病理生理学 三、炎症反应过度激活 一般认为，缺血－再灌注引起的细胞无菌性坏死引发的炎症反应与微生物感染后血管反应类似。缺血再灌注可使体内免疫反应被激活，特别是无菌性炎症反应，主要涉及通过固有及适应性免疫系统的免疫细胞聚集与活化，补体系统激活。其中，白细胞聚集、激活介导的微血管损伤在脏器缺血－再灌注损伤的发生中起重要作用（图12-9)。＼配tti趋化..因子•.仑分：白细胞在趋化因子、细胞因子等作用下，穿过血管壁渗出（一）缺血－再灌注引起炎症反应过度激活的机制实验研究和临床观察证明：缺血－再灌注时，白细胞（主要是中性粒细胞）明显增加。以犬心肌缺血为例，再灌注仅5分钟，心内膜中性粒细胞即增加25%，而缺血较轻的组织白细胞集聚较少。组织缺血－再灌注时白细胞浸润增加的机制尚不十分清楚，可能与以下机制有关：1.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子又称为黏附分子(adhesion molecule)，指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物质的总称，如整合素(integrin汃选择素(selectin汃细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。缺血损伤可刺激血管内皮细胞表面多种黏附分子表达增强，引起中性粒细胞沿内皮细胞表面滚动，甚至黏附聚集在血管内皮细胞上。炎症反应引起大量趋化因子(chemokine)释放，可增加整合素的亲和力，促使中性粒细胞牢固黏附于血管壁上。临床观察发现，体外循环手术后，患者血管内皮细胞选择素、细胞间黏附分子的表达增强；经皮腔内冠脉血管成形术患者再灌注后中性粒细胞整合素的表达增加，并与球襄扩张持续时间呈明显正相关。


病理生理学 三、炎症反应过度激活 2.趋化因子与细胞因子生成增多组织损伤时，血细胞穿过血管壁迁移到感染或损伤区域，称为细胞渗出(emigration)。内皮细胞与白细胞分泌的趋化因子、选择素与整合素等可促进中性粒细胞与巨噬细胞的渗出。同时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物如白三烯LT、LTB4、血小板活化因子(PAF)、补体C5a片段及激肤等细胞因子增多，这些物质具有很强的趋化作用，吸引大量白细胞黏附于血管内皮或渗出到损伤组织区域。近年的研究发现：缺血－再灌注还可激活病原识别相关受体－Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)以及丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)家族的信号传导通路等，继发炎症反应，使其过度激活。


病理生理学 三、炎症反应过度激活 （二）炎症反应引起机体损伤的机制1.微血管损伤(1)微血管血液流变学改变：正常情况下，血细胞位千血管中心流动，与血管内皮细胞基本不接触，以保证血液的高速流动。缺血－再灌损伤可引起大量中性粒细胞聚集、黏附在血管内皮细胞上，而且不易分离，极易嵌顿、堵塞微循环血管；加之内皮细胞肿胀、血小板黏附、微血栓形成和组织水肿等，扣L更易形成无复流(no-reflow)现象，加重组织缺血缺氧。无复流现象是指恢复血液灌注后，缺血区依然第十二章缺血－再灌注损伤163得不到充分的血液灌注的现象。(2)微血管通透性增高：缺血可损伤内皮细胞，使间隙增大，同时激肤等炎症因子可使微血管通透性增高，引发组织液外渗，又可导致血液浓缩，加重无复流现象。中性粒细胞自血管内游出并释放细胞因子又使微血管通透性进一步增高。2.细胞损伤激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放大量的活性物质，如自由基、蛋白酶、溶酶体酶等，不但改变了自身的结构和功能，而且造成周围组织细胞损伤。如血管内皮细胞和中性粒细胞表面的黏附分子暴露，两者的亲和力增强，可促使中性粒细胞黏附于血管壁，穿过血管壁趋化游走，使白细胞浸润等炎症反应进一步过度激活。


病理生理学 三、炎症反应过度激活 综上所述，缺血－再灌注损伤发生的基本机制，主要是缺血－再灌注的过程中自由基生成增多、钙超载及炎症反应过度激活，三者相互作用、协同作用，最终引起细胞、机体损伤。 第三节功能代谢变化 缺血－再灌注损伤是机体缺血后恢复血液灌流时发生的现象，主要表现为再灌注组织器官的功能代谢障碍及结构损伤。如心脏血供阻塞后溶栓、介入等治疗后可能会发生心脏缺血－再灌注损伤，脑缺血性卒中后的溶栓治疗也可引起脑缺血－再灌注损伤；肺缺血－再灌注损伤可发生在肺栓塞、肺梗死治疗之后，肾缺血－再灌注损伤常见于肾移植、休克治疗后，其他如肝、胃肠、肢体和皮肤经过缺血－再灌注后都可能发生损伤，甚至发生多器官功能障碍。其中心脏及脑对氧需求高，较容易发生缺血－再灌注损伤。


病理生理学 一、心肌缺血－再灌注损伤心肌缺血－再灌注损伤包括：（一）再灌注性心律失常 缺血心肌再灌注过程中出现的心律失常，称为再灌注性心律失常(reperf'usion arrhythmia)。此类心律失常通常发生在再灌早期，发生率较高，其特点主要表现为：心再灌区里功能上可恢复的心肌细胞越多，心律失常的发生率越高；＠缺血心肌数量多、缺血程度重、再灌注速度快，心律失常的发生率就高；＠心律失常以室性心律失常居多，如室性心动过速和心室纤颤等。 再灌注性心律失常发生的可能机制： 1.再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性。实验研究发现：再灌注的最初30秒，心肌动作电位迅速恢复，但缺血区心肌与正常区心肌动作电位的恢复有明显不同，即使是缺血细胞，动作电位的恢复也不相同。有的幅度高，持续时间长；有的幅度低，持续时间短。再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性增强了心肌兴奋折返，可能是导致心律失常的主要原因。2.心肌细胞钙超载研究证实，再灌注时细胞内高Na十激活Na+/Ca2＋交换蛋白进行反向转运，使动作电位平台期进入细胞内的Ca2＋增加，出现一个内向电流，在心肌动作电位后形成短暂除极，即延迟后除极，可造成传导减慢，触发多种心律失常。


病理生理学 再灌注性心律失常发生的可能机制： 3自由基及活性氧增多改变心肌细胞膜的流动性及离子的通透性，导致细胞离子通道发生改变，诱发心律失常。4.再灌注时内源性儿茶酚胺增多，激活心肌细胞膜a受体，Ca2＋进入细胞，自律性增高。 （二）心肌舒缩功能障碍 1.再灌注性心肌顿抑(myocardial stunning)缺血心肌在恢复血液灌注后，心肌舒缩功能要经过较长的一段时间（数天到数周）后才能恢复，此为可逆性的心肌功能障碍，称之为心肌顿抑。其\(1”ta与心肌梗死引起的收缩功能异常不同，此时心肌并未发生坏死，经过抗损伤或修复后收缩功能最终可以完全恢复正常。目前认为，自由基生成增多、细胞内钙超载及炎症反应过度激活是心肌顿抑的主要发生机制。如果有大量心肌发生顿抑，仍有可能发生心力衰竭。


病理生理学 （二）心肌舒缩功能障碍 2.微血管阻塞动物实验显示缺血－再灌可引起心肌微血管发生阻塞，发生严重的肿胀与内皮细胞损伤，腔内血栓形成，供血障碍，ATP合成减少，引起心肌舒缩功能障碍。在临床上，ST段抬高的心肌梗死(ST-segment elev~tion myocardial infarction, STEMI)患者血管成功再通之后，仍有10%-30%的患者由千微血管阻塞，而出现无复流现象，造成心肌舒缩功能障碍。（三）心肌结构变化再灌注损伤心肌的结构变化与单纯缺血心肌的变化性质基本相同，但前者程度更为严重。表现为基底膜部分缺失，质膜破坏损伤迅速扩展到整个细胞使肌原纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解），线粒体损伤（极度肿胀、l脊断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多）。再灌注还可造成不可逆性损伤，出现心肌出血、坏死。


病理生理学 二、脑缺血－再灌注损伤的变化 脑是对缺氧最敏感的器官，它的活动主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量。一旦缺血缺氧，线粒体呼吸链功能障碍，ATP合成减少，无氧酵解增强，乳酸增多，细胞内酸中毒，离子分布异常，Na十和Ca2+内流，细胞水肿，神经元功能障碍。另外，再灌注又会引起自由基增多、兴奋性氨基酸生成增多，钙超载及炎症反应过度激活而引起继发性损伤，脑组织形态学最明显的改变是脑水肿和脑细胞坏死。临床表现为感觉、运动或意识等脑功能障碍，严重时甚至死亡。


病理生理学 缺血－再灌注引起脑损伤的机制： 1.兴奋性氨基酸毒性作用兴奋性氨基酸系指中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质，主要包括谷氨酸和天门冬氨酸。脑缺血－再灌注可引起兴奋性氨基酸过度激活，对中枢神经系统造成兴奋毒性作用，主要机制为：CD代谢障碍：缺血－再灌注时，突触前谷氨酸释放增多和（或）再摄取减少，超过了突触后受体的结合能力，从而引起谷氨酸聚集；(2)AMPA受体激活：谷氨酸与其受体a－氨基－3－轻基－甲基丙酸(AMPA)结合，可引起N旷通道开放，去极化，N旷和水内流，导致神经元急性肿胀；@NMDA受体激活：当谷氨酸与其另一种受体N－甲基－D－门冬氨酸(NMDA)结合时，可促使细胞外Ca2+大量内流，导致细胞内钙超载。 三、其他器官缺血－再灌注损伤的变化 除了心肌梗死与缺血性卒中，缺血－再灌注损伤还可继发千一系列病理过程中，如创伤、急性肾损伤、循环骤停、睡眠呼吸暂停、锦状细胞病等。缺血－再灌注损伤也是器官移植、心肺复苏、血管外科手术治疗的挑战之一。


病理生理学 三、其他器官缺血－再灌注损伤的变化 （－）肺缺血－再灌注损伤的变化肺缺血－再灌注期间，光镜下可见：肺不张伴不同程度肺气肿，肺间质增宽、水肿，炎症细胞浸润，肺泡内较多红细胞渗出。电镜下观察到：肺内毛细血管内皮细胞肿胀，核染色质聚集并靠核膜周边分第十二章缺血－再灌注损伤165布，胞核固缩倾向，核间隙增大；I型肺泡上皮细胞内吞饮小泡较少；II型肺泡上皮细胞表面微绒毛减少，线粒体肿胀，板层小体稀少，出现较多空泡；肺泡隔水肿，肺泡隔及毛细血管内炎症细胞附壁，以中性粒细胞为主。而黄嗦呤氧化酶产生的氧自由基，是引起肺缺血－再灌注损伤的主要介质；内皮细胞收缩，肺微血管通透性增加，引起细胞渗出、肺水肿。 （二）肝缺血－再灌注损伤的变化 肝移植和阻断血管的肝脏切除术等，可发生肝缺血－再灌注损伤。此时，血清丙氨酸氨基转移酶（谷丙转氨酶）、天冬氨酸氨基转移酶（谷草转氨酶）及乳酸脱氢酶活性明显增高，肝功能受损。再灌注时肝组织损伤较单纯缺血明显加重，主要表现为：光镜下，肝细胞肿胀、脂肪变性、空泡变性及点状坏死。电镜下，线粒体高度肿胀、变形、啃减少、排列紊乱，甚至崩解、空泡形成等；内质网明显扩张；毛细胆管内微绒毛稀少等。


病理生理学 （三）肾缺血－再灌注损伤的变化 肾缺血－再灌注时，血清肌酐浓度明显增高，肾功能严重受损。再灌注时肾组织损伤较单纯缺血明显加重，表现为线粒体高度肿胀、变形、峙减少，排列紊乱，甚至崩解，空泡形成等，再灌注激活TNF转录因子，TNF和受体结合可激活NF-KB，后者上调TNF和其他致炎因子表达，形成炎症反应级联反应。由于TNF能诱导肾细胞凋亡，引起肾小球纤维蛋白沉积、细胞浸润和血管收缩，导致肾小球滤过率降低。 （四）肠缺血－再灌注损伤的变化 肠套叠、血管外科手术和失液性休克等，可伴有胃肠道缺血－再灌注损伤，其特征为黏膜损伤和屏障功能障碍，表现为广泛上皮与绒毛分离，上皮坏死，大量中性粒细胞浸润，固有层破损，出血及溃疡形成。小肠缺血时，液体通过毛细血管滤出而形成间质水肿；缺血后再灌注时，肠壁毛细血管通透性更加升高，肠黏膜损伤加重，并出现广泛上皮和绒毛分离，上皮坏死，肠壁出血及溃疡形成。 第四节防治的病理生理基础 缺血－再灌注损伤的发生机制目前尚不十分清楚，再灌注损伤的防治尚处于实验研究和临床实验观察阶段，近年来一些研究进展为缺血－再灌注损伤提供了创新性的治疗策略。


病理生理学 一、尽早恢复血流与控制再灌注条件 针对缺血原因，采取有效措施，尽可能在再灌注损伤发生的缺血时间以前恢复血流，以减轻损伤。低压、低流速灌注可避免原缺血组织中氧和液体量急剧增高而产生大量自由基及引起组织水肿；适当低温灌注有助千降低缺血组织代谢率，减少耗氧量和代谢产物的堆积；低钙液灌注可减轻因钙超载所致的细胞损伤；低钠液灌注有利于细胞肿胀的减轻；高钾液灌注能减轻因再灌注引起的原缺血组织大量钾的丢失程度。 二、清除与减少自由基、减轻钙超载 1.自由基清除剂主要有：CD抗氧化物质：辅酶Q、维生素E、B－胡萝卜素、维生素C、谷胱甘肤等，这些物质能提供电子使自由基还原而清除自由基；＠抗氧化酶：SOD可歧化oi生成H202，过氧化氢酶可清除H202, GSH-Px可清除0H.2.减少自由基生成转铁蛋白(transferrin汃铜蓝蛋白(ceruloplasmin)等可结合游离Fe2•,Cu2•而减少自由基的生成。~OTE3-Ca2•通道拈抗剂、线粒体Ca2＋转运体以及Na+－甘交换体可减轻Ca2＋超载，从而保护缺血－再灌注损伤细胞及组织。


病理生理学 三、应用细胞保护剂与抑制剂 某些药物不是通过改变器官组织的血流量，而是增强组织及细胞对内环境紊乱的耐受力、抑制缺血再灌的继发损伤环节而起细胞保护作用。补充糖酵解底物如磷酸已糖有保护缺血组织的作用；外源性ATP可使细胞膜蛋白磷酸化，有利于细胞膜功能恢复，避免严重的再灌注损伤；环抱索A(cyclosporine-A)可抑制线粒体渗透转导孔开放，从而减轻缺血－再灌损伤。阿昔单抗－糖蛋白lI b／皿a(abciximab-glycoprotein Il b／皿a）抑制剂通过阻滞血小板－白细胞聚集而减少缺血－再灌注损伤。 四、激活内源性保护机制 长时间或永久缺血之前、之后或远端肢体的适应性缺血与再灌的反复实施，可激活内源性保护机制，提高机体缺氧耐受性，减轻缺血－再灌注损伤。 （一）缺血预适应 缺血预适应(ischemic pre-conditioning)是在长时间缺血前、实施多次短暂缺血与再灌的循环可减轻损伤。尽管缺血是不可预知的事件，限制了预适应在临床实践中的应用，但是在择期心脏手术等具有应用的可能性。


病理生理学 （二）缺血后适应 缺血后适应(ischemic post-conditioning)是与缺血预适应相反，在长时间缺血后、实施多次短暂缺血与再灌的循环可减轻损伤。将缺血预适应与缺血后适应加以比较则不难发现，两者的区别主要在于施加额外缺血的时机不同，缺血预适应不易为临床所接受，而缺血后适应则不然。 （三）远程缺血预适应 远程缺血预适应(remote ischemic pre-cond山oning,RIPC)是指对心脏和脑以外的非重要器官进行重复缺血或缺氧，从而改善血管功能状态，提高远隔重要器官对严重缺血或缺氧的耐受能力，如双上肢进行加压与压力解除的缺血与再灌注的循环，临床研究表明RIPC对心、脑缺血－再灌注损伤均有保护作用。综上所述，缺血－再灌注损伤的病因、具体明确的发病机制及环节目前尚不清楚；同时，究竟是缺血本身造成的损伤，或是缺血后再灌注造成的继发性损伤难以界定。治疗既要尽早恢复缺血组织的血流，又要减轻或防止再灌注继发损伤的发生，这是缺血－再灌注损伤防治中亟待解决的重要课题。


病理生理学 （张颖）l.什么是缺血－再灌注损伤？第十二章缺血－再灌注损伤167 1.李树清缺血再灌注损伤II王建枝，殷莲华．病理生理学8版．北京：人民卫生出版社，2013:201-213.2.吴立玲缺血再灌注损伤II卢建，余应年，吴其夏新编病理生理学．3版．北京：中国协和医科大学出版社，2011:197-228. 第十三章休 休克是指机体在严重失血失液、感染、创伤等强烈致病因子的作用下，有效循环血量急剧减少，组织血液灌流量严重不足，引起细胞缺血、缺氧，以致各重要生命器官的功能、代谢障碍或结构损害的全身性危重病理过程。“休克”(shock)原意为震荡或打击。自1731年法国医师Le Dran首次使用法语secousseuc一词描述创伤引起的危重临床状态并译成英语shock以来，医学界对休克的认识和研究巳有200多年的历史其间经历了症状描述阶段急性循环衰竭的认识阶段、微循环学说的创立阶段、细胞分子水平研究阶段等四个主要发展阶段~o许多强烈的致病因子作用千机体可引起休克，常见的有：（一）失血和失液1.失血大量失血可引起休克，称为失血性休克(hemorrhagic shock)。常见于创伤失血、胃溃疡出血、食管静脉出血、宫外孕、产后大出血和DIC等。2.失液剧烈呕吐或腹泻＇、肠梗阻、大汗淋漓以及糖尿病时的多尿等均可导致大量的体液丢失，使有效循环血量锐减而引起休克，过去称为虚脱(collapse)。（二）烧伤严重的大面积烧伤常伴有血浆的大量渗出而丢失，可造成有效循环血量减少，使组织灌流量不足引起烧伤性休克(burn shock)。其早期与低血容量和疼痛有关，晚期则常因继发感染而发展为脓毒性休克。（三）创伤严重的创伤可因剧烈的疼痛、大量失血和失液、组织坏死而引起休克，称为创伤性休克(traumaticshock)。（四）感染细菌、病毒、真菌、立克次体等病原微生物的严重感染可引起休克，属于脓毒性休克(septicshock)。感染是指微生物侵入正常组织，并在体内定植和产生炎性病灶的病理过程。临床上，与感染有关的名词术语较多，如循环血液中存在活体细菌，且血培养呈阳性时称为菌血症；宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍，称为脓毒症(sepsis)。脓毒性休克为脓毒症的一个特殊亚型，指伴有严重的循环、细胞功能代谢异常的脓毒症，表现为在充分液体复苏的清况下仍需要缩血管药物才能维持平均动脉压在65mmHg以上，其血清乳酸水平高于2mmol/L(18mg/dl)。


病理生理学 第十三章休 （五）过敏某些过敏体质的入可因注射某些药物（如青霉素）、血清制剂或疫苗后，甚至进食某些食物或接触某些物品（如花粉）后，发生1型超敏反应而引起休克，称为过敏性休克(anaphylactic shock)。（六）心脏功能障碍大面积急性心肌梗死、急性心肌炎、心室壁瘤破裂、严重的心律失常（房颤、室颤）等心脏病变和心脏压塞、肺栓塞、张力性气胸等影响血液回流和心脏射血功能的心外阻塞性病变，均可导致心排血量急剧减少、有效循环血量严重不足而引起休克，称为心源性休克(cardiogenic shock)。（七）强烈的神经刺激剧烈疼痛、脊髓损伤或高位脊髓麻醉、中枢镇静药过量可抑制交感缩血管功能，使阻力血管扩张，血管床容积增大，有效循环血量相对不足而引起休克，称为神经源性休克(neurogenic shock)。这种休克的微循环灌流正常并且预后较好，常不需治疗而自愈。有人称这种状况为低血压状态(hypotensive state)，并非休克。


病理生理学 二、分类 根据病情经过，肝功能不全可分为急性和慢性两种类型：急性肝功能不全起病急骤，进展迅速，发病数小时后出现黄疽，很快进入昏迷状态，具有明显的出血倾向，常伴发肾衰竭。慢性肝功能不全病程较长，进展缓慢，呈迁延性过程。临床上常因上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因的作用使病情突然恶化，进而发生昏迷。第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化一、代谢障碍肝细胞对维持血糖稳定具有重要作用，肝糖原的合成与分解受胰高血糖素和胰岛素调节。肝细胞功能障碍导致低血糖，其机制与下列因素有关：心肝细胞大量死亡使肝糖原贮备明显减少；＠受损肝细胞内质网葡萄糖－6－磷酸酶活性降低，肝糖原转化为葡萄糖过程障碍；＠肝细胞灭活胰岛素功能降低，血中胰岛素含量增加，出现低血糖。个别肝功能障碍患者也可出现糖耐量降低。


病理生理学 一、微循环机制 虽然休克的病因和始动环节不同，但微循环障碍是大多数休克发生的共同基础。微循环('microcirculation)是指微动脉和微静脉之间的微血管内的血液循环，是血液和组织进行物质交换的基本结构和功能单位。这些微血管包括：微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、直捷通路、动静脉短路和微静脉（图13-2A)。微动脉、后微动脉和毛细血管前括约肌又称前阻力血管，决定微循环的灌入血量，并参与全身血压调节和血液分配。真毛细血管又称交换血管，是血管内外物质交换的主要场所。经直捷通路的血液可迅速回到静脉，较少进行物质交换。微静脉又称后阻力血管，决定微循环的流出血量，参与回心血量的调节。


病理生理学 一、微循环机制 微循环主要受神经体液的调节。交感神经支配微动脉、后微动脉和微静脉平滑肌，兴奋时通过a－肾上腺能受体使血管收缩，血流减少。全身性体液因子如儿茶酚胺、血管紧张素II、血管加压素、血栓素A2(TXA2)和内皮素(ET)等可使微血管收缩；而局部血管活性物质如组胺、激肤、腺昔、PGI2、内啡肤、TNF和一氧化氮(nitric oxide,NO)等则引起血管舒张；乳酸等酸性产物的堆积则可降低血管平滑肌对缩血管物质的反应性，而导致血管扩张。生理情况下，全身血管收缩物质浓度很少发生变化，微循环的舒缩活动及血液灌流主要由局部产生的舒血管物质进行反馈调节，以保证毛细血管前括约肌节律性的收缩与舒张和毛细血管的交替开放，调节微循环的灌流蜇。当毛细血管前括约肌和后微动脉收缩时，微循环缺血缺氧，局部代谢产物及扩血管的活性物质增多，后者降低血管平滑肌对缩血管物质的反应性，使毛细血管前括约肌和后微动脉扩张，微循环灌流量增多。在冲走或稀释这些扩血管物质后，血管平滑肌又恢复对缩血管物质的反应性，使微血管再次收缩。


病理生理学 一、微循环机制 20世纪60年代，Richard C. Lillehei等对休克的微循环变化进行了深入研究，认为各种类型休克的基本发病环节是微循环血液灌流障碍，提出了休克的微循环学说，并以失血性休克为例，将休克病程分为三期：微循环缺血期、微循环淤血期、微循环衰竭期（图13-2)。 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 1.微循环变化特点微循环缺血期为休克早期，在临床上属于休克代偿期(compensatory stage)。此期微循环血液灌流减少，组织缺血缺氧，故又称缺血性缺氧期(ischemic anoxia phase)。这是因为全身小血管，包括小动脉、微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌和微静脉、小静脉都发生收缩痉挛，口径明显变小，尤其是毛细血管前阻力血管收缩更明显，前阻力增加，大量真毛细血管网关闭，微循环内血液流速减慢，轴流消失，血细胞出现齿轮状运动。因开放的毛细血管数减少，血流主要通过直捷通路或动－静脉短路回流，组织灌流明显减少。所以，此期微循环灌流特点是：少灌少流，灌少于流，组织呈缺血缺氧状态（图13-2B)。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 2微循环变化机制此期微循环变化的主要机制是有效循环血量减少使微循环血液灌流减少，以及交感－肾上腺髓质系统强烈兴奋和缩血管物质增多进一步加重微循环的缺血缺氧。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 (I)交感神经兴奋：当血容量急剧减少、疼痛、内毒素等各种致休克病因作用千机体时，机体最早最快的反应是交感－肾上腺髓质系统兴奋，使儿茶酚胺(catecholamine)大量释放入血。如脓毒性休克时的内毒素刺激、创伤性休克和烧伤性休克时的疼痛刺激等可直接引起交感神经兴奋；低血容量性休克和心源性休克时，心排出量减少，动脉血压下降，使减压反射受抑而引起交感神经兴奋（图13-3)。现已证明，各种休克时血中儿茶酚胺含量比正常高几十倍，甚至几百倍。儿茶酚胺主要发挥以下作用心a受体效应：皮肤腹腔脏器和肾脏的小血管收缩，外周阻力升高，组织器官血液灌流不足，微循环缺血缺氧（图l3-3)，但对心脑血管影响不大。焊受体效应微循环动－静脉短路开放，血液绕过真\OT4i}交感肾上腺麓质系统兴奋其他缩血管物质产生增加毛细血管网直接进入微静脉，使组织灌流量减少，组织缺血缺氧；肺微循环的动－静脉短路大量开放，则可影响静脉血的氧合，使Pa02降低，加重组织缺氧。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 (2)其他缩血管体液因子释放：心血管紧张素II(A ng II)：交感－肾上腺髓质系统兴奋和血容量减少，可激活肾素－血管紧张素系统，产生大量血管紧张素，其中Ang II的缩血管作用最强，比去甲肾上腺素约强10倍；＠血管升压素(vasopressin, VP)：又称抗利尿激素(ADH)，在血容量减少及疼痛刺激时，都能分泌增加，对内脏小血管有收缩作用；＠血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)：是细胞膜磷脂的分解代谢产物，具有强烈的缩血管作用；＠内皮素(endothelin, ET)：由血管内皮细胞产生，具有强烈而持久的收缩小血管和微血管的作用；＠白三烯类(LTs)物质：为细胞膜磷脂分解时由花生四烯酸在脂加氧酶作用下生成，具有收缩腹腔内脏小血管的作用。3.微循环变化的代偿意义休克早期交感神经强烈兴奋及缩血管物质的大量释放，既可引起皮肤、腹腔内脏及肾脏等许多器官缺血缺氧，也具有重要的代偿意义。(1)有助千动脉血压的维持：动脉血压的维持主要通过以下三方面机制来实现。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 l)回心血量增加：静脉血管属容量血管，可容纳总血量的60%~70%。上述缩血管反应，形成了休克时增加回心血量的两道防线：心肌性微静脉、小静脉和肝脾等储血器官的收缩，可减少血管床容量，迅速而短暂地增加回心血量。这种代偿变化起到了“自身输血”的作用，有利于动脉血压的维持，是休克时增加回心血量和循环血量的“第一道防线”。＠由于毛细血管前阻力血管比微静脉收缩强度更大，致使毛细血管中流体静压下降，组织液进入血管。这种代偿变化起到了“自身输液＂的作用，是休克时增加回心血量的“第二道防线”。有学者测定发现，中度失血的患者，进入毛细血管的组织液每小时达50~120ml，成人24小时最多可有1500ml的组织液进入血液。2)心排出量增加：休克早期，心脏尚有足够的血液供应，在回心血量增加的基础上，交感神经兴奋和儿茶酚胺的增多可使心率加快，心收缩力加强，心排血量增加，有助于血压的维持。3)外周阻力增高：在回心血量和心排血量增加的基础上，全身小动脉痉挛收缩，可使外周阻力增高，血压回升。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 (2)有助于心脑血液供应：不同器官血管对交感神经兴奋和儿茶酚胺增多的反应性是不一致的。皮肤、骨骼肌以及内脏血管的a受体分布密度高，对儿茶酚胺的敏感性较高，收缩明显。而冠状动脉则以B受体为主，激活时引起冠状动脉舒张；脑动脉则主要受局部扩血管物质影响，只要血压不低千60mmHg，脑血管可通过自身调节维持脑血流量的相对正常。因此，在微循环缺血性缺氧期，心、脑微血管灌流量能稳定在一定水平。这种不同器官微循环反应的差异，导致了血液的重新分布，保证了心、脑重要生命器官的血液供应。


病理生理学 第十三窒休克171严血管）常3正缺血性缺氧期淤血性缺氧期广毛细血管管肌血血约细细括（一）微循环缺血期 4.临床表现此期患者表现为脸色苍白，四肢湿冷，出冷汗，脉搏加快，脉压减小，尿量减少，烦躁不安。由于血液的重新分配，心、脑灌流量此时仍可维持正常。因此，患者在休克代偿期间神志一般是清楚的，但常显得烦躁不安（图13-4)。该期患者血压可骤降（如大失血），也可略降，甚至因代偿作用可正常或轻度升高，但是脉压会明显缩小，患者脏器有效灌流量明显减少。所以，不能以血压下降与否作为判断早期休克的指标。根据上述症状，结合脉压变小及强烈的致休克病因，即使血压不下降，甚至轻微升高，也可考虑为早期休克。微循环缺血期是机体的代偿期，应尽早去除休克病因，及时补充血容量，恢复有效循环血量，防止休克向失代偿的微循环淤血期发展。 各种致休克的病因三血量减少1减压反射受抑制交感肾上腺髓质系统兴奋其他缩血管物质产生增加 腹腔内灌流量L腹腔内脏血管CNS血液灌流量i收缩（二）微循环淤血期如果休克的原始病因不能及时消除，组织缺血缺氧持续存在，休克将继续发展进入微循环淤血期。


病理生理学 各种致休克的病因三血量减少1减压反射受抑制交感肾上腺髓质系统兴奋其他缩血管物质产生增加 (1)微血管扩张机制：进入微循环淤血期后，尽管交感－肾上腺髓质系统持续兴奋，血浆儿茶酚胺浓度进一步增高，但微血管却表现为扩张，与下面两个因素有关：O酸中毒使血管平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低：微循环缺血期长时间的缺血缺氧引起二氧化碳和乳酸堆积，血液中[W]增高，致使微血管对儿茶酚胺反应性下降，收缩性减弱。＠扩血管物质生成增多：长期缺血缺氧、酸中毒可刺激肥大细胞释放组胺增多；ATP分解增强，其代谢产物腺昔在局部堆积；细胞分解破坏后大量释出K飞激肤系统激活，使缓激肤生成增多。当发生脓毒性休克或其他休克引起肠源性内毒素或细菌转位入血时，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达明显增加，产生大量一氧化氮和其他细胞因子（如TNF-a等）。酸中毒与上述扩血管物质联合作用，使微血管扩张，血压进行性下降，心脑血液供应不能维持，休克早期的代偿机制逐渐丧失，全身各脏器缺血缺氧的程度加重。(2)血液淤滞机制：CD白细胞黏附于微静脉：在缺氧、酸中毒、感染等因素的刺激下，炎症细胞活化，TNF-a、IL-1、LTB心血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)等炎症因子和细胞表面黏附分子(cell adhesion molecules, CAMs)大量表达，白细胞滚动、黏附于内皮细胞。其中，选择素(selectin)介导白细胞与血管内皮细胞(vessel endothelial cell, VEC)的起始黏附，即白细胞在VEC上黏附、脱落、再黏附交替进行，称白细胞滚动(rolling)。白细胞的牢固黏附及向血管外移动是在队整合素(integrin)如(CDl l/CD18)与其内皮细胞上的受体细胞间黏附分子-1(i ntercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)相互作用下完成的。白细胞黏附于微静脉，增加了微循环流出通路的血流阻力，导致毛细血管中血流淤滞（图13-5)。＠血液浓缩：组胺、激肤、降钙素基因相关肤(CGRP)等物质生成增多，可导致毛细血管通透性增高，血浆外渗，血液浓缩，血细胞比容增高，血液黏度增加，红细胞和血小板聚集，进一步减慢微循环血流速度，加重血液泥化淤滞。


