可诱发消化性溃疡的发生。3.胃液的消化作用长期大量研究表明，溃疡病的发病是胃和十二指肠局部黏膜组织被胃酸和胃蛋白酶消化的结果。十二指肠溃疡时可见分泌胃酸的壁细胞总数明显增多，造成胃酸分泌增加。空肠与回肠内为碱性环境，一般极少发生这种溃疡病。但做过胃空肠吻合术后，吻合处的空肠则可因胃液的消化作用而形成溃疡。这均说明胃液对胃壁组织的自我消化过程是溃疡病形成的原因。4.神经、内分泌功能失调溃疡病患者常有精神过度紧张或忧虑、胃液分泌障碍及迷走神经功能紊乱等现象。精神因素刺激可引起大脑皮层功能失调，从而导致自主神经功能紊乱。迷走神经功能亢进可促使胃酸分泌增多，这与十二指肠溃疡发生有关；而迷走神经兴奋性降低，胃蠕动减弱，通过胃泌素分泌增加，进而促使胃酸分泌增加，促进胃溃疡形成。


病理学 第三节消化性溃疡病 5.遗传因素溃疡病在一些家庭中有高发趋势，提示本病的发生也可能与遗传因素有关。（二）病理变化肉眼观，胃溃疡多位千胃小弯侧，愈近幽门愈多见，尤多见于胃窦部。少见千胃底及大弯侧。溃疡常一个，呈圆形或椭圆形，直径多在2cm以内。溃疡边缘整齐，状如刀切，底部平坦、洁净，通常穿越黏膜下层，深达肌层甚至浆膜层。由于胃的蠕动，一般溃疡的贲门侧较深，其边缘耸直为潜掘状。溃溃疡周围的胃黏膜皱襞因受溃疡底.


病理学 第三节消化性溃疡病 胃小弯近幽门处溃疡，边缘整齐，周围黏膜水溃疡断面呈斜置漏斗状，深达肌层，溃疡底部由内向肿，黏膜皱襞放射状向溃疡集中外分为四层：A炎性渗出层；B坏死组织层；C.肉芽组织层；D.瘢痕层镜下，溃疡底部由内向外分四层：最表层为少量炎性渗出物（白细胞、纤维素等）；其下为一层坏死组织；再下则见较新鲜的肉芽组织层；最下层为陈旧瘢痕组织（图11-4)。瘢痕底部小动脉因炎症刺激常有增殖性动脉内膜炎，使小动脉管壁增厚，管腔狭窄，亦可伴有血栓形成，可造成局部血供不足，影响组织再生使溃疡不易愈合。但这种变化却可防止溃疡血管破裂、出血。溃疡底部的神经节细胞及神经纤维常发生变性和断裂及小球状增生，这种变化可能是患者产生疼痛症状的原因之一。溃疡断面呈斜置漏斗状，深达肌层。十二指肠溃疡与胃溃疡病变相似，但十二指肠多发生在球部的前壁或后壁，溃疡一般较小，直径常在1cm以内，溃疡较浅且易愈合。 （三）结局及并发症 1.愈合渗出物及坏死组织逐渐被吸收、排出，已被破坏的肌层不能再生，由底部的肉芽组织增生形成瘢痕组织修复，同时周围黏膜上皮再生覆盖溃疡面而愈合（图11-5)。


病理学 2.并发症 疡的幽门侧较浅，作阶梯状，即局部胃壁各层相断为阶梯状显露。瘢痕组织的牵拉而呈放射状向溃疡集中（图11-3)。 飞这尸乡扎凸么勹－一了在胃后壁，胃肠内容物则涌入小网膜娱。 (3)幽门狭窄：约占患者3%。经久的溃疡易形成大量瘢痕。由千瘢痕收缩可引起幽门狭窄，使胃内容物游留，继发胃扩张，患者出现反复呕吐，严重者可致碱中毒。(4)癌变：癌变多发生千长期胃溃疡患者，癌变率一般小千1%。癌变来自溃疡边缘的黏膜上皮或腺体，因不断受到破坏及反复再生，在此过程中在某种致癌因素作用下细胞发生癌变。十二指肠溃疡几乎不发生癌变。 （四）临床病理联系 溃疡病患者常出现的周期性上腹部疼痛是由于溃疡病胃液中的胃酸刺激溃疡局部的神经末梢所引起；与胃壁平滑肌痉挛也有关系。十二指肠溃疡常出现半夜疼痛发作，这与迷走神经兴奋性增高，刺激胃酸分泌增多有关。反酸、嗳气与胃幽门括约肌痉挛、胃逆蠕动以及早期幽门狭窄导致胃内容物排空受阻，滞留在胃内的食物发酵等因素有关。


病理学 第四节阑尾炎 阑尾炎(appendi c iti s)是消化系统常见疾病。临床主要表现为转移性右下腹疼痛、呕吐伴有体温升高及末梢血中性粒细胞升高。根据病程常分为急性和慢性两类。（－）病因和发病机制细菌感染和阑尾腔的阻塞是阑尾炎发病的两个主要因素。阑尾细长，管腔狭小，易滞留来自肠腔的粪便及细菌；阑尾壁富于神经组织（如肌神经丛等），阑尾根部具有类似括约肌的结构，故受剌激时易千收缩使管腔更为狭窄。阑尾炎因细菌感染引起，但无特定的病原菌。有50%～80％的阑尾炎病例伴有阑尾腔阻塞。阑尾腔可因粪石、寄生虫等造成机械性阻塞，也可因各种刺激引起阑尾挛缩，致使阑尾壁血液循环障碍造成黏膜损害，有利于细菌感染而引起阑尾炎。（二）病理变化1.急性阑尾炎有三种主要类型：程度纤维化及慢性炎细胞浸润等。临床上有时有右下腹疼痛。慢性阑尾炎有时也可急性发作。（三）结局及并发症急性阑尾炎经过外科治疗，预后良好。只有少数病例因治疗不及时或机体抵抗力过低，出现并发症或转变为慢性阑尾炎。


病理学 第四节阑尾炎 并发症中主要有因阑尾穿孔引起的急性弥漫性腹膜炎和阑尾周围脓肿。有时因并发阑尾系膜静脉的血栓性静脉炎，细菌或脱落的含菌血栓可循门静脉血流入肝脏而形成肝脓肿。如果阑尾近端发生阻塞，远端常高度膨胀，形成囊肿，其内容物可为脓汁（阑尾积脓）或为黏液。 第五节非特异性肠炎—、炎症性肠病 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组发病原因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，二者具有许多共同的临床特征，如均呈慢性经过、反复发作等，故统称为IBD。IBD可见千任何年龄。IBD是北美和欧洲的常见病，在我国近十余年来就诊人数呈逐步增加趋势，已成为消化系统常见疾病。


病理学 （－）克罗恩病 克罗恩病(C rohn disease, CD)，又称为局限性肠炎(regional enteritis)，是一种病因未明的主要侵犯消化道的全身性疾病。病变主要累及回肠末端，其次为结肠、回肠近端和空肠等处。临床主要表现为腹痛、腹泻、腹部肿块、肠溃疡穿孔、肠痰形成及肠梗阻，还可出现肠外免疫性疾病，如游走性多关节炎和强直性脊柱炎等。本病呈慢性经过，经治疗后可缓解，但常复发。本病与肠结核、慢性溃疡性结肠炎等常甚难鉴别。1.病因和发病机制至今不明。近年发现本病常伴有免疫异常。在患者的血液中可测到抗结肠抗体。在病变部位用免疫荧光和酶标方法证明有免疫复合物沉积。2.病理变化肉眼观，病变呈节段性，由正常黏膜分隔，故又称为局限性肠炎。病变处肠壁变厚、变硬，肠黏膜高度水肿。皱襞块状增厚呈铺路石样（鹅卵石样）改变，黏膜面有纵行溃疡并进而发展为裂隙，重者可引起肠穿孔及痰管形成。病变肠管常因纤维化而狭窄并易与邻近肠管或肠壁粘连。肠壁可黏合成团，与回盲部增殖型结核很相似。


病理学 （－）克罗恩病 镜下病变复杂多样，裂隙状溃疡表面被裂坏死组织，其下肠壁各层可见大量淋巴细胞、巨噬细胞与浆细胞浸润，称为透壁性炎症，可见淋巴组织增生并有淋巴滤泡形成，约半数以上病例出现结核样肉芽肿，但无干酪样坏死改变。肠黏膜下层增厚、水肿，其中有多数扩张的淋巴管。 （二）溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎(ulcerati ve colitis, UC)是一种原因不明的慢性结肠炎症。本病也常伴肠外免疫性疾病，如游走性多关节炎、葡萄膜炎及原发性硬化性胆管炎等。临床上有腹痛、腹泻和血性黏液便等症状。1.病因和发病机制病因不明，现多认为是一种自身免疫病，但机制不清楚。2病理变化肉眼观，病变多从直肠开始，可累及结肠各段，偶尔见于回肠。病变呈连续性、弥漫性分布。可表现为多发性糜烂或表浅小溃疡并可累及黏膜下层。病变进一步发展，肠黏膜可出现大片坏死并形成大的溃疡。残存的肠黏膜充血、水肿并增生形成息肉样外观，称假息肉。假息肉细长，其蒂与体无明显区别。


病理学 （二）溃疡性结肠炎 镜下，固有膜内可见中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，继而有广泛溃疡形成，可见隐窝炎及隐窝脓肿。溃疡底部有时可见急性血管炎，血管壁呈纤维素样坏死。溃疡边缘假息肉形成处的肠黏膜上皮可见有异型增生，提示有癌变的可能。晚期病变区肠壁有大量纤维组织增生。3.并发症本病除可引起结肠周围脓肿、腹膜炎外，尚可合并肠癌，且一般为多发性肠癌。癌变率取决于病程长短及病变范围。一般病变仅限于左侧结肠，癌变率低，而全结肠均有病变者，癌变率较高。病程达20年者癌变风险增加到12%-15%,30年者增加到50%。此外，在暴发型病例，结肠可因中毒丧失蠕动功能而发生麻痹性扩张，故有急性中毒性巨结肠之称。 二、急性出血性坏死性肠炎 急性出血性坏死性肠炎(acute hemorrhagic enteritis, AHE)简称坏死性肠炎，是以小肠急性出血坏死性炎症为主要病变的儿科急症。常发生于婴儿，临床主要表现为腹痛、便血、发热、呕吐和腹泻等，重者常引起休克致死。


病理学 二、急性出血性坏死性肠炎 1.病因和发病机制至今不明。有较多的报道提出，本病是一种非特异性感染如细菌、病毒或其分解产物所引起激烈的变态反应(Schw扣izman反应）性疾病。此外，有学者在本病患者肠腔中发现一种可产生剧烈毒素的F型厌气菌，其B毒素具有强烈的溶血、致组织坏死作用。但此种细菌的病因作用尚待进一步证实。2.病理变化病变常呈节段性分布，以空肠及回肠最为多见且严重。病变肠壁增厚，黏膜肿胀，广泛出血、坏死。病变黏膜与正常黏膜分界清楚，常继发溃疡形成，溃疡深者可引起肠穿孔。黏膜下层亦可见严重水肿及炎细胞浸润，肌层平滑肌纤维断裂并可发生坏死。 三、菌群失调性肠炎 菌群失调性肠炎又称为抗生素性肠炎，多因长期使用广谱抗生素造成肠道菌群失调所致。可见于各年龄阶段。病变可发生于各段肠道，主要表现为纤维素渗出、黏膜坏死，假膜形成。几种非特异性肠炎的病理特点见表11-2。


病理学 第六节病毒性肝炎 病毒性肝炎(viral hepatitis)是指由一组肝炎病毒引起的以肝实质细胞变性、坏死为主要病变特征的常见传染病。已证实引起病毒性肝炎的肝炎病毒有甲型(HAV)、乙型(HBV汃丙型(HCV)、丁型(HDV)、戊型(HEV)及庚型(HGV)六种（表11-3)。病毒性肝炎发病率较高，流行区广泛，各种年龄及不同性别均可罹患，严重危害人类的健康。共同感染(comfection)：指HOV与HBV同时感染；重叠感染(Sup ermfection)：指在慢性HBV感染的基础上重叠感染HOV（－）病因及发病机制病毒性肝炎的发病机制较复杂，至今尚未完全阐明，取决于多种因素，尤其是与机体的免疫状态有密切关系。1.甲型肝炎病毒(HAV)引起甲型肝炎，经消化道感染，潜伏期短（2～6周），可散发或流行。HAY通过肠道上皮经门静脉系统而达肝脏，病毒在肝细胞内复制，分泌入胆汁，故粪便中可查到病毒。HAY不直接损伤细胞，可能通过细胞免疫机制损伤肝细胞。HAV一般不引起携带者状态和慢性肝炎。通常急性起病，大多数可痊愈，极少发生急性重型肝炎。


病理学 第六节病毒性肝炎 4丁型肝炎病毒(HDV)复制缺陷型RNA病毒，须依赖同HBV复合感染才能复制。感染通过两种途径：与HBV同时感染，约90％可恢复，少数演变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，少数发生急性重型肝炎；或在HBV携带者中再感染HDV，约80％转变成HBV/HDV复合性慢性肝炎，发生急性重型肝炎的比例较高。5.戊型肝炎病毒(HEV)单链RNA病毒，戊型肝炎主要通过消化道传播，易在而季和洪水过后流行多见千秋冬季。在环境与水源卫生状况差的地区，全年都有散发病例。HEV多感染35岁以上的中年人和老年人（病情常较重），妊娠期戊型肝炎发生重症肝炎的比例较高。HEV引起的肝炎主要见于亚洲和非洲等发展中国家。HEV一般不导致携带者状态和慢性肝炎。大多数病例预后良好，但在孕妇中死亡率可达20%。6庚型肝炎病毒(HGV)HGV感染主要发生在透析的患者，通过污染的血液或血制品传播，也可经性接触传播。部分患者可变成慢性。目前认为HGV能在单核细胞中复制，故该病毒是否为肝炎病毒尚有争议。


病理学 第六节病毒性肝炎 （二）基本病理变化各型病毒性肝炎病变基本相同，都以肝细胞变性、坏死为主，同时伴有不同程度的炎细胞浸润、肝细胞再生和司质纤维组织增生。1.肝细胞变性(1)细胞肿胀(cellular swelling)：最常见的病变。光镜下见肝细胞明显肿大，胞质疏松呈网状、半透明，称为胞质疏松化。进一步发展，肝细胞体积更加肿大，由多角形变为圆球形，胞质几乎完全透明，称气球样变(ballooning degeneration）。电镜下见内质网不同程度扩张，线粒体明显肿胀，溶酶体增多。(2)嗜酸性变：一般仅累及单个或数个肝细胞，散在于肝小叶内。光镜下见病变肝细胞由千胞质水分脱失浓缩使肝细胞体积变小，胞质嗜酸性增强，故红染。细胞核染色亦较深。(3)脂肪变性：肝细胞的胞质内出现大小不等的球形脂滴。2肝细胞坏死与凋亡(2)凋亡：由嗜酸性变发展而来，胞质进一步浓缩，核也浓缩消失，最终形成深红色浓染的圆形小体，称为嗜酸性小体(acidoph山c body or Councilman body)或凋亡小体。3.炎细胞浸润主要为淋巴细胞和单核细胞';浸润于肝细胞坏死区或门管区。


病理学 第六节病毒性肝炎 4.再生(1)肝细胞再生：坏死的肝细胞由周围的肝细图11-7急性普通型肝炎胞通过直接或间接分裂再生而修复。再生的肝细肝细胞水肿，箭头示点状坏死处伴炎细胞浸润胞体积较大，胞质略呈嗜碱性，细胞核大且深染，有时可见双核。再生的肝细胞可沿原有的网状支架排列。但如坏死严重，原小叶内的网状支架塌陷，再生的肝细胞则呈团块状排列，称为结节状再生。(2)间质反应性增生：有库普弗细胞(Kupffer cell)、间叶细胞和成纤维细胞增生。(3)小胆管增生：慢性且坏死较重的病例，可见小胆管增生。5纤维化肝脏的炎症反应和中毒性损伤等可引起纤维化。一般来说纤维化多为不可逆，但有研究提示肝纤维化在一定情况下可吸收，故也是可逆的。纤维化时胶原的沉积对肝脏血流和肝细胞灌注有明显的影响。早期纤维化可沿门管区周围或中央静脉周围分布，或胶原直接沉积在Disse腔内。随着纤维化的不断进展，肝脏直接被分割成由纤维包绕的结节，最终形成肝硬化。


病理学 （三）各型病毒性肝炎的病变特点 1甲型肝炎病理改变特点以急性肝炎病变为主，也可引起淤胆型肝炎和重型肝炎。主要病理变化：心肝细胞变性坏死：最常见者为早期肝细胞气球样变，并伴有肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成，致肝窦消失，引起肝小叶内肝细胞排列紊乱。肝小叶中央静脉周围的肝细胞呈溶解性坏死。＠门管区见以大单核细胞和淋巴细胞为主的炎细胞浸润。＠库普弗细胞增生。病变为可逆性，黄疽消退l~2个月后恢复正常。无黄疽型病变程度较轻。6.庚型肝炎病理变化特点单－HGV感染的庚型肝炎病变较轻。急性肝炎以肝细胞肿胀和门管区炎症为主。慢性肝炎以肝细胞肿胀、点状坏死和门管区炎症及纤维组织轻度增生为主。（四）临床病理类型1.普通型病毒性肝炎分急性和慢性。(1)急性（普通型）肝炎：最常见。临床分为黄疽型和无黄疽型。我国以无黄疽型多见，主要为乙型病毒性肝炎，部分为丙型。黄疽型肝炎病变稍重，病程较短，多见于甲型、丁型和戊型肝炎。


病理学 病理变化黄疽型与无黄疽型肝炎病理变化基本相同。肉眼观，肝脏肿大，质较软，表面光滑。 镜下，肝细胞广泛的肿胀变性（水样变）为主，伴有气球样变，因肝细胞体积增大，排列紊乱拥挤，肝血窦受压而变窄，肝细胞内可见淤胆现象。肝细胞坏死轻微，可见点状坏死与嗜酸性小体。肝小叶内与门管区少量炎细胞浸润。黄疽型坏死稍重，毛细胆管内常有淤胆和胆栓形成。临床病理联系弥漫性肝细胞肿大，使肝脏体积变大，包膜紧张，引起肝区疼痛。肝细胞变质性改变造成肝细胞内酶释放入血，血清谷丙转氨酶(SGP'f)升高，同时还可引起多种肝功能异常，病变严重者出现黄疽。结局本型肝炎患者多数在6个月内治愈。乙型、丙型肝炎常恢复较慢，其中乙型肝炎5%~10%、丙型肝炎约70％可转为慢性肝炎。(2)慢性（普通型）肝炎：病毒性肝炎病程持续半年以上者为慢性肝炎。有许多因素导致肝炎慢性化，如病毒类型、治疗不当、营养不良、饮酒、服用对肝有害的药物，以及免疫因素等。慢性肝炎的演变和患者的预后主要取决于所感染的病毒类型，如HCV患者由慢性肝炎演变为肝硬化的比率极高，与最初的肝病变程度无关，故对慢性病毒性肝炎的分类，按病因命名为佳，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等。