病理生理学 各种致休克的病因三血量减少1减压反射受抑制交感肾上腺髓质系统兴奋其他缩血管物质产生增加  选择素依赖性转化CD11/CD18整合素依赖性 白细胞滚动趋化因子紧密黏附初始的结合激活整合素和聚集3.失代偿及恶性循环的产生本期因微血管反应性下降，血液大量淤滞在微循环内，导致整个循环系统功能恶化，形成恶性循环。(1)回心血量急剧减少：小动脉、微动脉扩张真毛细血管网大量开放，血液被分隔并淤滞在内脏器官内，以及细胞嵌塞、静脉回流受阻等，均可使回心血量急剧减少，有效循环血量进一步下降。(2)自身输液停止：由千毛细血管后阻力大千前阻力，血管内流体静压升高，使组织液进入毛细血管的缓慢“自身输液＂停止，甚至有血浆渗出到组织间隙。血浆外渗导致血液浓缩，血黏度增加，红细胞聚集，微循环淤滞加重，使有效循环血量进一步减少，形成恶性循环。(3)心脑血液灌流量减少：由于回心血量及有效循环血量进一步减少，动脉血压进行性下降。当平均动脉血压低于50mmHg时，心、脑血管对血流量的自身调节作用丧失，导致冠状动脉和脑血管血液灌流量严重减少。


病理生理学 选择素依赖性转化CD11/CD18整合素依赖性 4.临床表现此期患者的临床表现与其微循环变化特点密切相关，主要表现为：O血压和脉压进行性下降，血压常明显下降，脉搏细速，静脉萎陷；＠大脑血液灌流明显减少导致中枢神经系统功能障碍患者神志淡漠，甚至昏迷；＠肾血流量严重不足，出现少尿甚至无尿；＠微循环淤血，使脱氧血红蛋白增多，皮肤黏膜发组或出现花斑（图13-6)。


病理生理学 选择素依赖性转化CD11/CD18整合素依赖性 微循环缺血期发展至微循环淤血期后，休克即由代偿期进入了失代偿期。此时如果治疗方案正确，休克仍是可逆的。否则，休克将进入难治期。（三）微循环衰竭期微循环衰竭期(mi crocirc ulatory failure stage)又称难治期(refractory stage)、DIC期。有学者认为休克进入此期便不可逆，故又称不可逆期(irreversible stage)。尽管采取输血补液及多种抗休克措施，仍难以纠正休克状态。此期微循环淤滞更加严重，但不像休克由微循环缺血期进入微循环淤血期那样具有明显的微循环变化特征。因此，如何从微循环和临床角度去判断休克不可逆期的出现，一直存在争议。有人把该期包括在休克失代偿期内，认为休克的不可逆期是休克失代偿期患者临终前的表现。


病理生理学 选择素依赖性转化CD11/CD18整合素依赖性 1.微循环变化特点此期微血管发生麻痹性扩张，毛细血管大量开放，微循环中可有微血栓形成，血流停止，出现不灌不流状态，组织几乎完全不能进行物质交换，得不到氧气和营养物质供应，甚至可出现毛细血管无复流现象(no-reflow phenomenon)，即指在输血补液治疗后，血压虽可一度回升，但微循环灌流量仍无明显改善，毛细血管中淤滞停止的血流也不能恢复流动的现象（图13-2D)。2.微循环变化机制严重的酸中毒、大量一氧化氮和局部代谢产物的释放以及血管内皮细胞和血管平滑肌的损伤等，均可使微循环衰竭，导致微血管麻痹性扩张或DIC的形成。(1)微血管麻痹性扩张：其机制目前尚不完全清楚，可能既与酸中毒有关，也与一氧化氮和氧自由基等炎症介质生成增多有关。4.临床表现本期病情危重，患者濒临死亡，其临床表现主要体现在三个方面：(J)循环衰竭：患者出现进行性顽固性低血压，甚至测不到，采用升压药难以恢复；心音低弱，脉搏细弱而频速，甚至摸不到，中心静脉压下降；浅表静脉塌陷，静脉输液十分困难。


病理生理学 选择素依赖性转化CD11/CD18整合素依赖性 (2)并发DIC：本期常可并发DIC，出现出血、贫血、皮下淤斑等典型临床表现。由于休克的原始病因和机体自身反应性的差异，并非所有休克患者都会发生DIC。患者一旦发生DIC，则会使休克进响4ti一步恶化。(3)重要器官功能障碍：持续严重低血压及DIC引起血液灌流停止，加重细胞损伤，使心、脑、肺、肝、肾等重要器官功能代谢障碍加重，可出现呼吸困难、少尿或无尿、意识模糊甚至昏迷等多器官功能障碍或多器官功能衰竭的临床表现。由千引起休克的病因和始动环节不同，休克各期的出现并不完全遵循循序渐进的发展规律。上述典型的三期微循环变化，常见于失血、失液性休克。而其他休克虽有微循环功能障碍，但不一定遵循以上典型的三期变化。如严重过敏性休克的微循环障碍可能从淤血性缺氧期开始；严重感染或烧伤引起的休克，可能直接进入微循环衰竭期，很快发生DIC或多器官功能障碍。微循环学说的创立对千阐明休克的发病机制，加强休克的防治，发挥了重要作用。


病理生理学 二、细胞分子机制 20世纪60年代以来的研究发现，微循环学说并不能完全解释休克的有关问题。如：心休克时某些细胞分子水平的变化，发生在血压降低和微循环紊乱之前；＠器官微循环灌流恢复后，器官功能却未能恢复；＠细胞功能恢复促进了微循环的改善；＠促进细胞功能恢复的药物，具有明显的抗休克疗效。上述研究表明，休克时的细胞和器官功能障碍，既可继发于微循环紊乱之后，也可由休克的原始病因直接引起或通过释放多种有害因子引起。因此，休克的发生发展还与许多细胞分子机制有关，其机制十分复杂，现仅从细胞损伤和炎症介质表达增多两个方面进行阐述。(—)细胞损伤细胞损伤是休克时各器官功能障碍的共同基础。其损伤首先发生在生物膜（包括细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜等），继而细胞器发生功能障碍或结构破坏，直至细胞凋亡或坏死。


病理生理学 第十三章休克177或衰竭的病理基础。（二）炎症细胞活化及炎症介质表达增多 休克的原发致病因素或休克发展过程中所出现的内环境和血流动力学的改变等，都可刺激炎症细胞活化，使其产生大量炎症介质，引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)而加速休克的发生发展。各种休克都可引起全身炎症反应，但以感染、创伤性休克更为明显（详见第二十章）。 第三节机体代谢与功能变化 休克时，由于微循环灌流障碍，能量生成减少，神经内分泌功能紊乱和炎症介质的泛滥等，可使机体发生多方面的代谢与功能紊乱。


病理生理学 —、物质代谢紊乱 休克时物质代谢变化一般表现为氧耗减少，糖酵解加强，糖原、脂肪和蛋白分解代谢增强，合成代谢减弱。1996年，Michie将脓毒性休克时出现的这种现象，称为＂脓毒性自身分解代谢"(septic autocatabolism)。休克早期由于休克病因引起的应激反应，可出现一过性高血糖和糖尿，这与血浆中胰高血糖素、皮质醇及儿茶酚胺浓度升高有关。上述激素促进脂肪分解及蛋白质分解，导致血中游离脂肪酸、甘油三酷、极低密度脂蛋白和酮体增多，血中氨基酸特别是丙氨酸水平升高，尿氮排出增多，出现负氮平衡。特别在脓毒性休克、烧伤性休克时，骨骼肌蛋白分解增强，氨基酸从骨骼肌中溢出向肝脏转移，促进急性期蛋白合成。休克过程中机体因高代谢状态，能量消耗增高，所需氧耗量增大而导致组织氧债增大。氧债(oxygen debt)指机体所需的氧耗量与实测氧耗量之差。氧债增大说明组织缺氧，主要原因有：心组织利用氧障碍：微循环内微血栓形成使血流中断，组织水肿导致氧弥散到细胞的距离增大，使细胞摄取氧受限；＠能量生成减少：休克时由于线粒体的结构和功能受损，使氧化磷酸化发生障碍，ATP生成减少。


病理生理学 二、电解质与酸碱平衡紊乱（一）代谢性酸中毒 休克时的微循环障碍及组织缺氧，使线粒体氧化磷酸化受抑，葡萄糖无氧酵解增强及乳酸生成增多。同时，由于肝功能受损不能将乳酸转化为葡萄糖，肾功能受损不能将乳酸排除，结果导致高乳酸血症及代谢性酸中毒。增高的H飞寸Ca2＋具竞争作用，使心肌收缩力下降和血管平滑肌对儿茶酚胺反应性降低，导致心排血量减少和血压下降。酸中毒可损伤血管内皮，激活溶酶体酶，诱发DIC，进一步加重微循环紊乱和器官功能障碍。 （二）呼吸性碱中毒 在休克早期，创伤、出血、感染等刺激可引起呼吸加深加快，通气量增加，PaC02下降，导致呼吸性碱中毒。呼吸性碱中毒一般发生在血压下降和血乳酸增高之前，可作为早期休克的诊断指标之一。但应注意，休克后期由千休克肺的发生，患者因通气、换气功能障碍，又可出现呼吸性酸中毒，使机体处于混合性酸碱失衡状态。 （三）高钾血症 休克时的缺血缺氧使ATP生成明显减少，进而使细胞膜上的钠泵(Na+-K+ATP酶）运转失灵，细胞内Na十泵出减少，导致细胞内钠水游留，细胞外k十增多，引起高k十血症。酸中毒还可经细胞内外H十－K＋离子交换而加重高K十血症。


病理生理学 三、器官功能障碍 休克过程中由千微循环功能障碍及全身炎症反应综合征，常引起肺、肾、肝、胃肠、心、脑等器官受叩损，甚至导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)或多器官衰竭（详见第二十章）。 第四节几种常见休克的特点 前面介绍了休克发生发展的一般规律。由于休克的病因不同，始动环节各异，各型休克还有各自的特点。 —、失血性休克 失血后是否引起休克，取决于失血量和失血速度：一般l5~20分钟内失血少于全身总血量的l0%～15％时，机体可通过代偿使血压和组织灌流量基本保持在正常范围内；若在15分钟内快速大量失血超过总血量的20%（约1000ml)，则超出了机体的代偿能力，即可引起心排血量和平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)下降而发生失血性休克。如果失血量超过总血量的45%-50%，会很快导致死亡。


病理生理学 —、失血性休克 失血性休克分期较明显，临床症状典型，是休克研究的基础模型。其发展过程基本上遵循缺血性缺氧期、淤血性缺氧期、微循环衰竭期逐渐发展的特点，具有“休克综合征”的典型临床表现。失血性休克易并发急性肾衰和肠源性内毒素血症。大量失血后，血容量迅速减少。为保证心脑血液供应，血液发生重新分配，故休克早期就出现肾血流灌注不足，导致急性肾衰，即休克肾；同时，肠血流灌注减少而使肠屏障功能降低，引起肠源性内毒素移位及细菌移位，导致肠源性内毒素血症或脓毒性休克。这是失血性休克向休克难治期发展的重要原因之一。 二、脓毒性休克 脓毒性休克是指病原微生物（如细菌、病毒、真菌、立克次体等）感染所引起的休克，是临床上常见的休克类型之一，可见于流行性脑脊髓膜炎、细菌性痢疾、大叶性肺炎和腹膜炎等严重感染性疾病。G一菌感染引起的脓毒性休克在临床最为常见，细菌所释放的内毒素即脂多糖(LPS)是其重要的致病因子。如给动物直接注射LPS，可引起脓毒性休克类似的表现，称为内毒素性休克(en do toxic shock)。


病理生理学 二、脓毒性休克 脓毒性休克的死亡率高达60％左右，仅美国每年就有10万人死于这类休克。尽管目前临床上采用多种抗生素和器官支持疗法，但死亡率仍居高不下。脓毒性休克的发生机制十分复杂，尚有待进一步研究阐明。目前已知，脓毒性休克的发生与休克的三个始动环节均有关。感染灶中的病原微生物及其释放的各种毒素均可刺激单核－巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞等，表达释放大量的炎症介质，引起SIRS，促进休克的发生发展。其中某些细胞因子和血管活性物质可增加毛细血管通透性，使大量血浆外渗，导致血容量减少；或引起血管扩张，使血管床容量增加，导致有效循环血量的相对不足。此外，细菌毒素及炎症介质可直接损伤心肌细胞，造成心泵功能障碍。


病理生理学 二、脓毒性休克 脓毒性休克按其血流动力学变化可分为两种类型：（一）高动力型休克(hyperdynamic shock)高动力型休克指病原体或其毒素侵入机体后，引起高代谢和高动力循环状态，即出现发热、心排出量增加、外周阻力降低、脉压增大等临床特点，又称为高排低阻型休克或暖休克(warm shock)。患者临床表现为皮肤呈粉红色，温热而干燥，少尿，血压下降及乳酸酸中毒等。其机制如下：CD B受体激活。脓毒性休克时交感－肾上腺髓质系统兴奋，儿荼酚胺分泌增多，后者作用千B受体使心收缩力增强，动－静脉短路开放，回心血量增多，心排出量增加。＠外周血管扩张。脓毒性休克时机体产生大量TNF-a,IL-1、一氧化氮或其他扩血管性物质（如PGE2、PGI2、IL-2、缓激肤等），使外周血管扩张，外周阻力下降。此外，细胞膜上的KATP通道被激活，Ca“内流减少也是导致外周血管扩张的重要原因。高动力型休克时，虽然心排出量增加，但由于动－静脉短路开放，真毛细血管网血液灌流量仍然减少，组织仍然缺血缺氧。脓毒性休克一般首先表现为高动力型休克，可继续发展为低动力型休克。


病理生理学 （二）低动力型休克(hypodynamic shock) 低动力型休克具有心排出量减少、外周阻力增高、脉压明显缩小等特点，又称低排高阻型休克或称冷休克(cold shock)。临床上表现为皮肤苍白、四肢湿冷、尿量减少、血压下降及乳酸酸中毒，类似于一般低血容量性休克。其发生与下列因素有关：心病原体毒素、酸中毒及某些炎症介质可直接抑制或损伤心肌，使心肌收缩力减弱；微循环血液淤滞导致回心血量减少，心排出量下降。＠严重感染使交感－肾上腺髓质系统强烈兴奋，缩血管物质生成增多，而扩血管物质生成减少，致使外周阻力增加过敏性休克又称变应性休克，属I型变态反应即速发型变态反应，常伴有荨麻疹以及呼吸道和消化道的过敏症状，发病急骤，如不紧急使用缩血管药，可导致死亡。其发生主要与休克的两个始动环节有关：心过敏反应使血管广泛扩张，血管床容量增大；＠毛细血管通透性增高使血浆外渗，血容量减少。当过敏原（如青霉素或异种蛋白等）进入机体后，可刺激机体产生抗体lgE。lgE的Fe段能持久地吸附在微血管周围的肥大细胞以及血液中嗜碱性粒细胞和血小板等靶细胞表面，使机体处于致敏状态；当同一过敏原再次进入机体时，可与上述吸附在细胞表面的lgE结合形成抗原抗体复合物，引起靶细胞脱颗粒反应，释放大量组胺、5-HT、激肤、补体C3a/C5a、慢反应物质、PAF前列腺素类等血管活性物质。这些活性物质可导致后微动脉、毛细血管前括约肌舒张和血管通透性增加，外周阻力明显降低，真毛细血管大量开放，血容量和回心血量急剧减少，动脉血压迅速而显著地下降。


病理生理学 （二）低动力型休克(hypodynamic shock)  四、心源性休克 心源性休克的始动环节是心泵功能障碍导致的心输出量迅速减少。此型休克特点表现为血压在休克早期就显著下降，其微循环变化发展过程基本与低血容量性休克相同，死亡率高达80%。根据血流动力学的变化，心源性休克亦可分为两型：心低排高阻型：大多数患者表现为外周阻力增高，与血压下降，减压反射受抑而引起交感－肾上腺髓质系统兴奋和外周小动脉收缩有关；＠低排低阻型：少数患者表现为外周阻力降低，这可能是由于心肌梗死或心室舒张末期容积增大和压力增高，刺激了心室壁的牵张感受器，反射性抑制了交感中枢，导致外周阻力降低所致。 第五节防治的病理生理基础 休克的防治应针对病因和发病学环节，以恢复重要器官的微循环灌流和减轻器官功能障碍为目的，采取综合措施。 —、病因学防治 积极处理造成休克的原始病因，如止血、止痛、补液和输血、修复创伤、控制感染、抗过敏、强心等。


病理生理学 二、发病学防治 有效循环血量相对或绝对减少、微血管的收缩或扩张、酸中毒以及组织缺氧，是休克发病过程中最主要的问题。因此，改善微循环，提高组织灌流量是发病学治疗的中心环节。（－）改善微循环3合理使用血管活性药物使用缩血管或扩血管药物的目的是提高微循环灌流量。对低排高阻型休克患者，应在充分扩容的基础上，使用低剂量多巴胺以提高组织的血液灌流翟。对过敏性休克、神经源性休克、高排低阻型休克和血压过低的患者，应使用缩血管药物以升高血压，保证心脑重要器官的血液灌流。 （二）抑制过度炎症反应 阻断炎症细胞信号通路的活化、桔抗炎症介质的作用或采用血液净化疗法去除患者体内过多的毒素和炎症介质，均能减轻SIRS和MODS，提高患者生存率。 （三）细胞保护 休克时细胞损伤可原发，亦可继发千微循环障碍之后。去除休克病因，改善微循环是防止细胞损伤的根本措施。此外，还可采用葡萄糖、胰岛素、钾(GIK)液、ATP-MgCl2等改善细胞能量代谢，稳定溶酶体膜；采用自由基清除剂、钙桔抗剂等减轻细胞损伤。


病理生理学 三、器官支持疗法 应密切监控各器官功能的变化，及时采取相应支持疗法。如发生休克肾时，应尽早利尿和透析；发生休克肺时，应保持呼吸道通畅，并正压给氧；发生急性心力衰竭时，应减少或停止输液，并强心利尿，适当降低前后负荷等。 第十三章休克181四、营养与代谢支持 保持正氮平衡是对严重创伤、感染等患者进行代谢支待的基本原则。在摄入的营养物中，应提高蛋白质和氨基酸的量，尤其是提高支链氨基酸的比例。如条件许可，应鼓励经口摄食，尽可能缩短禁食时间，以促进胃肠蠕动，维持肠黏膜屏障功能。临床实践表明，经胃肠适当补充谷氨酰胺，可提高机体对创伤和休克的耐受力。 （张华莉）1.什么叫休克？各型休克发生的始动环节是什么？ l肖献忠病理生理学，3版北京：高等教育出版社，2013:135-149.2李桂源病理生理学，2版北京：人民卫生出版社，2010:262-2903.王建枝，殷莲华．病理生理学，8版北京：人民卫生出版社，2013:165-1844.罗正曜休克学天津：天津科技出版社，2001.5.王迪浔，金惠铭．人体病理生理学，2版北京：人民卫生出版社，2002,712-728.


病理生理学 第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱 当血管破损引起出血时，局部出现包括血管收缩、血小板血栓形成和血液疑固三个过程的生理性止血，这是机体的重要保护机制之一。凝血系统激活的同时，抗凝系统和纤溶系统也被激活，使止血反应限制在损伤局部，以保持全身血液的流体状态。正常机体的凝血、抗凝和纤溶系统之间处千动态平衡~o各种凝血因子、抗凝因子和纤溶因子的数量变化或功能障碍，血管结构或功能异常，以及血细胞，特别是血小板的质或量异常，均可使凝血与抗疑血平衡发生紊乱，导致出血或血栓形成性疾病。 第一节凝血系统功能异常 凝血系统激活后产生的凝血酶是凝血的关键，但凝血酶产生的同时也激活了抗凝系统和纤溶系统，以维持新的凝血与抗凝血平衡。当机体凝血功能异常时，可发生凝血与抗凝血平衡紊乱，在临床上表现为出血或血栓形成倾向。


病理生理学 —、凝血系统的激活 凝血系统包括外源性凝血系统和内源性凝血系统。目前认为，在启动凝血过程中起主要作用的是外源性凝血系统。外源性凝血系统的激活是从组织因子(tissue factor,TF)释放开始的。血管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞、周细胞、星形细胞、足状突细胞等与血液不直接接触的细胞可恒定表达组织因子，一旦血管壁损伤，即启动凝血过程产生止血作用。在正常的生理情况下，与血浆直接接触的血管内皮细胞、血液中的单核细胞、中性粒细胞，以及有可能接触血液的巨噬细胞等不表达组织因子。因此，虽然血液中可能有少量激活的凝血因子VII(F VIl a)，但正常时由千血管内没有组织因子释放，凝血过程不能启动。内源性凝血系统是从FXII的激活开始的，当血液与带负电荷的异物表面（如胶原）接触时，FXII被激活为FXIIa，接着再激活FXI为FXIa，从而启动内源性凝血途径。


病理生理学 —、凝血系统的激活 血液中的FVII含有Ca2•结合氨基酸，组织因子释放后，形成TF-Ca2•-VII复合物，FVII被激活为FVIla。TF-Vlla可激活FX,FXa与Va、PL-Ca”形成凝血酶原激活物，凝血酶原被激活为凝血酶，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，纤维蛋白单体相互聚合，最终形成不溶千水的交联纤维蛋白多聚体；凝血酶还可使血小板活化，从而启动凝血过程。此外，T~-Vlla除激活FX以外，还可激活FJX, FlXa与Villa、PL-Ca2•形成X因子激活物，产生更多的凝血酶，呈现放大效应。正常情况下，组织因子释放后启动的凝血反应仅限千局部，这是因为血液中存在FVlia抑制物，即组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inh中tor, TFPI)。TFPI主要由血管内皮细胞合成，是外源性凝血途径的特异性抑制物，具有防止凝血反应扩散的作用。


病理生理学 —、凝血系统的激活 外源性凝血系统激活后，只产生少量凝血酶，不足以维持凝血过程。维持凝血过程所需的高浓度凝血酶的产生主要与下列因素有关：心外源性凝血系统激活后产生的少量凝血酶可激活FXI、FVIII和FV，使内源性凝血系统激活，从而产生高浓度凝血酶；©外源性凝血系统激活后产生的少量凝血酶可使血小板活化，促进凝血酶诱导的FXI活化，进一步促进凝血酶的产生；＠凝血过程中形成的纤维蛋白可包绕、结合凝血酶，防止凝血酶被血液中的抗凝血酶－皿抑制。由此可见，外源性凝血系统和内源性凝血系统密切配合，在启动并维持凝血过程中发挥十分重要的作用（图14-1)。 第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱183内凝系统组织损伤等外凝系统胶：上皇FXI一上FXla传统通路凝血酶FXIlla纤维蛋白原l纤维蛋白单体t；二 TF：组织因子PK：激肤释放酶原K：激肤释放酶PL：细胞膜磷脂0：分子复合物HK：高分子激肤原口：细胞膜磷脂相活化反应（一）与出血倾向有关的凝血因子异常凝血因子数量减少或结构异常可导致机体的凝血功能障碍，产生出血倾向。


病理生理学 第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱183内凝系统组织损伤等外凝系统胶：上皇FXI一上FXla传统通路凝血酶FXIlla纤维蛋白原l纤维蛋白单体t；二 1.遗传性血浆凝血因子缺乏主要见于血友病和血管性假性血友病。血友病患者由于FVlll、FIX、FXI缺乏，凝血酶原激活物形成障碍，导致凝血功能异常，产生出血倾向。血管性假血友病患者由千血管性假血友病因子(von Willebrand factor, vWF)缺乏，导致血小板的黏附、聚集障碍和FVlll促凝活性降低，引起出血倾向鬟沁。 2.获得性血浆凝血因子减少 (1)凝血因子生成障碍：心维生素K缺乏：FII、FVII、FIX及FX的生成需维生素K参与。维生素k缺乏可导致上述凝血因子生成减少，引起出血倾向。＠肝功能严重障碍使凝血因子合成减少，并影响抗凝、纤溶等功能，引起出血倾向。


病理生理学 2.获得性血浆凝血因子减少 (2)凝血因子消耗增多：DIC时广泛微血栓形成消耗了大量凝血因子，这是DIC导致出血的重要原因之一（见DIC)。（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常1.遗传性凝血因子异常血浆凝血因子水平和活性增高与凝血因子基因的改变相关，例如：FVII多态性基因R353Q是缺血性心脏病的危险因素；FV的变异R506Q、R306T可产生APC抵抗(activated protein C resistance, APCR)，促进血栓的形成。2.获得性血浆凝血因子增多肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症和吸烟等可使纤维蛋白原浓度增高；恶性肿瘤、吸烟、酗酒及口服避孕药等可使FVII浓度增高；肾病综合征可使FII、FV、FVII和FVlil等W叶i}184第十四章凝血与抗凝血平衡萦乱浓度增高。这些病理性因素引起的凝血因子增多，特别是纤维蛋白原增多与心肌梗死、缺血性心脏病等关系密切。


病理生理学 第二节抗凝系统和纤溶系统功能异常 正常时，凝血系统一旦被激活，抗凝和纤溶系统也被相继激活，这样既可以有效止血，又可防止凝血的扩大化，保证血液的正常流动。因此，当机体抗凝或纤溶系统功能异常时，可发生凝血与抗凝血平衡紊乱，产生出血或血栓形成倾向。 一、抗凝系统功能异常抗凝系统功能异常，在临床上多表现为血栓形成倾向。（一）抗凝血酶－lII减少或缺乏 抗凝血酶－ill(AT-ill)主要由肝脏和血管内皮细胞产生，可使FVII a、FIX a、FXa、FXla等灭活，其单独灭活速度慢，与肝素或血管内皮细胞上表达的硫酸乙酰肝素结合后，灭活速度增加约1000倍。AT-ill数量不足和（或）功能异常可影响抗凝作用导致血栓形成倾向。


病理生理学 一、抗凝系统功能异常抗凝系统功能异常，在临床上多表现为血栓形成倾向。（一）抗凝血酶－lII减少或缺乏 1.遗传性缺乏AT-ill基因变异可导致AT-ill缺乏，引起反复性、家族性深部静脉血栓症。2.获得性缺乏蛋白C(PC)在肝脏合成，以酶原形式存在于血液中，凝血酶可将之活化为激活的蛋白C(APC)。APC可水解FVa、F\'IIIa，使其灭活，阻碍了由F\'Illa和FIXa组成的FX激活物的形成，另一方面也阻碍了由FVa和FXa组成的凝血酶原激活物的形成（见图14-1)。此外，APC还可限制FX a与血小板结合，灭活纤溶酶原激活物抑制物，并促进纤溶酶原激活物的释放。蛋白S(PS)作为APC的辅因子，可促进APC清除凝血酶原激活物中的FXa。血栓调节蛋白(thrornbornodulin, TM)是内皮细胞膜上的凝血酶受体之一，与凝血酶结合后降低其凝血活性，却显著增强了凝血酶激活蛋白C的作用。因此，血栓调节蛋白是使凝血酶由促凝转向抗凝的重要的血管内凝血抑制因子（图14-2)。


病理生理学 1.遗传性缺乏或异常和APC抵抗 (1)遗传性蛋白C、蛋白S缺乏或异常：包括数量缺乏和结构异常，临床上多发生深部静脉血栓第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱185症或血栓形成倾向。2,获得性缺乏蛋白C和蛋白S属维生素K依赖性抗凝因子。维生素K缺乏或应用维生素K拈抗剂、严重肝病、肝硬化等可使其合成障碍，引起蛋白C、蛋白S缺乏。 二、纤溶系统功能异常 (—)纤溶系统的激活与抑制纤溶系统主要包括纤溶酶原激活物(plasminogen activator, PA)、纤溶酶原、纤溶酶、纤溶抑制物等成分。其主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流畅通，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。


病理生理学 二、纤溶系统功能异常 纤溶酶原主要在肝脏、骨髓、嗜酸性粒细胞和肾脏合成，可被纤溶酶原激活物水俯为纤溶酶。纤溶酶可使纤维蛋白（原）降解为纤维蛋白（原）降解产物，还能水解凝血酶、FV、FVIII、FXII等，参与抗凝作用。纤溶抑制物主要有：纤溶酶原激活物抑制物－1(p lasminogen activator inh邯tor type-I, PAI-1)、补体Cl抑制物、气－抗纤溶酶、<X2－巨球蛋白和凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, T AFI)等。（二）纤溶功能亢进引起的出血倾向1.遗传性纤溶功能亢进目前已发现先天性a2－抗纤溶酶缺乏症和PAI-1缺乏症可引起出血倾向。


病理生理学 二、纤溶系统功能异常 2获得性纤溶功能亢进可见于下列几种情况：心富含纤溶酶原激活物的器官，如子宫、卵巢、前列腺、心、肺、脑等脏器大手术或严重损伤时，可释放大量纤溶酶原激活物，引起纤溶亢进；＠某些恶性肿瘤（如白血病等）也可释放大量组织型纤溶酶原激活物入血，引起纤溶亢进；＠肝脏功能严重障碍，如：肝硬化、肝癌、肝叶切除等，可因PAI-1合成减少或组织型纤溶酶原激活物灭活减少引起纤溶亢进；＠DIC时可产生继发性纤溶亢进（见DIC)；＠溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进，甚至引起出血。


病理生理学 （三）纤溶功能降低与血栓形成倾向1.遗传性纤溶功能降低 (1)PAI-1基因多态性：已证明，4G/4G基因型高表达PAI-1,5G/5G基因型低表达PAI-1,4G/5G基因型中等水平表达PAI-1。其中4G/4G基因型与心肌梗死或血栓性疾病的发生有一定关系。(2)先天性纤溶酶原异常症：纤溶酶原基因突变可能与血栓形成倾向有关。2.获得性纤溶功能降低临床上常见千血栓前状态（多种因素引起的血小板和白细胞激活，凝血因子被活化，抗疑和纤溶系统功能降低以及血液黏滞度增加等一系列病理变化），动、静脉血栓形成高脂血症、缺血性脑卒中及口服避孕药等。这类患者的血浆中往往有组织型纤溶酶原激活物降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的变化，可能与血栓形成密切相关。＼。叶i}186第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱总之，血栓性疾病的发生既与遗传因素有关，也与环境因素有关，是一种多因素疾病。血液的凝血因子、抗凝因子及纤溶因子的某些基因变异可能与血栓形成相关。表14-1是与血栓形成相关的先天性异常。抗凝因子低下AT－皿缺乏、异常症PC缺乏、异常症PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子II缺乏、异常症）


病理生理学 （三）纤溶功能降低与血栓形成倾向1.遗传性纤溶功能降低 纤溶功能低下异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织型纤溶酶原激活物释放障碍PAl-1增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症在凝血与抗凝血平衡过程中，血管和各种血细胞也发挥了重要作用，其异常时可发生凝血与抗凝血平衡紊乱。 一、血管的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用 血管内皮细胞的抗凝和促进纤溶作用具体表现在：心血管内皮细胞正常时不表达组织因子，因而不会激活外源性凝血系统启动凝血；血管内皮细胞可产生TFPI，防止局部凝血扩大化；＠血管内皮细胞可产生前列腺素、一氧化氮及ADP酶等物质，这些物质具有扩张血管、抑制血小板活化和聚集等作用心血管内皮细胞可产生组织型纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物等，促进纤溶过程；＠血管内皮细胞表面可表达血栓调节蛋白，通过血栓调节蛋白－蛋白C系统产生抗凝作用；＠血管内皮细胞表面可表达肝素样物质，并与AT－皿结合产生抗凝作用；＠血管内皮细胞可产生0'.2-巨球蛋白等其他抗凝物质（图14-3)。


病理生理学 一、血管的异常（一）血管内皮细胞的抗凝作用 （二）血管的异常1.血管内皮细胞损伤血管内皮细胞是与血液接触的细胞，血液中的各种刺激，包括：心机械刺I抑制血小板聚集1I阻止血液凝固1I纤维蛋白溶解1抑制FXa灭活FVa抑制FXa F训a TF FVfila FII a第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱187激：压力、切应力、张力等；＠生化刺激：激素、细胞因子、血小板活化因子、可溶性黏附分子、增殖因子等；＠免疫学刺激：内毒素、补体、活化的白细胞、体内异物（如氧化变性的低密度脂蛋白、糖化蛋白等）。这些刺激可损伤血管内皮细胞，使凝血、抗凝和纤溶平衡发生紊乱，导致明显的血栓形成倾向（图14-3)。 2.血管壁结构损伤 (1)先天性血管壁异常：遗传性出血性毛细血管扩张症是一种常染色体显性遗传病，该病因小血管先天性缺乏弹力纤维和平滑肌，小动脉和小静脉均由单层内皮细胞构成，易产生自发性或轻微外伤后的反复出血。此外，单纯性紫瘢也是与遗传有关的血管性出血性疾病。