病理学 病理变化黄疽型与无黄疽型肝炎病理变化基本相同。肉眼观，肝脏肿大，质较软，表面光滑。 病理变化慢性肝炎的病变轻重不一。轻者，肝小叶结构保存完整，小叶内肝细胞坏死轻微；门管区少量慢性炎细胞浸润，及少量纤维组织增生。重者，门管区出现持续的碎片状坏死和桥接坏死，门管区周围纤维间隔或桥接纤维化形成。随着病变的进展，晚期转变为肝硬化。此外肝细胞和毛细胆管有不同程度的淤胆，小胆管增生、库普弗细胞肥大增生也较明显。慢性肝炎的病变是一个连续动态的过程，轻、重病变之间可相互转化。慢性肝炎的炎症和纤维化程度的评估对临床治疗具有重要的意义，目前临床病理医生按Scheuer方案（表11-4)对慢性肝炎进行诊断。 炎症活动度纤维化程度 分级分期(grade)门管区周围小叶内(stage)意义G。无或轻度炎症无炎症S。无GI门管区炎症炎症但无坏死s,门管区扩大（纤维化）G2轻度碎片状坏死点灶状坏死或嗜酸S2门管区周围纤维化，小叶结构保留G3中度碎片状坏死重度灶性坏死S3纤维化伴小叶结构紊乱，无肝硬化G4重度碎片状坏死桥接坏死（多小叶坏S4可能或肯定的肝硬化死）


病理学 炎症活动度纤维化程度 临床病理联系慢性肝炎的临床表现多样化，部分患者长期乏力、厌食、持续反复发作的黄疽、肝区不适等。转氨酶和肝功能异常，并随病情反复而波动。有些病例直至出现腹水、消化道出血、肝功能不全时才引起注意；某些病例还伴有血管炎、关节炎等症状。结局慢性肝炎的转归不一，主要取决千感染病毒的类型c经适当治疗，大部分可恢复健康或病变趋于静止，症状缓解；部分病例发展为肝硬化。极少数可转为重型肝炎。2.重型病毒性肝炎最严重的一型病毒性肝炎，较少见。根据发病缓急及病变程度的不同，分为急性和亚急性重型两种。(1)急性重型肝炎（或暴发型肝炎）：少见，起病急骤，病程短，大多为10天左右，病变严重，死亡率高。病理变化肉眼观，肝体积明显缩小，重量可减至600,...800g。被膜皱缩，质地柔软，切面呈黄色或红褐色，部分区域呈红黄相间的斑纹状，因而又称急性黄色肝萎缩或急性红色肝萎缩（图11-8)。


病理学 炎症活动度纤维化程度 镜下，以肝细胞严重而广泛坏死（大块坏死）为特征。肝细胞坏死多从肝小叶中央开始并迅速向四周扩展，仅小叶周边部残留少许变性的肝细胞。溶解坏死的肝细胞很快被清除，仅残留网状支架。肝血窦明显扩张，充血甚至出血，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃。肝小叶内及门管区可见以淋巴细胞和巨噬细胞为主的炎细胞浸润。数日后网状支架塌陷，残留的肝细胞无明显再生现象（见图11-8)。


病理学 炎症活动度纤维化程度 临床病理联系大量肝细胞溶解坏死可导致：心胆红素大量入血引起严重的肝细胞性黄疽；＠凝血因子合成障碍导致明显的出血倾向；＠肝衰竭，对各种代谢产物的解毒功能出现障碍导致肝性脑病。此外，由千胆红素代谢障碍及血液循环障碍等，还可诱发肾衰竭（肝肾综合征，hepatorenal syn图11-8急性重型肝炎左图示肝体积明显缩小，重量明显减轻，被膜皱缩，质地柔软；右图示镜下肝细胞弥漫性大片坏死消失，仅残留网状支架，库普弗细胞增生肥大，吞噬活跃drome)。结局本型肝炎患者大多数在短期内死亡，死亡原因主要为肝衰竭（肝性脑病）、消化道大出血、肾衰竭及DIC等。少数迁延而转为亚急性重型肝炎。(2)亚急性重型肝炎：起病较急性重型肝炎稍慢，病程较长（数周至数月），多数由急性重型肝炎迁延而来，少数由急性普通型肝炎恶化而来。病理变化肉眼观，肝体积缩小，表面包膜皱缩不平，质地软硬程度不一，部分区域呈大小不一的结节状。切面见坏死区呈红褐色或土黄色，再生的结节因胆汁淤积而呈现黄绿色。


病理学 炎症活动度纤维化程度 镜下特点为既有肝细胞的亚大块坏死，又有结节状肝细胞再生。坏死区网状纤维支架塌陷和胶原化（无细胞硬化），因而使残存的肝细胞再生时不能沿原有支架排列，呈结节状。肝小叶内外可见明显的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞和单核细胞，肝小叶周边部有小胆管增生，较陈旧的病变区有明显的结缔组织增生。结局如治疗恰当且及时，病变可停止发展并有治愈可能，但多数病例发展成肝硬化。（五）携带者状态(carrier state)无明显症状或仅有轻微临床表现的慢性病毒性肝炎，患者呈现病毒抗原阳性，但无明显的肝损伤。多由HBV、HCV或HDV感染导致，我国以HBV多见。（六）其他病毒引起的肝炎1. EB病毒(Epstein-Ba门virus)感染急性期可引起轻度肝炎。2.巨细胞病毒(cytomegalovirus)感染特别是感染新生儿和免疫功能不全患者的几乎所有肝脏细胞，包括肝细胞、胆管上皮细胞、内皮细胞都可以产生病毒相关的巨细胞样改变。3单纯痀疹病毒(herpes simplex virus)感染新生儿或免疫抑制者的肝细胞，导致细胞特征性病理变化和肝细胞坏死。


病理学 炎症活动度纤维化程度 第七节酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病一、酒精性肝病酒精性肝病(alcoh ol i c liver disease)是慢性酒精中毒的主要表现之一。欧美国家多见，我国尚无确切统计数字，但近年有明显增多的趋势。（一）病理变化慢性酒精中毒主要可引起肝脏的三种损伤，即脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。三者可单独出现，也可同时并存或先后移行。1脂肪肝(fatty liver)酒精中毒最常见的肝脏病变。肝大而软，黄色。镜下，肝细胞含有相当大的脂滴，可将细胞核挤到细胞一侧，肝细胞肿大变圆。小叶中央区受累明显，有时伴有不同程度的肝细胞水样变性。单纯的脂肪肝无症状，此时戒酒可使脂肪肝恢复。2酒精性肝炎(alcoholic hepatitis)在有临床肝症状表现的病例，常出现三种病变：肝细胞脂肪变性、Mallory小体形成和灶状肝细胞坏死伴中性粒细胞浸润。有上述病理变化，结合患者酗酒史和肝功能异常，可诊断为此病。3酒精性肝硬化(a l coholic cirrhosis)此种肝硬化由脂肪肝和酒精性肝炎进展而来，是酒精性肝病最严重的病变。


病理学 （二）发病机制 上述各种因素均可引起肝细胞弥漫性损伤，如长期作用，反复发作，可导致肝内广泛的胶原纤维增生。增多的胶原纤维有两种来源：其一是肝细胞坏死后，肝小叶内原有的网状支架塌陷、聚积、胶原化或由肝星状细胞转变为肌成纤维细胞样细胞产生胶原纤维；其二为门管区的成纤维细胞增住并分泌胶原纤维。同时，肝细胞坏死可启动肝细胞再生，在人肝细胞生长因子(hHGF)、EGF、TG F-a和其他一些多肤类生长因子的刺激下，肝细胞分裂增殖。肝小叶内网状支架塌陷后，再生的肝细胞不能沿原有支架排列，而形成不规则的再生肝细胞结节。广泛增生的胶原纤维可向肝小叶内伸展，分割肝小II+；也可与肝小叶内的胶原纤维连接形成纤维间隔包绕原有的或再生的肝细胞团，形成假小叶·。这些病变随着肝细胞不断坏死与再生而反复进行，最终形成弥漫全肝的假小叶，并导致肝内血液循环改建和肝功能障碍而形成肝硬化。


病理学 二、非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty li ver小sease, NAFLD)，是最常见的脂类代谢疾病，与糖尿病和肥胖有关，发生机制主要涉及胰岛素抵抗增加氧应激，引起朋细胞脂肪变性和脂质过氧化增加等。组织学上的改变与酒精性肝病相近，可表现为单纯性肝脂肪变性，脂肪性肝炎和脂肪性纤维化，最终可发展成肝硬化。但该病患者无酗酒史。 第八节肝硬化 肝硬化(liver cirrhosis)是各种病因引起的肝脏疾病的终末期病变，病变以慢性进行性、弥漫性的肝细胞变性坏死、肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生为基本病理特征，广泛增生的纤维组织分割原来的肝小叶并包绕成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团形成假小叶(pseudolobule)，引起肝小叶结构及血管的破坏和改建。临床上早期可无明显症状，晚期常有不同程度的肝功能障碍和门脉高压症等表现。病程可达数年、十余年或更长。


病理学 第八节肝硬化 (—)病因在我国，引起肝硬化的病因以病毒性肝炎为主；在欧美国家，酒精性肝硬化占全部肝硬化的50%-90%。1病毒性肝炎流彷病学等的资籵巳表明，尤其是乙型和丙型慢性病毒性肝炎与肝硬化的发生密切相关。2慢性酒精中毒长期酗酒是引起肝硬化的另一个重要因素，由慢性酒精性肝病发展成酒精性肝硬化(a lcoholic ci rrhosis)。3胆汁淤积任何原因引起的肝内、外胆道阻塞，持续胆汁淤积，都可发展为胆汁性肝硬化(b山ary c irrh osis)，此类较少见。根据病因，分为原发性和继发性两种。原发性胆汁性肝硬化(p ri mary biliary cinhosis, PBC)在我国少见，是自身免疫性疾病。可由肵内小胆管的慢性非化脓性胆管炎引起。继发性的原因与长期肝。外胆管阻塞和胆道上行性感染两种因素有关。长期的胆管阻塞、胆汁淤积，使肝细胞明显淤胆而变性坏死，坏死肝细胞肿大，胞质疏松呈网状，核消失，称网状或羽毛状坏死，该型假小叶周围结缔组织的分割包绕不完全。


病理学 第八节肝硬化 4药物及化学毒物长期服用损肝的药物或接触有毒物质（如四氯化碳、磷、御等）可引起肝细胞脂肪变性和弥漫性中毒性肝坏死，继而出现结节状再生而发展为肝硬化。5代谢障碍先天性酶缺陷引起某些物质代谢障碍，使其沉积在肝脏，损害肝细胞，最后导致肝硬化。如铜代谢紊乱导致的肝豆状核变性引起的肝硬化。必须指出，“血吸虫性肝硬化”"淤血性肝硬化”和＂胆汁性肝硬化”均以肝内纤维组织增生为主要特征而少有肝细胞再生形成结节和肝小叶结构改建，虽习惯被称为＂肝硬化”，事实上用＂肝纤维化”更恰当。 （三）分型 肝硬化的分类方法尚不统一，临床上常用病因分类法，分为肝炎后、酒精性、胆汁性、淤血性肝硬化等。以前也有人将其分为门脉性、坏死后性和胆汁性肝硬化。在国际」－，根据大体形态学的特点，肝硬化被分为三型：1小结节性肝硬化结节大小相仿，直径一般在3mm以下，纤维间隔较细。


病理学 （三）分型 2.大结节性肝硬化结节租大且大小不均，多数结节的直径大千3mm，纤维间隔较宽，目宽窄不一。3.混合结节性肝硬化3mm以下和3mm以上的结节约各占－半，为上述两型的混合型。（四）病理变化肉眼观，早期肝体积可正常或稍增大，重量增加，质地正常或稍硬。晚期肝体积缩小，重闷减轻，质地变硬。表面和切面呈弥漫全肝的结节（图l1-9)，结节可呈现正常肝脏色泽、黄褐色（肝细胞脂肪变性）或黄绿色（淤胆）。纤维间隔多呈灰白色。如肝细胞坏死范围小，分布均匀，州细胞再生与丢失相比超出不多，形成的再生结节小而均匀，纤维间隔较纤细，则为小结节性肝硬化（旧称门脉性肝硬化或临床上的酒精性肝硬化），该型肝硬化多由轻型肝炎或慢性酒精中毒所致。如肝细胞坏死范围大，分布不均匀，残留的肝细胞再生形成的结节较大，且大小不等，纤维间隔也宽大及宽窄不一，则为典型的大结节性肝硬化（旧称坏死后性肝硬化或临床上的肝炎后肝硬化），该塑多由重型肝炎或中毒性肝。


病理学 （三）分型 炎所致。肝硬化的形态类型可因肝细胞坏死和肝细胞再生能力的变化而有所改变，如小结节性肝硬化可因肝细胞再生能力增强而变为混合结节性或大结节性肝硬化，此类肝硬化的纤维间隔仍较纤细，多由严重的慢性肝炎发展而来。镜下：CD肝小叶结构破坏，被假小叶取代。假小叶内的肝细胞排列紊乱，可见变性、坏死及再生的肝细胞；中央静脉常缺如，偏位或两个以上（图11-9)。也可见再生的肝细胞结节，其特点是肝细胞排列紊乱，再生的肝细胞体积大，核大且深染，或有双核。＠假小叶外周被纤维间隔包绕。纤维间隔内有数量不等的炎细胞浸润及小胆管增生。图11-9肝硬化左图示表面和切面呈弥漫全肝的小结节；右图弥漫全肝的假小叶形成，纤维组织分割原来的肝小叶并包绕成大小不等的圆形或类圆形的肝细胞团形成假小叶，假小叶内中央静脉常缺如，偏位。VG染色不同病因引起的肝硬化，除了具有相似的基本形态学改变外，还可发现与病因有关的一些独特的组织学表现。如在慢性酒精中毒引起的肝硬化，肝细胞脂肪变性常见，并可出现具有相对特征性的马洛里(Mallory)小体。


病理学 （三）分型 （五）临床病理联系早期的临床表现无特征性，可出现各种原有疾病（如慢性肝炎和酒精性肝炎）的症状和体征。晚期则因严重的肝实质破坏和肝脏结构及血管的改建，导致门静脉高压症和肝功能障碍。1门脉高压症门脉压力增高的原因有：CD肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻（窦性阻塞）；＠假小叶压迫小叶下静脉，使肝血窦内血液流出受阻，影响门静脉血流入肝血窦（窦后性阻塞）；＠肝内肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝血窦前形成异常吻合，使高压力的动脉血流入门静脉内（窦前性）。门静脉压力升高后，患者常出现一系列的症状和体征。主要表现如下：(1)慢性淤血性脾大：肝硬化患者中有70%~85％出现脾大。脾重量一般在500g以下，少数可达800-lOOOg。镜下见脾窦扩张，窦内皮细胞增生、肿大，脾小体萎缩，红髓内纤维组织增生，部分可见含铁结节。脾大后可引起脾功能亢进。


病理学 （三）分型 (2)腹水：淡黄色透明的漏出液，量大时，可致腹部明显膨隆。腹水形成的原因有：CD门静脉压力增高使门静脉系统的小静脉和毛细血管流体静压升高，加之管壁缺氧通透性增高，使水、电解质及血浆蛋白漏入腹腔；＠门静脉高压使肝血窦压力升高，增高的静水压差使进入Disse间隙的富含蛋白的淋巴液增多，超过胸导管的回流能力，造成淋巴液从淋巴管外溢入腹腔；＠肝脏受损后，肝细胞合成蛋白质的功能减低（低蛋白血症），使血浆胶体渗透压降低，也与腹水形成有关；＠肝功能障碍，对醒固酮抗利尿激素灭活作用减少，血中水平升高，水钠洈留而促进腹水形成。腹水的形成又使有效循环彷a血量下降，刺激上述两种激素的分泌，可进一步加重腹水。


病理学 （三）分型 (3)侧支循环形成：门静脉压力升高时，主要的侧支循环及其严重的并发症有：CD门静脉血经胃冠状静脉、食管静脉丛、奇静脉入上腔静脉，常致胃底与食管下段静脉丛曲张，如破裂可发生致命性大出血，常发生在腹压升高或受粗糙食物磨损，是肝硬化患者常见的死亡原因之一；＠门静脉血经肠系膜下静脉、直肠静脉丛骼内静脉进入下腔静脉，引起直肠静脉丛曲张，形成痔核，破裂可出现便血；＠门静脉血经附肪静脉，跻周静脉网，而后向上经胸腹壁静脉进入上腔静脉，向下经腹壁下静脉进入下腔静脉，引起肪周浅静脉高度扩张，形成“海蛇头”(caput medusae)现象，是门静脉高压的重要体征之一（图11-10)。 尸＼皿(4)胃肠淤血、水肿：门静脉压力升门静脉一＿＿＿ 的功能时，则出现以下肝功能不全的症图11-10门静脉高压时侧支循环示意图状及体征。(1)蛋白质合成障碍：肝细胞受损后，合成白蛋白的功能降低，使血浆白蛋白减少。由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质未经肝细胞处理，直接经过侧支循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白增多，故血清学检查出现白蛋白降低，且白／球蛋白比值下降或倒置现象。(2)出血倾向：可有皮肤、黏膜或皮下出血，主要是由于肝脏合成纤维蛋白原、凝血酶原、凝血因子V的减少所致。另外也与脾大、脾功能亢进及血小板破坏过多有关。(3)胆色素代谢障碍：主要与肝细胞坏死及毛细胆管淤胆有关。患者在临床上常有肝细胞性黄疽。(4)对激素的灭活作用减弱：使体内雌激素增多，引起男性睾丸萎缩和乳房发育，女性月经不调等。患者可在颈、面和上胸部等出现蜘蛛状血管悲，有的患者两手掌面大、小鱼际，指尖及指基部呈鲜红色，称之为肝掌。蜘蛛恁是体内雌激素水平升高，小动脉末梢扩张所致。(5)肝性脑病（肝昏迷）：肝功能极度衰竭的表现，系患者最严重的后果。主要原因是来自肠道的有害物质（如氨和胺类等）未经肝细胞代谢解毒而进入体循环，或通过肝内及肝外的门－腔静脉之间的侧支循环直接进入体循环到达脑部。（六）转归与并发症肝硬化是一种慢性进行性疾病，如能早期及时治疗，肝脏可能恢复正常。即使病变已发展到相当程度，仍可处千相对稳定或停止发展的状态，患者可因肝脏强大的代偿能力，在很长时间内不出现症状，肝功能检查也可能是正常的。晚期肝硬化由千病变不断加重，代偿功能衰竭则引起一系列并发症，主要有肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血、感染和肝细胞性肝癌等。一般而言，大结节性肝硬化并发肝性脑病的几率较高，而小结节性肝硬化患者门静脉高压的症状常较突出，易并发食管－胃底静脉曲张破裂出血。


病理学 尸＼皿(4)胃肠淤血、水肿：门静脉压力升门静脉一＿＿＿  第九节肝代谢性疾病与循环障碍—、肝代谢性疾病（一）肝豆状核变性 肝豆状核变性(hepatolenticul ru·degeneration)又称为威尔逊病(Wilson's disease)，是位于13号染色体的隐性基因传递的遗传性疾病，家族性多发。患者多为儿童及青少年。本病的特点是铜代谢障碍，铜不能正常排出而蓄积千各器官。首先累及肝，之后中枢神经系统。铜也可蓄积于角膜，在角膜周围出现绿褐色环(Kayser-Fleischer环）。肝病变：在肝细胞中可见脂褐素、铜结合蛋白及铁等沉着。铜或铜结合蛋白可由组织化学染色检出。可伴发急、慢性肝炎及肝硬化等病变。 （二）含铁血黄素沉着症 含铁血黄素沉着症(hemosiderosis)，指组织内有可染性铁的色素沉着。大量红细胞破坏、血红蛋白分解是引起此病的主要原因，如慢性溶血性贫血。含铁血黄素主要沉积千肝细胞内，库普弗细胞内亦常有该色素沉着，但一般较肝细胞轻。因输血引起者库普弗细胞色素沉着则明显。