病理生理学 2.血管壁结构损伤 (2)获得性血管损伤：常见的获得性血管损伤主要是由免疫因素造成的，如：I型超敏反应时，通过肥大细胞、嗜碱性粒细胞等释放的组胺、5－胫色胺、白三烯和激肤等物质可损伤血管；III型超敏反应时，抗原抗体复合物沉积于血管壁，可通过激活补体等作用损伤血管壁。此外，维生素C缺乏时，可由于血管胶原合成障碍导致出血。老年人因血管周围支待组织脆性增加，也可出现出血性紫瘢。


病理生理学 二、血细胞的异常（一）血小板在凝血中的作用及其异常 1.血小板在凝血中的作用血小板直接参与凝血过程，当外伤等原因导致血管内皮细胞损伤，暴露出基底膜胶原后，血小板膜上的糖蛋白GP I b/lX通过vWF与胶原结合，使血小板黏附并被激活，除胶原外，凝血酶、ADP、肾上腺素、血栓素A2、血小板活化因子等也可作为血小板的激活剂与血小板表面的相应受体结合，使血小板活化并释放内源性ADP和血栓素A2，进而促使血小板发生不可逆性聚集，形成血小板血栓。血小板活化后，表面出现带负电荷的磷脂，凝血因子VII、IX、X、凝血酶原等通过带正电荷的Ca2＋与磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面浓缩、局限，并被激活，产生大量疑血酶，进而形成纤维蛋白网，网罗其他血细胞形成凝血块。其中血小板有伪足伸入网中，借助血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩，逐渐形成坚固血栓。


病理生理学 2.血小板异常(I)血小板数量异常： l)血小板减少：血小板减少可引起出血倾向，常见原因有：O生成障碍：如再生障碍性贫血、急性白血病、放／化疗后的骨髓抑制、巨幼细胞贫血及晚期骨髓纤维化等。＠破坏或消耗增多：如特发性血小板减少性紫瘢系统性红斑狼疮、血栓性血小板减少性紫瘢、新生儿血小板减少症及DIC等。＠分布异常：常见于脾功能亢进，如：肝硬化、B anti综合征等，此外还可见于输入大量库存血或血浆等情况。2)血小板增多：包括原发性增多和继发性增多，原发性增多常见千骨髓增生性疾病，如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等。原发性血小板增多时，若伴有血小板功能缺陷可引起出血；若伴有血小板活化功能增强易发生血栓形成。血小板继发性增多常见千急性感染、溶血等，某些癌症患者也可有轻度增多。 (2)血小板功能异常： l)遗传性血小板功能异常：如Bernard-Soulier综合征（亦称巨大血小板综合征）、Glanzmann血小板无力症等。


病理生理学 (2)血小板功能异常： 2)获得性因素：获得性血小板功能降低常见于尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病及服用抗血小板药物和低（无）纤维蛋白原血症等。获得性血小板功能增强常见于血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病、妊娠高血压综合征、口服避孕药、妊娠晚期、高脂血症和人工心瓣膜移植术等。（二）白细胞异常各种病因引起白细胞增多时，可使毛细血管血流受阻，导致微循环障碍，诱发微血栓（见DIC)。白细胞激活后可释放溶酶体酶，其中弹性蛋白酶、胶原酶可损伤血管基底膜和基质等。激活的白细胞\on:~可通过自分泌和（或）旁分泌产生很多炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子和白细胞介素－1等，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统。此外，一些炎症介质还可使血管通透性增高、液体外渗、血液浓缩，也促进血栓形成。白细胞的异常有时也可引起出血倾向，如急性白血病早期40％患者可有出血倾向。其原因主要与该病引起的血小板减少及释放大量纤溶酶原激活物等有关。（三）红细胞异常红细胞数量增多如真性红细胞增多症等，可使血液黏滞度增高，同时红细胞释放ADP增多，促进血小板的聚集和血栓形成。红细胞大量破坏时（如溶血）也可发生DIC（见DIC)。


病理生理学 第四节弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以止、凝血功能障碍为特征的病理生理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征。 —、病因和发病机制 (—)病因DIC的常见病因见表14-2。此外，疾病过程中并发的缺氧、酸中毒以及相继激活的纤溶系统、激肤系统和补体系统等也可促进DIC的发生、发展。


病理生理学 —、病因和发病机制 类型所占比例主要疾病感染性疾病(31%-43%)革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病(24%-34%)胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆襄癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎等妇产科疾病(4%-12%)流产、妊娠中毒症、子病及先兆子病、胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖宫产手术等创伤及手术(1%~5%)严重软组织创伤、挤压伤综合征、大面积烧伤，前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术，器官移植术等1.组织因子释放，外源性凝血系统激活，启动凝血过程严重的创伤、烧伤、大手术、产科意外等导致的组织损伤，肿瘤组织坏死，白血病放、化疗后所致的白血病细胞大量破坏等情况下，可释放大量组织因子入血，激活外源性凝血系统，启动凝血过程。同时，FVIla激活FIX和FX产生的凝血酶又可反馈激活FIX、FX、F XI、FXIl等，扩大凝血反应，促进DIC的发生。


病理生理学 —、病因和发病机制 2.血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝调控失调缺氧、酸中毒、抗原－抗体复合物、严重感染、内毒素等原因，均可损伤血管内皮细胞，产生如下作用：心损伤的血管内皮细胞释放组织因子，启动外源性凝血系统；＠血管内皮细胞的抗凝作用降低。主要表现在：血栓调节蛋白－蛋白C和肝素－AT－皿系统功能降低及产生的TFPI减少；＠血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物减少，PAI-1增多，使纤溶活性降低；＠血管内皮细胞损伤使一氧化氮、前列腺素、ADP酶等产生减少，其抑制血小板黏附、聚集的功能降低，而且由千血管内皮细胞损伤，基底膜胶原暴露，血小板的黏附、活化和聚集功能增强；＠胶原暴露后，可激活FXIl，启动内源性凝血系统，并可激活激肤和补体系统，促进DIC的发生。


病理生理学 第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱1893.血细胞大量破坏，血小板被激活 (1)红细胞大量破坏：异型输血、症疾、阵发性睡眠性血红蛋白尿等，特别是伴有较强免疫反应的急性溶血时，可引起红细胞大量破坏，一方面，破坏的红细胞释放大量ADP等促凝物质，促进血小板黏附、聚集，导致凝血；另一方面，红细胞膜磷脂可浓缩并局限FVII、FlX、FX及凝血酶原等，生成大量凝血酶，促进DIC的发生。(2)白细胞的破坏或激活：急性早幼粒细胞白血病患者放、化疗导致白细胞大量破坏时，释放组织因子样物质，激活外源性凝血系统，启动凝血，促进DIC的发生。内毒素、白细胞介素－l、肿瘤坏死因子a等可诱导血液中的单核细胞和中性粒细胞表达组织因子，启动凝血。(3)血小板的激活：在DIC的发生发展中，血小板多为继发性作用，只有在少数情况下，如血栓性血小板减少性紫瘢时，血小板起原发性作用。


病理生理学 第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱1893.血细胞大量破坏，血小板被激活 4.促凝物质进入血液急性坏死性胰腺炎时，大量胰蛋白酶入血，可激活凝血酶原，促进凝血酶生成。蛇毒，如斑蛭蛇毒含有的两种促凝成分或在C汒参与下激活FX，或可加强FV的活性，促进DIC的发生；锯鳞蛭蛇毒可直接将凝血酶原变为凝血酶。某些肿瘤细胞也可分泌促凝物质，激活FX等，羊水中含有组织因子样物质。此外，内毒素可损伤血管内皮细胞，并刺激血管内皮细胞表达组织因子，促进DIC的发生（图14-4)。


病理生理学 创伤、大手术、烧缺氧、酸中毒伤、产科意外、白抗原－抗体复合物血病放、化疗、肿瘤组织的坏死抗凝作红细胞的大蜇破坏用降低飞了卢芦释放l胶」暴露勺芦启忐板／：细胞膜磷脂白细胞血小板浓缩局限凝血因子黏附、聚集」TF释放i』l于l\1i大抵凝血酶生成外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活二凝血酶生成二纤维蛋白原L纤维蛋白-01c


病理生理学 创伤、大手术、烧缺氧、酸中毒伤、产科意外、白抗原－抗体复合物血病放、化疗、肿瘤组织的坏死抗凝作红细胞的大蜇破坏用降低飞了卢芦释放l胶」暴露勺芦启忐板／：细胞膜磷脂白细胞血小板浓缩局限凝血因子黏附、聚集」TF释放i』l于l\1i大抵凝血酶生成外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活二凝血酶生成二纤维蛋白原L纤维蛋白-01c 多数情况下，DIC的病因通过多种机制引起DIC的发生、发展。例如：严重感染是临床上引起DIC最常见的原因。相关机制如下：O内毒素及严重感染时产生的肿瘤坏死因子m白细胞介素－l等细胞因子作用于血管内皮细胞使组织因子表达增加，血栓调节蛋白和肝素表达减少（可减少到正常的50％左右），血管内皮细胞表面由抗凝状态变为促凝状态。＠内毒素可损伤血管内皮细胞，暴露胶原，使血小板黏附、活化、聚集，同时释放ADP、血栓素A2等，进一步促进血小板的活化、聚集，从而促进微血栓的形成。此外，内毒素也可通过激活血小板活化因子，促进血小板的活化、聚集。＠严重感染时释放的细胞因子可激活白细胞释放蛋白酶和活性氧等炎症介质，损伤血管内皮细胞，使其抗凝功能降低。＠细胞因子可使血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物减少，PAI-1增多，使生成的血栓溶解障碍这也与微血栓的形成有关。总之，严重感染时，由千机体凝血功能增强，抗凝和纤溶功能不足，以及血小板、白细胞激活等，使w"f§凝血与抗凝血平衡发生紊乱，促进微血栓的形成，导致DIC的发生、发展。 二、影响DIC发生发展的因素（一）单核吞噬细胞系统功能受损 单核吞噬细胞系统具有吞噬功能，可吞噬、清除血液中的凝血酶、纤维蛋白原及其他促凝物质；也可清除纤溶酶、纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product, FDP)及内毒素等。当其吞噬功能严重障碍或由于吞噬了大量坏死组织、细菌等，使其功能“封闭”时，可促进DIC发生。如：全身性Shw缸zman反应时，由于第一次注入小剂量内毒素，使单核－吞噬细胞系统功能“封闭＂，第二次注入内毒素时易引起DIC。 （二）肝功能严重障碍 主要的抗凝物质，如蛋白C、AT－皿以及纤溶酶原等均在肝脏合成。FIXa、FXa、FXla等凝血因子也在肝脏灭活。当肝功能严重障碍时，可使凝血、抗凝、纤溶过程失调。病毒、某些药物等，既可损害肝细胞，引起肝功能障碍，也可激活凝血因子。此外，肝细胞大量坏死时可释放组织因子等，启动凝血系统，促进DIC的发生。 （三）血液高凝状态 妊娠第三周开始，孕妇血液中血小板及凝血因子(I、lI、V、VII、IX、X、XII等）逐渐增多；而AT皿组织型纤溶酶原激活物、尿激酶型纤溶酶原激活物降低；胎盘产生的PAI增多。随着妊娠时间的增加，血液渐趋高凝状态，妊娠末期最明显。故当产科意外（胎盘早期剥离、宫内死胎、羊水栓塞等）时易发生DIC。酸中毒所致的血液高凝状态，是促进DIC发生发展的重要原因之一。一方面，酸中毒可损伤血管内皮细胞，启动凝血系统，引起DIC的发生。另一方面，由千血液pH值降低，使凝血因子的酶活性增高，肝素的抗凝活性减弱，并促进血小板的聚集，这些均使血液处千高凝状态，促进DIC的发生发展。 （四）微循环障碍 休克等原因导致微循环严重障碍时，血液淤滞，甚至“泥化”。此时，红细胞聚集，血小板黏附、聚集。微循环障碍所致的缺血、缺氧可引起酸中毒及血管内皮细胞损伤等，这也可促进DIC的发生发展。巨大血管瘤时，由千微血管中血流缓慢，甚至出现涡流，以及伴有的血管内皮细胞损伤等可促进DIC的发生、发展。低血容量时，由于肝、肾血液灌流减少，使其清除凝血物质及纤溶产物功能降低，也可促进DIC的发生发展。除上述各种诱因外，临床上不适当地应用纤溶抑制剂（如6－氨基已酸）等药物，过度抑制了纤溶系统，导致血液黏度增高等也可促进DIC的发生发展。 三、分期和分型（一）分期根据DIC的发展过程，典型的DIC可分为三期： 3.继发性纤溶亢进期DIC时产生的大量凝血酶及FXIla等激活了纤溶系统，产生大量纤溶酶，导致纤溶亢进和FDP的形成。此期出血十分明显。（二）分型1按DIC的发生速度分型(1)急性型：在数小时或l~2天内发病，临床表现明显，常以出血和休克为主，病情迅速恶化，分第十四章凝血与抗凝血平衡紊乱191期不明显。实验室检查明显异常。常见于严重感染，特别是革兰氏阴性菌引起的败血症性休克、异型输血、严重创伤、急性移植排斥反应等。(2)亚急性型：在数天内逐渐形成DIC，临床表现介于急性与慢性之间。常见病因有恶性肿瘤转移、宫内死胎等。(3)慢性型：病程长，由于此时机体有一定的代偿能力，且单核－吞噬细胞系统功能较健全，临床表现较轻，不明显，常以器官功能不全为主要表现。有时仅有实验室检查异常，尸检病理检查时始被发现。慢性型DIC在一定条件下可转为急性型。常见千恶性肿瘤、胶原病、慢性溶血性贫血等。2按D IC的代偿情况分型在DIC的发生、发展过程中，一方面凝血因子和血小板被消耗；另一方面，肝脏合成疑血因子及骨髓生成血小板的能力相应增强。根据凝血物质的消耗与代偿情况可将DIC分为代偿型、过度代偿型及失代偿型。(1)失代偿型：凝血因子和血小板的消耗超过生成。实验室检查可见血小板和纤维蛋白原明显减少。患者常有明显的出血和休克等。常见于急性型DIC。(2)代偿型：凝血因子和血小板的消耗与代偿基本保持平衡。实验室检查常无明显异常。临床表现不明显或仅有轻度出血或血栓形成症状，可转为失代偿型。常见于轻度DIC。(3)过度代偿型：机体代偿功能较好，凝血因子和血小板代偿性生成迅速，甚至超过消耗，可出现纤维蛋白原等暂时性升高，出血或血栓形成症状不明显。常见千慢性DIC或恢复期DIC，也可转为失代偿型DIC。有时DIC主要发生于病变局部，称为局部性DIC。如：静脉瘤、主动脉瘤、心脏室壁瘤、入造血管、体外循环、器官移植后的排斥反应等，病变局部常有凝血过程的激活，主要产生局限于某一器官的多发性微血栓症，但全身也有轻度的血管内凝血存在，严格地说，局部性DIC是全身性DIC的一种局部表现。 四、临床表现的病理生理基础（一）出血 出血常为DIC患者最初的症状，可有多部位出血，如皮肤疲斑、紫瘢、呕血、黑便、咯血、血尿、牙跟出血、鼻出血及阴道出血等。严重者可同时多部位大量出血，轻者只有伤口或注射部位渗血不止等。DJC导致出血的机制可能与下列因素有关：1凝血物质被消耗而减少在DIC发生、发展过程中，大量血小板和凝血因子被消耗，虽然肝脏和骨髓可代偿性产生增多，但若其消耗过多，代偿不足，则使血液中纤维蛋白原、凝血酶原、FV、F VIII、FX及血小板明显减少，使凝血过程发生障碍，导致出血。2.纤溶系统激活血液中F XII激活的同时，激肤系统也被激活，产生激肤释放酶，使纤溶酶原变成纤溶酶，激活纤溶系统。有些器官富含纤溶酶原激活物，如子宫、前列腺、肺等，当大量微血栓形成，导致这些器官缺血、缺氧、变性坏死时，可释放大量纤溶酶原激活物。应激时，交感－肾上腺髓质系统兴奋，肾上腺素等增多可促进血管内皮细胞合成、释放纤溶酶原激活物。缺氧等原因使血管内皮细胞损伤时，也可使纤溶酶原激活物释放增多，从而激活纤溶系统，导致大量纤溶酶生成。纤溶酶是活性较强的蛋白酶，除可使纤维蛋白降解外，还可水解凝血因子，如：FV、FVIII、凝血酶、FXII等，使凝血功能发生障碍，引起出血。3纤维蛋白（原）降解产物形成如前所述，在凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体，最终形成交联的纤维蛋白多聚体。纤溶系统激活后，纤溶酶分解纤维蛋白原，裂解出纤维肤A(FPA)和纤维肤B(FPB)，余下为X片段，继续被分解为D片段和Y片段，Y片段可继续分解为D和E片段。如果纤维蛋白原先经凝血酶作用为纤维蛋白，纤溶酶再分解纤维蛋白，则可使其分解为X'、Y'、D、E'及各种二聚体、多聚体等片段。纤溶酶水解纤维蛋白（原）产生的各种片段，统称为纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)~0这些片段有明显的抗凝作用，如：X、Y、D片段可妨碍纤维蛋白单体聚合，Y、E片段有抗凝血酶作用。此外，多数碎片可与血小板膜结合，降低血小板的黏附、聚集、释放等功能。因此，FDP形成是导致DIC出血的一种非常重要的机制。各种FDP片段检查在DIC的诊断中具有重要意义。目前临床常用的是D－二聚体检查。D－二聚体(D-dimer, DD)是纤溶酶分解纤维蛋白多聚体的产物。原发性纤溶亢进时，因血中没有纤维蛋白多聚体形成，故D－二聚体并不增高。换言之，只有在继发性纤溶亢进时，血液中才会出现D－二聚体。因此，D－二聚体是反映继发性纤溶亢进的重要指标。4微血管损伤在DIC的发生、发展过程中，各种原发病因和继发性的缺氧、酸中毒、细胞因子和自由基产生增多等可引起微血管损伤，导致微血管壁通透性增高，这也是DIC出血的机制之一。（二）器官功能障碍DIC时，大量微血栓引起微循环障碍，可导致缺血性器官功能障碍。尸检常可见微血栓，典型的微血栓为纤维蛋白血栓，亦可为血小板血栓。这些微血栓既可在局部形成，亦可来自别处。但有时因血栓尚未形成或继发性纤溶使血栓溶解等原因，患者虽有典型的临床表现，病理检查却未见微血栓。微血栓主要阻塞局部的微循环，造成器官缺血、局灶性坏死。严重或待续时间较长可致器官功能衰竭。不同脏器受累可有不同的临床表现。如发生在肾脏可累及入球小动脉或肾毛细血管，严重时导致双肾皮质坏死及急性肾衰竭，出现少尿、蛋白尿、血尿等症状。如肺脏受累，可出现呼吸困难、肺出血及呼吸衰竭。肝脏受累可出现黄疽、肝功能衰竭等。胃、肠道受累可出现呕吐、腹泻、消化道出血。肾上腺受累可引起肾上腺皮质出血性坏死，导致沃－弗综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)，又称出血性肾上腺综合征。垂体受累发生坏死，可致希恩综合征(Sheehan syndrome)。神经系统受累可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等症状，这可能与微血管阻塞，蛛网膜下腔、脑皮质、脑千等出血有关。总之，由于DIC的累及范围、病程及严重程度不同，轻者可影响个别器官的部分功能，重者可累及多个器官，同时或相继出现两种或两种以上脏器功能障碍，即发生多器官功能衰竭，这也是DIC引起患者死亡的重要原因之一。 （三）休克 急性DIC时常伴有休克。DIC和休克可互为因果，形成恶性循环。DIC导致休克的机制如下：心大量微血栓形成，阻塞微血管，使回心血量明显减少。＠广泛出血可使血容量减少。＠心肌损伤使心输出量减少。＠F XIl的激活可激活激肤系统、补体系统和纤溶系统，产生一些血管活性物质，如激肤、补体成分(C3a、C5a)。C3a、C5a可使嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺等，激肤、组胺均可使微血管平滑肌舒张，管壁通透性增强，外周阻力降低，回心血量减少。＠FDP的某些成分可增强组胺、激肤的作用，促进微血管的扩张。这些因素均可导致全身微循环障碍，促进休克的发生、发展。 （四）贫血 DIC患者可出现微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。患者外周血涂片中可见一些特殊的形态各异的红细胞，其外形呈盔形、星形、新月形等，统称为裂体细胞(s c histocyte)或红细胞碎片。由于该碎片脆性高，易发生溶血。DIC是产生这些碎片的主要原因。这是因为在凝血反应的早期，纤维蛋白丝在微血管腔内形成细网，当血流中的红细胞通过网孔时，被黏着、滞留或挂在纤维蛋白丝上，然后这些红细胞在血流不断的冲击下发生破裂。当微循环受阻时，红细胞还可通过血管内皮细胞间的裂隙，被挤压到血管外，出现扭曲、变形、破碎。除机械作用外，某些DIC的病因（如内毒素等）也可使红细胞变形能力降低，容易破碎。但是，某些DIC患者的血涂片也可见不到裂体细胞（图14-5、图14-6)。S`第十四童凝血与抗凝血平衡紊乱193o,;oo（侧面）`红细胞碎片图14-5微血管病性溶血性贫血血涂片图14-6红细胞碎片的形成机制中的裂体细胞重要作用。通常采取扩充血容量、解除血管痉挛等措施。3.建立新的凝血、抗凝和纤溶间的动态平衡在DIC的高凝期可用低分子肝素等抗凝。消耗性低凝期和继发性纤溶亢进期不使用肝素，此时可以输入血小板，以及新鲜冰冻血浆和冷沉淀等补充凝血因子。 （孙鲁宁） I.张海鹏．凝血与抗凝血平衡紊乱II金惠铭，王建枝．病理生理学7版．北京：人民卫生出版社，2008:179-198.2.陈国强，刘讳凝血与抗凝血平衡紊舌切李桂源．病理生理学北京：人民卫生出版社，2010:193-219. 第十五章心功能不全 是决定心肌对ATP进行有效利用和收缩速率的重要因素。在人类衰竭的心肌中Ca2+－Mg2+-ATP酶活性降低，其机制主要与心肌调节蛋白改变有关。如肌球蛋白轻链－1(myosin light chain, MLC-1)的胎儿型同工型增多；肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型(TnT4)增多等，使肥大心肌肌球蛋白头部的ATP酶活性降低，利用ATP产生机械功障碍，心肌收缩性降低。3.心肌兴奋－收缩耦联障碍心肌的兴奋是电活动，而收缩是机械活动，Ca2＋在把心肌兴奋的电信号转化为收缩的机械活动中发挥了极为重要的中介作用。Ca2＋可通过多个机制影响心肌的兴奋－收缩耦联，进而调控心肌的收缩与舒张（图15-4)。心肌细胞兴奋时，膜去极化激活细胞膜L型钙通道开放，少量细胞外Ca2＋迅速进入胞质，触发肌质网内储存的Ca2＋释放入胞质，胞质Ca2•浓度快速上升，Ca2＋与肌钙蛋白C结合，引起心肌收缩。当心肌开始舒张时，肌质网Ca2•-ATP酶（又称钙泵）消耗ATP将Ca2•转运至肌质网内储存。此外，还有少量胞质内Ca2•经细胞膜上的Na•-Ca“交换蛋白与钙泵转运到细胞外。在这一过程中，Ca2＋与肌钙蛋白C的结合是横桥形成的启动环节，而肌质网Ca2•-ATP酶是调控心肌舒张的重要靶点。任何影响心肌对Ca2＋转运和分布的因素都会影响钙稳态，导致心肌兴奋收缩耦联障碍。 第一节病因与诱因—、病因 心功能不全是多种循环系统及非循环系统疾病发展到终末阶段的共同结果，主要病因可以归纳为心肌收缩性降低、心室负荷过重和心室舒张及充盈受限（表15-1)。 （－）心肌收缩性降低 心肌收缩性是指不依赖千心脏前负荷与后负荷变化的心肌本身的收缩特性，主要受神经－体液因素的调节，如交感神经、儿荼酚胺、电解质（特别是C汒和K+）及某些药物均可通过改变心肌收缩性来调节心肌收缩的强度和速度。心肌的结构或代谢性损伤可引起心肌的收缩性降低，这是引起心功能不全特别是收缩性心功能不全最主要的原因。例如，心肌梗死、心肌炎和心肌病时，心肌细胞发生变性、坏死及组织纤维化，导致收缩性降低。而心肌缺血和缺氧首先引起心肌能量代谢障碍，久之亦合并有结构异常，导致心脏泵血能力降低。阿霉素等药物和酒精亦可以损害心肌的代谢和结构，抑制心肌的收缩性。（二）心室负荷过重心室的负荷过重可引起心肌发生适应性改变，以承受增高的工作负荷，维持相对正常的心排血量。但长期负荷过重，超过心肌的代偿能力时，会导致心肌的舒缩功能降低。1前负荷过重心室的前负荷是指心脏收缩前所承受的负荷，相当千心室舒张末期容量或压力，又称容量负荷(volume load)。左心室前负荷过重主要见于二尖瓣或主动脉瓣关闭不全引起的心室充盈量增加；右心室前负荷过重主要见于房室间隔缺损出现左向右分流时，以及三尖瓣或肺动脉瓣关闭不全。严重贫血、甲状腺功能亢进及维生素B)缺乏引起的脚气性心脏病时，外周血管阻力降低，而动－静脉喽是血液经异常通路回流，均可使回心血量增加，左、右心室容量负荷都增加。2.后负荷过重后负荷是指心室射血时所要克服的阻力，又称压力负荷(pressure load)。测量左心收缩期室壁张力可以准确反映左心后负荷的大小，但通常用动脉血压来代替。左心室后负荷过重主要见千高血压、主动脉缩窄和主动脉瓣狭窄等；而肺动脉高压和肺动脉瓣狭窄则加重右心室后负荷。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)时肺循环阻力增加，久之因右心后负荷过重引起肺源性心脏病。 （三）心室舒张及充盈受限 是指在静脉回心血量无明显减少的情况下，因心脏本身的病变引起的心脏舒张和充盈障碍。例如，心肌缺血可引起能量依赖性舒张功能异常。左心室肥厚、纤维化和限制性心肌病使心肌的顺应性减退，心室舒张期充盈障碍。二尖瓣狭窄导致左心室充盈减少，肺循环淤血和压力升高；三尖瓣狭窄导致右心室充盈减少，体循环淤血。心包炎时，虽然心肌本身的损伤不明显，但急性心包炎时可因心包腔内大量炎性渗出限制心室充盈；慢性缩窄性心包炎时由于大量的瘢痕粘连和钙化使心包伸缩性降低，心室充盈减少，均造成心排血量降低。值得注意的是，随着人类疾病谱的变化，引起心功能不全的主要病因也发生了改变。在发达国家，冠心病是引起心功能不全的第一位病因，占50%-70%。我国在20世纪80年代前，风湿性瓣膜病是引起心功能不全的第一位原因，而目前冠心病和高血压已成为引起心功能不全的主要病因。 二、诱因 凡是能增加心脏负荷，使心肌耗氧量增加和（或）供血供氧减少的因素皆可能成为心功能不全的诱因。据统计，在因心功能不全而入院的患者中，50%-90％是因某些因素诱使原有的心功能损害加重的，表15-2列举了常见的引起心功能不全的诱因。引起心功能不全较常见的诱因是感染，特别是呼吸道感染。除致病微生物及其产物可以直接损伤心肌外，感染引起的发热可导致交感神经兴奋，增加心率和心肌耗氧量。如果合并呼吸道病变，如支气管痉挛、黏膜充血和水肿等，还可使肺循环阻力增加，加重右心室负荷。心律失常尤其是快速型心律失常，如室上性心动过速、伴有快速心室律的心房颤动和心房扑动等可诱发心功能不全。心率增快可使心肌耗氧量增加，亦可使舒张期缩短，既减少冠脉供血，又引起心室充盈不足。此外，快速型心律失常引起的房、室收缩不协调，也可导致心排血量下降。缓慢型心律失常，如高度房室传导阻滞等，当每搏心排血量的增加不能弥补心率减少造成的心排血量降低时可诱发心功能不全。妊娠期血容量增加，至临产期可比妊娠前增加20％以上，且血浆容量增加超过红细胞数量的增加，因此易出现稀释性贫血及心脏负荷加重。妊娠特别是分挽时疼痛、精神紧张，使交感－肾上腺髓质系统兴奋，除增加心率外，还引起外周小血管收缩，加重心脏后负荷。由千心功能不全多呈慢性过程，需要长期治疗。因患者或医师的原因引起的治疗不当也是诱发心功能不全的重要原因。例如，使用某些可抑制心肌收缩力的药物，如钙通道桔抗剂和抗心律失常药等；洋地黄中毒、使用可促进钠水涨留的非肖体类抗炎药等。过量或过快输液可加重心脏前负荷而诱发心功能不全，对千老年患者及原有心功能损伤者应特别注意。电解质代谢紊乱，特别是钾离子可通过干扰心肌兴奋性、传导性和自律性引起心律失常；酸中毒主要通过干扰心肌钙离子转运而抑制心肌的收缩性。此外，劳累、气温变化、情绪波动、外伤与手术等均可加重心脏负荷，诱发心功能不全。认识和防止这些诱因可以减缓或阻止心功能的恶化。 第二节 按照心肌受损的部位、发生速度、病变程度和舒缩特性，心功能不全有多种分类方法。 一、按发生部位分类 （一）左心衰竭(left heart failure)在成年患者中以左心衰竭常见，可见于冠心病、高血压病、主动脉（瓣）狭窄及关闭不全等。由于左心室舒张期充盈和收缩期射血功能障碍，临床上以心排血量减少和肺循环淤血、肺水肿为特征。（二）右心衰竭(right heart failure)常见于肺部疾患引起肺微循环阻力增加，如缺氧引起肺小血管收缩和慢性阻塞性肺疾病；也可见千肺大血管阻力增加，如肺动脉狭窄、肺动脉高压及某些先天性心脏病（如法洛四联症和房室间隔缺损）。由于右心室负荷过重，不能将体循环回流的血液充分输送至肺循环，临床上以体循环淤血、静脉压升高、下肢甚至全身性水肿为特征。（三）全心衰竭(whole heart failure)左、右心室同时或先后发生衰竭，称为全心衰竭。可见千病变同时侵犯左、右心室，如心肌炎、心肌病等。由千长期左心衰竭导致肺循环阻力增加，久之合并右心衰竭在临床上较为常见。 二、按左室射血分数分类 （－）射血分数降低的心力衰竭(heart failure with a reduced e」ection fraction, HFrEF)左室射血分数(leftven tri c ular ejection fraction, LVEF)是每搏输出量占左心室舒张末容积(ventricular end diastolic volume, VEDV)的百分比，在静息状态下为55%-70%，是评价左心室射血效率的常用指标，能较好地反映心肌收缩功能的变化。HFrEF常见千冠心病和心肌病等引起的心肌收缩力降低，其特点是LVEF<40%, VEDV增加，心腔扩大，又称为收缩性心力衰竭(systolic heart failure)。（二）射血分数中间范围的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)2016年欧洲心力衰竭指南将LVEF在40%～49％的心力衰竭命名为HFmrEF，患者可能主要为轻度收缩功能不全，但也有舒张功能不全的特点。（三）射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)是指在心肌收缩功能损伤相对不明显时，因心肌舒张功能异常或（和）室壁僵硬度增加而造成心室充盈量减少，需提高心室充盈压才能达到正常的心排血量。HFpEF常见千高血压伴左室肥厚和肥厚型心肌病等，临床特点是LVEF;,,:50%，可有左室肥厚以及左房扩大的表现，但左心室扩大通常不明显，但由于升高的充盈压逆传到静脉系统悲者表现出肺循环甚或体循环淤血，又称为舒张性心力衰竭(diastolic heart failure)。值得注意的是，在心功能不全的早期，患者的心脏受损可能以单纯的收缩或舒张功能减退为主。当心脏损伤发展到一定阶段，心肌收缩和舒张功能障碍常同时并存。例如，高血压性心脏病早期可以只有心室充盈量减少，但随着心肌的代谢、功能和结构改变，最终会发展成收缩和舒张功能障碍。 三、按心排血量分类 (—)低输出量性心力衰竭(low output heart failure)患者的心排血量低千正常群体的平均水平，常见于冠心病、高血压、心脏瓣膜性疾病及心肌炎等引起的心功能不全。由千外周血管阻力增加，患者可有血管收缩，四肢发冷、苍白、脉压减小和动－静脉血氧含量差增大的表现。（二）高输出量性心力衰竭(high output heart failure)主要见千严重贫血、妊娠、甲状腺功能亢进、动－静脉痰及维生素B1缺乏症等。上述疾病时因外周血管阻力降低、血容量扩大或循环速度加快，静脉回心血量增加，心脏过度充盈，代偿阶段其心排血量明显高于正常，处千高动力循环状态。由千心脏容量负荷长期过重，供氧相对不足，能量消耗过多。一旦发展至心功能不全，心排血量较心功能不全前（代偿阶段）有所下降，不能满足上述病因造成的机体高水平代谢的需求，但患者的心排血量仍高于或不低于正常群体的平均水平。 四、按病变程度分类 在临床上，为了更好地判断患者的病情轻重和指导治疗，常按心功能不全的严重程度进行分类。纽约心脏病学会(New York He釭t Association, NYHA)提出按照患者症状的严重程度将慢性心功能不全分为四级（表15-3)。美国心脏病学院／美国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA)发布的慢性心力衰竭诊疗指南，将患者分为四期。这种心力衰竭的新分期法是对NYHA分级的补充，更加强调心功能不全早期预防的重要性，有利于在心脏病易患期阻断心脏损伤的发展。 心功能不全分级(NYHA)心功能不全分期(ACC/AHA) 1级：无心力衰竭的症状，体力活动不受限A期：指将来可能发生心力衰竭的高危人群，如冠心病和高血压患者，但目前尚无心脏结构性损伤或心力衰竭症状I1级：静息时无症状，体力活动轻度受限，日常B期：有结构性心脏损伤，如既往有心肌梗死、瓣膜病，但无心活动可引起呼吸困难、疲乏和心悸等症状力衰竭的症状，相当于NYHA心功能I级III级：在静息时无症状，轻度活动即感不适，体C期：已有器质性心脏病，以往或目前有心力衰竭的临床表力活动明显受限现，包括NYHA心功能II、皿级和部分W级W级：在静息时也有症状，任何活动均严重D期：难治性终末期心力衰竭，有进行性器质性心脏病，虽经受限积极的内科治疗，患者仍表现出心力衰竭的症状此外，按心力衰竭发生的速度又可分为急性心力衰竭(acute heart fai lure)和慢性心力衰竭(c hronic heart fai lure)。急性心力衰竭是指突然起病或在原有慢性心力衰竭基础上急性加重的心肌收缩力降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降和组织淤血的临床综合征。临床上以急性左心衰竭最为常见，大多数表现为收缩性心力衰竭，也可以表现为舒张性心力衰竭，常危及生命。 第三节机体的代偿反应 生理条件下，心排血量可以随着机体代谢需要的升高而增加，这主要是通过对心率、心室前、后负荷和心肌收缩性的调控实现的。心脏泵血功能受损时，心排血量减少可以通过多种途径，引起内源性心功能不全发生与发展的关键途径。 一、神经体液调节机制激活 在初始的心肌损伤发生后，患者循环血或组织中儿茶酚胺、血管紧张素II(angiotensin II, Ang II)、醒固酮、内皮素、肿瘤坏死因子等的含量或活性升高。这些神经－体液因子的增加在早期有一定的代偿意义，可引起心脏本身以及心外组织器官的一系列代偿适应性变化，其中既有迅速启动的功能性代偿，又有缓慢持久的结构性代偿。在心功能不全的最初阶段，这些适应性变化对千维持心脏泵血功能、血流动力学稳态及重要器官的血流灌注起着十分重要的作用。但是，随着时间的推移，神经－体液调节机制失衡的不利作用也逐渐显现出来，成为加重心肌损伤、促使心脏泵血功能降低及心功能不全进展的关键环节。在神经－体液调节机制中，最为重要的是交感－肾上腺髓质系统和肾素－血管紧张素嗟固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system)的激活。 (—)交感肾上腺髓质系统激活 心功能不全时，心排血篮减少可以激活颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器，进而激活交感－肾上腺髓质系统，表现为交感神经活性升高，血浆儿茶酚胺浓度升高。在短期内，交感神经兴奋不但可使心肌收缩性增强、心率增快，心排血量增加，提高心脏本身的泵血功能，而且通过对外周血管的调节在血流动力学稳态中起着极为重要的支持作用。例如，腹腔内脏等阻力血管收缩有助于维持动脉血压，保证重要器官的血流灌注，静脉血管的收缩有助千提高回心血量。在心功能受损较轻特别是急性心肌损伤时，交感－肾上腺髓质系统激活引起的心血管代偿调节能有效地防止心排血最和血压发生明显的变化。但长期过度地激活交感－肾上腺髓质系统会对机体造成不利影响。例如，心肌损伤可引起心脏肾上腺素受体及其信号转导系统下询等。外周血管阻力增加会加重心脏后负荷，进而减少心排血量。内脏器官长时间供血不足会引起其代谢、功能和结构改变。（二）肾素血管紧张素醒固酮系统激活肾脏低灌流、交感神经系统兴奋和低钠血症等都可以激活肾素－血管紧张素－醒固酮系统。Ang II增加可以通过直接的缩血管作用及与去甲肾上腺素的协同作用对血流动力学稳态产生明显影响。Ang II可以升高肾灌注压，通过肾内血流的重分布维持肾小球血流量，从而维持肾小球滤过率。醒固酮增加可引起钠游留，通过维持循环血戴保持心排血量正常（图15-1)。但是，肾素－血管紧张素－醒固酮系统的过度激活也有明显的副作用。例如，过度的血管收缩加重左心室后负荷；钠洈留引起的血容量增加可使已经升高的心室充盈压进一步升高。Ang II还可直接促进心肌和非心肌细胞肥大或增殖。醒固酮增加除可促进远曲小管和集合管上皮细胞对钠水的重吸收、引起水钠渚留外，还可作用千心脏第十五章心功能不全199白水解酶裂解成由32个氨基酸残基组成的具有生物学活性的BNP和由76个氨基酸残基组成无生物学活性的N末端B型钠尿肤原(N-termi nal pro-B-t ype natriuretic peptide, NT-proBNP)。NT-proBNP比BNP具有更长的半衰期及更高的稳定性，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此能更好地反映BNP通路的激活。钠尿肤类激素具有利钠排尿、扩张血管和抑制肾素及醒固酮的作用。生理状态下，循环血中可检测到少量BNP/NT-proBNP。心功能不全时，心脏负荷增加或心室扩大，心肌细胞受牵拉而合成并释放BNP/NT-proBNP入血，血浆BNP/NT-proBNP含量升高，并与心功能分级呈显著正相关。目前，动态监测血中BNP/NT-proBNP浓度已成为心功能不全诊断和鉴别诊断、风险分层以及预后评估的重要生化指标。