病理学 （二）含铁血黄素沉着症 血色素沉着病(hemochromatosis)，是先天性铁代谢异常的全身性疾病。发病机制不明。肝病变为全身病变的一部分，表现为肝内重度含铁血黄素沉着，全肝呈铁锈色。后期伴有肝纤维化或肝硬化。 二、肝循环障碍（－）门静脉阻塞 较少见。多因肝、胰疾病（如肝硬化、肝癌、胰腺癌等）压迫、侵袭肝内门静脉及化脓性腹膜炎等引起门静脉的血栓形成或栓塞。门静脉完全而广泛的阻塞甚少见。肝内分支的一支或多支阻塞可引起梗死(Zahn梗死，又称萎缩性红色梗死），为肝内少见的循环障碍性病变。病变以局部肝淤血为主，而不是真性梗死。病变区呈圆形或长方形，暗红色，界清。镜下为肝小叶中央区的高度淤血并有出血。局部肝细胞萎缩、坏死或消失。病变恢复期可见阻塞的门静脉周围出现新吻合支。本病变对机体无大影响，偶可成为腹腔内出血的来源。


病理学 （二）肝静脉阻塞 肝静脉阻塞一般分为两类：一类为肝内肝静脉小分支阻塞，称肝小静脉闭塞症(veno-occlusive disease)；另一类为肝静脉干至下腔静脉的阻塞，称Budd-Chiari综合征，其病因有原发（如先天性血管异常）和继发两种。继发性者可由血液凝固性升高疾病（如红细胞增多症）、肝癌及腹腔肿瘤及某些口服避孕药等引起的该段静脉血栓形成所致。病理变化主要为肝淤血，肝细胞萎缩、变性以致坏死。此外，还有肝出血，即淤积于肝窦内的红细胞进入窦外压力较低的Disse腔及萎缩的肝板内。慢性病例可发展为淤血性肝硬化。


病理学 第十节胆囊炎与胆石症—、胆囊炎 胆溪炎(cholecys titis)多由细菌引起，胆汁淤滞是发病的重要基础。主要的细菌为大肠杅菌、葡萄球菌等。炎症主要累及胆痰者称胆痪炎，若主要累及胆管者则称为胆管炎(c h olan g山s)。（－）病理变化1.急性胆管炎和胆襄炎黏膜充血水肿，上皮细胞变性、坏死脱落，管壁内不同程度的中性粒细胞浸润。发生在胆痰者常为卡他性胆痰炎，可发展成蜂窝织炎性胆痰炎。如胆痰管阻塞，可引起胆娱积脓。痉挛、水肿、阻塞及淤胆等导致胆管或胆袋壁的血液循环障碍时，可发生坏疽性胆嫘炎，甚至穿孔，引起胆汁性腹膜炎。2慢性胆管炎和胆囊炎多由急性反复发作所致。胆管及胆痪黏膜多发生萎缩，各层组织中均有淋巴细胞、单核细胞浸润和明显纤维化。 二、胆石症 在胆道系统中，胆汁的某些成分（胆色素、胆固醇和钙等）可在各种因素作用下析出、凝集而形成结石。发生于各级胆管内的结石称胆管结石，发生千胆褒内的结石称胆袋结石，统称胆石症(c holel ithiasis)。


病理学 2.胆固醇性胆石常为单个，体积较大，类圆形。多见于胆痰。 3.混合性胆石由两种以上主要成分构成。在我国，胆红素为主的混合性胆石最多见，结石多为多面体多种颜色。外层常很硬，切面成层。多发生千胆溪或较大胆管内，大小、数目不等，常为多个。 第十一节胰腺炎 胰腺炎(pancreatitis)一般指各种原因引起胰腺酶的异常激活，导致胰腺自我消化所造成的胰腺炎性疾病。 —、急性胰腺炎好发于中年男性暴饮暴食或胆道疾病后。（一）病理类型及病变特点 1.急性水肿性（间质性）胰腺炎较多见。病变多局限在胰尾。胰腺肿大、变硬，间质充血水肿并有中性粒细胞及单核细胞浸润。可发生局限性脂肪坏死。腹腔可有少量渗出液，预后较好。少数病例可转成急性出血性胰腺炎。2.急性出血性胰腺炎发病急骤，病情危重。以广泛出血坏死为特征。肉眼，胰腺肿大，质软呈无光泽暗红色，胰腺原有的分叶结构模糊消失；胰腺、大网膜及肠系膜等处可见散在混浊的黄白色斑点（脂肪被酶解为甘油和脂肪酸后，又可与组织液中的钙离子结合成不溶性的钙皂），或小灶状脂肪坏死。


病理学 —、急性胰腺炎好发于中年男性暴饮暴食或胆道疾病后。（一）病理类型及病变特点 镜下，胰腺组织大片凝固性坏死，细胞结构不清，间质小血管壁也有坏死，故有大量出血。在坏死胰腺组织的四周，可见少量炎细胞。患者如度过危急关头，则炎性渗出及出血均可吸收，或可纤维化痊愈，或转为慢性胰腺炎。 （二）临床病理联系 4.血清离子改变患者血清中钙、钾、钠离子水平下降。胰腺炎时，因胰岛A细胞受刺激，分泌胰高血糖素引起甲状腺分泌降钙素，抑制钙从骨质内游离，使消耗的钙得不到补充，故血钙降低。因持续呕吐，发生血中的钾、钠含量降低。 二、慢性胰腺炎 由急性胰腺炎反复发作而来。患者常伴有胆道系统疾患，有时伴有糖尿病。慢性酒精中毒也常致本病发生。肉眼，胰腺呈结节状萎缩，质较硬。切面见弥漫性纤维化，胰管扩张，管内偶见结石。有时胰腺内灶状坏死或被纤维包裹的假性燥肿可见。镜下，胰腺组织内广泛纤维化，腺泡和胰腺组织萎缩、消失，间质有淋巴细胞和浆细胞浸润。


病理学 第十二节消化系统常见肿瘤—、食管癌 食管癌(carcinoma of esophagu s)是由食管黏膜上皮或腺体发生的恶性肿瘤。在我国，其发病率及死亡率均位居前五名内。国内食管癌高发区为：太行山区、苏北地区、大别山区、川北地区、闽粤交界（潮汕地区）。男性发病率较高，发病年龄多在40岁以上。临床主要表现为不同程度的吞咽困难，故祖国医学称本病为＂喳嚼＂。(—)病因和发病机制尚未完全明了，相关因素有：1.生活习惯长期饮酒与食管癌发病有关，酒精可以作为致癌物的溶剂，促进致癌物进入食管。有研究表明吸烟量、吸烟持续时间也与食管癌有关，并与食管癌存在一定的剂量反应关系。亚硝酸盐，例如自制的酸菜，此类物质可诱发食管癌。长期食用过热、过硬及粗糙的饮食，刺激和损伤食管黏膜，也可能与食管癌发生有关。（二）病理变化食管癌好发千三个生理性狭窄部，以中段最多见，其次为下段，上段最少。1.早期癌临床无明显症状。病变局限，多为原位癌或黏膜内癌，未侵犯肌层，无论是否存在淋巴结转移。肉眼观，癌变处黏膜轻度糜烂或表面呈颗粒状、微小的乳头状。镜下，绝大部分为鳞状细胞癌。


病理学 第十二节消化系统常见肿瘤—、食管癌 2中晚期癌又称为进展期癌。此期患者多出现吞咽困难等典型临床症状。根据肉眼形态特点可分为以下四型（图11-11):图11-11食管癌大体类型A溃疡型；B盟伞型；C髓质型；D缩窄型(1)髓质型：最多见，癌组织在食管壁内浸润性生长累及食管全周或大部分，管壁增厚、管腔变小。切面癌组织质地较软，似脑髓，色灰白。癌组织表面常有溃疡。(2)盟伞型：癌呈扁圆形肿块，突向食管腔，表面有浅溃疡，边缘外翻。肿瘤组织侵犯食管管周的部分或大部。(3)溃疡型：肿瘤表面有较深溃疡，深达肌层，底部凹凸不平。多浸润食管管周的一部分。(4)缩窄型：癌组织质硬。癌组织内有明显的结缔组织增生并浸润食管全周，因而使局部食管壁呈环形狭窄。狭窄上端食管腔则明显扩张。镜下，食管癌组织学类型包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、神经内分泌癌、黏液表皮样癌、腺样袭性癌等类型。中国人最常见的为鳞状细胞癌（约占90%以上），腺癌次之。大部分腺癌来自贲门，少数来自食管黏膜下腺体。其他类型少见。


病理学 第十二节消化系统常见肿瘤—、食管癌 Barrett食管腺癌：由Ban-ett食管恶变而来，近年来白种人发病呈明显上升趋势。（三）扩散1.直接蔓延癌组织穿透食管壁向周围组织及器官浸润。依所发生的部位不同，其累及的范围及器官不同，影响亦不同。2.转移(1)淋巴道转移：转移部位与食管淋巴引流途径一致。上段可转移至颈淋巴结和上纵隔淋巴结；中段常转移到食管旁或肺门淋巴结；下段常转移至食管旁、贲门旁及腹腔上部淋巴结。(2)血道转移：晚期可发生血道转移，常转移至肝、肺。（四）临床病理联系早期癌组织无明显浸润，无肿块形成，故症状不明显，部分患者出现轻微的胸骨后疼痛、烧灼感或嗖喳感这些可能是由于食管痉挛或肿瘤浸润黏膜引起的。中晚期由于肿瘤不断浸润生长，使管壁狭窄，患者出现吞咽困难甚至不能进食最终导致恶病质使全身衰竭而死亡。 二、胃癌 胃癌（c釭cinoma of stomach)是由胃黏膜上皮和腺上皮发生的恶性肿瘤。占我国恶性肿瘤的第二位。好发年龄在40~60岁，男多于女。好发于胃窦部小弯侧。


病理学 二、胃癌 (—)病因和发病机制尚未完全阐明，可能与下述因素有关：1环境因素胃癌的发生有一定的地理分布特点，如日本、智利、哥伦比亚、哥斯达黎加、匈牙利及中国的某些地区胃癌发病率高于美国和西欧4~6倍。移民流行病学调查显示，从高发区移民到低发区，其下一代胃癌的发病率相应降低。然而，由低发区移民到高发区，其下一代胃癌的发病率也相应升高。2.亚硝基类化合物动物实验证明，用亚硝基肌类(nitroguanidine)化合物饲喂大鼠、小鼠和犬等动物，均可成功诱发胃癌。如食物中不含这种亚硝基化合物，但含有二级胺及亚硝酸盐，在胃酸的作用下其可转变为有致癌性的亚硝基化合物。(1)隆起型：肿瘤从黏膜面明显隆起或呈息肉状。此型较少。(2)表浅型：肿瘤呈扁平状，稍隆起于黏膜表面。(3)凹陷型：又名溃疡周边癌性糜烂，系溃疡周边黏膜的早期癌，此型最多见。镜下，早期胃癌管状腺癌多见，其次为乳头状腺癌，最少见者为未分化癌。早期胃癌术后5年生存率90％以上，10年生存率75%，小胃癌及微小胃癌术后5年生存率100%。认识早期胃癌，提高对早期胃癌的发现率，可提高胃癌手术后的5年存活率及改善预后。


病理学 二、胃癌 2.中晚期胃癌（进展期胃癌）指癌组织浸润超过黏膜下层的胃癌。癌组织侵袭越深，预后越差，肉眼形态可分以下三型（图11-12):(2)溃疡型：癌组织坏死脱落形成溃疡，溃疡一般比较大，边界不清，多呈皿状或隆起如火山口。 状，底部凹凸不平（表11-5)。 (3)浸润型：癌组织向胃壁内局限性或弥漫性浸润，与周围正常组织分界不清楚。其表面胃黏膜皱襞大部分消失，有时可见浅表溃疡。如为弥漫性浸润，可导致胃壁普遍增厚，变硬，胃腔变小，状如皮革，因而有“革娱胃"(linitis plastica)之称。当癌细胞分泌大量黏液时，癌组织肉眼呈半透明的胶冻状，称为胶样癌(colloid carcinoma)。镜下，组织学类型主要为腺癌，WHO常见类型有管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌（包括印戒细胞癌）和混合性癌。此外，还有一些其他少见类型，如腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌等。（三）扩散1.直接蔓延癌组织向胃壁各层浸润，当穿透浆膜后，癌组织可向周围组织和邻近器官广泛蔓延生长，例如向肝脏和大网膜等部位浸润蔓延。


病理学 2.转移 (1)淋巴道转移：为其主要转移途径，首先转移到局部淋巴结，最常见于幽门下胃小弯的局部淋巴结。进一步转移至腹主动脉旁淋巴结、肝门或肠系膜根部淋巴结。晚期可经胸导管转移至左锁骨上淋巴结(Virchow信号结）。(2)血道转移：多发生于胃癌的晚期，常经门静脉转移至肝，也可转移到肺、脑及骨等器官。(3)种植性转移：胃癌特别是胃黏液癌癌细胞浸润至胃浆膜表面时可脱落至腹腔，种植于腹腔及盆腔器官的浆膜上。常在双侧卵巢形成转移性黏液癌，称克鲁根勃（Kiukenberg)瘤（图11-13)。（四）胃癌的组织发生1.胃癌的细胞来源从早期微小胃癌形态学观察推测，胃癌主要发生自胃腺颈部和胃小凹底部的组织干细胞，癌变常由此部位开始。2.肠上皮化生与癌变学者们观察到结肠型不完全化生过渡到肠型胃癌的现象。3异型增生与癌变癌旁黏膜常见重度异型增生现象，有的与癌变呈移行关系。


病理学 三、大肠癌 大肠癌(carci noma of large intes tine)是大肠黏膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤，包括结肠癌与直肠癌。大肠癌是全世界第三大常见的恶性肿瘤，常见于欧洲、北美、其他有英国血统人居住的地区。从全世界范围看，中国是大肠癌的低发区，但目前在中国已是名列第五位的常见恶性肿瘤。其发病率呈上升趋势，尤其是结肠癌发病率增长速度迅猛。在中国大肠癌的情况是城市高于农村，大城市高千小城市，男性比女性增加得快。这可能与生活水平提高、饮食结构发生改变密切相关。临床上患者常有贫血、消瘦、大便次数增多、黏液血便、腹痛、腹块或肠梗阻等表现。（一）病因和发病机制1饮食习惯高营养而少纤维的饮食与本病发生有关。这可能因为高营养而少消化残渣饮食不利于有规律的排便，延长了肠黏膜与食物中可能含有的致癌物质的接触时间。


病理学 三、大肠癌 2.遗传因素基于分子遗传学改变，结直肠癌可分为遗传性（家族性）和非遗传性（散发性）两类。遗传性大肠癌典型代表主要有两类：心家族性腺瘤性息肉病(fami li al adenomatous polyposis, F AP)癌变（图11-14)，其发生是由于APC基因的突变；＠遗传性非息肉病性大肠癌(heredit狙"f nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)，其发生是由于错配修复基因(mismatc h repair genes)的突变，如hMSH2、hMLHI等。3.某些伴有肠黏膜增生的漫性肠疾病例如肠息肉状腺瘤、增生性息肉病、幼年性息肉病、绒毛状腺瘤、慢性血吸虫病及慢性溃疡性结肠炎等由于黏膜上皮过度增生而发展为癌。


病理学 三、大肠癌 4.大肠黏膜上皮逐步癌变的分子生物学基础大肠癌发生的分子机制尚未完全明了，但目前认为，在其发生的不同阶段，可出现多种基因异常，除少数遗传性肿瘤外，在大肠癌发生发展过程中，需要众多基因改变的相互作用如APC、c-myc、ras、p53、p16、DCC、MCC、DPC4、BRAF或错配修复基因等。其中约90％的大肠癌中可见cmyc癌基因的过度表达，多数大肠癌有p53基因的突变、Von HippelLindau基因的缺失。近年研究发现某些蛋白表达异常也可能与大肠癌的发生有关（图11-15)。


病理学 三、大肠癌 目前认为，与大肠癌发生关系比较密切的分子机制通路为：(1)APC-!3-catenin通路：大肠癌绝大多数来自原先存在的腺瘤，即所谓腺瘤腺癌顺序(adenoma-c釭cinoma sequence)。如家族性腺瘤性息肉病、遗传性非息肉病性大肠癌。APC基因为一种抑癌基因，可抑制Wnt信号通路，调控细胞增殖和分化，其功能异常，可通过上调!3-catenin，激活促进细胞增殖的基因如myc、cyclinDl等基因的转录，使细胞异常增殖形成肿瘤；散发性大肠癌的发生多认为与APC-!3-catenin-T细胞因子(APC-!3-catenin-Tcf)途径异常、特异基因图11-14结肠多发性息肉病的甲基化静止、有丝分裂稽查点(checkpoint)功能异常等有关。


病理学 形态学变化'主要基因改变`1八．｀心一一,....1-5qAPC基因突变或缺失正常上皮贰APC~-catenin甲基化异常腺上皮增生 12p K-ras基因突变-17pp53基因突变失活18q SMAD2和4基因杂合性缺失-<端粒酶及众多基因异常（二）病理变化好发部位以直肠最多见(50%），其余依次为乙状结肠(20%）、盲肠及升结肠(16%）、横结肠(8%）、降结肠(6%）。肉眼观，大体形态分以下四型：1隆起型肿瘤呈息肉状或盘状向肠腔突出，可伴表浅溃疡，多为分化较高的腺癌。


病理学 形态学变化'主要基因改变`1八．｀心一一,....1-5qAPC基因突变或缺失正常上皮贰APC~-catenin甲基化异常腺上皮增生 2.溃疡型肿瘤表面形成较深溃疡或呈火山口状，本型较多见。3浸润型癌组织向肠壁深层弥漫浸润，常累及肠管全周，导致局部肠壁增厚、变硬，若同时伴有肿瘤间质结缔组织明显增多，则使局部肠管周径明显缩小，形成环状狭窄。4.胶样型肿瘤表面及切面均呈半透明、胶冻状。此型肿瘤预后较差。大肠癌肉眼形态在左右半结肠略有不同，左半结肠癌浸润型多见，易引起肠壁狭窄，早期出现梗阻症状。右半结肠癌隆起息肉型多见。镜下，组织学类型有：管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌（以形成大片黏液湖为特点汃锯齿状腺癌髓样癌、筛状粉刺型腺癌、微乳头状腺癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌等多种类型。


病理学 形态学变化'主要基因改变`1八．｀心一一,....1-5qAPC基因突变或缺失正常上皮贰APC~-catenin甲基化异常腺上皮增生 临床主要以管状腺癌多见。鳞状细胞癌常发生于直肠肛门附近。（三）分期与预后大肠癌的分期对预后判断有一定意义。Duk es分期是由As tl er-Coller于1954年提出经Dukes修改后又几经修改而成。其分期是依据大肠癌癌变扩散范围以及有无局部淋巴结与远隔脏器转移而定（图11-16)。但目前临床广泛采用的是WHO的TNM分期。 黏膜层黏膜肌层上皮内瘤变黏膜下层（黏膜内癌）肌层--.名浆膜嗡嗨未转移淋巴结云；；；；；；屯宁云｀转移淋巴结 WHO肿瘤分类对大肠癌的定义已有明确的界定，大肠肿瘤组织只有侵犯黏膜肌层到达黏膜下层才称为癌。只要不超过黏膜肌层，就不称为癌，而称为上皮内瘤变。原先的上皮重度非典型增生和原位癌归入高级别上皮内瘤变。因为对大肠而言，学者们注意到黏膜内癌（未突破黏膜肌层）5年存活率高达100%。然而肿瘤细胞一旦浸润到黏膜下层，5年存活率明显下降。


病理学 （四）扩散 1.直接蔓延当癌组织浸润肌层达浆膜层后，可直接蔓延至邻近器官，如前列腺、膀胱及腹膜等处。2.转移(1)淋巴道转移：癌组织未穿透肠壁肌层时，较少发生淋巴道转移。一旦穿透肌层，则转移率明显增加。一般先转移至癌所在部位的局部淋巴结，再沿淋巴引流方向到达远隔淋巴结，偶尔可侵入胸导管而达锁骨上淋巴结。(2)血道转移：晚期癌细胞可沿血道转移至肝，甚至更远的器官，例如肺和脑等。(3)种植性转移：癌组织穿破肠壁浆膜后，癌细胞可脱落，播散到腹腔内形成种植性转移。 四、原发性肝癌 原发性肝癌(pri mary carcinoma of the liver)是肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。根据组织学来源和特点分为三型：肝细胞癌、胆管细胞癌和兼有前两者的混合细胞型肝癌。由于各自的地理分布、病因及发病机制、病理形态和生物学特性等均不同，故分别叙述。


病理学 （一）肝细胞癌 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)发生千肝细胞，占原发性肝癌的90％以上。在我国发生率较高多在中年后发病，男多千女。此癌发病隐匿，早期可无临床症状，故临床发现时多为晚期，死亡率较高。近年，甲胎蛋白(AFP)和影像学检查使早期肝癌的检出率明显提高。 1病因尚不清楚，相关因素如下： (1)肝炎病毒：资料已表明HBV和HCV与肝癌关系密切。学者们已发现，肝癌患者常见有HBV基因整合到肝癌细胞基因组内。HBV基因组编码的HBx蛋白能抑制p53蛋白功能，还能激活有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和Janus家族酪氨酸激酶(JAK)信号转导和转录激活因子通路(STATA)，活化原癌基因，诱导肝癌发生。HCV的致癌机制尚不明确，一些证据提示可能与HCV的直接细胞毒作用和宿主介导的免疫损伤有关。(2)肝硬化：我国肝癌常合并肝硬化，尤其是HBV引起的肝硬化。据统计，一般需经7年左右肝硬化可发展为肝癌。(3)酒精：肝癌的致癌因子，间接经由肝硬化，而后修补过程产生肝癌。(4)真菌及其毒素：黄曲霉菌等可引起实验性肝癌，尤其是黄曲霉毒素Bl与肝细胞肝癌的密切关系已被高度重视。


病理学 2.病理变化 肉眼，肿块的大小因病程长短而异，单个或多个，局限性或弥漫性分布，肉眼形态一般可分为四种类型：(1)小肝癌型：单个癌结节最大直径<3c m或两个癌结节合计最大直径<3cm的原发性肝癌（图11-17)。小肝癌多呈球形，界清，切面均匀一致，出血及坏死少见。大多数病例属于早期肝癌。(2)（多）结节型：最常见，通常合并有肝硬化。癌结节可为单个或多个，散在，圆形或椭圆形，大小不等。(3)弥漫型：癌组织弥散于肝内，结节不明显，常发生在肝硬化基础上，形态上与肝硬化易混淆。此型较少见，仅占1％左右。(4)巨块型：肿瘤体积巨大，直径多＞10cm，圆形，右叶多见。切面中心部常有出血、坏死。瘤体周围常有多少不一的卫星状癌结I!l I II I l l|lj[节（图11-18)。本型不合并或仅合并轻度肝J.&.··~岛硬化。镜下，肝细胞癌分化程度差异较大。分化高者癌细胞类似千肝细胞，分泌胆汁，癌细胞图11-17小肝癌肉眼形态排列呈巢状，血管多（似肝血窦），间质少。分化低者异型性明显。癌细胞大小不一，形态各异。除了巨块型外，常并发肝硬化。


病理学 2.病理变化 3.扩散癌组织先在肝内直接蔓延，易在肝内沿门静脉分支播散、转移，使肝内出现多处转移结节。肝外转移通过淋巴道，可转移至肝门淋巴结、上腹部淋巴结和腹膜后淋巴结。晚期通过肝静脉转移至肺、肾上腺、脑及肾等处。侵入肝表面的癌细胞脱落后可形成种植性转移。 （二）胆管细胞癌 胆管细胞癌发生于肝内胆管上皮，占原发性肝癌的10％以下。此型与肝硬化和HBV或HCV感染无关，目前病因不明确，可能与胆管内寄生虫或接触胆管造影剂有关。肉眼：多为单个肿块，含丰富纤维结缔组织，色苍白。镜下：癌细胞呈腺管状排列，可分泌黏液，癌组织间质较多。易发生肝外转移，常见部位为肺、骨、脑等。


病理学 （三）混合细胞型肝癌含有肝细胞癌和胆管细胞癌的成分，极少见。五、胰腺癌 图11-18巨块型肝癌肉眼形态胰腺癌(carcinoma of pancreas)为较少见的消化系统癌肿。患者多在60~80岁，吸烟可使风险加倍，男多于女。约90％的患者出现K-ras基因点突变，也可有c-myc过度表达和p53基因突变。（－）病理变化胰腺癌发生于胰腺的头(60%）、体(15%）、尾部(5%)或累及整个胰腺。肉眼，肿块大小和形态不一，肿瘤呈硬性结节突出于胰腺表面，或瘤结节埋藏于胰腺内，不进行深部取材难以确诊。癌周组织常见硬化，使全腺变硬，甚至剖腹探查时都很难与慢性胰腺炎相鉴别。镜下，常见组织学类型有导管腺癌（占病例85％以上）、襄腺癌、黏液癌及实性癌。还有未分化癌或多形性癌，少见类型有鳞状细胞癌或腺鳞癌。（二）扩散及转移胰头癌早期可直接蔓延至邻近组织和器官，如胆管、十二指肠。稍后转移至胰头旁及胆总管旁淋巴结。经门静脉肝内转移最为常见，尤以体尾部癌为甚，进而侵入腹腔神经丛周淋巴间隙，远处转移至肺和骨等。体尾部癌常伴有多发性静脉血栓形成。（三）临床病理联系胰头癌的主要症状为无痛性黄疽。体尾部癌的主要症状是深部刺痛（癌侵入腹腔神经丛）、腹水（癌侵入门静脉）、脾大（癌压迫脾静脉）、贫血、呕血及便秘等症状，但常无黄疽。如不能早期确诊，预后不佳多在1年内死亡。


病理学 （三）混合细胞型肝癌含有肝细胞癌和胆管细胞癌的成分，极少见。五、胰腺癌  六、胆道肿瘤 （一）肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma)病变特点：以胆总管和肝管、胆袭管汇合处多见。肉眼：息肉状、结节状或胆管壁深部浸润的硬化状。镜下：绝大多数为腺癌（乳头状腺癌、黏液性腺癌及伴有丰富的纤维性间质的硬化性胆管癌），少数为腺鳞癌或鳞癌。临床表现：多见千老年人，以梗阻性黄疽、腹痛和包块等为主。（二）胆囊癌(carcinoma of the gallbladder)病变特点多发生千胆褒底部和颈部。肉眼：痪壁增厚、变硬，灰白色（多呈弥漫浸润性生长），也可呈息肉状生长，基底部较宽。镜下：大多数为腺癌，部分为腺鳞癌或鳞癌。临床表现：女性及老年人多发。因不易早期发现，预后较差。发生与胆石症和慢性胆翍炎等有关。 七、胃肠间质瘤 胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是胃肠道最常见的一类起源千胃肠道间叶组织的肿瘤。好发年龄为50岁以上，儿童罕见。


病理学 七、胃肠间质瘤 病变特点：最常见于胃，其次为小肠，少数可发生于大肠与食管及胃肠道以外（如网膜、肠系膜、盆腔、腹膜后等）。表现为圆形肿物，大多数肿瘤没有完整的包膜，可伴随襄性变、坏死和局灶性出血。其侵袭性行为的危险度与肿瘤大小、核分裂象及发生部位相关。镜下，70％的胃肠道间质瘤呈现梭形细胞，20％为上皮样细胞，胃肠道间质瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞强阳性表达Kit(CD117阳性），还可表达Dogl,60%~70％的胃肠道间质瘤中CD34阳性。


病理学 （王娅兰刘秀萍）第十二章淋巴造血系统疾病第—节淋巴结的良性病变第三节髓系肿瘤一、反应性淋巴结炎一、急性髓系白血病二、特异性淋巴结炎二、骨髓增殖性肿瘤第二节淋巴组织肿瘤附：类白血病反应一、概述第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤二、非霍奇金淋巴瘤Langerhans细胞组织细胞增生症三、霍奇金淋巴瘤 淋巴造血系统包括髓样组织(myeloid tissue)和淋巴样组织(lymphoid tissue)两个部分。髓样组织主要由骨髓和血液中的各种血细胞成分构成，包括红细胞、白细胞（粒细胞、淋巴细胞和单核细胞）以及血小板等。淋巴样组织包括胸腺、脾脏、淋巴结和在人体广泛分布的淋巴组织，如扁桃体、肠道淋巴组织等。


病理学 （王娅兰刘秀萍）第十二章淋巴造血系统疾病第—节淋巴结的良性病变第三节髓系肿瘤一、反应性淋巴结炎一、急性髓系白血病二、特异性淋巴结炎二、骨髓增殖性肿瘤第二节淋巴组织肿瘤附：类白血病反应一、概述第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤二、非霍奇金淋巴瘤Langerhans细胞组织细胞增生症三、霍奇金淋巴瘤 淋巴造血系统的疾病种类繁多，表现为淋巴造血系统各种成分的量和（或）质的变化。量的减少如贫血、白细胞减少症、血小板减少症等，量的增多如反应性白细胞增多症、反应性红细胞增多症、淋巴结反应性增生等；质的改变，即淋巴造血系统的恶性肿瘤。本章将简要介绍淋巴结的一些常见的良性病变，重点讨论淋巴组织的肿瘤性疾病。根据世界卫生组织(WHO)关千淋巴造血组织肿瘤的新版分类(2017年，修订的第4版），分别介绍淋巴组织肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞和树突状细胞肿瘤。


病理学 第一节淋巴结的良性病变 淋巴结是外周淋巴器官，在人体颈部、腋窝和腹股沟等处浅表部位及纵隔、腹膜后等深部组织均有相对集中的淋巴结组群存在。淋巴结表面有纤维被膜，输入淋巴管穿越被膜与淋巴窦相连通。淋巴结分为皮质和髓质，皮质与髓质的交界区称为淋巴结的副皮质区。皮质位千被膜下方，由淋巴滤泡和弥散淋巴组织组成，主要是B淋巴细胞。发育良好的淋巴滤泡由生发中心和周围的套区组成。位千皮质深层的副皮质区主要为T淋巴细胞。髓质由髓索及其间的髓窦组成。淋巴液在淋巴窦中缓慢流动，清除抗原性异物，起到过滤作用。淋巴结作为人体重要的免疫器官和防御屏障，常受到各种刺激，如各类病原微生物感染、化学药物外来的毒物、异物、机体自身的代谢产物、变性坏死组织等多种因素都可成为抗原或致敏原刺激淋巴结内的淋巴细胞、组织细胞和树突状细胞的增生，导致淋巴结肿大。淋巴结的增生是机体免疫反应的具体表现。根据病因组织病理学改变及临床表现，可将淋巴结的良性病变分为三类：一是反应性淋巴结炎；二是特异性淋巴结炎；三是原因不明的淋巴增生性疾病，如巨大淋巴结增殖症以及伴巨大淋巴结病的窦组织细胞增生症等。


病理学 一、反应性淋巴结炎 反应性淋巴结炎(reactive lymphadenitis)是淋巴结最常见的良性病变，微生物感染或炎症刺激可导致白细胞增多和淋巴结肿大。引起淋巴结炎的原因多种多样，但其病理变化基本相似，缺乏特异性，故称为非特异性淋巴结炎，又可分为急性和慢性非特异性淋巴结炎。（一）急性非特异性淋巴结炎常见于局部感染的引流淋巴结，病原体可由发生感染的部位引流入引流区淋巴结。病理变化大体上，发炎的淋巴结肿胀，灰红色。镜下可见淋巴滤泡增生，生发中心扩大。如果是化脓菌感染，滤泡生发中心可能会发生坏死，形成脓肿；而感染不严重时，可见中性粒细胞在滤泡周即或淋巴窦内浸润。临床表现由于炎细胞浸润和水肿，病变淋巴结肿大。淋巴结被膜受到牵拉，产生局部疼痛和触痛。当有脓肿形成时，则有波动感，其被毅的皮肤发红，有时可穿破皮肤而形成窦道。（二）慢性非特异性淋巴结炎慢性非特异性淋巴结炎常引起淋巴结反应性增生(reac tive hyperplasia of lymph n odes)，根据病因不同，淋巴结的病理变化可表现为淋巴滤泡增生、副皮质区增生和窦组织细胞增生等不同的形态学改变。


病理学 一、反应性淋巴结炎 1.淋巴滤泡增生常由刺激B细胞增生的免疫反应引起。淋巴滤泡增大且数量增多，生发中心明显扩大，内有各种激活的B淋巴细胞（图12-1)。生发中心周围有套区细胞围绕。在类风湿关节炎和人类免疫缺陷病毒(human immunodefic iency viru s, HIV)感染的早期也有明显的淋巴滤泡增生。淋巴滤泡增生需要与滤泡性淋巴瘤相鉴别。2.副皮质区增生常见于病毒感染，特别是传染性单核细胞增生症、接种病毒性疫苗后以及药物引起的过敏反应等。病变特征是淋巴结的副皮质区增宽，可见活化的免疫母细胞，这些细胞的体积是静止淋巴细胞的3~4倍，核圆形，染色质块状，图12-1淋巴结反应性增生淋巴滤泡增生，生发中心明显扩大，周围有套区有一个或数个核仁，细胞质较丰富，略呈嗜碱性，常细胞围绕；生发中心内细胞成分多样，核较大伴有血管内皮细胞增生和淋巴窦扩张。3.窦组织细胞增生这一类型多见千癌肿引流区的淋巴结，也见千淋巴造影后的淋巴结。表现为淋巴窦明显扩张，窦内巨噬细胞增生和内皮细胞肥大。临床表现淋巴结的慢性炎症反应患者无明显感觉，临床做淋巴结活检的目的是为了排除淋巴结的肿瘤疾病或特殊感染。


病理学 二、特异性淋巴结炎 除了非特异性淋巴结炎，淋巴结还可发生各种各样的特异性炎症。有些由特殊的病原微生物引起，有特殊的病理形态学改变，在病变组织、分泌物或体液中可能找到相关的病原体，在临床上需要特殊的药物治疗。有些由未知原因引起，具有特异的临床和病理特征。 （一）淋巴结真菌感染 淋巴结的真菌感染不多见，通常是作为机体全身感染的一部分而存在的，真菌是条件致病菌，常见于免疫力低下的人群。临床上患者常表现为局部或全身淋巴结不同程度的肿大，一般是先感染皮肤黏膜和器官，而后继发于局部淋巴结。淋巴结感染的真菌有曲菌、新型隐球菌和组织胞浆菌等。


病理学 （一）淋巴结真菌感染 曲菌感染的基本病变是化脓性炎及脓肿形成，采用PAS或六胺银特殊染色可清楚地显示曲菌的分隔菌丝。而新型隐球菌感染为肉芽肿性炎，黏液卡红或PAS染色在病灶中或多核巨细胞的胞质内可见到有较厚荚膜的菌体，呈球形的芽胞。组织胞浆菌感染的病灶中常有巨噬细胞增生和肉芽肿性炎，采用Grocot t六胺银或吉姆萨(Giemsa)染色显示在巨噬细胞的胞质内吞噬有许多呈圆形的抱子体。（二）猫抓病猫抓病(cat-scratch disease)是由汉赛巴通体属(Bartonella henselae)立克次体感染引起的自限性淋巴结炎。患者被猫抓伤或咬破皮肤后1~2周出现淋巴结肿大，皮损部位可出现红斑状丘疹、脓疤或痴皮。皮肤感染局部的引流区淋巴结肿大，多数位于腋下和颈部。病理变化是由组织细胞演变的上皮样细胞形成肉芽肿，肉芽肿中央可见中性粒细胞浸润，形成化脓性肉芽肿，有较多B淋巴细胞浸润。淋巴结的典型病变及有猫等宠物抓伤史和病原体检查阳性者，可以确定诊断。大多数患者淋巴结肿大在2~4个月后自行消退。


病理学 （三）传染性单核细胞增多症 传染性单核细胞增多症(infec tious mononucleosis)由嗜B淋巴细胞的EB病毒（庖疹病毒的一种）感染引起，病变可累及血液、淋巴结、脾脏、肝脏和中枢神经系统。周围血象的白细胞计数增高，淋巴细胞占比升高，其中可见到C D8十的异型T淋巴细胞。患者出现淋巴结肿大，尤其是颈后、腋下和腹股沟淋巴结，组织学上可见增生活跃的淋巴细胞主要分布在副皮质区，滤泡增大。偶见双核大细胞，有时形态与霍奇金淋巴瘤的标志性R-S细胞相似，此病容易被误诊为恶性淋巴瘤，需参考病史或做特殊检查以排除淋巴瘤的可能。大多数病例出现脾大，脾脏的组织学改变与淋巴结类似，偶可出现脾脏自发破裂。传染性单核细胞增多症好发千青少年，典型的临床表现为不规则发热、咽炎、淋巴结和肝脾大等症状，是一种自限性的淋巴组织增生性疾病，病程持续4~6周，多数预后较好。如果体内T淋巴细胞的功能和抗EB病毒抗体的形成占优势，受病毒感染的B淋巴细胞及其病毒本身将会被消灭清除；相反，若T细胞的免疫监视功能存在缺陷，则有可能转变为慢性持续性感染，引起EB病毒感染的B细胞无限增殖而转变为恶性淋巴瘤。


病理学 （四）组织细胞性坏死性淋巴结炎 组织细胞性坏死性淋巴结炎(histiocytic necro血ng lymphadenitis)多见于年轻女性，具体病因不明。患者颈部淋巴结轻度肿大、有轻微疼痛，常出图12-2组织细胞性坏死性淋巴结炎现持续发热。组织学表现为淋巴结被膜下和副皮淋巴结发生灶性凝固性坏死（左上），有明显质区不规则的片状或灶性坏死，可见明显的核碎的核碎片，坏死灶周围可见组织细胞（巨噬细片，中性粒细胞稀少或缺如；在坏死灶及周边可有胞）和淋巴细胞活跃增生形态多样的巨噬细胞和前体浆细胞样树突细胞活跃增生（图12-2)，常见吞噬核碎片的现象；可见较多T淋巴细胞等。这种形态学表现很容易被误诊为淋巴瘤。而在病变周围区域淋巴结的结构和细胞形态基本正常。该疾病是自限性的，多数患者在2~3个月内自愈，再次复发者少见。 第二节淋巴组织肿瘤—、概述 (—)淋巴组织肿瘤的概念淋巴组织肿瘤(lymphoid neoplasms)指来源千淋巴细胞及其前体细胞的恶性肿瘤，包括淋巴瘤、淋1£0勹，巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤等。近年来淋巴组织肿瘤的发病率在国内外均呈上升趋势。


病理学 第二节淋巴组织肿瘤—、概述 淋巴瘤(lymphoma)可原发千淋巴结和结外淋巴组织，是人类较为常见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的3%～4%，占我国各种恶性肿瘤发病的第11位。可分为两大类：霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)。大多数淋巴瘤是B细胞源性，其次为Tl NK细胞源性，组织细胞性肿瘤罕见。


病理学 第二节淋巴组织肿瘤—、概述 各种类型淋巴瘤的临床表现与其病变部位关系密切，大多数患者会出现无痛性、进行性淋巴结肿大，肿大淋巴结的直径常大千2cm，可表现为局部或全身性淋巴结肿大。淋巴瘤患者可出现发热、盗汗和体重下降的表现，被称为B症状(B sy mptom)。国际预后指数(i n ternational prognostic ind ex)是评价淋巴瘤预后的重要参数，主要根据患者的年龄、分期、血清乳酸脱氢酶水平、ECOG/Zubrod体力状况评分和结外部位受累数量进行评分。淋巴瘤患者常会出现各种免疫功能异常的现象，如对感染的易感性增加，或因免疫耐受的崩溃而出现自身免疫反应等。在淋巴细胞性白血病患者，因肿瘤细胞在骨髓内增生和浸润引起造血功能障碍而导致患者出现贫血和出血等表现。此外，一些淋巴组织肿瘤的临床表现还与其肿瘤细胞所产生或分泌的物质或细胞因子有关，如浆细胞肿瘤患者，因其肿瘤细胞产生过量的免疫球蛋白而致继发性肾脏损害等；T细胞淋巴瘤患者常有发热，则是因肿瘤细胞产生的细胞因子和化学因子所致。淋巴瘤的确诊主要依靠淋巴结或者其他受累器官的病理组织学检查。