病理生理学 (—)交感肾上腺髓质系统激活 心功能不全还会激活肿瘤坏死因子等炎性介质的释放；引起内皮素和一氧化氮等血管活性物质的改变，这些因素都在不同程度上参与了心功能不全的代偿以及失代偿过程。在神经－体液机制的调控下，机体对心功能降低的代偿反应可以分为心脏本身的代偿和心外代偿两部分。 二、心脏本身的代偿 心脏本身的代偿形式包括心率增快、心脏紧张源性扩张、心肌收缩性增强和心室重塑(ventricular remodeling)。其中，心率加快、心脏紧张源性扩张和心肌收缩性增强属于功能性调整，可以在短时间内被动员起来；而心室重塑是心室在前负荷和后负荷长期增加时，通过改变心室的结构、代谢和功能而发生的慢性综合性代偿适应性反应。


病理生理学 （－）心率加快 心排血量是每搏输出量与心率的乘积，在一定的范围内，心率加快可提高心排血量，并可提高舒张压，有利千冠脉的血液灌流，对维持动脉血压、保证重要器官的血流供应有积极意义。当组织细胞对血供的需求增加时，正常的心脏可通过增加每搏输出量和心率增加心排血量。而心功能不全时，由于损伤的心脏每搏输出量相对固定，难以增加，心率加快成为决定心排血量的主要因素。心率主要受交感和副交感神经系统的调控。心功能损伤时，心率加快的机制主要是：心压力感受器的调控：由千心排血量减少，主动脉弓和颈动脉窦压力感受器的刺激减弱，经窦神经传到中枢的抑制性冲动减少，交感神经兴奋，引起心率加快；＠容量感受器的调控：心脏泵血减少使心腔内剩余血量增加，心腔舒张末期容积和压力升高，可刺激位千心房和心室的容量感受器，经迷走神经传入纤维至中枢，使迷走神经抑制、交感神经兴奋；＠化学感受器的调控：如果合并缺氧，可以刺激主动脉体和颈动脉体化学感受器，反射性引起心率加快。此外，焦虑、恐惧、应激、创伤和发热等刺激也可激活交感神经。心率加快是一种易被快速动员起来的代偿反应，往往贯穿千心功能不全发生和发展的全过程。


病理生理学 （－）心率加快 但是，心率加快的代偿作用也有一定的局限性，其原因是：O心率加快增加心肌耗氧量；＠心率过快（成人＞180次／min)明显缩短心脏舒张期，不但减少冠脉灌流量，使心肌缺血、缺氧加重，而且缩短心室充盈时间，减少充盈最，心排血鼠反而降低。


病理生理学 （二）心脏紧张源性扩张 静脉回心血量可以在一定程度上调控心肌的收缩能力。根据Frank-Starling定律，肌节长度在l.7~2.2µm的范围内，心肌收缩能力随心脏前负荷（心肌纤维初长度）的增加而增加。左室舒张末期压在0-6mmHg的范围内，肌节长度约为1.7~1.9µ,m。随着左室舒张末期充盈量增加，肌节长度增长，心肌收缩力逐渐增大。当肌节长度达到2.2µ,m时，粗、细肌丝处千最佳重叠状态，形成有效横桥的数目最多，产生的收缩力最大，这个肌节长度称为最适长度(Lmax)。当心脏收缩功能受损时，心脏本身会发生快速的、应急性的调节反应。由于每搏出最降低，使心室舒张末期容积增加，前负荷增加导致心肌纤维初长度增大（肌节长度不超过2.2µ,m)，此时心肌收缩力增强，代偿性增加每搏输出量，这种伴有心肌收缩力增强的心腔扩大称为心脏紧张源性扩张，有利于将心室内过多的血液及时泵出。近来的研究还指出，肌节长度的适度增长可增加心肌肌节对胞质Ca2•的敏感性，增强心肌收缩叩力。但是，心脏紧张源性扩张的代偿能力也是有限的，当前负荷过大、舒张末期容积或压力过高时，心室扩张使肌节长度超过2.2µm，有效横桥的数目反而减少，心肌收缩力降低，每搏输出量减少。当肌节长度达到3.6µm时，粗、细肌丝不能重叠而丧失收缩能力。


病理生理学 （二）心脏紧张源性扩张 应当注意的是，通过增加前负荷而增强心肌收缩力是急性心力衰竭时的一种代偿方式。慢性心力衰竭时，心室扩张如在一定限度内可增加心肌收缩力。但长期前负荷过重引起的心力衰竭以及扩张性心肌病主要是引起肌节过度拉长，使心腔明显扩大。这种心肌过度拉长并伴有心肌收缩力减弱的心腔扩大称为肌源性扩张，其已失去增加心肌收缩力的代偿意义。此外，过度的心室扩张还会增加心肌耗氧量，加重心肌损伤。 （三）心肌收缩性增强 心肌收缩性主要取决千心肌的收缩蛋白、可供利用的ATP含量和胞质游离钙浓度。心功能受损时，由千交感肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺增加，通过激活B肾上腺素受体，增加胞质cAMP浓度，激活蛋白激酶A，使肌膜钙通道蛋白磷酸化，导致心肌兴奋后胞质Ca2＋浓度升高而发挥正性变力作用。在心功能损伤的急性期，心肌收缩性的增强对于维持心排血量和血流动力学稳态是十分必要的代偿和适应机制。而慢性心功能不全时，心肌B肾上腺素受体减敏，血浆中虽存在大量儿茶酚胺，但正性变力作用的效果显著减弱。


病理生理学 （四）心室重塑 心脏由心肌细胞、非心肌细胞（包括成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等）及细胞外基质(extrac ellular matrix)组成。心室重塑是心肌损伤或负荷增加时，通过改变心室的结构、代谢和功能而发生的慢性综合性代偿适应性反应。心肌细胞的结构性适应不仅有量的增加，即心肌肥大(myocardial hypertrophy)，还伴随着质的变化，即细胞表型(phenotype)改变，其功能与代谢均有别于正常心肌细胞。除心肌细胞外，非心肌细胞及细胞外基质也会发生明显的变化。1.心肌细胞重塑心肌细胞重塑包括心肌细胞肥大和心肌细胞表型的改变。


病理生理学 （四）心室重塑 (1)心肌肥大：正常心室肌细胞长约50~l00µm，宽约10~25µm，心房肌略小于心室肌。心肌肥大是指心肌细胞体积增大，在细胞水平上表现为细胞直径增宽，长度增加；在器官水平表现为心室质（重）量增加，心室壁增厚。临床上可用超声心动图等无创性方法检测心室壁厚度，因此心肌肥大又称为心室肥厚(ventricular hypertrophy)。虽然大多数学者认为，哺乳类动物千出生后不久，心肌细胞即丧失了有丝分裂能力而成为终末分化细胞。但目前发现，心肌肥大达到一定程度（成人心脏重量超过500g)时，心肌细胞亦可有数批的增多。近年来由不同来源的干细胞诱导分化成心肌细胞已经成为治疗心功能不全的重要研究方向。


病理生理学 （四）心室重塑 心肌肥大可由多种原因引起。当部分心肌细胞丧失时，残余心肌可以发生反应性心肌肥大(reactive hypertrophy)；长期负荷过重可引起超负荷性心肌肥大(overloading hypertrophy)，按照超负荷原因和心肌反应形式的不同又可将超负荷性心肌肥大分为：无论是向心性肥大还是离心性肥大都是对室壁应力增加产生的适应性变化，是慢性心功能不全时极为重要的代偿方式。心肌肥大时，室壁增厚可通过降低心室壁张力而减少心肌的耗氧量，有助于减轻心脏负担。另外，心肌肥大时单位重量心肌的收缩性是降低的，但由于整个心脏的重量增加，所以心脏总的收缩力是增加的，有助千维持心排血量，使心脏在较长一段时间内能满足组织对心排血量的需求而不致发生心功能不全。但是，心肌肥大的代偿作用也是有一定限度的。过度肥大心肌可发生不同程度的缺血、缺氧、能量代谢障碍和心肌舒缩能力减弱等，使心功能由代偿转变为失代偿。


病理生理学 （四）心室重塑 (2)心肌细胞表型改变：指由于心肌所合成的蛋白质的种类变化所引起的心肌细胞“质”的改变。在引起心肌肥大的机械信号和化学信号刺激下，可使在成年心肌细胞中处千静止状态的胎儿期基因被激活，如ANP、BNP和B－肌球蛋白重链(!3-myosin heavy chain,!3-MHC)基因等，合成胎儿型蛋白质增加；或是某些功能基因的表达受到抑制，发生同工型蛋白之间的转换，引起细胞表型改变。表型转变的心肌细胞在细胞膜、线粒体、肌质网、肌原纤维及细胞骨架等方面均与正常心肌有差异，从而导致其代谢与功能发生变化。转型的心肌细胞分泌活动增强，还可以通过分泌细胞因子和局部激素，进一步促进细胞生长、增殖及凋亡，从而改变心肌的舒缩能力。


病理生理学 （四）心室重塑 2.非心肌细胞及细胞外基质的变化成纤维细胞占人心脏细胞总数的60%-70%，是细胞外基质的关键来源。细胞外基质是存在于细胞间隙、肌束之间及血管周围的结构糖蛋白、蛋白多糖及糖胺聚糖的总称，其中最主要的是I和Ill型胶原纤维。I型胶原是与心肌束平行排列的粗大胶原纤维的主要成分，Ill型胶原则形成了较细的纤维网状结构。胶原网络与细胞膜上的结合蛋白质连接，维系心肌细胞的有序排列，为心肌提供了高强度的抗牵拉能力，同时又将心肌收缩和舒张时伴随的张力变化传递至心肌的各个部分。胶原纤维的掀和成分是决定心肌伸展及回弹性能（僵硬度）的重要因素。


病理生理学 （四）心室重塑 许多促使心肌肥大的因素如Ang II、去甲肾上腺素和睦固酮等都可促进非心肌细胞活化或增殖，分泌大量不同类型的胶原等细胞外基质，同时又合成降解胶原的间质胶原酶和明胶酶等，通过对胶原合成与降解的调控，使胶原网络结构的生物化学组成（如I型与Ill型胶原的比值）和空间结构都发生改变，引起心肌间质的增生与重塑。一般而言，重塑早期Ill型胶原增多较明显，这有利肥大心肌肌束组合的重新排列及心室的结构性扩张。在重塑后期以I型胶原增加为主，它的增加可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下心肌细胞侧向滑动造成室壁变薄和心腔扩大。但是，不适当的非心肌细胞增殖及基质重塑（如I型／Ill型胶原的比值增大），一方面会降低室壁的顺应性而使僵硬度相应增加，影响心脏舒张功能。另一方面冠状动脉周围的纤维增生和管壁增厚，使冠状循环的储备能力和供血量降低。同时心肌间质的增生与重塑还会影响心肌细胞之间的信息传递和舒缩的协调性，影响心肌细胞的血氧供应，促进心肌的凋亡和纤维化。 三、心脏以外的代偿 心功能减退时，除心脏本身发生功能和结构的代偿外，机体还会启动心外的多种代偿机制，以适应心排血量的降低。


病理生理学 （一）增加血容量 慢性心功能不全时的主要代偿方式之一是增加血容最，进而使静脉回流及心排血量增加。血容械增加的机制有：心交感神经兴奋。心功能不全时，心排血量和有效循环血量减少，引起交感神经兴奋，肾血管收缩，肾血流量下降，近曲小管重吸收钠水增多，血容量增加。＠肾素－血管紧张素－醋固酮系统激活，促进远曲小管和集合管对水钠的重吸收。＠抗利尿激素(antid iuretic hormone, ADH)释放增多。随着钠的重吸收增加，以及Ang II的刺激，ADH的合成与释放增加；加上淤血的肝脏对ADH的灭活减少，使血浆ADH水平增高，促进远曲小管和集合管对水的重吸收。＠抑制钠水重吸收的激素减少：PG凡和ANP可促进钠水排出。心功能不全时PG凡和ANP的合成和分泌减少，促进钠水游留。一定范围内的血容量增加可提高心排血量和组织灌流量，但长期过度的血容量增加可加重心脏负荷、使心排血量下降而加重心功能不全。


病理生理学 （二）血流重新分布 心功能不全时，交感－肾上腺髓质系统兴奋，使外周血管选择性收缩，引起全身血流重新分布，主要表现为皮肤、骨骼肌与内脏器官的血流量减少，其中以肾血流量减少最明显，而心、脑血流量不变或略增加。这样既能防止血压下降，又能保证重要器官的血流量。但是，若外周器官长期供血不足，亦可导致该脏器功能减退。另外，外周血管长期收缩，也会导致心脏后负荷增大而使心排血量减少。此外，心功能不全时，体循环淤血和血流速度减慢可引起循环性缺氧，肺淤血和肺水肿又可引起乏氧性缺氧。对慢性缺氧的代偿可促进骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白生成增多，以提高血液携氧的能力。细胞的代偿表现为线粒体数量增多，细胞色素氧化酶活性增强，磷酸果糖激酶活性增强可以使细胞从糖酵解中获得一定的能量补充。通过组织细胞自身代谢、功能与结构的调整，使细胞利用氧的能力增强，以克服供氧不足带来的不利影响。随心功能恶化，长时间和不断加重的缺氧会引起细胞的代谢和功能损伤。综上所述，心功能不全时，在神经－体液机制的调节下，机体可以动员心脏本身和心脏以外的多种代偿机制进行代偿（图15-2)，并且这种代偿贯穿于心功能不全的全过程。一般说来，在心脏泵血功能心脏舒缩功能障碍紧张源性扩张可充分调动各种适应性代偿调节机制，患者在发生心功能不全时机体的代偿图15-2心功能不全之前往往可经历数月、数年甚至更长的心功能不全的发生机制复杂，迄今尚未完全阐明。目前认为，心功能不全的发生发展是多种机制共同作用的结果。不同原因所致的心功能不全以及心功能不全发展的不同阶段参与作用的机制不同，但是，神经体液调节失衡在其中起着关键作用，而心室重塑是心功能不全发生与发展的分子基心肌组织由许多心肌细胞相互联结而成。心肌细胞内有成束的肌原纤维，沿心肌细胞纵轴平行受损的急性期，神经－体液调节机制激活，通过加快心脏负荷过重心率、增加心肌收缩性和增加外周阻力，维持血压和器官血流灌注。同时，启动心室重塑，心功能维持于相对正常的水平。但是，随着心室重塑缓慢而隐匿神经－体液调节机制激活地进行，其副作用日益明显，终将进入心功能不全的失代偿期。心功能不全时机体的代偿至关重要，它决定着心功能不全是否发生，以及发病的快慢和程度。严重心功能受损时，如急性大面积心肌梗死、严重心肌炎急性心脏压塞时，由于起病急，病情严重，机体来不及充分动员代偿机制，患者常在短时间内陷入严重的心功能不全状态。相反，对于起病缓慢()的慢性心功能受损，如高血压和心脏瓣膜病等，机体心内代偿三代偿期。


病理生理学 （二）血流重新分布  第四节发生机制础，最终的结果是导致心肌舒缩功能障碍。一、正常心肌舒缩的分子基础 排列。肌原纤维由多个肌节连接而成，心肌收缩与舒张的实质是肌节的缩短与伸长。（－）收缩蛋白肌节是心肌舒缩的基本单位，主要由粗、细肌丝组成。粗肌丝的主要成分是肌球蛋白(myosin),分子量约500kD，全长约150nm，由杆状的尾部、能弯曲的颈部和粗大的头部三部分构成。头部具有ATP酶活性，可分解ATP提供肌丝滑动所需要的能量。头部含有与肌动蛋白(ac tin)之间形成横桥(cross-bridge)的位点，在粗细肌丝之间的滑行中起重要作用。细肌丝的主要成分是肌动蛋白，分子量47kD，呈球形，互相串联成双螺旋的细长纤维。肌动蛋白上有特殊的位点，可与肌球蛋白形成可逆性结合。肌动蛋白和肌球蛋白是心肌舒缩活动的物质基础，称为收缩蛋白。


病理生理学 血流重分布血容蜇增加心肌肥大收缩性增强心率加快第十五章心功能不全203（二）调节蛋白 主要由细肌丝上的向肌球蛋白(tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)组成。向肌球蛋白呈杆状，含有两条多肤链，头尾串联并形成螺旋状细长纤维嵌在肌动蛋白双螺旋的沟槽内。肌钙蛋白由向肌球蛋白亚单位(TnT汃钙结合亚单位(TnC)和抑制亚单位(Tnl)构成一个复合体。调节蛋白本身没有收缩作用，主要通过肌钙蛋白与Ca2＋的可逆性结合改变向肌球蛋白的位置，从而调节粗、细肌丝的结合与分离。


病理生理学 （三）心肌的兴奋－收缩耦联 当心肌细胞兴奋时，细胞膜电位的变化可以激活细胞膜上的L型钙通道开放，细胞外C汒顺浓度梯度进入细胞，进一步激活肌质网内储存的Ca2＋释放，使胞质内Ca2＋浓度迅速升高。Ca2＋和肌钙蛋白结合，改变向肌球蛋白的位置，从而暴露肌动蛋白上肌球蛋白的作用点，使肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥。胞质Ca2＋浓度的升高可激活肌球蛋白头部的Ca2+-Mg2+-ATP酶，水解ATP释放能最，引发心肌收缩，完成由化学能向机械能的转化，形成一次兴奋－收缩耦联。在此过程中，Ca2＋为兴奋－收缩耦联活动中的重要调节物质，ATP则为粗、细肌丝的滑动提供能量。 （四）心肌的舒张 当心肌细胞复极化时，大部分Ca2＋由肌质网Ca2+-ATP摄取并储存在肌质网，小部分由细胞膜钠钙交换蛋白和细胞膜ca2+-ATP转运至细胞外，使胞质Ca2＋浓度迅速降低，ca2+与肌钙蛋白解离，肌动蛋白的作用位点又被掩盖，横桥解除，心肌舒张（图15-3)。


病理生理学 （四）心肌的舒张 心肌舒张心肌收缩图15-3心肌舒缩的分子生物学基础（一）心肌收缩功能降低心肌收缩能力降低是造成心脏泵血功能减退的主要原因，可以由心肌收缩相关的蛋白改变、心肌能量代谢障碍和心肌兴奋－收缩耦联障碍分别或共同引起。 1.心肌收缩相关的蛋白改变 (1)心肌细胞数量减少：多种心肌损害（如心肌梗死、心肌炎及心肌病等）可导致心肌细胞变性、萎缩，严重者因心肌细胞死亡而使有效收缩的心肌细胞数量减少，造成原发性心肌收缩力降低。心肌细胞死亡可分为坏死(necrosis)与凋亡(apoptosis)两种形式。l)心肌细胞坏死：心肌细胞在严重的缺血、缺氧、致病微生物（细菌和病毒）感染、梯中毒及阿霉素毒性等损伤性因素作用下，因溶酶体破裂，大量溶酶体酶特别是蛋白水解酶释放，引起细胞成分自溶，心肌细胞发生坏死，心肌收缩性严重受损。在临床上，引起心肌细胞坏死最常见的原因是急性心肌梗死。一般而言，当梗死面积达左室面积的23％时便可发生急性心力衰竭。


病理生理学 1.心肌收缩相关的蛋白改变 2)心肌细胞凋亡：细胞凋亡是引起心肌收缩力降低的重要原因，特别是造成老年心脏心肌细胞@数量减少的主要原因。细胞凋亡除可以直接引起收缩能力降低外，还可由于心肌肥大与凋亡共存使\0TF心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋亡。在心功能不全时，心肌细胞凋亡又可致室壁变薄，心室进行性扩大。因此，干预心肌凋亡巳成为防治心功能不全的重要目标之一。


病理生理学 1.心肌收缩相关的蛋白改变 (2)心肌结构改变：O在分子水平上，肥大心肌的表型改变，胎儿期基因过表达；而一些参与细胞代谢和离子转运的蛋白质，如肌质网钙泵蛋白和细胞膜L型钙通道蛋白等合成减少。＠在细胞水平上，心肌肥大的初期，心肌的组织结构基本正常。可见一定程度的线粒体数目增多、表面积增大，肌原纤维增多和细胞核增大。这些变化可改善细胞的内呼吸功能，使细胞利用氧的能力增强，以克服供氧不足带来的不利影响。但心肌过度肥大时，尤其是增粗时，肌丝与线粒体呈不成比例的增加，肌节不规则叠加，加上显著增大的细胞核对邻近肌节的挤压，导致肌原纤维排列紊乱，心肌收缩力降低。＠在器官水平上，与代偿期的心腔扩大和心室肥厚不同，衰竭时的心室表现为心腔扩大而室壁变薄，扩张的心室几何结构发生改变，横径增加使心脏由正常的椭圆形变成球状。心室扩张使乳头肌不能铀定房室瓣，主动脉和肺动脉瓣环扩大，可造成功能性瓣膜返流，导致心室泵血功能进一步降低，而血流动力学紊乱进一步加重并参与心室重塑的进展。


病理生理学 1.心肌收缩相关的蛋白改变 值得注意的是，损伤心脏各部分的变化并不是均一的。重构心脏不同部位的心肌肥大、坏死和凋亡共存，心肌细胞和非心肌细胞的肥大与萎缩、增殖与死亡共存。例如，在缺血中心区往往以心肌坏死为主，而在缺血边缘区可以观察到许多细胞凋亡，在非缺血区发生反应性心肌肥大。心肌细胞减少伴有成纤维细胞增殖，细胞外基质增多，发生心脏纤维化。衰竭心脏在多个层次和水平出现的不均一性改变是造成心脏收缩能力降低及心律失常的结构基础。2.心肌能量代谢障碍ATP是心肌唯一能够直接利用的能量形式，心肌细胞必须不断合成ATP以维持正常的泵血功能和细胞活力。心肌的能量代谢包括能扯产生、储存和利用三个环节。其中任何一个环节发生障碍，都可导致心肌收缩性减弱。 L型钙通道SO饼附饼肌丝 ..) (目肌1r.离，一..Ryanodine受体


病理生理学 (目肌1r.离，一..Ryanodine受体 (1)肌质网钙转运功能障碍：肌质网通过摄取、储存和释放三个环节维持胞质Ca2＋的动态变化，从而调节心肌的舒缩功能。心功能不全时，肌质网C汒摄取和释放能力明显降低，导致心肌兴奋－收缩耦联障碍。其机制是：心肌质网释放的Ca2＋约占心肌收缩总钙量的75%，过度肥大或衰竭的心肌细胞中，肌质网钙释放蛋白的含量或活性降低，C汒释放量减少。＠肌质网Ca2+-ATP酶含掀或活性降低，使肌质网摄取Ca2＋减少，一方面胞质内不能迅速降低，使心肌舒张延缓；另一方面造成肌质网贮存的Ca2＋量减少，供给心肌收缩的Ca2＋不足，心肌收缩性受到抑制。


病理生理学 (目肌1r.离，一..Ryanodine受体 (2)胞外C汒内流障碍：心肌收缩时胞质中的Ca“除大部分来自肌质网外，尚有少量从细胞外经L型钙通道内流。C汒内流在心肌收缩活动中起重要作用，它不但可直接升高胞内C汒浓度，更主要的是触发肌质网释放Ca气长期心脏负荷过重或心肌缺血缺氧时，都会出现细胞外Ca2＋内流障碍，其机制为：心心肌内去甲肾上腺素合成减少及消耗增多，导致去甲肾上腺素含量下降；＠过度肥大的心肌细胞上B肾上腺素受体密度相对减少；＠心肌细胞B肾上腺素受体对去甲肾上腺素的敏感性降低，这些机制都使B肾上腺素受体兴奋引起的L型钙通道磷酸化降低，细胞膜L型钙通道开放减少，导致C店内流受阻。此外，细胞外液的K十与Ca2＋在心肌细胞膜上有竞争作用，因此在高钾血症时k十可阻止Ca2+的内流，导致胞内Ca2＋浓度降低。(3)肌钙蛋白与ca2+结合障碍：心肌兴奋－收缩耦联的关键是~a2+与肌钙蛋白C结合，它不但要求胞质的Ca2＋浓度迅速上升到足以启动收缩的阙值(10-5moVL)，同时还要求肌钙蛋白活性正常，能迅速与Ca2+结合，否则可导致兴奋－收缩耦联中断。各种原因引起心肌细胞酸中毒时，由千H十与肌钙蛋白的亲和力比Ca2＋大，W占据了肌钙蛋白上的C砍结合位点，此时即使胞质Ca2＋浓度巳上升到收缩闾值，也无法与肌钙蛋白结合，心肌的兴奋－收缩耦联因而受阻。酸中毒还可引起高钾血症，减少钙离子内流；订浓度升高使肌质网中钙结合蛋白与Ca2＋亲和力增大，使肌质网在心肌收缩时不能释放足量的Ca气舒张期是指心动周期中从主动脉瓣关闭到二尖瓣关闭之间的时间，心脏舒张是保证心室有足够的血液充盈的基本因素，其功能障碍的特点是在左室收缩功能正常时，左室充盈压升高。任何使心室充盈量减少、弹性回缩力降低和心室僵硬度(ventricular stiffness)增加的疾病都可以引起心室舒张功能降低。例如，高血压性心脏病时可因心室壁增厚，特别是向心性肥厚降低心室充盈量。心肌负荷过重和衰老时都可伴有心肌纤维化，造成心室僵硬度增加，使心脏的被动充盈受损，需加强心房收缩以完成对心室的充盈，左心腔内充盈压升高。


病理生理学 (目肌1r.离，一..Ryanodine受体 心肌舒张功能障碍的确切机制目前尚不完全清楚，可分为主动性舒张功能减弱和被动性舒张功能减弱。1．主动性舒张功能减弱发生千舒张早期。心肌收缩后，产生正常舒张的首要因素是胞质中Ca2＋浓度要迅速从10-5moVL降至10-7moVL,Ca2＋与肌钙蛋白解离，肌钙蛋白恢复原来的构型。胞质内Ca2＋大部分被ca2+-ATP酶摄取入肌质网，少量运出细胞外，因此心脏舒张是能量依赖性的。肥大和衰竭心肌细胞由千缺血缺氧，ATP供应不足，肌质网或心肌细胞膜上Ca2+-ATP酶活性降低，不能迅速将胞质内Ca2＋摄取入肌质网或向细胞外排出，使心肌收缩后胞质内Ca2＋浓度不能迅速降低并与肌钙蛋白解离，导致心室舒张迟缓和不完全，从而使心肌舒张功能降低。缺血心肌的舒张功能障碍可以出现在收缩功能障碍之前。另外，肌球－肌动蛋白复合体的解离也是一个需要消耗ATP的主动过程。损伤的心肌由千ATP缺乏及Ca2＋与肌钙蛋白亲和力增加，使肌球－肌动蛋白复合体解离困难，肌动蛋白难以恢复原有的构型，影响心室的舒张和充盈（图15-5)。