病理学 （二）病因与发病机制 1.病毒和细菌EB病毒(EBV)感染与恶性淋巴瘤的发生关系密切，在霍奇金淋巴瘤病例中EB病毒检出率可高达75%；鼻型NKIT细胞淋巴瘤EB病毒检测阳性率可达90%-100%；非洲地方性Burk山淋巴瘤几乎都存在EB病毒潜伏感染。体外实验证实EB病毒能使人类正常B淋巴细胞发生转化。EB病群的致瘤机制认为有两种可能途径：(DEB病毒感染宿主细胞后，EB病毒基因整合到宿主基因组中，从而引起肿瘤的发生；＠病毒基因组编码的产物可诱导和促进肿瘤的发生。如EB病毒编码的LMPl是一种致瘤性潜伏膜蛋白，能够抑制细胞DNA损伤修复，并能激活NF-KB、PI3K/Akt通路及其他信号转导通路，从而促进肿瘤的发生。此外，人类T细胞白血病病毒－1(Human T cell leukemia virus type1, HTL V-1)被认为是成人T细胞白血病／淋巴瘤的病因。幽门螺杆菌(H. pylori)的感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生有关。


病理学 （二）病因与发病机制 2.免疫缺陷或抑制恶性淋巴瘤是免疫系统的恶性肿瘤，机体免疫功能低下是恶性淋巴瘤的重要原因和发病条件。很多原发性免疫缺陷及获得性免疫功能障碍的患者容易发生淋巴瘤，如共济失调性毛细血管扩张症、X染色体连锁的淋巴组织增生症、入类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、涎腺Sjogren综合征、桥本甲状腺炎及某些需要长期使用免疫抑制药物治疗的患者（接受器官移植的患者）等，淋巴瘤的发病儿率明显高于常人。3.职业暴露和环境因素长期接触溶剂、皮革、染料、杀虫剂和除草剂等暴露因素会增加患淋巴瘤的风险。木工行业，木尘、苯的暴露史与霍奇金淋巴瘤的发病率高度相关。医院放射科和核电厂工人等接触放射线的人群，浆细胞骨髓瘤的发病率也有所增加。4.遗传因素淋巴瘤有时呈现明显的家族聚集性，如慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的一级亲属中发生淋巴瘤的风险增加2~7倍。浆细胞骨髓瘤患者直系亲属的患病率是普通人的3.7倍以上。某些类型的淋巴瘤常存在重现性的染色体缺失或扩增、易位和基因突变等遗传学异常。这些遗传学改变可引起癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活，造成淋巴细胞恶性增殖，形成淋巴瘤。


病理学 （三）淋巴细胞的分化与淋巴瘤 B和T细胞都来自骨髓干细胞，在骨髓内发育为前体B细胞和前体T细胞。正常B细胞的分化开始千前体B淋巴细胞，它们经过VDJ基因重排并分化成表面膜免疫球蛋白(slg)阳性、未受抗原刺激的初始B细胞(naive B cell)，然后离开骨髓，经血液循环迁移定居到外周淋巴器官初级滤汇｛戊i泡的套区，介导体液免疫应答；当遇到外来抗原刺激，初始B细胞活化并向母细胞转化、增殖，形成次级滤泡，最终成熟为具有抗体分泌能力的浆细胞和记忆B细胞。骨髓前体T细胞在胸腺发育成熟为初始T细胞(na"ive T cell)，然后从胸腺迁出而进入外周淋巴器官；当与抗原接触后，活化、增殖并分化为不同效应功能的T细胞（辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞和记忆T细胞），-yl3T细胞也是在胸腺分化而来，NK细胞由骨髓的前体细胞分化而来。在淋巴细胞分化过程的任何阶段，都可能发生恶变，形成肿瘤。肿瘤性增生的淋巴细胞可看成是被阻断在B细胞和T细胞分化过程中的某一阶段淋巴细胞的克隆性增生所致（图12-3)，多数淋巴组织肿瘤类似于正常B细胞和T细胞分化过程中某个阶段的细胞形态和免疫表型，因此可以从形态学、免疫表型和基因水平上来判定肿瘤细胞的属性(cell lineage)，这也是淋巴组织肿瘤的形态学和免疫表型分类，以及病理诊断的基础。


病理学 （三）淋巴细胞的分化与淋巴瘤  , NK细胞NK/T细胞淋巴瘤衍T细胞淋巴瘤纵大B细胞淋巴瘤胸腺B骨骰}胸腺I成人T细胞淋巴瘤I讲巴母细胞性白血病／淋巴瘤前体厂f细胞T细血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 淋巴『细胞外周T细胞淋巴结.＝斗外周T细胞淋巴瘤I图12-3淋巴细胞分化成熟模式图及与各种类型淋巴瘤之间的关系在正常B和T细胞分化过程中，需要发生抗原受体基因重排，这一机制确保每一个分化成熟的淋巴细胞具有独一无二的抗原受体。在多数淋巴组织肿瘤，肿瘤性祖细胞产生的所有子细胞具有相同的抗原受体基因构型和序列，并合成相同类型的抗原受体蛋白［免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)］，即单克隆性。正常免疫反应是多克隆性的，其组成的淋巴细胞群体表达多种不同的抗原受体。因此进行抗原受体基因及其蛋白产物的分析可用千区别反应性（多克隆性）和肿瘤性（单克隆性）淋巴增生。


病理学 , NK细胞NK/T细胞淋巴瘤衍T细胞淋巴瘤纵大B细胞淋巴瘤胸腺B骨骰}胸腺I成人T细胞淋巴瘤I讲巴母细胞性白血病／淋巴瘤前体厂f细胞T细血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 在免疫表型上，CD2、CD3、CD4、CD7和CD8是T细胞及其肿瘤的标志；CD19、CD20、CD79a、PAXS和表面Ig是B细胞及其肿瘤的标记；CD56是NK细胞的标记。幼稚的B和T细胞（淋巴母细胞）表达末端脱氧核昔酸转移酶(term inal deoxynucleotidyl transferase, TdT)，区别于成熟的淋巴细胞肿瘤。而另一些标记如CD13、CD33、CD117和MPO常在髓样细胞表达，因此可用来区别髓系肿瘤与淋巴肿瘤。 （四）WHO关于淋巴组织肿瘤的分类 淋巴造血组织肿瘤分类较为复杂，特别是对于非霍奇金淋巴瘤(NHL)曾有许多不同的分类法，从1966年Rappaport分类、1975年Lukes和Collins分类、1982年的工作分类、1992年Kiel分类、1994年REAL分类、2001年、2008和2017年世界卫生组织(WHO)分类等（表12-1)，淋巴瘤分类的演变反映了淋巴瘤研究的进展。


病理学 （四）WHO关于淋巴组织肿瘤的分类 目前，WHO淋巴造血组织肿瘤分类已被广泛认同，历经几次修订，2017年出版了第四版的修订版本，其分类原则和要点是：O以细胞谱系(lineage)为线索，根据细胞谱系的不同分为淋巴系肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞与树突状细胞肿瘤；＠结合形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来判断恶性淋巴瘤的每一类型，将每一类型淋巴瘤都定义为一个独特的疾病实体(disease entity)；＠引人临床亚型和形态学变异型的概念，对一些有特殊临床病理表现、免疫表型和遗传学改变的淋巴组织肿瘤被单独列出或作为新的亚型提出，随着现代肿瘤治疗的发展，淋巴造血组织肿瘤的亚型分类对千准确的个体化治疗非常重要；＠根据淋巴瘤的临床经过及其生物学行为，采用了惰性(indolent)、局限性惰性(locally indolent)侵袭性(aggressive)和高度侵袭性(highly aggressive)淋巴瘤的概念，更容易为临床医生所理解（表12-2)。惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤B细胞CLU小淋巴细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤（包括ALCL,AITL)淋巴浆细胞性淋巴瘤.NKlT细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤套细胞淋巴瘤．淋巴母细胞性淋巴瘤局限性惰性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤MALT型原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤注：．代表在该组中侵袭性尿强的近几年各种类型淋巴瘤高通量测序成果进展非常快，很多淋巴瘤的重现性遗传变异被发现，这些重现性遗传变异的发现促进了对不同类型淋巴瘤发病机制的认识，同时也逐渐应用到了淋巴瘤的诊断、分型、预后判断和靶向治疗研究中，修订版分类中特别注重了这些重现性遗传变异。因此，淋巴瘤的诊断和分类必须结合形态学、免疫表型、分子细胞遗传学检测和临床特征c非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)占所有淋巴瘤的80%-90%，其中2/3原发于淋巴结，1/3原发于淋巴结外器官或组织，如消化道、呼吸道、皮肤、涎腺、甲状腺和中枢神经系统等部位。我国成人淋巴结发病率最高的NHL是弥漫性大B细胞淋巴瘤，在儿童和青少年则是急性淋巴母细胞白血病／淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。淋巴结外淋巴瘤主要有黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和鼻型NK/T细胞淋巴瘤。


病理学 （四）WHO关于淋巴组织肿瘤的分类 淋巴结和结外淋巴组织的NHL都有向其他淋巴结或全身其他器官组织如脾、肝和骨髓等扩散的倾向。NHL侵犯骨髓或累及骨髓的现象，是指发生在髓外部位的淋巴瘤细胞侵犯骨髓。而在某些NHL，淋巴瘤与淋巴细胞白血病有重叠，两者为同一疾病的不同发展阶段，当只表现为瘤块，不伴或仅有轻微血液和骨髓受累时，应视为淋巴瘤；当存在广泛骨髓、血液受累时诊断为淋巴细胞性白血病更为合适。在WHO分类中，根据肿瘤细胞的起源和属性，非霍奇金淋巴瘤(NHL)分为三大类：前体淋巴细胞肿瘤（前体B细胞和T细胞肿瘤）、成熟（外周）B细胞肿瘤、成熟（外周）T细胞和NK细胞肿瘤，见表12-1。下面将对NHL的一些常见类型进行介绍。 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 前体淋巴细胞肿瘤，即急性淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, ALL)，是不成熟的前体淋巴细胞（又称淋巴母细胞）来源的一类高度侵袭性肿瘤，包括B淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(B-ALL)、T淋巴母细胞白血病／淋巴瘤(T-ALL)两种类型，两者的细胞形态和临床预后相似。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 B-ALL患者多为儿童，常表现为白血病，一般有广泛的骨髓累及和外周血白细胞数量增加。T-ALL多见千青少年，表现为局部包块，常累及胸腺。病理变化淋巴结的正常结构完全破坏，被肿瘤性淋巴母细胞所取代，肿瘤细胞可浸润被膜和结图12-4淋巴母细胞淋巴瘤外组织。瘤细胞的体积比小淋巴细胞略大，胞质稀中等大小、形态一致的异型淋巴细胞密集分少，核染色质均匀，可出现小核仁，核分裂象多见布，染色质均匀一致，偶见小核仁；右上插图（图12-4)。B和T淋巴母细胞在形态学上不易区戊。显示肿瘤细胞TdT阳性分，必须借助于免疫表型检测。免疫表型和细胞遗传学约95％病例的瘤细胞表达原始淋巴细胞的标记：TdT和CD34，还可表达CDlO、CDl a，以及B或T细胞抗原。细胞遗传学检测部分ALL瘤细胞有异常核型、染色体易位和重排。根据不同类型的重现性染色体易位，将ALL分类成为不同的遗传学亚型，这些亚型的预后和治疗不同。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 临床表现多数患者的年龄在15岁以下，常在数日或数周内发病，病情进展迅速。患者可有贫血、粒细胞和血小板减少、出血和继发感染等，常有淋巴结肿大和脾大。B-ALL患者主要累及淋巴结。50%~70%的T-ALL患者有纵隔（胸腺）肿块，因而有时可致纵隔内的大血管或气道受压，但也常有白血病征象。ALL对治疗反应很敏感，用强力化疗，95％患者可获完全缓解。遗传学异常可影响ALL患者的预后，如存在t(9;22)(q34; ql1.2)(BCR-ABLJ基因融合）染色体易位的B-ALL患者预后最差。（二）成熟B细胞肿瘤约85％的NHL是成熟B细胞肿瘤，最常见的两种类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。成熟的B细胞肿瘤是B淋巴细胞在其分化的不同阶段发生的克隆性肿瘤，其肿瘤细胞形态和免疫表型类似于不同分化阶段的正常B细胞，根据它们假定的细胞起源将其分为若干类型。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 1慢性淋巴细胞性白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)是成熟B细胞来源的惰性肿瘤。因为肿瘤发展的时期不同，在临床和病理上可表现为小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或淋巴瘤与白血病共存的状态。CLL和SLL在形态学、免疫表型和基因型等方面均相似。CLL的诊断要求外周血CD5十肿瘤性B淋巴细胞绝对计数;;,;5xl09I L。而SLL则代表单纯累及外周淋巴结组织，血象和骨髓象均无白血12号染色体三倍体、llq22缺失、17ql3缺失和13ql4基因突变。TP53、NOTCHJ/2、SF3B1、B1RC3、ATM基因常出现突变，与患者预后差相关。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 临床表现CLUSLL常见于50岁以上老年入，男性明显多于女性，病情进展缓慢。一般无自觉症状或其表现缺乏特异性，半数患者有全身淋巴结肿大和肝脾大，还可出现低丙种球蛋白血症和自身免疫异常等。CLUSLL的病程和预后主要与临床分期有关，平均生存期为4~6年。有llq和17q缺失者，提示预后不良。随着病程的进展，极少数的CLL患者（约5%）可转化为幼淋巴细胞白血病，约3％患者可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤。转化后患者的预后不良，多在1年内死亡。2.滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤。欧、美国家常见，占所有NHL的29%；发病率在我国及其他亚洲国家较低，占NHL的5%～10%。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 病理变化FL肿瘤细胞常呈明显的滤泡样生长方式，滤泡大小形状相似，界限不清楚（图12-6)。肿瘤性滤泡主要由中心细胞(centrocyte, CC)和中心母细胞(centroblast, CB)以不同比例组成。中心细胞的体积小至中等大，核形不规则，核仁不明显；中心母细胞的体积较大，比正常淋巴细胞大2~3倍，核圆形或卵圆形，染色质呈块状近核膜分布，有l~3个近核膜的小核仁。根据中心母细胞的数目将FL分为l~3级。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 免疫表型和细胞遗传学FL的肿瘤细胞具有正常生发中心细胞的免疫表型，表达CD19、CD20、CDlO、Bcl6和单克隆性的表面Ig。t(14;18)染色体易位是FL的特征性细胞遗传学改变，其结果是14号染色体上的lgH基因和18号染色体上的BCL-2基因拼接，导致BCL-2基因的活化以及Bcl2蛋白的高表达，Bcl2蛋白具有抗细胞凋亡作用。约90％病例的肿瘤细胞表达Bcl2蛋白（图12-6)，而正常滤泡生发中心B细胞为Bcl2阴性，这是区别反应性增生的滤泡和FL的肿瘤性滤泡的有用标记。CREBBP、EZH2和Mll2等染色质稳定性的调控基因突变是FL中最常见的驱动基因。临床表现FL多见千中老年人。主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大，以腹股沟淋巴结受累多见。常有脾大，部分患者发热和乏力等，约40％病例有骨髓受累。FL难以治愈，但在临床上表现为惰性过程，病情进展缓慢，预后较好，10年生存率超过50%。约30％的FL患者会转化或进展为弥漫性大B细胞淋巴瘤，预示治疗将很困难。特殊亚型：原位FL、原发胃肠道FL和儿童型FL预后很好。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 3.弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)为弥漫性增生的大B细胞恶性肿瘤，是一组异质性的侵袭性淋巴瘤，占所有NHL的30%-40%，是最常见的NHL类型。该肿瘤可原发于淋巴结或结外任何部位，如纵隔、口咽环、胃肠道、皮肤、骨和脑等处；也可以是其他惰性淋巴瘤发展和转化而来（继发性）。病理变化正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫的肿瘤组织侵占取代。DLBCL的组织学形态变异大，基本组织学表现为形态相对单一、体积较大的异型淋巴细胞弥漫浸润，瘤细胞的直径为小淋巴细胞的3~5倍。细胞形态多样，类似中心母细胞、免疫母细胞、间变大细胞或浆母细胞。核圆形或卵圆形，染色质块状，有单个或多个核仁（图12-7)。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 图12-6滤泡性淋巴瘤图12-7弥漫大B细胞淋巴瘤A淋巴结构破坏，由大小相近的肿瘤性滤泡取体积较大的肿瘤性淋巴细胞弥漫排列，核大，染代；B．肿瘤细胞表达Bcl2抗原色质块状，形态各异，可见小核仁，右上插图为CD20免疫组化染色免疫表型和细胞遗传学肿瘤细胞表达B细胞分化抗原CD19、CD20和CD79a。同时高表达Myc和Bcl2蛋白的DLBCL被称为｀双表达“DLBCL，预后较差。约15%DLBCL出现BC区基因易位，约10％的DLBCL出现MYC基因异位，约21％出现BCL6基因异位，当在同一病例中同时出现MYC与BC旦异位或MYC与BCL6异位时，被称为“双打击＂淋巴瘤(Double hit lymphoma)，常常发生千老年入，对于常规的R-CHOP化疗方案反应差，预后不良。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 利用cDNA芯片检测基因表达谱，发现DLBCL存在两种不同的分子亚群：心生发中心B细胞来源的DLBCL(GCB-DLBCL)；＠活化B细胞来源的DLBCL(ABC-DLB CL)。提示DLBCL存在不同的B细胞起源及分子改变。GCB-DLBCL的预后比ABC-DLBCL的预后好。高通量测序结果表明DLBCL存在大量的基因突变。与滤泡性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤这些生发中心来源的B细胞淋巴瘤相似，GCB-DLBCL通常出现与表观遗传调控相关基因的突变，如：ML应、EZH2、MEF2b等基因；而ABC-DLBCL常常出现B细胞受体途径相关基因突变，如：CD79B、MYD88、CARDJJ、TNFAJP3等基因，常常具有NF心信号途径的激活。这种现象提示了两种类型淋巴瘤发病机制不同，对于治疗方案选择上有一定的指导意义。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 临床表现老年男性患者略多，平均年龄60岁，也可见于儿童和青年。常在短期内出现单个或多个淋巴结迅速长大，或结外部位出现迅速增大的肿块，病情进展迅速，可累及肝脾，但骨髓受累者少见。DLBCL属于侵袭性肿瘤，预后较差，若未及时诊断和治疗，患者会在短期内死亡。DLBCL对化疗敏感，采用加强联合化疗，60%-80％的患者可完全缓解，约50％的患者可达临床痊愈。抗B细胞CD20的单克隆抗体(Ri tuximab，利妥昔单抗）与化疗方案的联合使用，可显著改善DLBCL患者的预后，是临床上生物治疗成功的范例之一。当前，针对B细胞受体途径中的重要靶分子进行的靶向治疗也取得了良好的疗效。根据其发生部位、病变特征、临床表现或遗传改变不同，DLBCL还有其他多种临床亚型，如原发纵隔大B细胞淋巴瘤、原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤（腿型）、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、慢性炎症相关性大B细胞淋巴瘤和伴有IRF4基因转位相关大B细胞淋巴瘤等。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 4. Burkitt淋巴瘤(Burk巾lymphoma, BL)是淋巴滤泡生发中心细胞或生发中心后B细胞起源的高度侵袭性肿瘤。BL有三种临床亚型：心地方性BL：多见于非洲赤道附近地区，是非洲儿童最常见的恶性肿瘤，发病高峰年龄在4~7岁；EB病毒潜伏感染与非洲的地方性BL的发病密切相关，所有患者中的绝大多数肿瘤细胞内能检测到EB病毒基因，EB病毒最早也是从非洲儿童Burkitt淋巴瘤组织传代培养中分离出来的。＠散发性BL：全球各地均可发生，但发病率不高，只占所有淋巴瘤的达IgM，不表达Bcl2或呈弱阳性。瘤细胞增殖活性标记Ki67染色几乎100％阳性。BL大都存在与第8号染色体上MYC基因有关的易位，最常见的为t(8;14)(q24;q32)，导致位千8q24的MYC癌基因易位到14q32上和免疫球蛋白重链基因相邻，因受免疫球蛋白重链增强子调控而使MYC癌基因过度表达，促使细胞发生恶性转化这在淋巴瘤的发生中起了重要作用。BL也可出现MYC基因、转录因子ID3及其负性调控基因TCF3的高频突变。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 临床表现BL多见千儿童和青年人，地方性BL常发生于淋巴结外的器官和组织，可累及颌骨，表现为颌面部巨大包块（见图12-8)。散发性BL常发生在回盲部，表现为腹腔内巨大肿物。在免疫缺陷相关性BL，淋巴结和骨髓是常见的受累部位。BL属于高度侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞倍增时间短，可看作淋巴瘤中的急症需要尽早诊断和治疗；对短期、大剂量化疗反应好，多数儿童和年轻患者可治愈，而在年长成人患者预后较差。5结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤）边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL)最初在黏膜部位被认识，又称之为黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。MALT淋巴瘤占所有B细胞淋巴瘤的7%～8%。多数为成人。发病部位以胃肠道最多见，其次为眼附属器、皮肤、甲状腺、肺、涎腺及乳腺等。MZL也可以发生于脾脏、淋巴结等部位，是不同的亚型。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 MALT淋巴瘤之所以受到关注是因为其特殊的发病机制：心常有慢性炎症、自身免疫病或某些特殊病原微生物感染等基础疾病，如：涎腺的Sj ogren综合征、桥本甲状腺炎和幽门螺杆菌性胃炎等，炎症刺激导致结外淋巴组织积聚，在上述疾病的基础上，发生MALT淋巴瘤；＠病变可长期局限千原发部位而不扩散，仅在疾病的后期，才发生系统性播散；＠初始病因根除后，肿瘤可能消退。采用抗幽门螺杆菌治疗，对幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤可达到长期缓解。病理变化MALT淋巴瘤的病变特点是：少肿瘤细胞常见于淋巴滤泡套区的外侧，围绕淋巴滤泡浸润于边缘区；＠瘤细胞主要是小到中等大小的B细胞，细胞核形态不规则；＠淋巴瘤细胞常侵入腺体上皮组织中，形成淋巴上皮病变(lympho-epithel ial lesion)；＠常见浆细胞分化；＠有时瘤细胞侵入生发中心，形成滤泡内植入现象。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 免疫表型和细胞遗传学MALT淋巴瘤的肿瘤细胞CD20、CD79a阳性，而CD5、CDlO、CD23、cyclin D1阴性。表面免疫球蛋白IgM、IgA阳性，IgD阴性。t(11;18)(q2l;q21)染色体易位是胃和肺MALT淋巴瘤常发生的特征性细胞遗传学改变，导致了API2-MALTJ基因的融合，预示抗生素的治疗效果不佳。临床表现在慢性炎症的基础上发生的MALT淋巴瘤经历了一个从反应性淋巴细胞增生向B细胞淋巴瘤发展的恶性转化过程，演变形成B细胞肿瘤。MALT淋巴瘤具有惰性的临床过程，缓慢扩散，多数MALT淋巴瘤病例预后良好。但晚期可发生远距离转移，甚至累及骨髓，部分病例可向DLBCL转化。6.浆细胞肿瘤及其相关疾病该组疾病的共同特征是处于分化末端的B细胞克隆性增生，瘤细胞合成并分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段。这类疾病多数是恶性的，包括浆细胞骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、意义未定的单克隆'Y球蛋白血症、轻链和重链沉积病等。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 肿瘤性浆细胞常合成过量的轻链和重链，以及完全的免疫球蛋白(Ig)。有时只产生轻链或重链，游离的轻链即Bence Jones蛋白，因其分子量小，可以迅速经尿排出体外。在肾衰竭或有超高水平的轻链合成的患者，在外周血中可检出游离轻链。下面以浆细胞骨髓瘤为代表进行简要介绍。浆细胞骨髓瘤，又名多发性骨髓瘤(multiple myeloma)，以多灶性骨骼受累为特征，同时可播散到淋巴结和结外器官或组织。病理变化浆细胞骨髓瘤的特征性病理变化是全身骨骼系统的多发性溶骨性病变，其内充满质软、胶冻状、鱼肉样的肿瘤组织。肿瘤常累及骨髓中造血最活跃的部位，如：脊椎、肋骨、颅骨、盆骨、股骨、锁骨和肩肿骨等。病变从髓腔开始，可破坏骨皮质，常致病理性骨折。影像学检查表现为敲凿性骨缺损病灶（图12-9)。组织学表现多为分化不成熟的浆细胞大量增生形成片状浸润病灶，肿瘤性浆细胞取代正常骨髓组织，瘤细胞胞质呈嗜碱性，核偏于一侧（见图12-9)。在一些病例的骨髓中，也可出现不成熟的浆母细胞或多形性瘤细胞。随着疾病的进展，在脾、肝、肾、肺、淋巴结和其他部位的软组织中可见到异常浆细胞浸润。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 A. X线片示颅骨的多发性破坏病变；B肿瘤性浆细胞弥漫增生浸润，胞质偏嗜碱性；C.患者颅骨标本，可见大小不等的骨质砐坏区；D患者血清蛋白电泳图，示异常单克隆丫球蛋白(M蛋白峰，绿色）免疫表型和细胞遗传学浆细胞骨髓瘤的瘤细胞表达CD138和CD38等浆细胞标记，但不表达CD19和CD20。表达克隆性胞质内Ig，以IgG和IgA多见，缺乏表面Ig，有Ig轻链限制性表达。存在I g重链和轻链基因的克隆性重排。20%~60％的病例有染色体的结构或数量的异常，最常见的是染色体13单体、13q l4缺失和14q32转位。约55％的病例出现免疫球蛋白重链基因位点的易位，大部分易位同时也累及了其他染色体上癌基因的位点，这些癌基因包括CCNDJ I11ql3、MAF/16q23、FGFR3/MMSETl4pl6.3、CCND3/6p21和MAFBl20ql1,这些基因易位的出现提示预后不良。


病理学 （－）前体B细胞和T细胞肿瘤 临床表现浆细胞骨髓瘤多发生于中、老年人，患者的临床表现主要是因为：肿瘤性浆细胞的器官浸润，尤其是骨的浸润；具有异常理化特性的Ig的产生；正常体液免疫受到抑制。肿瘤引起广泛骨骼破坏和溶骨病损，可造成骨痛、病理性骨折，破坏骨髓内造血组织可致贫血、白细胞和血小板减少。单克隆轻链蛋白尿损害肾小管导致肾衰竭，正常多克隆免疫球蛋白的数量减少可能是反复感染的原因之一。实验室检查，99％的患者都有外周血Ig水平升高，血液内的这种单克隆Ig称为M蛋白，患者尿中可有Bence Jones蛋白。浆细胞骨髓瘤的诊断是建立在放射影像、临床和病理三项检查的基础上，当有特殊的影像学改变时，强烈提示该肿瘤的可能，但需骨髓检查确诊。患者的预后差别较大，有多发骨损害者，若不治疗，生存期为6~12个月。继发感染和肾衰竭是致死的主要原因。采用烧化剂治疗，50%~70％的患者可获缓解，但中位生存期仅为3年。 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 成熟T细胞肿瘤起源于成熟T细胞或胸腺后T细胞。由千NK细胞与T细胞密切相关，并且具有部分相同的免疫表型和功能特性，因此，这两类肿瘤放在一起介绍。


病理学 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 1.外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型(peri pheral T-cell lymphoma, not othenNise specified, PTCL-NOS)是胸腺后成熟T淋巴细胞来源的肿瘤。在WHO分类中，除己单列的、有独特临床病理表现的T细胞淋巴瘤以外的所有外周T细胞淋巴瘤均归于此项下。因此，PTCL-NOS是一组异质性的侵袭性肿瘤。PTCL-NOS占NHL的7%～10%，占所有成熟T细胞淋巴瘤的30%。病理变化门、CL-NOS的组织病理表现多样。淋巴结的结构有不同程度的破坏，肿瘤细胞在副皮质区浸润或呈弥漫浸润，有较多的高内皮血管及瘤细胞侵袭血管现象。背景中可见不等量的反应性细胞成分，如嗜酸性粒细胞浆细胞、巨噬细胞和上皮样组织细胞等。瘤细胞核形态极不规则，可见核扭曲或多分叶状，核染色质呈粗颗粒状，部分瘤细胞有明显核｛－，核分裂象多见；细胞质可透明、淡染、嗜酸性或嗜碱性。


病理学 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 免疫表型和细胞遗传学瘤细胞表达T细胞分化抗原，如CD2、CD3和CD4等，但某些病例有部分T细胞抗原的丢失，如CD5和CD7。大多数病例有T细胞受体(TC R)基因的克隆性重排。PTCLNOS常出现的突变基因包括：表观遗传调控基因(MLL2、TE四、KDM6A、ARIDJB、DNMT3A等）、信号转导基因(TNFAIP3、APC等）和肿瘤抑制基因(TP53、ATM等）。临床表现老年男性患者相对多见。部分患者有自身免疫病史。临床表现多数患者有全身淋巴结肿大，同时或仅有结外病变，如皮肤、胃肠道、肺脏、肝脾和骨髓受累等。属千侵袭性淋巴瘤，对治疗反应差复发常见患者预后不良，5年生存率为20%～30%。少数病例伴有噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)患者预后极差，在6~12个月内死亡。


病理学 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 2血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(ang ioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)是一种系统性的T细胞淋巴瘤，以淋巴结内多形性细胞浸润，伴有明显的高内皮小静脉和滤泡树突状细胞增生为特点。其肿瘤细胞起源于滤泡生发中心辅助性T淋巴细胞(CD4、CDlO、PDl、CXCL13阳性）。占所有NHL的1%～2%。病理变化淋巴结的结构部分破坏，可见分支状的高内皮小静脉显著增生。早期常可见残存的滤泡。副皮质区明显扩大，可见多形性肿瘤细胞浸润灶，细胞中等大小，胞质淡染或透明，胞膜清楚，细胞异型性明显。瘤细胞常在滤泡旁或小静脉旁呈灶性分布，混杂有数量不等的反应性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和组织细胞。免疫表型和细胞遗传学瘤细胞表达大多数T细胞抗原，如CD2、CD3、CD4、CD5、CDlO和CXCL13。多数病例有T细胞受体基因重排，最常见的细胞遗传学异常是3、5号染色体三倍体型和附加的X染色体。肿瘤常常出现TE四、!Dl-12、DNMT3A、RE-JOA和CD28基因突变。EB病毒常出现在反应性的B细胞中，但是肿瘤性T细胞EB病毒阴性。


病理学 （三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤 临床表现AITL发生在中年和老年人，患者表现为发热、皮疹和全身淋巴结肿大，并常累及脾、肝、皮肤和骨髓。临床过程为侵袭性，中位生存期少于3年，患者通常有感染性并发症而难以采用较强的化疗方案。3. NK斤细胞淋巴瘤该肿瘤之所以称为NK/T细胞淋巴瘤(natural killer/T-cell I ymphoma)是因为多数病例似乎是真正的自然杀伤细胞(NK细胞）肿瘤，但一些病例常显示细胞毒性T细胞表型。肿瘤侵袭性强，病变局部组织坏死明显。约2/3的病例发生于中线面部，1/3发生于其他器官和组织，如皮肤、软组织胃肠道和附睾等。该肿瘤在欧美国家极少见，而在中国和亚洲较多见，占所有NHL的5%-20%属EB病毒相关淋巴瘤。病理变化该肿瘤形态学表现为在凝固性坏死和混合炎细胞浸润的背景上，肿瘤性淋巴细胞散布或呈弥漫性分布（图12-10)。瘤细胞大小不等、形态多样，胞核形态不规则，核深染，核仁不明显或有1~2个小核仁。瘤细胞可浸润血管壁内而致血管腔狭窄、栓塞或坏死。可见大量的反应性炎细彷“1'，胞，如淋巴细胞浆细胞组织细胞和嗜酸性粒细胞。


病理学 第十二章淋巴造血系统疾病251 免疫表型和细胞遗传学肿瘤细胞表达NK细胞相关抗原CD56；也表达部分T细胞抗原如CD2、胞质型CD3(CD3e)，以及细胞毒性分子，如T细胞内抗原－1(T-cell intrace llular antigen1, TIA-I)、穿孔素(perforin)和颗粒酶B(g ranzyme B)等。T细胞受体基因在多数病例中呈胚系构型，少数病例可有克隆性重排，可能对应于细胞毒性T细胞来源的肿瘤。绝大多数病例可检出EB病毒编码的小RNA分子(EBER)。


病理学 第十二章淋巴造血系统疾病251 临床表现发病的高峰年龄在40岁前后，男、女之比为4:1。NK/T细胞淋巴瘤几图12-10鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤乎总是累及结外部位，鼻腔是最好发的典左图示患者鼻部巨大溃疡；右图示肿瘤大片坏死，残余型发病部位，其次是口腔腮部及鼻咽、鼻异型淋巴样存活细胞窦，也可累及外鼻（见图12-10)。主要症状有顽固性鼻塞、鼻出血、分泌物增加和鼻面部肿胀等。病变局部黏膜形成溃疡、肉芽样新生物及骨质破坏，如鼻中隔或硬腮穿孔等。晚期可发生播散，累及多处结外器官或组织。放射治疗是临床I、l1期患者首选的治疗方法，近期疗效较好，但易复发。配合化疗，可减少或延缓复发。预后与临床分期有关，临床I、l1期患者的5年生存率为50%~70%, III期和W期患者的5年生存率为17%。骨髓受累提示预后不良。


病理学 第十二章淋巴造血系统疾病251 4.萱样霉菌病／Sezary综合征掣样霉菌病(mycosi s fungoides, MF)是一种原发千皮肤的成熟T细胞淋巴瘤。MF病程经过缓慢，可大致分为红斑期、斑块期和瘤块期三个阶段，后期可发生皮肤外的扩散，累及淋巴结和内脏器官。Sezaly综合征是MF的变异型，以出现红皮病、淋巴结肿大和外周血中肿瘤性T细胞为特征。病理变化光镜下可见真皮浅层及血管周围有多数瘤细胞和多种类型炎细胞浸润。瘤细胞体积小到中等大，核高度扭曲，有深切迹，呈折叠状或脑回状，可见小核仁，胞质透明。真皮内瘤细胞常侵入表皮，在表皮内聚集成堆似小脓肿，称之为Pautrier微脓肿（图12-11)。在患者血液中出现脑回状细胞核的瘤细胞，称为Sezaw细胞。免疫表型和细胞遗传学瘤细胞CD2、CD3、CD4阳性，CD7和CD8阴性。多数患者T细胞受体基因重排检测呈单克隆性。


病理学 第十二章淋巴造血系统疾病251 临床表现多发生于40~60岁。男多于女，约为2:1。皮肤病变早期表现为湿疹样病损，皮肤报痒，表面有不规则的红色或棕色斑疹；心病程经过多年，逐渐缓慢发展使皮肤增厚变硬呈斑块状，以后形成棕色瘤样结节，有时可破溃。病变局限于皮肤者预后较好，扩散至血液和内脏者治疗效果很差。 三、霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma, HL)是一


病理学 三、霍奇金淋巴瘤 图12-11簟样霉菌病个独特的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的10%~真皮内肿瘤性淋巴细胞侵入表皮，形成Pau trie r20%。Thomas Hodgk i n医师首先认识并描述了微脓肿该肿瘤。HL有以下特点：CD肿瘤原发于淋巴结，病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由近及远地向周围的淋巴结扩散；＠显微镜下，HL的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞，分别由Sternberg(1898年）和Reed(1902年）首先描述，故称Reed-Sternberg细胞(R-S cell)，在病变组织中只有少数肿瘤性大细胞(R-S细胞），瘤细胞仅占所有细胞成分的0. I%-10%, R-S细胞在不同病例的肿瘤组织或同一病例不同时期的病变组织中所占的数量和比例各异；＠病变组织中常有数星不等的、反应性的各种炎细胞存在；＠在HL的后期，少数的病例（约5%）可出现骨髓累及；＠现已证实98％以上病例的R-S细胞有Ig基因克隆性重排，支持R-S细胞起源千滤泡生发中心B细胞的观点。


病理学 三、霍奇金淋巴瘤 （一）病理变化HL好发于颈部淋巴结，其次是腋下或腹股沟、纵隔和主动脉旁淋巴结。原发于结外淋巴组织的HL很罕见。首发症状是局部淋巴结的无痛性、进行性肿大。晚期可累及脾、肝和骨髓等器官。大体改变受累淋巴结肿大，相邻的肿大淋巴结彼此粘连、融合，不活动。若发生在颈淋巴结时，可形成包绕颈部的巨大肿块（图12-12)。肿块常呈结节状，切面灰白色，呈鱼肉样。镜下改变HL的组织学特征是细胞类型的多样化，以多种炎细胞混合浸润为背景，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞等反应性细胞成分；可见数量不等、形态不一的肿瘤细胞散布其间。肿瘤细胞包括R-S细胞及其变异型细胞。典型的R-S细胞是一种直径15~45µm的瘤巨细胞，瘤细胞胞质丰富，略嗜酸或嗜碱性，核圆形或椭圆形，双核或多核；核膜厚，核内有一大而醒目的、直径与红细胞相当的、包涵体样的嗜酸性核仁，核仁周围有空晕。双核R-S细胞的两个核呈面对面排列，彼此对称，形似镜中之影，称为＂镜影细胞”(mi rror image cell)（图12-13上）。除了典型的R-S细胞外，具有上述形态特征的单核瘤巨图12-12霍奇金淋巴瘤患儿出现细胞称为霍奇金细胞(Hodgkin cells)。此外，还有一些其他右颈部巨大肿块变异的R-S细胞常见千HL的某些亚型中：心陷窝细胞(lacun釭cells)，瘤细胞体积大，细胞核染色质稀疏，有一个或多个较小的嗜碱性核仁。用甲醒固定的组织，细胞质收缩至核膜附近，与周围细胞之间形成透明的空隙，好似细胞位于陷窝内（图12-13A);~LP细胞(lymphocy te predominant cells)，亦称＂爆米花“细胞(popcorn cells)，瘤细胞的体积大，多分叶状核，染色质稀少，有多个小的嗜碱性核仁，胞质淡染（图12-13C)；＠木乃伊细胞(mummified cells),变性或凋亡的R-S细胞，核固缩浓染，胞质嗜酸性，即所谓木乃伊化，又称“干尸“细胞。


病理学 三、霍奇金淋巴瘤  （二）组织学分型 在WHO分类中，将HL分为两大类：经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma, CHL)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(nod ular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, NLPHL)。NLPHL的瘤细胞为LP细胞，因特征性地表达成熟B细胞的免疫表型而单独列出，以区别千CHL。1结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)该类型不常见，约占所有HL的5%。患者多为男性，年龄在30~50岁。病变淋巴结呈深染的模糊不清的大结节状构象，背景结构是由滤泡树突状细胞构成的球形大网，其中充满了大量的小B淋巴细胞和一些组织细胞，而嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞少见。典型R-S细胞难觅，肿瘤细胞是多分叶核的爆米花细胞，即LP细胞。瘤细胞表达B细胞标记，CD20和CD79a阳性（图12-13D)，不表达CD15，偶有CD30弱表达。瘤细胞不见EB病毒感染。主要表现是颈部和腋下肿块，绝大多数患者预后极好，10年生存率高达80%。有3%-5％的病例可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。