病理生理学 限制性心肌病心室顺应性降低心室充盈量减少I心室充盈压升高心肌舒张功能降低 2.被动性舒张功能减弱见千舒张晚期，指心室顺应性(ventricular compliance)降低及充盈障碍。心室顺应性是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变(dV/dp)，其倒数dp/dV即为心室僵硬度。高血压及肥厚性心肌病时心室壁增厚，心肌炎症、纤维化及间质增生等均可引起心室壁成分改变，导致心室顺应性下降，心室在舒张末期容量减少，每搏输出量减少，而心室收缩末期容量无明显变心L化。此时，需提高心室的充盈压以维待心室的充盈量。当左室舒张末期压力过高时，肺静脉压随之上升，从而出现肺淤血、肺水肿等左心衰竭的临床表现。此时，心肌的收缩功能尚无明显损伤，心排血量尤明显降低。心室舒张末期压力容积(P-V)曲线可反映心室的顺应性和僵硬度。当顺应性下降（僵硬度增大）时，压力－容积曲线左移（图15-6)。由千冠心病和高血压已经成为心功能不全的主要病因，因舒张功能障碍引起的心功能不全也日益受到重视。舒张末期容积此外，心肌细胞骨架的改变、后负荷过大、心率过快、心室显著扩张以及心室的相互作用也会影响心室舒张功能。容积(P-V)曲线（三）心脏各部分舒缩活动不协调a.顺应性降低；b.顺应性正为保持心功能的稳定，心脏各部、左－右心之间、房－室之间以及心常；c顺应性升高室本身各区域的舒缩活动处于高度协调的工作状态。也就是说，心排血量的维持除受心肌舒缩功能的影响外，还需要心房和心室、左心和右心舒缩活动的协调一致。一旦心脏舒缩活动的协调性被破坏，将会引起心脏泵血功能紊乱而导致心排血量下降。在心肌炎、甲状腺功能亢进、严重贫血、高血压性心脏病、肺心病时，由于病变呈区域性分布，病变轻的区域心肌舒缩活动减弱，病变重的心肌完全丧失收缩功能，非病变心肌功能相对正常，甚至代偿性增强，不同功能状态的心肌共处一室，特别是病变面积较大时必然使整个心脏的舒缩活动不协调，导致心排血量下降。特别是心肌梗死患者，心肌各部分的供血是不均一的，梗死区、边缘缺血区和非病变区的心肌在兴奋性、自律性、传导性、收缩性方面都存在差异，在此基础上易发生心律失常，使心脏各部分舒缩活动的协调性遭到破坏。度过心肌梗死的急性期后，坏死心肌被纤维组织取代，该处室壁变薄，收缩时可向外膨出，形成室壁瘤，影响心脏泵血。无论是房室活动不协调还是两侧心室不同步舒缩，心排血僵均有明显的降低。


病理生理学 限制性心肌病心室顺应性降低心室充盈量减少I心室充盈压升高心肌舒张功能降低  第五节心功能不全时临床表现的病理生理基础 心脏泵血功能障碍及神经－体液调节机制过度激活可以引起心功能不全的患者在临床上出现多种表现，主要以心排血最降低引起的器官组织灌流量减少和肺循环或体循环静脉淤血为特征，表现为相应的症候群。 一、心排血量减少 心排血量随组织细胞代谢需要而增加的能力称为心力储备(card田c reserve)，这反映心脏的代偿能力。由心肌收缩性降低和心室负荷过重引起的收缩性心功能不全，在临床上表现为心排血量减少的综合征，又称为前向衰竭(forward failure)。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 1.心排血量减少及心脏指数降低心排血量是评价心脏泵血功能的重要指标之一，但在不同个体之间横向可比性较差。心脏指数(cardiac index, CI)是心排血量经单位体表面积标准化后的心脏泵血功能指标，横向可比性较好。心脏泵血功能受损的早期阶段，心力储备减少。随着心功能不全的发展，心排血鼓显著降低，常常依赖升高的充盈压或（和）增快的心率才能达到满足组织代谢需求的水平。严重心功能不全时，卧床静息时的心排血量也显著降低，多数患者心排血量<3.51/min，心脏指数<2.21/(min·m勹。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 2左室射血分数降低心功能不全时，每搏输出量降低而左心室舒张末容积增大，射血分数降低。一般认为，当左室射血分数大于50%-55％时，左心室的收缩功能尚可；射血分数40%-55％表示收缩功能轻度损伤；30%-40％时表示中度损伤，小千30％为收缩功能严重抑制，患者预后差。值得注意的是，射血分数受到心室压力负荷和容量负荷的影响。例如，压力负荷增加会抑制心肌收缩能力，降低射血分数；而二尖瓣反流引起的容矗负荷过度，在一定程度上会通过紧张源性扩张增加射血\.(!TE分数。舒张性心力衰竭的发生率约占全部心力衰竭的40%-50%，特别是在老年、女性和肥胖患者中发病率较高，故不应单以射血分数判断是否存在心力衰竭。此外，反映心肌收缩性的指标，如等容收缩期心室内压上升的最大速率(+dp/dtmax)以及反映心肌舒张性能的指标，如等容舒张期心室内压下降的最大速率(-dp/dtm心）在心功能不全时也有不同程度的降低。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 3.心室充盈受损通常以肺毛细血管模压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)反映左心房压和左心室舒张末压(l eft ventricular end diastolic pressure, LVEDP)；以中心静脉压(central venous pressu~e, CVP)反映右心房压和右心室舒张末压(right ventricular end diastolic pressure, RVEDP)。由于射血分数降低、心室射血后剩余血量增多，使心室收缩末容积(ventricular end systolic volume, VESV)增多，心室容量负荷增大，心室充盈受限。在心功能不全早期阶段即可出现心室舒张末压升高。4.心率增快由于交感神经系统兴奋，患者在心功能不全早期即有明显的心率增快。随心搏出量的进行性降低，心排血量的维持对心率增快的依赖程度增大。因此心悸常是心功能不全患者最早的和最明显的症状。而过快的心率不但可使心排血量转而降低，且可造成心肌缺血、缺氧而加重心肌损害。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 （二）器官血流重新分配心排血量减少引起的神经－体液调节系统的激活，表现为血浆儿荼酚胺、Ang II和酸固酮含量增高，各器官血流重新分配。1动脉血压的变化心功能不全对血压的影响依心功能不全发生的速度和严重程度而定。急性心力衰竭时（如急性心肌梗死），由千心排血量锐减，导致动脉血压下降，甚至发生心源性休克。慢性心力衰竭时，由千交感－肾上腺髓质系统兴奋，外周阻力增大、心率加快以及血容量增多等，动脉血压可维持在正常范围。而在因慢性心力衰竭出现心功能急剧恶化而入院的患者中，由千交感神经－体液调节系统的过度激活，约50％的患者出现动脉血压升高。2.器官血流重新分配器官血流量取决于灌注压及灌注阻力。心功能不全时，各组织器官的灌注压降低和阻力血管收缩的程度不一，导致器官血流量重新分配。一般而言，心功能不全较轻时，心、脑血流量可维持在正常水平，而皮肤、骨骼肌、肾脏及内脏的血管床因含a肾上腺素受体较多，在交感神经兴奋时收缩较为明显，故血流量显著减少。当心功能不全发展到严重阶段，心、脑血流量亦可减少。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 (1)肾血流量减少：心功能不全时，心排血最减少通过对压力感受器和肾球旁装置的刺激使肾血流量明显减少，肾小球滤过率减少和肾小管重吸收增加，患者尿量减少，出现钠水滞留，亦可伴有氮质血症。患者的尿量在一定程度上可以反映心功能的状况，随心功能的改善，尿量增加。在慢性心功能不全时，压力感受器和肾球旁装置对心排血量减少的敏感性降低，尚可维持一定的肾血流量。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 (2)骨骼肌血流量减少：在轻度心功能不全时，患者在静息状态下无明显不适，而在体力活动时器官血液灌注与组织代谢需求的失衡较为显著。由千骨骼肌血流量减少，心功能不全患者的早期症状之一是易疲乏(fatigue)，运动耐受力降低(exercise intolerance)，这是通过减少骨骼肌耗氧量以适应组织的低灌流状态，在早期具有一定的保护意义。然而，由千心功能不全患者的血管内皮功能受损，缺血或运动时引起的扩血管反应减弱，难以抗衡神经－体液调节机制激活所致的外周血管收缩，骨骼肌的血液灌注不足。长期低灌注可导致骨骼肌局部炎症因子升高、细胞凋亡及自噬，引起骨骼肌萎缩、肌纤维表型由氧化型(I型）向糖酵解型(II型）转变，氧化代谢酶活性降低及线粒体数量及氧化能力下降等，这是心功能不全患者运动耐力降低、易疲劳的主要机制。


病理生理学 （一）心脏泵血功能降低 (3)脑血流量减少：随着心排血量的进一步减少，脑血流量也可以减少。脑供血不足可引起头晕、头痛、失眠、记忆力减退和烦躁不安等表现。部分患者在变换体位时出现头晕、晕厥等直立性低血压的表现。当心排血量急性减少时，可导致脑缺血发生短暂性意识丧失，称为心源性晕厥(cardiogenic syncope)。严重者晕厥发作可持续数秒并伴有四肢抽擂、呼吸暂停、发组等临床表现，称为阿－斯综合征(Adama-Stokes syndrome)。(4)皮肤血流量减少：心功能不全时，皮肤血流量减少，表现为皮肤苍白、皮肤温度降低。如果合并缺氧，可出现发组。 第十五章心功能不全209二、静脉淤血 由于心肌收缩力降低，神经－体液调节机制过度激活通过血容量增加和容量血管收缩导致的前负荷增加，非但不能使心排血量有效增加，反而导致充盈压显著升高而造成静脉淤血，表现为静脉淤血综合征，亦称后向衰竭(backward failure)。根据静脉淤血的主要部位分为体循环淤血和肺循环淤血。 （一）体循环淤血 体循环淤血见于右心衰竭及全心衰竭，主要表现为体循环静脉系统的过度充盈、静脉压升高、内脏充血和水肿等。


病理生理学 （一）体循环淤血 1.静脉淤血和静脉压升高右心衰竭时因钠、水洈留及右室舒张末期压力升高，使上下腔静脉回流受阻，静脉异常充盈，表现为下肢和内脏的淤血。右心淤血明显时出现颈静脉充盈或怒张(engorgement of neck ve in)。按压肝脏后颈静脉异常充盈，称为肝颈静脉反流征(abdom i nal-jugular reflux)阳性｀｀。静脉淤血和交感神经兴奋引起的容量血管收缩，可使静脉压升高。2.肝肿大及肝功能损害由千下腔静脉回流受阻，肝静脉压升高，肝小叶中央区淤血，肝窦扩张、出血及周围水肿，导致肝脏肿大，局部有压痛。长期右心衰竭，还可造成心源性肝硬化。因肝细胞变性、坏死，患者可出现转氨酶水平增高及黄疽。 皮肤缺血卜►:发钳：心输出盘减少骨骼肌缺血卜>：疲乏无力｝肾缺血卜>:，少尿：体循环淤血咽颈静脉怒张： :..r


病理生理学 ..______.J！临床表现（二）肺循环淤血 肺循环淤血主要见于左心衰竭患者。当肺毛细血管樑压升高，首先出现肺循环淤血，严重时可出现肺水肿(pulmonary edema)。肺淤血、肺水肿的共同表现是呼吸困难(dyspnea)，为患者气短及呼吸费力的主观感觉，具有一定的限制体力活动的保护意义，也是判断肺淤血程度的指标。1.呼吸困难发生的基本机制心肺淤血、肺水肿导致肺顺应性降低，要吸入同样量的空气，需要增加呼吸肌做功，消耗更多的能量，故患者感到呼吸费力；©支气管黏膜充血、肿胀及气道内分泌物导IOTEtacap illa1y J receptor)，引起反射性浅快呼吸。致气道阻力增大；＠肺毛细血管压增高和间质水肿使肺间质压力增高，刺激肺毛细血管旁J受体(jux以往曾认为呼吸困难还与缺氧有关，但心功能不全患者动脉血氧分压及含量通常在正常范围3当用静脉扩张剂使左房压迅速降低时，在呼吸困难消失的同时，反可有动脉血氧饱和度降低。这可能与左房压突然下降，肺血流向肺下叶转移，使肺下叶淤血加重而通气量减少（顺应性降低），导致功能性分流增加有关。2呼吸困难的表现形式根据肺淤血和肺水肿的严重程度，呼吸困难可有不同的表现形式。.(1)劳力性呼吸困难：轻度左心衰竭患者仅在体力活动时出现呼吸困难，休息后消失，称为劳力性呼吸困难(dyspneaexertion)，为左心衰竭最早的表现。其机制是心体力活动时四肢血流量增：on加，回心血量增多，肺淤血加重；＠体力活动时心率加快，舒张期缩短，左心室充盈减少，肺循环淤血加重；＠体力活动时机体需氧量增加，但衰竭的左心室不能相应地提高心排血量，因此机体缺氧进一步加重，刺激呼吸中枢，使呼吸加快加深，出现呼吸困难。(2)夜间阵发性呼吸困难夜间阵发性呼吸困难(paroxysmald)亦是左心衰竭早nocturnal：yspnea期的典型表现。患者夜间入睡后（多在入睡1~2小时后）因突感气闷、气急而惊醒，被迫坐起，可伴有咳嗽或泡沫样痰，发作较轻者在坐起后有所缓解，经一段时间后自行消失。严重者可持续发作咳粉，红色泡沫样痰甚至发展为急性肺水肿。夜间阵发性呼吸困难的发生机制是：心患者入睡后由端坐位改为平卧位，下半身静脉回流增多，水肿液吸收入血液循环也增多，加重肺淤血；＠入睡后迷走神经紧张性增高，使小支气管收缩，气道阻力增大；＠熟睡后中枢对传入刺激的敏感性降低，只有当肺淤血程度较为严重，动脉血氧分压降低到一定程度时，方能刺激呼吸中枢，使患者感到呼吸困难而惊醒。若患者在气促咳嗽的同时伴有哮呜音，则称为心性哮喘(cardiacasthma)。(3)端坐呼吸：患者在静息时已出现呼吸困难，平卧时加重，故需被迫采取端坐位或半卧位以减轻呼吸困难的程度，称为端坐呼吸(01thopnea)。其机制是心端坐位时下肢血液回流减少：


病理生理学 ..______.J！临床表现（二）肺循环淤血  ，肺淤血减 l轻；＠脯肌下移，胸腔容积增大，肺活量增加，通气改善＠端坐位可减少下肢水肿液的吸收，使血容；I I射血分数减少l一一一一一亡＿丿量降低，减轻肺淤血。端坐呼吸是左心衰竭造成严___＿ 器官灌注减少 I(4)急性肺水肿为急性左心衰竭的主要临床：气道阻力增大，了－端坐呼吸重肺淤血的表现。 肺顺应性降低 表现。由千突发左心室排血减少，引起肺静脉和肺/,____r7r1f1rIIIlIII r f_一-IIIIIIIJ毛细血管压力急剧升高，毛细血管壁通透性增大，血浆渗出到肺间质与肺泡而引起急性肺水肿。此丿时，患者可出现发组、气促、端坐呼吸、咳嗽、咳粉红色（或无色）泡沫样痰等症状和体征（图15-8)。左心衰竭引起长期肺淤血，肺循环阻力增加，匿15-8左心衰竭临床表现的病理生理基础使右心室后负荷增加，久之可引起右心衰竭。当病\______../：临床表现情发展到全心衰竭时，由千部分血液淤积在体循环，肺淤血可较单纯左心衰竭时有所减轻。


病理生理学 第六节防治的病理生理基础 心功能不全是一种进行性的病变，一旦起始便不断发展。随着对心功能不全发生机制认识的不断深入，心功能不全的治疗模式也发生了很大的变化，治疗方式巳从过去的短期血流动力学／药理学,:l ii,措施转变为长期的修复性策略，治疗目标不仅仅是改善症状，更重要的是抑制神经-体液系统的过度延长寿命。塞和痉挛，控制血压，纠正血脂异常，有规律的运动，戒烟限酒和控制肥胖等。此外，消除诱因是一个乱等。


病理生理学 —、调整神经－体液系统失衡及干预心室重塑 二、减轻心脏的前负荷和后负荷（一）调整心脏前负荷激活，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心功能不全的死亡率和住院率，提高患者的生活质量和。例如，解除冠脉堵首先，必须采取积极有效的措施防治可能导致心功能不全发生的原发性疾病酸碱平衡紊。例如，控制感染、避免过度紧张和劳累、合理补液、纠正电解质和不可忽视的防治环节。血管紧张素神经－体液系统的功能紊乱在心室重塑和心功能不全的发生和发展中起重要作用管紧通过抑制循环和心脏局部的肾素－血inh伽tor,ACEI)(angiotensin转换酶抑制剂conversing enzyme和一氧化氮II，抑制缓激肤的降解，减少胶原沉积，促进张素系统，延缓心室重塑；并可作用千激肤酶ACEI已成为治疗慢性心力衰竭的常规药。目前，前列环素产生，改善急性心肌梗死后冠状动脉血流体管紧张素受ACEI者，可用血对于不能耐受。物，可以降低心力衰竭的住院率，降低病残率和病死率害作用，交感替代。儿茶酚胺长期升高对心脏具有明显的损ARB)阻滞剂(angiotensin blocker, receptor神经兴奋引起的儿茶酚胺释放增加可造成心肌队肾上腺素受体过度兴奋，进而使受体对儿茶酚胺刺。B肾上sitization)心肾上腺素受体数量减少，这是心脏收缩功能受损的重要机制(dese激发生减敏n腺素受体阻滞剂可防止交感神经对衰竭心肌的恶性刺激，改善慢性心功能不全患者的心室重塑，提高。。醒固酮桔抗剂螺内酷也有减轻心室重塑的心脏保护作用生存质量，降低患者的病死率。利尿剂通过抑制肾小管对钠对有淤血和液体洈留的心功能不全患者，应适当限制钠盐的摄入水重吸收而降低血容量，不仅可通过降低前负荷而减轻水肿及淤血症状，也可改善患者的泵血功能和静脉血管。ACEI和B肾上腺素受体阻滞剂是治疗心功能不全的主要药物目前，利尿剂、运动耐量。。扩张剂如硝酸甘油等，可减少回心血最，减轻心脏的前负荷（二）降低心脏后负荷量缩血管物质分泌，患者的外周阻力增加，心脏后负荷增心功能不全时，由于交感神经兴奋和大等降低外周阻力，不仅可降低心脏后负荷，减少心肌耗氧量，而且可因射ACEI大。选用合适的药物如。血时间延长及射血速度加快，在每搏做功不变的条件下使心搏出量增加。对千收缩性心力衰竭且心腔扩大明显、心率过快的患者，可选择性应用洋地黄类药物（地高辛）A-Na+Ca2＋交换，提高十浓度升高，促进细胞内Na－P肾上腺素受体阻滞剂LiJ。但细胞内Ca2＋浓度，从而发挥正性肌力作用三、改善心肌的收缩和舒张性能洋地黄制剂通过抑制细胞膜Na+－K+-ATP酶，使是，应用地高辛虽可改善心功能不全患者的临床表现，但不能降低患者的病死率，应与利尿剂、ACEI和B肾上腺素受体阻滞剂联合应用I降低前负荷（图15-9)。


病理生理学 —、调整神经－体液系统失衡及干预心室重塑 此外，严重心力衰竭特别是左心衰竭时，患者可因血流速度减慢和肺换气障碍引起缺氧。 抗心律失常药 对于有呼吸困难并出现低氧血症的患者，吸氧可提高氧分压和血浆内溶解的氧趾，改善组织图15-9心力衰竭药物治疗的病理生理基础OT@的供氧。心肌能量药物如能量合剂、葡萄糖、氯化钾、肌昔等可能具有改善心肌代谢的作用。对于有严重血流动力学障碍的瓣膜狭窄或反流的患者，可考虑做瓣膜置换或修补术。对难治性的严重心力衰竭患者可考虑采用人工心脏或心脏移植。S》（吴立玲）1.呼吸道感染为什么易诱发心功能不全？2.心功能不全患者出现心率加快的机制及对心功能的影响。3.左心衰竭患者的动脉血压可能会出现哪些变化？为什么？4.右心衰竭患者发生下肢水肿的机制是什么？l中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会．中国心力衰竭诊断和治疗指南2014中华心血管病杂志，2014,42:98-122.2.陈伟伟，高润霖，刘力生，等《中国心血管病报告2016》概要中国循环杂志，2017,32:521-530.


病理生理学 第十六章肺功能不全 肺的主要功能是与外界进行气体交换，通过其外呼吸功能不断给机体提供02，排出CO2，以维持机体血气平衡和内环境稳定。肺的功能还包括屏障防御、免疫、代谢分泌等非呼吸功能(nonrespiratory function)。许多病理性因素可导致肺的上述功能发生改变，从而引起肺部疾病和生命活动的异常。各种病因无论是引起肺组织还是呼吸道的损伤，均可引起机体出现呼吸困难和Pa02降低，甚至PaC02升高；呼吸困难有时表现为吸气性，而有时却表现为呼气性。本章从临床常见的肺外呼吸功能严重障碍入手，介绍呼吸功能衰竭发生的病因、机制、代谢功能改变及临床防治的病理生理基础。


病理生理学 第十六章肺功能不全 呼吸衰竭(respiratory failure)指由各种原因引起肺通气和（或）换气功能严重障碍，以致在静息呼吸状态，吸入空气时，出现低氧血症(Pa02降低）伴有或不伴有二氧化碳渚留(PaC02增高），从而引起机体一系列病理生理改变和临床表现的综合征。呼吸功能衰竭缺乏特异性临床表现，因此其诊断主要依赖动脉血气分析：在海平面、静息状态、呼吸空气的条件下，Pa02低于60rnmHg，伴有或不伴有PaC02高于50mrnHg，而且排除外呼吸功能外的原因，如心内解剖分流和原发性心排血量降低等因素，可诊断为呼吸功能衰竭；当吸入气的氧浓度(fraction of inspiration oxygen, Fi02)不足20％时，用呼吸衰竭指数(respiratory failure index, RFI)作为诊断呼吸衰竭的指标。RFI=Pa0/Fi02，如RFI:'S300可诊断为呼吸衰竭。正常人Pa02随年龄、运动及所处海拔高度而异，成年人在海平面静息时Pa02的正常范围为(1000.32x年龄）土4.97mrnHg,PaC02极少受年龄影响，正常范围为(40土5.04)mmHg。


病理生理学 第十六章肺功能不全 呼吸衰竭的分类根据动脉血气特点可以分为：I型呼吸衰竭，即低氧血症型呼吸衰竭(hypoxemic respiratory failure)，血气特点为Pa02<60mmHg, PaC02降低或正常；lI型呼吸衰竭，即高碳酸血症型呼吸衰竭(hypercapnic respiratory failure)，血气特点为Pa02<60mmHg,同时伴有PaC02>50mmHg；根据发病机制特点，分为通气性和换气性；根据原发病变部位特点，分为中枢性和外周性；根据发病的缓急，分为慢性和急性呼吸衰竭（图16-l)。 由心能抢机如瞳要时阻功活性主足起引不气砐症生急豆归蝎mm气钰如Hg晶芯伴曰“蝎笃时伴以性呼衰能＋引程更能阳五言畦归鳍鳍臣吓貊口4通急危慢偿感常常迁酗归即归“二罚”“呼吸衰竭的分类氧般致机及早适染表为竭竭衰衰衰衰吸吸吸吸呼呼呼呼性性性性气气急慢通换竭蝎衰衰吸吸呼呼血气变化特点＿＿发病的机制发病的急缓呼吸衰竭分类一第一节病因和发病机制 外呼吸包括肺通气和肺换气，前者指肺泡气与外界气体交换的过程，后者是肺泡气与血液之间的气体交换过程。呼吸衰竭则是肺通气或（和）肺换气功能严重障碍的结果。


病理生理学 —、肺通气功能障碍 正常成人在静息时有效通气摄约为41/min。当肺通气功能障碍使肺泡通气不足时可发生呼吸衰竭。肺通气障碍包括限制性通气不足和阻塞性通气不足。（一）肺泡通气不足呼气吸气呼气吸气图16-2不同部位气道阻塞呼吸困难的特征管壁海，又与管周围的肺泡结构紧密相连，因此随着吸气与呼气而伸缩，由千胸内压的改变，其内径也随之扩大和缩小。吸气时随着肺泡的扩张，细支气管受周围弹性组织牵拉，其口径变大和管道伸长；呼气时则小气道缩短变窄。慢性阻塞性肺疾患主要侵犯小气道，不仅可使管壁增厚或痉挛和顺应性降低，而且管腔也可被分泌物堵塞，肺泡壁的损坏还可降低对细支气管的牵引力，因此小气道阻力大大增加，患者主要表现为呼气性呼吸困难。


病理生理学 —、肺通气功能障碍 外周性气道阻塞的患者用力呼气时可引起小气道闭合，从而导致严重的呼气性呼吸困难。其机制为：用力呼气时胸内压和气道内压均高于大气压，在呼出气道上，压力由小气道至中央气道逐渐下降，通常将气道内压与胸内压相等的气道部位称为”等压点”(equal pressure point)。等压点下游端（通向鼻腔的一端）的气道内压低于胸内压，气道可能被压缩。正常人，气道的等压点位于有软骨环支撑的大气道，即使气道外压力大于气道内压力，也不会使大气道闭合。


病理生理学 —、肺通气功能障碍 慢性支气管炎时，大支气管内黏液腺增生，小气道管壁炎性充血水肿、炎症细胞浸润、上皮细胞与成纤维细胞增生、细胞间质增多，两者均可引起气道管壁增厚狭窄；气道高反应性和炎症介质可引起支气管痉挛；炎症累及小气道周围组织，引起组织增生和纤维化可压迫小气道；气道炎症使表面活性物质减少，表面张力增加，使小气道缩小而加重阻塞；黏液腺及杯状细胞分泌增多可加重炎性渗出物形成黏痰堵塞小气道。由于小气道的阻塞，患者在用力呼气时，气体通过阻塞部位形成的压差较大，使阻塞部位以后的气道内压低于正常，以致等压点由大气道上移至无软骨支撑的小气道，在用力呼气时小气道外的压力大于小气道内的压力，使气道阻塞加重，甚至使小气道闭合。


病理生理学 —、肺通气功能障碍 肺气肿时，由千蛋白酶与抗蛋白酶失衡，如炎症细胞释放的蛋白酶过多或抗蛋白酶不足，可导致细支气管与肺泡壁中弹性纤维降解，肺泡弹性回缩力下降，此时胸内负压降低（即胸内压升高），可压迫小气道，导致小气道阻塞；肺气肿患者肺泡扩大而数量减少，使细支气管壁上肺泡附着点(alveolar attach正常人用力呼气肺气肿者用力呼气ments)减少，肺泡壁通过密布的附着点牵拉支气管图16-3气道等压点上移与气道闭合壁是维持细支气管的形态和口径的重要因素，附着正常人等压点位于有软骨的细支气管，故用力呼点减少则牵拉力减少，可引起细支气管缩小变形，阻气不会引起气道闭合；肺气肿者由千肺泡弹性降力增加，气道阻塞；由于上述因素造成肺气肿患者肺低引起肺泡内压降低，从而导致等压点上移至无软骨小气道，用力呼气可使小气道闭合（压力单位泡回缩力降低，胸内压力（气道外的压力）增高，导cmH20,lcmH20=0.098kPa)致等压点上移至小气道，引起小气道闭合而出现呼气性呼吸困难（图16-3)。


病理生理学 （二）肺泡通气不足时的血气变化 总肺泡通气量不足会使肺泡气氧分压(alveolar P02, PA02)下降和肺泡气二氧化碳分压(alveolar PC02,PA CO2)升高，因而流经肺泡毛细血管的血液不能被充分动脉化，导致Pa02降低和PaC02升高，最终出现II型呼吸衰竭。此时，PaC02的增殖与Pa02降值成一定比例关系，其比值相当千呼吸商(respiratory quotient, R)。在呼吸空气的条件下，PAC02与肺泡通气量(VA)和体内每分钟产生的二氧化碳扯(carbon dioxide production, VC02, ml/min)，可以用下式表示（图16-4):由此可见，PaC02是反映总肺泡通气量变化的最佳指标。o::>150113 15L_＼＿_＿二二二：％）100 207510375厂厂丁6.67so l。 肺泡通气量(Umin)二、肺换气功能障碍 肺换气功能障碍包括弥散障碍、肺泡通气与血流比例失调以及解剖分流增加。


病理生理学 （一）弥散障碍(diffusion impairment) 指由肺泡膜面积减少或肺泡膜异常增厚和弥散时间缩短引起的气体交换障碍。肺泡气与肺泡毛细血管中血液之间的气体交换是一个物理弥散过程。气体弥散速度取决于肺泡膜两侧的气体分压差、气体的分子量和溶解度、肺泡膜的面积和厚度。气体弥散量还取决千血液与肺泡接触的时间。


病理生理学 （一）弥散障碍(diffusion impairment) 1.弥散障碍的常见原因CD肺泡膜面积减少：正常成人肺泡总面积约为80m2。静息时参与换气的面积约为35-40m2，运动时增大。由于储备量大，只有当肺泡膜面积减少一半以上时，才会发生换气功能障碍。肺泡膜面积减少见于肺实变、肺不张、肺叶切除等。＠肺泡膜厚度增加：肺泡膜的薄区，为气体交换的部位，它是由肺泡上皮、毛细血管内皮及两者共有的基底膜所构成，其厚度不到lµm，是气体交换的部位。虽然气体从肺泡腔到达红细胞内还需经过肺泡表面的液体层、血管内血浆和红细胞膜，但总厚度不到5µm，故正常气体交换很快。当肺水肿、肺泡透明膜形成（主要成分是血浆蛋白和坏死的肺泡上皮碎片汃肺纤维化及肺泡毛细血管扩张等导致血浆层变厚时，可因弥散距离增宽使弥散速度减慢。＠弥撒时间缩短：正常静息时，血液流经肺泡毛细血管的时间约为0.75秒，而血液氧分压只需0.25秒就可升至肺泡气氧分压水平（图16-5)。肺泡膜病变和肺泡膜面积减少时，虽然弥散速度减慢，但在静息时气体交换在0.75秒内仍可达到血气与肺泡气的平衡，因而不发生血气的异常。


病理生理学 （一）弥散障碍(diffusion impairment) 但是在体力负荷增加等使心输出量增加和肺血流加快时，P02PC02(mmHg)100Pa02血液和肺泡接触时间过于缩短，导致低氧血症。,.多·乡，，，，，一2.弥散障碍时的血气变化肺泡膜病变加上肺血流增快只会引起Pa02降低，但不会使PaC02增高。因为CO2Pv Ir,~/''在水中的溶解度比02大，故弥散速度比02快，能较快地弥散入肺泡使PaC02与PAC02取得平衡。只要病人肺泡通气20卜40jPaC02量正常，就可保持PaC02与PAC02正常。如果存在代偿性通气过度，则可使PAC02与PaC02低于正常。


病理生理学 （一）弥散障碍(diffusion impairment) 0.250.500.75s（二）肺泡通气与血流比例失调血液流经肺泡时能否获得足够的氧和充分地排出的血气变化CO2，使血液动脉化，还取决千肺泡通气批与血流量的比例。实线为正常人；虚线为肺泡膜增厚如肺的总通气量和总血流量正常，但肺通气或（和）血流不t iL患者均匀，造成部分肺泡通气与血流比例失洞(ventilationperlusion imbalance)（图16-6)，也可引起气体交换障碍，导致呼吸衰竭。这是肺部疾患引起呼吸衰竭最常见和最重要的机制。


病理生理学 (2)解剖分流(1)正常（真性静脉血掺杂）通气不足血流不足(3)功能分流(4)死腔样通气 正常成人在静息状态下，肺泡每分通气量(VA)约为4L，每分钟肺血流量(Q)约为5L，两者的比率(V A/Q)约为0.8。健康人肺各部分通气与血流的分布也是不均匀的。直立位时，由千重力的作用，胸腔内负压上部比下部大，故肺尖部的肺泡扩张的程度较大，肺泡顺应性较低，因而吸气时流向上肺肺泡的气量较少，使肺泡通气量自上而下递增。重力对血流的影响更大，上肺与下肺血流量的差别比通气量的差别更明显，故使肺部的礼／Q自上而下递减。正常青年人肺尖部VA/Q可高达3.0，而肺底部仅有0.6，且随年龄的增长，这种差别更大。这种生理性的肺泡通气与血流的比例不均衡是造成正常Pa02比PA02稍低的主要原因。当肺组织发生病变时，由千肺病变轻重程度与分布的不均匀，使各部分肺的通气与血流的比例不平衡，可以造成严重的肺泡通气与血流比例失调，导致换气功能障碍（图16-7)。


病理生理学 血流50"/o容I通气___/j．05I l l底部顶部43>-25cmH20胸内压(cmH20)肋骨位置 图16-7直立体位时肺泡通气分布的特点(A)及生理性通气与血流的比例改变(B)1.部分肺泡通气不足支气管哮喘、慢性支气管炎、阻塞性肺气肿等引起的气道阻塞，以及肺纤维化、肺水肿等引起的限制性通气障碍的分布往往是不均匀的，可导致肺泡通气的严重不均。病变重的部分肺泡通气明显减少，但流经病变肺泡的血液未相应减少，甚至还可因炎性充血等使血流增多（如大叶性肺炎早期），使VA/Q显著降低，以致流经这部分肺泡的静脉血未经充分动脉化（与氧结合不充分）便掺入动脉血内。这种情况类似动－静脉短路，故称功能性分流(functional shunt)，又称静脉血掺杂(venous admixture)。正常成人由于肺内通气分布不均匀形成的功能性分流约占肺血流量的3%，慢性阻塞性\肺疾患严重时，功能性分流可增加到肺血流量的(j()30%-50%，从而严重地影响换气功能。97.5％酗2部分肺泡通气不足时，动脉血的血气改变：部分肺泡通气不足时，病变肺区的汇／O可低达0.1以下，(弓誕炖流经此处的静脉血不能充分动脉化，其氧分压与氧含mn)量降低而二氧化碳分压与含量则增高。这种血气变化可引起代偿性呼吸运动增强和总通气量恢复正常或增加，主要是使无通气障碍或通气障碍较轻的肺泡通气量增加，以致该部分肺泡的汇／O显著大于0.8。


病理生理学 血流50"/o容I通气___/j．05I l l底部顶部43>-25cmH20胸内压(cmH20)肋骨位置 流经这部分肺泡的血液P02显著升高，但氧含量则增加很少（由氧解离曲线特性决定），而二氧化碳分压与含量均明显降低（由二氧化碳解离曲线决定，图16。


病理生理学 8)。来自汇／O降低区与趴／O增高区的血液混合而 成的动脉血的氧含量和氧分压均降低，二氧化碳分压和含量则可正常。如代偿性通气增强过度，尚可使图16-8血液氧和二氧化碳解离曲线PaC02低于正常。如肺通气障碍的范围较大，加上代下面曲线示氧分压与氧含量的关系；上面两曲线偿性通气增强不足，使总的肺泡通气量低于正常，则示二氧化碳含量取决于二氧化碳分压和血氧饱汇／0<0.8>0.8=0.8>0.8<0.8Pa02j j r r j j j Ca02L i r L L l注：N为正常；Pa02为动脉血氧分压；PaC02为动脉血二氧化碳分压；Ca02为动脉血氧含拭；CaC02为动脉血二氧化碳含址2.部分肺泡血流不足肺动脉栓塞、弥散性血管内凝血、肺动脉炎、肺血管收缩等，都可使部分肺泡血流减少，患部肺泡血流撮减少但通气未相应减少甚至增多，导致VA/Q显著大千正常，使患部肺泡通气不能充分被利用，称为死腔样通气(dead space lik e ventilation)。正常人肺的生理死腔(deadspace, VD)约占潮气量(tidal volume, VT)的30%，疾病时功能性死腔(functional dead space, VDf)可显著增多，使VD/VT高达60%-70%，从而导致呼吸衰竭。


病理生理学 8)。来自汇／O降低区与趴／O增高区的血液混合而 部分肺泡血流不足时，动脉血气改变：部分肺泡血流不足时，病变肺区肺泡VA/Q可高达10以上，流经的血液Pa02显著升高，但其氧含量却增加很少（由氧解离曲线特性决定）；而在健康的肺区，却因血流量增加而使其V A/Q低千正常，这部分血液不能充分动脉化，其氧分压与氧含擞均显著降低，二心I.,氧化碳分压与含矗均明显增高。最终混合而成的动脉血Pa02降低，PaC02的变化则取决于代偿性呼吸增强的程度，可以降低、正常或升高（表16-2)。 病变的肺区健康的肺区全肺＿，严嘈． 注：N为正常；Pa02为动脉血氧分压；PaC02为动脉血二氧化碳分压；Ca02为动脉血氧含量；CaC02为动脉血二氧化碳含址总之，无论是部分肺泡通气不足引起的功能性分流增加，还是部分肺泡血流不足引起的功能性死腔增加，均可导致Pa02降低，而PaC02可正常或降低；严重的肺内分流（功能性分流和死腔通气）可引起PaC02升高，出现高碳血症型呼吸衰竭(II型呼吸功能衰竭）。


病理生理学 （三）解剖分流增加 解剖分流(anatomic shunt)是指一部分静脉血经支气管静脉和极少的肺内动－静脉交通支直接流入肺静脉。生理情况下，肺内也存在少量的解剖分流。这些解剖分流的血流量正常约占心输出量的2%～3%。支气管扩张症可伴有支气管血管扩张和肺内动－静脉短路开放，使解剖分流量增加，静脉血掺杂异常增多，而导致呼吸衰竭。解剖分流的血液完全未经气体交换过程，故又称为真性分流(true shunt)。在肺实变和肺不张时，病变肺泡完全失去通气功能，但仍有血流，流经的血液完全未进行气体交换而掺入动脉血，类似解剖分流。吸入纯氧可有效地提高功能性分流的Pa02，而对真性分流的Pa02则无明显作用，用这种方法可对两者进行鉴别。 三、常见呼吸系统疾病导致呼吸功能衰竭的机制 在呼吸衰竭的发病机制中，单纯通气不足或单纯换气功能障碍，如单纯弥散障碍，单纯肺内分流增加或单纯死腔增加的情况较少见，往往是几个因素同时存在或相继发生作用。例如，在急性呼吸窘迫综合征时，既有由肺不张引起的肺内分流，有微血栓形成和肺血管收缩引起的死腔样通气，还有由肺水肿引起的气体弥散功能障碍等。


病理生理学 三、常见呼吸系统疾病导致呼吸功能衰竭的机制 1.急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)与呼吸衰竭ARDS是由急性肺损伤(acute lung injury, ALI）引起的一种急性呼吸衰竭。急性肺损伤的原因很多，可以是全身性病理过程，如休克、大面积烧伤、败血症等；化学性因素，如吸入毒气、烟雾、胃内容物等；物理性因素，如化学损伤、放射性损伤等；生物因素，如肺部冠状病毒感染引起的严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)等；或由某些治疗措施，如作体外循环、血液透析等所致。由此可见，ARDS是由不同病因引起的具有明显特征性的急性肺损伤，其损伤特点为弥散性肺泡损伤(diffu se alveolar damage)，特征性病理改变包括肺泡上皮、血管内皮损伤、肺泡膜通透性增加、大量中性粒细胞浸润，肺泡内透明膜形成，以低氧血症和呼吸窘迫为主要临床表现的临床综合征。急性肺损伤的发生机制很复杂，尚未完全阐明。不同病因造成急性肺损伤的机制包括：心致病因子可直接作用于肺毛细血管、肺泡上皮细胞及肺泡膜，进而引起广泛性肺损伤；＠主要通过激活白细胞、巨噬细胞和血小板间接地引起肺损伤；＠大量中性粒细胞在细胞因子［如肿瘤坏死因子a(TNFa)、白细胞介素(IL-8)、脂多糖(LPS)、补体5a(C5a)、白三烯B4(LTB4)、血栓素A2(TXA2)、血小板活化因子(PAF)、纤维蛋白降解产物(FDPs)］等作用下，激活和聚集于肺、黏附于肺泡毛细血管内皮，释放氧自由基、蛋白酶和炎症介质等，损伤肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞；＠血管内膜的损伤和中性粒细胞浸润及肺组织释放的促凝物质，导致血管内凝血，形成微血栓，后者通过阻断血流进一步@引起肺损伤通过形成纤维蛋白降解产物及释放TXA2等血管活性物质进一步使肺血管通透性增高。\OTF急性肺损伤引起呼吸衰竭的机制是由于肺泡－毛细血管膜的损伤及炎症介质的作用使肺泡上皮和毛细血管内皮通透性增高，引起渗透性肺水肿（水肿液富含蛋白）及透明膜5雇形成，致肺弥散性功能障碍。肺泡1I型上皮细胞损伤使表面活性物质生成S伈减少，加上水肿液的稀释和肺泡过度通气消耗表面活性物质，使肺泡表面张力增高，肺的顺应性降低，引起肺不张。肺不张、肺水肿以及炎症介质引起的支气管痉挛均可引起肺泡通气量降低和肺内功能性分流增加；肺内DIC及炎症介质引起的肺血管收缩，可导致死腔样通气增加。肺弥散功能障碍、肺内功能性分流和死腔样通气均使Pa02降低，导致I型呼吸衰竭。在上述机制中，肺泡通气血流比例失调是ARDS患者呼吸衰竭的主要发病机制。患者由于Pa02降低对血管化学感受器的刺激和肺充血、水肿对肺泡毛细血管旁J感受器的刺激，使呼吸运动加深加快，导致呼吸窘迫和PaC02降低。故ARDS患者通常发生1型呼吸衰竭；极端严重病人，由千肺部病变广泛，肺总通气量减少，引起PaC02升高，从而导致ARDS患者从1型呼吸衰竭加重为11型呼吸衰竭（图16-9)。


病理生理学 『盲一致病因子＝之1单核－巨噬细胞系统激活匕~肺泡－毛细血管膜损伤＿盲一三三l三三I呼吸衰竭(I型或II型）1 2.慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)与呼吸衰竭COPD指由慢性支气管炎和肺气肿引起的慢性气道阻塞，简称＂慢阻肺＂，其共同特征是管径小于2mm的小气道阻塞和阻力增高。COPD是引起慢性呼吸衰竭(chronic respiratoryfailure)的最常见的原因。其机制涉及：CD阻塞性通气障碍：炎细胞浸润、充血、水肿、黏液腺及杯状细胞增殖、肉芽组织增生引起的支气管壁肿胀；气道高反应性S｀炎症介质作用引起的支气管痉挛；黏液分泌多、纤毛细胞损伤引起的支气管腔堵塞；小气道阻塞、肺泡弹性回缩力降低引起的气道等压点上移。＠限制性通气障碍：II型上皮细胞受损及表面活性物质消耗过多引起的肺泡表面活性物质减少，营养不良、缺氧、酸中毒、呼吸肌疲劳引起的呼吸肌衰竭。＠弥散功能障碍：肺泡壁损伤引起的肺泡弥散面积减少和肺泡膜炎性增厚。＠肺泡通气与血流比例失调：气道阻塞不均引起的部分肺泡低通气，肺血管收缩和肺血管改建引起的部分肺泡低血流（图16-10)。


病理生理学 四、临床常用肺通气功能评价指标 肺通气功能检测是临床诊断呼吸系统疾病和评价呼吸功能的重要辅助检测指标，临床常用的指标包括：支气管壁肿胀、肺泡表面活性物质减少痉挛、堵塞等气道等压点上移肺顺应性降低和肺肺泡弥散面积泡通气降低肺泡低血流量通气功能障碍包括换气功能障碍包括弥散障碍阻塞性和限制性和通气血流比例失调I呼吸衰竭(1或11型）1.每分通气量(minute ventilation, VE)指在安静状态下，测定的每分通气量。该指标可以反映肺通气储备功能，VE降低说明肺通气功能损伤严重。 xlOO％临床上常用其反映气道阻力。第二节呼吸衰竭时主要的代谢功能变化 呼吸衰竭时发生的低氧血症和高碳酸血症可影响全身各系统的代谢和功能，首先是引起一系列代偿适应性反应，以改善组织的供氧，调节酸碱平衡和改变组织器官的功能、代谢以适应新的内环境。呼吸衰竭严重时，如机体代偿不全，则可出现严重的代谢功能紊乱。


病理生理学 —、酸碱平衡及电解质紊乱 I型和II型呼吸衰竭时均有低氧血症，因此均可引起代谢性酸中毒；II型呼吸衰竭时低氧血症和高碳酸血症并存，因此可有代谢性酸中毒和呼吸性酸中毒；ARDS患者由千代偿性呼吸加深加快，可出现代谢性酸中毒和呼吸性碱中毒；若给呼吸功能衰竭患者应用人工呼吸机、过量利尿剂或NaHC03等则可引起医源性呼吸性或代谢性碱中毒。一般而言，呼吸衰竭时常发生混合性酸碱平衡紊乱。 （一）代谢性酸中毒 严重缺氧时无氧代谢加强，乳酸等酸性产物增多，可引起代谢性酸中毒。此外，呼吸衰竭时可能出现功能性肾功能不全，肾小管排酸保碱功能降低，以及引起呼吸衰竭的原发疾病或病理过程，如感染、休克等均可导致代谢性酸中毒。此时血液电解质主要有以下变化：心血清钾浓度增高：由于酸中毒可使细胞内k十外移及肾小管排k十减少，导致高血钾；＠血清氯浓度增高：代谢性酸中毒时由于HCO；降低，可使肾排Cl一减少，故血汀常增高。


病理生理学 （二）呼吸性酸中毒 II型呼吸衰竭时，大量二氧化碳渚留可引起呼吸性酸中毒，此时可有高血钾和低血氯。造成低血氯的主要原因是：高碳酸血症使红细胞中HCO；生成增多，后者与细胞外Cl一交换使Cl一转移入细胞；酸中毒时肾小管上皮细胞产生N比增多，NaHC03重吸收增多，使尿中NH4Cl和NaCl的排出增加，均使血清Cl一降低。当呼吸性酸中毒合并代谢性酸中毒时，血Cl一可正常。（三）呼吸性碱中毒I型呼吸衰竭时，因缺氧引起肺过度通气，可发生呼吸性碱中毒。此时患者可出现血钾降低，血氯增高。


病理生理学 二、呼吸系统变化 Pa02降低作用千颈动脉体与主动脉体化学感受器，反射性增强呼吸运动，此反应要在Pa02低于60mmHg才明显，Pa02为30mmHg时肺通气最大。缺氧对呼吸中枢有直接抑制作用，当Pa02低于30mmHg时，此作用可大千反射性兴奋作用而使呼吸抑制。PaC02升高主要作用千中枢化学感受器，使呼吸中枢兴奋，引起呼吸加深加快。但当PaC02超过80mmHg时，则抑制呼吸中枢，此时呼吸运动主要靠动脉血低氧分压对血管化学感受器的刺激得以维持。因此，在这种情况下，吸氧浓度不宜过高（一般30％的氧），以免完全纠正缺氧后出现呼吸抑制，使高碳酸血症加重，病情进一步恶化。


病理生理学 二、呼吸系统变化 引起呼吸衰竭的呼吸系统疾病本身也会导致呼吸运动的变化。如中枢性呼吸衰竭时呼吸浅而慢，可出现潮式呼吸、间歇呼吸、抽泣样呼吸、叹气样呼吸等呼吸节律紊乱。其中最常见者为潮式呼吸，可能由千呼吸中枢兴奋过低而引起呼吸暂停，从而使血中CO2逐渐增多，PaC02升高到一定程度使呼吸中枢兴奋，恢复呼吸运动，从而排出CO2，使PaC02降低到一定程度又可导致呼吸暂停，如此形成周期性呼吸运动。在肺顺应性降低所致限制性通气障碍的疾病，因牵张感受器或肺毛细血管旁感受器(j uxtapulmonary capillary receptor, J感受器）受刺激而反射性地引起呼吸运动变浅变快。阻塞性通气障碍时，由于气体受阻，呼吸运动加深，由于阻塞的部位不同，表现为吸气性呼吸困难或呼气性呼吸困难。在生理情况下，肺通气lL呼吸肌耗氧约0.5ml。在静息时呼吸运动的耗氧量约占全身耗氧量的1%~3%。呼吸衰竭时，如存在长时间增强的呼吸运动，使呼吸肌耗氧增加，加上血氧供应不足，可能导致呼吸肌疲劳，使呼吸肌收缩力减弱，呼吸变浅变快。呼吸浅则肺泡通气量减少，可加重呼吸衰竭。


病理生理学 三、循环系统变化 一定程度的Pa02降低和PaC02升高可兴奋心血管运动中枢，使心率加快、心肌收缩力增强、外周血管收缩，加上呼吸运动增强使静脉回流增加，导致心排血量增加。但缺氧和二氧化碳涨留对心、血管的直接作用是抑制心脏活动，并使血管扩张（肺血管例外）。一般器官的血管运动通常主要受神经调节，但脑血管与冠脉则主要受局部代谢产物，如腺昔等的调节，从而导致血流分布的改变，有利千保证心、脑的血液供应。


病理生理学 三、循环系统变化 严重的缺氧和CO2滞留可直接抑制心血管中枢和心脏活动，扩张血管，导致血压下降、心肌收缩力下降、心律失常等严重后果。呼吸衰竭可累及心脏，主要引起右心肥大与衰竭，即肺源性心脏病。肺源性心脏病的发病机制较心L复杂心肺泡缺氧和CO2滞留所致血液W浓度过高，可引起肺小动脉收缩(CO2本身对肺血管起扩张作用），使肺动脉压升高，从而增加右心后负荷；＠肺小动脉长期收缩，缺氧均可引起无肌型肺微动脉肌化，肺血管平滑肌细胞和成纤维细胞肥大增生，胶原蛋白与弹性蛋白合成增加，导致肺血管壁增厚和硬化，管腔变窄，由此形成持久而稳定的慢性肺动脉高压；＠长期缺氧引起的代偿性红细胞增多症可使血液的黏度增高，也会增加肺血流阻力和加重右心的负荷；＠有些肺部病变如肺小动脉炎、肺毛细血管床的大量破坏、肺栓塞等也能成为肺动脉高压的原因；＠缺氧和酸中毒降低心肌舒、缩功能；＠呼吸困难时，用力呼气则使胸内压异常增高，心脏受压，影响心脏的舒张功能，用力吸气则胸内压异常降低，即心脏外面的负压增大，可增加右心收缩的负荷，促使右心衰竭。


病理生理学 三、循环系统变化 呼吸衰竭是否可累及左心尚有争论，目前倾向千可累及左心。肺源性心脏病患者心功能失代偿时有半数肺动脉樑压增高，说明有左心功能不全，其中也可能有部分病例合并有冠心病；ARDS的死亡病例中也有半数发生左心衰竭，这些都支持肺部疾病可累及左心的观点。其机制为：心低氧血症和酸中毒同样能使左心室肌收缩性降低；＠胸内压的高低同样也影响左心的舒缩功能；＠右心扩大和右心室压增高将室间隔向左侧推移，可降低左心室的顺应性，导致左室舒张功能障碍。


病理生理学 四、中枢神经系统变化 中枢神经系统对缺氧最敏感，当Pa02降至60mmHg时，可出现智力和视力轻度减退。如Pa02迅速降至40-50mmHg以下，就会引起一系列神经精神症状，如头痛、不安、定向与记忆障碍、精神错乱、嗜睡，以致惊厥和昏迷等。慢性呼吸衰竭CO2渚留和缺氧都可引起中枢神经的损伤，特别是当PaC02超过80mmHg时，可引起头痛、头晕、烦躁不安、言语不清、扑翼样震颤、精神错乱、嗜睡、抽搞、呼吸抑制等，即所谓CO2麻醉(carbon dioxide narcosis)。缺氧和高碳酸血症引起的神经精神症状应与“脑型氧中毒”相区分，前者患者昏迷后才出现抽描，而后者患者是清醒时发生抽描。由呼吸衰竭引起的脑功能障碍称为肺性脑病(pulmonary encephalopathy)。Il型呼吸衰竭患者肺性脑病的发病机制与高碳酸血症、酸中毒和缺氧引起的脑水肿和神经元功能障碍有关。


病理生理学 （一）酸中毒和缺氧对脑血管的作用 酸中毒使脑血管扩张，PaC02升高lOmmHg约可使脑血流量增加50%。缺氧也使脑血管扩张。缺氧和酸中毒还能损伤血管内皮使其通透性增高，导致脑间质水肿。缺氧使细胞ATP生成减少，影响Na十－K＋泵功能，可引起细胞内Na十及水增多，形成脑细胞水肿。脑充血、水肿使颅内压增高，压迫脑血管，更加重脑缺氧，由此形成恶性循环，严重时可导致脑症形成。此外，脑血管内皮损伤尚可引起血管内凝血，这也是肺性脑病的发病因素之一。 （二）酸中毒和缺氧对脑细胞的作用 正常脑脊液的缓冲作用较血液弱，其pH也较低，PC02比动脉血高。因血液中的HCO；及H十不易通过血脑屏障进入脑脊液，故脑脊液的酸碱调节需时较长。呼吸衰竭时脑脊液的pH变化比血液更为明显。当脑脊液pH低于7.25时，脑电波变慢，pH低于6.8时脑电活动完全停止。神经细胞内酸中毒一方面可增加脑谷氨酸脱狻酶活性，使丫－氨基丁酸生成增多，导致中枢抑制；另一方面增强磷脂酶活性，使溶酶体水解酶释放，引起神经细胞和组织的损伤（见第七章缺氧章节）。


病理生理学 （二）酸中毒和缺氧对脑细胞的作用 部分肺性脑病患者表现为神经兴奋、躁动，可能因发生代谢性碱中毒所致。然而酸中毒的患者也有1/3表现为神经兴奋，其机制尚不清楚。 五、肾功能变化 呼吸衰竭时，可引起肾受损，轻者尿中出现蛋白、红细胞、白细胞及管型等，严重时可发生急性肾衰竭，出现少尿、氮质血症和代谢性酸中毒。此时肾结构往往并无明显改变，为功能性肾衰竭。肾衰竭的发生是由于缺氧与高碳酸血症反射性地通过交感神经使肾血管收缩，肾血流量严重减少所致。 六、胃肠变化 严重缺氧可使胃壁血管收缩，因而能降低胃黏膜的屏障作用，CO2游留可增强胃壁细胞碳酸酐酶叩{gi活性，使胃酸分泌增多，加之有的患者还可合并弥散性血管内凝血、休克等，故呼吸衰竭时可出现胃肠黏膜糜烂、坏死、出血与溃疡形成等病变。 第三节呼吸衰竭防治的病理生理基础 一、防止与去除呼吸衰竭的原因如慢性阻塞性肺疾患的患者若发生感冒与急性支气管炎，可诱发呼吸衰竭和右心衰竭，故应注意预防，一旦发生呼吸道感染应积极进行抗感染治疗。


病理生理学 第三节呼吸衰竭防治的病理生理基础 二、提高Pa02呼吸衰竭者必有低张性缺氧，应尽快将Pa02提高到50mmHg以上。I型呼衰只有缺氧而无C O2滞留，可吸入较高浓度的氧（一般不超过50%）。II型呼吸衰竭患者的吸氧浓度不宜超过30%，并控制吸氧流速，使Pa02上升到50-60mmHg即可，避免缺氧完全纠正后，由高碳酸血症引起的呼吸抑制，进而加重高碳酸血症而使病情更加恶化。


病理生理学 三、降低PaC02 PaC02增高是由肺总通气量减少所致，应通过增加肺泡通气量以降PaC02。增加肺通气的方法包括：心解除呼吸道阻塞：如用抗生素治疗气道炎症，用平喘药扩张支气管，用体位引流、必要时行气管插管以清除分泌物。＠增强呼吸动力：对原发于呼吸中枢抑制所致限制性通气障碍可用呼吸中枢兴奋剂尼可刹米等，但对一般慢性呼吸衰竭患者用中枢兴奋剂，在增加肺通气的同时也增加呼吸肌耗氧量和加重呼吸肌疲劳，反而得不偿失。＠人工辅助通气：用人工呼吸维持必需的肺通气最，同时也使呼吸肌得以休息，有利千呼吸肌功能的恢复，这也是治疗呼吸肌疲劳的主要方法。呼吸肌疲劳是由呼吸肌过度负荷引起的呼吸肌（主要是脯肌）衰竭，表现为收缩力减弱和收缩与舒张速度减慢，往往出现在PaC02升高之前，是II型呼吸衰竭的重要发病因素。＠补充营养：慢性呼吸衰竭患者由于呼吸困难影响进食量和胃肠消化及吸收功能差，常有营养不良，导致体重和脯肌重量减轻，滕肌萎缩也可使其收缩无力，更易发生呼吸肌疲劳，故除呼吸肌休息外，还应补充营养以改善呼吸肌功能。


病理生理学 四、改善内环境及保护重要器官的功能 纠正酸碱平衡及电解质紊乱，保护心、脑、肝和肾等重要器官的功能，预防与治疗严重并发症，如肺源性心脏病与肺性脑病等。（周新文）1.为什么呼吸功能衰竭患者会出现吸气性呼吸困难和呼气性呼吸困难？ 6. I型呼吸衰竭与II型呼吸衰竭的氧疗有何不同？为什么？ 1.周新文呼吸衰竭II王建枝，殷莲华病理生理学8版．北京：人民卫生出版社，2013:219-231.心i',2.金咸容呼吸衰竭II王迪浔，金惠铭人体病理生理学北京：人民卫生出版社，2008:732-748. 第十六章肺功能不全225 3.王迪浔肺动脉高压/王迪浔，金惠铭人体病理生理学北京：人民卫生出版社，2008:710-719.4.王晨呼吸衰竭II陆再英，钟南山．内科学．7版北京：人民卫生出版社，2011:141-149.5. Mackin L,Bullock BL. Pulmonary function//Bullock BA,Henz e RL. Focus on Pathophysiology. Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins,2000:527-586.


病理生理学 第十六章肺功能不全225 6. Prendergast TJ, Ruoss SJ. Pulmonary Disease-An Introduction to Clinical Medicine.3c<1Ed. New York, N. Y:Lange Medical Books/McGraw-Hill, Health Professions Division,2000:184-221.7. Porth CM. Pathophysiology, Concepts of Altered Health State.5'"Ed. Philadelphia:Lippincott,1·998:473-564.8.殷凯生．呼吸衰竭．北京：科学出版社，2010:16-22.


病理生理学 第十七章肝功能不全 肝脏是人体最大的代谢器官，由肝实质细胞（即肝细胞）和非实质细胞构成。肝非实质细胞包括：肝巨噬细胞（即库普弗细胞）、肝星形细胞、肝脏相关淋巴细胞和肝窦内皮细胞。肝脏承担着多种生理功能，特别是胃肠道吸收的物质，几乎全部经肝脏处理后进入血液循环。各种致肝损伤因素损害肝脏细胞，使其合成、降解、解毒、贮存、分泌及免疫等功能障碍，机体可出现黄疽、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全(hepatic insufficiency)。肝功能不全晚期一般称为肝功能衰竭(hepatic failure)，主要临床表现为肝性脑病及肝肾综合征。


病理生理学 第一节病因及分类—、肝功能不全的常见病因 （一）生物性因素多种病毒可导致病毒性肝炎，其中乙型肝炎病毒引起的乙型肝炎发病率高、危害大。病毒性肝炎的发病与病毒感染量、毒力以及途径有关，也与机体的状态即免疫反应等密切相关。除肝炎病毒外，某些细菌、真菌可引起肝脓肿；某些寄生虫如阿米巴、吸虫、线虫、绛虫可累及肝脏造成肝损伤。（二）药物及肝毒性物质有些药物和毒物可引起肝损伤。进入体内的药物或毒物一般经肝脏代谢或解毒，主要与肝细胞内的P450酶系及一些基团如葡萄糖醋酸、硫酸醋甲基、琉基等结合而被解毒。如果毒物过量或解毒功能失效，药物或毒物可与蛋白质等结合，通过脂质过氧化、硫代氧化等方式损伤蛋白质，导致肝细胞受损、死亡。酒精的代谢主要在肝脏进行，酒精可直接或经其代谢产物乙醒损伤肝脏。随食物摄入的黄曲霉素、亚硝酸盐和毒簟等也可促进肝病的发生发展。


病理生理学 第一节病因及分类—、肝功能不全的常见病因 （三）免疫性因素免疫反应主要杀灭或清除异源物质，但也可导致肝细胞受损，如攻击感染病毒的肝细胞。免疫因素在原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等的发生发展过程中起重要作用。（四）营养性因素单纯营养缺乏导致的肝病罕见。但营养缺乏可促进肝病的发生发展。如饥饿时，肝糖原、谷胱甘肤等减少，可降低肝脏解毒功能。（五）遗传性因素遗传性肝病少见，但多种肝病的发生发展却与遗传因素有关。某些遗传性代谢缺陷及分子病可导致肝炎、脂肪肝、肝硬化等。如肝豆状核变性时，过量铜在肝脏沉积，可致肝硬化。 （二）脂类代谢障碍 肝脏参与脂类的消化、吸收、运输、分解与合成等过程，其中胆汁酸盐辅助脂类的消化与吸收过程。肝脏合成的三酰甘油、磷脂及胆固醇通过合成极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白分泌入血。当肝功能障碍时，由于磷脂及脂蛋白的合成不足可造成肝内脂肪蓄积。胆固醇在肝内酷化生成胆固醇酷后转运，肝功能不全时胆固醇酣化障碍、转运能力降低，以及胆固醇转化为胆汁酸的能力下降，导致血浆胆固醇升高。


病理生理学 （三）蛋白质代谢障碍 肝脏对维持血中氨基酸稳定具有重要作用，肝功能受损可致血浆氨基酸比例失衡。近31种血浆蛋白在肝细胞合成，特别是白蛋白占肝合成蛋白的25％左右，肝细胞受损导致白蛋白合成不足，表现为低白蛋白血症。此外，多种运载蛋白的合成障碍（如运铁蛋白、铜蓝蛋白等）也可导致相应的病理改变。 二、水、电解质代谢紊乱（－）肝性腹水肝硬化等肝病晚期可出现腹水，其发生机制为： 1.门脉高压心肝硬化时，由于肝内纤维组织增生和肝细胞结节状再生，压迫门静脉分支，使门静脉压增高；＠肝动脉－门静脉肝内异常吻合支的形成，肝动脉血流入门静脉，门静脉压增高。门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔形成腹水。2.血浆胶体渗透压降低肝功能障碍，白蛋白合成不足，血浆胶体渗透压降低，促使液体漏入腹腔增多。3.淋巴回流不足肝硬化时，肝静脉受挤压发生扭曲、闭塞，继而引起肝窦内压增高，淋巴生成增多，同时，因淋巴管受压等因素，淋巴回流能力不足，液体从肝表面漏入腹腔，形成腹水。


病理生理学 二、水、电解质代谢紊乱（－）肝性腹水肝硬化等肝病晚期可出现腹水，其发生机制为： 4.钠、水猪留肝脏损害及门脉高压等原因使血液淤积在脾、胃、肠等脏器，有效循环血量减少，肾血流量减少，可致：心肾小球滤过率降低；＠肾血流量减少，激活肾素－血管紧张素－醋固酮系统(RAAS)，加之肝脏灭活功能不足导致睦固酮过多，钠水重吸收增强；＠抗利尿激素(ADH)增高、心房钠尿肤可减少，促进肾脏水、钠重吸收。钠、水游留为肝性腹水形成的全身性因素。（二）电解质代谢紊乱1.低钾血症肝硬化晚期，醋固酮过多使肾排钾增加，可致低钾血症。2.低钠血症有效循环血量减少引起ADH分泌增加，同时因肝脏灭活ADH不足，肾小管水重吸收增多，加之体内原有钠水涨留，可造成稀释性低钠血症。