病理学 2.经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)CHL有两 个发病高峰年龄，分别在15~35岁和50岁以后，以前者多见。既往有传染性单核细胞增多症病史的患者，CHL的发病率增高2~3倍。根据病变组织中背景细胞成分与肿瘤细胞形态，CHL可分为四个亚型：结节硬化型、混合细胞型、富千淋巴细胞型和淋巴细l胞消减型。这4种不同组织亚型的R-S细胞具有相同的免疫表型：CD30+（图12-14)，大多数CD15十和CD20一。随着现代放疗和化疗技术的进步，CHL各亚型的预后差别已不很明显了。细胞及单核型R-S细胞均多见。背景中的小淋巴细胞（小淋巴细胞及嗜酸性粒细胞）。下图：A陷窝细胞；B.多核瘤巨细胞；C.结节性淋巴细胞为细胞主要是T细胞。MC以男性、年长者多见，常主型HL中的LP细胞；D结节性淋巴细胞为主型伴有系统性症状，并累及脾脏和腹腔淋巴结。约有HL中的LP细胞表达B细胞抗原CD2075％的病例存在EB病毒感染。


病理学 2.经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)CHL有两 (3)富于淋巴细胞型(lymphocyte-rich,LR)：较少见，约占CHL的5%。病变组织中有大蜇反应性淋巴细胞存在。诊断性R-S细胞散在分布于小淋巴细胞为主的背景中，可混杂有较多的组织细胞，但嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞都很少或缺乏。约40％的病例伴EB病毒感染。(4)淋巴细胞减少型(lymphocyte depletion, LD)：最少见的CHL亚型，仅占所有CHL病例的1%～5%。病变组织中只有极少员的淋巴细胞，而有大量的R-S细胞或多形性瘤细胞。有的病例以多形性R-S细胞为主，呈肉瘤样表现；另一些病例呈弥漫纤维化，R-S细胞很少。LD好发千HIV阳性者，在发展中国家和经济落后地区较多见，EBV感染阳性率接近100%。与其他亚型的HL相比较，LD型患者的预后最差。


病理学 （三）病理诊断 典型的R-S细胞对HL具有诊断价值。当病变组织中缺乏诊断性R-S细胞或主要是各种变异型肿瘤细胞时，需借助于免疫组织化学染色来协助诊断。CD30是一种活化淋巴细胞抗原，几乎所有C HL病例中的R-S细胞都呈C D30阳性；有图12-14经典型霍奇金淋巴瘤R-S细胞75%~85%CHL病例的瘤细胞表达CD15，约表达CD3095％的CHL病例瘤细胞核弱表达B细胞特异性活化因子蛋白PAXS/BSAP。因此，CD30、C D15和PAX5是最常用于CHL的诊断和鉴别诊断的抗原标记。有一部分B细胞淋巴瘤的临床过程、形态和免疫表型特征介于CHL和DLBCL之间，表现为体积较大的细胞成片聚集，免疫表型为LCA+CD30+CD20+/-CD79a+／－，被称为＂介于CHL和DLBCL之间的灰区淋巴瘤（驴ay zone lymphoma)”，生物学行为和治疗效果较典型CHL和DLBCL差。


病理学 （四）临床分期和预后 霍奇金淋巴瘤(HL)的临床分期目前使用的是修订后的Ann扣bor分期法，见表12-3。确定淋巴组织肿瘤的临床分期需进行全面体检和一些实验室检查，如血象、血液生物化学检查、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、骨髓活检，以及胸腔和盆腹腔的影像学检查等。Ann Arbor分期方法也同样适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)。HL肿瘤细胞常表达PD-LI蛋白，临床也证实了针对免疫检查点PDl的抗体药物在难治复发HL中具有良好的疗效。局部淋巴结无痛性肿大是HL的主要临床表现，也是患者就诊的主要原因。多数患者就诊时为临床I或II期，常无系统症状；临床皿、W期或MC和LD亚型者常有系统症状，如发热、夜汗和体重减轻等。HL可扩散至脾脏、肝脏，最后是骨髓累及和淋巴结外病变。HL的临床分期对于估计患者的预后和治疗方案的选择上具有重要的指导意义。对局部病变者可采用放射治疗，临床I和II期患者的治愈率接近90%。即使是进展性HL,60%-75％的患者可获得5年的无病生存期，其中部分患者也可达到治愈。由于现代放疗技术的进步，配合高度有效的化疗，使得HL成为临床可治愈的疾病。


病理学 第三节髓系肿瘤 髓系肿瘤(myeloid neoplasms)，是骨髓内具有多向分化潜能的造血干细胞克隆性增生。骨髓中的多能干细胞可以向两个方向分化：向髓细胞方向克隆性增生形成粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞系别的肿瘤，统称为髓系肿瘤；向淋巴细胞方向克隆性增生则形成淋巴组织肿瘤。因干细胞位千骨髓内，故髓系肿瘤多表现为白血病，且常有二级造血器官，如脾、肝和淋巴结的浸润累及。


病理学 第三节髓系肿瘤 白血病(leukemia)是骨髓造血干细胞克隆性增生形成的恶性肿瘤，其特征为骨髓内异常的白细胞弥漫性增生取代正常骨髓组织，并进入外周血和浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，造成贫血、出血和感染。因异常增生的白细胞可见于外周血液中，白血病因此而得名。在我国各种恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6或第7位；在儿童和青少年的恶性肿瘤中，白血病居第1位。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性白血病。急性白血病的细胞分化停滞在较早阶段多为原始细胞和早期幼稚细胞；起病急，进展快，病程一般在半年内或半年左右多发生于幼儿和青少年；开始时症状类似急性感染，如突发高热、全身乏力、骨骼（特别是胸骨）疼痛，患者还有进行性贫血和出血倾向。慢性白血病的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为中晚幼细胞和成熟细胞；病情发展缓慢，病程可超过一年或数年，多见千成人；早期无明显症状，以后出现肝、脾、淋巴结肿大，消瘦、乏力贫血等表现。与白血病有关的可能病因，包括病毒、放射线和苯，以及细胞毒药物治疗诱发的突变（如：烧化剂、拓扑异构酶II抑制剂）等。在WHO分类中，将髓系肿瘤分为六大类，它们是：心急性髓系白血病及其相关的前体细胞肿瘤。(ac ute myeloid leukemia and related precursor neoplasms)，以不成熟髓细胞在骨髓内聚集，以及骨髓造血抑制为特征；＠骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPN)，以终末分化的髓细胞数量的增加，极度增生的骨髓象，以及外周血细胞数量的明显增加为特征；＠骨髓增生异常综合征(myelodysplasti c syndrome, MDS)，以往称为白血病前期综合征，属于克隆性造血干细胞发育异常，其特征是外周血一系或多系血细胞减少，骨髓中一系或多系细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的风险增高；＠骨髓增生异常／骨髓增殖性肿瘤(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, MDS/MPN)，同时具有骨髓增生异常和骨简增殖性肿瘤的特征，表现为不同程度的有效造血及发育异常；＠伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFRl基因异常的髓系和淋巴肿瘤，是主要依据遗传学异常界定的疾病，使用酪氨酸激酶抑制剂治疗有效；＠急性未明系别白血病(acute leukemia of ambiguous lineage,ALAL)，是指那些没有明确沿单一系别分化证据的白血病，包括没有系别特异性抗原的白血病（急性未分化白血病），和原始细胞表达一系以上的抗原，淋系和髓系分化抗原同时表达，以至不能肯定地将其分类为任何单一系别的白血病（混合表型急性白血病）。


病理学 第三节髓系肿瘤 在髓系肿瘤已发现很多遗传学改变比单一形态学指标更能预测肿瘤的临床行为及患者预后。重现性遗传学异常与表现一致的临床、实验室和形态学所见相关联，不仅为识别特定疾病提供了客观标准，而且能够鉴定出可作为潜在治疗策略的异常基因产物或分子靶标。由千所有髓系肿瘤都来源千造血干细胞，故该组肿瘤在临床表现和病理形态学改变上常有重叠。与其他恶性肿瘤一样，随着疾病的进展，某种髓系肿瘤可能转化为侵袭性更高的疾病形式，如骨髓异常增生综合征和骨髓增殖性肿瘤常“转化”成急性髓系白血病。同时，也可见到骨髓增殖性肿瘤或慢性髓系白血病转化成急性淋巴母细胞白血病的情况，这与肿瘤性造血干／祖细胞的多向分化潜能有关。本节选择临床上较为常见的急性髓系白血病和骨髓增殖性肿瘤进行重点介绍。


病理学 一、急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是原始髓系细胞的克隆性增生。多数AML伴有遗传学异常，它阻止了造血干细胞向成熟方向的分化，使正常骨髓组织被相对不分化的母细胞所取代，瘤细胞停止在早期髓性分化阶段。AML存在的染色体易位会干扰正常髓细胞发育所必需转录因子的基因表达和功能。以伴有t(l5;17)的急性早幼粒细胞白血病为例（图12-15)，染色体易位产生了维A酸受体a(retinoi c acid receptor, RARa)-PML融合基因，其功能是抑制造血干细胞的成熟分化。除了染色体的易位和倒置之外，AML患者还可发生特定的基因突变，如：酪氨酸激酶3(FLT3)、核磷蛋白(NPMI汃异拧檬酸脱氢酶(IDH)、CEBPA、R UNXI、TP53、KIT、Mll等突变，这些基因突变具有预后意义。


病理学 比产 图12-15急性早幼粒细胞臼血病伴有t(15;17)染色体易位图左：患者外周血涂片，可见几个核分叶的异常早幼粒细胞图右：染色体分带显示15号和17号染色体相互易位，即八15;17)病理变化原始、幼稚细胞在骨髓内弥漫性增生，取代原有骨髓组织（图12-16)，在全身各器官、组织内广泛浸润，一般不形成肿块。外周血白细胞呈现质和量的变化，白细胞总数升高，达10xl09/L以上，以原始细胞为主；但有时白细胞不增多，甚至在外周血涂片中难以找到原始和幼稚细胞，即非白血性白血病表现，此时骨髓活检是必需的（图12-16)。AML脏器浸润特点是肿瘤细胞主要在淋巴结的副皮质区及窦内浸润，在脾脏红髓浸润，以及肝窦内浸润。在有单核细胞的AML，可见肿瘤细胞浸润皮肤和牙跟的现象。


病理学 比产 图12-16急性粒细胞白血病A患者外周血涂片；B骨髓活检组织，均见大蜇幼稚粒细胞存在髓系肉瘤(myeloid sarcoma)是髓系原始细胞在骨髓以外的器官或组织内聚集增生而形成的肿块。多见千AML患者，可先于AML或与AML同时发生，好发于扁骨和不规则骨，如额骨、额骨、肋骨和椎骨等，肿瘤位于骨膜下；也可发生于皮肤、淋巴结、胃肠道、前列腺、睾丸和乳腺等处。有时因瘤组织含有原叶啾或绿色过氧化物酶，在新鲜时肉眼观呈绿色，而当暴露于日光后，绿色迅速消退，若用还原剂（过氧化氢或亚硫酸钠）可使绿色重现，故也称绿色瘤(ch loroma)。髓系肉瘤通常由有或无成熟迹象的原始粒细胞构成，以往大多称为粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)，而其他系别（原单核细胞、原巨核细胞或红系前体细胞）形成的髓系肉瘤少见。显微镜下组织学表现为单一形态的原始髓系细胞的聚集性增生和浸润，所在部位的组织结构受到破坏。髓系肉瘤主要与恶性淋巴瘤鉴别，髓过氧化物酶(mye loperoxidase, MPO)的细胞化学染色或免疫组化阳性表明为髓系分化。


病理学 比产 临床表现AML可发生于任何年龄，但多见于年轻人，发病高峰年龄在15~39岁之间。患者多在数周或数月内发病，由于大量异常的原始和幼稚细胞在骨髓内增生，抑制正常的造血干细胞和血细胞生成，患者主要表现为正常骨髓造血功能受抑制的症状，有贫血，白细胞减少，血小板减少和自发性皮肤、黏膜出血等。AML瘤细胞浸润可致轻度淋巴结和肝脾肿大，骨痛是白血病患者的常见表现。白血病后期会出现恶病质，死亡原因主要是多器官功能衰竭、继发感染，特别是机会致病菌的感染等。


病理学 比产 诊断通过对骨髓穿刺液涂片和周围血涂片，观察分析白细胞质和量的变化，外周血或骨髓有核细胞中原始细胞比例;a,;20%，通常即可诊断为急性髓系白血病(AML)。但如果患者有t(8;12)(q22; q22)、t(15;17)(q22;q12)、t(16;16)(p13.1; q22)或inv(16)(p l3.1; q22)染色体易位或倒置的遗传学异常，即使骨髓中原始细胞计数<20%，也应诊断为AML，因为这些结构性染色体基因重排都能造成一个融合基因，编码一个融合蛋白，其在白血病发生中具有重要意义。髓外浸润的诊断必须依靠病理活检。骨髓活检是对白血病患者估计骨髓增生程度、观察疗效和化疗后残余病灶的重要手段，并可协助临床进行白血病的分类。


病理学 比产 分类急性髓系白血病是一组异质性的肿瘤，可累及一系或全部髓系细胞，它们在形态学、细胞遗传学、临床表现、治疗和预后上均不相同。在WHO分类中，急性髓系白血病(AML)及其相关的前体细胞肿瘤包括下列疾病：心伴重现性遗传学异常的AML;＠伴有骨髓增生异常改变的AM L;＠治疗相关的髓系肿瘤；＠髓系肉瘤；＠Down综合征相关骨髓增殖症；＠原始（母）细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤；＠非特指AML。并用非特指型AML嫘括了不符合上述单列肿瘤特征的其他AML类型，如：微分化型、有成熟迹象型、急性单核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性红白血病等。


病理学 比产 治疗和预后AML若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右。经过化疗，已有不少的患者可获得病情缓解。伴有t(i's;17)(q22;ql2)的急性早幼粒细胞白血病患者对分化诱导剂（全反式维A酸，ATRA)治疗特别敏感，ATRA可诱导这一类型的白血病细胞分化成熟，复发性或难治性的急性早幼粒细胞白血病对三氧化二珅(As203)治疗也有很好的疗效。对于化疗反应不良的白血病或复发性白血病患者，可采用去除患者体内异常的骨髓造血组织，然后植入健康的同种异体造血干细胞（即骨髓移植）进行治疗，这是目前可能根治白血病的方法。 二、骨髓增殖性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤(myelo-proliferat ive neoplasms, MPN)是骨髓中具有多向分化潜能干细胞克隆性增生的一类肿瘤性疾病。MPN以骨髓中一系或一系以上髓系（如粒系、红系和巨核细胞系）发生增殖为特征，干细胞的成熟分化相对不受影响，因此MPN的瘤细胞可分化为成熟的红细胞、血小板、粒细胞和单核细胞，其结果是骨髓造血增加伴外周血细胞数量显著增多。


病理学 二、骨髓增殖性肿瘤 骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括下列疾病：心慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML),BCR-ABLJ阳性(chronic myelogenous leukemia, BCR-ABLJ pos山ve)；＠慢性中性粒细胞白血病(c hronic neutroph山c leukemia, CNL)，其特征是外周血中性粒细胞持续增多，骨髓的中性粒细胞显著增生，无Ph染色体或BCR-ABLJ融合基因；＠真性红细胞增多症(poly cyth emia vera, PV)，由于酪氨酸激酶基因JAK2的突变，具有不依赖于红细胞生成素正常调节的红系细胞增殖，同时伴有粒系、巨核细胞系的增殖，外周血以红细胞、血红蛋白增多为主要表现；＠原发性骨髓纤维化(prim缸y myelofibrosis, PMF)，骨髓中以巨核细胞和粒系细胞增生为主，在疾病后期出现纤维结缔组织显著增生和纤维化；＠特发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)，以骨髓中细胞体积大、胞核分叶多的巨核细胞显著增生为特征，外周血中的血小板持续增多。


病理学 二、骨髓增殖性肿瘤 MPN有其共性，如肿瘤性于细胞能够循环和回归至第二造血器官，特别是脾脏，因扣押过量的血细胞或异常造血细胞的浸润增殖，所有MPN患者都有不同程度的脾脏肿大。另外，在MPN的后期，都可能发生骨髓纤维化和外周血细胞数量减少，甚至转化为急性髓系白血病。MPN的病理变化是非特异性的，它们彼此之间以及MPN与反应性因素导致的骨髓增生之间均有重叠。因此，对千MPN的诊断和分型应结合形态学、临床特点和实验室检查结果进行。细胞遗传学和分子生物学基因分析在MPN的诊断和分型中具有不可替代的作用，如慢性粒细胞白血病有费城染色体和BCR-ABLJ融合基因的存在，而其他MPN则缺乏之。下面主要介绍BCR-ABLI阳性的慢性粒细胞白血病。 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 BCR-ABLJ阳性的慢性粒细胞白血病(CML)是最常见的一种骨髓增殖性肿瘤(MPN)，以费城染色体(Philadelphia chromosome, Ph)和BCR-ABLJ融合基因的形成为其遗传学特征。任何年龄均可发生多见于中老年人，国内中位发病年龄为45~50岁。


病理学 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 发病机制几乎所有CML都存在特征性t(9;22)(q34; q11)易位，22号染色体的长臂易位到9号染色体长臂，形成Ph染色体。这种易位使9号染色体长臂上的ABL原癌基因与22号染色体上的BCR基因序列发生拼接，形成BCR-ABLJ融合基因。该融合基因编码210kDa具有酪氨酸激酶活性的蛋白。t(9;22)(q34; q11)和BCR-ABLJ融合基因的产生与CML的发病密切相关。动物实验将BCRABLJ融合基因导入鼠的骨髓细胞中可产生类似人类CML的症状，故认为BCR-ABLI融合基因的产生是CML发病的重要事件。正常情况下，配体介导的二聚体通过多条下游路径来调节酪氨酸激酶活性，后者可调控细胞生存和增生。BCR提供了可促使BCR-ABLI融合基因自身联系的二聚体结构域，引起BCR-ABLI产物自身磷酸化和下游信号通路的活化，进而促进细胞分裂和异常增殖，抑制细胞凋亡，导致髓性增生失控而形成CML。


病理学 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 病理变化和诊断骨髓有核细胞增生明显活跃，取代脂肪组织；可见各分化阶段的粒细胞，以分叶核和杆状核粒细胞为主（图12-17)；巨核细胞数量增加，红系细胞数量正常或减少，还可见散在分布的泡沫细胞，随着疾病的进展，会发生不同程度纤维化改变。外周血白细胞计数显著增多，常超过20x l09/L甚至可高达100x l09/L以上，以中、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始粒细胞通常少千2%；常有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，约50％的患者在肿瘤早期可有血小板增多。因肿瘤细胞浸润而致患者的脾脏明显肿大，肝脏和淋巴结肿大较轻微。临床上，可采用细胞遗传学的方法，通过核型分析来检测Ph染色体；也可采用荧光原位杂交(FISH)或反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)技术来检测BCR-ABLI融合基因，以确诊CML。


病理学 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 图12-17慢性粒细胞臼血病A患者周围血涂片；B骨髓活检组织，均见不同分化阶段的粒细胞存在，以分叶核粒细胞为主临床表现CML起病隐匿，20%～40％的患者在初诊时几乎无症状，只是在常规体检提示白细胞增多时才发现患有CML。部分患者可表现为轻度至中度贫血、易疲倦、虚弱、体重下降和纳差等。有的患者以脾脏极度肿大引起的不适或因脾破裂而致突发性左上腹疼痛为首发症状，体检时最突出的表现是脾肿大，即所谓“巨脾＂，肿大的脾脏占据腹腔大部，可达肪平面上下，质地坚硬。