病理生理学 三、胆汁分泌和排泄障碍 肝细胞负责胆红素的摄取、运载、酷化、排泄等。血红蛋白、肌红蛋白等含血红素蛋白分解产生的叩血红素，被吞噬细胞吞噬处理后，生成非酷型胆红素，经血浆中白蛋白运载至肝细胞，经转运和酣化过程转化为酣型胆红素，排泄入毛细胆管。嗜肝病毒、药物、毒物及遗传等原因使肝细胞对胆红素的摄取、运载、酷化和排泄等环节发生障碍时，可导致高胆红素血症(hyperbilirubinemia)或黄疽(jaundice or i cterus)。肝细胞可通过各种载体摄入、运载和排泄胆汁酸。胆汁酸排入毛细胆管时伴随Na十移入，由此形成渗透压梯度，促使水进入毛细胆管，驱动胆汁流动，有助千毒物随胆汁经肠道排出。某些药物如环抱素A、秋水仙碱、氯丙唉、红霉素及雌激素等导致肝内胆汁淤滞，体内毒性物质蓄积，其主要发生机制是通过影响载体对胆汁酸的摄入、运载或排泄。 四、凝血功能障碍 肝细胞合成大部分凝血因子、重要的抗凝物质如蛋白C、抗凝血酶－3、纤溶酶原、抗纤溶酶等；还可灭活或清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等，因此，肝功能障碍可致机体疑血与抗凝平衡紊乱，严重时可诱发DIC。


病理生理学 五、生物转化功能障碍 1.解毒功能障碍肝细胞受损解毒功能障碍，使来源千肠道的有毒物质入血增多，另外毒物也可经侧支循环绕过肝脏直接进入体循环，造成体内毒性物质蓄积。2.药物代谢障碍肝细胞受损时体内药物的分布、转化及排泄等发生变化，如白蛋白减少可致血中游离型药物增多；肝硬化侧支循环的建立使门脉血中药物绕过肝脏，免于解毒过程，易发生药物中毒。因此，肝病患者应慎重用药。3.激素灭活功能减弱肝细胞受损后，激素的灭活功能障碍，并出现相应的临床症状。如醋固酮、抗利尿激素灭活减少导致钠、水滞留；雌激素灭活不足可致月经失调、男性患者女性化及小动脉扩张等变化。 六、免疫功能障碍 库普弗细胞负责吞噬、清除来自肠道的异物、病毒、细菌及毒素等；同时参与清除衰老、破碎的红细胞，以及监视、杀伤肿瘤细胞。肝功能不全时，库普弗细胞功能障碍及补体水平下降常伴有免疫功能低下，易发生肠道细菌移位及感染等。库普弗细胞功能严重障碍可导致肠源性内毒素血症，其主要原因为：1.内毒素入血增加严重肝病时，肠壁水肿等导致内毒素漏入腹腔增多；同时因肠黏膜屏障功能障碍，使内毒素被吸收入血增多。


病理生理学 六、免疫功能障碍 2.内毒素清除减少严重肝病、肝硬化时，因侧支循环的建立，来自肠道的内毒素绕过肝脏直接进入体循环，免于被库普弗细胞清除。此外，肝内胆汁酸、胆红素淤滞等可使库普弗细胞功能受抑，对内毒素等清除不足。 第三节肝性脑病一、概念与分期 肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是指在排除其他巳知脑疾病前提下，继发千肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合征。肝性脑病早期表现为可逆性的，主要包括人格改变、智力减弱、意识障碍等，晚期发生不可逆性肝昏迷(hepatic coma)，甚至死亡。


病理生理学 第三节肝性脑病一、概念与分期 临床上，肝性脑病按神经精神症状的轻重分为四期：一期（前驱期）：轻微的神经精神症状，可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短等，轻微扑翼样震颤(asterixis)。二期（昏迷前期）：一期症状加重，出现嗜睡、淡漠、时间及空间轻度感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常，明显的扑翼样震颤。三期（昏睡期）：有明显的精神错乱、时间感知及空间定向障碍、健忘、言语混乱等症状，可昏睡但能唤醒。四期（昏迷期）：昏迷且不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤。S》肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，其神经病理学变化`}多被认为是继发性变化，肝性脑病的发生发展是因脑组织细胞的功能和代谢障碍所致。目前，解释肝性脑病发病机制的学说主要有氨中毒学说、丫－氨基丁酸学说、假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说等。每个学说都能从一定角度解释肝性脑病的发生发展，并对肝性脑病的临床治疗提供了理论依据。（一）氨中毒学说(ammonia intoxication hypothesis)


病理生理学 第三节肝性脑病一、概念与分期 1890年，研究发现行门静脉－下腔静脉吻合术后，动物喂饲肉食可诱发肝性脑病，且尿中按盐水平增高。随后研究发现实验动物摄入含氨物质可致昏迷、死亡，其脑内氨水平增加约3倍。据此，提出脑病的发生与肝功能衰竭后血氨水平升高有关，肝性脑病的提法首次出现。随后的大量临床研究证明氨与肝性脑病相关。肝硬化腹水患者采用阳离子交换树脂降腹水过程中，因树脂吸收钠盐而释放按离子，患者形成间歇性脑病；肝硬化患者摄入含氮物质出现行为异常及类似千肝性脑病的症状；临床上约80％的肝性脑病患者血及脑脊液中氨水平升高，且降血氨治疗有效。临床研究结果为氨中毒学说的确立提供了充分证据。星形胶质细胞为神经元提供乳酸、a－酮戊二酸、谷氨酰胺及丙氨酸等营养物质，星形胶质细胞功能异常可以直接影响神经元的功能及代谢。氨中毒学说的基础是星形胶质细胞功能受损参与肝性脑病的发生发展过程。体内氨的生成和清除之间维持着动态平衡，血氨浓度不超过59µmoVL。当氨生成增多而清除不足时，可使血氨水平增高，过量的氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素诱发肝性脑病。


病理生理学 1.血氨增高的原因 (1)氨清除不足：体内产生的氨一般在肝脏进入鸟氨酸循环，通过生成尿素清除。鸟氨酸循环有如下特点：心酶促反应依照Michaelis-Menten模式进行，其反应速度随底物（鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸）浓度的增高而加快；＠氨经鸟氨酸循环生成尿素过程中消耗能量，2分子氨经鸟氨酸循环生成1分子尿素，最终消耗4分子ATP。肝性脑病时血氨增高原因主要是肝脏疾病所致的鸟氨酸循环障碍。严重肝功能障碍时，由于代谢障碍，供给鸟氨酸循环的ATP不足，鸟氨酸循环的酶系统严重受损，以及鸟氨酸循环的各种底物缺失等均可导致由氨生成尿素过程障碍，血氨增高。(2)氨的产生增多：血氨主要来自千肠道，肠道内氨的主要来源是：心肠道内的蛋白质经消化过程产生氨基酸，在肠道细菌释放的氨基酸氧化酶作用下产氨；＠经尿素的肠－肝循环弥散入肠道的尿素，在细菌释放的尿素酶作用下也可产氨。正常时，肠道每日产氨约4g，经门脉入肝，转变为尿素而被解毒。


病理生理学 1.血氨增高的原因 肝脏功能严重障碍时，门脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿，肠蠕动减弱以及胆汁分泌减少等，心使消化吸收功能降低，未经消化吸收的蛋白成分在肠道渚留。＠肠道细菌活跃，细菌释放氨基酸氧化酶和尿素酶增多。＠肝硬化晚期合并肾功能障碍，尿素排除减少，弥散入肠道的尿素增加。如果合并上消化道出血，肠道内增多的血液蛋白质经细菌分解产氨进一步增加。上述因素均使肠道产氨增加。此外，肝外因素亦导致血氨升高。＠在谷氨酰胺酶作用下，肾小管上皮细胞产氨，与泌甘过程协同生成NH4十随尿排除。但肝功能障碍患者伴有呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂时，肾小管腔中H+减少，NH4十生成减少，而N凡弥散入血增加，血氨增高。＠肝性脑病患者昏迷前，出现明显的躁动不安震颤等肌肉活动增强表现，肌肉的腺昔酸分解代谢增强，产氨增多。肠腔内pH可影响肠道氨的吸收。因此，口服乳果糖降血氨，主要因其在肠道不易吸收，且易被细哪{ti菌分解产生乳酸、醋酸，降低肠腔内pH，减少氨的吸收。


病理生理学 1.血氨增高的原因 2.氨对脑的毒性作用N凡属弱碱性，血中仅占1%，且主要以按离子(NH4+)形式存在。NH4•不易通过血脑屏障，而NH3可自由通过血脑屏障进入脑内。血氨增高，氨入脑增多；血脑屏障通透性增高时，即使血氨不升高，进入脑内的氨也可增多，细胞因子、自由基等可使血脑屏障通透性增高，氨入脑增加，这也是部分病例循环中氨浓度不高却发生严重肝性脑病的原因。大量研究认为氨对脑组织的毒性作用主要与氨的代谢过程有关。其具体机制如下：(1)氨使脑内神经递质发生改变：正常状态下，脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质保持平衡。在肝性脑病的发生发展过程中，脑内氨增高直接影响脑内神经递质的水平及神经传递。神经传递障碍对肝性脑病的发生发展所起的作用要强千且早千能量代谢障碍。


病理生理学 1.血氨增高的原因 l)对谷氨酸能神经传递的作用：谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质，脑内氨水平增高可直接影响糖代谢过程中a－酮戊二酸脱氢酶(a-ketoglutarate dehydrogenase, aKGDH)和丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase, PD)活性，从而影响谷氨酸水平及谷氨酸能神经传递。在肝性脑病进展到昏迷前期以前，氨明显抑制aKGDH活性，但对PD影响相对较小，因而造成a-酮戊二酸蓄积；在其他氨基酸提供氨基前提下，累积增多的a－酮戊二酸经转氨基作用生成谷氨酸，患者表现为兴奋性增强；此外，可有极少量谷氨酸来源于氨与a－酮戊二酸反应过程。随着肝病进展，脑内氨进一步增高，在谷氨酰胺合成酶（只表达千星形胶质细胞）作用下，氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，以解除氨毒性作用。但其后果是谷氨酰胺累积增多，起近似于抑制性神经递质作用，同时诱导星形胶质细胞肿胀、大量自由基生成等变化。肝性脑病晚期，当脑内氨水平极度增高时，PD及aKGDH活性均受到抑制，三狻酸循环过程受抑，谷氨酸生成减少，神经传递障碍（图17-1)。


病理生理学 葡萄糖__＿➔6－磷酸葡萄糖)I丙酮酸乙酰辅酶A+胆碱一->乙酰胆碱勹CoA:－草酰乙 + 酸二\aKGDHi a－酮戊二酸NADH NADH+谷氨呻二NH3:酸．i Y－氨基丁酸A 图17-1氨对脑内神经递质及能量代谢的影响.：中枢兴奋性递质；A：中枢抑制性递质临床上部分患者全脑谷氨酸水平降低，但表现为兴奋性神经活动增强，其主要原因为突触间隙谷氨酸水平增高，这可能与氨刺激的钙依赖性谷氨酸过度释放，或与低表达兴奋性氨基酸转运体2(excitatory amino acid transporter-2, EAAT2)所致的谷氨酸摄取减少有关。2)抑制性神经元活动增强：氨水平增高可介导抑制性神经元活动增强，如丫－氨基丁酸(gamma aminobutyric acid, GABA)、甘氨酸等神经活动变化等，有关GABA及其受体在肝性脑病发生发展过程中的作用将在GABA学说部分阐述。


病理生理学 酸二\aKGDHi a－酮戊二酸NADH NADH+谷氨呻二NH3:酸．i Y－氨基丁酸A 3)对其他神经递质的影响：乙酰胆碱属中枢兴奋性递质。肝性脑病晚期，由千氨抑制PD活性，芼1L从而抑制丙酮酸的氧化脱狻过程，乙酰辅酶A产生减少，乙酰辅酶A与胆碱结合生成乙酰胆碱减少，兴奋性神经活动减弱。此外，脑内氨水平增高，可引起脑内多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质水平发生变化，并与肝性脑病的发生发展相关。综上所述，脑内氨增高，与谷氨酸结合生成谷氨酰胺增多，中枢兴奋性递质谷氨酸减少，同时乙酰胆碱等兴奋性递质减少；而谷氨酰胺、GABA等抑制性递质活动增强，脑内神经递质平衡失调，导致中枢神经系统功能紊乱。(2)氨干扰脑细胞能量代谢：神经活动耗能较多，而脑内糖原贮量极少，脑内能量主要来源千入脑葡萄糖的有氧氧化过程。各种原因易导致脑组织细胞能量供应严重不足。如肝性脑病早期，Na+K•-ATP酶活化可消耗ATP。氨入脑增多可干扰脑细胞的能量代谢，不能维持中枢神经系统的兴奋性活动。


病理生理学 酸二\aKGDHi a－酮戊二酸NADH NADH+谷氨呻二NH3:酸．i Y－氨基丁酸A 肝性脑病发生发展过程中，尤其是肝性脑病晚期，脑内葡萄糖代谢率明显降低。主要表现为糖酵解增强，乳酸堆积，而ATP和磷酸肌酸水平降低。进入脑内的氨增多，可引起如下后果（图17-1):心抑制PD的活性，妨碍丙酮酸的氧化脱狻过程，使NADH和乙酰辅酶A生成减少，进而三狻酸循环过程停滞，ATP生成减少；＠抑制cxKGDH，使三狻酸循环反应过程不能正常进行，ATP产生减少；＠心酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸过程，消耗了大量NADH,ATP产生减少；＠大量的氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺时，消耗了大量ATP。此外，脑内氨增高可抑制细胞质及线粒体天冬氨酸转氨酶和线粒体苹果酸脱氢酶活性，使细胞内谷氨酸水平明显降低，从而破坏苹果酸-天冬氨酸穿梭过程，能量生成障碍；氨增高可导致位于线粒体内膜的膜通透转换孔(permeab山ty transition pore, PTP)开放，线粒体跨膜电位(mitochondrial membrane potential, t::..叽m)下降或消失，线粒体肿胀，能量代谢障碍及大量氧自由基生成等，也参与了肝性脑病的发生发展。(3)氨对神经细胞膜的影响：肝性脑病晚期，氨增高可干扰神经细胞膜Na+－K+－ATP酶活性，影响细胞内外Na\K十分布。但细胞膜对按离子的选择性通透强千钾离子，按离子可与钾离子竞争入胞，结果细胞外钾离子浓度增高。细胞内外Na\k十分布异常直接影响膜电位、细胞的兴奋及传导等活动。 （二）GABA学说(GABA hypothesis) GABA属于抑制性神经递质，GABA能神经元活动变化与肝性脑病的发生发展密切相关。GABAA受体为亲离子型受体，由两个Q亚单位和两个B亚单位组成，其中B亚单位含GABA受体，而a单位含苯二氮革类(BZ)受体，GABA和苯二氮革类物质作为GABA-A受体复合物激动剂，可活化GABAA受体。当突触前神经元兴奋时，GABA从襄泡中释放，通过突触间隙与突触后膜上的GABA受体结合，细胞膜对Cl一通透性增高，由于细胞外的Cl一浓度比细胞内高，因而，C「由细胞外进入细胞内，产生超极化，从而发挥突触后抑制作用。GABA也具有突触前抑制作用，当GABA作用千突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对Cl一通透性增高，但由千轴浆内的Cl一浓度比轴突外高，因而，Cl一反而由轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质的量减少，从而产生突触前抑制作用。GABA学说建立的基础是因GABA能神经元抑制性活动增强。GABA能神经元活动增强可能与脑内GABA浓度增加、GABA-A受体复合物完整性及其与配体的结合能力变化以及内源性GABA-A受体的变构调节物质增加等有关。早期GABA学说认为，肝功能不全时，血浆中GABA累积增加，血脑屏障通透性增高，GABA入脑增多参与了肝性脑病的发生发展。但最近大量研究表明，脑内GABA、内源性苯二氮革类物质并不增加，同时GABA-A受体复合物完整性也未发生变化。因而，肝性脑病时，解释GABA能神经元抑制性活动增强的机制主要基千GABA-A受体复合物与配体的结合能力变化以及内源性GABA-A受体变构调节物质增加等方面的证据。血氨增高可增强GABA能神经活动，具体机制如下：首先，氨促使GABA-A受体复合物与其配体即GABA、内源性苯二氮革类物质结合能力增强，氨可增强抑制性递质介导的中枢功能抑制作用。第二，氨使星形胶质细胞对GABA的摄取降低、释放增加，即使全脑GABA水平不变，但突触间隙GABA水平增高，促使GABA-A受体活性增强。特别是脑内氨增高，可明显上调线粒体外膜的外周型苯二氮革受体(peripheral type benzodiazepine receptor, PTBR)水平，而PTBR的上调及活化可促使线粒体孕烯醇酮（神经类固醇前体）合成增加，进而神经类固醇类物质如四氢孕烯醇酮(tetrahydropregnenolone, THP)和四氢脱氧皮质酮(tetrahydrodeoxycorticosterone, THDOC)水平增高，而两者作为GABA受体的强激动剂可变构调节GABA-A受体活性，增强GABA-A受体复合物内源性配体的作用，中枢抑制性作用增强。（三）假性神经递质学说(false neurot「ansmitter hypothesis)食物中蛋白质在消化道中经水解产生氨基酸。其中苯丙氨酸和酪氨酸属芳香族氨基酸，经肠道细菌释放的脱狻酶的作用，分别被分解为苯乙胺和酪胺。正常情况下，苯乙胺和酪胺进入肝脏，在单胺氧化酶作用下，被氧化分解而解毒。当肝功能严重障碍时，肝脏的解毒功能低下，或是由于侧支循环建立毒物绕过肝脏，血中苯乙胺和酪胺浓度增高。尤其是门脉高压时，由于肠道淤血，消化功能降低，使肠内蛋白分解过程增强时，将有大量苯乙胺和酪胺入血。脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态或维持唤醒功能，又称为脑千网状结构上行激动系统。去甲肾上腺素和多巴胺等为脑干网状结构中的主要神经递质。肝功能严重障碍时，苯乙胺和酪胺入脑增加。在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺在B－轻化酶作用下，分别生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和轻苯乙醇胺(octopamine)。苯乙醇胺和经苯乙醇胺在化学结构上与正常（真性）神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，但生理效应极弱，被称为假性神经递质(false neurotransmitter)（图17-2）。当假性神经递质增多时，可取代去甲肾上腺素和多巴胺被神经元摄取，并贮存在突触小体的襄泡中。但其被释放后的生理效应则远较去甲肾上腺素和多巴胺弱，脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，从而发生昏迷（图17-3)。 去甲肾上腺素苯乙醇胺多巴胺轻苯乙醇胺 苯丙氨酸芳香族氨基苯丙氨酸酪氨酸酸脱狻酶酪胺芳香族氨基酸脱狻酶酪氨酸轻化酶假性神经递质学说的建立主要依据两个方面：第一，肝性脑病患者脑内多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质减少。第二，应用左旋多巴可明显改善肝性脑病患者的状况。左旋多巴可进入脑内，在脑内转变成多巴胺和去甲肾上腺素，使正常神经递质增多，并与假性神经递质竞争，使神经传导功能恢复，有助千维持觉醒。但大量研究结果并不支持假性神经递质学说，有研究发现无论是否发生脑病的肝硬化患者，死后的脑组织中多巴胺和去甲肾上腺素与非肝病患者并无明显差异，有时羚苯乙醇胺的浓度在非肝病患者更高。另外，大鼠脑室内注入经苯乙醇胺，虽然其浓度提高20000倍以上，且去甲肾上腺素和多巴胺量分别减少80％和92%，但动物的活动状态并无明显变化。因此，假性神经递质学说建立者提出了氨基酸失衡学说。（四）氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)肝性脑病患者或门－体分流术后动物，常表现血浆氨基酸失平衡，即：芳香族氨基酸(aromatic amino acids, AAA)增多，而支链氨基酸(branched chain amino acids, BCAA)减少，两者比值(BCAA/AAA)可由正常的3~3.5下降至0.6-1.2。肝性脑病患者补充支链氨基酸可缓解患者的神经精神症状，因此研究者提出氨基酸失衡学说。1.血浆氨基酸失衡的原因肝脏功能严重障碍时，胰岛素和胰高血糖素经肝细胞灭活清除不足，两者浓度均增高，但胰高血糖素升高更显著，导致血中胰岛素／胰高血糖素比值降低，分解代谢增强。胰高血糖素使组织蛋白分解代谢增强，大量氨基酸释放入血。肝功能严重障碍时，芳香族氨基酸的降解能力降低；同时因肝脏的糖异生途径障碍，使芳香族氨基酸转变为糖的能力降低，血中芳香族氨基酸含量增高。支链氨基酸主要在骨骼肌中进行代谢，胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用支链氨基酸。肝功能严重障碍，血中胰岛素水平增高，肌肉组织摄取和利用支链氨基酸增强，血中支链氨基酸含量减少。血氨增高亦可增强骨骼肌及脑组织支链氨基酸代谢。当血氨水平升高时，支链氨基酸的氨基通过转氨基作用与a－酮戊二酸结合生成谷氨酸，进而与自由氨结合生成谷氨酰胺而发挥解毒作用。这一解毒过程中，由于大量支链氨基酸提供氨基而转化为相应的酮酸，造成支链氨基酸水平降低。2.芳香族氨基酸与肝性昏迷生理情况下，芳香族氨基酸与支链氨基酸同属电中性氨基酸，借同一转运载体通过血脑屏障并被脑细胞摄取。血中芳香族氨基酸的增多和支链氨基酸的减少，使芳香族氨基酸主要是苯丙氨酸、酪氨酸入脑增多。正常神经递质的生成过程为：脑神经细胞内的苯丙氨酸在苯丙氨酸轻化酶作用下，生成酪氨酸；酪氨酸在酪氨酸胫化酶作用下，生成多巴；多巴在多巴脱狻酶作用下，生成多巴胺；多巴胺在多巴胺B轻化酶作用下，生成去甲肾上腺素。当进入脑内的苯丙氨酸和酪氨酸增多时，高水平苯丙氨酸可抑制酪氨酸胫化酶的活性，正常神经递质生成减少。苯丙氨酸可在芳香族氨基酸脱狻酶作用下，生成苯乙胺，进一步在B－轻化酶作用下生成苯乙醇胺。而高水平酪氨酸也可在芳香族氨基酸脱狻酶作用下生成酪胺，进一步在B－胫化酶作用下生成轻苯乙醇胺。因而，血中氨基酸失平衡时，苯丙氨酸和酪氨酸进入脑内增多，脑内假性神经递质苯乙醇胺和轻苯乙醇胺产生增多（图17-3)，抑制正常神经递质的合成并起竞争作用，抑制性神经活动增强，严重可出现昏迷。事实上，氨基酸失衡学说的基础是患者脑内支链氨基酸减少而芳香族氨基酸增加，最终导致假性神经递质增多，因此，氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。但多数学者持有异议，认为氨基酸失衡不是发生肝性脑病的原因，更有可能是肝损害后氨中毒诱导支链氨基酸水平降低的结果。补充支链氨基酸只能缓解部分患者的症状，并不能提高患者总体存活率。总之，假性神经递质学说和氨基酸失衡学说尚待进一步深入研究和验证。（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用研究发现许多神经毒质可能参与肝性脑病的发生发展过程。其中主要有猛、硫醇、脂肪酸、酚等物质。船由肝胆管排除，肝功能不全时血钻升高，猛中毒可导致星形胶质细 胞 ：病变，影响谷氨酸摄取叩＠及能量代谢。含硫的蛋氨酸经肠道细菌作用后，可产生毒性较强的一些含硫化合物，正常时可被肝脏解毒，肝功能严重障碍，可产生毒性作用。硫醇可抑制尿素合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体的呼吸过程等。肝脏功能严重障碍所致脂肪代谢障碍，肝脏清除脂肪酸不足，可使血中短链脂肪酸增多，短链脂肪酸可抑制脑能最代谢及氨的分解代谢。酪氨酸经肠道细菌作用可产生酚，正常时经肝解毒，肝脏解毒功能降低，则血中酚增多。此外，色氨酸经肠道细菌作用可产生时1啋、甲基时1啋等，由于肝解毒功能障碍而产生毒性作用，此与肝性脑病的发生也可能有一定关系。肝性脑病的发病机制较为复杂，并非单一因素所致。随着研究的深入，诸多因素间的内在联系及其相互作用得以揭示。氨中毒学说已成为解释肝性脑病发病机制的中心环节，与其他学说之间的联系越来越密切。首先，脑内氨增高，诱导突触间隙GABA水平增高，增强GABA-A受体复合物与其配体结合能力，通过PTBR诱导神经类固醇类物质生成增多，并变构调节GABA-A受体活性，从而使中枢抑制作用增强。第二，高血氨可使胰高血糖素增多，进而使胰岛素分泌增多，促使血中芳香族氨基酸含量增高，胰岛素增加及氨的解毒作用促使支链氨基酸减少，导致血浆氨基酸的失衡。第三，高血氨所致的脑内谷氨酰胺增多促进中性氨基酸入脑，并减少其从脑内外流，入脑的支链氨基酸通过转氨基作用参与氨的解毒过程，而芳香族氨基酸则可能参与假性神经递质生成，结果表现为假性神经递质生成及氨基酸失衡。正是由于氨中毒学说与其他学说明显相关，且氨水平与肝性脑病严重程度密切相关，有人提出氨中毒为肝性脑病发病的唯一机制，而其他学说所涉及的变化均为氨增高所引起的继发性变化。 三、肝性脑病的诱因 1.氮的负荷增加氮的负荷过度是诱发肝性脑病最常见的原因。肝硬化患者常见的上消化道出血、过量蛋白饮食、输血等外源性氮负荷过度，可通过促进血氨增高而诱发肝性脑病。并发肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重等，也常诱发肝性脑病。2.血脑屏障通透性增强正常状态下某些神经毒质不能通过血脑屏障，细胞因子水平增高、能量代谢障碍等使血脑屏障通透性增高，严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等也可使血脑屏障通透性增高，神经毒质入脑增多，参与肝性脑病发病过程。3.脑敏感性增高严重肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高；当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化按等药物时，则易诱发肝性脑病。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的敏感性而诱发肝性脑病。总之，凡能增加毒性物质的来源，提高脑对毒性物质的敏感性以及使血脑屏障通透性增高的因素，均可成为肝性脑病的诱因，促进肝性脑病的发生发展。 四、肝性脑病防治的病理生理基础（一）防止诱因 1.减少氮负荷严格控制蛋白摄入量，减少组织蛋白质的分解，减少氮负荷。 用止痛、镇静、麻醉等药物，防止诱发肝性脑病。第十七窐肝功能不全235（二）降低血氨 I.口服乳果糖等使肠道pH降低，减少肠道产氨和有利千氨的排出。2.应用门冬氨酸鸟氨酸制剂降血氨。3.纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要注意纠正碱中毒。4.口服新霉素等抑制肠道细菌产氨。（三）其他治疗措施可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸失衡。可给予左旋多巴，促进患者清醒。此外，临床上也配合采取保护脑细胞功能、维持呼吸道通畅、防止脑水肿等措施。（四）肝移植因肝性脑病的发病机制复杂，应结合患者的具体情况采取一些综合性治疗措施，才能取得满意的效果。 第四节肝肾综合征 肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发千肝功能衰竭基础上的可逆性功能性肾衰竭，故属于肝性功能性肾衰竭。急性重症肝炎有时可引起急性肾小管坏死，也属于肝肾综合征。 一、病因和分型 各种类型的肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌等均可导致肝肾综合征。多数肝肾综合征表现为功能性肾衰竭，如果肝病病情得到改善则肾功能可恢复。但如果持续时间较长，或由于并发消化道出血引起休克等原因，可因缺血、缺氧等原因引起急性肾小管坏死，产生器质性肾衰竭。有些急性肝衰竭患者可直接发生肝性器质性肾衰竭，其机制可能与肠源性内毒素血症有关S`L。 二、发病机制 急性肾衰竭的发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明。不同原因所致ARF的机制不尽相同，但其中心环节均为GFR降低。肾前性及肾后性ARF时GFR降低的机制已如前述，下面主要围绕急性肾小管坏死(ATN)引起的ARF，而且主要针对其少尿型的发病机制进行论述。 （孙连坤） 1.孙连坤．肝功能不全II王建枝，殷莲华病理生理学8版．北京：人民卫生出版社，2008:232-243.2. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy-d efinition, nomenclature, diagnosis, and quantification:final report of the working party at the11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna,1998. Hepatology,2002,35(3):716-721. 欲记第十八章肾功能不全 肾脏是人体重要的生命器官，具有诸多生理功能：心排泄功能：排出体内代谢产物、药物和毒物；＠调节功能：调节水、电解质和酸碱平衡，并参与血压的调控怼）内分泌功能：产生肾素、促红细胞生成素、1,25-(OH)2队和前列腺素，灭活甲状旁腺激素和胃泌素等。当各种病因引起肾功能严重障碍时，会出现多种代谢产物、药物和毒物在体内蓄积，水、电解质和酸碱平衡紊乱，以及肾脏内分泌功能障碍，从而出现一系列症状和体征，这种临床综合征称为肾功能不全(renal insufficiency)。肾衰竭(renal failure)是肾功能不全的晚期阶段。在临床应用中，这两者往往属同一概念而不加区别。根据病因与发病的急缓，肾衰竭又可分为急性和慢性两种。一般而言，急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)时，因为机体来不及代偿适应，代谢产物骤然在体内堆积可导致严重的后果。然而，大多数的ARF是可逆的，这与慢性肾衰竭(chronic renal failure, CRF)的不可逆性进展明显不同。无论是急性还是慢性肾衰竭发展到严重阶段时，均以尿毒症(uremia)而告终。因此，尿毒症可看做是肾衰竭的最终表现。本章将在简述肾功能不全基本发病环节的基础上，着重论述急性肾衰竭、慢性肾衰竭和尿毒症。 第一节肾功能不全的基本发病环节 肾小球滤过、肾小管的重吸收与分泌以及肾内各种细胞的内分泌与生物代谢活动是肾脏发挥排泄与调节作用的基本环节。其中任何一个环节发生异常都可导致肾功能不全，其基本发病环节主要包括以下三个方面。 一、肾小球滤过功能障碍 正常情况下，成人肾小球每日通过超滤形成180L的超滤液(125叫／min)，其中99％又被重吸收回血。肾小球仅允许水和小分子物质自由通过，而没有血浆蛋白等大分子的丢失，表现为选择性滤过功能。如果肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)下降和（或）肾小球滤过膜通透性的改变，均可导致肾小球滤过功能障碍。1.肾小球滤过率降低肾小球滤过率是衡董肾脏滤过功能的重要指标，GFR降低主要与以下因素有关：O肾血流量减少：动脉血压波动千80-180mmHg范围内时，肾脏可通过自身调节保持肾血流量和GFR相对恒定。但当休克、心力衰竭等使动脉压降到80mmHg以下或肾血管收缩时，可使肾血流量显著减少，GFR随之降低。＠肾小球有效滤过压降低：肾小球有效滤过压＝肾小球毛细血管血压－（襄内压＋血浆胶渗压）。大量失血和严重脱水等引起全身动脉压下降时，肾小球毛细血管血压随之下降；尿路梗阻、肾小管阻塞、肾间质水肿压迫肾小管时，肾小球襄内压升高，导致肾小球有效滤过压降低。血浆胶体渗压作用不大，因为其降低会引起组织液生成增多，循环血翟减少，进而通过肾素血管紧张素系统引起肾小球入球小动脉收缩，结果肾小球毛细血管血压亦下降。＠肾小球滤过面积减少：肾脏储备功能较强，切除一侧肾脏使肾小球滤过面积减少50%，健侧肾脏往往可代偿其功能。但是，肾单位大量破坏时，肾小球滤过面积极度减少，GFR降低，出现肾功能不全。2.肾小球滤过膜通透性的改变肾小球滤过膜由三层结构组成，即肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和肾小囊脏层上皮细胞（足细胞）。内皮细胞间有500~lOOOA的小孔，基底膜为连续无孔的致密结构，足细胞具有相互交叉的足突；基底膜和足突间缝隙覆有的薄膜富含黏多糖并带负电荷，其通透性大小与滤过膜的结构和电荷屏障有关。炎症、损伤和免疫复合物可破坏滤过膜的完整性或降低其负电荷而导致通透性增加，这是引起蛋白尿和血尿的重要原因。 二、肾小管功能障碍 肾小管具有重吸收、分泌和排泄功能，对调节水、电解质和酸碱平衡，维持机体内环境的恒定起着关键作用。不同区段的肾小管功能特性各异，损伤后所表现的功能障碍也有所不同。3.远曲小管和集合管功能障碍远曲小管在醒固酮作用下，能分泌H+,K•和NH4十，并与原尿中N旷交换，在调节电解质和酸碱平衡中起重要作用。远曲小管功能障碍可导致钠、钾代谢障碍和酸碱平衡失调。远曲小管和集合管在ADH作用下，对尿液进行浓缩和稀释。若集合管功能障碍可出现肾性尿崩症。 三、肾脏内分泌功能障碍 肾脏可以合成、分泌、激活或降解多种激素和生物活性物质，在血压、水电解质平衡、红细胞生成与钙磷代谢等调节中起着重要的作用。肾脏受损可以影响其内分泌功能，并引起机体出现一系列功能代谢紊乱，如高血压、贫血和骨营养不良等。1.肾素(renin)分泌增多肾素主要由肾小球球旁细胞(juxtaglomerular cell)合成和分泌，它是一种蛋白水解酶，能催化血浆中的血管紧张素原生成血管紧张素I，再经肺等部位的转化酶作用而生成血管紧张素lI，后者具有促使血管收缩与增加醋固酮分泌的作用。肾素的分泌受肾内入球小动脉处的牵张感受器、致密斑细胞和交感神经三方面的调节。在全身平均动脉压降低、脱水、肾动脉狭窄、低钠血症、交感神经紧张性增高等情况下，均可引起肾素释放增多，激活肾素血管紧张素帮固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，从而可提高平均动脉血压和促进钠水滞留。2.肾激肤释放酶－激肤系统(renal kallikrein kin in system, RKKS)功能障碍肾脏含有激肤释放酶(kallikrein)，其中90％来自皮质近曲小管细胞。分泌的激肤释放酶可以催化激肤原(kiningen)生成激肤(kinin)。激肤可以对抗血管紧张素的作用，扩张小动脉，使血压下降，同时还可作用千肾髓质乳头部的间质细胞，引起前列腺素释放。如果肾激肤释放酶－激肤系统发生障碍，则易促进高血压发生。3.前列腺素(prostagland们，PG)合成不足肾内产生的PG主要有PGE2、PGI2和PGF2，主要由肾髓质间质细胞和髓质集合管上皮细胞合成。PGE2、PGI2主要具有以下两种作用：心作用于平滑肌，增加细胞内cAMP浓度，抑制结合钙转变为游离钙，从而抑制平滑肌收缩，使血管扩张，外周阻力降低。此外，它可抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺，降低平滑肌对缩血管物质的反应性，间接使血管舒张，外周阻力降低。＠抑制抗利尿激素(ant心ure tic hormone, ADH)对集合管的作用，减少集合管对水的重吸收，促进水的排泄。此外，PG通过cAMP可以抑制近曲小管对钠的重吸收，从而促进钠的排出。因此，这两种PG具有强大的降压作用。肾脏功能障碍、肾脏受损时可使PG合成不足，这可能是肾性高血压的另一个重要发病环节。 第二节急性肾衰竭 急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)是指各种原因引起的双肾泌尿功能在短期内急剧障碍，导致代谢产物在体内迅速积聚，水、电解质和酸碱平衡紊乱，出现氮质血症、高钾血症和代谢性酸中毒，并由此发生机体内环境严重紊乱的临床综合征。多数患者伴有少尿（成人每日尿量<400ml）或无尿（成人每日尿量<100ml)，即少尿型ARF(o liguric ARF)。少数患者尿量并不减少，但肾脏排泄功能障碍，氮质血症明显，称为非少尿型ARF(no noliguric ARF)。尽管ARF概念明确，但缺乏统一的诊断标准。2005年国际肾脏病学界和急救医学界提出了急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的概念，建议将ARF更名为AKI。AKI是指多种病因引起的肾功能快速下降而出现的临床综合征，AKI的诊断标准设定为：肾功能在48小时以内突然减退，血清肌酐绝对值升高;;::O.3m伊dl，或7天内血清肌酐增至;;::1.5倍基础值，或尿量<0.5ml/(kg·h)持续＞6小时。根据血清肌酐和尿量分级如下（表18-1)。与ARF相比，AKI的提出更强调对这一综合征早期诊断、早期治疗的重要性。 分级血清肌尿量 I升高~O.3mg/dl或增至习50%~200%<0.5叫／（kg·h)，待续6~12hlI增至200%~300%<0.5呻(kg·h)，持续~12hIII增至＞300%或~4. Omg/dl<0.3汕(kg·h)，持续~24h或无尿习2hARF是临床较为常见的一种危重症，病情凶险，但若及时诊断、治疗，大多数ARF患者的肾脏功能可以恢复正常。 一、分类和病因 引起急性肾衰竭的病因很多，一般根据发病环节可将其分为肾前性、肾性和肾后性三大类。然而这种划分并不是绝对的，因为无论是肾前性或肾后性损伤，如果持续较久或者比较严重，均可转为肾性肾衰。 （一）肾前性急性肾衰竭 肾前性肾衰(prerenal failure)是指肾脏血液灌流量急剧减少所致的急性肾衰竭。肾脏无器质性叩{t}病变，一旦肾灌流量恢复，则肾功能也迅速恢复。所以这种肾衰又称功能性肾衰(functional renal failure)或肾前性氮质血症(prerenal azotemia)。常见于各型休克早期。由于血容量减少、心泵功能障碍或血管床容积增大，引起有效循环血量减少和肾血管强烈收缩，导致肾血液灌流量和GFR显著降低，出现尿量减少和氮质血症等内环境紊乱。 （二）肾性急性肾衰竭 肾性肾衰(i ntrare nal failure)是由于各种原因引起肾实质病变而产生的急性肾衰竭，又称器质性肾衰(parenchymal rena l failure)。肾性肾衰是临床常见的危重病症，根据损伤的组织学部位可分为：肾小球、肾间质、肾血管和肾小管损伤，其主要病因概括如下：1.肾小球、肾间质和肾血管疾病见千急性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、多发性结节性动脉炎和过敏性紫瘢性肾炎等引起的肾小球损伤；急性间质性肾炎、药物过敏及巨细胞病毒感染等导致的肾间质损伤；肾小球毛细血管血栓形成和微血管闭塞等微血管疾病，以及肾动脉粥样栓塞和肾动脉狭窄等大血管病变。2.急性肾小管坏死急性肾小管坏死(acute tubular necrosis, ATN)是引起肾性ARF的最常见、最重要原因。导致ATN的因素主要包括：(1)肾缺血和再灌注损伤：肾前性肾衰的各种病因（如休克），在早期未能得到及时的抢救，因持续的肾缺血而引起ATN，即由功能性肾衰转为器质性肾衰。此外，休克复苏后的再灌注损伤也是导致ATN的主要因素之一。(2)肾中毒：引起肾中毒的毒物很多，可概括为外源性肾毒物和内源性肾毒物两类。常见的外源性肾毒物包括：心药物：如氨基昔类抗生素、四环素族和两性霉素B等，静脉注射或口服X线造影剂也可直接损伤肾小管；＠有机溶剂：如四氯化碳、乙二醇和甲醇等；＠重金属：如采、令心铅、令弟、珅等化合物；＠生物毒素：如生鱼胆、蛇毒、蜂毒等。内源性肾毒物主要包括：血红蛋白、肌红蛋白和尿酸等。如输血时血型不合或症疾等引起的溶血，挤压综合征等严重创伤引起的横纹肌溶解症，过度运动、中暑等引起的非创伤性横纹肌溶解症，从红细胞和肌肉分别释出的血红蛋白和肌红蛋白，经肾小球滤过而形成肾小管色素管型，堵塞并损害肾小管，引起ATN。在许多病理条件下，肾缺血与肾毒物常同时或相继发生作用。例如肾毒物可引起局部血管痉挛而致肾缺血；反之，肾缺血时也常伴有毒性代谢产物在体内蓄积。 （三）肾后性急性肾衰竭 由肾以下尿路（从肾盏到尿道口）梗阻引起的肾功能急剧下降称肾后性急性肾衰竭(postrenal如lure)，又称肾后性氮质血症(pos trenal azotemia)。常见于双侧输尿管结石、盆腔肿瘤和前列腺肥大等引起的尿路梗阻。尿路梗阻使梗阻上方的压力升高，引起肾盂积水，肾间质压力升高，肾小球襄内压升高，导致肾小球有效滤过压下降而引起GFR降低，出现少尿、氮质血症和酸中毒等。肾后性ARF早期并无肾实质损害，如及时解除梗阻，肾泌尿功能可迅速恢复。 （一）肾血管及血流动力学异常 虽然ATN时细胞损伤以肾小管上皮细胞为主，但引起肾功能障碍和内环境持续紊乱的中心环节仍是GFR降低。临床和动物实验研究表明，在急性肾衰竭的初期，有肾血流量减少和肾内血液分布异常，而且肾缺血的程度与形态学损害及功能障碍之间存在着平行关系。肾血管及血流动力学的异常是ARF初期GFR降低和少尿的主要机制。 第十八章肾功能不全241 1.肾灌注压降低当系统动脉血压低于80mmHg，有效循环血量减少程度超过肾脏自身调节的范围时，肾脏血液灌流量即明显减少，GFR降低。2.肾血管收缩肾皮质血管收缩的机制主要与以下因素有关：(1)交感肾上腺髓质系统兴奋：在ATN时，因有效循环血量减少或毒物的作用，致使交感－肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺水平升高，通过刺激a－肾上腺素受体使肾血管收缩，肾血流量减少，GFR降低。皮质肾单位分布在肾皮质外1/3，其入球小动脉对儿茶酚胺敏感，因而皮质呈缺血改变。(2)肾素血管紧张素系统激活：心有效循环血量减少使肾血管灌注压降低，入球小动脉壁受牵拉程度减小，可刺激肾小球球旁细胞分泌肾素；＠交感神经兴奋时释放肾上腺素和去甲肾上腺素，亦可刺激球旁细胞释放肾素。肾素产生增多，促使肾内血管紧张素II(angiotensin, Ang II)生成增加，引起入球小动脉及出球小动脉收缩。因肾皮质中的肾素含量丰富，故RAS系统激活，致使肾皮质缺血更甚。(3)肾内收缩及舒张因子释放失衡：肾缺血或肾中毒使肾血管内皮细胞受损，可引起血管内皮源性收缩因子（如内皮素，endothelin, ET)分泌增多以及血管内皮源性舒张因子（如一氧化氮，NO)释放减少；此外，急性肾衰时，肾内前列腺素产生减少。肾内产生的PG凡和PGI2具有抑制血管平滑肌收缩，扩张血管的作用。收缩与舒张因子释放的失衡可加强肾血管的待续收缩，使GFR降低。 （二）肾小管损伤 ATN时，肾小管细胞可因缺血、缺血后再灌流、毒物以及缺血与中毒共同作用引起损伤。虽然各种损伤因素开始作用千细胞的成分可能不一样，最初累及的细胞代谢与功能也各有特点，如缺血影响ATP形成，重金属离子损伤细胞膜，氨基昔类抗生素干扰酶活性等，但最终引起的细胞功能改变和组织结构的损伤类似，表现为肾小管细胞的重吸收与分泌功能紊乱，以及肾小管细胞的坏死性损伤(necrotic lesion)和凋亡性损伤(apoptotic lesion)。由于肾小管细胞的功能活动依赖细胞能量代谢系统及膜转运系统的完整性，因此肾小管细胞损伤的机制与细胞能量代谢和膜转运系统功能的变化密切相关，主要包括ATP产生减少、Na+－K+－ATP酶活性降低、自由基产生增加与清除减少和细胞内游离钙增高等。此外，炎性反应在细胞损伤中的作用近年来也引起了相当的重视。尤其在肾缺血－再灌注损伤过程中，肾小管上皮细胞和肾实质细胞所产生的炎性因子和活性氧可引起中性粒细胞激活并向损伤部位聚集而加重细胞损伤。肾小管细胞的严重损伤和坏死脱落可导致肾小管阻塞、原尿返涌和管－球反馈机制失调（见文末彩图18-1)。1.肾小管阻塞肾缺血、肾毒物引起肾小管坏死时的细胞脱落碎片，异型输血时的血红蛋白、挤压综合征时的肌红蛋白，均可在肾小管内形成各种管型，阻塞肾小管管腔，使原尿不易通过，引起少尿。同时，由于管腔内压升高，使肾小球要内压增加，有效滤过压降低，导致GFR减少。目前认为，肾小管阻塞可能在某些急性肾衰竭持续少尿中是导致GFR降低的重要因素。2.原尿返漏在持续肾缺血和肾毒物作用下，肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，原尿通过受损邺{ti肾小管壁处返涌入周围肾间质，除直接造成尿量减少外，还引起肾间质水肿，压迫肾小管，造成娱内压升高，使GFR减少，出现少尿。受损肾小管上皮细胞的通透性增高，在14c－菊粉、辣根过氧化物酶显微穿刺直接注入的动物实验中得到证实。 3.管－球反馈机制失调管－球反馈 (tubuloglomemlar feedback, TGF)是在肾单位水平上的自身调节，即当肾小管液中的溶质浓度和流量改变时，其信号通过致密斑和肾小球旁器感受、放大和传递，从而改变肾小球的灌流和GFR，达到平衡。一般认为，致密斑感受的信息可能与致密斑处Na+-K+-2Cl一共同转运的变化导致Na+和Cl一等离子转运率的改变有关，但其详细的机制尚不明确。采用微穿刺灌注方法的研究证实，增加致密斑的NaCl浓度可使单个肾单位GFR下降50%。肾缺血或肾毒物对肾小管各段损伤的程度不同，近曲小管和髓拌容易受到损害，因而对N旷和Cl一的重吸收减少，使远曲小管内液中的Na十和Cl一浓度升高，刺激远曲小管起始部的致密斑，从而引起肾小球旁器分泌肾素，促进AngII生成并收缩入球小动脉及出球小动脉，使GFR降低。此外，有学者提出，腺昔也可能作为管－球反馈作用的介导因子，腺昔作用千人受体使入球小动脉收缩，而作用于A2受体则扩张出球小动脉，该发现促使人们研究其在ATN发病中的作用。肾小管细胞受损时，释放大量的腺昔，从而收缩入球小动脉和扩张出球小动脉，因此明显降低GFR。腺昔还可刺激肾小球旁器的肾素促进Ang II的产生，加重入球小动脉收缩，但其收缩出球小动脉的效应可因腺昔通过A2受体介导的作用被桔抗，因此加重了GFR下降。这种腺昔的产生直至肾小管上皮细胞功能和结构完整性恢复后方可恢复正常，因而GFR可持续降低。 （三）肾小球滤过系数降低 GFR的大小不仅取决千肾小球有效滤过压，其与肾小球滤过系数(filtration coefficient,Kr)也密切相关。肾小球滤过率＝滤过系数x有效滤过压。凡代表肾小球的通透能力，与滤过膜的面积及其通透性的状态有关。肾缺血和肾中毒时凡降低，也是导致GFR降低的机制之一。凡的降低与肾小球毛细血管内皮细胞肿胀、足细胞足突结构变化、滤过膜上的窗孔大小及密度减少有关。此外，肾缺血或肾中毒可促进许多内源性及外源性的活性因子释放，如Ang II和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)等可引起肾小球系膜细胞收缩，从而导致肾小球滤过面积减少，降低Kf。用微穿刺法证明，庆大霉素等氨基昔类抗生素所致的急性肾衰，K河下降50%；硝酸铀等毒物也可直接促使肾小球系膜细胞收缩，导致凡降低。总之，肾缺血和肾中毒等因素导致的肾血管及血流动力学改变、肾小管损伤和肾小球滤过系数降低，是ATN引起的少尿型急性肾衰竭的主要发病机制（图18-2)。 三、发病过程及功能代谢变化 急性肾衰竭按其发病时尿量是否减少，可分为少尿型ARF和非少尿型ARF。（－）少尿型急性肾衰竭少尿型ARF的发病过程包括少尿期、移行期、多尿期和恢复期四个阶段。t.记1.少尿期为病情最危重阶段，可持续数天至数周，持续愈久，预后愈差。此期不仅尿量显著减肾血管及血流动力学异常肾小球滤过系数L肾血管内凝血细胞肿胀肾毛细血管内皮肾血管收缩肾灌注压降低少，而且还伴有严重的内环境紊乱，常有以下主要的功能代谢变化：.(1)尿的变化：少少尿或无尿：发病后尿量迅速减少而出现少尿(<400叫／d）或无尿(<lOOmVd)。少尿的发生是由于肾血流减少、肾小管损害及滤过系数降低等因素综合作用所致（参阅前文的ARF发病机制部分）。＠低比重尿：常固定于1.010-1.015，是由于肾小管损伤造成肾脏对尿液的浓缩和稀释功能障碍所致。＠尿钠高：肾小管对钠的重吸收障碍，致尿钠含量增高。＠血尿、蛋白尿、管型尿：由于肾小球滤过障碍和肾小管受损，尿中可出现红细胞、白细胞和蛋白质等；尿沉渣检查可见透明、颗粒和细胞管型。功能性ARF肾小管功能未受损，其少尿主要是由千GFR显著降低，以及远曲小管和集合管对钠水的重吸收增加所致，而ATN所致的器质性ARF则有严重的肾小管功能障碍。因此，功能性急性肾衰和由ATN引起的肾性急性肾衰虽然都有少尿，但尿液成分有本质上的差异，这是临床鉴别诊断的重要依据（表18-2)。鉴别功能性与器质性ARF，对千判断预后和指导治疗都具有重要意义。功能性肾衰竭（肾前性肾衰）器质性肾衰竭(ATN少尿期）尿比重>l.020<l.015尿渗透压(mM)>500<350尿钠(mmoVL)<20>40尿／血肌酐比>40:1<20:1尿蛋白阴性或微量+~++++尿沉渣镜检轻微显著褐色颗粒管型、红白细胞及变形上皮细胞甘露醇利尿效应良差(2)水中毒：由千尿量减少，体内分解代谢加强以致内生水增多以及因治疗不当输入葡萄糖溶液过多等原因，可发生体内水游留并从而引起稀释性低钠血症。除可发生全身软组织水肿以外，水分还可向细胞内转移而引起细胞内水肿。严重时可发生脑水肿、肺水肿和心力衰竭，为ARF的常见死因之一。因此，对急性肾衰竭患者，应严密观察和记录出入水量，严格控制补液速度和补液量。(3)高钾血症：是ARF患者的最危险变化，常为少尿期致死原因。其主要发生原因：O尿量减少使钾随尿排出减少；＠组织损伤和分解代谢增强，使钾大量释放到细胞外液；＠酸中毒时，细胞内钾离子外逸；＠输入库存血或食入含钾量高的食物或药物等。高钾血症可引起心脏传导阻滞和心律失常，严重时可出现心室颤动或心脏停搏。2.移行期当尿量增加到每日大于400ml时标志着患者已度过危险的少尿期进入移行期，提示肾小管上皮细胞已开始修复再生，是肾功能开始好转的信号。在移行期，肾功能尚处于刚开始修复阶段，虽然肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复，但肾脏排泄能力仍低于正常。因此，氮质血症、高钾血症和酸中毒等内环境紊乱还不能立即改善。3.多尿期每日尿量可达3000ml或更多。一般而言，少尿期体内蓄积的水分和尿素氮等代谢产物越多，多尿期尿量也越多。多尿期产生多尿(polyuria)的机制是：心肾血流量和肾小球滤过功能逐步恢复正常；＠肾小管上皮细胞开始再生修复，但是新生的肾小管上皮细胞功能尚不成熟，钠水重吸收功能仍低下；＠肾间质水肿消退，肾小管内管型被冲走，阻塞解除；＠少尿期中渚留在血中的尿素等代谢产物经肾小球大量滤出，产生渗透性利尿。多尿期早期阶段血中尿素氮等仍明显增高，此后，随着尿量继续增加，水肿消退，尿素氮等逐渐趋于正常。此外，由于尿量明显增加，水和电解质大量排出，易发生脱水、低钾血症和低钠血症。多尿期持续1~2周，可进入恢复期。4.恢复期多尿期过后，肾功能已显著改善，尿量逐渐恢复正常，血尿素氮和血肌酐基本恢复到正常水平，水、电解质和酸碱平衡紊乱得到纠正。此时，坏死的肾小管上皮细胞已被再生的肾小管上皮细胞所取代，但肾小管功能需要数月甚至更长时间才能完全恢复。ATN引起的ARF病情虽然很严重，但是只要处理得当，情况是可以逆转的，多数患者肾功能可望逐渐恢复正常。少数患者由于肾小管上皮细胞和基底膜破坏严重，出现肾组织纤维化而转变为慢性肾衰竭。 （二）非少尿型急性肾衰竭 非少尿型ARF，系指患者在进行性氮质血症期内每日尿量持续在400ml以上，甚至可达1000~2000ml。近年来，非少尿型ARF有增多趋势，其原因在千：心血、尿生化参数异常的检出率提高；＠药物中毒性ARF的发病率升高，如氨基昔类抗生素肾中毒常引起非少尿型ARF;＠大剂量强效利尿药及肾血管扩张剂的预防性使用，使此类患者尿量不减；＠危重患者的有效抢救与适当的支持疗法；＠与过去的诊断标准不同，过去常把内环境严重紊乱并需透析治疗作为诊断标准，目前采用血肌酐进行性增高来判断ARF。由于上述综合因素使非少尿型ARF的发病率或检出率明显增加。非少尿型ARF时，肾脏泌尿功能障碍的严重程度较少尿型ARF为轻，肾小管部分功能还存在，以尿浓缩功能障碍为主，所以尿量较多，尿钠含量较低，尿比重也较低。尿沉渣检查细胞和管型较少。然而，非少尿型急性肾小管坏死患者GFR的减少，已足以引起氮质血症，但因尿量不少，故高钾血症较为少见。其临床症状也较轻。病程相对较短。发病初期尿量不减少，也无明显的多尿期；恢复期从血尿素氮和肌酐降低时开始。其病程长短也与病因、患者年龄及治疗措施等密切相关。一般肾功能完全恢复也需数月。少尿型与非少尿型ARF可以相互转化，少尿型经利尿或脱水治疗有可能转化为非少尿型；而非少尿型如果忽视而漏诊或治疗不当，可转变为少尿型，表示预后不良。 第十八章肾功能不全245四、防治的病理生理基础 （一）积极治疗原发病或控制致病因素首先是尽可能明确引起急性肾衰竭的病因，采取措施消除病因。如解除尿路阻塞，解除肾血管的阻塞，尽快清除肾的毒物，纠正血容量不足，抗休克等；合理用药，避免使用对肾脏有损害作用的药物。（二）纠正内环境紊乱1.纠正水和电解质紊乱在少尿期应严格控制体液输入量，以防水中毒发生。多尿期注意补充水和钠、钾等电解质，防止脱水、低钠和低钾血症。（四）针对发生机制用药自由基清除剂；RAAS的阻断剂；钙通道阻断剂；能量合剂；膜稳定剂等。 第三节慢性肾衰竭 各种慢性肾脏疾病引起肾单位慢性进行性、不可逆性破坏，以致残存的肾单位不足以充分排除代谢废物和维持内环境恒定，导致水、电解质和酸碱平衡紊乱，代谢产物在体内积聚，以及肾内分泌功能障碍，并伴有一系列临床症状的病理过程，被称为慢性肾衰竭(chronic renal failure, CRF)。CRF是各种慢性肾脏病持续进展的共同结局，发展呈渐进性，病程迁延，病情复杂，常以尿毒症为结局而导致死亡。2002年美国肾脏病基金会定义了慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)。CKD是指肾脏损害和（或）GFR下降<60mV(min•1.73m勹持续3个月以上，其中肾脏损害是指肾脏结构和功能异常，包括肾脏影像学检查异常、肾脏病理形态学异常、血和（或）尿成分异常。目前国际公认的CKD分期依据美国肾脏病基金会制定的指南分为5期（表18-3)。该分期方法将GFR正常(~90mVmin)，但伴有肾损伤表现（蛋白尿、镜下血尿）的定义为CKD1期，有助于早期识别和防治分期描述GFR[mv(mi!I•1..73m勹］l234肾损伤（蛋白尿、镜下血尿），GFR正常或增加';;;,:90肾损伤（蛋白尿、镜下血尿），GFR轻度降低60~89肾功能不全，GFR中度降低30~59肾衰竭，GFR严重降低15~29肾衰竭及ESRD<15或透析CKD；同时，将终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)的诊断放宽到GFR<15ml/min亦有助于晚期CRF及时诊治。CRF主要为CKD4-5期。 —、病因 CKD的病因多样、复杂，凡是能造成肾实质慢性进行性破坏的疾患均可引起CRF。包括原发性和继发性肾脏疾患两类。引起CRF的原发性肾脏疾患包括慢性肾小球肾炎、肾小动脉硬化症、慢性肾盂肾炎、肾结核等。继发于全身性疾病的肾损害主要包括糖尿病肾病、高血压性肾损害、过敏性紫瘢肾炎、狼疮性肾炎等。以往的研究认为，慢性肾小球肾炎是CRF最常见的原因，而近年的资料表明，糖尿病肾病和高血压性肾损害所致的CRF逐年增多。 二、发病过程 根据MODS的临床发病过程，将其分为两种类型：（一）单相速发型(rapid single-phase)由损伤因子直接引起，原无器官功能障碍的患者同时或短时间内相继出现两个或两个以上器官系统的功能障碍。临床上多见于严重创伤、失血、休克后迅速发生，或在休克复苏后12~36小时内发生的MODS。此型病情发展较快，病变进程只有一个时相，器官功能损伤只有一个高峰，故又称原发型或一次打击型。 三、发病机制 CRF的发病机制复杂，迄今为止尚无一种理论或学说能完全阐述清楚。目前认为，CRF进行性发展有多种病理生理过程参与，这一系列过程的相互作用、共同发展，导致继发性肾小球硬化肾小管－间质损伤肾单位不断损伤，肾功能进行性减退，最终发展为终末期肾衰竭（图18-3)。有功能肾单位进行性减少（一）原发病的作用终末期肾脏疾病各种慢性肾脏疾病和继发于全身性疾病的肾损害导致肾单位破坏、使其功能丧失的机制不尽相同，有些疾病图18-3慢性肾衰竭发病机制示意图细胞外基质产生增多系膜细胞增殖(高灌注、高压力、高滤过)健存肾单位血流动力学改变以损伤肾小球为主，有些疾病则以损害肾小管及破坏肾间质为主。主要包括以下几个方面：心炎症反应：如慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾结核等；＠缺血：如肾小动脉硬化症、结节性动脉周围炎等；＠免疫反应：如膜性肾小球肾炎、肾毒性血清性肾炎、系统性红斑狼疮等；＠尿路梗阻：如尿路结石、前列腺肥大等；＠大分子沉积：如淀粉样变性等。 （二）继发性进行性肾小球硬化 大量研究证实，导致CRF的各种原发病造成肾单位破坏，使肾功能损伤到达一定程度后，即使原发病因去除，病情仍然进展，这表明继发性机制在后续肾损伤中起着重要的作用。目前认为，继发性进行性肾小球硬化是导致继发性肾单位丧失的重要因素，其发生主要与以下机制有关：1.健存肾单位血流动力学的改变1960年，Bricker提出健存肾单位假说(intact nephron hypothesis)，认为各种损害肾脏的因素待续不断地作用于肾脏，造成病变严重部分的肾单位功能丧失，而另一部分损伤较轻或未受损伤的＂残存”或“健存＂肾单位加倍工作以进行代偿，从而适应机体需要。当代偿不足以完成肾脏的排泄和调节等功能时，机体则表现出水、电解质紊乱及酸碱失衡等CRF的症状。因此，健存肾单位的多少，是决定CRF发展的重要因素。然而，健存肾单位学说主要强调原发性疾病进行性破坏肾单位对CRF发生发展的作用，而忽略了代偿反应过度与＂矫枉失衡”对肾单位的破坏及对肾功能的影响。20世纪80年代初，Brenner等对健存肾单位假说进行了修正，提出肾小球过度滤过假说(glomerular hyperliltration hypothesis)亦称“三高学说＂。该学说认为，部分肾单位被破坏后，健存肾单位血流动力学发生改变，单个健存肾单位的血流量和血管内流体静压增高，使GFR相应增高，形成肾小球高压力、高灌注和高滤过的“三高”状态。健存肾单位的过度灌注和过度滤过导致肾小球纤维化和硬化，进一步破坏健存肾单位，导致继发性肾单位丧失，从而促进肾衰竭。肾小球过度滤过是CRF发展至尿毒症的重要原因之一。2.系膜细胞增殖和细胞外基质产生增多肾小球系膜细胞是产生与分泌细胞外基质的主要细胞之一系膜细胞增殖及细胞外基质增多和聚集是肾小球硬化机制的关键。体内外多种物质包括内毒素、免疫复合物、糖基化终末产物、各种炎性介质和细胞因子均可导致肾小球系膜细胞增殖和释放多种细胞因子，使细胞外基质产生增加并沉积，从而导致肾小球纤维化和硬化。当各种原发性病理损伤使部分肾小球受损、功能性肾单位减少时，可引起肾小球发生一系列代偿性改变，其中包括系膜细胞增殖及细胞外基质合成代谢加强等。这种肾小球系膜细胞代偿性增殖及细胞外基质增加又会造成另一部分肾小球损害、功能性肾单位进一步减少以及“残存”功能性肾小球的进一步代偿，形成恶性循环，最终导致肾小球硬化的肾脏病理改变。 （三）肾小管－［司质损伤 肾小管间质损伤与CRF发生发展具有密切的相关性，有学者提出了肾小管细胞和间质细胞损伤假说(tubular and interstitial cells lesion hypothesis)。肾小管－间质损伤的主要病理变化为肾小管肥大或萎缩，肾小管腔内细胞显著增生、堆积、堵塞管腔，间质炎症与纤维化。肾小管－间质损伤是多种病理因素综合作用的结果，其机制主要包括：1.慢性炎症多数严重CRF患者可因多种因素影响处千慢性炎症状态中。单核－巨噬细胞浸润是肾小管间质病变的重要病理表现。已有研究表明，巨噬细胞可与肾脏固有细胞及细胞外基质相互作用，通过产生活性氧、一氧化氮及多种细胞炎症因子，直接损伤肾脏固有细胞，促进细胞外基质聚集；还可通过转化生长因子13(transforming growth factor13,TGF-13)作用千肾小管上皮细胞，诱导肾小管上皮细胞分化，从而加重肾脏损伤，促进肾间质纤维化。2.慢性缺氧越来越多的证据显示，慢性缺氧致肾小管间质损伤是终末期肾脏疾病的最后共同通路。缺氧时RAS局部激活，血管紧张素II增加，促使出球小动脉收缩，进而使球后肾小管管周毛细血管灌注不足，导致下游肾小管间质缺氧。缺氧本身就是致纤维化促进因子，可导致细胞凋亡或肾小管上皮细胞间充质转分化(epithelial mesenchymal transition, EMT)，这又加重了肾脏纤维化和慢性缺\OTE此外，氧化应激可妨碍肾小管细胞对氧的利用，同时代谢需求增加，肾脏相对缺氧；肾性贫血可影响氧的运输。血红蛋白每减少lg/dl，发生ESRD的相对风险平均增加11%。3.肾小管高代谢部分肾单位破坏后，残留肾单位的肾小管系统重吸收及分泌也明显增强，出现代谢亢进，导致耗氧量增加和氧自由基生成增加，Na•-H反向转运亢进和细胞内Ca2＋流量增多，由+此引起肾小管－间质损害不断加重和肾单位的进一步丧失。此外，由千残存肾小管功能代偿性增强，近端小管对HC03一重吸收增加、氨产生增多，残存肾小管氨的产生增加可激活补体旁路途径，进一步综上所述，原发病的作用、继发性进行性肾小球硬化和肾小管－间质损伤是导致CRF有功能肾单另外，还有许多因素可加重CRF的进展，主要包括：O蛋白尿：蛋白大量滤过，不仅可形成管型而阻塞肾小管，对肾小管细胞和间质有损害作用，而且滤过蛋白的重吸收将激活近曲小管上皮，发生蛋白应激反应，表现为炎症和血管活性基因表达的上调，例如，单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoatprotein-1,MCP-1)和ET。有研究表明，糖尿病造成的肾脏损害与其并发的微量蛋白尿有关。tractant适当和早期抗蛋白尿疗法可制止肾脏疾病的进展。＠高血压：高血压既是肾脏疾病发展过程中的一种表现和结果，也是加重肾脏疾病进展的独立危险因素。＠高脂血症：进行性肾功能异常常伴脂代谢紊乱，表现为高脂血症。高脂血症除引起动脉粥样硬化外，脂质在肾组织内的沉积，可通过产生活性氧、释放多种细胞活性因子和各种蛋白酶，损伤内皮细胞功能及导致肾小球内纤维素沉积。脂蛋白还可在肾小球系膜区沉积，刺激系膜细胞产生细胞外基质，并促进巨噬细胞聚集和活化，细胞炎症因子生成，导致小管间质炎症，并通过改变肾脏血液流变学和血流动力学异常等多种机制介导肾脏损伤。(1)夜尿：CRF患者，早期即有夜间排尿增多的症状，夜间尿量和白天尿量相近，甚至超过白天尿量，这种情况称之为夜尿(noturia)。夜尿的发生机制目前尚不清楚。c`3氧，构成了恶性循环，最后导致ESRD。