病理学 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 临床上，未经治疗的CML自然病程可表现为两个或三个阶段：慢性期、加速期和急变期或为其中的两者。一般而言，CML进展缓慢，如果未加治疗，其中位生存期2~3年。3年后病情恶化，约50%的患者进入加速期，此时，外周血或骨髓中原始粒细胞占l0%～19%，有的病例可出现外周血嗜碱性粒细胞明显增多，贫血和血小板减少等加重；在6~12个月以后，肿瘤进入急变期，外周血白细胞中或骨髓有核细胞中原始细胞;::e:20%，呈急性白血病表现。其余50％的患者可不经加速期，而直接进入急变期（母细胞危象）。约70％的病例呈急性髓系变，其瘤细胞为原始粒细胞；20%-30％的患者为急性淋系变，其瘤细胞为淋巴母细胞，多数为B前体细胞，少数为T前体细胞；极少数病例为粒系和淋系同时急性变。该事实进一步印证了CML肿瘤细胞的多向分化干细胞起源理论。


病理学 慢性粒细胞白血病，BCR-ABL1阳性 治疗和预后以往使用传统的化疗药物（经基脉、白消安），CML患者的中位生存期约为4年，五年生存率只有30%。现今根据CML发病的分子机制，在治疗中引入酪氨酸激酶的阻断剂(imatinib,伊马替尼，商品名称：格列卫）实施特定的分子靶向治疗，可使90％的患者血象获得完全缓解，使CML患者的五年无进展性生存和十年生存率达到80%-90%。然而，酪氨酸激酶的阻断剂只能够抑制肿瘤细胞的增生，但不能够清除CML克隆，不能够阻止肿瘤向急变期的演进，已进入急变期的患者最初对酪氨酸激酶阻断剂的治疗有反应，但会出现耐药而变成难治性疾病。同种异体骨髓移植对年轻(<45岁）患者而言是较好的治疗选择，在肿瘤的稳定期进行骨髓移植是最好的，治愈率达75%。


病理学 附：类白血病反应 类白血病反应(leukemoid reaction)通常是由于严重感染、某些恶性肿瘤、药物中毒、大量出血和溶血反应等刺激造血组织而产生的异常反应，表现为外周血中白细胞数量的明显增多（可达50x109/L以上），并有幼稚细胞出现。类白血病反应与粒细胞白血病有本质的不同，患者的治疗和预后完全不同。一般根据病史、临床表现和细胞形态可以与白血病鉴别，但有时比较困难。类白血病反应有以下特点可协助鉴别心引起类白血病反应的原因去除后，血象恢复正常心）一般无明显贫血和血小板减少；＠粒细胞有严重中毒性改变．，如胞质内有中毒性颗粒和空泡等；＠中性粒细胞的碱性磷酸酶活性和糖原皆明显增高，而粒细胞白血病时，两者均显著降低；＠慢性粒细胞白血病时可出现特征性的Ph染色体及BCR-ABL融合基因，类白血病反应时则无。 第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤 组织细胞（巨噬细胞）和树突状细胞在人体免疫系统的功能属于抗原提呈细胞，都起源千骨髓干细胞。


病理学 第四节组织细胞和树突状细胞肿瘤 组织细胞肉瘤很少见，发生千成人，中位年龄52岁。可发生在淋巴结、皮肤、软组织和肠道，部分患者有全身性的表现，伴有多器官的累及。瘤细胞体积较大，胞质丰富，核圆形或不规则呈分叶状，有显著的核仁；电镜观察肿瘤细胞的胞质内可见许多溶酶体；免疫标记CD68和CD163阳性，溶菌酶染色呈颗粒状阳性。树突状细胞肿瘤少见，包括下列疾病：Lange rhans细胞组织细胞增生症、Langerhans细胞肉瘤、指状树突状细胞肉瘤、滤泡树突状细胞肉瘤等。本节对Langerhans细胞组织细胞增生症进行简要介绍。


病理学 Langerhans细胞组织细胞增生症 Langerhans细胞是一种不成熟的树突状细胞，正常情况下，散在分布千皮肤、口腔、阴道和食管黏膜，也存在于淋巴结、骨髓、胸腺和脾脏等处。Langerhan s细胞直径约L2µm，细胞表面有小的突起，胞质丰富，核形状不规则，常有核沟或呈分叶状。Langerhans细胞表达Langerin、S-100、HLA-DR和CDla蛋白，其中Lange rin是Langerhans细胞及其肿瘤的特异性抗原标记。约一半的Langerhans细胞组织细胞增生症出现BRAF V600E的基因突变。电镜观察，在其细胞质内可见特征性的B irbeck颗粒（图1218B)。Birbeck颗粒是一种呈杅状的管状小体，长200~400nm，宽度一致为33nm，有时一端呈泡状膨大似网球拍状。Langerhan s细胞的克隆性增生性疾病，过去称组织细胞增生症X，包括三种疾病类型，即Letterer沁e病、Hand-Schuller-Chris tian病和骨嗜酸性肉芽肿，现在认为它们是同一种疾病的三种不同表现形式。


病理学 Langerhans细胞组织细胞增生症 1. Letterer-Siwe病是多系统、多病灶的Langerhans细胞组织细胞增生症，多见于两岁以下的婴幼儿，3岁以上的儿童中很少见，极少发生于成人。发病急，进展快，病程短。常表现为皮肤损害，皮损为脂溢性皮疹，主要分布在躯干前后和头皮等处。多数患者伴有内脏累及，如肝、脾和淋巴结肿大，肺部病变以及溶骨性骨质破坏。病变中Langerhans细胞呈卯圆形，10~15µm大小，胞质中等丰富，核呈折叠状、凹陷或呈分叶状，常有核沟（图12-l8A)。光镜下观察增生的Langerhans细胞，其外观更像巨噬细胞（组织细胞），因而称为Langerhans细胞组织细胞增生症。骨髓的广泛浸润可致贫血、·oA.肿瘤的组织学形态，多数细胞核有核沟；B电镜下示Lan gerhans细胞的胞质内Birbeck颗粒血小板减少悲者反复感染。未经治疗者的病程是快速致死性的，但采用强力化疗，五年生存率可达50%。


病理学 Langerhans细胞组织细胞增生症 2. Hand-Schuller-Christian病是单系统、多病灶的Lan gerhans细胞组织细胞增生症，为慢性进行性疾病，病程较长。常发生于年龄较小的儿童，一般在2~6岁发病，也可见于青年人。病变表现为多个或连续发生的溶骨性、破坏性骨病变，颅骨和下颌骨是常被累及的部位。骨组织被大量增生的Langerhans细胞和肉芽组织破坏，可侵及周围软组织形成包块。病变侵犯颅骨、硬脑膜及邻近骨组织，可累及颅底、蝶鞍和眼眶。增生的组织侵犯压迫垂体后叶和下丘脑，可引起尿崩症。颅骨缺损、尿崩症和眼球突出是本病的三大特征。预后较好，约半数患者可自动消退，其余患者对化疗反应也好。


病理学 Langerhans细胞组织细胞增生症 3.骨嗜酸性肉芽肿是单一病灶的Langerhan s细胞组织细胞增生症，见于年龄较大的儿童、青少年和成人。病变一般局限于骨骼，为孤立性病灶，以膨胀性、侵蚀性骨病变为特征，病灶直径为1~6cm。主要病变为大量增生的Langerhans细胞与淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等混合存在。常见明显的嗜酸性粒细胞的浸润，故称之为嗜酸性肉芽肿。所有骨骼均可受累，病灶最常见发生的部位是颅骨、肋骨和股骨。该疾病表现为惰性，预后良好，病变可自愈，也可以局部切除或放疗而治愈。Langerhans细胞组织细胞增生症的临床病程与诊断时累及的器官数量有关，单一病灶者的总生存率超过95%，多器官受累者的生存率明显下降。有肺、肝、脾和骨髓受累者的预后较差。（王哲甘润良）


病理学 第十三章泌尿系统疾病沁鸳 第一节肾小球疾病二、药物和中毒引起的肾小管间质性一、病因与发病机制肾炎二、基本病理变化第三节肾和膀胱常见肿瘤三、临床与病理联系一、肾细胞癌四、类型与病理特点二、肾母细胞瘤第二节肾小管间质性肾炎三、尿路与膀胱上皮肿瘤一、肾盂肾炎泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱和尿道组成。泌尿系统疾病或病变种类较多，包括炎症、肿瘤、代谢性疾病尿路梗阻血管疾病和先天性畸形等。不同部位的疾病或病变引起的早期临床表现有所不同；不同部位对某种损伤因子的易感性也不尽相同，如肾小球病变多由免疫介导的损伤引起，而肾小管和肾间质的病变常由感染或中毒引起；肾脏各部分在结构和功能方面相互关联和依赖，有的损伤因子可引起多个部位的损伤，一个部位病变可发展累及其他部位。肾脏是泌尿系统中最重要的脏器，根据病变主要累及的部位，肾脏疾病分为肾小球疾病、肾小管疾病、肾间质疾病和血管性疾病。各种原因引起的肾脏慢性病变最终均可能引起慢性肾衰竭。本章主要介绍肾小球疾病、肾小管间质性肾炎及肾和膀胱常见肿瘤。


病理学 第一节肾小球疾病 肾小球疾病(glomerular diseases)，是以肾小球损伤和病变为主的一组疾病。肾小球疾病可分为原发性肾小球疾病(prim扣y glomerulopathy)、继发性肾小球疾病(secondary glomerulai小seases)和遗传性疾病(heredit01-y diseases)。原发性肾小球疾病是原发于肾脏的独立疾病，肾是唯一或主要受累的脏器；继发性肾小球疾病是由免疫性、血管性或代谢性疾病引起的肾小球病变，肾脏病变是系统性疾病的组成部分；遗传性疾病是指一组以肾小球病变为主的遗传性家族性疾病，例如Alport综合征，由于编码W型胶原a链的基因突变导致肾小球基膜变菏，出现血尿或蛋白尿等症状（表13-1)。


病理学 第一节肾小球疾病 原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病遗传性疾病急性弥漫性增生性肾小球肾炎狼疮性肾炎A lport综合征快速进行性（新月体性）肾小球肾炎糖尿病性肾病Fabry病膜性肾小球病淀粉样物沉积症沥基膜病膜增生性肾小球肾炎肺出血肾炎综合征系膜增生性肾小球肾炎显微型多动脉炎局灶性节段性肾小球硬化Wegene1肉芽肿微小病变性肾小球病过敏性紫撮lgA肾病细菌性心内膜炎相关性肾炎慢性肾小球肾炎本节主要讨论原发性肾小球疾病。


病理学 —、病因与发病机制 原发性肾小球疾病的病因和发病机制尚不十分清楚，但目前已明确，大部分原发性肾小球疾病以及许多继发性肾小球疾病的肾小球损伤是由免疫机制抗原抗体反应所引起。抗原抗体反应是肾小球损伤和病变的最主要的发病原因。有关抗原分为内源性和外源性两大类。内源性抗原包括肾小球性抗原（肾小球基膜抗原、足细胞、内皮细胞和系膜细胞的细胞膜抗原等）和非肾小球性抗原(DNA、核抗原、免疫球蛋白、肿瘤抗原和甲状腺球蛋白等）；外源性抗原包括细菌、病毒、寄生虫、真菌和螺旋体等生物性病原脏层上皮细胞止犬体的成分和药物、外源性凝集素、异种血清等。上皮下沉积物与抗体有关的肾小球损伤主要通过两（罕见）种机制：一种是在血液循环中形成的抗原抗体复合物在肾小球内沉积，引起肾小球病基膜变；一种是抗体与肾小球内的抗原在原位发生反应，引起肾小球病变。此外，针对肾小内皮细胞—一二球细胞成分的细胞毒抗体等其他原因也可引起肾小球损伤。抗原抗体免疫复合物形成后，需要多内皮下沉积物种炎症介质的参与才能引起肾小球病变和各种不同类型的原发性肾小球肾炎或疾病。1.循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积(ci rc ulatin g immune complexdeposi tion)中的抗原是非肾小球性的，也图13-1循环免疫复合物性肾炎示意图可以是外源性的。在抗原的作用下，机体产生相应的抗体与非肾小球性或外源性可溶性抗原结合，形成免疫复合物，随血液流经肾脏，沉积于肾小球，并常与补体结合，引起肾小球病变。局部常有中性粒细胞浸润，伴有内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞增生。免疫复合物在电镜下表现为高电子密度的沉积物，分别定位于：O系膜区；＠内皮细胞与基膜之间，构成内皮下沉积物(s ubendoth elial d epos its)；＠基膜与足细胞之间，构成上皮下沉积物(subepithel i al d epos its)（图13l)。免疫荧光检查可显示沉积物内的免疫球蛋白或补体。荧光标记的抗免疫球蛋白或抗补体抗体可显示在肾小球病变部位有颗粒状沉积物（图13-2)。


病理学 —、病因与发病机制 免疫复合物在肾小球内沉积后，可被巨噬细胞和系膜细胞吞噬和降解。在抗原作用为一过性时，炎症很快消退。如大量抗原持续存在，免疫复合物不断形成和沉积，则可引起肾小球的慢性炎症。图13-2免疫荧光染色，示不连续的颗粒状循环免疫复合物是否在肾小球内沉积、沉积的。荧光部位和数量受多种因素的影响，其中两个最重要的因素是免疫复合物分子的大小和免疫复合物携带的电荷。大分子复合物常被血液中的吞噬细胞清除，小分子复合物易通过肾小球滤过膜，均不易在肾小球内沉积，只有中分子复合物易沉积在肾小球内。含阳离子的复合物可穿过基膜，易沉积于上皮下；含阴离子的复合物不易通过基膜，常沉积千内皮下；电荷中性的复合物易沉积千系膜区。其他影响免疫复合物沉积的因素包括肾小球血流动力学、系膜细胞的功能和滤过膜的电荷状况等。此种引起的肾炎称之循环免疫复合物性肾炎(nep hriti s caused by circulatin g immune complex)。


病理学 —、病因与发病机制 2.原位免疫复合物沉积原位免疫复合物沉积(immun e complex deposition in sit u)是抗体直接与肾小球本身的抗原成分或经血液循环植入肾小球的抗原发生反应，在肾小球内形成原位免疫复合物，引起肾小球病变。此种引起的肾炎称之原位免疫复合物性肾炎(nephrit is caused by in situ immune complex)。(1)抗肾小球基膜抗体引起的肾炎(anti内皮细胞GBM antibody-induced n ephri t i s)：实验证明，此类肾炎由抗体与肾小球基膜本身的抗原成分反应引起（图13-3）。用大鼠肾皮质匀浆免疫兔，获取兔抗大鼠肾组织的抗体，将抗体注入健康大鼠后，抗体与大鼠肾小球基膜成分发生反应，引起肾小球肾炎。在人类，抗肾小球基膜肾炎是一种自身免疫性疾病，由抗GBM的自身抗体引起。


病理学 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 连续的线性荧光（图13-4)。GBM抗原的形成可能是由于感染或其他因素使基膜结构发生改变，也可能是由于病原微生物与GBM成分具有共同抗原性而引起免疫交叉反应。与抗GBM抗体引抗体起的肾炎发病有关的抗原为基膜W型胶原0'.3链图13-3抗肾小球基膜抗体引起的肾炎示意图狻基端非胶原区即a3(N)NC l结构域。


病理学 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 (2)Heymann肾炎(Heymann nephritis):Heymann肾炎是研究人类原发性膜性肾小球病的经典的动物模型。该模型以近曲小管刷状缘成分为抗原免疫大鼠，使大鼠产生抗体，并引起与人膜性肾小球病相似的病变。肾病变由抗体与位于脏层上皮细胞基底侧小凹细胞膜外表面的抗原复合物反应引起。该抗体与肾小管刷状缘具有免疫交叉I r.-',反应性。大鼠的Heymann抗原是分子量为330kDI'·、的糖蛋白，又称megalin。Megalin与44kD的受体相`、-广关蛋白(receptor-associated protein, RAP)构成抗原复合物。抗体与足细胞小凹上的抗原复合物结合，\..~＿丿寸沁、1？沁并激活补体。免疫复合物自细胞表面脱落，形成典,、^、－J.`..型的上皮下沉积物（图13-5)。免疫荧光检查显示r,',、、.i、~'.


病理学 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 弥漫颗粒状分布的免疫球蛋白或补体沉积。电镜检查显示毛细血管基膜与足细胞之间有许多小块`状电子致密沉积物。与人膜性肾小球病相关的抗图13-4免疫荧光染色，示连续的线性荧光原尚未被确定。人类抗肾小球基膜抗体引起的肾炎和膜性肾小球病是内皮细胞抗体与内源性组织成分反应引起的自身免疫病。自身抗体l形成的机制尚未阐明。实验研究显示氯化采等药物、感染产物（如内毒素）和移植物抗宿主反应等均可导致自身免疫性肾小球肾炎。(3)抗体与植入抗原的反应(a ntibodi es against planted antigens_)：植入性抗原是肾小球以外的成分，随血液流经肾脏时，通过与肾小球成分的反应定位于肾小球。体内产生的抗体与抗原反应，免疫荧光检查显示散在的颗粒状荧光。


病理学 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 其他，除以上两种发病机制外，细胞免疫可能是未发现抗体反应的肾炎发病的主要机制，有证据表明细胞免疫产生的致敏T淋巴细胞可以致肾小球损伤，引起细胞介导的免疫性肾小球肾炎(cell-mediated immunity glomeruloneph1iti s)；抗肾小球细胞抗体(an ti bodi es to glomerular cells)和补图13-5Heymann肾炎示意图体替代途径的激活(activation of alternative complement pathway)也可引起肾小球损伤。3.肾小球损伤及疾病在肾小球内形成抗原－抗体免疫复合物或产生致敏T淋巴细胞后，需要有多种炎症介质的参与才能引起肾小球损伤和各种类型肾小球疾病。


病理学 抗体沿GBM沉积，免疫荧光检查显示特征性的 (3)介质的作用：其他引起肾小球损伤的介质包括：心单核细胞和巨噬细胞：通过抗体或细胞介导的反应浸润至肾小球，被激活时释放大量生物活性物质，加剧肾小球损伤。＠血小板：聚集在肾小球内的血小板可释放二十烧类花生酸衍生物和生长因子等，促进肾小球的炎性改变。＠肾小球固有细胞(resident glomerular cells)：肾小球固有细胞包括系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞，肾小球免疫损伤中生成的多种细胞因子、系膜基质和GBM降解产物可作用于细胞表面相应的受体，使之激活，并释放多种介质。系膜细胞受炎症刺激时可释放活性氧、细胞因子、趋化因子、花生酸衍生物、一氧化氮和内皮素等。在无炎细胞浸润的清况下，系膜细胞等肾小球固有细胞释放的介质可引起肾小球病变。＠纤维素及其产物：可引起白细胞浸润和肾小球细胞增生。


病理学 肾小球毛细血管拌：腔系膜基质红细胞壁层上皮细胞内皮细胞足突脏层上皮细胞内皮细胞基膜信号和细胞骨架蛋白复合体足细胞足突相邻足突间的Nephri n分子构成滤过隙膜 肾小球疾病时，不论是原发性还是继发性肾小球肾炎基本病理变化相似：1细胞增多(hypercellularity)肾小球细胞数量增多，系膜细胞和内皮细胞增生或肥大，并可有中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。壁层上皮细胞增生可导致肾球毅内新月体形成。2.基膜增厚(basement membrane thickening)光镜下，PAS和PASM等染色可显示基膜增厚。电镜观察表明基膜改变可以是基膜本身的增厚，也可为内皮下、上皮下或基膜内免疫复合物沉积所致。3炎性渗出(inflammatory exudation)和Bm.基膜；En内皮细胞；Ep.上皮细胞；L毛细坏死(necrosis)发生急性肾炎的肾小球内可有血管腔；P上皮细胞足突；Rb红细胞；短箭头为中性粒细胞等炎细胞浸润和纤维素渗出，毛细血管滤过隙；长箭头为滤过隙膜壁可发生纤维素样坏死，可伴有血栓形成。